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B978-3-437-42502-8.00165-0

10.1016/B978-3-437-42502-8.00165-0

978-3-437-42502-8

Granulomatose mit Polyangiitis (GPA)

I.H. Tarner

Zur Orientierung

Die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA)Granulomatosemit Polyangiitis (GPA) ist eine nekrotisierende Vaskulitis nekrotisierende VaskulitisVaskulitisnekrotisierendeder mittleren und kleinen Arterien, Venolen und Arteriolen. Typisch ist ein Befall von Respirationstrakt und Nieren.

Die typische Klinik bei Befall des Respirationstrakts umfasst Rhinorrhö, blutigen oder eitrigen Schnupfen, nasale oder orale Ulzera, HustenHusten, DyspnoeDyspnoe, HeiserkeitHeiserkeit, HämoptoeHämoptoe oder pleuritischen SchmerzSchmerzenpleuritischepleuritische Schmerzen. Die Nierenbeteiligung manifestiert sich als Nierenversagen mit nephritischem Sediment (dysmorphe Erythrozyten, Erythrozytenzylinder).

Histologisch finden sich Granulombildung, Granulombildungsegmental nekrotisierende Glomerulonephritissegmental nekrotisierende GlomerulonephritisGlomerulonephritissegmental nekrotisierende ohne Immunkomplex-Ablagerung („pauci-immun“) und serologisch antineutrophile zytoplasmatische Antikörper mit zytoplasmatischem Fluoreszenzmuster (cANCA), gerichtet gegen Proteinase-3 (Anti-PR3-AK).

Verlaufsformen

Man unterscheidet zwei Verlaufsformen:
  • Limitierte Verlaufsform (ca. 25 % d. F.) mit ausschließlichem Befall des HNO-Bereichs und/oder der Lungen. In ca. 80 % tritt jedoch im Verlauf eine Beteiligung der Nieren oder anderer Organsysteme auf.

  • Generalisierte Verlaufsform mit primärer Beteiligung des Respirationstraktes, der Nieren und anderer Organsysteme (Muskeln, Gelenke, Haut, Augen, Nervensystem, Herz, Magen-Darm-Trakt).

Der Verlauf ist stets chronisch-progredient. Durch den Befall vitaler Organe verlief die Erkrankung früher in bis zu 90 % der Fälle binnen 2 Jahren letal. Heutzutage liegen die Überlebensraten bei 80 % nach 5 bzw. 65 % nach 10 Jahren.

Therapie

Es wird zwischen einer Remissionsinduktion und einer Remissionserhaltung unterschieden.
Zur Remissionsinduktion bedarf es je nach Schweregrad der Krankheitsmanifestation einer mehr oder weniger intensiven Therapie. Entscheidend ist, ob ein organ- oder lebensbedrohlicher Schweregrad vorliegt.
Bei organ- oder lebensbedrohlichem Schweregrad besteht die 1. Wahl in Rituximab (RIX) oder Cyclophosphamid (CYC), jeweils in Kombination mit hochdosierten Steroiden. RIX ist dem CYC gleichwertig. Bei Anwendung von CYC wird einer parenteralen Pulstherapie aufgrund geringerer Toxizität der Vorzug gegenüber dem oralen Fauci-Schema gegeben.
Bei akut lebensbedrohlichen Verläufen (Kreatinin > 2,0 mg/dl, respiratorische Insuffizienz, ZNS-Vaskulitis, Darminfarkt) ist eine Intensivierung durch streng überwachte Dosissteigerung des CYC Fauci-Schemas möglich (Leukozytenzahl > 4 000/µl). Bei dialysepflichtiger Nierenbeteiligung und/oder pulmonaler Hämorrhagie kann eine Plasmapherese wirksam sein. Bei sehr schweren Verläufen sind auch Steroidpulse bis zu 1 g/d möglich.
Bei nicht organ- oder lebensbedrohlichem Schweregrad ist eine Remissionsinduktion mit Methotrexat (MTX) und Prednisolon möglich , hier sind jedoch Rezidive häufiger.
Parameter zur Beurteilung des Therapieerfolges bzw. der Krankheitsaktivität sind BSG, CRP, Blutbild, Kreatinin, Urinsediment und cANCA sowie klinische Zeichen des Organbefalls. Die Anwendung des Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) und des Vasculitis Damage Index (VDI) wird empfohlen.
Zur Remissionserhaltung nach 3–6 Monaten (ggf. länger) erfolgt die Umstellung auf eine alternative Basistherapie und parallel ein Ausschleichen des Steroids . Als erste Wahl gelten MTX und Azathioprin (AZA) . Alternativen bei Kontraindikationen, Unverträglichkeit oder Wirkversagen sind Leflunomid (LEF) und RIX . Reserveoptionen sind Mycophenolat mofetil (MMF) und Cyclosporin A (CyA) . Bei milden Verläufen mit vorwiegendem Befall des HNO-Bereichs und der Lungen wird Trimethoprim/Sulfamethoxazol als Erhaltungstherapie eingesetzt .
Bei rezidivfreiem Verlauf über mindestens 12–24 Monate kann eine schrittweise Dosisreduktion der Basistherapie versucht werden.
Zur Rezidivtherapie ist die Kombination von RIX oder CYC mit Prednisolon 1. Wahl. Bei vorangegangener Verwendung von CYC wird RIX bevorzugt und umgekehrt. Rezidive ohne organbedrohliche Manifestation können durch Erhöhung der Steroiddosis behandelt werden. Echte Therapierefraktärität gegenüber CYC und RIX ist selten. Evidenzbasierte Leitlinien für diesen Fall existieren nicht. Optionen sind LEF, MMF, Infliximab, Etoposid, oder Anti-Thymozyten-Globulin (ATG). Bei CYC-Bolus-refraktärem Verlauf kann orale CYC-Therapie versucht werden.

Komplikationen

Die wichtigsten Komplikationen sind Organschäden wie terminale NiereninsuffizienzNiereninsuffizienzterminaleterminale Niereninsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, neurologische Ausfälle, Myokardinfarkt, Sattelnase, Orbita-Pseudotumor und subglottische Stenose.
Daneben sind therapieassoziierte Komplikationen häufig. CYC-Toxizität umfasst Zystitis, Amenorrhö, opportunistische Infekte, Blasenkarzinom, Myelodysplasie und Lymphom. Bei langdauernder, hochdosierter Steroidtherapie können KataraktKatarakt, OsteoporoseOsteoporose, aseptische Knochennekrose, gastrointestinale Blutungen oder Steroiddiabetes auftreten. Auch RIX kann Infekte begünstigen. Eine extrem seltene, jedoch letale Infektkomplikation unter RIX kann die progressive multifokale LeukenzephalopathieLeukenzephalopathieprogressive, multifokale (PML) sein.

Evidenz der Therapieempfehlungen bei GPA

Medikament Evidenzgrad Empfehlungsstärke
Remissionsinduktion
Rituximab Ib A
Cyclophosphamid Ib A
Hochdosis-Steroide III B
Bevorzugung der CYC-Bolustherapie gegenüber oraler Dauertherapie Ib A
Steroidpulse bis zu 1 g/d bei sehr schweren Verläufen IV C
Plasmaseparation bei schwerer alveolärer Hämorrhagie IIb B
MTX bei nicht organ- oder lebensbedrohlichem Verlauf Ib A
Remissionserhalt
MTX und AZA als gleichwertige Optionen der 1. Wahl Ib A
LEF als Alternative Ib A
RIX als Alternative Ib A
Mycophenolat mofetil als Reserveoption Ib A
CyA als Reserveoption IV C
Trimethoprim/Sulfamethoxazol bei limitierter Verlaufsform Ib A

Ökonomische Aspekte

RIX ist deutlich teurer als CYC, besitzt jedoch eine geringere Akuttoxizität und ist nicht mit dem Risiko von Sekundärmalignomen bei hoher Kumulativdosis behaftet. Zudem gefährdet es nicht die Fertilität bei Frauen im gebärfähigen Alter, und eine Anpassung an die Nierenfunktion ist nicht erforderlich.

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