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B978-3-437-21521-6.00008-3

10.1016/B978-3-437-21521-6.00008-3

978-3-437-21521-6

Dosierungsempfehlungen für schwache OpioideOpioide, schwacheDosierungKodeinDosierungTramadolDosierung

Tab. 8.1
Dosisintervall Tagesdosis bei Schmerzen Einnahme zu den Mahlzeiten
Kodein 6–8 h 30–160 mg Ohne Einfluss
Tramadol 6–8 h 150–400 mg Ohne Einfluss
Tramadol (Depottablette) 12 h 150–400 mg Ohne Einfluss

Pharmakologische Angaben zu schwachen OpioidenOpioide, schwachepharmakologische AngabenKodeinpharmakologische AngabenTramadolpharmakologische Angaben

Tab. 8.2
Halbwertszeit Herabgesetzte Funktion der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Kodein 2–3 h Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren C II Ja
Tramadol 6 h Vorsichtig dosieren Keine Gabe bei GFR < 10 ml/min C III Ja

Vorschlag zur Dosisreduktion von schwachen OpioidenOpioide, schwacheAusschleichschema

Tab. 8.3
Maximaldosis 1 Woche 1 Woche 1 Woche 1 Woche
Kodein 30 mg 4 × 2 30 mg 4 × 1 30 mg 2 × 1 0
30 mg 3 × 2 30 mg 3 × 1 30 mg 2 × 1 0
Tramadol (Depottablette) 100 mg 2 × 2 100 mg 2 × 1,5 100 mg 2 × 1 100 mg 2 × ½ 100 mg 1 × ½ (evtl.) 0

Schmerzmedikation in der Finalphase – Wechsel von einem schwachen zu einem starken Opioid

Tab. 8.4
Maximaldosis Entsprechung in Morphin Entsprechung in Morphin in mg Dosiserhöhung + 25 % zur besseren Analgesie ergibt
Kodein 240 mg/d 10 % 24 mg Morphin/d 30 mg Morphin/d
Tramadol 400 mg/d 10 % 40 mg Morphin/d 50 mg Morphin/d

Dosierungsempfehlungen für starke OpioideOpioide, starkeDosierungMorphinDosierungHydromorphonDosierungOxycodonDosierungPethidinDosierungFentanylDosierungBuprenorphinDosierung

Tab. 8.5
Dosisintervall Bioverfügbarkeit der oralen Medikation Initiale Dosis Einnahme zu den Mahlzeiten
Morphin (Depottablette) 12 h 10–50 % 10–20 mg 2 ×/d Verzögert die Aufnahme leicht
Hydromorphon (Depottablette) 12 h 17–62 % 4 mg 2 ×/d Kein Einfluss
Oxycodon (Depottablette) 12 h 60–87 % 10 mg 2 ×/d Kein Einfluss
Pethidin (Injektionslösung) 3 h
Fentanyl (Depotpflaster) 3 d
Fentanyl (Tabletten) Max. 4 Dosen/d (bei Bedarf) 50 % (sublinguale Verabreichung)
Buprenorphin (Bukkaltabletten) 6–8 h 50 % (sublinguale Verabreichung)
Buprenorphin (Depotpflaster) 7 d

Umrechnungstabelle für starke Opioide

Tab. 8.7
Form Vergleichbare Tagesdosis Vergleichbare Tagesdosis Vergleichbare Tagesdosis
Morphin Tablette 30 mg 60 mg 90 mg
Injektion 10 mg 20 mg 30 mg
Hydromorphon Tablette 7,5 mg 15 mg 22,5 mg
Injektion 1,5 mg 3 mg 4,5 mg
Oxycodon Tablette 20 mg 40 mg 60 mg
Injektion 16 mg 32 mg 48 mg
Pethidin Injektion 75 mg 150 mg 225 m
Fentanyl Depotpflaster 12 µg/h 25 µg/h 37,5 µg/h
Buprenorphin Bukkaltablette 0,4 mg 0,8 mg 1,2 mg

Umrechnung von Morphin auf Fentanyl-Pflaster (nach Donner)

Tab. 8.8
Tagesdosis Morphin laut Herstellerangaben Tagesdosis Morphin (nach Donner) Fentanyl Depotpflaster
< 135 mg 30–60–90 mg 25 µg/h
135–180–224 mg 91–120–150 mg 50 µg/h
225–270–314 mg 151–180–210 mg 75 µg/h
315–360–404 mg 211–240–270 mg 100 µg/h

Ausschleichschema für Morphin, Oxycodon und FentanylOpioide, starkeAusschleichschema

Tab. 8.9
Tagesdosis
[in mg]
Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4 Woche 5 Woche 6 Woche 7 Woche 8
Morphin 50 45 40 35 30 25 20 15 10 0
Oxycodon 50 45 40 35 30 25 20 15 10 0
Fentanyl 67 50 50 37 37 25 25 12 12 0

Dosierungsempfehlung für ParacetamolAnilideDosierungParacetamolDosierung

Tab. 8.10
Dosisintervall Schmerzen Fieber Einnahme zu den Mahlzeiten
Paracetamol 6–8 h 2–4 g 2–4 g Ohne Einfluss

Pharmakologische Angaben für ParacetamolAnilidepharmakologische AngabenParacetamolpharmakologische Angaben

Tab. 8.11
Analgetische Wirkdauer Halbwertszeit Herabgesetzte Funktion der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Paracetamol 45 h 2 h Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren A II Toxisch

Dosierungempfehlungen für TriptaneTriptaneDosierungAlmotriptanDosierungEletriptanDosierungNaratriptanDosierungRizatriptanDosierungSumatriptanDosierungZolmitriptanDosierungFrovatriptanDosierung

Tab. 8.12
Dosisintervall Kopfschmerzen bei Migräne mit oder ohne Aura Clusterkopfschmerz Einnahme zu den Mahlzeiten
Tablette Alternative
Eletriptan Max. 2 ×/d, laut S1-Leitlinie mind. 6 h zwischen 2 Dosen 20–40 mg/d, max. 80 mg/d
Naratriptan
(rezeptfrei)
Max. 2 ×/d, laut S1-Leitlinie mind. 6 h zwischen 2 Dosen 2,5 mg/d, max. 5 mg/d Kein Einfluss
Rizatriptan Max. 2 ×/d, laut S1-Leitlinie mind. 6 h zwischen 2 Dosen 5–10 mg/d, max. 20 mg/d oder als Schmelztablette Verzögert die Resorption um 1 h
Sumatriptan Max. 2 ×/d, laut S1-Leitlinie mind. 6 h zwischen 2 Dosen 50–100 mg/d, max. 300 mg/d Nasenspray: 10–20 mg/d, max. 40 mg/d
Supp.: 25 mg/d, max. 50 mg/d
Inj.-Lös.: 6 mg s. c., max. 12 mg/d, mind. 1 h zwischen 2 Dosen Kein Einfluss
Zolmitriptan Max. 2 ×/d, laut S1-Leitlinie mind. 6 h zwischen 2 Dosen 2,5–5 mg/d, max. 10 mg/d oder 2,5 mg als Schmelztablette Nasenspray: bis 5 mg/d, max. 10 mg/d 2,5–5 mg/d, max. 10 mg/d oder 2,5 mg als Schmelztablette Nasenspray: 5–10 mg/d, max 10 mg/d Kein Einfluss
Frovatriptan Max. 2 ×/d, laut S1-Leitlinie mind. 6 h zwischen 2 Dosen 2,5 mg/d Kein Einfluss

Pharmakologische Angaben für TriptaneTriptanepharmakologische AngabenAlmotriptanpharmakologische AngabenEletriptanpharmakologische AngabenNaratriptanpharmakologische AngabenRizatriptanpharmakologische AngabenSumatriptanpharmakologische AngabenZolmitriptanpharmakologische AngabenFrovatriptanpharmakologische Angaben

Tab. 8.13
Wirkeintritt nach Halbwertszeit Eingeschränkte Funktion der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Almotriptan
(rezeptfrei)
0,5 h 3,5 h Vorsicht Bei GFR < 30 ml/min max. 12,5 mg/d B:1 IVa Nein
Eletriptan 0,5 h 4 h Vorsicht Nicht bei GFR < 15 ml/min geben B:1 IVb Nein
Naratriptan
(rezeptfrei)
1 h 6 h Vorsicht Nicht bei GFR < 30 ml/min geben B:1 IVb Nein
Rizatriptan 0,5 h 2–3 h Vorsicht Bei GFR 30–90 ml/min 5 mg B:1 IVa Ja
Sumatriptan Nasenspray 15 min
Supp. 2 h
Tablette 0,5 h
Injektion 10 min
2 h Vorsicht, reduzierte Dosis Hat kaum Einfluss B:1 IVb Nein
Zolmitriptan Nasenspray 30 min
Tablette 1 h
2,5–3 h Vorsicht Nicht bei GFR < 15 ml/min geben B:1 IVb Ja
Frovatriptan 26 h

Dosierungsanweisungen für Gabapentin, Pregabalin und LamotriginAntiepileptika, andereDosierungGabapentinDosierungPregabalinDosierungLamotriginDosierung

Tab. 8.14
Dosisintervall Einnahme zur Mahlzeit Epilepsie Neuropathischer Schmerz Generalisierte Angst
Gabapentin 8 h Kein Einfluss auf die Resorption 900–3.600 mg 900–3.600 mg Keine Indikation
Pregabalin 8–12 h Verzögert die Resorption 150–600 mg 150–600 mg 150–600 mg
Lamotrigin 12–24 h Verzögert die Resorption 100–500 mg Bipolare Erkrankung
200(–400) mg

Pharmakologische Angaben für Gabapentin, Pregabalin und LamotriginAntiepileptika, anderepharmakologische AngabenGabapentinpharmakologische AngabenPregabalinpharmakologische AngabenLamotriginpharmakologische Angaben

Tab. 8.15
Wirkdauer Halbwerts-zeit Herabgesetzte Funktion der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Gabapentin ca. 1 d 5–7 h Kein Einfluss Vorsichtig dosieren B:3 IVb Nein
Pregabalin ca. 1 d 6 h Kein Einfluss Vorsichtig dosieren B:3 IVa Nein
Lamotrigin Einige Tage 14–103 h Langsam aufdosieren Langsam aufdosieren B:3 III Ja

Absetzschema für Gabapentin, Pregabalin und LamotriginAntiepileptika, andereAbsetzschemaGabapentinAbsetzschemaPregabalinAbsetzschemaLamotriginAbsetzschema

Tab. 8.16
Max.
Dosis
Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4 Woche 5 Woche 6 Woche 7 Woche 8
Gabapentin 600 mg
2–2–2
600 mg
1–1–1
300 mg
1–1–1
100 mg
1–1–1
0
Pregabalin 150 mg
2–0–2
150 mg
2–0–1
150 mg
1–0–1
100 mg
1–0–1
75 mg
1–0–1
50 mg
1–0–1
25 mg
1–0–1
25 mg
0–0–1
0
Lamotrigin 600 mg 500 mg 400 mg 300 mg 200 mg 100 mg 0

Indikationen für NeuroleptikaNeuroleptikaIndikationen

Tab. 8.17
Aripiprazol Flupentixol Haloperidol Chlorprothixen Clozapin Levomepromazin Melperon Olanzapin Paliperidon Perphenazin Quetiapin Risperidon Sertindol Ziprasidon Zuclopenthixol
Schizophrenie X X X X X X X X X X X X
Paranoide Zustände X X X X
Schwere Unruhezustände bei Demenz X X
Psychotische Symptome bei Morbus Parkinson X
Manische Psychosen X X X X X
Mittelschwere bis schwere manische Episoden X X X X
Phasenprophylaxe bei bipolarer Erkrankung X X X
Akute manische Episoden bei bipolarer Erkrankung X
Organische Psychosen X X
Kurzzeittherapie der Persönlichkeitsstörung mit hervortretender psychotischer Symptomatik X
Potenzierung einer Analgesie X
Mittelschwere bis schwere manische Episode bei bipolarer Erkrankung X X X
Schizophreniformes Syndrom X
Depressiver Schub einer bipolaren Erkrankung X
Manische Phasen einer depressiven Störung
Übelkeit und Erbrechen X
Verwirrtheit bei Älteren X X

Dosierungsempfehlungen für NeuroleptikaNeuroleptikaDosierungAripiprazolDosierungFlupentixolDosierungHaloperidolDosierungChlorprothixenDosierungClozapinDosierungLevomepromazinDosierungMelperonDosierungOlanzapinDosierungPaliperidonDosierungQuetiapinDosierungRisperidonDosierungSertindolDosierungZiprasidonDosierungZuclopenthixolDosierung

Tab. 8.18
Dosisintervall Schizophrenie Paranoider Zustand Manischer Zustand Verwirrtheit bei Älteren Einnahme zur Mahlzeit
Aripiprazol 24 h 10–30 mg Kein Einfluss
Flupentixol 8 h 3–20 mg Kein Einfluss
Haloperidol Bis 24 h 5–30 mg 5–30 mg 5–30 mg Kein Einfluss
Chlorprothixen 8–24 h 15–150 mg 15–150 mg Kein Einfluss
Clozapin 12–24 h 200–600 mg Kein Einfluss
Levomepromazin 8 h 15–150 mg Kein Einfluss
Melperon 8 h 25–400 mg Kein Einfluss
Olanzapin 24 h 5–20 mg 5–20 mg Kein Einfluss
Paliperidon 24 h 3–12 mg 3–12 mg 3–12 mg Aufnahme um 50 % erhöht
Perphenazin 8–12 h 4–24 mg 4–24 mg Kein Einfluss
Quetiapin 12–24 h 150–750 mg 400–800 mg Kein Einfluss
Risperidon 12–24 h 2–6 mg 1–6 mg Kein Einfluss
Sertindol 12 h 12–20 mg Kein Einfluss
Ziprasidon 12 h 40–160 mg 40–160 mg Empfohlen
Zuclopenthixol 12–24 h 20–75 mg 20–40 mg 10–50 mg 2–6(–40) mg Kein Einfluss

Pharmakologische Angaben für NeuroleptikaNeuroleptikapharmakologische AngabenAripiprazolpharmakologische AngabenFlupentixolpharmakologische AngabenHaloperidolpharmakologische AngabenChlorprothixenpharmakologische AngabenClozapinDosierungLevomepromazinDosierungMelperonpharmakologische AngabenOlanzapinpharmakologische AngabenPaliperidonpharmakologische AngabenQuetiapinpharmakologische AngabenRisperidonpharmakologische AngabenSertindolpharmakologische AngabenZiprasidonpharmakologische AngabenZuclopenthixolpharmakologische AngabenPerphenazinpharmakologische Angaben

Tab. 8.19
Halbwertszeit Herabgesetzte Funktion der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Aripiprazol 75–146 h B:3 IVa Ja
Flupentixol 22–36 h Vorsichtig dosieren Ohne größere Bedeutung C II Nein
Haloperidol 12–38 h Vorsichtig dosieren Ohne größere Bedeutung C III Nein
Chlorprothixen 8–12 h Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren C II Nein
Clozapin 6–26 h Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren B:1 III Ja
Levomepromazin 17–20 h Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren C II Angaben fehlen
Melperon 4–8 h Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren C IVa Nein
Olanzapin 34 h (Jüngere)
52 h (Ältere)
Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren C III Ja
Paliperidon 1 24 h p. o.
25–49 d
Depot i. m.
Vorsichtig dosieren Ohne größere Bedeutung C III Nein
Perphenazin 8–12 h Ohne größere Bedeutung Vorsichtig dosieren C II Nein
Quetiapin 7 h
12 h aktiver Metabolit
Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren C:2 IVb Ja
Risperidon 3 h
24 h aktiver Metabolit
Vorsichtig dosieren Ohne größere Bedeutung C IVb Ja
Sertindol 3 d ½ Dosierung Dosierung halbieren C IVb Nein
Ziprasidon 7 h Vorsichtig dosieren Ohne größere Bedeutung B:3 IVa Angaben fehlen
Zuclopenthixol 20 h Vorsichtig dosieren Ohne größere Bedeutung C II Nein

1

Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon.

Dosierungsempfehlungen für BenzodiazepinderivateBenzodiazepineDosierungDiazepamDosierungOxazepamDosierungLorazepamDosierungAlprazolamDosierung

Tab. 8.20
Dosisintervall Empfohlene Tagesdosis Dosisäquivalenz
Diazepam 8–24 h 2–15 mg 10 mg
Oxazepam 6–12 h 20–30 mg 20 mg
Lorazepam 8–12 h 0,5–2 mg 1 mg
Alprazolam 8–12 h 0,5–3 mg 0,5 mg

Pharmakologische Angaben für BenzodiazepineBenzodiazepinepharmakologische AngabenDiazepampharmakologische AngabenOxazepampharmakologische AngabenLorazepampharmakologische AngabenAlprazolampharmakologische Angaben

Tab. 8.21
Halbwertszeit Funktionseinschränkung der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Diazepam 20–70 h Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren C III Ja
Oxazepam 10 h Ohne Einfluss Vorsichtig dosieren C II Nein
Lorazepam 12 h Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren C III Nein
Alprazolam 12 h Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren C IVb Ja

Empfehlungen der schwedischen Arzneimittelbehörde für die Anwendung von Neuroleptika bei Angststörungen

Tab. 8.22
SSRI SNRI Clomipramin KVT* Verhaltenstherapie
Paniksyndrom mit mehreren Anfällen hintereinander Starke Evidenz Starke Evidenz Starke Evidenz
Soziale Phobie Starke Evidenz Starke Evidenz Starke Evidenz
Zwangsstörung Starke Evidenz Starke Evidenz Starke Evidenz
Generalisierte Angststörung Starke Evidenz Starke Evidenz Starke Evidenz
Posttraumatische Belastungsstörung Starke Evidenz Starke Evidenz
Trennungsangststörung bei Jugendlichen Starke Evidenz

*

kognitive Verhaltenstherapie

Reduktionsschema für BenzodiazepineBenzodiazepineReduktionsschema

Tab. 8.23
Diazepam Oxazepam Lorazepam Alprazolam
Tagesdosis 15 mg 75 mg 6 mg 3 mg
Woche 1 5 mg: 1–1–1 25 mg: 1–1–1 1 mg: 2–2–2 1 mg: 1–1–1
Woche 2 2 mg: 2–2–2 10 mg: 2–2–2 1 mg: 2–1–2 1 mg: 1–½–1
Woche 3 2 mg: 2–1–2 10 mg: 2–1–2 1 mg: 2–1–1 1 mg: 1–½–½
Woche 4 2 mg: 2–1–1 10 mg: 2–1–1 1 mg: 1–1–1 1 mg: ½–½–½
Woche 5 2 mg: 1–1–1 10 mg: 1–1–1 1 mg: 1–½–1 0,5 mg: 1–½–1
Woche 6 2 mg: 1–½–1 10 mg: 1–½–1 1 mg: 1–½–½ 0,5 mg: 1–½–½
Woche 7 2 mg: 1–½–½ 10 mg: 1–½–½ 1 mg: ½–½–½ 0,5 mg: ½–½–½
Woche 8 2 mg: ½–½–½ 10 mg: ½–½–½ 1 mg: ½–0–½ 0,5 mg: ½–0–½
Woche 9 2 mg: ½–0–½ 10 mg: ½–0–½ 1 mg: ½–0–0 0,5 mg: ½–0–0
Woche 10 2 mg: ½–0–0 10 mg: ½–0–0 0 0
Woche 11 0 0

Dosierungsempfehlungen für HydroxyzinDiphenylmethan-DerivateDosierungHydroxyzinDosierung

Tab. 8.24
Dosisintervall Juckreiz und Urtikaria Angst und Unruhe Einnahme zu den Mahlzeiten
Hydroxyzin 6–12 h 25–50 mg, abends 10–25 mg 2–3 ×/d Kein Einfluss auf die Absorption

Pharmakologische Angaben für HydroxyzinDiphenylmethan-Derivatepharmakologische AngabenHydroxyzinpharmakologische Angaben

Tab. 8.25
Wirkdauer Halbwertszeit Herabgesetzte Funktion der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Hydroxyzin 1–2 h 14 h (bei Älteren 29 h) Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren C III Ja

Dosierungsempfehlungen für Hypnotika und SedativaHypnotika u. SedativaDosierungNitrazepamDosierungFlunitrazepamDosierungTriazolamDosierungZopiclonDosierungZolpidemDosierungZaleplonDosierungMelatoninDosierung

Tab. 8.26
Substanztyp Empfohlene Dosis bei Schlafstörungen Einnahme zu den Mahlzeiten
Nitrazepam Benzodiazepin 2,5–5(–10) mg Verzögert die Aufnahme
Flunitrazepam Benzodiazepin 0,5–1(–2) mg Verzögert die Aufnahme
Triazolam Benzodiazepin 0,125–0,25(–0,5) mg Verzögert die Aufnahme
Zopiclon Benzodiazepinähnliche Substanz 3,75–7,5 mg Angaben fehlen
Zolpidem Benzodiazepinähnliche Substanz 5–10 mg Angaben fehlen
Zaleplon Benzodiazepinähnliche Substanz 5–10 mg Verzögert die Aufnahme stark
Melatonin Hormon 2 mg Verzögert die Aufnahme stark

Pharmakologische Angaben für Hypnotika und SedativaHypnotika u. Sedativapharmakologische AngabenNitrazepampharmakologische AngabenFlunitrazepampharmakologische AngabenTriazolampharmakologische AngabenZopiclonpharmakologische AngabenZolpidempharmakologische AngabenZaleplonpharmakologische AngabenMelatoninpharmakologische Angaben

Tab. 8.27
Halbwertszeit Bei eingeschränkter Funktion der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Nitrazepam 18–36 h Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren C II Nein
Flunitrazepam 13–19 h Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren C III Ja
Triazolam 2–4 h Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren C IVb Nein
Zopiclon 4–6 h Vorsichtig dosieren Geringe Bedeutung C IVb Nein
Zolpidem 0,8–3,2 h Vorsichtig dosieren Geringe Bedeutung C IVb Nein
Zaleplon 1 h Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren C IVb Nein
Melatonin 3,5–4 h Keine Einnahme Vorsichtig dosieren B:1 III Nein

Ausschleichschema für Hypnotika und SedativaHypnotika u. SedativaAusschleichschemaNitrazepamAusschleichschemaFlunitrazepamAusschleichschemaTriazolamAusschleichschemaZopiclonAusschleichschemaZolpidemAusschleichschemaZaleplonAusschleichschemaMelatoninAusschleichschema

Tab. 8.28
Dosis zur Nacht 1 Woche 1 Woche 1 Woche Kommentar
Nitrazepam 10 mg 7,5 mg 5 mg 2,5 mg 0
Flunitrazepam 2 mg 1,5 mg 1 mg 0,5 mg 0
Triazolam 0,5 mg 0,375 mg 0,25 mg 0,125 mg 0
Zopiclon 7,5 mg 5 mg 3,75 mg 0
Zolpidem 10 mg 5 mg 5 mg 0
Zaleplon 10 mg 0 Aufgrund der sehr kurzen Wirkdauer direktes Absetzen
Melatonin 2 mg 0 Direktes Absetzen, keine Absetzbeschwerden bekannt

Dosierungsempfehlungen für nichtselektive Monoamin-WiederaufnahmehemmerMonoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveDosierungAmitriptylinDosierungClomipraminDosierungMaprotilinDosierungNortriptylinDosierung

Tab. 8.29
Dosisintervall Einnahme zu den Mahlzeiten Bei Depression Bei Zwangsstörung Chronische Schmerzen
Amitriptylin 8 h Kein Einfluss auf die Resorption 25–50 mg 2–3 ×/dBis max. 150 mg/d Nicht zugelassen 10–75 mg
Clomipramin 8–24 h Kein Einfluss auf die Resorption 25–75 mg 1–3 ×/d 25–50 mg 3 ×/d 25–50 mg 1–3 ×/d
Maprotilin 24 h Kein Einfluss auf die Resorption Initial 25–75(–150) mg zur Nacht Nicht zugelassen Nicht zugelassen
Nortriptylin 8 h Kein Einfluss auf die Resorption 10–20 mg 3 ×/d Nicht zugelassen Nicht zugelassen

Pharmakologische Angaben für nichtselektive Monoamin-WiederaufnahmehemmerMonoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektivepharmakologische AngabenAmitriptylinpharmakologische AngabenClomipraminpharmakologische AngabenMaprotilinpharmakologische AngabenNortriptylinpharmakologische Angaben

Tab. 8.30
Wirkdauer Halbwertszeit Bei herabgesetzter Funktion der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Nieren
Amitriptylin 1 Ein bis mehrere Tage 9–25 h Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren C III Ja
Clomipramin 2 Ein bis mehrere Tage 21 h Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren C III Ja
Maprotilin 3 Mehrere Tage 27–58 h Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren C III Ja
Nortriptylin 4 Mehrere Tage 17–93 h Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren C II Nicht bekannt

1

Amitriptylin und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Der Hauptmetabolit ist therapeutisch wirksam.

2

Bei Älteren werden bereits mit geringeren Tagesdosen therapeutische Steady-State-Konzentrationen erreicht als bei jüngeren Patienten. Clomipramin sollte bei Älteren mit Vorsicht gegeben werden. Es wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden.

3

Maprotilin und sein aktiver Metabolit werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden.

4

Nortriptylin und seine Metaboliten (nicht direkt wirksam) werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden.

Absetzschema für nichtselektive Monoamin-WiederaufnahmehemmerMonoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveAbsetzschemaAmitriptylinAbsetzschemaClomipraminAbsetzschemaMaprotilinAbsetzschemaNortriptylinAbsetzschema

Tab. 8.31
Max. Dosis 1 Wo. 1 Wo. 1 Wo. 1 Wo. 1 Wo. 1 Wo.
Amitriptylin 25 mg
2–2–2
25 mg
1–1–2
25 mg
1–1–1
10 mg
2–1–2
10 mg
1–1–1
10 mg
1–0–1
0
Clomipramin 25 mg
2–2–2
25 mg
1–1–2
25 mg
1–1–1
10 mg
2–1–2
10 mg
1–1–1
10 mg
1–0–1
0
Maprotilin 75 mg
0–0–2
25 mg
0–0–4
25 mg
0–0–3
25 mg
0–0–2
25 mg
0–0–1
0
Nortriptylin 25 mg
2–2–2
25 mg
1–1–2
25 mg
1–1–1
25 mg
1–0–1
25 mg
0–0–1
0

Dosierungsempfehlungen für SSRI SSRIDosierungFluoxetinDosierungCitalopramDosierungParoxetinDosierungSertralinDosierungFluvoxaminDosierungEscitalopramDosierung

Tab. 8.32
Dosisintervall Depression Zwangsstörung Panikstörung Soziale Phobie Empfohlene Höchstdosis bei Älteren Einnahme zu den Mahlzeiten
Fluoxetin 24 h 20–60 mg 20–60 mg 40 mg Kein Einfluss
Citalopram 24 h 20–40 mg 20–40 mg 20–40 mg 20 mg Kein Einfluss
Paroxetin 24 h 20–50 mg 40–60 mg 40–60 mg 20–50 mg 40 mg Möglich
Sertralin 24 h 50–200 mg 50–200 mg 50–200 mg 50–200 mg 200 mg Kein Einfluss
Fluvoxamin 8–24 h 100–300 mg 100–300 mg 300 mg Kein Einfluss
Escitalopram 24 h 10–20 mg 10–20 mg 5–20 mg 5–20 mg 10 mg Kein Einfluss

Pharmakologische Angaben für SSRISSRIpharmakologische AngabenFluoxetinpharmakologische AngabenCitaloprampharmakologische AngabenParoxetinpharmakologische AngabenSertralinpharmakologische AngabenFluvoxaminpharmakologische AngabenEscitaloprampharmakologische Angaben

Tab. 8.33
Halbwertszeit Herabgesetzte Funktion der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Fluoxetin 4–16 d (inkl. Metabolit) Vorsichtig dosieren Ohne größere Bedeutung C II Ja
Citalopram 28–42 h Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren C IVb Ja
Paroxetin 10–26 h Vorsichtig dosieren Dosisreduktion bei GFR < 30 ml/min C II Nein
Sertralin 22–36 h Vorsichtig dosieren Ohne größere Bedeutung C IVb Ja
Fluvoxamin 17–22 h Vorsichtig dosieren Ohne größere Bedeutung C III Ja
Escitalopram 30 h Vorsichtig dosieren Dosisreduktion bei GFR < 30 ml/min C IVa Ja

Absetzprotokolle für selektive Serotonin-WiederaufnahmehemmerSSRIAbsetzschemaFluoxetinAbsetzschemaCitalopramAbsetzschemaParoxetinAbsetzschemaSertralinAbsetzschemaFluvoxaminAbsetzschemaEscitalopramAbsetzschema

Tab. 8.34
Höchstdosis 2 Wo. 2 Wo. 2 Wo. 2 Wo. Kommentar Orale Lösung
Fluoxetin 60 mg 20 mg 0 Kann bei 40 mg direkt abgesetzt werden 4 mg/ml
Citalopram 60 mg 40 mg 30 mg 20 mg 10 mg 0 Evtl. Wechsel zu Präparat mit oraler Lösung vor dem Ausschleichen Nicht erhältlich
Sertralin 200 mg 150 mg 100 mg 50 mg 25 mg 0 Kann mit oraler Lösung in kleineren Schritten reduziert werden 20 mg/ml
Fluvoxamin 300 mg 200 mg 150 mg 100 mg 50 mg 0 Evtl. Wechsel zu Präparat mit oraler Lösung vor dem Ausschleichen Nicht erhältlich
Escitalopram 20 mg 15 mg 10 mg 5 mg 0 Kann mit oraler Lösung in kleineren Schritten reduziert werden 20 mg/ml
Paroxetin 50 mg 40 mg 30 mg 20 mg 10 mg 0 Kann mit oraler Lösung in kleineren Schritten reduziert werden 2 mg/ml

Dosierungsempfehlung für MoclobemidMonoaminoxidase-A-Hemmer (MAO)DosierungMoclobemidDosierung

Tab. 8.35
Dosisintervall Depression Soziale Phobie
Moclobemid 8–12 h 300 (Startdosis)–600 mg (ab der 2. Wo.) 300 (Startdosis)–600 mg (ab dem 4. d)

Pharmakologische Angaben für MoclobemidMonoaminoxidase-A-Hemmer (MAO)pharmakologische AngabenMoclobemidpharmakologische Angaben

Tab. 8.36
Wirkdauer Halbwertszeit Bei eingeschränkter Funktion der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Moclobemid Max. 24 h 3 h Vorsichtig dosieren Wahrscheinlich ohne Bedeutung B:1 II Nein

Absetzschema für MoclobemidMonoaminoxidase-A-Hemmer (MAO)AbsetzschemaMoclobemidAbsetzschema

Tab. 8.37
Max. Dosis 1. Wo. 2. Wo. 3. Wo.
Moclobemid 300 mg
1–0–1
150 mg
1–0–1
150 mg
0,5–0–0,5
150 mg
0,5–0–0
0

Dosierungsempfehlungen für Bupropion, Duloxetin, Mianserin, Mirtazapin und VenlafaxinAntidepressiva, andereDosierungBupropionDosierungDuloxetinDosierungMianserinDosierungMirtazapinDosierungVenlafaxinDosierung

Tab. 8.38
Dosisintervall Major Depression Generalisierte Angststörung Einnahme zu den Mahlzeiten
Bupropion 24 h 150–300 mg Kein Einfluss
Duloxetin 24 h 60–120 mg 30–120 mg Beeinflusst die Absorption, jedoch ohne klinische Bedeutung
Mianserin 24 h (zur Nacht) 30–90 mg Kein Einfluss
Mirtazapin 24 h (zur Nacht) 15–45 mg Kein Einfluss
Venlafaxin 24 h 75–375 mg 75–225 mg Kein Einfluss

Pharmakologische Angaben für Agomelatin, Bupropion, Duloxetin, Mianserin, Mirtazapin, Reboxetin und VenlafaxinAntidepressiva, anderepharmakologische AngabenAgomelatinpharmakologische AngabenBupropionpharmakologische AngabenDuloxetinpharmakologische AngabenMianserinpharmakologische AngabenMirtazapinpharmakologische AngabenReboxetinpharmakologische AngabenVenlafaxinpharmakologische Angaben

Tab. 8.39
Halbwertszeit Bei eingeschränkter Funktion der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Agomelatin 1–2 h Nicht geben Vorsichtig dosieren B:1 IVa Nein
Bupropion 20 h Kein Einfluss Vorsichtig dosieren B:2 IVb Ja
Duloxetin 8–17 h Bei Verschlechterung nicht geben Bei GFR < 30 ml/min nicht geben C IVb Nein
Mianserin 30 h Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren C III Ja
Mirtazapin 30–40 h Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren bei GFR < 40 ml/min C IVb Ja
Reboxetin 13 h Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren B:1 IVb Angaben fehlen
Venlafaxin 5 h (aktiver Metabolit 11 h) Dosisreduktion um 50 % Dosisreduktion um 50 % bei GFR < 30 ml/min B:3 III Ja

Absetzschema für Agomelatin, Bupropion, Duloxetin, Mianserin, Mirtazapin, Reboxetin und VenlafaxinAntidepressiva, andereAbsetzschemaAgomelatinAbsetzschemaBupropionAbsetzschemaDuloxetinAbsetzschemaMianserinAbsetzschemaMirtazapinAbsetzschemaReboxetinAbsetzschemaVenlafaxinAbsetzschema

Tab. 8.40
Höchstdosis 2 Wo. 2 Wo. 2 Wo. Kommentar Orale Lösung
Agomelatin 100 mg 0 Keine bekannten Absetzbeschwerden Nicht erhältlich
Bupropion 300 mg 150 mg 150 mg 0 Keine eindeutigen Angaben Nicht erhältlich
Duloxetin 120 mg 90 mg 60 mg 30 mg 0 Häufig Absetzbeschwerden Nicht erhältlich
Mianserin 90 mg 60 mg 30 mg 0 Keine eindeutigen Angaben Nicht erhältlich
Mirtazapin 45 mg 30 mg 15 mg 0 Bei Bedarf Ausschleichen in kleineren Schritten mit oraler Lösung 15 mg/ml
Reboxetin 12 mg 8 mg 4 mg 2 mg 0 Keine eindeutigen Angaben Nicht erhältlich
Venlafaxin 225 mg 150 mg 75 mg 37,5 mg 0 Häufig Absetzbeschwerden Nicht erhältlich

Dosierungsempfehlungen für AntidementivaAntidementivaDosierungDonepezilDosierungRivastigminDosierungGalantaminDosierungMemantinDosierungAntidementivaDosierungDonepezilDosierungRivastigminDosierungGalantaminDosierungMemantinDosierung

Tab. 8.41
Dosisintervall Empfohlene Tagesdosis Einnahme zu den Mahlzeiten
Donepezil 24 h 5–10 mg (abends) Ohne Einfluss
Rivastigmin
(Kapsel, Lösung)
12 h 3–12 mg Verzögert die Aufnahme
Rivastigmin
(Depotpflaster)
24 h 4,6–9,5 mg
Dosisintervall Empfohlene Tagesdosis Einnahme zu den Mahlzeiten
Galantamin 12 h (Tablette, orale Lösung)
24 h (Depotkapsel)
8–24 mg Ohne Einfluss
Memantin 24 h (Tablette, orale Lösung) 20 mg (beginnend mit 5 mg und allmählicher Steigerung) Ohne Einfluss

Pharmakologische Angaben für AntidementivaAntidementivapharmakologische AngabenDonepezilpharmakologische AngabenRivastigminpharmakologische AngabenGalantaminpharmakologische AngabenMemantinpharmakologische Angaben

Tab. 8.42
Halbwertszeit Eingeschränkte Funktion der Schwangerschaft Stillzeit Aktiver Metabolit
Leber Niere
Donepezil 70 h Vorsichtig dosieren Ohne Bedeutung B:2 IVa Ja
Rivastigmin 1 h Vorsichtig dosieren Vorsichtig dosieren B:3 IVa Ja
Galantamin 8–10 h Vorsichtig dosieren Normale Dosierung bei GFR > 9 ml/min B:3 IVa Nein
Memantin 60–100 h Vorsichtig dosieren Bei GFR 5–29 ml/min ½ Dosierung C IVa Nein

Absetzschema für AntidementivaAntidementivaAbsetzschemaDonepezilAbsetzschemaRivastigminAbsetzschemaGalantaminAbsetzschemaMemantinAbsetzschema

Tab. 8.43
Alternative 1 Alternative 2
Unzureichende Wirkung, Nebenwirkungen, Kontraindikationen o. Ä. Probatorisches Absetzen bei zweifelhafter Wirkung
Donepezil
Rivastigmin
Galantamin
Direktes Absetzen ½ Dosierung über 4 Wo. Komplettes Absetzen, falls keine Verschlechterung eintritt
Memantin Direktes Absetzen Direktes Absetzen Wiederaufnahme der Therapie falls Verschlechterung innerhalb von 4 Wo.

Nervensystem

Joachim Fessler

Andrea Fräulin

Wilhem-Bernhard Niebling

Irmgard Streitlein-Böhme

Frank Schröder

Joachim Seffrin

Ewald Unteregger

Michael Waschkies

  • 8.1

    Schwache Opioide N02A279

    • 8.1.1

      Indikationen279

    • 8.1.2

      Wirkmechanismus279

    • 8.1.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche279

    • 8.1.4

      Nebenwirkungen280

    • 8.1.5

      Wichtige Interaktionen280

    • 8.1.6

      Kontraindikationen283

    • 8.1.7

      Warnhinweise283

    • 8.1.8

      Pharmakologische Angaben283

    • 8.1.9

      Therapiekontrolle283

    • 8.1.10

      Alternative Behandlungen283

    • 8.1.11

      Beschwerden beim Absetzen284

    • 8.1.12

      Behandlung beenden285

    • 8.1.13

      Am Lebensende285

    • 8.1.14

      Sonstiges286

  • 8.2

    Starke Opioide N02A287

    • 8.2.1

      Indikationen288

    • 8.2.2

      Wirkmechanismus288

    • 8.2.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche289

    • 8.2.4

      Nebenwirkungen289

    • 8.2.5

      Wichtige Interaktionen289

    • 8.2.6

      Kontraindikationen292

    • 8.2.7

      Warnhinweise293

    • 8.2.8

      Pharmakologische Angaben293

    • 8.2.9

      Therapiekontrolle295

    • 8.2.10

      Alternative Behandlungen295

    • 8.2.11

      Beschwerden beim Absetzen296

    • 8.2.12

      Behandlung beenden297

    • 8.2.13

      Am Lebensende297

    • 8.2.14

      Sonstiges298

  • 8.3

    Paracetamol N02BE300

    • 8.3.1

      Indikationen300

    • 8.3.2

      Wirkmechanismus300

    • 8.3.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche300

    • 8.3.4

      Nebenwirkungen300

    • 8.3.5

      Wichtige Interaktionen301

    • 8.3.6

      Kontraindikationen302

    • 8.3.7

      Warnhinweise302

    • 8.3.8

      Pharmakologische Angaben302

    • 8.3.9

      Therapiekontrolle302

    • 8.3.10

      Alternative Behandlungen303

    • 8.3.11

      Beschwerden beim Absetzen303

    • 8.3.12

      Behandlung beenden303

    • 8.3.13

      Am Lebensende303

    • 8.3.14

      Sonstiges304

  • 8.4

    Triptane N02CC305

    • 8.4.1

      Indikationen305

    • 8.4.2

      Wirkmechanismus306

    • 8.4.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche306

    • 8.4.4

      Nebenwirkungen307

    • 8.4.5

      Wichtige Interaktionen307

    • 8.4.6

      Kontraindikationen309

    • 8.4.7

      Warnhinweise309

    • 8.4.8

      Pharmakologische Angaben310

    • 8.4.9

      Therapiekontrolle310

    • 8.4.10

      Alternative Behandlungen311

    • 8.4.11

      Beschwerden beim Absetzen311

    • 8.4.12

      Behandlung beenden312

    • 8.4.13

      Am Lebensende312

    • 8.4.14

      Sonstiges312

  • 8.5

    Andere Antiepileptika N03AX313

    • 8.5.1

      Indikationen313

    • 8.5.2

      Wirkmechanismus314

    • 8.5.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche315

    • 8.5.4

      Nebenwirkungen315

    • 8.5.5

      Wichtige Interaktionen316

    • 8.5.6

      Kontraindikationen317

    • 8.5.7

      Warnhinweise317

    • 8.5.8

      Pharmakologische Angaben318

    • 8.5.9

      Therapiekontrolle318

    • 8.5.10

      Alternative Behandlungen319

    • 8.5.11

      Beschwerden beim Absetzen320

    • 8.5.12

      Behandlung beenden320

    • 8.5.13

      Am Lebensende321

    • 8.5.14

      Sonstiges322

  • 8.6

    Neuroleptika N05A323

    • 8.6.1

      Indikationen323

    • 8.6.2

      Wirkmechanismus325

    • 8.6.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisintervalle325

    • 8.6.4

      Nebenwirkungen326

    • 8.6.5

      Wichtige Interaktionen327

    • 8.6.6

      Kontraindikationen337

    • 8.6.7

      Warnhinweise338

    • 8.6.8

      Pharmakologische Angaben338

    • 8.6.9

      Therapiekontrolle340

    • 8.6.10

      Alternative Behandlungen340

    • 8.6.11

      Beschwerden beim Absetzen340

    • 8.6.12

      Behandlung beenden341

    • 8.6.13

      Am Lebensende341

    • 8.6.14

      Sonstiges342

  • 8.7

    Benzodiazepinderivate N05BA342

    • 8.7.1

      Indikationen342

    • 8.7.2

      Wirkmechanismus342

    • 8.7.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisintervalle343

    • 8.7.4

      Nebenwirkungen343

    • 8.7.5

      Wichtige Interaktionen343

    • 8.7.6

      Kontraindikationen346

    • 8.7.7

      Warnhinweise346

    • 8.7.8

      Pharmakologische Angaben346

    • 8.7.9

      Therapiekontrolle347

    • 8.7.10

      Alternative Behandlungen347

    • 8.7.11

      Beschwerden beim Absetzen347

    • 8.7.12

      Behandlung beenden348

    • 8.7.13

      Am Lebensende349

    • 8.7.14

      Sonstiges349

  • 8.8

    Diphenylmethan-Derivate N05BB351

    • 8.8.1

      Indikationen351

    • 8.8.2

      Wirkmechanismus351

    • 8.8.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche351

    • 8.8.4

      Nebenwiirkungen351

    • 8.8.5

      Wichtige Interaktionen352

    • 8.8.6

      Kontraindikationen352

    • 8.8.7

      Warnhinweise352

    • 8.8.8

      Pharmakologische Angaben352

    • 8.8.9

      Therapiekontrolle353

    • 8.8.10

      Alternative Behandlungen353

    • 8.8.11

      Beschwerden beim Absetzen353

    • 8.8.12

      Behandlung beenden353

    • 8.8.13

      Am Lebensende353

    • 8.8.14

      Sonstiges354

  • 8.9

    Hypnotika und Sedativa N05C355

    • 8.9.1

      Indikationen355

    • 8.9.2

      Wirkmechanismus355

    • 8.9.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosenintervalle356

    • 8.9.4

      Nebenwirkungen356

    • 8.9.5

      Wichtige Interaktionen356

    • 8.9.6

      Kontraindikationen358

    • 8.9.7

      Warnhinweise359

    • 8.9.8

      Pharmakologische Angaben359

    • 8.9.9

      Therapiekontrolle359

    • 8.9.10

      Alternative Behandlungen359

    • 8.9.11

      Beschwerden beim Absetzen360

    • 8.9.12

      Behandlung beenden360

    • 8.9.13

      Am Lebensende361

    • 8.9.14

      Sonstiges361

  • 8.10

    Nichtselektive Monoamin-Wiederaufnahmehemmer N06AA363

    • 8.10.1

      Indikationen363

    • 8.10.2

      Wirkmechanismus363

    • 8.10.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisintervalle364

    • 8.10.4

      Nebenwirkungen364

    • 8.10.5

      Wichtige Interaktionen365

    • 8.10.6

      Kontraindikationen371

    • 8.10.7

      Warnhinweise371

    • 8.10.8

      Pharmakologische Angaben372

    • 8.10.9

      Therapiekontrolle373

    • 8.10.10

      Alternative Behandlungen373

    • 8.10.11

      Beschwerden beim Absetzen373

    • 8.10.12

      Behandlung beenden373

    • 8.10.13

      Am Lebensende374

    • 8.10.14

      Sonstiges374

  • 8.11

    Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) N06AB376

    • 8.11.1

      Indikationen376

    • 8.11.2

      Wirkmechanismus376

    • 8.11.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisintervalle377

    • 8.11.4

      Nebenwirkungen377

    • 8.11.5

      Wichtige Interaktionen378

    • 8.11.6

      Kontraindikationen387

    • 8.11.7

      Warnhinweise387

    • 8.11.8

      Pharmakologische Angaben388

    • 8.11.9

      Therapiekontrolle388

    • 8.11.10

      Alternative Behandlungen389

    • 8.11.11

      Beschwerden beim Absetzen389

    • 8.11.12

      Behandlung beenden390

    • 8.11.13

      Am Lebensende391

    • 8.11.14

      Sonstiges392

  • 8.12

    Monoaminoxidase-A-Hemmer (MAO) N06AG393

    • 8.12.1

      Indikationen393

    • 8.12.2

      Wirkmechanismus393

    • 8.12.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisintervalle394

    • 8.12.4

      Nebenwirkungen394

    • 8.12.5

      Wichtige Interaktionen394

    • 8.12.6

      Kontraindikationen397

    • 8.12.7

      Warnhinweise397

    • 8.12.8

      Pharmakologische Angaben398

    • 8.12.9

      Therapiekontrolle398

    • 8.12.10

      Alternative Behandlungen398

    • 8.12.11

      Beschwerden beim Absetzen398

    • 8.12.12

      Behandlung beenden399

    • 8.12.13

      Am Lebensende399

    • 8.12.14

      Sonstiges399

  • 8.13

    Andere Antidepressiva N06AX400

    • 8.13.1

      Indikationen400

    • 8.13.2

      Wirkmechanismus400

    • 8.13.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisintervalle401

    • 8.13.4

      Nebenwirkungen402

    • 8.13.5

      Wichtige Interaktionen402

    • 8.13.6

      Kontraindikationen409

    • 8.13.7

      Warnhinweise409

    • 8.13.8

      Pharmakologische Angaben410

    • 8.13.9

      Therapiekontrolle410

    • 8.13.10

      Alternative Behandlungen411

    • 8.13.11

      Beschwerden beim Absetzen411

    • 8.13.12

      Behandlung beenden412

    • 8.13.13

      Am Lebensende413

    • 8.13.14

      Sonstiges413

  • 8.14

    Antidementiva N06D415

    • 8.14.1

      Indikationen415

    • 8.14.2

      Wirkmechanismus415

    • 8.14.3

      Empfohlene Tagesdosen und Dosisintervalle415

    • 8.14.4

      Nebenwirkungen416

    • 8.14.5

      Wichtige Interaktionen416

    • 8.14.6

      Kontraindikationen417

    • 8.14.7

      Warnhinweise417

    • 8.14.8

      Pharmakologische Angaben418

    • 8.14.9

      Therapiekontrolle418

    • 8.14.10

      Alternative Behandlungen419

    • 8.14.11

      Beschwerden beim Absetzen420

    • 8.14.12

      Behandlung beenden420

    • 8.14.13

      Am Lebensende421

    • 8.14.14

      Sonstiges421

Schwache Opioide N02A

Kodein-Kombinationspräparate Kodein , Tramadol Tramadol

Info-Box

Kernaussagen der AWMF Empfehlungen der S3-Leitlinie: Opioide, Langzeitanwendung zur Behandlung bei nicht tumorbedingten Schmerzen:

  • Geringer bis mäßiger Effekt bei diabetischer Polyneuropathie, Arthrose, Postzosterneuralgie und chronischen Rückenschmerzen

  • Primär Kurzzeittherapie (4–12 Wo.), eventuell Langzeittherapie bei Therapierespondern

  • Keine Monotherapie, Einsatz von retardierten Präparaten

  • Kein Einsatz bei primären Kopfschmerzen, funktionellen Störungen (z. B. Reizdarm), Fibromyalgie, Schmerzen als Symptom psychischer Störungen, fehlender Compliance

Indikationen

  • Opioide, schwacheIndikationenOpioidsensitive Schmerzen, bei denen ein peripher wirksames Analgetikum allein nicht ausreicht (Kodein kombiniert mit anderen Substanzen).

  • Behandlung von mäßig starken und starken Schmerzen (Tramadol).

Wirkmechanismus

Opioide, schwacheWirkmechanismusKodein wirkt zentral analgetisch über Opiatrezeptoren im ZNS. Es wird hauptsächlich durch Glukuronidierung metabolisiert, ein kleiner Teil wird zu Morphin über das Enzym CYP2D6 O-demethyliert. Berechnungen zufolge werden 30 mg Kodein zu 3 mg Morphin metabolisiert. Somit entsteht auch eine Wirkung am µ-Rezeptor. Vor diesem Metabolisierungsschritt hat Kodein eine schwache Affinität zu Opiatrezeptoren. Kodein wirkt hustendämpfend und reduziert die Darmperistaltik. Da bei etwa 10 % der Bevölkerung dieser Metabolisierungsschritt fehlt, entwickeln diese Personen nur einen reduzierten oder keinen Effekt auf Kodein. Dies gilt auch bei Kindern < 6 Jahren.
Tramadol ist ebenfalls ein zentral wirksames Opioidanalgetikum. Es wirkt vermutlich als selektiver Agonist an den μ-, δ- und κ-Opioidrezeptoren, mit höherer Affinität am μ-Rezeptor. Die Potenz von Tramadol an den Opioidrezeptoren entspricht 110 bis ⅙ derer von Morphin. Ein anderer Mechanismus, der zur Schmerzlinderung beiträgt, ist eine Hemmung der neuronalen Aufnahme von Noradrenalin und Serotonin. Die Beeinträchtigung der gastrointestinalen Motilität und des kardiovaskulären Systems ist gering. Tramadol hat wie Kodein einen hustendämpfenden Effekt.
Zu Paracetamol (enthalten in Kombinationspräparaten mit Kodein) Kap. 8.3.

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Besonders bei Älteren kann eine vorsichtige Anfangsdosierung sehr sinnvoll sein (z. B. 50 mg pro Tag jeden dritten Tag). Dadurch entstehen weniger Nebenwirkungen, wie z. B. die häufig vorkommende Übelkeit und der Schwindel. Dosierungsempfehlungen Tab. 8.1.

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

  • Opioide, schwacheNebenwirkungenKodein: Müdigkeit, Übelkeit, Obstipation

  • Tramadol: Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Mundtrockenheit, Schwitzen, Müdigkeit

Ernsthafte Nebenwirkungen

Leberschädigung, Halluzinationen, Verwirrtheit, Pankreatitis, Angioödeme, anaphylaktische Reaktion, Harnverhalt und Krämpfe.

Wichtige Interaktionen

Antiarrhythmika

Opioide, schwacheAntiarrhythmikaOpioide, schwacheInteraktionenKodeinInteraktionenTramadolInteraktionenFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Kodein beschrieben:
ChinidinChinidinBei gleichzeitiger Gabe verringert sich der analgetische und der hustendämpfende Effekt deutlich. Diese Kombination sollte vermieden werden. Anstelle von Chinidin kann Buprenorphin gegeben werden.

Antidepressiva

Opioide, schwacheAntidepressivaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Kodein beschrieben:
ClomipraminClomipraminKann die analgetische und hustendämpfende Wirkung von Kodein verringern. Der klinische Effekt von Clomipramin sollte kontrolliert werden. Bei kurzer Behandlungsdauer kann Buprenorphin alternativ gegeben werden, bei längerer Behandlungsdauer kann ein SSRI, das nicht die Aktivierung von Kodein beeinflusst, gegeben werden, z. B. Citalopram oder Sertralin.
DuloxetinDuloxetinDie analgetische Wirkung von Kodein kann sich verringern. Diese Kombination sollte vermieden werden. Ist eine gleichzeitige Behandlung dennoch notwendig, muss die Kodeindosis ggf. erhöht werden. Anstelle von Kodein, Tramadol oder Ethylmorphin (in Deutschland nicht erhältlich) sollte ein anderes Analgetikum gegeben werden oder anstelle von Duloxetin ein anderes Antidepressivum, das nicht CYP2D6 hemmt, z. B. Citalopram, Escitalopram, Sertralin oder Venlafaxin.
FluoxetinFluoxetin, ParoxetinParoxetinDie analgetische und hustendämpfende Wirkung von Kodein wird deutlich verringert. Diese Kombination sollte vermieden werden. Bei kurzfristiger Therapie kann Buprenorphin eine Alternative zu Kodein darstellen. Bei einer Dauerbehandlung kann Kodein mit einem SSRI kombiniert werden, das die Aktivierung von Kodein zu Morphin nicht hemmt (z. B. Citalopram, Sertralin).
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Tramadol beschrieben:
AmitriptylinAmitriptylin, CitalopramCitalopram, EscitalopramEscitalopram, FluvoxaminFluvoxamin, ImipraminImipramin, SertralinSertralin, VenlafaxinVenlafaxinDie gleichzeitige Gabe von Tramadol und anderen serotonergen Substanzen kann das Risiko eines Serotoninsyndroms erhöhen. Ein anderes Analgetikum ohne Serotonineinfluss (z. B. Kodein) sollte anstelle von Tramadol gegeben werden.
ClomipraminClomipraminReduziert die analgetische Wirkung von Tramadol. Die Kombination kann ein Serotoninsyndrom verursachen. Ein anderes Analgetikum, das nicht über CYP2D6 metabolisiert wird, oder ein anderes Antidepressivum, das CYP2D6 nicht hemmt, sollte gewählt werden.
DuloxetinDuloxetinDie analgetische Wirkung von Tramadol kann sich verringern. Das Risiko für serotonerge Überaktivität und das Serotoninsyndrom kann erhöht sein. Diese Kombination sollte vermieden und ein anderes Analgetikum als Tramadol, Ethylmorphin oder Kodein gegeben werden.
FluoxetinFluoxetin, ParoxetinParoxetinDie analgetische Wirkung von Tramadol wird reduziert. Die Kombination von SSRI und Tramadol kann ein Serotoninsyndrom auslösen und sollte zugunsten eines anderen Analgetikums vermieden werden.
MoclobemidMoclobemidDie gleichzeitige Gabe erhöht die Gefahr eines Serotoninsyndroms. Moclobemid kann die analgetische Wirkung von Tramadol durch die Hemmung von CYP2D6 verringern. Moclobemid und Tramadol sollten nicht miteinander kombiniert werden. Anstelle von Tramadol sollte Buprenorphin erwogen werden, da es schwächer serotonerg wirkt. Auch die Aktivierung von Tramadol zu Morphin wird von Moclobemid gehemmt.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Tramadol und Kodein beschrieben:
BupropionBupropionVerringert den analgetischen Effekt von Tramadol, Kodein und Ethylmorphin und den antitussiven Effekt von Kodein. Diese Kombination sollte vermieden werden. Anstelle von Tramadol, Kodein oder Ethylmorphin kann alternativ Morphin, Buprenorphin oder Fentanyl gegeben werden.

Antiemetika

Opioide, schwacheAntiemetikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Tramadol beschrieben:
OndansetronOndansetronBei gleichzeitiger Gabe von Ondansetron kann sich die schmerzlindernde Wirkung von Tramadol verringern, diese Kombination sollte nach Möglichkeit vermieden werden. Bei dennoch notwendiger gleichzeitiger Gabe muss die Tramadol-Dosis ggf. angepasst werden. Alternativ kann ein Opioid, das kein Prodrug ist und keine serotonerge Wirkung aufweist (Morphin, Fentanyl), gegeben werden.

Antiepileptika

Opioide, schwacheAntiepileptikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Kodein beschrieben:
PhenobarbitalPhenobarbitalBei der Kombination von Opiaten und Barbituraten erhöht sich die Gefahr der Atemdepression. Diese Kombination vermeiden. Muss dennoch die gleichzeitige Gabe erfolgen, muss die Atmung überwacht werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Tramadol beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepinVerringert und verkürzt die analgetische Wirkung von Tramadol. Tramadol kann die Krampfschwelle senken. Diese Kombination sollte nach Möglichkeit vermieden werden. Die Tramadol-Wirkung sollte beobachtet und evaluiert werden. Alternativ kann Kodein zusammen mit Oxcarbazepin, Lamotrigin oder Gabapentin gegeben werden.
PhenobarbitalPhenobarbitalDie Kombination von Barbituraten und Opiaten erhöht die Gefahr der Atemdepression und sollte vermieden werden. Bei dennoch notwendiger gleichzeitiger Gabe muss die Atmung gut überwacht werden.

Antimykotika

Opioide, schwacheAnmykotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Tramadol und Kodein beschrieben:
TerbinafinTerbinafinVerringert die analgetische Wirkung von Tramadol und Kodein. Diese Kombination sollte vermieden und ein anderes Analgetikum gegeben werden. Bei der Behandlung von Haut- oder Nagelmykosen kann Itraconazol anstelle von Terbinafin verabreicht werden.

Antipsychotika

Opioide, schwacheAntipsychoikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Kodein beschrieben:
HaloperidolHaloperidol, MelperonMelperonDie gleichzeitige Gabe verringert die analgetische und die hustendämpfende Wirkung von Kodein. Ein Analgetikum, das nicht über CYP2D6 metabolisiert wird (z. B. Buprenorphin), oder ein Neuroleptikum, das nicht CYP2D6 hemmt (z. B. Quetiapin oder Risperidon), sollte gewählt werden.
LevomepromazinLevomepromazinDie gleichzeitige Gabe kann die analgetische Wirkung von Kodein verringern. Eine klinische Relevanz ist jedoch noch nicht sicher belegt. Die analgetische Wirkung sollte kontrolliert und ggf. ein anderes Analgetikum als Kodein oder Tramadol gegeben werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Tramadol beschrieben:
HaloperidolHaloperidolVerringert die analgetische Wirkung von Tramadol, indem es dessen Aktivierung zu Morphin hemmt. Analgetika, die nicht über CYP2D6 metabolisiert werden (z. B. Buprenorphin) oder Neuroleptika, die CYP2D6 nicht hemmen (Quetiapin, Olanzapin, Risperidon), sollten stattdessen gegeben werden.
LevomepromazinLevomepromazinDie gleichzeitige Behandlung kann die analgetische Wirkung von Tramadol verringern. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist jedoch noch nicht geklärt. Die Analgesie von Tramadol sollte kontrolliert und ggf. ein anderes Analgetikum als Tramadol oder Kodein gewählt werden.
MelperonMelperonVerringert die analgetische Wirkung von Tramadol. Analgetika, die nicht über CYP2D6 metabolisiert werden (z. B. Buprenorphin), oder Neuroleptika, die CYP2D6 nicht hemmen (Quetiapin, Olanzapin, Risperidon), sollten stattdessen gegeben werden.

Antithrombotische Mittel

Opioide, schwacheantithrombotische MittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Tramadol beschrieben:
PhenprocoumonPhenprocoumonDie Wirkung kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Tramadol erhöhen; damit steigt das Blutungsrisiko. Diese Kombination sollte vermieden werden; alternativ kann Kodein anstelle von Tramadol gegeben werden.

Weitere relevante Interaktionen

  • Johanniskraut (Hypericum perforatum) verringert die Plasmakonzentration von Kodein.

  • Alkohol, Schlafmedikamente und andere zentral wirkende Medikamente können eine möglicherweise auftretende Schläfrigkeit während einer Tramadol-Behandlung verstärken.

  • Zu Paracetamol in den Kombinationspräparaten Kap. 8.3.

Kontraindikationen

  • Kodein: Opioide, schwacheKontraindikationenLeberzirrhose, Gallengangsspasmen, Drogenmissbrauch.

  • Tramadol: Behandlung mit einem MAO-Hemmer, bis zu 2 Wochen nach Absetzen eines MAO-Hemmers, akute Intoxikation mit Alkohol, Hypnotika, Analgetika, Opioiden oder Psychopharmaka. In der Therapie der Narkotikaabstinenz: unkontrollierte Epilepsie, Drogenmissbrauch.

Warnhinweise

Opioide, schwacheWarnhinweiseBei langfristiger Einnahme und höheren Dosen entsteht die Gefahr der Toleranz und Abhängigkeit. Kodein sollte Patienten mit Missbrauchstendenzen nicht verschrieben werden, da in dieser Gruppe das Risiko für die Einnahme von exzessiven Dosen zentral wirkender Analgetika erhöht ist.

Pharmakologische Angaben

Therapiekontrolle

Behandlungen mit schwachen Opioiden werden tendenziell ohne routinemäßige Auswertung weiter fortgeführt. Häufig wird initial eine gute Analgesie erreicht, aufgrund der Toleranzentwicklung und einer veränderten Schmerzmodulation hält die gute Wirkung häufig jedoch nicht lange an. Die Schmerzintensität sollte sinnvollerweise mit einer VAS-Skala gemessen und die schmerzbedingte Funktionseinschränkung beurteilt werden. Ein geplantes Ausschleichen der Behandlung mit anschließender Evaluation ist eine wichtige Methode, um anschließend weitere Maßnahmen zu beschließen.

Alternative Behandlungen

Bei lange bestehenden Schmerzen ändert sich die Schmerzmodulation und Analgetika, darunter auch die schwachen Opioide, erzielen zunehmend schlechtere Behandlungseffekte. Alternative und ergänzende Methoden wie Informationen zu den Schmerzursachen, angepasste körperliche Aktivität, TENS, Akupunktur und Verhaltenstherapie können hier hilfreich sein.
In einem SBU-Bericht (staatl. schwedische Gesundheitsbehörde mit Leitlinienkompetenz, Anm. d. Ü.) im Jahre 2010 wird u. a. festgehalten:
Verhaltenstherapeutische Maßnahmen verbessern das Aktivitätsvermögen deutlicher nach 2–5 Jahren als körperliche Aktivität/Training allein oder als eine Kombinationstherapie, bestehend aus körperlicher Aktivität/Training, manuellen und physikalischen Methoden (starke wissenschaftliche Evidenz).
Die schmerzlindernde Wirkung von Akupunktur ist bei lang dauernden Rückenschmerzen 3 Monate nach der Behandlung vergleichbar mit einer Schein-Akupunktur (mäßig starke wissenschaftliche Evidenz).
Die schmerzlindernde Wirkung sowohl von hoch- als auch niederfrequentem TENS ist kurzfristig besser als bei der Kontrollbehandlung mit TENS ohne echte Behandlung (begrenzte wissenschaftliche Evidenz).
Schmerzen sind häufig ein mehr oder weniger starkes Moment bei vielen Erkrankungen, die medizinisch behandelt werden müssen, z. B. Diabetes, Morbus Parkinson, Depression, Osteoporose und Arthrose. Hier ist es zielführend, zunächst auch die Grunderkrankung optimal einzustellen.
NSAR haben eine bessere analgetische Wirkung als Paracetamol. Hinsichtlich der Nebenwirkungsrisiken können sie in einigen Fällen wie bei Herzinsuffizienz oder höherem Alter die schlechtere Wahl sein. Kodein als Einzeldosis mit 30 mg reduziert Schmerzen besser als Placebo, jedoch schlechter als Ibuprofen 400 mg. Die Kombination von Paracetamol und einem NSAR kann eine effektive Variante bei mittelschweren kurzfristigen Schmerzen darstellen, wo die Einzelsubstanzen keine wirksame Linderung erreichen. Diese Kombination birgt auch nicht die Gefahr der Toleranz, verglichen mit schwachen und starken Opioiden (Kap. 7.1).

Beschwerden beim Absetzen

Opioide, schwacheAbsetzenKodein verursacht grundsätzlich die gleichen Absetzbeschwerden und Reboundphänomene wie die starken Opioide Morphin oder Oxycodon. Aufgrund des schwächeren Agonismus am µ-Rezeptor fallen die Beschwerden allerdings weniger stark aus als bei Morphin. Die möglichen Absetzbeschwerden sind Angst, Schwitzen, Reizbarkeit, Unwohlsein, Rastlosigkeit, Tremor, Muskelspannungen, Herzrasen und Gähnen. Reboundphänomene äußern sich in Form von erhöhten Schmerzen; dies tritt jedoch v. a. bei Therapieabbruch bei starken Opioiden auf.
Im Nebenwirkungsregister der WHO finden sich viele beschriebene Fälle mit Absetzbeschwerden, Abhängigkeitsproblemen und Missbrauch nach einer Tramadol-Therapie. Da Tramadol eine komplexe Pharmakokinetik aufweist und an mehrere Rezeptoren binden kann, ergeben sich auch mehrere denkbare Mechanismen für Absetzbeschwerden: sowohl opioidähnliche mit Schüttelfrost, Schwitzen, Schmerzen, Übelkeit und Schlafstörungen als auch atypische und serotonerge mit Unruhe, Angst, Halluzinationen, Panikattacken, Unwirklichkeitsgefühl, Parästhesien, Tremor und Muskelkrämpfen. Letztere erinnern an die Absetzbeschwerden bei SSRI. Diese Absetzbeschwerden scheinen bereits nach nur einigen Wochen der Behandlung und auch bei geringen Dosierungen auftreten zu können. Das Risiko für diese Beschwerden erhöht sich jedoch bei höheren Tagesdosen und nach längerer Behandlungsdauer. In einigen Fällen wurden die Absetzbeschwerden nach eigenhändigem Absetzen durch die Patienten als so belastend empfunden, dass die Therapie wieder begonnen wurde, ohne dass jedoch die Schmerzen fortbestanden hätten.

Behandlung beenden

Tab. 8.3 ist ein Vorschlag zur Dosisreduktion bei normaler Dosierung von schwachen Opioiden und nicht bei ausgesprochenem Missbrauch mit hohen Tagesdosen. In letzteren Fällen sollte der Patient suchtmedizinisch behandelt werden.
Kodein hat ein relativ starkes Abhängigkeitspotenzial, ein hohes Risiko für Absetzbeschwerden und erzeugt ein Verlangen nach dieser Substanz nach Absetzen der Behandlung (Craving).
Tramadol mit seiner Wirkung auf mehrere Rezeptorsysteme und dadurch deutlich komplexeren Absetzreaktionen sollte in den meisten Fällen langsam abgesetzt werden. Am ehesten wird Tramadol mit teilbaren Depottabletten 100 mg ausgeschlichen. Dadurch entstehen 2 Dosierungen pro Tag, was für die länger dauernde Reduktionszeit vorteilhaft ist.
Muss gleichzeitig noch ein Benzodiazepin ausgeschlichen werden, sollte das Opioid zuerst nach obigem Schema reduziert werden. Danach kann das Benzodiazepin nach dem Reduktionsvorschlag in Kap. 8.7 ausgeschlichen werden.

Am Lebensende

Als Schmerzmedikation in der Finalphase (Tab. 8.4) einer schweren Erkrankung sollte ein starkes Opioid (in erster Linie Morphin) gegeben werden. Ist die Schmerzlinderung für den Patienten akzeptabel und wünscht er, weiter ein schwaches Opioid zu erhalten, kann dieses bis zum Auftreten von Schluckbeschwerden oder bis zu einer Verschlechterung der Schmerzen weitergegeben werden. Bei einem Wechsel zu oralem Morphin wird sinnvollerweise ein Depotpräparat gewählt. Treten Schluckbeschwerden auf, kann das Morphin über eine Pumpe weiter verabreicht werden.
Das Schema in Tab. 8.4 soll bei einem Wechsel von einem schwachen zu einem starken Opioid behilflich sein. Bei niedrigerer Tagesdosis des schwachen Opioids kann über den prozentualen Morphineffekt die Morphindosis berechnet werden. Da Patienten nach einer gewissen Behandlungsdauer mit einem schwachen Opioid nicht mehr als opioidnaiv gelten können, sollte eine ausreichende, wenn auch vorsichtige Dosis an Morphin verordnet werden.
Kodein wird bei einem Wechsel direkt abgesetzt. Tramadol sollte langsam ausgeschlichen werden, um serotonerge Absetzbeschwerden zu vermeiden. Zum Ausschleichen sollte die Tagesdosis wöchentlich um mehr als 100 mg gesenkt werden, da die Patienten häufiger überwacht werden können. So kann die Dosis etwa um 100 mg jeden dritten Tag gesenkt werden. Entstehen Absetzbeschwerden, kann kurz wirksames Tramadol oral oder vorsichtig parenteral gegeben werden.
Für weitere Details zu einem Wechsel zu parenteraler Gabe von Morphin als Pumpe oder zu einem anderen starken Opioid Kap. 8.2.

Sonstiges

Die Aufteilung in schwache und starke Opioide kann etwas zweifelhaft erscheinen, da sämtliche Opioide an den µ-Rezeptoren agonisieren. Da schwache Opioide einen etwas begrenzteren Effekt haben und in Situationen mit weniger ausgeprägten und kurzfristigen Schmerzen gegeben werden, erscheint diese Aufteilung in einem Handbuch überschaubarer.
Langsam-Metabolisierer des Enzyms CYP2D6 (ca. 7 % der Bevölkerung in Schweden) können durch Kodein eine schlechtere Analgesie erhalten, da die Aktivierung zu Morphin entfällt und genau dieses Morphin für den schmerzlindernden Effekt bei Kodein sorgt.
Etwa 3 % der Bevölkerung gehören hingegen zu den ultraschnellen Metabolisierern aufgrund einer hohen Aktivität des Enzyms CYP2D6 und erhalten dadurch größere Mengen an aktiven Kodeinmetaboliten in Form von Morphin. In diesen Fällen können auch bei therapeutischen Dosen von Kodein hohe Morphinspiegel und -intoxikationen entstehen. Daher ist es noch wichtiger, eine herabgesetzte Nierenfunktion auszuschließen.
Die Kombination mit Kodein und Paracetamol erzielt bei 50 % der Patienten mit mäßig starken bis starken postoperativen Schmerzen eine gute Schmerzlinderung verglichen mit < 20 % bei Placebo.
Das Serotoninsyndrom, beschrieben bei gleichzeitiger Behandlung von SSRI und Tramadol, äußert sich durch Verwirrtheit, Tremor, Schwitzen, Fieber, Herzrasen und Hyperreflexie. In schweren Fällen treten auch eine Bewusstseinstrübung, erweiterte und häufig lichtstarre Pupillen, Muskelsteifigkeit, Krämpfe und Hypothermie auf. Daher besteht die Empfehlung, Tramadol bei Patienten mit SSRI nicht zu verabreichen oder vor Behandlungsbeginn eines SSRI Tramadol langsam auszuschleichen. Auch bei trizyklischen Antidepressiva und anderen Antidepressiva wie z. B. Venlafaxin und v. a. bei MAO-Hemmern wie Moclobemid sollte auf eine ungeeignete Tramadol-Kombination verzichtet werden.
Eine Cochrane-Übersicht mit fünf randomisierten kontrollierten Studien und insgesamt 374 Teilnehmern konnte zeigen, dass Tramadol 100–400 mg/d periphere neuropathische Schmerzen effektiv lindern konnte verglichen mit Placebo. 12 % der behandelten Patienten brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.
Die Injektion von Tramadol bringt keinen Vorteil in der Analgesie, da die aktiven Metaboliten (und damit der opioide Effekt) keine ausreichenden Konzentrationen erreichen. Gleichzeitig steigt die Exposition von unmetabolisiertem Tramadol und dadurch die Frequenz von Nebenwirkungen wie z. B. Krämpfen.
Analgetika als Brausetabletten, die Natriumbikarbonat enthalten, sollten nicht bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz gegeben werden.
Das Opioid Tilidin findet in Schweden keine Anwendung. Die Hersteller des Wirkstoffs haben dort noch nie Zulassungsverfahren beantragt und die praktizierenden Ärzte nutzen die im Buch beschriebenen Alternativen.

Referenzartikel und andere Quellen

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R.M. Duehmke J. Hollingshead D.R. Cornblath Tramadol for neuropathic pain Cochrane Database of Systematic Reviews Issue 3 2006 Art. No.: CD003726

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R.A. Moore J. Rees S. Derry H.J. McQuay Single dose oral dihydroKodeine for acute postoperative pain Cochrane Database of Systematic Reviews Issue 2 2000 Art. No.: CD002760

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Regionalt Vårdprogram: Läkemedelsberoende, Stockholms Läns Landsting 2004

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C. Ripamonti E. Fagnoni F. De Conno Withdrawal syndrome after delayed tramadol intake Am J Psychiatry 161 12 2004 Dec 2326 2327

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A. Sandqvist R. Dahlqvist Utsättningssymtom efter behandling med tramadol Läkartidningen 106 8 2009 Feb 18–24 520 521

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SBU Rehabilitering vid långvarig smärta. En systematisk litteraturöversikt 2010 Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) Stockholm SBU-rapport nr 198. ISBN 978-91-85413-34-8

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M. Tjäderborn A.K. Jönsson J. Ahlner S. Hägg Tramadol dependen a survey of spontaneously reported cases in Sweden Pharmacoepidemiol Drug Saf 18 12 2009 Dec 1192 1198

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L. Toms S. Derry R.A. Moore H.J. McQuay Single dose oral paracetamol (acetaminophen) with Kodeine for postoperative pain in adults Cochrane Database of Systematic Reviews Issue 1 2009 Art. No.: CD001547

AWMF 145/003, 2017

AWMF 145/003, Empfehlungen der S3-Leitlinie: Opioide, Langzeitanwendung zur Behandlung bei nicht tumorbedingten Schmerzen www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/145-003.html (letzter Zugriff: 12. November 2017).

Starke Opioide N02A

Morphin Morphin , Hydromorphon Hydromorphon , Oxycodon Oxycodon , Oxycodon + Naloxon Naloxon , Pethidin Pethidin , Fentanyl Fentanyl , Buprenorphin Buprenorphin

Info: In diesem Kapitel werden nur Opioide als Analgetika berücksichtigt.

Info-Box

WHO-Stufenschema zur medikamentösen Schmerztherapie

Möglichst orale Therapie in festen IntervallenWHO-Stufenschema z. SchmerztherapieSchmerztherapieWHO-Stufenschema
  • Stufe 1: nichtopioides Analgetikum, ggf. in Kombination mit Adjuvanzien

  • Stufe 2: schwaches Opioid, ggf. in Kombination mit nichtopioiden Analgetika und/oder Adjuvanzien

  • Stufe 3: starkes Opioid, ggf. in Kombination mit nichtopioiden Analgetika und/oder Adjuvanzien

Indikationen

  • Opioide, starkeIndikationenMorphin, Hydromorphon, Oxycodon: Starke, opioidempfindliche Schmerzen sowie krebsbedingte Schmerzen

  • Oxycodon + Naloxon: Starke Schmerzen, die nur mit Opioiden ausreichend analgetisch behandelt werden können

  • Pethidin: Starke Schmerzzustände

  • Fentanyl: Starke chronische Schmerzen, bei denen nur Opioide einen ausreichenden analgetischen Effekt bieten

  • Buprenorphin: Therapie nichtmaligner, mäßig starker Schmerzen, die nur durch ein Opioid ausreichend gelindert werden können

  • Morphin + Spasmolytikum: Starke Schmerzen jeder Genese, bei denen Morphin und andere Opiate infrage kommen, z. B. spastische Krampfzustände der glatten Muskulatur, besonders der Gallen- und Harnwege sowie im Magen-Darm-Kanal

  • Hydromorphon + Atropin: Schwere Schmerzzustände mit oder ohne Spasmen der glatten Muskulatur

Wirkmechanismus

Opioide, starkeWirkmechanismusOpioide entfalten ihre schmerzlindernde Wirkung durch die Aktivierung von Opioidrezeptoren im Gehirn und Rückenmark, wodurch Schmerzimpulse gehemmt werden. In diesem Zusammenhang haben µ-Rezeptoren die wichtigste Funktion: Durch eine medikamentöse Aktivierung wird die Übertragung der Schmerzimpulse hauptsächlich auf zentralnervöser Ebene gehemmt. Morphin bildet den Hauptanteil der in Opium enthaltenen Alkaloide und ist der Prototyp der Opioidagonisten. Der analgetische Effekt von Morphin beruht sowohl auf einer veränderten Schmerzwahrnehmung als auch auf einer Erhöhung der Schmerzschwelle.
Hydromorphon ist ein semisynthetischer Opioidagonist mit naher Verwandtschaft zu Morphin. Verglichen mit Morphin ist bei Hydromorphon der Wirkungseintritt rascher und die Wirkdauer etwas kürzer. Oral verabreicht, entspricht das analgetische Potenzverhältnis zwischen Hydromorphon und Morphin 7,5 : 1.
Oxycodon hat bei oraler Gabe verglichen mit Morphin eine deutlich höhere Bioverfügbarkeit. Oral gegeben, entspricht das analgetische Potenzverhältnis zwischen Oxycodon und Morphin 1 : 2. Wie bei Morphin und Hydromorphon akkumuliert auch Oxycodon bei Niereninsuffizienz und erhöht die Rate an Nebenwirkungen.
Pethidin kann nur parenteral verabreicht werden und wirkt etwas rascher als Morphin. Die analgetische Wirkdauer ist kurz. Mundtrockenheit ist ein besonders auffälliges Merkmal und durch die Verwandtschaft zu Atropin zu erklären. Da potenziell ZNS-toxische Metaboliten akkumuliert werden, ist die therapeutische Breite begrenzt.
Fentanyl ist wie die übrigen Opioide ein starker µ-Opioidrezeptoragonist und ungleich potenter als Morphin. Fentanyl (und Buprenorphin) sind lipophiler als andere Opioide und passieren somit leichter Haut und Schleimhäute.
Buprenorphin ist ein partieller Opioidagonist an den µ-Opioidrezeptoren, antagonisiert jedoch zusätzlich die κ-Opioidrezeptoren. Eine durch Buprenorphin ausgelöste Atemdepression kann durch das Antidot Naloxon nur schwer revidiert werden.

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Bei starken Opioiden (außer Pethidin, nur injizierbar) variiert die gastrointestinale Absorption stark. Dies ist bei einer Umstellung auf eine parenterale Gabe oder von einem Opioid auf ein anderes von Bedeutung. Die Umrechnungstabelle (Tab. 8.5) gibt eine Hilfestellung für die Bestimmung einer äquipotenten Dosis bei unterschiedlichen Substanzen und bei der Umstellung auf eine andere Darreichungsform.

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Opioide, starkeNebenwirkungenMundtrockenheit, Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Sedierung, Miosis, Harnverhalt, Schwindel, Verwirrtheit, Halluzinationen und Schwitzen.

Bedrohliche Nebenwirkungen

Atemdepression, anaphylaktische Reaktion, Agranulozytose, erhöhte INR, Angioödeme, Ikterus, intrahepatische Cholestase und Krämpfe.

Wichtige Interaktionen

Antiarrhythmika

Opioide, starkeInteraktionenOpioide, starkeAntiarrhythmikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Fentanyl beschrieben:
DronedaronDronedaronDie Konzentration von Fentanyl kann sich erhöhen und dadurch die Gefahr der Sedierung und Atemdepression. Die Kombination sollte vermieden werden. Ist eine gleichzeitige Gabe dennoch notwendig, sollte die Opiatdosis reduziert werden. Es liegen jedoch keine Studien über die Größenordnung der Dosisreduktion vor.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Oxycodon beschrieben:
DronedaronDronedaronDie Plasmakonzentration von Oxycodon kann sich erhöhen; dadurch steigt auch das Risiko für schwere Nebenwirkungen wie Sedierung und Atemdepression. Diese Kombination sollte vermieden werden. Ist eine gleichzeitige Behandlung dennoch notwendig, sollte Oxycodon initial niedriger dosiert werden und die Aufdosierung nach der klinischen Wirkung erfolgen.

Antibiotika

Opioide, starkeAntibiotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Buprenorphin beschrieben:
ClarithromycinClarithromycin, ErythromycinErythromycinDie gleichzeitige Gabe kann die Konzentration von Buprenorphin erhöhen und das Risiko von konzentrationsabhängigen Nebenwirkungen steigern. Um das Nebenwirkungsrisiko zu verringern, sollte die Buprenorphin-Dosis gesenkt werden. Alternativ kann zur Vermeidung dieser Interaktion Azithromycin oder Roxithromycin gegeben werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Fentanyl beschrieben:
ClarithromycinClarithromycin, ErythromycinErythromycinDie Konzentration von Fentanyl kann sich erhöhen, die Wirkdauer verlängern und somit das Risiko der Atemdepression ansteigen. Um dieses Risiko zu minimieren, sollte die Fentanyl-Dosis gesenkt werden. Auch ein Wechsel zu Azithromycin oder Roxithromycin sollte erwogen werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Oxycodon beschrieben:
ClarithromycinClarithromycin, ErythromycinErythromycin, TelithromycinTelithromycinDie Konzentration von Oxycodon kann sich verdoppeln und dadurch die Opioidwirkung verstärken. Gegebenenfalls muss die Oxycodon-Dosis gesenkt werden. Alternativ kann auf Roxithromycin oder Azithromycin anstelle von Telithromycin, Clarithromycin oder Erythromycin umgestellt werden.

Antidepressiva

Opioide, starkeAntidepressivaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Pethidin beschrieben:
MoclobemidMoclobemidDas Risiko eines serotonergen Syndroms kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Moclobemid und Pethidin erhöhen. Diese Kombination sollte vermieden werden. Anstelle von Pethidin kann Morphin gegeben werden.

Antiepileptika

Opioide, starkeAntiepileptikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Buprenorphin beschrieben:
PhenobarbitalPhenobarbital, PhenytoinPhenytoinDie Konzentration von Buprenorphin kann sich verringern, was die Wirkung beeinträchtigen kann. Die klinische Wirkung von Buprenorphin sollte überwacht und die Dosis ggf. erhöht werden. Auch eine Umstellung auf ein nicht induzierendes Antiepileptikum wie Valproinsäure, Gabapentin oder Lamotrigin kann sinnvoll sein.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Fentanyl beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepin, PhenobarbitalPhenobarbital, PhenytoinPhenytoinDie Exposition von Fentanyl kann sich verringern, sodass es zu einem Therapieversagen kommen kann. Gegebenenfalls kann eine Dosiserhöhung um 50–100 % notwendig werden, um die therapeutische Wirkung aufrechtzuerhalten. Die Gabe eines anderen Antiepileptikums wird empfohlen.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Morphin beschrieben:
GabapentinGabapentinDie Exposition von Gabapentin erhöht sich im Durchschnitt um 44 %. In einem Fall führte die gleichzeitige Behandlung zu Schläfrigkeit, Verwirrtheit und Halluzinationen. Beachte das Risiko für ZNS-Nebenwirkungen bei der Wahl der Therapie. Werden beide Präparate gleichzeitig gegeben, sollte die Gabapentin-Dosis ggf. reduziert werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Oxycodon beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepin, PhenobarbitalPhenobarbital, PhenytoinPhenytoinDie Konzentration von Oxycodon kann sich deutlich verringern, die Wirkung kann somit ausbleiben. Die gleichzeitige Gabe von Oxycodon und über CYP3A4 metabolisierte Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) sollte vermieden werden. Bei Dauerbehandlung sollte die Gabe eines nichtinduzierenden Antiepileptikums wie Lamotrigin oder Gabapentin erwogen werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Pethidin beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepin, PhenobarbitalPhenobarbital, PhenytoinPhenytoinDie Plasmakonzentration von Pethidin kann sich verringern und somit auch die analgetische Wirkung. Zudem kann sich die Konzentration eines toxischen Metaboliten von Pethidin erhöhen und damit auch die Gefahr für Nebenwirkungen. Diese Kombination sollte vermieden werden. Anstelle von Pethidin sollte die Gabe von Morphin erwogen oder ein anderes Antiepileptikum anstelle von Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin gewählt werden.

Antimykotika

Opioide, starkeAntimykotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Buprenorphin beschrieben:
ItraconazolItraconazol, KetoconazolKetoconazol, VoriconazolVoriconazolDie Plasmakonzentration von Methadon erhöht sich bei gleichzeitiger Behandlung. Auf mögliche Methadon-Nebenwirkungen sollte geachtet werden. Je nach klinischem Zustand kann eine Dosisreduktion notwendig werden. Bei Nagel- und Hautmykosen ist Terbinafin eine gute Alternative zu Itraconazol.
ItraconazolItraconazol, KetoconazolKetoconazol, PosaconazolPosaconazol, VoriconazolVoriconazolDie Plasmakonzentration von Buprenorphin erhöht sich; dies kann eine Atemdepression begünstigen. Die Buprenorphin-Dosis sollte gesenkt werden. Patienten mit dieser Kombination sollten gut überwacht werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Fentanyl beschrieben:
FluconazolFluconazol, ItraconazolItraconazol, KetoconazolKetoconazol, PosaconazolPosaconazol, VoriconazolVoriconazolDie Plasmakonzentration von Fentanyl kann sich bei gleichzeitiger Behandlung erhöhen und somit das Risiko einer Atemdepression. Die Kombination von Fentanyl mit einem Antimykotikum vom Azoltyp sollte vermieden werden. Bei einer kutanen Mykose kann stattdessen Terbinafin gegeben werden, das die Fentanyl-Konzentration wahrscheinlich nicht beeinträchtigt.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Oxycodon beschrieben:
ItraconazolItraconazol, KetoconazolKetoconazol, PosaconazolPosaconazol, VoriconazolVoriconazolDie gleichzeitige Behandlung erhöht die Oxycodon-Konzentration um das 3- bis 5-Fache. Bei den meisten Patienten führt dies zu mäßigen pharmakodynamischen Konsequenzen; bei Patienten ohne Aktivität der Enzyms CYP2D6 kann diese Interaktion erhebliche Konsequenzen nach sich ziehen. Eine Senkung der Oxycodon-Dosis um mind. 50 % kann notwendig werden. Nebenwirkungen wie Übelkeit und Atemdepression sollten aufmerksam beobachtet werden.

Antiparkinsonmittel

Opioide, starkeAntiparkinsonmittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Pethidin beschrieben:
RasagilinRasagilinDie gleichzeitige Einnahme kann Stupor, Agitation und Delirium verursachen. Diese Kombination sollte vermieden werden. Patienten mit einem MAO-Hemmer sollte eher Kodein oder Morphin erhalten, da diese keine serotonergen Effekte aufweisen.
SelegilinSelegilinDie gleichzeitig Einnahme kann Stupor, Agitation und Delirium verursachen. Diese Kombination sollte vermieden werden.

Anxiolytika

Opioide, starkeAnxiolytikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Morphin beschrieben:
HydroxyzinHydroxyzinDie gleichzeitige Gabe von Hydroxyzin und Morphin kann über additive Verstärkung ZNS-Depression und Schläfrigkeit bewirken. Ein nicht sedierendes Antihistaminikum sollte erwogen werden.

Hypothalamushormone

Opioide, starkeHypothalamushormoneFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Buprenorphin beschrieben:
SomatostatinSomatostatin (Ocreotid)Der analgetische Effekt von Methadon verringert sich und eine Dosiserhöhung kann notwendig werden. Ist dies nicht ausreichend, kann ein Absetzen von Somatostatin in manchen Fällen notwendig werden. Auch kann eine andere Substanz anstelle eines Opioids gegeben werden.

Immunsuppressiva

Opioide, starkeImmunsuppressivaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Oxycodon beschrieben:
CyclosporinCyclosporinOxycodon kann die Konzentration von oral gegebenem Cyclosporin verringern. Der Cyclosporin-Spiegel sollte regelmäßig kontrolliert und die Dosis von Cyclosporin ggf. angepasst werden.

Weitere relevante Interaktionen

Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Oxycodon beschrieben:
GrapefruitsaftOpioide, starkeGrapefruitsaftEine mäßige Erhöhung der Oxycodon-Konzentration ist zu erwarten. Grapefruitsaft sollte bei Patienten mit Oxycodon vermieden werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Fentanyl beschrieben:
Johanniskraut (Hypericum perforatum)Opioide, starkeJohanniskraut (Hypericum perforatum)Die Konzentration von Fentanyl kann sich verringern, sodass der therapeutische Effekt von oral verabreichtem Fentanyl ausbleiben kann. Die Wirkdauer von oral, transmukal, transdermal und intravenös verabreichtem Fentanyl kann sich verkürzen. Die orale Gabe von Fentanyl sollte vermieden werden. Die transmukale und intravenöse Verabreichung von Fentanyl muss ggf. häufiger erfolgen, um die Schmerzlinderung aufrechtzuerhalten. Eine Umstellung auf ein anderes Opioid, z. B. Morphin, kann sinnvoll sein.

Kontraindikationen

Opioide, starkeKontraindikationenBei sämtlichen starken Opioiden gelten folgende Kontraindikationen:
  • Atemdepression

  • Akute Lebererkrankung

  • Schädeltrauma

  • Paralytischer Ileus

  • Stark herabgesetzte Leberfunktion

  • Koma

  • Konvulsive Zustände

  • Unruhezustände unter Alkohol- oder Schlafmitteleinfluss

Bei Patienten, die mit einem MAO-Hemmer behandelt werden oder in den letzten 2 Wochen behandelt wurden, und bei Patienten mit Myasthenia gravis oder Delirium ist Buprenorphin kontraindiziert.
In der Palliativmedizin können starke Opioide bei einigen dieser Kontraindikationen dennoch verwendet werden, wie z. B. bei paralytischem Ileus. Morphin kann hier helfen, Dyspnoe und schwere Schmerzen zu lindern. Hierzu bedarf es aber ausreichender Erfahrung.
Schwache und starke Opioide sollten nicht zusammen gegeben werden, da sie um dieselben Rezeptoren konkurrieren.

Warnhinweise

Opioide, starkeWarnhinweiseBei Hypotension, Hypovolämie, Hypothyreoidismus, herabgesetzter Leber- oder Nierenfunktion, Prostatahypertrophie, Pankreatitis, Gallenwegs- oder Harnleiterspasmen und bei älteren Patienten insgesamt sollte die Dosis reduziert werden. Die Reduktion sollte jedoch nicht zu rasch erfolgen, um Absetzbeschwerden zu vermeiden.
Erhöhter intrakranieller Druck und Schädeltraumata erhöhen u. a. die Gefahr der Atemdepression.
Die Behandlung von lange bestehenden, nicht krebsbedingten Schmerzen ist mit einem großen Risiko verbunden, ein Abhängigkeitssyndrom zu entwickeln. Die analgetische Wirkung wird zunehmend durch einen erhöhten Bedarf und ein Verlangen nach anderen Opioideffekten ersetzt.
Ältere Patienten reagieren empfindlicher auf die Effekte der starken Opioide und benötigen in der Aufdosierungsphase i. d. R. niedrigere Dosen, bis eine individuell ausreichende Schmerzlinderung erreicht wurde.

Pharmakologische Angaben

Bei starken Opioiden (außer Pethidin, nur injizierbar) variiert die gastrointestinale Absorption stark. Dies ist bei einer Umstellung auf eine parenterale Gabe oder von einem Opioid auf ein anderes von Bedeutung. Die Umrechnungstabelle (Tab. 8.7) gibt eine Hilfestellung für die Bestimmung einer äquipotenten Dosis bei unterschiedlichen Substanzen und bei der Umstellung auf eine andere Darreichungsform.

Pharmakologische Angaben für starke OpioideOpioide, starkepharmakologische AngabenMorphinpharmakologische AngabenHydromorphonpharmakologische AngabenOxycodonpharmakologische AngabenPethidinpharmakologische AngabenFentanylpharmakologische AngabenBuprenorphinpharmakologische Angaben

Tab. 8.6
HalbwertszeitHerabgesetzte Funktion derSchwangerschaftStillzeitAktiver Metabolit
LeberNiere
Hydromorphon2–4 hVorsichtig dosierenVorsichtig dosierenCIVaJa
Oxycodon3–5 hVorsichtig dosierenVorsichtig dosierenCIIINein
Pethidin2–4 hVorsichtig dosierenVorsichtig dosierenCIIAngaben fehlen
Fentanyl7 hVorsichtig dosierenGeringer EinflussCIIINein
Buprenorphin20–73 hVorsichtig dosierenGeringer EinflussCIVaJa

Umrechnung bei starken Opioiden

Die Angaben der Tab. 8.7 beruhen zu einem großen Teil auf Studien mit Einzeldosen. Patienten mit langfristiger Opioidtherapie entwickeln eine Toleranz für die analgetische Wirkung. Es liegt auch eine gute Dokumentation dazu vor, dass die Toleranzentwicklung bei einem einzelnen Patienten nicht automatisch gleichermaßen bei verschiedenen Opioide auftritt. Aufgrund dieser inkompletten Kreuztoleranz sollte die berechnete Dosis des neuen Opioids reduziert werden, meist ist der äquianalgetische Effekt mit einer um 30–50 % reduzierten Dosis zu erreichen. In Tab. 8.7 sind Vorschläge für äquianalgetische Dosen dargestellt, die anschließend noch kompensiert werden müssen.
Oxycodon wird gastrointestinal besser absorbiert als Morphin, weshalb bei der Umrechnung 10 mg Morphin 5–8 mg Oxycodon entsprechen. Wird Oxycodon von oraler zu parenteraler Gabe umgestellt, werden i. d. R. 80 % der oralen Dosis benötigt.
Die Umstellung von Morphin auf ein Fentanyl-Pflaster ist eine komplexe Aufgabe, da die Absorption in Haut und Darm stark individuell variiert. Die Umrechnungsangaben der Hersteller unterscheiden sich von denen einiger unabhängiger Studien (Tab. 8.8), v. a. im Vergleich der oralen Dosierung bei Morphin und Fentanyl. Wie die Tab. 8.8 zeigt, sind die Unterschiede relativ groß und geben somit die interindividuelle Variation wieder. Wichtig ist zunächst, dass der Behandlung mit einem Fentanyl-Pflaster stets eine orale Opioidbehandlung vorausgeht, die langsam bis zu einer ausreichenden Analgesie auftitriert wird. Das initiale, orale Opioid wird sinnvollerweise später als kurz wirksames Bedarfsopioid bei Schmerzdurchbrüchen verwendet, alternativ kann Fentanyl als Bukkaltablette gegeben werden.

Therapiekontrolle

Da Schmerzen durch viele Faktoren beeinflusst werden (physische, psychische, existenzielle und soziale), kann dies die Auswertung erschweren. Eine der meist erprobten Verfahren ist die visuelle Analogskala (VAS). Hier geben die Patienten ihr aktuelles Schmerzempfinden auf einer Skala an und dokumentieren diese Werte zusammen mit anderen Angaben über eine gewisse Dauer. Diese Angaben umfassen benötigte Bedarfsdosen, Grad und Art der Nebenwirkungen (wie z. B. Müdigkeit, Obstipation und Übelkeit) und ob andere Umstände die Schmerzen beeinflusst haben. Diese Angaben bilden die Grundlage, um mit dem Patienten/Angehörigen die aktuellen Therapiemaßnahmen auszuwerten.

Alternative Behandlungen

Bei länger bestehenden Schmerzen verändert sich die Schmerzmodulation und die Wirkung der Opioide lässt stetig nach. Hier können alternative Therapiemethoden wie Informationen über die Schmerzursache, individuell angepasste physische Aktivität, TENS, Akupunktur und verhaltenstherapeutische Maßnahmen von großem Wert sein.
Ein SBU-Bericht (staatl. schwedische Gesundheitsbehörde mit Leitlinienkompetenz, Anm. d. Ü.) im Jahr 2010 hält u. a. fest:
Verhaltenstherapeutische Maßnahmen verbessern das Aktivitätsvermögen deutlicher nach 2–5 Jahren als körperliche Aktivität/Training allein oder als eine Kombinationstherapie aus körperlicher Aktivität/Training, manuellen und physikalischen Methoden (starke wissenschaftliche Evidenz).
Die schmerzlindernde Wirkung von Akupunktur ist bei lang dauernden Rückenschmerzen 3 Monate nach der Behandlung vergleichbar mit einer Schein-Akupunktur (mäßig starke wissenschaftliche Evidenz).
Die schmerzlindernde Wirkung sowohl von hochfrequentem als auch niederfrequentem TENS ist kurzfristig besser als bei der Kontrollbehandlung mit TENS ohne echte Behandlung (begrenzte wissenschaftliche Evidenz).
Schmerzen sind häufig ein mehr oder weniger starkes Moment bei vielen Erkrankungen, die medizinisch behandelt werden müssen, z. B. Diabetes, Morbus Parkinson, Depression, Osteoporose und Arthrose. Hier ist es sinnvoll, auch die Grunderkrankung optimal einzustellen.
Die Kombination von Paracetamol mit einem NSAR kann eine effektive Variante bei mittelschweren kurzfristigen Schmerzen sein, wo die Einzelsubstanzen keine wirksame Linderung erreichen. Diese Kombination birgt auch nicht die Gefahr der Toleranz im Vergleich zu schwachen und starken Opioiden (Kap. 7.1).
Die wissenschaftliche Datenlage spricht dafür, dass starke Opioide bei peripheren neuropathischen Schmerzen wie bei Polyneuropathie oder postherpetischer Neuralgie wirksam sind. Für die Wirksamkeit von starken Opioiden bei lang dauernden muskuloskelettalen Schmerzen hingegen ist die wissenschaftliche Datenlage nur mäßig gut. Für Unterschiede in der Wirkung sowohl bei nozizeptiven als auch neuropathischen Schmerzen gibt es innerhalb der starken Opioide keinen wissenschaftlichen Anhaltspunkt. Neuropathische Schmerzen durch Gürtelrose, Diabetes oder Schlaganfall werden > 20 % durch Amitriptylin gelindert.
Schmerzen bei Fibromyalgie werden mäßig gut durch Amitriptylin gelindert, während für NSAR/Coxibe dazu die wissenschaftliche Grundlage fehlt. Für die Linderung von langjährigen Spannungskopfschmerzen durch Amitriptylin liegt eine starke wissenschaftliche Datenlage vor. Antiepileptika wie Gabapentin können neuropathische Schmerzen durch eine Trigeminusneuralgie, diabetische Neuropathie, postherpetische Neuralgie oder nach einem Schlaganfall akzeptabel lindern.
Die wissenschaftliche Datenlage zu SSRI/SNRI und Schmerzlinderung bei lang dauernden Schmerzen ist unzureichend.
Bei neuropathischen Schmerzen und Schmerzen in kleinen Gelenken kann die lokale Anwendung von Capsaicin Linderung verschaffen.

Beschwerden beim Absetzen

Opioide, starkeAbsetzenDa starke und schwache Opioide das Belohnungssystem im Gehirn beeinflussen, birgt die Behandlung mit diesen Substanzen ein offensichtliches Risiko einer Abhängigkeit. Dies ist ein wichtiger Faktor in der Absetzproblematik. Der verschreibende Arzt wird vor das ethische Dilemma gestellt, sowohl das selbstverständliche Recht des Patienten auf Schmerzlinderung als auch das Risiko einer Abhängigkeitsentwicklung mit ihren negativen Folgen berücksichtigen zu müssen.
Abstinenz und Absetzbeschwerden können akut und verzögert auftreten. Die akute Abstinenz kann sowohl früh als auch spät auftreten. Die akute frühe Abstinenz (innerhalb von 6–24 Stunden) ist u. a. durch Gähnen, Schwitzen, Rhinorrhö, Tränenfluss, erweiterte Pupillen und Gänsehaut gekennzeichnet, während sich die akute späte Phase (nach etwa 2–3 Wochen) häufig in Form von Übelkeit/Erbrechen, Diarrhö, Knochenschmerzen und Niedergeschlagenheit äußert.
Die verzögerte Phase kann 1–7 Monate dauern und besteht aus Depression, Apathie, Initiativlosigkeit und verringerter Stresstoleranz.
Des Weiteren kommen auch Rebound-Phänomene wie starke Schmerzen vor, die auftreten, sobald die Serumkonzentration des starken Opioids stark genug gesunken ist. Bei Depotpflastern mit Fentanyl treten die Schmerzen ungefähr 1 Tag nach Entfernen des Pflasters oder 1 oder mehrere Tage nach einem vergessenen Pflasterwechsel auf. Bei Retardpräparaten von Morphin oder Oxycodon tritt der Schmerz einige Stunden nach einer vergessenen Dosierung auf. Unerwünschte Effekte beim Absetzen werden rasch mit einer Bedarfsdosis der aktuellen Therapie gelindert, das bedeutet ⅙ der Tagesdosis in schnell wirksamer Form.

Behandlung beenden

Opioide, starkeTherapieendeDas Absetzen von starken Opioiden lässt sich häufig primärärztlich ambulant durchführen. Wichtige Voraussetzungen hierfür sind jedoch gute Kenntnisse und gute Erreichbarkeit der Behandler. Um ein gutes Ergebnis zu erzielen, sind eine sorgfältige Planung und Evaluation notwendig. Im ersten Schritt wird ein Präparat gewählt, das oral als Tablette eingenommen werden kann. Auch mittels einer Dosierungspumpe mit kontinuierlicher oder subkutaner Zufuhr kann ein Ausschleichen geschehen (ohne Extradosen). Im nächsten Schritt wird eine regelmäßige und über den Tag gleichmäßig verteilte Zufuhr gewährleistet. Kurz und schnell wirksame Präparate erschweren einen erfolgreichen Ablauf einer Dosisreduktion.
Anschließend wird ein Reduktionsschema erstellt, mit dem die Dosis um etwa 10 % pro Woche reduziert wird. Mit dieser vorsichtigen Reduktion treten Abstinenzbeschwerden selten auf. Liegt eine schwere Abhängigkeit vor oder werden vom Patienten weitere Drogen eingenommen, sollte das Ausschleichen von einer suchtmedizinischen Stelle durchgeführt werden, ggf. auch stationär. Hier kann eine Dosisreduktion mit kürzeren Schritten erfolgen, meist jeden dritten Tag.
Tab. 8.9 zeigt ein Ausschleichschema für die drei meist verwendeten Opioide mit einer retardierten Alternative. Die Dosierungen in der jeweils gleichen Spalte sind nicht äquipotent.
Beachte: Fentanylpflaster müssen jeden dritten Tag gewechselt werden, weshalb eine Woche hier auf 6 Tage verkürzt wurde. Beim Ausschleichen von Fentanyl sollte stets auch die Möglichkeit bestehen, bei Bedarf ein kurz wirksames Opioid in Form von Morphin oder Oxycodon zu geben.

Am Lebensende

Am Lebensende sollte eine Schmerztherapie mit einem starken Opioid durchgeführt werden, in erster Linie mit Morphin als Depotpräparat. Bei Schluckbeschwerden kann eine Morphinpumpe subkutan oder intravenös angeschlossen werden.
Der Beginn der Opioidbehandlung sollte stets mit darmmotorikstimulierenden Substanzen begleitet werden. Ältere und schwer kranke Patienten erleiden häufig noch größere Beschwerden durch eine Obstipation als jüngere Patienten.
Eine antiemetische Therapie zu Beginn einer Opioidbehandlung sollte nicht regelhaft, sondern nur bei Bedarf erfolgen. Relativ wenige Patienten leiden mit Opioiden unter Übelkeit oder Erbrechen (ca. 10 %); diese Beschwerden sistieren i. d. R. spontan nach einigen Wochen. Antiemetika können störende kognitive Nebenwirkungen verursachen.
Kognitive Nebenwirkungen hingegen kommen bei Älteren und Schwerkranken, die Opioide einnehmen, häufiger vor. Hier kann die Umstellung auf eine andere Substanz sinnvoll sein, da Patienten individuell unterschiedlich auf die verschiedenen Substanzen und deren Metaboliten reagieren.
Kognitive Defizite im Zusammenhang mit Opioiden bei einer schweren Erkrankung können durch die Opioide, andere Medikamente oder durch die Interaktionen dieser Substanzen untereinander bedingt sein, jedoch ebenso durch Hyperkalzämie, Hypoxie, Anämie, Ernährungsprobleme oder eine allgemeine Beeinträchtigung, z. B. durch eine Krebserkrankung, Nieren- oder Herzinsuffizienz. Eine Opioidbehandlung sollte daher nicht beendet oder verändert werden, bevor nicht die Ursache der kognitiven Störung geklärt wurde.
Starke Opioide und insbesondere Morphin können Unruhe und Angst lindern. Diese Wirkung ist jedoch nicht so stark ausgeprägt wie bei Benzodiazepinen. Beide Substanzgruppen können gut miteinander kombiniert werden. Es gibt Evidenz, dass die Behandlung von Dyspnoe ebenfalls mit einem oralen oder parenteralen Opioid effektiv durchgeführt werden kann. Von großer Bedeutung ist zudem, dass keine Evidenz zu Atemdepression vorliegt, solange Opioide zur Behandlung von Dyspnoe bis zu einer wirksamen Dosis vorsichtig aufdosiert werden. Welches der Opioide hierbei die wirksamste Dyspnoelinderung bietet, ist unklar; Morphin ist jedoch Mittel der ersten Wahl.

Sonstiges

Bei kurz andauernden, aber starken Schmerzen z. B. nach einem Trauma oder einer Operation können lang wirksame, starke Opioide in geringer Dosierung verwendet werden, wie z. B. Morphin 10–20 mg alle 12 Stunden.
Bei chronischen Schmerzen, d. h. Schmerzen, die 3 Monate und länger anhalten, eignen sich die Opioide je nach Schmerzcharakter gut zur Schmerztherapie.
Wissenschaftliche Untersuchungen zeigen, dass Opioide selten eine vollständige Schmerzfreiheit erzielen; eine Schmerzreduktion von 30–50 % kann hier als ein positives Behandlungsergebnis angesehen werden. In der palliativen Schmerzbehandlung z. B. von Malignomen oder Herzinsuffizienz zeigt der klinische Eindruck, dass Morphin meist eine gute Analgesie mit VAS-Werten < 3 erzielt.
In der Regel bekommen alle Morphinpatienten Obstipationsbeschwerden. Daher ist es wichtig, bereits zu Behandlungsbeginn ergänzend motorikstimulierende Substanzen wie z. B. Natriumpicosulfat zu geben. Übelkeit bereitet häufig keine Probleme, dennoch sollten Antiemetika rasch gegeben werden können. Tritt Übelkeit als Nebenwirkung auf, sollte ein Antiemetikum regelmäßig über 2–3 Wochen verabreicht werden. Nach dieser Zeit ist eine opioidbedingte Übelkeit nahezu immer spontan verschwunden.
Pethidin wird aufgrund der Akkumulation von toxischen Metaboliten und einer schwer zu berechnenden Wirkung nicht empfohlen.
Die Nierenfunktion wird generell mit zunehmendem Alter schlechter. Daher sollte die GFR berechnet und mit der aktuellen Opioiddosierung abgeglichen werden. Bei einer eGFR < 30 ml/min sollte ein Opioid mit aktiven Metaboliten (wie Morphin) gänzlich vermieden werden. Ansonsten können schwere kognitive Störungen die Folge sein. Bei einer GFR von 30–50 ml/min kann Morphin in niedrigen Tagesdosen bis max. 40 mg unter Beobachtung eventueller Metabolitnebenwirkungen gegeben werden.
Die Plasmakonzentration von Oxycodon ist bei Patienten mit herabgesetzter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min) um bis zu 50 % verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöht.
Eine erhöhte Körpertemperatur (40 °C) kann die Absorption von Fentanyl aus dem Depotpflaster um bis zu 30 % erhöhen. Patienten mit Fieber sollten daher beobachtet und ihre Fentanyl-Dosis bei Bedarf gesenkt werden.

Referenzartikel und andere Quellen

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AWMF 145/003, Empfehlungen der S3-Leitlinie: Opioide, Langzeitanwendung zur Behandlung bei nicht tumorbedingten Schmerzen www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/145-003.html (letzter Zugriff: 12. November 2017).

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Paracetamol N02BE

Paracetamol Paracetamol

Indikationen

AnilideIndikationenKopfschmerzen, Zahnschmerzen, Fieber bei Erkältungskrankheiten, Menstruationsschmerzen, Muskelschmerzen, als Analgetikum bei rheumatischen Schmerzen, Hyperpyrexie.

Wirkmechanismus

AnilideWirkmechanismusParacetamol ist ein Anilinderivat mit analgetischer Wirkung. Diese Wirkung entsteht vermutlich dadurch, dass das Paracetamol-Molekül freie OH- und O-Radikale z. B. aus Gewebeschäden auffangen und unschädlich machen kann. Paracetamol hemmt im Gegensatz zu NSAR nicht die Prostaglandin-Synthetase. Es ist allerdings denkbar, dass die analgetische Wirkung zum Teil durch andere Einflüsse auf die Prostaglandin- und Leukotriensynthese erklärt werden kann.
Die antipyretische Wirkung entsteht durch eine erhöhte Wärmeabgabe, vermittelt über die zentrale Körperregulierung des Körpers.

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Die üblichen Tabletten entfalten ihre volle Wirkung innerhalb 1 Stunde, Brausetabletten innerhalb von 30 Minuten und Zäpfchen erst nach 2–3 Stunden.
Das Dosisintervall sollte aufgrund der Lebertoxizität 6 Stunden nicht unterschreiten. Daher wird empfohlen, während des Tages 3 Dosierungen zu verordnen, um nachts bei Bedarf eine vierte Dosis geben zu können. Bei Personen > 75 Jahren wird jedoch aufgrund des erhöhten Risikos einer Lebertoxizität eine max. Tagesdosis von 3 g empfohlen (Tab. 8.10).

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

AnilideNebenwirkungenHäufige Nebenwirkungen sind Schwitzen, Hautrötungen bis hin zur Urtikaria. Rötung und Reizung der Rektalschleimhaut können bei Zäpfchen auftreten. Magenschmerzen kommen vor. Dem Nebenwirkungsrapport der schwedischen Arzneimittelbehörde liegen mehrere Berichte zu Verwirrtheit und Halluzinationen während einer Behandlung mit Paracetamol vor, bei denen nach Einschätzung der Behörde ein Zusammenhang mit der Medikation vorliegt.

Bedrohliche Nebenwirkungen

Lebernekrose und Angioödeme. Bei Dauerbehandlung kann die Gefahr einer Nierenschädigung nicht ausgeschlossen werden.

Wichtige Interaktionen

Antidiabetika

AnilideInteraktionenAnilideAntidiabetikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Paracetamol beschrieben:
ExenatideExenatidDie Plasmakonzentration von Paracetamol kann sich leicht verringern, wenn es nach der Gabe von Exenatide eingenommen wird. Auch der Wirkeintritt von Paracetamol kann sich verzögern. Paracetamol sollte 1 Stunde vor oder 6 Stunden nach der subkutanen Injektion von Exenatide eingenommen werden.

Antiemetika

AnilideAntiemetikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Paracetamol beschrieben:
GranisetronGranisetron, OndansetronOndansetron, PalonosetronPalonosetron, TropisetronTropisetronDie analgetische Wirkung von Paracetamol kann sich bei gleichzeitiger Gabe eines Serotonin-5-HT3-Antagonisten (Setron) deutlich verringern. Die Paracetamol-Wirkung sollte gut überwacht werden. NSAR können bei dieser Kombination eine gute Alternative zu Paracetamol darstellen.

Antiepileptika

AnilideAntiepileptikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Paracetamol beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepinDie gleichzeitige Gabe von Paracetamol und Carbamazepin erhöht das Risiko der Hepatotoxizität, besonders bei älteren Patienten und solchen mit Risikofaktoren, z. B. herabgesetzter Leberfunktion. Hohe Dosen Paracetamol sollten bei Patienten mit Carbamazepin vermieden werden.
PhenobarbitalPhenobarbital, PhenytoinPhenytoinDie Verstoffwechslung von Paracetamol erhöht sich, dadurch kann sich die analgetische Wirkung verringern. Das Risiko der Lebertoxizität kann ansteigen. Die gleichzeitige Gabe eines Enzyminduktors und von Paracetamol in hoher Dosierung sollte vermieden werden.

Antithrombotische Mittel

Anilideantithrombotische MittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Paracetamol beschrieben:
PhenprocoumonPhenprocoumon, WarfarinWarfarinWährend einer kontinuierlichen Behandlung mit Paracetamol kann sich das Blutungsrisiko erhöhen. Dieser Effekt kann bereits nach 5 Tagen regelmäßiger Gabe von Paracetamol eintreten. Einzelne Dosen Paracetamol in normaler Dosierung bewirken keine Verstärkung des Warfarin- bzw. Phenprocoumon-Effekts. Die INR sollte gut überwacht werden.

Weitere relevante Interaktionen

ColestyraminColestyraminReduziert die Resorption von Paracetamol und sollte daher mind. 1 Stunde nach der Einnahme von Paracetamol eingenommen werden.
Johanniskraut (Hypericum perforatum)Johanniskraut (Hypericum perforatum)Senkt höchstwahrscheinlich die Paracetamol-Konzentration, indem es dessen Metabolismus induziert.
ProbenecidProbenecidSenkt die Clearance von Paracetamol beinahe um die Hälfte, indem es dessen Konjugierung mit Glucuronsäure hemmt. Daher sollte die Paracetamol-Dosis bei gleichzeitiger Behandlung mit Probenecid um die Hälfte gesenkt werden.
MetoclopramidMetoclopramidErhöht die Resorptionsgeschwindigkeit von Paracetamol.

Kontraindikationen

AnilideKontraindikationenBekannte Überempfindlichkeit gegen Paracetamol, schwere hepatozelluläre Insuffizienz.

Warnhinweise

AnilideWarnhinweiseBei Überschreitung der empfohlenen Dosen erhöht sich das Risiko einer schweren Leberschädigung. Bei Erwachsenen treten toxische Effekte bereits nach 6 g auf, 15 g können zum Tode führen. Zusätzlicher Alkoholkonsum oder eine gleichzeitige Gabe eines Enzyminduktors verschlechtern die Situation. Frühe Zeichen der Intoxikation sind Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Blässe und Bauchschmerzen. Diese klingen nach etwa 2 Tagen wieder ab. Nach 3–4 Tagen zeigen sich schwere Symptome der Leberschädigung wie Ikterus, Enzephalopathie und Koagulationsstörungen. Bei schwerer Vergiftung kann auch ein Nierenversagen hinzukommen.
5 % des aufgenommenen Paracetamols werden hepatisch zu einem sehr toxischen Metabolit verstoffwechselt. Bei normaler Dosierung werden die Leberzellen durch körpereigenes Glutathion geschützt. Bei einer Überdosierung wird Glutathion gänzlich verbraucht und es treten Zelltod und im schlimmsten Fall eine schwere Leberschädigung auf. Wird nun Acetylcystein intravenös zugeführt, kann der hepatozelluläre Schutz aufrechterhalten werden. Kann die Antidottherapie innerhalb von 10 Stunden verabreicht werden, kann eine Leberzellschädigung nahezu immer verhindert werden.
Die gleichzeitige Gabe von Paracetamol und paracetamolhaltigen Kombinationspräparaten sollte vermieden werden, da es hier ungewollt zu Überdosierungen kommen kann. Der Patient sollte darüber informiert werden, dass Paracetamol verschiedene Handelsnamen haben kann, was immer wieder versehentlich zu hohen Einnahmen dieser Substanz führt.
Brausetabletten mit Paracetamol erhöhen nicht unwesentlich die Natriumaufnahme. Hierdurch können höhere Blutdruckwerte auftreten und es kommt zur Verschlechterung von Herz- und Niereninsuffizienz.

Pharmakologische Angaben

Paracetamol hat einen sehr toxischen Metaboliten, jedoch keinen Metaboliten mit bekannter analgetischer oder antipyretischer Wirkung. Die antipyretische Wirkdauer ist länger (8 h) als die analgetische (Tab. 8.11).

Therapiekontrolle

Um eine dauerhafte Paracetamol-Einnahme ohne klaren Nutzen zu verhindern, empfiehlt es sich, eine strukturierte Therapiekontrolle vorzunehmen. Zu selten werden bei einer Dauerbehandlung mit Paracetamol eine Quantifizierung des Schmerzes mittels einer VAS-Skala und eine Untersuchung des Funktionsstatus durchgeführt. Die wissenschaftliche Evidenz zur kontinuierlichen Dauerbehandlung mit Paracetamol ist schwach.
Bei zweifelhafter Wirkung können das probatorische Absetzen und eine mit dem Patienten gemeinsam vorgenommene Effektbeurteilung dieser Maßnahme sinnvoll sein, um den therapeutischen Nutzen zu bewerten. Vielen Patienten genügt eine bedarfsmäßige statt einer kontinuierlichen Einnahme von Paracetamol.

Alternative Behandlungen

Bei lange bestehenden Schmerzen ändert sich die Schmerzmodulation und Analgetika wie Paracetamol wirken zunehmend schlechter. Alternative und ergänzende Methoden wie Informationen zu den Schmerzursachen, angepasste körperliche Aktivität, TENS, Akupunktur und Verhaltenstherapie können hier hilfreich sein.
In einem SBU-Bericht (staatl. schwedische Gesundheitsbehörde mit Leitlinienkompetenz, Anm. d. Ü.) aus dem Jahr 2010 wird u. a. festgehalten:
  • Verhaltenstherapeutische Maßnahmen verbessern das Aktivitätsvermögen deutlicher nach 2–5 Jahren als körperliche Aktivität/Training allein oder als eine Kombinationstherapie, bestehend aus körperlicher Aktivität/Training, manuellen und physikalischen Methoden (starke wissenschaftliche Evidenz).

  • Akupunktur kann ergänzend zu einer anderen Therapie die Schmerzlinderung verbessern (begrenzte wissenschaftliche Evidenz).

  • Die wissenschaftliche Datenlage ist unzureichend, um den funktionellen Effekt von TENS auf längere Sicht zu beurteilen.

NSAR haben in allen vergleichenden Studien einen besseren analgetischen Effekt als Paracetamol, aufgrund ihres höheren Nebenwirkungsprofils können sie jedoch in manchen Situationen die schlechtere Wahl sein. Die Kombination von Paracetamol mit einem NSAR kann eine gute Alternative bei mittelschweren, kurz dauernden Schmerzen sein, bei denen diese Substanzen allein keine akzeptable Schmerzlinderung erzielen. Hierdurch entsteht auch ein zu vernachlässigendes Risiko der Gewöhnung im Vergleich zu Paracetamol und einem schwachen Opioid wie Kodein oder Tramadol.
Bei Fieber lassen sich das Krankheitsgefühl häufig durch Maßnahmen wie Aufenthalt in einem kühlen Raum, Tragen leichter Kleidung, reichliche Flüssigkeitszufuhr sowie feuchte und lauwarme Hautumschläge (Wadenwickel) verringern und das Wohlbefinden erhöhen.

Beschwerden beim Absetzen

AnilideAbsetzenReaktionen beim Absetzen sind keine bekannt.

Behandlung beenden

AnilideTherapieendeDie Behandlung mit Paracetamol kann ohne das Risiko von Absetzbeschwerden unmittelbar beendet werden (siehe oben).

Am Lebensende

Im Endstadium einer schweren Erkrankung ist eine analgetische Therapie mit Paracetamol allein meist völlig wirkungslos. Fast immer ist die Behandlung mit einem starken Opioid aufgrund der deutlich besseren Schmerzlinderung die klar bessere Alternative. Opioide können zudem als Injektion, Depotpflaster oder über eine Medikamentenpumpe gegeben werden.
Für eine Kombinationsbehandlung mit Paracetamol und einem Opioid zur Schmerzlinderung ist die Evidenz nicht ausreichend. Bei schwer kranken Patienten ist ein Absetzversuch von Paracetamol sinnvoll. Abgesehen vom geringen zusätzlichen Nutzen einer ergänzenden Behandlung zu einem Opioid kann in dieser Lebenssituation auch die relativ hohe Menge an einzunehmenden Tabletten eine Last darstellen. Liegt eine Leber- oder Niereninsuffizienz vor, ist Paracetamol ungeeignet. Erfährt der Patient Linderung durch Paracetamol, kann auch eine bedarfsmäßige Gabe sinnvoll sein.
Auch wenn am Lebensende häufig Schluckbeschwerden die Tabletteneinnahme erschweren, werden Zäpfchen häufig nicht als eine würdige Behandlungsform empfunden.
Bei Fieber, das nicht ausreichend durch pflegerische Maßnahmen gelindert werden kann, kann Paracetamol bei Bedarf von Nutzen sein.

Sonstiges

Eine Review zu Schmerzlinderung bei Osteoarthritis im Knie konnte keine signifikante Analgesie durch Paracetamol im Vergleich zu Placebo feststellen. NSAR hingegen waren wirksam. Paracetamol scheint im Vergleich zu NSAR keine antiinflammatorische Wirkung zu haben.
Personen, die mit 4 g Paracetamol täglich behandelt wurden, wiesen in einer RCT erhöhte Werte der Alaninaminotransferase (ALAT = GPT) auf. Die Kombination mit einem starken Opioid (Hydrocodon) ergab den gleichen Effekt, jedoch ohne eine weitere zusätzliche Steigerung des ALAT-Wertes. Erhöhte ALAT-Werte können daher als Folge einer normalen Paracetamol-Einnahme angesehen werden, solange kein anderer ursächlicher Faktor vorliegt. Dies zeigt wiederum, dass die breite Anwendung von max. dosiertem Paracetamol sowohl im Eigengebrauch als auch ärztlich verschrieben die Leberfunktion beeinflusst.
Es liegen Berichte vor, wonach Personen < 50 kg Körpergewicht bei Tagesdosen von 4 g eine Leberfunktionseinschränkung erlitten. In diesen Fällen wird eine max. Tagesdosis von 2 g empfohlen, falls auf Paracetamol nicht verzichtet werden kann.
Bei der Behandlung von Fieber sollte Paracetamol bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 4 Jahren erst eingesetzt werden, wenn die Körpertemperatur Werte erreicht, bei denen Fieberkrämpfe auftreten können, d. h. erst ≥ 39 °C. Bei Kindern > 4 Jahren und Erwachsenen wird die Behandlung mit fiebersenkenden Medikamenten erst empfohlen, wenn das Fieber starke Beschwerden verursacht. Es liegen keine Daten vor, die dafür sprechen, dass Infektionserkrankungen durch ein Senken der Körpertemperatur in ihrem Verlauf beeinflusst werden.
Bei verlangsamter Magenentleerung ist die Absorption von oral eingenommenem Paracetamol unsicher. Dies tritt häufig bei Schmerzen, Übelkeit und gleichzeitiger Opioidtherapie auf.
In Beobachtungsstudien zeigten sich Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Paracetamol-Einnahme und einem erhöhten Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen; allerdings ist nicht geklärt, ob es sich um einen kausalen Zusammenhang handelt.

Referenzartikel und andere Quellen

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Triptane N02CC

Almotriptan Almotriptan , Eletriptan Eletriptan , Naratriptan Naratriptan , Rizatriptan Rizatriptan , Sumatriptan Sumatriptan , Zolmitriptan Zolmitriptan

Indikationen

  • TriptaneIndikationenSämtliche Triptane: Akute Behandlung von Kopfschmerzen bei Migräne mit oder ohne Aura

  • Sumatriptan-Injektionslösung: Clusterkopfschmerzen

Wirkmechanismus

TriptaneWirkmechanismusTriptane binden an und stimulieren Serotoninrezeptoren (5-HT). Sie sind selektive Agonisten an vaskulären 5-HT1B-Rezeptoren und neuronalen 5-HT1D-Rezeptoren. Sie wirken vasokonstriktorisch hauptsächlich an den kranialen arteriellen Gefäßwänden. Gefäßerweiterung und Ödeme der Gefäßwände werden als die zugrunde liegenden Mechanismen eines Migräneanfalls angesehen, welchen die Triptane entgegenwirken. Triptane dämpfen zusätzlich die Aktivität des Trigeminusnervs, der ebenfalls als ein Teil der Migräneproblematik vermutet wird. Triptane haben keine signifikante Affinität oder pharmakologische Aktivität gegenüber anderen 5-HT-Rezeptoren der Subtypen 5-HT2, 5-HT3 und 5-HT4 oder adrenergen, dopaminergen, histaminergen oder muskarinergen Rezeptoren.
Triptane sind i. d. R. auch wirksam bei migräneassoziierten Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen und Licht- und Geräuschempfindlichkeit.

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Bei Migräne mit Aurabeschwerden konnte eine Wirkung nur nachgewiesen werden, wenn die Triptane während der Kopfschmerzphase eingenommen wurden. Triptane sollen zu Beginn der Kopfschmerzen eingenommen werden, können jedoch auch später während der Kopfschmerzphase einen Effekt haben. Da die Pharmakokinetik bei Personen > 65 Jahren unvollständig erforscht ist, liegt bei diesen Patienten keine Erfahrung zu Sumatriptan als Injektionslösung vor (Tab. 8.12).

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

TriptaneNebenwirkungenSchmerzen, Wärme- oder Kältegefühl, Druck- oder Beklemmungsgefühl auf Brustkorb oder Hals, Gefühl der Muskelschwäche, Müdigkeit, vorübergehende Blutdruckerhöhung, Herzklopfen, Flush, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe, Muskelschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Parästhesien, Hypästhesien, Kribbelparästhesien.

Bedrohliche Nebenwirkungen

Herzinfarkt, Koronarspasmus, periphere vaskuläre Ischämie, ischämische Colitis, Anaphylaxie, Krampfanfall, vorübergehender Sehverlust, permanenter Sehverlust.

Wichtige Interaktionen

Antibiotika

TriptaneInteraktionenTriptaneAntibiotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Eletriptan beschrieben:
ClarithromycinClarithromycin, TelithromycinTelithromycinDie Konzentration von Eletriptan kann sich erhöhen, dadurch kann sich das Nebenwirkungsrisiko erhöhen. Eletriptan sollte frühestens 72 Stunden nach Einnahme eines CYP3A4-hemmenden Makrolids gegeben werden.
ErythromycinErythromycinBei gleichzeitiger Gabe von Erythromycin wird eine erhöhte Exposition von Eletriptan beobachtet, wodurch Brustschmerzen oder andere triptanbedingte Nebenwirkungen verursacht werden können. Um diese Interaktion zu vermeiden, sollte Eletriptan bis zu 72 Stunden nach einer Erythromycin-Einnahme nicht eingenommen werden. Anstelle von Erythromycin kann Azithromycin oder Roxithromycin gegeben werden.

Antidepressiva

TriptaneAntidepressivaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Almotriptan beschrieben:
FluoxetinFluoxetin, ParoxetinParoxetinBei gleichzeitiger Behandlung entsteht die Gefahr extensiver serotonerger Effekte, die in ein Serotoninsyndrom münden können. Zusätzlich können sich die Almotriptan-Spiegel erhöhen. Eventuelle serotonerge Symptome und Nebenwirkungen von Almotriptan sollten aufmerksam beobachtet werden. Die Almotriptan-Dosis kann gesenkt oder ein anderes Triptan gewählt werden (z. B. Zolmitriptan, Rizatriptan), das nicht mit Paroxetin interagiert. Alternativ kann ein anderes SSRI-Präparat, das CYP2D6 nicht beeinflusst (z. B. Citalopram), gegeben werden. Diese Interaktionen gelten für MAO-Hemmer und SNRI.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Rizatriptan beschrieben:
FluoxetinFluoxetin, ParoxetinParoxetinBei gleichzeitiger Behandlung entsteht die Gefahr extensiver serotonerger Effekte, die in ein Serotoninsyndrom münden können. Das gilt auch für MAO-Hemmer und SNRI.
MoclobemidMoclobemidDie gleichzeitige Gabe von Moclobemid und Rizatriptan erhöht die Plasmakonzentration von Rizatriptan. Diese Kombination sollte vermieden werden. Bei dennoch notwendiger Kombination sollte Rizatriptan niedrig dosiert werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Sumatriptan beschrieben:
MoclobemidMoclobemidDie Plasmakonzentration von Sumatriptan erhöht sich deutlich bei gleichzeitiger Gabe von Moclobemid. Theoretisch erhöht sich dadurch das Risiko eines Serotoninsyndroms. Diese Kombination sollte vermieden werden. Werden beide dennoch kombiniert gegeben, sollte die Sumatriptan-Dosis halbiert werden. Das gilt auch für andere MAO-Hemmer, SSRI und SNRI.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Zolmitriptan beschrieben:
FluvoxaminFluvoxaminDie Plasmakonzentration von Zolmitriptan kann sich bei gleichzeitiger Gabe erhöhen, die serotonerge Wirkung wird verstärkt. In seltenen Fällen ist bei der Kombination eines SSRI mit einem Triptan ein Serotoninsyndrom beschrieben, diese Kombination sollte vermieden werden. Gegebenenfalls Umstellung auf ein anderes Triptan, das nicht über CYP1A2 metabolisiert wird (Sumatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Almotriptan oder Eletriptan), oder ein SSRI, das CYP1A2 nicht hemmt (z. B. Citalopram).
MoclobemidMoclobemidDie Plasmakonzentration von Zolmitriptan erhöht sich und somit auch das Risiko serotonerger Nebenwirkungen. Die Zolmitriptan-Dosis sollte 5 mg nicht überschreiten. Monitoring auf eventuelle serotonerge Nebenwirkungen.

Antimykotika

TriptaneAntimykotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Eletriptan beschrieben:
ItraconazolItraconazol, KetoconazolKetoconazolDie gleichzeitige Gabe erhöht die Eletriptan-Konzentration. Hohe Dosen konnten ohne klinische Nebenwirkungen gegeben werden, der Blutdruck sinkt jedoch i. d. R. Eletriptan sollte frühestens 72 Stunden nach der Einnahme von Ketoconazol/Itraconazol gegeben werden. Puls, Blutdruck und EKG sollten kontrolliert werden. Bei Haut- oder Nagelmykosen kann eine Umstellung von Ketoconazol/Itraconazol auf Terbinafin erfolgen.

Betablocker

TriptaneBetablockerFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Rizatriptan beschrieben:
PropranololPropranololDie Plasmakonzentration von Rizatriptan kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Propranolol deutlich erhöhen. Rizatriptan sollte bei dieser Kombination in einer Dosierung von 5 mg anstelle von 10 mg gegeben werden.

Mutterkornalkaloide

TriptaneMutterkornalkaloideFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche Triptane beschrieben:
DihydroergotaminDihydroergotamin, ErgotaminErgotamin, MethylergometrinMethylergometrinDie gleichzeitige Behandlung mit Ergotalkaloiden und Triptanen kann einen verstärkten Vasospasmus verursachen. Bei einem Fall mit zerebralem Infarkt wurde die Kombinationsbehandlung als ursächlich angesehen. Diese Kombination ist kontraindiziert.

Weitere relevante Interaktionen

Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Eletriptan beschrieben:
GrapefruitsaftGrapefruitsaftDie Konzentration von Eletriptan kann sich erhöhen. Hohe Dosen Eletriptan konnten ohne klinische Auswirkungen zusammen mit starken CYP3A4-Hemmern gegeben werden, jedoch ist ein erhöhter Blutdruck zu erwarten. Eine Wash-out-Phase von 72 Stunden wird nach der letzten Einnahme von Grapefruitsaft und vor der ersten oralen Gabe von Eletriptan empfohlen.

Kontraindikationen

TriptaneKontraindikationenDie Substanzgruppe der 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten ist mit Koronarspasmen assoziiert, weshalb Patienten mit koronarer Herzkrankheit von klinischen Studien ausgeschlossen waren. Triptane werden daher nicht bei Patienten mit anamnestischem Herzinfarkt oder bestehender koronarer Herzerkrankung, Koronarspasmen oder peripherer Gefäßerkrankung empfohlen.
Triptane sollten nicht bei Patienten mit anamnestischer zerebrovaskulärer Erkrankung oder transitorischen ischämischen Attacken (TIA) gegeben werden.
Die gleichzeitige Gabe eines Triptans mit Ergotamin, einem Ergotamin-Derivat oder einem anderen Triptan ist kontraindiziert.
Patienten mit deutlich eingeschränkter Nieren- und Leberfunkton sollten keine Triptane erhalten.
Eine mittelschwere oder schwere Hypertonie sowie eine nicht gut eingestellte Hypertonie sind ebenso Kontraindikationen.
Nicht bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern geben und erst 2 Wochen nach Abbruch einer MAO-Hemmer-Therapie.

Warnhinweise

TriptaneWarnhinweiseBei Patienten mit 5-HT1B/1D-Agonisten sind zerebrovaskuläre Ereignisse beschrieben. Migränepatienten können ein erhöhtes Risiko für gewisse zerebrovaskuläre Ereignisse haben, z. B. eine TIA.
Nach der Gabe eines Triptans sollten mind. 6 Stunden vergehen, bis Ergotamin gegeben werden kann. Mindestens 24 Stunden sollten nach der Gabe eines Ergotamin-Präparats vergehen, bis ein Triptan gegeben werden kann.
Bei der Kombination eines SSRI/SNRI mit einem Triptan besteht laut Food and Drug Administration (FDA) die Möglichkeit eines Serotoninsyndroms, das Risiko erscheint jedoch sehr gering. Es ist bei solchen Kombinationen ratsam, auf eventuelle serotonerge Nebenwirkungen zu achten: Verwirrtheit, Agitiertheit, Hyperreflexie, Myoklonus, Fieber und Diarrhö.
Ein zu hoher Verbrauch an Medikamenten gegen Migräne kann zu täglichem und chronischem Kopfschmerz führen. Langjährige Behandlung von Kopfschmerzen mit Analgetika kann die Kopfschmerzen verschlechtern. Wird eine solche Situation vermutet, sollte der Patient sorgfältig darüber aufgeklärt und die Behandlung angepasst werden.
Bei gleichzeitiger Gabe von Johanniskraut (Hypericum perforatum) und Triptanen sind Triptannebenwirkungen häufiger aufgetreten.
Schläfrigkeit kann ein Problem bei Migränepatienten darstellen, zum Teil bedingt durch die Migräneanfälle selbst, zum Teil bedingt durch die Triptanbehandlung. Dies kann die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen.

Pharmakologische Angaben

Therapiekontrolle

Ein Tagebuch über die Migräneanfälle zu führen, ist sehr wichtig, um mit diesen Daten später die Anfallstherapie und eine eventuell durchgeführte Prophylaxe oder deren Notwendigkeit beurteilen zu können. Zusätzlich können anhand dieser Daten möglicherweise Zusammenhänge mit anfallsauslösenden Faktoren gefunden und diese anschließend vermieden werden. Diese Faktoren können Schlafmangel, unregelmäßige Einnahme der Mahlzeiten oder Stress und körperliche Belastungen sein.

Alternative Behandlungen

Entspannung und Ruhe sind natürliche Methoden, verschiedene Arten von Kopfschmerz zu lindern, so auch Migräne. Leichtere Analgetika wie Azetylsalizylsäure, Paracetamol und NSAR in Form von Ibuprofen, Diclofenac-Kalium oder Naproxen können allein oder kombiniert mit Triptanen eingenommen werden, um einen beginnenden Migräneanfall zu lindern. Viele Patienten empfinden die Gabe eines NSAR als ausreichend und eine Triptanbehandlung als überflüssig. Da Triptane auch bei einem bereits über eine kurze Zeit bestehenden Migräneanfall eine gute Linderung bewirken können, ergibt sich ein Zeitfenster, in dem zunächst mit einem leichten Analgetikum behandelt und der Effekt abgewartet werden kann. Tritt keine Wirkung ein, kann ein Triptan gegeben werden.
Früher wurden Ergotamin-Präparate in großem Umfang bei Migräne eingesetzt. In gewissen Situationen kann Ergotamin wirkungsvoller als ein Triptan wahrgenommen werden, besonders bei langen, aber seltenen Anfällen. Ergotamin hat eine längere Wirkdauer, kann jedoch bei höherer Dosierung periphere Gefäßkonstriktionen verursachen.
Bei menstruationsbedingter Migräne ist Naproxen oder Diclofenac-Kalium häufig wirkungsvoller.
Eine medikamentöse Migräneprophylaxe kann ab 3 Anfällen pro Monat sinnvoll werden. Das Ziel ist hierbei, die Anfallsintensität und -frequenz um die Hälfte zu reduzieren. Hier sind Betablocker, Propranolol und Metoprolol die Prophylaxe der ersten Wahl. Propranolol wird i. d. R. mit 40 mg 3 ×/d gegeben (oder 80 mg 2 ×/d; Maximaldosis 240 mg) und Metoprolol 50–100 mg 2 ×/d (oder 100–200 mg 1 ×/d als Depotpräparat). Die Wirkung der Migräneprophylaxe wird nach 2–3 Monaten ausgewertet; ein Absetzversuch ist vor Ablauf eines Jahres sinnvoll.
Eine gute Wirksamkeit gegenüber Clusterkopfschmerz zeigt Sumatriptan 6 mg subkutan injiziert. Die Wirkung tritt i. d. R. bereits nach 10 Minuten ein und kann die meisten Anfälle kupieren. Bis zu 2 Dosen pro Tag können während der gesamten Beschwerdedauer gegeben werden. Auch die Behandlung mit Sauerstoff kann mittelschwere Anfälle beenden. Der Kalziumantagonist Verapamil (80–160 mg 3 ×/d) kann als Prophylaxe bei Clusterkopfschmerz unter EKG-Kontrolle bis max. 960 mg gegeben werden. Verapamil interagiert nicht mit Triptanen.

Beschwerden beim Absetzen

TriptaneAbsetzenArzneimittelbedingte Kopfschmerzen und ihre autonome Begleitsymptomatik (Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Hypotension, Tachykardie, Unruhe und Schlafstörungen) können je nach auslösender Substanz eine unterschiedliche Intensität und Dauer aufweisen. Bei Triptanen können die Beschwerden bis zu 7 Tage anhalten, bei Ergotamin (wirkt an mehreren Rezeptorsystemen) und anderen gebräuchlichen Analgetika sind noch längerfristige Beschwerden möglich. Absetzbeschwerden sind einige Tage direkt nach dem Absetzen der Triptane am intensivsten, nehmen allerdings in den darauffolgenden Tagen spürbar ab.

Behandlung beenden

TriptaneTherapieendeBei arzneimittelbedingten Kopfschmerzen empfiehlt es sich, Triptane direkt abzusetzen und gleichzeitig eine Bedarfsmedikation für die in den nächsten Tagen vermuteten Absetzbeschwerden bereitzuhalten. In manchen Fällen kann diese Periode durch Ruhe, Entspannung, Veränderungen des Lebensstils, kognitive Verhaltenstherapie überbrückt werden. Es empfiehlt sich jedoch trotzdem, ein anderes Analgetikum in Bereitschaft zu halten. Hier kann ein NSAR und/oder Paracetamol zur Kupierung der stärksten Schmerzspitzen gegeben werden. In einer kleineren Studie wurde Prednisolon mit relativ guten Ergebnissen hoch dosiert über 6 Tage gegeben. Topiramat (Antiepileptikum) zeigte ebenfalls gute Studienergebnisse, war jedoch mit zahlreichen Nebenwirkungen behaftet. Eine prophylaktische Behandlung kann ebenfalls versucht werden, da diese eine gute Wirkung gegen arzneimittelbedingte Kopfschmerzen zeigte.
Besteht zusätzlich eine Therapie mit Benzodiazepinen, Antidepressiva und/oder Schlafmitteln, sollte sinnvollerweise ein psychiatrisch-fachärztlicher Kontakt erfolgen.
Es fehlen bisher gute und wegweisende Studienergebnisse, die bei arzneimittelbedingten Kopfschmerzen konkret befolgt werden könnten.

Am Lebensende

Häufig liegt im Endstadium einer schweren Erkrankung eine Herz-Kreislauf-Erkrankung, eine verschlechterte periphere Durchblutung oder eine erhöhte Bereitschaft für pharmakologische Nebenwirkungen vor, sodass Triptane oder Ergotamin im Fall von Migräneanfällen absolut nicht gegeben werden sollten. Hier sind Injektionen mit Morphin vorzuziehen. Migräneanfälle scheinen jedoch am Lebensende kaum aufzutreten.

Sonstiges

Zwischen den verschiedenen oral verfügbaren Triptanen scheint kein deutlicher Unterschied zu bestehen. Die individuelle Wahl entscheidet sich i. d. R. durch den vom Patient erfahrenen Unterschied bei Wirkung und Nebenwirkungen sowie durch die mögliche Gabe bei Übelkeit. Bei starker Übelkeit und Erbrechen sind eine subkutane Injektion, ein Nasenspray, Schmelztabletten oder ein Zäpfchen besser zu applizieren als Tabletten. Bei Zäpfchen ist der Wirkeintritt jedoch aufgrund der langsameren Resorption deutlich verzögert.
Arzneimittelbedingte Kopfschmerzen können auch durch Migränemedikamente ausgelöst werden. Häufige Einnahmen (10 Dosen pro Monat oder mehr) können diese Beschwerden verursachen, jedoch bereits 3 Dosen pro Monat mit Zolmitriptan oder Naratriptan konnten dasselbe Ergebnis zeigen. Die Einnahme von 10 Dosen Triptan pro Monat ist mit einem 20-fach erhöhten Risiko für arzneimittelbedingte Kopfschmerzen verbunden, verglichen mit einer Einnahme von 5 Dosen pro Monat. Die langfristige Exposition von Triptanen bewirkt eine Herabregulation der Serotoninrezeptoren im ZNS und eine verminderte Synthese von Serotonin. In der Pathophysiologie des chronischen Kopfschmerzes scheint eine zentralnervöse Sensibilisierung eine große Rolle zu spielen. Dies kann bei der Entstehung von chronischem Kopfschmerz von Bedeutung sein. Um die Entstehung triptanbedingter Kopfschmerzen zu vermeiden, ist es wichtig, die Einnahme von Triptanen auf 8–10 Dosen zu begrenzen. Werden weitere Dosen benötigt, ist eine prophylaktische Behandlung indiziert. Da die Behandlung triptanbedingter Kopfschmerzen eine komplexe Aufgabe darstellt, ist eine neurologisch-fachärztliche Konsultation häufig erforderlich.

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Andere Antiepileptika N03AX

Folgende Substanzen werden in diesem Kapitel besprochen, da sie häufig außerhalb der eigentlichen Indikation Epilepsie verordnet werden:

  • Gabapentin Gabapentin

  • Pregabalin Pregabalin

  • Lamotrigin Lamotrigin

Weitere Substanzen aus der Gruppe N03AX sind ausschließlich zur Behandlung der Epilepsie zugelassen: Felbamat, Lacosamid, Levetiracetam, Retigabin, Stiripentol und Zonisamid. Topiramat ist neben der Behandlung der Epilepsie auch bei Migräne zugelassen.

Indikationen

  • Gabapentin: Antiepileptika, andereIndikationen

    • Ist als Zusatztherapie bei Erwachsenen und Kindern ≥ 6 Jahren mit partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung indiziert.

    • Ist als Monotherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ≥ 12 Jahren mit partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung indiziert.

    • Ist zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen wie schmerzhafter diabetischer Neuropathie und postherpetischer Neuralgie bei Erwachsenen indiziert.

  • Pregabalin:

    • Wird angewendet zur Zusatztherapie von partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung im Erwachsenenalter.

    • Zur Behandlung von peripheren und zentralen neuropathischen Schmerzen im Erwachsenenalter.

    • Zur Behandlung des generalisierten Angstsyndroms bei Erwachsenen.

  • Lamotrigin:

    • ≥ 13 Jahren: Zusatzbehandlung oder Monotherapie bei partiellem oder generalisiertem Anfall, inkl. tonisch-klonischer Anfälle.

    • Anfälle in Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom; Lamotrigin wird als Zusatztherapie gegeben, kann aber auch als initiales Antiepileptikum angewendet werden, um damit die Behandlung des Lennox-Gastaut-Syndroms zu beginnen.

    • 2–12 Jahre: Zusatztherapie bei partiellen und generalisierten Anfällen einschließlich tonisch-klonischer Anfälle sowie bei Anfällen in Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom.

    • Zur Monotherapie typischer Absencen.

    • Bipolare Störung: ≥ 18 Jahren Prophylaxe einer depressiven Episode bei Patienten mit bipolarer Erkrankung Typ I, die vorrangig eine depressive Symptomatik erleben.

    • Lamotrigin ist nicht zur Akutbehandlung von manischen oder depressiven Episoden zugelassen.

Wirkmechanismus

  • Antiepileptika, andereWirkmechanismusGabapentin: Hat zwar eine strukturelle Ähnlichkeit mit dem Neurotransmitter GABA (Gamma-Aminobuttersäure), der Wirkmechanismus unterscheidet sich jedoch von anderen Substanzen, die die GABA-Synapse beeinflussen, darunter Valproat, Barbiturate, Benzodiazepine, GABA-Transaminase-Hemmer, GABA-Wiederaufnahme-Hemmer und GABA-Pro-Drugs. Der genaue Wirkmechanismus ist nicht bekannt. In relevanten klinischen Studien wird keine Bindung an die üblichen Rezeptoren für Arzneimittel oder Neurotransmitter im Gehirn beobachtet, wie z. B. GABA-, NMDA-, Glutamat-, Glycin- oder Benzodiazepinrezeptoren.

  • Pregabalin: Ist ein lipophiles Analogon der inhibierenden Signalsubstanz GABA, eine Molekülvariante von Gabapentin und passiert leichter die Blut-Hirn-Schranke. Der Wirkmechanismus ist unbekannt. Pregabalin bindet nicht direkt an die GABA- oder Benzodiazepinrezeptoren und hat keinen unmittelbaren Einfluss auf die Wiederaufnahme oder den Abbau von GABA. Pregabalin ist nicht an Opioid-, Serotonin- oder Dopaminrezeptoren wirksam und hemmt auch nicht die Transportmechanismen von Serotonin, Dopamin oder Noradrenalin.

  • Lamotrigin: Hemmt dauerhaft neuronale Entladungen und die Freisetzung von Glutamat (ein Neurotransmitter, der bei der Entstehung von epileptischen Anfällen eine Schlüsselrolle spielt). Diese Wirkmechanismen tragen wahrscheinlich zu den antikonvulsiven Eigenschaften von Lamotrigin bei. Die bei der bipolaren Erkrankung therapeutisch wirksamen Mechanismen sind allerdings noch nicht geklärt; wahrscheinlich spielen Interaktionen mit den spannungsabhängigen Natriumkanälen eine wichtige Rolle.

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

  • Antiepileptika, andereNebenwirkungenGabapentin: Infektionen, Leukopenie, Anorexie, Appetitsteigerung, Depression, Unruhe, Somnolenz, Schwindel, Ataxie, Hyperkinesie, Dysarthrie, Amnesie, Tremor, Insomnie, Kopfschmerzen, gestörtes Koordinationsvermögen, Nystagmus, Reflexstörungen, Sehstörungen, Hypertonie, Vasodilatation, Dyspnoe, Bronchitis, Erbrechen, Übelkeit, Gingivitis, Diarrhö, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Verstopfung, Mundtrockenheit, Gesichtsschwellung, Hautausschlag, Juckreiz, Akne, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Rückenschmerzen, Erschöpfung, Fieber, periphere Ödeme, Gangstörung.

  • Pregabalin: Gewichtszunahme, Appetitsteigerung, Ödeme, Gleichgewichtsstörungen, Stürze, Rauschgefühl, Gefühl der Abnormalität, Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Arthralgie, Rückenschmerz, Schmerzen in Armen und Beinen, Zervikalspasmus, Erektionsstörung, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Durchfall, Spannungsgefühl im Bauch, Mundtrockenheit, Schwindel, verschwommenes Sehen, Diplopie, Ataxie, Koordinationsstörungen, Tremor, Dysarthrie, Gedächtnisstörung, Parästhesie, Hypästhesie, Insomnie, Sedierung, Lethargie, Euphorie, Konfusion, Reizbarkeit, Desorientierung, Suchtentwicklung.

  • Lamotrigin: Aggressivität, Reizbarkeit, Schläfrigkeit, Müdigkeit, Schwindel, Tremor, Schlaflosigkeit, Agitation, Kopfschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Mundtrockenheit, Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und DRESS-Syndrom (Exanthem mit Eosinophilie und systemischen Reaktionen).

Bedrohliche Nebenwirkungen

  • Gabapentin: Rhabdomyolyse, DRESS-Syndrom, akutes Nierenversagen, Angioödem, epidermale Nekrolyse, Pankreatitis, Hepatitis, Ikterus, Psychose, Halluzinationen, Verwirrtheit.

  • Pregabalin: Lungenödem, Herzinsuffizienz, Angioödem, Pankreatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Rhabdomyolyse, Nierenversagen.

  • Lamotrigin: DRESS-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Wichtige Interaktionen

Antidepressiva

Antiepileptika, andereInteraktionenAntiepileptika, andereAntidepressivaFolgende Interaktionen vom Typ C sind für Lamotrigin beschrieben:
SertralinSertralinEine gleichzeitige Behandlung erhöht die Lamotrigin-Exposition und dadurch das Risiko der Toxizität von Lamotrigin. Daher wird bei gleichzeitiger Gabe eine Kontrolle der Lamotrigin-Dosis empfohlen. Eventuell muss die Dosis von Lamotrigin/Sertralin verringert werden.

Antiepileptika

Antiepileptika, andereAntiepileptikaFolgende Interaktionen vom Typ C sind für Lamotrigin beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepinDie Konzentration von Lamotrigin kann sich verringern. Es empfiehlt sich eine Kontrolle der Lamotrigin- und der Carbamazepin-Konzentration. Bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin sollte die Dosis von Lamotrigin ungefähr auf das Doppelte erhöht werden. Vorsicht bei Patienten, die mit einer hohen Dosis Carbamazepin behandelt und nun auf Lamotrigin eingestellt werden; hier sollte der antiepileptische Effekt beobachtet und auf Symptome der Neurotoxizität geachtet werden. Falls ZNS-Nebenwirkungen auftreten, sollte die Carbamazepindosis gesenkt werden.
LacosamidLacosamidDie Kombination erhöht das Risiko von neurologischen Nebenwirkungen. Diese sollten aufmerksam beobachtet werden. Bei schweren Nebenwirkungen sollte die gleichzeitige Gabe beendet werden.
PhenobarbitalPhenobarbital, PrimidonPrimidonBei gleichzeitiger Gabe von Phenobarbital/Primidon kann die Plasmakonzentration von Lamotrigin markant sinken und sollte kontrolliert werden. Die Lamotrigin-Dosis sollte bei gleichzeitiger Gabe von Phenobarbital/Primidon ungefähr auf das Doppelte angehoben werden.
PhenytoinPhenytoinBei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin kann sich die Plasmakonzentration von Lamotrigin verringern und sollte daher kontrolliert werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin sollte die Dosis von Lamotrigin etwa verdoppelt werden.
ValproinsäureValproinsäureDie Konzentration von Lamotrigin kann sich erhöhen, was zu Nebenwirkungen führen kann (Müdigkeit, Verwirrtheit, Ataxie). Einzelne Fälle von schweren Nebenwirkungen wurden berichtet. Eine genaue Kontrolle der Plasmakonzentration wird empfohlen, wenn gleichzeitig Valproat gegeben wird. Die Lamotrigin-Dosis sollte i. d. R. etwa halbiert werden.

Antipsychotika

Antiepileptika, andereAntipsychotikaFolgende Interaktionen vom Typ C sind für Lamotrigin beschrieben:
QuetiapinQuetiapinDie Konzentration von Quetiapin kann sich um 50 % verringern, daher wird eine Kontrolle der Quetiapin-Konzentration empfohlen.

Opioide

Antiepileptika, andereOpioideFolgende Interaktionen vom Typ C sind für Gabapentin beschrieben:
MorphinMorphinDie Gabapentin-Exposition erhöht sich im Durchschnitt um 44 %. Auftreten allgemeiner ZNS-Nebenwirkungen. Falls beide Präparate gleichzeitig gegeben werden, sollte man eine Reduzierung der Gabapentin-Dosis erwägen.
Pregabalin kann die Wirkung von Alkohol und Benzodiazepinen verstärken. In kontrollierten klinischen Studien hatten wiederholte Gaben von Pregabalin, die gleichzeitig mit Oxycodon, Lorazepam oder Ethanol appliziert wurden, keine relevante klinische Auswirkung auf die Atmung. Nach der Markteinführung erschienen Berichte über Atemprobleme bei Patienten, die Pregabalin und andere zentralnervös dämpfende Präparate zusammen eingenommen hatten. Pregabalin scheint die kognitive und grobmotorische Funktionseinschränkung von Oxycodon verstärken zu können.

Östrogene

Antiepileptika, andereÖstrogeneFolgende Interaktionen vom Typ C sind für Lamotrigin beschrieben:
EstradiolEstradiol, EstriolEstriol, EthinylestradiolEthinylestradiolBei gleichzeitiger Gabe von Östrogenen kann die Plasmakonzentration von Lamotrigin auf etwa die Hälfte sinken. Während der medikamentenfreien Woche unter Kontrazeption kann die Lamotrigin-Konzentration steigen. Beim Ansetzen einer medikamentösen Kontrazeption wurde eine schlechtere antiepileptische Einstellung beobachtet.

Beachte

Beim Absetzen der Kontrazeption wurden Nebenwirkungen von Lamotrigin beobachtet. Daher sollte die Lamotrigin-Konzentration sowohl beim An- als auch Absetzen von kombinierten Kontrazeptiva und Hormonersatzpräparaten kontrolliert und die Dosis danach eingestellt werden. Möglicherweise kann die kontrazeptive Wirkung nachlassen. Außerdem sollten Monopräparate mit Progesteron erwogen werden.

Ulkustherapeutika

Antiepileptika, andereUlkustherapeutikaFolgende Interaktionen vom Typ C sind für Gabapentin beschrieben:
AluminiumAluminium, MagnesiumMagnesium, SucralfatSucralfatBei gleichzeitiger Einnahme von Antazida verringert sich die Bioverfügbarkeit von Gabapentin um ¼. Die Einnahme von Antazida/Magnesium sollte 2 Stunden vor und nach der Einnahme von Gabapentin vermieden werden.

Kontraindikationen

Antiepileptika, andereKontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen die aktive Substanz oder gegen einen der Zusatzstoffe.

Warnhinweise

Antiepileptika, andereWarnhinweiseDie Behandlung mit Gabapentin ist assoziiert mit Schwindel und Somnolenz, beeinträchtigt die Fahrtüchtigkeit und erhöht somit das Sturzrisiko, was besonders bei alten Patienten zu beachten ist. Berichte über Verwirrtheit, Bewusstlosigkeit und psychische Störungen liegen ebenfalls vor. Falls eine akute Pankreatitis während der Behandlung mit Gabapentin auftritt, muss ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.
Für Pregabalin liegen Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen mit Angioödem vor. Die Behandlung mit Pregabalin sollte bei Symptomen eines Angioödems sofort beendet werden.
Niereninsuffizienz wurde berichtet, kann aber reversibel sein. Auch liegen Berichte über Herzinsuffizienz bei Behandlung mit Pregabalin vor.
Bei der Behandlung von zentralem neuropathischem Schmerz aufgrund eines Rückenmarkschadens erhöht sich die Inzidenz von ZNS-Nebenwirkungen, speziell der Somnolenz.
Fälle von Suchtentwicklung und missbräuchlicher Anwendung werden häufig berichtet, daher gilt besondere Vorsicht nicht nur bei früherer Suchtproblematik.
Für Lamotrigin gibt es Berichte über Hautreaktionen, die v. a. in den ersten 8 Wochen auftreten. Dies sind wohl mehrheitlich leichte und vorübergehende Beschwerden, aber es wurden auch potenziell lebensgefährliche Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und DRESS-Syndrom berichtet. Deshalb ist auf die vorgeschriebene, langsame Dosissteigerung unbedingt zu achten.
Ein abruptes Absetzen von Antiepileptika kann einen Status epilepticus verursachen.

Pharmakologische Angaben

Nach oraler Einnahme erreicht Gabapentin die max. Plasmakonzentration innerhalb von 2–3 Stunden. Bei älteren Patienten oder solchen mit reduzierter Nierenfunktion ist die Clearance von Gabapentin herabgesetzt. Die Bioverfügbarkeit von Gabapentin verschlechtert sich mit steigender Tagesdosis von 60 % bei 900 mg/d auf 27 % bei 4800 mg/d. Die Gabapentin-Konzentration erhöht sich also nicht proportional zur Dosierung. Eine 7-fache Dosiserhöhung ergibt nur eine 3-fache Konzentrationserhöhung.
Pregabalin wird nicht metabolisiert, sondern in unveränderter Form mit der Niere ausgeschieden. Bei reduzierter Nierenfunktion muss die Senkung der Tagesdosis erwogen werden.
Die Halbwertszeit von Lamotrigin wird in hohem Maße von der Komedikation beeinflusst. Werden gleichzeitig Medikamente wie z. B. Carbamazepin oder Phenytoin gegeben, die die Glucuronidierung induzieren, vermindert sich die Halbwertszeit von Lamotrigin von 33 Stunden auf ca. 14 Stunden. Andererseits erhöht sich die Halbwertszeit bei gleichzeitiger Gabe von Valproat auf ca. 70 Stunden (Tab. 8.15).

Therapiekontrolle

Bei einigen Antiepileptika lässt sich die Tagesdosis nach den Serumspiegeln einstellen. Bei Gabapentin, Pregabalin und Lamotrigin gibt es jedoch keine festen Richtwerte für eine ideale Dosierung. Das klinische Bild ist hier das wichtigste Steuerungsinstrument. Das Ziel ist die Anfallsfreiheit bei gleichzeitiger Verträglichkeit. Dieses Ziel wird i. d. R. bei 75 % der Patienten erreicht, nachdem 2–4 adäquate Wirkstoffe ausprobiert wurden.
Die regelmäßige Einnahme von Antiepileptika kann vielfältige Nebenwirkungen mit sich bringen, weshalb es wichtig ist, nach einer längeren anfallsfreien Phase das Absetzen der Medikation zu erwägen. Untersuchungsergebnisse legen nahe, bei Kindern mind. 2 Jahre Anfallsfreiheit abzuwarten, besonders wenn ein partieller Anfall oder ein pathologisches EEG vorlag. Bei generalisierten Anfällen bei Kindern oder Erwachsenen liegen jedoch keine gesicherten wissenschaftlichen Grundlagen vor, die bei Anfallsfreiheit einen optimalen Zeitpunkt der Beendigung der antiepileptischen Behandlung empfehlen. Die klinische Erfahrung und gute Kenntnis des Patienten sind dabei die wichtigsten Faktoren, um über das Absetzen einer Behandlung entscheiden zu können.
Neurogene Schmerzen werden durch multiple Einflussfaktoren bestimmt (physische, psychische, existenzielle und soziale) und sind daher schwer zu beurteilen. Die häufigste Messmethode ist die VAS/NRS (visuelle Analogskala, numerische Ratingskala). Hier gibt der Schmerzpatient seine aktuell empfundenen Schmerzen auf der VAS-Skala oder in Form eines numerischen Wertes zwischen 0 und 10 an und berichtet diese VAS/NRS-Werte zusammen mit weiteren schmerzrelevanten Angaben über einen bestimmten Zeitraum. Diese Angaben helfen bei der Beratung zur Einnahme bedarfsmäßig eingenommener Schmerzmedikamente wie z. B. schnell wirkender Opioide und der Beurteilung der Effektivität der Schmerzbehandlung.
Die Behandlung mit Pregabalin bei generalisierter Angststörung und die Behandlung mit Lamotrigin bei bipolarer Erkrankung sollten vom erfahrenen Spezialisten (Psychiater, Neurologe) festgelegt werden.

Alternative Behandlungen

Treten epileptische Anfälle trotz Behandlungsversuche mit 2–4 verschiedenen empfohlenen Substanzen weiter auf, sollten andere Therapieoptionen in einem speziellen Epilepsiezentrum erwogen werden.
Bei älteren Patienten mit peripheren neuropathischen Schmerzen ist Amitriptylin das Mittel der Wahl, wobei die Begrenzungen des Wirkprinzips bei betagten Menschen zu beachten sind. So ist u. a. auf die Erhöhung des Sturzrisikos zu achten, zudem sind negative Effekte auf die kognitive Leistung zu bedenken. Andere Maßnahmen können eine Unterstützung der Behandlung mit einem geeigneten Opioid, Nervenblockaden oder die Gabe von Morphin kombiniert z. B. mit Bupivacain und Clonidin mittels eines intraduralen/intrathekalen Katheters sein.
Laut der Richtlinien des schwedischen Gesundheitsamtes von 2013 zeigt kognitive Verhaltenstherapie (KVT) eine gute Wirkung bei der generalisierten Angststörung bei Erwachsenen (Evidenzgrad 1), weshalb diese Therapieform priorisiert wird. Danach folgt die Behandlung mit SSRI oder SNRI. Pregabalin hat ebenfalls dokumentierte Effekte, allerdings ist das Risiko-Nutzen-Verhältnis unklar, weshalb diese Behandlung nachrangig beurteilt wird. Benzodiazepine werden hingegen bei generalisierter Angststörung nicht empfohlen und stellen keine Alternative dar. Sowohl für Pregabalin als auch Benzodiazepine ist von einem Suchtrisiko auszugehen.

Beschwerden beim Absetzen

GabapentinAntiepileptika, andereAbsetzenKrampfanfälle, Verwirrtheit, Delir, Desorientierung, Schwitzen, Übelkeit, Schmerzen, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Agitiertheit, Herzklopfen und Angst. Absetzreaktionen treten nach 1–2 Tagen auf und ähneln denen, die bei abruptem Absetzen von Alkohol oder Benzodiazepinen nach Gewöhnung entstehen, und sind als Entzug anzusehen. Versuche, diese Symptome mit Benzodiazepinen (z. B. Lorazepam) zu lindern, führten zu keinen guten Ergebnissen. Wird Gabapentin jedoch erneut gegeben, verschwinden die Beschwerden nach 1–2 Tagen. Es gibt Hinweise darauf, dass Gabapentin die Synthese von GABA verstärkt.
PregabalinBeim Beenden einer Behandlung mit Pregabalin wurden folgende Reaktionen beobachtet: Krampfanfälle, Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Angst, Durchfall, grippeähnliche Symptome, Depression, Schmerzen, starkes Schwitzen und Schwindel. Der Patient sollte bei Therapiebeginn über das Risiko einer Suchtentwicklung aufgeklärt werden. Die Inzidenz und die Ausprägung der Entzugssymptome scheinen dosisabhängig zu sein.
LamotriginWie bei anderen Antiepileptika kann ein abruptes Absetzen von Lamotrigin Reboundanfälle auslösen. Falls nicht Sicherheitsgründe (z. B. DRESS-Syndrom) ein plötzliches Absetzen nötig machen, sollte die Lamotrigin-Dosis schrittweise reduziert werden (Tab. 8.16). In klinischen Studien zur bipolaren Störung traten jedoch keine eindeutigen Beschwerden bei plötzlichem Absetzen von Lamotrigin im Vergleich zu Placebo auf.
Wird eine medikamentöse antiepileptische Behandlung plötzlich oder unbegründet abgesetzt, kann ein Krampfanfall induziert werden. Die Häufigkeit und Ausprägung der Anfälle können dann höher sein als vor Beginn der antiepileptischen Therapie. Im schlimmsten Fall kann ein Status epilepticus auftreten. Wird die Therapie umgehend wieder angesetzt, verbessert sich die Prognose wieder.

Behandlung beenden

Antiepileptika, andereTherapieendeNoch gibt es keine sicheren Studienergebnisse als Grundlage für ein sicheres und optimales Absetzschema von Antiepileptika. Art und Häufigkeit der Anfälle, Ursache der Epilepsie, EEG-Veränderungen und Begleiterkrankungen müssen ebenfalls mitberücksichtigt werden. Daher sollte ein Reduzieren der Antiepileptika immer in Abstimmung mit oder primär von einem neurologisch erfahrenen Arzt vorgenommen werden. Das Schema in Tab. 8.16 ist eine Empfehlung, wie die Therapie beendet werden kann, und stützt sich v. a. auf klinische Erfahrungen.
Lamotrigin kann als Einzeldosis oder zweimal täglich gegeben werden. Das Schema in Tab. 8.16 ist für die Lamotrigin-Therapie bei der Indikation Epilepsie ausgerichtet. Bei bipolarer Störung gibt es Evidenz, nach der ein abruptes Absetzen zulässig ist.
Bei Gabapentin und Pregabalin gilt das Absetzschema in Tab. 8.16 für sämtliche Indikationen. Treten während des Absetzens epileptische Anfälle oder andere Absetzreaktionen auf, sollte die Tagesdosis wieder auf die nächsthöhere Dosis angepasst werden. Bei einem späteren Absetzversuch sollte – wenn praktisch möglich – die Tagesdosis in kleineren Schritten reduziert und/oder die Reduktionsintervalle sollten von 1 auf 2 Wochen erhöht werden.

Am Lebensende

Bei palliativen Patienten sollten Antiepileptika i. d. R. nach einem ersten Anfall angesetzt werden, wenn die zugrunde liegende Ursache eine progrediente Erkrankung des Gehirns ist, z. B. ein Tumor. Das Risiko für einen erneuten Anfall ist hier erhöht. Bei anderen Erkrankungen ist die Wahrscheinlichkeit oft geringer und eine antikonvulsive Therapie erst bei einem erneuten Anfall indiziert. Geeignete Präparate sind in diesen Situationen Oxcarbazepin oder Valproat. Oxcarbazepin hat den großen Vorteil, dass eine effektive Tagesdosis innerhalb weniger Tage erreicht werden kann. Auch Valproat kann schnell aufdosiert werden und ist auch in intravenöser Form erhältlich. Die Behandlung mit Gabapentin oder Pregabalin als Zusatzbehandlung kann bis in die Schlussphase des Lebens nötig werden. Gabapentin oder Pregabalin sollten dann auf die niedrigste effektive Dosis gesenkt werden. Pregabalin sollte auf 25–50 mg/d reduziert werden, damit die häufig ernsten Entzugssymptome möglichst nicht auftreten oder wenn Schluckprobleme die Einnahme erschweren. Gabapentin sollte auf max. 300 mg/d dosiert werden. Die Therapie mit Gabapentin oder Pregabalin kann bei einem durch eine schwere Erkrankung geschwächten Patienten u. U. Nebenwirkungen verursachen, die die Lebensqualität am Ende des Lebens zusätzlich verschlechtern. Dies ist wiederum ein Argument dafür, die Therapie ganz zu beenden.
Lamotrigin kann das Mittel der ersten Wahl bei Epilepsie sein und sollte in diesem Fall beibehalten werden, allerdings in der niedrigstmöglichen Tagesdosis, um Anfälle in der Endphase des Lebens zu vermeiden.
Zur Akutbehandlung eines eventuellen Krampfanfalls sollte eine Diazepam- oder Midazolam-Injektion bereitliegen. Diazepam kann auch rektal vom Pflegepersonal oder von nahen Angehörigen appliziert werden. Midazolam als Lösung kann bukkal verabreicht werden und wird hier schnell von der Mundschleimhaut resorbiert.
Bei neuropathischen Schmerzen kann Gabapentin oder Pregabalin versucht werden. Bei möglichen Nebenwirkungen durch diese Präparate sollte die Behandlung entsprechend den obigen Empfehlungen zur Epilepsiebehandlung schrittweise reduziert oder beendet werden. Die Schmerzbehandlung mit einem geeigneten Opioid, das ggf. als Tropfen oral oder als Injektion auch parenteral applizierbar ist, sollte bereitstehen, um bei einer Verschlechterung der Schmerzen rasch helfen zu können.
Bei generalisierter Angststörung muss Pregabalin ggf. auf 25–50 mg/d nach der Reduktionstabelle reduziert werden, damit Entzugssymptome vermieden werden, falls das Präparat nicht mehr eingenommen werden kann. Gleichzeitig kann Midazolam zur Angstlinderung bukkal, subkutan oder intravenös über eine Medikamentenpumpe gegeben werden.

Cave

Benzodiazepine lindern nicht die Absetzsymptome von PregabalinPregabalinBenzodiazepine, weshalb die Dosisreduktion entsprechend Tab. 8.16 vorgenommen werden sollte.

Bei bipolarer Störung kann Lamotrigin so lange beibehalten werden, bis es nicht mehr eingenommen werden kann, ohne dass Absetzreaktionen auftreten.

Sonstiges

Etwa 3 von 4 Personen mit Epilepsie erreichen unter medikamentöser Behandlung eine Langzeitremission und von diesen können die meisten später die medikamentöse Behandlung beenden. Epilepsie im Erwachsenenalter wird häufig sekundär von einer Hirnverletzung, einem zerebralen Insult, einer Gefäßmissbildung, einem Trauma, einem Tumor oder einer Infektion verursacht. Da diese Erkrankungen i. d. R. bestehende Schäden im Gehirngewebe verursachen, sind Anfallsrezidive bei Beendigung der antikonvulsiven Therapie häufig. Daher sollte die Beendigung einer antikonvulsiven Therapie in Abstimmung mit dem Neurologen erfolgen.
Mehr als die Hälfte der Patienten, die Gabapentin gegen neuropathische Schmerzen erhalten, erreichen keine suffiziente Besserung. Das Behandlungsresultat variiert allerdings zwischen verschiedenen neuropathischen Schmerzproblemen. Für Gabapentin und Pregabalin liegt die beste Datenlage für Schmerzlinderung bei postherpetischer Neuralgie, schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie und Fibromyalgie vor. Pregabalin kann auch bei zentral ausgelöstem neuropathischen Schmerz z. B. nach Schlaganfall gut wirksam sein. Jeder vierte Patient, der Antiepileptika bei neuropathischem Schmerz erhält, beendet jedoch die Therapie aufgrund der Nebenwirkungen.
Ältere Patienten haben häufig eine eingeschränkte Nierenfunktion und einen beeinträchtigten Arzneimittelmetabolismus. Auch bei normaler antikonvulsiver Dosis können unerwünschte Wirkungen auftreten. Eine zu hohe Dosierung von Lamotrigin kann ihrerseits generalisierte epileptische Anfälle auslösen.

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Neuroleptika N05A

Aripiprazol, Flupentixol, Haloperidol, Chlorprothixen, Clozapin, Levomepromazin, Melperon, Olanzapin, Paliperidon, Perphenazin, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Ziprasidon, Zuclopenthixol
Lithium wurde aufgrund des gegenüber den übrigen Neuroleptika abweichenden pharmakologischen Profils nicht mit aufgeführt. Auch werden in diesem Kapitel hauptsächlich Neuroleptika zur oralen Gabe besprochen.

Indikationen

Wirkmechanismus

NeuroleptikaWirkmechanismusNeuroleptika sind eine sehr heterogene Arzneimittelgruppe, deren gemeinsamer und hauptsächlicher Effekt darin besteht, D2-artige Dopaminrezeptoren zu blockieren. Darüber hinaus blockieren die meisten Neuroleptika auch einige andere Rezeptorsysteme, wodurch sich die unterschiedlichen Behandlungs- und Nebenwirkungsprofile erklären. Die antipsychotische Wirkung entsteht aufgrund dieser D2-Dopaminrezeptorblockade. Sie kann bereits in den ersten Tagen nach Behandlungsbeginn eintreten, was auf eine gute Therapieprognose hindeutet; sie kann allerdings auch einige Wochen auf sich warten lassen. Dosiserhöhungen sollten nicht häufiger als jede zweite Woche vorgenommen werden.
In der Behandlung der Schizophrenie ist die medikamentöse Behandlung mit Neuroleptika jeder anderen Behandlung überlegen. Die meisten Neuroleptika wirken zusätzlich dämpfend und sedierend, was in einigen Behandlungssituationen wertvoll sein kann. Gleichzeitig kann dieser Effekt negative Auswirkungen in Form kognitiver Beeinträchtigung haben, nicht zuletzt bei der Behandlung von älteren und Demenzpatienten. Hier sollte die geringstmögliche Dosis der etablierten Standardpräparate gegeben werden.

Empfohlene Tagesdosen und Dosisintervalle

Anmerkung zu Clozapin: Wurde die Behandlung mehr als 2 Tage unterbrochen, ist wieder mit 12,5 mg zu beginnen. Vor und während der Therapie sowie nach dem Beenden der Behandlung ist das Blutbild wegen des Agranulozytoserisikos zu kontrollieren, während der Therapie mind. alle 4 Wochen. Bei der Behandlung mit Chlorprothixen und Einzeldosen > 30 mg oder Tagesdosen > 90 mg wird Bettruhe empfohlen.

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen
NeuroleptikaNebenwirkungenDurch die Dopaminblockade entstehen häufig motorische Nebenwirkungen in Form von Muskelsteifheit, Krämpfen, Dystonie, Hyperkinesie und Tremor. Diese Beschwerden können mehr oder weniger als medikamentös induzierter Parkinsonismus bezeichnet werden. Bei manchen Präparaten wie z. B. Haloperidol treten diese extrapyramidalen Nebenwirkungen bei bis zu 75 % der behandelten Patienten auf.
Anticholinerge Wirkungen wie z. B. Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen und Verstopfung sind häufig. Weitere häufige Nebenwirkungen der Neuroleptika sind Tachykardie, orthostatische Hypotension, Myalgie, Akathisie, Schlafstörungen, Schwindel, Sedierung, Müdigkeit und verschwommenes Sehen.
Eine akute Dystonie betrifft i. d. R. die Kopf- und Nackenmuskeln und tritt bei jüngeren Patienten häufiger auf als bei älteren. Dieser Zustand lässt sich rasch durch Injektion mit Biperiden lindern.
Akathisie (Sitzunruhe) kann eine stark störende Nebenwirkung sein und als Angstsymptomatik fehlgedeutet werden.
Neuroleptika können die Krampfschwelle senken, was insbesondere bei Patienten mit bekanntem Krampfleiden zu beachten ist.
Die meisten Neuroleptika bewirken eine Gewichtszunahme, die in manchen Fällen bedenkliche Ausmaße annehmen und mit erhöhtem Risiko für das Auftreten eines Diabetes mellitus einhergehen kann. Der Effekt ist bei Olanzapin besonders ausgeprägt.

Beachte

Neuroleptika können die Krampfschwelle senken, was insbesondere bei Patienten mit bekanntem Krampfleiden zu beachten ist.

Bedrohliche Nebenwirkungen
Spätdyskinesien sind iatrogen bedingte Zustände, deren Entstehung mit zunehmendem Alter und zunehmender akkumulierter Gesamtdosis an Neuroleptika wahrscheinlicher wird. Sie sind selten reversibel, kaum beeinflussbar und können bis mehrere Jahre nach Beendigung der Therapie anhalten. Durch Anti-Parkinson-Medikamente werden Spätdyskinesien nicht gelindert, sondern eher verschlechtert. Eine bestehende Behandlung mit Neuroleptika sollte in der Dosis reduziert oder ganz abgesetzt werden, ggf. in Absprache mit dem Psychiater.
Das maligne neuroleptische Syndrom ist selten (0,02–0,5 %), jedoch lebensbedrohlich. Symptome sind Fieber, Rigor, beeinträchtigtes Bewusstsein und schwere Kreislaufstörungen. Dieser Zustand bedarf dringlich psychiatrischer Beurteilung und häufig intensivmedizinischer Maßnahmen.
Neuroleptika können eine Verlängerung des QTc-Zeit bewirken. Fälle mit plötzlichem Tod aufgrund möglicherweise kardialer Ursache sind bei Neuroleptika beschrieben.
Olanzapin, Aripiprazol und Risperidon aus der Gruppe der sog. atypischen Neuroleptika zeigten in einigen Studien mit Demenzpatienten ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse. Olanzapin und Aripiprazol sind nicht für die Behandlung einer Psychose und/oder Verhaltensstörungen bei vorliegender Demenz zugelassen. Risperidon ist zur Behandlung bei Aggressivität und bestehender Alzheimer-Demenz bis 6 Wochen Dauer zugelassen. In anderen Studien mit geriatrischen Patientengruppen konnte allerdings kein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse oder Mortalität bei diesen Präparaten im Vergleich zu konventionellen Neuroleptika nachgewiesen werden.

Wichtige Interaktionen

Antiarrhythmika
NeuroleptikaInteraktionenNeuroleptikaAntiarrhythmikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Haloperidol beschrieben:
AmiodaronAmiodaronMögliche Verlängerung der QTc-Zeit und erhöhtes Risiko von kardialen Arrhythmien. Diese Kombination sollte vermieden werden.
DronedaronDronedaronMögliche Verlängerung der QTc-Zeit und erhöhtes Risiko von kardialen Arrhythmien. Diese Kombination sollte vermieden werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Quetiapin beschrieben:
DronedaronDronedaronDie Plasmakonzentration von Quetiapin kann deutlich ansteigen, wodurch sich das Risiko der Sedierung, einer Verlängerung der QTc-Zeit und anderer Nebenwirkungen durch Quetiapin erhöht. Kombination besser vermeiden. Quetiapin sollte ansonsten niedrig dosiert begonnen, die QTc-Zeit gemessen und ggf. der Quetiapin-Spiegel kontrolliert werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Sertindol beschrieben:
AmiodaronAmiodaronDie QTc-Zeit kann sich verlängern und das Risiko von kardialen Arrhythmien steigt an. Die gleichzeitige Behandlung ist kontraindiziert.
DronedaronDronedaronDie QTc-Zeit kann sich verlängern und das Risiko von Torsade de pointes steigt an. Die gleichzeitige Behandlung ist zu vermeiden.
FlecainidFlecainidDie QTc-Zeit kann sich verlängern und das Risiko kardialer Arrhythmien steigt an. Die gleichzeitige Behandlung ist zu vermeiden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Ziprasidon beschrieben:
AmiodaronAmiodaronDie QTc-Zeit kann sich verlängern und das Risiko kardialer Arrhythmien steigt an. Die gleichzeitige Behandlung ist zu vermeiden.
DisopyramidDisopyramidDie QTc-Zeit kann sich verlängern und das Risiko kardialer Arrhythmien steigt an. Die gleichzeitige Behandlung ist zu vermeiden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Ziprasidon und Risperidon beschrieben:
DronedaronDronedaronMögliche Verlängerung der QTc-Zeit und erhöhtes Risiko von Torsade de pointes. Diese Kombination sollte vermieden werden.
Antibiotika
NeuroleptikaAntibiotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Aripiprazol beschrieben:
ClarithromycinClarithromycin, TelithromycinTelithromycinDie Plasmakonzentration von Aripiprazol erhöht sich. Die Aripiprazol-Dosis sollte bei gleichzeitiger Einnahme um die Hälfte reduziert werden. Azithromycin oder Roxithromycin können anstelle von Clarithromycin oder Telithromycin gegeben werden.
ErythromycinErythromycinErythromycin erhöht vermutlich die Plasmakonzentration von Aripiprazol. Die Dosis von Aripiprazol sollte bei gleichzeitiger Gabe gesenkt werden. Eine Kontrolle der QTc-Zeit wird empfohlen. Azithromycin oder Roxithromycin können alternativ gegeben werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Clozapin beschrieben:
CiprofloxacinCiprofloxacinDie Plasmakonzentration von Clozapin erhöht sich. Die Dosis von Clozapin sollte reduziert werden. Alternativ kann der Plasmaspiegel von Clozapin kontrolliert werden. Hohe Dosen von Ciprofloxacin sind zu vermeiden. Anstelle von Ciprofloxacin bietet sich Levofloxacin oder Ofloxacin an.
RifamycinRifamycinDie Plasmakonzentration und die klinische Wirkung von Clozapin können sich verringern. Die Kontrolle der klinischen Wirkung und des Clozapin-Spiegels wird empfohlen.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Haloperidol beschrieben:
AzithromycinAzithromycin, ClarithromycinClarithromycin, TelithromycinTelithromycinDie Plasmakonzentration von Haloperidol erhöht sich und damit das Risiko neurologischer Nebenwirkungen. Bei gleichzeitiger Gabe von Telithromycin, Clarithromycin, Azithromycin oder Erythromycin muss die Haloperidol-Dosis ggf. gesenkt werden. Als alternatives Makrolid kann Roxithromycin gegeben werden.
ErythromycinErythromycinDie Plasmakonzentration von Haloperidol und damit das Risiko neurologischer Nebenwirkungen können ansteigen. Die QTc-Zeit kann sich verlängern und somit steigt das Risiko für Torsade de pointes. Diese Kombination vermeiden. Die Kontrolle von EKG und QTc-Zeit wird empfohlen. Die Haloperidold-Dosis muss ggf. gesenkt werden. Azithromycin oder Roxithromycin oder ein Betalaktamantibiotikum können alternativ für Erythromycin gegeben werden.
MoxifloxacinMoxifloxacinDiese Kombination kann die QTc-Zeit additiv verlängern und das Risiko von kardialen Arrhythmien erhöhen. Diese Kombination sollte vermieden werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Olanzapin beschrieben:
CiprofloxacinCiprofloxacinDie Plasmakonzentration von Olanzapin erhöht sich möglicherweise. Die Verlängerung der QTc-Zeit wurde bei dieser Kombinationsbehandlung beschrieben. Wenn ein Fluorochinolon indiziert ist, kann Ofloxacin gewählt werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Quetiapin beschrieben:
ClarithromycinClarithromycin, ErythromycinErythromycin, TelithromycinTelithromycinDiese Makrolide erhöhen den Quetiapin-Spiegel um 130 %. Die gleichzeitige Gabe erhöht das Risiko der QTc-Zeit-Verlängerung, Somnolenz und Atemdepression. Bei notwendiger gleichzeitiger Gabe sollte eine Reduktion der Quetiapin-Dosis um 50–75 % erwogen werden. Die QTc-Zeit sollte kontrolliert werden. Anstelle dieser Makrolide kann Roxithromycin gegeben werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Risperidon beschrieben:
ClarithromycinClarithromycin, ErythromycinErythromycin, TelithromycinTelithromycinDiese Makrolide können die Plasmakonzentrationen von Risperidon und seiner Metaboliten erhöhen, die QTc-Zeit kann verlängert werden. Problematische Kombination. Auf mögliche Risperidon-Nebenwirkungen sollte geachtet, der Risperidon-Spiegel, die QTc-Zeit kontrolliert und ggf. die Risperidon-Dosis gesenkt werden. Anstelle dieser Makrolide kann Roxithromycin gegeben werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Sertindol beschrieben:
ClarithromycinClarithromycinDie Konzentration von Sertindol steigt an und kann zur Verlängerung der QTc-Zeit und kardialen Arrhythmien führen. Diese Kombination ist kontraindiziert.
ErythromycinErythromycinDie gleichzeitige Behandlung erhöht die Gefahr der Kardiotoxizität (Verlängerung der QTc-Zeit, Arrhythmie, Torsade de pointes, Herzstillstand). Die gleichzeitige Behandlung ist kontraindiziert. Anstelle von Erythromycin sollte Roxithromycin erwogen werden.
MoxifloxacinMoxifloxacinDie Konzentration von Sertindol steigt an und kann zur Verlängerung der QTc-Zeit und kardialen Arrhythmien führen. Diese Kombination ist kontraindiziert.
TelithromycinTelithromycinDie Konzentration von Sertindol steigt an und kann zur Verlängerung der QTc-Zeit und kardialen Arrhythmien führen. Diese Kombination ist kontraindiziert.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Ziprasidon und Risperidon beschrieben:
MoxifloxacinMoxifloxacinMögliche Verlängerung der QTc-Zeit und erhöhtes Risiko von kardialen Arrhythmien. Diese Kombination ist kontraindiziert.
Antidepressiva
NeuroleptikaAntidepressivaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Aripiprazol beschrieben:
FluoxetinFluoxetin, ParoxetinParoxetinDie Plasmakonzentration von Aripiprazol kann sich erhöhen. Auf eventuelle Nebenwirkungen von Aripiprazol sollte geachtet und die Dosis ggf. gesenkt werden. Alternativ kann ein SSRI ohne Enzyminduktion von CYP2D6 (z. B. Citalopram oder Sertralin) gegeben werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Clozapin beschrieben:
FluoxetinFluoxetinDie Plasmakonzentration von Clozapin erhöht sich i. d. R. um 40 %, bei manchen Patienten möglicherweise auch bis auf ein Mehrfaches. Dadurch erhöht sich das Risiko von Nebenwirkungen durch Clozapin. Die Kontrolle des Clozapin-Spiegels und eine Dosisreduktion sind ggf. sinnvoll. Alternativ kann ein SSRI ohne größeren Einfluss auf den Arzneimittelmetabolismus gegeben werden. Citalopram kann in Kombination mit Clozapin ein Serotoninsyndrom auslösen.
FluvoxaminFluvoxaminPlasmakonzentration und Nebenwirkungsrisiko von Clozapin erhöhen sich deutlich. Die Kombination von Clozapin und Fluvoxamin in jeweils normaler Dosierung ist kontraindiziert. Bei manchen Patienten kann eine Behandlung mit jeweils niedrig dosiertem Clozapin und Fluvoxamin gut ansprechen. Bei Gabe dieser Kombination sollten die Plasmakonzentration von Clozapin und andere Laborparameter (Blutbild) kontrolliert werden.
ParoxetinParoxetinDie Plasmakonzentration von Clozapin erhöht sich um etwa 30 %. Dies erhöht das Risiko einer Leukopenie. Auf mögliche Clozapin-Nebenwirkungen sollte besonders geachtet, die Leukozytenzahl sollte kontrolliert und die Clozapin-Dosis ggf. reduziert werden. Der Clozapin-Spiegel kann bestimmt werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Haloperidol beschrieben:
FluoxetinFluoxetin, ParoxetinParoxetinDie Plasmakonzentration von Haloperidol erhöht sich, schwere, v. a. extrapyramidale Nebenwirkungen durch Haloperidol können auftreten. Diese müssen aufmerksam beobachtet und die Plasmakonzentration von Haloperidol kontrolliert werden.
FluvoxaminFluvoxaminDie Plasmakonzentration von Haloperidol erhöht sich vermutlich. Dies kann zu schweren Nebenwirkungen führen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluvoxamin sollte die Dosis von Haloperidol gesenkt werden.
VenlafaxinVenlafaxinDie Plasmakonzentration von Haloperidol erhöht sich wahrscheinlich. die Kontrolle von möglichen Nebenwirkungen von Haloperidol und Venlafaxin wird empfohlen. Die Dosis von Haloperidol muss ggf. reduziert werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Haloperidol, Levomepromazin, Perphenazin und Risperidon beschrieben:
ClomipraminClomipraminEs besteht das Risiko erhöhter Plasmakonzentrationen von Clomipramin und seiner Metabolite. Die Nebenwirkungen von Clomipramin sollten überwacht und die Dosis von Clomipramin ggf. gesenkt werden. Die Plasmakonzentration kann bestimmt werden.
MaprotilinMaprotilinDie Plasmakonzentration von Maprotilin kann sich erhöhen, dadurch können vermehrt Nebenwirkungen auftreten. Die Überwachung eventueller Nebenwirkungen wird empfohlen, ggf. ist die Senkung der Maprotilin-Dosis erforderlich. Die Kontrolle der Plasmakonzentration ist möglich.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Levomepromazin beschrieben:
AmitriptylinAmitriptylinEs besteht die Gefahr, dass die Plasmakonzentrationen von Amitriptylin und seines Metaboliten Nortriptylin ansteigen. Daher sollte auf mögliche Nebenwirkungen geachtet werden. Die Plasmaspiegel dieser Substanzen können kontrolliert werden.
NortriptylinNortriptylinDie Plasmakonzentration von Nortriptylin erhöht sich. Dadurch steigert sich die Gefahr von Nebenwirkungen wie anticholinergen Effekten und Sedierung. Diese sollten beachtet werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Olanzapin beschrieben:
FluvoxaminFluvoxaminDie Plasmakonzentration von Olanzapin erhöht sich. Diese Kombination sollte vermieden werden. Anstelle von Fluvoxamin kann Citalopram oder Sertralin gegeben werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Perphenazin beschrieben:
FluoxetinFluoxetin, ParoxetinParoxetinDie Plasmakonzentration von Perphenazin erhöht sich und damit das Risiko möglicher Nebenwirkungen. Auf mögliche Nebenwirkungen sollte geachtet und der Perphenazin-Spiegel kontrolliert werden. Alternativ kann ein anderes SSRI-Präparat gegeben werden, das die CYP2D6-Aktivität nicht beeinflusst.
NortriptylinNortriptylinDie Plasmakonzentration von Nortriptylin und das Risiko von Nebenwirkungen wie anticholinergen Effekten und Sedierung können sich erhöhen. Auf mögliche Nebenwirkungen von Nortriptylin sollte geachtet, die Plasmakonzentration kontrolliert und ggf. die Dosis reduziert werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Risperidon beschrieben:
FluoxetinFluoxetin, ParoxetinParoxetinDie Plasmakonzentrationen von Risperidon und seinem aktiven Metaboliten 9-OH-Risperidon steigen an. Dadurch erhöht sich auch das Risiko von Nebenwirkungen durch Risperidon. Die QTc-Zeit kann verlängert werden. Auf Nebenwirkungen durch Risperidon sollte sorgfältig geachtet, EKG-Kontrollen vorgenommen und der Risperidon-Spiegel ggf. kontrolliert werden. Eine niedrige Dosierung von Paroxetin mit 10 mg oder die Umstellung auf ein anderes SSRI ohne Einfluss auf CYP2D6 und QTc-Zeit sollte erwogen werden.
NortriptylinNortriptylinDie Plasmakonzentration von Nortriptylin kann ansteigen. Nebenwirkungen wie anticholinerge Effekte oder Sedierung werden wahrscheinlicher. Auf mögliche Nebenwirkungen durch Nortriptylin sollte geachtet, der Nortriptylin-Spiegel kontrolliert und ggf. die Dosis gesenkt werden.
TrimipraminTrimipraminDie Plasmakonzentration von Trimipramin kann ansteigen. Auf mögliche Nebenwirkungen von Trimipramin sollte geachtet, die Plasmakonzentration von Trimipramin kontrolliert und ggf. die Trimipramin-Dosis gesenkt werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Sertindol beschrieben:
FluoxetinFluoxetin, ParoxetinParoxetinDie Konzentration von Sertindol steigt an und kann zur Verlängerung der QTc-Zeit und kardialen Arrhythmien führen. Bei dieser Kombination ist Vorsicht geboten. Eine niedrige Erhaltungsdosis von Sertindol wird empfohlen, ebenso wie regelmäßige EKG-Kontrollen vor und nach einer Dosisanpassung dieser Substanzen.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Zuclopenthixol beschrieben:
ClomipraminClomipraminEs besteht die Gefahr erhöhter Plasmakonzentrationen von Clomipramin und seiner Metaboliten. Es sollten die Plasmaspiegel kontrolliert, auf Nebenwirkungen durch Clomipramin geachtet und die Clomipramin-Dosis ggf. gesenkt werden.
FluoxetinFluoxetin, ParoxetinParoxetinDie Plasmakonzentration von Zuclopenthixol erhöht sich und damit das Risiko für anticholinerge und extrapyramidale Nebenwirkungen sowie kardiale Arrhythmien. Auf mögliche Nebenwirkungen durch Zuclopenthixol sollte geachtet, der Zuclopenthixol-Spiegel kann kontrolliert werden. Alternativ kann ein SSRI, das CYP2D6 nicht hemmt, z. B. Sertralin, anstelle von Fluoxetin gegeben werden.
MaprotilinMaprotilinDie Plasmakonzentration von Maprotilin kann ansteigen. Auf mögliche Maprotilin-Nebenwirkungen sollte geachtet, der Plasmaspiegel kontrolliert und die Dosis von Maprotilin ggf. gesenkt werden.
TrimipraminTrimipraminDie Plasmakonzentration von Trimipramin kann ansteigen. Auf mögliche Trimipramin-Nebenwirkungen sollte geachtet, der Plasmaspiegel kontrolliert und die Dosis von Trimipramin ggf. gesenkt werden.
Antiepileptika
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Aripiprazol beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepin, PhenobarbitalPhenobarbital, PhenytoinPhenytoinDie Plasmakonzentration von Aripiprazol verringert sich, dies kann die klinische Wirkung abschwächen. Die Plasmakonzentration von Aripiprazol sollte kontrolliert werden. Gegebenenfalls bedarf es einer Dosiserhöhung bis auf das Doppelte, alternativ kann ein nicht induzierendes Antiepileptikum wie Valproat, Lamotrigin oder Gabapentin gegeben werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Clozapin beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepinDie Plasmakonzentration von Clozapin verringert sich. Diese Kombination erhöht die Gefahr der Knochenmarkdepression. Die Kontrolle des Clozapin-Spiegels sowie des Blutbilds wird empfohlen.
PhenobarbitalPhenobarbitalDie Clozapin-Konzentration verringert sich bei gleichzeitiger Einnahme um etwa 30 %. Gegebenenfalls muss die Clozapin-Dosis erhöht werden. Kontrolle der klinischen Wirkung und/oder der Clozapin-Konzentration werden empfohlen.
PhenytoinPhenytoinDie Plasmakonzentration von Clozapin verringert sich bei gleichzeitiger Behandlung. Die Kontrolle von Plasmakonzentration und ggf. Anpassung der Clozapin-Dosis ist ratsam.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Haloperidol beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepinCarbamazepin kann auch in niedrigen Dosen die Plasmakonzentration von Haloperidol senken und damit zu einem Therapieversagen führen. Beim Absetzen von Carbamazepin können schwere Nebenwirkungen von Haloperidol auftreten. Die Dosis ist zu reduzieren. Die Plasmaspiegel beider Substanzen können kontrolliert werden.
PhenobarbitalPhenobarbital, PhenytoinPhenytoinDie Plasmakonzentration und die klinische Wirkung von Haloperidol können sich verringern, der Plasmaspiegel sollte kontrolliert werden. Auch die psychische Symptomatik sollte während der ersten Wochen einer gleichzeitigen Behandlung sowie nach Absetzen eines Antiepileptikums sorgfältig überwacht werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Olanzapin beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepinDer Olanzapin-Spiegel verringert sich bei Kombination mit Carbamazepin. Beim An- oder Absetzen von Carbamazepin kann der Olanzapin-Spiegel kontrolliert werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Quetiapin beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepinDie Quetiapin-Clearance erhöht sich bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin deutlich. Dies kann zum Therapieversagen führen. Die Plasmakonzentration eines toxischen Carbamazepin-Metaboliten kann ansteigen. Diese Kombination sollte vermieden und stattdessen kann ein nicht induzierendes Antiepileptikum gegeben werden, z. B. Lamotrigin, Gabapentin oder ggf. Oxcarbazepin.
PhenytoinPhenytoinDie Quetiapin-Clearance erhöht sich bei gleichzeitiger Einnahme von Phenytoin um das 5-Fache. Dies kann zum Therapieversagen führen; diese Kombination sollte vermieden werden. Andere Antiepileptika, die die Neuroleptikakonzentration weniger deutlich beeinflussen wie Oxcarbazepin oder besser Lamotrigin und Gabapentin sollten erwogen werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Risperidon beschrieben:
PhenobarbitalPhenobarbitalDie Plasmakonzentrationen von Risperidon und dessen aktivem Metaboliten 9-OH-Risperidon können sich stark verringern. Dies kann zum Therapieversagen führen. Ein Absetzen von Phenobarbital kann risperidonbedingte Nebenwirkungen verursachen. Diese Kombination sollte vermieden werden. Ist eine gleichzeitige Einnahme dennoch medizinisch notwendig, sollte der Risperidon-Spiegel sorgfältig kontrolliert werden. Beim An- oder Absetzen von Phenobarbital muss die Dosis von Risperidon angepasst werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Risperidon beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepinDie Plasmakonzentrationen von Risperidon und seinem aktiven Metaboliten 9-OH-Risperidon können stark absinken und es kann zum Therapieversagen kommen. Werden diese Substanzen kombiniert gegeben, können beim Absetzen von Carbamazepin Risperidon-Nebenwirkungen auftreten. Diese Kombination ist zu vermeiden. Ist eine gleichzeitige Gabe medizinisch notwendig, sollte die Plasmakonzentration von Risperidon und seinem Metaboliten kontrolliert werden. Beim An- oder Absetzen von Carbamazepin bedarf es einer Dosisanpassung von Risperidon. Anstelle von Carbamazepin kann Valproat eine sinnvolle Alternative sein.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Sertindol beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepin, OxcarbazepinOxcarbazepin, PhenobarbitalPhenobarbital, PhenytoinPhenytoinDie Plasmakonzentration von Sertindol kann absinken und die antipsychotische Wirkung unzureichend werden. Die Tagesdosis von Sertindol muss ggf. bis zur Maximaldosis erhöht werden; ggf. Umstellung auf ein Antiepileptikum ohne oder mit geringerer Induktion wie z. B. Lamotrigin, Gabapentin oder Valproat.
Antimykotika
NeuroleptikaAntimykotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Aripiprazol beschrieben:
Itraconazol, KetoconazolItraconazolKetoconazolDie Plasmakonzentration von Aripiprazol erhöht sich, die Aripiprazol-Dosis sollte um etwa 50 % gesenkt werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Haloperidol beschrieben:
Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, VoriconazolVoriconazolPosaconazolItraconazolKetoconazolDie Plasmakonzentration von Haloperidol kann sich erhöhen, dadurch können schwere neurologische Nebenwirkungen durch Haloperidol auftreten. Mögliche Symptome neurologischer Nebenwirkungen sollten aufmerksam beobachtet, die Haloperidol-Konzentration im Blut kontrolliert und die Dosis von Haloperidol ggf. gesenkt werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Quetiapin beschrieben:
Fluconazol, ItraconazolItraconazolKetoconazolDie Plasmakonzentration von Quetiapin kann ansteigen, wodurch verstärkt Nebenwirkungen wie Sedierung auftreten können. Auf Nebenwirkungen sollte geachtet werden; ggf. Wechsel zu Terbinafin.
KetoconazolKetoconazolDie Exposition von Quetiapin erhöht sich bei gleichzeitiger Einnahme von Ketoconazol. Quetiapin sollte nicht mit Ketoconazol kombiniert, stattdessen kann Terbinafin gegeben werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Risperidon beschrieben:
Itraconazol, KetoconazolItraconazolKetoconazolDie Plasmakonzentrationen von Risperidon und seinem aktiven Metaboliten können ansteigen. Der Risperidon-Spiegel sollte kontrolliert und auf mögliche Risperidon-Nebenwirkungen geachtet werden; ggf. Reduktion der Risperidondosis.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Sertindol beschrieben:
FluconazolFluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, VoriconazolItraconazolKetoconazolVoriconazolPosaconazolDie Konzentration von Sertindol steigt an und kann zur Verlängerung der QTc-Zeit und zu kardialen Arrhythmien führen. Diese Kombination ist kontraindiziert.
Antiparkinsonmittel
NeuroleptikaAntiparkinsonmittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche Neuroleptika (außer für die sog. Atypika Quetiapin, Clozapin, Risperidon und Olanzapin) beschrieben:
ApomorphinApomorphin, CabergolinCabergolin, LevodopaLevodopa, RopinirolRopinirol, RotigotinRotigotinTypische Neuroleptika sind D2-Dopaminrezeptoragonisten; sie hemmen die Wirkung der genannten Substanzen. Sogenannte atypische Neuroleptika weisen einen ähnlichen Effekt auf; die klinische Wirkung dieser Interaktion ist angeblich weniger bedeutsam. Generell sollte diese Kombination vermieden werden. Bei Morbus Parkinson und Dopaminagonisten-induzierter Psychose sollte Clozapin gegeben werden. Olanzapin oder Quetiapin können zur Behandlung psychotischer Symptome bei Morbus Parkinson erwogen werden, sind in Deutschland dafür jedoch nicht zugelassen und damit Off-Label-Use.
Antiprotozoika
NeuroleptikaAntiprotozoikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Sertindol beschrieben:
ChloroquinChloroquinDie QTc-Zeit kann sich verlängern und das Risiko kardialer Arrhythmien steigt an. Die gleichzeitige Behandlung ist zu vermeiden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Ziprasidon beschrieben:
ChloroquinChloroquinDie QTc-Zeit kann sich verlängern und das Risiko kardialer Arrhythmien steigt an. Die gleichzeitige Behandlung ist zu vermeiden.
Antipsychotika
NeuroleptikaAntipyschotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Clozapin beschrieben:
LevomepromazinLevomepromazinDie Plasmakonzentration von Clozapin kann sich verringern, wodurch sich der klinische Effekt abschwächen kann. Die Clozapin-Dosierung kann anhand von Spiegelbestimmungen angepasst werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Haloperidol beschrieben:
SertindolSertindolMögliche Verlängerung der QTc-Zeit und erhöhtes Risiko kardialer Arrhythmien. Diese Kombination sollte vermieden werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Levomepromazin beschrieben:
ClozapinClozapinDie Plasmakonzentration von Clozapin kann sich verringern und den klinischen Effekt abschwächen. Die Clozapin-Dosierung kann anhand von Spiegelbestimmungen angepasst werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Sertindol beschrieben:
HaloperidolHaloperidol, ZiprasidonZiprasidonDie QTc-Zeit kann sich verlängern und das Risiko kardialer Arrhythmien steigt an. Die gleichzeitige Behandlung ist zu vermeiden.
LithiumLithiumDie Konzentration von Sertindol steigt an und kann zur Verlängerung der QTc-Zeit und zu kardialen Arrhythmien führen. Bei manchen Patienten kann die Kombination von Lithium mit einem Neuroleptikum das Risiko neurotoxischer Nebenwirkungen erhöhen. Diese Kombination ist kontraindiziert.
Antivirale Mittel
Neuroleptikaantivirale MittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Sertindol beschrieben:
Atazanavir, Darunavir, Fosemprenavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, TipranavirTipranavirAtazanavirSaquinavirRitonavirLopinavirIndinavirDarunavirFosemprenavirDie Konzentration von Sertindol steigt an und kann zur Verlängerung der QTc-Zeit und zu kardialen Arrhythmien führen. Diese Kombination ist kontraindiziert.
Anxiolytika
NeuroleptikaAnxiolytikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Clozapin beschrieben:
AlprazolamAlprazolam, DiazepamDiazepam, FlunitrazepamFlunitrazepam, LorazepamLorazepam, MidazolamMidazolam, NitrazepamNitrazepam, OxazepamOxazepam, TriazolamTriazolamDie Kombination mit einem Benzodiazepin kann in seltenen Fällen zu toxischen Effekten wie schwerer Hypotension, Atemdepression, Bewusstlosigkeit und Apnoe mit letalem Ausgang führen. Treten deutliche Sedierung, Schwindel, Ataxie oder Schwäche auf, sollte diese Kombination möglichst beendet werden.
Betablocker
NeuroleptikaBetablockerFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Haloperidol beschrieben:
SotalolSotalolDas Risiko einer deutlich erhöhten QTc-Zeit und sekundär von Torsade de pointes erhöht sich. Bei intravenöser Gabe ist dieses Risiko zusätzlich erhöht, die sorgfältige Kontrolle der QTc-Zeit ist erforderlich.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Sertindol beschrieben:
SotalolSotalolDie Konzentration von Sertindol steigt an und kann zur Verlängerung der QTc-Zeit und zu kardialen Arrhythmien führen. Diese Kombination ist kontraindiziert.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Ziprasidon beschrieben:
SotalolSotalolDie QTc-Zeit kann sich verlängern und das Risiko kardialer Arrhythmien steigt an. Die gleichzeitige Behandlung ist zu vermeiden.
Gynäkologika
NeuroleptikaGynäkologikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche Neuroleptika (außer für die sog. Atypika Quetiapin, Clozapin, Risperidon und Olanzapin) beschrieben:
BromocriptinBromocriptin, PramipexolPramipexolDopaminantagonisten wie z. B. antipsychotische Präparate können die therapeutische Wirkung von Bromocriptin/Pramipexol hemmen. Umgekehrt können Letztere auch Antipsychotika hemmen. Atypische Neuroleptika weisen den gleichen Effekt auf, jedoch ist diese Interaktion klinisch meist nicht von gleicher Bedeutung. Diese Kombination sollte vermieden werden. Bei einer Psychose bei Parkinson-Patienten, die durch Dopaminagonisten verursacht wurde, sind atypische Neuroleptika vorzuziehen. Hierbei ist Quetiapin Mittel der ersten Wahl; Clozapin, Risperidon und Olanzapin sind zweite Wahl.
Kalziumkanalblocker
NeuroleptikaKalziumkanalblockerFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Risperidon beschrieben:
VerapamilVerapamilDie Plasmakonzentration von Risperidon steigt an und es kann zu Risperidon-bedingten Nebenwirkungen kommen. Kontrolle des Plasmaspiegels von Risperidon. Anstelle von Verapamil können Amlodipin oder Atenolol als Alternativbehandlung erwogen werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Sertindol beschrieben:
DiltiazemDiltiazemDie Konzentration von Sertindol steigt an und kann zur Verlängerung der QTc-Zeit und zu kardialen Arrhythmien führen. Diese Kombination ist kontraindiziert.
VerapamilVerapamilDie Konzentration von Sertindol steigt an und kann zur Verlängerung der QTc-Zeit und zu kardialen Arrhythmien führen. Diese Kombination ist kontraindiziert.
Malariamittel
NeuroleptikaMalariamittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Sertindol beschrieben:
HydroxychloroquinHydroxychloroquinDie QTc-Zeit kann sich verlängern und das Risiko kardialer Arrhythmien steigt an. Die gleichzeitige Behandlung ist zu vermeiden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Ziprasidon und Risperidon beschrieben:
HydroxychloroquinHydroxychloroquinMögliche Verlängerung der QTc-Zeit und erhöhtes Risiko von kardialen Arrhythmien. Diese Kombination sollte vermieden werden.
Opioide
NeuroleptikaOpioideFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Haloperidol beschrieben:
KodeinKodeinDie analgetische und antitussive Wirkung von Kodein kann abgeschwächt werden. Ein Analgetikum, das nicht über CYP2D6 metabolisiert wird (z. B. Morphin), oder ein anderes Neuroleptikum, das CYP2D6 nicht hemmt (z. B. Quetiapin, Olanzapin oder Risperidon), sollten gegeben werden.
TramadolTramadolDie analgetische Wirkung von Tramadol wird abgeschwächt. Anstelle von Tramadol sollte ein Analgetikum, das nicht über CYP2D6 metabolisiert wird (z. B. Morphin), oder ein anderes Neuroleptikum, das CYP2D6 nicht hemmt (z. B. Quetiapin, Olanzapin oder Risperidon), verordnet werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Levomepromazin beschrieben:
KodeinKodein, TramadolTramadolBei dieser Kombination kann sich die analgetische Wirkung abschwächen. Noch ist die klinische Bedeutung dieser Interaktion nicht geklärt. Die analgetische Wirkung sollte beobachtet und ggf. ein anderes Analgetikum als Tramadol oder Kodein gewählt werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Melperon beschrieben:
KodeinKodeinDie analgetische und antitussive Wirkung von Kodein wird abgeschwächt. Anstelle von Kodein sollte ein Analgetikum, das nicht über CYP2D6 metabolisiert wird, oder ein anderes Neuroleptikum, das CYP2D6 nicht hemmt (z. B. Quetiapin, Olanzapin oder Risperidon), gegeben werden.
TramadolTramadolDie analgetische Wirkung von Tramadol wird abgeschwächt. Anstelle von Tramadol sollte ein anderes Analgetikum, das nicht über CYP2D6 metabolisiert wird, oder ein anderes Neuroleptikum, das CYP2D6 nicht hemmt (z. B. Quetiapin, Olanzapin oder Risperidon), verabreicht werden.
Stimulanzien
NeuroleptikaStimulanzienFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Clozapin beschrieben:
KoffeinKoffeinDie Plasmakonzentration von Clozapin erhöht sich. Nebenwirkungen von Clozapin sind zu erwarten (verstärkte Sedierung, Krämpfe). Patienten, die Clozapin nehmen, sollten plötzliche Änderungen des täglichen Koffeinkonsums vermeiden. Auf mögliche Clozapin-Nebenwirkungen sollte geachtet werden. Die Clozapin-Konzentration im Serum kann kontrolliert werden.
Tuberkulosemittel
NeuroleptikaTuberkulosemittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Aripiprazol beschrieben:
RifampicinRifampicinDie Konzentration von Aripiprazol verringert sich, die Dosis von Aripiprazol sollte etwa um das Doppelte erhöht werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Haloperidol beschrieben:
RifampicinRifampicinDie Talkonzentration von Haloperidol verringert sich und folglich schwächt sich die klinische Wirkung von Haloperidol ab. Sorgfältige Kontrolle der klinischen Wirkung, ggf. Erhöhung der Haloperidol-Dosis und Reduktion der Rifampicin-Dosis.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Risperidon beschrieben:
RifampicinRifampicinDie Plasmakonzentrationen von Risperidon und seinem aktiven Metaboliten 9-OH-Risperidon sinken stark ab und es kann zum Therapieversagen kommen. Diese Kombination sollte vermieden werden. Ist eine gleichzeitige Gabe dennoch notwendig, sollten die Plasmaspiegel von Risperidon und seinem Metaboliten sorgfältig kontrolliert werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Sertindol beschrieben:
RifampicinRifampicinDie Plasmakonzentration von Sertindol kann sich verringern und damit die antipsychotische Wirkung unzureichend werden; ggf. Steigerung der Sertindol-Dosis bis auf die max. Tagesdosis.
Weitere relevante Interaktionen
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Aripiprazol beschrieben:
GrapefruitsaftGrapefruitsaftEine Erhöhung der Plasmakonzentration von Aripiprazol ist zu erwarten. Grapefruitsaft sollte während der Einnahme von Aripiprazol vermieden werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Clozapin beschrieben:
NikotinkonsumNikotinRauchen verringert die Clozapin- und Norclozapin-Konzentration um etwa 30 %. Eine plötzliches Beenden des Nikotinkonsums erhöht die Gefahr einer Clozapin-Intoxikation. Bei Rauchern, die eine Clozapin-Therapie beginnen, sollte der Clozapin-Spiegel regelmäßig und sorgfältig kontrolliert und die Clozapin-Dosis je nach Menge des Nikotinkonsums angepasst werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Olanzapin beschrieben:
NikotinkonsumNikotinDie Clearance von Olanzapin kann sich erhöhen. Veränderungen der Rauchgewohnheiten können auf die klinische Wirkung von Olanzapin Einfluss nehmen. Ein schnelles Beenden des Rauchens kann zu toxischen Olanzapin-Konzentrationen führen. Bei geplantem Rauchstopp sollte die Dosis reduziert werden. Der Olanzapin-Spiegel kann im Serum bestimmt werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Quetiapin beschrieben:
GrapefruitsaftGrapefruitsaftDie Quetiapin-Konzentration erhöht sich i. d. R. deutlich. Grapefruitsaft sollte von Patienten mit Quetiapin nicht genossen werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Sertindol beschrieben:
GrapefruitsaftGrapefruitsaftDie Plasmakonzentration von Sertindol kann ansteigen. Grapefruitsaft sollte bei Gabe von Sertindol vermieden werden.

Kontraindikationen

NeuroleptikaKontraindikationenZNS-dämpfende Substanzen wie Alkohol, Barbiturate, Narkotika, Schlafmittel oder Opioide sind in der Kombination mit Neuroleptika problematisch. Bei zerebralen Schäden sollte auf Neuroleptika prinzipiell verzichtet werden. Bei Morbus Parkinson sind Neuroleptika kontraindiziert (außer Clozapin, für das es in Deutschland eine entsprechende Zulassung gibt). Andere Wirkstoffe sind damit Off-Label-Use.
Olanzapin ist bei Patienten mit bekanntem Risiko für ein Engwinkelglaukom kontraindiziert.
Sertindol ist bei bekannter, unkorrigierter Hypokaliämie und Hypomagnesiämie kontraindiziert. Sertindol ist ebenso kontraindiziert bei anamnestischer klinisch relevanter kardiovaskulärer Erkrankung, Herzinsuffizienz, kardialer Hypertrophie, Arrhythmien oder Bradykardie (Herzfrequenz < 50/min).
Die meisten Neuroleptika können die QTc-Zeit verlängern. Ganz besonders Sertindol und Ziprasidon sind bei Patienten kontraindiziert, die mit QTc-Zeit-verlängernden Medikamenten behandelt werden oder bei denen eine Verlängerung der QTc-Zeit manifest ist.
Knochenmarkhemmende Substanzen sollten nicht zusammen mit Clozapin gegeben werden.

Warnhinweise

NeuroleptikaWarnhinweiseLeider sind zu wenige qualitativ gute Studien bei älteren Personen durchgeführt worden. Die gesammelte klinische Erfahrung zeigt jedoch, dass Ältere eine höhere Empfindlichkeit und Vulnerabilität gegenüber der zentralnervösen Wirkung von Neuroleptika aufweisen. Die Rate an Nebenwirkungen ist daher höher und der Behandlungserfolg häufig zweifelhaft, nicht zuletzt bei Demenzkranken aufgrund der organischen Veränderungen im Gehirn. Einen Sonderfall stellt die Lewy-Körperchen-Demenz dar, bei der eine besondere Überempfindlichkeit auf Neuroleptika besteht. Sie liegt bei etwa 10 % der Demenzkranken vor. Auf ältere hoch dosierte Neuroleptika sollte bei älteren Patienten auch aufgrund der möglichen anticholinergen Nebenwirkungen verzichtet werden, da sie zu kognitiven Störungen bis hin zu schwerer Verwirrtheit führen können. Das Risiko ist besonders hoch bei Älteren mit Demenz, da bei ihnen die kognitive Funktion durch die krankheitsbedingte Degeneration der cholinergen Nervenbahnen bereits reduziert ist.
Aufgrund von kardialen Sicherheitsproblemen sollte Sertindol nur bei Patienten gegeben werden, die mind. ein anderes antipsychotisches Präparat nicht tolerieren konnten. Vor und nach einer Therapie mit Sertindol sind EKG-Kontrollen zwingend notwendig. Dieser Wirkstoff ist deshalb eine Substanz fernerer Wahl.
In einer Metaanalyse mit 17 kontrollierten Versuchsreihen wiesen Ältere mit Demenz, die mit einem Neuroleptikum behandelt wurden (Olanzapin, Aripiprazol, Risperidon und Quetiapin), ein signifikant erhöhtes Mortalitätsrisiko verglichen mit der Placebokontrollgruppe auf.
In placebokontrollierten Studien mit älteren, dementen Patienten zeigte sich bei der Behandlung mit Risperidon ein 3-fach erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse verglichen mit Placebo. Studien mit vergleichbarer Qualität fehlen jedoch für ältere Neuroleptika und es spricht nichts dafür, dass diese von älteren Personen besser vertragen werden. Unter Behandlung mit atypischen Neuroleptika sind Hypoglykämie, Ketoazidose, hyperosmolares Koma und Todesfolge beschrieben. Diabetiker oder Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes sollten regelmäßig auf die diabetische Stoffwechsellage hin kontrolliert werden.

Pharmakologische Angaben

Therapiekontrolle

Die Beurteilung des Behandlungseffekts sollte bereits am ersten Tag beginnen und danach fortlaufend über 1–2 Wochen öfter wiederholt werden, da die Wirkung verzögert auftreten oder sich erst allmählich vollständig entfalten kann. Ein rascher Wirkeintritt deutet auf eine gute Prognose hin. Wurde die therapeutisch geeignete Dosis nach einer langsamen Auftitrierung mit sorgfältigen Kontrollen erreicht, kann diese Dosis auch als Erhaltungsdosis beibehalten werden. War initial eine schnelle Aufdosierung notwendig, sollte nach dieser initialen Phase die Erhaltungsdosis durch langsames Reduzieren austitriert werden.
Der Einsatz von Neuroleptika erfordert großes Wissen und klinisch-psychiatrische Erfahrung.

Alternative Behandlungen

Neuere Neuroleptika, sog. Atypika, werden in immer größerem Ausmaß verordnet, auch wenn sie nicht immer eine bessere Wirkung oder gar weniger Nebenwirkungen als die älteren Substanzen aufweisen. Jedoch kann das Nebenwirkungsprofil bei neueren Neuroleptika andersartig sein. In der Behandlung der Psychose sollten allzu hohe neuroleptische Dosen vermieden werden, da sie im Vergleich zu den Standarddosen häufig keine therapeutischen Vorteile aufweisen, sondern vielmehr das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen.
Bei Schizophrenie sollte die Behandlung mit Neuroleptika mit anderen Maßnahmen kombiniert werden, die die Familie des Patienten einbeziehen und soziale, psychologische und psychotherapeutische Unterstützung beinhalten.
Verhaltensänderungen und psychische Beschwerden bei Demenz (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia, BPSD) sollten in erster Linie nicht medikamentös behandelt werden. Als primäre Maßnahmen sind v. a. eine Anpassung der Umgebung und des Kontakts mit dem Kranken notwendig. Nur wenige Medikamente haben nachgewiesene positive Effekte auf BPSD.
Demente sollten bei BPSD zunächst klinisch beurteilt werden, um mögliche zugrunde liegende organische Ursachen auszuschließen. Dies können Schmerzen, Übelkeit oder Obstipation sein, die sich in Unruhe, Aggressivität oder schwerer Verwirrtheit äußern.

Beschwerden beim Absetzen

NeuroleptikaAbsetzenBei zu schnellem Absetzen von Neuroleptika können innerhalb von einigen Tagen anticholinerge Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerzen und Schwitzen auftreten. Diese klingen i. d. R. innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen wieder ab. Bei älteren Neuroleptika (aber auch Clozapin) treten diese Beschwerden verstärkt auf.
Extrapyramidale Symptome können 1–2 Wochen nach einem raschen Absetzen einer neuroleptischen Therapie auftreten und verschwinden i. d. R. nach etwa 4 Wochen. Dies gilt ebenso für Choreoathetose und Dyskinesie, die jedoch in manchen Fällen über Jahre fortbestehen können.
Eine in den ersten Wochen nach Absetzen mögliche Unruhe und Angst kann vorübergehend mit Benzodiazepinen behandelt werden.
Zu rasches Absetzen von Flupentixol kann mit Absetzbeschwerden einhergehen. Häufig sind dies Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Diarrhö, Schwitzen, Myalgien, Parästhesie, Insomnie, Ruhelosigkeit, Angst, Tremor, Schwindel und Agitiertheit. Diese Beschwerden beginnen meist 1–4 Tage nach dem Absetzen und klingen nach 7–14 Tagen wieder ab.
Nach zu abruptem Absetzen von Clozapin sind akute Absetzbeschwerden beschrieben, weshalb ein langsames Reduzieren der Dosis empfohlen wird. Ist dennoch ein schnelles Absetzen nötig (z. B. aufgrund einer Leukopenie), sollte der Patient gut auf wiederkehrende psychotische Symptomatik und auf cholinerge Rebound-Phänome wie z. B. starkes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö hin überwacht werden. Maligne Katatonie wurde nach abruptem Absetzen von Clozapin beschrieben.
Auch nach plötzlichem Absetzen von Quetiapin sind akute Absetzbeschwerden wie Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel und Reizbarkeit beschrieben. Hier wird ein schrittweises Absetzen über mind. 1–2 Wochen empfohlen.

Behandlung beenden

NeuroleptikaTherapieendeBei zu raschem Absetzen von Neuroleptika treten mehr oder weniger starke Absetzbeschwerden auf. Häufig sind verschiedene Rezeptorsysteme beteiligt und die Beschwerden können vielfältig sein. Das Beschwerdebild kann sich je nach Neuroleptikum stark unterscheiden.
Um Absetzbeschwerden, aber v. a. auch ein Psychoserezidiv zu vermeiden, sollten Neuroleptika nicht abrupt abgesetzt, sondern schrittweise reduziert werden. Bei Schizophrenie wird die Tagesdosis sehr langsam reduziert, z. B. um 20 % jeden dritten Monat. Dies sollte stets unter psychiatrischer Mitbehandlung erfolgen und erfordert eine gute Kenntnis der Krankheitsgeschichte des Patienten. Hauptsächlich dient diese langsame Reduktion der Vermeidung eines Rezidivs.
Nachstehend ein Vorschlag für ein Absetzschema bei anderen Indikationen als der Psychose, z. B. Unruhezustände bei Älteren:
  • Halbierung der Tagesdosis über 2 Wochen und danach Absetzen. Dies ist bei niedriger Tagesdosierung und langer Halbwertszeit ausreichend.

  • Bei höherer Tagesdosis und kurzer Halbwertszeit wird die Tagesdosis über 2 weitere Wochen halbiert gegeben.

Mithilfe dieser Empfehlung können Absetzbeschwerden durch die beteiligten Rezeptorsysteme vermieden werden.

Am Lebensende

Manche Neuroleptika können Übelkeit am Lebensende lindern. Häufig wird Haloperidol in einer Tagesdosierung von 0,5–1 mg oral oder subkutan gegeben. Bei Demenz sollten Neuroleptika restriktiv verwendet werden. Am Lebensende sollten Neuroleptika jedoch möglichst vermieden werden.
In der Behandlung einer Schizophrenie oder einer anderen chronifizierten psychischen Erkrankung kann eine neuroleptische Therapie beibehalten, jedoch auf die niedrigstmögliche Dosis reduziert werden. Hierbei müssen Nierenfunktion, Leberfunktion, komplizierende Erkrankungen und Interaktionsrisiken mit palliativen Medikamenten unbedingt beachtet werden.

Sonstiges

Allgemein werden Neuroleptika häufig bei Indikationen ohne klare wissenschaftliche Grundlage verschrieben, v. a. bei geriatrischen Patienten und bei Indikationen abseits der Psychosen. Ältere oder demente Patienten mit Unruhezuständen ohne deutliche psychotische Symptomatik sollten keine Neuroleptika erhalten. Bei Symptomen wie lautem Rufen, Umherwandern oder unspezifischer Unruhe konnte keine ausreichende Wirkung für Neuroleptika nachgewiesen werden.
Akathisie (Sitzunruhe) als neuroleptische Nebenwirkung kann nicht durch eine anticholinerge Therapie gelindert werden, sondern durch eine Reduktion der neuroleptischen Dosis. Bis zum Eintreten der Wirkung der Dosisreduktion können Benzodiazepine Akathisiesymptome lindern.
In einer norwegischen Studie wurden 55 demente Patienten in Demenzwohnheimen untersucht. Alle erhielten Haloperidol, Risperidon oder Olanzapin und die Hälfte der Patienten wurde während 4 Wochen auf Placebo umgestellt. Bei Studienende wurden 23 von 27 Patienten in der Interventionsstudie weiterhin ohne ein Neuroleptikum behandelt und die Mehrzahl hatte sich in der NPI-Testung verbessert (Neuropsychiatric Inventory Questionnaire).
In keiner Studie fand sich eine Evidenz für eine verbesserte Lebensqualität durch eine Behandlung mit Neuroleptika bei Demenz. Im Gegenteil deuten einige Studien darauf hin, dass eine solche Behandlung die Lebensqualität negativ beeinflusst.
Ein bei Älteren häufig übersehener Nebeneffekt von Neuroleptika ist die Verminderung des Appetits.

Benzodiazepinderivate N05BA

Diazepam, Oxazepam, Lorazepam, Alprazolam

Beachte: In diesem Kapitel werden nur oral einzunehmende Benzodiazepine aufgeführt.

Indikationen

BenzodiazepineIndikationenSymptomatische Behandlung von Angst-, Spannungs- und Erregungszuständen sowie dadurch bedingten Schlafstörungen (Diazepam, Oxazepam, Lorazepam, Alprazolam)
  • Status epilepticus (Diazepam)

  • Zerebral und peripher bedingte Muskelspasmen (Diazepam)

  • Angstzustände (Alprazolam)

  • Prämedikation (Diazepam, Lorazepam)

Wirkmechanismus

BenzodiazepineWirkmechanismusBenzodiazepinen liegt eine gemeinsame chemische Grundstruktur und ein gemeinsamer Wirkmechanismus zugrunde. Sie binden an und aktivieren spezifische Rezeptoren in Gehirn und Rückenmark. Diese Rezeptoren sind Teil des GABA-Rezeptorkomplexes, der auch durch Alkohol beeinflusst wird. Die körpereigenen Signalsubstanzen der Benzodiazepinrezeptoren werden Endozepine genannt. Werden Benzodiazepinrezeptoren durch diese Medikamentengruppe und einige andere Schlafmittel (Kap. 8.9) aktiviert, ergeben sich folgende Effekte: Dämpfung von Angst, Unruhe und Schlafstörungen. Sie wirken außerdem muskelrelaxierend und krampflösend, Letzteres v. a. bei Diazepam. Die Toxizität ist sehr gering, solange Benzodiazepine nicht mit Alkohol, schwachen oder starken Opioiden oder Antidepressiva kombiniert werden. Eine Toleranzentwicklung scheint nur gegenüber dem sedierenden Effekt aufzutreten, nicht aber gegenüber dem angstlösenden.

Empfohlene Tagesdosen und Dosisintervalle

Die Tagesdosis muss individuell eingestellt werden. Bei Älteren ist es sinnvoll, die niedrigste empfohlene Dosis zu wählen. Die Substanzen müssen nicht mit den Mahlzeiten eingenommen werden, die Aufnahme erfolgt schneller bei leerem Magen und kann bei Einnahme nach den Mahlzeiten etwas verzögert sein. Die Dosisäquivalenzen sind Annäherungsdaten (nach Ashton) und können interindividuell variieren (Tab. 8.20).

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

BenzodiazepineNebenwirkungenBenommenheit, Müdigkeit, Asthenie, Schwindel, Verwirrtheit, Muskelschwäche, Konzentrationsschwierigkeiten.

Bedrohliche Nebenwirkungen

Ikterus, anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Halluzinationen, erhöhtes Sturzrisiko.

Wichtige Interaktionen

Antiarrhythmika

BenzodiazepineInteraktionenBenzodiazepineAntiarrhythmikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Alprazolam beschrieben:
DronedaronDronedaronDie Konzentration von Alprazolam und damit die Gefahr der Sedierung können ansteigen. Diese Kombination sollte vermieden und eine Umstellung auf Oxazepam erwogen werden.

Antidepressiva

BenzodiazepineAntidepressivaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Alprazolam beschrieben:
FluoxetinFluoxetinMäßig erhöhte Alprazolam-Spiegel sind beschrieben; die Dosis von Alprazolam muss ggf. reduziert werden. Auf Nebenwirkungen durch Alprazolam muss geachtet werden. Da die Halbwertszeit von Norfluoxetin lang ist, kann die hemmende Wirkung auf den Alprazolam-Stoffwechsel mehrere Wochen anhalten, nachdem Fluoxetin abgesetzt wurde. Lorazepam oder Oxazepam können alternativ gegeben werden.
FluvoxaminFluvoxaminDie Plasmakonzentration von Alprazolam erhöht sich und damit die psychomotorische Wirkung. Die Alprazolam-Dosis sollte reduziert oder ein Benzodiazepin gegeben werden, das nicht oxidiert wird, wie z. B. Lorazepam.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Diazepam beschrieben:
FluvoxaminFluvoxaminDie Plasmakonzentration von Diazepam sowie dessen psychomotorische Wirkung erhöhen sich. Diazepam sollte in geringen Dosen gegeben oder auf ein nicht oxidierendes Benzodiazepin (z. B. Lorazepam) umgestellt werden.

Antiepileptika

BenzodiazepineAntiepileptikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Diazepam beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepinDie Plasmakonzentration von Diazepam kann stark abfallen; diese Kombination sollte vermieden werden. Ist eine gleichzeitige Gabe notwendig, sollte die Diazepam-Dosis ggf. erhöht oder eine parenterale Zufuhr bevorzugt werden. Bei Gabe von Oxazepam tritt diese Interaktion nicht auf.
PhenytoinPhenytoinDie Plasmakonzentration von Phenytoin kann sich erhöhen; dies kann zu bedrohlichen Nebenwirkungen führen. Es sind auch Fälle mit reduzierter Plasmakonzentration von Phenytoin beschrieben. Der Phenytoin-Spiegel sollte beim An- oder Absetzen von Benzodiazepinen gemessen, auf eventuelle Nebenwirkungen durch Phenytoin sollte geachtet werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Alprazolam beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepin, PhenobarbitalPhenobarbital, PhenytoinPhenytoinDie Plasmakonzentration und die Wirkung von Alprazolam können sich bei gleichzeitiger Gabe verringern. Die Alprazolam-Dosis sollte reduziert werden. Die Umstellung auf ein Antiepileptikum ohne enzyminduzierende Wirkung wie Gabapentin, Lamotrigin oder Oxcarbazepin kann sinnvoll sein. Als Schlafmittel kann Oxazepam gegeben werden.

Antimykotika

BenzodiazepineAntimykotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Alprazolam beschrieben:
ItraconazolItraconazolDie Plasmakonzentration von Alprazolam steigt an und damit auch das Risiko von Nebenwirkungen. Bei dieser Kombination muss eventuell die Alprazolam-Dosis reduziert werden. Eine Umstellung auf Oxazepam oder Lorazepam sollte erwogen werden.
KetoconazolKetoconazolDie Plasmakonzentration von Alprazolam kann ansteigen und zu ZNS-Nebenwirkungen führen. Bei gleichzeitiger Gabe von Ketoconazol muss die Alprazolam-Dosis ggf. gesenkt oder eine Umstellung auf Oxazepam erwogen werden. Als kutanes Mykotikum kann Terbinafin eine sinnvolle Alternative sein.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Diazepam beschrieben:
FluconazolFluconazolDie Wirkung von Diazepam kann sich um das 2,5-Fache erhöhen, dies kann zu verstärkter Sedierung führen. Die sedierende Wirkung von Diazepam sollte aufmerksam beobachtet werden. Erhöht sich der Grad der Sedierung, bedarf es ggf. einer Dosisreduktion um 50 %.

Antipsychotika

BenzodiazepineAntiepsychotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Diazepam, Alprazolam, Lorazepam und Oxazepam beschrieben:
ClozapinClozapinDie gleichzeitige Gabe kann in seltenen Fällen zu benzodiazepinbedingten toxischen Reaktionen führen, z. B. schwere Hypotension, Ataxie, Atemdepression, Bewusstlosigkeit und letaler Atemstillstand. Beim Auftreten von Nebenwirkungen wie starker Sedierung, Schwindel, Ataxie und Schwäche sollte die Kombination beendet werden.

Anxiolytika

BenzodiazepineAnxiolytikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Alprazolam beschrieben:
DiltiazemDiltiazemDie Plasmakonzentration von Alprazolam kann ansteigen und die Wirkdauer kann sich verlängern. Diese Kombination sollte vermieden und anstelle von Alprazolam Oxazepam gegeben werden.

Bronchospasmolytika

BenzodiazepineBronchospasmolytikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Alprazolam beschrieben:
TheophyllinTheophyllinDie Plasmakonzentration von Alprazolam sinkt; damit lässt die sedierende Wirkung nach, sodass eine Erhöhung der Alprazolam-Dosis notwendig werden kann. Beim Absetzen von Theophyllin können Nebenwirkungen durch Alprazolam bei gleichbleibender Dosierung auftreten.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Diazepam beschrieben:
TheophyllinTheophyllinKann die sedierende Wirkung von Diazepam abschwächen; diese Kombination sollte nach Möglichkeit vermieden werden. Ist eine gleichzeitige Gabe notwendig, sollte die Diazepam-Dosis vorübergehend erhöht werden.

Herzglykoside

BenzodiazepineHerzglykosideFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Alprazolam beschrieben:
DigoxinDigoxinIn manchen Fällen kann sich die Plasmakonzentration von Digoxin deutlich erhöhen. Vor allem bei älteren Patienten wird die Kontrolle des Digoxin-Spiegels empfohlen, sobald die Therapie mit Alprazolam angesetzt wird.

Weitere relevante Interaktionen

Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Diazepam beschrieben:
GrapefruitsaftGrapefruitsaftWirkungsverstärkung bis auf das 3-Fache. Bei intravenöser Gabe ist diese Interaktion weniger stark ausgeprägt. Diese Kombination sollte vermieden werden. Nach der letzten Einnahme von Grapefruitsaft ist eine Wash-out-Phase von 72 Stunden empfohlen, bevor Diazepam oral eingenommen werden kann; ggf. Umstellung auf Alprazolam oder Oxazepam.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Lorazepam beschrieben:
Hypnotika, Sedativa, Muskelrelaxanzien, Analgetika, Psychopharmaka, Lithium, Betablocker, AlkoholkonsumWechselseitige Wirkungsverstärkung bei gleichzeitiger Anwendung.

Weitere wichtige Informationen zu Interaktionen

  • Probenecid verdoppelt die Halbwertszeit von Lorazepam und verringert dessen Clearance um die Hälfte, indem es die Konjugation mit Glucuronsäure hemmt. Die Lorazepam-Dosis sollte daher bei gleichzeitiger Gabe von Probenecid um mind. 50 % reduziert werden.

  • Alle Benzodiazepinpräparate können additive ZNS-Effekte aufweisen, wenn sie zusammen mit anderen ZNS-wirksamen Substanzen wie Alkohol, Barbituraten, Neuroleptika, Schlafmitteln, Antidepressiva, Opioiden, sedierenden Antihistaminika und Antiepileptika gegeben werden. Eine Kombination mit diesen Substanzen und/oder Alkohol sollte vermieden werden.

  • Kontrazeptiva können den Metabolismus von Benzodiazepinen hemmen und somit höhere Plasmakonzentrationen und eine stärkere Wirkung bedingen.

Kontraindikationen

  • BenzodiazepineKontraindikationenSchlafapnoe (alle Präparate)

  • Schwere respiratorische Insuffizienz (Lorazepam, Alprazolam)

  • Myasthenia gravis (Alprazolam)

  • Schwere Leberfunktionseinschränkung (Alprazolam)

Warnhinweise

BenzodiazepineWarnhinweiseBenzodiazepine sollten mit Vorsicht bei Älteren, herabgesetzter Nieren- und Leberfunktion, Myasthenia gravis, reduziertem Allgemeinzustand und respiratorischer Insuffizienz gegeben werden. Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol, anderen Psychopharmaka oder Opioiden erhöht die Gefahr der Atemdepression. Bei Patienten mit anamnestischem Missbrauch von Alkohol oder anderen Drogen besteht beim Ansetzen von Benzodiazepinen sowohl ein erhöhtes Intoxikationsrisiko als auch eine erhöhte Missbrauchsgefahr. Das Risiko einer Gewöhnung an und der Abhängigkeit von Benzodiazepinen steigt mit zunehmender Behandlungsdauer und steigender Dosierung.
Bei depressiven Personen kann die Behandlung mit Benzodiazepinen ohne eine adäquate antidepressive Behandlung das Suizidrisiko erhöhen. Auch eine unbehandelte Angst bei Depression kann das Suizidrisiko erhöhen. Da bei einem Paniksyndrom auch eine Depression vorliegen kann, kann sich bei alleiniger Behandlung der Angst ohne gleichzeitige antidepressive Therapie das Suizidrisiko erhöhen.

Pharmakologische Angaben

Nach etwa 1 Woche Behandlung mit Diazepam entsteht der Hauptmetabolit N-Desmethyldiazepam, weshalb nach diesem Zeitraum die Diazepam-Dosis reduziert werden kann und dabei der Effekt konstant bleibt (Tab. 8.21).
Tab. 8.22 fasst die Empfehlungen der schwedischen Arzneimittelbehörde zu Angststörungen zusammen (Ausgabe 4/2006), die wiederum auf dem SBU-Bericht (Staatliche Kommission für medizinische Empfehlungen) „Therapie der Angststörungen“ (2005) beruht.

Therapiekontrolle

Ausgangspunkt der Diagnostik, Auswertung und Kontrolle der Behandlung ist die Kommunikation zwischen Behandler und Patient. Ergänzend können zur Beurteilung des Schweregrads und des Behandlungseffekts auch Fremdbeurteilungsskalen verwendet werden. Für die verschiedenen Angstsyndrome wurden Funktions- und Symptombeurteilungsskalen entwickelt.

Alternative Behandlungen

Bezüglich der Behandlung von Angstsyndromen hat sich in den letzten Jahren ein Paradigmenwechsel vollzogen. Wurden zuvor über viele Jahre bei Angstzuständen Benzodiazepine eher großzügig verschrieben, hat sich nun ein Wandel hin zu einer evidenzbasierten Therapie z. B. mit SSRI in Verbindung mit psychotherapeutischer Behandlung in Form von kognitiver Verhaltenstherapie vollzogen. Benzodiazepine haben heutzutage eher eine begrenzte Funktion im therapeutischen Arsenal zur Linderung der Angststörung. Einige Substanzen haben einen dokumentierten Effekt bei gewissen Angstzuständen. Gleichzeitig ist es gut belegt, dass Benzodiazepine gravierende Probleme in Form von Nebenwirkungen, Abhängigkeit, Absetzbeschwerden oder Beschwerdezunahme nach einer gewissen Behandlungsdauer aufweisen.

Beschwerden beim Absetzen

BenzodiazepineAbsetzenEin abruptes Absetzen von Benzodiazepinen verursacht in unterschiedlicher Ausprägung Ruhelosigkeit, Schlafstörungen, Tremor, Kopfschmerzen, starke Unruhe, Depression, Schwitzen, Muskelkrämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Parästhesien, Licht- und Geräuschüberempfindlichkeit, Empfindungs- und Wahrnehmungsstörungen, Panikattacken und Stimmungsschwankungen. Nach abruptem Absetzen, besonders nach hohen Dosen, besteht die Gefahr schwerer Nebenwirkungen wie epileptischer Grand-Mal-Anfälle. Diese treten i. d. R. in den ersten 3 Tagen nach Absetzen auf. Auch partielle, komplexe Anfälle können vorkommen. Eine seltene und schwere Komplikation ist das Delirium mit Verwirrtheit und Halluzinationen. Dieses kann sich einige Tage bis zu 1 Woche nach Absetzen entwickeln.
Grad und Dauer der Absetzbeschwerden scheinen mit der zuvor gegebenen Tagesdosis und Behandlungsdauer zu korrelieren. Rebound-Phänomene wie Unruhe, Schlafstörungen und Angst in verstärkter Form sind möglich.
Absetzbeschwerden können bereits nach einer einwöchigen Behandlungsdauer und empfohlener Dosierung auftreten. Die Abstinenzsymptomatik entwickelt sich je nach Eliminationszeit der Substanz unterschiedlich schnell. Bei Benzodiazepinen mit kurzer Halbwertszeit treten diese Symptome meist innerhalb von 12 Stunden auf, bei solchen mit langer Halbwertszeit häufig erst nach einigen Tagen.

Behandlung beenden

BenzodiazepineTherapieendeEs kann aus verschiedenen Gründen durchaus vorkommen, dass die Tagesdosis eines Benzodiazepins ungleichmäßig über den Tag aufgeteilt wurde. Daher sollte in einem ersten Schritt die Tagesdosis über 1 Woche gleichmäßig über den Tag verteilt werden. Wichtig ist hierbei, dass der Patient die Dosis zu festen Zeiten einnimmt, also alle 8 Stunden. Das Schema in Tab. 8.23 beschreibt eine relativ hohe Ausgangsdosis; es kann aber bei bestehender niedrigerer Tages-/Ausgangsdosis auch mit dem entsprechenden Wert in einer tieferen Zeile der Tabelle mit der Dosisreduktion begonnen werden. Sind zuvor bereits erschwerende Absetzbeschwerden aufgetreten, sollte die Dosisreduktion besonders vorsichtig erfolgen (z. B. jede zweite Woche mit kleineren Reduktionsschritten). Eine bereits reduzierte Dosis sollte nicht wieder erhöht werden, stattdessen kann mit dem nächsten Reduktionsschritt für eine oder mehrere Wochen pausiert werden.
Das Absetzen von Benzodiazepinen sollte stets mit einem motivierten, mitverantwortlichen und am Entscheidungsprozess teilnehmenden Patienten erfolgen. Während der Reduktion darf keinerlei Alkohol konsumiert werden, da Alkohol das gleiche Rezeptorsystem (GABA) stimuliert. Muss gleichzeitig ein Opioid abgesetzt werden, sollte dies zuerst erfolgen. Die Abhängigkeitsproblematik ist nach einer gewissen Behandlungsdauer mit Benzodiazepinen häufig schwer zu durchbrechen. Nach allgemeiner Auffassung entsteht eine Abhängigkeit bereits nach einigen Wochen mit kontinuierlicher Benzodiazepinbehandlung in therapeutischer Dosierung. Während der gesamten Reduktionsphase benötigt der Patient professionelle und persönliche Unterstützung und zusätzlich klare und unverrückbare Grenzen. Suchtmedizinische Unterstützung kann von großem Nutzen sein, wenn die Problematik ausgeprägt ist.

Am Lebensende

Besteht die Benzodiazepintherapie seit längerer Zeit, sollte diese bei einer schweren unheilbaren Erkrankung oder in einer anderen palliativen Situation nicht beendet werden. Es kann vielmehr notwendig werden, die Tagesdosis zu erhöhen oder sogar ein Benzodiazepin anzusetzen, um eine schwere Angstsymptomatik, Unruhe oder Schlafstörungen zu lindern. Auch bei empfundener Dyspnoe kann ein Benzodiazepin Linderung verschaffen, wenngleich das Mittel der ersten Wahl in diesem Fall Morphin ist. Bei Schluckbeschwerden kann Diazepam injiziert oder mittels einer Medikamentenpumpe zugeführt werden. Das Benzodiazepin Midazolam hat den Vorteil, dass es aufgrund des raschen Wirkeintritts und der relativ kurzen Halbwertszeit in palliativen Situationen über eine Medikamentenpumpe verabreicht werden kann.
Neben dem möglichen Nutzen angstlösender Medikamente ist eine gute palliativmedizinische Versorgung die wichtigste Methode, um Angst zu begegnen und zu lindern. Gespräche und Unterstützung, ausgerichtet auf die Bedürfnisse des Schwerkranken, wirken ebenso angstlösend.

Sonstiges

Hinweise zum bestimmungsgemäßen Gebrauch von benzodiazepinhaltigen Präparaten:
Benzodiazepine sind Arzneistoffe zur symptomatischen Behandlung vorübergehend medikamentös behandlungsbedürftiger schwerer Angstzustände und Schlafstörungen.
Seit Längerem geben Missbrauch und Abhängigkeit Anlass zur Besorgnis. Benzodiazepine werden nach bisherigen Erkenntnissen zu häufig und über eine zu lange Zeit verordnet. Das Risiko einer Abhängigkeitsentwicklung steigt mit der Höhe der Dosis und der Dauer der Anwendung.
Neben ihrem Abhängigkeitspotenzial beinhalten Benzodiazepine weitere Risiken wie die von Residualeffekten (Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens, z. B. Verkehrsgefährdung), Absetzphänomenen einschließlich Rebound-Effekten (verstärktes Wiederauftreten der ursprünglichen Symptomatik nach Absetzen der Medikation), Gedächtnisstörungen und anterograder Amnesie, neuropsychiatrischen Nebenwirkungen einschließlich paradoxer Reaktionen, ferner Änderung der Halbwertszeiten bestimmter Stoffe, insbesondere bei älteren Menschen.
Deshalb sind von den verordnenden Ärzten die folgenden Richtlinien zu beachten, die unter Berücksichtigung von Veröffentlichungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft und der Arbeitsgemeinschaft Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie formuliert wurden:
  • 1.

    Sorgfältige Indikationsstellung!

  • 2.

    Bei Patienten mit einer Abhängigkeitsanamnese ist besondere Vorsicht geboten; i. d. R. keine Verschreibung.

  • 3.

    In der Regel kleinste Packungseinheit verordnen.

  • 4.

    In möglichst niedriger, aber ausreichender Dosierung verordnen; Dosis möglichst schon in der ersten Behandlungswoche reduzieren bzw. Dosierungsintervall vergrößern.

  • 5.

    Die Therapiedauer vor Behandlungsbeginn mit dem Patienten vereinbaren und die Behandlungsnotwendigkeit in kurzen Zeitabständen überprüfen. Es gibt Abhängigkeit auch ohne Dosissteigerung (sog. Niedrigdosisabhängigkeit)! Schon ganz normale Dosen können zur Abhängigkeit führen.

  • 6.

    Nach langfristiger Anwendung schrittweise Dosisreduktion, um Entzugssymptome wie z. B. Unruhe, Angst, Schlafstörungen, Delir oder Krampfanfälle zu vermeiden. Auch leichte Entzugssymptome können zu erneuter Einnahme führen.

  • 7.

    Beachtung der Informationen des pharmazeutischen Unternehmens und der einschlägigen wissenschaftlichen Veröffentlichungen.

  • 8.

    Aufklärung des Patienten, dass Benzodiazepine keinesfalls an Dritte weiterzugeben sind.

  • 9.

    Alle Abhängigkeitsfälle müssen über die jeweiligen Arzneimittelkommissionen der Kammern der Heilberufe dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte zur Kenntnis gebracht werden.

  • 10.

    Benzodiazepinverschreibungen sollten vom Arzt stets eigenhändig ausgefertigt werden.

Referenzartikel und andere Quellen

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Ashton H. Benzodiazepine Abuse, Drugs and Dependence. Harwood Academic Publishers (200), 197–212, Routledge, London & New York.

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SBU Behandling av ångestsyndrom, volym 1–2. En systemtisk litteraturöversikt 2005 Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) Stockholm SBU-rapport nr 171/1+2

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Diphenylmethan-Derivate N05BB

Hydroxyzin

Indikationen

  • Diphenylmethan-DerivateIndikationenSymptomatische Behandlung von Juckreiz infolge Urtikaria oder Ekzemerkrankungen (Neurodermitis)

  • Symptomatische Behandlung von Angstzuständen, Spannungszuständen, inneren Unruhezuständen

  • Nichtorganische Ein- und Durchschlafstörungen

Wirkmechanismus

Diphenylmetha-DerivateWirkmechanismusHydroxyzin ist ein schnell wirksamer H1-Rezeptor-Antagonist mit stark juckreizhemmenden und antiallergischen Eigenschaften. Es wird zur ersten Generation der Antihistaminika gerechnet.
Hydroxyzin hat auch einen sedierenden Effekt, der auf seiner Wirkung auf das retikuläre System beruht. Auch anticholinerge, spasmolytische und adrenolytische Effekte sind bei Hydroxyzin bekannt.

Empfohlene Tagesdosen und Dosisbereiche

Die empfohlene Tageshöchstdosis für Hydroxyzin beträgt 75 mg. Falls bei älteren Patienten eine Behandlung mit Hydroxyzin nicht vermieden werden kann, sollte die Tagesdosis von 50 mg/d nicht überschritten werden. Durch die längere Eliminationszeit und die erhöhte Empfindlichkeit für anticholinerge Effekte und andere Nebenwirkungen sind bei älteren Patienten reduzierte Tagesdosen notwendig (Tab. 8.24).

Beachte

Hydroxyzin sollte so niedrig dosiert und so kurz wie möglich gegeben werden.

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

  • Diphenylmethan-DerivateNebenwirkungenSchläfrigkeit, Müdigkeit, Sedierung, Mundtrockenheit.

  • Die Behandlung mit Hydroxyzin kann bei älteren Patienten die kognitive Funktionsfähigkeit negativ beeinträchtigen und das Sturzrisiko erhöhen.

Bedrohliche Nebenwirkungen

Verlängerung der QTc-Zeit, Torsade-de-pointes-Tachykardie, Kammerarrhythmien, Kammerflimmern, Kammertachykardie, Asystolie.

Wichtige Interaktionen

Diphenylmethan-DerivateInteraktionenFolgende Interaktionen vom Typ C sind für Hydroxyzin beschrieben:
MorphinMorphinDie gleichzeitige Einnahme von Hydroxyzin und Morphin kann durch einen additiven Effekt eine verstärkte ZNS-Depression verursachen. Anstelle von Hydroxyzin sollte ein nicht sedierendes Antihistaminikum gegeben werden.
Folgende Interaktionen vom Typ D sind für Hydroxyzin beschrieben:
AnagrelidAnagrelid, AzithromycinAzithromycin, ChinidinChinidin, ChloroquinChloroquin, CitalopramCitalopram, ClarithromycinClarithromycin, DomperidonDomperidon, DisopyramidDisopyramid, EscitalopramEscitalopram, ErythromycinErythromycin, FlecainidFlecainid, HaloperidolHaloperidol, IbutilidIbutilid, LevofloxacinLevofloxacin, MoxifloxacinMoxifloxacin, OndansetronOndansetron, PentamidinPentamidin, SevofluranSevofluran, SotalolSotalol, SulpiridSulpirid, VandetanibVandetanibDas Risiko einer QTc-Zeit-Verlängerung und für eine Torsades-de-pointes-Tachykardie ist erhöht. Diese Kombinationen sollten vermieden werden, es sollte ggf. ein anderes Antihistaminikum als Hydroxyzin gegeben werden.

Kontraindikationen

  • Diphenylmethan-DerivateKontraindikationenBekannte erworbene oder vererbte Form der QTc-Zeit-Verlängerung

  • Porphyrie

  • Überempfindlichkeit gegenüber Piperazin-Derivaten wie Cetirizin oder Meclozin

  • Bekannte Risikofaktoren für eine Verlängerung der QTc-Zeit:

    • Alter > 65 Jahre

    • Weibliches Geschlecht

    • Bekannte Herz- oder Gefäßerkrankung (z. B. KHK)

    • Störungen des Elektrolythaushalts (Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie)

    • Positive Familienanamnese für plötzlichen Herztod

    • Ausgeprägte Bradykardien (Sinusbradykardie, AV-Block 2. oder 3. Grades)

    • Gleichzeitige Behandlung mit anderen Medikamenten, die die QTc-Zeit verlängern oder Torsade-de-pointes-Tachykardien verursachen können (z. B. Klasse IA-, Klasse III-Antiarrhythmika, einige Antihistaminika, Antidepressiva, Antibiotika etc.)

Warnhinweise

Diphenylmethan-DerivateWarnhinweiseNach einem Beschluss der europäischen Arzneimittelbehörde EMA wird die Behandlung mit Hydroxyzin bei älteren Patienten nicht empfohlen. Das Sturzrisiko ist erhöht und bei Demenz kann die kognitive Funktionsfähigkeit beeinträchtigt werden.
  • Die Behandlung mit Hydroxyzin sollte bei erhöhter Neigung zu zerebralen Krampfanfällen vermieden werden.

  • Der anticholinerge Effekt kann zu Harnverhalt, Obstipation und erhöhtem intraokularem Druck führen.

  • Die gleichzeitige Anwendung von Antihypertensiva mit Hydroxyzin kann zu einer verstärkten Sedierung führen.

  • Die gleichzeitige Einnahme von Hydroxyzin und Alkohol sollte aufgrund einer erhöhten Sedierungsgefahr vermieden werden.

Pharmakologische Angaben

Die Halbwertszeit des aktiven Hauptmetaboliten Cetirizin beträgt bei Erwachsenen etwa 10 Stunden; er wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden. Cetirizin ist selbst ein Arzneimittel, zählt zur zweiten Generation der Antihistaminika und wird als häufige Substanz in der antiallergischen Therapie eingesetzt.

Therapiekontrolle

Tritt innerhalb von 2 Tagen nicht die gewünschte Wirkung ein (Linderung von Juckreiz oder Reduzierung der Angst/Unruhe), sollte die Behandlung beendet werden.

Alternative Behandlungen

Zur Linderung von Urtikaria und histaminvermitteltem Juckreiz werden nicht sedierende Antihistaminika wie Cetirizin, Desloratadin oder Loratadin empfohlen. Diese verursachen i. d. R. keine kognitiven Beeinträchtigungen. Bei starken Beschwerden kann Clemastin häufig effektiver sein, es bewirkt jedoch auch unterschiedliche Grade der Sedierung.
Bei einer generalisierten Angststörung ist die kognitive Verhaltenstherapie eine bessere und effektivere Methode als eine Behandlung mit Hydroxyzin. Auch körperliche Aktivität und eine Therapie mit SSRI sind als wirkungsvoller einzustufen.

Beschwerden beim Absetzen

Diphenylmethan-DerivateAbsetzenIm Gegensatz zur angstlösenden Behandlung mit Benzodiazepinen treten bei Hydroxyzin keine Beschwerden beim Absetzen der Behandlung auf. Das Ausbleiben von Absetzreaktionen gilt ungeachtet der verabreichten Tagesdosis, der Behandlungsdauer oder -ursache.

Behandlung beenden

Diphenylmethan-DerivateTherapieendeHydroxyzin kann und sollte beim Auftreten von Begleitwirkungen sofort abgesetzt werden, z. B. beim Auftreten von Stürzen oder kognitiven oder kardialen Nebenwirkungen.

Am Lebensende

Aufgrund des Nebenwirkungsprofils dieser Substanz und der Eliminationsprobleme bei Nieren- oder Leberinsuffizienz sollte Hydroxyzin in der palliativmedizinischen Situation nicht verwendet werden. Es liegen geeignetere Präparate vor.
Bei Juckreiz aufgrund einer allergischen Reaktion ist Clemastin die geeignetere Alternative. Trockene Haut verursacht Juckreiz und kann mit rückfettenden Cremes gut behandelt werden. Auch lokale Zinkanwendungen können hilfreich sein. Statt einer austrocknenden Seife kann ein Badeöl verwendet werden.
In der Palliativmedizin kann Angst ein Ausdruck ungenügender Linderung z. B. von existenzieller Unruhe, Atemnot oder Schmerz sein. Werden diese Beschwerden gelindert, können auch die entstandene Angst und Unruhe gelindert werden. Kann keine grundlegende Ursache identifiziert und gelindert werden, sollten anxiolytische Medikamente wie z. B. kurz wirksame Benzodiazepine gegeben werden.

Sonstiges

Es liegt eine starke Evidenz vor, dass Hydroxyzin Verwirrtheit auslösen kann und bei Vorliegen einer Demenzerkrankung die kognitiven Funktionen negativ beeinflusst.
Für die Gabe von Hydroxyzin bei generalisierter Angsterkrankung liegt eine begrenzte Evidenz vor. Ein Vorteil dieser Substanz gegenüber Benzodiazepinen ist jedoch die Tatsache, dass keine Abhängigkeit entsteht; die klinische Wirkung hingegen ist häufig unzureichend.
Die anticholinergen Eigenschaften von Hydroxyzin sind ein wichtiger Grund, warum bei älteren Patienten diese Substanz vermieden werden sollte.
Die sedierende Wirkung von Hydroxyzin scheint nach morgendlicher Einnahme deutlicher aufzutreten als am Abend. Zu erwarten wäre das Gegenteil, da morgens die körpereigene Histaminfreisetzung höher ist. Aus diesem Grund sollte Hydroxyzin bei Juckreiz und Urtikaria nur abends verabreicht werden. Tagsüber kann ein gewisser sedierender Effekt bestehen bleiben.

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Hypnotika und Sedativa N05C

Nitrazepam, Flunitrazepam, Zopiclon, Zolpidem, Zaleplon, Melatonin

Beachte: In diesem Kapitel werden nur Präparate, die in Tablettenform erhältlich sind, beschrieben.

Indikationen

  • Hypnotika u. SedativaIndikationenVorübergehende und kurz dauernde Schlafbeschwerden. Unterstützende Behandlung über einen begrenzten Zeitraum bei chronischen Schlafstörungen (Nitrazepam, Flunitrazepam, Triazolam, Zopiclon, Zolpidem)

  • Schwere, den Alltag beeinträchtigende und stressverursachende Schlafstörungen und Einschlafstörungen (Zaleplon)

  • Als kurzzeitige Monotherapie bei primärer Insomnie, gekennzeichnet durch schlechte Schlafqualität bei Patienten > 55 Jahren (Melatonin)

Wirkmechanismus

Hypnotika u. SedativaWirkmechanismusDie Benzodiazepinderivate Nitrazepam, Flunitrazepam und Triazolam sowie die benzodiazepinverwandten Substanzen Zopiclon, Zolpidem und Zaleplon haben ähnliche Wirkmechanismen. Sie binden an und aktivieren spezifische Rezeptoren im Gehirn und Rückenmark. Die Rezeptoren sind Teil des GABA-Rezeptorkomplexes, der auch von Alkohol beeinflusst wird. GABA hemmt die Transmission mehrerer verschiedener Signalsubstanzen wie Noradrenalin, Serotonin, Dopamin und Acetylcholin. Die körpereigenen Signalsubstanzen der Benzodiazepinrezeptoren werden Endozepine genannt. Durch die Aktivierung dieser Benzodiazepinrezeptoren kommt es zu hypnotischen, muskelrelaxierenden, sedativen und antikonvulsiven Effekten. Solange sie nicht mit interagierenden Substanzen verabreicht werden, ist die Toxizität sehr gering (Kap. 8.9.5).
Melatonin ist ein natürlich vorkommendes und in der Epiphyse gebildetes Hormon, strukturell verwandt mit Serotonin. Die Melatonin-Sekretion steigt kurz nach Anbruch der Dunkelheit an, erreicht seinen Gipfel zwischen 2 und 4 Uhr und nimmt im späteren Teil der Nacht ab. Melatonin ist in der Regulation des Tag-Nacht-Rhythmus beteiligt, dabei ist es assoziiert mit einem einschlaffördernden Effekt und einer erhöhten Schlafneigung.

Empfohlene Tagesdosen und Dosenintervalle

Schlafmittel sind nur dann indiziert, wenn andere Maßnahmen nicht helfen und wenn eine Schlafstörung das alltägliche Leben stark beeinträchtigt. Laut Empfehlungen sollten diese Substanzen bedarfsweise eingenommen werden, wenn der Patient nicht einschlafen konnte. Um eine Toleranzentwicklung und Gewöhnung zu vermeiden, sollten sie nicht jede Nacht eingenommen werden. Die Dauer der Einnahme sollte nur sehr kurz sein (max. 14 Tage; Tab. 8.26).

Nebenwirkungen

Hypnotika u. SedativaNebenwirkungenAbhängigkeit, Müdigkeit, Verwirrtheit, Unruhe, Gedächtnisstörungen, Schwindel, Geschmacksveränderungen, Mundtrockenheit, Albträume, Kopfschmerzen, Übelkeit.

Bedrohliche Nebenwirkungen

  • Psychosen, Fallneigung, Atemdepression.

  • Bei Triazolam sind schwere anaphylaktische Reaktionen beschrieben.

Wichtige Interaktionen

Antiarrhythmika

Hypnotika u. SedativaInteraktionenHypnotika u. SedativaAntiarrhythmikaFolgende Interaktionen Typ C und D sind für Triazolam beschrieben:
DronedaronDronedaronDer Spiegel von Triazolam kann sich erhöhen, dadurch erhöht sich das Risiko einer verlängerten und verstärkten Sedierung. Diese Kombination sollte vermieden und eine Umstellung auf Oxazepam erwogen werden.

Antibiotika

Hypnotika u. SedativaAntibiotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Melatonin beschrieben:
CiprofloxacinCiprofloxacinDer Plasmaspiegel von Melatonin kann stark ansteigen. Die Wirkung von Melatonin sollte gut überwacht werden, ggf. bedarf es einer Dosisreduktion von Melatonin um 50–75 %. Eine Umstellung auf ein anderes Fluorochinolon wie Norfloxacin, Levofloxacin oder Ofloxacin sollte erwogen werden.
Folgende Interaktionen Typ C und D sind für Triazolam beschrieben:
ClarithromycinClarithromycinDer Plasmaspiegel von Triazolam erhöht sich deutlich. Dies kann die Sedierung verstärken und psychomotorische Störungen hervorrufen. Anstelle von Clarithromycin sollte Roxithromycin oder Azithromycin oder anstelle von Triazolam Oxazepam gegeben werden.
ErythromycinErythromycinDer Plasmaspiegel von Triazolam erhöht sich, der Grad der Sedierung kann sich verstärken. Anstelle von Erythromycin sollte Roxithromycin oder Azithromycin oder anstelle von Triazolam Oxazepam gegeben werden.
TelithromycinTelithromycinDie klinische Bedeutung der Kombination von Telithromycin und Triazolam ist nicht bekannt. Erhöhte Triazolamspiegel sind zu erwarten. Anstelle von Telithromycin sollte Roxithromycin oder Azithromycin und anstelle von Triazolam Oxazepam gegeben werden.
Folgende Interaktionen Typ C und D sind für Zopiclon beschrieben:
ErythromycinErythromycinDer Spiegel von Zopiclon erhöht sich mäßig. Die hypnotische Wirkung tritt schneller ein und wird leicht verlängert. Die Dosis von Zopiclon sollte reduziert werden; ggf. Umstellung auf Roxithromycin oder Azithromycin anstelle von Erythromycin.

Antidepressiva

Hypnotika u. SedativaAntidepressivaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Melatonin beschrieben:
FluvoxaminFluvoxaminErhöht die Plasmakonzentration von Melatonin. Diese Kombination sollte vermieden und auf ein anderes SSRI umgestellt werden.
Folgende Interaktionen Typ C und D sind für Triazolam beschrieben:
FluvoxaminFluvoxaminDer Plasmaspiegel von Triazolam steigt an und die Wirkung verstärkt sich. Die Dosis sollte reduziert werden. Alternativ kann ein nicht oxidierendes Benzodiazepin wie z. B. Oxazepam gegeben werden.

Antimykotika

Hypnotika u. SedativaAntimykotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Triazolam beschrieben:
FluconazolFluconazolDer Plasmaspiegel von Triazolam erhöht sich. Dies kann psychomotorische Effekte verstärken. Die Triazolam-Dosis sollte gesenkt werden. Triazolam sollte nicht bei einer gleichzeitigen Gabe von Fluconazol in einer Dosis > 200 mg gegeben werden. Eine Umstellung von Triazolam auf Oxazepam sollte erwogen werden.
ItraconazolItraconazol, KetoconazolKetoconazolDer Plasmaspiegel von Triazolam erhöht sich stark. Diese Kombination sollte vermieden werden. Anstelle von Triazolam kann Oxazepam oder niedrig dosiertes Zopiclon (5 mg) gegeben werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Zopiclon beschrieben:
ItraconazolItraconazolDer Spiegel von Zopiclon erhöht sich um etwa 70 %. Eine Veränderung der sedierenden Wirkung tritt i. d. R. nicht ein, kann aber in Einzelfällen vorkommen. Während und einige Tage nach einer Behandlung mit Itraconazol sollte die Zopiclon-Dosis gesenkt werden.

Antipsychotika

Hypnotika u. SedativaAntipsychotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Nitrazepam und Flunitrazepam beschrieben:
ClozapinClozapinDie gleichzeitige Gabe kann in seltenen Fällen zu benzodiazepinassoziierten toxischen Effekten führen, z. B. schwerer Hypotension, Atemdepression, Bewusstlosigkeit sowie letalem Atemstillstand. Treten Nebenwirkungen wie starke Sedierung, Schwindel, Ataxie oder Schwäche auf, sollte diese Kombination beendet werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Triazolam beschrieben:
ClozapinClozapinDie gleichzeitige Gabe kann in seltenen Fällen zu benzodiazepinassoziierten toxischen Effekten führen, z. B. schwerer Hypotension, Atemdepression, Bewusstlosigkeit sowie letalem Atemstillstand. Treten Nebenwirkungen wie starke Sedierung, Schwindel, Ataxie oder Schwäche auf, sollte diese Kombination beendet werden.

Anxiolytika

Hypnotika u. SedativaAnxiolytikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Triazolam beschrieben:
DiltiazemDiltiazemDiltiazem erhöht die hypnotische Wirkung von Triazolam durch eine Hemmung des Triazolam-Stoffwechsels. Diese Kombination sollte vermieden und eine Umstellung auf Oxazepam oder niedrig dosiertes Zopiclon (5 mg) erwogen werden.

Zentral wirkende Sympathomimetika

Hypnotika u. Sedativazentral wirkende SympathomimetikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Triazolam beschrieben:
ModafinilModafinilDer Plasmaspiegel von Triazolam verringert sich bei gleichzeitiger Gabe von Modafinil deutlich. Beide Substanzen antagonisieren die Effekte der jeweils anderen Substanz. Diese Kombination sollte vermieden werden.

Weitere relevante Interaktionen

Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Triazolam beschrieben:
GrapefruitsaftGrapefruitsaftVerursacht eine dosisabhängige Erhöhung des Triazolam-Spiegels. Die sedierende Wirkung von Triazolam verstärkt sich. Diese Kombination sollte vermieden werden. Nach der letzten Einnahme von Grapefruitsaft sollte eine Wash-out-Phase von 72 Stunden eingehalten werden, bevor Triazolam wieder oral gegeben werden kann.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Melatonin beschrieben:
NikotinkonsumNikotinRauchen reduziert die Exposition von exogen zugeführtem Melatonin um 60–70 %, daher benötigen Raucher höhere Melatonin-Dosen.
Bei sämtlichen Schlafmitteln sollte während einer aktuellen Einnahme auf Alkoholkonsum verzichtet werden, da Alkohol die Wirkung potenzieren kann. Schlafmittel können die sedierende Wirkung von zentral wirksamen Arzneimitteln wie Morphinen, Antidepressiva, Antiepileptika, sedierenden Antihistaminika und Neuroleptika potenzieren.

Kontraindikationen

Hypnotika u. SedativaKontraindikationenSchlafapnoe (alle), Myasthenia gravis, schwere Leberinsuffizienz und schwere Ateminsuffizienz (Zopiclon, Zolpidem, Zaleplon), schwere Niereninsuffizienz (Zaleplon).

Warnhinweise

Hypnotika u. SedativaWarnhinweiseGenerell sollte bei der Behandlung von Älteren und Patienten mit herabgesetzter Nieren- oder Leberfunktion, Myasthenia gravis, respiratorischer Insuffizienz, reduziertem Allgemeinzustand oder Substanzabhängigkeit Vorsicht gelten. Ebenso bei gleichzeitiger Behandlung mit Psychopharmaka oder bei Einnahme von Alkohol. Über längere Zeit bestehende Schlafstörungen bedürfen der diagnostischen Abklärung. Die Therapie mit Schlafmitteln sollte vorübergehend oder intermittierend erfolgen. Die Behandlung mit Flunitrazepam wird mit Persönlichkeitsveränderungen oder Gewaltverbrechen assoziiert. Triazolam kann schwere Gedächtnisstörungen verursachen. Zaleplon hat eine kurze Anflutungszeit und Wirkdauer und birgt daher ein erhöhtes Missbrauchspotenzial.

Pharmakologische Angaben

Therapiekontrolle

Vor Beginn einer Behandlung mit einem Schlafmittel sollte zunächst ein Schlaftagebuch geführt werden, damit später die medikamentöse Behandlung besser ausgewertet werden kann. Die Verschreibung sollte zunächst in einer begrenzten Anzahl Tagesdosen (max. 30 Dosen) erfolgen. Bei Rezeptverlängerungen sollte darauf geachtet werden, dass eine tägliche Anwendung verhindert wird. Idealerweise sollte die Verschreibung von nur einem einzigen für den Patienten verantwortlichen Arzt ausgeführt werden.

Alternative Behandlungen

Schlafmittel sollten in so geringem Maß wie möglich verschrieben werden und sind nur als eine kurzfristige Unterstützung zu anderen therapeutischen Maßnahmen anzusehen. Maßnahmen zur Änderungen des Lebensstils wie Rauchstopp, Gewichtsreduktion, körperliche Bewegung, reduzierter Alkoholkonsum und Stressreduktion können alle zu einem besseren Schlaf beitragen. „Psychologische Behandlungsmethoden wie kognitive Verhaltenstherapie oder eine andere Verhaltenstherapie können dem Patienten helfen, schneller einzuschlafen und nicht lange wach zu liegen.“ (SBU 2010: [Staatlich schwedische Gesundheitsbehörde, Anm. d. Ü.]).
Viele Ältere leiden aufgrund von abendlichen oder nächtlichen Hungergefühlen unter Schlafstörungen. Die Dauer zwischen letzter Abendmahlzeit und Frühstück kann leicht 12 Stunden betragen. Eine kleine kalorienreiche Mahlzeit vor dem Zubettgehen kann ein Schlafmittel überflüssig machen.
Oxazepam weist einen einfachen Metabolismus ohne aktive Metaboliten auf und kann daher besonders bei Älteren eine gute Alternative sein. Die längere Wirklatenz kann durch eine frühere Einnahme (1 Stunde vor dem Zubettgehen) kompensiert werden.

Beschwerden beim Absetzen

Hypnotika u. SedativaAbsetzenEin abruptes Absetzen von Benzodiazepinen und benzodiazepinverwandten Substanzen kann in verschiedenen Ausprägungen Absetzbeschwerden wie Ruhelosigkeit, Tremor, Tachykardie, Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Unruhe, Angst, Schwitzen, Parästhesien, Konzentrationsschwierigkeiten, Albträume, Wahrnehmungsstörungen und Stimmungsschwankungen auslösen. Auch Symptome wie Verwirrtheit, Muskelkrämpfe, Halluzinationen und Delir kommen vor. Ist die Abenddosis höher als empfohlen, erhöht sich bei kurz wirksamen Benzodiazepinen und benzodiazepinähnlichen Substanzen das Risiko für Absetzbeschwerden bereits zwischen den Einnahmen. Dies kann dazu führen, dass Extradosen eingenommen werden müssen, um die Absetzreaktionen abzumildern.

Behandlung beenden

Hypnotika u. SedativaTherapieendeBei der Behandlung von Depressionen und starken Angststörungen ist es nicht sinnvoll, eine Schlafmitteltherapie zu beenden, da die Schlafstörung hierdurch verschlechtert werden kann. Daher sollten zeitgleich mit der Medikation andere schlafhygienische Maßnahmen zur Verbesserung des Schlafs eingeleitet werden.
Um die Gefahr von Absetzbeschwerden zu verringern, sollte das in Tab. 8.28 dargestellt Schema zum Ausschleichen der Medikation verwendet werden: Man beginnt in der Spalte, die der aktuellen totalen nächtlichen Dosis entspricht (manche Patienten nehmen mehrere Dosen), und reduziert diese in wöchentlichen Intervallen. Die klinische Erfahrung zeigt, dass Substanzen mit langer Halbwertszeit schwieriger zu reduzieren sind als solche mit kurzer Halbwertszeit. Das Ziel ist, Benzodiazepine mit langer Halbwertszeit zu vermeiden, v. a. Nitrazepam und Flunitrazepam. Kann ein Patient nach 1–2 Monaten eine solche Substanz nicht absetzen, kann eine Umstellung auf Zopiclon oder ein kürzer wirksames Benzodiazepin sinnvoll sein. Bei einer hohen Nachtdosis mit Nitrazepam/Flunitrazepam sollte die Umstellung erst nach einer Dosisreduktion erfolgen.

Beachte

Für den Patienten ist es wichtig zu wissen, dass nach dem Absetzen über eine gewisse Zeit Rebound-Phänomene mit Schlafstörungen auftreten können. Durch diese Aufklärung lassen sich Unruhe und Sorgen beim Patienten hinsichtlich dieser Symptomatik verringern.

Am Lebensende

Am Lebensende oder auch bei schwerer Erkrankung ist ein Absetzen einer bestehenden Behandlung mit einem Schlafmittel nicht notwendig. Vielmehr ist es wichtig, die Zufuhr sicherzustellen, um Absetzbeschwerden zu vermeiden. Ist die orale Zufuhr eines Schlafmittels bei Schluckbeschwerden, gastrointestinaler Obstruktion oder Erbrechen nicht sicher möglich, kann die Injektion eines Benzodiazepins eine sinnvolle Alternative darstellen. In der Palliativmedizin wird bei Schlafbeschwerden und nächtlicher Angst Diazepam subkutan 5–10 mg zur Nacht injiziert oder Midazolam 5 mg/ml über eine subkutan liegende Medikamentenpumpe in individueller Dosierung zugeführt.

Sonstiges

Die staatliche schwedische Gesundheitsbehörde SBU empfiehlt im Jahr 2010: „Entscheidet man sich für eine medikamentöse Behandlung einer Schlafstörung, sollte der Behandler in erster Linie Präparate mit gut dokumentiertem Effekt auswählen. Die kurzfristige Therapie mit Zolpidem, Zopiclon und Zaleplon – mit Benzodiazepinen verwandte Substanzen – bewirkt ein schnelleres Einschlafen und eine längere Schlafdauer verglichen mit Placebo.“
Aufgrund der offensichtlichen Missbrauchsproblematik und der Assoziation mit Gewaltausbrüchen gibt es bei Flunitrazepam einige Befürworter für einen Entzug der Zulassung.
Bei Zolpidem ist ein erhöhtes Toleranz- und Abhängigkeitsrisiko beschrieben, ähnlich dem der Benzodiazepine Nitrazepam und Flunitrazepam. Diese benzodiazepinverwandten Substanzen können paradoxe Reaktionen und eine anterograde Amnesie (meist einige Stunden nach Einnahme) verursachen. Um dieses Risiko zu verringern, sollte der Patient während der folgenden 7–8 Stunden ausreichend Raum für ungestörten Schlaf haben. Die paradoxen Reaktionen werden häufiger bei Älteren beobachtet und können sich in Tobsuchtsanfällen, Halluzinationen, Schlafwandeln oder für den Patienten ungewöhnlichem Verhalten äußern.
Die Entwicklung einer Abhängigkeit entsteht häufiger unter Dauerbehandlung, bei höherer Dosierung und bei prädisponierten Personen mit früherem Alkohol- oder Drogenmissbrauch, mit Persönlichkeitsstörung oder einer anderen schweren psychischen Störung in der Anamnese.
Bei der Verordnung von Schlafmitteln zulasten der GKV gilt es, die Arzneimittelrichtlinien und die KV-spezifischen Besonderheiten im jeweiligen Bundesland zu berücksichtigen.

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Nichtselektive Monoamin-Wiederaufnahmehemmer N06AA

Amitriptylin, Clomipramin, Maprotilin, Nortriptylin

Indikationen

  • Amitriptylin: Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveIndikationen

    • Depressive Episode

    • Schwere oder lang andauernde depressive Episode

    • Bipolare Erkrankung mit depressiver Episode

    • Langfristige Schmerzbehandlung im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzepts

  • Clomipramin:

    • Depressive Erkrankungen

    • Zwangsstörungen, Phobien und Panikstörungen

    • Begleitsymptome einer Narkolepsie (besonders Kataplexie, Schlafparalyse und hypnagoge Halluzinationen)

    • Langfristige Schmerzbehandlung im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzepts

  • Maprotilin: Depressive Erkrankungen bei Erwachsenen

  • Nortriptylin: Depressive Zustandsbilder jeder Ätiologie, v. a. bei vitaler Hemmung und Antriebsverarmung

Wirkmechanismus

  • Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveWirkmechanismusAmitriptylin: Ein trizyklisches Antidepressivum (TCA), das auf die monoaminergen Neuronen im ZNS wirkt. Dadurch wird die Wiederaufnahme von Serotonin und zu einem kleinen Teil auch von Noradrenalin gehemmt. Amitriptylin wirkt sowohl zentral als auch peripher anticholinerg. Neben der antidepressiven Wirkung besitzt Amitriptylin auch angstlösende Eigenschaften. Letztere treten rasch auf, die antidepressive Wirkung erst nach einer gewissen Behandlungsdauer.

  • Clomipramin: Gehört ebenfalls zu den trizyklischen Antidepressiva (TCA); es hemmt v. a. die Wiederaufnahme von Serotonin und seinem Metaboliten 5-Hydroxytryptamin, zu einem geringeren Anteil auch die Wiederaufnahme von Noradrenalin. Wie die übrigen Antidepressiva induzieren Clomipramin und sein Metabolit Veränderungen in der Empfindlichkeit monoaminerger Rezeptoren. Außerdem wirkt es antihistaminerg und anticholinerg.

  • Maprotilin: Gehört zu den tetrazyklischen Antidepressiva und ist ein nichtselektiver Monoamin-Oxidasehemmer. Ebenso wie die übrigen Antidepressiva induziert Maprotilin Veränderungen in der Empfindlichkeit monoaminerger Rezeptoren. Die antidepressive Wirkung entspricht derjenigen von trizyklischen Antidepressiva. Maprotilin hat eine deutliche antihistaminerge Wirkung (H1-Blockade), wodurch sich die sedierende Wirkung erklären lässt. Außerdem wirkt es zentral und peripher anticholinerg.

  • Nortriptylin: Die demethylierte Form von Amitriptylin gehört zu den trizyklischen Antidepressiva. Es beeinflusst die monoaminergen Neuronen im ZNS und hemmt in erster Linie die Wiederaufnahme von Noradrenalin, aber auch von Serotonin. Zusätzlich zu diesen Effekten wirkt Nortriptylin zentral und peripher anticholinerg.

Empfohlene Tagesdosen und Dosisintervalle

Angstbeschwerden können von dieser Substanzgruppe initial verstärkt werden. Daher sollte die Behandlung mit einer niedrigen Dosis begonnen werden; sie kann während der Initialphase kurzfristig mit einem Tranquilizer ergänzt werden. Treten zu Beginn einer antidepressiven Therapie Angstbeschwerden auf, können auch in diesem Fall kurzfristig zusätzlich Anxiolytika gegeben werden (Tab. 8.29).

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

AmitriptylinMonoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveNebenwirkungenÜbelkeit, Obstipation, Mundtrockenheit, Desorientiertheit, Kopfschmerzen, Konzentrationsschwierigkeiten, Müdigkeit, Schwitzen, Gewichtszunahme, Schwindel, Tachykardie, Verlängerung des QT-Intervalls, AV-Block, Orthostasesyndrom, Potenz- und Libidostörung, Tremor, Parästhesien, Ataxie, Akkomodationsstörung, Mydriasis, Verschwommensehen.
ClomipraminÜbelkeit, Mundtrockenheit, Obstipation, Sinustachykardie, Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Sprachstörungen, Parästhesien, Muskelschwäche, Akkomodationsstörung, Mydriasis, Verschwommensehen, Tinnitus, Erbrechen, Diarrhö, Miktionsstörungen, Urtikaria, Lichtempfindlichkeit, Juckreiz, Orthostasesyndrom, Gewichtszunahme, Erhöhung der Transaminasen, erektile Dysfunktion, Libidostörung, Gynäkomastie, Unruhe, Angst, Agitation, Aggressivität, Verwirrtheit, Desorientiertheit, Halluzinationen, Schlafstörungen, Manie, Hypomanie, Verschlechterung depressiver Symptomatik, Gedächtnisstörung, Konzentrationsschwierigkeiten.
MaprotilinMundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtszunahme, Angst, Unruhe, Agitation, Depression, Hypomanie, Manie, Aggressivität, Schlafstörungen, Verminderung der Libido, erektile Dysfunktion, Schwindel, Kopfschmerzen, Fieber, leichter Tremor, Myoklonus, Müdigkeit, Gedächtnisstörung, Konzentrationsschwierigkeiten, Parästhesien, Dysarthrie, Verschwommensehen, Sinustachykardie, Hautrötung, Orthostasesyndrom, Obstipation, Hautausschläge, Lichtempfindlichkeit, Urtikaria, Muskelschwäche, Miktionsstörungen.
NortriptylinMundtrockenheit, Obstipation, Übelkeit, Verwirrtheit, Verminderung der Libido, erektile Dysfunktion, Tremor, Schwindel, Kopfschmerzen, Konzentrationsschwierigkeiten, Parästhesien, Ataxie, Akkommodationsstörungen, Tachykardie, AV-Block, Schenkelblock, Verlängerung des QT-Intervalls, Sturzneigung, Müdigkeit, Gewichtszunahme.

Bedrohliche Nebenwirkungen

AmitriptylinHarnretention, Agranulozytose, paralytischer Ileus, Konvulsionen, Delirium, Suizidverhalten.
ClomipraminTorsade de pointes, Agranulozytose, Konvulsionen, Delirium, gastrointestinale Blutungen, Harnretention, Rhabdomyolyse, anaphylaktische Reaktionen, Hepatitis mit oder ohne Ikterus.
MaprotilinAgranulozytose, Delirium, Suizidverhalten, epileptische Anfälle, Kammerflimmern, Torsade de pointes, Hepatitis mit oder ohne Ikterus, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Harnretention.
NortriptylinAgranulozytose, Delirium, Suizidverhalten, paralytischer Ileus, Konvulsionen, Harnverhalt.

Wichtige Interaktionen

Antiarrhythmika

Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveInteraktionenMonoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveAntiarrhythmikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Amitriptylin, Clomipramin, Maprotilin und Nortriptylin beschrieben:
PropafenonPropafenonPropafenon kann die Plasmakonzentration von trizyklischen Antidepressiva durch die Hemmung des Metabolismus erhöhen. Dies kann zu anticholinergen Nebenwirkungen führen. Auf die Entwicklung möglicher Nebenwirkungen sollte geachtet, EKG-Kontrollen sollten vorgenommen und der TCA-Spiegel kontrolliert werden.

Antidepressiva

Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveAntidepressivaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Amitriptylin, Clomipramin und Nortriptylin beschrieben:
BupropionBupropionDie Plasmakonzentration eines TCA kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Bupropion erhöhen; dies kann zum vermehrtem Auftreten von Nebenwirkungen führen. TCA-Spiegel-Kontrollen und Achtsamkeit auf die Entwicklung möglicher Nebenwirkungen werden empfohlen. Bei Ansetzen von Bupropion kann eine Dosisreduktion des TCA notwendig werden.
DuloxetinDuloxetinDie Plasmakonzentration von Amitriptylin, Clomipramin und Nortriptylin kann sich erhöhen. Dadurch erhöht sich das Risiko für monoaminerge und anticholinerge Nebenwirkungen. Ist eine gleichzeitige Einnahme erforderlich, sollte der Spiegel des aktuellen TCA kontrolliert und dessen Dosis ggf. reduziert werden. Auf möglicherweise auftretende Nebenwirkungen durch Duloxetin oder trizyklische Antidepressiva sollte aufmerksam geachtet werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Amitriptylin und Nortriptylin beschrieben:
FluoxetinFluoxetinDie Plasmakonzentration von Amitriptylin/Nortriptylin erhöht sich und damit das Risiko für serotonerge und anticholinerge Nebenwirkungen. Möglicherweise verstärkt sich die antidepressive Wirkung. Ist eine gleichzeitige Gabe notwendig, sollte die Plasmakonzentration von Amitriptylin/Nortriptylin kontrolliert und die Dosis ggf. gesenkt werden. Eine Umstellung auf ein SSRI, das CYP2D6 nicht hemmt, z. B. Citalopram, Escitalopram (das linksdrehende Enantiomer des Racemats Citalopram) oder Sertralin, kann sinnvoll sein.
MoclobemidMoclobemidDas Risiko für serotonerge Nebenwirkungen bis hin zum Serotoninsyndrom ist erhöht. Moclobemid kann auch die Clearance von trizyklischen Antidepressiva erhöhen, eine Kombinationsbehandlung wird nicht empfohlen. Falls eine solche Kombination dennoch für notwendig erachtet wird, sollte sorgfältig auf mögliche serotonerge Nebenwirkungen geachtet und die Plasmaspiegel von Amitriptylin oder Nortriptylin kontrolliert werden.
ParoxetinParoxetinDie Plasmakonzentration von Amitriptylin/Nortriptylin erhöht sich; dies kann das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen. Auch monoaminerge Effekte können verstärkt auftreten. Ist eine gleichzeitige Gabe notwendig, sollte die Plasmakonzentration des trizyklischen Antidepressivums kontrolliert und wenn nötig die Dosis reduziert werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Clomipramin beschrieben:
FluoxetinFluoxetin, ParoxetinParoxetinDie Plasmakonzentration von Clomipramin erhöht sich und somit auch das Risiko serotonerger und anticholinerger Nebenwirkungen. Möglicherweise verstärkt sich die antidepressive Wirkung. Ist eine gleichzeitige Gabe notwendig, sollte die Plasmakonzentration von Clomipramin kontrolliert und die Dosis ggf. gesenkt werden.
FluvoxaminFluvoxaminDie Plasmakonzentration von Clomipramin erhöht sich bei gleichzeitiger Gabe. Clomipramin kann auch die Plasmakonzentration von Fluvoxamin erhöhen. Diese Kombination vermeiden.
MoclobemidMoclobemidBei Kombination von Clomipramin mit Moclobemid erhöht sich das Risiko serotonerger Nebenwirkungen; diese Kombination möglichst vermeiden. Nach Absetzen von Moclobemid sollten mind. 24 Stunden vergehen, bevor ein SSRI oder Clomipramin angesetzt werden kann. Beim Wechsel von einem SSRI oder Clomipramin zu Moclobemid sollte eine Wash-out-Phase von 1–2 Wochen eingehalten werden. Bei einem Wechsel von Fluoxetin sollte die Wash-out-Phase aufgrund der langen Halbwertszeit 2–3 Wochen betragen.
TicagrelorTicagrelorSowohl laborchemisch als auch klinisch sollte auf Blutungszeichen geachtet werden.
VenlafaxinVenlafaxinDas Risiko für anticholinerge und serotonerge Nebenwirkungen ist erhöht; diese sollten aufmerksam beobachtet und der Blutdruck kontrolliert werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Maprotilin beschrieben:
BupropionBupropionDie Plasmakonzentration von Antidepressiva kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Bupropion deutlich erhöhen. Dies kann vermehrt zu Nebenwirkungen, aber auch zu einer erhöhten antidepressiven Wirkung führen. Wird Bupropion zusätzlich verordnet, sollte die Dosis von Maprotilin gesenkt und aufmerksam auf evtl. Nebenwirkungen geachtet werden.
DuloxetinDuloxetinDie Plasmakonzentration von Maprotilin kann sich erhöhen. Dadurch steigt die Gefahr monoaminerger und serotonerger Nebenwirkungen. Ist eine gleichzeitige Gabe notwendig, sollte die Plasmakonzentration von Maprotilin überwacht und eine Dosisreduktion erwogen werden. Auf mögliche Nebenwirkungen durch Maprotilin und/oder Duloxetin achten.
FluoxetinFluoxetinDie Plasmakonzentration von Maprotilin erhöht sich und damit das Risiko für serotonerge und anticholinerge Nebenwirkungen. Die therapeutische Wirkung kann sich möglicherweise verstärken. Ist eine gleichzeitige Behandlung medizinisch notwendig, sollte die Plasmakonzentration von Maprotilin überwacht und eine Dosisreduktion erwogen werden.
FluvoxaminFluvoxaminErhöht die Plasmakonzentration von Maprotilin, sodass eine konzentrationsabhängige Dosisreduktion von Maprotilin notwendig wird.
MoclobemidMoclobemidDie Plasmakonzentration von Maprotilin kann ansteigen und zu erhöhter serotonerger Wirkung führen. Auf mögliche Nebenwirkungen durch Maprotilin achten und ggf. die Maprotilin-Dosis reduzieren.
ParoxetinParoxetinDie Plasmakonzentration von Maprotilin kann ansteigen und toxisch wirken. Beide Substanzen können additiv verstärkend auf Monoamine wirken. Bei einer gleichzeitigen Gabe sollte die Plasmakonzentration von Maprotilin überwacht und eine Dosisreduktion erwogen werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Nortriptylin beschrieben:
ParoxetinParoxetinDie Plasmakonzentration von Nortriptylin erhöht sich und damit das Nebenwirkungsrisiko. Beide Substanzen können additiv verstärkend auf Monoamine wirken. Bei einer gleichzeitigen Gabe sollte die Plasmakonzentration von Nortriptylin überwacht und eine Dosisreduktion erwogen werden; Verlängerung der QT-Zeit, Kombination vermeiden.

Antiepileptika

Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveAntiepileptikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Amitriptylin und Nortriptylin beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepinDie Plasmakonzentration von Amitriptylin/Nortriptylin kann sich verringern und somit auch die klinische Wirkung. TCA können die Krampfschwelle senken; bei gleichzeitiger Einnahme von Carbamazepin die Plasmakonzentration von Amitriptylin/Nortriptylin kontrollieren und ggf. die TCA-Dosis anpassen. Anstelle von Carbamazepin kann ggf. Lamotrigin oder Gabapentin gegeben werden.
StiripentolStiripentolDie Exposition von Amitriptylin/Nortriptylin kann sich erhöhen, auf Nebenwirkungen dieser Substanzen achten. Bei gleichzeitiger Gabe sollte eine TCA-Spiegel-Kontrolle erwogen werden, ggf. muss die Dosis von Amitriptylin/Nortriptylin gesenkt werden.
ValproatValproatDie Konzentration von Amitriptylin/Nortriptylin kann sich erhöhen, dies macht das Auftreten von Nebenwirkungen wahrscheinlicher. Die Pharmakokinetik von Valproat kann sich verändern. Auf Nebenwirkungen durch Amitriptylin/Nortriptylin sollte geachtet, der Plasmaspiegel bestimmt und ggf. die TCA-Dosis gesenkt werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Clomipramin beschrieben:
ValproinsäureValproinsäureDie Plasmakonzentration von Clomipramin erhöht sich bei gleichzeitiger Behandlung; dies kann zu Schlafstörungen und epileptischen Anfällen führen. Die Plasmakonzentration von Clomipramin sollte kontrolliert und die Dosis ggf. gesenkt werden.

Antihypertensiva

Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveAntihypertensivaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Amitriptylin, Clomipramin und Nortriptylin beschrieben:
ClonidinClonidinTCA können die antihypertensive Wirkung von Clonidin abschwächen, wodurch erhöhte Blutdruckwerte, Schwindel, Kopfschmerzen und Tachykardie auftreten können. Bei dieser Kombination sollten Blutdruck und Puls sorgsam kontrolliert werden. Um eine ausreichende antihypertensive Wirkung beizubehalten, muss die Clonidin-Dosis ggf. erhöht werden. Anstelle von TCA sollte bei gleichzeitiger Einnahme von Clonidin ein Wechsel auf ein SSRI erwogen werden.

Antimykotika

Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveAntimykotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Amitriptylin beschrieben:
FluconazolFluconazolBei gleichzeitiger Einnahme können bedrohliche Amitriptylin-Nebenwirkungen wie Verlängerung des QT-Intervalls, Torsade de pointes und Delir auftreten. Diese Kombination möglichst vermeiden, ansonsten muss die Amitriptylin-Dosis gesenkt werden. Kontrolle des Amitriptylin-Spiegels.
TerbinafinTerbinafinTerbinafin kann die Plasmakonzentration von Nortriptylin erhöhen (aktiver Metabolit von Amitriptylin) und das Risiko von Nebenwirkungen steigern. Bei gleichzeitiger Einnahme muss die Amitriptylin-Dosis ggf. um 50 % gesenkt werden. Kontrollen der Plasmaspiegel von Amitriptylin und Nortriptylin werden empfohlen.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Clomipramin beschrieben:
TerbinafinTerbinafinDie Exposition von Clomipramin und seinem aktiven Metaboliten kann sich erhöhen. Kontrollen des Clomipramin-Spiegels werden empfohlen. Die Clomipramin-Dosis muss um bis zu 40 % reduziert werden. Die Indikation ist streng zu prüfen.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Maprotilin beschrieben:
TerbinafinTerbinafinDie Exposition von Maprotilin kann sich erhöhen.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Nortriptylin beschrieben:
FluconazolFluconazolDie Plasmakonzentration von Nortriptylin erhöht sich. Ein Fall mit Verlängerung des QT-Intervalls gefolgt von Torsade de pointes ist bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol und Nortriptylin beschrieben. Diese Kombination vermeiden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Nortriptylin beschrieben:
TerbinafinTerbinafinErhöht die Plasmakonzentration von Nortriptylin und damit die Häufigkeit von Nebenwirkungen. Diese Kombination sollte vermieden werden. Ist sie dennoch notwendig, sollte die Nortriptylin-Dosis um mind. 50 % gesenkt und der Nortriptylin-Spiegel kontrolliert werden.

Antipsychotika

Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveAntipsychotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Amitriptylin beschrieben:
LevomepromazinLevomepromazinDie Plasmakonzentrationen von Amitriptylin und dessen Metaboliten Nortriptylin können sich erhöhen und sollten kontrolliert werden. Auf mögliche Nebenwirkungen wie verstärkte Dämpfung achten.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Amitriptylin und Nortriptylin beschrieben:
LithiumLithiumDie gleichzeitige Gabe von Amitriptylin/Nortriptylin kann das Risiko der Neurotoxizität erhöhen; Tremor, epileptische Krämpfe, malignes Neuroleptikasyndrom und Serotoninsyndrom sind beschrieben. Auf Symptome dieser Zustände sollte sorgsam geachtet werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Clomipramin beschrieben:
HaloperidolHaloperidol, LevomepromazinLevomepromazin, Perphenazin, ZuclopenthixolZuclopenthixolDie Plasmakonzentration von Clomipramin und seiner Metaboliten kann sich erhöhen. Der Plasmaspiegel sollte kontrolliert und auf mögliche Nebenwirkungen durch Clomipramin geachtet werden. Gegebenenfalls muss die Clomipramin-Dosis gesenkt werden.
LithiumLithiumDie gleichzeitige Behandlung mit Lithium und einem SSRI, Venlafaxin oder Clomipramin kann das Risiko eines Serotoninsyndroms erhöhen. Der Lithiumspiegel kann sich erhöhen. Nebenwirkungen, die auf ein Serotoninsyndrom hinweisen (Verwirrtheit, Hyperreflexie, Schwindel, Ataxie, Steifigkeit in den Extremitäten, Dysarthrie, Tremor, Schwitzen), sollten aufmerksam verfolgt und der Lithiumspiegel kontrolliert werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Maprotilin beschrieben:
HaloperidolHaloperidol, LevomepromazinLevomepromazin, Perphenazin, RisperidonRisperidon, ZuclopenthixolZuclopenthixolDie Plasmakonzentration von Maprotilin kann ansteigen, auf mögliche Nebenwirkungen von Maprotilin sollte geachtet werden. Die Kontrolle des Maprotilin-Spiegels wird empfohlen; ggf. Dosisreduktion.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Nortriptylin beschrieben:
HaloperidolHaloperidol, LevomepromazinLevomepromazin, Perphenazin, RisperidonRisperidonVerlängerung der QT-Zeit, Kombination vermeiden.

Antithrombotische Mittel

Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveantithrombotische MittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Clomipramin beschrieben:
Antithrombin IIIAntithrombin III, HeparinHeparin, niedermolekulare HeparineDiese Kombination erhöht das Blutungsrisiko. Auf klinische Blutungszeichen achten.
ApixabanApixabanErhöhtes Blutungsrisiko, diese Kombination sollte mit Zurückhaltung gegeben werden. Nichtserotonerge Antidepressiva wie Mirtazapin stellen eine sicherere Alternative dar.
AzetylsalizylsäureAzetylsalizylsäure (ASS)Die gleichzeitige Gabe von niedrig dosiertem ASS und einem SSRI erhöht das Risiko einer gastrointestinalen Blutung um das 5- bis 7-Fache. Bei hoch dosierter ASS-Behandlung liegt das Risiko um den Faktor 12–15 höher. Kann eine gleichzeitige Gabe nicht vermieden werden, sollte die Gabe eines PPI erwogen und es sollten Laborkontrollen durchgeführt werden, um das Risiko einer gastrointestinalen Blutung zu vermindern. Andere Antidepressiva mit geringerer Serotoninselektivität (z. B. Nortriptylin oder Mirtazapin) scheinen bei gleichzeitiger ASS-Einnahme ein geringeres gastrointestinales Blutungsrisiko aufzuweisen.
CilostazolCilostazol, EdoxabanEdoxaban, RivaroxabanRivaroxabanBei gleichzeitiger Gabe eines Thrombozytenaggregationshemmers und eines SSRI/SNRI oder einer anderen die Serotoninwiederaufnahme hemmenden Substanz (z. B. Clomipramin oder Tramadol) kann sich das Blutungsrisiko weiter erhöhen. Sowohl laborchemisch als auch klinisch sollte auf Blutungszeichen geachtet bzw. die Kombination vermieden werden.
ClopidogrelClopidogrel, DabigatranDabigatranAufgrund des erhöhten Blutungsrisikos ist bei der gleichzeitigen Gabe von direkten Thrombinhemmern und Serotonin-Wiederaufnahmehemmern Vorsicht geboten. Ist eine solche Kombination medizinisch notwendig, sollte die Gabe eines PPI erwogen werden.
PhenprocoumonPhenprocoumonDas Blutungsrisiko erhöht sich.
PrasugrelPrasugrelDas Blutungsrisiko erhöht sich. Die Kombination von Prasugrel mit einem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer sollte vermieden werden. Kann eine gleichzeitige Gabe nicht vermieden werden, sollte die gastroprotektive Gabe eines PPI erwogen werden.

Dopamin-/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer

Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveDopamin-/Noadrenalin-WiederaufnahmehemmerFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Amitriptylin, Clomipramin und Nortriptylin beschrieben:
MethylphenidatMethylphenidatDie Plasmakonzentration einiger TCA kann sich erhöhen und damit auch die Gefahr einer Hypertonie. Der Spiegel von Amitriptylin, Clomipramin oder Nortriptylin sollte kontrolliert und auf evtl. auftretende Nebenwirkungen (wie z. B. Blutdruckveränderungen) geachtet werden; ggf. Wechsel zu einem anderen Wirkstoff.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Maprotilin beschrieben:
MethylphenidatMethylphenidatDie Plasmakonzentration von Maprotilin kann ansteigen. Auf Nebenwirkungen durch Maprotilin sollte geachtet und der Maprotilin-Spiegel kontrolliert werden.

Hormone/Neurotransmitter

Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveHormons/NeurotransmitterFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Amitriptylin, Clomipramin und Nortriptylin beschrieben:
AdrenalinAdrenalin, NoradrenalinNoradrenalinPatienten, die mit einem TCA behandelt werden, können deutlich verstärkt auf Sympathomimetika reagieren (Hypertension, Tachykardie, Arrhythmien). Blutdruck, Puls und EKG sollten bei gleichzeitiger Gabe kontrolliert werden. Die Dosis des Sympathomimetikums muss ggf. reduziert werden.

Nebenschilddrüsen-Antagonisten

Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveNebenschilddrüsen-AntagonistenFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Amitriptylin, Clomipramin und Nortriptylin beschrieben:
CinacalcetCinacalcetCinacalcet kann den Plasmaspiegel von Amitriptylin, Clomipramin und Nortriptylin erhöhen, der TCA-Spiegel sollte kontrolliert werden. TCA-Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Harnretention, Verschwommensehen und Sedierung können gehäuft auftreten und sollten beobachtet werden; ggf. Dosisreduktion des TCA.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Maprotilin beschrieben:
CinacalcetCinacalcetDie Exposition von Maprotilin kann sich erhöhen; die Maprotilin-Dosis muss ggf. um die Hälfte oder mehr gesenkt werden.

NSAR

Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveNSARFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Clomipramin beschrieben:
CoxibeCoxibeDas Risiko gastrointestinaler Blutungen erhöht sich deutlich bei gleichzeitiger Gabe eines NSAR mit einem SSRI (inklusive Venlafaxin und Clomipramin). Kann eine gleichzeitige Gabe nicht vermieden werden, sollte die prophylaktische Gabe eines PPI erwogen und das Blutbild kontrolliert werden.

Opioide

Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveOpioideFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Amitriptylin beschrieben:
TramadolTramadolDie gleichzeitige Gabe von Tramadol und anderen serotonergen Substanzen erhöht die Gefahr eines Serotoninsyndroms. Es können ggf. andere, nichtserotonerge Analgetika wie Kodein gegeben werden. Verstärkung der Müdigkeit bedenken.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Clomipramin beschrieben:
KodeinKodeinClomipramin kann die analgetische und antitussive Wirkung von Kodein verringern. Die klinische Wirkung von Kodein sollte überwacht werden. Für eine kurzzeitige Behandlung kann Buprenorphin gegeben werden, bei langfristiger Behandlung kann ein SSRI ohne Einfluss auf Kodein (z. B. Citalopram) eine sinnvolle Alternative sein.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Clomipramin beschrieben:
TramadolTramadolClomipramin schwächt die analgetische Wirkung von Tramadol ab. Die Kombination kann ein Serotoninsyndrom auslösen und sollte vermieden werden. Anstelle von Tramadol sollte ein anderes Analgetikum gewählt werden.

Tuberkulosemittel

Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveTuberkulosemittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Amitriptylin und Nortriptylin beschrieben:
RifampicinRifampicinDie Plasmakonzentration für Amitriptylin/Nortriptylin kann sich verringern. Bei gleichzeitiger Behandlung sollte die Plasmakonzentration von Amitriptylin/Nortriptylin kontrolliert werden. Gegebenenfalls muss die Dosis von Amitriptylin/Nortriptylin erhöht werden, um weiterhin therapeutische Spiegel zu erreichen.

Weitere relevante Interaktionen

Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Amitriptylin beschrieben:
Johanniskraut (Hypericum perforatum)Johanniskraut (Hypericum perforatum)Sehr interaktiver Stoff. Die Plasmakonzentrationen von Amitriptylin und dessen Metabolit Nortriptylin können sich verringern.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Clomipramin beschrieben:
Johanniskraut (Hypericum perforatum)Johanniskraut (Hypericum perforatum)Serotonerge Nebenwirkungen und das Serotoninsyndrom treten vermehrt auf. Johanniskraut wegen vielfältiger Interaktionen generell vermeiden.

Kontraindikationen

  • Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveKontraindikationenAkutes Geschehen eines Myokardinfarkts oder kürzlich erlittener Infarkt

  • Kardiale Reizleitungsstörung

  • Gleichzeitige Behandlung mit einem MAO-Hemmer

  • Engwinkelglaukom

  • Harnretention

Warnhinweise

  • Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveWarnhinweiseBei herabgesetzter Leberfunktion ist die Metabolisierung beeinträchtigt, bei Niereninsuffizienz die Ausscheidung reduziert.

  • Bei Epilepsie sollte vor Ansetzen eines nichtselektiven MAO-Hemmers bereits eine adäquate antiepileptische Behandlung bestehen.

  • Während der Initialphase der Depressionsbehandlung kann das Suizidrisiko erhöht sein.

  • Patienten, die vor Behandlungsbeginn Suizidalverhalten oder starke Suizidgedanken aufwiesen, haben während der Behandlung ein erhöhtes Suizidrisiko und sollten gut überwacht werden.

  • Alle Substanzen dieser Arzneimittelgruppe können orthostatische Reaktionen hervorrufen. Da ältere Patienten vermehrt zu derartigen Reaktionen neigen, besteht bei ihnen auch ein erhöhtes Sturzrisiko.

  • Die Kombination von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern können, sollte vermieden werden.

  • Harnretention ist eine Kontraindikation. Das Vorliegen einer Prostatahyperplasie erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Harnretention.

  • Bei einer Kombination von trizyklischen Antidepressiva und anderen anticholinerg wirkenden Substanzen können die anticholinergen Effekte verstärkt werden. Dadurch können die kognitiven Funktionen beeinträchtigt werden; v. a. bei älteren Patienten bedenken.

  • Bei der Behandlung einer Depression bei Schizophrenie sollte die Medikation stets mit einem Neuroleptikum kombiniert werden, da trizyklische Antidepressiva eine psychotische Symptomatik verstärken können. Bei einer manodepressiven Psychose kann eine Verschiebung zum manischen Pol hin erfolgen. Wegen des Risikos einer QT-Verlängerung bei Behandlung mit Neuroleptika sind EKG-Kontrollen sehr wichtig.

  • Bei Kombination mit anderen serotonerg wirkenden Substanzen kann ein Serotoninsyndrom mit Symptomen wie Verwirrtheit, Fieber, Ataxie, Myoklonus und Delirium auftreten (Kap. 8.10.5).

  • Vorsicht bei chronischer Obstipation: Gefahr eines paralytischen Ileus.

  • Bei Älteren können trizyklische Antidepressiva delirante Psychosen verursachen, besonders nachts. Nach Absetzen sistiert diese Symptomatik nach einigen Tagen.

Pharmakologische Angaben

Therapiekontrolle

Die klinische Bewertung einer Depression sollte vor und etwa 4 Wochen nach Behandlungsbeginn mittels eines validierten psychologischen Testverfahrens erfolgen. In der Regel werden der Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) oder Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) verwendet. Einfach, schnell einsetz- und rasch auswertbar sind der von der WHO herausgegebene „WHO-5-Fragebogen zum Wohlbefinden“, der „Gesundheitsfragebogen für Patienten (PHQ-D)“ sowie die „Allgemeine Depressionsskala (ADS)“. Das Ergebnis wird zur Entscheidung über eine weitere Behandlung oder eine Dosisanpassung herangezogen. Suizidale oder ältere/gebrechliche Patienten werden während der ersten 4 Behandlungswochen häufiger kontrolliert, um frühzeitig ein erhöhtes Suizidrisiko oder schädliche Nebenwirkungen zu entdecken.
Als wichtiges Behandlungsziel ist eine Remission anzustreben. Sie definiert sich klinisch durch eine Punktzahl < 10 im MADRS-Test. Die Behandlung einer Depression dauert i. d. R. 6–9 Monate.

Alternative Behandlungen

Leichte Depressionen können außer mit Medikamenten auch mit diversen Verfahren der Psychotherapie behandelt werden. Hier wird v. a. die kognitive Verhaltenstherapie empfohlen (gute Evidenz). Auch eine aktiv abwartende Begleitung (Watchful Waiting) mit regelmäßiger Reevaluation der Symptomatik kann als Behandlungsstrategie eingeschlagen werden. Bei schwereren Depressionen lässt sich durch die Kombination von Psychotherapie und Antidepressiva häufig ein guter Behandlungserfolg erzielen.
In neueren Studien zeigte sich die beste Kosteneffektivität bei der Behandlung mit SSRI (Sertralin, Citalopram). Zeigt sich kein Behandlungserfolg durch SSRI, können SNRI (Venlafaxin oder Duloxetin) als nächster Schritt gegeben werden.
Bei Älteren sind SSRI und Mirtazapin die Mittel der ersten Wahl, sowohl in Monotherapie als auch kombiniert. Es sollte eine niedrige Initialdosis gewählt und diese langsam aufdosiert werden.

Beschwerden beim Absetzen

Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveAbsetzenBei abruptem Absetzen nach einer Behandlungsdauer von mehreren Monaten können tri- und tetrazyklische Antidepressiva zu Beschwerden in Form von Übelkeit, Erbrechen, Magenschmerzen, Durchfall, Schlafstörungen, Schwitzen, Angst, Reizbarkeit, Manie, Kopfschmerzen und allgemeinem Unwohlsein führen. Auch bei einem zu raschen Ausschleichen können Absetzbeschwerden auftreten, wenn auch nicht in gleichem Ausmaß wie bei einem abrupten Absetzen. Ob Absetzbeschwerden auftreten, hängt von der Behandlungsdauer, der Tagesdosis und der Eliminationsgeschwindigkeit ab. Bei TCA und Clomipramin kann es bei einer Behandlungsdauer ≥ 8 Wochen bei abruptem Absetzen zu Absetzbeschwerden kommen.

Behandlung beenden

Tab. 8.31 Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, nichtselektiveTherapieendezeigt einen Vorschlag für ein stufenweises Absetzen der jeweiligen antidepressiven Therapie und beruht auf klinischen Erfahrungen. Aber auch The British National Formulary (BNF) empfiehlt, dass Antidepressiva nach einer Behandlungsdauer von mind. 8 Wochen über einen Zeitraum von 4 Wochen abgesetzt werden sollten.
Bei TCA kann es sinnvoll sein, das Ausschleichen gegen Ende der Absetzphase noch weiter zu verlangsamen. Entstehen während des Ausschleichens dennoch Absetzbeschwerden, sollte man zu der zuvor gegebenen Tagesdosis zurückkehren und die Dosisreduktion danach auf Schritte von 2 Wochen verlängern.

Am Lebensende

Die methodologische Qualität der relativ kleinen Studien zu antidepressiver Behandlung in der Palliativmedizin ist sehr unterschiedlich. Dies bedeutet jedoch nicht, dass Antidepressiva nicht depressive Symptome bei Patienten in einer späten palliativen Phase verbessern und lindern können. Dies v. a. vor dem Hintergrund, dass das Suizidrisiko hoch, die Lebensqualität herabgesetzt ist und die Adhärenz gegenüber lindernden Maßnahmen für die Grunderkrankung niedrig sein kann. Eine Depression rechtzeitig zu diagnostizieren und zu behandeln, kann von entscheidender Bedeutung sein, um am Lebensende eine rasche Verbesserung der Lebensqualität zu erreichen. Sowohl tri- als auch tetrazyklische Antidepressiva und SSRI stellen gute Behandlungsalternativen dar.
Bei einer bestehenden und wirksamen antidepressiven Therapie sollte das Medikament versuchsweise langsam auf eine niedrige Tagesdosis reduziert werden. So stellt das Medikament später, wenn es der Patient nicht mehr einnehmen kann, kein Risiko für dann entstehende Absetzbeschwerden dar. Für die Abwägung über ein weiteres Fortsetzen der Therapie werden mögliche Nebenwirkungen, Interaktionen und die Leber- und Nierenfunktion miteinbezogen; dies kann ebenso für eine niedrigere Dosierung sprechen. Bei Beenden der Behandlung sollte im Bedarfsfall ein Benzodiazepin (Diazepam oder Midazolam) gegeben werden können, notfalls als Injektion oder über eine Medikamentenpumpe.

Sonstiges

Epidemiologische Studien konnten ein erhöhtes Frakturrisiko unter der Einnahme von TCA und SSRI zeigen. Nicht zu unterschätzen ist auch das Sturzrisiko bei einigen Antidepressiva.
Die Gabe von serotonerg wirkenden Antidepressiva wird mit einer reduzierten Knochendichte in Verbindung gebracht. Serotoninrezeptoren finden sich auch auf Osteoblasten, Osteoklasten und Osteozyten. Beobachtungsstudien deuten auf eine komplexe Verbindung zwischen Depression, Antidepressiva und Auftreten von Frakturen hin. Ein großer Teil depressiver Patienten erhält Antidepressiva, meist SSRI. Eine Behandlung mit SSRI oder TCA erhöht das Frakturrisiko um den Faktor 2 verglichen mit nicht behandelten Patienten, auch nach einer Herausrechnung von möglichen Störfaktoren. Das Risiko steigt am stärksten zu Beginn der Behandlung, bei TCA innerhalb eines Monats nach Behandlungsbeginn.
Sowohl SSRI als auch TCA sind effektive Substanzen gegen Depression; bei TCA scheinen Nebenwirkungen häufiger aufzutreten. In Studien zeigte sich jedoch eine gleich hohe Rate an Drop-outs aufgrund von Nebenwirkungen in beiden Substanzgruppen. Nebenwirkungen, die keinen Therapieabbruch nach sich zogen, sind wiederum bei TCA häufiger. Der Leitlinie NVL Unipolare Depression ist zu entnehmen, dass es keine besonders starken oder schwachen Antidepressiva gibt und dass kein Nachweis für deren Wirkung bei leichter Depression vorliegt. Für mittelschwere Depression ist die Wirkung umstritten und nur für schwere Depressionen liegen sichere Wirksamkeitsnachweise vor.
Das Suizidrisiko ist bei SSRI und TCA auf einem gleichen, relativ niedrigen Niveau, bei Mirtazapin oder Venlafaxin hingegen etwas höher. Das höchste Suizidrisiko wird in den ersten 28 Tagen nach Behandlungsbeginn beobachtet, was die Notwendigkeit vermehrter, regelmäßiger Kontakte in dieser Phase unterstreicht.
Amitriptylin war über viele Jahre das Mittel der ersten Wahl bei neuropathischen Schmerzen. Hierfür liegt kein überzeugender wissenschaftlicher Nachweis vor, auch wenn die Erfahrungen mit Amitriptylin bei neuropathischen Schmerzen und Fibromyalgie recht positiv waren. Da Amitriptylin ein altes Präparat ist, war in den letzten Jahrzehnten der Anreiz für randomisierte Studien bei neuropathischen Schmerzen nicht gegeben. Zusammenfassend kann Amitriptylin eine mögliche Therapiealternative bei neuropathischen Schmerzen oder Fibromyalgie sein, wobei allerdings nur ein kleiner Teil der behandelten Patienten eine zufriedenstellende Schmerzlinderung erfahren wird.
Bei Personen mit Depression kann initial eine niedrigere Dosis als die Standarddosis sinnvoll sein, um v. a. bei Älteren oder bei Patienten, die durch andere Erkrankungen betroffen sind, Nebenwirkungen zu vermeiden. In einer systematischen Durchsicht von 39 Studien mit insgesamt 2.564 Studienteilnehmern konnte kein starker Beleg dafür gefunden werden, dass die Standarddosierung von TCA zu einem besseren Therapieresultat führte als eine niedrigere Dosis. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass TCA niedrig dosiert gegeben werden können.
Bei Älteren können TCA delirante Psychosen auslösen, besonders während der Nacht. Nach Absetzen sistieren diese i. d. R. nach einigen Tagen.

Referenzen

Arroll et al., 2009 8

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Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) N06AB

Fluoxetin, Citalopram, Paroxetin, Sertralin, Fluvoxamin, Escitalopram

Indikationen

  • Alle Präparate: Episode einer Major DepressionSSRIIndikationen

  • Alle Präparate: Zwangsstörung

  • Citalopram, Escitalopram, Paroxetin, Sertralin: Panikstörung

  • Paroxetin, Sertralin, Escitalopram: Soziale Phobie

  • Citalopram, Paroxetin, Sertralin: Rezidivprophylaxe von Episoden einer Major Depression

  • Paroxetin, Escitalopram: Generalisierte Angststörung

  • Paroxetin, Sertralin: Posttraumatische Belastungsstörung (PTBS)

  • Fluoxetin: Bulimie, ergänzend zu einer psychotherapeutischen Behandlung zur Reduktion von Fressattacken und Purging-Verhalten

Wirkmechanismus

SSRIWirkmechanismusDie pharmakologische Wirkung der SSRI entsteht durch eine potente und selektive Hemmung der Serotoninwiederaufnahme. Die antidepressive Wirkung wird mit der neuronalen Wiederaufnahmehemmung von Serotonin im zentralen Nervensystem assoziiert.

Empfohlene Tagesdosen und Dosisintervalle

Die Einnahme von Paroxetin erfolgt am besten zum Frühstück. Dosierungsempfehlungen Tab. 8.32.

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

SSRINebenwirkungenÜbelkeit, Mundtrockenheit, Somnolenz, vermehrtes Schwitzen, Tremor, Diarrhö, Anorexie, Gewichtsverlust oder -zunahme, veränderte Geschmackswahrnehmung, Schwindel, Kopfschmerzen, Asthenie, Impotenz, allgemeines Krankheitsgefühl, posturale Hypotension, Herzklopfen, Tachykardie, Parästhesien, extrapyramidale Störungen, Obstipation, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, erhöhter Speichelfluss, Flatulenz, Hautausschläge, Juckreiz, Schlafstörungen, Nervosität, Angst, Konzentrationsstörungen, Agitiertheit, Traumstörungen, Libidoverminderung, Apathie, Hyperreflexie, Verwirrtheit, Gähnen, Myalgien, Miktionsstörungen, Ejakulationsstörungen, unregelmäßige Regelblutungen, Akkommodationsstörungen, Harninkontinenz.

Bedrohliche Nebenwirkungen

Hyponatriämie (besonders bei gleichzeitiger Einnahme von Diuretika), Blutungen, Harnverhalt, Verwirrtheit, Manie, Krampfanfall und erhöhtes Sturzrisiko mit Frakturgefahr (doppelt erhöhtes Risiko bei Älteren).
In seltenen Fällen kann ein Serotoninsyndrom auftreten und sich in Tremor, Krämpfen, Myoklonie, Hyperreflexie, Verwirrtheit, Halluzinationen, Koma, Hyperthermie, Tachykardie und Tachypnoe äußern.

Wichtige Interaktionen

SSRIInteraktionenFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche SSRI beschrieben:
  • SSRI-Präparate untereinander zu kombinieren ist nicht sinnvoll und wird nicht empfohlen. Es besteht ein erhöhtes Risiko eines Serotoninsyndroms.

  • Das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöht sich deutlich bei gleichzeitiger Gabe von NSAR und einem SSRI (inklusive Venlafaxin und Clomipramin). Kann eine gleichzeitige Gabe nicht vermieden werden, sollte die Prophylaxe mit einem PPI erwogen und das Blutbild kontrolliert werden.

Anästhetika

SSRIAnästhetikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluvoxamin beschrieben:
LidocainLidocainDie Konzentration von Lidocain erhöht sich und die Wirkdauer kann sich verlängern, das Risiko von Nebenwirkungen durch Lidocain steigt an. Blutdruck und Herzfrequenz sollten kontrolliert und die Dosis von Lidocain besonders bei oraler Einnahme ggf. reduziert werden. Bei einer Dauerbehandlung kann eine Umstellung von Fluvoxamin auf Citalopram, Escitalopram oder Sertralin sinnvoll sein.

Antiarrhythmika

SSRIAntiarrhythmikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Fluoxetin und Paroxetin beschrieben:
FlecainidFlecainidDie Konzentration von Flecainid erhöht sich wahrscheinlich. Sorgfältige EKG-Kontrollen und ggf. die Umstellung auf ein SSRI ohne CYP2D6-induzierende Wirkung (z. B. Citalopram, Escitalopram oder Sertralin) werden empfohlen.
PropafenonPropafenonDie gleichzeitige Einnahme kann die Konzentration von Propafenon und somit das Risiko der Kardiotoxizität erhöhen. Die gleichzeitige Gabe sollte mit großer Vorsicht erfolgen, ggf. ist eine Dosisanpassung notwendig. Anstelle von Fluoxetin/Paroxetin sollte die Gabe von Citalopram oder Sertralin erwogen werden.

Antibiotika

SSRIAntibiotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche SSRI beschrieben:
LinezolidLinezolidKann die Wirkung von SSRI potenzieren und damit zu einem Serotoninsyndrom führen. Diese Kombination sollte vermieden werden. Zwischen dem Absetzen eines SSRI und dem Behandlungsbeginn mit Linezolid wird eine Wash-out-Phase von 1 Woche (Citalopram, Paroxetin) bzw. 2 Wochen (übrige SSRI) empfohlen. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluoxetin und seinem aktiven Metaboliten sollte der Patient nach einer Wash-out-Phase besonders wachsam auf Zeichen eines Serotoninsyndroms hin beobachtet werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluoxetin beschrieben:
LevofloxacinLevofloxacinErhöhtes Risiko eines verlängerten QTc-Intervalls; ist bei Patienten mit bereits verlängertem QTc-Intervall zu vermeiden. EKG-Kontrollen sind notwendig, ggf. sollte ein anderes Antibiotikum gewählt werden, welches das QTc-Intervall nicht beeinflusst.

Antidementiva

SSRIAntidementivaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Fluoxetin und Paroxetin beschrieben:
GalantaminGalantaminDie Plasmakonzentration von Galantamin kann sich bei gleichzeitiger Behandlung erhöhen. Auf Nebenwirkungen von Galantamin (Übelkeit, Schwindel) sollte geachtet und die Dosis ggf. reduziert werden; ggf. Umstellung auf Citalopram, Escitalopram oder Sertralin anstelle von Paroxetin oder Fluoxetin.

Antidepressiva

SSRIAntidepressivaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche SSRI beschrieben:
MoclobemidMoclobemidDas Risiko serotonerger Nebenwirkungen erhöht sich bei gleichzeitiger Behandlung mit einem SSRI (und Clomipramin) mit Moclobemid. Diese Kombination sollte möglichst vermieden werden. Zwischen dem Absetzen von Moclobemid und dem Ansetzen eines SSRI (oder Clomipramin) sollten mind. 24 Stunden vergehen. Bei Umstellung von einem SSRI (oder Clomipramin) auf Moclobemid bedarf es einer Wash-out-Phase von 1–2 Wochen, bei Umstellung von Fluoxetin aufgrund der längeren Halbwertszeit von Fluoxetin von 2–3 Wochen.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluoxetin beschrieben:
BupropionBupropionDas Risiko für serotonerge Nebenwirkungen sowie für das Auslösen einer Manie erhöht sich. Bei notwendiger gleichzeitiger Einnahme bedarf es regelmäßiger Kontrollen des klinischen Effekts. Citalopram oder Sertralin beeinflussen die Konzentration von Bupropion weniger als Fluoxetin.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Fluoxetin und Paroxetin beschrieben:
AmitriptylinAmitriptylin, ClomipraminClomipramin, NortriptylinNortriptylinErhöhte Konzentrationen eines trizyklischen Antidepressivums verursachen serotonerge und anticholinerge Nebenwirkungen. Ist eine gleichzeitige Einnahme notwendig, sollten die Plasmakonzentrationen kontrolliert, ggf. die Dosis gesenkt und die Umstellung auf ein SSRI ohne Einfluss auf CYP2D6 (z. B. Citalopram, Escitalopram oder Sertralin) erwogen werden.
DuloxetinDuloxetinDie gleichzeitige Einnahme von Duloxetin und Paroxetin/Fluoxetin kann das Risiko eines Serotoninsyndroms und anticholinerger Nebenwirkungen erhöhen. Diese Kombination sollte vermieden werden.
MaprotilinMaprotilinDie Plasmakonzentration von Maprotilin erhöht sich und das Risiko für serotonerge und anticholinerge Nebenwirkungen steigt an. Ist eine gleichzeitige Behandlung notwendig, sollte der Maprotilin-Spiegel kontrolliert oder eine Dosisreduktion erwogen werden.
VenlafaxinVenlafaxinBei gleichzeitiger Gabe dieser Substanzen erhöht sich die Frequenz anticholinerger Nebenwirkungen und es sind einige Fälle eines Serotoninsyndroms beschrieben. Diese Kombination sollte vermieden werden. Ist die Kombination eines SSRI mit Venlafaxin sinnvoll, sollte ein SSRI mit geringer Wirkung auf CYP2D6 (z. B. Sertralin oder Citalopram) gewählt werden. Auf anticholinerge und serotonerge Nebenwirkungen sollte geachtet werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluvoxamin beschrieben:
AgomelatinAgomelatinDie Plasmakonzentration von Agomelatin erhöht sich dramatisch bis auf das 60-Fache. Diese Kombination sollte vermieden und ein anderes SSRI anstelle von Fluvoxamin gewählt werden.
ClomipraminClomipraminDie Plasmakonzentration von Clomipramin erhöht sich bei gleichzeitiger Gabe von Fluvoxamin. Auch die Plasmakonzentration von Fluvoxamin kann durch Clomipramin erhöht werden. Diese Kombination sollte vermieden werden.
DuloxetinDuloxetinDie Exposition von Duloxetin erhöht sich um das 6-Fache; beide Substanzen hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin. Das Risiko eines Serotoninsyndroms ist erhöht. Diese Kombination sollte vermieden werden.
MirtazapinMirtazapinDie Konzentration von Mirtazapin kann sich erhöhen; bei gleichzeitiger Gabe sind Fälle eines Serotoninsyndroms beschrieben. Diese Kombination sollte wenn möglich vermieden werden. Auf eine mögliche serotonerge Überaktivität sollte aufmerksam geachtet werden. Ist diese Kombination notwendig, ist eine geringe Dosierung von Mirtazapin zu empfehlen.

Antiepileptika

SSRIAntiepileptikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Escitalopram und Citalopram beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepinVerringert die Konzentration von Es-/Citalopram; dadurch kann sich die antidepressive Wirkung abschwächen. Anstelle von Carbamazepin sollte die Gabe eines anderen Antiepileptikums ohne enzyminduzierende Wirkung erwogen werden, z. B. Valproat, Gabapentin oder Lamotrigin. Gegebenenfalls ist eine Kontrolle der Serumspiegel von Es-/Citalopram sinnvoll.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluoxetin beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepinFluoxetin erhöht die Plasmakonzentration von Carbamazepin und Carbamazepin-10,11-Epoxid; dadurch erhöht sich das Risiko schwerer Nebenwirkungen. Die Kontrolle des Carbamazepin-Spiegels ist empfohlen.
PhenytoinPhenytoinFluoxetin kann die Plasmakonzentration von Phenytoin erhöhen und Phenytoin-Nebenwirkungen begünstigen. Die Plasmakonzentration von Phenytoin sollte beim An- oder Absetzen von Fluoxetin regelmäßig kontrolliert werden. Paroxetin kann anstelle von Fluoxetin gegeben werden, da es die Plasmakonzentration von Phenytoin nicht beeinflusst. Die Dosierung von Paroxetin muss jedoch möglicherweise leicht erhöht werden, da Phenytoin die Konzentration von Paroxetin um 30–40 % senkt.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluvoxamin beschrieben:
PhenytoinPhenytoinDie Plasmakonzentration von Phenytoin erhöht sich und damit das Risiko für Nebenwirkungen. Auf mögliche Nebenwirkungen durch Phenytoin sollte geachtet, die Plasmakonzentration von Phenytoin kontrolliert und bei Bedarf die Phenytoin-Dosis gesenkt werden. Anstelle von Fluvoxamin kann Paroxetin gegeben werden, bei einer solchen Umstellung muss die Paroxetin-Dosis ggf. erhöht werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Sertralin beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepinDie Konzentration von Sertralin kann sich verringern, die von Carbamazepin erhöhen. Die Wirkung beider Substanzen kann durch diese Interaktion beeinflusst werden. Die Plasmakonzentration beider Substanzen sollte kontrolliert werden. Gegebenenfalls muss die Dosis von Sertralin erhöht und die von Carbamazepin reduziert werden.
LamotriginLamotriginDie gleichzeitige Behandlung erhöht die Exposition von Lamotrigin und erhöht somit das Toxizitätsrisiko. Der Lamotrigin-Spiegel sollte kontrolliert und ggf. die Dosis von Lamotrigin oder Sertralin reduziert werden
PhenytoinPhenytoinDie Konzentration von Sertralin kann sich verringern, die von Phenytoin kann ansteigen. Wirkung und Serumspiegel beider Substanzen sollten kontrolliert und ggf. die Dosis von Sertralin erhöht sowie die von Phenytoin reduziert werden. Anstelle von Phenytoin können Gabapentin oder Oxcarbazepin gegeben werden, da diese eine geringere Interaktionsneigung aufweisen.

Antimykotika

SSRIAntimykotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Escitalopram und Citalopram beschrieben:
FluconazolFluconazolDie Plasmakonzentration von Es-/Citalopram kann sich erhöhen. Auf Symptome einer serotonergen Überaktivität (Hypertension, Schlafstörungen, Hypomanie, Tremor, Kopfschmerzen, Diarrhö und vermehrtes Schwitzen) sollte geachtet und ggf. die Dosis von Es-/Citalopram reduziert werden. Anstelle von Fluconazol kann zur Behandlung einer Haut- oder Nagelmykose Terbinafin gegeben werden.

Antiparkinsonmittel

SSRIAntiparkinsonmittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluoxetin beschrieben:
SelegilinSelegilinEs sind mehrere Fälle mit serotonerger Überaktivität bei Patienten mit Selegilin und Fluoxetin beschrieben. Diese Kombination sollte vermieden und ein anderes Antidepressivum anstelle von Fluoxetin erwogen werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluvoxamin beschrieben:
RasagilinRasagilinErhöhtes Risiko für ein Serotoninsyndrom; auch die Exposition von Rasagilin kann sich in der Kombination mit Fluvoxamin erhöhen. Diese Kombination sollte vermieden werden; alternativ kann ein anderes Antidepressivum gegeben werden.
RopinirolRopinirolDie Konzentration von Ropinirol erhöht sich wahrscheinlich deutlich. Diese Kombination sollte vermieden werden; zur Vermeidung dieser Interaktion sollte ein anderes SSRI gegeben werden.

Antipsychotika

SSRIAntipsychotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche SSRI beschrieben:
LithiumLithiumDie gleichzeitige Behandlung von Lithium und SSRI, Venlafaxin oder Clomipramin kann das Risiko eines Serotoninsyndroms erhöhen. Der Lithiumspiegel kann erhöht sein. Auf Symptome eines Serotoninsyndroms (Verwirrtheit, Hypomanie, Hyperreflexie, Schwindel, Ataxie, Steifigkeit in Armen und Beinen, Dysarthrie, Tremor, vermehrtes Schwitzen) sollte sorgsam geachtet und der Lithiumspiegel kontrolliert werden. Dies gilt sowohl für SSRI als auch für Venlafaxin und Clomipramin.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluoxetin beschrieben:
ClozapinClozapinDie Plasmakonzentration von Clozapin erhöht sich um etwa 40 %, bei manchen Patienten jedoch auch um das Vielfache. Das Risiko für Clozapin-Nebenwirkungen steigt an. Die Plasmakonzentration von Clozapin sollte kontrolliert, die Dosis ggf. reduziert und eine Umstellung auf ein SSRI ohne Einfluss auf den Clozapin-Metabolismus erwogen werden (z. B. Sertralin, Citalopram oder Escitalopram).
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Fluoxetin und Paroxetin beschrieben:
AripiprazolAripiprazolDie Plasmakonzentration von Aripiprazol kann sich erhöhen. Auf mögliche Nebenwirkungen von Aripiprazol sollte geachtet, die Dosis bei Bedarf gesenkt und die Umstellung auf ein SSRI ohne Einfluss auf CYP2D6 (z. B. Citalopram oder Sertralin) erwogen werden.
HaloperidolHaloperidolDie Plasmakonzentration von Haloperidol erhöht sich, dadurch entsteht die Gefahr extrapyramidaler Nebenwirkungen. Die Plasmakonzentration von Haloperidol sollte kontrolliert und ggf. auf ein SSRI umgestellt werden, das CYP2D6 nicht hemmt (z. B. Citalopram).
PerphenazinDie Konzentration von Perphenazin erhöht sich und somit das Risiko für Nebenwirkungen durch Perphenazin. Der Perphenazin-Spiegel sollte kontrolliert und die Umstellung auf ein SSRI ohne CYP2D6-Einfluss erwogen werden.
RisperidonRisperidonDie Plasmakonzentration von Risperidon und seinem aktiven Metaboliten (9-OH-Risperidon) erhöht sich und somit auch die Gefahr von Nebenwirkungen durch Risperidon. Auf mögliche Nebenwirkungen durch Risperidon sollte aufmerksam geachtet, die Plasmakonzentration kontrolliert und eine Umstellung auf ein SSRI ohne hemmende Wirkung auf CYP2D6 (z. B. Citalopram) erwogen werden.
SertindolSertindolDurch die gleichzeitige Behandlung erhöht sich die Plasmakonzentration von Sertindol, wodurch sich die QTc-Zeit verlängern und das Risiko kardialer Arrhythmien ansteigen kann. Als Erhaltungsdosis sollte Sertindol niedrig dosiert werden; vor und nach Dosisänderungen sollten EKG-Kontrollen durchgeführt werden.
ZuclopenthixolZuclopenthixolDie Plasmakonzentration von Zuclopenthixol steigt an und das Risiko anticholinerger und extrapyramidaler Nebenwirkungen erhöht sich. Die Plasmakonzentration von Zuclopenthixol sollte kontrolliert und die Umstellung auf ein SSRI ohne hemmende Wirkung auf CYP2D6 (z. B. Citalopram, Escitalopram oder Sertralin) erwogen werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluvoxamin beschrieben:
ClozapinClozapinDie Plasmakonzentration von Clozapin erhöht sich und somit auch das Risiko von Nebenwirkungen durch Clozapin. Die Kombination mit jeweils normal dosiertem Clozapin bzw. Fluvoxamin ist kontraindiziert.
HaloperidolHaloperidolDie Konzentration von Haloperidol steigt vermutlich an. Dies kann zu schweren Nebenwirkungen führen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluvoxamin muss die Dosis von Haloperidol reduziert werden. Anstelle von Fluvoxamin kann Citalopram gegeben werden.
OlanzapinOlanzapinDie Konzentration von Olanzapin erhöht sich. Der Olanzapin-Spiegel sollte kontrolliert, die Dosis bei Bedarf gesenkt und auf mögliche Nebenwirkungen geachtet werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Paroxetin beschrieben:
ClozapinClozapinDie Plasmakonzentration von Clozapin erhöht sich um 30 % und somit steigt die Gefahr einer Leukopenie. Auf mögliche Nebenwirkungen von Clozapin sollte geachtet sowie Leukozytenzahl und Plasmakonzentration von Clozapin kontrolliert werden. Gegebenenfalls muss die Dosis von Clozapin gesenkt werden.

Antithrombotische Mittel

SSRIantithrombotische MittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche SSRI beschrieben:
Antithrombin IIIAntithrombin III, DalteparinDalteparin, DanaparoidDanaparoid, EnoxaparinEnoxaparin, HeparinHeparin, TinzaparinTinzaparinEs besteht eine erhöhte Blutungsgefahr, die Patienten sollten auf Blutungszeichen hin kontrolliert werden.
AzetylsalizylsäureAzetylsalizylsäure (ASS)Die gleichzeitige Gabe von Azetylsalizylsäure (ASS) und einem SSRI erhöht das Risiko gastrointestinaler Blutungen um das 5- bis 7-Fache, bei höheren Dosen ASS um das 12- bis 15-Fache. Kann die gleichzeitige Gabe nicht vermieden werden, sollte prophylaktisch mit einem PPI behandelt und das Blutbild kontrolliert werden. Andere Antidepressiva mit einer geringeren Serotoninselektivität (z. B. Nortriptylin oder Mirtazapin) scheinen bei gleichzeitiger Behandlung mit ASS ein geringeres Risiko für gastrointestinale Blutungen aufzuweisen.
PhenprocoumonPhenprocoumon/WarfarinWarfarinDie Plasmakonzentration von Warfarin/Phenprocoumon kann sich durch die Hemmung von CYP-Enzymen erhöhen; gleichzeitig kann sich durch eine Reduktion des Serotoningehalts in den Thrombozyten bei SSRI-Gabe die Thrombozytenaggregation verringern. Durch diese Effekte erhöht sich das Blutungsrisiko; wenn möglich sollte diese Kombination vermieden werden. Ein anderes Antidepressivum ohne Interaktion mit Warfarin (z. B. Mirtazapin) sollte erwogen werden.

Anxiolytika

SSRIAnxiolytikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche SSRI beschrieben:
BuspironBuspironErhöhte serotonerge Wirkung und erhöhtes Risiko eines Serotoninsyndroms. Der Patient sollte auf serotonerge Nebenwirkungen hin beobachtet werden. Treten diese auf, sollte Buspiron abgesetzt werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluoxetin beschrieben:
AlprazolamAlprazolamEine mäßig gesteigerte Erhöhung der Alprazolam-Konzentration und somit ein verstärkter Alprazolam-Effekt sind beschrieben; ggf. Reduktion der Dosis von Alprazolam. Da die Halbwertszeit von Norfluoxetin lang ist, kann die hemmende Wirkung auf den Alprazolam-Metabolismus über mehrere Wochen nach dem Absetzen von Fluoxetin anhalten. Lorazepam oder Oxazepam sind sinnvolle Alternativen zu Alprazolam.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluvoxamin beschrieben:
AlprazolamAlprazolam, DiazepamDiazepamDie Plasmakonzentration von Alprazolam/Diazepam erhöht sich; damit verstärkt sich die psychomotorische Wirkung. Die Dosis sollte gesenkt werden, alternativ kann ein Benzodiazepin, das nicht oxidiert wird, gegeben werden (z. B. Lorazepam).

Betablocker

SSRIBetablockerFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Fluoxetin und Paroxetin beschrieben:
MetoprololMetoprolol, TimololTimololDer Plasmaspiegel von Metoprolol/Timolol erhöht sich vermutlich. Dies kann zu Hypotension und Bradykardie führen. Herzfrequenz und Blutdruck sollten kontrolliert und eine Umstellung auf Citalopram, Escitalopram oder Sertralin anstelle von Fluoxetin/Paroxetin erwogen werden.
PropranololPropranololDie gleichzeitige Gabe kann zu Bradykardie führen. Ein Fall eines Herzstillstands ist während der Behandlung mit Fluoxetin und Propranolol beschrieben. Blutdruck und Herzfrequenz sollten kontrolliert werden. Eine niedrige Dosierung mit Propranolol kann ausreichend sein. Ggf. Umstellung auf Citalopram, Escitalopram oder Sertralin anstelle von Fluoxetin/Paroxetin.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluvoxamin beschrieben:
PropranololPropranololFluvoxamin kann die Plasmakonzentration von Propranolol erhöhen und die Betablockade damit verstärken. Blutdruck, Herzfrequenz und EKG sollten kontrolliert werden. Anstelle von Fluvoxamin können Citalopram, Escitalopram oder Sertralin gegeben werden.

Hormonantagonisten

SSRIHormonantagonistenFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Fluoxetin und Paroxetin beschrieben:
TamoxifenTamoxifenDurch die Gabe von Fluoxetin/Paroxetin verringert sich die Konzentration von Endoxifen (aktiver Metabolit von Tamoxifen) und somit auch die Tamoxifen-Wirkung. Diese Kombination sollte vermieden und eine Umstellung auf Citalopram, Escitalopram oder Sertralin erwogen werden.

Hypnotika und Sedativa

SSRIHypnotika u. SedativaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluvoxamin beschrieben:
MelatoninMelatoninFluvoxamin erhöht die Plasmakonzentration von Melatonin. Diese Kombination sollte vermieden und eine Umstellung auf ein anderes SSRI als Fluvoxamin erwogen werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluvoxamin beschrieben:
TriazolamTriazolamDie Plasmakonzentration und die Wirkung von Triazolam erhöhen sich, die Triazolam-Dosis sollte reduziert werden. Alternativ kann ein Benzodiazepin, das nicht oxidiert wird, gegeben werden (z. B. Oxazepam).

Migränemittel

SSRIMigränemittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Fluoxetin und Paroxetin beschrieben:
AlmotriptanAlmotriptanBei gleichzeitiger Gabe besteht die Gefahr extensiver serotonerger Effekte, die in ein Serotoninsyndrom münden können. Zudem kann der Almotriptan-Spiegel ansteigen. Die Almotriptan-Dosis sollte gesenkt oder ein anderes Triptan ohne Interaktion mit Fluoxetin/Paroxetin wie z. B. Zolmitriptan oder Rizatriptan gegeben werden. Alternativ kann ein anderes SSRI, das die CYP2D6-Aktivität nicht beeinflusst, gegeben werden, z. B. Citalopram.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluvoxamin beschrieben:
ZolmitriptanZolmitriptanDie Konzentration von Zolmitriptan kann ansteigen und somit können sich die serotonergen Effekte verstärken. In seltenen Fällen hat die Kombination von SSRI und Triptanen zu einem Serotoninsyndrom geführt. Diese Kombination sollte vermieden und ein anderes Triptan gewählt werden, das nicht über CYP1A2 metabolisiert wird (Sumatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Almotriptan oder Eletriptan), oder es sollte auf ein SSRI umgestellt werden, das CYP1A2 nicht hemmt (z. B. Citalopram).

Mittel zur Behandlung der Opiatabhängigkeit

SSRIMittel z. Behandlung d. OpiatabhängigkeitFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluoxetin beschrieben:
MethadonMethadonDie Plasmakonzentration von Methadon kann sich bei manchen Patienten erhöhen, bei der Mehrzahl der Patienten zeigt sich jedoch keine Reaktion. Auf mögliche Nebenwirkungen sollte geachtet und die Plasmakonzentration wenn möglich kontrolliert werden. Gegebenenfalls bedarf es einer Dosisanpassung. Die Behandlung mit einem SSRI mit geringer Wirkung auf den Stoffwechsel anderer Medikamente sollte erwogen werden, z. B. Citalopram, Escitalopram oder Sertralin.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluvoxamin beschrieben:
MethadonMethadonFluvoxamin erhöht die Konzentration von Methadon und kann zu Intoxikationen führen; auf Intoxikationssymptome sollte geachtet werden. Beim An- oder Absetzen von Fluvoxamin kann eine Dosisanpassung von Methadon notwendig werden. Um Interaktionen zu vermeiden, kann von Fluvoxamin auf Citalopram, Escitalopram oder Sertralin umgestellt werden.

Nebenschilddrüsen-Antagonisten

SSRINebenschilddrüsen-AntagonistenFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluvoxamin beschrieben:
CinacalcetCinacalcetDie Konzentration von Cinacalcet kann sich erhöhen. Diese Kombination sollte wenn möglich vermieden werden. Ist eine gleichzeitige Einnahme notwendig, muss die Dosis von Cinacalcet ggf. reduziert werden. Auf Nebenwirkungen durch Cinacalcet sollte geachtet (Übelkeit, Erbrechen, Parästhesien, Schwindel, Krämpfe) und PTH sowie Kalzium im Serum kontrolliert werden.

Neuroleptika

SSRINeuroleptikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluoxetin beschrieben:
FluphenazinFluphenazinDie Konzentration von Fluphenazin steigt vermutlich an; somit erhöht sich das Risiko für Nebenwirkungen wie Dystonie, extrapyramidale und anticholinerge Symptome. Auf mögliche Nebenwirkungen sollte geachtet und die Plasmakonzentration von Fluphenazin kontrolliert werden. Dosisanpassung anhand klinischer Wirkung und Plasmakonzentration.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Fluoxetin und Paroxetin beschrieben:
ChlorpromazinChlorpromazinDas Risiko der chlorpromazinbedingten Toxizität erhöht sich. Es wurden lebensbedrohliche Verlängerungen des QTc-Intervalls beschrieben. Diese Kombination sollte vermieden oder es sollten regelmäßige EKG-Kontrollen durchgeführt werden.

Opioide

SSRIOpioideFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche SSRI beschrieben:
TramadolTramadolDie gleichzeitige Gabe von Tramadol und anderen serotonerg wirksamen Substanzen kann die Gefahr eines Serotoninsyndroms erhöhen.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Fluoxetin und Paroxetin beschrieben:
KodeinKodeinDie analgetische oder antitussive Wirkung von Kodein verringert sich deutlich. Diese Kombination sollte vermieden werden. Bei Langzeitbehandlung sollte ein SSRI gegeben werden, das die Aktivierung von Kodein zu Morphin nicht hemmt, z. B. Citalopram oder Sertralin.

Prokinetika

SSRIProkinetikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluoxetin beschrieben:
MetoclopramidMetoclopramidDie Konzentration von Metoclopramid kann sich erhöhen. Extrapyramidale Nebenwirkungen sind beschrieben. Auf Metoclopramid-Nebenwirkungen sollte geachtet werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluoxetin kann eine Dosisreduktion um etwa 50 % notwendig werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluvoxamin beschrieben:
MetoclopramidMetoclopramidBei dieser Kombination sind extrapyramidale Nebenwirkungen beschrieben; auf mögliche neurologische Nebenwirkungen sollte aufmerksam geachtet werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Fluvoxamin sollte eine Dosisreduktion von Metoclopramid erwogen werden. Bei zu erwartender Dauerbehandlung mit Metoclopramid sollte Citalopram oder Escitalopram anstelle von Fluvoxamin gegeben werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Sertralin beschrieben:
MetoclopramidMetoclopramidSowohl extrapyramidale Nebenwirkungen als auch erhöhte serotonerge Aktivität sind beschrieben, auf beides sollte aufmerksam geachtet werden. Eine Dosisreduktion von Metoclopramid sollte bei gleichzeitiger Behandlung mit Sertralin erwogen werden.

Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer

SSRIselektive Noradrenalin-WiederaufnahmehemmerFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluoxetin beschrieben:
AtomoxetinAtomoxetinDie Plasmakonzentration von Atomoxetin erhöht sich um ein Vielfaches, daher sollte Atomoxetin langsam aufdosiert, gleichzeitig sollten Blutdruck und Herzfrequenz kontrolliert werden.

Stimulanzien und Bronchospasmolytika

SSRIStimulanzien u. BronchospasmolytikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluvoxamin beschrieben:
TheophyllinTheophyllinBei gleichzeitiger Gabe von Fluvoxamin erhöht sich die Konzentration von Theophyllin deutlich. Dies kann zu schweren Nebenwirkungen führen wie Übelkeit, Erbrechen, Palpitationen und Krämpfen. Diese Kombination sollte vermieden werden. Andere SSRI, z. B. Citalopram oder Sertralin, interagieren vermutlich nicht mit Theophyllin.

Tuberkulosemittel

SSRITuberkulosemittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Citalopram beschrieben:
RifampicinRifampicinDie Plasmakonzentration von Rifampicin verringert sich und die klinische Wirkung kann nachlassen. Bei gleichzeitiger Behandlung kann die Citalopram-Dosis erhöht und bei Absetzen von Rifampicin wieder reduziert werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Sertralin beschrieben:
RifampicinRifampicinDie Sertralin-Konzentration kann sich verringern. Die klinische Wirkung und der Plasmaspiegel von Sertralin sollten kontrolliert werden; ggf. muss die Sertralin-Dosis erhöht werden.

Urologika

SSRIUrologikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Fluoxetin beschrieben:
DarifenacinDarifenacinDie Plasmakonzentration von Darifenacin erhöht sich. Darifenacin sollte mit 7,5 mg dosiert werden. Auf anticholinerge Nebenwirkungen sollte geachtet und eine Umstellung auf Citalopram, Escitalopram oder Sertralin erwogen werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Fluoxetin und Paroxetin beschrieben:
DapoxetinDapoxetinDie Plasmakonzentration von Dapoxetin kann bis auf das Doppelte ansteigen und es können serotonerge Nebenwirkungen auftreten. Diese Kombination sollte vermieden oder die Dapoxetin-Dosis um 50 % reduziert werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Paroxetin beschrieben:
DarifenacinDarifenacinDie Plasmakonzentration von Darifenacin kann sich erhöhen. Es wird eine initiale Dosis von 7,5 mg empfohlen; ggf. Umstellung von Paroxetin auf Citalopram, Escitalopram oder Sertralin.

Weitere relevante Interaktionen

Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für sämtliche SSRI beschrieben:
Johanniskraut (Hypericum perforatum)Johanniskraut (Hypericum perforatum)Es besteht ein Risiko für serotonerge Nebenwirkungen und das Aufreteten eines Serotoninsyndroms. Diese Kombination sollte vermieden werden.

Kontraindikationen

SSRIKontraindikationenDie gleichzeitige Behandlung mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) ist aufgrund eines erhöhten Risikos eines Serotoninsyndroms (Agitation, Tremor, Hyperthermie, Myoklonie und Verwirrtheit) kontraindiziert.
SSRI in Kombination mit reversiblen MAO-A-Hemmern (z. B. Moclobemid) oder mit dem reversiblen nichtselektiven MAO-Hemmer Linezolid sind aufgrund der Gefahr eines Serotoninsyndroms kontraindiziert.

Warnhinweise

SSRIWarnhinweiseEine eingeschränkte Leberfunktion und eine eingeschränkte Nierenfunktion (Kap. 8.11.8) bedürfen einer erhöhten Vorsicht und reduzierter Dosierungen entsprechend den Herstellerangaben. Dies gilt im Besonderen bei älteren Patienten.
Patienten, die mit Antidepressiva behandelt werden, insbesondere diejenigen mit erhöhtem Suizidrisiko, sollten in der Initialphase der Behandlung und bei Dosisänderungen gut überwacht werden. Das Suizidrisiko bleibt über eine gewisse Zeit bis zum Eintreten einer Remission bestehen und kann während der ersten Behandlungswochen eventuell durch eine ergänzende angstlösende Therapie mit Benzodiazepinen gemindert werden.
Manche Patienten mit einer Panikstörung können zu Beginn einer Behandlung mit Antidepressiva eine verstärkte Angstsymptomatik erleiden. Diese paradoxe Reaktion lässt i. d. R. nach den ersten beiden Wochen nach. Um diese angstverstärkende Wirkung zu minimieren, wird eine niedrige Anfangsdosis empfohlen.
Bei Patienten mit manischen oder hypomanischen Episoden in der Anamnese sollten SSRI mit Zurückhaltung verschrieben werden.
Treten während der SSRI-Einnahme Krampfanfälle auf, sollte die Therapie abgebrochen werden. Bei unkontrollierter Epilepsie sollte gänzlich auf SSRI verzichtet werden. Epilepsiepatienten sollten gut überwacht werden. Erhöht sich die Anfallsfrequenz, sollten SSRI abgesetzt werden.
Bei Diabetikern können SSRI den Glukosestoffwechsel beeinflussen, ggf. muss die Dosierung von Insulin oder oralen Antidiabetika angepasst werden.
Die Behandlung mit SSRI/SNRI ist mit dem Auftreten von Akathisie assoziiert, einem Gefühl der Ruhelosigkeit und ständiger psychomotorischer Unruhe. Dies zeigt sich häufig in den ersten Behandlungswochen. Bei diesen Patienten kann eine Dosiserhöhung diese Nebenwirkung verstärken.
Hyponatriämie ist in der Therapie mit SSRI beschrieben und beruht wahrscheinlich auf einer inadäquaten Sekretion von ADH (SIADH). Eine Hyponatriämie sistiert i. d. R. nach Absetzen des SSRI. Vorsicht sollte diesbezüglich bei Älteren, Patienten mit Leberzirrhose oder mit Medikamenten, die eine Hyponatriämie verursachen können (z. B. Diuretika), gelten. Auch Todesfälle sind durch diese Nebenwirkung beschrieben.
SSRI können eine Mydriasis bewirken und sollten bei Engwinkelglaukom oder anamnestischem Glaukom mit Zurückhaltung gegeben werden.

Pharmakologische Angaben

Citalopram, Sertralin und Fluvoxamin haben aktive Metaboliten, deren Effekt allerdings zu vernachlässigen ist. Der aktive Metabolit von Fluoxetin trägt mit seiner besonders langen Halbwertszeit vermutlich dazu bei, dass Fluoxetin selten Absetzbeschwerden aufweist (Tab. 8.33).

Therapiekontrolle

Zur Beurteilung des Schweregrads und zur Verlaufskontrolle sollten stets psychologische Testverfahren verwendet werden. Ein gutes Beispiel solcher Tests ist in Deutschland der PHQ-D oder in Schweden die Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) für die Bewertung durch medizinisches Personal und MADRS-S für die Bewertung durch den Patienten. Auch das Beck’s Depression Inventory (BDI)Beck’s Depression Inventory (BDI) ist eine gute Alternative zur Einschätzung durch den Patienten selbst, da bei MADRS und MADRS-S häufig Verwechslungen der Beurteilungssituationen entstehen.
Kann nach 4–6 Wochen mit einer SSRI-Behandlung keine Verbesserung des Zustands beobachtet werden, ist wahrscheinlich durch das Fortsetzen der Behandlung keine weitere Verbesserung zu erwarten. Nun kann entweder als erste Wahl die Dosis bis zur höchsten verträglichen Stufe erhöht werden oder auf ein anderes Antidepressivum umgestellt werden. Der wissenschaftliche Wert eines Präparatewechsels oder einer Kombination verschiedener Substanzen ist begrenzt. Bei belastenden Nebenwirkungen oder Interaktionen sollte ein anderes SSRI oder ein SNRI versucht werden.
Wird nach erreichter Symptomfreiheit die Behandlung nicht mit gleicher Dosierung über mind. 6 oder in manchen Fällen bis zu 12 Monaten weiter fortgeführt, ist die Gefahr eines Rezidivs hoch. Treten beim Absetzen der Medikation erneut depressive Symptome auf, wird das Präparat in voller Dosierung wieder angesetzt und über 6 Monate gegeben. Danach kann erneut ein Absetzversuch unternommen werden.

Alternative Behandlungen

Zur Akutbehandlung von leichten und mittelschweren Depressionen sind mehrere verschiedene Psychotherapieverfahren ebenso effektiv wie trizyklische Antidepressiva (TCA) und vermutlich ebenso effektiv wie SSRI oder SNRI. Zwischen den verschiedenen Antidepressiva konnten bisher keine sicheren Unterschiede in der Behandlung von leichten bis mittelschweren Depressionen festgestellt werden. Im Durchschnitt führt jede dritte begonnene pharmakologische Behandlung zu einem unzufriedenstellenden Ergebnis, entweder durch ein Ausbleiben der Wirkung oder aufgrund von Nebenwirkungen.
Wird ein Wechsel von einem SSRI zu einem anderen SSRI oder zu einem SNRI oder TCA notwendig, kann dieser Wechsel i. d. R. ohne eine Dosisreduktion des ersten Präparats erfolgen. Vor allem bei einem Wechsel von Fluoxetin (lange Halbwertszeit) sollte jedoch zunächst die Dosis reduziert werden, bevor ein neues Präparat angesetzt wird. Dies ist notwendig, um eine serotonerge Überaktivität und Nebenwirkungen zu vermeiden. Diese Medikamentenumstellungen erfordern große Erfahrung und sollten immer fachärztlich-psychiatrisch begleitet werden.
Von den verschiedenen Psychotherapieformen ist die kognitive Verhaltenstherapie am besten dokumentiert. Psychotherapie und medikamentöse Behandlung schließen sich jedoch nicht aus. Bei schwerer Depression sind die medikamentöse Behandlung sowie eine Psychotherapie zu empfehlen.

Beschwerden beim Absetzen

SSRIAbsetzenBei abruptem Absetzen treten bei einem relativ großen Anteil der Patienten Beschwerden auf. Dies gilt besonders bei kurzer Halbwertszeit des Präparats oder wenn zuvor hohe Dosen gegeben wurden. Auch scheint eine einmonatige Behandlungsdauer ausreichend zu sein, um bei abruptem Absetzen Beschwerden zu verursachen. Diese Symptome treten i. d. R. innerhalb von einigen Tagen auf, sind meist von geringer Intensität und lassen nach etwa 2 Wochen wieder nach. Nicht selten jedoch können diese Beschwerden sehr schwerer Natur sein und lang andauern (> 2–3 Monate). Die Ursache dieser Beschwerden ist nicht geklärt, es wird aber angenommen, dass sie auf der Umregulierung von Serotoninrezeptoren beruhen.
Hierbei können vielerlei Absetzbeschwerden auftreten: Schwindel, Parästhesien, sensorische Ausfälle, Tremor, Angst, Lethargie, Kopfschmerzen, vermehrtes Schwitzen, Schlafstörungen, Albträume, Übelkeit, Erbrechen, Reizbarkeit, Depressivität, Unruhe, grippeähnliche Symptome mit Muskelschmerzen, Müdigkeit und Frösteln – um nur die häufigsten zu nennen.
Diese Absetzbeschwerden werden leicht mit einem Depressionsrezidiv verwechselt und der Patient kann in dieser Situation leicht zu seinem gewohnten SSRI-Präparat „zurückkehren“ wollen. Treten die oben genannten Beschwerden einige Tage nach abruptem Absetzen eines SSRI auf, handelt es sich mit höchster Wahrscheinlichkeit um Absetzbeschwerden. Treten die Beschwerden hingegen 2–3 Wochen nach Beenden einer SSRI-Behandlung auf, kann es sich hierbei um ein Rezidiv derselben Erkrankung handeln, die zuvor medikamentös behandelt wurde.
Sind Absetzbeschwerden aufgetreten, ist ein Wiederansetzen des SSRI mit der letzten Dosierung und anschließend ein Ausschleichen nach dem in Tab. 8.34 dargestellten Absetzschema ratsam.
Bei unfreiwilliger Einnahmepause über einen oder mehrere Tage aufgrund eines gastrointestinalen Infekts sind ebenso Absetzbeschwerden zu beobachten. Daher ist es wichtig, eine möglichst regelmäßige Einnahme des SSRI und eine zufriedenstellende gastrointestinale Aufnahme zu gewährleisten.
Grundsätzlich gilt, dass das Risiko für Absetzbeschwerden umso höher ist, je kürzer die Halbwertszeit des Medikaments ist. Die SSRI-Substanz Fluoxetin hat eine Halbwertszeit von 2–3 Tagen und seine Metaboliten von 4–9 Tagen und verursacht daher selten Absetzbeschwerden.
Auch scheint ein gewisser Zusammenhang zu bestehen zwischen erlebten Nebenwirkungen beim Ansetzen eines SSRI einerseits und dem späteren wahrscheinlicheren Auftreten von Beschwerden beim Absetzen andererseits.
In der klinischen Praxis drängt sich der Eindruck auf, dass jüngere Patienten eher zu Problemen beim Absetzen neigen als Ältere, auch wenn dieser Unterschied wissenschaftlich nicht belegt ist. Eine geringere CYP-Enzymaktivität und die gleichzeitige Behandlung mit mehreren Medikamenten beeinflussen die Halbwertszeit eines Medikaments bei Älteren. Bei Älteren hat z. B. Citalopram eine um 30–50 % geringere Eliminationshalbwertszeit, jedoch mit großen interindividuellen Variationen. Die Tatsache, dass jüngere Patienten eher längere Reduktionsphasen benötigen als ältere, könnte also durch die kürzere Halbwertszeit erklärt werden. Zurzeit gibt es keine Evidenz dafür, Absetzprotokolle dem Alter anzupassen. Gleichzeitig ist es jedoch immer sinnvoll, die Dosisreduktion individuell zu gestalten, abhängig von der Halbwertszeit des Medikaments, dem Vorhandensein von interagierenden Substanzen und dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten.

Behandlung beenden

SSRITherapieendeIst die Tagesdosis des betreffenden Medikaments niedrig (Tab. 8.32) oder liegt die Behandlungsdauer bei höchstens 1 Monat, kann das Medikament direkt abgesetzt werden. In allen anderen Situationen sollte das Medikament jedoch vorsichtig ausgeschlichen werden, um Absetzbeschwerden zu vermeiden.
Fluoxetin mit seiner langen Halbwertszeit kann i. d. R. direkt abgesetzt werden. Bei einer Tageshöchstdosis von 60 mg ist es jedoch sinnvoll und sicherer, Fluoxetin über 2 Wochen auf 20 mg zu reduzieren und danach abzusetzen.
Exemplarische Absetzprotokolle für Citalopram, Sertralin, Fluvoxamin, Escitalopram sind in Tab. 8.34 aufgeführt. Hier wird zunächst die Spalte mit der aktuellen Tagesdosis ausgewählt und anschließend die Dosis entsprechend den vorgeschlagenen 2-Wochen-Schritten wie angeführt reduziert.
Paroxetin mit seiner kurzen Halbwertszeit und seiner großen Anzahl an Berichten über Absetzbeschwerden sollte eher in 3-Wochen-Schritten reduziert werden.

Am Lebensende

Besteht am Lebensende eine aktuelle Therapie mit einem SSRI, sollte ein mögliches Fortsetzen der Behandlung gut geplant werden. Hierbei ist es wichtig, Absetzbeschwerden an dem Tag, an dem der Patient seine Medikamente nicht mehr schlucken kann, vorzubeugen. Einige Substanzen sind als orale Lösungen erhältlich und können so leichter eingenommen werden.
Scheint der Patient nach wie vor von seinem SSRI zu profitieren, sollte das Präparat versuchsweise auf eine geringere Tagesdosis reduziert werden, z. B. Citalopram 10 mg oder Sertralin 25 mg. Sollte diese Dosierung später z. B. aufgrund von Schluckbeschwerden plötzlich nicht mehr eingenommen werden können, ist die Gefahr der Absetzbeschwerden gering. In die Entscheidung zur Fortführung einer SSRI-Therapie werden auch eventuelle Nebenwirkungen, Interaktionen und die Nieren- oder Leberfunktion miteinbezogen. Auch diese Faktoren sprechen für eine niedrigere SSRI-Dosis. Wird die Therapie beendet, sollte ein Benzodiazepin (Midazolam oder Diazepam) in Injektionsform oder als Medikamentenpumpe bereitliegen.

Sonstiges

Alle abhängigkeitsfördernden Substanzen beeinflussen das Belohnungssystem im Gehirn, besonders wenn Dopamin beteiligt ist. SSRI bewirken keine Dopaminerhöhung. Die Symptome, die bei Abbruch einer SSRI-Therapie auftreten können (Kap. 8.11.11), sind keine klassischen Symptome einer Medikamentenabhängigkeit. Daher ist es falsch, in einer SSRI-Therapie das Risiko einer Abhängigkeitsentwicklung zu sehen.
Die Dokumentationslage zum Behandlungseffekt von SSRI bei Depression bei Älteren ≤ 75 Jahren ist gut. Entsprechende Studien zu Personen > 80 Jahren fehlen. Serotonin ist nicht nur in der Signalübertragung im ZNS von Bedeutung, sondern auch am Knochenumsatz beteiligt. Einige Beobachtungsstudien konnten zeigen, dass bei SSRI-behandelten Patienten die Knochendichte niedriger und das Frakturrisiko erhöht war. Auch wenn dies keinen Zusammenhang beweist, mahnt dieser Befund zur Vorsicht bei langen Behandlungszeiten, besonders bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren für Frakturen.
Die staatliche schwedische Arzneimittelbehörde untersuchte in einer Metaanalyse die Behauptung, Antidepressiva seien nur bei schweren Depressionen von Nutzen (Kirsch et al.). Diese Metaanalyse kam jedoch zu dem Ergebnis, dass eine Depressionsbehandlung mittels SSRI oder SNRI vielen Patienten unabhängig vom Schweregrad der Depression einen klinischen Nutzen bringen kann (Melander et al.). Die Arzneimittelbehörde änderte daraufhin ihre frühere Position zu der Frage des Effekts von Antidepressiva abhängig vom Schweregrad der Depression nicht. Bei mittelschwerer bis schwerer Depression konnten relevante Effekte unabhängig vom Schweregrad gezeigt werden. Bei Patienten mit leichter Depression sind die Daten für konklusive Schlussfolgerungen zu einem vorhandenen oder nicht vorhandenen Effekt nicht ausreichend. In einem Artikel in JAMA 2010 wird die Behauptung aufgestellt, dass der Effekt bei leichter bis mittelschwerer Depression minimal bis nicht vorhanden im Vergleich zu Placebo sei. In ihrer Analyse dieses Artikels kommt die schwedische Arzneimittelbehörde nicht zu dem Ergebnis, dass ihre Position daraufhin geändert werden müsste.

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Monoaminoxidase-A-Hemmer (MAO) N06AG

Moclobemid

Indikationen

  • Monoaminoxidase-A-Hemmer (MAO)IndikationenMedikamentös behandlungsbedürftige depressive Syndrome

  • Soziale Phobie (im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzepts)

Wirkmechanismus

Moclobemid Monoaminoxidase-A-Hemmer (MAO)Wirkmechanismusist ein selektiver Monoaminoxidasehemmer vom Typ A und hemmt reversibel die Monoaminoxidase (MAO) im Gehirn, die v. a. Serotonin, aber auch Noradrenalin und Dopamin metabolisiert. Dadurch werden die Konzentrationen von bestehendem Serotonin, Noradrenalin und zu einem gewissen Teil auch Dopamin erhöht. Hierdurch wirkt Moclobemid bei Depression sowie bei sozialer Phobie.
Auch wenn Moclobemid keine sedierenden Eigenschaften aufzuweisen scheint, kann sich die Schlafqualität nach einigen Tagen der Einnahme verbessern. Aufgrund der reversiblen Hemmung der MAO tritt eine Interaktion mit Tyramin weniger häufig auf als bei älteren nichtselektiven MAO-Hemmern (Tranylcypromin).

Empfohlene Tagesdosen und Dosisintervalle

Um das Risiko einer Interaktion mit tyraminhaltigen Lebensmitteln zu minimieren, sollte Moclobemid direkt nach dem Essen eingenommen werden. Bei Älteren sollte Moclobemid zurückhaltend eingesetzt werden (Tab. 8.35).

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Monoaminoxidase-A-Hemmer (MAO)NebenwirkungenSchlafstörungen, Agitiertheit, Angst, Rastlosigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien, Hypotonie, Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Ekzeme, Reizbarkeit.

Bedrohliche Nebenwirkungen

Serotoninsyndrom, Suizidalität (v. a. zu Behandlungsbeginn), Konfusion.

Wichtige Interaktionen

Analgetika

Monoaminoxidase-A-Hemmer (MAO)InteraktionenMonoaminoxidase-A-Hemmer (MAO)AnalgetikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Moclobemid beschrieben:
Tapentadol, TramadolTramadolTapentadolDiese Kombination kann zu additiven noradrenergen Effekten und zu kardiovaskulärer Toxizität führen. Diese Kombination vermeiden. Nach Absetzen von Moclobemid kann Tapentadol nach 14 Tagen angesetzt werden. Man kann davon ausgehen, dass die gleichen Interaktionen bei der Kombination mit Tramadol auftreten.

Antibiotika

Monoaminoxidase-A-Hemmer (MAO)AntibiotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Moclobemid beschrieben:
ClarithromycinClarithromycinDie Plasmakonzentration von Moclobemid erhöht sich, dadurch können bedrohliche Nebenwirkungen häufiger auftreten. Bei gleichzeitiger Einnahme sollte die Moclobemiddosis um 25–50 % gesenkt werden; ggf. Gabe von Azithromycin oder Roxithromycin anstelle von Clarithromycin.
LinezolidLinezolidWegen des Risikos eines Serotoninsyndroms und einer Tyraminreaktion kontraindizierte Kombination. Wash-out-Phase von mind. 1 Woche empfohlen.

Antidepressiva

Monoaminoxidase-A-Hemmer (MAO)AntidepressivaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Moclobemid beschrieben:
AmitriptylinAmitriptylin, NortriptylinNortriptylinBei der Kombination mit Moclobemid besteht die Gefahr serotonerger Nebenwirkungen und eines Serotoninsyndroms. Die Elimination von Trizyklika wird durch die Gabe von Moclobemid reduziert. Diese Kombination vermeiden. Ist diese Kombination dennoch medizinisch notwendig, sollte sorgfältig auf serotonerge Nebenwirkungen geachtet und die Plasmakonzentration von Amitriptylin/Nortriptylin kontrolliert werden.
BupropionBupropionMoclobemid kann die Wirkung von Bupropion potenzieren. Kombination ist kontraindiziert. Nach Absetzen von Moclobemid sollte eine Wash-out-Phase von 24 Stunden eingehalten werden, bevor Bupropion angesetzt wird.
CitalopramCitalopram, ClomipraminClomipramin, EscitalopramEscitalopram, FluoxetinFluoxetin, FluvoxaminFluvoxamin, ParoxetinParoxetin, SertralinSertralinDas Risiko eines Serotoninsyndroms steigt bei Kombination eines SSRI oder von Clomipramin mit Moclobemid; diese Kombination sollte möglichst vermieden werden. Nach Absetzen von Moclobemid sollten 24 Stunden vergehen, bevor ein SSRI oder Clomipramin angesetzt werden können. Bei umgekehrtem Präparatwechsel sollte eine Wash-out-Phase von 1–2 Wochen eingehalten werden. Nach Absetzen von Fluoxetin sollte aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluoxetin eine Wash-out-Phase von 2–3 Wochen eingehalten werden.
DuloxetinDuloxetinDie serotonerge Aktivität kann sich erhöhen und bis hin zu einem Serotoninsyndrom führen. Diese Kombination sollte möglichst vermieden werden. Bei gleichzeitiger Einnahme auf serotonerge Nebenwirkungen achten.
MaprotilinMaprotilinDie Plasmakonzentration von Maprotilin kann sich bei gleichzeitiger Einnahme von Moclobemid erhöhen. Dies kann zu erhöhter serotonerger Wirkung führen. Auf mögliche Maprotilin-Nebenwirkungen achten und ggf. die Dosis von Maprotilin senken.
MianserinMianserinDie serotonerge Aktivität kann sich verstärken und zu einem Serotoninsyndrom führen. Diese Kombination wenn möglich vermeiden. Ist diese Kombination medizinisch notwendig, sollten serotonerge Nebenwirkungen engmaschig beobachtet werden. Nach Absetzen von Moclobemid sollten 24 Stunden vergehen, bevor Mianserin angesetzt wird. Beim Wechsel von Mianserin zu Moclobemid sollte eine Wash-out-Phase von 3 Tagen bestehen.
MirtazapinMirtazapinDie gleichzeitige Gabe erhöht die Gefahr von serotonergen Nebenwirkungen und eines Serotoninsyndroms; diese Kombination sollte möglichst vermieden werden. Bei notwendiger gleichzeitiger Gabe sollte der Patient sorgfältig auf serotonerge Nebenwirkungen hin beobachtet werden. Nach Absetzen von Moclobemid sollten 3 Tage vergehen, bevor Mirtazapin angesetzt wird. Beim Wechsel von Mirtazapin zu Moclobemid wird eine Wash-out-Phase von mind. 5 Tagen empfohlen.
VenlafaxinVenlafaxinDie gleichzeitige Gabe von Moclobemid und Venlafaxin macht das Auftreten serotonerger Nebenwirkungen und eines Serotoninsyndroms wahrscheinlicher, diese Kombination sollte möglichst vermieden werden. Müssen beide Substanzen gleichzeitig verabreicht werden, bedarf es der sorgfältigen Überwachung eventueller serotonerger Nebenwirkungen. Nach Absetzen von Moclobemid sollten 24 Stunden vergehen, bevor Venlafaxin angesetzt wird. Bei einem Wechsel von Venlafaxin zu Moclobemid sollte eine Wash-out-Phase von 3 Tagen eingehalten werden.

Antiparkinsonmittel

Monoaminoxidase-A-Hemmer (MAO)AntiparkinsonmittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Moclobemid beschrieben:
SafinamidSafinamidBei gleichzeitiger Behandlung mit Moclobemid besteht die Gefahr einer hypertensiven Krise. Diese Kombination vermeiden.
SelegilinSelegilinDie gleichzeitige Gabe dieser Substanzen ist kontraindiziert. Sie kann hypertensive Krisen und ein Serotoninsyndrom auslösen. Nach Absetzen von Rasagilin/Selegilin sollten mind. 14 Tage vergehen, bevor Moclobemid angesetzt wird. Auch sollte die Verwendung eines SSRI (nicht Fluoxetin oder Fluvoxamin) anstelle von Moclobemid erwogen werden.

H2-Rezeptorantagonisten

Monoaminoxidase-A-Hemmer (MAO)H2-RezeptorantagonistenFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Moclobemid beschrieben:
CimetidinCimetidinDie gleichzeitige Gabe von Cimetidin erhöht die Plasmakonzentration von Moclobemid, Nebenwirkungen durch Moclobemid können häufiger auftreten. Die Moclobemid-Dosis sollte beim Ansetzen von Cimetidin halbiert werden.

Hormone/Neurotransmitter

Monoaminoxidase-A-Hemmer (MAO)Hormone/NeurotransmitterFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Moclobemid beschrieben:
AdrenalinAdrenalin, DobutaminDobutamin, DopaminDopamin, EthylephrinEthylephrin, NoradrenalinNoradrenalin, PhenylephrinPhenylephrinMAO-Hemmer können die Wirkung von Sympathomimetika verstärken und somit zu Hypertension und Tachykardie führen. Blutdruck und Puls sollten bei gleichzeitiger Einnahme kontrolliert werden. Diese Kombination sollte nur bei sorgfältig gestellter Indikation gegeben und dabei die Dosis der Sympathomimetika ggf. gesenkt werden.

Migränemittel

Monoaminoxidase-A-Hemmer (MAO)MigränemittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Moclobemid beschrieben:
TriptaneTriptaneDie Plasmakonzentration von Triptanen erhöht sich bei gleichzeitiger Gabe von Moclobemid. Kontraindikation.

Opioide

Monoaminoxidase-A-Hemmer (MAO)OpioideFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Moclobemid beschrieben:
PethidinPethidin, TramadolTramadolGefahr eines Serotoninsyndroms. Diese Kombination ist kontraindiziert.

Sympathomimetika

Monoaminoxidase-A-Hemmer (MAO)SympathomimetikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Moclobemid beschrieben:
AmphetaminAmphetamin, DexamphetaminDexamphetamin, LisdexamphetaminLisdexamphetamin, MethylphenidatMethylphenidatDas Risiko von kardiovaskulären Nebenwirkungen kann sich erhöhen; diese Kombination sollte vermieden werden. Nach Absetzen von zentral stimulierenden Substanzen sollten 14 Tage vergehen, bevor Moclobemid angesetzt werden kann.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Moclobemid beschrieben:
AtomoxetinAtomoxetinDie gleichzeitige Einnahme kann eine hypertensive Krise auslösen; diese Kombination sollte vermieden werden. Nach Absetzen von Atomoxetin wird eine Wash-out-Phase von 2 Wochen empfohlen, bevor Moclobemid wieder angesetzt wird.

Weitere relevante Interaktionen

Folgende Interaktionen vom Typ C und D sind für Moclobemid beschrieben:
GinsengGinsengDie gleichzeitige Einnahme kann Nebenwirkungen wie z. B. Insomnie, Kopfschmerzen und Tremor verursachen. Patienten mit MAO-Hemmern sollten kein Ginseng-Präparat einnehmen.
Johanniskraut (Hypericum perforatum)Johanniskraut (Hypericum perforatum)Erhöhtes Risiko serotonerger Nebenwirkungen und eines Serotoninsyndroms. Diese Kombination vermeiden.

Kontraindikationen

  • Monoaminoxidase-A-Hemmer (MAO)KontraindikationenAkute Verwirrtheitszustände.

  • Die gleichzeitige Einnahme der folgenden Substanzen ist kontraindiziert (Kap. 8.12.5):

    • Triptane

    • Tramadol

    • Pethidin

    • Dextromethorphan

    • Selegilin

    • Bupropion

    • Linezolid

  • Moclobemid sollte Kindern nicht verabreicht werden, da hier keine Erfahrungen vorliegen.

Warnhinweise

Monoaminoxidase-A-Hemmer (MAO)WarnhinweiseBei herabgesetzter Leberfunktion und/oder bei Patienten, die gleichzeitig ein anderes Medikament einnehmen, das den Moclobemid-Metabolismus hemmt, sollte Moclobemid nicht oder nur mit reduzierter Tagesdosis eingenommen werden.
Bei depressiven Patienten mit schizophrenen oder schizoaffektiven Symptomen kann Moclobemid die psychotische Symptomatik verstärken. Die Behandlung mit lang wirksamen Neuroleptika sollte wenn möglich fortgesetzt werden.
Aus theoretischen pharmakologischen Überlegungen lässt sich annehmen, dass MAO-Hemmer eine hypertensive Reaktion bei Thyreotoxikose oder Phäochromozytom auslösen können. Da zu solchen Fällen keine Dokumentation vorliegt, sollte Moclobemid in diesen Fällen nur mit Vorsicht gegeben werden.
Substanzen, die den Serotoninspiegel erhöhen, sollten bei Patienten mit Moclobemid vermieden oder nur mit großer Vorsicht gegeben werden. Dies gilt besonders bei Clomipramin.
Während der Moclobemid-Behandlung sollten große Mengen an tyraminreicher Nahrung (Käse, Wein und Bier) vermieden werden.
Patienten, die vor Beginn der Behandlung Suizidgedanken haben oder anamnestisch suizidal waren, haben unter Moclobemid ein erhöhtes Risiko für Suizidversuche und sollten während der Moclobemid-Einnahme engmaschig überwacht werden.
Bei Patienten mit manisch-depressiver Psychose können sich die manischen Symptome verstärken. Depressive Patienten mit Erregungszuständen und Unruhe als Hauptsymptomatik sollten nicht mit Moclobemid behandelt werden.

Pharmakologische Angaben

Nach oraler Zufuhr wird Moclobemid zu 95 % aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die max. Plasmakonzentration wird nach etwa 1 Stunde erreicht. Moclobemid wird nahezu vollständig metabolisiert und über die Niere ausgeschieden. Weniger als 1 % werden unverändert über die Niere ausgeschieden (Tab. 8.36).

Therapiekontrolle

Nach 4–6 Wochen Moclobemid-Einnahme sollte die klinische Wirkung über einen validierten Fragebogen beurteilt werden. Die Behandlungsdauer einer Depression liegt i. d. R. bei 4–9 Monaten nach erfolgter Remission.
Bei der Behandlung der sozialen Phobie werden 600 mg über 8–12 Wochen gegeben, bevor die klinische Wirkung eingeschätzt werden kann.
Zu Beginn der Behandlung mit Moclobemid können Schlaflosigkeit, Nervosität oder Zittern eine Dosisreduktion oder eine symptomatische Zusatzbehandlung erforderlich machen. Treten Zeichen einer Manie oder Hypomanie auf, sollte Moclobemid ab- und eine alternative Therapie angesetzt werden.

Alternative Behandlungen

SSRI oder SNRI sind i. d. R. die Medikamente der ersten Wahl bei Depressionen oder sozialer Phobie. Sie sind somit eine geeignete Alternative zur Behandlung mit Moclobemid, besonders bei unzureichender therapeutischer Wirkung, auftretenden Nebenwirkungen oder Interaktionen.
Körperliche Bewegung und kognitive Verhaltenstherapie sind zudem wichtige Ergänzungen zur psychopharmakologischen Behandlung und können bei leichten Depressionen oder sozialer Phobie als Therapie ausreichend sein.

Beschwerden beim Absetzen

Monoaminoxidase-A-Hemmer (MAO)AbsetzenEs liegen wenige Berichte zu Absetzbeschwerden nach kontinuierlicher Moclobemid-Behandlung vor. Allerdings gibt es zahlreiche Berichte über mehr oder weniger schwere Absetzbeschwerden nach zu raschem Absetzen bei älteren, nichtselektiven MAO-Hemmern. Für diese MAO-Hemmer sind Angst, Schwitzen, Übelkeit, Muskelkrämpfe und Verwirrtheitszustände beschrieben.
In der Vergangenheit wurden Absetzbeschwerden häufig auch als Nebenwirkungen klassifiziert, weshalb es zusätzlich zu den dokumentierten Absetzbeschwerden von Moclobemid wahrscheinlich eine Dunkelziffer gibt.
Zur Behandlung von Absetzbeschwerden nach Moclobemid sind SSRI nicht geeignet; vielmehr wird empfohlen, Moclobemid in der zuvor gegebenen Tagesdosis wieder anzusetzen und danach nach dem in Tab. 8.37 dargestellten Schema zu reduzieren.

Behandlung beenden

Monoaminoxidase-A-Hemmer (MAO)TherapieendeErfolgte die Behandlung über mehrere Monate und mit einer Tagesdosis von 600 mg, sollte das in Tab. 8.37 angeführte Schema angewendet werden.
In anderen Situationen liegen auch Hinweise vor, dass die Therapie ohne langsames Reduzieren der Dosis abgesetzt werden kann. Treten dennoch mögliche Absetzbeschwerden auf (i. d. R. nach 1–7 Tagen), sollte Moclobemid in der letzten Tagesdosis wieder angesetzt und anschließend nach dem Schema in Tab. 8.37 reduziert werden.
Bei einem Wechsel auf ein anderes Präparat kann dieses i. d. R. nach 24 Stunden nach Absetzen von Moclobemid begonnen werden.

Am Lebensende

In der Palliativmedizin sollte Moclobemid nicht höher als mit 300 mg pro Tag dosiert werden, um das Risiko für Nebenwirkungen zu minimieren und um Moclobemid notfalls rasch ohne Absetzbeschwerden absetzen zu können. Moclobemid weist ein hohes Interaktionsrisiko auf, besonders in Form von serotonergen Nebenwirkungen (Kap. 8.12.5).

Sonstiges

Nichtselektive MAO-Hemmer wurden bereits in den 1950er-Jahren eingesetzt. Damals traten häufig Probleme bei gleichzeitiger Einnahme von tyraminhaltigen Lebensmitteln/Getränken auf (z. B. bei gereiftem Käse und Wein) und verursachten stark erhöhte Blutdruckwerte und Kopfschmerzen.
Moclobemid gehört einer neueren Generation von MAO-Hemmern an, den sog. selektiven MAO-Hemmern. Die Einnahme von Käse und Wein kann zwar weiterhin Probleme bereiten, allerdings in deutlich geringerem Ausmaß. Moclobemid ist eines der ältesten noch gebräuchlichen Antidepressiva.
Die Sturzgefahr bei Älteren aufgrund von orthostatischen Blutdruckreaktionen oder die kognitive Beeinträchtigung bei Einnahme von Moclobemid ist im Gegensatz zu den früher verwendeten, nichtselektiven MAO-Hemmern geringer.

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Andere Antidepressiva N06AX

Agomelatin, Bupropion, Duloxetin, Mianserin, Mirtazapin, Reboxetin, Venlafaxin

Indikationen

  • Antidepressiva, andereIndikationenAlle Präparate: Episode einer Major Depression

  • Duloxetin, Venlafaxin: Generalisierte Angststörung

  • Duloxetin: Schmerzhafte Diabetesneuropathie bei Erwachsenen

  • Venlafaxin: Rezidivprophylaxe von Episoden einer Major Depression, Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie, soziale Phobie

Wirkmechanismus

Antidepressiva, andereWirkmechanismusDie Gruppe N06AX besteht aus einer heterogenen Ansammlung von antidepressiv wirksamen Substanzen, die nach ihrem Wirkmechanismus in folgende 5 Gruppen eingeteilt werden können:
  • 1.

    Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin, wodurch sich auf Synapsenebene die Noradrenalin-Konzentration erhöht und die Transmission von Noradrenalin modifiziert wird. Dies ist die vermutete Erklärung, wie NARI (Noradrenalin Reuptake Inhibitor) ihre antidepressive Wirkung entfalten. Reboxetin ist ein solcher Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, der jedoch nicht auf die Aufnahme von Dopamin wirkt. Reboxetin ist in Deutschland nach Nutzenbewertung des IQWIG und Beschluss des G-BA seit 2010 nicht mehr zulasten der GKV verordnungsfähig.

  • 2.

    Eine präsynaptische α-2-Blockade zeichnet die folgenden beiden Präparate aus: Mirtazapin erzeugt diese Wirkung und erhöht die noradrenerge und serotonerge Neurotransmission, blockiert jedoch auch gewisse Serotoninrezeptoren (5HT2 und 5HT3). Gleichzeitig fehlen bei Mirtazapin jegliche anticholinergen Eigenschaften. Der Wirkmechanismus von Mianserin ist nicht vollständig geklärt. In Tierstudien zeigt sich eine Freisetzung von Noradrenalin. Die anticholinergen Eigenschaften treten i. d. R. nicht in therapeutischen Dosen, sondern erst bei Überdosierung auf.

  • 3.

    Agomelatin ist ein selektiver Serotoninantagonist (5-HT2C) und Melatonin-Rezeptoragonist. Die erstgenannte Eigenschaft scheint für den antidepressiven Effekt verantwortlich, wobei weiterhin unklar ist, welche Rolle die 5-HT2C-Blockade spielt. Die letztgenannte Eigenschaft bewirkt einen schlafverbessernden Effekt und kann einen gestörten Tag-Nacht-Rhythmus regulieren. Ein Zulassungsantrag für Agomelatin wurde im Jahr 2006 von der Europäischen Arzneimittelagentur wegen unzureichenden antidepressiven Effekts abgelehnt und der Wirkstoff wurde 2009 im zweiten Anlauf zugelassen. Das arznei-telegramm 5/09 bewertet den Wirkstoff kritisch und beschreibt eine negative Nutzen-Schaden-Bilanz.

  • 4.

    Bupropion und seine Metaboliten wirken wahrscheinlich über einen komplexen Wirkmechanismus auf Nikotinrezeptoren sowie hemmend auf die Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme.

  • 5.

    Folgende Substanzen werden als Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) bezeichnet: Venlafaxin und Duloxetin wirken v. a. hemmend auf die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin im zentralen Nervensystem. Auch scheint eine schwache Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme zu bestehen. Duloxetin scheint die Schmerzschwelle bei neuropathischen und inflammatorischen Schmerzen normalisieren zu können. Diese schmerzhemmende Wirkung von Duloxetin beruht auf einer Potenzierung der absteigenden, schmerzhemmenden Bahnen im ZNS.

Empfohlene Tagesdosen und Dosisintervalle

Dosierungsempfehlungen Tab. 8.38.

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Antidepressiva, andereNebenwirkungenJe nach Substanzgruppe bestehen häufige und sehr häufige Nebenwirkungen:
  • Agomelatin: Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall, Obstipation, vermehrtes Schwitzen, Rückenschmerzen, Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Migräne und Angst

  • Bupropion: Urtikaria, Schlafstörungen, Depression, Unruhe, Angst, Tremor, Konzentrationsstörung, Kopfschmerzen, Schwindel, geänderte Geschmackswahrnehmung, Mundtrockenheit, Exanthem, Juckreiz, Schwitzen und Fieber

  • Duloxetin: Übelkeit (22 %), verminderter Appetit, Schlafstörung, Angst, Libidoverminderung, Kopfschmerzen, Schwindel, Tremor, Somnolenz, Parästhesien, Verschwommensehen, Hautrötung, Mundtrockenheit, Obstipation und Diarrhö

  • Mianserin: Schläfrigkeit (19 %)

  • Mirtazapin: Gewichtszunahme, Somnolenz, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit und gesteigerter Appetit

  • Reboxetin: Schlafstörung, Schwindel, Tachykardie, Herzrasen, posturale Hypotension, Akkomodationsstörungen, Mundtrockenheit, Obstipation, Appetitlosigkeit, Schwitzen, Miktionsstörungen, erektile Dysfunktion, schmerzhafte Ejakulation, verspätete Ejakulation, Hodenschmerzen und Schüttelfrost

  • Venlafaxin: Kopfschmerzen (30 %), Übelkeit (20 %), Mundtrockenheit, Schwitzen, Hypercholesterinämie, Gewichtsverlust, Libidoverminderung, Schwindel, Mydriasis, Sehstörungen, erhöhter Muskeltonus, Schlafstörungen, Nervosität, Parästhesien, Sedierung, Tremor, Verwirrtheit, Persönlichkeitsveränderungen, verringerter Appetit, Obstipation, Erbrechen, Hypertonie, erektile Dysfunktion, Miktions- und Menstruationsstörungen

Bedrohliche Nebenwirkungen

  • Agomelatin: Tödliches Leberversagen mit Notwendigkeit der Lebertranplantation

  • Mianserin, Mirtazapin, Bupropion, Venlafaxin, Duloxetin: Krampfanfall

  • Mirtazapin, Mianserin: Knochenmarkdepression

  • Venlafaxin, Duloxetin: Gastrointestinale Blutungen

Wichtige Interaktionen

Antiarrhythmika

Antidepressiva, andereInteraktionenAntidepressiva, andereAntiarrhythmikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Venlafaxin beschrieben:
DronedaronDronedaronDie Konzentration von Venlafaxin kann ansteigen und das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen, z. B. eine Verlängerung des QTc-Intervalls. Auch Dronedaron selbst kann das QTc-Intervall verlängern, diese Kombination sollte vermieden werden.

Antibiotika

Antidepressiva, andereAntibiotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Agomelatin beschrieben:
CiprofloxacinCiprofloxacinDie Plasmakonzentration von Agomelatin erhöht sich stark. Diese Kombination sollte vermieden und ein anderes Antibiotikum gewählt werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Duloxetin beschrieben:
CiprofloxacinCiprofloxacinDie Plasmakonzentration von Duloxetin kann sich erhöhen; auf mögliche Duloxetin-Nebenwirkungen sollte geachtet werden. Anstelle von Ciprofloxacin sollte die Gabe von Ofloxacin, Norfloxacin, Levofloxacin oder eines anderen Antibiotikums erwogen werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Reboxetin beschrieben:
ClarithromycinClarithromycin, ErythromycinErythromycinDie Plasmakonzentration von Reboxetin und damit das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen sich. Auf Nebenwirkungen sollte vermehrt geachtet und die Dosis ggf. gesenkt werden. Azithromycin oder Roxithromycin beeinflussen die Reboxetin-Konzentration vermutlich nicht und können alternativ gegeben werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Venlafaxin beschrieben:
ClarithromycinClarithromycin, ErythromycinErythromycinDie Plasmakonzentration von Venlafaxin erhöht sich, dies kann zu vermehrten Nebenwirkungen führen. Ist eine gleichzeitige Behandlung notwendig, sollte die Venlafaxin-Dosis anhand von Spiegelbestimmungen angepasst werden. Auf mögliche Venlafaxin-Nebenwirkungen sollte vermehrt geachtet werden. Alternativ können Azithromycin oder Roxithromycin gegeben werden.

Antidepressiva

Antidepressiva, andereAntidepressivaFolgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Agomelatin beschrieben:
FluvoxaminFluvoxaminDie Plasmakonzentration von Agomelatin erhöht sich dramatisch (etwa 60-fach). Diese Kombination sollte vermieden und ein anderes SSRI gewählt werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Bupropion beschrieben:
AmitriptylinAmitriptylin, ClomipraminClomipramin, NortriptylinNortriptylinDie Plasmakonzentration von trizyklischen Antidepresssiva kann ansteigen und somit das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen. Die Plasmakonzentration des trizyklischen Antidepressivums sollte kontrolliert und eine Dosisreduktion dieses Antidepressivums bei Ansetzen von Bupropion erwogen werden.
FluoxetinFluoxetinEs besteht ein erhöhtes Risiko für serotoninbedingte Nebenwirkungen und die Entwicklung einer Manie. Bei gleichzeitiger Einnahme sollte der klinische Zustand regelmäßig kontrolliert werden. Citalopram und Sertralin beeinflussen die Bupropion-Konzentration weniger stark als Fluoxetin.
MaprotilinMaprotilinDie Plasmakonzentration von Antidepressiva kann stark ansteigen und das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen, aber auch den Effekt der Therapie einer behandlungsresistenten Depression verstärken. Bei zusätzlicher Gabe von Bupropion sollte eine Dosisreduktion von Maprotilin erwogen werden. Auf mögliche Nebenwirkungen sollte vermehrt geachtet werden.
MoclobemidMoclobemidKann die Wirkung von Bupropion potenzieren. Diese Kombination sollte vermieden werden. Nach Absetzen von Moclobemid wird eine Wash-out-Phase von 24 Stunden empfohlen, bevor Bupropion wieder angesetzt wird.
VenlafaxinVenlafaxinBei einer Dauerbehandlung mit Bupropion erhöht sich vermutlich die Venlafaxin-Konzentration, Nebenwirkungen durch Venlafaxin treten somit häufiger auf. Diese Kombination wird zur Verstärkung der antidepressiven Wirkung gegeben. Die Plasmakonzentration von Venlafaxin/O-Desmethylvenlafaxin sollte kontrolliert werden, besonders, wenn mögliche Nebenwirkungen auftreten. Alternativ kann ein SSRI, das nicht über CYP2D6 metabolisiert wird, gegeben werden (z. B. Citalopram).
Folgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Duloxetin beschrieben:
AmitriptylinAmitriptylin, ClomipraminClomipramin, NortriptylinNortriptylinDie Plasmakonzentration von trizyklischen Antidepressiva kann ansteigen, dadurch erhöht sich das Risiko monoaminerger und anticholinerger Nebenwirkungen. Ist eine gleichzeitige Einnahme notwendig, sollte die Plasmakonzentration des trizyklischen Antidepressivums kontrolliert und eine Dosisreduktion erwogen werden. Auf Nebenwirkungen durch trizyklische Antidepressiva und Duloxetin sollte vermehrt geachtet werden.
FluoxetinFluoxetinDuloxetin und Fluoxetin können gemeinsam gegeben das Risiko eines Serotoninsyndroms erhöhen. Diese Kombination sollte vermieden werden.
FluvoxaminFluvoxaminDie Exposition von Fluoxetin erhöht sich um das 6-Fache, beide Substanzen hemmen die Serotoninwiederaufnahme. Dadurch erhöht sich die Gefahr eines Serotoninsyndroms. Diese Kombination sollte vermieden werden.
MaprotilinMaprotilinDie Plasmakonzentration von Maprotilin kann ansteigen, dadurch erhöht sich das Risiko für monoaminerge und anticholinerge Nebenwirkungen. Bei gleichzeitiger Einnahme sollte der Maprotilin-Spiegel gemessen und eine Dosisreduktion erwogen werden.
MoclobemidMoclobemidDie serotonerge Aktivität kann sich erhöhen und zu einem Serotoninsyndrom führen. Ist eine gleichzeitige Einnahme notwendig, sollte auf serotonerge Nebenwirkungen geachtet werden.
ParoxetinParoxetinDie Plasmakonzentration sowohl von Paroxetin als auch Duloxetin steigt an. Dies erhöht die Gefahr serotonerger und möglicherweise auch anticholinerger Nebenwirkungen. Diese Kombination sollte vermieden werden. Duloxetin ist ein Antidepressivum und die zusätzliche Gabe eines weiteren serotonergen Antidepressivums ist nicht sinnvoll.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Mianserin beschrieben:
MoclobemidMoclobemidDie serotonerge Aktivität kann sich verstärken und zu einem Serotoninsyndrom führen. Diese Kombination sollte möglichst vermieden werden. Bei notwendiger gleichzeitiger Einnahme sollte der Patient auf serotonerge Nebenwirkungen hin beobachtet werden. Nach Absetzen von Moclobemid sollten 24 Stunden vergehen, bevor Mianserin angesetzt wird. Bei einer Umstellung von Mianserin auf Moclobemid sollten 72 Stunden zwischen dem Absetzen von Mianserin und dem Neuansetzen von Moclobemid vergehen.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Mirtazapin beschrieben:
FluvoxaminFluvoxaminDie Mirtazapin-Konzentration kann ansteigen. Bei gleichzeitiger Einnahme beider Substanzen sind Fälle eines Serotoninsyndroms beschrieben. Diese Kombination sollte möglichst vermieden werden. Auf serotonerge Symptome sollte sorgfältig geachtet werden. Gegebenenfalls bedarf es bei dieser Kombination einer Dosisreduktion von Mirtazapin.
MoclobemidMoclobemidDie serotonerge Aktivität kann zunehmen und es kann zu einem Serotoninsyndrom kommen. Diese Kombination sollte möglichst vermieden werden. Ist eine gleichzeitige Behandlung dennoch notwendig, sollte der Patient sorgfältig auf serotonerge Nebenwirkungen hin beobachtet werden. Nach Absetzen von Moclobemid sollten 72 Stunden vergehen, bevor Mirtazapin angesetzt wird. Bei der Umstellung von Mirtazapin auf Moclobemid bedarf es einer Wash-out-Phase von mind. 5 Tagen.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Venlafaxin beschrieben:
BupropionBupropionBei einer Dauerbehandlung mit Bupropion erhöht sich möglicherweise die Venlafaxin-Konzentration. Nebenwirkungen durch Venlafaxin treten somit häufiger auf. Diese Kombination wird zur Verstärkung der antidepressiven Wirkung gegeben. Die Plasmakonzentration von Venlafaxin/O-Desmethylvenlafaxin sollte kontrolliert werden, besonders wenn mögliche Nebenwirkungen auftreten. Alternativ kann ein SSRI, das nicht über CYP2D6 metabolisiert wird, gegeben werden (z. B. Citalopram).
ClomipraminClomipraminDas Risiko für serotonerge und anticholinerge Nebenwirkungen ist erhöht. Auf diese sollte sorgsam geachtet und der Blutdruck kontrolliert werden.
FluoxetinFluoxetin, ParoxetinParoxetinErhöhte Frequenz an serotonergen Nebenwirkungen und einzelne Fälle eines Serotoninsyndroms sind bei gleichzeitiger Einnahme beschrieben. Diese Kombination sollte vermieden werden. Ist die Kombination eines SSRI mit Venlafaxin indiziert, sollte ein SSRI mit geringer Wirkung auf CYP2D6 (z. B. Sertralin oder Citalopram) gewählt werden. Auf anticholinerge und serotonerge Nebenwirkungen sollte geachtet werden.
MoclobemidMoclobemidDie serotonerge Aktivität kann sich erhöhen und zu einem Serotoninsyndrom führen. Diese Kombination sollte möglichst vermieden oder es sollte ggf. regelmäßig auf serotonerge Nebenwirkungen geachtet werden. Nach Absetzen von Moclobemid sollten mind. 24 Stunden vergehen, bevor Venlafaxin angesetzt wird. Bei einer Umstellung von Venlafaxin auf Moclobemid bedarf es einer Wash-out-Phase von mind. 3 Tagen.

Antiepileptika

Antidepressiva, andereAntiepileptikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Agomelatin beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepinEine starke Verringerung der Agomelatin-Konzentration ist zu erwarten. Diese Kombination sollte vermieden werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Bupropion beschrieben:
CarbamazepinCarbamazepinDie Plasmakonzentration von Bupropion verringert sich und diejenige des aktiven Metaboliten Hydroxybupropion erhöht sich. Die Bupropion-Wirkung und die Plasmakonzentration von Bupropion und Hydroxybupropion sollten kontrolliert werden; ggf. Umstellung von Carbamazepin auf Gabapentin oder Lamotrigin.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Mianserin beschrieben:
Carbamazepin, Phenobarbital, PhenytoinCarbamazepinPhenytoinPhenobarbitalDie Plasmakonzentration von Mianserin verringert sich und kann subtherapeutische Werte erreichen. Mianserin kann die Krampfschwelle absenken. Gegebenenfalls bedarf es einer Dosisanpassung von Mianserin. Wenn möglich, sollte der Mianserin-Spiegel kontrolliert werden. Anstelle von Carbamazepin kann alternativ Oxcarbazepin, Lamotrigin oder Gabapentin gegeben werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Mirtazapin beschrieben:
Carbamazepin, Phenobarbital, PhenytoinCarbamazepinPhenytoinPhenobarbitalDie Plasmakonzentration von Mirtazapin verringert sich deutlich, es kann zum Therapieversagen kommen. Bei dieser Kombination sollte auf das Ausbleiben der antidepressiven Wirkung geachtet und der Mirtazapin-Spiegel kontrolliert werden. Möglicherweise bedarf es einer Dosiserhöhung von Mirtazapin. Alternativ können Lamotrigin, Gabapentin oder Valproat gegeben werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Reboxetin beschrieben:
Carbamazepin, Phenobarbital, PhenytoinCarbamazepinPhenytoinPhenobarbitalDie Plasmakonzentration von Reboxetin kann sich verringern, eine Spiegelbestimmung von Reboxetin wird empfohlen.

Antihypertensiva

Antidepressiva, andereAntihypertensivaFolgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Mirtazapin beschrieben:
ClonidinClonidinDie gleichzeitige Behandlung kann die antihypertensive Wirkung abschwächen und zu Hypertension führen. Diese Kombination sollte vermieden werden.

Antimykotika

Antidepressiva, andereAntimykotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Duloxetin beschrieben:
TerbinafinTerbinafinDie Plasmakonzentration von Duloxetin kann ansteigen, auf serotonerge und noradrenerge Nebenwirkungen durch Duloxetin sollte vermehrt geachtet werden. Eine Reduktion der Duloxetin-Dosis kann notwendig werden. Duloxetin sollte bei Patienten mit Terbinafin initial mit einer geringen Dosis gegeben werden. Anstelle von Terbinafin kann Itraconazol gegeben werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Reboxetin beschrieben:
ItraconazolItraconazol, VoriconazolVoriconazolDie Plasmakonzentration von Reboxetin und das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen sich. Auf mögliche Nebenwirkungen sollte vermehrt geachtet und bei Bedarf die Dosis reduziert werden. Bei Hautmykosen kann alternativ Terbinafin gegeben werden.
KetoconazolKetoconazolDie Plasmakonzentration von Reboxetin und das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen sich. Auf mögliche Nebenwirkungen sollte vermehrt geachtet und bei Bedarf die Dosis reduziert werden. Bei Hautmykosen kann alternativ Terbinafin gegeben werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Venlafaxin beschrieben:
ItraconazolItraconazolDie Konzentration von Venlafaxin erhöht sich, dies kann vermehrt zu Nebenwirkungen führen. Bei gleichzeitiger Gabe sollte die Venlafaxin-Dosis anhand von Spiegelbestimmungen angepasst werden. Auf venlafaxinbedingte Nebenwirkungen sollte geachtet werden. Je nach Indikation kann auf Terbinafin, Caspofungin oder Amphotericin B umgestellt werden.
KetoconazolKetoconazolDie gleichzeitige Einnahme kann zu erhöhten Venlafaxin-Konzentrationen führen. Dann sollte die Venlafaxin-Dosis anhand von Spiegelbestimmungen angepasst werden.
VoriconazolVoriconazolDie Plasmakonzentration von Venlafaxin erhöht sich um etwa 30 %. Bei Nebenwirkungen sollte die Venlafaxin-Dosis gesenkt werden.

Antipsychotika

Antidepressiva, andereAntipsychotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Venlafaxin beschrieben:
HaloperidolHaloperidolDie Plasmakonzentration von Haloperidol und damit das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen sich vermutlich. Auf mögliche Nebenwirkungen von Haloperidol und Venlafaxin sollte sorgsam geachtet und die Dosis beider Substanzen ggf. gesenkt werden.
LithiumLithiumDas Risiko eines Serotoninsyndroms ist erhöht, eventuell auch das Risiko für die Entstehung einer Manie/Hypomanie. Auf Zeichen einer serotonergen Hyperaktivität (z. B. Hyperreflexie, Schwindel, Tremor, Schwitzen) sollte sorgsam geachtet und der Lithiumspiegel kontrolliert werden.

Antithrombotische Mittel

Antidepressiva, andereantithrombotische MittelFolgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Bupropion beschrieben:
ClopidogrelClopidogrel, TiclopidinTiclopidinKönnen die Konzentration von Bupropion erhöhen; dadurch können bupropionbedingte Nebenwirkungen verstärkt auftreten. Eine Dosisreduktion um 25–50 % sollte erwogen und auf mögliche Nebenwirkungen vermehrt geachtet werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Duloxetin beschrieben:
AzetylsalizylsäureAzetylsalizylsäure (ASS)Die gleichzeitige Gabe von niedrig dosierter Azetylsalizylsäure (ASS) erhöht das Risiko gastrointestinaler Blutungen um das 5- bis 7-Fache, bei höheren Dosen ASS um das 12- bis 15-Fache. Kann die gleichzeitige Gabe nicht vermieden werden, sollte prophylaktisch mit einem PPI behandelt und das Blutbild kontrolliert werden. Andere Antidepressiva mit einer geringeren Serotoninselektivität (z. B. Nortriptylin oder Mirtazapin) scheinen bei gleichzeitiger Behandlung mit ASS ein geringeres Risiko für gastrointestinale Blutungen aufzuweisen.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Venlafaxin beschrieben:
AzetylsalizylsäureAzetylsalizylsäure (ASS)Die gleichzeitige Gabe von niedrig dosierter Azetylsalizylsäure (ASS) erhöht das Risiko gastrointestinaler Blutungen um das 5- bis 7-Fache, bei höheren Dosen ASS steigt das Risiko um das 12- bis 15-Fache. Kann die gleichzeitige Gabe nicht vermieden werden, sollte prophylaktisch mit einem PPI behandelt und das Blutbild kontrolliert werden. Andere Antidepressiva mit einer geringeren Serotoninselektivität (z. B. Nortriptylin oder Mirtazapin) scheinen bei gleichzeitiger Behandlung mit ASS ein geringeres Risiko für gastrointestinale Blutungen aufzuweisen.

Betablocker

Antidepressiva, andereBetablockerFolgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Duloxetin beschrieben:
MetoprololMetoprololDie Plasmakonzentration von Metoprolol kann ansteigen. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist bisher nicht geklärt. Bei gleichzeitiger Gabe sollten Blutdruck und Puls kontrolliert werden.

Hormonantagonisten

Antidepressiva, andereHormonantagonistenFolgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Bupropion beschrieben:
TamoxifenTamoxifenDie Bildung von Endoxifen kann sich verringern, die Wirkung schwächt sich ab. Dadurch kann sich die onkologische Prognose verschlechtern. Diese Kombination sollte vermieden werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Duloxetin beschrieben:
TamoxifenTamoxifenDie Synthese von Endoxifen kann sich verringern, wodurch die Wirkung nachlassen kann. Eine Verschlechterung der onkologischen Behandlungsprognose ist nicht auszuschließen. Diese Kombination sollte vermieden werden. Anstelle von Duloxetin sollte die Gabe von Citalopram, Escitalopram oder Sertralin erwogen werden.

NSAR

Antidepressiva, andereNSARDie gleichzeitige Behandlung erhöht die Gefahr gastrointestinaler Blutungen. Bei kontinuierlicher Gabe dieser Medikamente sollte das Blutbild kontrolliert und ein Magenschutz z. B. mit einem PPI erwogen werden.

Opioide

Antidepressiva, andereOpioideFolgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Bupropion beschrieben:
KodeinKodein, TramadolTramadolBupropion verringert die analgetische Wirkung von Tramadol/Kodein sowie die antitussive Wirkung von Kodein. Diese Kombination sollte vermieden werden. Anstelle von Kodein/Tramadol sollte ein anderes Analgetikum verabreicht werden, z. B. Morphin.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Duloxetin beschrieben:
KodeinKodeinDie analgetische Wirkung von Kodein kann sich abschwächen; diese Kombination sollte vermieden werden. Bei notwendiger gleichzeitiger Gabe muss die Dosis ggf. erhöht werden. Die Umstellung auf ein anderes Analgetikum oder ein anderes Antidepressivum, das CYP2D6 nicht hemmt (z. B. Citalopram, Sertralin oder Venlafaxin), sollte erwogen werden.
TramadolTramadolDie analgetische Wirkung von Tramadol kann nachlassen. Das Risiko eines Serotoninsyndroms ist erhöht. Diese Kombination sollte vermieden und anstelle von Tramadol ein anderes Analgetikum gewählt werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Venlafaxin beschrieben:
TramadolTramadolDie gleichzeitige Einnahme von Tramadol und anderen Medikamenten mit Wirkung auf Serotonin kann das Risiko eines Serotoninsyndroms erhöhen.

Östrogene

Antidepressiva, andereÖstrogeneFolgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Agomelatin beschrieben:
EthinylestradiolEthinylestradiolDie Plasmakonzentration von Agomelatin erhöht sich stark. Auf mögliche Nebenwirkungen von Agomelatin sollte vermehrt geachtet werden. Beim An- oder Absetzen von Kontrazeptiva muss die Dosis von Agomelatin ggf. angepasst werden.

Prokinetika

Antidepressiva, andereProkinetikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Venlafaxin beschrieben:
MetoclopramidMetoclopramidBei gleichzeitiger Behandlung mit Venlafaxin und Metoclopramid ist die Entstehung eines Serotoninsyndroms beschrieben. Eine Dosisreduktion einer oder beider Substanzen sollte erwogen werden.

Urologika

Antidepressiva, andereUrologikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Duloxetin beschrieben:
TolterodinTolterodinDie Plasmakonzentration von Tolterodin erhöht sich bei gleichzeitiger Duloxetin-Einnahme. Dies kann anticholinerge Effekte verstärken; auf diese sollte vermehrt geachtet und die Tolterodin-Dosis bei Bedarf gesenkt werden.

Weitere relevante Interaktionen

Folgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Duloxetin beschrieben:
Johanniskraut (Hypericum perforatum)Johanniskraut (Hypericum perforatum)Es besteht die Gefahr von serotonergen Nebenwirkungen und eines Serotoninsyndroms. Diese Kombination sollte vermieden werden.
NikotinkonsumNikotinVerringert die Duloxetin-Exposition um etwa 50 %. Duloxetin sollte individuell aufdosiert werden. Bei einem geplanten Rauchstopp sollte der Duloxetin-Spiegel kontrolliert und auf Nebenwirkungen geachtet werden.
Folgende Interaktionen vom Typ C und D werden für Reboxetin beschrieben:
GrapefruitsaftGrapefruitsaftDie Konzentration von Reboxetin erhöht sich stark. Grapefruitsaft sollte nicht zusammen mit Reboxetin eingenommen werden.

Kontraindikationen

  • Antidepressiva, andereKontraindikationenDie gleichzeitige Behandlung mit irreversiblen Monoaminoxidasehemmern (MAO-I) ist aufgrund der Gefahr eines Serotoninsyndroms kontraindiziert. Dies gilt für die Substanzen Mianserin, Mirtazapin, Bupropion, Venlafaxin und Duloxetin.

  • Bei Vorliegen einer Manie ist Mianserin kontraindiziert.

  • Venlafaxin ist bei akutem Myokardinfarkt, akuter zerebrovaskulärer Erkrankung und unkontrollierter Hypertonie kontraindiziert.

  • Duloxetin sollte nicht bei eingeschränkter Leberfunktion, stark eingeschränkter Nierenfunktion oder bei unkontrollierter Hypertonie gegeben werden.

  • Agomelatin ist bei eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert.

Warnhinweise

Antidepressiva, andereWarnhinweiseSNRI (Venlafaxin und Duloxetin) können als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer die Thrombozytenfunktion verschlechtern und das Blutungsrisiko in Haut und Schleimhäuten erhöhen. Bei Patienten mit erhöhter Blutungsneigung sowie Patienten mit Antikoagulanzien- und Thrombozytenhemmer-Behandlung ist Vorsicht geboten.
Bei Diabetikern können Antidepressiva die Stoffwechselkontrolle verschlechtern. Die Dosierung von Insulin und oralen Antidiabetika muss ggf. angepasst werden.
In der Behandlung von depressiver Symptomatik bei Schizophrenie können sich die psychotischen Symptome verschlechtern. Bei Patienten mit bipolarer Erkrankung kann es zu einer Verstärkung der manischen Symptomatik kommen.
Die Behandlung mit Antidepressiva ist mit dem Auftreten von Akathisie assoziiert, es kann zu Ruhelosigkeit und Sitzunruhe kommen. Akathisie wird häufig in den ersten Wochen der Behandlung mit einem Antidepressivum beobachtet.
In der Therapie mit SNRI kann es zum Serotoninsyndrom kommen, einem potenziell lebensbedrohlichen Zustand. Dies gilt insbesondere bei der gleichzeitigen Einnahme von anderen Substanzen, die auf das serotonerge Neurotransmittersystem wirken, wie z. B. Moclobemid, Tramadol und Lithium.
Die Behandlung mit Bupropion erhöht bei gleichzeitigem Vorliegen anderer, die Krampfschwelle senkender Risikofaktoren die Gefahr von Krampfanfällen. Bei Patienten mit einem oder mehreren für eine gesenkte Krampfschwelle prädisponierenden Risikofaktoren sollte Bupropion mit Vorsicht gegeben werden. Beim Vorliegen einer epileptischen Erkrankung sollte auch bei anderen Substanzen aus dieser Gruppe große Zurückhaltung gelten.
Im Zusammenhang mit einer Mianserin-Therapie wurden auch Fälle mit Knochenmarkdepression in Form von Granulozytopenie oder Agranulozytose beschrieben. Diese Reaktionen traten meist 4–6 Wochen nach Behandlungsbeginn auf und waren i. d. R. reversibel.
Duloxetin und Venlafaxin können eine Mydriasis und einen erhöhten Augeninnendruck verursachen; Letzterer kann zu einem akuten Engwinkelglaukom führen.
Bei der Behandlung mit Venlafaxin sind tödliche kardiale Arrhythmien beschrieben, besonders bei einer Überdosierung.

Pharmakologische Angaben

Therapiekontrolle

Zur Beurteilung des Schweregrads und zur Verlaufskontrolle sollten stets psychologische Testverfahren angewandt werden. Nach 7–10 Tagen kann eine erste Auswertung erfolgen, u. a. zur Abschätzung der Suizidgefahr.
Suizidgedanken kommen bei Depressionen häufig vor, daher sollte die Suizidalität vor und während der medikamentösen Behandlung sorgfältig erfragt und geprüft werden. Eine klinische Verbesserung zeigt sich häufig erst nach 2–4 Wochen der Behandlung, bei Älteren eher später als bei jüngeren/mittelalten Patienten. Stellt sich eine Remission ein, sollte das Präparat über 6–12 Monate in unveränderter Dosis eingenommen werden, um das Rückfallrisiko zu verringern. Zeigt sich nach 1 Monat der medikamentösen Therapie weiterhin keine klinische Besserung, wird die Fortführung der aktuellen Therapie nur sehr unwahrscheinlich Wirkung zeigen und es sollte eine fachärztlich-psychiatrische Konsultation erfolgen.

Alternative Behandlungen

Zur Akutbehandlung von leichten und mittelschweren Depressionen sind mehrere verschiedene Psychotherapieverfahren ebenso effektiv wie trizyklische Antidepressiva (TCA) und vermutlich ebenso effektiv wie SSRI oder SNRI. Zwischen den verschiedenen Antidepressiva konnten bisher keine sicheren Unterschiede in der Behandlung von leichten bis mittelschweren Depressionen festgestellt werden.
Antidepressiva (TCA, SSRI, SNRI u. a. m.) sind bei Erwachsenen mit Depression effektiv (Evidenzgrad 1).
Kognitive Verhaltenstherapie wirkt bei remittierten erwachsenen Patienten nach einer depressiven Episode rezidivprophylaktisch (Evidenzgrad 1).
Lithium schützt v. a. gegen manische oder hypomanische Phasen, wirkt antisuizidal und wird aber auch zur Vermeidung von depressiven Schüben verwendet.
Valproat wird zur Behandlung der Manie und bei komplizierten Formen der bipolaren Erkrankung gegeben. Nebenwirkungen sind hier u. a. gastrointestinale Beschwerden, Gewichtszunahme, Veränderungen der Leberwerte und des Blutbilds. Carbamazepin wird mit sehr ähnlichen Indikationen verwendet. Hier sind gastrointestinale Beschwerden, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel und Exantheme relativ häufige Nebenwirkungen. Sowohl Valproat als auch Carbamazepin wirken teratogen, v. a. mit Neuralrohrdefekten.
Bei refraktärer oder akuter schwerer Depression ist in manchen Fällen die Elektrokrampftherapie (EKT) sinnvoll.

Beschwerden beim Absetzen

Antidepressiva, andereAbsetzenSowohl zu SSRI als auch zu anderen Antidepressiva liegen klinische Erfahrungen und Berichte zu Absetzbeschwerden vor. Meist sind diese Beschwerden leicht bis mittelschwer, sie können jedoch bei manchen Patienten schwerer ausgeprägt sein. Häufig zeigen sich diese Beschwerden in den ersten Tagen nach Absetzen der Therapie, sie können jedoch auch auftreten, wenn die Einnahme einer Dosis vergessen wurde. In der Regel sind diese Beschwerden vorübergehend und lassen nach einigen Wochen nach, in einzelnen Fällen können sie jedoch auch einige Monate andauern.
Im Nebenwirkungsregister der WHO liegen viele Berichte zu Absetzbeschwerden bei Venlafaxin vor: Übelkeit, Schwindel, Unruhe, Schlafstörungen, Parästhesien, Agitation, Verwirrtheit, Tinnitus und Krampfanfälle. Manche Patienten entwickelten Absetzbeschwerden nach einer vorangegangenen niedrigen Dosierung von Venlafaxin. In klinischen Studien wurden Absetzbeschwerden bei 31 % der Patienten, die mit Venlafaxin behandelt worden waren, und bei 17 %, die mit Placebo behandelt worden waren, beobachtet (während und nach dem Ausschleichen).
In einzelnen Berichten wurde nach abruptem Absetzen die Entwicklung einer Manie beobachtet, besonders nach einer Behandlung mit Venlafaxin.
Absetzbeschwerden nach Absetzen einer Duloxetin-Therapie sind Schwindel, Parästhesien, Schlafstörungen, Müdigkeit, Agitation, Angst, Übelkeit, Erbrechen, Tremor, Kopfschmerzen, Durchfall und starkes Schwitzen. In klinischen Untersuchungen traten Beschwerden nach abruptem Absetzen bei etwa 45 % der mit Duloxetin und bei 23 % der mit Placebo behandelten Personen auf.
Zu Bupropion wurden keine klinischen Untersuchungen hinsichtlich Absetzbeschwerden durchgeführt, was jedoch die Möglichkeit nicht ausschließt, dass solche Beschwerden auftreten können. Es liegen jedoch Fallberichte vor, die nach einem abrupten Absetzen von Bupropion akute Dystonie (verzerrte Körperbewegungen, Grimassieren und bizarre Körperhaltungen) beschreiben.
Die berichteten Absetzbeschwerden bei Mirtazapin sind Schwindel, Angst, Kopfschmerzen und Übelkeit; sie treten seltener auf als bei SNRI.
Zu Mianserin und Reboxetin liegen keine eindeutigen Angaben zu Absetzreaktionen vor; auch hier ist die Möglichkeit dennoch gegeben.
In Studien zu Agomelatin konnten keine Beschwerden nach dem Absetzen registriert werden.

Behandlung beenden

Antidepressiva, andereTherapieendeDas Ziel des korrekten Absetzens einer medikamentösen Therapie ist die möglichst schonende Durchführung. Hierbei ist es wichtig, sowohl das Risiko eines Rezidivs der behandelten Erkrankung zu minimieren als auch Absetzbeschwerden zu vermeiden. Eine erfolgreiche Depressionstherapie sollte 6–12 Monate nach eingetretener Remission fortgeführt werden. Anschließend kann wie folgt verfahren werden:
Mianserin, Mirtazapin und Bupropion mit ihrer längeren Halbwertszeit können etwas schneller als andere Antidepressiva ausgeschlichen werden. Venlafaxin, Duloxetin und Reboxetin mit kürzerer Halbwertszeit sollten vorsichtiger ausgeschlichen werden. Zu Venlafaxin sind Absetzbeschwerden bereits nach einer 6-wöchigen kontinuierlichen Behandlung beschrieben.
Agomelatin verursacht keine Absetzbeschwerden und kann daher direkt abgesetzt werden.
Bestand die Behandlung ≤ 6–24 Wochen, kann das Ausschleichen rascher als in Tab. 8.40 beschrieben erfolgen. Dann kann jeder Schritt von 2 auf 1 Woche reduziert werden. Nach einer Behandlungsdauer von < 6 Wochen kann das Antidepressivum direkt abgesetzt werden.
Bei Auftreten von Absetzbeschwerden wird die Dosierung der zuletzt verwendeten Spalte gewählt. In einer Studie zur Auswertung von Absetzbeschwerden mittels der Checkliste Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS)Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) bei Patienten mit remittierter Depression induzierte Agomelatin keine Absetzbeschwerden nach abruptem Absetzen.

Am Lebensende

Wird ein Patient mit einer schweren Erkrankung mit einem der in diesem Kapitel beschriebenen Antidepressiva an seinem Lebensende behandelt, kann es sinnvoll sein, diese Therapie fortzuführen. Wichtig ist hierbei jedoch, dass an dem Tag, an dem der Patient die Tabletten nicht mehr schlucken kann, keine Absetzbeschwerden entstehen. Als Injektionsform liegt keine der genannten Substanzen vor. Wenn der Patient weiterhin von seinem Antidepressivum profitiert, sollte die Tagesdosis reduziert werden, z. B. Venlafaxin auf 37,5–75 mg oder Duloxetin auf 30 mg. Kann dann der Patient zu einem späteren Zeitpunkt die Tabletten nicht mehr schlucken, ist das Risiko für Absetzbeschwerden gering. In die Entscheidung zur Fortführung der Behandlung werden auch eventuelle Nebenwirkungen, Interaktionen und die Nieren- oder Leberfunktion miteinbezogen, die ebenso für eine niedrigere Tagesdosis oder für eine rechtzeitige Umstellung auf eine andere Substanz sprechen können. Bei abruptem Beenden der Therapie sollte ein Benzodiazepin (Midazolam oder Diazepam) in Injektionsform oder als Medikamentenpumpe bereitliegen.

Sonstiges

Ebenso wie bei den SSRI kann bei den SNRI (Duloxetin, Venlafaxin) die vergessene Einnahme über ein oder mehrere Tage zu starken Absetzbeschwerden führen.
Absetzbeschwerden können als ein Rückfall in die ursprüngliche Depression gedeutet werden. Diese entstehen jedoch i. d. R. einige Tage nach Absetzen eines Antidepressivums, wohingegen ein Rezidiv frühestens nach einigen Wochen zu beobachten ist.
Alle abhängigkeitsfördernden Substanzen beeinflussen das Belohnungssystem im Gehirn, besonders wenn Dopamin beteiligt ist. Substanzen aus der Gruppe der übrigen Antidepressiva bewirken jedoch keine Dopaminerhöhung. Die Symptome, die bei Abbruch einer Therapie mit einer dieser Substanzen auftreten können, sind keine klassischen Symptome einer Medikamentenabhängigkeit.

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Antidementiva N06D

Donepezil, Rivastigmin, Galantamin, Memantin

Indikationen

  • AntidementivaIndikationenDonepezil, Rivastigmin, Galantamin: Symptomatische Behandlung bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz

  • Rivastigmin: Symptomatische Behandlung bei leichter bis mittelschwerer Demenz bei Patienten mit idiopathischem Morbus Parkinson

  • Memantin: Behandlung von Patienten mit moderater bis schwerer Alzheimer-Demenz

Wirkmechanismus

AntidementivaWirkmechanismusBei einer Alzheimer-Demenz und bei vaskulärer Demenz ist die Acetylcholin-Konzentration deutlich reduziert. Dieser Mangel an Acetylcholin beeinträchtigt die kognitiven Funktionen negativ. Cholinesterase-Hemmer wirken spezifisch durch eine reversible Hemmung der Acetylcholinesterase. Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz wird dadurch die Aktivität im cholinergen System erhöht und die kognitive Funktion verbessert sich. Die Behandlungseffekte im Vergleich zu Placebo sind jedoch mäßig und laut großen unabhängigen Studien nur bei einer Minderheit der Alzheimer-Patienten zu erwarten.
Memantin ist ein nichtkompetitiver NMDA-Rezeptorantagonist mit mäßig starker Affinität. Es moduliert den Effekt von pathologisch erhöhten Glutamat-Spiegeln, die zu neuronaler Dysfunktion führen können. Memantin verbessert über eine Stabilisierung der Glutamat-Aktivität im NMDA-Rezeptor kognitive Funktionen bei mittelschwerer/schwerer Demenz (Evidenzgrad 3).
Aus wissenschaftlicher Sicht liegen keine Anhaltspunkte vor, wonach man Cholinesterase-Hemmern oder Memantin einen den Krankheitsverlauf bremsenden Effekt zuschreiben könnte, sie wirken lediglich symptomlindernd.

Empfohlene Tagesdosen und Dosisintervalle

Bei oraler Einnahme zu den Mahlzeiten verzögert sich die Aufnahme von Rivastigmin um 1 Stunde. Dies hat zwar keine größere klinische Bedeutung, dennoch kann es sinnvoll sein, die Tabletten im gleichen zeitlichen Abstand zu den Mahlzeiten einzunehmen. Bei unsicherer Tabletteneinnahme oder bei gastrointestinalen Absorptionsproblemen kann die Verabreichung als Depotpflaster eine sinnvolle Alternative sein (Tab. 8.41).

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

AntidementivaNebenwirkungenBei Cholinesterase-Hemmern treten im Vergleich zu vielen anderen Arzneimitteln relativ häufig Nebenwirkungen auf. Daher wird die Behandlung mit diesen Substanzen nicht selten abgebrochen.
  • Donepezil: Übelkeit, Erbrechen, Magen-Darm-Beschwerden, Anorexie, Erkältung, Halluzinationen, Agitation, Aggressivität, Synkope, Schwindel, Schlaflosigkeit, Exantheme, Juckreiz, Harninkontinenz, Muskelkrämpfe, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schmerzen, Stürze

  • Rivastigmin: Übelkeit (38 %), Erbrechen (23 %), Anorexie, Verwirrtheit, Agitation, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, dyspeptische Beschwerden, Diarrhö, Lustlosigkeit, vermehrtes Schwitzen, Müdigkeit, Asthenie, Gewichtsverlust

  • Galantamin: Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Asthenie, Krankheitsgefühl, Gewichtsverlust, Sturzgefahr, Halluzinationen, Depression, Bradykardie, Hypertension, Synkope, Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Muskelspasmen, verringerter Appetit, Anorexie, Hyperhidrosis, Bauchschmerzen, Diarrhö, dyspeptische Beschwerden

  • Memantin: Schwindel, Verstopfung, Somnolenz, Hypertonie, Dyspnoe

Bedrohliche Nebenwirkungen

  • Donepezil, Galantamin, Rivastigmin: Störungen der Leberfunktion, Krampfanfälle, Depression, AV-Block, Vorhofflimmern, Sinusbradykardie, gastrointestinale Blutungen

  • Memantin: Verwirrtheit, psychotische Reaktionen, Pankreatitis, Herzinsuffizienz, venöse Thromboembolien

Wichtige Interaktionen

Allgemeinanästhetika

AntidementivaInteraktionenAntidementivaAllgemeinanästhetikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Memantin beschrieben:
KetaminKetaminBei Kombination von Memantin und (Es-)Ketamin erhöht sich die Gefahr pharmakologisch bedingter Psychosen. Diese Kombination sollte vermieden werden.

Antibiotika

AntidementivaAntibiotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Donepezil beschrieben:
ClarithromycinClarithromycin, ErythromycinErythromycinDie Plasmakonzentration von Donepezil kann sich erhöhen, v. a. bei Patienten, die keine CYP2D6-Aktivität aufweisen. Auf Nebenwirkungen durch Donepezil (Schwindel, Übelkeit und Kopfschmerzen) sollte geachtet werden. Gegebenenfalls muss die Dosis von Donepezil gesenkt oder ein anderes Antibiotikum wie Roxithromycin oder Azithromycin gegeben werden.

Antidepressiva

AntidementivaAntidepressivaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Galantamin beschrieben:
FluoxetinFluoxetin, ParoxetinParoxetinDie Plasmakonzentration von Galantamin kann ansteigen. Auf Nebenwirkungen durch Galantamin (v. a. Übelkeit und Schwindel) sollte geachtet und ggf. die Galantamin-Dosis gesenkt werden. Eine Umstellung auf Citalopram, Escitalopram oder Sertralin anstelle von Paroxetin/Fluoxetin sollte erwogen werden.

Antimykotika

AntidementivaAntimykotikaFolgende Interaktionen vom Typ C und D sind nur für Donepezil beschrieben:
ItraconazolItraconazol, KetoconazolKetoconazol, PosaconazolPosaconazol, VoriconazolVoriconazolDie Plasmakonzentration von Donepezil kann ansteigen, v. a. bei Patienten ohne CYP2D6-Aktivität (genetisch bedingt oder durch gleichzeitige Gabe eines CYP2D6-hemmenden Medikaments). Auf Nebenwirkungen durch Donepezil (Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit) sollte geachtet werden. Gegebenenfalls muss die Donepezildosis gesenkt werden. Alternativ sollte die Umstellung auf ein anderes Antimykotikum erwogen werden, z. B. Fluconazol, Caspofungin oder Amphotericin B.

Kontraindikationen

  • AntidementivaKontraindikationenRivastigmin, Galantamin: schwer eingeschränkte Leberfunktion

  • Galantamin: schwer eingeschränkte Nierenfunktion (GFR < 9 ml/min)

  • Donepezil: bekannte Überempfindlichkeit gegen Piperazinderivate

Warnhinweise

AntidementivaWarnhinweiseDonepezil, Rivastigmin, Galantamin: Die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die auf das cholinerge System wirken, sollte vermieden werden. In diesem Zusammenhang sollte bei vorliegendem Sick-Sinus-Syndrom oder Überleitungsstörungen (sinuatrialer Block, AV-Block), bei aktiven Magen- oder Duodenalgeschwüren (die Sekretion der Magensäure erhöht sich), Asthma/COPD, Obstruktion der unteren Harnwege und Blasenkrämpfen Vorsicht gelten. Alzheimer-Patienten können an Gewicht verlieren, Cholinesterase-Hemmer sind bei diesen Patienten mit Gewichtsverlust assoziiert.
Herz: Aufgrund ihrer Wirkmechanismen können Cholinesterase-Hemmer vagoton auf die Herzfrequenz wirken, z. B. in Form von Bradykardie. Das Risiko solcher Effekte sollte besonders bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom, anderen supraventrikulären kardialen Überleitungsstörungen, bei Patienten mit Medikamenten, die die Herzfrequenz signifikant reduzieren (Digitalis, Betablocker), oder bei Patienten mit unkontrollierter Elektrolytstörung (z. B. Hyperkaliämie, Hypokaliämie) beachtet werden. Besondere Vorsicht muss in der Zeit nach einem Herzinfarkt, bei neu aufgetretenem Vorhofflimmern, AV-Block II° oder höher, instabiler Angina pectoris oder Herzinsuffizienz NYHA-Stadium III–IV gelten.
Neurologische Störungen: Bei Cholinesterase-Hemmern wird angenommen, dass sie ein Potenzial zur Auslösung von generalisierten Krampfanfällen haben. Eine Krampfneigung kann ebenso Ausdruck einer Alzheimer-Erkrankung sein. Bei prädisponierten Personen können extrapyramidale Beschwerden induziert oder hervorgerufen werden.
Memantin: Bei Patienten, die an Epilepsie leiden, früher einen Krampfanfall erlitten hatten oder bei denen eine Prädisposition für ein Krampfleiden vorliegt, sollte zurückhaltend mit Memantin behandelt werden. Zur Behandlung bei Herzinsuffizienz oder nach einem Herzinfarkt liegen keine ausreichenden Daten vor.

Pharmakologische Angaben

Therapiekontrolle

Im Vergleich zu Kontrollgruppen trägt der Uhrentest zur Diagnosestellung in hohem Maße bei (Evidenzstärke 2); die Cambridge Cognitive Examination (CAMCOG)Cambridge Cognitive Examination (CAMCOG) trägt in einem mittleren Maß dazu bei (Evidenzstärke 2). Nur eine Studie zum kognitiven Mini Mental Test (MMT)Mini Mental Test (MMT) konnte inkludiert werden, weshalb die Evidenz hier unzureichend ist (nach SBU, staatliche schwedische Behörde zur Sicherstellung von Qualitätsstandards in der Medizin).
Der MMT ist jedoch in der Demenzdiagnostik weitverbreitet und wird als ein wichtiges Diagnose- und Verlaufsmessinstrument angesehen. Vor Beginn einer Therapie mit einem Cholinesterase-Hemmer sollten ein MMT, ein Uhrentest und ein einfacher Test der Funktionseinstufung, z. B. Activities of Daily Life (ADL), erhoben werden, um später den Behandlungseffekt so genau wie möglich beurteilen zu können. Diese Messungen werden durch die Beobachtungen von Angehörigen, Pflegenden und des behandelnden Arztes ergänzt. Während der Eindosierungsphase wird das Auftreten von Nebenwirkungen sorgsam registriert, um ggf. die Dosis oder die Geschwindigkeit der Aufdosierung anpassen zu können. 3–6 Monate nach Erreichen der Zieldosis wird der Behandlungseffekt ausgewertet und entschieden, ob die Behandlung mit dem Cholinesterase-Hemmer weitergeführt werden kann. Hat sich der Zustand verbessert oder ist er unverändert geblieben, kann eine Fortführung diskutiert werden. Verschlechtert sich der Zustand weiterhin oder sind beträchtliche Nebenwirkungen, Interaktionen oder andere Komplikationen aufgetreten, wird die Behandlung beendet.
Ist nach 6–12 Monaten unter der gegebenen Zieldosis der Therapieerfolg weiterhin unsicher, kann ein probatorisches Absetzen mit Angehörigen und Pflegepersonal diskutiert werden.
Bei Vorliegen einer schweren Demenz können Cholinesterase-Hemmer Verhaltensauffälligkeiten und den Kontakt zu den Angehörigen verbessern. Dies kann bedeuten, dass die Medikation mit dem Umzug in ein Pflegeheim nicht notwendigerweise abgesetzt werden muss.
Bei Memantin tritt eine mögliche positive Wirkung auf die kognitive Leistung relativ rasch ein und eine erste Auswertung kann bereits nach 1 Monat nach erreichter Zieldosis erfolgen. Die Therapieauswertung erfolgt auf dieselbe Weise wie bei einem Cholinesterase-Hemmer. Hat sich der Zustand verbessert oder ist er unverändert geblieben, kann eine Fortführung diskutiert werden. Verschlechtert sich der Zustand weiterhin oder sind beträchtliche Nebenwirkungen, Interaktionen oder andere Komplikationen aufgetreten, wird die Behandlung beendet.
Ebenso wie bei den Cholinesterase-Hemmern liegen keine Langzeitstudien vor, die zeigen könnten, welche Behandlungsdauer positive Effekte aufweist.

Alternative Behandlungen

Die nicht medikamentöse Behandlung in Form von guter Pflege und Betreuung ist von sehr großer Bedeutung. Dies wird auch durch die guten Studienresultate unterstrichen, die Placebogruppen im Vergleich zu Cholinesterase-Hemmern erzielen.
Ein Fortschreiten der Erkrankung kann verzögert werden, indem ältere Menschen ein aktives Leben führen können (Evidenzstärke 2).
Zwar gibt es einen Zusammenhang zwischen einem Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure und Demenz, es liegt jedoch kein wissenschaftlicher Beleg dafür vor, dass eine Substitution dieser Substanzen die kognitive Funktion verbessert. Wird jedoch ein Vitaminmangel festgestellt, sollte dieser behandelt werden, um die Entwicklung von Mangelsymptomen zu verhindern (Kap. 3.5).
SSRI können die Ausprägung von Verhaltensauffälligkeiten verringern, die Evidenz zum Therapieeffekt ist jedoch begrenzt. Vor allem können Beschwerden wie Reizbarkeit und Angstsymptomatik durch SSRI gelindert werden. Citalopram wirkt auf die emotionale Kontrolle bei Demenz. Dieser Effekt tritt im Gegensatz zur antidepressiven Therapie i. d. R. schnell ein.
Falls Benzodiazepine unumgänglich sind, sollte vorzugsweise Oxazepam gegeben werden, da diese Substanz eine mittellange Halbwertszeit und keinen aktiven Metaboliten hat und wenig Nebenwirkungen aufweist. Benzodiazepine sollten nur bei Bedarf gegeben werden. Bei länger dauernder Therapie liegen keine Anhaltspunkte für positive Effekte vor, Nebenwirkungen wie Müdigkeit und kognitive Störungen bleiben bestehen. Diazepam ist aufgrund der sehr langen Halbwertszeit bei dementen Patienten ungeeignet.
Um eine Behandlung mit Ginkgo biloba oder Omega-3-Fettsäuren bei Alzheimer-Demenz empfehlen zu können, ist die wissenschaftliche Datenlage zu schwach.

Beschwerden beim Absetzen

AntidementivaAbsetzenIn manchen Fällen können einige Tage nach Absetzen einer Therapie mit Cholinesterase-Hemmern Beschwerden in Form von deutlich verschlechterter kognitiver Leistung, deutlichen Schlafbeschwerden oder Agitation auftreten. Vermutlich bedingt durch die lange Halbwertszeit von Donepezil, zeigen sich hier Absetzbeschwerden nach etwa 5–6 Tagen, wohingegen sie bei Rivastigmin oder Galantamin bereits nach 1–2 Tagen auftreten können. Durch ein rasches Wiederansetzen der Behandlung lassen sich die Beschwerden i. d. R. lindern.
In der Klinik zeigt sich, dass ein schrittweises Reduzieren eine sichere Methode darstellt, eventuelle Absetzbeschwerden zu verringern und eine mögliche Verschlechterung nach Absetzen zu vermeiden.
Auch nach Absetzen von Memantin lässt sich manchmal eine Verschlechterung der Demenzsymptomatik beobachten. Einige Fallrapporte beschreiben Absetzbeschwerden in Form von starken Schlafstörungen und aggressivem Verhalten, die bereits wenige Tage nach Absetzen von Memantin auftraten. Auch diese Beschwerden lassen sich durch ein rasches Wiederansetzen von Memantin lindern.

Behandlung beenden

AntidementivaTherapieendeCholinesterase-Hemmer sollten abgesetzt werden, wenn der Behandlungseffekt ausbleibt oder negative Wirkungen auftreten. Wird die Therapie probatorisch abgesetzt, um den erzielten Behandlungseffekt zu beurteilen, sollte die Dosis zunächst über 4 Wochen halbiert und der Patient während dieser Zeit sorgfältig beobachtet werden. Treten Zeichen der Verschlechterung auf (i. d. R. innerhalb einiger Tage), sollte ein Wiederansetzen der Behandlung erwogen und diskutiert werden. Tritt nach 4 Wochen mit halbierter Dosierung keine Verschlechterung auf, kann der Cholinesterase-Hemmer komplett abgesetzt werden. Während des probatorischen Absetzens (inklusive 4 Wochen nach Absetzen) sollte die Therapie jederzeit rasch wieder angesetzt werden können, um mögliche Funktionseinschränkungen zu vermeiden.
Bei einem probatorischen Absetzen von Memantin sollte die Beurteilung des Therapieerfolgs 4 Wochen nach dem endgültigen Absetzen erfolgen. Zeigt sich eine Verschlechterung der Symptomatik, wird die Behandlung schnellstmöglich wieder angesetzt.
Während dieser Zeit sollten die Angehörigen und das Pflegepersonal gut über Symptome einer Krankheitsverschlechterung informiert sein, damit sie diese rasch melden können und der Patient in einer entsprechenden Situation ebenso rasch mit einem Alternativplan behandelt werden kann. Das Schema in Tab. 8.43 fasst die Alternativen beim Absetzen zusammen.
Nicht selten werden Patienten über mehrere Jahre medikamentös gegen Demenz behandelt. Es liegt jedoch keine placebokontrollierte Studie über eine Behandlungsdauer von mehr als 6–12 Monaten vor. Daher kann es bei einer Gabe über mehrere Jahre schwierig sein zu beurteilen, ob das Medikament einen Nutzen bringt und ob sich die Nebenwirkungen nach 1 Jahr verändern. Ist diese Frage nicht eindeutig zu beantworten, sollte in erster Linie ein probatorisches Absetzen erwogen werden.

Am Lebensende

Für Demenzkranke am Lebensende liegen keine Belege vor, dass das Fortsetzen einer Behandlung mit einem Cholinesterase-Hemmer oder Memantin positive Effekte aufweist. Die Behandlung sollte nach Absprache mit den Angehörigen beendet werden. Dies gilt besonders, wenn der Patient während der meisten Zeit des Tages bettlägrig ist, unter Schluckbeschwerden leidet und kognitiv schwer beeinträchtigt ist.
Auch andere Substanzen sollten überprüft und nur solche beibehalten werden, die eindeutig symptomlindernd wirken. Kann der Patient diese symptomlindernde Medikation nicht mehr oral zu sich nehmen, kann diese auch mittels Depotpflaster, Injektionen und Medikamentenpumpen verabreicht werden. Häufige Injektionen sollten jedoch vermieden werden.
Um eine gleichmäßige Dosisverteilung über den Tag zu erreichen und wiederholte Injektionen zu vermeiden, ist eine subkutane Verabreichung mittels einer Medikamentenpumpe am geeignetsten. Auf diese Weise können Opioide (z. B. Morphin) gegen Schmerzen/Dyspnoe, Benzodiazepine (z. B. Midazolam) gegen Angst/Unruhe, Metoclopramid oder niedrig dosiertes Haloperidol gegen Übelkeit/Erbrechen und Furosemid gegen Lungenödem/periphere Ödeme gegeben werden. Auch können mehrere Medikamente in dieser Pumpe gemischt verabreicht werden.

Sonstiges

Donepezil kann bei Alzheimer-Demenz über 6–12 Monate gegeben die globale und die kognitive Funktion verbessern oder aufrechterhalten (Evidenzstärke 2). Bei Rivastigmin gilt dies für die kognitive Funktion (Evidenzstärke 2). Laut inkludierender Studien wurde bei 57–75 % der Patienten, die mit einer aktiven Substanz behandelt wurden, eine Stabilisierung oder Verbesserung der Symptomatik erreicht, verglichen mit 42–56 % der Placebopatienten, folglich kein allzu imponierendes Behandlungsresultat.
Im Fall eines Ansprechens auf die Medikation zeigt sich im Vergleich zur erwarteten Krankheitsentwicklung eine Verzögerung der kognitiven Verschlechterung während einiger Monate bis zu 1 Jahr. Vor diesem Hintergrund und im Hinblick auf die hohe Frequenz an Nebenwirkungen ist eine Auswertung und Dokumentation des Behandlungserfolgs sehr wichtig.
Mehrere Arzneimittelgruppen, z. B. Benzodiazepine oder anticholinerg wirkende Substanzen, verursachen unerwünschte Wirkungen auf die kognitive Funktion (Evidenzstärke 1).
Die Therapie mit Memantin hat einen begrenzten Effekt auf die globale und kognitive Funktion bei Personen mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Demenz (Evidenzstärke 3).
Aktuell liegt keine Studie vor, die zeigen konnte, wie im Vorhinein diejenigen Personen ermittelt werden könnten, die von einer medikamentösen Behandlung profitieren oder die keine Verbesserung oder auch Verzögerung ihrer kognitiven Verschlechterung zu erwarten haben. Die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz zeigt einen interindividuell unterschiedlichen Verlauf. Auch bei Patienten ohne Memantin oder Cholinesterase-Hemmer können die Symptome über mehrere Monate stabil bleiben.
Es liegt kein wissenschaftlicher Beleg dafür vor, dass Cholinesterase-Hemmer bei Verwirrtheit wirken.
Das einzige Neuroleptikum, das eine hinnehmbare Wirkung auf Verhaltensstörungen bei Demenz zeigen konnte, ist Risperidon. Diese Wirkung ist jedoch begrenzt. Hierbei liegt die optimale Dosis bei 1 mg, mit individuellen Unterschieden, weshalb zunächst die niedrigstmögliche Dosis angestrebt werden sollte. Nebenwirkungen sind hier v. a. Müdigkeit und extrapyramidale Symptome, aber auch Hypotonie und Unterschenkelödeme kommen vor.
Die Behandlung mit Neuroleptika zeigte in Untersuchungen eine Erhöhung von zerebrovaskulären Erkrankungen und der Mortalität. Eine prospektive Studie zeigt, dass die Gruppe der Neuroleptika zu einer stark erhöhten Langzeitmortalität führt. Daher sollten Neuroleptika bei Dementen ausschließlich mit strenger Indikation und dann nur in der kürzestmöglichen Dauer gegeben werden.

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