© 2019 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

B978-3-437-21214-7.00010-9

10.1016/B978-3-437-21214-7.00010-9

978-3-437-21214-7

Hämatologische und klinische Befunde bei chronischen myeloproliferativen Neoplasien

Tab. 10.1
CML PV ET PMF CEL/HES SM
Erythrozytose (+) ++ +
Leukozytose ++ + (+) ± +
Thrombozytose + + ++ ±
Eosinophilie (+) ++ +
Milzvergrößerung + (+) (+) ++ (+) (+)
Markfibrose (+) (+) (+) ++ (+)
Molekulargenetik
  • BCR-ABL

  • JAK2V617F (homozygot) JAK2 Exon-12-Mutationen

  • JAK2V617F (heterozygot)

  • MPL-Mutationen

  • CALR-Mutationen

  • JAK2V617F (heterozygot)

  • MPL-Mutationen

  • CALR-Mutationen

  • FIP1L1-PDGFRAX-PDGFRA

  • X-PDGFRB

  • KITD816V

++ = immer, + = oft, (+) = selten, – = nicht nachweisbar

WHO-Diagnosekriterien der Polycythaemia veraPolycythaemia veraWHO-Diagnosekriterien

Tab. 10.2
Kriterium Bedingungen
Major 1 Hb > 16,5 g/dl (Hkt. > 49 %) bei Männern, Hb > 16,0 g/dl (Hkt. > 48 %) bei Frauen oder andereEvidenz einer gesteigerten Erythrozytenmasse
Major 2 Trilineäre Hyperzellularität mit gesteigerter Erythropoese, Granulopoese und Megakaryopoese mit pleomorphen Megakaryozyten
Major 3 Nachweis der JAK2V617F-Mutation oder einer anderen funktionell ähnlichen Mutation (z. B. JAK2-Mutation im Exon 12)
Minor Niedriger Erythropoetin-Spiegel

WHO-Diagnosekriterien der essenziellen ThrombozythämieEssenzielle ThrombozythämieWHO-Diagnosekriterien

Tab. 10.3
Major-Kriterien Minor-Kriterium
1. Thrombozyten ≥ 450.000/µl Nachweis klonaler Marker oder Abwesenheit einer reaktiven Thrombozytose
2. KM-Biopsie mit vorrangiger Proliferation atypischer reifer Megakaryozyten mit hyperlobulierten Kernen. Kein signifikanter Anstieg oder Linksverschiebung der neutrophilen Granulopoese oder Erythropoese. Sehr selten Grad-1-Retikulinfibrose
3. Nichtzutreffen der WHO-Kriterien für BCR-ABL+ CML, PV, PMF, MDS oder andere myeloische Neoplasien
4. JAK2-, CALR- oder MPL-Mutation

Differenzialdiagnose der Eosinophilie in Abhängigkeit der Eosinophilie, DifferenzialdiagnosenOrganbeteiligung

Tab. 10.4
Organ DD
Lunge
  • (Allergisches) Asthma bronchiale

  • Nasale Polyposis mit Asthma bronchiale

  • Akute eosinophile Pneumonie

  • Chron. eosinophile Pneumonie

  • Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA; Churg-Strauss-Syndrom)

  • Flüchtiges eosinophiles Infiltrat (Löffler-Infiltrat)

  • Tropische eosinophile Pneumonie, verursacht durch Mikrofilaria

  • Medikamentös induzierte Pneumonie

  • Allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA): allergische Reaktion

Kardiovaskuläres System
  • Löffler-Endokarditis

  • Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA; Churg-Strauss-Syndrom)

  • MPN-Eo

Haut
  • Bullöses Pemphigoid

  • Kutanes T-Zell-Lymphom

  • Systemische Mastozytose

  • Eosinophile Zellulitis: selten, mit erysipelähnlichen Schwellungen

  • Episodisches Angioödem mit Eosinophilie: selten, periodisch auftretende Angioödeme mit Hypereosinophilie

  • Angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie (M. Kimura), v. a. bei asiatischen Männern auftretend

  • Eosinophile pustulöse Follikulitis: selten, v. a. in Japan auftretend

  • Eosinophile Fasziitis

Magen/Darm
  • Eosinophile Ösophagitis

  • Eosinophile Gastroenteritis (Eosinophilic Gastrointestinal Disorder [EGID])

  • Chron.-entzündliche Darmerkrankung (Colitis ulcerosa, M. Crohn)

Lymphknoten
  • Lymphom

  • Systemische Mastozytose

Zentrales und peripheres Nervensystem
  • Eosinophilie-Myalgie-Syndrom

  • Polyneuropathie

  • MPN-Eo

  • HES

Knochenmark
  • MPN-Eo

  • CML, PV, ET, PMF, CMML-Eo

  • MDS-Eo

  • MDS/MPN-Eo

  • AML-Eo (CBF)

  • SM-Eo

Chronische myeloproliferative Neoplasien (CMPN)

Andreas Hochhaus

  • 10.1

    Definition396

  • 10.2

    Chronische myeloische Leukämie (CML)396

    • 10.2.1

      Definition und Epidemiologie396

    • 10.2.2

      Klinische Symptome und Befunde396

    • 10.2.3

      Hämatologische Befunde398

    • 10.2.4

      Zytogenetische und molekularbiologische Befunde398

    • 10.2.5

      Diagnostik399

    • 10.2.6

      Differenzialdiagnostik400

    • 10.2.7

      Verlauf400

    • 10.2.8

      Therapeutische Strategie401

    • 10.2.9

      Medikamentöse Therapie401

    • 10.2.10

      Allogene Knochenmark- oder Blutstammzelltransplantation403

    • 10.2.11

      Therapie der Blastenkrise404

    • 10.2.12

      Therapie spezieller Probleme404

    • 10.2.13

      Verlaufskontrolle405

    • 10.2.14

      Prognose405

    • 10.2.15

      Atypische CML406

    • 10.2.16

      Zusammenfassung406

  • 10.3

    Polycythaemia vera (PV)407

    • 10.3.1

      Definition und Epidemiologie407

    • 10.3.2

      Symptome und Befunde407

    • 10.3.3

      Diagnostik407

    • 10.3.4

      Differenzialdiagnostik408

    • 10.3.5

      Therapie408

    • 10.3.6

      Verlaufskontrollen409

  • 10.4

    Primäre Myelofibrose (PMF)410

    • 10.4.1

      Definition und Epidemiologie410

    • 10.4.2

      Symptome410

    • 10.4.3

      Klinische Befunde410

    • 10.4.4

      Diagnostik410

    • 10.4.5

      Differenzialdiagnostik411

    • 10.4.6

      Therapie411

    • 10.4.7

      Verlaufskontrolle412

  • 10.5

    Essenzielle Thrombozythämie (ET)412

    • 10.5.1

      Definition und Epidemiologie412

    • 10.5.2

      Symptome412

    • 10.5.3

      Klinische Befunde413

    • 10.5.4

      Diagnostik413

    • 10.5.5

      Differenzialdiagnosen414

    • 10.5.6

      Therapie414

    • 10.5.7

      Verlaufskontrollen415

  • 10.6

    Chronische eosinophile Leukämie (CEL), hypereosinophiles Syndrom (HES)415

    • 10.6.1

      Definition415

    • 10.6.2

      Symptome und klinische Befunde416

    • 10.6.3

      Diagnostik416

    • 10.6.4

      Differenzialdiagnosen416

    • 10.6.5

      Therapie417

  • 10.7

    Systemische Mastozytose (SM)418

    • 10.7.1

      Definition, Symptome und klinische Befunde418

    • 10.7.2

      Diagnostik419

    • 10.7.3

      Therapie419

Definition

  • CMPNErkrankungen, Neoplasienchronische myeloproliferative siehe CMPNdie durch eine neoplastische Entartung der myeloischen Zellelemente – d. h. der Granulo-, Mono-, Erythro- und Megakaryopoese – und einen chron. protrahierten Verlauf gekennzeichnet sind. Im Gegensatz zu den akuten Leukämien mit vorwiegendem Auftreten unreifer Leukämiezellen („Blasten“) sind dabei v. a. die reifen Zellen vermehrt vorhanden.

  • Charakteristika:

    • Gesteigerte Proliferation meist mehrerer Zellreihen des Knochenmarks (KM) mit Leukozytose, Erythrozytose, Thrombozytose oder Eosinophilie im peripheren Blut.

    • Die Zellen sind morphologisch und häufig auch funktionell normal. Deshalb findet man bei der mikroskopischen Betrachtung des Blutbilds zwar unreife Vorstufen, aber keine morphologisch abnorme Blastenpopulation.

  • Krankheitsbilder, die zu den CMPN gehören:

    • chronische myeloische Leukämie (CML),

    • Polycythaemia vera (PV),

    • primäre Myelofibrose (PMF),

    • essenzielle Thrombozythämie (ET),

    • chronische Eosinophilenleukämie (CEL)/hypereosinophiles Syndrom (HES),

    • systemische Mastozytose (SM),

    • Übergangsformen zwischen Myelodysplasie und myeloproliferativer Erkrankung.

  • Die einzelnen Krankheitsbilder zeigen eine charakteristische Konstellation hämatologischer und klinischer Befunde und werden nach ihren Hauptmerkmalen unterschieden.

Bei einigen Pat. sind zum Zeitpunkt der Diagnose diese Merkmale nicht in charakteristischer Weise ausgeprägt. Man bezeichnet die Erkrankung in diesem Stadium lediglich als (noch) nicht klassifizierbare CMPN. I. d. R. führt der weitere Verlauf zur Ausprägung der in Tab. 10.1 genannten Merkmale und lässt dann die Zuordnung zu einer der genannten Formen zu.

Chronische myeloische Leukämie (CML)

Definition und Epidemiologie

  • CMLLeukämiechronische myeloische siehe CMLNeoplastische myeloproliferative Erkrankung, die von der pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle ausgeht.

  • Inzidenz: 1,5/100.000/Jahr ohne erkennbare geografische Variation.

  • Ca. 1.200 Neuerkrankungen in Deutschland pro Jahr. Prävalenz durch gute Prognose deutlich steigend.

  • Erkrankungsalter: alle Altersstufen betroffen, Erkrankungsgipfel bei 55–60 Jahren.

Klinische Symptome und Befunde

  • Häufig Zufallsdiagnose anlässlich einer Routineuntersuchung.

  • Charakteristisch:

    • unspezifische Symptome wie Leistungsabfall, Ermüdbarkeit und allgemeines Krankheitsgefühl.

    • organomegaliebedingte Beschwerden mit Völlegefühl im linken Oberbauch oder Schmerzen als Folge von Milzinfarkten sowie ungewollter Gewichtsverlust.

  • Splenomegalie häufig, Hepatomegalie seltener.

  • Selten extramedulläre Manifestationen, zumeist Hautinfiltrate oder vergrößerte Lymphknoten

Hämatologische Befunde

  • Exzessive Vermehrung der granulopoetischen Zellen im KM mit Linksverschiebung bis zu den Myeloblasten bei kontinuierlicher Ausreifung. Häufig Mitbeteiligung der Megakaryopoese.

  • Leitbefund: mäßige bis extreme Leukozytose mit Auftreten unreifer Vorstufen der Granulopoese im peripheren Blut.

  • Differenzialblutbild:

    • Kontinuierliche Linksverschiebung mit Auftreten unreifer Vorstufen der Myelopoese.

    • Chron. Phase: < 10 % Blasten.

    • !

      Höhere Blastenwerte weisen auf eine Akzeleration, > 30 % Blasten im Blut oder KM auf eine Blastenkrise hin.

    • Häufig Eosinophilie und Basophilie.

    • Thrombozytose bei etwa der Hälfte der Patienten.

    • Thrombopenie in der chron. Phase selten.

    • Erhöhte Aktivität der LDH und erhöhte Harnsäurespiegel sind charakteristisch und Ausdruck des gesteigerten Zellumsatzes.

  • Knochenmark:

    • Erheblich vermehrte Zelldichte mit Steigerung v. a. der Granulopoese und häufig auch der Megakaryopoese.

    • Fast vollständiger Ersatz des Fettmarks durch blutbildendes Mark.

    • Initial selten erhöhter Fasergehalt des KM.

    • Eine Markfibrose stellt einen ungünstigen Prognoseparameter dar.

Zytogenetische und molekularbiologische Befunde

Charakteristischer zytogenetischer Befund im KM: Nachweis des Philadelphia-Chromosoms (22q–;Ph) bei 95 % der Pat. (verkürzter langer Arm eines Chromosoms 22 in Knochenmarkmetaphasen, nicht konstitutionell).
  • Hintergrund ist die reziproke Translokation t(9;22)(q34;q11) mit der Zusammenlagerung der Gene BCR und ABL zum BCR-ABL-Fusionsgen.

  • Variante und komplexe Aberrationen sind initial selten. Ca. 5 % der Pat. weisen bei Diagnosestellung zusätzliche prognostisch ungünstige Aberrationen auf wie Trisomie 8 oder 19, Isochromosom 17 oder ein zweites Ph-Chromosom. Der Verlust des Y-Chromosoms oder variante t(9;22)-Translokationen mit Beteiligung weiterer Chromosomen haben keine Prognoserelevanz.

  • Sofern diese Zusatzaberrationen im Verlauf auftreten, sind sie prognostisch ungünstig und können eine Akzeleration der Erkrankung ankündigen.

  • Das BCR-ABL-Gen wird als BCR-ABL-mRNA und als BCR-ABL-Fusionsprotein exprimiert.

  • Transfektionsexperimente und Beobachtungen mit BCR-ABL-transgenen Mäusen, die ein CML-ähnliches Krankheitsbild entwickeln, belegten die pathogenetische Bedeutung des BCR-ABL-Fusionsgens.

Diagnostik

Bei Verdacht auf das Vorliegen einer CMLCMLDiagnostik ist die Initialdiagnostik abhängig vom Grad der Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer hämatologischen Systemerkrankung.
  • Geringe bis mäßige Leukozytose: Beurteilung der Linksverschiebung des Differenzialblutbilds und des Vorliegens einer Basophilie sowie Bestimmung der LDH-Aktivität zur Bekräftigung der Verdachtsdiagnose „CML“ und zur Abgrenzung reaktiver Leukozytosen.

  • Knochenmarkbiopsie mit Aspirationszytologie, histologischer Beurteilung und Zytogenetik.

  • Multiplex-PCR auf BCR-ABL-Transkripte zum Beweis einer BCR-ABL-positiven Erkrankung. Die Durchführung einer sensitiven „nested“ PCR zu Screening-Zwecken wird wegen der hohen Sensitivität mit Gefahr falsch positiver Befunde nicht empfohlen.

  • Zur optimalen Beurteilung der Prognose des Pat. nach klinischen, histologischen, zytologischen, zytogenetischen und molekulargenetischen Kriterien sowie zur Beurteilung der Chancen und Risiken der verschiedenen Therapien werden bei Verdacht auf CML die im Folgenden aufgeführten Schritte empfohlen.

Anamnese
  • Symptome, andere Erkrankungen, Vorerkrankungen, Karnofsky-Index oder WHO-Performance-Status,

  • Erkrankungen von Geschwistern und leiblichen Kindern.

Klinische Untersuchung
  • Milzgröße in cm unter Rippenbogen und/oder sonografisch,

  • Lebergröße in cm in der Medioklavikularlinie,

  • extramedulläre Manifestationen (Lymphknoten, Haut),

  • Zeichen der Herz-, Nieren- oder Leberinsuffizienz. Gefäßstatus. EKG,

  • Körpergröße, Körpergewicht.

Laborparameter
  • BB mit Differenzierung, Retikulozytenzahl, Normoblastengehalt,

  • Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure, LDH, ALAT, ASAT, AP, Bilirubin, Gesamteiweiß, Albumin, Quick-Wert (INR).

Knochenmarkhistologie
  • Giemsa-Färbung: Markarchitektur und -zellularität, Quantifizierung der hämatopoetischen Zellreihen, Blastengehalt, Megakaryozytenmorphologie.

  • Faser-(Gomori-)Färbung: Vermehrung retikulärer und/oder kollagener Fasern.

  • Ggf. Immunhistologie bei besonderen Fragestellungen, z. B. zur Charakterisierung einer Blastenpopulation.

Knochenmarkaspiration
  • Knochenmarkzytologie (Pappenheim-Färbung) mit Differenzierung:

    • Zellularität, Quantifizierung der Zellreihen,

    • Blasten, Promyelozyten, Basophile, Eosinophile, Pseudo-Gaucher-Zellen,

    • Dysplasiezeichen, Megakaryozytenmorphologie.

  • Eisenfärbung.

  • Zytogenetik (Banding) zum Nachweis des Ph-Chromosoms. Bei varianten Formen oder normalem Karyotyp ggf. BCR-ABL-FISH.

  • Erfassung klonaler Zusatzaberrationen.

Molekulargenetik aus peripherem Blut
  • Multiplex-PCR zur Typisierung des dominierenden BCR-ABL-Transkripts und zum Ausschluss atypischer Transkripte.

  • Bei transplantablen Patienten: komplette molekulare HLA-Typisierung, Zahl und Geschlecht der Geschwister und deren HLA-Typisierung, bei geplanter Transplantation (Tx) Check-Untersuchungen nach Vorgabe des Transplantationszentrums.

Differenzialdiagnostik

  • Abgrenzung von den anderen CMPN, insbes. den Frühformen der primären Myelofibrose, der chron. myelomonozytären Leukämie (CMML) und den reaktiven Leukozytosen bei Infektionen und Tumorerkrankungen.

  • Insbes. bei der prognostisch schlechteren atypischen BCR-ABL-negativen CML ist die Abgrenzung gegenüber anderen CMPN und der CMML häufig schwierig und erst mittels Verlaufsbeobachtung möglich.

Verlauf

Die Mehrzahl der CML-Fälle wird in der chron. Phase diagnostiziert.CMLPhasen
  • Chron. Phase:

    • Mediane Dauer: in Abhängigkeit vom Prognoseprofil und initialen Ansprechen auf die Therapie > 20 Jahre. Funktionelle Heilung möglich.

    • Krankheitsverlauf relativ stabil, symptomarm und therapeutisch gut kontrollierbar.

    • Die chron. Phase kann über eine Akzelerationsphase entweder allmählich oder krisenhaft direkt in die Blastenkrise übergehen.

  • Akzelerationsphase:

    • Bei einem Teil der Pat. zu beobachten. Mediane Dauer ca. 1 Jahr.

    • Der Zeitpunkt des Auftretens der Akzeleration ist bei Diagnosestellung für den Einzelfall nicht vorhersagbar.

    • Im Verlauf können verschiedene Merkmale auf eine beginnende Akzeleration hindeuten, z. B. Neuauftreten zusätzlicher zytogenetischer Aberrationen (Isochromosom 17, zweites Ph-Chromosom, Trisomie 8 oder 19, 3q-Aberrationen), Verschlechterung des subjektiven Befindens oder diskrete Veränderungen von BB und anderen Laborparametern (Thrombozytose, Thrombozytopenie, LDH-Aktivitätserhöhung, Anämie).

  • BlastenkriseBlastenkrisebei CMLCMLBlastenkrise:

    • Immunphänotyp und Zeitpunkt des Auftretens können vielfältiger Art sein. Der Beginn wird deshalb häufig unterschiedlich festgelegt.

    • Definition der Blastenkrise der Deutschen CML-Studiengruppe: Anteil der Blasten unter den Leukozyten im peripheren Blut oder den kernhaltigen Zellen im KM ≥ 30 % oder zytologisch oder histologisch gesicherte extramedulläre blastäre Infiltrate.

    • Etwa 30 % der Blastenkrisen sind phänotypisch B-lymphoblastisch, > 60 % morphologisch, zytochemisch und immunzytologisch myeloisch oder myelomonozytär. Selten sind megakaryoblastische, erythroblastische oder biphänotypische Fälle.

    • Bestimmung des Phänotyps durch Durchflusszytometrie, Immunzytologie und Zytochemie.

    • Mediane Überlebenszeit: < 6 Monate.

Therapeutische Strategie

Die Komplexität CMLTherapieder möglichen Therapiestrategien verlangt eine sorgfältige Planung unmittelbar nach Diagnosestellung, möglichst in einem hämatologischen Zentrum.

Primäre Therapieoptionen:
  • Initiale medikamentöse Behandlung mit Hydroxyurea bei massiver Leukozytose vor Eintreffen des BCR-ABL-Status. Bei klinischer Notwendigkeit (Leukostase) Leukapherese.

  • Bei Nachweis der BCR-ABL-Fusion Beginn mit Nilotinib (2 × 300 mg/d), Dasatinib (100 mg/d) oder Imatinib (400–800 mg/d) [Baccarani et al. 2013].

Medikamentöse Therapie

Vorgehen
  • Nach Sicherung der Diagnose wird unmittelbar mit der medikamentösen Therapie begonnen, da eine frühe Therapie die Prognose verbessert.

  • Mit Pat. im generationsfähigen Alter müssen therapiebedingte Einschränkungen der Fertilität besprochen werden. Spermakryopräservation bei jüngeren Männern vor Abschluss der Familienplanung empfohlen.

  • Ziel: zunächst Erreichen einer hämatologischen Remission, d. h. Normalisierung von BB und Milzgröße mit Sistieren aller krankheitsbedingten Symptome und Befunde.

  • Meilensteine nach den European LeukemiaNet(ELN)-Empfehlungen [Baccarani et al. 2013].

  • Nach konsolidierter tiefer molekularer Remission ggf. Absetzen der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) im Rahmen von Studien möglich (therapiefreie Remission); ggf. Erhaltungstherapie mit IFN.

Imatinib
Imatinibbei CMLDer TKI Imatinib (Glivec®) und Imatinib-Generika haben die Therapie der CML grundlegend verändert. Imatinib besetzt kompetitiv die ATP-Bindungsstelle und hemmt selektiv die Tyrosinkinasen ABL, ARG, PDGF-R-α und -β sowie deren Derivate und KIT.
  • Charakteristika:

    • Initialdosis von 400–800 mg/d p. o. in chron. Phase und von 600–800 mg/d p. o. in fortgeschrittenen Phasen.

    • Verbesserte Effizienz bei erhöhter verträglichkeitsadaptierter Initialdosis (600–800 mg/d).

  • Häufigste NW: gastrointestinale Symptome, Flüssigkeitsretention, Muskelkrämpfe, Exantheme.

  • Additive bis synergistische Effekte wurden in vitro bei einer Reihe von Agenzien in Kombination mit Imatinib gefunden. Die Ergebnisse stellen den Hintergrund für eine Kombinationstherapie von Imatinib mit IFN dar.

Nilotinib
Nilotinibbei CMLNilotinib (Tasigna®) wirkt spezifischer auf die BCR-ABL-Inhibition und hemmt auch die Tyrosinkinasen PDGF-R-α und -β sowie deren Derivate und KIT.
  • Charakteristika:

    • Initialdosis von 2 × 300 mg/d p. o. in der Erst- und 2 × 400 mg/d p. o. in der Zweitlinientherapie nach Imatinib-Resistenz,

    • hohe zytogenetische Remissionsrate von > 80 % bei Primärtherapie,

    • gute molekulare Remission (BCR-ABL ≤ 0,1 %) bei 71 % der Pat. in 24 Monaten,

    • keine vollständige Eliminierung der minimalen Resterkrankung,

    • Wirksamkeit auch in den fortgeschrittenen Phasen und bei vielen BCR-ABL-Mutationen (außer T315I).

  • Häufigste NW: Lipaseerhöhung, QTc-Verlängerung, Hyperbilirubinämie. Risiko vaskulärer Ereignisse.

Dasatinib
Dasatinibbei CMLDasatinib (Sprycel®) ist ein Multikinase-Inhibitor und hemmt neben BCR-ABL auch die Tyrosinkinasen PDGF-R-α und -β sowie deren Derivate, SRC und KIT.
  • Charakteristika:

    • Initialdosis von 100 mg/d p. o. in chron. Phase und von 140 mg/d p. o. in fortgeschrittenen Phasen,

    • hohe zytogenetische und gute molekulare Remissionsrate bei Primärtherapie,

    • keine vollständige Eliminierung der minimalen Resterkrankung,

    • Wirksamkeit auch bei imatinibresistenten Mutationen (außer T315I).

  • Häufigste NW: Pleuraergüsse, Thrombozytopenie, QTc-Verlängerung. Erhöhtes Risiko pulmonaler Hypertonie.

Die TKI-Therapie ist auch nach Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission in unveränderter Dosis fortzusetzen, da eine weitere Depletion der Tumorlast beobachtet wurde und eine Unterdosierung die Resistenzentwicklung begünstigt.

Bosutinib
Bosutinib, bei CMLBosutinib (Bosulif®) ist ein BCR-ABL-/SRC-Inhibitor mit besonderem Spektrum der Targetproteine. Die PDGF-Rezeptoren und KIT werden nicht gehemmt. Bosutinib kommt zum Einsatz nach Versagen anderer TKI.
Häufigste NW: Lebertoxizität, Diarrhö.
Ponatinib
Ponatinibbei CMLPonatinib (Iclusig®) weist als erster TKI Aktivität gegen die ABL-T315I-Mutation auf. Bisher sind keine spezifischen Resistenzmutationen bekannt. Ponatinib wird nach Resistenz anderer TKI, insbes. bei Vorliegen der T315I-Mutation eingesetzt. Unter der ursprünglichen Dosis von 45 mg/d traten in 20 % der Fälle vaskuläre Ereignisse auf (VEGFR-Hemmung!). Deshalb wird eine Dosis von 30 mg/d und – wenn möglich – eine allogene SZT in Remission empfohlen.
Interferon-α (IFN)
Interferon-αbei CMLDieses Medikament kann über seine immunmodulierende Aktivität in 70–80 % der Fälle stabile hämatologische Remissionen und in 5–15 % der Fälle dauerhafte komplette zytogenetische Remissionen induzieren. Pat. mit gutem zytogenetischem Ansprechen (≤ 35 % Philadelphia-Chromosom-positive Metaphasen) haben einen Überlebensvorteil. Nach komplettem zytogenetischem Ansprechen liegt die 10-Jahres-Überlebensrate bei 72 %, bei Niedrigrisikopatienten bei 81 %. Bei kontinuierlicher kompletter zytogenetischer Remission sinkt unter fortgesetzter Therapie mit IFN die Konzentration der BCR-ABL-mRNA-Transkripte.
  • Dosierung (historisch): Roferon® oder Intron A® Initialdosis von 3 Mio. IE/d s. c. mit schrittweiser Dosiseskalation auf bis zu 9 Mio. IE/d.

  • Zur Verbesserung von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik wurden pegylierte Langzeit-Interferonpräparate (z. B. PEG-Intron®, Pegasys®) entwickelt. In Phase-I- bis -III-Studien wurde über eine verbesserte Wirksamkeit bei besserer Verträglichkeit im Vergleich zu konventionellem IFN berichtet.

Hydroxyurea (HU) als Initialtherapie
  • Hydroxyharnstoffbei CMLS-Phasen-spezifischer Inhibitor der DNA-Synthese.

  • Initialdosis: 40 mg/kg KG/d p. o.; Modifikation nach Leukozyten- und Thrombozytenwerten.

  • NW: gastrointestinale Beschwerden, seltener dermatologische Erscheinungen wie Haut- und Nagelatrophie sowie Lichtdermatosen.

Eine Hydroxyurea-Monotherapie ist nur als Initialtherapie vor TKI (bis zum Nachweis der BCR-ABL-Fusion), nach Versagen einer TKI-Therapie und bei atypischer BCR-ABL negativer CML indiziert.

Allogene Knochenmark- oder Blutstammzelltransplantation

Vorgehen
Stammzelltransplantationbei CMLKnochenmarktransplantationbei CMLBlutstammzelltransplantationbei CMLCMLStammzelltransplantationCMLKnochenmarktransplantationBei Pat. bis zu einem Alter von 60 J. erfolgt direkt nach Diagnosestellung die HLA-Typisierung der Geschwistern. Ist kein passender Familienspender verfügbar, sollte beim Versagen einer initialen medikamentösen Therapie [siehe ELN-Kriterien, Baccarani et al. 2013] eine Fremdspendersuche eingeleitet werden.
Erfolgsaussichten
Unter Berücksichtigung des medianen Alters und der Genetik der HLA-Antigene ist eine mit einem hohen kurativen Potenzial verbundene HLA-identische Geschwisterspendertransplantation möglich. Mit neuen Konditionierungstherapien geringerer Toxizität können auch Pat. in höherem Alter erfolgreich transplantiert werden. Die Überlebenswahrscheinlichkeit wird überwiegend von der transplantationsassoziierten Mortalität bestimmt, die bei 10–30 % liegt. Das individuelle Risiko ist abhängig von Patientenalter, Begleiterkrankungen, Phase der Erkrankung und Geschlecht des Spenders (bei männlichen Pat.). Drohende Rezidive können durch quantitative PCR früh erkannt und mit TKI oder Transfusion von Spenderlymphozyten behandelt werden.

Die Überlebenszeiten von Pat., die in der chron. Phase transplantiert werden, sind deutlich besser als bei Tx in der akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise. Bei den in der chron. Phase transplantierten Pat. zeigen diejenigen, die innerhalb eines Jahres nach Diagnosestellung transplantiert werden, die besten Überlebenszeiten.

Medikamentöse Vortherapie
Eine Vortherapie mit IFN hat keinen negativen Einfluss, wenn IFN mind. 90 Tage vor der Tx abgesetzt wird. Imatinib hat keinen negativen Einfluss auf die Tx. Der Effekt von pegyliertem IFN, Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib und Ponatinib auf eine nachfolgende Tx ist noch nicht abschließend geklärt.
Toxizität
Durch modifizierte Tx-Protokolle konnte die Dosis der Konditionierungstherapie und die mit ihr verbundene Toxizität durch Ausnutzung der immuntherapeutischen Potenz der Lymphozyten des Spenders reduziert werden. Mit Unterstützung einer intensivierten immunsuppressiven Therapie können Spender- und Empfängerhämatopoese über einen längeren Zeitraum koexistieren („dosismodifizierte Transplantation“).

Therapie der Blastenkrise

  • Blastenkrisebei CMLTherapie der Wahl für TKI-naive Pat.: Imatinib in einer Dosierung von 600 mg/d oder Dasatinib 140 mg/d.

  • Kombinationschemotherapie nach Imatinib-Vortherapie: Verwendung von Anthrazyklinen, Ara-C und Thioguanin oder Purinethol.

  • Bei 10–20 % der Pat. wird durch ein aggressives Vorgehen eine zweite chron. Phase erreicht. Blastenzahlen und subjektive Symptome werden aber bei vielen Pat. zunächst günstig beeinflusst.

  • Allogene SZT während der Remission: Indikationsprüfung bei häufigen sekundären Resistenzen nach relativ kurzer Remissionsdauer.

  • Lymphatische BlastenkriseBlastenkriselymphatische:

    • Zunächst Imatinib, da es häufig hämatologische Remissionen induziert, die allerdings noch weniger dauerhaft sind als in der myeloischen Blastenkrise.

    • Mit Imatinib vorbehandelte Pat. erhalten Zytostatika, die bei der Therapie der ALL Verwendung finden: Vincristin, Prednison, mit oder ohne Anthrazykline, bei Möglichkeit in Form der ALL-Induktionstherapie.

    • Mediane Überlebenszeit: nur 3–6 Monate.

Therapie spezieller Probleme

  • Stark vergrößerte Milz oder extramedulläre blastäre Manifestationen: kleine Strahlendosen indiziert. Limitiert wird dieses Vorgehen durch häufig beobachtete Leuko- und Thrombozytopenien.

  • Massive Milzvergrößerung, die durch abdominale Schmerzen und Hypersplenismus mit Thrombozytopenie und Anämie verkompliziert ist: Splenektomie.

  • Thrombozytose mit Plättchenzahlen > 1.000.000/µl:

    • Bei etwa 5 % der Pat. zum Diagnosezeitpunkt feststellbar.

    • !

      Im Verlauf neu auftretend kann eine Thrombozytose die Akzeleration der Erkrankung anzeigen.

    • Eine niedrig dosierte Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern erfolgt unter Beachtung möglicher Blutungskomplikationen.

  • Leukozytose > 200.000/µl: Gefahr eines Leukostasesyndroms durch Hyperviskosität!

  • Primäres Therapieziel: Reduktion der Leukozytenzahl durch Leukapherese und Therapie mit Hydroxyurea oder TKI.

  • Kein Allopurinol wegen Xanthin-Akkumulation. Besser Alkalisierung durch Natriumbikarbonat mit reichlich Flüssigkeit zur Optimierung der Harnsäure-Clearance.

Verlaufskontrolle

  • Klinische Untersuchung, BB mit Differenzialblutbild und Thrombozytenzahl: Kontrollabstände abhängig von Therapieform und Therapiephase sowie individuellem Verlauf der Erkrankung:

    • In der Initialphase der Therapie kurzfristige Kontrollen, nach Erreichen einer stabilen Phase monatlich,

    • Nach Eintritt der Remission vierteljährliche Kontrollen des klinischen Status und der Laborbefunde (Elektrolyte, Transaminasen, Bilirubin, Kreatinin).

  • Knochenmarkaspiration: in Abhängigkeit vom Verlauf bis zur kompletten zytogenetischen Remission 3- bis 6-monatlich. Danach nur bei Resistenz oder Zytopenien.

  • Knochenmarkhistologie: nach Bedarf bei V. a. sekundäre Myelofibrose, therapieinduzierte Zytopenie, Akzeleration.

  • Zytogenetische Untersuchungen: 3- bis 6-monatliche Durchführung zum Nachweis der Remissionsqualität und zur frühzeitigen Entdeckung einer klonalen Evolution. Die quantitative Real-Time-PCR erlaubt die rasche Beurteilung der Remissionsqualität und -dynamik aus dem peripheren Blut bei Pat. nach Therapie mit TKI, IFN oder allogener SZT.

  • BCR-ABL-Mutationsanalyse: bei Verdacht auf TKI-Resistenz, d. h. Nicht-Erreichen der ELN-Kriterien des Ansprechens, Verlust der hämatologischen oder zytogenetischen Remission, mind. 5-facher BCR-ABL-Anstieg mit Verlust der guten molekularen Remission (BCR-ABL > 0,1 %).

Prognose

  • Prognoseparameter zum Diagnosezeitpunkt:CMLPrognose Sokal-Score und Hasford-(Euro-)Score (etabliert vor Einführung der TKI-Therapie). Euro-Score: Parameter sind Alter, Milzgröße in cm unter dem Rippenbogen, Blasten, Eosinophile und Basophile im peripheren Blut, Thrombozyten.

    • Niedriges Risiko: Score-Wert < 780.

    • Intermediäres Risiko: Score-Wert von 780–1.480.

    • Hohes Risiko: Score-Wert > 1.480.

  • Unter TKI-Therapie EUTOS-ScoreEUTOS-Score zur Vorhersage der kompletten zytogenetischen Remission etabliert: Niedrigrisiko < 87; Hochrisiko ≥ 87.

EUTOS-Score = Basophile × 7 + Milzgröße unter dem Rippenbogen × 4
  • Die Prognose ist weiterhin abhängig vom Erreichen einer minimalen Tumorlast unter Therapie. Das therapeutische Ansprechen wird auf 3 Ebenen geprüft:

    • Hämatologisches Ansprechen: Normalisierung der peripheren Blutwerte und der Milzgröße.

    • Zytogenetisches Ansprechen: Reduktion des Anteils Ph-Chromosom-positiver Metaphasen im KM.

    • Molekulares Ansprechen: Reduktion von BCR-ABL-mRNA-Transkripten.

  • Therapieziele unter Imatinib: komplette hämatologische Remission nach 3 Mon., gute zytogenetische Remission und BCR-ABL < 10 % nach 6 Mon., komplette zytogenetische Remission und BCR-ABL < 1 % nach 12 Mon., gute molekulare Remission (BCR-ABL < 0,1 %) nach 18 Monaten. Unter Nilotinib und Dasatinib ist das initiale Ansprechen deutlich rascher als unter Imatinib.

  • Minimale Resterkrankung: Begriff ist veraltet und bezieht sich auf den Nachweis leukämischer Zellen bei Pat. in zytogenetischer Remission. Ziele der Quantifizierung der Resterkrankung sind:

    • Unterscheidung von Pat. mit verschiedenen Graden der Resterkrankung, die von einem intensivierten oder reduzierten Therapieregime profitieren könnten,

    • Optimierung des Zeitpunkts einer Rezidivtherapie,

    • Identifizierung von Pat., bei denen die Therapie abgesetzt werden kann.

Atypische CML

  • CMLatypischeDefinition: CML ohne BCR-ABL-Fusion.

  • Häufigkeit: ca. 5 % der phänotypischen CML-Fälle.

  • Es wurde eine enge Beziehung zwischen Philadelphia-Chromosom-negativer/BCR-ABL-negativer CML und CMML bzgl. Alter, Milzgröße, peripheren Blutparametern und Zahl der Erythroblasten im Knochenmark beschrieben.

  • BCR-ABL-negative CML: betrifft v. a. ältere Patienten. Sie ist gekennzeichnet durch niedrigere initiale Leukozytenzahlen, niedrigere Basophilenzahlen, niedrigere Thrombozytenzahlen und einen niedrigeren Karnofsky-Index als die BCR-ABL-positive CML. Häufig Mutationen des CSF3R oder von SETBP1. Eine alternative Tyrosinkinaseaktivierung (z. B. PDGFR-α oder -β, JAK2, FGFR1) kann durch Fusion mit unterschiedlichen Partnergenen erfolgen. Die Durchführung einer zytogenetischen und ggf. auch spezieller molekulargenetischer Untersuchungen ist deshalb im Einzelfall empfehlenswert, da sich hierdurch Therapieoptionen mit selektiven TKI ergeben können.

  • Therapie: im Fall fehlender richtungweisender Marker individuell und symptomorientiert mit Hydroxyurea, niedrig dosiertem Ara-C, IFN oder allogener SZT.

Zusammenfassung

Die jüngsten diagnostischen und therapeutischen Fortschritte führten zu einer zunehmenden Komplexität des Managements von CML-Patienten. Offene Fragen sind Heilungsmöglichkeiten durch medikamentöse Therapie, optimaler Zeitpunkt einer SZT, Langzeittoxizität, Resistenzentwicklung und Langzeitüberleben unter TKI-Therapie. Eine Therapie von CML-Pat. in klinischen Studien wird deshalb empfohlen. Außerhalb klinischer Studien wird eine initiale medikamentöse Therapie mit Nilotinib, Imatinib oder Dasatinib empfohlen. Die Indikationsstellung einer allogenen SZT erfolgt nach dem individuellen Transplantationsrisiko und dem frühen Ansprechen auf die TKI-Therapie.

Polycythaemia vera (PV)

Definition und Epidemiologie

  • Polycythaemia veraDefinition: klonaler Stammzelldefekt der Hämatopoese mit im Vordergrund stehender unregulierter Proliferation der Erythropoese. Meist wird zusätzlich eine Proliferation der Granulopoese und der Megakaryopoese mit peripherer Leukozytose und Thrombozythämie beobachtet.

  • Erkrankung des höheren Lebensalters mit Erkrankungsgipfel im 6. Lebensjahrzehnt.

  • Ätiologie: unbekannt.

  • Ursache: häufig konstitutionelle Aktivierung der Tyrosinkinase JAK2 durch homo- oder heterozygote Mutation V617F.

  • Zwei Phasen:

    • Initiale, proliferative Phase mit erhöhter Erythrozytenmasse.

    • Sog. „Spent“-Phase, in der das Bild durch eine zunehmende Zytopenie, Knochenmarkfibrose, extramedulläre Hämatopoese und zunehmende Splenomegalie gekennzeichnet ist. In ca. 10 % der Fälle entwickelt sich im Langzeitverlauf eine akute myeloische Leukämie.

Symptome und Befunde

  • Diese resultieren aus der Erhöhung des Blutvolumens und der Blutviskosität.

  • Es besteht ein erhöhtes Thromboembolierisiko, v. a. bei zusätzlicher Thrombozythämie.

  • Symptome und Befunde werden v. a. bei älteren Menschen wesentlich von Gefäßstatus und Herz-/Lungenfunktion mit beeinflusst.

  • Häufig unspezifische Beschwerden:

    • Durchblutungsstörungen der Extremitäten: Raynaud-Symptomatik, Akrozyanose, Erythromelalgie.

    • Zerebrale Minderdurchblutung: Schwindel, Ohrensausen, Kopfschmerzen, Synkopen, Sehstörungen, Parästhesien.

    • Pruritus, v. a. nach heißen Duschen oder Bädern.

  • Befunde: Plethora, Fundus polycythaemicus, Splenomegalie, Thrombose- und evtl. Blutungsneigung, sekundäre Gicht und Hypertonie (ca. 20 %).

Diagnostik

  • Anamnese unter besonderer Berücksichtigung von PV-assoziierten klinischen Symptomen, außerdem Beachtung von Begleiterkrankungen.

  • Körperliche Untersuchung: Leber- und Milzgröße, Augenhintergrund, Puls und Blutdruck.

  • Labordiagnostik: BB einschließlich Differenzialblutbild, Hkt. und Retikulozytenzahl (erhöht bei okkulter Blutung!), Blutgasanalyse, Erythropoetin, Ferritin, Zinkprotoporphyrin (ZPP), LDH, ALAT, ASAT, AP, Bilirubin, Elektrolyte (Achtung: Pseudohyperkaliämie im Serum bei Thrombozytose), Kreatinin, Harnsäure, Cholesterin, Triglyzeride, Quick-Wert, PTT, Hb-Elektrophorese bei Kindern und Adoleszenten (Hämoglobinopathien!).

  • Knochenmark: Zytologie und Histologie mit Eisen- und Faserfärbung.

  • Rö-Thorax, Echokardiografie, Lungenfunktionsprüfung.

  • Sonografie des Abdomens zur Beurteilung von Leber- und Milzgröße.

  • Mutationsstatus des JAK2-Gens (V617F-Mutation, meist homozygot, oder Exon-12-Mutation),

WHO-Diagnosekriterien Tab. 10.2.
Die Diagnose einer PV kann gestellt werden, wenn entweder alle Major-Kriterien oder die Major-Kriterien 1 und 2 und das Minor-Kriterium erfüllt sind.

Differenzialdiagnostik

Bei nur mäßig ausgeprägten Symptomen und Befunden muss die PV gegen sekundäre Erythrozytosen (Polyglobulien) abgegrenzt werden. Sie kommen am häufigsten vor
  • in Form der Stresserythrozytose, v. a. bei starken Rauchern,

  • als Hypoxiefolge bei chron. Herz- und Lungenerkrankungen,

  • bei Erythropoetin produzierenden Tumoren (Hypernephrom und Leberzellkarzinom).

In Einzelfällen können die anderen CMPN bei Krankheitsbeginn eine PV imitieren. Einzelne Fälle sind nur durch Verlaufsbeobachtung von der primären Myelofibrose (PMF) oder der essenziellen Thrombozythämie (ET) abzugrenzen.

Therapie

Eine kurative Therapie ist nicht bekannt. Polycythaemia veraTherapie
  • Therapieziele: Vermeidung von Gefäßkomplikationen und Beseitigung von Symptomen, die die Lebensqualität einschränken.

  • Indikation zur Therapie bei

    • Hkt. > 55 %.

    • krankheitsspezifischen Symptomen bei erhöhtem Hkt.-Wert > 45 %.

    • Thrombozytenwerten > 1.000.000–1.500.000/µl.

    • symptomatischer Splenomegalie.

Aderlasstherapie
  • Hierdurch am schnellsten und am einfachsten Normalisierung von Blutvolumen und Hyperviskosität. Polycythaemia veraAderlasstherapieAderlasstherapie, Polycythaemia vera

  • Ziel: Erreichen einer eisendefizitären Erythropoese mit ZPP-Werten von 100–150 mol/Mol Häm (normal: < 40 mol/Mol).

  • Durchführung:

    • Beginn mit Aderlässen von 250–500 ml in 2- bis 3-tägigen Abständen (bei Herzinsuffizienz oder älteren Pat. 200–300 ml/Wo.), bis der Hkt. < 45 % liegt. U. U. gleichzeitige Hämodilution.

    • Die Aderlassfrequenz ist im Verlauf den Hkt.-Werten anzupassen, deren Optimum individuell unterschiedlich meist zwischen 40 und 50 % liegt.

  • Um eine Stimulation der Erythropoese zu vermeiden, wird der sich sekundär entwickelnde Eisenmangel nicht ausgeglichen.

  • Die Aderlasstherapie senkt die Thrombozytenzahl nicht, häufig ist das Gegenteil der Fall.

Medikamentöse Therapie
  • Indikationen zur zytoreduktiven Therapie:

    • zu hohe Aderlassfrequenz (> 2 ×/Mon.),

    • ausgeprägte Thrombozytose (> 1.000.000–1.500.000/µl),

    • abgelaufenes thromboembolisches Ereignis,

    • symptomatische Splenomegalie,

    • Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen,

    • Mikrozirkulationsstörungen, die nicht auf ASS ansprechen.

  • Standardtherapie: Hydroxyurea, initial 20 mg/kg KG/d, Fortsetzung in Abhängigkeit von Hb-Wert, Leukozyten- und Thrombozytenzahl.

  • Bei Versagen der Standardtherapie:

    • Ruxolitinib (Jakavi®): Anfangsdosis 2 × 10 mg/d, Anpassung der Dosis nach BB und Verträglichkeit

    • IFN: 3 × 3 Mio. IE/Wo. s. c., Steigerung der Dosis nach BB und Verträglichkeit. Verbesserte Wirksamkeit und Verträglichkeit durch pegylierte Interferone.

  • Thrombozytenaggregationshemmer: bei Pat. ohne klinische Blutungsneigung in niedriger Dosis (100 mg/d), wenn folgende Beschwerden vorliegen:

    • Erythromelalgie,

    • transiente ischämische Attacken,

    • koronare Ischämien,

    • Mikrozirkulationsstörungen.

  • Splenektomie:

    • Mit hoher Morbidität und Mortalität verbunden.

    • Strenge Indikationsstellung durch Hämatologen zusammen mit dem Chirurgen.

    • Wichtig sind Vor- und Nachbehandlung mit Hydroxyurea zur Thromboembolieprophylaxe und zur Verhinderung einer schnellen Größenzunahme der Leber.

    • Vor operativen Eingriffen müssen Pat. mit PV gut eingestellt werden, da bei schlecht kontrollierten BB-Werten ein deutlich erhöhtes OP-Risiko besteht.

  • JAK-Inhibitoren mit unterschiedlicher Spezifität befinden sich in klinischer Erprobung.

Verlaufskontrollen

  • Klinische Untersuchung, BB und Thrombozytenzahl:

    • Kontrollabstände abhängig von Therapieform und -phase sowie dem individuellen Verlauf: während der Initialphase der Therapie kurzfristig, nach Erreichen einer stabilen Phase monatlich.

    • Gelegentlich ergeben sich lange aderlassfreie Phasen, in denen eine Verlängerung der Kontrollabstände möglich ist.

  • Im Verlauf vierteljährliche Kontrollen des gesamten klinischen Status und der Laborbefunde.

  • Jährliche Untersuchung: entspricht der Diagnostik im Rahmen der Diagnosestellung.

  • KM-Verlaufsuntersuchungen zur Erfassung der seltenen Übergänge in eine akute Leukämie oder eine Myelofibrose richten sich nach dem individuellen Verlauf, i. d. R. werden alle 2–3 J. entsprechende Untersuchungen empfohlen: Zytologie und Histologie!

Primäre Myelofibrose (PMF)

Definition und Epidemiologie

  • PMFMyelofibrose, primäre siehe PMFDefinition: klonale Stammzellerkrankung mit frühzeitiger Myelofibrose und Osteosklerose sowie extramedullärer Hämatopoese. Im Verlauf der Erkrankung zunehmende Splenomegalie, Anämie oder Panzytopenie.

  • Mittleres Erkrankungsalter: 60 Jahre.

  • Ursache: häufig konstitutionelle Aktivierung der Tyrosinkinase JAK2 durch homo- oder heterozygote Mutation V617F. Alternativ CALR- oder MPL-Mutationen.

  • Inzidenz: nicht sicher bekannt, seltener als die PV.

Symptome

  • Splenomegaliebedingte Oberbauchbeschwerden,

  • anämiebedingte Leistungsminderung,

  • nicht exakt definierbare „rheumatoide“ Glieder- und Gelenkschmerzen.

Klinische Befunde

  • Blässe von Haut und Schleimhäuten, Splenomegalie.

  • Peripheres Blut:

    • Anämie mit z. T. deutlicher Vermehrung der Normoblasten und Linksverschiebung der Granulopoese bis hin zu Myeloblasten.

    • Poikilozytose, Anisozytose, „Tränentropfenform“ der Erythrozyten.

    • Anfangsphase: meist Leuko- und Thrombozytose, Splenomegalie mit extramedullärer Hämatopoese.

    • Erhöhte Harnsäure- und LDH-Werte.

  • Knochenmark:

    • Zytologie: meist unergiebig (Punctio sicca).

    • Histologie: in Frühstadien Hyperplasie von Megakaryopoese und Granulopoese möglich und mit der Diagnose vereinbar. Im typischen Fall Knochenmarkfibrose, zusätzlich in Abhängigkeit vom Entwicklungsstadium hämatopoetische Anteile nachweisbar. Dabei Dominanz atypischer Megakaryozyten. In Spätstadien nur noch Fibrose und Sklerose.

Diagnostik

  • Anamnese: klinische Symptome, Begleiterkrankungen.PMFDiagnostik

  • Körperliche Untersuchung: Leber- und Milzgröße.

  • Labordiagnostik: BB einschließlich Differenzialblutbild und Thrombozytenzahl, Retikulozytenzahl, Quick-Wert, PTT, GPT, GOT, AP, Bilirubin, Elektrolyte, Kreatinin, Harnsäure, LDH.

  • Knochenmark: Zytologie und Histologie mit Eisen- und Faserfärbung.

  • Molekulargenetische Untersuchung zum Ausschluss einer BCR-ABL-Rearrangierung und ggf. Nachweis der JAK2-, CALR- oder MPL-Mutationen.

  • Rö-Thorax.

  • Sonografie des Abdomens zur Beurteilung von Leber- und Milzgröße.

Differenzialdiagnostik

  • Andere CMPN,

  • Markfibrosen bei malignen und entzündlichen Erkrankungen,

  • interstitielle Myelitis,

  • Haarzellleukämie,

  • akute Myelofibrose (akute Leukämie mit begleitender Fibrose, am häufigsten AML FAB M7),

  • MDS mit Fibrose.

Therapie

Eine kurative Therapie ist nicht bekannt – abgesehen von den seltenen jüngeren Pat., bei denen die allogene SZT zu erwägen ist.PMFTherapie
Substitution von Blutprodukten
  • Erythrozytenkonzentrate bei Hb-Konzentration < 8 g/dl und klinischer Symptomatik,

  • ggf. Eisenentzug durch Deferasirox (Exjade®),

  • Thrombozytenkonzentrate in ausgewählten Fällen bei Blutung.

Medikamentöse Therapie
Eine gesicherte Therapie der PMF ist nicht bekannt.
Therapeindikation nach Prognosekriterien (Cervantes-Score: Alter > 65 J., konstitutionelle Symptome, Anämie, Leukozytose > 25.000/µl, Blasten im peripheren Blut > 1 %).
Folgende Therapieverfahren können versucht werden:
  • Hydroxyurea: initial 0,5–1 g/d p. o., Fortsetzung in Abhängigkeit von Hb-Wert, Leukozyten- und Thrombozytenzahl.

  • Ruxolitinib (Jakavi®, JAK1/2-Inhibitor): gute Erfahrungen bei der Therapie konstitutioneller Symptome und der Splenomegalie. Auch bei nichtmutiertem JAK2 wirksam. Dosierung abhängig von der Thrombozytenzahl (2 × 10 bis 2 × 20 mg/d).

  • IFN: 3 × 3 Mio. IE/Wo. s. c., evtl. Dosissteigerung nach BB und Verträglichkeit.

  • Erythropoetin:

    • Bei fehlendem Ansprechen der Anämie auf Androgene Therapieversuch möglich.

    • Dosierung: 30.000 E/Wo.

  • Pomalidomid und andere Imide: Erfahrungen bei PMF im Rahmen klinischer Studien.

  • Bei Thrombozytenzahlen > 1.000.000–1.500.000/µl, thromboembolischen Komplikationen, splenomegaliebedingten Beschwerden: myelosuppressive Therapie mit z. B. Hydroxyurea in vorsichtiger Dosierung.

  • Bei intolerablen splenomegaliebedingten Beschwerden und hohem Transfusionsbedarf durch Hypersplenismus: u. U. Splenektomie oder Milzbestrahlung in niedrigen Dosen.

Allogene Stammzelltransplantation
Bei jungen Pat. ist die Prüfung der Möglichkeit einer allogenen SZT wichtig, da diese die einzige kurative Option darstellt.

Verlaufskontrolle

  • Körperliche Untersuchung, BB und Sonografie des Abdomens: Abstände abhängig von der Therapieform und vom individuellen Verlauf der Erkrankung.

  • Im Verlauf vierteljährliche Kontrollen des gesamten klinischen Status und der Laborbefunde, inkl. Eisenstatus (ZPP).

  • Jährliche Untersuchung: entspricht dem Programm der Diagnostik im Rahmen der Diagnosestellung.

  • KM-Verlaufsuntersuchungen zur Erfassung der Progression oder der Übergänge in eine akute Leukämie richten sich nach dem individuellen Verlauf, i. d. R. werden alle 2–3 J. entsprechende Untersuchungen empfohlen.

Essenzielle Thrombozythämie (ET)

Definition und Epidemiologie

Die ETEssenzielle ThrombozythämieThrombozythämie, essenzielle siehe Essenzielle Thrombozythämie ist eine myeloproliferative Erkrankung, die in erster Linie die megakaryozytäre Zellreihe betrifft. Charakteristischerweise ist die periphere Thrombozytenzahl erhöht. Im KM sind die Megakaryozyten stark vermehrt sowie oft deutlich vergrößert, hyperlobuliert und in Gruppen gelagert. Die Diagnose wird meist durch Ausschluss der häufigeren reaktiven Ursachen der Thrombozytose und durch Ausschluss anderer myeloproliferativer Erkrankungen gestellt.
Die ET tritt meist bei Pat. im mittleren Lebensalter auf. Wegen der allgemeinen Verfügbarkeit automatischer Plättchenzählgeräte wird sie heute häufiger und auch bei jüngeren Pat. diagnostiziert.
Häufig Mutationen von JAK2 (V617F-Mutation, meist heterozygot), MPL oder CALR.

Symptome

  • Häufigste Symptome: Mikrozirkulationsstörungen und funktionelle Beschwerden.

  • Thromboembolische Komplikationen: Hauptursachen von Morbidität und Mortalität.

  • Blutungsereignisse: Wurden diese früher als häufige Symptome der ET betrachtet, zeigen neuere Untersuchungen, dass größere oder lebensbedrohliche Blutungen eher selten auftreten und dies meist nur bei sehr hohen Plättchenzahlen.

Etwa ⅓ aller ET-Pat. sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ohne Symptome und bleiben häufig über viele Jahre beschwerdefrei.

Klinische Befunde

Befunde der körperlichen Untersuchung:
  • Zeichen eines thromboembolischen Ereignisses,

  • Erythromelalgie (schmerzhafte Rötung der Akren),

  • (Hepato-)Splenomegalie.

Die Diagnosestellung erfolgt nach den WHO-Kriterien 2016 (Tab. 10.3).
Die Diagnose der ET verlangt alle 4 Major-Kriterien oder die Major-Kriterien 1–3 und das Minor-Kriterium.
Die KM-Diagnostik (inklusive Histologie) spielt in der Diagnosestellung eine wichtige Rolle!

Diagnostik

  • Anamnese: klinische Symptome, Essenzielle ThrombozythämieDiagnostikBegleiterkrankungen, kardiovaskuläre Risikofaktoren.

  • Körperliche Untersuchung: Leber- und Milzgröße, Gefäßstatus.

  • Labor: BB einschließlich Differenzialblutbild, Thrombozytenzahl, Retikulozytenzahl, Quick-Wert, PTT, ALAT, ASAT, AP, Bilirubin, Elektrolyte (Achtung: Pseudohyperkaliämie im Serum möglich), Kreatinin, Harnsäure, LDH, Ferritin.

  • Knochenmark: Zytologie und Histologie mit Eisen- und Faserfärbung.

  • Chromosomenanalyse: nicht obligat, außer bei Verdacht auf CML oder Myelodysplasie.

  • Molekulargenetische Untersuchung: Ausschluss der BCR-ABL-Translokation, Mutationsdiagnostik des JAK2-Gens (V617F-Mutation) oder von CALR. Seltener Mutationen des Thrombopoetin-Rezeptors MPL.

  • Rö-Thorax.

  • Sonografie des Abdomens.

Differenzialdiagnosen

  • Andere Erkrankungen des myeloproliferativen Formenkreises, wenn diese mit einer Thrombozythämie verbunden sind, insbes. hyperplastische Frühformen der Osteomyelofibrose oder eine PV, die mit noch normalen Hb- oder Hkt.-Werten einhergeht,

  • CML mit hoher Thrombozytenzahl,

  • reaktive Thrombozytosen, insbes. bei chron.-entzündlichen Erkrankungen, chron. Infektionen, Malignomen, Eisenmangel, nach Splenektomie.

Therapie

Eine kurativeEssenzielle ThrombozythämieTherapie Therapie ist nicht bekannt. Die Behandlung der ET stellt einen Kompromiss zwischen der Behandlung ET-bedingter Beschwerden einerseits und dem Auftreten medikamentös bedingter NW andererseits dar.
Behandlungsstrategien
  • Zytostatische Behandlung mit Hydroxyurea: Beginn mit 20 mg/kg KG/d, Fortsetzung in Abhängigkeit von Hb-Wert, Leukozyten- und Thrombozytenzahl.

  • Zytoreduktion durch IFN (3 × 3–5 Mio. IE/Wo.) oder PEG-Interferon. Anagrelide (0,5–2 mg/d) hat Einfluss auf die periphere Thrombozytenzahl, nicht jedoch auf die Proliferation und Fibrosierung des Knochenmarks.

  • Niedrig dosierte ASS (50–100 mg/d).

  • Keine medikamentöse Therapie, sondern abwartende und beobachtende Strategie.

Um für den individuellen ET-Pat. eine optimale Behandlungsstrategie zu finden, wird zunächst eine Risikostratifikation vorgenommen:
  • HochrisikopatientenEssenzielle ThrombozythämieHochrisikopatientenEssenzielle ThrombozythämieRisikostratifizierung: Alter > 60 J. oder thromboembolische bzw. Blutungskomplikationen im Zusammenhang mit der ET oder Plättchenzahl > 1.500.000/µl.

  • Niedrigrisikopatienten: Essenzielle ThrombozythämieNiedrigrisikopatientenAlter < 60 J. und Plättchenzahl < 1.500.000/µl und asymptomatischer Zustand oder nur Mikrozirkulationsstörungen.

  • Manche Autoren unterscheiden noch eine sog. intermediäre Risikogruppe: Alter 40–60 J. und Plättchenzahl < 1.500.000/µl und asymptomatischer Zustand.

  • Die Thrombozytenzahl 1.500.000/µl als Grenze der Risikostratifikation ist umstritten.

Risikoadaptierte Therapie
  • Hochrisikopatienten: Essenzielle ThrombozythämieHochrisikopatientenIndikation zur zytoreduktiven Behandlung. Eine optimale zytoreduktive Medikation ist allerdings nicht bekannt. Hydroxyurea ist bis heute Standardtherapie. Allerdings gibt das leukämogene und kanzerogene Potenzial der Substanz Anlass zur Besorgnis. IFN für jüngere Pat. geeignet. Anagrelide senkt die Plättchenzahl, ohne die Proliferation im KM zu hemmen. Deshalb zurückhaltender Einsatz.

  • Niedrigrisikopatienten: Essenzielle ThrombozythämieNiedrigrisikopatientenDas Risiko thromboembolischer Komplikationen ist gering. Die Indikation zur Therapie ist weder für die Zytoreduktion noch für ASS eindeutig gesichert. Dies gilt auch für die intermediäre Risikogruppe.

  • ASS ist in niedriger Dosierung bei der ET von Nutzen, wenn folgende Beschwerden vorliegen: Erythromelalgie, transiente ischämische Attacken, koronare Ischämien oder Mikrozirkulationsstörungen. Kontraindikationen für den Einsatz von ASS sind eine hämorrhagische Diathese, ein anamnestisch bekanntes Ulkusleiden oder sehr hohe Plättchenzahlen (> 1.000.000–1.500.000/µl), da hier häufig Plättchenfunktionsstörungen auftreten.

  • Bei allen Therapieformen ist i. d. R. eine Erhaltungstherapie erforderlich. Die Dosierungen sind im Verlauf den individuellen Werten des BB anzupassen. Zielwert der Thrombozytenzahl ist der Normbereich.

  • Schwangerschaft und ET: Eine erfolgreiche Schwangerschaft ist bei über der Hälfte der Patientinnen zu erwarten. Die häufigste Komplikation ist ein Spontanabort im 1. Trimenon. Das Risiko für die Mutter selbst ist eher als gering einzuschätzen, obwohl in Einzelfällen thrombotische oder hämorrhagische Komplikationen beschrieben wurden. Eine Interruptio aus medizinischen Gründen ist im Regelfall nicht indiziert. Die optimale Therapie der ET während einer Schwangerschaft ist nicht bekannt; unter niedrig dosierter ASS wurde eine höhere Rate erfolgreicher Schwangerschaften beobachtet. Sollte im Einzelfall eine Zytoreduktion während der Schwangerschaft erforderlich sein, scheint die Gabe von IFN am geeignetsten.

Verlaufskontrollen

  • Klinische Untersuchung, BB und Thrombozytenzahl: Abstände abhängig von Therapieform und -phase sowie vom individuellen Verlauf: in der Initialphase der Therapie kurzfristig, nach Erreichen einer stabilen Phase einmal monatlich.

  • Vierteljährlich Kontrollen des gesamten klinischen Status und der Laborbefunde unter Berücksichtigung zu erwartender Therapienebenwirkungen und Komplikationen der Erkrankung.

  • Jährliche Untersuchung: entspricht dem Programm im Rahmen der Diagnosestellung.

  • KM-Verlaufsuntersuchungen zur Erfassung der seltenen Übergänge in eine akute Leukämie oder eine Myelofibrose richten sich nach dem individuellen Verlauf, i. d. R. werden alle 2–3 J. entsprechende Untersuchungen empfohlen: Zytologie und Histologie!Leukämiechronische eosinophile siehe CELSyndrom(e)hypereosinophiles siehe HES

Chronische eosinophile Leukämie (CEL), hypereosinophiles Syndrom (HES)

Definition

HESCELHES: Eosinophile im peripheren Blut (nach Ausschluss einer reaktiven Ursache) über > 6 Mon. > 1.500/µl und durch die Eosinophilen verursachte Organinfiltration/-schädigung. In 5–25 % der Fälle kann ein aberranter T-Zell-Klon durch FACS oder PCR-Analyse nachgewiesen werden, der eosinophilopoetische Zytokine produziert (T-Zell-assoziiertes HES). Bei Pat. mit nichtreaktiver Eosinophilie ohne Organbeteiligung wird eine idiopathische Hypereosinophilie diagnostiziert.
Beim klinischen Bild einer MPN können folgende Bezeichnungen verwendet werden: „myeloproliferative Variante des HES“, „eosinophilieassoziierte MPN (MPN-Eo)“, „myeloische und lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und Rearrangierung von PDGFRA, PDGFRB oder FGFR1 (MLN-Eo)“ oder „chronische eosinophile Leukämie (CEL)“.

Symptome und klinische Befunde

  • Unspezifische Allgemeinsymptome wie Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust.

  • Das klinische Bild ist sehr variabel und abhängig von Vorliegen, Ausmaß und Lokalisation einer Organinfiltration und konsekutiven Organdysfunktion durch eosinophile Granulozyten. Diese enthalten in ihren Granula inflammatorische Mediatoren, die nach Aktivierung freigesetzt werden und zu Organschäden unterschiedlichen Ausmaßes führen können:

    • Herz: Endo-/Myo-/Perikarditis, Endo-/Myokardfibrose, restriktive Kardiomyopathie, Thromboembolie.

    • Lunge: Asthma bronchiale, Lungeninfiltrate, Lungenfibrose, Pleuraerguss.

    • Haut: Pruritus, Exanthem, Urtikaria.

    • Gastrointestinaltrakt: Gastritis, Kolitis, Hepatopathie, Hepato-/Splenomegalie, Aszites.

    • Schädigung der Lymphknoten, des zentralen und/oder peripheren Nervensystems oder der Knochen.

  • Leukozytose (mit und ohne Linksverschiebung), Eosinophilie und Splenomegalie.

  • Hyperzelluläres KM, u. U. mit ausgeprägter Fibrose. Variable Blastenvermehrung.

  • Hepato-/Splenomegalie, Hautinfiltration (Juckreiz!), Infiltration/Fibrose des Endo-/Myokards.

Diagnostik

  • Labor: HESDiagnostikCELDiagnostikDiff-BB, CK, Troponin I, Transaminasen, Bilirubin, LDH, Tryptase.

  • IgE nur bei reaktiver Eosinophilie erhöht.

  • Nach Auschluss einer reaktiven Eosinophilie Nachweis der eosinophilieassoziierten MPN (MPN-Eo).

  • Bei klonalen molekularzytogenetischen Veränderungen chron. Eosinophilenleukämie (CEL).

  • Fusionsgene unter Beteiligung von PDGFRA (z. B. FIP1L1-PDGFRA, kryptisch, d. h. zytogenetisch nicht nachweisbar), PDGFRB (z. B. ETV6-PDGFRB) oder FGFR1 (ZNF198-FGFR1).

  • Bei zytogenetischen oder molekularen Markern regelmäßige Verlaufskontrolle unter Therapie durch RT-PCR aus peripheren Blut bzw. Knochenmarkzytogenetik.

Differenzialdiagnosen

Therapie

  • Eos-MPN HESTherapieCELTherapiemit Fusionsgenen unter Beteiligung von PDGFRA: Imatinib 100 mg p. o./d. Nach Erreichen einer kompletten hämatologischen und molekulargenetischen Remission Erhaltungstherapie mit 100 mg 2–3 ×/Wo. Bei Resistenz Therapieversuch mit Sorafenib, Midostaurin bzw. allogene SZT.

  • FIP1L1-PDGFRA-positive AML: Imatinib 400 mg p. o./d.

  • Eos-MPN mit Fusionsgenen unter Beteiligung von PDGFRB: Imatinib 400 mg p. o./d.

Fusionsgene unter Beteiligung von FGFR1 und die häufigsten Punktmutationen (JAK2V617F+ MPN und KITD816V+ SM) sind imatinibresistent.

  • CEL, ohne Nachweis einer molekularen Zielstruktur: zytoreduktive Therapie mit Hydroxyurea oder IFN-α.

  • Therapieversuch mit Immunsuppressiva (Prednison, Azathioprin) bei idiopathischem HES.

  • Steroide können die absolute Zahl der Eosinophilen und die Schäden bzw. Folgen der Organinfiltration u. U. positiv beeinflussen. Mit einem anhaltenden Effekt ist jedoch nicht zu rechnen. Bei einem sehr raschen und guten Ansprechen sollte die Diagnose reevaluiert werden. Antikoagulation bei Beteiligung des kardiovaskulären Systems! Hydroxyurea oder IFN-α bei fehlenden molekularen Markern.

  • CEL mit FGFR1-Fusionsgenen: Imatinib-resistent. FGFR1-Inhibitoren in klinischer Erprobung. Indikation zur allogenen SZT.

Systemische Mastozytose (SM)

Definition, Symptome und klinische Befunde

Systemische MastozytoseMastozytose, systemische siehe Systemische MastozytoseMyeloproliferative Erkrankung mit Mastzellinfiltraten im Knochenmark.
Hauptkriterium
Das Vorhandensein vieler dichter Mastzellinfiltrate (> 15 Mastzellen/Infiltrat).
Nebenkriterium
  • 1.

    Mehr als 25 % der Mastzellen haben eine atypische, spindelige oder ovale Form.

  • 2.

    KIT-Mutation im Codon D816.

  • 3.

    CD2- und/oder CD25-positive Mastzellen.

  • 4.

    Serum-Tryptase > 20 ng/ml.

Einteilung
  • Indolente systemische Mastozytose (ISM):

    • Häufigste Form der systemischen Mastozytose.

    • Knochenmarkinfiltration < 30 %.

    • Oft Hautbeteiligung. Mastzellinfiltrate in Leber, Milz, Lymphknoten möglich.

    • Prognose gut.

  • Systemische Mastozytose mit assoziierter klonaler hämatologischer Nicht-Mastzell-Erkrankung (SM-AHNMD):

    • Zweithäufigste Form der systemischen Mastozytose.

    • Pat. erfüllen die Diagnosekriterien der SM und die Kriterien eines MDS, einer myeloproliferativen Neoplasie (MPN), einer AML oder eines NHL.

  • Aggressive systemische Mastozytose (ASM):

    • Mastzellanzahl im KM < 20 % ohne Mastzellnachweis im peripheren Blut.

    • Mindestens eines der folgenden sechs C-Findings (= „Consider Cytoreductive Therapy“) muss erfüllt sein:

      • Zytopenie: Hb < 10 g/dl; Thrombozyten < 100.000/µl; Neutrophile < 1.000/µl.

      • Hepatomegalie mit beeinträchtigter Leberfunktion (Aszites).

      • Splenomegalie.

      • Malabsorption mit Gewichtsverlust.

      • Osteolysen oder pathologische Frakturen bei Osteoporose.

      • Beeinträchtigung der Organfunktion durch Mastzellinfiltrate.

    • Ungünstige Prognose.

  • Mastzellleukämie:

    • C-Kriterien erfüllt. Mastzellen im Knochenmark > 20 %.

    • Atypische Mastzellen im peripheren Blut.

    • Schlechte Prognose.

Diagnostik

Die Diagnose einer systemischen MastozytoseSystemische MastozytoseDiagnostik wird gestellt, wenn das Haupt- und ein Nebenkriterium oder drei Nebenkriterien der sog. WHO-Konsensus-Kriterien erfüllt sind.
Als Hauptkriterium gilt der Nachweis multifokaler, dichter Mastzellinfiltrate (mehr als 15 zusammenliegende Mastzellen) in der KM-Biopsie oder in Biopsien aus anderen Organen als der Haut.
Diagnostische Nebenkriterien sind:
  • ein Anteil atypischer Mastzellen > 25 % der Mastzellen im KM-Ausstrich oder in anderen Organen,

  • eine KIT-Punktmutation in Codon D816 in Mastzellen aus dem KM oder aus anderen Organen als der Haut,

  • eine Expression der Antigene CD2 oder CD25 durch Mastzellen aus dem KM oder anderen Organen als der Haut,

  • basale Serum-Tryptaseaktivität > 20 ng/ml.

Diagnosesicherung durch histologischen Nachweis einer Mastzellinfiltration im KM oder in einem anderen Organ als der Haut.
Weitere Untersuchungen:
  • Blutuntersuchungen: Differenzialblutbild, Transaminasen, Bilirubin, LDH.

  • 24-h-Sammelurin: Histaminmetaboliten, Prostaglandine.

  • Sonografie (Abdomen und Lymphknoten).

  • Knochendichtemessung.

  • Ggf. Endoskopie des Gastrointestinaltrakts, Echokardiogramm.

Therapie

  • Symptomatisch: Systemische MastozytoseTherapieVermeidung von Nahrungsmitteln, Medikamenten und Situationen, die zu einer Symptomatik durch Histaminausschüttung führen.

  • Antihistaminika mit sedierender Komponente.

  • Aggressive Mastozytose: Cladribin, (PEG-)IFN-α, Kortikosteroide.

  • Experimentell: TKI (Midostaurin).

Literatur

Arber et al., 2016

D.A. Arber A. Orazi R. Hasserjian The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia Blood 127 2016 2391 2405

Baccarani et al., 2013

M. Baccarani M.W. Deininger G. Rosti European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013 Blood 122 2013 872 884

Gotlib et al., 2016

J. Gotlib H.C. Kluin-Nelemans Efficacy and Safety of Midostaurin in Advanced Systemic Mastocytosis N Engl J Med 374 2016 2530 2541

Harrison et al., 2012

C. Harrison J.J. Kiladjian H.K. Al-Ali JAK Inhibition with Ruxolitinib versus Best Available Therapy for Myelofibrosis N Engl J Med 366 2012 787 798

Stein et al., 2015

B.L. Stein J. Gotlib M. Arcasoy Historical views, conventional approaches, and evolving management strategies for myeloproliferative neoplasms J Natl Compr Canc Netw 13 2015 424 434

Vannucchi et al., 2015

A.M. Vannucchi J.J. Kiladjian M. Griesshammer Ruxolitinib versus Standard Therapy for the Treatment of Polycythemia Vera N Engl J Med 372 2015 426 435

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen