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B978-3-437-21214-7.00008-0

10.1016/B978-3-437-21214-7.00008-0

978-3-437-21214-7

Abb. 8.1

[M927]

Lymphatische Blastenpopulation

Morphologische Klassifikation (French-American-British, FAB) FAB-KlassifikationALLALLFAB-Klassifikation

Tab. 8.1
L1 Kleiner, monomorpher Zelltyp – häufigster Subtyp
L2 Großer, heterogener Zelltyp – große Blasten, pleomorph mit multiplen Nukleoli
L3 Burkitt-like Zelltyp – große, homogene Blasten mit weitem, basophilem Zytoplasma mit Vakuolen

WHO-Klassifikation der ALL (2016) WHO-KlassifikationALLALLWHO-Klassifikation

Tab. 8.2
B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit spezifischen genetischen Veränderungen
  • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1

  • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(v;11q23.3); KMT2A rearranged

  • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1

  • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit Hyperdiploidie

  • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit Hypodiploidie

  • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3-IGH

  • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1

  • Provisorische Entität: B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom, BCR-ABL1-like

  • Provisorische Entität: B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit iAMP21

Nicht anderweitig klassifizierbare B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom
T-lymphoblastische Leukämie/Lymphom
  • Provisorische Entität: Frühe T-Zell Vorläufer lymphoblastische Leukämie

  • Provisorische Entität: NK Zell lymphoblastische Leukämie/Lymphom

Klassifikation der ALL in den GMALL-ALLimmunologische SubtypenStudien

Tab. 8.3
Subtyp Marker Häufigkeit (%)
B-Linien-ALL HLA-DR+, TdT+, CD19+1, CD79a+1, CD22+1 76
Pro-B-ALL CD10−, keine zusätzlichen Differenzierungsmarker 11
Common ALL CD10+ 49
Prä-B-ALL CD10+/−, cyIgM+ 12
Reife B-ALL CD10+/−, sIgM+ 4
T-Linien-ALL TdT+, cyCD3+, CD7+ 24
Early T-ALL CD2−, sCD3−, CD1a− 6
Thymische T-ALL sCD3+/−, CD1a+ 12
Reife T-ALL sCD3+, CD1a− 6

cy = zytoplasmatisch; s = Oberfläche

1

Mind. 2 von 3 müssen positiv sein.

Ungünstige Risikofaktoren bei ALL

[Gökbuget 2015]

Tab. 8.4
Alter > 55–65 Jahre
Leukozytenzahl > 30.000/µl (bei B-Vorläufer-ALL)
Zeit bis zum Erreichen der kompletten Remission > 3 Wochen (nach Induktion II)
Immunphänotyp Pro-B-ALL, Early T-ALL, reife T-ALL
Zyto-/Molekulargenetik t(9;22)/BCR-ABL, t(4;11)/ALL1-AF4
Minimale Resterkrankung (MRD) Hohes Niveau nach Frühkonsolidation, Anstieg unter Therapie

Palliatives Therapieschema der ALL

Tab. 8.5
Medikament Dosis Applikationszeitpunkt
Vincristin 1,4 mg/m2 KOF (max. 2 mg) i. v. 1 ×/Wo.
Prednisolon 60 mg/m2 KOF p. o., dann ausschleichen Tgl.

Therapiedauer: max. 4–6 Wochen

Vorphasetherapie der ALL

Tab. 8.6
Zytostatika Dosierung Applikation Zeitpunkt
Dexamethason 10 mg/m2 KOF p. o. Tage 1–5
Cyclophosphamid 200 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tage 3–5
Bei Patienten mit initialer Granulozytopenie < 500 Granulozyten/µl ab Tag 1 G-CSF

Prognostische Kennzahlen der ALL

Tab. 8.7
Alter > 55 J. Alter < 55 J.
B-Vorläufer-/T-Linien-ALL B-ALL
Standardrisiko Hochrisiko Ph+-ALL
Remissionsrate (%) 70–80 85–95 80–90 80–90 80–95
5-Jahres-Gesamtüberleben (%) 20–30 60–70 30–50 50–60 70–80

Bekannte AML-induzierende ChemotherapeutikaChemotherapeutika, AML-induzierende

Tab. 8.8
Topoisomerase-II-Hemmer Alkylanzien
  • Etoposid

  • Teniposid

  • Epirubicin

  • Melphalan

  • Chlorambucil

  • Busulfan

  • Cyclophosphamid

Erkrankungen, die mit einer erhöhten AML-Inzidenz einhergehen

Tab. 8.9
Angeboren Erworben
  • Fanconi-Anämie

  • Kostmann-Syndrom

  • Down-Syndrom

  • Myelodysplastische Syndrome

  • Chronische myeloische Leukämie

  • Polycythaemia vera

  • Osteomyelofibrose

  • Essenzielle Thombozythämie

  • Aplastische Anämie

  • Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

FAB-KlassifikationFAB-KlassifikationAMLAMLFAB-Klassifikation

Tab. 8.10
FAB Morphologie und Besonderheiten Anteil (%)
M0 AML mit minimaler myeloischer Differenzierung:
  • Heterogene, unreife Blasten (Typ I) ohne Granulationen,

  • Myeloperoxidase-(MPO-)Nachweis < 3 %, Esterasenachweis negativ.

Essenziell für die Diagnose sind der immunologische oder ultrastrukturelle Nachweis der MPO und/oder der Nachweis myeloischer Antigene (CD13, CD33, CD117, CD65)!
2–3
M1 Akute Myeloblastenleukämie mit geringer Ausreifung:
  • Relativ homogene, kaum ausreifende Blasten (Typen I und II), > 90 % aller nichterythrozytären Zellen (NEZ) ohne oder nur mit spärlicher Granulation, selten Auer-Stäbchen,

  • myeloische Reifungsstufen < 10 % der NEZ (Promyelo- bis Granulo- und Monozyten),

  • MPO-Nachweis > 3 %, Esterasenachweis negativ.

Bei grenzwertiger zytochemischer Peroxidasereaktion Nachweis der MPO durch Immunphänotypisierung angeraten!
20
M2 Akute Myeloblastenleukämie mit Ausreifung:
  • Große Blasten (Typen I–III), Zytoplasmaanteil und Granulierung der Zellen heterogen, vereinzelt Auer-Stäbchen.

  • ≥ 10 % der NEZ mit Ausreifung (Promyelozyten bis Granulozyten).

  • Monozytenanteil: < 20 % der NEZ.

  • MPO-Nachweis > 3 %, Esterasenachweis < 20 %.

30
Subtyp AML M2 t(8;21): Fusionsgen AML1/ETO, vermehrt Eosinophilie mit heterogener Granulation. 5
Subtyp AML M2baso t(6;9): Fusionsgen DEK/CAN, Blasten mit basophiler, grober Granulation, häufig trilineäre Dysplasie. < 2
M3 Akute Promyelozytenleukämie:
  • Die Mehrzahl der Zellen sind Promyelozyten (Blastenanteil oft < 30 % der Zellen).

  • Häufig viele Auer-Stäbchen, in Bündeln liegend.

  • MPO-Nachweis > 3 %, Nachweis meist stark positiv. Esterasenachweis schwach bis mittelgradig positiv.

Beweisend für die Diagnose „M3“ ist der Nachweis von t(15;17) oder des Fusionsgens PML/RARA; Immunphänotyp: HLA-DR-negativ!
10
M3v Mikrogranuläre Form der Promyelozytenleukämie:
  • Kerne überwiegend nierenförmig, bi- oder multilobuliert, Zytoplasma hypo- oder agranuliert, Auer-Stäbchen seltener vorkommend.

  • Aberrante Expression von CD56 oder CD2 möglich!

M4 Akute myelomonozytäre Leukämie:
  • Anteil myeloischer Zellen (Blasten und Promyelozyten) > 20 % NEZ. Vorkommen von Auer-Stäbchen möglich.

  • Monozytäre Zellen (Monoblasten und reifere Formen) im Knochenmark > 20 % und ≤ 80 % der NEZ und/oder monozytäre Zellen im peripheren Blut > 5.000/µl.

  • MPO-Nachweis > 3 %, Esterasenachweis > 20 %.

20
M4 Subtyp M4eo mit inv(16), t(16;16); del(16), Fusionsgen CBFβ/MYH11: 5–30 % Eosinophile mit atypischen, z. T. basophilen Granula. 5
M5 Akute Monoblasten- bzw. Monozytenleukämie:
  • > 80 % der NEZ sind monozytär/monoblastär.

  • MPO-Nachweis i. d. R. negativ, kann positiv sein. Esterasenachweis deutlich positiv, mind. 20 %.

10
Subtyp M5a: monoblastär; große Blasten und Promonozyten machen > 80 % aller monozytären/monoblastären Zellen aus; Auer-Stäbchen meist nicht vorhanden.
Subtyp M5b: monozytär; Monozyten machen > 20 % aller monozytären/monoblastären Zellen aus.
M6 Akute Erythroleukämie:
  • Erythroblasten ≥ 50 % aller Zellen, ≥ 30 % der Blasten unter den NEZ.

  • Erythroblasten häufig ausgeprägt dysplastisch und mehrkernig.

  • Häufig Dysplasien aller 3 Zellreihen (trilineäre Dysplasie).

  • MPO-Nachweis > 3 % der Blasten der NEZ. Esterasenachweis kann positiv sein. Erythroblasten häufig PAS-positiv.

Bei oftmals schwieriger DD ist die Immunphänotypisierung hilfreich: Glycophorin-A- und/oder CD36-Nachweis positiv!
< 5
M7 Akute Megakaryoblastenleukämie:
  • Hochgradig pleomorphe Blasten, Megakaryoblasten (≥ 30 % aller Zellen).

  • Manchmal nackte Megakaryoblastenkerne.

  • MPO-Nachweis < 3 %. Esterasenachweis kann positiv sein.

Obligat für die Diagnosestellung: Immunphänotypisierung positiv für CD61!
< 5

WHO-Klassifikation 2016 der AML und verwandter NeoplasienAMLWHO-KlassifikationAMLWHO-Klassifikation

Tab. 8.11
AML mit spezifischen genetischen Veränderungen
  • AML mit t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1

  • AML mit inv(16)(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

  • Akute Promyelozytenleukämie (APL) mit PML-RARA

  • AML mit t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A

  • AML mit t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214

  • AML mit inv(3)(q21.3q26.2) oder t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM

  • AML (megakaryoblastisch) mit t(1;22)(p13.3;q13.3); RBM15-MKL1

  • AML mit mutiertem NPM1

  • AML mit biallelisch mutiertem CEBPA

  • AML mit mutiertem BCR-ABL1 (provisorisch)

  • AML mit mutiertem RUNX1 (provisorisch)

AML mit myelodysplasieverwandten Veränderungen
Therapieassoziierte myeloische Neoplasien
Nicht anderweitig klassifizierbare AML
  • Minimal differenzierte AML

  • AML ohne Ausreifung

  • AML mit Ausreifung

  • Akute myelomonozytäre Leukämie

  • Akute monoblastäre und monozytäre Leukämie

  • Reine Erythrozytenleukämie

  • Akute Megakaryoblastenleukämie

  • Akute Basophilenleukämie

  • Akute Panmyelose mit Myelofibrose

Myeloides Sarkom
Myeloide Proliferationen in Zusammenhang mit dem Down-Syndrom
  • Transiente abnormale Myelopoese (TAM)

  • Myeloische Leukämie in Verbindung mit dem Down-Syndrom

Risikofaktoren bei AMLRisikofaktorenAML

Tab. 8.12
Günstig Ungünstig
Alter ≤ 60 Jahre > 60 Jahre
Krankheitsstatus De novo Sekundär
Zytogenetik t(8;21), inv(16), t(15;17) –5/del(5q), –7, inv(3q), t(3;3), t(6;9), t(v;11) außer t(9;11), abnl(17p); komplexe Karyotypen mit ≥ 3 Aberrationen [Döhner et al. 2010]
Ansprechen auf erste Induktionstherapie < 10 % Blasten im Knochenmark an Tag 15 ≥ 10 % Blasten im Knochenmark an Tag 15
Molekularbiologie NPM1-Mutation oder CEBPA-Mutation jeweils ohne FLT3-Mutation FLT3-Mutation

Induktionstherapie nach DA-Schema

Tab. 8.13
Zytostatika Dosierung Applikation Zeitpunkt
Daunorubicin 60 mg/m2 KOF Infusion über 2 h Tage 3–5
Ara-C 100 mg/m2 KOF Kontinuierliche Infusion über 24 h Tage 1–7
Der zweite DA-Kurs beginnt an Tag 22

Ara-C-Konsolidierung bei Patienten bis einschließlich 60 Jahre

Tab. 8.14
Zytostatikum Dosierung Applikation Zeitpunkt
Ara-C 3 g/m2 KOF Infusion über 3 h alle 12 h Tage 1, 3, 5

Ara-C-Konsolidierung bei Patienten über 60 Jahren

Tab. 8.15
Zytostatikum Dosierung Applikation Zeitpunkt
Ara-C 1 g/m2 KOF Infusion über 3 h alle 12 h Tage 1, 3, 5

Prognostische Kennzahlen der AML

Tab. 8.16
Alter > 60 J. Alter ≤ 60 J.
Niedrigrisiko Standardrisiko Hochrisiko
Remissionsrate (%) 30–50 80–95 70–80 40–50
5-Jahres-Überlebensrate (%) 10–15 60–70 45–55 15–20

WHO-Klassifikation 2016 der akuten Leukämien ohne eindeutige Linienzugehörigkeit

Tab. 8.17
Akute undifferenzierte Leukämie
Akute Leukämie mit gemischtem Phänotyp (MPAL)
  • MPAL mit t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1

  • MPAL mit t(v;11q23.3); KMT2A rearranged

  • MPAL, B/myeloid, nicht anderweitig klassifizierbar

  • MPAL, T/myeloid, nicht anderweitig klassifizierbar

Scoring-System zur Definition der akuten Leukämie mit gemischtem Akute Leukämiemit gemischtem PhänotypPhänotyp (MPAL)

Tab. 8.18
Punkte B-Zell-Reihe T-Zell-Reihe Myeloische Reihe
2
  • CD79a

  • Cyt IgM*

  • Cyt CD22

  • CD3

  • Anti-TCR α/β

  • Anti-TCR γ/δ

Anti-Myeloperoxidase
1
  • CD19

  • CD10

  • CD20

  • CD2

  • CD5

  • CD8

  • CD10

  • CD13

  • CD33

  • CD65 s

  • CD117

0,5
  • TdT

  • CD24

  • TdT

  • CD7

  • CD1a

  • CD14

  • CD15

  • CD64

*

Cyt = zytoplasmatisch

Akute Leukämien

Markus Schaich

  • 8.1

    Akute lymphatische Leukämie (ALL)354

    • 8.1.1

      Epidemiologie354

    • 8.1.2

      Ätiologie354

    • 8.1.3

      Klassifikationen354

    • 8.1.4

      Klinik356

    • 8.1.5

      Diagnostik357

    • 8.1.6

      Risikofaktoren358

    • 8.1.7

      Spezifische Therapie359

    • 8.1.8

      Notfalltherapie363

    • 8.1.9

      Supportive Therapie363

    • 8.1.10

      Prognose364

    • 8.1.11

      Nachsorge365

  • 8.2

    Akute myeloische Leukämie (AML)365

    • 8.2.1

      Epidemiologie365

    • 8.2.2

      Ätiologie365

    • 8.2.3

      Klassifikationen366

    • 8.2.4

      Klinik369

    • 8.2.5

      Diagnostik369

    • 8.2.6

      Risikofaktoren371

    • 8.2.7

      Spezifische Therapie372

    • 8.2.8

      Notfalltherapie377

    • 8.2.9

      Supportive Therapie377

    • 8.2.10

      Prognose377

    • 8.2.11

      Nachsorge378

  • 8.3

    Akute Leukämie ohne eindeutige Linienzugehörigkeit378

Definition: Akute LeukämienAkute LeukämieLeukämieakute siehe Akute Leukämie sind maligne Erkrankungen mit klonaler Vermehrung hämatopoetischer Vorläuferzellen. Liegt eine solche Vermehrung lymphatischer Vorläuferzellen des Knochenmarks, des lymphatischen Systems oder des Thymus vor, wird die Erkrankung als akute lymphatische, bei Vorliegen einer Vermehrung myeloischer Vorläuferzellen als akute myeloische Leukämie bezeichnet. Kann die Erkrankung keiner der beiden Reihen eindeutig zugeordnet werden, spricht man von einer akuten Leukämie ohne eindeutige Linienzugehörigkeit.

Krankheitsbild: Akute Leukämien treten i. d. R. plötzlich auf, sind meist rasch progredient und führen unbehandelt innerhalb kurzer Zeit zum Tod. Die Expansion des leukämischen Zellklons, auch Blasten genannt, führt zu einer Verdrängung der normalen Hämatopoese im Knochenmark (KM), zur Ausschwemmung von Blasten in das periphere Blut und nachfolgend ggf. zur Infiltration anderer Organe.

Akute lymphatische Leukämie (ALL)

Epidemiologie

  • Die ALL macht ca. ALL20 % der akuten Leukämien des Erwachsenen und ca. 80 % der akuten Leukämien im Kindesalter aus.

  • Die Anzahl der geschätzten Fälle in Deutschland liegt bei 713/Jahr.

  • Die höchste Inzidenz findet sich im Kindesalter mit ca. 7/100.000. Sie fällt dann mit zunehmendem Alter kontinuierlich ab und liegt zwischen dem 30. und dem 40. Lj. bei ca. 0,5/100.000, um dann bis zu einem zweiten Häufigkeitsgipfel von ca. 2/100.000 im Alter > 80 J. wieder anzusteigen.

  • Die Mittelwerte der Inzidenzen waren in den letzten Jahrzehnten weitgehend unverändert.

  • Verhältnis Männer : Frauen: ca. 1,4 : 1.

Ätiologie

  • Weitgehend unbekannt.

  • Einige Faktoren sind mit einer erhöhten Inzidenz der ALL verbunden:

    • seltene hereditäre Erkrankungen, z. B. Down-Syndrom, Ataxia teleangiectatica, Bloom-Syndrom oder angeborene Immunmangelerkrankungen,

    • Strahlenexposition,

    • myelotoxische Substanzen, z. B. das Umweltgift Benzol oder Zytostatika wie Melphalan, Busulfan oder Cyclophosphamid (8.2.2).

  • Seit einiger Zeit ist – wahrscheinlich durch den Einsatz aggressiver Therapieprotokolle in der Hämatologie/Onkologie – eine Zunahme der Fälle von sekundärer ALL nach Chemotherapie oder Bestrahlung anderer Tumorerkrankungen zu verzeichnen.

Klassifikationen

Morphologische Klassifikation
Die morphologische Einteilung nach der FAB-Klassifikation [Bennett et al. 1976]FAB-Klassifikation hat nach Etablierung der immunologischen Klassifikation weitgehend ihre Bedeutung verloren. Klinische Bedeutung hat nur noch die L3-Morphologie, die mit einer reifen B-ALL assoziiert ist (Tab. 8.1).
WHO-Klassifikation
Die ALLWHO-KlassifikationALLALLWHO-Klassifikation wird in der WHO-Klassifikation zusammen mit den lymphoblastischen Lymphomen bei den lymphatischen Vorläuferzellneoplasien eingeordnet. Bei einem KM-Befall < 25 % spricht man von einem lymphoblastischen Lymphom, bei einem Befall ≥ 25 % von einer Leukämie. Die reifzellige B-ALL ist nicht als eigenständige Entität aufgeführt. Die WHO-Klassifikation der ALL wurde 2016 um vier provisorische Entitäten erweitert [Arber et al. 2016]. Sie ist jedoch weiterhin für die Risikostratifikation und Therapieentscheidung bei der ALL des Erwachsenen nur begrenzt relevant (Tab. 8.2).
Immunologische Klassifikation
Die immunologische Klassifikation (Tab. 8.3) stellt die für die klinische Praxis entscheidende Klassifikation dar [Gökbuget 2015].

Klinik

  • Verdrängung der Hämatopoese mit häufig akutem Beginn:

    • Symptome der Anämie: Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit, Dyspnoe, Tachykardie, blasses Aussehen.

    • Symptome der Granulozytopenie: Fieber bei Infektionen, v. a. der Lunge, des Rachens, der Haut und perianal, bis hin zur Sepsis. Häufige Keime: Staphylococcus spp., Pseudomonas spp., HSV, Candida spp.

    • Symptome der Thrombozytopenie: Blutungen im Sinne von Petechien, Ekchymosen, Menorrhagien, Epistaxis.

  • Extramedullärer Befall häufig:

    • Lymphadenopathie: 55 %.

    • Splenomegalie: 50 %.

    • Hepatomegalie: 45 %.

    • ZNS-Befall (6 %) mit Hirnnervenlähmungen (häufig N. VII), Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Meningismus.

    • Mediastinale Lymphome: 15 %; besonders bei T-ALL, evtl. mit den Zeichen einer oberen Einflussstauung.

    • Prinzipiell Befall aller anderen Organe möglich wie Retina, Haut, Hoden, Ovarien, Niere, Lunge etc.

  • Leukostase (häufig bei hohen Leukozytenzahlen > 100.000/µl):

    • Hypoxie.

    • Diffuse pulmonale Verschattungen.

    • Retinale Einblutungen.

    • Verwirrtheit oder andere neurologische Auffälligkeiten.

    • Arterielle Verschlüsse (selten).

    • !

      Leukostatische Symptome sind eine Indikation zur Notfalltherapie der ALL (8.1.8).

Diagnostik

Labordiagnostik
  • BB: Hb-Wert erniedrigt, Leukozytenzahlen stark erhöht, Thrombozytenzahlen erniedrigt.

  • !

    Auch aleukämischer Verlauf mit Leukopenie möglich!

  • Diff-BB: Neutrophilenzahl erniedrigt, nachweisbare Blastenpopulation.

  • Gerinnungsanalyse (Quick-Wert, PTT, Fibrinogen, AT III, Fibrinogenspaltprodukte): Ausschluss gravierender Gerinnungsstörungen wie z. B. einer Verbrauchskoagulopathie.

  • Blutgruppenbestimmung und AK-Screening mit Coombs-Test und Bestimmung thrombozytärer AK zum Ausschluss des Vorliegens von Auto- und HLA-AK, mit dem Ziel, Komplikationen notwendiger Transfusionen zu vermeiden.

  • Klinisch-chemische Untersuchung: Leber- und Nierenfunktionsparameter sowie Elektrolytwerte zur Beurteilung der Therapiefähigkeit, LDH-Aktivität als Marker für Tumormasse und Tumorlyse.

  • Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter.

  • Mikrobiologische Basisdiagnostik zum Ausschluss von Infekten: Untersuchung von Rachenabstrich, Nasenabstrich, Sputum, Mittelstrahlurin.

  • Virusserologie: Hepatitisviren A, B und C sowie HIV, CMV, HSV und VZV zum Ausschluss akuter Viruserkrankungen bzw. um Möglichkeiten der Virusreaktivierung vor Therapiebeginn zu erkennen.

  • HLA-Typisierung des Pat. und möglicher Geschwister zur Evaluierung der Option einer späteren allogenen Stammzelltransplantation (SZT).

  • Liquorpunktion zum Nachweis oder Ausschluss einer ZNS-Beteiligung im Sinne einer Meningeosis leucaemica Meningeosis leucaemicamit atypischen unreifen lymphatischen Zellen im Liquor.

  • !

    Vorher Ausschluss von Hirndruck, bei einer Thrombozytenzahl von < 50.000/µl Thrombozytentransfusion!

Apparative Diagnostik
  • Rö-Thorax und -Nasennebenhöhlen zum Infektausschluss,

  • EKG,

  • Echokardiografie bei kardialer Vorerkrankung,

  • CT-Thorax und -Abdomen wegen möglicher mediastinaler und abdominaler Lymphadenopathie.

Zytologie und Histologie
  • Knochenmarkausstrich: ≥ 25 % blastäre Zellen (Abb. 8.1).

    • Morphologie: (8.1.3).

    • Zytochemie: Myeloperoxidase-NachweisMyeloperoxidase-(MPO-), Sudan-Schwarz-B-, Chloracetat- und α-Naphthyl-Acetat-Esterase-α-Naphthyl-Acetat-Esterase-NachweisNachweis negativ.

  • Knochenmarkhistologie: insbes. bei Punctio sicca zum Nachweis von Knochenmarkinfiltraten unreifer lymphatischer Blasten.

Immunphänotypisierung
  • Immunphänotypisierungbei ALLALLImmunphänotypisierungEntscheidende Untersuchung für Diagnose und Risikoeinteilung.

  • Durch die Untersuchung der leukämischen Zellen auf ihre Oberflächenantigenexpression erfolgen

    • Abgrenzung zur minimal differenzierten AML,

    • Zuordnung zur B- oder T-Zell-Reihe,

    • Charakterisierung des Differenzierungsgrads,

    • Einordnung in eine immunologische Subgruppe der ALL.

  • Empfohlenes Panel: AK gegen die beschriebenen Oberflächenmarker (Tab. 8.3).

Zytogenetik

Die zytogenetische Untersuchung ist bei der ALL obligat.

  • Ziel:ALLZytogenetik Identifikation unabhängiger Prognosefaktoren, insbes. von t(9;22) und t(4;11).

  • Zytogenetische Aberrationen können bei bis zu 85 % der Pat. nachgewiesen werden.

    • Am häufigsten (ca. 25 %) findet sich t(9;22), das sog. Philadelphia-Chromosom.

    • t(4;11) findet sich in ca. 6 % aller Fälle, ist aber bei 70 % der Pat. mit Pro-B-ALL nachweisbar.

  • Alle anderen klonalen Aberrationen machen ca. 10 % aus.

Molekularbiologie
  • Additiver Einsatz zum sehr sensitiven Nachweis der Fusionstranskripte klonaler Translokationen,

  • insbes. wichtig zum Nachweis der minimalen Resterkrankung (MRD) im Therapieverlauf.

Risikofaktoren

ALLRisikofaktorenDie ALL stellt eine heterogene Erkrankung dar. Die einzelnen Subgruppen weisen große Unterschiede bei biologischen Merkmalen, Manifestation, Verlauf und der Wirksamkeit bestimmter Therapieelemente auf.
Wichtige Risikofaktoren: Alter, Leukozytenzahl, Zeit bis zum Erreichen einer CR, Immunphänotyp und Zyto- bzw. Molekulargenetik und minimale Resterkrankung (MRD;Tab. 8.4).
Risikogruppen: Pat. bis 65 J. werden üblicherweise drei Gruppen zugeordnet:
  • Standardrisiko (SR): ALLStandardrisiko

    • B-Vorläufer-ALL, wenn folgende Bedingungen vorliegen: CR nach Induktion I und Leukozytenzahl < 30.000/µl, keine Pro-B-ALL bzw. t(4;11)/ALL1-AF4-positive ALL, keine t(9;22)/BCR-ABL-positive ALL.

    • Thymische T-ALL.

  • Hochrisiko (HR): ALLHochrisiko

    • B-Vorläufer-ALL, wenn folgende Bedingungen vorliegen: CR erst nach Induktion II oder Leukozytenzahl > 30.000/µl oder Pro-B-ALL bzw. t(4;11)/ALL1-AF4-positive ALL, keine t(9;22)/BCR-ABL-positive ALL.

    • Early T-ALL.

    • Reife T-ALL.

  • t(9;22)/BCR-ABL-positive ALL.

Mithilfe der MRD können SR-Pat. im Krankheitsverlauf (Woche 16) weiter unterteilt werden:
  • MRD-Standardrisiko: MRD-Niveau von < 10–4 vor Konsolidation I (Tag 71) und Konsolidation II (Wo. 16).

  • MRD-Hochrisiko: MRD-Niveau von > 10–4 an Tag 71 und Wo. 16.

Patienten, die keine molekulare Remission erreichen, haben ein hohes Rückfallrisiko. Deshalb ist die Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) bei der ALL unverzichtbar.

Spezifische Therapie

Prinzipien

Wenn möglich, sollte die Therapie der ALLALLTherapie im Rahmen des ALL-Registers oder einer laufenden Therapiestudie und an einem hämatologisch-onkologisch erfahrenen Zentrum erfolgen. Pat. im fortpflanzungsfähigen Alter sollten vor Beginn der Therapie immer über fertilitätserhaltende Maßnahmen und die Notwendigkeit der Antikonzeption aufgeklärt werden.

Systemische Chemotherapie
ALLChemotherapieUnterscheidet sich grundlegend zwischen B-Vorläufer-/T-Linien-ALL und der reifen B-ALL.
B-Vorläufer-/T-Linien-ALL
B-Vorläufer-/T-Linien-ALLDie systemische Therapie besteht klassischerweise aus drei Phasen:
  • Induktion:

    • Ziel: Erreichen einer kompletten hämatologischen ALLhämatologische RemissionRemission (CR; normale Knochenmarkzellularität mit < 5 % Blasten und Normalisierung des peripheren Blutbilds) und einer guten Remissionsqualität auf molekularer Ebene (molekulare CR).

    • Besteht meist aus einer Vorphase und zwei Phasen einer Kombinationschemotherapie mit Dexamethason, Vincristin, einem Anthrazyklin und Asparaginase. Zur frühen Intensivierung werden weiterhin Cyclophosphamid, Ara-C und Mercaptopurin eingesetzt.

    • Die parallele Gabe von G-CSF ermöglicht eine höhere G-CSFDosisintensität mit höherer Remissionsrate und niedriger Frühmortalität.

    • !

      Remissionskontrolle im KM nach den Induktionen I und II (prognostischer Faktor) sowie MRD-Kontrolle.

  • Konsolidierung:

    • Ziel: nach Erreichen der CR weitere Reduktion der Leukämielast mit Verbesserung des leukämiefreien Überlebens.

    • Verminderung der Resistenzentwicklung durch zyklische Gabe wechselnder Polychemotherapien mit in der Induktionstherapie noch nicht verwendeten Substanzen wie Vindesin, Etoposid, Hochdosis-Methotrexat oder Hochdosis-Ara-C und modifizierter Einsatz der Induktionstherapie (Re-Induktion).

    • Durchgesetzt hat sich eine risikoadaptierte Konsolidierungsstrategie mit allogener Familien- oder Fremdstammzelltransplantation für Pat. mit Hochrisiko- oder Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) ALL und für Pat. mit Standardrisiko und einem molekularen Therapieversagen (MRD-Hochrisiko) in Woche 16. Ist kein Spender vorhanden, können solche Pat. einer autologen SZT zugeführt werden. Standardrisikopatienten werden nur mittels Chemotherapie wie oben beschrieben konsolidiert.

    • Pat. mit Ph+ ALL werden während der Induktion und Konsolidierung zusätzlich mit Imatinib (Glivec®) behandelt. Hierdurch hat sich die Prognose der Ph+-ALL deutlich verbessert. Derzeit werden Thyrosinkinaseinhibitoren (TKI) der 2. Generation wie Dasatinib oder Nilotinib zur Therapieoptimierung überprüft [Gökbuget 2015]

    • Zusätzliche Gabe des Anti-CD20-AK Rituximab (MabThera®) zur Chemotherapie während Induktion und Konsolidierung bei der CD20+-B-Vorläufer-ALL [Maury et al. 2015].

  • Erhaltungstherapie:

    • Ziel: Verhinderung von Spätrezidiven.

    • Nur für Pat., die keine SZT erhalten, also insbes. Standardrisikopatienten mit molekularer CR in Wo. 16.

    • Standard ist die Kombination von Methotrexat (MTX) und Mercaptopurin bis zu einer Gesamttherapiedauer von 2,5 Jahren.

Reife B-ALL
Die B-ALL, reifekonventionelle ALL-Therapie, wie oben beschrieben, ist bei der reifen B-ALL weitgehend unwirksam. Die rasche Progredienz und die große Tumorzellmasse erfordern eine hohe Dosisintensität in Form kurzer Chemotherapiezyklen über einen Zeitraum von 6 Mon. ohne Erhaltungstherapie. Die wichtigsten Medikamente hierbei sind Hochdosis-MTX, Hochdosis-Ara-C, Cyclophosphamid und Ifosfamid. Eine weitere Intensivierung und Verbesserung der Therapieergebnisse wird durch die zusätzliche Gabe von Rituximab (MabThera®) erreicht.
ZNS-Prophylaxe
ALLZNS-ProphylaxeIntegraler Bestandteil der ALL-Therapie. Sie wird durch eine intrathekale Therapie mit 15 mg MTX absolut allein oder in Kombination mit 40 mg Ara-C und 4 mg Dexamethason (jeweils absolut) durchgeführt. Sie findet parallel zur systemischen Chemotherapie statt und wird durch eine prophylaktische Schädelbestrahlung ergänzt. Das Risiko für ein ZNS-Rezidiv wird so von 30 % auf < 5 % gesenkt, was auch ein besseres Gesamttherapieergebnis zur Folge hat.
Strahlentherapie
ALLStrahlentherapieBei allen Pat. wird während der Induktionstherapie eine prophylaktische ZNS-Bestrahlung mit 24 Gy durchgeführt. Bei Pat. mit T-ALL und initialem Mediastinaltumor schließt sich bei PET-positivem Resttumor nach Induktionstherapie zusätzlich eine Mediastinalbestrahlung an.
Stammzelltransplantation
Allogene Stammzelltransplantation
ALLStammzelltransplantationStammzelltransplantationALLWird für Pat. mit Hoch- oder Höchstrisiko sowie für Standardrisikopatienten mit molekularem Therapieversagen möglichst frühzeitig in ersten CR und einer möglichst guten molekularen Remission empfohlen und ist der Chemotherapie im Hinblick auf das leukämiefreie Überleben überlegen. Ist kein Familienspender vorhanden, ist heutzutage die unverwandte SZT von einem passenden Fremdspender eine sichere und gleichwertige Option.
Autologe Stammzelltransplantation
ALLStammzelltransplantationStammzelltransplantationALLTherapieoption für Pat. mit hohem und sehr hohem Risiko ohne verfügbaren Familien- oder Fremdspender. Bislang recht hohe Rezidivrate und damit der allogenen SZT unterlegen. Das Therapieergebnis ist im Allgemeinen nicht besser als das der Chemotherapie. Vorteil ist allerdings die kürzere Gesamttherapiedauer. Insgesamt ist die Bedeutung der autologen SZT bei der ALL noch nicht abschließend geklärt.
Besonderheiten bei bestimmten Altersgruppen
Besonderheiten der Therapie des adoleszenten Patienten
Adoleszente und jüngere Erwachsene (AYAs) in einem Alter von 16–21 J. sind in den jeweiligen Studien unterrepräsentiert. Dies könnte auf die z. T. schwierige psychosoziale Situation dieser Altersgruppe hinweisen. Eine Überlegenheit von pädiatrischen Studien bzgl. des Therapieergebnisses bei AYAs lässt sich bislang nicht beweisen. Die Therapieergebnisse von jungen Erwachsenen ab 18 J., die in den Protokollen für Erwachsene behandelt werden, sind sehr gut. Pat. < 18 J. sollen in Deutschland laut eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses in pädiatrischen Studien behandelt werden.

Adoleszente und jüngere Erwachsene in Bezug auf den zeitlichen Ablauf und die Dosisintensität möglichst immer protokollgerecht behandeln.

Besonderheiten der Therapie des älteren Patienten
Die ALL des älteren Menschen weist im Gegensatz zur Erkrankung des jüngeren Menschen folgende Besonderheiten auf:
  • häufiger prognostisch ungünstige Subgruppen,

  • höhere Chemotherapieresistenz,

  • höhere Komorbidität.

→ Schlechtere Durchführbarkeit intensiver Chemotherapiezyklen mit geringeren Remissionsraten und kürzerem Überleben!
Prinzipien:
  • Kurative Ansätze können meist nur mit verkürzten, dosisreduzierten Chemotherapien durchgeführt werden.

  • Rituximab (MabThera®) kann zur nebenwirkungsarmen Intensivierung eingesetzt werden.

  • Der Zugewinn an Lebenszeit durch eine kurative Therapie ist meist durch längere Hospitalisierungsphasen erkauft.

  • Andererseits kann bei älteren Hochrisikopatienten in gutem Allgemeinzustand auch eine dosisreduzierte allogene oder autologe SZT erwogen werden.

  • !

    Sorgfältige Abwägung zwischen Allgemeinzustand, möglichem Zugewinn an Lebenszeit und der damit einhergehenden Lebensqualität bei Pat. > 55 Jahren. Hierzu ist ein geriatrisches Assessment hilfreich.

Therapie der refraktären bzw. rezidivierten ALL
  • ALLrefraktäre, TherapieALLrezidivierte, TherapieDie meisten Rezidive entstehen in den ersten 2 J., können aber auch noch nach 7 J. auftreten.

  • 20 % der Rezidive entstehen außerhalb des KM, meist im ZNS, deutlich seltener im Hoden und in anderen Organen.

  • Wichtigster prädiktiver Faktor für das Erreichen einer zweiten CR ist die Dauer der ersten CR:

    • Günstig: Dauer der ersten CR > 18 Monate.

    • Ungünstig: Dauer der ersten CR < 18 Monate.

  • Durch eine Rezidivchemotherapie erreichen ca. 50–60 % der Pat. eine zweite CR, die allerdings meist nur von kurzer Dauer ist (< 6 Mon.), sodass die anschließende möglichst frühe allogene SZT oft die einzige wirklich kurative Therapieoption darstellt.

  • Ist eine allogene SZT nicht möglich, können durch eine autologe SZT ebenfalls längerfristige Remissionen erreicht werden.

  • Bei Spätrezidiven wird im Rahmen der Salvagetherapie die initiale Induktionschemotherapie wiederholt.

  • Bei Frührezidiven werden für die B-Vorläufer-ALL Hochdosis-Ara-C-haltige Protokolle, wie z. B. Flag-Ida, für die T-ALL Nelarabin in Kombination mit Cyclophosphamid empfohlen.

  • Wirksame immunologische Therapieansätze im Rezidiv sind Blinatumomab, ein bispezifischer AK gegen CD3 und CD19, und Inotuzumab Ozogamicin, ein AK-Zytostatikum-Konjugat gegen CD22.

Palliative Therapie
  • ALLpalliative TherapieZiel: Lebensverlängerung bei nicht kurativ behandelbaren Pat. mit Erhalt der Lebensqualität, möglichst im ambulantem Setting.

  • Durch eine zytoreduktive Therapie in Kombination mit supportiven Maßnahmen (Transfusionen, Infektprophylaxe) werden Komplikationen durch eine Hyperleukozytose vermieden.

  • Therapieschema: Tab. 8.5.

Laufende Therapiestudien
ALLTherapiestudienDie aktuellen Studienprotokolle, Therapieempfehlungen, Behandlungsschemata und Kontaktadressen der GMALL (German Multicenter ALL-Studiengruppe) finden sich auf der Homepage des Kompetenznetzes „Akute und chronische Leukämien“ unter http://www.kompetenznetz-leukaemie.de. Dort ist außerdem ein breites Spektrum subgruppenspezifischer Protokolle für Primär- und Rezidivtherapie sowie für jüngere und ältere Pat. dargestellt.

Aufgrund der z. T. erheblichen Komplexität der Therapieschemata muss sich der behandelnde Arzt einen umfassenden Überblick über das jeweilige Studienprotokoll verschaffen. Es wird empfohlen, die Dosierungen und die Abfolge der einzelnen Therapieblöcke zur Vermeidung von Übertragungsfehlern den Originalprotokollen zu entnehmen.

Notfalltherapie

  • ALLNotfalltherapieNeutropene Sepsis: sofortige empirische Breitspektrumantibiose, Intensivtherapie, ggf. Reanimation und Beatmung.

  • ALLHyperleukoseHyperleukoseHyperleukose oder leukostatische Symptome: Leukapherese. Wenn diese nicht möglich ist, rasche Senkung der peripheren Blastenanzahl durch eine Vorphasentherapie (im Rahmen der Studien meist standardisiert; Tab. 8.6).

  • Meningismus: Liquorpunktion und intrathekale Therapie.

  • !

    Vorher Ausschluss von Hirndruck, ggf. Thrombozytentransfusion.

  • ALLTumorlysesyndromTumorlysesyndrom: tritt i. d. R. akut 12–24 h nach Beginn der Chemotherapie auf, mit Übelkeit, Erbrechen, Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie, Hyperurikämie, Hypokalzämie: engmaschiges Monitoring (EKG, ZVD, Laborwerte), Hydratation, Ausgleich der Elektrolytstörungen, Senkung der Harnsäurespiegel.

Supportive Therapie

  • !

    ALLSupportivtherapieImmer aktuelle Zulassung und Fachinformation der einzelnen Medikamente beachten.

  • Haut- und Schleimhautpflege, insbes. der Mundschleimhaut und im Anogenitalbereich.

  • Infektionsprophylaxe: Es gibt verschiedene etablierte Protokolle zur selektiven oralen Infektionsprophylaxe:

    • Chinolon (Levofloxacin 1 × 500 mg/d p. o. oder Ciprofloxacin 2 × 250 mg/d p. o.) und Fluconazol 2 × 200 mg/d p. o.

    • Colistin 4 × 6 Tbl. (= 600 mg)/d p. o. und Amphotericin B 6 × 4 ml (= 2.400 mg)/d p. o.

    • Nur Amphotericin B 6 × 4 ml (= 2.400 mg)/d p. o.

    • Auch der Verzicht auf eine Prophylaxe ist möglich. Dies ist mit einer höheren Rate dokumentierter Infektionen vergesellschaftet, ohne dass dadurch die Mortalitätsrate bei adäquater Infektionstherapie zunimmt.

  • !

    Während der Therapiephasen mit Vinca-Alkaloiden sollten wegen möglicher Interaktionen und erhöhter Gefahr von Neurotoxizität keine Azole zur Prophylaxe gegeben werden.

  • Infekttherapie (4.10): bei Fieber unklarer Ursache Stufenplan zur empirischen Standardtherapie:

    • 1. Stufe: Piperacillin + Combactam 3 × 4,5 g/d i. v. oder Ceftazidim 3 × 2 g/d i. v. Bei kritisch kranken Pat. zusätzlich ein Aminoglykosid, z. B. Gentamicin oder Tobramycin, jeweils 3–5 mg/kg KG/d i. v.

    • !

      Bei Aminoglykosiden Pat. mit eingeschränkter Nierenfunktion beachten.

    • Bei primärem oder sekundärem Therapieversagen 2. Stufe: Carbapenem (Imipenem 4 × 0,5 g/d i. v. oder Meropenem 3 × 1 g/d i. v.) + Glykopeptid (Vancomycin 2 × 1 g/d i. v. oder Teicoplanin 1 × 400 mg/d i. v. bzw. am 1. Tag 2 × 400 mg/d i. v.) + Fluconazol 1 × 400–800 mg/d i. v., Austausch von Fluconazol, wenn bei lokalen Hochrisikosituationen nach 72 h kein Ansprechen zu verzeichnen ist: Voriconazol 2 × 200 mg/d p. o., Itraconazol 2 × 200 mg/d i. v., Caspofungin 1 × 50 mg/d i. v. (1. Tag: 1 × 70 mg/d i. v.) oder liposomales Amphotericin B 1,0–3,0 mg/kg KG/d i. v.

    • Modifikationen und Ergänzungen nach klinischem oder mikrobiologischem Befund.

    • Aktuelle Empfehlungen: http://www.dgho-infektionen.de.

  • Hyperurikämieprophylaxe: Gabe von Allopurinol 1 × 300 mg/d p. o. oder Rasburicase 1 × 0,2 mg/kg KG/d i. v. während der Induktionsphase. Später ist bei geringerer Leukämiezellmasse lediglich die Überwachung des Harnsäurespiegels notwendig.

  • Konjunktivitisprophylaxe bei Hochdosis-Ara-C-Therapie: 2-stündliche Augenspülungen mit kortikoidhaltigen und NaCl-Augentropfen im Wechsel.

  • Substitution von Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten.

  • Substitution von Gerinnungsfaktoren.

  • Menstruationsprophylaxe bei prämenopausalen Frauen, z. B. mit Lynestrenol (bis 3 × 5 mg/d p. o).

  • Zentraler Venenzugang.

Prognose

Die ALLPrognosePrognose der ALL hängt vom Alter, der Subgruppe und der entsprechenden Risikogruppe ab. Zu den aktuellen Therapieergebnissen Tab. 8.7. Mit Imatinib kann bei t(9;22)/BCR-ABL-positiver ALL heute eine Remissionsrate von ca. 90 % erzielt werden. Weiterhin ist durch den Einsatz des Anti-CD20-AK Rituximab (MabThera®) eine weitere Verbessung des Überlebens von Pat. mit reifer B-ALL möglich geworden.

Nachsorge

  • ALLNachsorgeWährend der gesamten Dauer der Erhaltungstherapie in 1- bis 2-monatigen Intervallen.

  • Anamnese, klinische Untersuchung, BB, Knochenmark- und MRD-Diagnostik nach Erfordernissen der jeweiligen Studien.

  • Das Augenmerk insbes. auf Spätfolgen der Therapie und der Erkrankung legen: Kardiotoxizität, Neurotoxizität, Sekundärneoplasien, grauer Star, Infertilität, Fatique, hormonelle Störungen, psychische Erkrankungen.

Akute myeloische Leukämie (AML)

Epidemiologie

  • Ca. 75–80 % AMLder akuten Leukämien des Erwachsenen, ca. 15–20 % der akuten Leukämien im Kindesalter.

  • Die Anzahl der geschätzten Fälle in Deutschland liegt bei 3.600/Jahr.

  • Inzidenz: altersspezifisch, nimmt mit dem Alter deutlich zu:

    • Bis 45 J.: 3/100.000/Jahr.

    • Mit 70 J.: 15/100.000/Jahr.

    • Mit 90 J.: 35/100.000/Jahr.

  • Die Mittelwerte der Inzidenzen waren in den letzten Jahrzehnten weitgehend unverändert.

  • Verhältnis Männer : Frauen: ca. 1,4 : 1.

  • Medianes Erkrankungsalter: 63 Jahre.

  • !

    Die AML ist damit überwiegend eine Erkrankung des älteren Menschen.

Ätiologie

  • Ätiologie weitgehend unklar.

  • Risikofaktoren: Exposition gegenüber Chemikalien, hier besonders Benzol, ionisierender Strahlung und Chemotherapeutika wie Alkylanzien oder Topoisomerase-II-Hemmer (Tab. 8.8).

  • Auch bei Rauchern ist das Risiko für die Entstehung einer AML gering erhöht.

  • Weiterhin gehen verschiedene angeborene und erworbene Erkrankungen mit einer erhöhten Inzidenz für eine AML einher: Tab. 8.9.

  • Sekundäre AML (sAML): durch AMLsekundäreTransformation eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder einer anderen Knochenmarkerkrankung bzw. nach Chemotherapie oder Bestrahlung.

  • Alle anderen Fälle: De-novo-De-novo-AMLAML.

Klassifikationen

AMLKlassifikationenFAB-Klassifikation: FAB-KlassifikationAMLAMLFAB-KlassifikationSeit 1976 wurde die sog. French-American-British-(FAB-)Klassifikation zur Einteilung der AML verwendet. Sie basiert hauptsächlich auf morphologischen und zytochemischen Kriterien des Knochenmarks [Bennett et al. 1976]. Diese Klassifikation ist in der Praxis gut anwendbar, berücksichtigt jedoch neuere diagnostische Verfahren wie die Zytogenetik sowie klinische oder prognostische Aspekte nicht.
WHO-Klassifikation: Diese WHO-KlassifikationAMLAMLWHO-KlassifikationLücke der FAB-Klassifikation schließt die seit 2001 vorliegende WHO-Klassifikation. Diese korreliert morphologische, genetische und klinische Kriterien, um die AML in biologische Subgruppen einzuteilen. Im aktuellen Update 2016 wurde der Weg, definierte zytogenetische und molekulare Subgruppen zu beschreiben, konsequent weitergegangen. Weiterhin wurden Namen von Genen der aktuellen Nomenklatur angepasst, wie z. B. MLL in KMT2A geändert. Eine weitere wichtige Änderung betrifft den Blastenanteil bei der Erythroleukämie. Dieser wird jetzt immer auf die Gesamtzahl der Knochenmarkzellen bezogen. Dies führt dazu, dass Fälle, die früher als akute Erythroleukämie gewertet wurden, nun als MDS klassifiziert werden. Viele andere Fälle dieser Entität sollen in Zukunft als AML mit myelodysplasieverwandten Veränderungen geführt werden, sodass nur die reine Erythroleukämie als eigene Subgruppe bleibt [Arber at al 2016].
Folgende wichtige Unterschiede der WHO zur FAB-Klassifikation wurden vorgenommen:
  • Reduktion des die AML definierenden Blastenanteils im KM von 30 auf 20 %.

  • Pat. mit klonalen AML-definierenden zytogenetischen Aberrationen wie t(8;21), inv(16), t(16;16), t(15;17), t(9;11), t(6;9), inv(3), t(3;3) oder t(1;22) werden in eigenen Gruppen geführt und unabhängig von ihrem Blastenanteil im KM als AML-Pat. bezeichnet.

  • Pat. mit spezifischen molekularen genetischen Veränderungen wie NPM1 oder CEBPA-Mutationen wurden jeweils eigenen Gruppen zugeordnet.

  • Therapieassoziierte myeloische Neoplasien, die AML mit myelodysplasieverwandten Veränderungen, das myeloide Sarkom und die AML in Verbindung mit dem Down-Syndrom werden aufgrund ihrer ätiologischen, klinischen, genetischen und prognostischen Besonderheiten in eigenen Gruppen geführt.

Aufgrund der Berücksichtigung von prognostischen Aspekten und deren Relevanz für die therapeutischen Erwägungen und zur internationalen Standardisierung sollte heutzutage nur noch die WHO-Klassifikation angewandt werden.

FAB-Klassifikation
Aufgrund der großen historischen Bedeutung der FAB-Klassifikation für die Diagnostik der AML, insbes. für den Einsatz und die Bewertung der Färbungen in der KM-Zytologie, wird diese hier weiterhin aufgeführt (Tab. 8.10).
WHO-Klassifikation

Klinik

  • Verdrängung der Hämatopoese mit häufig akutem Beginn:

    • Symptome der Anämie: Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit, Dyspnoe, Tachykardie, blasses Aussehen.

    • Symptome der Granulopenie: Fieber bei Infektionen, v. a. von Lunge, Rachen, Haut und perianal, bis hin zur Sepsis. Häufige Keime: Staphylococcus spp., Pseudomonas spp., HSV, Candida spp.

    • Symptome der Thrombozytopenie: Blutungen im Sinne von Petechien, Ekchymosen, Menorrhagien, Epistaxis.

    • !

      Blutungen sind aber auch durch eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) und Hyperfibrinolyse AMLHyperfibrinolysemöglich (insbes. bei der APL).

  • Extramedullärer Befall (insbes. bei monozytären/monoblastären AML): Hepatosplenomegalie, Hautinfiltrate, Gingivahyperplasie, ZNS-Befall. Insgesamt bei der AML des Erwachsenen aber selten.

  • Leukostase, AMLLeukostasehäufig bei hohen Leukozytenzahlen von > 100.000/µl: Hypoxie, diffuse pulmonale Verschattungen, retinale Einblutungen, Verwirrtheit oder andere neurologische Auffälligkeiten, selten arterielle Verschlüsse.

  • !

    Leukostatische Symptome sind eine Indikation zur Notfalltherapie der AML (8.2.8).

Diagnostik

Labordiagnostik
  • BB: Hb-Wert erniedrigt, Leukozytenzahlen stark erhöht, Thrombozytenzahlen erniedrigt.

  • !

    Auch aleukämischer Verlauf mit Leukopenie möglich.

  • Diff-BB: Neutrophilenzahlen erniedrigt, nachweisbare Blastenpopulation.

  • Gerinnungsanalyse zum Ausschluss einer DIC bzw. einer Hyperfibrinolyse; diese kann insbes. bei APL auftreten.

  • Blutgruppenbestimmung und AK-Screening mit Coombs-Test und Bestimmung thrombozytärer AK zum Ausschluss von Auto- und HLA-Antikörpern, mit dem Ziel, Komplikationen notwendiger Transfusionen zu vermeiden.

  • Klinisch-chemische Diagnostik: Leber- und Nierenfunktionsparameter und Elektrolytwerte zur Beurteilung der Therapiefähigkeit, LDH-Aktivität als Marker für Tumormasse und Tumorlyse.

  • Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter.

  • Mikrobiologische Basisdiagnostik zum Ausschluss von Infekten: Untersuchung von Rachenabstrich, Nasenabstrich, Sputum, Mittelstrahlurin.

  • Virusserologie: Hepatitisviren A, B und C sowie HIV, CMV, HSV und VZV zum Ausschluss akuter Viruserkrankungen bzw. um Möglichkeiten der Virusreaktivierung vor Therapiebeginn zu kennen.

  • HLA-Typisierung des Pat. und möglicher Geschwister zur Evaluierung der Option einer späteren allogenen SZT.

Apparative Diagnostik
  • Rö-Thorax und -Nasennebenhöhlen zum Infektausschluss,

  • EKG,

  • Echokardiografie bei kardialer Vorerkrankung.

Zytologie
  • Knochenmarkausstrich: ≥ 20 % blastäre Zellen.

    • Morphologie: 8.2.3.

    • Zytochemie:Myeloperoxidase-Nachweis MPO-, Sudan-Schwarz-B-, Chloracetat- und α-Naphthyl-Acetat-Esterase-α-Naphthyl-Acetat-Esterase-NachweisNachweis; PAS-Nachweis (Tab. 8.10).

  • Knochenmarkhistologie, insbes. bei Punctio sicca, zum Nachweis der Knochenmarkinfiltration durch unreife myeloische Blasten.

Immunphänotypisierung
  • Die ImmunphänotypisierungAMLImmunphänotypisierungImmunphänotypisierungbei AML aus Knochenmark oder peripherem Blut hat bei der AML nicht die diagnostische und prognostische Bedeutung wie bei der ALL.

  • Sie dient insbes. zur Abgrenzung der minimal differenzierten AML gegenüber der akuten Leukämie ohne eindeutige Linienzugehörigkeit oder der ALL und zur diagnostischen Sicherheit bei Vorliegen einer reinen Erythroleukämie oder einer akuten Megakaryozytenleukämie.

  • Eine weitergehende Klassifizierung und eine prognostische Beurteilung der AML mittels Immunphänotypisierung sind möglich, aber noch nicht als Standard anzusehen.

  • AML-Konsensuspanel des Kompetenznetzes Leukämien für die Immunphänotypisierung in Dreifarbentechnik:

    • cyKappa, cyLambda, cyTdT, cyMPO, HLA DR, AK 7.1 (GlyA).

    • CD1a, CD2, CD3, CD7, CD10, CD13, CD14, CD19.

    • CD33, CD34, (CD36), CD45, CD56, CD61, CD65, CD79, CD117.

Zytogenetik

Eine zytogenetische Untersuchung der Blasten in Knochenmark oder peripherem Blut ist bei jedem Pat. mit AMLAMLZytogenetik obligat.

  • Wann immer möglich, komplette Analyse des Karyotyps vornehmen.

  • !

    Der Karyotyp liefert unabhängige prognostische Informationen und ist für die Therapieentscheidung wichtig.

  • Ist die konventionelle Zytogenetik nicht möglich, steht heutzutage die Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung (FISH) zur Verfügung.

  • Eine elegante Methode, insbes. zur Evaluation komplexer Karyotypen, stellt das Multicolor Spectral Karyotyping (SKY) dar.

Molekularbiologie
  • AMLMolekularbiologieAdditiver Einsatz der sehr sensitiven molekularen Analyse (Reverse-Transkriptase-Polymerasekettenreaktion, RT-PCR) bei Erstdiagnose, wenn die konventionelle Zytogenetik nicht aussagekräftig ist, und zur Verlaufskontrolle (MRD-Diagnostik) mit Nachweis spezifischer genetischer Rearrangements: z. B. PML-RARA, RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11.

  • Nachweis anderer molekularer Veränderungen wie FLT3-, FLT3-MutationenFLT3NPM1- oder NPM1-MutationenCEBPA-MutationenCEBPA-Mutationen, die Einfluss auf die Prognose der AML haben (Tab. 8.12).

Risikofaktoren

AMLRisikofaktorenDie AML ist eine biologisch und prognostisch sehr heterogene Erkrankung. Klinische Faktoren wie Alter oder Ansprechen auf die erste Induktionstherapie sind wichtige Risikofaktoren. Eine zentrale Stellung zur Prognoseabschätzung und Risikoeinteilung nimmt die Zytogenetik ein. Allerdings ist die prognostische Bedeutung mancher Aberrationen noch nicht abschließend geklärt.
Insbes. der molekularen Diagnostik ist es zu verdanken, dass die Einteilung und das biologische Verständnis der AML sich ständig weiterentwickelen und verbessern. Die wichtigsten bislang bekannten molekularen Veränderungen bei Pat. mit AML betreffen Mutationen im Nucleophosmin-GenNucleophosmin-Gen siehe NPM1 (NPM1NPM1), Fms-related-Tyrosinkinase-3-GenFms-related-Tyrosinkinase-3-Gen (FLT3-ITD bzw. FLT3-TKD), CCAAT/Enhancer-Binding-Protein-α-GenEnhancer-Binding-Protein-α-Gen siehe CEBPA (CEBPA), Mixed-Lineage-Leukemia-GenMixed-Lineage-Leukemia-Gen siehe MLL (CEBPAMLL)MLL, Isocitrate-Dehydrogenase-1-and-2-GenIsocitrate-Dehydrogenase-1-Gen siehe IDH1Isocitrate-Dehydrogenase-2-Gen siehe IDH2 (IDH1IDH1IDH2 und IDH2), DNA-Methyltransferase-Gen (DNMT3A), Tet-Oncogene-Family-Member-2-Gen (TET2), Runt-Related-Transcription-Factor-1-Gen (RUNX1) und Additional-Sex-Combs-like-1-Gen (ASXL1). Weitgehend etablierte unabhängige Risikofaktoren Tab. 8.12.
Risikogruppen: I. d. R. findet gemäß den Risikofaktoren eine Einteilung der Pat. in Niedrigrisiko (NR), Standardrisiko (SR) und Hochrisiko (HR) statt. Dabei finden sich im SR alle Pat., die weder günstige noch ungünstige Risikofaktoren aufweisen.
Ob die bislang bekannten Risikofaktoren auch prädiktiven Charakter, also einen Wert für die Voraussage des Erfolgs bestimmter Therapiemodalitäten, haben, ist bislang noch nicht geklärt.

Spezifische Therapie

Prinzipien

Wenn möglich, AMLTherapiesollte die Therapie der AML im Rahmen eines Registers oder in einer laufenden Therapiestudie und an einem hämatologisch-onkologisch erfahrenen Zentrum erfolgen. Pat. im fortpflanzungsfähigen Alter sollten vor Beginn der Therapie immer über fertilitätserhaltende Maßnahmen und die Notwendigkeit der Antikonzeption aufgeklärt werden

Systemische Therapie
AMLsystemische TherapieSie besteht in kurativer Intention aus zwei Phasen:
  • Induktion:

    • Ziel: Erreichen einer kompletten hämatologischen RemissionAMLhämatologische Remission (CR; normale Zellularität des Knochenmarks mit < 5 % Blasten und Normalisierung des peripheren Blutbilds). Die hämatologische CR entspricht einer Reduktion der Blasten um 3 Log-Stufen.

    • 2 Zyklen einer Kombinationschemotherapie, typischerweise mit Ara-C und einem Anthrazyklin (Tab. 8.13).

    • !

      Während der Aplasie wird nach 1. Induktionstherapie eine Knochenmarkpunktion zur Abschätzung des Therapieansprechens durchgeführt (sog. Tag-15-Punktion).

    • Bei fehlendem Ansprechen Salvage-Therapie! Diese besteht meist aus einer Polychemotherapie, deren wichtigstes Element Hochdosis-Ara-C darstellt (8.2.7 „Therapie der refraktären bzw. rezidivierten AML“).

  • Konsolidierung:

    • Ziel: nach Erreichen der CR weitere Reduktion der Leukämielast und Verringerung des Rezidivrisikos.

    • Optimaler Umfang und Zusammensetzung der Konsolidierung sind nicht klar. Bislang galten als Standard für Pat. ≤ 60 J. 3 Therapiezyklen, bestehend aus einer Chemotherapie mit Hochdosis-Ara-C (Einzeldosis 3 g/m2; s. u. und Tab. 8.13) [Mayer et al. 1994]. Neuere Daten zeigen jedoch, dass sowohl mit niedrigeren Ara-C-Einzeldosen (z. B. 1 g/m2) als auch mit weniger Therapiezyklen vergleichbare Therapieergebnisse erzielt werden können [Löwenberg 2013].

    • Zusätzliche Substanzen wie z. B. Amsacrin oder Mitoxantron haben in der Konsolidierung keinen Effekt [Schaich et al. 2013].

    • Bei Pat. ≤ 60 J. erfolgt i. d. R. eine risikostratifizierte Konsolidierung: bei Niedrigrisiko (NR) Hochdosis-Ara-C (s. u. und Tab. 8.14), bei Standardrisiko (SR) mit HLA-kompatiblem Familienspender allogene SZT in erster CR (ohne Familienspender: Hochdosis-Ara-C-Therapie; s. u. und Tab. 8.14), bei Hochrisiko (HR) allogene SZT – möglichst früh in erster CR von einem Familien- oder Fremdspender.

    • Bei Pat. > 60 J. sind intensive Konsolidierungsprotokolle oft nicht möglich (8.2.7 „Besonderheiten der Therapie des älteren Menschen“).

Erhaltungstherapie
Wird außerhalb von Studien nicht mehr durchgeführt; Ausnahmen: APL (8.2.7 „Therapie der akuten Promyelozytenleukämie“) oder ältere AML-Pat., denen eine intensive Konsolidierung nicht zugemutet werden kann.
Stammzelltransplantation
Autologe Stammzelltransplantation
AMLStammzelltransplantationStammzelltransplantationAMLIn einer prädiktiv angelegten Untersuchung zu Konsolidierungsstrategien bei AML-Pat. ≤ 60 J. konnte gezeigt werden, dass eine Gruppe von Pat. besonders von der Durchführung einer autologen SZT profitiert [Pfirrmann et al. 2012]. Welcher Pat. in erster CR in diese Gruppe fällt, kann mithilfe des Post-Remissions-Therapie-(PRT-)Scores aus Alter, Zytogenetik, Krankheitsstatus, FLT3-Ratio und Anteil der CD34-positiven Blasten online berechnet werden (http://www.kompetenznetz-leukaemie.de/content/aerzte/scores/prognose).
Allogene Stammzelltransplantation
AMLStammzelltransplantationStammzelltransplantationAMLDiese ist – bei HLA-kompatiblem Familienspender und in erster CR durchgeführt – die Konsolidierung der ersten Wahl bei SR- und HR-Patienten. Sie hat von den bekannten Konsolidierungsstrategien das höchste antileukämische Potenzial und sollte, um die Toxizität zu verringern, so früh wie möglich in der Konsolidierung erfolgen, also möglichst ohne vorgeschalteten Hochdosis-Ara-C-Therapieblock. Bei HR-Pat. ohne passenden Familienspender Anstreben einer Fremdspendertransplantation; dies setzt eine möglichst frühzeitige Spendersuche voraus. Die Stammzellquelle hat durch die Einführung moderner Typisierungsmethoden heutzutage keinen Einfluss auf den Erfolg der Transplantation. Die Ergebnisse einer SZT von einem HLA-identen Familienspender oder HLA-identen Fremdspender sind vergleichbar. Da HR-Pat. nach der Induktion oft mit Blasten regenerieren oder frühzeitig rezidivieren und somit eine SZT in erster CR nicht mehr möglich ist, wird auch das Konzept der remissionsinduzierenden sehr frühen allogenen SZT mit dosisreduzierter Konditionierung in der Aplasie nach Induktionstherapie verfolgt.
Besonderheiten der Therapie des älteren Patienten
Die AML des älteren Menschen, d. h. in einem Alter > 60 J., weist im Vergleich zur Erkrankung des jüngeren Menschen folgende Besonderheiten auf:
  • Häufiger sekundäre Erkrankungen.

  • Häufiger numerische zytogenetische Aberrationen und Hochrisikoaberrationen (Tab. 8.12).

  • Seltener balancierte Translokationen und Niedrigrisikoaberrationen (Tab. 8.12).

  • Häufiger Resistenzgenexpression (MDR1; Tab. 8.12).

  • !

    Dies führt zu Therapierefraktärität und hoher Rezidivrate.

Weiterhin liegen oft Komorbiditäten vor, die die Durchführung einer intensiven Therapie unmöglich machen. Auch ist die therapieassoziierte Toxizität bei älteren Pat. höher. Die vorgesehene Therapie kann deshalb oft nicht oder nur unvollständig durchgeführt werden, was die Prognose dieser Pat. weiter verschlechtert.
Gleichzeitig lassen sich ältere Pat. auch insbes. anhand der Zytogenetik und Molekularbiologie in Risikogruppen einteilen, sodass auch für diese Pat. ein stratifiziertes therapeutisches Vorgehen angebracht erscheint:
  • SR- und NR-Pat.: konventionelle Induktionstherapie.

  • HR-Pat. (nach Zytogenetik, FLT3-Mutation und/oder MDR1-Expression) sprechen sehr wahrscheinlich auf eine konventionelle Therapie nicht an und sollten alternativen Therapieverfahren im Rahmen von Studien zugeführt werden.

Zur Unterstützung des Aufklärungsgesprächs wurde von den deutschen Studiengruppen AMLCG und SAL ein sehr nützlicher Score entwickelt, mit dem die CR-Rate und die Frühmortalität eines individuellen älteren Pat. mit AML unter Induktionstherapie bei Diagnosestellung abgeschätzt werden kann [Krug et al. 2010]. Dieser AML-Score kann über die Website www.aml-score.org bestimmt werden.
Da viele ältere Pat. aus oben genannten Gründen nach der Induktionstherapie keine weitere Therapie erhalten können, gibt es zur Frage einer geeigneten Konsolidationsstrategie bislang keine validen Daten.
Zielgerichtete Therapie der AML
AMLzielgerichtete TherapieDurch die rasche Entwicklung bei der Aufklärung der Biologie der AML ist es möglich geworden, neue Substanzen zu entwickeln und zu testen, die gegen bestimmte krankheitsauslösende oder -unterhaltende Zielstrukturen gerichtet sind. Hier sind in erster Linie Tyrosinkinaseinhibitoren zu nennen. Zielstrukturen dieser Substanzen sind leukämiespezifische Rezeptortyrosinkinasen wie der VEGF-Rezeptor, C-KIT oder FLT3. Beispiele sind die Substanzen Midostaurin (PKC 412) oder Sorafenib, die eine erstaunliche antileukämische Aktivität bei Pat. mit therapierefraktärer AML aufweisen. In einer multinationalen Studie konnte nun durch die Addition von Midostaurin zur konventionellen Chemotherapie bei jüngeren AML-Pat. in der Primärtherapie eine Verlängerung des Gesamtüberlebens erreicht werden [Stone et al. 2015]. Für Sorafenib wurde eine Verlängerung des ereignisfreien Überlebens mit einer ähnlichen Therapiestartegie gezeigt [Röllig et al. 2015]. In beiden Studien wurden die Substanzen über die normale Konsolidierung hinaus noch als 12-monatige Erhaltungstherapie gegeben. Da die Toxizität beider Therapieansätze nicht unerheblich war, bleibt abzuwarten, ob sich solche Kombinationstherapien langfristig durchsetzen werden.
Therapie mit demethylierenden Substanzen
AMLdemethylierende SubstanzenZwei insgesamt gut verträgliche, demethylierende Substanzen sind zur Behandlung der AML zugelassen: Die Substanz Azacytidin für AML Pat., die für eine Tx hämatopoetischer Stammzellen nicht geeignet sind, und die Substanz Decitabin für AML Pat. ≥ 65 J., für die eine Standard-Induktionstherapie nicht infrage kommt. Bei älteren Pat. ist die Therapie mit diesen demethylierenden Substanzen der konventionellen, intensiven Chemotherapie nicht unterlegen [Quintás-Cardama et al. 2012]. Obwohl sich komplette Remissionen erzielen lassen, scheint eine tatsächliche Heilung nicht möglich, sodass diese Therapie Pat., die nicht intensiv behandelbar sind, vorbehalten werden sollte.
Therapie der akuten Promyelozytenleukämie (APL)
  • Promyelozytenleukämie, akuteDie akute Promyelozytenleukämie, FAB M3 mit t(15;17), stellt therapeutisch eine Ausnahme dar.

  • Hier kann allein mit der Gabe von All-trans-Retinolsäure (ATRA), 45 mg/m2 KOF/d p. o., eine Ausdifferenzierung der unreifen Zellen und damit eine Remission erreicht werden.

  • Mit der Kombination ATRA + Anthrazyklin werden Remissionsraten von 85–95 % erreicht.

  • Als Standardtherapie galten bislang 3 Konsolidierungszyklen mit ATRA + Anthrazyklin bzw. Mitoxantron sowie eine 2-jährige ATRA-haltige Erhaltungstherapie.

  • Die APL ist durch diese Therapie zur Subgruppe der AML mit der besten Prognose geworden.

  • Niedrigrisiko- und Intermediärrisiko-Pat. sollten jedoch heutzutage mit der chemotherapiefreien Kombination von ATRA und Arsentrioxid (ATO), die der Standardtherapie bei dieser Patientengruppe überlegen ist, behandelt werden [Lo-Coco et al. 2013].

  • Hochrisikopatienten mit einer Leukozytenzahl > 10.000/µl profitieren von der Hinzunahme des Ara-C zur Standardtherapie mit ATRA + Anthrazyklin/Mitoxantron.

Therapie der refraktären bzw. rezidivierten AML
  • AMLrefraktäre, TherapieAMLrezidivierte, TherapieDie meisten Rezidive entstehen in den ersten 2–3 Jahren.

  • Wichtigster Parameter für den Erfolg der Rezidivtherapie ist das Alter bzw. die Dauer der ersten CR (> 1 J.: Rate einer zweiten CR von ca. 50 %; < 1 J. oder therapierefraktär: Rate einer zweiten CR von 10–25 %).

  • Die Induktion der zweiten CR bzw. die Therapie der refraktären Erkrankung erfolgt meist mit Hochdosis-Ara-C-haltigen Protokollen.

  • Bei geeigneten Pat. möglichst frühzeitige allogene SZT.

  • Ist kein Spender vorhanden oder kann dem Pat. eine allogene SZT nicht zugemutet werden, können innerhalb von Studien experimentelle Therapien zur Remissionserhaltung versucht werden.

  • Ohne allogene SZT liegt die 3-Jahres-Überlebensrate bei < 10 %, mit allogener SZT bei einer ersten CR mit einer Dauer von > 1 J. bei 20–45 %.

  • Bei Rezidiv der APL ist ATO in der Re-Induktion Standard; anschließend autologe oder ggf. allogene SZT.

Palliative Therapie
  • AMLpalliative TherapieZiel: Lebensverlängerung bei nicht kurativ behandelbaren Pat. mit Erhalt der Lebensqualität, möglichst im ambulanten Setting.

  • Durch eine zytoreduktive Therapie in Kombination mit supportiven Maßnahmen (Transfusionen, Infektprophylaxe) werden Komplikationen durch eine Hyperleukozytose vermieden.

  • Folgende Zytostatika können nach Erfordernis eingesetzt werden:

    • Hydroxyharnstoff: 500–3.000 mg/d absolut p. o.

    • Melphalan: 2 mg/d absolut p. o.

    • Ara-C: 40–100 mg/d absolut s. c.

    • Etoposid (VP-16): 50–200 mg/d absolut p. o.

    • Mitoxantron: 10–15 mg 1 ×/Wo. absolut i. v.

Laufende Therapiestudien
AMLTherapiestudienDie Tatsache, dass die AML nach wie vor eine Erkrankung ist, bei der für große Patientengruppen bislang keine Standardtherapie etabliert werden konnte, unterstreicht die Notwendigkeit von prospektiven klinischen Studien. Die erzielten Fortschritte sind überwiegend ein Verdienst solcher Therapiestudien, die in allen Subentitäten für den weiteren Erkenntnisgewinn bedeutsam sind.
Die aktuellen Studienprotokolle, Behandlungsschemata und Kontaktadressen der deutschen AML-Studiengruppen für die Primärtherapie der AML für Pat. bis 60 J. und ab 60 J., für die therapierefraktäre oder rezidivierte AML oder für die APL finden sich auf der Homepage des Kompetenznetzes „Akute und chronische Leukämien“ unter http://www.kompetenznetz-leukaemie.de.

Aufgrund der z. T. erheblichen Komplexität der Therapieschemata der einzelnen Studiengruppen muss sich der behandelnde Arzt einen umfassenden Überblick über das jeweilige Studienprotokoll verschaffen. Es wird empfohlen, die Dosierungen und die Abfolge der einzelnen Therapieblöcke zur Vermeidung von Übertragungsfehlern den Originalprotokollen zu entnehmen.

Außerhalb von Studien leitet sich ein Standardvorgehen im Wesentlichen vom erfolgreichsten Therapiearm der 1994 publizierten amerikanischen CALGB-Studie ab [Mayer et al. 1994]. Diese Studie hat bis heute die besten publizierten Therapieergebnisse bei der AML erbracht. Die deutsche AML-Intergroup hat dieses CALGB-Konzept gemäß dem heutigen Kenntnisstand modifiziert.
Therapieschemata der AML-Intergroup:
  • Therapieschema für Pat. bis einschließlich 60 J.:

    • Induktion: nach dem DA-Schema mit Daunorubicin und Ara-C als Doppelinduktion. Der zweite DA-Kurs beginnt an Tag 22 (Tab. 8.13).

    • Konsolidierung: Beginn 2–4 Wo. nach Eintritt der CR. Die Therapie besteht aus 3 identischen Kursen Hochdosis-Ara-C (Tab. 8.14). Der jeweilige folgende Konsolidierungskurs beginnt 1 Wo. nach Wiedererreichen der CR-Kriterien, jedoch nicht früher als an Tag 28 des vorangegangenen Kurses. Bei allen Standardrisiko-Pat. mit HLA-kompatiblem Familienspender erfolgt eine allogene SZT in erster CR. Für Pat. mit Hochrisiko-Karyotyp ist auch die Möglichkeit einer Fremdspendertransplantation vorgesehen.

  • Therapieschema für Pat. > 60 J.:

    • Induktion: nach dem DA-Schema mit der gleichen Dosierung wie für Pat. bis 60 J. angegeben (Tab. 8.13).

    • Der zweite Kurs DA erfolgt jedoch nur, wenn das Knochenmark an Tag 15 noch ≥ 5 % Blasten enthält.

    • Konsolidierung: Die Einzeldosis für Ara-C wird im Vergleich zu Pat. bis 60 J. reduziert und es werden nur 2 Kurse Ara-C gegeben (Tab. 8.15).

Notfalltherapie

  • AMLNotfalltherapieNeutropene Sepsis: sofortige empirische Breitspektrumantibiose, Intensivtherapie, ggf. Reanimation und Beatmung.

  • Hyperleukose oder leukostatische Symptome: Leukapherese. Ist diese nicht möglich, rasche Senkung der peripheren Blastenanzahl mit Hydroxyharnstoff.

  • DIC: phasenspezifische Therapie. Eine DIC kann insbes. bei APL auftreten.

  • AMLTumorlysesyndromTumorlysesyndromTumorlysesyndromAML (5.2.2): engmaschiges Monitoring (EKG, ZVD, Laborwerte), Hydratation, Ausgleich der Elektrolytstörungen, Senkung der Harnsäurewerte.

    • Ein Tumorlysesyndrom tritt i. d. R. akut 12–24 h nach Beginn der Chemotherapie auf.

    • Symptome: Übelkeit, Erbrechen, Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie, Hyperurikämie, Hypokalzämie.

  • AMLATRA-SyndromATRA-ATRA-SyndromSyndrom: sofortiger Beginn einer Therapie mit Dexamethason.

  • !

    Absetzen von ATRA meist ohne Effekt.

    • Ein ATRA-Syndrom kann schnell und lebensbedrohlich unter der Therapie der APL mit ATRA auftreten.

    • Symptome: Niereninsuffizienz, Blutdruckabfall, Lungenödem, Capillary Leak, Atemnot, Fieber.

Supportive Therapie

  • Siehe Ausführungen bei ALL (8.1.9).AMLSupportivtherapie

  • Spezifika bei der AML:

    • Infektionsprophylaxe: Posaconazol 3 × 200 mg/d p. o. ist für die Prophylaxe bei AML unter Induktionstherapie zugelassen.

    • Substitution von Blutprodukten: Generell kann ein Thrombozytensubstitutionsgrenzwert von 10.000/µl für die prophylaktische Thrombozytengabe bei der AML-Therapie als sicher angesehen werden. Dies gilt jedoch nur für Pat. ohne Fieber, ohne plasmatische Gerinnungsstörung, ohne Hyperleukose und ohne Blutungen. Bei Vorliegen einer DIC oder einer APL sind die Thrombozytenzahlen > 50.000/µl zu halten.

Prognose

Die AMLPrognosePrognose der AML hängt vom Alter und der entsprechenden Risikogruppe ab (Tab. 8.16).

Nachsorge

  • In Studien nach den jeweiligen Erfordernissen geregelt.AMLNachsorge

  • Nach Therapieabschluss: Knochenmarkpunktion zur Kontrolle des Therapieerfolgs.

  • Vorliegen einer CR: anschließend engmaschige klinische und BB-Kontrollen:

  • Im ersten halben Jahr monatlich, dann alle 3 Monate.

    • Nach 2 Jahren und bis zum 5. Jahr alle 6 Monate.

    • Bei Beschwerden sofort.

  • Knochenmarkpunktion jeweils bei auffälligem BB.

Akute Leukämie ohne eindeutige Linienzugehörigkeit

Akute Leukämieohne eindeutige LinienzugehörigkeitDefinition: Bei < 4 % der akuten Leukämien ist keine eindeutige Zugehörigkeit zur lymphatischen oder myeloischen Linie festzustellen. Die WHO-Klassifikation [Arber et al. 2016] subsumiert unter dieser Entität sowohl Leukämien ohne linienspezifische Antigene (akute undifferenzierte Leukämie) als auch Leukämien, deren Blasten zu einem solchen Ausmaß Antigene mehr als einer Differenzierungslinie aufweisen (akute Leukämien mit gemischtem Phänotyp), dass es nicht möglich ist, diese Leukämien eindeutig einer Linie zuzuordnen. Dabei kann es sein, dass zwei distinkte leukämische Zellpopulationen oder eine Zellpopulation mit multiplen Antigenen unterschiedlicher Linien nachweisbar sind. Die bislang benutzen Begriffe bilineäre Leukämie oder biphänotypische Leukämie wurden zugunsten einer spezifischeren Terminologie, die die beteiligten Linien beschreibt, verlassen. Weiterhin wurden auch bei den akuten Leukämien ohne eindeutige Linienzugehörigkeit Gruppen mit spezifischen zytogenetischen Veränderungen eingeführt (Tab. 8.17).
Einordnung: Die Einordnung der akuten Leukämien ohne eindeutige Linienzugehörigkeit in die verschiedenen Gruppen und die Abgrenzung zur undifferenzierten AML mit aberranter lymphatischer Markerexpression oder zur ALL mit aberranter myeloischer Expression ist oft schwer. Hier kann ein Scoring-System der European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL) hilfreich sein [Bene et al. 1998]. Eine MPAL liegt demnach vor, wenn der Punkte-Score sowohl für die myeloische Reihe als auch für eine der lymphatischen Reihen bei > 2 liegt (Tab. 8.18).
Therapie: Eine Standardtherapie der Leukämien ohne eindeutige Linienzugehörigkeit ist nicht etabliert. Die Pat. können entweder analog einem AML- oder einem ALL-Protokoll behandelt werden. Eine Überlegenheit einer der beiden therapeutischen Vorgehensweisen konnte bislang aufgrund der kleinen Patientenzahlen nicht gezeigt werden. Bei der MPAL mit t(9;22) kann Imatinib oder ein verwandter Tyrosinkinaseinhibitor im Rahmen der Therapie eingesetzt werden.
Prognose: Bei Erwachsenen schlechter als die der AML oder der ALL.

Literatur

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