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B978-3-437-21214-7.00013-4

10.1016/B978-3-437-21214-7.00013-4

978-3-437-21214-7

Diffuse und andere großzellige B-Zell-LymphomeB-Zell-Lymphom(e)großzelliges siehe LBCLDLBCLLBCL

Modifizierte 2016er-Revision der WHO-Klassifikation [Swerdlow et al. 2016], 11.1.

Provisorische Entitäten in Kursivschrift.

Tab. 13.1
Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), nicht anders festgelegt (NOS) Häufigste morphologische Varianten:
  • Zentroblastisch

  • Immunoblastisch

  • Anaplastisch

Molekulare Subgruppen:
  • Keimzentrums-B-Zellen ähnelnd (GCB)

  • Aktivierten B-Zellen ähnelnd (ABC)

DLBCL-Subtypen
  • T-Zell/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom

  • Primäres DLBCL des ZNS (PCNSL)

  • Primäres DLBCL der Haut (leg type)

  • EBV-positives DLBCL, NOS

  • DLBCL assoziiert mit chron. Entzündung

Andere großzellige B-Zell-Lymphome (LBCL)
  • Lymphomatoide Granulomatose

  • Primär mediastinales (thymisches) LBCL

  • Intravaskuläres LBCL

  • ALK-positives LBCL

  • Plasmablastisches Lymphom

  • Primäres Ergusslymphom

  • HHV8 positives DLBCL, NOS

  • Burkitt Lymphom

  • Burkitt-artiges Lymphom mit 11q Aberration

  • High-grade B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL-2-Umlagerung

  • High-grade B-Zell-Lymphom, NOS

  • B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar mit Eigenschaften zwischen DLBCL und klassischem Hodgkin-Lymphom

T-Zell-/NK-Zell-T-Zell-LymphomNK-Zell-LymphomLymphomeLymphomNK-Zell- siehe NK-Zell-Lymphom

Modifizierte 2016er-Revision der WHO-Klassifikation [Swerdlow et al. 2016], 11.1.

Tab. 13.2
Subtyp
Peripheres T-Zell-Lymphom (PTCL), nicht anders festgelegt (NOS)
Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom
Natürliches Killerzell-/T-Zell-Lymphom
Adulte T-Zell-Leukämie
Anaplastisch großzelliges Lymphom (ALCL), ALK-positiv
Anaplastisch großzelliges Lymphom (ALCL), ALK-negativ
Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom
Primäres ALCL der Haut
Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom
Subkutanes pannikulitisartiges T-Zell-Lymphom
Nicht klassifizierbares PTCL

Risikogruppen gemäß International Prognostic Index (IPI) Aggressive NHLRisikogruppen

Tab. 13.3
Risiko Anzahl Risikofaktoren Rate kompletter Remissionen (%) 5-Jahres-Überlebensrate (%)
Niedrig 0 oder 1 87 73
Intermediär niedrig 2 67 50
Intermediär hoch 3 55 43
Hoch 4 oder 5 44 26

Altersadjustierter International Prognostic Index (aaIPI)aaIPI, aggressive NHLInternational Prognostic Indexaltersadjustierter siehe aaIPIAggressive NHLaaIPI

Tab. 13.4
Risikogruppe Anzahl Risikofaktoren Rate kompletter Remissionen (%) 5-Jahres-Überlebensrate (%)
Patienten < 60 Jahre
Niedrig 0 92 86
Intermediär niedrig 1 78 66
Intermediär hoch 2 57 53
Hoch 3 46 58
Patienten ≥ 60 Jahre
Niedrig 0 91 46
Intermediär niedrig 1 71 45
Intermediär hoch 2 56 41
Hoch 3 36 37

TherapieschemataDHAP-ProtokollICE-SchemaBEAM-Schema

Tab. 13.5
Substanzen Dosis Applikationsart Zeitpunkg
R-CHOP-14- bzw. -21-Schema
Rituximab 375 mg/m2 KOF i. v. Tag 1 (im 1. Zyklus Tag 0)
Cyclophosphamid 750 mg/m2 KOF i. v. Tag 1
Doxorubicin1 50 mg/m2 KOF i. v. Tag 1
Vincristin1 1,4 mg/m2 KOF i. v. Tag 1
Prednison 100 mg absolut p. o. Tage 1–5
  • Cave: Doxorubicin und Vincristin sind streng intravasal zu applizieren. Paravasate führen zu schweren Nekrosen.

  • Filgrastim, Lenograstim (gewichtsadaptiert Tage 4–12) oder Pegfilgrastim (Standarddosis von 6 mg an Tag 2 eines jeden Chemotherapiezyklus).

  • Wiederholung Tag 15, insgesamt 6 Zyklen, anschließend 2 weitere Zyklen Rituximab im Abstand von 14 Tagen. Bei 21-tägigem Abstand nach Studienlage 8 Zyklen R-CHOP.

R-DHAP-Schema [Gisselbrecht et al. 2010]
Rituximab 375 mg/m2 KOF i. v. Tag 1 (im 1. Zyklus Tag 0)
Cisplatin 100 mg/m2 KOF i. v. über 24 h Tag 1
Cytosin-Arabinosid 2 × 2.000 mg/m2 KOF Im Abstand von 12 h über 3 h i. v. Tag 2
Dexamethason 40 mg i. v. Tage 1–4
G-CSF s. c. Mind. Tage 6–13 empfohlen
R-ICE-Schema
Rituximab 375 mg/m2 KOF i. v. Tag 1 (im 1. Zyklus Tag 0)
Etoposid 100 mg/m2 KOF i. v. Tage 1–3
Carboplatin AUC 5 (max. 800 mg) i. v. Tag 2
Ifosfamid + Mesna Je 5 g/m2 KOF i. v. über 24 h Tag 2
G-CSF s. c. Mind. Tage 6–13 empfohlen
BEAM-Schema
BCNU 300 mg/m2 KOF i. v. Tag −6
Etoposid 200 mg/m2 KOF i. v. Tage −6 bis −3
Cytosin-Arabinosid 2 × 200 mg/m2 KOF Im Abstand von 12 h i. v. Tage −6 bis −3
Melphalan 140 mg/m2 KOF i. v. Tag −2
Stammzell-Retransfusion Tag 0
G-CSF Ab Tag 7

Aggressive (hoch maligne) Non-Hodgkin-Lymphome

Christian Scholz

Jan Eucker

  • 13.1

    Grundlagen486

    • 13.1.1

      Epidemiologie486

    • 13.1.2

      Pathogenese486

    • 13.1.3

      Varianten und Subgruppen aggressiver Lymphome486

    • 13.1.4

      Stadieneinteilung486

    • 13.1.5

      Prognosefaktoren488

    • 13.1.6

      Allgemeine Diagnostik489

    • 13.1.7

      Remissionsbeurteilung491

  • 13.2

    Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)491

    • 13.2.1

      Definition491

    • 13.2.2

      Varianten und Subgruppen492

    • 13.2.3

      Klinik495

    • 13.2.4

      Allgemeine Therapieprinzipien495

    • 13.2.5

      Chirurgische Therapie495

    • 13.2.6

      Chemoimmuntherapie495

    • 13.2.7

      Therapieschemata502

    • 13.2.8

      Strahlentherapie503

  • 13.3

    Burkitt-Lymphom503

    • 13.3.1

      Definition und Epidemiologie503

    • 13.3.2

      Pathologie503

    • 13.3.3

      Therapie504

  • 13.4

    Periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) und natürliche Killerzell-Lymphome/T-Zell-Lymphome (NKTCL)505

    • 13.4.1

      Definition und Epidemiologie505

    • 13.4.2

      Therapie506

  • 13.5

    Lymphoblastisches Lymphom507

    • 13.5.1

      Definition und Epidemiologie507

    • 13.5.2

      Therapie508

Grundlagen

Epidemiologie

  • Aggressive NHLCa. 2 % aller Malignome.LymphomB-Zell- siehe B-Zell-LymphomNHLhoch maligne siehe Aggressive NHLNHLaggressive siehe Aggressive NHL

  • Die diffus großzelligen B-Zell-Lymphome (DLBCLDLBCLB-Zell-Lymphom(e)diffus großzelliges siehe DLBCL) sind die häufigste Untergruppe der aggressiven Lymphome. Mit einer Inzidenz von ca. 5–7/100.000 Personen umfassen sie ungefähr 25 % aller Non-Hodgkin-Lymphome (NHL).

  • Männern sind häufiger betroffen als Frauen.

  • Eine gewisse familiäre Häufung wurde beschrieben.

Pathogenese

Folgende Faktoren erhöhen das Risiko für die Erkrankung an einem aggressiven Lymphom:
  • Virale Infektionen mit HIV (human immunodeficiency virus), EBV, HTLV-1 (humanes T-Zell-lymphotrophes Virus 1), HHV8 (humanes Herpesvirus 8) und HCV (Hepatitis-C-Virus). Lymphome, die nach Organtransplantation auftreten, sind häufig EBV-positiv.

  • Bei Pat., die an einem follikulären Lymphom (FL) oder ein Marginalzonenlymphom (MZL) erkrankten, liegt das Risiko auf eine Transformation in ein aggressives Lymphom bei 1–3 %/Jahr, meistens handelt es sich hierbei um ein diffuses großzelliges Lymphom.

Varianten und Subgruppen aggressiver Lymphome

Lymphomaggressives, SubtypenDie aktuelle Einteilung der aggressiven Lymphome richtet sich nach der 2016er-Revision der WHO-Klassifikation, die klinische, morphologische, immunologische, molekularbiologische und genetische Kriterien berücksichtigt [Swerdlow et al. 2016].
Die Klassifikation der NHL wurde in den letzten Jahrzehnten ständig weiterentwickelt. Während die Einteilung von Rappaport in den 1950er-Jahren ausschließlich Zellgröße, Zellform und das Wachstumsmuster berücksichtigte, kamen in den 1970er-Jahren mit dem Wissen, dass NHL-Zellen von B- oder T-Lymphozyten abstammen, die immunologisch basierten Klassifikationen von Lukes et al. und von Lennert et al. hinzu. In den 1980er-Jahren wurden die verschiedenen Klassifikationen mit der „Working Formulation“ vereint. Die überarbeitete europäisch-amerikanische Einteilung von 1994 berücksichtigt neben morphologischen und immunologischen auch genetische Kriterien, sie ist Grundlage der WHO-Klassifikation von 2008, die zuletzt 2016 überarbeitet wurde (11.1 [Swerdlow et al. 2016], Tab. 13.1 sowie eine Auswahl der T Zell-Lymphome Tab. 13.2). Die größte Untergruppe in dieser Klassifikation sind die nicht näher spezifizierten (not otherwise specified) diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome (DLBCL NOS). Auf die häufigeren Subtypen wird im weiteren Text genauer eingegangen.

Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung erfolgt wie bei den indolenten Lymphomen nach der Ann-Arbor-Klassifikation (12.1.3). Zum lymphatischen Gewebe (N) gehören dabei Lymphknoten (LK), Milz, Thymus, Waldeyer-Rachenring, Appendix und Peyer-Plaques. Ein extranodaler Befall (E) sind Läsionen, die durch direktes Einwachsen aus einem beteiligten LK entstehen oder einen engen anatomischen Bezug zu einem befallenen LK haben. Extranodale Manifestationen für die dies nicht gilt, werden als disseminierter Befall gewertet. Befallene Organe: H = Leber, L = Lunge, M = Knochenmark, O = Knochen, D = Haut, P = Pleura.

Prognosefaktoren

Um prognosebestimmende Faktoren zu identifizieren, wurden Daten verschiedener, prospektiver Therapiestudien bei aggressiven Lymphomen analysiert. Fünf unabhängige Parameter zeigten einen Einfluss auf das Überleben und wurden im „International Prognostic Index“ (IPI) IPI, aggressive NHLInternational Prognostic Index siehe IPIzusammengefasst. Aggressive NHLPrognosefaktoren
Risikofaktoren des IPI sind:
  • Alter > 60 Jahre.

  • Stadium III oder IV nach Ann Arbor.

  • Zwei und mehr extranodale Manifestationen.

  • Erhöhte Serum-Laktatdehydrogenase (LDH).

  • Allgemeinzustand: ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) ≥ 2 bzw. Karnofsky-Index ≤ 70 % (ein ECOG von 2 bzw. ein Karnofsky-Index von 70 % beschreibt Pat., denen eine selbständige Lebensführung noch möglich ist und die weniger als 50 % des Tages bettlägerig sind).

Für das Vorhandensein eines jeden Merkmals wird 1 Punkt vergeben, sodass der IPI einen Wert zwischen 0 und 5 erreicht. Unter Berücksichtigung dieses Werts werden die Pat. in die vier Risikogruppen niedrig, intermediär niedrig, intermediär hoch und hoch eingeteilt (Tab. 13.3).
Für den altersadjustierten IPI (aaIPI) unterteilt man die Pat. nach ihrem Alter in Menschen > 60 und ≤ 60 J. und verwendet Stadium III oder IV, erhöhte Serum-LDH-Aktivität und einen ECOG-PS ≥ 2 als Risikofaktoren und erhält vier Risikogruppen. Bemerkenswert ist, dass die Raten für komplette Remissionen in den verschiedenen Altersgruppen ähnlich sind, die 5-Jahres-Überlebensraten jedoch bei älteren Pat. erheblich schlechter ausfallen (Tab. 13.4). Dieser Umstand hat z. T. mit der Intensität der verabreichten Primär- und Rezidivtherapie zu tun.

Anmerkung: Bei den genannten Remissions- und 5-Jahres-Überlebensraten (Tab. 13.3, Tab. 13.4) handelt es sich um eine retrospektive Analyse von 1994. Die Verbesserung der Begleittherapie (Antiinfektiva etc.) und der Einsatz von Rituximab haben zu einer Verbesserung der Ansprechraten und Überlebensraten geführt. Die Risikoeinteilung des IPI hat jedoch auch mit den gegenwärtig verfügbaren Therapien Bestand, obwohl es Arbeiten gibt, die seine Trennschärfe bezweifeln.

Weitere Risikofaktoren, die nicht im IPI erfasst werden, jedoch für die individuelle Prognose der Pat. von Bedeutung sind:
  • Molekularer Subtyp nach Genexpressionsanalyse:Aggressive NHLSubtyp, molekularer Hier wird nach der „cell of origin (COO)“ ein Keimzentrum-B-Zell-artiger Typ (GCB-Subtyp) von einem aktivierten B-Zell-artigen Typ (ABC-Subtyp) unterschieden [Alizadeh et al. 2000] und in der 2016er-Revision der WHO-Klassifikation als jeweils eigene Entität geführt. Neben der Genexpressionsanalyse gibt es immunhistochemische Algorithmen zur Bestimmung der COO, diese sind jedoch wegen eingeschränkter Reproduzierbarkeit umstritten. Ein verbreiteter immunhistochemischer Algorithmus ist der von Hans et al. Er unterscheidet anhand der Expression von CD10, BCL-6 und MUM1 zwischen GCB- und Nicht-GCB-DLBCL. GCB-DLCBL sind demnach entweder CD10-positiv oder CD10-negativ, aber BCL-6-positiv und gleichzeitig MUM1-negativ, ansonsten handelt es sich um non-GCB DLBCL. Verschiedene retrospektive Analysen haben ergeben, dass ABC-DLBCL einen ungünstigeren Verlauf als GCB-DLBCL haben. In der prospektiven REMoDL-B Studie [Davies-AJ et al. ASH 2015] wurde dieser prognostische Unterschied hingegen nicht gezeigt. Außerhalb von Studien sollte die COO aktuell keinen Einfluss auf die Wahl der Therapie haben.

  • Zytogenetik: Eine Umlagerung im MYC-Lokus findet man bei 5–15 % der Pat. mit DLBCL NOS. Häufig tritt gleichzeitig eine Translokation von BCL-2 und/oder BCL-6 auf. Diese sog. double oder triple hit-Lymphome werden in der 2016er-Revision der WHO-Klassifikation als provisorische Entität geführt und sind prognostisch ungünstig. Eine gesteigerte MYC-Proteinexpression, die z. T. unabhängig von einer MYC-Translokation auftritt, findet man bei 30–60 % der DLBCL. Auch die MYC-Überexpression ohne MYC-Translokation scheint prognostisch ungünstig zu sein. Es wird diskutiert, ob der Nachweis eines „double bzw. triple hit“-Lymphoms außerhalb von Studien einen Einfluss auf die Wahl der Therapie haben sollte.

Allgemeine Diagnostik

Die repräsentativeAggressive NHLDiagnostik Biopsie eines suspekt vergrößerten LK (möglichst mit kompletter Entnahme des LK) ist Voraussetzung für die Diagnosestellung. Material aus Stanzbiopsien ist für die Diagnosesicherung häufig nicht ausreichend und sollte nur dann angestrebt werden, wenn eine LK-Entnahme nicht möglich ist.

Folgende Untersuchungen sind Teil der Ausgangsdiagnostik:
  • Anamnese: B-Symptomatik, Zeitverlauf der Symptome, Komorbidität etc.

  • Körperliche Untersuchung: LK-Stationen, Rachenring, Leber, Milz.

  • Labordiagnostik: insbes. Differenzialblutbild sowie Serum-LDH und Serum-β2-Mikroglobulin zur Abschätzung von Zellumsatz und Lymphomlast.

  • Infektionsserologie: HIV, Hepatitis B und C.

Prophylaxe einer Hepatitis-B-Reaktivierung unter Lymphomtherapie

Hepatitis-B-Reaktivierung, Prophylaxe, LymphomtherapieUnter Chemo- bzw. Chemoimmuntherapie kann es zu einer Reaktivierung von Hepatitis B kommen, die zu einer fulminaten Hepatitis und zum Tod führen kann. Vor Therapiebeginn sollte daher eine serologische Untersuchung auf HBSAg und Anti-HBC erfolgen. Falls einer der beiden Parameter positiv ist, sollte die HBV-DNA-Last mit einer quantitativen PCR gemessen werden. Ein negatives PCR-Ergebnis schließt eine Reaktivierung unter Therapie nicht aus. Eine Prophylaxe kann das Risiko einer Reaktivierung senken. Für Pat., die HBSAg-positiv, aber HBV-DNA-negativ sind und eine Chemoimmuntherapie mit Rituximab, Ofatumumab oder Obinutuzumab erhalten sollen, wird eine antivirale Prophylaxe mit Entecavir oder Lamivudin empfohlen. Bei Pat. mit positivem HBSAg und Nachweis von HBV-DNA sollte eine Therapie der HBV-Infektion erfolgen. Die Dauer der Therapie ist in beiden Fällen unklar, sollte jedoch 6–12 Mon. nach Ende der Chemoimmuntherapie fortgesetzt werden.
  • LK-Entnahme bzw. Stanzbiopsie. Die histopathologische Untersuchung umfasst morphologische, immunhistologische und fakultativ molekulare Analysen.

  • Knochenmarkpunktion mit zytologischer Analyse des KM-Aspirats und histopathologischer Untersuchung der KM-Stanze.

  • Bildgebung:

    • CT bzw. MRT von Hals, Thorax und Abdomen.

    • Eine FDG-PET gemeinsam mit einer CT (FDG-PET-CT) ist fakultativ und wird bisher von vielen Krankenkassen nicht finanziert. Die Wertigkeit von PET-Untersuchungen werden aktuell im Rahmen verschiedener Studien untersucht. Allerdings ist die PET-Untersuchung Teil der in vielen Studien angewandten Remissionskriterien nach Cheson et al. [2014]. Findet sich in einer PET-Untersuchung nach Abschluss einer Primärtherapie noch Aktivität, sollte vor Einleitung einer Therapieerweiterung eine Biopsie erfolgen, da falsch positive PET-Befunde vorkommen.

    • Bei Symptomen, die auf eine Beteiligung des ZNS hindeuten, sollte ein CT und/oder MRT von Kopf oder Wirbelsäule erfolgen.

  • Liquorpunktion bei Vorliegen von Risikofaktoren (s. u.) mit laborchemischer (Glukose, Laktat, Gesamteiweiß) und zytologischer (Zellzahl, Zellmorphologie) Untersuchung. Bei unklarem Befund hilft eine durchflusszytometrische Analyse des Liquors häufig weiter.

Risikofaktoren für eine ZNS-Beteiligung

DieAggressive NHLZNS-Beteiligung Inzidenz der ZNS-Beteiligung variiert zwischen den einzelnen Lymphomtypen, liegt bei diffusen großzelligen Lymphomen bei 3–7 %, hingegen bei lymphoblastischen Lymphomen und Burkitt-Lymphomen bei 30–50 %. Eine Liquorpunktion sollten alle Pat. mit Burkitt- oder lymphoblastischem Lymphom erhalten sowie alle Pat. mit einem Befall von Hoden, epiduraler Manifestation, Beteiligung der Sinus, extranodalem Befall, Infiltration des KM, einer Manifestation im Bereich der Mundhöhle oder einem hochzervikalen Befall.
  • Ösophagogastroduodenoskopie: bei entsprechenden Symptomen wie einer gastrointestinalen Blutung, abdominalen Beschwerden, die anderweitig nicht gut erklärt sind, bzw. bei Manifestation im Nasen-Rachen-Raum einschließlich der Tonsillen.

  • Toxizitätsuntersuchungen: EKG sowie, abhängig vom vorgesehenen Therapieregime oder den vorhandenen Symptomen, Echokardiografie (Wiederholung im Verlauf dringend angezeigt) und Lungenfunktionsuntersuchung.

  • Gonadenfunktion bei Frauen: Dokumentation der Zyklusanamnese, FSH, LH, Anti-Müller-Hormon (AMH), Inhibin B. Weibliche Pat. sollten, bei noch nicht eingetretener Menopause, bzgl. fertilitätserhaltender Maßnahmen von einem Reproduktionsmedizinier beraten werden, z. B. in einem der FertiPROTEKTFertiPROTEKT-Zentren (Adressen unter http://www.fertiprotekt.de).

  • Gonadenfunktion bei Männern: Spermiogramm, FSH, LH, Testosteron. Männliche Pat. sollten unbedingt auf die Möglichkeit prätherapeutischer Sperma-Kryokonservierung hingewiesen werden. Information hierzu ebenfalls z. B. über FertiPROTEKT (unter http://www.fertiprotekt.de).

Remissionsbeurteilung

LymphomRemissionsbeurteilungDie Kriterien für ein Therapieansprechen einer Lymphomerkrankung wurden von der International Working Group (IWG) erarbeitet und publiziert [Cheson et al. 2014]:
  • Komplette Remission (CR): Remissionkomplettevollständiges Verschwinden aller klinischen Hinweise auf das Lymphom und die lymphombedingten Symptome. Eine verbleibende LK-Vergrößerung ist erlaubt, solange sie FDG-PET negativ ist. Es dürfen keine neuen Manifestationen auftreten. Bei Hepato- oder Splenomegalie bzw. Raumforderungen innerhalb dieser oder anderer Organe müssen sich diese vollständig zurückgebildet haben. Ein zuvor befallenes KM muss lymphomfrei sein, bei fraglicher Morphologie sollte eine KM-Immunhistologie erfolgen.

  • Partielle Remission (PR): Remissionpartiellemind. 50 % Abnahme der Summe der Produkte der jeweils zwei größten Durchmesser der sechs größten Lymphome (SPD = sum of the product of the diameters). Keine Vergrößerung einer Lymphommanifestation und keine neue Läsion. Mind. 50 % Verkleinerung intrahepatischer oder -splenischer Raumforderungen. Der verbleibende KM-Infiltrationsgrad spielt keine Rolle.

  • Stabile Erkrankung (SD): Erkrankung(en)stabileLymphomansprechen, das weder die Kriterien der CR noch der PR oder PD erfüllt.

  • Progrediente Erkrankung (PD): Erkrankung(en)progredienteAuftreten einer neuen Läsion > 1,5 cm; mind. 50 % Vergrößerung der SPD einer beliebigen Lymphomläsion. Die Läsionen sollten FDG-PET positiv sein. Als zweifelsfreie Grundlage für eine erneute Therapieentscheidung ist in vielen Fällen eine erneute Biopsie notwendig.

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Definition

DLBCLDiffuse großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) sind die häufigsten aggressiven NHL (etwa 30–40 % aller Lymphome). Ihre Inzidenz ist in den letzten Jahrzehnten gestiegen, ohne dass dies vollständig durch eine sensitivere Diagnostik, verbesserte Krebsregister oder den Anstieg der allgemeinen Lebenserwartung erklärt wäre.
  • Inzidenz: 3–5 Fälle/100.000/Jahr.

  • DLBCL treten etwas häufiger bei Männern als bei Frauen auf.

  • Das mediane Alter liegt im 7. Lebensjahrzehnt, es existiert jedoch eine breite Streuung und sogar Kinder können betroffen sein.

DLBCL sind gekennzeichnet durch große B-lymphoide Zellen mit diffusem Wachstumsmuster und Zellkernen, die mehr als doppelt so groß sind wie Kerne normaler Lymphozyten. Die Lymphomzellen exprimieren das pan-B-Zell-Antigen CD20. Morphologische, biologische und klinische Untersuchungen haben zu einer Unterteilung der DLBCL in morphologische Varianten, molekulare und immunophänotypische Subgruppen geführt (Tab. 13.1). Eine große Anzahl von DLBCL ist jedoch weiterhin so heterogen, dass keine allgemein akzeptierten Kriterien für eine Unterteilung existieren. Diese Gruppe umfasst die DLBCL NOS (not otherwise specified).

Varianten und Subgruppen

Einteilungskriterien
  • Morphologie: Die DLBCLDLBCLNOS NOS werden im Wesentlichen in einen zentroblastischen, einen immunoblastischen und einen anaplastischen Subtyp unterteilt. Die in etwa 80 % der Fälle vorliegende zentroblastische Variante zeichnet sich durch Zellen aus, die Keimzentrums-Zentroblasten ähneln. Beim immunoblastischen Typ, der in etwa 10 % der Fälle vorkommt, wird das Lymphom durch Immunoblasten beherrscht, während das anaplastische DLBCL durch Zellen mit pleomorphem Zellkern, reichlich Zytoplasma und häufiger Expression von CD30 positiv gekennzeichnet ist [Swerdlow et al. 2008]. Der Prozentsatz sich teilender Zellen liegt beim DLBCL normalerweise deutlich > 40 %. Proliferationsraten (Ki67-positive Zellen), die wesentlich > 90 % liegen, findet man hingegen eher bei einem Burkitt-Lymphom (BL) oder einem Grenzfall zwischen DLBCL und BL.

  • Immunphänotyp: DLBCLImmunphänotypisierungDie Zellen exprimieren i. d. R. die Oberflächenmoleküle CD19, CD20, CD22 und CD79a. CD10 wird bei 30–60 % gefunden und BCL-6 ist bei 60–90 % nachweisbar.

  • Zytogenetik: Etwa 30 % der Pat. mit DLBCL haben Veränderungen am Chromosom 3q27. Die hierdurch entstehende Translokation von BCL-6 ist die häufigste Translokation bei DLBCL. Eine Translokation von BCL-2 findet man in 20–30 % der Fälle. Bei etwa 5–15 % beobachtet man einen chromosomalen Bruchpunkt im MYC-Lokus. Der MYC-Fusionspartner ist in vielen Fällen ein Immunglobulin-Gen. Ungefähr 20 % der Fälle mit MYC-Bruchpunkt haben gleichzeitig eine Translokation von BCL-2 und/oder BCL-6, werden als „double- oder triple-hit“-Lymphome bezeichnet und haben eine schlechte Prognose. Etwa 20 % der transformierten follikulären Lymphome (FL) und 10 % der DLBCL sind „double hit“-Lymphome. Eine immunhistochemisch nachgewiesene Überexpression von MYC findet man bei einem Teil der DLBCL auch ohne MYC-Bruchpunkt und auch dies ist mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet [Johnson et al. 2012].

  • Genexpressionsanalyse: Hierbei wird abhängig von der „COO“ der prognostisch günstige Keimzentrum-B-Zell-artige Typ (GCB-Subtyp) von dem ungünstigen aktivierten B-Zell-artigen Typ (ABC-Subtyp) unterschieden [Alizadeh et al. 2000]. Gegenwärtig laufen erste klinische Studien, die das Therapieansprechen bei diesen Subtypen prospektiv untersuchen.B-Zell-Lymphom(e)primär mediastinales siehe PMBCL

Klinische Varianten
Primär mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL)
  • PMBCLEpidemiologie: 2–4 % aller NHL. Die Pat. sind häufig jung (medianes Erkrankungsalter 35 J.), Frauen sind öfter als Männer (2 : 1) betroffen.

  • Das Lymphom entsteht sehr wahrscheinlich im Thymus, präsentiert sich bildgebend als Raumforderung im vorderen Mediastinum, oft mit Infiltration in angrenzende Organe und Beteiligung supraklavikulärer und zervikaler LK. Eine KM-Infiltration ist hingegen sehr selten.

  • Klinik: PMBCL verursachen häufig eine obere Einflussstauung und/oder Kompression der oberen Atemwege.

  • Histologie: charakteristische alveoläre Fibrosierung des Gewebes, diffuse Infiltration durch neoplastische lymphatische Zellen, die in mehr als 80 % der Fälle schwach CD30-positiv sind. Differenzialdiagnostisch erinnern sie an nodulär sklerosierende Hodgkin-Lymphome. Häufig findet man einen hyperdiploiden Karyotyp mit Amplifikation auf Chromosom 9.

  • Therapie: Es existiert keine Standardbehandlung. Außerhalb von Studien sollte mit R-DA-EPOCH oder R-CHOPgefolgt von einer Involved-Field-Bestrahlung therapiert werden. Eine konsolidierende Bestrahlung muss möglicherweise nach R-DA-EPOCH nicht erfolgen. Nach einer Behandlung mit R-DA-EPOCH wurde in einer Studie mit kleiner Fallzahl (n = 51, mediane Nachbeobachtung 63 Mon.) auf die konsolidierende Bestrahlung verzichtet, ohne dass dies zu einem Anstieg der Lokalrezidive führte [Dunleavy et al. 2013a]. Eine Unterstützung bei dieser Entscheidung bietet ein PET-CT mit Auswertung der Aktivität nach den Deauville-Kriterien. In einer retrospektiven Analyse von 76 Pat. mit PMBCL, die mit R-DA-EPOCH behandelt und nicht konsolidierend bestrahlt wurden, kam es bei 4 von 8 Pat. mit einem „end of treatment“ (EOT) PET-CT mit einem Deauville Score von 5 und bei 1 von 17 Pat. mit einem Score von 4 zu einem Rezidiv [Melani et al. ASH 2016]. Bei den übrigen 51 Patienten wurde nach einer medianen Nachbeobachtung von 7 Jahren lediglich ein weiteres Rezidiv registriert. Da es häufiger zu falsch positiven PET-Ergebnissen kommt, sollte eine weiterführende Therapie nicht allein auf Grundlage eines PET-Befundes erfolgen, sondern immer durch eine Stanzbiopsie bestätigt werden.

  • Falls es zu einem Rezidiv nach Therapie kommt, tritt es häufig innerhalb der ersten 24 Mon. auf. Die Rezidivmanifestation kann neben der Primärlokalisation auch extranodal, z. B. in Leber, Niere oder ZNS, liegen. Die Behandlung der Wahl ist dann eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT). Bei einem sehr frühen Rezidiv sollte alternativ eine allogene SZT diskutiert werden.

Intravaskulär großzelliges B-Zell-Lymphom
  • B-Zell-Lymphom(e)intravaskulär großzelligesSeltene Lymphomerkrankung, die durch die Proliferation von Lymphomzellen innerhalb von Blutgefäßen gekennzeichnet ist. Hierdurch kommt es zum Verschluss kleiner Blutgefäße in Haut, Nieren, Lunge und/oder ZNS (häufig).

  • Histologie: Proliferation neoplastischer B-Zellen innerhalb kleiner Blutgefäße.

  • Keine Standardtherapie. Therapie wie bei DLBCL NOS mit R-CHOP (13.2.7). Bei Hinweis auf ZNS-Beteiligung sollten zentral wirksame Substanzen wie Methotrexat (MTX) Teil der Therapie sein.

  • Prognose: ungünstig.

Primäres Ergusslymphom
  • Selten.Ergusslymphom, primäres

  • Histologie: Wachstum maligner B-Zellen innerhalb serös ausgekleideter Körperhöhlen.

  • Keine Standardtherapie. Therapie wie bei DLBCL NOS (13.2.7).

  • Prognose: ungünstig.

Plasmablastisches Lymphom
  • LymphomplasmablastischesSeltene Lymphomerkrankung, die oft mit einer HIV-Infektion vergesellschaftet ist, andererseits aber nur 2 % aller HIV-assoziierten Lymphome ausmacht.

  • Histologie: Nachweis großer Immunoblasten und Plasmazellen. Immunhistochemisch positiv für CD79A, CD138, CD38, IRF-4/MUM-1, aber negativ für CD19, CD20, PAX5. Ungefähr 50 % exprimieren MYC und 70 % enthalten EBV-encoded RNA (EBER) als Hinweis auf eine EBV-Infektion in den Lymphomzellen.

  • Therapie: Kein Standardvorgehen. Eine Behandlung mit DA-EPOCH mit intrathekaler Prophylaxe evtl. gefolgt von einer ASCT oder Regime wie hyper-CVAD sind mögliche Optionen. Aufgrund der Negativität für CD20 hat Rituximab keinen Stellenwert.

  • Prognose: ungünstig.DLBCLprimäres, des zentralen Nervensystems siehe PCNSL

Primäres DLBCL des zentralen Nervensystems (PCNSL)
  • PCNSLDefinition: alle Lymphome, die primär und ausschließlich das zentrale Nervensystem (ZNS) betreffen. Nicht hierzu gehören hingegen systemische Lymphome mit ZNS-Manifestation sowie Rezidive systemischer Lymphome im ZNS.

  • Epidemiologie: Weniger als 1 % aller NHL. Medianes Erkrankungsalter: 60 Jahre. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen.

  • Klinik: initial häufig fokales neurologisches Defizit bzw. bei leptomeningealer Beteiligung Kopfschmerzen und asymmetrische kraniale Neuropathien.

  • Die Diagnose erfolgt i. d. R. nach stereotaktischer Biopsie. PCSNL sind zumeist aggressive B-Zell-Lymphome, die neben pan-B-Zellmarkern (CD20, CD22 und CD79a) IRF/MUM1 (90 %), BCL-6 (60–80 %) und selten auch CD10 (10–20 %) exprimieren. Bei Meningitis lymphomatosa sind zur Diagnosestellung oft mehrere Liquorpunktionen notwendig. Die Diagnose wird ganz wesentlich durch eine immunzytologische oder durchflusszytometrische Untersuchung unterstützt, bei der die Expression eines pan-B-Zell-Markers und eine Leichtketten-Restriktion für entweder kappa oder lambda des B-Zellrezeptors als Hinweis auf eine monoklonale B-Zellpopulation gilt. Während die Bildgebung, und hier insbes. das MRT des Schädels, eine hohe Sensitivität für den Nachweis intrazerebraler Lymphome hat, gilt dies eingeschränkt für den Nachweis einer Meningitis lymphomatosa. Die weiteren Untersuchungen des initialen Stagings entsprechen der allgemeinen Diagnostik aggressiver Lymphome.

  • Therapeutisch haben insbes. hoch dosiertes MTX, Cytarabin und Thiotepa einen Stellenwert. Des Weiteren sind die Daten für eine konsolierende Hochdosis-Chemotherapie (HDT) mit ASCT interessant. Schließlich mehren sich die Daten für einen Einsatz von Rituximab. Eine allgemein anerkannte Standardtherapie existiert nicht, daher sollten Pat. mit PCNSL in klinischen Studien behandelt werden. Die Ganzhirnbestrahlung hat hingegen in der Erstlinientherapie aufgrund der kurzen Remissionsdauer, die damit induziert werden kann, und dem Risiko einer Leukenzephalopathie ihren Stellenwert weitgehend verloren.

Klinik

Das Leitsymptom des DLBCL ist eine rasch zunehmende, meist schmerzlose Lymphadenopathie. Eine B-Symptomatik liegt bei ca. 20 % der Pat. vor. Trotz des raschen Lymphwachstums mit Proliferationsraten zwischen 40 und 90 % werden ungefähr 25 % der Pat. im Stadium I oder II nach Ann Arbor diagnostiziert. Die häufigste extranodale Manifestation findet sich im Gastrointestinaltrakt (Magen, Duodenum und Ileozökalregion). Auch wenn es sich hierbei um die einzige Manifestation handelt, spricht man dann nicht von einem MALT-Lymphom (MALT: Mucosa associated Lymphoid Tissue), sondern von einem aggressivem Lymphom mit extranodaler Manifestation.

Allgemeine Therapieprinzipien

  • Die Therapieintention beim DLBCLDLBCLTherapie ist kurativ.

  • Die Behandlung erfolgt altersadaptiert. Klinische Studien verfolgen z. T. risikoadaptierte Konzepte, die sich etwa an Risikogruppen des IPI, der „COO“ (ABC-bzw. GCB-DLBCL) oder sog. double- oder triple-hit-Lymphomen orientieren.

  • Bei Pat. mit großer Lymphomlast, älteren Pat. oder Erkrankten mit reduziertem Allgemeinzustand wird eine Vorphasentherapie mit Vincristin und Prednison empfohlen.

  • Auf eine ausreichende supportive Therapie ist zu achten (ausreichende Wässerung, Allopurinol, Antiemese sowie insbes. bei kurzen Therapieintervallen ein Wachstumsfaktor zur Stimulation der Granulopoese).

Chirurgische Therapie

Die chirurgische Therapie spielt bei DLBCL zur Gewinnung von Primärgewebe zur Diagnosestellung eine wesentliche Rolle. Darüber hinaus kommt der Chirurg beim DLBCL i. d. R. nur bei Notfällen, z. B. einer Darmperforation etwa im Rahmen eines ausgeprägten gastrointestinalen Befalls durch ein Lymphom, zum Einsatz.

Chemoimmuntherapie

DLBCLChemotherapieDie Erweiterung der initialen Chemotherapie um eine Immuntherapie mit dem gegen das Oberflächenmolekül CD20 gerichteten monoklonalen Antikörper Rituximab hat beim DLBCL die Ansprechraten, das ereignisfreie Überleben (EFS) und das Gesamtüberleben (OS) in mehreren klinischen Studien signifikant verbessert.
Primärtherapie
Retrospektive Analysen zeigen, dass ein Alter > 60 J. prognostisch ungünstig ist, nicht zuletzt weil ältere Pat. häufiger z. B. aufgrund von Begleiterkrankungen nicht mehr so intensiv behandelt werden können. Das hat dazu geführt, dass viele Studiengruppen, so auch die Deutsche Studiengruppe Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome (DSHNHL), Studien für Pat. ≤ 60 bzw. > 60 J. anbieten und sich für die beiden Altersgruppen unterschiedliche Standards herausgebildet haben.
Primärtherapie von Patienten > 60 Jahre

Für DLBCL-Pat. > 60 J. in einem altersentsprechenden Allgemeinzustand ist ein aktueller Standard für die Erstlinientherapie eine Behandlung mit 6-mal R-CHOP-14 gefolgt von 2 Gaben Rituximab. Alle Risikogruppen des IPI sollten dergestalt behandelt werden. Vor dem 1. Zyklus sollte eine Vorphasentherapie mit Vincristin und Prednison erfolgen. Eine Therapie mit 8 Zyklen R-CHOP-21 ist nach Studienlage gleich wirksam.

Eine Standardtherapie von Patienten > 60 J. mit einem DLBCL ist in Deutschland derzeit eine einmalige Vorphasentherapie gefolgt von einer Chemoimmuntherapie nach dem R-CHOP-14-Schema. Die Vorphasentherapie beinhaltet 1 mg Vincristin i. v. am Tag –6 und 100 mg Prednison p. o. von Tag –6 bis 0. Die Vorphasentherapie sollte bei Pat. mit großer Tumorlast, höherem Alter und/oder eingeschränktem Allgemeinzustand erfolgen, da sich i. d. R. hierunter der Allgemeinzustand bessert und die unmittelbaren NW der Tumortherapie geringer ausfallen. Die Chemoimmuntherapie enthält den monoklonalen AK Rituximab (R), der gegen das Oberflächenmolekül CD20 gerichtet ist. Dieses befindet sich auf nahezu allen Lymphomzellen sowie auf reifen B-Lymphozyten, hingegen nicht auf hämatopoetischen Stammzellen oder den AK bildenden Plasmazellen. Die Chemotherapie besteht bei diesem Schema aus Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (CHOP). R-CHOP wird insgesamt 6-mal alle 14 Tage appliziert, gefolgt von 2 weiteren Gaben Rituximab im Abstand von 14 Tagen (Tab. 13.5). Eine Therapie mit 8 Zyklen R-CHOP-21 ist nach Studienlage gleich wirksam [Cunningham et al. 2013]. Nach einer initialen vollständig i. v. applizierten Rituximab-Gabe können die weiteren Rituximab-Gaben s. c. erfolgen.
Rationale für das R-CHOP-14-Schema
  • Grundlage für ein 14-tägiges Therapieintervall ist insbes. die NHL-B2-Studie [Pfreundschuh et al. 2004a], in der eine Verkürzung der CHOP-Zyklen von 21 auf 14 Tage zu einer signifikanten Erhöhung des 5-Jahres- EFS von 33 auf 44 % und der 5-Jahres- OS von 41 auf 53 % führte. Die Zyklusverkürzung auf 14 Tage setzt jedoch den Einsatz eines Granulozytenwachstumsfaktors voraus. Eine Intensivierung des CHOP-Regimes durch Hinzunahme von Etoposid (CHOEP) verbesserte die Ergebnisse für Pat. > 60 J. hingegen nicht signifikant, u. a. weil sich diese Therapie für Pat. > 60 J. als zu toxisch erwies.

  • Ein Nutzen für die Hinzunahme von Rituximab zur Chemotherapie ergab sich aus der vierarmigen RICOVER-60-Studie (Rituximab with CHOP over Age 60) der DSHNHL, bei der 1.222 Pat. mit 8 bzw. 6 Zyklen CHOP mit oder ohne 8 Zyklen Rituximab behandelt wurden [Pfreundschuh et al. 2008]. Die Gabe von 6 Zyklen R-CHOP-14 plus 2 Gaben R-14 führte zu einer CR-Rate von 78 %, einem 3-Jahres-EFS von 67 %, einem 3-Jahres- PFS von 73 % und einem 3-Jahres-OS von 78 % und war somit in allen Endpunkten signifikant besser als die Therapie mit 8 Zyklen CHOP-14. Die Applikation von 8 Zyklen R-CHOP-14 war 6 Zyklen auch in den einzelnen IPI-Subgruppen nicht überlegen.

  • Im Gegensatz zur RICOVER-60-Studie erhielten DLBCL-Pat. zwischen 60 und 80 J. in einer großen Studie der französischen GELA (Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte) 8 Zyklen CHOP alle 21 Tage mit oder ohne Rituximab (LHN-98.5-Studie) [Coiffier et al. 2010]. Die Hinzunahme von Rituximab führte auch in dieser Studie zu einer signifikanten Steigerung der CR/CRu-Rate von 63 auf 75 %, des 10-Jahres-PFS von 20 auf 36,5 % sowie des 10-Jahres-OS von 27,6 auf 43,5 %.

  • Eine Phase-III-Studie zeigt, dass 8 Zyklen R-CHOP-21 gleich wirksam sind wie 6 Zyklen R-CHOP-14 plus 2 Gaben Rituximab [Cunningham et al. 2013]. Ob das auch für 6 Zyklen R-CHOP-21 gilt, wurde bisher nicht in einer Phase-III-Studie gezeigt.

Stellenwert einer konsolidierenden Bestrahlung
Im Rahmen der RICOVER-60-Studie wurden Pat. im Alter zwischen 61 und 80 J. mit einer initialen Lymphommasse ≥ 7,5 cm (Lymphombulk) nach Abschluss einer Chemoimmuntherapie mit 6 Zyklen R-CHOP plus 2 × Rituximab konsolidierend bestrahlt, wenn sie nach Chemoimmuntherapie mindestens eine PR erreicht hatten. In der RICOVER-noRTh unterblieb diese Bestrahlung. In einer kürzlich veröffentlichen Arbeit [Held et al. 2014] wurden die Ergebnisse dieser beiden Studien verglichen. In einer Intention-to-Treat-Analyse zeigte sich ein signifikanter Nutzen bzgl. des EFS, nicht aber für das OS. Betrachtet man hingegen nur die Pat., die in beiden Studien entsprechend der Vorgaben der Protokolle (per-protocol) behandelt wurden, zeigt sich ein signifikanter Nutzen für die Bestrahlung bzgl. des EFS, PFS und OS [Held et al. 2014].
Bei Pat. mit reduziertem Allgemeinzustand, die nicht in der Lage sind, eine konventionelle Chemoimmuntherapie von 6 Zyklen zu überstehen, ist eine konsolidierende Bestrahlung nach 3 Zyklen eine Alternative [Campbell et al. 2012].
Ob eine konsolidierende Bestrahlung auch für jüngere Pat. mit Restbefund nach 6–8 Zyklen Chemoimmuntherapie ausreichend ist oder ob nach histologischem Nachweis von vitalem Lymphomgewebe eine hoch dosierte Chemoimmuntherapie gefolgt von einer ASCT angezeigt ist, ist unklar.
Primärtherapie von Patienten ≤ 60 Jahre
Patienten mit keinem oder einem Risikofaktor (aaIPI 0 oder 1)

Aktueller Standard für die Erstlinientherapie bei Pat. zwischen 18 und 60 J. mit DLBCL und keinem oder 1 Risikofaktor nach dem IPI bzw. einem Lymphombulk sind aufgrund der MInT-Studie 6 Zyklen R-CHOP-21 in gleicher Dosierung wie bei Pat. > 60 Jahre. Vor dem 1. Zyklus sollte bei großer Lymphomlast oder reduziertem Allgemeinzustand eine Vorphasentherapie mit Vincristin und Prednison erfolgen.

  • Auch bei Pat. ≤ 60 J. hat die Chemoimmuntherapie mit R-CHOP einen hohen Stellenwert.

  • Der Nutzen einer Verkürzung der Chemotherapiezyklusdauer von 21 auf 14 Tage und die Dienlichkeit einer Erweiterung von CHOP um Etoposid wurde für Pat. < 60 J. in der NHL-B1-Studie untersucht, allerdings damals noch ohne Rituximab [Pfreundschuh et al. 2004a]. Pat. mit guter Prognose (aaIPI von 0 oder 1) profitierten durch die Hinzunahme von Etoposid zu CHOP (CHOEP) mit einer signifikanten Verbesserung des 5-Jahres-EFS von 57 auf 69 %, hatten aber keinen signifikanten Nutzen im Hinblick auf das 5-Jahres-OS. Die Verkürzung der Zyklusdauer von 21 auf 14 Tage führte bei Pat. mit niedrigem oder intermediär niedrigem aaIPI (0 oder 1) ohne LDH-Erhöhung zu keiner signifikanten Verlängerung des EFS oder des OS.

  • Der Nutzen einer Hinzunahme von Rituximab zur Chemotherapie wurde für Pat. zwischen 18 und 60 J. in der MInT-Studie (Mabthera international trial) gezeigt [Pfreundschuh et al. 2006]. Pat. mit niedrigem oder intermediär niedrigem Risiko (aaIPI 0 oder 1) wurden in dieser Studie mit einer CHOP-artigen Chemotherapie (CHOP-21, CHOEP-21, MACOP-B, PMitCEBO) mit oder ohne Rituximab behandelt. Die Hinzunahme von Rituximab steigerte die CR/CRu-Rate von 68 auf 86 %, das 3-Jahres-PFS von 68 auf 85 % sowie das 3-Jahres-OS von 84 auf 93 % signifikant. Die Hinzunahme von Rituximab ergab bzgl. des EFS sowohl für CHOP-21 als auch für CHOEP-21 einen signifikanten Nutzen (3-Jahres-EFS 54 bzw. 62 % ohne Rituximab und 81 bzw. 79 % mit Rituximab). Der Vergleich von R-CHOP mit R-CHOEP ergab hingegen keine Verbesserung des EFS (81 vs. 79 %). Nach Risikogruppen unterteilt führte die Hinzunahme von Rituximab bei Pat. mit intermediär niedrigem Risiko (aaIPI 1) zu einer signifikanten Verbesserung des 3-Jahres-EFS, während dieser Nutzen für Pat. mit niedrigem Risiko (aaIPI 0) zwar tendenziell, aber statistisch nicht signifikant vorlag [Pfreundschuh et al. 2006].

Aufgrund dieser Studien ist der aktuelle Standard für Pat. ≤ 60 J. mit niedrigem oder intermediär niedrigem Risiko (aaIPI 0 oder 1) eine Behandlung mit 6 Zyklen R-CHOP-21. Gegenwärtig untersucht die DSHNHL im Rahmen der FLYER- und UNFOLDER-Studie die Möglichkeit einer Zyklusreduktion bei Pat. mit aaIPI 0 und den Benefit einer Dosisverdichtung bei Pat. mit aaIPI 1.
Patienten mit mehr als einem Risikofaktor (aaIPI 2 oder 3)
Da es noch keinen befriedigenden Standard für jüngere Pat. mit 2 und mehr Risikofaktoren nach dem IPI gibt, sollten diese Pat. in Studien behandelt werden. Außerhalb von Studien können unter Berücksichtigung der Risikofaktoren und des Allgemeinzustands Regime wie R-CHOP, R-CHOEP, R-DA-EPOCH oder R-ACVBP diskutiert werden.
Obwohl auch jüngere Pat. mit mehr als einem Risikofaktor nach dem aaIPI häufig mit R-CHOP-14 behandelt werden, ist für ca. 50–60 % dieser Pat. eine derartige Therapie möglicherweise nicht ausreichend. Es ist gegenwärtig jedoch noch Gegenstand von Studien, welche Pat. dies sind und wie sie stattdessen behandelt werden sollten. In mehreren Studien ist der Stellenwert einer HDT gefolgt von einer ASCT analysiert worden. Aufgrund der im Folgenden exemplarisch vorgestellten Ergebnisse dieser Studien lässt sich in der ersten Therapielinie keine Indikation für eine HDT bzw. Chemoimmuntherapie mit anschließender ASCT ableiten.
  • Im Rahmen einer Phase-III-Studie der DSHNHL erhielten Pat. zwischen 18 und 60 J. und einem aaIPI von 2 oder 3 8 Zyklen CHOEP-14 und 6 Gaben Rituximab oder eine mehrfache HDT (R-Mega-CHOEP) gefolgt von ASCT. Nach einer Nachbeobachtung von 42 Mon. lag das EFS bei 69 vs. 61 % (p = 0,14) und das 3-Jahres-OS bei 84 vs. 77 % (p = 0,08). Für Pat. mit einem aaIPI von 2 gab es sogar einen signifikanten Benefit bzgl. des OS für R-CHOEP (91 vs. 77 %, p = 0,01). Außerdem war die HDT gefolgt von ASCT wesentlich toxischer als der konventionelle Behandlungsarm. Die Ergebnisse mit R-CHOEP sind auch im historischen Vergleich zu R-CHOP sehr vielversprechend, sodass bei Pat. mit aaIPI von 2 und 3 R-CHOEP-14 eine Behandlungsalternative außerhalb von Studien ist [Schmitz et al. 2012]. Ein prospektiv randomisierter Vergleich von R-CHOEP mit R-CHOP existiert jedoch nicht.

  • In einer Phase-II-Studie mit Pat. > 18 J. (alle IPIs waren zugelassen) induzierte eine Therapie mit 6–8 Zyklen R-DA-EPOCH nach einer Nachbeobachtung von 54 Mon. ein 5-Jahres-PFS und -OS von 79 bzw. 80 %. Für Pat. mit IPI 3 bzw. 4–5 lag das 5-Jahres-OS bei 74 bzw. 37 %, sodass auch dieses Schema ein mögliches Regime für die Behandlung von Pat. mit IPI ≥ 3 darstellt [Wilson et al. 2008]. Hohe Ansprechraten sowie langes PFS und OS wurde mit R-DA-EPOCH in kleinen Phase-II-Studien auch für primär mediastinale B-Zell-Lymphome [Dunleavy et al. 2013] und für „double-hit“-B-Zell-Lymphome gezeigt.

  • Einschränkend muss man sagen, dass in einer kürzlich präsentierten Studie, in der 524 Pat. mit aggressiven Lymphomen (in erster Linie Pat. mit DLBCL NOS) mit R-CHOP oder R-DA-EPOCH behandelt wurden, kein Benefit bzgl. PFS oder OS für R-DA-EPOCH gezeigt wurde [Bartlett ASH 2016]. Alle IPIs waren zugelassen und 65 % der Pat. in dieser Studie hatten einen IPI von 0–2.

  • Einen Benefit für einen Hochdosisansatz zeigte bisher nur eine Studie, in der Pat. mit einem aaIPI von 2 oder 3 zwischen 8 Zyklen R-CHOP-14 bzw. R-MegaCHOP-14 und 4 Zyklen R-CHOP gefolgt von einer Mobilisationschemotherapie (Rituximab, hoch dosiertem Cytarabin, Mitoxantron, Dexamethason) plus HDT mit BEAM und ASCT randomisiert wurden. Während sich für das Gesamtüberleben nur ein Benefit zugunsten der Hochdosistherapie bei den Pat. mit aaIPI 2 zeigte, war das PFS für das gesamte Patientenkollektiv im Hochdosisarm besser (59 vs. 70 %, p = 0,01) [Vitolo-U ASH 2012].

  • Außerhalb von Studien sollte eine HDT mit ASCT aber nur in ausgewählten Einzelfällen erfolgen.

Unterscheidung in GCB- und ABC-Typ
Mithilfe der Genexpressionsanalyse wird ein Keimzentrum-B-Zell-artiger Typ (DLBCLGCB-SubtypGCB-Subtyp) von einem aktivierten B-Zell-artigen Typ (ABC-Subtyp) DLBCLABC-Subtypunterschieden [Alizadeh et al. 2000]. In verschiedenen retrospektiven Analysen wurde beobachtet, dass der GCB-Subtyp prognostisch ungünstiger ist als der ABC-Subtyp, so betrug etwa in einer retrospektiven Analyse die 5-Jahres-Überlebensrate für Pat. mit GCB-Subtyp 76 vs. 16 % für Erkrankte mit ABC-Subtyp. Pat. mit ABC-DLBCL haben in retrospektiven Untersuchungen auch mit dem gegenwärtigen Chemoimmuntherapiestandard einen schlechteren Verlauf als Pat. mit GCB-Subtyp. Beide Subgruppen profitierten jedoch von der Hinzunahme von Rituximab zur Chemotherapie [Lenz et al. 2008]. In der prospektiven REMoDL-B Studie [Davies-AJ et al. ASH 2015] wurde der prognostische Unterschied zwischen GCB-DLBCL und ABC-DLBCL hingegen nicht beobachtet. Ursachen hierfür sind gegenwärtig noch nicht klar. In dieser Studie wurde darüber hinaus gezeigt, dass die Hinzunahme von Bortezomib zu R-CHOP im Vergleich zu R-CHOP in beiden COO-Subtypen keinen Nutzen bzgl. der Ansprechrate oder des PFS ergab. Außerhalb von Studien sollte die COO zum gegenwärtigen Zeitpunkt keinen Einfluss auf die Wahl der Therapie haben.
Gegenwärtig wird untersucht, ob Substanzen wie Lenalidomid oder Ibrutinib (Bruton's Tyrosinekinase-Inhibitor) die Prognose von Pat. mit einem ABC- bzw. non-GCB-DLBCL verbessern. Für Lenalidomid in Kombination mit R-CHOP legt eine kleine Phase-II-Studie beispielsweise eine Nutzensteigerung für non-GCB-DLBCL nahe [Vitolo et al. 2014].
Nutzen des Interims-FDG-PET zur Risikoadaptierung
Es gibt mehrere Phase-II-Studien, die die FDG-PET in Verbindung mit der CT nach 2 oder 3 Therapiezyklen einsetzen und einen hohen negativen prädiktiven Wert beobachten, d. h., ein unauffälliges FDG-PET weist in diesen Studien auf einen günstigen weiteren Krankheitsverlauf hin.
Beispielsweise lag in einer Studie, in der nach 2 Zyklen CHOP oder ACVBP, z. T. mit Rituximab (bei 41 % der Pat.), ein FDG-PET gemeinsam mit einem CT durchgeführt wurde, das 2-Jahres-EFS bei FDG-PET-negativen im Vergleich zu FDG-PET-positiven Pat. bei 82 bzw. 43 % [Haioun et al. 2005].
Im Gegensatz zu dem wiederholt berichteten hohen negativen prädiktiven Wert war der positive prädiktive Wert der Untersuchung in diesen Studien wesentlich geringer. Es wird gegenwärtig in verschiedenen Studien untersucht, ob sich aus einem positiven Interims-FDG-PET therapeutische Konsequenzen ergeben. Solange das nicht gezeigt wird, wird in einer kürzlich publizierten Konsensarbeit der International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group für erwachsene Pat. aller Altersklassen von einem Therapiewechsel aufgrund eines positiven Interims-FDG-PET abgeraten, es sei denn, es zeigt sich ein eindeutiger Progress [Barrington et al. 2014], der jedoch oftmals auch in einem konventionellen CT sichtbar ist oder sich klinisch zeigt. Hingegen wird ein FDG-PET-CT in dieser Konsensarbeit als Standard of Care nach Abschluss der Therapie eines DLBCL gesehen. Wird bei einem FDG-PET-positiven Befund eine Konsolidierungs- oder Salvagetherapie erwogen, sollte i. d. R. zunächst eine Punktion erfolgen, um einen falsch positiven Befund auszuschließen [Barrington et al. 2014]. Welches Vorgehen bei größeren, im CT sichtbaren Restbefunden, die FDG-PET-negativ sind, angezeigt ist, ist momentan noch unklar.
Erhaltungstherapie
Bisher gibt es weder bei jüngeren noch bei älteren Pat. mit DLBCL Daten, die eine Erhaltungstherapie mit Rituximab oder einer anderen Substanz nach einer Chemoimmuntherapie außerhalb von klinischen Studien rechtfertigen.
ZNS-Prophylaxe
DLBCLZNS-Prophylaxe Obwohl ZNS-Rezidive bei DLBCL häufiger als bei indolenten Lymphomen auftreten, sind sie insgesamt relativ selten. So kam es in der RICOVER-60-Studie bei ca. 5 % der Pat. zu einem ZNS-Rezidiv. Bei Vorliegen bestimmter Risikofaktoren steigt die Wahrscheinlichkeit jedoch z. T. erheblich. In der univariaten Analyse der RICOVER-60-Studie waren ≥ 2 extranodale Manifestationen, B-Symptome, ein ECOG > 1, eine KM-Infiltration, eine erhöhte LDH oder ein Lymphomstadium III oder IV jeweils mit einem signifikant erhöhten ZNS-Rezidivrisiko verbunden. Bei den Pat. (6 %), die gleichzeitig mehrere extranodale Manifestationen, eine LDH-Erhöhung und B-Symptome aufwiesen, stieg das ZNS-Rezidivrisiko auf 18 %. Bei Befall des Hodens liegt die Wahrscheinlichkeit noch darüber.
In der RICOVER-60-Studie konnte gezeigt werden, dass bereits die systemische Gabe von Rituximab zu einer Reduktion des geschätzten 2-Jahres-Risikos eines ZNS-Rezidivs von 6,9 auf 4,1 % führte [Boehme et al. 2009]. Rituximab ersetzt jedoch keine ZNS-Prophylaxe bei Risikopatienten. Im Rahmen der laufenden DSHNHL-Studie OPTIMAL>60 erhalten Pat. mit gleichzeitigem Vorliegen einer erhöhten Serum-LDH, ≥ 2 extranodalen Manifestationen und einem ECOG > 1 bzw. bei Hodenbefall eine intravenöse ZNS-Prophylaxe mit 2 Zyklen einer systemischen Therapie mit MTX 1,5 g/m2 KOF. Die Datenlage zur Wertigkeit von infusionalem MTX zur Prophylaxe eines ZNS-Rezidivs ist jedoch nicht umfangreich. So ist auch unklar, ob die Pat. mit den genannten Risikofaktoren nicht von einer höheren MTX-Dosis, z. B. 4 g/m2 KOF, profitieren könnten.
Rezidivtherapie
  • DLBCLRezidivtherapieDLCBL rezidivieren insbes. in den ersten 2 J. nach Therapie. Pat., die innerhalb der ersten 12 Mon. rezidivieren, haben eine ähnlich schlechte Prognose wie Pat., die nach Erstlinientherapie keine CR oder PR erreichen. Bei Spätrezidiven wird häufiger ein FL anstelle des DLBCL diagnostiziert. Rezidive sollten daher nach längerem Remissionsintervall histologisch gesichert werden.

  • Pat., die von Alter, Allgemeinzustand und Komorbidität hierzu in der Lage sind, sollten mit einer Induktionschemotherapie nach dem R-DHAP- oder R-ICE-Regime (Tab. 13.5) behandelt werden und nach einer HDT mit BEAM (Tab. 13.5) eine ASCT erhalten. Dieses Vorgehen beruht auf den Ergebnissen einer Phase-III-Studie aus den 1990er-Jahren, also vor Einführung von Rituximab, bei der eine Rezidivtherapie mit 6 Zyklen DHAP plus IF-Bestrahlung (IF: Involved Field) bei initialem Lymphombulk (≥ 5 cm) mit einer Therapie mit 2 Zyklen DHAP gefolgt von HDT mit BEAC plus IF-Bestrahlung bei initialem Lymphombulk und anschließender ASCT verglichen wurde. Das 5-Jahres-EFS war mit 46 vs. 12 % und das 5-Jahres-OS mit 53 vs. 32 % in der Transplantationsgruppe signifikant besser [Philip et al. 1995].

  • Die Frage, welches der beiden Induktionschemotherapieregime (R-DHAP und R-ICE) den größeren Nutzen bringt, wurde im Rahmen der CORAL-Studie untersucht. Die Untersuchung ergab bzgl. Wirksamkeit und Toxizität keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Armen (R-DHAP versus R-ICE: 3-Jahres-EFS 35 vs. 26 %, 3-Jahres-OS 51 vs. 47 %). Das 3-Jahres-EFS wurde ungünstig beeinflusst vom Vorliegen eines Frührezidivs innerhalb von 12 Mon. (20 vs. 45 %), dem Vorhandensein eines IPI ≥ 2 bei Rezidivdiagnose (18 vs. 40 %) sowie einer vorangegangenen rituximabhaltigen Induktionstherapie (21 vs. 47 %); letzteres allerdings nur, wenn das Rezidiv innerhalb von 12 Mon. nach Therapieende auftrat [Gisselbrecht et al. 2010]. Ein Nutzen für eine Rituximab-Erhaltungstherapie wurde nicht gezeigt.

  • Eine kürzlich vorgestellte Subgruppenanalyse der CORAL-Studie zeigte, dass Pat. mit einem GCB-DLBCL, die mit R-DHAP behandelt wurden, ein signifikant besseres PFS aufwiesen, als GCB-DLBCL-Pat., die R-ICE erhielten. Für ABC-DLBCL-Pat. galt dies nicht [Thieblemont et al. 2011].

  • Pat., die mit einer Salvagetherapie mit R-DHAP oder R-ICE keine PR oder CR erreichen (die Voraussetzung für eine ASCT), haben eine sehr schlechte Prognose. Im Rahmen der CORAL-Studie wurde jedoch gezeigt, dass auch bei diesen Pat. mit einem Wechsel auf z. B. R-ICE oder R-DHAP Gesamtansprechraten von ca. 40 % erreicht werden. Nur die Pat., die darunter eine CR erreichen und/oder autolog oder allogen transplantiert werden können, haben jedoch eine langfristige Prognose [Van den Neste et al. 2016].

  • Eine weitere wirksame Substanz im Rezidiv ist Gemcitabin. Eine Salvagetherapie mit Rituximab, Gemcitabin, Dexamethason und Cisplatin (R-GDP) vor HDT mit BEAM und ASCT war bzgl. EFS und OS einer Behandlung mit R-DHAP nicht unterlegen, aber weniger toxisch und daher eine Alternative für Pat. mit Komorbidität.

  • Pat., die für eine HDT mit ASCT altersbedingt oder aufgrund von Komorbidität nicht infrage kommen, können Regime wie Gemcitabin, Vinorelbin, Doxorubicin (GVD) oder Gemcitabin, Oxaliplatin erhalten, allerdings sind Gemcitabin und Oxaliplatin zurzeit nicht zur Therapie des DLBCL zugelassen. Alternativ können sie mit dosisreduziertem R-DHAP, R-ICE oder R-GDP behandelt werden. Auch für Pixantron oder Bendamustin gibt es einige Daten. Daneben gibt es interessante Ergebnisse für den Einsatz von Lenalidomid oder Ibrutinib allein oder in Kombination mit anderen Substanzen; auch diese Medikamente sind jedoch zum jetzigen Zeitpunkt nicht für die Therapie des DLBCL zugelassen.

  • Eine allogene SZT sollte in folgenden Situationen erwogen werden:

    • Pat. mit auf die Erstlinientherapie refraktärem Lymphom (d. h. erneutes Wachstum unter Therapie oder innerhalb von 6 Mon. nach Therapieende),

    • sehr frühes Rezidiv nach Erstlinientherapie,

    • Rezidiv nach ASCT.

Therapieschemata

Tab. 13.5.DLBCLTherapieschemata

Strahlentherapie

DLBCLStrahlentherapieIm Gegensatz zum FL kommt die alleinige Strahlentherapie mit kurativer Intention bei DLBCL im Stadium I oder II, insbes. seit Rituximab breit eingesetzt wird, nicht mehr zum Einsatz. Die Bedeutung der Bestrahlung in der Konsolidierungstherapie wird weiter oben beschrieben (13.2.6 Stellenwert einer konsolidierenden Bestrahlung).

Burkitt-Lymphom

Definition und Epidemiologie

Burkitt-LymphomDas Burkitt-Lymphom (BL) ist ein seltenes aggressiv wachsendes B-Zell-Lymphom, das häufig extranodale Manifestationen aufweist. Ca. 70 % der BL befinden sich bei Diagnosestellung in einem fortgeschrittenen Stadium III oder IV. Ein ZNS-Befall ist häufig, daher gehört neben den aufgeführten Untersuchungen (13.1.6) eine Liqourpunktion zum initialen Staging, falls dies klinisch vertretbar ist.
Es gibt drei klinische Varianten des BL:
  • Das endemische BLBurkitt-Lymphomendemisches ist im äquatorialen Afrika die häufigste Erkrankung des Kindesalters. Der Altersgipfel liegt bei 4–7 Jahren. Bei 50–70 % der Pat. sind der Kieferknochen oder andere Schädelknochen befallen. Nahezu alle Fälle sind mit einer EBV-Infektion vergesellschaftet. Häufig beobachtet man eine gleichzeitige Infektion mit Plasmodium falciparum.

  • Beim sporadischen BLBurkitt-Lymphomsporadisches findet man keine geografische Häufung. Es handelt sich hierbei um eine seltene Erkrankung (1–2 % aller Lymphome in Westeuropa und den USA) von Kindern oder jungen Erwachsenen. Bei ungefähr 30 % der Pat. findet man das EBV-Genom in den Lymphomzellen. Charakteristischerweise findet man Manifestationen im Abdomen, insbes. im Ileozökalbereich. Des Weiteren sind häufig Knochenmark, Pleura und ZNS betroffen.

  • Die immundefizienzassoziierte Variante Burkitt-Lymphomimmundefizienzassoziiertesdes BL ist häufig mit einer HIV-Infektion vergesellschaftet, kann bei Posttransplantationspatienten auftreten und stellt oft die erste initiale Manifestation einer AIDS-Erkrankung dar. Ungefähr 30 % der Lymphome weisen das EBV-Genom auf. Das Lymphom wird i. d. R. in den LK und häufig in Knochenmark und ZNS nachgewiesen [Swerdlow et al. 2008].

Pathologie

BL weisen ein diffuses, monotones Wachstumsmuster auf. Die Lymphomzellen sind i. d. R. mittelgroß, haben feines Kernchromatin mit Nukleoli und tief basophiles Zytoplasma mit Lipidvakuolen (früher: L3-Blasten). Eingestreute Kerntrümmermakrophagen verursachen das histologisch charakteristische Sternenhimmelbild.
  • Die Lymphomzellen exprimieren neben pan-B-Zellantigenen (CD79A, CD19, CD20) häufig CD10 und BCL-6. TdT ist stets negativ. Die Proliferationsfraktion liegt i. d. R. > 90 %.

  • Zytogenetisch findet man bei 80 % der klassischen BL die Translokation t(8;14), die das MYC-Gen auf Chromosom 8 unter die Kontrolle des Immunglobulin-Schwerkettenlokus (IgH-Region) auf Chromosom 14 bringt. t(2;8) (ca. 15 % der Fälle) und t(8;22) (ca. 5 % der Fälle) sind weitere Translokationen für MYC. Es wird gegenwärtig diskutiert, ob es überhaupt BL ohne MYC-Translokation gibt. In der 2016er-Revision der WHO-Klassifikation wurde hierzu die provisorische Entität „Burkitt-like lymphoma with 11q aberration“ aufgeführt, diese ähnelt dem BL stark bzgl. der Morphologie und des Genexpressionsprofils, weist aber keine MYC-Umlagerung auf.

  • Die MYC-Translokation findet sich auch bei einem Teil der Pat. mit DLBCL.

  • In der 2016er-Revision der WHO-Klassifikation werden hochgradige B-Zell-Lymphome mit MYC- und BCL-2-und/oder BCL-6-Umlagerung erstmalig als eigene provisorische Entität aufgeführt. Hingegen wurde die provisorische Kategorie „nicht klassifizierbares B-Zell-Lymphom mit Eigenschaften teils von DLBCL und teils von BL“ nicht mehr genannt. Die Prognose hochgradiger B-Zell-Lymphome mit MYC- und BCL-2- und/oder BCL-6-Umlagerung ist ungünstiger als die eindeutiger BL [Swerdlow et al. 2016].

Therapie

Ein hoher Prozentsatz der BLBurkitt-LymphomTherapie ist durch intensive Chemoimmuntherapie heilbar. Wegen des hohen Risikos für einen ZNS-Befall ist, außer bei leukämisch verlaufendem BL, eine diagnostische Liquorpunktion, soweit klinisch vertretbar, obligat. Die Therapie sollte unbedingt ZNS-gängige Bestandteile enthalten.

BL sind sehr chemotherapieempfindlich. Intensive Chemoimmuntherapien erreichen im limitierten Stadium eine Heilungsrate von 90 % sowie im fortgeschrittenen Stadium von 60–80 %. Das gilt auch für BL mit ZNS-Beteiligung oder leukämischer Manifestationen. Risikofaktoren für einen ungünstigen Verlauf sind eine hohe LDH, ein Befall des Knochenmarks und des ZNS sowie ein Lymphom mit > 10 cm Durchmesser. Aufgrund des raschen Lymphomansprechens besteht die Gefahr eines Tumorlysesyndroms. Daher ist eine entsprechende Prophylaxe erforderlich.
  • In Deutschland erhalten Pat. mit BL, soweit dies klinisch vertretbar ist, eine Chemoimmuntherapie nach dem GMALL-B-ALL/NHL2002-Protokoll, das unterschiedliche Therapieblöcke einschließlich hoch dosierter Chemotherapie, Immuntherapie mit Rituximab und intrathekaler Therapie enthält. Für BL wurde damit in einer prospektiven Studie mit 363 auswertbaren Pat. ein 5-Jahres-OS von 80 % erreicht [Hoelzer et al. 2014].

  • Auch bei dieser Entität wurde im Rahmen einer kleinen Phase-II-Studie die Effektivität von R-DA-EPOCH mit einem PFS und OS von 95 bzw. 100 % nach einer medianen Nachbeobachtung von 73 Mon. gezeigt [Dunleavy et al. 2013b]. Einschränkend muss jedoch gesagt werden, dass es sich um eine sehr kleine Fallzahl (n = 19) handelt und dass das mediane Alter mit 33 J. sowie der Anteil der Pat. mit Hochrisikokonstellationen geringer war als bei den Pat., die in der oben genannten Studie nach dem GMALL-B-ALL/NHL2002-Protokoll behandelt wurden.

  • Außerhalb von Studien sollten die Pat. daher mit einem intensiven Therapieregime wie dem GMALL-B-ALL/NHL2002-Protokoll behandelt werden und das R-DA-EPOCH-Regime sollte nur zum Einsatz kommen, falls ersteres nicht möglich ist.

Rezidive treten i. d. R. innerhalb der ersten 24 Mon. nach Ende der Primärbehandlung auf und haben dann eine sehr schlechte Prognose.
Die Immundefizienz-Variante des Burkitt-LymphomimmundefizienzassoziiertesBL ist häufig mit einer HIV-Infektion assoziiert und in vielen Fällen die AIDS-definierende Erkrankung. Häufiger als BL sind bei Pat. mit HIV-Infektion jedoch DLBCL.
Vor allem Pat., die einen ausreichenden Immunstatus aufweisen und auf eine antiretrovirale Therapie (HAART: Highly Active Antiretroviral Therapy) ansprechen, können mit Protokollen behandelt werden, die auch bei BL-Pat. ohne HIV-Infektion zum Einsatz kommen. Allerdings besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko, insbes. für opportunistische Infektionen, z. B. mit Pneumocystis jiroveci, anderen Pilzen oder atypischen Mykobakterien. Im Rahmen der initialen Diagnostik sollte die Anzahl CD4-pos. T-Zellen im peripheren Blut bestimmt werden. Bei einem Wert < 50 CD4-pos. T Lymphozyten/µl sollte eine Therapie mit Rituximab nach gegenwärtiger Datenlage nur in Ausnahmefällen erfolgen.
In einer kleinen Studie der spanischen PETHEMA-Gruppe wurden beispielsweise Pat. mit BL oder akuter lymphatischer Leukämie mit L3-Morphologie bis zu einem Alter von 55 J. bzgl. ihres HIV-Status (17 HIV-neg., 19 HIV-pos.) stratifiziert und erhielten eine Chemoimmuntherapie nach dem GMALL-B-ALL/NHL2002-Protokoll einschließlich Rituximab-Gabe und intrathekaler Therapie [Oriol et al. 2008]. Im Rahmen der Studie wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede bzgl. der therapieassoziierten Mortalität (HIV-neg. vs. HIV-pos.: 12 vs. 16 %), der Neutropeniedauer, der CR-Rate nach Induktionsbehandlung (88 vs. 84 %), des 2-Jahres-krankheitsfreien Überlebens (93 vs. 87 %) oder des 2-Jahres-OS (82 vs. 73 %) beobachtet. Allerdings entwickelten Pat. mit HIV-Infektion signifikant häufiger Grad-3- oder -4-Mukositiden (7 vs. 27 %) häufiger septische Infektionen (8 % [7 von 86 Zyklen] vs. 26 % [23 von 90 Zyklen]) [Oriol et al. 2008].T-Zell-Lymphomperipheres siehe PTCLNatürliche Killerzell-Lymphome/T-Zell-Lymphome siehe NKTCL

Periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) und natürliche Killerzell-Lymphome/T-Zell-Lymphome (NKTCL)

Definition und Epidemiologie

T-Zell-LymphomPTCLNKTCLLymphomT-Zell- siehe T-Zell-LymphomDie peripheren T-Zell-Lymphome (PTCL) und die natürlichen Killerzell-Lymphome/ T-Zell-Lymphome (NKTCL) sind eine Gruppe seltener sehr heterogener NHL. Sie umfassen ungefähr 15–20 % aller aggressiven Lymphome und 5–10 % aller NHL und lassen sich in verschiedene Subentitäten aufteilen [Swerdlow et al. 2016]. Zu den häufigeren PTCL gehören:
  • Die nicht weiter klassifizierbaren peripheren T-Zell-LymphomeT-Zell-Lymphomnicht weiter klassifizierbares peripheres siehe PTCLUPTCL NOS siehe PTCLU (PTCLU [unspecified] PTCLUoder PTCL NOS [not otherwise specified]) bilden mit 26 % die größte Subgruppe der PTCL. Morphologisch findet man typischerweise ein diffuses Infiltrat mit mittelgroßen und großen lymphoiden Zellen, die i. d. R. CD3 und häufig CD4 exprimieren, aber für reife T-Zellmarker wie CD5 oder CD7 öfter negativ sind. Bei einem Teil der PTCL NOS ist CD30-positiv. Da PTCL NOS biologisch sehr heterogen sind, geht man davon aus, dass in dieser Gruppe unterschiedliche Erkrankungen enthalten sind. Möglicherweise erlaubt der Nachweis einer Hochregulation des Transkriptionsfaktors GATA3 die Identifikation von PTCL NOS mit einer schlechteren Prognose. Bei vielen PTCL-NOS-Pat. findet man extranodale Manifestationen mit Beteiligung des Gastrointestinaltrakts, der Leber, des Knochenmarks und/oder der Haut. Die Pat. haben häufig eine fortgeschrittene Erkrankung, oftmals mit B-Symptomen.

  • Pat. mit angioimmunoblastischem T-Zell-LymphomT-Zell-Lymphomangioimmunoblastisches siehe AILTAILT (AILT) (ca. 19 % aller PTCL) haben häufig Manifestationen an extranodalen Orten und können Autoimmunphänomene wie eine autoimmunhämolytische Anämie aufweisen. Die Zellen sind i. d. R. CD3-, CD2-, CD5-, CD7- und CD4- sowie oft CD10-positiv. Die Lymphommanifestationen besitzen eine ausgeprägte Vaskularisation. Es findet sich eine begleitende Expansion von follicular dendritic cells (FDC) sowie von B-Immunoblasten. Letztere weisen häufig EBV auf, gelegentlich findet man neben dem AILT ein EBV-pos. DLBCL.

  • Die meisten NKTCL (ca. 10 % aller PTCL) NKTCLscheinen von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) abzustammen, da sie positiv sind für CD2, CD56 und zytoplasmatisches CD3. Es wird vermutet, dass EBV eine Rolle bei der Pathogenese der Erkrankung spielt. Den Zusatz „Nasal Type“ erhalten NKTCL mit Manifestation im Bereich der Nase.

  • Das anaplastische großzellige LymphomLymphomanaplastisches großzelliges siehe ALCL (ALCL)ALCL (ca. 14 % aller PTCL) ist durch große Zellen mit runden oder pleomorphen Zellkernen gekennzeichnet. Man unterscheidet eine kutane Form (ca. 1,7 % aller PTCL) von einer systemischen Variante. Die Zellen der systemischen Variante zeigen eine starke Expression von CD30 sowie CD25 und sind häufig für CD2, CD3, CD4 und CD5 positiv. Bei etwa der Hälfte der ALCL kommt es zu einem Fusionsprotein unter Beteiligung der anaplastischen Lymphomkinase (ALK), einer Tyrosinkinase auf Chromosom 2. Die häufigste dem zugrunde liegende Translokation (ca. 70 % der Fälle) ist t(2;5), bei der es zu einem Fusionsgen mit Nucleophosmin (NPM) auf Chromosom 5 kommt. In prospektiven Studien wurde gezeigt, dass Pat. mit ALK-positivem ALCL einen günstigeren Krankheitsverlauf aufweisen als Pat. mit ALK-negativem ALCL.

Therapie

Primärtherapie
Mit Ausnahme der ALK-positiven ALCL ist die Prognose der PTCLPTCLTherapie insgesamt schlechter als die aggressiver B-Zell-Lymphome. In einer großen retrospektiven Analyse [Vose et al. 2008] lag das 5-Jahres-Überleben von ALK-positiven ALCL bei 70 %, das von ALK-negativen ALCL bei 49 %, das von PTCLU, AILT und NKTCL bei 32 % und das von ATLL nur noch bei 14 %.
  • Eine alleinige Chemotherapie mit CHOP ist nach aktueller Kenntnis für PTCL-Pat., mit Ausnahme der ALK-positiven ALCL, nicht ausreichend. Sie sollte lediglich bei Pat. erfolgen, die für eine intensivere Therapie nicht infrage kommen.

  • In der Vergangenheit wurden PTCL häufig in Studien mit aggressiven B-Zell-Lymphomen behandelt. Eine Subklassifizierung erfolgte häufig nur in eingeschränktem Umfang, und auch der ALK-Status war häufig nicht bekannt. Mit dieser Einschränkung legen die Ergebnisse der NHL-B2 jedoch einen Nutzen für die Verkürzung des CHOP-Therapieintervalls von 21 auf 14 Tage nahe [Pfreundschuh et al. 2004b].

  • Aufgrund der nicht zufriedenstellenden Ergebnisse konventioneller Chemotherapien wurde der Einsatz der HDT mit ASCT beim PTCL in mehreren Phase-II-Studien und retrospektiven Analysen untersucht. In einer prospektiven Studie erhielten Pat. mit PTCL (keine ALK-positiven und keine kutanen ALCL), die nach 4–6 Zyklen CHOP mindestens eine PR erreicht hatten, 2 Zyklen Dexa-BEAM zur Stammzellmobilisation und anschließend eine myeloablative Chemostrahlentherapie gefolgt von einer ASCT. Von den 83 in die Studie aufgenommenen Pat. wurden 55 autolog transplantiert. Der Hauptumstand, weshalb Pat. nicht transplantiert wurden, war ein Progress der Erkrankung unter Therapie. Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 33 Mon. lag das 3-Jahres-OS für die gesamten 83 Pat. bei 48 %, während es für die transplantierten Pat. bei > 65 % lag [Reimer et al. 2009]. Obwohl sich aus diesem Studiendesign eine erhebliche Missverteilung der ungünstigen Fälle in die Gruppe der Pat. ohne ASCT ergibt und es keine prospektiv randomisierte Studie gibt, die HDT gefolgt von ASCT mit einer konventionellen Chemotherapie vergleicht, gilt die Induktionschemotherapie mit CHOP gefolgt von einer HDT mit anschließender ASCT als Behandlung der Wahl insbes. für Pat. mit PTCL NOS, AILT und ALK-neg. ALCL. Bei Pat. mit ALK-pos. ALCL erfolgt bei Ansprechen auf eine Induktionschemotherapie mit CHOP keine HDT mit ASCT. Bei NK-/T-Zell-Lymphomen kommt im lokalisierten Stadium eine Radiochemotherapie und im fortgeschrittenen Stadium eine Therapie mit Dexamethason, MTX, Ifosfamid, L-Asparaginase und Etoposid (SMILE) zum Einsatz.

  • Eine Subgruppenanalyse von Pat. ≤ 60 J. mit PTCL und LDH im Normbereich, die in verschiedenen Studien der Deutschen Studiengruppe für hoch maligne NHL (DSHNHL) behandelt wurden, ergab für die Hinzunahme von Etoposid zu CHOP bzgl. des 3-Jahres-EFS einen Benefit (51 vs. 75 %, p = 0,003) [Schmitz et al. 2010].

Rezidivtherapie
  • In der Rezidivsituation erreichte man bei ALCL mit einem gegen CD30 gerichteten Antikörper-Zytostatika-Konjugat (Brentuximab-Vedotin) eine Gesamtansprechrate von 86 % (CR 57 %) und eine mediane Dauer des Ansprechens von 12,6 Mon. sowie ein 1-Jahres-OS von ungefähr 70 % [Pro et al. 2012]. CD30 wird auch auf anderen T-Zell-Lymphomen als dem ALCL und auf einigen B-Zell-Lymphomen exprimiert. Ansprechraten liegen in Studien mit allerdings sehr kleinen Fallzahlen je nach Entität zwischen 20 und 40 %. Erwähnenswert ist, dass das Ansprechen nicht mit der Expressionsstärke von CD30 korreliert. Eine Zulassung existiert bisher jedoch nur für das refraktäre oder rezidivierte ALCL und das Hodgkin-Lymphom mit Rezidiv nach HDT und ASCT bzw. nach mind. zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine ASCT nicht möglich ist.

  • Gemcitabin allein oder in Kombination ist eine weitere Option im Rezidiv.

Lymphoblastisches Lymphom

Definition und Epidemiologie

  • Lymphoblastische LBLLymphomeLymphomlymphoblastisches siehe LBL (LBL) repräsentieren ca. 2 % aller NHL. Das mediane Erkrankungsalter liegt um 20 J. und Männer sind wesentlich öfter als Frauen betroffen. Klinisch zeigt sich das LBL häufig mit mediastinaler und supradiaphragmaler LK-Beteiligung. In vielen Fällen findet man pleurale oder perikardiale Ergüsse bei Diagnosestellung. Bei ungefähr 10 % der LBL beobachtet man eine initiale ZNS-Beteiligung. Die Erkrankung ist chemosensitiv, rezidiviert jedoch häufiger, insbes. im ZNS.

  • In der WHO-Klassifikation von 2008 wird die Erkrankung als Vorläufer-T-Zell- oder B-Zell-lymphoblastische Leukämie/Lymphom bezeichnet, da sich die Zellen der LBL weder morphologisch noch phänotypisch oder genetisch von Zellen einer akuten lymphoblastischen Leukämie unterscheiden. Etwa 85–90 % der LBL sind T-Zell-LBL. Man spricht von einem lymphoblastischen Lymphom, solange keine wesentliche Knochenmarkbeteiligung (> 25 %) vorliegt und die Blasten nicht in das periphere Blut ausgeschwemmt werden. Risikofaktoren sind fortgeschrittenes Alter, erhöhte LDH, ZNS- oder Knochenmarkbeteiligung, B-Symptome sowie ein leukämischer Verlauf [Swerdlow et al. 2008, Sweetenham 2009].

Therapie

  • Konventionelle Therapieregime, wie sie ansonsten bei NHL eingesetzt werden, sind für die Behandlung der LLBLTherapieBL unzureichend [Sweetenham 2009, Jost et al. 1995]. Mit komplexen Therapieschemata, die eine ZNS-Prophylaxe und eine Konsolidierungstherapie beinhalten, wurden bessere Ergebnisse bzgl. des erkrankungsfreien Überlebens und OS erzielt. Insbes. i. v. appliziertes MTX und Cytarabin, die beide liquorgängig sind, reduzieren mit großer Wahrscheinlichkeit zusätzlich zur intrathekalen Therapie die Rate an ZNS-Rezidiven.

  • Bei der Behandlung der LBL werden häufig Protokolle zur Therapie lymphoblastischer Leukämien eingesetzt. Mit einer Therapie nach dem GMALL 04/89- oder 05/93-Protokoll wurden 7-Jahres-DFS und 7-Jahres-OS von 62 bzw. 51 % erreicht [Hoelzer et al. 2002].

  • Ähnlich gute Daten wurden von Pat. berichtet, die ein ALL-Therapieregime erhalten hatten (4-Jahres-EFS 68 % und 4-Jahres-OS 72 %).

  • Alternativ wird eine Chemotherapie mit HyperCVAD im Wechsel mit MTX und Cytarabin sowie einer ZNS-Prophylaxe eingesetzt. Hiermit wurden ein 3-Jahres-DFS von 66 % und ein 3-Jahres-OS von 70 % erzielt.

  • Pat., die lediglich eine partielle Remission erreichen und bei denen in einer Biopsie vitales LBL-Gewebe nachgewiesen wird, gelten als Therapieversager und sollten eine Zweitlinientherapie erhalten.

  • Bzgl. des Einsatzes einer autologen oder allogenen SZT zur Konsolidierung des Ergebnisses der Induktionschemotherapie gibt es keine eindeutigen Daten. Vielmehr scheint die Intensität der Induktionschemotherapie wichtig zu sein.

  • Es gibt allerdings Daten, die den Nutzen einer SZT im Vergleich zu einer konventionellen Chemotherapie im Rezidiv zeigen [Sweetenham et al. 1994]. In dieser Studie wurden 3-Jahres-PFS von 30 % sowie 3-Jahres-OS von 31 % erreicht, während historische Daten mit einer konventionellen Chemotherapie zwischen 5 und 10 % lagen.

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