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B978-3-437-21214-7.00006-7

10.1016/B978-3-437-21214-7.00006-7

978-3-437-21214-7

Abb. 6.1

[L157]

AnämieDiagnosealgorithmusAlgorithmus zur Anämiediagnostik. KM = Knochenmark, MDS = myelodysplastisches Syndrom

Alters- und geschlechtsspezifische Werte, unterhalb derer eine Anämie diagnostiziert werden kann

Tab. 6.1
Alter (Jahre) Hb-Wert (g/dl)
0,6–4 11
5–9 11,5
10–14 12
Erwachsene Männer 14
Erwachsene Frauen 12
Schwangere 11

Allgemeine Symptome und Befunde bei Anämien

Tab. 6.2
Symptome Befunde
  • Müdigkeit

  • Konzentrationsschwäche

  • Leistungsminderung

  • Depressionen

  • Tachykardie

  • Palpitationen

  • Dyspnoe

  • Blässe (v. a. Konjunktiven und Handinnenflächen)

  • Kräftiger Puls

  • Tachykardie

  • Funktionelles Herzgeräusch (Systolikum)

Befunde, die auf zugrunde liegende Krankheiten/Ätiologien verweisen

Tab. 6.3
Befund Mögliche Grundkrankheit/Ätiologie
Ikterus (v. a. Skleren) Hämolytische Anämie
„Strohgelbes“ Hautkolorit (starke Blässe in Kombination mit mildem Ikterus) Megaloblastäre Anämie
Gangataxie, vermindertes Vibrationsempfinden, abgeschwächte Muskeleigenreflexe Vitamin-B12-Mangel
Lymphknotenschwellungen Lymphome, CLL, Karzinommetastasen
Splenomegalie Lymphome, CLL, myeloproliferative Syndrome
Petechien, Ulzerationen der Mundschleimhaut Aplastische Anämie, akute Leukämien
Knochenschmerzen, Klopfschmerz über dem Sternum Leukämien

Klassifikation der Anämien anhand des MCVMCVAnämieklassifikation

Tab. 6.4
Normozytäre Anämie:
MCV normal
Mikrozytäre Anämie:
MCV verringert
Makrozytäre Anämie:
MCV erhöht
  • Aplastische Anämie

  • Anämie bei chron. Erkrankung

  • Knochenmarkinfiltration

  • Hämolytische Anämien

  • Eisenmangel

  • Anämie bei chron. Erkrankung

  • Thalassämie

  • Sideroachrestische Anämien

  • Vitamin-B12-Mangel

  • Folsäuremangel

  • Medikamenteninduzierte megaloblastäre Anämien

  • Myelodysplastische Syndrome

  • Lebererkrankungen

  • Alkoholismus

  • Chron. Hämolysen

Einteilung der Anämien anhand der ErythrozytenverlustErythrozytenbildungsstörungPathogenese

Tab. 6.5
Erythrozytenbildungsstörung Erythrozytendestruktion
Schädigung von Stamm- und Vorläuferzellen:
  • Aplastische Anämien: toxisch, durch ionisierende Strahlen, medikamentös, viral, idiopathisch.

  • Pure Red Cell Aplasia: durch Parvovirus B19, durch Thymom, idiopathisch.

  • Myelodysplastisches Syndrom: kongenitale dyserythropoetische Anämien.

  • Knochenmarkverdrängung: Infiltration durch Lymphome, Leukämien, Karzinome; Myelofibrosen.

Gestörte Proliferation und Reifung:
  • Störung der DNA-Synthese: Vitamin-B12-Mangel, Folsäuremangel, angeborene und erworbene Defekte des Purin- und Pyrimidinstoffwechsels.

  • Störung der Hämoglobinsynthese: Eisenmangel, Thalassämien, andere Hämoglobinopathien, sideroachrestische Anämien.

  • Andere Mechanismen: Anämie bei chron. Erkrankung, renale Anämie, Anämien bei Endokrinopathien.

Intrinsischer Defekt der Erythrozyten (korpuskuläre hämolytische Anämien):
  • Hereditäre Membrandefekte: Sphärozytose, Elliptozytose u. a.

  • Enzymdefekte: Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Defekt, Pyruvatkinasedefekt, Porphyrien.

  • Hämoglobinopathien: Sichelzellanämie, instabile Hämoglobine.

  • Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie.

Extrinsische Noxe (serogene hämolytische Anämien):
  • Autoimmunhämolytische Anämien (AIHA): durch Wärmeantikörper, Kälteagglutinine, biphasische AK, medikamenteninduzierte AK oder Alloantikörper.

  • Mechanische Hämolysen: mikroangiopathische hämolytische Anämien, Marschhämoglobinurie, durch künstliche Herzklappen.

  • Toxische Schädigungen: Arsenwasserstoff, Blei, Schlangengifte.

  • Infektionen: Malaria, Clostridieninfektion.

Blutverlust.

Pathologische Befunde im BlutausstrichBlutausstrich

Tab. 6.6
Befunde Diagnose
Erythrozytäre Befunde
Sphärozyten Sphärozytose
Target-Zellen Thalassämie, Eisenmangel
Drepanozyten Sichelzellanämie
Fragmentozyten Mikroangiopathische hämolytische Anämie
Leukozytäre Befunde
Blasten Leukämie, Myelodysplasie
Absolute Lymphozytose, Kernschatten CLL
Atypische Lymphozyten Lymphom
Pseudo-Pelger-Zellen Myelodysplasie
Granulationsdefekt Myelodysplasie
Hypersegmentierte Granulozyten Kernreifungsstörung (Vitamin-B12-Mangel)

Stadien des EisenmangelsEisenmangelStadien

Tab. 6.7
Stadium Ferritin Hypochrome Erythrozyten Hb-Wert
Stadium I
Eisendepletion
Erniedrigt Normal Normal
Stadium II
Eisendefizitäre Erythropoese
Erniedrigt Vermehrt Normal
Stadium III
Eisenmangelanämie
Erniedrigt Vermehrt Erniedrigt

EisenmangelUrsachenUrsachen des Eisenmangels

Tab. 6.8
Chronische Blutverluste Anmerkungen
Gastrointestinale Verluste:
  • Gastritis

  • Ulkuskrankheit

  • Hiatushernien

  • Karzinom

  • Angiodysplasien

  • Hämorrhoiden

  • Darmparasiten

Häufigste Ursache bei Männern und postmenopausalen Frauen
Urogenitale Verluste:
  • Menorrhagien, Hypermenorrhö

  • Uterusmyome, Adenome

  • Uteruskarzinom

  • Nierenzellkarzinom

  • Blasentumoren

  • Glomerulonephritis

  • Hämoglobinurie

  • Hämodialyse

  • Menorrhagien und Hypermenorrhö als sehr häufige Ursachen bei jungen Frauen

  • Auch an Hämoglobinurie bei paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) denken!

Blutverluste aus dem Respirationstrakt:
  • Epistaxis

  • Karzinome

  • Teleangiektasien

  • Lungenhämosiderose

Teleangiektasien, z. B. bei M. Osler
Andere:
  • Blutentnahme

  • Blutspende

  • Aderlass

  • Selbst induziert

  • Aderlass, z. B. bei Polycythaemia vera

  • Selbst induziert bei dissoziativen Störungen, z. B. „Münchhausen-Syndrom“

Gestörte Resorption
  • Atrophische Gastritis

  • Totale und subtotale Gastrektomie

  • Gluteninduzierte Enteropathie

Bei atrophischer Gastritis durch Achlorhydrie bedingt
  • Mangelernährung

  • Alkoholismus

  • Vegetarische und vegane Ernährung

ThalassämieAnämiesideroachrestischeMDSDifferenzialdiagnostische Abgrenzung der EisenmangelanämieEisenmangelanämieDifferenzialdiagnostikAnämiebei chronischer Erkrankung

Tab. 6.9
Eisenmangelanämie Anämie bei chron. Erkrankung Thalassämie Sideroachrestische Anämien MDS
Ferritinspiegel Normal bis ↑ Normal bis ↑
Transferrinspiegel Normal Normal Normal
Serumeisenspiegel Normal bis ↑ Normal bis ↑ Normal bis ↑
Transferrinsättigung ↓ bis normal Normal bis ↑ Normal bis ↑
Knochenmarkbefund Speichereisengehalt ↓ Speichereisengehalt ↑ Speichereisengehalt ↑ Ringsideroblasten Dysplasiezeichen
Befund der Hb-Elektrophorese Normal Normal Pathologisch Normal Normal

Einteilung der sideroachrestischen Anämien

Tab. 6.10
Angeborene Formen Erworbene Formen
  • X-chromosomal vererbt: pyridoxinsensible und pyridoxinrefraktäre Formen

  • Autosomal vererbt: pyridoxinrefraktär

  • Primär: refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS)

  • Sekundär: u. a. durch Bleiintoxikation, Alkoholismus, Isoniazid, Chloramphenicol

Ursachen megaloblastärer Vitamin-B12-MangelOrotazidurie, hereditäreMegaloblastäre AnämieUrsachenLesch-Nyhan-SyndromImerslund-Gräsbeck-SyndromFolsäuremangelCobalaminstoffwechseldefekteAnämien

Tab. 6.11
Ursachen Beispiele
Defekte des Cobalaminstoffwechsels
  • Vitamin-B12-Mangel

  • Vermehrter Vitamin-B12-Bedarf

  • Transcobalamin-II-Defizienz

  • Methioninsynthasedefekte

  • Angeborener Vitamin-B12-Resorptionsdefekt (Imerslund-Gräsbeck-Syndrom)

Defekte des Folsäurestoffwechsels
  • Folsäuremangel

  • Vermehrter Folsäurebedarf

Medikamente
  • Folatantagonisten, z. B. Trimethoprim, Methotrexat

  • Antimetaboliten des Pyrimidinstoffwechsels, z. B. 5-FU

  • Antimetaboliten des Purinstoffwechsels, z. B. Thioguanin

  • Alkylanzien

  • Distickstoffmonoxid (Lachgas)

Angeborene Stoffwechseldefekte
  • Hereditäre Orotazidurie

  • Lesch-Nyhan-Syndrom

Diagnostisches Vorgehen bei makrozytärer Anämie (MCV > 100 fl)Anämiemakrozytäre, Diagnostik

Tab. 6.12
Diagnoseschritte Inhalt
1. Schritt: Megaloblastäre Anämie? Differenzialblutbild:
  • Makroovalozytose

  • Hypersegmentierte Granulozyten

2. Schritt: Neuropsychiatrisches Syndrom (s. Vitamin-B12-Mangelanämie)? Merke: Eine gewissenhafte neurologische Untersuchung ist bei jedem erhöhten MCV essenziell! Neurologische Untersuchung:
  • Demenz

  • Verwirrtheit

  • Gangstörung

  • Vermindertes Vibrationsempfinden

  • Pyramidenbahnzeichen

3. Schritt: Vitamin-B12- oder Folsäuremangel? Cobalamin- und Folatspiegelbestimmung im Serum oder Bestimmung des Folatgehalts der Erythrozyten
4. Schritt: Vorgehen bei unklarer Befundkonstellation Methylmalonsäure- und Homocysteinspiegelbestimmung im Serum1
5. Schritt: Vorgehen bei Cobalaminmangel
  • Suche nach Anti-Intrinsic-Faktor-Antikörpern

  • Gastroskopie

  • Schilling-Test

6. Schritt: Vorgehen bei weiterhin unklarer Konstellation
  • Knochenmarkaspiration

  • Ggf. probatorische Behandlung mit Folsäure und/oder Vitamin B12

1

Der Methylmalonsäurespiegel ist bei Vitamin-B12-Mangel erhöht, der Homocysteinspiegel bei Vitamin-B12- und Folsäuremangel (6.8.4).

Ursachen eines Vitamin-B12-Vitamin-B12-MangelUrsachenMangels

Tab. 6.13
Verminderte Verfügbarkeit von Vitamin B12 Verminderte Verfügbarkeit von IF Gestörte Resorption von Vitamin B12
  • Veganismus

  • Syndrom der blinden Schlinge mit bakterieller Fehlbesiedelung

  • Infestation mit dem Fischbandwurm (Diphyllobothrium latum)

  • Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren (verminderte Freisetzung von Vitamin B12)

  • Perniziöse Anämie

  • Totale und (seltener) partielle Gastrektomie

  • Zollinger-Ellison-Syndrom

  • Helicobacter-pylori-Infektion

  • Atrophische Gastritis mit Achlorhydrie

  • M. Crohn

  • Gluteninduzierte Enteropathie (Zöliakie)

  • Darmlymphome

  • Amyloidose

  • Andere Ursachen für Malabsorptionssyndrome

Ursachen des FolsäuremangelsFolsäuremangelUrsachen

Tab. 6.14
Ursachen Beispiele
Alimentär
  • Mangelernährung bei alten Menschen

  • Mangelernährung durch Armut

  • Alkoholismus

  • Anorexia nervosa

Gestörte Resorption
  • Gluteninduzierte Enteropathie

  • Entzündliche Darmerkrankungen

  • Kurzdarmsyndrom

Vermehrter Bedarf
  • Schwangerschaft

  • Chronische Hämolysen

  • Exfoliative Dermatitiden

Medikamente Antikonvulsiva wie Phenytoin und Carbamazepin

Einteilung der hämolytischen AnämienSphärozytose, hereditäreSichelzellanämiePyruvatkinasemangelHämolytische AnämieEinteilungHämoglobin-C-KrankheitGlukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-DefektPNHElliptozytose, hereditäre

Tab. 6.15
Anämieformen Ursachen
Korpuskuläre hämolytische Anämien Erythrozytenmembrandefekte:
  • Hereditäre Sphärozytose

  • Hereditäre Elliptozytose

  • Erworbene PNH

Stoffwechseldefekte:
  • Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Defekt

  • Pyruvatkinasemangel

Hämoglobinopathien:
  • Sichelzellanämie

  • Hämoglobin-C-Krankheit

  • Instabile Hämoglobine

Extrakorpuskuläre hämolytische Anämien Mechanische Erythrozytendestruktion:
  • Marschhämoglobinurie

  • Künstliche Herzklappen

  • Mikroangiopathische hämolytische Anämien

Chemische (toxische) Hämolysen:
  • Arsenwasserstoff

  • Blei

  • Verschiedene andere Industriechemikalien

  • Insektengifte

  • Schlangengifte

Infektionen:
  • Malaria

  • Clostridieninfektion

Autoimmunhämolysen (AIHA):
  • Wärmeantikörper

  • Kälteantikörper

  • Biphasische Antikörper

Alloimmunhämolysen:
  • Hämolytische Transfusionsreaktion

  • Morbus haemolyticus neonatorum

Medikamenteninduzierte hämolytische Anämien, meist immunologisch vermittelt:
  • Haptentyp, z. B. Penicillin

  • Immunkomplextyp, z. B. Chinidin

  • Medikamenteninduzierte Autoimmunhämolyse, z. B. Fludarabin, Methyldopa

Spezifische Veränderungen der Erythrozyten bei hämolytischen SichelzellenSchistozytenOvalozytenMikrosphärozytenFragmentozyten siehe SchistozytenAnämienDrepanozyten siehe Sichelzellen

Tab. 6.16
Erythrozytenveränderungen Ursachen
Mikrosphärozyten Hereditäre Sphärozytose
Ovalozyten Hereditäre Ovalozytose
Drepanozyten (Sichelzellen) Sichelzellanämie
Fragmentozyten (Schistozyten) Mikroangiopathische hämolytische Anämien, mechanische Hämolysen

Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf hämolytische Anämie

Tab. 6.17
Diagnoseschritte Fragestellung Inhalt
1. Schritt Hämolytische Anämie? Labor:
  • Erhöhung der LDH-Aktivität?

  • Erniedrigung des Haptoglobinspiegels?

  • Erhöhung des Bilirubinspiegels (indirektes Bilirubin)?

  • Erhöhung der Retikulozytenzahl?

2. Schritt AIHA? Immunhämatologische Untersuchungen:
  • Direkter Coombs-Test (6.16.6).

  • Kälteagglutinine (bei entsprechender Klinik)?

3. Schritt Mikroangiopathische hämolytische Anämie? Blutausstrich:
  • Fragmentozyten?

  • Zusätzlich: Thrombozytopenie?

4. Schritt Medikamenteninduzierte Hämolyse?
  • Medikamentenanamnese.

  • U. U. medikamentenassoziierte Antikörper.

5. Schritt Sphärozytose, Sichelzellanämie oder andere Membrandefekte oder Hämoglobinopathien? Blutausstrich:
  • Mikrosphärozyten?

  • Drepanozyten?

  • Osmotische Resistenz.

  • Hämoglobinelektrophorese.

6. Schritt PNH, angeborene Stoffwechseldefekte?
  • PNH-Diagnostik: Durchflusszytometrie zum Nachweis eines GPI-Anker-Defekts.

  • Gendiagnostik.

  • Heinz-Innenkörper-Test.

  • Enzymaktivitäten.

Medikamente, die bei G-6-PDH-Defizienz akute Hämolysen auslösen können

Tab. 6.18
Medikamentengruppen Vertreter
Analgetika
  • Phenazopyridin (hohes Risiko)

  • ASS (geringes Risiko)

  • Paracetamol (geringes Risiko)

Malariamittel
  • Primaquin (hohes Risiko)

  • Chloroquin (hohes Risiko)

Antibiotika
  • Ciprofloxacin (hohes Risiko)

  • Nitrofurantoin (hohes Risiko)

  • Nalidixinsäure (hohes Risiko)

Sulfonamide
  • Sulfamethoxazol

  • Salazosulfapyridin

  • Andere Sulfonamide

Verschiedene andere Substanzen
  • Adriamycin

  • Diazoxid

  • Vitamin K (Konakion)

Oberflächenmoleküle, deren Dichte an der Zelloberfläche bei PNH vermindert ist (Auswahl)

Tab. 6.19
Oberflächenmolekül/Funktion Zellreihe
CD14/Endotoxinrezeptor Monozyten
CD16/Fc-Rezeptor Granulozyten, NK-Zellen
CD55/DAF: Regulation der Komplementaktivierung Alle hämatopoetischen Zellen
CD52/Campath Lymphozyten, Monozyten
CD59/MIRL: schützt Zellen vor komplementvermittelter Lyse Alle hämatopoetischen Zellen

Ursachen von TTP-/HUS-Syndromen

Tab. 6.20
Syndrom Ursachen
Erworbene TTP
  • Autoantikörper gegen ADAMTS 13

  • Idiopathisch

  • Systemischer Lupus erythematodes

  • Sklerodermie

  • AIDS/HIV-Infektion

Angeborene TTP Hereditäre Defekte der ADAMTS 13
HUS des Kindesalters Shiga-Toxin produzierende E.-coli-Stämme
Medikamenteninduziertes TTP-/HUS-Syndrom
  • Mitomycin C

  • Ciclosporin A

  • Chinin

  • Ticlopidin

  • Clopidogrel

Bei einer Vielzahl von anderen Medikamenten wurden ebenfalls Fälle von TTP/HUS beobachtet.
MAHA bei Malignomen Vor allem schleimbildende Adenokarzinome. Knochenmarkkarzinose, Pathogenese unklar
TTP in der Schwangerschaft Eine Schwangerschaft scheint ein Risikofaktor für die Auslösung eines TTP-/HUS-Syndroms zu sein. Schwierige Abgrenzung gegenüber Präeklampsie/HELLP-Syndrom.

Ursachen der sekundären AIHA

Tab. 6.21
Ursachen Beispiele
Malignome
  • Lymphome, v. a. niedrig maligne B-Zell-NHL

  • Myeloproliferative Erkrankungen

  • Ovarialtumoren

  • Verschiedene andere Neoplasien

Infektionen
  • Mycoplasma-pneumoniae-Infektion

  • Infektiöse Mononukleose

Autoimmunerkrankungen
  • Systemischer Lupus erythematodes

  • Rheumatoide Arthritis

  • Sklerodermie

  • Colitis ulcerosa

Immundefekte
  • Agammaglobulinämie

Eigenschaften der Autoantikörper bei KälteantikörperAntikörperbiphasischeAIHAWärmeantikörper

Tab. 6.22
Wärmeantikörper Kälteantikörper Biphasische Antikörper
Immunglobulinklasse IgG >> IgM > IgA IgM >> IgG IgG
Zielantigene Nicht polymorphe Determinanten der Rhesus-Antigene, der Glykophorine und des Anionenaustauschers (Bande 3) I-Antigen, selten i-Antigen Kohlenhydrat-Determinante P
Reaktionsoptimum (°C) 37 0–4 0–4

Immunhämolyse verursachende Medikamente

Tab. 6.23
Hapten-Typ Immunkomplex-Typ Autoantikörper-Typ
  • Cephalosporine

  • Penicilline

  • Tetrazykline

  • Chinin, Chinidin

  • Cephalosporine

  • Doxepin

  • Rifampicin

  • Diclofenac

  • Amphotericin B

  • α-Methyldopa

  • Fludarabin

  • Teniposid

  • Diclofenac

Anämien

Bernd Flath

  • 6.1

    Allgemeine Grundlagen287

    • 6.1.1

      Definition287

    • 6.1.2

      Symptomatik287

    • 6.1.3

      Einteilung288

    • 6.1.4

      Pathogenese der Anämien289

    • 6.1.5

      Differenzialdiagnostik289

    • 6.1.6

      Allgemeine Prinzipien der Therapie291

  • 6.2

    Eisenmangelanämie293

    • 6.2.1

      Definition293

    • 6.2.2

      Epidemiologie293

    • 6.2.3

      Pathophysiologie293

    • 6.2.4

      Klinik295

    • 6.2.5

      Laborbefunde295

    • 6.2.6

      Diagnostik des Eisenmangels295

    • 6.2.7

      Differenzialdiagnostik295

    • 6.2.8

      Therapie des Eisenmangels297

  • 6.3

    Anämie bei chronischer Erkrankung298

    • 6.3.1

      Definition298

    • 6.3.2

      Epidemiologie298

    • 6.3.3

      Pathophysiologie298

    • 6.3.4

      Klinik299

    • 6.3.5

      Laborbefunde299

    • 6.3.6

      Diagnostik299

    • 6.3.7

      Differenzialdiagnostik299

    • 6.3.8

      Sonderformen300

    • 6.3.9

      Therapie300

  • 6.4

    Thalassämien301

    • 6.4.1

      Definition301

    • 6.4.2

      Epidemiologie301

    • 6.4.3

      Genetik und Pathophysiologie301

    • 6.4.4

      Klinik301

    • 6.4.5

      Diagnostik und Laborbefunde302

    • 6.4.6

      Therapie302

  • 6.5

    Isolierte Aplasie der Erythropoese (Pure Red Cell Aplasia)303

    • 6.5.1

      Definition303

    • 6.5.2

      Klinik, Laborbefunde und Therapie303

  • 6.6

    Sideroachrestische Anämien304

    • 6.6.1

      Definition304

    • 6.6.2

      Einteilung304

    • 6.6.3

      Pathophysiologie304

    • 6.6.4

      Laborbefunde und Therapie305

  • 6.7

    Megaloblastäre Anämien305

    • 6.7.1

      Definition305

    • 6.7.2

      Pathophysiologie306

    • 6.7.3

      Blut- und Knochenmarkbefunde306

    • 6.7.4

      Diagnostik307

  • 6.8

    Vitamin-B12-Mangelanämie307

    • 6.8.1

      Definition307

    • 6.8.2

      Pathophysiologie308

    • 6.8.3

      Klinik des Vitamin-B12-Mangels308

    • 6.8.4

      Laborbefunde309

    • 6.8.5

      Diagnostik und Differenzialdiagnostik311

    • 6.8.6

      Ursachen des Vitamin-B12-Mangels311

    • 6.8.7

      Diagnostische Klärung der Ursache eines Vitamin-B12-Mangels312

    • 6.8.8

      Therapie des Vitamin-B12-Mangels312

  • 6.9

    Folsäuremangelanämie313

    • 6.9.1

      Definition313

    • 6.9.2

      Pathophysiologie313

    • 6.9.3

      Ursachen des Folsäuremangels314

    • 6.9.4

      Klinik des Folsäuremangels314

    • 6.9.5

      Laborbefunde314

    • 6.9.6

      Diagnostik und Differenzialdiagnostik315

    • 6.9.7

      Therapie des Folsäuremangels316

  • 6.10

    Hämolytische Anämien – Allgemeines316

    • 6.10.1

      Definition316

    • 6.10.2

      Pathophysiologie und Einteilung317

    • 6.10.3

      Klinik318

    • 6.10.4

      Laborbefunde318

    • 6.10.5

      Diagnostik319

  • 6.11

    Hereditäre Sphärozytose320

    • 6.11.1

      Definition320

    • 6.11.2

      Epidemiologie320

    • 6.11.3

      Pathophysiologie320

    • 6.11.4

      Klinik321

    • 6.11.5

      Laborbefunde321

    • 6.11.6

      Diagnostik321

    • 6.11.7

      Komplikationen321

    • 6.11.8

      Therapie321

  • 6.12

    Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-(G-6-PDH-)Defizienz und Pyruvatkinase-(PK-)Mangel322

    • 6.12.1

      Definition322

    • 6.12.2

      Epidemiologie322

    • 6.12.3

      Pathophysiologie322

    • 6.12.4

      Klinik322

    • 6.12.5

      Diagnostik323

    • 6.12.6

      Therapie323

  • 6.13

    Sichelzellanämie324

    • 6.13.1

      Definition324

    • 6.13.2

      Epidemiologie324

    • 6.13.3

      Pathophysiologie324

    • 6.13.4

      Klinik325

    • 6.13.5

      Laborbefunde325

    • 6.13.6

      Diagnostik325

    • 6.13.7

      Therapie325

  • 6.14

    Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)326

    • 6.14.1

      Definition326

    • 6.14.2

      Pathophysiologie326

    • 6.14.3

      Klinik326

    • 6.14.4

      Laborbefunde327

    • 6.14.5

      Diagnostik327

    • 6.14.6

      Therapie327

    • 6.14.7

      Prognose328

  • 6.15

    Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) und hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)328

    • 6.15.1

      Definition328

    • 6.15.2

      Einteilung328

    • 6.15.3

      Epidemiologie und Pathophysiologie328

    • 6.15.4

      Klinik329

    • 6.15.5

      Laborbefunde330

    • 6.15.6

      Diagnostik330

    • 6.15.7

      Differenzialdiagnostik330

    • 6.15.8

      Therapie330

    • 6.15.9

      Prognose331

  • 6.16

    Autoimmunhämolytische Anämien (AIHA)331

    • 6.16.1

      Definition331

    • 6.16.2

      Einteilung331

    • 6.16.3

      Epidemiologie332

    • 6.16.4

      Pathophysiologie332

    • 6.16.5

      Klinik333

    • 6.16.6

      Laborbefunde333

    • 6.16.7

      Diagnostik334

    • 6.16.8

      Differenzialdiagnostik334

    • 6.16.9

      Therapie335

  • 6.17

    Medikamenteninduzierte Immunhämolysen336

    • 6.17.1

      Definition336

    • 6.17.2

      Pathophysiologie336

    • 6.17.3

      Klinik336

    • 6.17.4

      Diagnostik337

    • 6.17.5

      Therapie337

Allgemeine Grundlagen

Definition

Unter einer Anämie versteht man die AnämieVerminderung der Hämoglobinkonzentration unter die altersentsprechende und geschlechtsspezifische Norm (Tab. 6.1).

Eine Anämie ist keine selbstständige Krankheit, sondern Zeichen eines zugrunde liegenden pathologischen Prozesses, der neben der Behandlung der Anämie diagnostiziert werden muss.

Symptomatik

Das klinische Bild einer Anämie wird verursacht durch
  • verminderte Sauerstoffversorgung der Peripherie,

  • kompensatorisch gesteigertes Herzminutenvolumen,

  • spezifische Symptome der jeweiligen Grundkrankheit.

Die Schwere der Symptomatik wird nicht nur durch das Ausmaß der Anämie, sondern auch durch die Geschwindigkeit ihrer Entwicklung und die Kompensationsfähigkeit des kardiovaskulären Systems bestimmt. Es ist erstaunlich, wie gut auch schwere Anämien gelegentlich toleriert werden.

Allgemeine Symptomatologie der Anämien Tab. 6.2.
Befunde, die auf eine spezifische Ätiologie hindeuten Tab. 6.3.

Einteilung

Die Einteilung der AnämienAnämieEinteilung kann deskriptiv anhand der Erythrozytenmorphologie erfolgen. Hierzu werden die Erythrozytenindizes herangezogen.
  • Erythrozytenindizes:

    • MCV (Erythrozytenindizesmittleres korpuskuläres Volumen): 80–95 fl.

    • MCH (mittlerer korpuskulärer Hämoglobingehalt): 27–34 pg.

    • MCHC (mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration): 30–35 g/dl.

  • Einteilung anhand des MCVMCV:

    • mikrozytäre Anämien,

    • normozytäre Anämien,

    • makrozytäre Anämien.

Die Klassifikation der Anämien anhand des MCV ist für die DD hilfreich (Tab. 6.4), zum Verständnis und zum Einprägen der verschiedenen Anämieformen ist jedoch die Einteilung nach pathogenetischen Prinzipien günstiger (Tab. 6.5).

Pathogenese der Anämien

  • Von den tatsächlichen oder AnämiePathogeneseabsoluten Anämien, die durch eine Verminderung der Hb-Menge bedingt sind, müssen relative Anämien, bedingt durch Blutverdünnung, unterschieden werden. Hierzu gehören die Hydrämie in der Schwangerschaft und die Sequestration von Erythrozyten bei Splenomegalie.

  • Eine tatsächliche Verminderung der Erythrozytenmasse bzw. des Gesamt-Hb entsteht durch eine Bildungsstörung, eine verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten oder durch einen Erythrozytenverlust. Bildungsstörungen können einerseits auf einer Schädigung bzw. Verminderung hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen, andererseits auf einer gestörten Proliferation und Reifung der erythropoetischen Zellen beruhen.

  • Anämien bei verkürzter Lebensdauer der Erythrozyten werden als hämolytische Anämien bezeichnet. Sie können auf einem intrinsischen Defekt der Erythrozyten beruhen oder durch eine extrinsische Noxe (mechanisch, chemisch, immunologisch), die auf normale Erythrozyten einwirkt, induziert sein.

  • Einteilung der Anämien anhand der Pathogenese: Tab. 6.5.

Differenzialdiagnostik

Obgleich die AnämieDifferenzialdiagnostikDifferenzialdiagnostik der Anämien wesentlich auf Labormethoden beruht, können Anamnese und klinische Untersuchung wertvolle Hinweise zur ätiologischen Klärung liefern.
  • Anamneseerhebung:

    • Ernährungsgewohnheiten: Eisen-, Folsäure-, Vitamin-B12-Mangel.

    • Medikamente: aplastische Anämien, Hämolysen.

    • Gastrointestinale Symptome: atrophische Gastritis, Ulkus, Reflux.

    • Menstruation: Eisenmangel durch Meno-/Metrorrhagien.

    • Alkoholkonsum: Folsäuremangel.

    • Neurologische Symptome: Vitamin-B12-Mangel.

    • Fieber: Infektionen, Leukämien, Lymphome.

    • Vorangegangene Infekte: Autoimmunhämolysen.

    • Berufliche Noxen: toxischer Knochenmarkschaden.

  • Körperliche Untersuchung:

    • Lymphknotenschwellungen: Lymphome, Infektionen, Karzinommetastasen.

    • Splenomegalie: Lymphome, myeloproliferative Erkrankungen, chron. Hämolyse.

    • Sklerenikterus: Hämolyse.

    • Mundwinkelrhagaden: Eisenmangel.

    • Reflexausfälle, Gangataxie, vermindertes Vibrationsempfinden: Vitamin-B12-Mangel.

    • Sternumklopfschmerz: Leukämien.

    • Petechien, Ulzera der Mundschleimhaut: aplastische Anämie.

Bei jeder Anämie sind folgende Laborparameter zu bestimmen:
  • MCV → Differenzierung zwischen normozytärer, makrozytärer und mikrozytärer Anämie.

  • MCH → Differenzierung zwischen normochromer, hyperchromer und normochromer Anämie.

  • Retikulozytenanteil.

    • Differenzierung zwischen hyporegeneratorischer (Bildungsstörung) und hyperregeneratorischer (Hämolyse, Blutung) Anämie.

    • Der Retikulozytenanteil ist nicht nur von der Erythrozytenbildung, sondern auch vom Hkt. abhängig. Um die Bildungsrate der Erythrozyten besser abzuschätzen, kann der Retikulozytenanteil zum sog. Retikulozytenindex korrigiert werden:

  • Der Wert gibt das Verhältnis zur normalen Produktion an.

  • Ein Wert < 1 deutet auf eine verminderte, ein Wert > 1 auf eine gesteigerte Produktion hin.

  • Blutausstrich und Differenzialblutbild. Zu achten ist auf:

    • Veränderungen der Erythrozytenmorphologie, die u. U. bereits eine spezifische Diagnose erlauben (Tab. 6.6),

    • Leukozytenmorphologie (Dysplasiezeichen, Vorläuferzellen etc.), Vorliegen von hypersegmentierten Granulozyten, die eine megaloblastäre Störung (Kernreifungsstörung bei Vitamin-B12- oder Folsäuremangel) anzeigen,

    • atypische Zellen (Blasten, lymphatische Zellen, Haarzellen).

  • Vitamin-B12-, Folsäure- und Ferritinspiegel.

    • Immer bestimmen.

    • Leichtere Mangelerscheinungen können mit einem noch im Normalbereich liegenden MCV einhergehen. Wenn z. B. Vitamin-B12- und Eisenmangel vergesellschaftet sind (z. B. Malabsorptionssyndrome), kann es zu einer „Überlagerung“ von Mikro- und Makrozytose kommen, was zu einem normalen MCV führt.

Mithilfe der genannten Laborparameter lässt sich der dargestellte diagnostische Algorithmus konstruieren (Abb. 6.1).
Aufgrund dieser diagnostischen Einordnung können dann speziellere Untersuchungen durchgeführt werden. Auf diese wird bei der Besprechung der einzelnen Anämieformen näher eingegangen.

Bleibt die Genese der Anämie unklar oder besteht Verdacht auf eine Leukämie, ein Lymphom, ein myeloproliferatives Syndrom oder ein myelodysplastisches Syndrom (MDS), müssen eine Knochenmarkaspiration und eine Knochenmarkbiopsie durchgeführt werden.

Allgemeine Prinzipien der Therapie

  • Im Vordergrund AnämieTherapieprinzipienstehen immer Identifizierung und Therapie der Ursache einer Anämie.

  • Supportive Therapiemaßnahmen bestehen in der Transfusion von Erythrozytenkonzentraten oder, in besonderen Fällen, der Gabe von Erythropoetin.

  • Faustregel: Je rascher sich eine Anämie entwickelt hat, umso schlechter kann sie kompensiert werden.

  • Ältere Menschen oder Pat. mit koronarer Herzkrankheit sind durch eine Hypoxie stärker gefährdet. Hier ist die Indikation zur Transfusion großzügiger zu stellen.

  • Bei chron. Anämien ist ab einem Hb-Wert von 8 g/dl an eine Transfusion zu denken. Gut adaptierte Pat. tolerieren jedoch auch geringere Werte.

  • !

    Restriktive Indikationsstellung zur Transfusion von Blutprodukten bei Pat. mit V. a. aplastische Anämie. Hier müssen leukozytendepletierte, ggf. auch CMV-negative Blutprodukte gegeben werden (Problem der Alloimmunisierung!).

  • !

    Bei Kandidaten für eine allogene Stammzelltransplantation (PBSCT) oder Pat. nach allogener PBSCT und anderen immunsupprimierten Pat. (v. a. auch Lymphompatienten) immer bestrahlte Blutprodukte applizieren.

  • Auch bei autoimmunhämolytischen Anämien (AIHA) können Bluttransfusionen problematisch sein, da die Autoantikörper auch gegen Antigene der Spendererythrozyten gerichtet sein können. Dies kann zu positiven Kreuzproben und damit zu Problemen bei der Konservenauswahl führen. Außerdem ist es möglich, dass in vivo die Hämolyse durch kreuzreagierende Spendererythrozyten und Komplementzufuhr verstärkt wird.

  • Bei Unklarheit über mögliche immunhämatologische Komplikationen vor Transfusion Kontakt mit einem transfusionsmedizinischen oder hämatologischen Zentrum aufnehmen.

  • Bei chron. transfusionspflichtigen Anämien Gefahr einer Transfusionshämosiderose bedenken. Entsprechend dem Ferritinwert Eisendepletionstherapie mit einem Chelator (Desferoxamin, Deferasirox) einleiten.

Eisenmangelanämie

Definition

EisenmangelanämieMikrozytäre, hypochrome AnämieEisenmangel siehe EisenmangelanämieAnämie, die auf einer Störung der Hb-Synthese, bedingt durch Eisenmangel, beruht. Eisenmangel bedeutet jedoch nicht schon Eisenmangelanämie.
Stadien des Eisenmangels Tab. 6.7.

Epidemiologie

  • Die Eisenmangelanämie gehört weltweit zu den häufigsten chron. Erkrankungen (ca. 30 % der Weltbevölkerung betroffen!).

  • Am häufigsten betroffen sind Frauen zwischen Menarche und Menopause.

  • Prävalenz bei nichtschwangeren, prämenopausalen Frauen in den USA: 5–12 %.

Pathophysiologie

Physiologie des Eisenstoffwechsels
  • Tägliche Eisenzufuhr bei Eisenstoffwechselwestlicher Ernährungsweise: 10–15 mg.

  • Resorptionsrate im Duodenum: 5–10 %.

    • Es wird vorwiegend zweiwertiges Eisen (Fe2+) resorbiert. Ein saures Milieu und reduzierende Substanzen (z. B. Ascorbinsäure) begünstigen die Resorption.

    • Am Transfer des Fe2+ vom Darmlumen in das Darmepithel ist DMT-1 (divalentes Metalltransportprotein) beteiligt. Die DMT-1-Synthese wird über den Eisengehalt in den Kryptenzellen des Dünndarms reguliert. Bei Eisenmangel kommt es zu einer Stabilisierung der für DMT-1 kodierenden mRNA und somit zu einer vermehrten Translation. Bei Eisenmangel kann die Eisenresorptionsquote daher auf 20–30 % steigen.

  • Gesamtkörpereisenbestand: 2–3,5 g. 80 % befinden sich im Hb, ca. 20 % sind als Ferritin gespeichert, < 1 % sind in hämhaltigen Enzymen oder an Transferrin gebunden.

  • Täglicher Eisenverlust:

    • Männer und postmenopausale Frauen: 1 mg.

    • Frauen im gebärfähigen Alter: 2 mg.

    • Schwangere: 3 mg.

Pathophysiologie des Eisenmangels
  • Die BilanzierungEisenmangelPathophysiologie von täglicher Eisenaufnahme, Resorptionsquote und täglichem Eisenverlust zeigt, dass besonders Frauen zwischen Menarche und Menopause sowie Schwangeren Eisenmangel droht.

  • Da Eisen an Redoxprozessen in vielen hämhaltigen Enzymen (z. B. Zytochrome) beteiligt ist, werden viele Organsysteme durch den Eisenmangel betroffen: Nervensystem, Muskulatur, Epithel (Regeneration).

  • Häufigste Ursache des Eisenmangels in den Industrienationen ist der chron. Blutverlust, seltener sind Resorptionsstörungen oder eine verminderte Eisenaufnahme mit der Nahrung (Tab. 6.8).

Klinik

  • Kombination aus Symptomen der Anämie, des Eisenmangels und der Grundkrankheit.

  • Symptome des Eisenmangels: Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Konzentrationsstörungen, Parästhesien, Zungenbrennen.

  • Befunde des Eisenmangels: Mundwinkelrhagaden, Atrophie der Schleimhäute, Koilonychie (Löffelnägel).

    • !

      Bei schwerem Eisenmangel gelegentlich Dysphagie aufgrund trophischer Störungen der Ösophagusschleimhaut (Plummer-Vinson-Syndrom).

Laborbefunde

  • Blutbild:

    • Mikrozytäre hypochrome Anämie (MCV und MCH vermindert).

    • Vermehrung hypochromer Erythrozyten und Verminderung des Hb-Gehalts der Retikulozyten (diese Parameter können durch moderne Blutbildmessgeräte quantifiziert werden): frühe Zeichen einer eisendefizienten Erythropoese.

    • Ausstrich: Anulozytose, Poikilozytose, gelegentlich Nachweis von Target-Zellen.

  • Serumparameter, die auf einen Eisenmangel hinweisen:

    • Ferritinspiegel erniedrigt,

    • Serumtransferrinwert erhöht,

    • Transferrinsättigung verringert,

    • Konzentration des löslichen Transferrinrezeptors (sTfR) erhöht.

Diagnostik des Eisenmangels

  • Ferritinspiegel: bester EisenmangelDiagnostikParameter des Gesamtkörpereisenbestands.

  • !

    Ferritin ist ein Akute-Phase-Protein, die Konzentration steigt bei Entzündungen, sodass ein Eisenmangel „maskiert“ werden kann.

  • Konzentration des löslichen Transferrinrezeptors im Serum (sTfR): Erhöhung bei eisendefizienter Erythropoese (Stadium II des Eisenmangels s. o.).

  • Zur Erhöhung von Sensitivität und Spezifität wurde der sog. sTfR-F-Index vorgeschlagen: sTfR (mg/l)/log Ferritin (µg/l). Werte von > 1,5 (bzw. > 0,8 bei CRP > 5 mg/l) weisen auf einen Eisenmangel hin. Problematisch ist jedoch die fehlende Standardisierung der Bestimmung des sTfR. So gelten die angebenen Grenzwerte nur bei Verwendung des Dade-Behring-Testsystems für sTfR.

Differenzialdiagnostik

Die Eisenmangelanämie muss gegen Anämien abgegrenzt werden, die auf einer Eiseneinbaustörung, einem funktionellen Eisenmangel oder einer Hämoglobinsynthesestörung beruhen, da auch diese Anämien mit einem erniedrigten MCH und MCV einhergehen.
Wichtige Differenzialdiagnosen (Tab. 6.9):
  • Anämie bei chron. Erkrankung,

  • Thalassämie,

  • sideroachrestische Anämien,

  • Myelodysplastisches Syndrom.

Wurde eine Eisenmangelanämie diagnostiziert, muss unbedingt eine intensive Suche nach deren Ursache erfolgen, da besonders bei älteren Pat. gastrointestinale Tumoren als Ursache der Anämie infrage kommen (in 10–30 % der Fälle!). Auch bei fehlenden gastrointestinalen Symptomen besteht bei postmenopausalen Frauen und bei Männern mit Eisenmangelanämie ein hohes Risiko für das Vorliegen eines gastrointestinalen Tumors.

Regeln:
  • Alle postmenopausalen Frauen und alle Männer mit Eisenmangelanämie müssen einer Gastroskopie und einer Koloskopie zugeführt werden.

  • Auch wenn eine der endoskopischen Untersuchungen einen pathologischen Befund erbracht hat, darf nicht auf die andere verzichtet werden, da nicht selten simultan pathologische Befunde in beiden Abschnitten des Intestinums vorliegen können.

  • Bei jungen Frauen (< 40 J.) kann, wenn Menorrhagien mit hoher Wahrscheinlichkeit als Ursache der Anämie ausgemacht werden können, bei fehlenden gastrointestinalen Symptomen auf eine Endoskopie verzichtet werden.

  • Die alleinige Durchführung eines Haemoccult-Tests ist nie ausreichend.

  • Bei persistierender und rezidivierender Eisenmangelanämie und negativer Gastro- und Koloskopie muss v. a. an eine Läsion im Dünndarm gedacht werden, eine Videokapselendoskopie ist deshalb in dieser Situation obligat.

Neben gastrointestinalen Blutungsquellen muss auch systematisch nach anderen möglichen Blutungsquellen und Ursachen einer verminderten Eisenzufuhr gesucht werden:
  • Urogenitalbereich:

    • Untersuchung des Urinsediments,

    • Sonografie von Nieren und Blase,

    • gynäkologische und urologische Untersuchung.

  • Lunge:

    • Rö-Thorax,

    • gezielte Befragung nach Hämoptysen.

  • Resorptionsstörung:

    • Eisenresorptionstest.

    • Andere Laborhinweise auf ein Malabsorptionssyndrom: Hypoproteinämie, Vitamin-B12- oder Folsäuremangel.

  • Verminderte Eisenzufuhr: Ernährungsanamnese.

Ein alimentärer Eisenmangel ist in unseren Breiten i. d. R. auf vegane Ernährungsweise zurückzuführen, man sollte jedoch auch an das Vorliegen einer Anorexie oder einer Bulimie denken!

Findet sich keine Ursache, ist zunächst eine Therapie zu beginnen. Die endoskopischen Untersuchungen müssen jedoch bei Persistenz der Anämie wiederholt werden. Bei weiterhin bestehenden Hinweisen auf eine Blutungsquelle im Gastrointestinaltrakt müssen weitere bildgebende (z. B. Dünndarmkontrastdarstellungen) oder endoskopische (Doppelballonendoskopie) Verfahren zum Einsatz kommen.

Therapie des Eisenmangels

Prinzipien
  • Behandlung der Ursachen.

  • EisenmangelTherapieEisensubstitution.

    • I. d. R. orale Eisengabe.

    • Bei Resorptionsstörungen, Unverträglichkeit der oralen Eisentherapie, unsicherer Einnahme der Tabletten oder Versagen der oralen Substitution ist die i. v. Applikation angezeigt.

    • !

      Intramuskuläre Eisengabe wegen lokaler Reaktionen obsolet.

Durchführung
Orale EisensubstitutionEisentherapieorale:
  • 100–200 mg/d in Form von Eisensulfat, Eisenglycinsulfat oder Ähnlichem.

  • Einnahme 30 min vor dem Essen.

  • Ggf. Aufteilung auf 2–3 Einzeldosen zu je 50 mg.

  • Therapiedauer: 4–6 Monate.

Ursachen für das Misslingen einer oralen Eisentherapie
  • Mangelhafte Compliance.

  • Falsche Einnahme: nicht auf nüchternen Magen.

  • Gestörte Resorption.

  • Nicht adäquat therapierte Blutungsquelle.

  • Bisher nicht entdeckte Blutungsquelle.

  • Kein Vorliegen einer Eisenmangelanämie: stattdessen z. B. Anämie bei chron. Erkrankung.

  • Kombinierter Eisen- und Folsäure- oder Vitamin-B12-Mangel.

Vorgehen bei Misslingen der oralen Eisentherapie
  • Erneute Aufklärung über die richtige Einnahme und Besprechung möglicher Gründe für die mangelhafte Therapietreue.

  • Eisenresorptionstest.

  • Kontrolle bereits identifizierter Blutungsquellen, z. B. Re-Gastroskopie bei bekanntem Magenulkus.

  • Erneute Suche nach anderen möglichen Ursachen eines Eisenverlusts.

  • Überprüfung der Diagnose „Eisenmangelanämie“ (s. o., Differenzialdiagnostik).

  • Ggf. Einleitung einer i. v. Eisentherapie.

Intravenöse Eisentherapie
  • Als sichereEisentherapieintravenöse und effektive Verbindung zur intravenösen Gabe von Eisen hat sich der Eisen-Carboxymaltose-Komplex erwiesen (Handelspräparat Ferrinject®).

  • Genaue Ermittlung der erforderlichen Gesamtdosis (in mg): Hb-Spiegeldefizit × 3,4 × 0,6 × kg KG + 1.000 mg = erforderliche Eisenmenge.

  • Faustregel:

    • Hb-Konzentration < 10 g/dl: Fe-Defizit 1.500 mg bei KG bis 70 kg, 2.000 mg bei KG > 70 kg.

    • Hb-Konzentration > 10 g/dl: Fe-Defizit 1.000 mg bei KG bis 70 kg, 1.500 mg bei KG > 70 kg.

  • Es hat sich bewährt, das Fe-Defizit durch wiederholte Gabe von Einzeldosen von 500 mg Fe in Form des Carboxymaltose-Komplexes auszugleichen.

  • Maximale Wochendosis: 1.000 mg Fe.

Anämie bei chronischer Erkrankung

Definition

Normo- bis Anämiebei chronischer Erkrankungmikrozytäre Anämie multifaktorieller Genese, die bei verschiedenen chron.-entzündlichen sowie bei Tumorerkrankungen auftritt. Diese Anämieform wird auch als „Tumoranämie“ bzw. „Infektanämie“ bezeichnet.

Epidemiologie

  • Neben der Eisenmangelanämie eine der häufigsten Anämieformen.

  • Bei hospitalisierten Patienten die wohl am häufigsten gefundene Anämieform.

  • Vorkommen bei folgenden Erkrankungsgruppen:

    • Tumorerkrankungen,

    • Autoimmunerkrankungen,

    • chron. Infektionen.

Pathophysiologie

Verschiedene Faktoren tragen zur Ausbildung einer Anämie bei chron.-entzündlichen und Tumorerkrankungen bei:
  • verminderte Produktion von Erythropoetin, bedingt durch Interleukin-1 (IL-1) und Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α),

  • Hemmung der Proliferation und vermehrte Apoptose erythropoetischer Vorläuferzellen, bedingt durch IL-1, TNF-α und Interferon-γ (IFN-γ),

  • Sequestration von Eisen in Makrophagen und verminderte Eisenversorgung der Erythropoese,

  • verminderte Eisenresorption und verminderte Eisenfreigabe aus den Makrophagen, induziert durch das antimikrobielle, in der Leber produzierte Protein Hepcidin,

  • verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten durch Erythrophagozytose der Makrophagen.

Klinik

  • Symptome und klinische Befunde wie bei allen Anämieformen,

  • zusätzlich spezifische Symptome der zugrunde liegenden Erkrankung.

Laborbefunde

  • Normozytäre bis mikrozytäre Anämie,

  • im Ausstrich gelegentlich sog. Geldrollenbildung, bedingt durch die Agglomeration der Erythrozyten bei erhöhter Konzentration von Akute-Phase-Proteinen (Korrelat einer erhöhten BSG),

  • Ferritinspiegel erhöht,

  • Transferrin- und Serumeisenspiegel erniedrigt.

Diagnostik

Eine Anämie bei chron. Erkrankung kann diagnostiziert werden, wenn folgende Konstellation gegeben ist:
  • Normo- bis mikrozytäre Anämie.

  • Ferritinspiegel erhöht, Transferrin- und Serumeisenspiegel erniedrigt.

  • Kein Anhalt für Knochenmarkinsuffizienz, also keine begleitende Thrombo- und Leukozytopenie.

  • Kein Anhalt für Hämolyse: Retikulozyten nicht vermehrt, normale Hämolyseparameter (6.10.4).

  • Nachweis einer entsprechenden Grundkrankheit.

Differenzialdiagnostik

  • Bei mikrozytärer Anämie ist die Eisenmangelanämie die wichtigste DD.

  • Die Diagnose einer Eisenmangelanämie bei gleichzeitiger Entzündung kann erschwert sein, weil bei entzündlicher Aktivität eine gesteigerte Ferritinsynthese besteht. Deshalb findet sich ein höherer Ferritinspiegel als bei reiner Eisenmangelanämie. Hier kann der sTfR-F-Index (s. o.) weiterhelfen

  • Bei Autoimmun- und Tumorerkrankungen, namentlich bei lymphoproliferativen Erkrankungen, an das Vorliegen einer Hämolyse denken, ggf. auch Hämolyseparameter (6.10.4) bestimmen.

  • Bei Tumorerkrankungen, insbes. hämatologischen Neoplasien, muss auch eine Knochenmarkinfiltration in Betracht gezogen werden, v. a. wenn zusätzlich Leuko- und Thrombozytopenie bestehen → ggf. Knochenmarkbiopsie und -aspiration.

Sonderformen

Renale Anämie
  • Normochrome Anämie.

  • AnämierenaleUrsachen:

    • Erythropoetinmangel,

    • milde Hämolyse durch toxische Schädigung der Erythrozyten,

    • Eisenmangel durch Blutverluste bei der Dialyse und durch Blutungen bei urämiebedingter Thrombozytendysfunktion.

  • Therapie der Wahl: Erythropoetin, ggf. in Kombination mit Eisensubstitution.

Anämien bei endokriner Dysfunktion
Ursachen: Anämiebei endokriner Dysfunktion
  • Hypothyreose,

  • Nebennierenrindeninsuffizienz,

  • Hypogonadismus bei Männern,

  • Hyperparathyreoidismus.

Therapie

Therapeutische Strategie
Die Therapie der Anämien bei chron. Krankheit besteht in folgenden Maßnahmen:
  • Behandlung der Grundkrankheit,

  • Bluttransfusionen,

  • Erythropoetingabe.

Transfusionsrichtlinien
  • Bei Pat. mitTransfusionbei Anämie bei chronischer Erkrankung fortgeschrittenem Tumorleiden, die keine Chemotherapie mehr erhalten, sind Bluttransfusionen vorzuziehen, da sie schneller und sicherer zu einem Hb-Wert-Anstieg führen als Erythropoetin und Komplikationen (Virusinfektionen, Eisenüberladung) aufgrund der limitierten Lebenserwartung nicht relevant sind.

  • Als Grenzwert für die Indikation zur Bluttransfusion kann ein Hb-Wert < 7–8 g/dl veranschlagt werden.

  • !

    Wichtiger als eine starre Orientierung am Hb-Wert ist jedoch die Beachtung der klinischen Situation. Bei symptomatischen Pat. (Schwäche, Müdigkeit, Tachykardie, Dyspnoe) sollte eine Transfusion auch bei höheren Hb-Werten gegeben werden.

Indikationen zur Erythropoetingabe
  • Renale Anämie,

  • Erythropoetinbei Anämiechemotherapieinduzierte Anämien (ab einem Hb-Wert < 10 g/dl).

Präparate
  • Rekombinantes ErythropoetinDosierungErythropoetin (Erypo®, NeoRecormon®):

    • Renale Anämie: 3 × 20–25 IE/kg KG/Wo.

    • Chemotherapieinduzierte Anämie: 3 × 150 IE/kg KG/Wo.

  • Darbepoetin-alfaDarbepoetin-alfa (Aranesp®):

    • Renale Anämie: 1 × 0,45 µg/kg KG/Wo.

    • Chemotherapieinduzierte Anämie: 1 × 2,25 µg/kg KG/Wo. bzw. 6,75 µg/kg KG alle 3 Wo.

Thalassämien

Definition

Gruppe von Erkrankungen, die durch Thalassämieeine angeborene Synthesestörung einer Globinkette gekennzeichnet sind. Hierdurch kommt es zu verminderter Hämoglobinisierung der Erythrozyten und zu einer Störung der Erythropoese, bedingt durch ein Ungleichgewicht in der Synthese der verschiedenen Hämoglobinketten mit Präzipitation überschüssiger Globinketten und konsekutiver intramedullärer Hämolyse. Klinisch bestehen unterschiedlich schwere hypochrome Anämien.

Epidemiologie

Die β-Thalassämien sind die bei Weitem häufigsten Formen.
  • Sie waren ursprünglich in der Mittelmeerregion (thalassa: griech. Meer) verbreitet, jedoch auch im Mittleren Orient sowie in Teilen Afrikas und Südostasiens.

  • Aufgrund der Migrationsbewegungen sind sie jedoch auch in unseren Breiten mittlerweile häufig.

Genetik und Pathophysiologie

  • Bei den β-Thalassämien handelt es sich um autosomal-rezessive Erkrankungen mit Mutationen in den Genen der β-Globinkette auf Chromosom 11.

    • Diese Mutationen – häufig handelt es sich um Punktmutationen – können in der Promotorregion oder in kodierenden Abschnitten liegen.

    • Obwohl > 200 Mutationen bekannt sind, zeichnen sich 20 Mutationen für > 80 % der Fälle verantwortlich.

    • Die Mutationen führen zu einem völligen Sistieren oder aber zu einer verminderten Synthese der β-Globinkette.

    • Homozygote oder Compound-Heterozygote erkranken.

    • Das Ungleichgewicht der Globinsynthese führt zur Präzipitation überschüssiger α-Ketten und hierdurch bedingt zur Reifungsstörung und zum Untergang erythroider Präkursoren (ineffektive Erythropoese).

    • Kompensatorisch werden vermehrt HbA22δ2) und HbF (α2γ2) gebildet.

  • Der α-Thalassämie liegen Deletionen der α-Globingene auf Chromosom 16 zugrunde. Es kommt zur Bildung von HbH (β4) und Hb Bart's (γ4).

  • Bzgl. der weiteren wesentlich selteneren Thalassämiesyndrome sei auf die Spezialliteratur verwiesen.

Klinik

Bei den β-Thalassämien werden folgende klinische Formen unterschieden:
  • Thalassaemia majorThalassaemia major (sog. Cooley-AnämieCooley-Anämie siehe Thalassaemia major):

    • Schwere Synthesestörung der β-Kette bei homozygoten Pat. mit ausgeprägter transfusionspflichtiger Anämie.

    • Bei den Pat. entwickelt sich schon kurz nach der Geburt eine schwere, transfusionspflichtige Anämie. Bei adäquater Transfusion können sich die Kinder bis etwa zum 10. Lebensjahr normal entwickeln. Probleme bereitet dann die transfusionsbedingte Eisenüberladung. Es kommt zu einer Wachstumsverzögerung, bedingt durch Hypogonadismus, sowie zu Diabetes mellitus, Nebennierenrindeninsuffizienz und Kardiomyopathie.

  • Thalassaemia intermediaThalassaemia intermedia:

    • Mildere Form bei Homozygotie für Allele, die nur eine leichte Synthesestörung bewirken, oder bei Compound-Heterozygoten mit einem Allel für eine schwere und einem Allel für eine mildere Synthesestörung.

    • Gekennzeichnet durch eine klinisch relevante, wenngleich mildere Anämie.

  • Thalassaemia minorThalassaemia minor:

    • Milde, klinisch nicht relevante Anämie bei heterozygoten Patienten.

    • Die Anämie ist klinisch nicht relevant und wird i. d. R. zufällig festgestellt.

Diagnostik und Laborbefunde

  • Thalassaemia majorThalassaemia major:

    • BB: schwere mikrozytäre, hypochrome Anämie, Aniso- und Poikilozytose, multiple Target-Zellen, basophile Tüpfelung, kernhaltige rote Vorstufen in der Peripherie.

    • Hb-Elektrophorese: HbF-Anteil 10–90 %, HbA2-Anteil unterschiedlich.

  • Thalassaemia minorThalassaemia minor:

    • BB: leichte Anämie, jedoch mit deutlicher Mikrozytose und Hypochromasie (MCV: 50–70 fl; MCH: 20–22 pg), meist nur wenige Target-Zellen.

    • Hb-Elektrophorese: HbF-Anteil nur gering auf 1–3 % erhöht, selten auf > 5 %; HbA2-Anteil auf ca. 3,5–7 % erhöht.

Deutlich erniedrigte Erythrozytenindizes (MCV und MCH) bei fehlender oder nur gering ausgeprägter Anämie sind sehr suggestiv für das Vorliegen einer Thalassaemia minor. Bei Eisenmangelanämie oder Anämie bei chron. Erkrankung geht die Verringerung des MCV mit einer deutlicheren Erniedrigung der Erythrozytenkonzentration einher.

Therapie

  • Thalassaemia majorThalassaemia major:

    • Die Therapie der Wahl ist, sofern ein HLA-identischer Spender vorhanden ist, die allogene Stammzelltransplantation im Kindesalter, da diese einen kurativen Ansatz darstellt.

    • Bluttransfusionen sollten ab Hb-Werten < 8 g/dl begonnen werden. Der Transfusionsabstand beträgt i. d. R. 3 Wo.

    • Therapie mit Eisenchelatoren: Wegen der transfusionsbedingten Hämosiderose ist eine Chelator-Therapie zur Vermeidung von Organschäden essenziell. Als Chelatoren stehen Desferoxamin, Deferasirox und Deferipron zur Verfügung. Eine Chelator-Therapie sollte ab Ferritinwerten > 1.000 ng/ml begonnen werden.

  • Thalassaemia minor: I. d. R. ist keine Therapie erforderlich.

Isolierte Aplasie der Erythropoese (Pure Red Cell Aplasia)

Definition

Pure Red Cell AplasiaAkute, transienteErythropoese, isolierte Aplasie siehe Pure Red Cell Aplasia oder chron. Verminderung der Erythrozytenproduktion, bedingt durch selektive Schädigung erythropoetischer Vorläuferzellen mit isolierter Aplasie der Erythropoese im Knochenmark. Für viele Formen wird heute eine immunvermittelte Pathogenese angenommen.
Drei Formen:
  • Akute transiente Form: als selbständige Erkrankung, durch Parvovirus-B19-Infektion oder Medikamente, z. B. auch Erythropoietin, induziert.

  • Chron. angeborene Form: Blackfan-Diamond-Anämie. Blackfan-Diamond-Anämie

  • Chron. erworbene Form: bei Thymomen, Autoimmunerkrankungen und Lymphomen, z. B. auch klonalen T-Zell-Erkrankungen (LGL-Leukämie).

Klinik, Laborbefunde und Therapie

Akute transiente Form
  • Manifestation oft auch als sog. aplastische KriseKrise, aplastische bei chron. hämolytischen Anämien, z. B. Sphärozytose.

  • Typischerweise kommt es nach einem fieberhaften Infekt zu einer dramatischen Verschlechterung der chron. Anämie.

  • Die vormals erhöhte Retikulozytenzahl ist jetzt stark erniedrigt, im Knochenmark sind die erythropoetischen Zellen stark vermindert oder fehlen. Gelegentlich finden sich Riesenproerythroblasten mit nukleären Einschlusskörperchen.

  • Therapie: Absetzen möglicher verursachender Medikamente, Bluttransfusionen. Die spontane Erholung erfolgt innerhalb weniger Tage oder Wochen. Bei persistierender Parvovirus-B19-Infektion sind i. v. Immunglobuline effektiv.

Chronische erworbene Form
  • Seltene Erkrankung. Normochrome Anämie bei normalen Leukozyten- und Thrombozytenwerten. Stark verminderte Retikulozytenzahl, ausgeprägte erythroide Hypoplasie im Knochenmark.

  • Wichtig ist die Suche nach sog. LGL-Zellen im peripheren Blut bzw. nach klonalen T-Zellen, da eine LGL-Zell-Leukämie eine häufige Ursache einer sekundären Aplasie der Erythropoese ist. Oft findet sich dann aber auch eine Neutropenie.

  • Abgrenzung gegenüber den MDS wichtig. Beim MDS ist die Erythropoese eher gesteigert und es finden sich Dysplasiezeichen.

  • Die Suche nach einer Thymusvergrößerung, einer Autoimmunerkrankung (z. B. systemischer Lupus erythematodes) oder einer lymphoproliferativen Erkrankung ist erforderlich.

  • Therapie: Behandlung der Grundkrankheit, bei Vorliegen eines Thymoms also Thymektomie. Supportiv werden Bluttransfusionen gegeben. Die Therapie der Wahl sind Glukokortikoide, u. U. auch andere Immunsuppressiva wie Cyclosporin A bis hin zu Antithymozytenglobulin (ATG) oder Rituximab (siehe hierzu die Spezialliteratur).

Chronische angeborene Form
  • Entwicklung einer normochromen Anämie bei normalen Leukozyten- und Thrombozytenwerten mit Retikulozytopenie im 1. Lebensjahr.

  • Therapie: Bluttransfusionen und Glukokortikoide. Die Glukokortikoide scheinen die abnormen erythroiden Präkursoren sensitiver gegenüber hämatopoetischen Wachstumsfaktoren zu machen. Eine kurative Option stelle die allogene Stammzelltransplantation dar.

Sideroachrestische Anämien

Definition

Gruppe hypochromer AnämiesideroachrestischeAnämien, die durch einen gestörten Einbau von Eisen in Hb mit konsekutiver Ablagerung von Eisengranula in den Erythroblasten (Sideroblastenbildung) gekennzeichnet sind.

Einteilung

Bei den sideroachrestischen Anämien können angeborene Formen, denen ein angeborener Stoffwechseldefekt zugrunde liegt, und erworbene Formen unterschieden werden. Letztere können wiederum in eine primäre Form, eine klonale Stammzellerkrankung aus dem Formenkreis des MDS, und in sekundäre Formen, die durch exogene Noxen induziert sind, differenziert werden (Tab. 6.10).

Pathophysiologie

Angeborene Formen
  • Den angeborenen Formen liegen Defekte in verschiedene Genen zugrunde, die alle für Enzyme kodieren, die in die Synthese des Häm bzw. den Eiseneinbau in den Tetrapyrrolring involviert sind, z. B. δ-Aminolävulinsäuresynthetase-2 (ALAS2), Ferroreductase oder Ferrochelatase.

  • Die verminderte Porphyrinsynthese bzw. der gestörte Einbau des Eisens in den Porphyrinring führt zu einer Ablagerung von Eisen in den perinukleären Mitochondrien der Erythroblasten. Die durch den verminderten Eiseneinbau gestörte Hämsynthese führt zu einer hypochromen Anämie.

  • Aufgrund der defekten Eisenutilisation bei gesteigerter Eisenresorption entsteht zusätzlich eine Hämosiderose.

  • Einer X-chromosomal vererbten Form liegen verschiedene Gendefekte der erythroiden Form der ALAS (ALAS2), zugrunde. Pyridoxalphosphat, das als Coenzym fungiert, kann die Aktivität und die Stabilität der ALAS erhöhen und so den Stoffwechselblock zumindest partiell durchbrechen.

Erworbene Formen
  • Toxische Verbindungen können ebenfalls die Porphyrinsynthese oder den Pyridoxinstoffwechsel beeinflussen und so zur sekundären Form der sideroachrestischen Anämie führen. Alkohol z. B. hemmt verschiedene Schritte der Hämsynthese und ist somit eine der häufigsten Ursachen einer sekundären sideroachrestischen Anämie.

  • Die primäre erworbene Form der sideroachrestischen Anämie (RARS) ist eine klonale Stammzellerkrankung und eine Form des MDS.

Laborbefunde und Therapie

Laborbefunde
  • Hypochrome Anämie.

  • Ferritinspiegel und Transferrinsättigung erhöht.

  • Im Knochenmark gesteigerte Erythropoese, in der Eisenfärbung Nachweis von > 15 % Sideroblasten (bezogen auf die Erythroblasten).

  • Bei der RARS finden sich v. a. Ringsideroblasten. Nach der WHO-Definition: Sideroblasten mit ≥ 10 Eisengranula, die mind. ⅓ der Kernzirkumferenz umgeben.

  • Die Abgrenzung der RARS gegenüber einer sekundären sideroachrestischen Anämie erfolgt über den Ausschluss einer möglichen Noxe. Die Abgrenzung gegenüber den sehr seltenen angeborenen Formen kann meist über das Alter bei Erstmanifestation erfolgen: Die RARS ist eine Erkrankung des höheren Erwachsenenalters, die angeborenen Formen manifestieren sich in den ersten Lebensmonaten bis -jahren.

Therapie
  • Angeborene Formen: Versuch einer Behandlung mit Pyridoxin (50–200 mg/d), Transfusionen und Eisendepletion oder, bei erfolgreicher Korrektur der Anämie durch Pyridoxin, Aderlass.

  • RARS: Transfusionen und Eisendepletion.

  • Sekundäre sideroachrestische Anämien: Identifikation und Elimination der verantwortlichen Noxe.

Megaloblastäre Anämien

Definition

Gruppe makrozytärer AnämienAnämiemegaloblastäre siehe Megaloblastäre Anämie, Megaloblastäre Anämiedie biochemisch durch eine Störung der DNA-Synthese und morphologisch durch eine Störung der Kernreifung gekennzeichnet sind. Im Knochenmark sind charakteristische megaloblastäre Veränderungen der Erythropoese, aber auch der Granulopoese und der Megakaryopoese nachweisbar.

Jede megaloblastäre Anämie ist auch eine makrozytäre Anämie. Es gibt jedoch auch MakrozytoseMakrozytosen, bei denen die typischen Kernreifungsstörungen fehlen und die deshalb nicht zu den megaloblastären Anämien gehören, z. B. Makrozytosen bei Alkoholismus oder Lebererkrankungen!

Pathophysiologie

  • Den megaloblastären Anämien liegt eine verlangsamte DNA-Synthese bei normaler RNA-Synthese zugrunde. Hierdurch kommt es zu einer verzögerten DNA-Replikation und einer verzögerten Zellteilung der Vorläuferzellen bei normaler Transkription und Proteinsynthese, was eine sog. Reifungsdissoziation zwischen Zellkern und Zytoplasma bewirkt. Die Kernreifung „hinkt“ sozusagen der Zytoplasmareifung hinterher.

  • In der Erythropoese finden sich z. B. gut hämoglobinisierte Erythroblasten, deren Kern jedoch zu groß und zu wenig dicht, also zu unreif für das Reifungsstadium des Zytoplasmas ist.

  • Ursachen für die verlangsamte DNA-Synthese können Störungen der Thymidilatsynthese sein, die wiederum auf einem Mangel an Cobalamin oder Folsäure beruhen. Auch seltene angeborene Defekte des Cobalamin- oder Folsäurestoffwechsels bzw. des Stoffwechsels der Pyrimidin- und Purinbasen können megaloblastäre Veränderungen hervorrufen. Weiterhin sind verschiedene Antimetaboliten in der Lage, die Synthese der Pyrimidin- und Purinbasen bzw. die DNA-Synthese zu inhibieren (Tab. 6.11).

Blut- und Knochenmarkbefunde

Primärer Leitbefund der megaloblastären Anämien ist das erhöhte MCV. Bei Feststellung eines erhöhten MCV-Werts muss im nächsten Schritt geklärt werden, ob eine megaloblastäre Reifungsstörung vorliegt. Dies geschieht durch die morphologische Beurteilung von Blut- und Knochenmarkausstrichen.
  • Blutausstrich:

    • Hypersegmentierte Granulozyten: > 5 Segmente bei > 5 % der Segmentkernigen.

    • Ovale makrozytäre Erythrozyten (sog. Makroovalozyten).

  • Knochenmark:

    • gesteigerte Erythropoese,

    • megaloblastär veränderte Erythropoese,

    • Riesenstabkernige,

    • hypersegmentierte Megakaryozyten.

  • Morphologische Charakteristika der megaloblastären Erythropoese:

    • Vergrößerung der Erythroblasten (Megaloblasten).

    • Reifungsdissoziation: fortgeschrittene Hämoglobinisierung des Zytoplasmas bei verzögerter Kondensierung des Kernchromatins.

    • Aufgelockerte Chromatinstruktur der Kerne („Pfeffer-und-Salz-Struktur“).

    • Vermehrung basophiler erythropoetischer Vorstufen: „blaues Mark“.

Diagnostik

Vitamin-B12-Mangelanämie

Definition

  • Vitamin-B12-MangelanämieMegaloblastäre AnämieAnämieVitamin-B12-Mangel- siehe Vitamin-B12-Mangelanämie aufgrund eines alimentären oder durch eine Resorptionsstörung bedingten Vitamin-B12-(Cobalamin-)Mangels.

  • Perniziöse AnämieAnämieperniziöse (Morbus BiermerMorbus Biermer siehe Anämie, perniziöse): Unterform der Vitamin-B12-Mangelanämie, die durch eine autoimmune Gastritis mit Mangel an Intrinsic Faktor (IF) und eine daraus resultierende Resorptionsstörung für Cobalamin gekennzeichnet ist.

Pathophysiologie

  • Cobalamin enthält einen Tetrapyrrolring mit Cobalt als Zentralatom, an das im Intermediärstoffwechsel koordinativ Methyl- oder 5-Desoxyadenosylreste gebunden werden.

  • 5-Desoxyadenosylcobalamin ist als Coenzym an der Umlagerung von Methylmalonyl-CoA, das beim Abbau ungeradzahliger Fettsäuren anfällt, zu Succinyl-CoA beteiligt. Bei Cobalaminmangel ist daher die Konzentration von Methylmalonsäure im Serum erhöht.

  • Methylcobalamin ist an der Übertragung der Methylgruppe der Methyltetrahydrofolsäure auf Homocystein als Coenzym der Methioninsynthase beteiligt. In dieser Reaktion sind Folat- und Cobalaminstoffwechsel direkt miteinander verknüpft. Sowohl bei einem Folsäuremangel als auch bei einem Vitamin-B12-Mangel besteht deshalb eine Hyperhomocysteinämie.

  • Bei Cobalaminmangel ist die CobalaminmangelFreisetzung von Tetrahydrofolsäure aus Methyltetrahydrofolsäure blockiert. Es kommt zu einem Mangel an Tetrahydrofolsäure, die in weiteren Reaktionsschritten für die Thymidinsynthese benötigt wird („Folat-Trap-Hypothese“).

  • Der daraus resultierende Mangel an Desoxythymidintriphosphat führt zur Störung der DNA-Synthese, die die Ursache der megaloblastären Reifungsstörung ist. Neben der Erythropoese sind auch die anderen hämatopoetischen Zellreihen sowie die Epithelregeneration von der Reifungsstörung betroffen.

  • Die Pathogenese der neurologischen Störungen, die bei einem Vitamin-B12-Mangel beobachtet werden, ist nicht völlig geklärt.

  • Cobalamin kann nur von Mikroorganismen synthetisiert werden. Da diese im Darmtrakt von Pflanzenfressern zu finden sind, ist deren Fleisch, besonders aber deren Leber, reich an Vitamin B12. Auch in Eiern, Käse und Milch befindet sich Vitamin B12, während Gemüse und Getreide praktisch kein Vitamin B12 enthalten.

  • Das Vitamin B12 der Nahrung bildet im Darm einen Komplex mit einem 44 kDa großen Protein, das von den Parietalzellen der Magenmukosa sezerniert wird, dem sog. Intrinsic Faktor (IF). Der Vitamin-B12-IF-Komplex wird hocheffektiv im terminalen Ileum resorbiert.

  • Neben dieser aktiven Resorption kann Vitamin B12 – allerdings viel weniger effektiv und nur bei sehr hohen Dosen – auch passiv aufgenommen werden. Fehlt IF, ist die Resorption bei normaler Vitamin-B12-Zufuhr nicht ausreichend.

  • Der menschliche Organismus enthält ca. 2.000–5.000 µg Cobalamin, bei einem täglichen Verbrauch von etwa 2 µg. Eine fehlende Zufuhr oder eine Resorptionsstörung führt daher erst nach mehreren Jahren zu einem manifesten Vitamin-B12-Mangel.

Klinik des Vitamin-B12-Mangels

  • Schleichender Beginn.

  • Vitamin-B12-MangelKlinikAllgemeine Symptome der Anämie.

  • Im typischen Fall sog. strohgelbes Hautkolorit: Die anämische Blässe wird durch einen leichten Ikterus, bedingt durch die intramedulläre Hämolyse, überlagert.

  • Sog. Hunter-Glossitis: Diese Hunter-Glossitiskann schubweise verlaufen, deshalb nach Episoden von „Zungenbrennen“ und Entzündungen der Mundschleimhaut fragen!

  • Symmetrische distale Parästhesien, an den Beinen beginnend, bedingt durch eine axonale und demyelinisierende Polyneuropathie.

  • Sehstörungen durch retrobulbäre Neuritis.

  • Gangataxie durch Hinterstrangdegeneration.

  • Reflexausfälle, Verlust des Vibrationsempfindens.

  • Muskelschwäche.

  • Pyramidenbahnzeichen, z. B. positiver Babinski-Reflex.

  • Verwirrung, psychotische Störungen, Demenz.

  • Gastrointestinale Symptome: Diarrhö, Dyspepsie.

  • Bei perniziöser Anämie gelegentlich Vitiligo.

Die Schwere der neurologischen Störung korreliert nicht unbedingt mit der Schwere der Anämie. Neurologische Symptome können einer Anämie vorausgehen.

  • Die neurologischen Veränderungen bei Vitamin-B12-Mangel können mehrere Ebenen der Neuroachse gleichzeitig betreffen (Combined Systems Disease): Polyneuropathie, funikuläre Myelose mit Degeneration der Hinterstränge und der Pyramidenbahnen, Enzephalopathie.

    • Hierdurch entsteht ein komplexes neuropsychiatrisches Syndrom, z. B. schlaffe Paresen mit Ausfall der Muskeleigenreflexe in Kombination mit einem positiven Babinski-Reflex bei einem verwirrten Patienten.

    • Häufig sind die Veränderungen nur diskret ausgeprägt und bedürfen zu ihrer Entdeckung einer genauen neurologischen Untersuchung.

Bei älteren Pat. mit komplexen neuropsychiatrischen Syndromen und auch nur leichter makrozytärer Anämie ist immer auch an einen Vitamin-B12-Mangel zu denken.

Laborbefunde

Blutbild
  • Anämie, häufig auch milde Leuko- und Thrombozytopenie.

  • MCV und MCH erhöht.

  • !

    Bei Frühformen Makrozytose ohne Anämie möglich!

  • Retikulozytenzahl vermindert.

Differenzialblutbild
  • Vergrößerte und häufig ovale Erythrozyten: Makroovalozytose.

  • Hypersegmentierte Granulozyten (> 5 % der Granulozyten ausmachend).

Serumchemie
  • Erhöhung der LDH-Aktivität,

  • Leichte Hyperbilirubinämie,

  • Erniedrigter Haptoglobinwert,

  • Serumferritinspiegel meist erhöht.

Knochenmarkausstrich
  • Meist hyperzelluläres Mark mit gesteigerter Erythropoese,

  • megaloblastär veränderte, linksverschobene Erythropoese,

  • Nachweis von Riesenstabkernigen,

  • hypersegmentierte Megakaryozyten.

Vitamin-B12-Spiegel im Serum
Vitamin-B12-MangelCobalaminspiegelDie Bestimmung des Vitamin-B12-Spiegels im Serum erfasst alle Transportformen des Cobalamins im Blut, repräsentiert jedoch nicht notwendigerweise den intrazellulären Cobalaminspiegel. Auch ist der optimale Grenzwert, ab dem von einem Vitamin-B12-Mangel auszugehen ist, strittig. Zudem können verschiedene Faktoren neben einem Cobalaminmangel den Wert beieinflussen:
  • Falsch hohe Cobalaminspiegel können unter folgenden Bedingungen auftreten:

    • Akuter Leberschaden: Freisetzung von Cobalamin aus den Leberzellen.

    • CML und andere myeloproliferative Syndrome: erhöhte Konzentration von Transcobalamin I und III.

  • Die Spezifität des erniedrigten Cobalaminspiegels scheint gering zu sein. Dieser findet sich auch unter verschiedenen anderen Bedingungen:

    • Schwangerschaft.

    • Transcobalamin-I-Defizienz.

    • HIV-Infektion.

    • Multiples Myelom.

    • Einnahme von Arzneimitteln: Antikonvulsiva, Antikonzeptiva.

    • Idiopathisch.

  • !

    Auch die Sensitivität der Cobalaminspiegelbestimmung wird in Zweifel gezogen, da Pat. mit normalen Cobalaminspiegeln, aber entsprechenden hämatologischen und neurologischen Symptomen auf eine Vitamin-B12-Therapie ansprechen. Bei typischer klinischer und hämatologischer Konstellation erscheint deshalb ein Therapieversuch mit Vitamin B12 auch bei normalem Cobalaminspiegel gerechtfertigt.

  • Faustregel zur Interpretation des Cobalaminspiegels:

    • Serumcobalamin > 400 ng/l: Vitamin-B12-Mangel sehr unwahrscheinlich.

    • Serumcobalamin 200–400 ng/l: Grauzone, weitere Diagnostik erforderlich.

    • Serumcobalamin < 200 ng/l: Vitamin-B12-Mangel wahrscheinlich.

Methylmalonsäure- und Homocysteinspiegelbestimmung
MethylmalonsäurespiegelBei einem Cobalaminspiegel Homocysteinspiegelinnerhalb der Grauzone kann die Bestimmung der Spiegel von Methylmalonsäure und Homocystein im Serum weiterhelfen.
  • Eine erhöhte Konzentration von Methylmalonat dürfte ein sensitiver und spezifischer Parameter für einen Vitamin-B12-Mangel sein (6.8.2). Allerdings ist die Analytik aufwendig (Gaschromatografie-Massenspektrometrie).

  • Eine erhöhte Konzentration des Plasmahomocysteins scheint sehr sensitiv zu sein, aber wenig spezifisch. Dieser Parameter ist auch bei Folsäuremangel erhöht.

Bestimmung des Serum-Holo-Transcobalamins
CobalaminSerum-Holo-Transcobalamin ist im Plasma an Haptocorrin (Transcobalamin I und III) sowie an Transcobalamin II gebunden. Der Komplex aus Cobalamin und Transcobalamin II wird als Holo-Transcobalamin bezeichnet, nur dieser Komplex kann durch die Zellen aufgenommen werden. Die Bestimmung dieser biologisch aktiven Fraktion des Cobalamins dürfte deshalb der Bestimmung des Gesamt-Vitamin B12 im Serum überlegen sein.

Diagnostik und Differenzialdiagnostik

  • Vitamin-B12-MangelDiagnostikTypische Befundkonstellation:

    • neuropsychiatrische Symptome,

    • Zungenbrennen,

    • gastrointestinale Beschwerden,

    • megaloblastäre Anämie,

    • niedriger Cobalaminspiegel.

  • Finden sich neuropsychiatrische Symptome und eine megaloblastäre Anämie, aber ein normaler oder grenzwertiger Cobalaminspiegel, ist ein Vitamin-B12-Mangel trotzdem möglich.

    • Bestimmung der Spiegel von Holo-Transcobalamin, Methylmalonsäure und Homocystein kann hilfreich sein.

    • Differenzialdiagnostisch muss v. a. Alkoholismus in Betracht gezogen werden, der neben einer megaloblastären Anämie auch psychiatrische und neurologische Symptome verursachen kann.

  • Bei jüngeren Pat. und Kindern ist auch an seltene angeborene Störungen zu denken:

    • Angeborene Transcobalamin-II-Defizienz: Normaler Cobalaminspiegel, da der größte Teil des Cobalamins an Transcobalamin I gebunden ist, während Transcobalamin II für den Transport in die Zellen verantwortlich ist!

    • Methioninsynthasedefekte.

  • Bei einer megaloblastären Anämie ohne neuropsychiatrische Symptome ist differenzialdiagnostisch v. a. an folgende Störungen zu denken:

    • Folsäuremangel.

    • Medikamenten-NW: Folatantagonisten, Antimetaboliten.

    • Myelodysplastisches Syndrom (9).

    • Erythroleukämie (8.2).

Die Diagnose eines Vitamin-B12-Mangels ist bei Vorliegen der typischen Befundkonstellation zwar einfach, allerdings wird das Vollbild der Erkrankung bei Vitamin-B12-Mangel nur selten beobachtet. Deshalb ist, besonders bei älteren Pat., auch bei diskreten klinischen Hinweisen, an einen Vitamin-B12-Mangel zu denken!

Ursachen des Vitamin-B12-Mangels

Wurde ein Vitamin-Vitamin-B12-MangelUrsachenB12-Mangel gesichert oder besteht der begründete Verdacht auf einen solchen, muss nach möglichen Ursachen gesucht werden (Tab. 6.13).
  • Eine wichtige Ursache eines Vitamin-B12-Mangels ist die perniziöse Anämie (PA).

    • Es handelt sich um eine Autoimmunerkrankung mit Bildung von Autoantikörpern gegen IF und gegen Parietalzellen.

    • Hierdurch kommt es zu einer Inaktivierung des IF sowie zu einer atrophischen Gastritis mit Untergang von Parietalzellen und Mangel an IF.

    • Gestörte Bildung und Inaktivierung von IF führen zu einer verminderten Resorption von Vitamin B12 und einem sich schleichend entwickelnden Vitamin-B12-Mangel.

    • Prävalenz: Bei älteren Pat. 2–5 % (bei jüngeren Pat. unbekannt).

    • !

      Die chron. atrophische Gastritis bei PA geht mit einem erhöhten Risiko für ein Magenkarzinom vom intestinalen Typ einher.

  • Auch bei Personen mit Helicobacter-pylori-Infektion wurde gehäuft ein Vitamin-B12-Mangel gefunden.

  • Bei älteren Menschen ist ein Vitamin-B12-Mangel relativ häufig: 5–20 % aller Personen in einem Alter > 65 J. sind betroffen. Neben der PA spielt v. a. eine multifaktoriell bedingte Malabsorption von Vitamin B12 eine Rolle: Magenschleimhautatrophie, bakterielle Fehlbesiedelung des Darms, Fehlernährung, langfristige Einnahme von H2-Rezeptor-Blockern und Protonenpumpeninhibitoren.

Diagnostische Klärung der Ursache eines Vitamin-B12-Mangels

Wurde ein Vitamin-B12-Mangel festgestellt bzw. als wahrscheinlich angesehen, sind folgende Untersuchungen durchzuführen:
  • Bestimmung von Anti-IF- und Anti-Parietalzell-Antikörpern. Der Nachweis von Anti-IF-AK ist für das Vorliegen einer PA nahezu beweisend, da seine Spezifität fast 100 % erreicht. Die Sensitivität schwankt zwischen 50 und 80 %. Die Bestimmung der Anti-Parietalzell-AK ist hingegen wesentlich weniger spezifisch und sensitiv.

  • Gastroskopie. Sie ist bei positivem Anti-IF-AK-Nachweis zur Diagnosestellung zwar nicht unbedingt erforderlich, sie dient jedoch – v. a. bei negativem Antikörperbefund – der histologischen Sicherung der atrophischen Gastritis. Weiterhin ermöglicht sie den Nachweis einer Helicobacter-pylori-Infektion. Bei chron. dyspeptischen Beschwerden ist sie schon zum Malignomausschluss angezeigt. Da weiterhin die Autoimmungastritis als Präkanzerose angesehen wird, ist eine Gastroskopie bei jedem Fall einer Vitamin-B12-Mangelanämie zu empfehlen.

  • Schilling-Test. Der Schilling-Schilling-TestTest ohne und mit IF ist zwar nach wie vor Goldstandard zum direkten Nachweis einer Vitamin-B12-Resorptionsstörung und zur Differenzierung zwischen IF-Mangel und intestinaler Resorptionsstörung. Durch die endoskopische und serologische Diagnostik hat er jedoch an klinischer Bedeutung stark verloren.

Therapie des Vitamin-B12-Mangels

  • Wenn möglich, Vitamin-B12-MangelTherapieBehandlung der Grundkrankheit, z. B. Helicobacter-pylori-Eradikation, Therapie einer chron.-entzündlichen Darmerkrankung, Behandlung von Essstörungen. Bei PA erfolgen wegen des erhöhten Risikos für ein Magenkarzinom Kontrollgastroskopien (Intervalle unklar, alle 2–3 J. erscheint sinnvoll).

  • Vitamin-B12-Substitution: initiale Therapie: 1 × 1.000 µg Hydroxycobalamin (Hydroxycobalamin, bei Vitamin-B12-Mangelanämieoder Cyanocobalamin)/Wo. i. m. oder s. c. für 8 Wo.

  • Lebenslange Erhaltungstherapie: 1.000 µg Hydroxycobalamin (oder Cyanocobalamin) i. m. oder s. c. alle 3 Monate. In der Literatur wird Hydroxycobalamin dem Cyanocobalamin vorgezogen (bessere Speicherung, bessere zelluläre Verfügbarkeit, langsamerer Abfall der Spiegel).

  • Orale Substitution mit hoch dosiertem Vitamin B12: Effektivität belegt (ca. 1–2 % werden unabhängig von IF resorbiert!), in Deutschland jedoch unüblich: Cyanocobalamin 2.000 µg/d p. o. über 4 Mon., dann Erhaltungstherapie mit 1.000 µg/d p. o.

  • Da häufig simultan (v. a. bei Malabsorptionssyndromen) ein Folsäuremangel besteht, ist ggf. eine gleichzeitige Folsäuregabe angezeigt.

  • !

    Durch die Steigerung der Erythropoese nach Vitamin-B12-Substitution steigt auch der Folsäurebedarf! Ein latenter Folsäuremangel wird dann manifest: Besserung der neurologischen Symptomatik ohne Verschwinden der megaloblastären Veränderungen.

  • Erfassung des Therapieerfolgs: nach 3–5 Tagen Anstieg der Retikulozytenzahl. Maximum der Retikulozytenzahl ca. 10 Tage nach Therapiebeginn (sog. Retikulozytenkrise).

Bei klinisch hochgradigem Verdacht auf einen Vitamin-B12-Mangel, insbesondere bei neurologischen Symptomen, erscheint ein Therapieversuch auch dann gerechtfertigt, wenn ein Mangel durch die biochemischen Parameter nicht eindeutig zu belegen ist. Vitamin B12 ist untoxisch, ein länger anhaltender Mangel kann jedoch zu irreversiblen, schweren neurologischen Störungen führen.

Bei schweren Vitamin-B12-Mangelzuständen kam es nach Therapie durch Kaliumeinstrom in die Zellen zu tödlichen Hypokaliämien → Kaliumspiegel kontrollieren, Kaliumsubstitution!

Folsäuremangelanämie

Definition

FolsäuremangelanämieMegaloblastäre Anämie AnämieFolsäuremangel- siehe Folsäuremangelanämieaufgrund eines alimentären oder durch eine Resorptionsstörung bedingten Folsäuremangels. Weiterhin kommt ein relativer Folsäuremangel bei gesteigertem Folsäurebedarf (z. B. Schwangerschaft, chronisch gesteigerte Hämolyse) vor.

Pathophysiologie

  • Folsäure besteht FolsäuremangelPathophysiologieaus einer heterozyklischen Doppelringstruktur mit vier Stickstoffheteroatomen, dem Pteridinkern, an den p-Aminobenzoesäure und ein Glutaminsäurerest kovalent gebunden sind.

  • Sie findet sich v. a. in grünem Gemüse und Hefe (Hefeweißbier!), aber auch in Rinderleber, weniger in Fleisch und Getreide.

  • Die Folsäure der Nahrung wird durch einen spezifischen Prozess aufgenommen, vorwiegend in Duodenum und Jejunum. Schon in der Mukosa erfolgt die Reduktion zu Dihydrofolsäure und weiter zu Tetrahydrofolsäure, die nach Methylierung im Plasma als Methyltetrahydrofolsäure an verschiedene Proteine gebunden transportiert wird.

  • Methyltetrahydrofolsäure ist zusammen mit Cobalamin an der Bildung von Methionin aus Homocystein beteiligt. Deshalb führen sowohl ein Folsäure- als auch ein Vitamin-B12-Mangel zu einer Hyperhomocysteinämie.

  • Methylentetrahydrofolsäure ist ein Coenzym der Thymidylatsynthase. Ein Folsäuremangel bedingt deshalb eine Depletion der Zellen an Desoxythymidintriphosphat, was zu einer DNA-Synthesestörung führt. Diese ist, wie oben ausgeführt, Ursache der megaloblastären Reifungsstörung.

  • Der tägliche Bedarf an Folsäure beträgt ca. 50 µg, der Folsäuregehalt der täglichen Nahrung ca. 200–250 µg. Da durch starkes Erhitzen und langes Kochen erhebliche Verluste möglich sind, kann schon bei geringen Resorptionsstörungen, gesteigertem Bedarf oder folsäurearmer Ernährung eine Mangelsituation eintreten.

  • !

    Wegen der geringen Folsäurespeicher des Organismus kommt es bei defizienter Zufuhr schon innerhalb weniger Monate zu einem manifesten Folsäuremangel.

Ursachen des Folsäuremangels

Tab. 6.14.FolsäuremangelUrsachen

Klinik des Folsäuremangels

  • Allgemeine Symptome der Anämie.

  • Im typischen Fall „strohgelbes Hautkolorit“: Die anämische Blässe wird durch einen leichten Ikterus, bedingt durch die intramedulläre Hämolyse, überlagert.

  • Der Folsäuremangel führt, im Gegensatz zum Vitamin-B12-Mangel, nicht zu einer neuropsychiatrischen Symptomatik.

Laborbefunde

Blutbild
  • Anämie, häufig auch milde Leuko- und Thrombozytopenie.

  • MCV und MCH erhöht. Bei Frühformen Makrozytose ohne Anämie möglich!

  • Retikulozytenzahl vermindert.

Differenzialblutbild
  • Vergrößerte und häufig ovale Erythrozyten: Makroovalozytose.

  • Hypersegmentierte Granulozyten (> 5 % der Granulozyten ausmachend).

Serumchemie
  • Erhöhung der LDH-Aktivität,

  • leichte Hyperbilirubinämie,

  • erniedrigter Haptoglobinwert,

  • Serumferritinspiegel meist erhöht.

Knochenmarkausstrich
  • Meist hyperzelluläres Mark mit gesteigerter Erythropoese,

  • megaloblastär veränderte, linksverschobene Erythropoese,

  • Nachweis von Riesenstabkernigen,

  • hypersegmentierte Megakaryozyten.

Folatspiegel im Serum
  • Ein erniedrigter Spiegel ist ein FolatspiegelSerumrelativ spezifisches Zeichen eines Folsäuremangels.

  • !

    Der Serumfolatspiegel ist kurzfristigen Schwankungen unterworfen. Schon eine einmalige Mahlzeit kann zu einem normalen Serumfolatspiegel führen, obgleich die Gewebespeicher depletiert sind. Umgekehrt kann eine Fastenperiode zu einem erniedrigten Serumspiegel bei normal gefüllten Gewebespeichern führen.

  • Interpretation des Serumfolatspiegels:

    • Folatkonzentration > 4 µg/l: Folsäuremangel unwahrscheinlich.

    • Folatkonzentration 2–4 µg/l: Grauzone.

    • Folatkonzentration < 2 µg/l: Folsäuremangel sehr wahrscheinlich.

Folatspiegel in Erythrozyten
  • Der Folatgehalt FolatspiegelErythrozytendes Erythrozyten bleibt über dessen gesamte Lebensdauer konstant, daher kommt es zu keinen kurzfristigen Schwankungen → besserer Parameter für die Folsäuregewebespeicher als der Serumspiegel.

  • Erfassung analytisch aufwendiger und deshalb teurer. In der Praxis weniger gebräuchlich.

  • Bei Vitamin-B12-Mangel ist der Folatspiegel in den Erythrozyten ebenfalls erniedrigt → keine Unterscheidung zwischen Folat- und Vitamin-B12-Mangel möglich!

Homocystein- und Methylmalonsäurespiegel
  • HomocysteinspiegelHomocysteinspiegel im MethylmalonsäurespiegelSerum: sowohl bei Vitamin-B12- als auch bei Folsäuremangel erhöht.

  • Methylmalonsäurespiegel im Serum: bei Folsäuremangel normal.

Diagnostik und Differenzialdiagnostik

  • Typische Befundkonstellation:FolsäuremangelanämieDiagnostik

    • Megaloblastäre Anämie.

    • Erniedrigter Folatspiegel.

    • Keine neuropsychiatrische Symptomatik.

    • !

      Diese Konstellation ist selten!

  • Häufiger sind folgende problematische Konstellationen:

    • Asymptomatische Pat., leichte megaloblastäre Anämie und grenzwertig normale Folat- und Vitamin-B12-Spiegel,

    • Pat. mit schweren Allgemeinerkrankungen (Alkoholkrankheit, Tumoren, HIV-Infektion, multiples Myelom etc.), megaloblastärer Anämie, neurologischen Störungen sowie erniedrigten Folat- und Vitamin-B12-Spiegeln.

  • Bei solchen problematischen Konstellationen ist unklar, ob

    • die erniedrigten Vitaminspiegel tatsächlich auf einen Mangel zurückzuführen sind,

    • die neurologischen Symptome durch die Grundkrankheit oder einen Vitamin-B12-Mangel hervorgerufen werden,

    • die megaloblastären Veränderungen durch einen Vitaminmangel hervorgerufen werden.

  • Bei unklaren Symptom- und Befundkonstellationen gibt es zwei Möglichkeiten:

    • Bestimmung von Methylmalonsäure- und Homocysteinspiegel (biochemische Marker für Vitamin-B12- und Folsäuremangel; 6.8.4, 6.9.5),

    • probatorische Behandlung mit Folsäure und ggf. Vitamin B12.

Auch bei Vitamin-B12-Mangel spricht die megaloblastäre Anämie auf die Gabe von Folsäure an. Die neurologischen Störungen werden jedoch nicht beeinflusst. Es kann deshalb zur Verkennung eines Vitamin-B12-Mangels bei der Ex-juvantibus-Diagnose eines Folsäuremangels kommen – mit möglicherweise deletären neurologischen Folgen!

Diagnostische Regeln:
  • Immer Folsäure- und Cobalaminspiegel bestimmen!

  • Wenn die megaloblastäre Anämie nicht auf Vitamingaben anspricht, ist an andere Ursachen einer Megaloblastose zu denken:

    • Medikamentennebenwirkungen: Folatantagonisten, Antimetaboliten.

    • MDS (9).

    • Erythroleukämie (8.2).

Therapie des Folsäuremangels

  • Folsäure 5 mg/d p. o. FolsäuremangelTherapiebis zur Normalisierung des Hb-Werts. Bei Malabsorption: Folsäure 2 mg/d i. v.

  • Die isolierte Folsäuregabe erfolgt nur dann, wenn ein Vitamin-B12-Mangel ausgeschlossen ist!

    • Cobalaminserumspiegel > 300 ng/l oder Methylmalonsäurespiegel im Serum nicht erhöht,

    • klinisch kein Anhalt für ein neuropsychiatrisches Syndrom.

  • Wenn eine Methylmalonsäurespiegelbestimmung nicht möglich ist, erfolgt in zweifelhaften Fällen die kombinierte Behandlung mit Folsäure und Vitamin B12.

Hämolytische Anämien – Allgemeines

Definition

Hämolytische AnämieAnämie, die durch eine Anämiehämolytische siehe Hämolytische Anämieverkürzte Überlebenszeit der Erythrozyten bei normaler oder meist gesteigerter Erythropoese verursacht wird.

Pathophysiologie und Einteilung

  • Die normale ErythrozytenüberlebenszeitErythrozytenüberlebenszeit beträgt 120 Tage.

  • !

    Bei verkürzter Lebensdauer kann die Produktion bis auf das 6- bis 8-Fache gesteigert werden. Daher entsteht eine Anämie u. U. erst dann, wenn die Lebensdauer der Erythrozyten auf < 30 Tage absinkt.

  • Der normale Abbau der Erythrozyten erfolgt extravasal in Knochenmark, Milz und Leber durch das Monozyten-Makrophagen-System.

  • Bei einer Hämolyse kann der HämolyseErythrozytenabbau ebenfalls extravasal erfolgen, v. a. in der Milz. Es kann jedoch auch ein intravasaler Erythrozytenzerfall vorliegen. Es werden deshalb unterschieden:

    • Extravasale Hämolyse.

    • Intravasale Hämolyse.

    • Bei der intravasalen Hämolyse wird Hb direkt in die Zirkulation freigesetzt und ein Teil an Haptoglobin gebunden. Der Hämoglobin-Haptoglobin-Komplex wird im Monozyten-Makrophagen-System abgebaut. Bei Überschreitung der Bindungskapazität des Haptoglobins wird freies Hb glomerulär filtriert. Es kommt zur Hämoglobinurie.

  • Allgemein sind die pathologischen Laborbefunde der hämolytischen Anämien durch folgende Prozesse bedingt:

    • Zerfall der Erythrozyten → vermehrter Anfall von Abbauprodukten, z. B. Bilirubin.

    • Kompensatorisch gesteigerte Erythropoese → Retikulozytose.

    • Zeichen der Erythrozytenschädigung → pathologische Morphe der Erythrozyten.

  • Eine verkürzte Überlebensdauer kann durch einen intrinsischen Defekt der Erythrozyten bedingt sein oder durch eine extrakorpuskuläre Noxe, die auf den normalen Erythrozyten einwirkt. Es werden somit unterschieden:

    • korpuskuläre hämolytische Anämien,

    • extrakorpuskuläre hämolytische Anämien.

  • Der Großteil der korpuskulären hämolytischen Anämien beruht auf angeborenen Membran- oder Stoffwechseldefekten bzw. Hämoglobinopathien. Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist die einzige erworbene korpuskuläre hämolytische Anämie.

  • Die extrakorpuskulären hämolytischen Anämien sind alle erworbene Störungen, die auf einer mechanischen, chemischen, infektiösen oder immunologischen Schädigung des Erythrozyten beruhen (Tab. 6.15).

Klinik

  • Meist schleichender Verlauf mit allgemeiner Symptomatik der Anämie.

  • Bei ausgeprägter Hämolyse Ikterus.

  • Splenomegalie (meist gering ausgeprägt).

  • Bei starker intravasaler Hämolyse dunkler Urin durch Hämoglobinurie.

  • Bei Sphärozytose Gallenkoliken und Gallensteinleiden schon im jugendlichen Alter.

  • Selten hämolytische Krise: Fieber, Ikterus, schlechter Allgemeinzustand, Nierenversagen.

Laborbefunde

Sog. Hämolyseparameter
  • Erhöhung der LDH-Aktivität.

  • HämolyseparameterHyperbilirubinämie (indirektes Bilirubin).

  • Erniedrigter Haptoglobinwert.

  • !

    Maskierung einer Hämolyse bei Entzündungen, da Haptoglobin ein Akute-Phase-Protein ist.

  • Retikulozytose.

Blutbild
  • Polychromasie.

  • Gelegentlich kernhaltige rote Vorstufen im peripheren Blut nachweisbar: Erythroblastose.

  • Aniso- und Poikilozytose.

  • MCV häufig erhöht.

  • Spezifische Veränderungen der Erythrozyten: Tab. 6.16.

Knochenmarkbefund
  • Gesteigerte Erythropoese,

  • häufig megaloblastäre Veränderungen durch relativen Folsäuremangel bei erhöhtem Zellumsatz.

Die genannten Veränderungen können gelegentlich Schwierigkeiten bei der Abgrenzung gegenüber folgenden Störungen bereiten:

  • megaloblastäre Anämie (6.7),

  • Erythroleukämie (8.2),

  • MDS (9).

Bei allen diesen Veränderungen ist die Retikulozytenzahl erniedrigt, während sie bei den hämolytischen Anämien erhöht ist.

Diagnostik

  • Die Diagnose Hämolytische AnämieDiagnostikeiner ausgeprägten hämolytischen Anämie kann i. d. R. anhand der Laborparameter eindeutig gestellt werden.

  • Probleme können leichtere Hämolysen bei begleitenden Leber- oder Tumorerkrankungen bereiten: mangelnde Spezifität der LDH- und Bilirubinwerterhöhung, Maskierung des Haptoglobinverbrauchs bei vermehrter Produktion bei Akute-Phase-Reaktion.

  • Weiterhin problematisch: hämolytische Schübe mit „freien Intervallen“: PNH, Enzymdefekte.

  • An eine Hämolyse ist schon klinisch zu denken bei

    • Kombination von Anämie und Ikterus,

    • hohe Transfusionsfrequenz ohne Hinweise auf Blutungsquelle.

  • Diagnostisches Vorgehen bei V. a. hämolytische Anämie: Tab. 6.17.

Hereditäre Sphärozytose

Definition

Sphärozytose, hereditäreAngeborene korpuskuläre hämolytische Anämie, die auf verschiedenen Defekten von Proteinen des Zytoskeletts der Erythrozyten beruht und durch eine Mikrosphärozytose gekennzeichnet ist.

Epidemiologie

  • Häufigste korpuskuläre hämolytische Anämie.

  • Prävalenz: ca. 1 : 5.000.

Pathophysiologie

  • Defekt verschiedener Proteine des erythrozytären Zytoskeletts, die an der Verankerung der Erythrozytenmembran beteiligt sind.

  • Am häufigsten ist ein verminderter Gehalt an Spektrin, weiterhin kommen Defekte von Ankyrin und Protein 4.1 vor.

  • Die unzureichende Verankerung führt zu Membranverlusten und zur Abnahme des Oberflächen-Volumen-Verhältnisses → der Erythrozyt nimmt eine Kugelform an. Hierdurch wird die Verformbarkeit der Erythrozyten herabgesetzt.

  • Abbau der „starren“ Mikrosphärozyten in der Milz.

  • Meist autosomal-dominanter Erbgang.

Klinik

  • In schweren Fällen besteht von Kindheit an eine hämolytische Anämie.

  • Leichtere Fälle werden oft erst im Erwachsenenalter entdeckt:

    • Häufig schon im Jugendalter Cholezystolithiasis (Bilirubinsteine).

    • Meist positive Familienanamnese für „chronische Gelbsucht“, Anämie oder frühes Auftreten von Gallensteinleiden.

    • Klassische Trias: Anämie, leichter Ikterus, Splenomegalie.

    • Geringe bis keine Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens.

Laborbefunde

  • LDH-Aktivität und Bilirubinspiegel im Serum erhöht, Haptoglobinwert erniedrigt.

  • Mikrosphärozyten im Ausstrich.

  • Retikulozytose.

  • MCV normal bis leicht erniedrigt, MCH normal.

  • MCHC typischerweise erhöht: Durch die Kugelform ist das Hämoglobin im Erythrozyten gleichsam „komprimiert“.

  • Verminderte osmotische Resistenz der Erythrozyten.

Diagnostik

  • Coombs-negative hämolytische Anämie.

  • Typisches klinisches Bild und positive Familienanamnese.

  • Mikrosphärozytose.

  • Verminderte osmotische Resistenz: Acidified glycerol Lysis Time (AGLT)

  • Durchflusszytometrie: verminderte Eosin-5-Maleimid-Bindung (EMA-Test)

  • Genanalysen in unklaren Fällen

Komplikationen

  • Aplastische Krise: Ein passageres Sistieren der Erythrozytenproduktion durch virale Infektionen (meist durch Parvovirus B19) führt bei gesteigertem Umsatz zu einem raschen Abfall des Hb-Werts. Wiederanstieg der Retikulozytenzahlen meist nach 7–10 Tagen.

  • Hämolytische Krisen: Zunahme der Hämolyse bei Infekten, häufig auch ohne eruierbare Ursache.

  • Cholezystolithiasis.

Therapie

  • Splenektomie.

  • Da Komplikationen der Sphärozytose durch die Splenektomie zu vermeiden sind, wird diese von einigen Autoren auch bei mittelschweren Fällen empfohlen.

  • Bei sehr milder Hämolyse ist eine Splenektomie nicht indiziert, nicht zuletzt auch wegen des erhöhten Risikos septischer Ereignisse nach Splenektomie.

Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-(G-6-PDH-)Defizienz und Pyruvatkinase-(PK-)Mangel

Definition

Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-DefizienzAngeborene korpuskuläre Pyruvatkinasemangelhämolytische Anämien, die auf kongenitalen Defekten von Enzymen des Hexosemonophosphatwegs (G-6-PDH-Defizienz) bzw. der anaeroben Glykolyse (PK-Mangel) beruhen.

Epidemiologie

  • Die G-6-PDH-Defizienz wird v. a. bei Afrikanern und Bewohnern der Mittelmeerländer beobachtet. Prävalenzen: Afroamerikaner 10 %, Griechen 3 %, Sarden 30 %.

  • PK-Mangel: Prävalenz in der deutschen Bevölkerung ca. 5 : 100.000.

Pathophysiologie

G-6-PDH-Defizienz
  • Die G-6-PDH ist das initiale Enzym des Hexosemonophosphatwegs. Dieser liefert NADPH, das zur Reduktion von Glutathion dient. Reduziertes Glutathion inaktiviert reaktive Sauerstoffspezies.

  • Fehlt G-6-PDH, kommt es bei oxidativem Stress (z. B. durch oxidierende Medikamentenmetaboliten, Tab. 6.18) zur Oxidation funktionell relevanter Proteine – so auch zur oxidativen Fällung von Hb – und konsekutiv zur akuten intravasalen Hämolyse.

  • X-chromosomale Vererbung. Es sind verschiedene Varianten mit unterschiedlicher Enzymaktivität bekannt.

PK-Mangel
  • Die PK ist ein Enzym der anaeroben Glykolyse. Der Erythrozyt ist als Energiequelle auf die anaerobe Glykolyse angewiesen, da er keinen oxidativen Stoffwechsel besitzt.

  • Ein Ausfall der PK führt zu einem „Energiemangel“, der v. a. bei älteren Erythrozyten zur Hämolyse führt.

  • Autosomal-rezessive Vererbung.

Klinik

G-6-PDH-Defizienz
  • Akute intravasale Hämolyse nach Einnahme bestimmter Medikamente (Tab. 6.18). Die Schwere der Hämolyse ist dosisabhängig.

  • Bei manchen Pat. können auch fieberhafte Infekte eine hämolytische Krise auslösen.

  • Symptomatik der hämolytischen Krise:

    • dunkler Urin,

    • Ikterus,

    • Krankheitsgefühl,

    • gelegentlich Fieber,

    • in der Brillantkresylblaufärbung Nachweis von Heinz-Innenkörpern.

Sonderform FavismusFavismus als schwere, sog. mediterrane Form der G-6-PDH-Defizienz: akute Hämolysen nach Genuss von rohen Fava-Bohnen. Auftreten in Sardinien, Sizilien und Griechenland.

PK-Mangel
  • Chron. Hämolyse seit dem Kindesalter,

  • Ikterus,

  • Splenomegalie,

  • Eisenüberladung bei chron. Transfusionspflichtigkeit,

  • Bilirubinsteine in der Gallenblase.

Diagnostik

  • Bei akuten Hämolysen nach Medikamenteneinnahme und bei Infektionen auch an eine G-6-PDH-Defizienz denken!

  • !

    Bei nicht sphärozytotischer, Coombs-negativer hämolytischer Anämie, die chron. seit dem Kindesalter besteht, an einen PK-Mangel denken.

  • Sicherung der Diagnose durch Bestimmung der Enzymaktivitäten.

Therapie

G-6-PDH-Defizienz
Vermeidung von Medikamenten, die zu oxidativem Stress führen.
PK-Mangel
  • Splenektomie: kann die Hämolyse bessern.

  • Folsäure: relativer Folsäuremangel bei chron. Hämolyse.

  • Transplantation hämatopoetischer Stammzellen.

  • !

    Experimenteller Ansatz!

  • Bei Eisenüberladung aufgrund der Transfusionspflichtigkeit: Chelator-Therapie (Desferoxamin, Deferasirox).

Sichelzellanämie

Definition

SichelzellanämieAngeborene hämolytische AnämieAnämieSichelzell- siehe Sichelzellanämie, die auf einer Strukturvariante der β-Kette des Hb beruht. In der homozygoten Form besteht ein Krankheitsbild, das v. a. durch ischämische Krisen gekennzeichnet ist. Diese werden durch Polymerisation des pathologischen Hb in der desoxygenierten Form und der daraus resultierenden sichelartigen Deformation der Erythrozyten mit Störung der Mikrozirkulation ausgelöst. Diese formveränderten Erythrozyten, die sog. Sichelzellen, gaben dem Krankheitsbild seinen Namen.

Epidemiologie

  • Die Erkrankung kommt in Afrika und Asien vor. Sie ist auch unter der afroamerikanischen Bevölkerung in den USA verbreitet.

  • Homozygote Genträger sind schwer erkrankt.

  • Heterozygote Genträger sind nicht erkrankt, haben jedoch einen Überlebensvorteil bei Malariainfektionen. Deshalb ist die Genfrequenz in den Malariagebieten Afrikas besonders hoch.

Pathophysiologie

  • Dem Krankheitsbild liegt eine definierte Punktmutation im Kodon 6 des Gens der β-Kette zugrunde: GAG → GTG.

  • Hierdurch kommt es zu einem Austausch der Aminosäuren in Position 6: Glu → Val.

  • Dieses pathologische Hb (HbS oder α2βS2) hat die Tendenz, in der Konformation des Desoxyhämoglobins zu länglichen Fasern zu polymerisieren. Hierdurch werden die Erythrozyten zu den typischen Sichelzellen deformiert.

  • Da der Prozess der Polymerisation mit einer gewissen Latenz erfolgt, reicht die Zeit, in der sich das Hb im venösen Schenkel der Zirkulation in der Desoxyform befindet, für die Bildung von Sichelzellen normalerweise nicht aus.

  • Kommt es jedoch zu einer Stase im kapillaren und venösen Stromgebiet, kann die Polymerisation in der Mikrozirkulation erfolgen. Die deformierten, starren Erythrozyten verschließen die Gefäße, es kommt zur Mikroinfarzierung.

    • Weiterhin wird der Polymerisationsprozess durch erhöhte Temperaturen oder Azidose beschleunigt.

    • Sichelzellkrisen mit Mikrozirkulationsstörungen treten deshalb bevorzugt bei Fieber, Exsikkose und Azidose auf.

  • Klinisch im Vordergrund stehen die ischämischen Krisen. Es besteht jedoch auch eine chron. hämolytische Anämie, da die Erythrozyten eine verkürzte Lebensdauer haben.

Klinik

  • Vaso-okklusive Krisen: heftige ischämische Schmerzen in Knochen, Thorax und Abdomen.

  • Aplastische Krisen: passagere Aplasie der Erythropoese, häufig bedingt durch eine Infektion mit Parvovirus B19, führt bei verkürzter Erythrozytenüberlebenszeit zur schweren Anämie.

  • Megaloblastäre Veränderungen durch gesteigerten Zellumsatz.

  • Atrophische Milz durch rezidivierende Milzinfarkte („Autosplenektomie“), funktionelle Asplenie.

  • Vergrößerte, deformierte Nieren durch Infarkte des Nierenmarks.

  • Ulzerationen an den Beinen.

  • Retinopathie.

  • Zentralnervöse Störungen, zerebrale Insulte.

Laborbefunde

  • Normochrome Anämie.

  • Retikulozytenvermehrung.

  • Pathologische Hämolyseparameter: LDH-Aktivität und Bilirubinspiegel erhöht, Haptoglobinwert erniedrigt.

  • Sichelzellen im Blutausstrich.

Diagnostik

  • SichelzelltestSichelzelltest: Inkubation eines Bluttropfens mit 1–2 Tr. 2-prozentiger Natriumthiosulfatlösung auf einem Objektträger unter einem Deckgläschen für 15–30 min. Direkte Betrachtung im Mikroskop ohne Ölimmersion.

  • Nachweis von HbS durch Hb-Elektrophorese oder Hochdruckflüssigkeitschromatografie.

Therapie

  • Therapie der Krise:

    • Ausreichende Volumengabe: 2.000 ml 5-prozentige Glukoselösung/d.

    • Sauerstoff über Nasensonde.

    • Ausreichende Analgesie: bei leichten Schmerzen oder Fieber Paracetamol.

    • !

      Schwere Schmerzen sind nur durch Opioide beherrschbar!

    • !

      NSAR wegen der möglichen Verschlechterung der Nierenfunktion vermeiden!

    • Bei schweren Fällen Austauschtransfusionen mit dem Ziel, die HbS-Konzentration auf < 30 % zu senken.

    • Rasche und breite Behandlung von Infektionen.

    • !

      Pat. mit Sepsis können durch die Mikrozirkulationsstörung innerhalb von Stunden versterben!

  • Weitere Therapiemaßnahmen:

    • Pneumokokkenimpfung aufgrund der funktionellen Asplenie,

    • Hydroxyharnstoff zur Erhöhung der HbF-Konzentration,

    • allogene Stammzelltransplantation von HLA-identen verwandten Spendern als kurativer Ansatz.

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

Definition

Hämoglobinurie, paroxysmale nächtliche siehe PNHErworbenePNH korpuskuläre hämolytische Anämie, die auf einem klonalen Defekt hämatopoetischer Stammzellen beruht, der durch eine defekte Synthese des Glykosylphosphatidylinosityl-Ankers (GPI-Anker) gekennzeichnet ist. Hierdurch können verschiedene funktionell relevante Oberflächenmoleküle nicht an der Zellmembran verankert werden, was bei Erythrozyten zu einer komplementvermittelten Hämolyse führt.

Pathophysiologie

  • Der Erkrankung liegt eine defekte Synthese des GPI-Ankers zugrunde.

  • Ursache ist eine erworbene Mutation im X-chromosomalen PIG-A-Gen. Dieses Gen ist in frühen Stufen der Synthese der Phosphatidylinositylglykane der Klasse A involviert.

  • Der GPI-Anker hat die Aufgabe, verschiedene funktionell relevante Oberflächenproteine in der Zellmembran zu verankern. Bei der PNH ist deshalb die Dichte verschiedener Oberflächenmoleküle vermindert, so auch der komplementinaktivierenden Faktoren DAF (Decay Accelerating Factor) und MIRL (Membrane Inhibitor of Reactive Lysis; Tab. 6.19). Hierdurch kommt es zu einer vermehrten komplementvermittelten intravasalen Lyse der Erythrozyten.

  • Da der Defekt bereits auf Ebene der Stammzellen auftritt, sind alle hämatopoetischen Zellreihen betroffen.

  • Bei der chron. Hämolyse frei werdendes Hb fängt Stickstoffmonoxid (NO) ab, die erniedrigten NO-Konzentrationen im Gewebe sind möglicherweise für Symptome wie Fatigue, Schmerzen, Ösophagospasmen, Nierenfunktionsstörungen und auch die erhöhte Thromboseneigung verantwortlich.

Klinik

  • Allgemeine Symptome der Hämolyse.

  • Anfallsweise (paroxysmale) Hämoglobinurie.

    • In den klassischen Beschreibungen nach dem Schlaf, aber auch nach körperlichen Anstrengungen, bei Fieber oder nach Gabe von Kontrastmitteln.

    • Als Ursache wird eine Komplementaktivierung durch einen erniedrigten pH-Wert (bedingt durch CO2-Retention im Schlaf oder durch eine metabolische Azidose und körperliche Anstrengung) vermutet.

  • Eisenmangel, bedingt durch den renalen Eisenverlust im Rahmen der Hämoglobinurie.

  • Nierenfunktionsstörungen.

  • Kopfschmerzen.

  • Thromboseneigung.

    • Zusätzlich Thrombosen im portalen Stromgebiet und in den hepatischen Venen: Budd-Chiari-Syndrom.

    • Die Ursachen der erhöhten Thromboseneigung sind komplex. Neben einer NO-Depletion durch freies Hb wird eine vermehrte Expression von Tissue-Faktor (TF) durch Komplementaktivierung angenommen.

Laborbefunde

  • Normozytäre Anämie, bei Eisenmangel auch mikrozytäre Anämie,

  • häufig Leuko- und Thrombozytopenie,

  • Retikulozytose,

  • im Knochenmark Hyperplasie der roten Reihe,

  • positive Hämolyseparameter (6.10.4) im hämolytischen Schub.

Diagnostik

  • Bei jeder Coombs-negativen Hämolyse sollte auch an eine PNH gedacht werden.

  • Ebenso bei Panzytopenie mit Retikulozytose.

    • !

      Abgrenzung gegenüber einer Knochenmarkinsuffizienz, bei der der Retikulozytenwert immer erniedrigt ist!

  • Weiterhin bei allen Fällen von unklarer Thromboseneigung eine PNH in Betracht ziehen!

  • Spezialdiagnostik:

    • Zuckerwassertest und Säurehämolyse sind heute durch die spezifischere und sensitivere Durchflusszytometrie obsolet geworden.

    • Durchflusszytometrische Bestimmung GPI-verankerter Antigene (z. B. CD55, CD59) auf Erythrozyten und Granulozyten: empfindlicher Nachweis auch kleiner Populationen. Erlaubt darüber hinaus die Quantifizierung des PNH-Klons.

    • PCR-Techniken zum Nachweis einer PIG-A-Genmutation.

Therapie

  • Knochenmarktransplantation: einzig kurativer Ansatz.

  • Bluttransfusionen bei Bedarf.

  • Eisensubstitution (6.2.8).

  • Prophylaktische Gabe von Antikoagulanzien (Kumarine) bei Pat. mit großen PNH-Klonen (> 50 % PNH-Granulozyten).

  • Lebenslange Antikoagulation nach thromboembolischen Ereignissen.

  • Bei symptomatischen Pat. Einsatz des humanisierten monoklonalen Antikörpers Eculizumab, der die terminale Komplementkomponente C5 blockiert.

  • Indikationen für Eculizumab: hämolytische Aktivität (Transfusionsbedarf), thromboembolische Ereignisse, Nierenfunktionsstörungen, Schmerzsymptomatik.

  • Dosierung: initial 600 mg i. v. 1 ×/Wo. für 4 Wo., dann Erhaltung mit 900 mg alle 2 Wo.

Prognose

  • Die mediane Überlebenszeit beträgt ca. 22 Jahre.

  • Todesursache sind thromboembolische Ereignisse, häufig auch das Budd-Chiari-Syndrom.

  • Übergänge in ein MDS oder in akute Leukämien werden beobachtet.

  • Durch Eculizumab konnte die 5-Jahres-Überlebensrate bei symptomatischen Pat. von etwa 68 % auf > 95 % verbessert werden.Purpurathrombotisch-thrombozytopenische siehe TTPSyndrom(e)hämolytisch-urämisches siehe HUS

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) und hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

Definition

Gruppe TTPHUSschwerer lebensbedrohlicher Erkrankungen, die durch eine mikroangiopathische hämolytische Anämie und eine Thrombozytopenie gekennzeichnet sind.
Unter einer mikroangiopathischen hämolytischen AnämieAnämiemikroangiopathische hämolytische siehe MAHA (MAHAMAHA) wird eine extrakorpuskuläre intravasale hämolytische Anämie verstanden, der eine mechanische Erythrozytendestruktion durch partiellen Verschluss kleiner Gefäße (Mikroangiopathie) zugrunde liegt.

Einteilung

Zu den MAHA gehören folgende Krankheitsbilder:
  • thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP, Morbus MoschkowitzMorbus Moschkowitz siehe TTP),

  • hämolytischurämisches Syndrom (HUS),

  • medikamenteninduzierte MAHA,

  • MAHA bei Tumorerkrankungen.

Die genannten Syndrome werden heute meist unter der Bezeichnung „TTP/HUS“ zusammengefasst, da die diagnostisch entscheidenden Laborbefunde (MAHA, Thrombozytopenie) bei allen gleich sind.

Epidemiologie und Pathophysiologie

Epidemiologie: ca. 1 Fall pro 50.000 Krankenhauseinweisungen.
Pathophysiologie:
  • Gemeinsamer pathophysiologischer Mechanismus: Aktivierung, Aggregation und Adhäsion von Thrombozyten am Endothel.

  • Sekundär lokale Aktivierung der plasmatischen Gerinnung und Bildung von Fibrinfäden, die durch das Gefäß strömende Erythrozyten gleichsam „zerschneiden“. Hierdurch Entstehung von Fragmentozyten.

  • Ischämie in verschiedenen Organen durch Okklusion der Mikrozirkulation.

  • Die pathologische Thrombozytenaggregation wird bei TTP durch ungewöhnlich große („unusually large“) Von-Willebrand-Faktor-Multimere (ULVWF-Multimere) ausgelöst, die vom Endothel sezerniert werden.

    • Solche ULVWF-Multimere werden normalerweise durch eine spezifische Metalloprotease, die sog. ADAMTS 13, gespalten. Bei erworbener TTP hemmen Autoantikörper die ADAMTS 13, bei der sehr seltenen angeborenen TTP liegen Mutationen der ADAMTS 13 vor.

    • Auch bei bestimmten medikamentös induzierten Formen der TTP sowie beim HUS des Kindesalters und beim HELLP-Syndrom wurden erniedrigte Aktivitäten der ADAMTS 13 gefunden.

    • Bei den meisten medikamentös induzierten Formen konnte jedoch keine Verringerung der Aktivität der ADAMTS 13 gefunden werden. In diesen Fällen dürfte eine direkte Endothelschädigung verantwortlich sein.

  • Das HUS des Kindesalters kann durch Infektionen mit Shiga-Toxin produzierenden E.-coli-Stämmen ausgelöst werden (enterohämorrhagische E. coli [EHEC] vom Serotyp O157:H7, EHEC; Tab. 6.20).

Klinik

  • Sog. Pentade der klassischen TTP (Morbus Moschkowitz):

    • Mikroangiopathische hämolytische Anämie.

    • Thrombozytopenie.

    • Neurologische Symptome: Kopfschmerz, Verwirrung, Koma, Hemiparesen.

    • Nierenbeteiligung: Mikrohämaturie, Proteinurie, u. U. akutes Nierenversagen.

    • Fieber.

  • Übelkeit, Erbrechen, u. U. schwere abdominale Schmerzen.

  • Hämorrhagische Diathese: Epistaxis, Hämaturie, gastrointestinale und subarachnoidale Blutungen.

    • !

      Bei HUS im Kindesalter vorausgehende blutige Diarrhöen (bedingt durch EHEC).

Die klassische TTP wird vom HUS klinisch dadurch unterschieden, dass bei Ersterer die neurologische Symptomatik, bei Letzterem das Nierenversagen im Vordergrund steht.
Selten sind allerdings alle Symptome der Moschkowitz-Pentade vorhanden.

Laborbefunde

  • Anämie.

  • Thrombozytopenie.

  • Fragmentozyten im Blutausstrich.

  • Bilirubinspiegel (indirektes Bilirubin) erhöht.

  • LDH-Aktivität stark erhöht: nicht nur Hämolyse, sondern auch ischämisch bedingter Zellzerfall, v. a. in der Leber.

  • Haptoglobinspiegel erniedrigt.

  • Retikulozytenzahl erhöht.

  • Kreatininspiegel erhöht.

  • Erhöhte Plasmakonzentrationen von Thrombomodulin und Von-Willebrand-Faktor (VWF) als Ausdruck des Endothelschadens.

  • Direkter Coombs-Test (6.16.6) negativ.

Diagnostik

Die Diagnose wird gestellt, wenn eine Kombination aus folgenden Befunden vorliegt:
  • Thrombozytopenie.

  • Mikroangiopathische hämolytische Anämie:

    • Positive Hämolyseparameter und Nachweis von Fragmentozyten.

    • Hierbei wird ein Fragmentozytenanteil > 1 % der Erythrozyten als diagnostisch signifikant angesehen.

  • Negativer direkter Coombs-Test (6.16.6).

  • Fehlende alternative Erklärung für die genannten Befunde wie disseminierte intravasale Gerinnung, künstliche Herzklappen etc.

Diagnosestellung und Therapieeinleitung dürfen keinesfalls bis zur Ausprägung der „klassischen Pentade“ verzögert werden, da dann bereits irreversible Organschäden eingetreten sein können, v. a. am ZNS!

Differenzialdiagnostik

  • Kombination von autoimmunhämolytischer Anämie und Thrombozytopenie (sog. Evans-Syndrom): keine Fragmentozyten, positiver direkter Coombs-Test (6.16.6).

  • Sepsis mit disseminierter intravasaler Koagulation: veränderte Gerinnungsparameter.

  • Endokarditis: Herzgeräusche, Koagulopathie, in der Echokardiografie Klappenvegetationen erkennbar.

Therapie

  • Standardtherapie: Plasmaaustausch.

    • Austausch von 40–80 ml Plasma/kg KG gegen entsprechendes Volumen an gefrorenem Frischplasma (FFP),

    • tägliche Plasmapheresen,

    • bei Nichtansprechen 2 × tgl. Plasmapheresen und ggf. Steigerung der Frischplasma-Dosis bis auf 140 ml/kg KG.

  • Verlaufsparameter:

    • Serum-LDH-Aktivität,

    • bei Ansprechen rascher Abfall.

  • Dauer der Therapie: nicht klar etabliert. Empfohlen wird eine Fortsetzung bis zum Verschwinden der neurologischen Symptome und bis für einige Tage normale Thrombozyten- und LDH-Werte bestehen. In den großen Studien waren im Mittel 7–16 Plasmapheresen erforderlich.

  • Nach dem ersten Auslassversuch kommt es bei ca. 25–50 % der Pat. zu einem Rückfall. Fast alle Pat. sprechen danach erneut an.

  • Vorgehen bei nicht optimalem Ansprechen:

    • Zusätzlich zum Plasmaaustausch Glukokortikoide: Prednisolon 1–2 mg/kg KG/d oder Methylprednisolon 2 × 125 mg/d.

    • Vincristin: 1,4 mg/m2 KOF, max. 2 mg absolut pro Einzelgabe, kumulativ max. 10 mg.

    • Splenektomie.

    • Rituximab (chimärer CD20-AK): Es wurde ein Ansprechen bei refraktärer Erkrankung beschrieben. Auch scheint Rituximab die notwendige Therapiedauer zu verkürzen und die Häufigkeit von Rückfällen zu reduzieren.

Thrombozytentransfusionen werden trotz sehr niedriger Thrombozytenwerte kritisch gesehen, da vermutet wird, dass sie die Mikrothrombosierung verstärken könnten. Empirisch ist dies allerdings nicht belegt! Thrombozytentransfusionen sollten aber für Fälle von bedrohlichen Blutungen beschränkt bleiben.

Prognose

  • Ohne Plasmaaustausch: Letalität von bis zu 90 %.

  • Bei Plasmaaustausch: Reduktion der Letalität auf < 20 %.Anämieautoimmunhämolytische siehe AIHA

Autoimmunhämolytische Anämien (AIHA)

Definition

Erworbene AIHAextrakorpuskuläre hämolytische Anämien, deren Ursache Autoantikörper gegen verschiedene erythrozytäre Antigene sind.

Einteilung

Die AIHA werden i. d. R. anhand des Reaktionsoptimums der AK unterteilt:
  • AIHA vom Wärmetyp,

  • AIHA vom Kältetyp,

  • paroxysmale Kältehämoglobinurie (biphasische AK vom Donath-Landsteiner-Typ).

Weiterhin kann unterteilt werden in:
  • Idiopathische Formen,

  • sekundäre Formen (Tab. 6.21),

  • medikamentös induzierte Formen.

Epidemiologie

  • Inzidenz: ca. 1 : 40.000 bis 1 : 80.000.

  • 70 % vom Wärmeantikörpertyp.

  • Genese: zu 20–50 % idiopathisch.

Pathophysiologie

Die Eigenschaften des Autoantikörpers und damit die Charakteristika der Erkrankung werden durch die Immunglobulinklasse, die Antigenspezifität und das Temperaturoptimum der Antigen-Antikörper-Reaktion determiniert (Tab. 6.22):
  • IgG-Autoantikörper werden von Fc-Rezeptoren der Makrophagen gebunden. Deshalb werden mit IgG-Autoantikörpern beladene Erythrozyten vorwiegend extravasal in der Milz durch Makrophagen abgebaut.

  • IgM-Autoantikörper werden nicht von Fc-Rezeptoren gebunden, sind jedoch stark komplementaktivierend und in der Kälte agglutinierend. Deshalb kommt es bei diesen AK zur intravasalen Hämolyse sowie bei Kälte in den Akren zu Agglutination und Mikrozirkulationsstörungen.

  • Biphasische AK vom Donath-Landsteiner-Typ sind ebenfalls stark komplementaktivierend, jedoch nicht agglutinierend. Wegen des Reaktionsoptimums in der Kälte binden diese AK bei kalten Temperaturen und aktivieren Komplement in der Wärme. Klinisch kommt es deshalb nach Kälteexposition zur intravasalen Hämolyse mit Hämoglobinurie.

  • Das Temperaturoptimum der Reaktion wird durch die Thermodynamik der nichtkovalenten Bindung zwischen AK und Antigen bestimmt. Bei Kälteantikörpern ist die Bindung schwach und wird bereits bei Körpertemperatur gelöst. Deshalb reagieren diese Antikörper nur in der Kälte mit ihren Antigenen.

Klinik

AIHA vom Wärmetyp
  • Meist schleichender Verlauf.

  • Allgemeine Anämiesymptome.

  • Ikterus: häufiges Leitsymptom, das die Pat. zum Arzt führt.

  • Gelegentlich leichte Splenomegalie.

    • !

      Es gibt auch rasante Verläufe mit schwerer Anämiesymptomatik, ausgeprägtem Ikterus, Fieber, Tachypnoe, Tachykardie und Herzinsuffizienz!

AIHA vom Kältetyp
Kommen in zwei Formen vor:
  • Chronische Kälteagglutininkrankheit.AIHAKältetyp

    • Als sekundäre Form meist mit B-Zell-Lymphomen vergesellschaftet.

    • Akrozyanose bei Kälteexposition steht klinisch im Vordergrund.

    • Gelegentlich werden Hautnekrosen und Nekrosen an den Fingerkuppen beobachtet.

    • Da eine intravasale Hämolyse bestehen kann, wird auch eine Hämoglobinurie beobachtet.

    • Die idiopathische Kälteagglutininkrankheit ist durch monoklonales IgM gekennzeichnet und kann als monoklonale Gammopathie unbekannter Signifikanz (MGUS) vom IgM-Typ angesehen werden. Sie betrifft überwiegend Pat. jenseits des 50. Lj. und kann in eine manifeste lymphoproliferative Erkrankung vom Typ Waldenström-Makroglobulinämie übergehen.

  • Akute Kälteagglutininkrankheit: tritt 2–3 Wo. nach einer Mykoplasmen- oder EBV-Infektion auf und verschwindet spontan nach ca. 3–4 Wo.

Paroxysmale Kälteagglutininkrankheit
  • Kälteagglutininkrankheit, paroxysmaleFrüher häufig bei Pat. mit Lues beobachtet.

  • Heute nicht selten bei kleinen Kindern nach Virusinfekten.

  • Typisches klinisches Bild:

    • Minuten bis Stunden nach Kälteexposition ziehende Schmerzen in Rücken und Beinen.

    • Während der Attacke abgesetzter Urin ist durch die Hämoglobinurie dunkel.

Laborbefunde

  • Hämolyseparameter pathologisch (6.10.4),

  • Retikulozytenzahl erhöht,

  • bei Kälteagglutininkrankheit häufig Autoagglutination der Erythrozyten im Ausstrich nachweisbar.

Entscheidender diagnostischer Parameter ist der direkte Antiglobulintest (Coombs-Coombs-TestTest).

Coombs-Test
  • Prinzip: Pat.-Erythrozyten Coombs-Testwerden durch Antiserum gegen Immunglobuline und Komplementfaktor C3 agglutiniert, wenn sie mit den genannten Serumkomponenten beladen sind. Durch spezifische Seren wird zwischen IgG und C3d differenziert.

  • Befunde:

    • Bei AIHA vom Wärmetyp ist der direkte Coombs-Test zu 90–95 % positiv für IgG.

    • Bei AIHA vom Kältetyp ist der direkte Coombs-Test für C3d positiv.

    • Auch bei der paroxysmalen Kältehämoglobinurie ist der direkte Coombs-Test für C3d positiv.

  • Bei positivem Coombs-Test kann durch weitere immunhämatologische Untersuchungen der Nachweis von Kälteagglutininen oder biphasischen AK geführt werden. Weiterhin lässt sich u. U. die Spezifität der AK klären (s. hierzu Lehrbücher der Transfusionsmedizin).

Zur Vermeidung der Autoabsorption von Kälteagglutininen und biphasischen AK aus dem Plasma an die Erythrozyten ist Blut zur Bestimmung dieser AK bei 37 °C in das Labor zu bringen.

Diagnostik

  • Positive Hämolyseparameter und ein positiver direkter Coombs-Test belegen eine AIHA.

  • Der Nachweis einer IgG-Beladung der Erythrozyten belegt eine AIHA vom Wärmetyp.

  • Bei Beladung mit der Komplementkomponente C3d kann eine AIHA vom Kältetyp oder eine paroxysmale Kältehämoglobinurie vorliegen.

  • Eine weitere immunhämatologische Diagnostik ist erforderlich, um Kälteagglutinine und biphasische AK nachzuweisen und um die Spezifität der Autoantikörper zu klären (kann transfusionsmedizinisch relevant sein).

  • Weiterhin ist eine Knochenmarkpunktion durchzuführen, da als Ursache der AIHA niedrig maligne B-Zell-NHL infrage kommen (z. B. CLL, Waldenström-Makroglobulinämie).

  • Zusätzlich Suche nach Lymphomen und Splenomegalie mittels bildgebender Diagnostik (Sonografie, CT).

Differenzialdiagnostik

  • Sphärozytose: chron. Hämolyse, Splenomegalie, jedoch direkter Coombs-Test negativ. Osmotische Resistenz vermindert.

  • TTP/HUS: Fragmentozyten im Blutausstrich, direkter Coombs-Test negativ.

  • PNH: direkter Coombs-Test negativ, durchflusszytometrisch Nachweis CD55- und CD59-negativer Erythrozyten bzw. Granulozyten.

  • Medikamenteninduzierte Hämolysen:

    • Durch direkte Toxizität, Medikamenten-AK oder G-6-PDH-Defizienz.

    • Nachweis von Medikamenten-AK. Genaue Medikamentenanamnese. Biochemische und genetische Diagnostik bei V. a. G-6-PDH-Defizienz (Bestimmung der Enzymaktivitäten; 6.12.5).

Therapie

AIHA vom Wärmetyp
  • Prednisolon:AIHAWärmetyp

    • 1 mg/kg KG/d.

    • Nach Erreichen einer akzeptablen Hb-Konzentration (> 10 g/dl) schrittweise Dosisreduktion innerhalb von 2 Wo. auf 20 mg. Beibehaltung dieser Dosis für 1 Mon., danach Ausschleichen über einen Zeitraum von 2–3 Mon.

  • Bei Steroidversagen oder inakzeptabel hoher Erhaltungsdosis (Prednison > 15 mg/d) ist eine Zweitlinientherapie erforderlich:

    • Splenektomie: Ca. 60–70 % der Pat. zeigen nach Splenektomie zumindest eine Besserung der AIHA. In den USA wird diese Maßnahme als Zweitlinientherapie der Wahl angesehen.

    • Rituximab: Mittlerweile ist die Effektivität dieser Therapie durch Studien gut belegt, die Ansprechraten liegen um 80 %. Allerdings sind die untersuchten Patientenkollektive klein und heterogen. Eine potenzielle Langzeitkomplikation ist das Auftreten einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML).

    • Dosierung von Rituximab: 375 mg/m2, Tag 1, 8, 15 und 22 (insgesamt 4 Dosen).

  • Alternativen und Drittlinientherapien:

    • Azathioprin: 100–150 mg/d p. o.

    • Cyclophosphamid: 100 mg/d p. o. oder 500–700 mg i. v. alle 3 Wo.

    • !

      Cyclophosphamid ist vermutlich effektiver als Azathioprin, hat jedoch mehr NW, insbes. Myelotoxizität sowie das Risiko der Entwicklung sekundärer Leukämien.

    • Mycophenolat-Mofetil (CellCept®): initial 500–1.000 mg/d, dann Steigerung auf 1.000–2.000 mg/d.

    • Ciclosporin: 5–10 mg/kg KG/d auf 2 Dosen verteilt.

    • Danazol: 600–800 mg/d.

AIHA vom Kältetyp
  • DieAIHAKältetyp akute Kälteagglutininkrankheit ist meist spontan reversibel und bedarf deshalb i. d. R. keiner Therapie.

  • Therapie der Grundkrankheit, z. B. Standardchemotherapie eines Lymphoms.

  • Bei chron. Kälteagglutininkrankheit Meidung von Kälteexposition.

  • Bei schwerer Hämolyse Therapie mit Chlorambucil: 0,4–0,8 mg/kg KG an Tag 1, Wiederholung an Tag 15.

  • Bei idiopathischer (primärer) Kälteagglutininkrankheit auch Rituximab (Dosis s. o.).

  • Bei akuter Verschlechterung Plasmapherese.

Steroide und Splenektomie sind bei der Kälteagglutininkrankheit meist unwirksam.

Paroxysmale Kälteagglutininkrankheit
Die paroxysmale Kältehämoglobinurie ist i. d. R. eine passagere Komplikation einer Virusinfektion. Die Therapie besteht in der zeitweiligen Meidung von Kälteexposition. Kälteagglutininkrankheit, paroxysmale

Medikamenteninduzierte Immunhämolysen

Definition

Durch Immunhämolyse, medikamenteninduzierteAntikörperbildung gegen bestimmte Medikamente induzierte hämolytische Anämien.

Pathophysiologie

  • Drei Pathomechanismen:

    • Hapten-Typ: Das Medikament bindet zunächst an Oberflächenstrukturen des Erythrozyten. Gegen das Medikament gerichtete AK werden auf diese Weise indirekt an den Erythrozyten gekoppelt. Die antikörperbeladenen Erythrozyten werden durch Makrophagen über den Fc-Rezeptor gebunden und abgebaut (analog wie bei der AIHA vom Wärmetyp).

    • Immunkomplex-Typ: Medikament und AK bilden einen Komplex, der sich dann an Erythrozyten (aber auch an anderen Blutzellen) niederschlägt und Komplement aktiviert.

    • Autoantikörpermechanismus: Das Medikament induziert die Bildung von AK, die direkt mit den Erythrozyten reagieren. Es entsteht eine echte AIHA.

  • Während die beiden ersteren Formen zur Erythrozytendestruktion der Anwesenheit des jeweiligen verursachenden Medikaments bedürfen, perpetuiert die letztere Form auch nach Absetzen des Medikaments.

  • Medikamente, die eine Immunhämolyse verursachen: Tab. 6.23.

Klinik

  • Hapten- und Autoantikörper-Typ: meist schleichender Verlauf, milde Hämolyse.

  • Immunkomplex-Typ: gelegentlich schwere intravasale Hämolysen, die nach vorheriger Sensibilisierung schon nach einmaliger Reexposition auftreten können.

Diagnostik

  • Bei jeder Hämolyse ist eine genaue Medikamentenanamnese unbedingt erforderlich.

  • !

    Auch an „banale“ Medikamente denken: Selbstmedikation, z. B. auch das berühmte „Chinin im Tonic-Water“!

  • Serologie:

    • Hapten-Typ: bei Exposition mit dem Medikament positiver direkter Coombs-Test mit IgG. Indirekter Coombs-Test negativ für unbehandelte Testerythrozyten. Reaktion mit medikamenteninkubierten Testerythrozyten.

    • Immunkomplex-Typ: in der akuten Phase direkter Coombs-Test positiv für C3d. Nach Inkubation des Serums mit dem infrage kommenden Medikament u. U. positiver indirekter Coombs-Test.

    • Autoantikörper-Typ: Befunde wie bei AIHA vom Wärmetyp.

Therapie

  • Absetzen des verursachenden Medikaments (oder von Medikamenten, die als verursachend vermutet werden).

  • Vermeidung einer erneuten Exposition.

  • !

    Diese kann – bei Hämolysen vom Immunkomplextyp – lebensbedrohlich sein!

  • Bei Hämolysen vom Autoimmuntyp ggf. Steroide (Prednisolon 1 mg/kg KG).

Literatur

Auerbach and Ballard, 2010

M. Auerbach H. Ballard Clinical Use of Intravenous Iron: Administration, Efficacy, and Safety Am Soc Hematol Educ Program 2010 2010 338 347

Green, 2012

R. Green Anemias beyond B12 and iron deficiency: the buzz about other elementary B's and nomelementary problems Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012 2012 492 498

Lechner and Jäger, 2010

K. Lechner U. Jäger How I treat autoimmune hemolytic anemias in adults Blood 16 2010 1831 1838

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