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B978-3-437-42502-8.00146-7

10.1016/B978-3-437-42502-8.00146-7

978-3-437-42502-8

Chronische lymphatische Leukämie

Ph. Schafhausen

Zur Orientierung

Das Leitsymptom der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)chronische lymphatische Leukämie (CLL)Leukämiechronischelymphatische (CLL) ist eine dauerhafte und im Verlauf zunehmende Lymphozytose im peripheren Blut.Lymphozytose

Im Verlauf der Erkrankung umfasst die Symptomatik häufig eine schmerzlose Lymphadenopathie und eine Hepato-/Splenomegalie. Im fortgeschrittenen Krankheitsstadium treten konstitutionelle Symptome wie Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust (B-Symptome), Fatigue und Zeichen der Knochenmarkinsuffizienz hinzu. Kennzeichnend für die CLL ist ein die zelluläre und humorale Immunantwort betreffender Immundefekt, der sich ggf. durch eine vermehrte Infektneigung oder Autoimmunphänomene manifestiert. Der Krankheitsverlauf ist sehr variabel, erstreckt sich aber meist über viele Jahre, sodass insbesondere bei älteren Patienten die Lebenserwartung durch die Erkrankung kaum beeinflusst wird.

Die initiale Diagnostik beinhaltet neben dem mikroskopischen Differenzialblutbild eine FACS-Analyse mit Nachweis des Immunphänotyps einer CLL. Eine Knochenmarkpunktion kann im Krankheitsverlauf bei unklaren Zytopenien zur Beurteilung der Knochenmarkinfiltration oder zur Abklärung einer autoimmunen Zytopenie erfolgen. Zusätzlich ist eine Erhebung des Lymphknotenstatus sowie der Leber- und Milzgröße (ggf. mittels Sonographie) erforderlich. Fakultativ können im weiteren Krankheitsverlauf bei Therapiebedürftigkeit zur Einschätzung der Prognose Zytogenetik (FISH = Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) und molekulare Untersuchungen hinzugezogen werden .

Stadieneinteilung

Die CLL geht aus einer klonalen Vermehrung von reifzelligen B-lymphatischen Zellen hervor. In der Regel verläuft die Erkrankung indolent, allerdings sind auch aggressive Verläufe möglich. Die Stadieneinteilung nach Binet ergibt sich aus der körperlichen Untersuchung und der Blutbildanalyse.

Stadieneinteilung der CLL (nach Binet)

Stadium Definition Überlebenszeit
A
  • anhaltende Lymphozytose > 5 000/µl

  • Hb ≥ 10 g/dl, Thrombozyten ≥ 100 000/µl

  • < 3 LK-Regionen befallen

> 10 Jahre
B
  • Hb ≥ 10 g/dl, Thrombozyten ≥ 100 000/µl

  • ≥ 3 LK-Regionen befallen

ca. 5 Jahre
C
  • Hb < 10 g/dl, Thrombozyten < 100 000/µl

  • LK-Status irrelevant

2–3 Jahre

als LK-Regionen gelten die bei der klinischen Untersuchung tastbaren zervikalen, axillären und inguinalen LK, die Milz und die Leber (Grundlage ist der tastbare Befund)

Therapie

Eine Heilung durch eine medikamentöse Therapie ist bisher nicht möglich. Aufgrund des indolenten Verlaufs ist bei Beschwerdefreiheit eine „Watch&Wait-Strategie“ indiziert. Erst bei progressiver Lymphozytose Lymphozytoseprogressiveab > 30/nl mit rascher Lymphozytenverdopplungszeit < 6 Monate oder symptomatischer Erkrankung (konstitutionelle Symptome, ausgeprägte bzw. progrediente Lymphadenopathie, massive Splenomegalie, zunehmende Anämie oder Thrombozytopenie, auf konventionelle Therapie nicht ansprechende Autoimmunphänomene) oder im Stadium Binet C besteht eine Therapieindikation . Als zytostatische Substanzen stehen Alkylanzien (Chlorambucil, Cyclophosphamid, Bendamustin) oder Purinanaloga (Fludarabin) zur Verfügung. In der Regel wird die zytostatische Therapie mit neu zur Verfügung stehenden Antikörpern gegen das auf den B-Zellen exprimierte CD-20-Antigen (Rituximab, Obinutuzumab und Ofatumumab) kombiniert . Neu zugelassene Tyrosinkinaseinhibitoren (Ibrutinib und Idelalisib) können oral eingenommen werden und zeigen in klinischen Studien ein gutes Ansprechen bei überwiegend geringen Nebenwirkungen. Die Auswahl des Behandlungsschemas hängt hauptsächlich von der körperlichen Verfassung und weniger vom Alter des Patienten ab. Zusätzlich müssen der genetische Status (Deletion17p oder TP53-Mutation) und die Nierenfunktion in die Therapieentscheidung mit einbezogen werden. Patienten in gutem Allgemeinzustand ohne Komorbiditäten und < 65 Jahre werden nach dem FCR-Schema (Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab) behandelt . Patienten in eingeschränktem Allgemeinzustand mit Komorbiditäten oder Patienten > 65 Jahre werden mit dem besser verträglichen BR-Schema (Bendamustin/Rituximab) oder Chlorambucil/Rituximab behandelt . Bei Patienten mit 17p-Deletion bzw. TP53-Mutation kommen Ibrutunib als Monotherapie oder Idelalisib in Kombination mit Rituximab in der Erstlinientherapie zum Einsatz . Die allogene Stammzelltransplantation als einzig kurative Therapieoption ist erst bei ungünstigem Krankheitsverlauf, fitten Patienten und geeignetem Spender in der Zweitlinientherapie indiziert . Gebrechliche Patienten sollten lediglich supportiv behandelt werden (BSC) .

Komplikationen

Die wichtigsten Komplikationen sind :
  • In den fortgeschrittenen Stadien KnochenmarkinsuffizienzKnochenmarkinsuffizienz mit ausgeprägter Thrombozytopenie ThrombozytopenieCLLund AnämieCLLAnämie (Therapieindikation, ggf. Transfusion)

  • Autoimmunphänomene: autoimmunhämolytische Anämie (AIHA)autoimmunhämolytische Anämie (AIHA)Anämieautoimmunhämolytische (AIHA) und Immunthrombozytopenie (ITP) (→Therapie mit Steroiden, bei fehlendem Ansprechen Rituximab/Bendamustin oder Immunthrombozytopenie (ITP)Rituximab/Cyclophosphamid/Dexamethason)

  • erhöhte InfektanfälligkeitInfektanfälligkeiterhöhte bei sekundärem Immunglobulinmangel (→ regelmäßige Immunglobulingabe)

  • Transformation in einRichter-SyndromLymphom(e)hoch maligne hochmalignes Lymphom (Richter-Syndrom; → Behandlung wie hochmaliges Lymphom).

Ökonomische Aspekte

Der Einsatz von monoklonalen Antikörpern gegen CD20 ist mit hohen Therapiekosten verbunden. Noch erheblich höher liegen die Kosten bei den TKI Ibrutinib und Idelalisib. Der Einsatz dieser Medikamente sollte somit streng nach Indikation im Rahmen der genannten Therapierichtlinien erfolgen.

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