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B978-3-437-42502-8.00134-0

10.1016/B978-3-437-42502-8.00134-0

978-3-437-42502-8

Akute Leukämie

J. Panse

Zur Orientierung

Akute LeukämienLeukämieakuteakute Leukämie sind klonale Erkrankungen hämatopoetischer Vorläuferzellen (= Blasten), Vorläuferzellen (= Blasten)die durch Proliferation, verminderte Apoptose und gestörte Differenzierung in Knochenmark, Blut und anderen Organen akkumulieren.

Symptome ergeben sich aus der Knochenmarkinsuffizienz (Anämie/Schwäche, Neutropenie/Infektion, Thrombopenie/Blutung) und Organinfiltration (Knochenschmerzen, Lymphadenopathie, Hepato-/Splenomegalie, mediastinaler Bulk, Gingivahyperplasie etc.).

Die Diagnose erfolgt durch Untersuchungen des Blutes und des Knochenmarks (Zytologie/Zytochemie, Zytogenetik, Immunphänotypisierung, Molekulargenetik).

Formen

Nach der Zelllinienzugehörigkeit unterscheidet man akute lymphatische Leukämie (ALL) und akute myeloische Leukämie (AML).Leukämieakutelymphatische (ALL)Leukämieakutemyeloische (AML)Leukämieakutebiphänotypische/undifferenzierte (BAL/AUL) Selten treten akute biphänotypische/undifferenzierte Leukämien (BAL/AUL) auf. Die akuten Leukämien sind wie folgt definiert:
  • AML: ≥ 20 % Blasten in peripheren Blut und/oder Knochenmark oder Blasten mit Nachweis spezifischer zytogenetischer Anomalien

  • ALL: ≥ 25 % Lymphoblasten im Knochenmark

  • BAL/AUL: Blasten mit mehreren myeloischen und lymphatischen Merkmalen heißen biphänotypisch, ohne Linienmerkmale bezeichnet man sie als undifferenziert (Häufigkeit < 1 %) .

Neben der Linienzugehörigkeit sind eine Reihe zyto- und molekulargenetischer, immunphänotypischer und klinisch (primär vs. sekundär) definierter Untergruppen bekannt, die Prognose und Therapie der akuten Leukämien entscheidend mitbestimmen. Zur genauen Einteilung und Bezeichnung der AML-Untergruppen sowie immunphänotypischen Diagnostik der ALL-Untergruppen Tabellen. Die AML wird mittels WHO-Klassifikation unterteilt (früher: FAB-Klassifikation), die insbesondere (molekular-)genetische Untergruppen berücksichtigt. Die Einteilung der ALL beruht noch auf phänotypischen Eigenschaften, molekulargenetisch definierte Subgruppen werden aktuell definiert.

FAB-Klassifikation der AMLPromyelozytenleukämie, akuteLeukämieakutemyelomonozytäre (AMML)Monoblastenleukämie, akuteErythroleukämie, akute

Klassifikation Bezeichnung Häufigkeit
M0 AML ohne Ausreifung < 5 %
M1 AML mit minimaler Ausreifung 15–20 %
M2 AML mit Ausreifung 25–30 %
M3/M3v akute Promyelozytenleukämie 5–10 %
M4/M4eo akute myelomonozytäre Leukämie 20–30 %
M5a akute Monoblastenleukämie ohne Ausreifung 5 %
M5b akute Monoblastenleukämie mit Ausreifung 5–10 %
M6 akute Erythroleukämie 5 %
M7 akute Megakaryoblastenleukämie 5 %

Therapie

Ältere Patienten werden entweder rein supportiv, im Falle der AML mittels epigenetischer Therapie oder nach speziellen Therapieprotokollen, z. B. mit zielgerichteten Therapien, behandelt (Individualentscheidung) . Hilfreich ist der Münsteraner AML-Score (www.aml-score.org), der eine Berechnung der Wahrscheinlichkeit für das Erreichen einer Remission versus therapiebedingter Komplikationen bei Patienten > 60 Jahren erlaubt. Die Prognose für ältere Patienten mit ALL (> 60) und AML (> 75) ist schlecht, das Überleben in diesen Patientengruppen liegt bei unter 10 %.

WHO-Klassifikation der AML (modifiziert; fett in Klammern die entsprechende FAB Klassifikation)Panmyelose mit MyelofibroseMyelosarkomBasophilenleukämie, akuteLeukämiemegakaryozytäreLeukämieerythrozytäreLeukämiemonozytäreLeukämiemyeloisch assoziiert mit Down-Syndrom

AML mit typischer Zytogenetik
  • AML mit t(8;21) (q22; q22.1); RUNX1-RUNX1T1

  • AML mit inv(16), t(16;16) (M4eo); CBFB-MYH11

  • AML mit t(1;23)

  • AML mit PML-RARA: akute Promyelozytenleukämie (APL, M3/M3v)

  • AML mit t(9;11); MLLT3-KMT2A

  • AML mit t(6;9); DEK-NUP214

  • AML mit inv(3), t(3;3), GATA2; MECOM

  • AML mit t(1;22); RBM15-MKL1 (M7)

  • AML mit Genmutationen (FLT3-ITD, NPM1; CEBPA, etc.)

therapiebedingte AML
  • nach Alkylanzien, nach Epipodophyllotoxinen u. a.

AML mit multilineärer Dysplasie
  • mit oder ohne vorheriges myelodysplastisches Syndrom

sonstige AML
  • minimale Differenzierung (M0)

  • ohne Ausreifung (M1)

  • mit Ausreifung (M2)

  • myelomonozytäre Leukämie (M4)

  • monozytäre Leukämie (M5)

  • erythrozytäre Leukämie (M6)

  • megakaryozytäre Leukämie (M7)

  • akute Basophilenleukämie

  • Panmyelose mit Myelofibrose

  • Myelosarkom

  • myeloische Leukämie assoziiert mit Down-Syndrom

Einteilung der ALL nach immunphänotypischen EigenschaftenLeukämieakutelymphatische (ALL)immunphänotypische Eigenschaften

Vorläufer-B-ALLreife
B-ALL
Vorläufer-T-ALL
pro-Bcommonprä-Bpro-Tprä-Tkortikalereife
TdTTdTTdTTdTTdTTdT(TdT)
CD10(CD10)(CD10)(CD10)(CD10)(CD10)
CD19CD19CD19CD19
cyCD22cyCD22cyCD22cyCD22
CD79αCD79αCD79αCD79α
cyIgM
mIg
cyCD3cyCD3(cyCD3)
CD7CD7CD7CD7
CD2CD2CD2
CD1a
(mCD3)mCD3

cy = zytoplasmatisch, m = membranständig

Für jüngere Patienten beginnt die Therapie der akuten Leukämie am Diagnosetag nach risikoadaptierten Therapieprotokollen (www.kompetenznetz-leukaemie.de) und gliedert sich in Induktionschemotherapie zur Wiederherstellung normaler Hämatopoese und Intensivierung/Konsolidierung zur Leukämie-Eradikation. Die Konsolidierung besteht bei AML-Patienten je nach Risikoprofil aus Chemotherapie sowie allogener (selten autologer) Stammzelltransplantation . Aktuell existieren für die AML vier Risikogruppen (Günstig, Intermediär I und II, Ungünstig; Europäisches Leukämie Netzwerk [ELN]). Spezifika der ALL-Therapie sind die ZNS-Prophylaxe mittels intrathekaler Chemotherapie, die Erhaltungstherapie zur Behandlung minimaler Resterkrankung , die Integration von Tyrosinkinaseinhibitoren bei Ph+ ALL (Philadelphia-Chromosom positiv) und von Rituximab bei CD20+ ALL. Risikopatienten sollten eine allogene Stammzelltransplantation erhalten . Auch die ALL-Therapie erfolgt risikoadaptiert, die Risikogruppen werden ebenfalls zunehmend durch (molekular-)genetische Typisierung erfasst.
Die akute Promyelozytenleukämie (APL), gekennzeichnet durch einen Differenzierungsstopp auf der Promyelozytenstufe, hat durch Kombination von Chemotherapie bzw. von Arsentrioxid (Niedrigrisikopatienten) mit Alltrans-Retinolsäure (ATRA) die beste Prognose der AML.
Die Behandlung der BAL/AUL erfolgt individuell, meist nach AML-Protokollen .
WICHTIG: Patienten mit akuter Leukämie sterben primär an Infektionen, daher ist die antiinfektiöse (supportive) Therapie und Prophylaxe integraler Bestandteil der Behandlung.
Entscheidende prognostische Marker sind neben Alter und Therapieansprechen Karyotyp sowie zunehmend Gen-Mutationen und -Expressionsänderungen. Neue molekulargenetische Erkenntnisse führen in aktuellen Therapieprotokollen zunehmend zur Integration zielgerichteter Therapien (z. B. Tyrosinkinaseinhibitoren, Antikörper etc.).
Die Rezidivtherapie hängt von diversen Faktoren wie Dauer des Remissionszeitraums, Allgemeinzustand, vorangegangener Therapie, Form der AL, Spenderverfügbarkeit und anderen ab. Ziel ist auch hier prinzipiell die Kuration durch erneute Remissionsinduktion, meist gefolgt von einer allogenen SZT als Konsolidierung. Daneben existieren neue immunologische Therapieverfahren (chimäre Antigenrezeptoren [CARs], Bi-spezifische Antikörper), die zunehmend Anwendung finden und im Rahmen klinischer Studien evaluiert werden.

Komplikationen

Wichtigste Komplikationen sind:
  • Infektionen (→ antiinfektive Therapie bzw. Prophylaxe, InfektionenLeukämie, akuteBlutungenLeukämie, akuteNierenversagenLeukämie, akuteATRA-SyndromWachstumsfaktoren)

  • Blutungen (→ Gerinnungsfaktoren-, Thrombozytengabe)

  • Nierenversagen (→ Flüssigkeitsmonitoring/-zufuhr, Allopurinol vor Therapiebeginn)

  • ATRA-Syndrom: Flüssigkeitseinlagerung + Fieber ca. 10 Tage nach Therapiebeginn (Therapie mit Dexamethason, ATRA-Pause)

  • Graft versus host disease (→ Steroide, Antithymozytenglobulin, Cyclosporin, Mycophenolamofetil, Tacrolimus [FK-506]).Graft versus host diseaseLeukämie, akute

Ökonomische Aspekte

Die Kosten der Therapie akuter Leukämien ergeben sich in der Primärbehandlung durch teure Supportivtherapeutika (Antimykotika), die Chemotherapeutika selbst sind wenig kostenintensiv.

Da auch bei der kostenintensiven allogenen SZT eine Kuration das Ziel ist, ergeben sich auch hier prinzipiell keine fragwürdigen ökonomischen Aspekte, wichtig ist die adäquate Indikationsstellung einer derartig teuren und (auch für die Spender!) physisch und psychisch belastenden Therapie.

Ökonomisch (noch) nicht sicher zu bewerten ist die Rezidivtherapie mit gentechnisch modifizierten Immuntherapeutika und anderen zielgerichteten Therapien.

Prognose der AML und ALLLeukämieakutemyeloische (AML)PrognoseLeukämieakutelymphatische (ALL)Prognose

AML ALL
günstig ungünstig günstig ungünstig
  • < 35 Jahre

  • t(15;17); t(8;21), inv(16)

  • NPM-Mutation ohne FLT-3

  • CEBPA-Mutation

  • > 70 Jahre

  • -5, del (5q), -7, abnl(17p), inv(3), t(3;3), t(6;9), t(v;11)(v;q23), komplexer Karyotyp

  • FLT-3/MLL-Mutation

  • EVI1/MDR1-Expression

  • Blastenpersistenz nach Induktion

  • multilineäre Dysplasie, therapieassoziierte AML

  • < 30 Jahre (Erwachsene)

  • Steroidansprechen

  • MRD-Negativität

  • > 50 Jahre

  • < 1 / > 10 Jahre (Kinder)

  • Leukozyten > 100/nl (T-lineäre ALL); > 30/nl (B-lineäre ALL)

  • späte CR (> 4 Wochen)

  • pro-B-ALL, Ph+ ALL, pro-/prä-T-ALL

  • MRD-Persistenz

  • Molekulargenetik (IKFZ1, CRLF2, TP53, LYL1)

CEBPA = CCAAT/Enhancer Binding Protein Alpha, CR = komplette Remission, CRLF2 = cytokine receptor-like family 2, EVI1 = Ectopic-Viral-Integration-Site-1-Gen, FLT-3 = Fms-related-Tyrosinkinase-3-Gen, IKFZ = Ikaros family zink finger protein 1, LYL1 = lymphoblastic derived sequence 1, MDR1 = Multi-Drug-Resistance-1-Gen, MLL = Mixed-Lineage-Leukemia-Gen, MRD = minimale Resterkrankung, NPM = Nucleophosmin, Ph+ = Philadelphia-Chromosom positiv, TP53 = Tumorsuppressorprotein 53

Evidenz der Therapieempfehlungen bei akuter LeukämieLeukämieakuteakute Leukämie

Evidenzgrad Empfehlungsstärke
AML (günstige Prognose)
Induktionstherapie mit Daunorubicin +, Ara-C Ia A
Konsolidierungstherapie mit Ara-C Ia A
AML (intermediäre/ungünstige Prognose)
Konsolidierungstherapie mittels allogener SZT Ia A
AML (ältere, unfitte Patienten)
epigenetische Therapie Ia A
ALL (Erstdiagnose)
risikoadaptierte Induktionstherapie und Konsolidierung analog ALL-Therapieprotokollen (pädiatrische Protokolle vs. adulte Protokolle) Ia A
ALL/AML Rezidiv
erneute Remissionsinduktion mittels Chemotherapie und/oder zielgerichteter Therapie (TKI, Antikörper, gentechnisch modifizierte zelluläre Therapien) IIa A

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