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B978-3-437-21214-7.00007-9

10.1016/B978-3-437-21214-7.00007-9

978-3-437-21214-7

Abb. 7.1

[M952]

Knochenmarkaplastische AnämieAplastische AnämieKnochenmarkhistologieKnochenmarkhistologie. a Normalbefund, b aplastische Anämie

Einteilung der aplastischen Anämie in drei Schweregrade

Tab. 7.1
Schweregrad Granulozyten (103/µl) Thrombozyten (103/µl) Retikulozyten (103/µl)
Mäßig schwere aplastische Anämie < 1,5 < 50 < 60
Schwere aplastische Anämie < 0,5 < 20 < 20
Sehr schwere aplastische Anämie < 0,2 < 20 < 20

2 von 3 Befunden müssen im peripheren Blut nachweisbar sein. Bei der sehr schweren Form muss eine Granulozytopenie von < 0,2 × 103/µl vorliegen.

Arzneimittelinduzierte aplastische Aplastische AnämiearzneimittelinduzierteAnämie

Tab. 7.2
Substanzgruppe Medikamente
Antibiotika Sulfonamide, Chloramphenicol, Co-trimoxazol
Antirheumatika/nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) Goldpräparate, D-Penicillamin/Phenylbutazon, Indometacin, Diclofenac
Antikonvulsiva Phenytoin, Carbamazepin
Psychopharmaka Phenothiazine
Thyreostatika Carbimazol, Thiamazol
Iodinationshemmer Perchlorat
Urikostatikum Allopurinol

Symptomatik der Zytopenie ThrombozytopenieSymptomatikGranulozytopenieSymptomatikAnämieSymptomatik

Tab. 7.3
Zytopenie Symptome
Anämie Allgemeinsymptome:
  • Blässe, Müdigkeit, Leistungsminderung,

  • Dyspnoe, Tachykardie,

  • bei älteren Pat. Angina pectoris.

Granulozytopenie Erhöhtes Infektionsrisiko:
  • Fieber,

  • Infektionen, oft nekrotisierend; v. a. Mund- und Rachenulzera, Tonsillitis, Gingivitis, Pneumonien, Hautphlegmone, perianale Infektionen; Erregerspektrum: grampositive und gramnegative Bakterien, Pilze,

  • Sepsis.

Thrombozytopenie Erhöhtes Blutungsrisiko:
  • Hautblutungen,

  • Petechien, Sugillationen, Ekchymosen,

  • Schleimhautblutungen,

  • Zahnfleischbluten, Epistaxis,

  • andere Blutungen, z. B. Menorrhagien,

  • bei älteren Pat. zerebrale Blutungen.

Differenzialdiagnose der PanzytopeniePanzytopenieDifferenzialdiagnostikPanzytopenie

Tab. 7.4
Knochenmarkbefund Erkrankung/Ursache Hinweise/Diagnostik Kap.
Aplastisch, hypozellulär Aplastische Anämie Histologie entscheidend 7.1
Fanconi-Anämie Fehlbildungen, Chromosomenbruchanalyse
Dyskeratosis congenita Telomerlängenbestimmung
Zytostatika-/strahleninduziert Erholung spontan oder nach Gabe von G-CSF 1.2
Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) Immunphänotypisierung (GPI-verankerte Oberflächenmarker), Hämolysezeichen (6.10.4) 6.14
Hypoplastisches MDS Morphologie, Zytogenetik 9
Knochenmarkinfiltration durch akute Leukämien, Haarzellleukämie, Lymphome Hypoplastisches Stadium einer hämatologischen Systemerkrankung: Histologie, Immunphänotypisierung, Zytogenetik 8, 11, 12, 13
Knochenmarkkarzinose Histologie
Anorexia nervosa Anamnese, klinischer Befund
Normo- oder hyperzellulär Virusinfektionen Meist transitorisch, z. B. EBV
Bakterielle Infektionen Fieber, Miliartuberkulose
MDS Morphologie, Zytogenetik 9
Knochenmarkinfiltration durch Leukämien, Lymphome oder Karzinome Histologie, Immunphänotypisierung, Zytogenetik 8, 11, 12, 13
Osteomyelofibrose Histologie 10.4
Vitamin-B12- oder Folsäuremangelanämie Makrozytäre Anämie, Vitamin-B12- und Folsäurespiegel erniedrigt 6.8, 6.9
Hypersplenismus Leberzirrhose, Milzvenenthrombose
Kala-Azar (viszerale Leishmaniose) Fieber, Splenomegalie, Serologie, ggf. direkter Parasitennachweis
Systemischer Lupus erythematodes, andere Kollagenosen Antinukleäre Antikörper (ANA), ergänzende rheumatologische Diagnostik

Konditionierung und GvHD-Prophylaxe bei allogener GvHD-Prophylaxe, vor allogener StammzelltransplantationSZT mit einem HLA-identen Geschwister

Tab. 7.5
Medikament Dosierung Therapiedauer
Konditionierung ≤ 30 Jahre
Cyclophosphamid 50 mg/kg KG i. v. Tage –5 bis –2
ATG (z. B. Thymoglobulin) 3,75 mg/kg KG i. v. Tage –3 bis –2
Konditionierung > 30 Jahre
Cyclophosphamid 300 mg/m2 KOF i. v. Tage –5 bis –2
Fludarabin 30 mg/m2 KOF i. v.
ATG (z. B. Thymoglobulin) 3,75 mg/kg KG i. v.
GvHD-Prophylaxe
Methotrexat 15 mg/m2 KOF i. v. Tag +1
10 mg/m2 KOF i. v. Tage +3, +6, +11
Ciclosporin A Beginn mit 5 mg/kg KG i. v., Dosisanpassung nach Spiegel Ab Tag –1

Konditionierung und GvHD-Prophylaxe bei allogener GvHD-Prophylaxe, vor allogener StammzelltransplantationSZT mit einem unverwandten Spender (EBMT-SAA Working Party)

Tab. 7.6
Medikament Dosierung Therapiedauer
Konditionierung
Cyclophosphamid 300 mg/m2 KOF i. v. Tage –6 bis –3
Fludarabin 30 mg/m2 KOF i. v.
ATG (z. B. Thymoglobulin®)1 3,75 mg/kg KG i. v.
GvHD-Prophylaxe
Methotrexat 10 mg/m2 KOF i. v. Tag +1
8 mg/m2 KOF i. v. Tage + 3 und +6
Ciclosporin A 1 mg/kg KG i. v. Tag –6 bis –2
2 mg/kg KG i. v.
Dosisanpassung nach Spiegel
Ab Tag –1

1

Bei Patienten ≥ 14 J. zusätzlich 2 Gy TBI und ATG nur an 2 Tagen [Bacigalupo et al. 2010].

Immunsuppressive Therapie bei aplastischer Anämie

Tab. 7.7
Medikament Dosierung Therapiedauer
ATG (z. B. ATGAM®)1 40 mg/kg KG i. v. Tage 1–4
Ciclosporin A Initial 5 mg/kg KG p. o., Dosisanpassung nach Spiegel Mind. 4 Mon., langsame (!) Dosisreduktion nach Erreichen stabiler Remission
Methylprednisolon 1 mg/kg KG i. v. Tage 1–14, dann schrittweise Dosisreduktion (bis Tag 29)

1

Keine Zulassung in Deutschland, Lymphoglobulin® seit 2007 nicht mehr verfügbar.

Aplastische Anämien

Hubert Schrezenmeier

  • 7.1

    Aplastische Anämie340

    • 7.1.1

      Definition340

    • 7.1.2

      Epidemiologie340

    • 7.1.3

      Ätiologie340

    • 7.1.4

      Pathophysiologie341

    • 7.1.5

      Klinik341

    • 7.1.6

      Diagnostik342

    • 7.1.7

      Differenzialdiagnostik345

    • 7.1.8

      Therapie345

    • 7.1.9

      Prognose349

    • 7.1.10

      Laufende klinische Studien350

    • 7.1.11

      Verlaufskontrollen und Nachsorge350

  • 7.2

    Isolierte aplastische Anämie (PRCA)350

    • 7.2.1

      Definition350

    • 7.2.2

      Ätiologie350

    • 7.2.3

      Klinik350

    • 7.2.4

      Diagnostik351

    • 7.2.5

      Differenzialdiagnostik351

    • 7.2.6

      Therapie351

Aplastische Anämie

Definition

  • Aplastische AnämieBi- oder TrizytopenieAnämieaplastische siehe Aplastische Anämie des peripheren Bluts als Folge einer Knochenmarkaplasie.

  • Synonyme: PanmyelopathiePanmyelopathie siehe Aplastische Anämie, PanmyelophthisePanmyelophthise siehe Aplastische Anämie.

  • In der deutschen Terminologie bezeichnet die Diagnose im Gegensatz zu den kongenitalen aplastischen Syndromen (z. B. Fanconi-Anämie, Shwachman-Diamond-Syndrom) eine erworbene Störung der Hämatopoese.

  • Einteilung: nach Schweregraden (Tab. 7.1) und nach der Ätiologie (7.1.3).

  • Diese Unterscheidung hat prognostische Bedeutung und therapeutische Konsequenzen (7.1.8, 7.1.9).

Die Diagnose „aplastische Anämie“ wird nicht gestellt, wenn

  • deutliche dysplastische Veränderungen der Hämatopoese nachweisbar sind,

  • eine Verdrängung der normalen Hämatopoese durch maligne Zellen oder Fasergewebe vorliegt,

  • die Knochenmarkaplasie Folge einer vorausgegangenen obligat myelotoxischen Zytostatika- oder Strahlentherapie ist.

Epidemiologie

  • Sehr seltene Erkrankung.

  • Inzidenz in Mitteleuropa: etwa 2–4/1.000.000/Jahr.

  • Die Erkrankung tritt in jedem Alter auf. Zwei Altersgipfel: 15–30 J. und > 60 J.

  • Die Erkrankung kommt bei beiden Geschlechtern in gleicher Häufigkeit vor.

Ätiologie

  • Idiopathisch (> 80 %).

  • Medikamente (< 10 %): Tab. 7.2 [Heimpel 1996].

  • Postinfektiös nach Virusinfekten (< 5 %), z. B. Hepatitisviren (bisher nicht identifiziert, meist Hepatitis-Non-A-Non-B-Non-C-Non-G-Viren), EBV, Parvovirus B19, HIV.

  • Weitere Auslöser (< 5 %): Chemikalien, z. B. Benzol (erhöhtes Risiko bei Langzeitexposition auch für akute Leukämien, 8), Insektizide.

  • Erstmanifestierte hereditäre Formen im Erwachsenenalter (< 1 %) [Dokal et al. 2010].

  • Bei einer Subgruppe von Pat. mit ansonsten typischer aplastischer Anämie (5–10 %) liegen Mutationen im Telomerase-Komplex als prädisponierender Faktor vor („Telomeropathien“) [Townsley et al. 2014].

Pathophysiologie

  • Nicht vollständig geklärt.

  • Destruktion oder Suppression hämatopoetischer Stammzellen steht im Vordergrund.

  • Neben einer direkten Schädigung (z. B. Chemikalien, Viren) spielen T-zellvermittelte Autoimmunmechanismen mit Produktion von Zytokinen (IFN-γ, TNF-α, IL-2) eine wesentliche Rolle.

  • Das Knochenmarkstroma scheint an der Pathogenese nicht ursächlich beteiligt zu sein.

Klinik

  • Unspezifisch.

  • Die Symptomatik ähnelt anderen Erkrankungen, die mit einer Panzytopenie einhergehen (Tab. 7.3">; 8, 9, 10.4, 11, 12, 13).

  • Beginn: akut oder schleichend.

    • Akuter Beginn: Infektionen und/oder Blutungen.

    • Schleichender Beginn: Anämiesymptome, später Infektionen und Blutungen.

  • Erkrankungsschwere: abhängig vom Ausmaß der peripheren Panzytopenie.

Diagnostik

Die Sicherung der Diagnose erfolgt durch das Blutbild (BB) und die Knochenmarkuntersuchung.

Anamnese und körperliche Untersuchung
  • Aplastische AnämieDiagnostikAnamnese: Medikamentenanamnese → Frage nach Infekt- und Blutungsneigung, Familienanamnese.

  • Körperliche Untersuchung: Suche nach Infektionen und Blutungen und Befunden, die auf ein kongenitale Knochenmarkversagenssyndrom hinweisen (Nageldystrophien, Leukoplakien, Pigmentanomalien, Skelettanomalien, Zahnanomalien, Kleinwüchsigkeit)

Die Diagnose „aplastische Anämie“ ist wenig wahrscheinlich, wenn

  • LK-Schwellungen nachweisbar sind und/oder

  • eine Splenomegalie oder Hepatosplenomegalie vorliegt.

Labordiagnostik
  • BB: Bi- oder Trizytopenie → Erniedrigung von Hb-Wert (normozytär, normochrom), Leukozytenzahlen, Thrombozytenzahlen (Fehlen von Riesenthrombozyten).

  • Differenzialblutbild: meist Verringerung des Anteils neutrophiler Granulozyten, seltener der Monozyten.

  • Retikulozytenzahlen: verringert → Ausschluss Hämolyse (6.10.4).

Bei Retikulozytose ist an ein kombiniertes Krankheitsbild mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) zu denken.

  • LDH, Haptoglobin, Bilirubin zum Ausschluss einer Hämolyse (6.10.4).

  • Vitamin B12, Folsäure zum Ausschluss einer megaloblastären Anämie.

  • Leberparameter: GOT (ASAT), GPT (ALAT).

  • BSG, CRP, Ferritin, Serumeiweißelektrophorese, Immunglobuline, Kreatinin, Harnsäure, Blutzucker zum allgemeinen Sepsis-Screening.

  • Gerinnung: Quick, PTT, Fibrinogen → Hinweise auf den Verbrauch von Gerinnungsfaktoren als Zeichen einer Sepsis.

  • Virusserologie: Hepatitis A, B, C; HIV, EBV, CMV, HSV, VZV, Parvovirus B19.

  • Antinukleäre Antikörper, Anti-DNA-Antikörper als Hinweis auf einen Lupus erythematodes.

  • Blutgruppe, AK-Screening (vor der ersten Transfusion), direkter Antiglobulin-test.

  • Mikrobiologische Basisdiagnostik zum Ausschluss von Infekten: Untersuchung von Rachenabstrich, Nasenabstrich, Sputum, Mittelstrahlurin.

  • PNH-Diagnostik: Immunphänotypisierung zur Analyse defizienter Glykosylphosphatidylinositol-(GPI-)verankerter Oberflächenproteine auf Granulozyten und Erythrozyten, ggf. auch Retikulozyten und Monozyten (CD55, CD59, CD157, FLAER oder andere GPI-verankerte Marker).

  • Bei Adoleszenten und jungen Erwachsenen Ausschluss einer Fanconi-Anämie: Chromosomenbruchanalyse, ggf. Mutationsanalyse der Fanconi-Anämie-Gene.

  • Telomerlängenbestimmung in Leukozyten, insbes. bei klinischen Hinweisen auf eine Dyskeratosis congenita (Trias abnorme Hautpigmentierung, Nageldystrophie, Mukosa-Leukoplakie).

  • HLA-Typisierung (HLA Klasse I und II auf Allelniveau) bei geplanter allogener Stammzelltransplantation (SZT).

  • „Next generation sequencing“ der Gene des Telomerase-Komplexes, Genpanel für angeborene Knochenmarkversagenssyndrome und für somatische Mutationen in Genen, die mit myeloiden Neoplasien assoziiert sind (bisher Forschung, jedoch zunehmend in Routinediagnostik in Differenzialdiagnose zu MDS und für das Monitoring klonaler Evolution eingesetzt) [Yoshizato et al. 2015].

Knochenmarkdiagnostik

Nur die Knochenmarkbiospie mit Histologie kann die Diagnose „aplastische Anämie“ sichern. Die Länge des Biopsiezylinders muss mind. 15–20 mm betragen.

Die Aspiration dient v. a. zum Ausschluss der Differenzialdiagnosen.

Zytologie/Histologie
  • Hypozelluläres oder aplastisches Mark (Zellularität von < 25 %, „leeres Mark“) ohne Zeichen einer Fibrose.

  • Im Markraum können Lymphozyten, Stromazellen und Plasmazellen zwischen den Fettzellen nachweisbar sein.

Immunphänotypisierung
  • Abgrenzung einer ALL mit präleukämischer Knochenmarkaplasie,

  • Nachweis von T-Lymphozyten und NK-Zellen in Fällen mit Vermehrung der Lymphozyten.

Zytogenetik
Nachweis zytogenetischer Aberrationen:
  • Normaler Karyotyp bei den meisten Pat. mit aplastischer Anämie.

  • Abgrenzung eines hypoplastischen MDS bei entsprechendem pathologischem Befund.

  • Abgrenzung eines aleukämischen Verlaufs einer Leukämie (AML, ALL): Bei aplastischer Anämie finden sich keine Chromosomenveränderungen.

  • Pat. < 50 J. und Anomalien: Fanconi-Anämie (Tab. 7.4).

Apparative Diagnostik
  • Rö-Thorax in 2 Ebenen zum Ausschluss einer Pneumonie, eines Lymphoms und einer mediastinalen Raumforderung,

  • Sonografie des Abdomens zum Ausschluss eines Lymphoms, einer Splenomegalie sowie einer Raumforderung in Leber und/oder Milz.

Differenzialdiagnostik

Die Diagnose „aplastische Anämie“ sollte erst nach Ausschluss wichtiger Differenzialdiagnosen einer peripheren Panzytopenie gestellt werden (Tab. 7.4).

Therapie

Bereits bei Krankheitsverdacht erfolgt die Verlegung in ein hämatologisches Zentrum mit Erfahrung in der Therapie der aplastischen Anämie. Ein kurzes Intervall zwischen Diagnose und Einleitung einer spezifischen Therapie ist ein günstiger prognostischer Faktor.

Nach Diagnosestellung alle verzichtbaren Medikamente absetzen.

Spezifische Therapie
  • Aplastische AnämieTherapieIndikation: Pat. mit schwerer und sehr schwerer aplastischer Anämie sowie Pat. mit mäßig schwerer aplastischer Anämie und Gefährdung durch die Zytopenie.

  • Die Wahl der Initialtherapie ist abhängig von

    • Verfügbarkeit eines HLA-identischen Geschwisters,

    • Alter des Patienten,

    • Schweregrad der Erkrankung.

  • Anhand dieser Kriterien wird die Entscheidung für eine Therapiestrategie getroffen [Killik et al. 2016, Schrezenmeier et al. 2013]:

    • Allogene SZT (bevorzugt Knochenmark als Stammzellquelle [Bacigalupo et al. 2012] bei HLA-identischem Geschwister, jungem Pat. und schwerer Krankheit (primäre Therapie),

    • ansonsten immunsuppressive Therapie.

Alle Pat. sollten möglichst im Rahmen laufender klinischer Studien therapiert werden.

Allogene Stammzelltransplantation (SZT)
  • Stammzelltransplantationaplastische AnämieAplastische AnämieStammzelltransplantationDie frühzeitige allogene SZT stellt die einzige kurative Therapie und damit den therapeutischen Goldstandard bei Pat. mit schwerer aplastischer Anämie (SAA) dar [Killik et al. 2016, Schrezenmeier et al. 2013].

  • Indikation: im Rahmen einer Vorstellung des Pat. in einem Transplantationszentrum individuell zu entscheiden.

  • Indikation für eine primäre Tx: Pat. mit schwerer oder sehr schwerer aplastischen Anämie ohne schwerwiegende Komorbidität in einem Alter < 50 J. mit HLA-identem Geschwisterspender.

  • Indikation für eine sekundäre Tx: Pat. in einem Alter < 50 (–60) J. mit Versagen der immunsuppressiven Therapie (mind. ein Kurs Pferde-ATG-basierte Therapie [s. u.]).

  • Neben den Altersgrenzen, die als Anhaltspunkte zu betrachten sind, muss inbes. auch die Komorbidität (z. B. HCT Comorbidity Index) einbezogen werden.

  • Allogene SZT von einem unverwandten Spender: Es existiert noch kein eindeutiger Konsens für die Primärtherapie. Bei Verfügbarkeit eines Spenders mit 10/10 Match (mind. 9/10 Match) auf Allelebene ist diese Therapie bei ausgewählten jungen Pat. mit sehr schwerer aplastischer Anämie zu erwägen.

  • Konditionierung und GvHD-Prophylaxe außerhalb klinischer Studien (Tab. 7.5"/>):

    • Konditionierung vor Geschwistertransplantation: Cyclophosphamid und ATG (üblicherweise vom Kaninchen) [Storb et al. 1994, Bacigalupo et al. 2012] Tab. 7.5, Tab. 7.6.

    • Konditionierung vor unverwandter Tx: Niedrig-Dosis-Cyclophophamid (1.200 mg/m2 KOF), Fludarabin und ATG (alternativ Alemtuzumab [Marsh et al. 2014]), alternativ konventionelle Cyclophosphamid-Konditionierung (200 mg/kg KG) mit ATG und niedrig dosierter Ganzkörperbestrahlung (2 Gy) oder reduzierte Cyclosphophamid-Dosis (120 mg/kg KG) mit 8 Gy Ganzkörperbestrahlung [Bacigalupo et al. 2010].

    • GvHD-Prophylaxe: Ciclosporin A und Methotrexat.

  • Stammzellquelle: Es sollte Knochenmark verwendet werden [Bacigalupo et al. 2012].

  • Die Gabe peripher mobilisierter Blutstammzellen scheint mit einem erhöhten Risiko für eine chron. GvHD und einem Überlebensnachteil assoziiert zu sein [Bacigalupo et al. 2012].

  • Komplikationen:

    • Transplantatabstoßung (ca. 5 %): höheres Risiko als nach SZT bei Leukämien.

    • Weitere Komplikationen: 3.2.6.

Immunsuppressive Therapie
  • Therapieimmunsuppressive, bei aplastischer AnämieIndikation für eine primäre Immunsuppression: Pat. mit schwerer oder sehr schwerer aplastischen Anämie > 50 J. ohne HLA-identen Geschwisterspender sowie Pat. mit mäßig schwerer aplastischer Anämie und Gefährdung durch die Zytopenie.

  • Immunsuppressive Therapie außerhalb klinischer Studien: Pferde-ATG (ATGAM®), Ciclosporin A und Methylprednisolon (Triple-Therapie) [Frickhofen et al. 2003, Scheinberg et al. 2011]; Tab. 7.7. Eine kürzlich publizierte randomisierte Studie zur Primärtherapie zeigte im Vergleich von Pferde-ATG (ATGAM®) und Kaninchen-ATG (Thymoglobulin®), dass die Ansprechrate nach 3 Mon. (62 vs. 33 %) und das Gesamtüberleben (85 vs. 55 %) mit Pferde-ATG signifikant besser ist als mit Kaninchen-ATG [Scheinberg et al. 2011]. Dies wurde durch weitere Untersuchungen bestätigt (siehe Übersicht in [Schrezenmeier et al. 2015]) Pferde-ATG wird aufgrund der aktuellen Datenlage auch von der EBMT SAA-Working Party für die Primärtherapie empfohlen.

  • Bei fehlender Zulassung von Pferde-ATG in Deutschland wird die Klärung der Kostenübernahme mit der Krankenkasse empfohlen.

  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) werden außerhalb von klinischen Studien nicht empfohlen [Killik et al. 2016, Schrezenmeier et al. 2013].

  • Kortikosteroide nur als Begleitmedikation zu ATG-Therapie; keine Wirksamkeit zur Behandlung der aplastischen Anämie.

  • Komplikationen: Frühkomplikation: Sepsis.

  • Verlauf: Im Krankheitsverlauf können bei aplastischer Anämie klonale Erkrankungen der Hämatopoiese auftreten (PNH [häufig], MDS, akute Leukämie).

Experimentelle Therapiestrategien
  • SZT von „mismatched“ bzw. haploidenten Familienspendern mit T-Zell-depletierten Blutstammzellen: Minimierung des Risikos einer GvHD.

  • SZT mit Nabelschnurvenenblut: nur im Rahmen von Studien oder an Zentren.

  • Erprobung neuer Immunsuppressiva (z. B. Daclizumab, Hochdosis-Cyclophosphamid ohne Stammzellgabe), Androgen (bei Telomeropathien).

Therapieversagen und Rezidive
1. Rezidiv bzw. Therapieversagen:
  • SZT bei Pat. ≤ 50 (–60) J. nach Versagen von mind. 1 Zyklus immunsuppressiver Triple-Therapie (mit Pferde-ATG) und HLA-identem Geschwister.

  • SZT bei Pat. ≤ 40 (–50) J. nach Versagen von mind. 1 Zyklus immunsuppressiver Triple-Therapie (mit Pferde-ATG) und unverwandten Spender mit 10/10 oder 9/10 Match.

  • Bei Pat. über diesen Altersgrenzen oder ohne geeigneten Spender sollte eine zweite immunsuppressive Therapie mit ATG und Ciclosporin A erfolgen.

    • Entweder mit dem gleichen ATG-Präparat oder in Form eines Wechsels, z. B. von Pferde-ATG auf Kaninchen-ATG (z. B. Thymoglobulin; Dosierungsempfehlung: 3,75 mg/kg KG i. v. Tage 1–5). Die Überlegenheit von Pferde-ATG wurde nur für die Erstlinien-Therapie gezeigt. In der Zweitlinien-Therapie kann Kaninchen-ATG eingesetzt werden.

    • Es existiert keine Altersgrenze für eine ATG-Therapie.

  • Alternative Immunsuppression mit Alemtuzumab [Scheinberg et al. 2012].

  • Eltrombopag bei Pat. mit SAA, die auf immunsuppressive Therapie refraktär sind oder stark vorbehandelt sind und die für eine SZT nicht geeignet sind (Dosiseskalation von Eltrombopag bis 150 mg). In Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei dieser Pat.-Gruppe Ansprechrate von 40 %, bei einem Teil der Pat. mit bi- und trilineärem Ansprechen [Desmond et al. 2014].

2. Rezidiv:
  • Beginnende Rezidive (häufig Thrombozytenabfall im Vordergrund) während Dosisreduktion oder nach Absetzen des Ciclosporin können häufig allein durch Dosiserhöhung des Ciclosporins aufgehalten werden.

  • Bei voll ausgeprägtem Rezidiv nach immunsuppressiver Therapie Wiederholung der zuvor wirksamen Immunsuppression.

  • Bei wiederholten Rezidiven Langzeittherapie mit Ciclosporin.

Notfalltherapie
  • Neutropene Sepsis: sofortige empirische Breitspektrumantibiose (4.10), Intensivtherapie, ggf. Reanimation und Beatmung.

  • Blutungen Grad 3 und 4 (transfusionsbedürftig bzw. organ- oder lebensbedrohlich): sofortige Transfusion von Thrombozytenkonzentraten und ggf. von Erythrozytenkonzentraten.

Supportive Therapie
  • Haut- und Schleimhautpflege, insbes. der Mundschleimhaut und im Anogenitalbereich.

  • Infektionsprophylaxe: selektive orale Infektionsprophylaxe bei allen Pat. während einer Therapie mit ATG, z. B. Chinolon und Fluconazol oder Colistin und Amphotericin B (8.1.9, 8.2.9).

  • Infekttherapie: bei Fieber unklarer Ursache Stufenplan zur empirischen Standardtherapie (4.10), Modifikationen und Ergänzungen nach klinischem oder mikrobiologischem Befund (http://www.dgho-infektionen.de).

  • Substitution von Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten:

    • Restriktive Indikationsstellung, insbes. bei Transplantationskandidaten.

    • Prophylaktische Thrombozytengabe bei Thrombozytopenie < 5 × 103/µl (guter AZ und fehlende, die Blutungsgefahr erhöhende Risiken, z. B. Fieber, Infektionen, fehlende Anamnese schwerer Blutungen). Berücksichtigung des individuellen Thrombozytengrenzwerts, bei dessen Unterschreiten stärkere Blutungen auftreten. Vor ATG-Infusionen sollte ein Thrombozytenwert von mind. 50 × 103/µl angestrebt werden.

    • Sofortige therapeutische Thrombozytengabe bei Pat. mit Grad-3- und Grad-4-Blutungen.

    • Keine Blutprodukte von Verwandten bei Transplantationskandidaten zur Vermeidung einer Immunisierung.

    • Verwendung leukozytendepletierter Blutprodukte (Vorschrift seit 2001) zur Verringerung des Risikos einer GvHD.

    • Thrombozyten von HLA-kompatiblen Spendern bei alloimmunisierten Patienten.

    • Prüfung der Option von Granulozytenkonzentraten bei lebensbedrohlichen Infektionen und schwerer Neutropenie.

    • Bestrahlung von Blutprodukten mit 30 Gy bei Transplantationskandidaten sowie im Rahmen einer allogenen Stammzelltransplantation.

    • Chelattherapie mit Deferasirox bei langfristiger Transfusionspflichtigkeit und Serumferritin-Spiegeln > 1.000 ng/ml zur Prophylaxe einer Hämosiderose.

  • Verzicht auf die Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern.

  • Menstruationsprophylaxe bei prämenopausalen Frauen, z. B. mit Lynestrenol 1 × 1 Tbl. à 5 mg/d.

Prognose

  • Unbehandelt: Letalität ca. 75 % (nach 1 J.).

  • Supportive Therapie: Letalität ca. 50 % (nach 1 J.).

  • SZT :

    • Günstige prognostische Faktoren: junges Alter, Tx in den ersten 6 Mon. nach Diagnosestellung, Knochenmark als Stammzellquelle, ATG-haltiges Konditionierungsschema, geringe Transfusionsrate [Bacigalupo et al. 2015].

    • Von verwandten HLA-identen Spendern: Überlebensrate > 90 % (nach 10 J.) bei „Low-Risk“-Patienten.

    • Von unverwandten HLA-kompatiblen Spendern: Überlebensrate > 80 % (nach 10 J.) bei „Low-Risk“-Patienten.

  • Immunsuppressive Therapie (ATG, Ciclosporin A):

    • Ansprechrate: 60–80 %; meist inkomplette hämatologische Remissionen.

    • Überlebensrate: 75 % (nach 10 J.).

    • Rezidivrisiko: 30 % (nach 10 J.).

    • Risiko für eine klonale hämatologische Erkrankung: 20 % (7.1.8, „Immunsuppressive Therapie“).

Laufende klinische Studien

Die aktuellen Studienprotokolle finden sich auf der Homepage der Arbeitsgruppe Aplastische Anämie der EBMT unter http://www.ebmt.org/Contents/Research/EBMTStudies/CurrentResearch/Pages/CurrentResearch.aspx. oder im Onkopedia-Portal [Schrezenmeier et al. 2013].
Laufende, prospektive, randomisierte klinische Studien zur Kombination von Immunsuppression mit Eltrombopag bei schwerer und mäßig schwerer aplastische Anämie (Stand 08/2016). Einsatz dieser Therapie bisher nur im Rahmen klinischer Studien.

Verlaufskontrollen und Nachsorge

  • ATG-Therapie: tgl. BB, 2 ×/Wo. Differenzialblutbild und Gerinnung.

  • Nachsorge: regelmäßige Kontrolluntersuchungen in einer Spezialambulanz wegen des erhöhten Risikos einer sekundären Neoplasie.Anämieisolierte aplastische siehe Pure Red Cell Aplasia

Isolierte aplastische Anämie (PRCA)

Definition

  • PCRAIsolierte Aplasie oder schwere Hypoplasie der Erythropoese.

  • Synonyme: Erythroblastophthise, Erythroblastopenie, Pure Red Cell Aplasia (PRCA)Pure Red Cell Aplasia.

Ätiologie

  • Angeboren, z. B. Diamond-Blackfan-AnämieDiamond-Blackfan-Anämie.

  • Erworben:

    • Immunologisch: Assoziation mit Thymomen, Medikamenten (z. B. Azathioprin, Epoetin alfa s. c.), chron. Polyarthritis, systemischem Lupus erythematodes, Hepatitis, Lymphomen, Leukämien (z. B. B-Zell-CLL, Large granular lymphocyte leukemia).

    • Virusinfektionen: Assoziation mit Parvovirus B19: mögliche Induktion aplastischer Krisen bei Pat. mit hämolytischen Anämien.

  • Idiopathisch.

Klinik

Symptomatik: Anämie.
  • Akute reversible Verlaufsform (v. a. Kinder): oft infektassoziiert, medikamenteninduziert.

  • Chron. Verlaufsform (v. a. Erwachsene): oft tumorassoziiert.

Diagnostik

  • Labor:

    • BB mit Differenzialblutbild: schwere normochrome Anämie, Retikulozytenzahlen verringert.

    • LDH, Bilirubin, Haptoglobin zum Ausschluss einer Hämolyse (6.10.4).

    • Ferritinspiegel zum Ausschluss eines Eisenmangels.

    • Antiglobulintest zur Suche nach antierythrozytären AK.

    • ANA zum Ausschluss eines Lupus erythematodes.

    • Knochenmark: Fehlen der Erythropoese im Ausstrich (Aspiration); Kultivierung erythropoetischer Vorläufer (Burst forming unit erythroid, BFU-E; Colony forming unit erythroid, CFU-E) bei Therapieversagen auf die Initialtherapie und normalem Zytogenetikbefund.

    • Virusserologie: Parvovirus B19.

  • Ausschluss anderer Anämieursachen: 6.

  • Rö-Thorax in 2 Ebenen zum Ausschluss einer Raumforderung (Metastasen, Lymphom, Primärtumor).

  • Sonografie des Abdomens zum Ausschluss eines Lymphoms, einer Splenomegalie sowie einer Raumforderung in Leber und/oder Milz.

  • CT-Thorax: Thymomausschluss.

Differenzialdiagnostik

  • Erstmanifestation eines MDS:

    • Zytogenetik!

    • Ein pathologischer zytogenetischer Befund ist als Hinweis auf ein MDS zu werten, sodass eine isoliert aplastische Anämie ausgeschlossen werden kann.

  • Andere Anämieursachen: 6.

Therapie

Akute Form: keine Therapie, häufig Spontanremission innerhalb von 4 Wo.
Chronische Verlaufsform [Sawada et al. 2008]:
  • Indikation: fehlende Spontanremission innerhalb von 3 Mon.

  • ImmunsuppressivaImmunsuppressivaPRCA:

    • Initial Therapieversuch mit Prednisolon 1 mg/kg KG p. o.: Ansprechrate von ca. 40 % nach 4 Wo., daher Gabe über max. 12 Wo.

    • Bei Therapieversagen Versuch mit einer alternativen immunsuppressiven Therapie, allein oder in Kombination mit niedrig dosiertem Prednisolon (20–30 mg/d p. o.), z. B. Ciclosporin A (initial 10–12 mg/kg KG/d p. o. verteilt auf 2 Tagesdosen, dann Anpassung gemäß Ciclosporin-Spiegel, Verträglichkeit und Ansprechen), Cyclophosphamid (initial 50 mg/d p. o., in Abhängigkeit vom BB wöchentliche Dosissteigerung um 50 mg bis max. 150 mg/d) oder Azathioprin (initial 50 mg/d p. o., in Abhängigkeit vom BB wöchentliche Dosissteigerung um 50 mg bis max. 150 mg/d).

    • Weitere Alternativen: ATG (z. B. Pferde-ATG 20 mg/kg KG/d i. v. über 7 Tage), hoch dosierte Immunglobuline bei immunsupprimierten Pat. mit Parvovirus-B19-Infektion (Standard-IgG-Präparat, 0,4 g/kg KG/d i. v. über 5 Tage), Plasmapherese (bei Versagen der immunsuppressiven Therapien), Splenektomie (bei Versagen aller genannten therapeutischen Optionen), Rituximab [Einzelfallberichte].

  • Behandlung der Grunderkrankung, z. B. Lymphomtherapie, Thymomresektion.

Supportive Therapie:
  • Substitution von Erythrozytenkonzentraten,

  • Chelattherapie bei langfristiger Transfusionspflichtigkeit zur Prophylaxe einer Hämosiderose.

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