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B978-3-437-21214-7.00020-1

10.1016/B978-3-437-21214-7.00020-1

978-3-437-21214-7

Abb. 20.1

[L157]

Vorgehensweise bei Adnextumoren

Abb. 20.2

[L157]

Therapie der Vorstufen des Zervixkarzinoms. Rez. = Rezidiv

Abb. 20.3

[L157]

Therapie des Zervixkarzinoms im FIGO-Stadium Ia. LN = Lymphonodektomie, RF = Risikofaktoren (dissoziiertes, netzförmiges Wachstum, Einbruch in Kapillaren oder Lymphbahnen, schmaler oder nicht beurteilbarer Absetzungsrand, unsichere Ausdehnung)

Abb. 20.4

[L157]

Therapie des Zervixkarzinoms im FIGO-Stadium IB. LK = Lymphknoten, LN = Lymphonodektomie, RF = Risikofaktoren (Lymphangiosis, Hämangiosis, Grading G3, neuroendokrines Karzinom)

Abb. 20.5

[L157]

Therapie des Zervixkarzinoms im FIGO-Stadium II. LK = Lymphknoten

Abb. 20.6

[L157]

Therapie des Zervixkarzinoms in den FIGO-Stadien III und IV.

Differenzialdiagnosen bei erhöhten CA-125-Serumspiegeln CA-125Differenzialdiagnose

Tab. 20.1
Maligne Erkrankungen Benigne Erkrankungen bzw. Zustände
  • Ovarialkarzinom

  • Tubenkarzinom

  • Zervixkarzinom

  • Pankreaskarzinom

  • Kolonkarzinom

  • Mammakarzinom

  • Endometriose

  • Entzündungen des inneren Genitales

  • Pankreatitis

  • Peritonitis

  • Leberzirrhose

  • Nierenversagen

  • Schwangerschaft

Histomorphologische Klassifikation und Häufigkeit der Ovarialtumoren

Tab. 20.2
Histomorphologie Ungefähre Häufigkeit (%)
Epitheliale Ovarialkarzinome
  • Seröse Karzinome

40–50
  • Muzinöse Karzinome

10
  • Endometrioide Karzinome

15
  • Klarzellige Karzinome

6
  • Undifferenzierte Karzinome

5–17
  • Brenner-Tumor

1
Stromatumoren
  • Granulosazelltumor

3–5
  • Thekazelltumor

3–5
  • Sertoli-, Leydig-Zell-Tumoren

Selten
Keimzelltumoren
  • Dysgerminom

2
  • Endodermaler Sinustumor

Selten
  • Teratom

Selten

FIGO-Grading-System

Tab. 20.3
Grading Merkmale
1 Gut differenziert
2 Mäßig differenziert
3 Schlecht differenziert

pTNM- und FIGO-Klassifikation des OvarialkarzinomsOvarialtumorenTNM-KlassifikationOvarialtumorenFIGO-Klassifikation

Tab. 20.4
TNM-Stadien FIGO-Stadien Merkmale
pTx Primärtumor nicht beurteilbar.
pT0 Kein Anhalt für Primärtumor.
pT1 I Begrenzt auf Ovarien (eines oder beide).
pT1a IA Einseitiger Befall, Kapsel intakt, kein Tumor auf der Ovaroberfläche, keine Tumorzellen in der Spülflüssigkeit.
pT1b IB Tumorbefall beider Ovarien, Kapsel intakt, kein Tumor auf der Ovaroberfläche, keine Tumorzellen in der Spülflüssigkeit.
pT1c IC Tumor auf ein Ovar oder beide Ovarien beschränkt.
IC1 Wie IA oder IB. Chirurgisch bedingte Ovarleckage.
IC2 Wie IA oder IB. Kapselruptur vor der OP oder Tumorzellen auf der Ovaroberfläche.
IC3 Wie IA oder IB. Maligne Zellen im Aszites oder der peritonealen Spülung.
pT2 II Befall eines oder beider Ovarien, Tumorausbreitung im Becken.
pT2a IIA Ausbreitung auf Uterus und/oder Tube(n).
pT2b IIB Ausbreitung auf andere Beckengewebe.
pT2c IIC Wie IIA oder IIB; zusätzlich maligne Zellen im Aszites oder in der Peritonealspülung.
pT3 III Befall eines oder beider Ovarien, Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens und/oder Metastasen der retroperitonealen LK.
pT3a IIIA Pos. retroperitoneale LK und/oder mikroskopische Metastasen außerhalb des Beckens
IIIA1 IIIA1(i): Nur pos. retroperitoneale LK (Metastasen ≤ 10 mm).IIIA1(ii): Nur pos. retroperitoneale LK (Metastasen ≥ 10 mm).
IIIA2 Mikroskopischer extrapelviner peritonealer Tumorbefall ± positiver retroperitonealer LK-Befall
pT3b IIIB Makroskopische extrapelvine Peritonealmetastasen (≤ 2 cm) ± pos. retroperitoneale LK. Einschließlich Ausdehnung auf Leber-/Milzkapsel.
pT3c IIIC Makroskopische extrapelvine Peritonealmetastasen (> 2 cm) ± pos. retroperitoneale LK. Einschließlich Ausdehnung auf Leber-/Milzkapsel.
pN0 Kein Befall regionärer LK.
pN1 Befall regionärer LK.
pM1 IVA Pleuraerguss mit positiver Zytologie.
IVB Parenchymmetastasen in Leber und/oder Milz; Metastasen außerhalb des Peritonealraums (inklusive inguinale LK und LK außerhalb des Abdominalraums).

FIGO-Stadium und Gesamtüberleben

Tab. 20.5
FIGO-Stadium n 1-Jahres-Überlebensrate (%) 2-Jahres-Überlebensrate (%) 5-Jahres-Überlebensrate (%)
IA 421 98,3 96,0 89,9
IB 46 97,7 97,7 84,7
IC 436 96,7 91,6 80,0
IIA 55 96,3 90,8 69,9
IIB 108 98,1 88,4 63,7
IIC 154 95,3 86,0 66,5
IIIA 118 93,8 81,5 58,5
IIIB 264 87,1 68,8 39,9
IIIC 1.330 81,7 58,8 28,7
IV 396 67,6 41,0 16,8

Chemotherapie in Abhängigkeit von Stadium und Grading

Tab. 20.6
FIGO-Stadien Grading/Histologie/Tumorrest Systemische Therapie
IA Grade 1 Keine Chemo; Beobachtung
Grade 2 Keine Chemo oder i. v. 3–6 × CP (Carboplatin + Paclitaxel) oder i. v. 6 x C
Grade 3 oder klarzellig i. v. 3–6 × CP oder i. v. 6 × C
IB Grade 1 Keine Chemo; Beobachtung
Grade 2 Keine Chemo oder i. v. 3–6 × CP oder i. v. 6 × C
Grade 3 oder klarzellig i. v. 3–6 × CP oder i. v. 6 × C
IC 1–3 Grade 1–3 i. v. 6 × CP
II–IV
(OP: max. Zytoreduktion)
Postoperativer. Tumorrest < 1 cm i. p./i. v. 6 × CP oder i. v. 6 × CP ± Bevacizumab
i. v. 6–8 × CP ± Bevacizumab
II–V Nach adjuvanter Therapie: CR Beobachtung oder Erhaltung mit Pazopanib oder bei BRCA1- oder -2-Positivität Erhaltung mit Olaparib
Nach adjuv. Therapie: keine CR Bei selektionierten Pat. neuerliche operative Tumoreduktion oder bei Progress Rezidiv-Chemotherapie

TumormarkerTumormarkermaligne Keimzelltumoren, Ovar bei Patientinnen mit malignen Keimzelltumoren des Ovars

Tab. 20.7
Tumor AFP hCG LDH CA-125 CA-19–9 SCC
Dysgerminom +/− +/− +/−
Endodermaler Sinustumor + +/− +/−
Immatures Teratom +/− +/− +/−
Chorionkarzinom + +/−
Embryonales Karzinom +/− + +/−
Reife Teratome mit Plattenepithelkarzinom +/− +/−
Mischtumoren +/− +/− +/−

AFP = α-Fetoprotein, hCG = humanes Choriongonadotropin, LDH = Laktatdehydrogenase, SCC = Squamous Cell Cancer Antigen

BehandlungsschemataOvarialtumorenTherapieschemata

Tab. 20.8
Zytostatika Dosis Applikationsart Therapiezeitpunkt
Carboplatin, Paclitaxel
Carboplatin AUC 5 i. v. als Infusion über 1 h Tag 1
Paclitaxel 175 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 3 h Tag 1
  • Evtl. zusätzlich Bevacizumab 15 mg/kg KG i. v., Tag 1.

  • Wiederholung an Tag 22.

  • Prämedikation (Steroid, H1- und H2-Rezeptorblocker) erforderlich (allergische Reaktionen möglich).

Carboplatin, Gemcitabin
Carboplatin AUC 4 i. v. als Infusion über 1 h Tag 1
Gemcitabin 1.000 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 30 min Tage 1, 8
  • Evtl. zusätzlich Bevacizumab 15 mg/kg KG i. v., Tag 1.

  • Wiederholung an Tag 22.

Carboplatin, pegyliertes liposomales Doxorubicin
Carboplatin AUC 5 i. v. als Infusion über 1 h Tag 1
Pegyliertes liposomales Doxorubicin 30 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 30 min Tag 1
Wiederholung an Tag 29.
Trabectedin, pegyliertes liposomales Doxorubicin
Pegyliertes liposomales Doxorubicin 30 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 30 min Tag 1
Trabectedin 1,1 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 24 h Tag 1
Wiederholung Tag 22.
Treosulfan
Treosulfan 1,5 g (6 Kps.) p. o. Tage 1–7
Treosulfan 5.000–7.000 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 30 min Tag 1
Wiederholung an Tag 22 (i. v. Applikation) bzw. an Tag 29 (orale Applikation).
Topotecan
Topotecan 1,25–1,5 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 30 min Tage 1–5
Wiederholung an den Tagen 22 und 29.
Olaparib
Olaparib 2 × 400 mg p. o. Tgl.
Doxorubicin liposomal
Liposomales Doxorubicin 40–50 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 1 h Tag 1
Wiederholung an Tag 29.
Cisplatin, Etoposid, Bleomycin (BEP)
Cisplatin 20 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 1 h Tage 1–5
Etoposid 100 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 1 h Tage 1–5
Bleomycin 30 mg absolut i. v. als Bolus Tage 1, 8, 15
Wiederholung an Tag 22, 3–4 Zyklen.
Vincristin, Actinomycin D, Cyclophosphamid (VAC)
Vincristin 1,5 mg/m2 KOF (max. 2 mg absolut) i. v. als Bolus Tag 1
Actinomycin D 350 mg/m2 KOF i. v. als Kurzinfusion Tage 1–5
Cyclophosphamid 150 mg i. v. als Bolus Tage 1–5
Wiederholung an Tag 29, 6 Zyklen.
Etoposid 120 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 1 h Tag 1–3
Wiederholung an Tag 29, 4 Zyklen.

FIGO-Grading ZervixkarzinomFIGO-Grading

Tab. 20.9
Grading Merkmale
1 Gut differenziert
2 Mäßig differenziert
3 Schlecht differenziert

pTNM- und FIGO-Klassifikation des Zervixkarzinoms ZervixkarzinomTNM-KlassifikationZervixkarzinomFIGO-Klassifikation

Tab. 20.10
TNM-Stadien FIGO-Stadien Merkmale
pTx Primärtumor kann nicht beurteilt werden.
pTis 0 Carcinoma in situ (intraepitheliales Karzinom).
pT1 I Karzinom, begrenzt auf die Cervix uteri (die Ausdehnung zum Corpus uteri sollte dabei unbeachtet bleiben).
pT1a IA Invasives Karzinom, ausschließlich mikroskopisch diagnostiziert. Alle makroskopischen Läsionen – sogar mit oberflächlicher Invasion – werden als Stadium IB klassifiziert.
pT1a1 IA1 Tumor mit Stromainvasion von ≤ 3 mm und ≤ 7 mm in größter horizontaler Ausdehnung.
pT1a2 IA2 Tumor mit Stromainvasion von ≤ 5 mm und ≤ 7 mm in größter horizontaler Ausdehnung.
pT1b IB Klinisch (makroskopisch) sichtbare Läsion, auf die Zervix begrenzt, oder mikroskopische Läsion > Stadium Ia2.
pT1b1 IB1 Klinisch (makroskopisch) sichtbare Läsion, ≤ 4 cm in größter Ausdehnung.
pT1b2 IB2 Klinisch (makroskopisch) sichtbare Läsion, > 4 cm in größter Ausdehnung.
pT2 II Zervixkarzinom infiltriert jenseits des Uterus, aber nicht bis zur Beckenwand und nicht bis zum unteren Drittel der Vagina.
pT2a IIA Ohne Infiltration der Parametrien.
pT2a1 IIA1 Klinisch (makroskopisch) sichtbare Läsion, ≤ 4 cm in größter Ausdehnung.
pT2a2 IIA2 Klinisch (makroskopisch) sichtbare Läsion, > 4 cm in größter Ausdehnung.
pT2b IIB Mit Infiltration der Parametrien.
pT3 III Zervixkarzinom breitet sich bis zur Beckenwand aus und/oder befällt das untere Drittel der Vagina und/oder verursacht eine Hydronephrose oder eine stumme Niere.
pT3a IIIA Tumor befällt unteres Drittel der Vagina, keine Ausbreitung zur Beckenwand.
pT3b IIIB Tumor breitet sich bis zur Beckenwand aus und/oder überschreitet die Grenzen des kleinen Beckens.
pT4 IVA Tumor infiltriert Schleimhaut von Blase oder Rektum und/oder überschreitet die Grenzen des kleinen Beckens.
pM1 IVB Fernmetastasen.

Chemotherapieschemata des Zervixkarzinoms

Tab. 20.11
Zytostatika Dosis Applikationsart Therapiezeitpunkt Anmerkungen
Cisplatin (kombinierte RCT)
Cisplatin 40 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 1 h Wöchentlich Adäquat hydrieren, Kreatinin-Clearance beachten.
  • Perkutane Strahlenbehandlung in Kombination mit intrauteriner Brachytherapie.

  • Simultane Chemotherapie in der 1.–6. Wo.

Cisplatin, 5-Fluorouracil (kombinierte RCT)
Cisplatin 70 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 1 h Tag 1 Adäquat hydrieren, Kreatinin-Clearance beachten.
5-Fluorouracil 1.000 mg/m2 KOF i. v. als kontinuierliche Infusion über 96 h Tage 1–4
  • Perkutane Strahlenbehandlung mit einer Gesamtdosis von 50,4 Gy.

  • Parallel und nach Radiatio Systemtherapie.

Cisplatin (ohne Strahlentherapie)
Cisplatin 50–75 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 1 h Tag 1 Adäquat hydrieren, Kreatinin-Clearance beachten.
Wiederholung an Tag 22.
Cisplatin/Paclitaxel
Paclitaxel 135–175 mg/m2 KOF i. v. Tag 1
Cisplatin 50 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 1 h Tag 2 Adäquat hydrieren, Kreatinin-Clearance beachten
  • Evtl. zusätzlich Bevacizumab 15 mg/kg KG i. v., Tag 1.

  • Wiederholung an Tag 22.

Cisplatin, Topotecan
Cisplatin 50 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 1 h Tag 1 Adäquat hydrieren, Kreatinin-Clearance beachten
Topotecan 0,75 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 30 min Tage 1–3
  • Evtl. zusätzlich Bevacizumab 15 mg/kg KG i. v., Tag 1.

  • Wiederholung an Tag 22.

Risikofaktoren für die Entwicklung eines Endometriumkarzinoms

[mod. nach Smith et al. 2001]

Tab. 20.12
Faktor Relatives Risiko
Nulliparität 2
Späte Menopause (> 55 J.) 2
Adipositas (BMI > 27 kg/m2) 2–4
Diabetes mellitus 2
Östrogenexposition in der Postmenopause (ohne Gestagen) 2–10
Tamoxifen-Therapie 1–7,5
Syndrom der polyzystischen Ovarien 3
Hereditäres nichtpolypöses kolorektales Karzinom-Syndrom (HNPCC) (Lebensrisiko von 22–50 %)

Endometriumhyperplasie und Übergangswahrscheinlichkeit in ein invasives Karzinom

[Kurman et al. 1985]

Tab. 20.13
Endometriumhyperplasie Relatives Risiko (%)
Endometriumhyperplasien ohne Atypien
Einfach (zystisch) 1
Komplex (adenomatös) 3
Atypische Endometriumhyperplasien (Präkanzerosen)
Einfach (zystisch mit Atypien) 8
Komplex (adenomatös mit Atypien) 29

Histopathologische Einteilung nach ISGP (International Society of Gynecological Pathology) und Risikobewertung

Tab. 20.14
Histologische Typen Risiko
  • Endometrioides Karzinom

  • Adenokarzinom

  • Adenoakanthom (Adenokarzinom mit benigner Plattenepithelmetaplasie)

  • Adenosquamöses Karzinom (Adenokarzinom mit malignen Plattenepithelanteilen)

Low Risk
Muzinöses Adenokarzinom Low Risk
Serös-papilläres Karzinom High Risk
Klarzelliges Karzinom High Risk
Undifferenziertes Karzinom High Risk
Mischtypen High Risk

FIGO-Grading

Tab. 20.15
Grading Merkmale Solider Anteil (%)
1 Gut differenziert ≤ 5
2 Mäßig differenziert 6–50
3 Schlecht differenziert > 50

pTNM- und FIGO-Klassifikation des Endometriumkarzinoms, 2010EndometriumkarzinomTNM-KlassifikationEndometriumkarzinomFIGO-Klassifikation

Tab. 20.16
TNM-Stadien FIGO-Stadien Merkmale
pT0 Kein Anhalt für Primärtumor.
pTis 0 Carcinoma in situ.
pT1 I Tumor begrenzt auf Corpus uteri.
pT1a IA Keine Infiltration oder auf weniger als die Hälfte des Endometriums beschränkt.
pT1b IB Die Hälfte oder mehr des Endometriums infiltriert.
pT2 II Infiltration des Zervixstromas, aber keine Ausdehnung über den Uterus hinaus.
pT3 III Lokale und/oder regionale Tumorausdehnung.
pT3a IIIA Tumor infiltriert Serosa und/oder Adnexe.
pT3b IIIB Vaginaler oder parametrialer Befall.
pN1 IIIC Pelvine oder paraaortale LK befallen.
IIIC1 Pelvine LK positiv.
IIIC2 Paraaortale LK mit oder ohne pelvinen LK positiv.
pT4 IV Invasion der Nachbarorgane oder Fernmetastasen.
IVA Tumorinvasion in Blase oder Darmschleimhaut.
pM1 IVB Fernmetastasen einschließlich abdominelle oder inguinale LK.

Stadium und Risikogruppierung

Tab. 20.17
Stadium Risiko
Stadium IA (G1/G2) Niedriges Risiko
Stadium IA G3 endometrioider Typ
Stadium IB (G1/G2) endometrioider Typ
Intermediäres Risiko
Stadium IB G3 endometrioider Typ oder alle Stadien mit nichtendometrioidem Typ Hohes Risiko

Behandlungsschemata

Tab. 20.18
Zytostatika Dosis Applikationsart Therapiezeitpunkt
Carboplatin, Paclitaxel
Carboplatin AUC 5 i. v. als Infusion über 1 h Tag 1
Paclitaxel 175 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 3 h Tag 1
  • Wiederholung an Tag 22.

  • Prämedikation (Steroid, H1- und H2-Rezeptorblocker).

Doxorubicin, Cyclophosphamid (AC)
Doxorubicin 60 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 1 h oder als Bolus Tag 1
Cyclophosphamid 600 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 30 min bis 2 h Tag 1
Wiederholung an Tag 22.
Epirubicin, Cyclophosphamid (EC)
Epirubicin 90 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 1 h oder als Bolus Tag 1
Cyclophosphamid 600 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 30 min bis 2 h Tag 1
Wiederholung an Tag 22.
Doxorubicin, Cisplatin
Doxorubicin 50 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 1 h oder als Bolus Tag 1
Cisplatin 50 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 1 h Tag 1
  • Wiederholung an Tag 22.

  • Adäquate Hydrierung, Beachtung der Kreatinin-Clearance.

Carboplatin
Carboplatin AUC 5 i. v. als Infusion über 1 h Tag 1
Wiederholung an Tag 29.
Paclitaxel
Paclitaxel 175 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 3 h Tag 1
  • Wiederholung an Tag 22.

  • Prämedikation (Steroid, H1- und H2-Rezeptorblocker).

Docetaxel
Docetaxel 35 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 1 h Wöchentlich
  • Nach 6 Gaben 2 Wo. Pause (= 1 Therapieblock).

  • Prämedikation (Steroid, H1- und H2-Rezeptorblocker).

Doxorubicin
Doxorubicin 60 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 1 h oder als Bolus Tag 1
Wiederholung an Tag 22.
Epirubicin
Epirubicin 25 mg/m2 KOF i. v. als Bolus Wöchentlich

Gynäkologische Tumoren

Anne C. Regierer

Jan Eucker

Kurt Possinger

  • 20.1

    Ovarialtumoren828

    • 20.1.1

      Epidemiologie828

    • 20.1.2

      Risikofaktoren828

    • 20.1.3

      Prävention828

    • 20.1.4

      Lokalisation und Metastasierungswege829

    • 20.1.5

      Klassifikationen829

    • 20.1.6

      Primärdiagnostik831

    • 20.1.7

      Therapie834

    • 20.1.8

      Nachsorge837

    • 20.1.9

      Sonderfälle: maligne Keimzelltumoren und Stromazelltumoren837

    • 20.1.10

      Behandlungsschemata840

  • 20.2

    Zervixkarzinom842

    • 20.2.1

      Epidemiologie842

    • 20.2.2

      Risikofaktoren842

    • 20.2.3

      Prävention842

    • 20.2.4

      Präinvasive Läsionen843

    • 20.2.5

      Invasive Karzinome844

    • 20.2.6

      Klassifikationen844

    • 20.2.7

      Primärdiagnostik846

    • 20.2.8

      Therapie847

    • 20.2.9

      Nachsorge852

    • 20.2.10

      Behandlungsschemata853

  • 20.3

    Endometriumkarzinom854

    • 20.3.1

      Epidemiologie854

    • 20.3.2

      Risikofaktoren854

    • 20.3.3

      Prävention855

    • 20.3.4

      Lokalisation und Metastasierungswege855

    • 20.3.5

      Klassifikationen856

    • 20.3.6

      Diagnostik858

    • 20.3.7

      Staging-Operation858

    • 20.3.8

      Therapie859

    • 20.3.9

      Sonderfälle: serös-papilläre und klarzellige Endometriumkarzinome862

    • 20.3.10

      Nachsorge863

    • 20.3.11

      Behandlungsschemata863

Ovarialtumoren

Epidemiologie

OvarialtumorenOvarialtumoren sind nach den Endometrium- und Zervixkarzinomen die dritthäufigsten gynäkologischen Tumoren. Die Mortalität ist allerdings die höchste unter diesen Malignomen.
90 % der Ovarialtumoren sind epithelialer Herkunft, sie können aber auch aus einer Vielzahl anderer Gewebe entstehen.
  • Inzidenz: ca. 12–17/100.000 Frauen/Jahr.

  • Neuerkrankungen in Deutschland: ca. 7.200/Jahr.

  • Mortalität in Deutschland: ca. 5.500/Jahr.

  • Erkrankungsgipfel: 60–70 Jahre.

Risikofaktoren

Anzahl der Ovulationen: Faktoren, OvarialtumorenRisikofaktorendie die Ovulationszahl senken (multiple Graviditäten, orale Kontrazeptiva), wirken protektiv. Risikosteigernd ist eine hohe Anzahl von Ovulationen bei früher Menarche, später Menopause, Nullipara.
Familienanamnese:
  • Mutation des BRCA1- oder BRCA2-Gens finden sich bei ca. 10 % der Patientinnen mit Ovarialkarzinom.

  • Lynch-II-Syndrom (Synonym: HNPCC): Kolon-, Brust-, Endometrium- oder Ovarialkarzinome mit hereditärem nichtpolypösem kolorektalem Karzinom.

  • Familiäre Häufung: relatives Risiko ca. 2.

Ethnische und peristatische Faktoren:
  • Erhöhte Inzidenz in westlichen Industrienationen.

  • Weiße BRCA-1/2-GenBevölkerung der USA ist häufiger betroffen als afroamerikanische Frauen.

Prävention

Primäre Prävention (Vorbeugung)
  • Langfristige Einnahme von Ovulationshemmern. OvarialtumorenRisikofaktoren

  • Schwangerschaften mit anschließender langer Stillperiode.

  • Prophylaktische bilaterale Salpingo-Ovarektomie bei Hochrisikopatientinnen (z. B. Mutationen von BRCA1, BRCA2) [Hartmann und Lindor 2016].

Sekundäre Prävention (Früherkennung)
  • Derzeit gibt es keine populationsweite Vorsorgeuntersuchung.

  • Das Screening mit transvaginalem Ultraschall und einer Verlaufsbestimmung von CA-125 in der Postmenopause ist gegenwärtig Gegenstand wissenschaftlicher Studien.

  • CA-125-Erhöhungen können sowohl bei malignen als auch bei nichtmalignen Erkrankungen gefunden werden (Tab. 20.1). CA-125Ovarialtumoren

Lokalisation und Metastasierungswege

Karzinome des Ovars breiten sich primär im Peritoneum aus. Dann erst breiten sie sich lymphatisch und hämatogen aus. Die lymphogene Ausbreitung erfolgt in die regionären Lymphknoten (LK) der A. iliaca communis, der A. iliaca externa und der A. iliaca interna, später auch in lateral-sakrale, paraaortale und inguinale LK.
Die hämatogene Aussaat ist selten. Nur 2–3 % der Patientinnen zeigen bei Diagnosestellung eine Ausbreiting in Lunge, Leber und Skelett.

Klassifikationen

Histologische Klassifikation
Man unterscheidet 3 Hauptgruppen: OvarialtumorenKlassifikation
  • invasive vom Kapselepithel des Ovars ausgehende Karzinome,

  • extraovarielle multifokale Karzinome (Karzinome der Fallop-Tube und primäre peritoneale Karzinome), die ebenfalls vom Zölom-, Keim- oder Müller-Epithel ausgehen, aber außerhalb der Ovarkapsel entstehen,

  • „Borderline-Tumoren“, auch als „Karzinome geringer maligner Potenz“ (Low Malignant Potency, LMP) bezeichnet.

Zu den verschiedenen histomorphologischen Tumorformen Tab. 20.2.
Grading
Das klassische FIGO-Grading-SystemOvarialtumorenGrading (Tab. 20.3) wurde wegen starker Untersucherabhängigkeit kritisiert und stattdessen ein vereinfachtes System, das nur noch zwischen „gut“ (G1) und „schlecht“ (G2 und G3) differenziert, vorgeschlagen.
TNM- und FIGO-Klassifikation

Primärdiagnostik

Unterschiedliches Vorgehen in Prä- und Postmenopause
  • Prämenopause: In der PrämenopauseOvarialtumorenDiagnostik sind die häufigsten Veränderungen an den Ovarien reversible funktionelle Zysten oder Retentionszysten. Anamnese und gynäkologische Tastuntersuchung sowie die sonomorphologische Charakterisierung des Adnextumors durch transvaginale Sonografie erbringen meist eine Klärung. Im Zweifelsfall ist ein abwartendes Verhalten über einen Zeitraum von ca. 3–6 Mon. vertretbar (evtl. Gabe von Ovulationshemmern oder Gestagenen). Zeigt sich nach diesem Zeitraum bei einer erneuten sonografischen Untersuchung (postmenstruell) ein persistierender Adnexbefund, ist eine chirurgische Exploration indiziert (Abb. 20.1). Gleiches gilt für solide und zystisch-solide Adnextumoren.

  • Postmenopause: In der Postmenopause ist das Risiko, dass es sich bei einem Tumor im kleinen Becken um ein Ovarialneoplasma handelt, um ein Vielfaches höher als in der Prämenopause. Ein abwartendes Vorgehen ist nur in Ausnahmefällen vertretbar (unilokuläre Zyste < 4 cm und CA-125-Wert < 35 U/ml).

Bis auf seltene hormonaktive Ovarialtumoren treten in frühen Stadien keine spezifischen Symptome auf, sodass die meisten Tumoren erst in fortgeschrittenem Zustand diagnostiziert werden (Häufigkeit der Erstdiagnose in den FIGO-Stadien III–IV: 70 %).

Jede ovarielle Raumforderung ist bis zum Beweis des Gegenteils als maligne zu betrachten.

Klinische Zeichen
Es treten so gut wie nie Frühsymptome auf. Uncharakteristische Beschwerden sind in der Anamnese häufig:
  • Gastrointestinale Beschwerden: Völlegefühl, Übelkeit, Schmerzen, Obstipation.

  • Zunahme des Bauchumfangs.

  • Leistungsminderung.

  • Genitale Blutungen, prämenopausal Störungen der Regelblutung.

Weiterführende Diagnostik
  • Einschlägige Anamnese.

  • Bimanuelle gynäkologische Untersuchung: obligat.

  • Transvaginale Sonografie:

    • Erbringt meist die Diagnose einer ovariellen Raumforderung.

    • Kann Hinweise auf die Dignität geben.

    • Erfassung morphologischer Scores: Tumorgröße und -struktur, Wanddicke, Binnenecho, Septen, Aszites, Viskosität.

    • Ausschluss weiterer pathologischer Prozesse.

  • CT oder MRT:

    • Erfassung der Ausdehnung des Tumors,

    • Staging.

  • Rö-Thorax in 2 Ebenen:

    • bei erhöhtem OP- und Narkoserisiko,

    • zum Ausschluss von Lungenmetastasen.

Staging
  • Die OP ist das wichtigste Staging-Instrument OvarialtumorenStagingnach der Diagnosestellung eines ovariellen Tumors. Sie sollte möglichst in spezialisierten Zentren erfolgen. Sie umfasst:

    • Abdominallängsschnitt,

    • peritoneale Spülzytologie,

    • zytologische subdiaphragmatische Abstriche,

    • Hysterektomie,

    • Adnektomie beidseits mit hoher Resektion der Ovarialgefäßbündel,

    • Omentektomie (mind. infrakolisch),

    • pelvine und paraaortale LK-Exstirpation,

    • multiple Biopsien aus makroskopisch unauffälligem Peritoneum.

  • Rö-Thorax: Ausschluss von Fernmetastasen.

  • Skelettszintigrafie: nur bei symptomatischen Patientinnen.

  • Bestimmung von TumormarkernTumormarkerOvarialtumoren:

    • CA-125CA-125Ovarialtumoren ist bei 80 % der Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom erhöht. Die Sensitivität steigt mit dem Stadium der Erkrankung, im FIGO-Stadium I ist CA-125 nur zu < 50 % positiv.

    • !

      Die Bestimmung eignet sich nicht als Suchtest für ein Karzinom, sondern ist v. a. für die Evaluierung des Therapieerfolgs wichtig.

    • !

      CA-125 ist nicht spezifisch für Ovarialkarzinome (Tab. 20.1)

    • Bei V. a. Keimzelltumor Bestimmung von α-Fetoprotein (AFP), humanem Choriongonadotropin (hCG) und LDH.

Prognose- und prädiktive Faktoren
Als PrognosefaktorenOvarialtumorenPrognosefaktoren für die Überlebensabschätzung haben sich das FIGO-Stadium (Tab. 20.5), die Größe des postoperativ verbliebenen Tumors, Allgemeinzustand und das Alter erwiesen. Für die Therapieentscheidung wird jedoch zusätzlich das Grading mit einbezogen (Tab. 20.6).

Therapie

Die therapeutische StrategieOvarialtumorenTherapie ist multimodal, bestehend aus OP und ggf. Chemotherapie. Intraoperativ erfolgt das endgültige Staging (20.1.6 „Prätherapeutisch chirurgische Diagnostik [Staging]“), aus dem sich dann das weitere adjuvante therapeutische Vorgehen ergibt.
Das Ausmaß der chirurgischen Tumorreduktion ist ausschlaggebend für den Therapieerfolg bzw. das Überleben.

Das sorgfältige intraoperative Staging ist von allergrößter Wichtigkeit für die folgenden Therapieentscheidungen.

Chirurgische Therapie
Die chirurgische TherapieOvarialtumorenchirurgische Therapie wird stadienadaptiert durchgeführt:
  • In den sehr frühen Stadien IA oder IIA kann bei günstigem Grading (G1) und Kinderwunsch das nicht betroffene Ovar erhalten werden. Das prinzipielle Vorgehen der Staging-OP wird beibehalten.

  • In allen übrigen Fällen ist das Ziel die max. Tumorzellreduktion. Ihr Ausmaß bestimmt im Wesentlichen die Überlebenszeit. Auch in fortgeschrittenen Stadien geht die Komplettresektion mit einem Überlebensvorteil einher [du Bois et al. 2009].

  • Ist eine Komplettresektion nicht möglich, ist eine Resektion mit Residuen < 1 cm anzustreben. Zusätzlich müssen dann evtl. eine Appendektomie, eine Resektion von Douglas- und Blasenperitoneum oder Darmresektionen durchgeführt werden.

Rezidiv-OP: Retrospektive Daten sprechen für einen klinischen Nutzen einer Rezidiv-OP. Der Beginn der Rezidivtherapie orientiert sich an der Symptomatik und dem klinischen Rezidivnachweis, nicht allein am CA-125-Anstieg. Patientinnen mit langem rezidivfreiem Intervall, lokalisiertem Tumor und gutem Allgemeinzustand scheinen am meisten von einer Rezidiv-OP zu profitieren.
Strahlentherapie
Beim Ovarialkarzinom besteht außerhalb von Studien keine Indikation für eine Bestrahlung.
Medikamentöse Therapie
Neoadjuvante Chemotherapie
  • Eine neoadjuvante ChemotherapieOvarialtumorenChemotherapie ist i. d. R. nicht indiziert. Auch bei fehlender Möglichkeit einer R0-Resektion sollte ein primäres Debulking vorgenommen werden.

  • Nur bei Patientinnen in fortgeschrittenen Stadien, bei denen eine operative Therapie kontraindiziert ist, kann alternativ eine primäre Chemotherapie durchgeführt werden.

Adjuvante Chemotherapie
Die Wahl der adjuvanten Therapie ist vom Stadium und dem Grading abhängig (Tab. 20.6).
  • Borderline-Tumoren: Tumoren mit niedrigem malignen Potenzial bedürfen nur bei fehlenden malignen Implantaten keiner Chemotherapie. Ansonsten erfolgt auch hier eine adjuvante Chemotherapie.

  • Stadium Ia oder Ib und günstiges Grading (G1): keine Chemotherapie erforderlich [Winter-Roach et al. 2012]. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt nach chirurgischer Primärtherapie bei > 90 %.

  • Stadium Ia oder Ib und ungünstiges Grading (G2,3) sowie Stadium Ic: Adjuvante Chemotherapie dringend erforderlich. Neben der klassischen Kombination von Carbolplatin und Paclitaxel kann auch Carboplatin allein (6 Zyklen AUC 5–7) eingesetzt werden.

  • Stadium II–III: Nach optimalem Debulking (Tumorrest < 1 cm) kann eine Kombination von intraperitonealer und intravenöser Behandlung eingesetzt werden. Die intraperitoneale Therapie ist der Effektivität der intravenösen Gabe signifikant überlegen. Allerdings sind die Nebenwirkungen der i. p.-Behandlung stärker belastend.

  • Stadien III–IV:

    • In den Stadien III und IV bewirkt die Hinzunahme von Bevacizumab zu Carboplatin und Paclitaxel eine Erhöhung der Ansprechraten und der progressionsfreien Zeit. Bei Hochrisikopatientinnen kann auch das Gesamtüberleben (OS) verlängert werden. Bevacizumab ist zur Behandlung in den Erkrankungsstadien III und IV zugelassen.

    • Eine Erhaltungstherapie mit Pazopanib verlängert die progressionsfreie Zeit, ist aber in Deutschland für diese Indikation nicht zugelassen.

    • Bei Patientinnen mit BRCA-Mutationen und CR nach adjuvanter Therapie kann der PARP-Inhibitor Olaparib zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) eingesetzt werden. Die Behandlung ist von den Krankenkassen zugelassen.

    • Bei Patientinnen mit großem Tumorrest nach Primär-OP und dokumentiertem Ansprechen auf die Chemotherapie kann eine Intervall-OP als weitere Therapieoption erwogen werden.

Bzgl. einer Auswahl an medikamentösen Therapieschemata 20.1.9.
Chemotherapie bei Rezidiv
Ein AnstiegOvarialtumorenRezidivtherapie des Tumormarkers CA-125 weist mit hoher Sensitivität und Spezifität auf ein Rezidiv hin. Zur Verifizierung des Progresses sind bildgebende Verfahren erforderlich.

Trotz deutlich verbesserter Therapieergebnisse der Primärbehandlung erleidet die Mehrzahl der Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom ein Rezidiv. In der Rezidivsituation gibt es derzeit keine kurative Therapie. Die Behandlung orientiert sich daher neben der Induktion einer Remission insbes. an der Lebensqualität.

Man unterscheidet zwischen einem platinsensiblen und einem platinresistenten Tumorgeschehen. Die Unterscheidung wird vom Zeitpunkt des Wiederauftreten bzw. der Progression des Tumorgeschehens abhängig gemacht.
  • Platinsensibilität: Ist das progressions- oder rezidivfreie Intervall länger als 6 Mon., wird von einem platinsensiblen Tumorgeschehen ausgegangen. Mit zunehmender Dauer des Zeitintervalls nimmt die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Therapieansprechens auf eine platinbasierte Chemotherapie (Carboplatin + Paclitaxel, Carboplatin + Gemcitabin) zu. Haben die Patientinnen bei der vorangegangenen Behandlung noch kein Bevacizumab erhalten, können beide Regime in Kombination mit Bevacizumab eingesetzt werden. Alternativ sind auch Chemotherapien mit Carboplatin und pegyliertem liposomalem Doxorubicin (PLD) oder PLD in Kombination mit Trabectedin möglich.

  • Platinresistenz:

    • Beträgt die Dauer des progressions- oder rezidivfreien Intervalls weniger als 6 Mon., wird von einer Platinresistenz ausgegangen. Kombinationschemotherapien führen dann im Vergleich zu Monotherapien nicht zu besseren Therapieergebnissen.

    • Monochemotherapien umfassen Substanzen wie Paclitaxel, Topotecan, Trabectedin, PLD, Gemcitabin, Etoposid, Treosulfan, Pemetrexed, Vinorelbin oder Ifosfamid.

    • Die Hinzunahme von Bevacizumab zu Substanzen wie Paclitaxel, Topotecan oder PLD kann zu signifikant höheren Ansprechraten und längerem PFS führen. Jedoch ist keine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens erwiesen.

    • Der Einsatz von Olaparib ist als Erhaltungstherapie nach platinbasierter Erstlinientherapie bei bekannter BRCA1/2-Mutation zugelassen. (2 × 400 mg, spätestens 8 Wo. nach der letzten Platintherapie zu beginnen). Olaparib verlängert die Zeit bis zur Progression signifikant.

    • Bei Expression von HER2 bedingt die Hinzunahme von Pertuzumab zur Chemotherapie keine Ergebnisverbesserung [Kurzeder et al. 2016].

Bzgl. einer Auswahl an medikamentösen Therapieschemata 20.1.9.
Hormontherapie bei fortgeschrittenen Tumoren
Da ca. 60 % aller epithelialen Ovarialkarzinome Östrogen- OvarialtumorenHormontherapieund/oder Progesteronrezeptoren exprimieren, stellen in hochpalliativer Situation nebenwirkungsärmere antihormonelle Therapien eine wichtige therapeutische Option dar. Für antihormonelle Therapien qualifiziere Patientinnen, die eine Chemotherapie ablehnen oder denen diese aus Toxizitätsgründen nicht mehr zumutbar ist. Es besteht allerdings hierfür keine Zulassung:
  • Tamoxifen: In einerTamoxifenOvarialtumoren Cochrane-Metaanalyse wurde in der Rezidivsituation ein objektives Ansprechen auf eine Tamoxifen-Therapie bei 9,6 % der Patientinnen ermittelt. Eine Stabilisierung der Erkrankung für mind. 4 Wo. zeigte sich bei 31,9 % der Patientinnen.

  • Gestagene: Megestrolacetat GestageneOvarialtumorenund Medroxyprogesteronacetat besitzen bei fortgeschrittenen Ovarialkarzinomen ebenfalls eine gewisse Effektivität. Die antikatabole Wirkung dieser Präparate ist bei der häufigen, tumorbedingten Kachexie dieser Patientinnen für die Lebensqualität von Bedeutung.

  • GnRH-Analoga: Bei prämenopausalenGnRH-AnalogaOvarialtumoren Patientinnen scheinen hiermit bis zu 10 % objektive Remissionen und ca. 20 % Krankheitsstabilisierungen möglich.

Nachsorge

Zeitliche Abstände der Kontrollen:
  • In den ersten 2 Jahren: vierteljährlich.OvarialtumorenNachsorge

  • 3.–5. Jahr: halbjährlich.

  • Ab dem 6. Jahr: jährlich.

Inhalte:
  • Gynäkologische Untersuchung.

  • Apparative Untersuchungen: MRT, PET, Sonografie und andere (je nach Symptomatik und Befund).

  • Somatische, psychosoziale und berufliche Rehabilitation: Es erfolgt eine symptomorientierte Nachsorge (z. B. bzgl. Hormonausfall und gastrointestinalen Störungen) in enger Kooperation von Hausarzt und allen an der Behandlung beteiligten Ärzten.

  • !

    Nur bei vorhandenen therapeutischen Konsequenzen indiziert.

Der Wert einer strukturierten Nachsorge zur Rezidivfrüherkennung und zur Prognoseverbesserung ist bisher nicht belegt.

Sonderfälle: maligne Keimzelltumoren und Stromazelltumoren

Maligne Keimzelltumoren
Häufigkeit
Etwa 20 % aller Ovarialtumoren sind KeimzelltumorenMaligne Keimzelltumoren, OvarKeimzelltumorenmaligne siehe Maligne Keimzelltumoren.Ovarialtumorenmaligne Keimzelltumoren Über 95 % davon sind gutartige Neoplasmen, allen voran die gutartigen zystischen Teratome.
Maligne Keimzelltumoren des Ovars sind selten. Sie machen nur 3–5 % aller malignen Ovarialtumoren aus. Es handelt sich um sehr aggressiv wachsende Tumoren. Bei frühzeitiger Behandlung sind die Chancen auf Heilung gut. Medianes Alter bei Erstdiagnose: 16–20 Jahre.
Histologie
Keimzelltumoren entstehen aus den Primordialzellen des Ovars.
Die Gruppe der Keimzelltumoren ist paradigmatisch für extreme, typenspezifische Unterschiede im biologischen Verhalten bei histogenetisch vergleichbaren Tumoren: Das Spektrum reicht von langsam wachsenden, benignen zystischen Teratomen über metastasierungsfähige, aber i. d. R. nichtinvasiv wachsende solide Teratome bis hin zu hochaggressiven und therapieresistenten Teratokarzinomen.
Häufigste histologische Typen:
  • Dysgerminom,

  • Teratom,

  • endodermaler Sinustumor.

Mischformen dieser Tumoren sind häufig. Art und Anteil der am wenigsten differenzierten Komponente bestimmen den klinischen Verlauf und die Therapie.
Die Stadienklassifikation der FIGO ist mit der für epitheliale Ovarialkarzinome vergleichbar.
Obwohl die verschiedenen Keimzelltumoren große tumorbiologische Unterschiede aufweisen, ist das diagnostische und therapeutische Management heute für die gesamte Tumorgruppe sehr ähnlich.
Gestationale Chorionkarzinome (maligne Trophoblastzelltumoren) sollten von nicht gestationalen (Chorionkarzinom, Dysgerminom oder malignes Teratom) unterschieden werden, da sie unterschiedlich therapiert werden.
Symptomatik
  • Völlegefühl,

  • Fremdkörpergefühl im Abdomen oder im kleinen Becken,

  • abdominale Schmerzen,

  • Dysurie,

  • rektales Druckgefühl,

  • akutes Abdomen bei Torsion oder Ruptur des Adnextumors (ca. 10 % der Fälle).

Diagnostik
Viele maligne Keimzelltumoren produzieren Tumormarker, die im Serum oder Gewebe immunhistochemisch nachzuweisen und für die Diagnostik, das therapeutische Management und die Überwachung von Wichtigkeit sind (Tab. 20.7).
Therapie
Chirurgische Therapie
  • Stadium I: einseitige Adnektomie. Fertilitätserhaltung möglich.

  • Fortgeschrittene Stadien: nach Risiko-Nutzen-Abwägung einseitige Adnektomie möglich.

Adjuvante Chemotherapie
  • Platinbasierte Polychemotherapien sind die Behandlungen der Wahl. Ausnahmen: reines Dysgerminom Stadium IA und malignes Teratomen Stadium IA mit Grading 1.

  • Im Stadium I bzw. nach makroskopisch kompletter Tumorentfernung ist eine Chemotherapie mit 3 Zyklen PEB ausreichend. Ansonsten sollten 4 Zyklen PEB verabreicht werden. Alternativ können auch Behandlungsschemata wie PAC, PVB oder PEI eingesetzt werden.

  • Bei Patientinnen mit Dysgerminomen in den Stadien IB–III, bei denen minimale Toxitzität wichtig ist, kann auch eine Kombination von Etoposid und Carboplatin verwendet werden.

  • Bei Tumorpersistenz bzw. Rezidiv nach primärer platinhaltiger Chemotherapie ist in 40 % der Fälle durch das VAC-Schema (Vincristin, Dactinomycin, Cyclophosphamid) noch eine Kuration möglich.

Bei malignen Trophoblastzelltumoren und Hochrisiko-Konstellation sollte das EMACO-Schema (Etoposid, Methotrexat, Actinomycin D, Cyclophosphamid, Vincristin) oder das MAC-Schema (Methotrexat, Actinomycin D, Cyclophosphamid) verwendet werden.
Prognose
Früher hatten maligne Keimzelltumoren in all ihren histomorphologischen Varianten mit Ausnahme der Dysgerminome eine sehr schlechte Prognose. Durch multimodales Vorgehen besteht heute für ca. 90 % der Patientinnen eine kurative Chance.
Stromazelltumoren
Epidemiologie
StromazelltumorenStromazelltumoren bilden mit ca. 5–7 % der Diagnosen die drittgrößte Gruppe aller Ovarialtumoren, wobei ihr Anteil an den malignen Tumoren des Ovars nur ca. 2 % beträgt. Es handelt sich um prognostisch günstige Tumoren mit malignem Potenzial. Im Unterschied zu den typischen invasiven Ovarialkarzinomen OvarialtumorenStrumazelltumorenbefinden sie sich bei Diagnosestellung häufiger im Stadium I.
Man unterscheidet adulte Granulosazelltumoren, die ab dem 3.–4. Lebensjahrzehnt auftreten, von den sehr viel selteneren juvenilen Formen in den ersten 2 Lebensdekaden. Für beide Subtypen betragen die 10-Jahres-Überlebensraten > 90 %. Spätrezidive sind beim adulten Typ allerdings nicht selten.
Histologie
Stromazelltumoren entwickeln sich entweder aus dem gonadenspezifischen Stromagewebe oder aus undifferenziertem Mesenchym.
Bei einer „weiblichen“ Differenzierung des gonadalen Stromagewebes werden diese Tumoren als „Granulosazelltumoren“ oder „Thekazelltumoren“, bei „männlicher“ Differenzierung als „Sertoli-Leydig-Zell-Tumoren“ und bei Vorliegen beider Differenzierungsformen als „Gynandroblastome“ klassifiziert.
Darüber hinaus werden in der WHO-Klassifikation als weitere Untergruppen die aus undifferenziertem Mesenchym entstandenen Fibrome/Thekome sowie die Gruppe der unklassifizierbaren Tumoren unterschieden.
Prognosefaktoren
Als prognostisch ungünstig zu bewerten sind:
  • Fortgeschrittenes Stadium.

  • Tumorruptur.

  • Niedriger Differenzierungsgrad.

  • Hohe Mitosefrequenz.

  • Alter > 40 Jahre.

  • Tumorgröße > 15 cm.

  • !

    Von besonderer prognostischer Bedeutung ist der LK-Status.

Diagnostik
In ca. 80 % der Fälle sind endokrine Symptome zu beobachten, meist Zeichen einer Östrogenwirkung. Neben den konventionellen Hormonparametern ist Inhibin ein sensitiver Serummarker. Aufgrund der aufwendigen Bestimmungsmethode ist der Labortest jedoch nicht immer verfügbar.
Therapie
Chirurgisches Vorgehen
  • Vollständige Tumorentfernung ist anzustreben.

  • Junge Frauen: fertilitätserhaltende OP möglich.

  • Ältere Patientinnen: neben der notwendigen pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie wegen des häufig simultan auftretenden Endometriumkarzinoms auch Entfernung des Uterus.

Strahlentherapie
Da Granulosazelltumoren strahlensensibel sind, kann in Einzelfällen auch die Strahlentherapie erwogen werden.
Chemotherapie
  • Indikation bei ovarübergreifender Ausbreitung in Anlehnung an das Vorgehen bei Ovarialkarzinomen.

  • Es sollten Kombinationen gewählt werden, wie sie auch bei der Behandlung der Keimzelltumoren zum Einsatz kommen: Cisplatin, Vinblastin, Etoposid, Bleomycin.

Behandlungsschemata

Zervixkarzinom

Epidemiologie

SeitZervixkarzinom Einführung der zytologischen Untersuchung im Rahmen der Krebsfrüherkennung ist die Inzidenz der Zervixkarzinome deutlich rückläufig. Die Häufigkeit der Diagnose präinvasiver Veränderungen hat zugenommen.
  • Inzidenz des invasiven Karzinoms: 12–15/100.000 Frauen/Jahr.

  • Inzidenz der zervikalen intraepithelialen Neoplasie (CIN III): 80–100/100.000/Jahr.

  • 2-gipflige Altersverteilung: 35–54 und 65 Jahre.

Risikofaktoren

  • Wichtigster Risikofaktor: ZervixkarzinomRisikofaktorenInfektion mit High-Risk humanen PapillomavirenPapillomaviren, humane siehe HPV (HPVHPVhigh risk), hauptsächlich mit den HPV-Typen 16, 18, 31, 33, 45, 51, 52 und 56.

    • HPV-DNA lässt sich in bis zu 50 % aller schweren Dysplasien, in bis zu 80 % der CIN-III-Läsionen (Carcinomata in situ) und in bis zu 90 % der invasiven Plattenepithelkarzinome nachweisen.

    • Das Erkrankungsmuster eines Zervixkarzinoms folgt dem einer sexuell übertragbaren Erkrankung: Zervixkarzinome werden bei Frauen ohne sexuelle Kontakte nicht gefunden.

  • Weiterer gesicherter Risikofaktor: Zigarettenrauchen.

Prävention

Primäre Prävention (Vorbeugung)
  • Maßnahmen, die das RisikoZervixkarzinomPrävention einer genitalen Infektion mit HPV senken, z. B. sexuelle Abstinenz und Benutzung von Kondomen.

  • Zugelassen sind präventive Impfungen mit den Impfstoffen Cervarix® gegen HPV16/18, Gardasil® gegen HPV 6/11/16/18 und Gardasil 9 gegen HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58. Mit diesen Impfungen lassen sich über 70 % der Zervixkarzinome verhindern.

  • Die STIKO empfiehlt eine Impfung für alle Mädchen ZervixkarzinomImpfungzwischen 9 und 14 Jahren.

  • Da nicht alle HPV-HPVImpfungTypen durch die Impfung abgedeckt werden, sollten auch geimpfte Frauen an der Krebsfrüherkennungsuntersuchung teilnehmen.

Sekundäre Prävention (Früherkennung)
Die sekundäre Prävention wird durch die Krebsfrüherkennungsuntersuchung sowie rechtzeitige Diagnose und Therapie von Krebsvorstufen erreicht. Allerdings setzt eine effektive Früherkennung eine regelmäßige Teilnahme am Krebsfrüherkennungsprogramm voraus.
In der deutschen AWMF-Leitlinie (2014) werden eine kolposkopische Beurteilung des Gebärmutterhalses sowie eine gezielte zytologische Abstrichentnahme von der Gebärmutterhalsoberfläche und aus dem Gebärmutterhalskanal gefordert. Bei auffälligen Befunden ist eine gezielte kolposkopische Biopsie zu entnehmen. Die Testung auf HPV soll bisher nur in Studien oder bei vorangegangener Behandlung von Vorstufen erfolgen.

Präinvasive Läsionen

Transformationszone
Zervixkarzinompräinvasive LäsionenAls Transformationszone wird der Übergang zwischen dem Plattenepithel der Vagina und der Portio vaginalis und dem Zylinderepithel der Endozervix bezeichnet. Diese Plattenepithel-Zylinderepithel-Grenze befindet sich bei jungen Frauen physiologischerweise an der Portiooberfläche, wogegen sie bei älteren Frauen überwiegend endozervikal lokalisiert ist.
In der Transformationszone entstehen die präneoplastischen Läsionen der Zervix. Das Spektrum der Veränderungen reicht von leichten Abnormitäten des Oberflächenepithels bis zum fast vollständigen Ersatz des Epithels in allen Schichten durch neoplastische Zellen.
CIN
Die präneoplastischen Läsionen werden als „zervikale intraepitheliale Neoplasien“ (CINCINNeoplasienzervikale intraepitheliale siehe CIN) klassifiziert. Für eine sichere Diagnose sind neben der Zytologie (Pap-Klassifikation) die Kolposkopie und der histologische Befund erforderlich. Die histologisch orientierte CIN-Klassifikation berücksichtigt den Grad der Aufhebung der Schichten, das Vorkommen atypischer Zellen und die Anzahl der Mitosen, wobei 3 Gruppen unterschieden werden:
  • CIN I: geringgradige Dysplasie.

  • CIN II: mäßiggradige Dysplasie.

  • CIN III: hochgradige Dysplasie und Carcinoma in situ.

Die Mehrzahl der präneoplastischen Veränderungen zeigte im natürlichen Verlauf eine Regression, dies wurde übereinstimmend gezeigt. Die Regressions- bzw. Progressionswahrscheinlichkeit ist auch vom HPV-Status abhängig.

Invasive Karzinome

Invasives ZervixkarzinomZervixkarzinominvasives siehe Invasives ZervixkarzinomTypischerweise entwickelt sich ein invasives Karzinom aus einer CIN. Der invasive Prozess beginnt mit dem Durchbrechen der Basalmembran und dem Einwachsen der Tumorzellen in das zervikale Stroma.
  • Frühe Stromainvasion: Der maligne Prozess hat die Basalmembran überschritten und ist in das subepitheliale Gewebe eingedrungen.

  • Oberflächenkarzinome (Mikrokarzinome): kleinste Tumoren, bei denen eine Oberflächenausdehnung von max. 7 mm und eine Invasionstiefe von 5 mm nicht überschritten werden. Mit einem diskontinuierlichen Wachstum ist in diesen Fällen nur sehr selten zu rechnen. Eine eingeschränkte chirurgische Therapie ist möglich.

  • Invasives Karzinom: kann sich als oberflächliches Ulkus der Ektozervix, als exophytischer Tumor oder als überwiegend endozervikal wachsender Tumor manifestieren. Es ist bei einer gynäkologischen Inspektion i. d. R. gut sichtbar.

  • Weitere Tumorausdehnung: entweder durch kontinuierliches Wachstum in das obere Vaginalgewölbe, das angrenzende Parakolpium/Parametrium und bei weiterem Fortschreiten in Blase/Rektum oder durch lymphatische Streuung in die regionären LK. Zu diesen zählen folgende Stationen: parametrisch, iliakal intern und extern sowie präsakral. Der Befall paraaortaler LK zählt als Fernmetastasierung.

  • Häufigste Metastasenlokalisationen: aortale und mediastinale LK, Knochen und Lunge.

  • Hämatogene Ausbreitung: relativ selten.

  • Die Art der Tumorausbreitung ist unabhängig vom histologischen Typ.

Klassifikationen

Histologische Klassifikation
80 % der ZervixkarzinomeZervixkarzinomKlassifikation sind Plattenepithelkarzinome, 5–15 % Adenokarzinome. Andere Entitäten sind selten. Folgende histopathologische Differenzierung hat sich durchgesetzt:
  • zervikale intraepitheliale Neoplasie Grad III,

  • Plattenepithelkarzinom in situ,

  • Plattenepithelkarzinom,

  • Adenokarzinom in situ,

  • Adenokarzinom in situ, endozervikaler Typ,

  • endometrioides Adenokarzinom,

  • klarzelliges Adenokarzinom,

  • adenosquamöses Karzinom,

  • adenoid-zystisches Karzinom,

  • kleinzelliges Karzinom,

  • undifferenziertes Karzinom.

Grading
Das Grading umfasst 3 Stufen (Tab. 20.9). ZervixkarzinomGrading
TNM- und FIGO-Klassifikation
Die StadieneinteilungZervixkarzinomKlassifikation des Zervixkarzinoms erfolgt nach Übereinkunft der FIGO „klinisch-diagnostisch“. Die Definitionen entsprechen denen der TNM-Klassifikation (Tab. 20.10). Die TNM-Klassifikation basiert auf histopathologisch gesicherten Daten.

Primärdiagnostik

Notwendige ZervixkarzinomDiagnostikUntersuchungen:
  • Inspektion von Vagina und Portio uteri durch Spiegeleinstellung bei der gynäkologischen Untersuchung,

  • bimanuelle vaginale und rektovaginale Untersuchung.

Evtl. zusätzlich notwendige Untersuchungen:
  • Kolposkopie von Vagina und Portio uteri bei unklarem Befund,

  • bei endozervikalem Prozess Kürettage der Zervix,

  • Sicherung der Verdachtsdiagnose durch kolposkopisch gezielte Gewebeentnahme bei auffälligem Befund oder makroskopisch sichtbarem Tumor.

Das prätherapeutische Staging des Zervixkarzinoms (entsprechend der FIGO-Klassifikation) ist ganz entscheidend von der klinischen Erfahrung des Untersuchers abhängig.
Bimanueller Tastbefund: Die bimanuelle Untersuchung (vaginal und rektal) – wenn nötig auch in Narkose – sowie die Spekulumuntersuchung sind wichtige gynäkologische Untersuchungsbefunde. Dabei müssen die Ausdehnung des pathologischen Prozesses in der Vagina – möglichst kolposkopisch – genau festgelegt und die vaginalen Tumorgrenzen, ggf. durch Biopsien, dokumentiert werden.
Bildgebung:
  • MRT: ab FIGO-Stadium Ib zur Feststellung der genauen Tumorausbreitung und der Größe im kleinen Becken.

  • Rö-Thorax zur Erfassung des präoperativen Status sowie von Fernmetastasen.

  • Transvaginale Sonografie zur Ausbreitungsdiagnostik.

  • Sonografie von Nieren und Leber zur Ausbreitungsdiagnostik.

  • Zysto- und Rektoskopie zum Ausschluss eines Tumoreinbruchs in Harnblase und/oder Rektum.

  • Evtl. Hysteroskopie bei endozervikalem Prozess.

  • Evtl. Sonografie der Skalenusregion zum LK-Staging.

  • FDG-PET: ermöglicht die Erhebung von Informationen über den Stoffwechsel des Tumors und seiner Metastasen. Bei erheblichen Kosten ist der zusätzliche Informationsgewinn bisher nicht ausreichend belegt.

Präoperative Laboruntersuchungen:
  • BB,

  • Elektroyte,

  • Gerinnungsstatus,

  • Kreatininkonzentration,

  • Transaminasen, AP und γ-GT,

  • Urinstatus.

Im Einzelfall nützliche Laboruntersuchungen:
  • Tumormarker: bei Plattenepithelkarzinomen SCC, bei Adenokarzinomen CEA bzw. CA-125.

  • Kreatinin-Clearance bei Vorliegen einer Harnstauungsniere und geplanter Chemotherapie. Evtl. seitengetrennte Clearance zum Ausschluss einer stummen Niere.

Prognostische und prädiktive Faktoren
Gesicherte prognostische Faktoren: ZervixkarzinomPrognosefaktoren
  • FIGO-Stadium,

  • Tumorgröße,

  • LK-Status.

Invasion in Lymphgefäßspalten (LVSI) korreliert zwar mit höheren Stadien. Aber die prognostische Bedeutung ist noch unklar.
In der aktuellen deutschen Leitlinie werden als ungünstige Faktoren genannt:
  • dissoziiertes netzförmiges Wachstum,

  • Invasion in Kapillaren oder Lymphbahnen,

  • schmaler oder nicht beurteilbarer Absetzungsrand,

  • unsichere Messung der Ausdehnung.

Therapie

Therapieoptionen:
  • Chirurgische Verfahren, ZervixkarzinomTherapie

  • Radiotherapie bzw. kombinierte Radiochemotherapie (RCT),

  • Chemotherapie.

Bei der Therapieentscheidung müssen Allgemeinzustand und Lebenssituation der Patientin sowie das Stadium der Erkrankung und die Risikofaktoren berücksichtigt werden. Ein bestehender Kinderwunsch wird in frühen Stadien die Therapieentscheidung mit beeinflussen.
  • Frühstadien und insbes. bei prämenopausalen Patientinnen: Favorisierung der OP.

  • !

    OP und Radiotherapie bzw. simultane RCT zeigen in den Stadien Ib und II gleichwertige Langzeitergebnisse bei allerdings unterschiedlichem Nebenwirkungsprofil.

  • Stadium III: Indikation zur simultanen RCT.

  • Stadium IV: Die Therapiewahl erfolgt individuell.

Chirurgische Therapien
Konisation
Die KonisationZervixkarzinomKonisationKonisationZervixkarzinomchirurgische Therapie sollte als Messerkonisation, mit der elektrischen Schlinge (Loop Excision) oder als Laserkonisation erfolgen. Durch die Konisation sollten die prämalignen oder mikroinvasiven Veränderungen in sano mit tumorfreien Rändern entfernt werden. In 2–3 % der Fälle kommt es nach der Konisation zu Nachblutungen.

Im Fall einer Konisation in der Schwangerschaft ist die Nachblutungsgefahr deutlich erhöht, es kommt vermehrt zu Frühgeburten.

Operative Verfahren
Die operative Vorgehensweise wird stadienabhängig in Anlehnung an die Empfehlungen von Wertheim, Meigs, Latzko, Okabayashi und anderen durchgeführt.
Die Grundprinzipien der OP bestehen aus folgenden Schritten:
  • Systematische Inspektion.

  • Belassung der Ovarien bei prämenopausalen Frauen möglich.

  • Eröffnung der paravesikalen Grube. Bei V. a. Befall des vesikouterinen Übergangs erfolgt eine Schnellschnittuntersuchung. Bei ausgeprägtem Tumorbefall muss ein Abbruch der OP erwogen werden.

  • Inzision des Douglas-Peritoneums und Eröffnung der pararektalen Grube. Entfernung des Binde- und Fettgewebes mit Lymphbahnen und LK medial und lateral der Vasa iliaca communis, externa und interna mit Ausräumung der Fossa obturatoria bis auf den Beckenboden.

  • Darstellung und Absetzen der Ligg. cardinalia, stadienabhängig (ab FIGO-Stadien Ib–IIb), ggf. unmittelbar an der Beckenwand.

  • Mobilisierung des Rektums und Absetzen der Ligg. sacrouterina.

  • Komplette Präparation des Ureters aus den Parametrien.

  • Mobilisierung des Ureters aus dem Blasenpfeiler.

  • Absetzen von Parakolpium und Vagina in Abhängigkeit von der Größe des Primärtumors und vom Befall der Vagina.

Bei zentralem Rezidiv und fehlendem Hinweis auf Fernmetastasen ist die Exenteration nach vorausgegangenen Therapien (OP, Radiotherapie, RCT) eine Behandlungsmöglichkeit, die zu 30–50 % ein Langzeitüberleben ermöglichen kann. In Abhängigkeit von der Lokalisation kann bei Befall der Blase eine vordere bzw. bei Befall des Rektums eine hintere Exenteration erforderlich sein. Bei Befall beider Organe müssen Blase und Rektum im Sinne einer vollständigen ExenterationZervixkarzinomExenteration entfernt werden. In gleicher Sitzung erfolgt die Rekonstruktion der Harnableitung und des Beckenbodens.
Strahlentherapie
Die Ergebnisse der Bestrahlung ZervixkarzinomStrahlentherapiesind in den Stadien Ib und IIa denen der OP gleichwertig. In den USA wird häufiger eine primäre Radiatio durchgeführt, in Europa tendenziell eher eine OP.
Die Strahlentherapie kombiniert eine perkutane Hochvoltbestrahlung mit einer intrakavitären Kontaktbestrahlung.
  • Mithilfe der Kontakttherapie lässt sich am Tumor eine hohe Strahlendosis erzielen, während Blase, Rektum und Ureteren relativ gering belastet werden. Sie ist fester Bestandteil der Behandlung der Stadien I–III. Im Stadium IV muss individuell entschieden werden. Sie wird überwiegend mit dem HDR-(High-Dose-Rate-)Afterloading-(Nachlade-)Verfahren mit Iridium-192 durchgeführt.

  • Das Bestrahlungsareal umfasst den Primärtumor und die regionären Lymphabflusswege bis in den Bereich der A. iliaca communis.

  • Die obere Feldgrenze ist in Höhe LWK 4/5 anzusetzen, die untere in Höhe der Unterkante der Foramina obturatoriae bzw. bei vaginalem Befall 3 cm distal der unteren Tumorgrenze.

  • Die gesamte planmäßige Bestrahlungszeit soll 8 Wo. nicht überschreiten (Strahlendosis insgesamt ca. 50–60 Gy).

  • Die Radiotherapie wird i. d. R. mit einer simultanen cisplatinhaltigen Chemotherapie kombiniert [Green et al. 2001]. Ausnahme. Niereninsuffizienz.

Eine postoperative Bestrahlung ist bei Vorliegen ungünstiger Prognosefaktoren wie „inadäquate Lymphadenektomie“, „Befall des lymphovaskulären Raums“, „Tumorgröße > 4 cm“ und „tiefe Stromainvasion“ indiziert. Die Durchführung einer postoperativen RCT hat hier eine signifikante Verbesserung des erkrankungsfreien und des Gesamtüberlebens erbracht [Peters et al. 2000].
Stadienadaptierte Therapieführung
Zervikale intraepitheliale Neoplasien
Zum diagnostischen und therapeutischen Vorgehen bei Vorstufen des Zervixkarzinoms Abb. 20.2.CINTherapie
CIN I: Bei Ektozervix (gesichert durch Kolposkopie): Kontrolle im Abstand von 6 Monaten. Bei Persistenz und ektozervikalem Sitz: Biopsie, CO2-Laser-Vaporisation möglich. Bei endozervikaler Lokalisation: großzügige Indikation zur Konisation.
CIN II: Im Abstand von 6 Mon. kolposkopische und zytologische Kontrolle, bei Persistenz über 1 Jahr Therapie wie bei CIN III.
CIN III: Konisation oder Schlingenexzision notwendig.
Invasives Karzinom
FIGO-Stadium IA
Zur therapeutischen VorgehensweiseInvasives ZervixkarzinomTherapie in den FIGO-Stadien IA1 und IA2 Abb. 20.3.
Stadium IA1 (Invasion von max. 3 mm) ohne ungünstige Prognosekriterien:
  • Fertilitätserhaltungswunsch: Konisation mit Zervixkürettage, keine Lymphadenektomie. Die Konusränder müssen tumorfrei sein.

  • Nach abgeschlossener Familienplanung: Hysterektomie mit Resektion der Parametrien, Belassung der Ovarien.

  • Bei LVSI (Invasion in den lymphovaskulären Raum): Pelvine Lymphadenektomie.

Stadium IA2 (Invasion von 3–5 mm, Oberflächenausbreitung bis 7 mm):
  • Bei Fertilitätserhaltungswunsch und fehlender LVSI: Konisation möglich, ansonsten extrafaszciale Hysterektomie.

  • Bei LVSI: Lymphadenektomie des Beckens und radikale Trachelektomie.

FIGO-Stadien IB1 und IIA1
Zur therapeutischen Vorgehensweise in den FIGO-Stadien IB1 und IB2 Abb. 20.4.
  • Bei dringendem Kinderwunsch kann eine Trachelektomie mit oder ohne Chemotherapie erfolgen.

  • Ansonsten wird eine Radikaloperation inkl. einer pelvinen Lymphadenektomie durchgeführt.

  • Alternativ ist eine Strahlentherapie möglich. Sie besitzt die gleiche Effektivität wie das operative Vorgehen.

  • Eine primäre Strahlen-Chemotherapie verbessert die Ergebnisse nicht.

  • Bei postoperativem Nachweis von Risikofaktoren (lymphovaskulärer Befall, Grading G3) sollte eine adjuvante Chemotherapie erwogen werden.

FIGO-Stadien IB2 bis IVA
  • Pelvine Strahlentherapie + simultane platinhaltige Chemotherapie (40 mg/m2/Woche) + Brachytherapie.

  • Bei paraaortalem LK-Befall Extended-Field-Bestrahlung; ansonsten wie oben.

  • Anstelle der Platinmonotherapie kann auch Platin und Gemcitabin verwendet und adjuvant fortgeführt werden.

  • Eine adjuvante Weiterführung der Chemotherapie sollten Patientinnen mit Risikofaktoren erhalten:

    • Intermediäres Risiko: Tumorgröße > 4 cm, LVSI, Zervixstromainvasionstiefe 1/3.

    • Hohes Risiko: Tumorrand positiv, LK-Befall, mikroskopischer Parametrienbefall.

  • Der Einsatz einer neoadjuvanten Therapie vor einer Radikaloperation ist umstritten.

Zur therapeutischen Vorgehensweisen in den FIGO-Stadien IIA und IIB Abb. 20.5, zu FIGO III und IV Abb. 20.6.
Palliative Chemotherapie
Der EinsatzZervixkarzinomChemoherapie der Chemotherapie in fortgeschrittenen Stadien und in der Rezidivsituation stellt eine etablierte Therapieoption dar (Remissionsraten bis zu 50 %). Auch Komplettremissionen sind möglich. Die mediane progressionsfreie Zeit beträgt 4–6 Mon., die mittlere Überlebenszeit 7–10 Monate. Im vorbestrahlten Bereich ist die Wirkung geringer.
Die Wirksamkeit verschiedener Substanzen, z. B. Cisplatin, Ifosfamid, Anthrazyklinen, Taxanen und Vinca-Alkaloiden, ist gut belegt. Monotherapien erreichen nur kurze Remissionsdauern. Die Kombination von Cisplatin mit Topotecan bzw. Paclitaxel ist sehr gut wirksam. Die Hinzunahme von Bevacizumab zu diesen zwei Kombinationschemotherapien bewirkt Verlängerungen des PFS und des OS, allerdings mit erhöhter Toxizität.
Bzgl. einer Auswahl der wichtigsten Chemotherapieschemata Tab. 20.11.

Nachsorge

Der Nutzen einer strukturierten Nachsorge in Bezug auf eine Reduktion der Mortalität ist bisher nicht erwiesen. ZervixkarzinomNachsorge

Ziele:
  • Frühzeitige Erkennung von Rezidiven,

  • Gewährleistung von Unterstützung bei therapie- bzw. krankheitsbedingten Folgeproblemen und bei der psychosozialen Bewältigung der Krebsdiagnose.

Inhalte:
  • Ausführliche und strukturierte Anamnese.

  • Gründliche gynäkologische und internistische Untersuchung.

  • Nur bei klinischem Hinweis oder Symptomen besteht die Notwendigkeit einer apparativen Diagnostik.

Diagnostik ohne Rezidivverdacht:
  • Gynäkologische Spiegel- und Tastuntersuchung (vaginal/rektal): wichtigste Form der Suche nach einem Rezidiv. Dieses ist durch Inspektion, Kolposkopie, Zytologie und Palpation bei der gynäkologischen Untersuchung wesentlich früher zu diagnostizieren als mit sonstigen bildgebenden Verfahren.

  • Sonografie der ableitenden Harnwege: frühzeitige Erkennung eines Harnaufstaus.

  • Bestimmung von Tumormarkern: im Rahmen der Nachsorge nur dann sinnvoll, wenn die Konzentrationen bei der Primärdiagnose erhöht waren.

Erweiterte Diagnostik bei Rezidivverdacht:
  • Lokalbefund: gynäkologische Untersuchung, Vaginalsonografie, MRT des Beckens (Beurteilung der Beziehung des Tumors zu anderen Organen), Zysto- und Rektoskopie.

  • Ausschluss von Fernmetastasen: Ganzkörper-CT.

  • Histologische Sicherung von Metastasen.

Intervalle:
  • Während der ersten 3 J.: vierteljährlich.

  • 4.–5. J.: halbjährlich.

  • Anschließend jährlich.

Behandlungsschemata

Tab. 20.11. ZervixkarzinomTherapieschemata

Endometriumkarzinom

Epidemiologie

EndometriumkarzinomeEndometriumkarzinom sind die vierthäufigsten Malignome der Frau. Da die meisten dieser Karzinome in frühen Stadien erkannt werden, ist die 5-Jahres-Überlebensrate mit > 80 % relativ hoch.
Inzidenz: ca. 10–15/100.000 Frauen/Jahr. Die Inzidenzrate ist in der westlichen Welt höher als in Afrika und Asien.
Mortalität in Deutschland: ca. 3,4/100.000 Frauen/Jahr bzw. ca. 1.300 Todesfälle/Jahr. Die Mortalität ist rückläufig.
Erkrankungsgipfel: 65–70 Jahre.
Man unterscheidet östrogenabhängige von östrogenunabhängigen Tumoren, wobei Erstere häufiger sind und eine bessere Prognose haben. Die bekannten Risikofaktoren (20.3.2) beziehen sich auf die Gruppe der östrogenabhängigen Tumoren.

Risikofaktoren

Wichtigster RisikofaktorEndometriumkarzinomRisikofaktoren ist die Dauer der Östrogenexposition (Tab. 20.12). EndometriumkarzinomÖstrogenexposition
  • Endogene Faktoren: Adipositas, späte Menopause, Syndrom der polyzystischen Ovarien etc.

  • Exogene Faktoren: Hormonersatztherapie mit reiner Östrogensubstitution.

Prävention

Primäre Prävention (Vorbeugung)
  • Langfristige Einnahme von oralen Kontrazeptiva, EndometriumkarzinomPrävention

  • körperliche Aktivität,

  • paradoxerweise Rauchen (vermutlich bedingt durch verstärkte hepatische Metabolisierung von Östrogen).

Sekundäre Prävention (Früherkennung)
> 70 % der Endometriumkarzinome werden aufgrund des Frühsymptoms der pathologischen vaginalen Blutung in lokal begrenzten Stadien diagnostiziert.
Einige Endometriumkarzinome werden durch im Rahmen des Zervixkarzinom-Screenings angefertigte Zytologiepräparate diagnostiziert. Allerdings ist die Sensitivität von Zervixzytologien für die Erkennung von Endometriumkarzinomen nur ungenügend hoch.
Für Frauen mit Risikofaktoren (Tab. 20.12) erscheinen jährliche Vorsorgeuntersuchungen sinnvoll. Die American Cancer Association empfiehlt für Frauen mit bekanntem oder wahrscheinlichem HNPCC eine jährliche Vorsorgeuntersuchung mit Endometriumbiopsien.

Lokalisation und Metastasierungswege

Ausgangsort: Häufig Fundus uteri mit exophytischem Wachstum in das Cavum uteri und/oder entlang der Tuben. In seltenen Fällen sind Nachbarorgane beteiligt (Tuben: ca. 3 %; Ovarien: 10 %).
Lymphatische Ausbreitung:
  • In die pelvinen, inguinalen und paraaortalen LK.

  • !

    Sind die pelvinen LK tumorfrei, ist die Wahrscheinlichkeit einer Ausbreitung in andere LK-Stationen sehr gering.

  • Die Häufigkeit des LK-Befalls hängt vom FIGO-Stadium, vom Grading, vom histologischen Typ, von der Lokalisation und der Tiefe der Myometriuminfiltration ab.

Fernmetastasen:
  • Selten.

  • Betroffen sind in absteigender Häufigkeit: Lunge, Pleura, Vagina, Knochen, Leber, ZNS, Haut.

Klassifikationen

Histologische Klassifikation
HyperplasienEndometriumkarzinomKlassifikation des Endometriums sind häufig. Man unterscheidet Hyperplasien ohne und mit Atypien, die ein unterschiedliches Risiko der Karzinomentwicklung aufweisen (Tab. 20.13). Die EndometriumhyperplasieEndometriumhyperplasie mit Atypien ist eine Präkanzerose.
Von den histologischen Typen (Tab. 20.14) sind die endometrioiden Karzinome mit 80–90 % am häufigsten.
Grading
Grading-Stufen Tab. 20.15. EndometriumkarzinomGrading
TNM- und FIGO-Klassifikation
Die Stadieneinteilung sollte postoperativ erfolgen, sodass sich TNM- und FIGO-Klassifikation (Tab. 20.16) auf die chirurgisch eingesehene Ausdehnung EndometriumkarzinomKlassifikationbeziehen.
Den Stadien können drei Risikogruppen zugeordnet werden (Tab. 20.17). EndometriumkarzinomRisikogruppen

Diagnostik

Symptomatik: PathologischeEndometriumkarzinomDiagnostik Genitalblutungen sind ein Symptom, das umgehend diagnostisch abgeklärt werden muss (gynäkologische Untersuchung, transvaginale Sonografie, evtl. fraktionierte Abrasio). Weitere Symptome sind selten und umfassen Schmerzen im kleinen Becken, putriden Fluor, Dysurie und Stuhlunregelmäßigkeiten.
Untersuchungen:
  • Gynäkologische Untersuchung.

  • Transvaginale Sonografie: Beurteilung des Endometriums und Ausschluss weiterer pathologischer Prozesse im kleinen Becken. Eine Endometriumdicke < 5 mm bei postmenopausalen Frauen macht das Vorliegen eines Endometriumkarzinoms sehr unwahrscheinlich. Ob bei persistierender pathologischer Blutung in diesem Fall auf eine Endometriumbiopsie verzichtet werden darf, bleibt strittig.

  • Fraktionierte Abrasio: Abrasio, fraktioniertezur Abklärung der postmenopausalen Blutung in jedem Fall notwendig. Endometriumkarzinomfraktionierte Abrasio

  • Hysteroskopie mit Gewebegewinnung: Bei V. a. Endometriumkarzinom wird eine Hysteroskopie zur definierten Gewebegewinnung der fraktionierten Abrasio vorangestellt. Bei Blutungen und fraktionierter Abrasio mit Gewinnung von nur wenig Material oder bei negativer Histologie wird durch die Hysteroskopie eine Klärung herbeigeführt.

  • Histologie des Materials der fraktionierten Abrasio bzw. der Hysteroskopie.

Zusätzliche Untersuchungen:
  • Sonografie, CT oder MRT Abdomen zur Beurteilung der Ausdehnung im kleinen Becken,

  • Zysto- und Rektoskopie zur Beurteilung der lokalen Ausdehnung,

  • i. v. Pyelogramm bei klinischem V. a. parametrane Infiltration.

Laboruntersuchungen:
  • BB.

  • BSG.

  • Elektrolytwerte.

  • Leber-, Nierenwerte.

  • Gerinnungsstatus.

  • Urinstatus.

  • Tumormarkerbestimmung bei Adenokarzinom: CA12–5 (als möglichen Verlaufsparameter bei der Erstuntersuchung bestimmen), evtl. CEA.

Prognostische und prädiktive Faktoren

Die Heilungschancen hängen wesentlich von der Invasionstiefe in das Myometrium und vom LK-Status ab. EndometriumkarzinomPrognosefaktoren

Weitere Prognosefaktoren: Stadium, histologischer Tumortyp, Differenzierungsgrad (Grading). Der Wert einer pos. Peritonealzytologie als unabhängiger Prognosefaktor wird unterschiedlich beurteilt.

Staging-Operation

Voraussetzungen:
Die FIGO-Klassifikation setzt eine Staging-OP zur Stadieneinteilung voraus. EndometriumkarzinomStaging
  • Sie umfasst eine Hysterektomie, eine bilaterale Adnektomie sowie eine Lymphadenektomie.

  • Die Ausdehnung der OP ist abhängig von den Prognosefaktoren (histologischer Typ, Myometriuminfiltration, Grading) und dem individuellen Risikoprofil der Patientin.

Vorgehen:
  • Längsschnittlaparotomie, Lavage des Douglas-Raums, Inspektion des Situs.

  • Hysterektomie und beidseitige Adnektomie werden angeschlossen.

Intraoperativ muss nach der pathologischen Untersuchung das weitere Prozedere entschieden werden. Es ist insbes. die Indikation für eine pelvine und ggf. paraaortale Lymphadenektomie zu überprüfen. Diese ist abhängig von Histologie, Grading, Infiltrationstiefe und Staging-Befund.
  • Wurde histologisch im Rahmen der vorangegangenen Abrasio ein serös-papilläres Karzinom diagnostiziert, erfolgt – auch bei geringer Infiltrationstiefe – eine pelvine Lymphadenektomie.

  • Ergibt die intraoperative Schnellschnittuntersuchung einen metastatischen Befall der pelvinen LK, wird eine paraaortale Lymphadenektomie angeschlossen.

Therapie

Die TherapieEndometriumkarzinomTherapie des Endometriumkarzinoms besteht in einer primären OP, evtl. mit adjuvanter Strahlentherapie. Die Bedeutung der systemischen Therapie ist begrenzt. Eine hormonelle Therapie ist ggf. bei hormonsensiblen Tumoren indiziert.
Chirurgische Therapie

Operative Maßnahmen müssen mit dem kooperierenden Strahlentherapeuten abgestimmt werden. Endometriumkarzinomchirurgische Therapie

Grundprinzipien der Operation
  • Inspektion der Bauchhöhle: Beckenorgane, Adnexe, Nachbarorgane des Uterus, pelvine und paraaortale LK, Netz, Leber, Zwerchfell, Peritoneum.

  • Spülzytologie aus dem Douglas-Raum, aus den parakolischen Rinnen und aus dem subdiaphragmalen Raum bzw. zytologische Untersuchung des Aszites.

  • Hysterektomie, beidseitige Adnektomie.

  • Intraoperative pathologische Untersuchung zur Beurteilung von Invasionstiefe des Karzinoms, Histologie und Grading.

  • Intraoperative Beurteilung der pelvinen und paraaortalen LK. Der therapeutische Nutzen der Lymphadenektomie ist umstritten. Die Entscheidung zur Lymphadenektomie (allgemein pelvin, ggf. auch paraaortal) erfolgt nach Prognosefaktoren. Indikation zur Lymphadenektomie:

    • Stadien Ic–IIIb,

    • Grading von ≥ G2,

    • klarzellige und seröse Adenokarzinome sowie Adenokarzinome mit plattenepithelialer Differenzierung (Adenoakanthome, adenosquamöse Karzinome) und maligne epithelial-mesenchymale Tumoren (maligne Müller-Mischtumoren).

  • Untere mediane Laparotomie: Bei sehr alten Frauen, sehr schlechtem Allgemeinzustand, extremer Adipositas oder anderen internistischen Risiken kann ausnahmsweise der vaginale Zugang gewählt werden.

Stadienabhängige Operation
  • Stadien IA–B: abdominale Hysterektomie mit beidseitiger Adnektomie. Indikation zur Lymphadenektomie von Risikofaktoren abhängig.

  • Stadium IC: abdominale Hysterektomie mit beidseitiger Adnektomie, pelvine und ggf. paraaortale Lymphadenektomie. Laparoskopische Adnektomie und Lymphadenektomie mit laparoskopisch assistierter vaginaler Hysterektomie sind in Erprobung, ihre therapeutische Sicherheit muss noch bewiesen werden.

  • Stadien IIA–B: erweiterte, radikale Hysterektomie mit beidseitiger Adnektomie, pelvine und ggf. paraaortale Lymphadenektomie. Ob im Stadium IIA die einfache Hysterektomie die gleichen Heilungsresultate ergibt, wird diskutiert.

  • Stadium IIIA (extrauterine, intraabdominelle Ausdehnung): abdominale Hysterektomie mit beidseitiger Adnektomie, Omentektomie, pelvine und ggf. paraaortale Lymphadenektomie.

  • Stadium IIIB (vaginale Ausdehnung): Vorgehen je nach Befund, lokaler Operabilität und Allgemeinzustand:

    • (erweiterte, radikale) abdominale Hysterektomie mit beidseitiger Adnektomie, partielle/komplette Kolpektomie, pelvine und ggf. paraaortale Lymphadenektomie oder

    • Hysterektomie, Tumorexzision aus der Scheide und Kontaktbestrahlung der Vagina oder

    • primäre Strahlentherapie (Kontakt- und Perkutanbestrahlung).

  • Stadium IIIC (regionale LK-Metastasierung): abdominale Hysterektomie mit beidseitiger Adnektomie, pelvine und ggf. paraaortale Lymphadenektomie.

  • Stadium IVA (Infiltration von Harnblasen- und/oder Rektumschleimhaut): homogene perkutane Bestrahlung des kleinen Beckens. Bei isoliertem Befall von Blase und/oder Rektum ohne paraaortale LK-Metastasen oder parametrane Ausbreitung: vordere und/oder hintere Exenteration.

  • Stadium IVB (Fernmetastasen):

    • wenn überhaupt, nur kombinierter Einsatz unterschiedlicher Behandlungsmodalitäten (OP, Bestrahlung, Gestagene, Zytostatika) zur Verbesserung des Therapieerfolgs,

    • Hysterektomie zur Blutstillung bei guter lokaler Operabilität,

    • bei isolierten inguinalen und/oder operablen intraperitonealen Metastasen OP wie im Stadium III.

Strahlentherapie
Primäre Strahlentherapie
Die primäre Radiatio ist nur bei Inoperabilität indiziert. Sie ist jedoch auch potenziell kurativ. EndometriumkarzinomStrahlentherapie
  • Stadien I–III: Kombination aus Brachy- und Perkutantherapie. Alleinige Brachytherapie nur bei schwerwiegenden Zweiterkrankungen oder im hohen Alter.

  • Stadium IVA: primäre perkutane Bestrahlung des kleinen Beckens als Therapie der Wahl.

Postoperative Bestrahlung
Perkutane Hochvoltbestrahlung des kleinen Beckens
Nur bei Karzinomen mit hohem Rezidivrisiko. Die NW wie z. B. Strahlenkolitis und Dysurie einer perkutanen Nachbestrahlung steigen mit der Ausdehnung der Lymphadenektomie.
Intravaginale Brachytherapie
Stadien IA–B:
  • Keine externe Nachbestrahlung bei Stadium IA, G1–2.

  • Intravaginale Brachytherapie bei ungünstigen Prognosefaktoren: Stadien Ic–IIIb, Grading von ≥ G2, klarzellige und seröse Adenokarzinome sowie Adenokarzinome mit plattenepithelialer Differenzierung und maligne epithelial-mesenchymale Tumoren.

Stadium IC:
  • Intravaginale BrachytherapieBrachytherapie, intravaginale. Wurden die LK nicht entfernt, ist zusätzlich eine perkutane Bestrahlung zu empfehlen.

  • Der Effekt einer perkutanen Strahlentherapie nach vollständiger Lymphadenektomie bei LK-Befall ist nicht bewiesen.

  • Bei Befall der LK erfolgt die Entscheidung zur perkutanen Nachbestrahlung in Abhängigkeit von der Radikalität der OP und vom Ausmaß des LK-Befalls.

  • Radiogene Komplikationen am Darm und Lymphödeme der Beine treten gehäuft auf.

Stadien IIA, IIB, III: Die Entscheidung zur Nachbestrahlung erfolgt in Abhängigkeit von der Radikalität der OP und vom Ausmaß des histologisch nachgewiesenen Befalls.
Stadium IVA: Intravaginale Brachytherapie (nur wenn Karzinom in sano entfernt). In allen anderen Fällen wird eine perkutane Bestrahlung oder eine kombinierte Brachy- und Perkutanbestrahlung vorgenommen.
Medikamentöse Therapie
Neoadjuvante Systemtherapie
Keine Indikation.
Adjuvante Systemtherapie
Eine adjuvante platinhaltige ChemotherapieEndometriumkarzinomSystemtherapieEndometriumkarzinomadjuvante Chemotherapie kann bei Endometriumkarzinomen in den Stadien IB G3 und II G3 sowie in den Stadien III und IVA indiziert sein. Die optimale Kombination und Sequenz sowie eine kombinierte RCT sind noch nicht hinreichend geklärt.
Bei serös-papillären und klarzelligen Karzinomen scheint eine adjuvante platinhaltige Chemotherapie das rezidivfreie Überleben zu verlängern, eine ausreichende Datenlage besteht auch hier nicht.
Auch für eine adjuvante Hormontherapie gibt es bisher keine Indikation.
Palliative Systemtherapie
Chemotherapie
Wirkungsvolle Endometriumkarzinompalliative ChemotherapieZytostatika beim Endometriumkarzinom sind Adriamycin, Cisplatin, Carboplatin, 5-Fluorouracil, Paclitaxel und Docetaxel. Die Remissionsdauer beträgt aber nur 3–4 Mon., die mediane Überlebenszeit 6–8 Monate.
  • Eine Chemotherapie ist nur dann indiziert, wenn ein Rezidiv nicht anders behandelt werden kann und erhebliche Beschwerden bestehen.

  • Als am effektivsten gelten Cisplatin/Adriamyin, Adriamycin/Cyclophosphamid oder Carboplatin/Paclitaxel.

Hormontherapie
Der Wert einer palliativen HormontherapieEndometriumkarzinompalliative Hormontherapie ist umstritten. In einer Cochrane-Metaanalyse konnte keine ausreichende Evidenz ermittelt werden. Allerdings geben die Autoren selbst zu bedenken, dass in einem individualisierten Ansatz durchaus einzelne Pat. von einer Hormontherapie profitieren. Es kommen sowohl Gestagene, SERM (Tamoxifen), Aromataseinhibitoren als auch GnRH-Analoga in Betracht. Bei Patientinnen mit pos. Progesteronrezeptorstatus sind deutlich höhere Ansprechraten zu erwarten. Mit GnRH-Analoga (z. B. Leuprorelin 7,5 mg/Mon. oder Goserelin 3,6 mg/Mon.) können bei postmenopausalen Patientinnen mit Rezidiv ebenfalls Remissionen erreicht werden.

Sonderfälle: serös-papilläre und klarzellige Endometriumkarzinome

Wichtigste Sonderfälle sind die serös-papillären und die klarzelligen Karzinome. Sie besitzen eine signifikant schlechtere Prognose als die Mehrzahl Endometriumkarzinomserös-papilläresder endometrioiden Karzinome.
Serös-papilläre Endometriumkarzinome
Häufigkeit
Ca. 3–10 % aller Endometriumkarzinome. Endometriumkarzinomserös-papilläres
Therapie
Aufgrund der unzureichenden Datenlage gibt es keine Standardtherapie. In der deutschen Leitlinie [Deutsche Krebsgesellschaft 2008] wird kein Unterschied zu den endometrioiden Endometriumkarzinomen angegeben. Allerdings scheint eine platinhaltige adjuvante Chemotherapie im Stadium III eine Reduktion des Rückfallrisikos zu bewirken.
Prognose
Schlechte Prognose aufgrund früher Metastasierung.
  • !

    Bei ca. 70 % der Patientinnen liegt bei Erstdiagnose bereits eine fortgeschrittene Erkrankung vor.

5-Jahres-Überlebensraten:
  • Stadium I: 59 %.

  • Stadium II: 32 %.

Klarzellige Endometriumkarzinome
Häufigkeit
  • 1–3 % aller Endometriumkarzinome, Endometriumkarzinomklarzelliges

  • nicht mit den bekannten Risikofaktoren des Endometriumkarzinoms assoziiert.

Therapie
Aufgrund der unzureichenden Datenlage gibt es keine Standardtherapie. In der deutschen Leitlinie wird kein Unterschied zu den endometrioiden Endometriumkarzinomen angegeben. Allerdings scheint eine platinhaltige adjuvante Chemotherapie im Stadium III eine Reduktion des Rückfallrisikos zu bewirken.
Prognose
  • Schlechter als bei endometrioiden Karzinomen, aber besser als bei serös-papillären Karzinomen.

  • 5-Jahres-Überlebensrate: 42 %.

Nachsorge

  • In Deutschland existiert kein striktes Nachsorgeprogramm. EndometriumkarzinomNachsorge

  • Gynäkologische Untersuchung:

    • Wichtigster Teil der Nachsorgeuntersuchung,

    • in den ersten 3 postoperativen Jahren in vierteljährlichen Abständen.

  • Eine Früherkennung von Metastasen durch Blutuntersuchung bzw. bildgebende Verfahren ergibt keinen therapeutischen Vorteil hinsichtlich des Überlebens.

  • Bei der meist günstigen Prognose erfolgt selten eine Einstufung als Schwerbehinderte mit einem Behinderungsgrad > 50 %.

  • Systemische Östrogen-Gestagen-Substitution im Stadium I bei Tumorfreiheit möglich.

Behandlungsschemata

Behandlungschemata, die bei Endometriumkarzinomen eingesetzt werden, Tab. 20.18. EndometriumkarzinomTherapieschemata

Literatur

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Deutsche Krebsgesellschaft Kurzgefasste Interdisziplinäre Leitlinien 2008 http://www.krebsgesellschaft.de/download/ll_endometriumkarzinom.pdf

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