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B978-3-437-21214-7.00027-4

10.1016/B978-3-437-21214-7.00027-4

978-3-437-21214-7

Abb. 27.1

[L157]

Rolle des Von-Willebrand-Faktors (VWF) und der Glykoprotein-(GP-)Rezeptoren bei der Bildung des primären Plättchengerinnsels

Abb. 27.2

[L157]

Schematische Darstellung der Thrombozytenfunktionen Adhäsion, Freisetzung und Aggregation

Abb. 27.3

[L157]

Vereinfachte Darstellung der initialen Aktivierung der plasmatischen Gerinnung über den Gewebefaktor-Faktor-VII-Komplex mit Querverbindung zu Faktor IX. TF = Tissue Factor (Gewebefaktor)

Abb. 27.4

[L157]

Schematische Darstellung der Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin unter dem Einfluss von Thrombin und Faktor XIII

Abb. 27.5

[L157]

Modernes Schema der plasmatischen Gerinnung mit Querverbindungen zwischen extrinsischem und intrinsischem System sowie den autokatalytischen Beschleunigungsprozessen. TF = Tissue Factor

Abb. 27.6

[L157]

Protein-C- und Protein-S-System. Die Aktivierung von Protein C erfolgt durch den Thrombin-Thrombomodulin-Komplex. C4b-BP = C4b-Bindungsprotein, PAI = Plasminogenaktivatorinhibitor, PC = Protein C, PS = Protein S, TM = Thrombomodulin

Abb. 27.7

[L157]

Fibrinolysesystem. APC = aktiviertes Protein C, FSP = Fibrinspaltprodukte, PAI-1 = Plasminogenaktivatorinhibitor 1, Pro-UK = Pro-Urokinase, t-PA = Gewebeplasminogenaktivator, u-PA = Urokinaseplasminogenaktivator

Abb. 27.8

[L157]

Kurve einer Thrombozytenaggregation nach Induktion durch ADP (Normalbefund)

Abb. 27.9

[L157]

Stammbaum einer Familie mit Hämophilie A

Abb. 27.10

[L157]

Der multimere Von-Willebrand-Faktor (VWF) als Trägermolekül von Faktor VIII und als Bindeglied zwischen Plättchen und (verletztem) Endothel. C = Coagulant Activity

Abb. 27.11

[L157]

Ursachen einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC). Es kommt zur Störung des Gleichgewichts zwischen Thrombin und dem Fibrinolysesystem (Plasmin)

Blutungsmanifestationen und TeleangiektasiePurpuraPetechienMuskelblutungenHämarthrosEkchymosenBlutungsursachen

Tab. 27.1
Blutungsmanifestationen Blutungsursachen
Petechien
  • Thrombozytopenie

  • Thrombozytopathie

Purpura
  • Vasopathie

  • Thrombozytopenie

  • Thrombozytopathie

Teleangiektasien Gefäßfehlbildungen (z. B. M. Osler)
Ekchymosen
  • Thrombozytopenie

  • Thrombozytopathie

  • Vasopathie

Hämarthros Plasmatische Gerinnungsstörung
Muskelblutungen Plasmatische Gerinnungsstörung

Interpretation der Befunde der Gerinnungsglobaltests

Tab. 27.2
Testbefunde Interpretation
Blutungszeit verlängert, Thrombozytenzahl verringert.
  • Thrombozytopenie,

  • u. U. Thrombozytopathie.

Blutungszeit verlängert, Thrombozytenzahl normal.
  • Thrombozytopathie, z. B. Morbus Glanzmann, Bernard-Soulier-Syndrom,

  • Vasopathie,

  • Von-Willebrand-Syndrom.

Blutungszeit verlängert, aPTT normal oder verlängert. Von-Willebrand-Syndrom.
aPTT verlängert, Quick-Wert normal.
  • Mit Blutung: Hämophilie A und B (Faktor-VIII- und Faktor-IX-Mangel), Faktor-XI-Mangel.

  • Ohne Blutung: Faktor-XII-Mangel, Präkallikrein- und High-Molecular-Weight-(HMW-)Kininogen-Mangel, Gegenwart von Lupusantikoagulans.

  • Antikoagulanzien: Heparin (Thrombininhibitoren).

Quick-Wert erniedrigt, aPTT normal.
  • Faktor-VII-Mangel,

  • Antikoagulanzien (Faktor-Xa-, Thrombininhibitoren).

Quick-Wert erniedrigt, aPTT verlängert.
  • Faktor-II-Mangel.

  • Faktor-V-Mangel.

  • Faktor-X-Mangel.

  • Fibrinogenmangel.

  • Vitamin-K-Mangel.

  • Lebererkrankungen.

  • Disseminierte intravasale Gerinnung.

  • Fibrinolysetherapie.

  • Antikoagulanzien: hohe Heparindosen, Thrombininhibitoren, Faktor-Xa-Inhibitoren.

Thrombinzeit verlängert.
  • Fibrinogenmangel.

  • Disseminierte intravasale Gerinnung.

  • Fibrinolysetherapie.

  • Antikoagulanzien: Heparin, Thrombininhibitoren.

Globaltests normal.
  • Mit Blutung: Faktor-XIII-Mangel, evtl. mildes Von-Willebrand-Syndrom, Subhämophilie, α2-Antiplasmin-Mangel.

Einteilung der PurpurasimplexPurpuraSchönlein-HenochPseudoxanthoma elasticumOsteogenesis imperfectaMorbus OslerRiesenhämangiom, kavernösesEhlers-Danlos-SyndromVasopathienTeleangiektasiehereditäre hämorrhagische siehe Morbus Osler

Tab. 27.3
Angeborene Vasopathien Erworbene Vasopathien
  • Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (M. Osler).

  • Kavernöses Riesenhämangiom (Kasabach-Merritt).

  • Bindegewebeerkrankungen:

    • Ehlers-Danlos-Syndrom,

    • Osteogenesis imperfecta,

    • Pseudoxanthoma elasticum.

  • Purpura simplex.

  • Purpura senilis.

  • Infektiös und medikamentös bedingte Purpura.

  • Purpura Schönlein-Henoch.

  • Verschiedene:

    • Metabolisch: Diabetes mellitus.

    • Cushing-Syndrom.

    • Urämie.

    • Vitamin-C-Mangel.

    • Paraproteinämien.

    • Amyloidose.

Ursachen der Thrombozytopenie

Tab. 27.4
Verminderte Plättchenproduktion Vermehrter Plättchenabbau
  • Knochenmarkversagen: aplastische Anämie.

  • Knochenmarkinfiltration, z. B. Leukämie, myelodysplastisches Syndrom (MDS),

  • Knochenmarkdepression: Zytostatika, Bestrahlung,

  • Selektive Depression der Megakaryozyten: Medikamente (Chlorothiazide, Östrogene), Viren (Rötelnviren), Alkohol,

  • Vitaminmangel: megaloblastäre Anämie,

  • Hereditär: Fanconi-Syndrom, amegakaryozytäre Thrombozytopenie, Wiskott-Aldrich-Syndrom.

Immunologisch:
  • Immunthrombozytopenie.

  • Andere Autoimmunerkrankungen: systemischer Lupus erythematodes (SLE), CLL und Lymphome mit Immunthrombozytopenie

  • Medikamente: u. a. Heparin, Chinidin, Chinin, Gold, Penicillin, Cimetidin.

  • Infektiös: HIV, andere Viren, Malaria.

  • Posttransfusionspurpura.

  • Neonatale Purpura.

Nichtimmunologisch:
  • DIC.

  • Thrombotisch thrombozytopenische Purpura, hämolytisch-urämisches Syndrom.

  • Kavernöses Hämangiom.

  • Kardiopulmonaler Bypass.

  • Hyperspleniesyndrom.

Korrelation der Faktor-VIII- bzw. -IX-Aktivität mit der Krankheitsaktivität

Tab. 27.5
Faktoraktivität (%) Klinische Manifestationen
< 1 Schwere Form:
  • rezidivierende spontane Blutungsepisoden,

  • ohne adäquate Therapie Gelenkveränderungen und funktionelle Einbußen.

1–5 Mittelschwere Form:
  • gelegentliche Spontanblutungen,

  • postoperative und posttraumatische Blutungen.

5–20 Milde Form: postoperative und posttraumatische Blutungen.
20–50 Subhämophilie; keine Spontanblutungen.

Therapeutisch anzustrebende Blutspiegel der Faktoren bei bestimmten Blutungsereignissen

Tab. 27.6
Blutungsereignis Therapeutischer Blutspiegel (%) Dosierung des Plasmakonzentrats (IE/kg KG) Notwendige Therapiedauer
Gelenk-, Muskel-, gastrointestinale Blutungen 10–20 5–20 24–72 h
Blutungen bestimmter Muskeln (M. psoas, Wade, Unterarm, Zungengrund) 20–30 15–25 48–96 h
Intraabdominelle, intrathorakale, intrakranielle Blutungen, mittelgroße OP 30–50 30–50 4–14 Tage bzw. bis Abschluss der Wundheilung
Große OP 50–100 > 50 14–21 Tage bzw. bis Abschluss der Wundheilung

Auswahl von im Handel befindlichen Faktor-VIII- und -IX-Konzentraten

Tab. 27.7
Plasmaprodukte Gentechnische Produkte
Faktor VIII
  • Haemate®P

  • Beriate®

  • Immunate® STIM plus

  • Haemoctin®SDH

  • Octanate®

  • Wilate®

  • Advate®

  • Helixate®

  • ReFacto®

  • Kongenate®

Faktor IX
  • Berinin®P

  • Immunine®

  • Mononine®

  • Octanyne®

  • Haemonine®

  • BeneFIX®

Klassifizierung des Von-Willebrand-Syndroms

[nach Sadler 1994]

Tab. 27.8
Typen Merkmale
1 Partieller quantitativer Mangel des VWF (ca. 60–70 % der Fälle).
2 Qualitativ veränderter VWF, dysfunktionelle Moleküle (alle Untergruppen machen 20–30 % der Fälle aus).
  • 2A

Fehlen der großen VWF-Multimere. Dadurch verminderte Plättchenbindung.
  • 2B

Qualitative Variante mit vermehrter Affinität für das Plättchen-GP Ib. Dadurch vermehrte Plättchenbindung.
  • 2M

Qualitative Variante mit verminderter Plättchenbindung, die nicht auf dem Fehlen hochmolekularer VWF-Multimere beruht.
  • 2N

Qualitative Variante mit verminderter Bindung von Faktor VIIIC (C: Coagulant Activity).
Typ 3 (Nahezu) völliges Fehlen des VWF (sehr selten).

Therapeutische Richtlinien für seltene Koagulopathien

Tab. 27.9
Zu substituierender Faktor HWZ (h) Erforderlicher Blutspiegel Herkunft
I (Fibrinogen) 96–144 50 mg/dl Fibrinogenkonzentrat
II 41–72 20 % der normalen Aktivität Frischplasma, PPSB1
V 24–36 10–15 % der normalen Aktivität Frischplasma
VII 2–5 10 % der normalen Aktivität Frischplasma, PPSB, Faktor-VII-Konzentrat rekombinanter F VIIa
X 20–42 20 % der normalen Aktivität Frischplasma, PPSB
XI 60–70 15–20 % der normalen Aktivität Frischplasma
XIII 100–200 2–3 % der normalen Aktivität Frischplasma, Konzentrat (Fibrogammin®)

1

PPSB = Prothrombinkomplexkonzentrat

Mögliche Ursachen einer DIC

Tab. 27.10
Ursachen Beispiele
Verschiedene Schockformen
  • Septisch

  • Traumatisch

  • Hämorrhagisch

Infektionen
  • Gramnegative (Endotoxine) und grampositive Sepsis

  • Malaria

  • Schwere systemische Viruserkrankungen

Geburtshilfliche Komplikationen
  • Eklampsie

  • Dead-Fetus-Syndrom

  • Vorzeitige Plazentalösung

  • Verhaltener Abort

  • Fruchtwasserembolie

Schwere Hämolyse
  • Fehltransfusion

  • Hämolytisch-urämisches Syndrom

Gefäßerkrankungen bzw. -anomalien
  • Kasabach-Merritt-Syndrom

  • Aortenaneurysma

  • Phlegmasia coerulea dolens

Maligne Erkrankungen
  • Metastasierende Karzinome, insbes. von Lunge, Prostata, Pankreas, Magen und Kolons

  • Promyelozytenleukämie (M3-Leukämie)

Andere
  • Schlangenbisse

  • Hitzschlag

Hämorrhagische Diathesen

Hanno Riess

Erhard Hiller

  • 27.1

    Das Hämostasesystem1034

    • 27.1.1

      Endothel und vaskuläres System1034

    • 27.1.2

      Blutplättchen1034

    • 27.1.3

      Das plasmatische Gerinnungssystem1036

    • 27.1.4

      Inhibitoren des plasmatischen Gerinnungssystems1039

    • 27.1.5

      Das fibrinolytische System1040

    • 27.1.6

      Klinische Diagnostik hämorrhagischer Diathesen1041

    • 27.1.7

      Labordiagnostik bei hämorrhagischen Diathesen und Thrombophilie1042

  • 27.2

    Spezielle hämorrhagische Diathesen1046

    • 27.2.1

      Vasopathien1046

    • 27.2.2

      Erkrankungen der Plättchen1049

    • 27.2.3

      Angeborene plasmatische Gerinnungsstörungen1057

    • 27.2.4

      Erworbene plasmatische Gerinnungsstörungen1066

Das Hämostasesystem

HämostasesystemHämorrhagische DiathesenDiathesen, hämorrhagische siehe Hämorrhagische DiathesenDas Hämostasesystem setzt sich aus Blutgefäßen, Blutplättchen und dem plasmatischen Gerinnungssystem, das Gerinnungsfaktoren und Inhibitoren sowie das Fibrinolysesystem einschließt, zusammen. Nach einer Gefäßverletzung kommt es durch die Vasokonstriktion der Gefäße mit intakter muskulärer Media zusammen mit einer normalen Plättchenadhäsion, -aktivierung und -aggregation zunächst zurHämostaseprimäre primären Hämostase. In Interaktion mit Plättchenfaktoren wird zeitgleich die plasmatische Gerinnung initiiert und über eine Vielzahl von Reaktionsschritten tritt mit zeitlicher Latenz die Fibrinbildung ein und damit ein dauerhafter BlutungsstillstandHämostasesekundäre (sekundäre Hämostase). Die Inhibitoren, insbes. Antithrombin und Protein C und auch das Fibrinolysesystem dienen zur Limitierung der Gerinnselbildung. Zur hämorrhagischen Diathese, aber auch zur Thrombophilie kommt es, wenn eines oder mehrere dieser Systeme quantitative oder qualitative Defekte aufweisen [weiterführende Literatur: Colman et al. 2012, Hiller und Riess 2002].

Endothel und vaskuläres System

Am normalen intakten Endothel kommt es nicht zu Plättchenadhäsion, Plättchenaktivierung und konsekutiver Blutgerinnung. Diese endotheliale Thromboseresistenz wird bedingt durch endotheliale Mediatoren. Dazu gehören Vasodilatatoren und Inhibitoren der Plättchenfunktion wie Prostazyklin (Prostaglandin I2) und Stickoxid (NO). Das thrombinbindende Protein Thrombomodulin und heparinähnliche Glykosaminoglykane haben antithrombotische Eigenschaften. Endotheliale Zellen synthetisieren und sezernieren den Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI), der die extrinsische Gerinnung inhibiert, sowie den Gewebeplasminogenaktivator (t-PA), der die Fibrinolyse aktiviert. Das – alterierte – Endothel kann aber auch prokoagulatorische Wirkstoffe wie Von-Willebrand-Faktor (VWF), Gewebefaktor (Tissue Factor, TF) und Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1) synthetisieren und sezernieren. Diese prokoagulatorischen Faktoren werden nach Endothelzellverletzung oder Stimulation mit „toxischen“ Mediatoren (z. B. bei Sepsis) freigesetzt und fördern damit Adhäsion und Aktivierung der Plättchen sowie die lokale Thrombinbildung.
Viele Blutgefäße sind mit glatten Muskeln ausgestattet, die nach Verletzungen eine Kontraktion bewirken. Die Gefäßkontraktion vermindert den Blutfluss im verletzten Stromgebiet und kann somit für beschränkte Zeit den Blutverlust reduzieren. Die Vasokonstriktion ist in größeren Gefäßen wenig effektiv. Bei der Vasokonstriktion spielen wahrscheinlich zyklische Endoperoxide und Thromboxan A2, die von den Plättchen an der Verletzungsstelle freigesetzt werden, sowie Endothelmediatoren (z. B. Endothelin) eine wichtige Rolle.

Blutplättchen

ThrombozytenBlutplättchen siehe ThrombozytenDie Thrombozyten sind an vielen bedeutsamen Schritten der Blutgerinnung beteiligt. Plättchen sind kernlose Fragmente der Megakaryozyten des Knochenmarks mit einer Lebensdauer von 9 Tagen. Die physiologische Plättchenzahl im zirkulierenden Blut liegt zwischen 150.000 und 400.000/µl. Bei den elektronenmikroskopisch erkennbaren subzellulären Granula unterscheidet man α-Granula, „dichte Körper“ (Dense Bodies) und Lysosomen. Die α-Granula enthalten u. a. Fibrinogen, VWF, PAI-1, Plättchenfaktor 4, β-Thromboglobulin und Wachstumsfaktoren (z. B. Platelet Derived Growth Factor, PDGF). Die Dense Bodies enthalten u. a. ADP, ATP, Kalzium und Serotonin. In den Lysosomen lassen sich Hydrolasen, Glykosidasen und Kathepsin nachweisen. Durch Freisetzung in das offene kanikuläre System, ein Netzwerk von geschlängelten Kanälen im Zytoplasma, erfolgt der Übertritt dieser Substanzen in Blut und Plasma.
Die Plättchen als kleinste korpuskuläre Bestandteile des Bluts zirkulieren endothelnah und adhärieren unter normalen Verhältnissen nicht an der intakten Gefäßwand. Bei verletzter oder alterierter Gefäßwand interagieren Plättchen mit dem Endothel, werden aktiviert und aus dem zirkulierenden Blut rekrutiert, um am Verletzungsort einen Plättchenpfropf zu bilden. Dies geschieht – auch unter Beteiligung von Leukozyten und plasmatischen Mediatoren – durch eine Folge von Interaktionen mit alteriertem Endothel oder der subendothelialen Matrix (Adhäsion) sowie den Plättchen untereinander (Aggregation). Diese Wechselwirkungen werden wesentlich durch adhäsive Glykoproteine (GP) der Plättchen vermittelt (Abb. 27.1). Die Bildung des initialen Plättchenpfropfs beruht auf getrennt im Labor erfassbaren, aber in vivo ineinander übergehenden morphologischen und funktionellen Veränderungen: Plättchenadhäsion, Formwechsel, Freisetzungsreaktion und Plättchenaggregation (Abb. 27.2). Innerhalb von Sekunden nach der Endothelzellverletzung adhärieren die Plättchen über spezifische GP-Rezeptoren an adhäsive Proteine wie Kollagen (Plättchenadhäsion). In diesem Zusammenhang dient der VWF als „Brücke“, indem er an Kollagenfasern adhäriert und seine Konformation ändert, was zur Bindung der Plättchen über ihre Membran-GP Ib und IX (GP Ib, GP IX) führt (Abb. 27.1) [Ruggeri 2003]. Zwei angeborene Erkrankungen, die Von-Willebrand-Erkrankung und das Bernard-Soulier-Syndrom, sind durch Störungen des VWF bzw. der VWF-bindenden GP-Rezeptoren und damit durch eine defekte Adhäsion mit lebenslanger Blutungsneigung bedingt. Nach der Adhäsion unterliegen die Plättchen einem Gestaltwechsel (Shape Change) und gehen von einer diskoiden in eine sphärische Form mit kurzen und langen Pseudopodien über. Fast gleichzeitig kommt es durch Kontraktion thrombozytärer Aktin-Myosin-Filamente zur Freisetzungsreaktion. Hierbei werden biologisch aktive Substanzen wie ADP, Serotonin, β-Thromboglobulin, Plättchenfaktor 4, VWF und andere aus Speicherorganellen freigesetzt und Mediatoren wie Thromboxan A2 oder Plättchen aktivierender Faktor (PAF) synthetisiert, die weitere Thrombozyten aktivieren und dadurch die Aggregation von Blutplättchen lokal an der Stelle der Gefäßverletzung stark beschleunigen.

Das plasmatische Gerinnungssystem

Gerinnungssystem, plasmatischesDie Bildung des Fibringerinnsels stellt den Endpunkt der plasmatischen Gerinnung nach einer Vielzahl von komplexen Reaktionen von Plasmaproteinen (Gerinnungsfaktoren) dar.
Die meisten Gerinnungsfaktoren sind Serinproteasen mit Serin im aktiven Zentrum. Hierbei handelt es sich um die Faktoren II, VII, IX, X, XI und XII, die in ihrer inaktiven Form als „Zymogen/Proenzym“ bezeichnet werden und in der aktivierten Form die Zusatzbezeichnung „a“ (aktiviert) erhalten, z. B. Faktor VIIa. Die Faktoren V und VIII sind keine Enzyme, sondern Kofaktoren, die nach Aktivierung die Geschwindigkeit der Thrombinentstehung beschleunigen. Bei Aktivierung der Blutplättchen werden negativ geladene Phospholipidoberflächen („Plättchenfaktor 3“) verfügbar, auf denen im Rahmen einer limitierten Proteolyse die Aktivierung der Gerinnungsfaktoren abläuft.
Die plasmatische Gerinnung wurde traditionell in ein intrinsisches und ein extrinsisches System unterteilt. Diese Unterteilung beruhte auf In-vitro-Untersuchungen. Zur Interpretation von Gerinnungsgruppentests ist diese Unterteilung auch heute noch sinnvoll.
In vivo lässt sich diese strenge Unterteilung nicht mehr aufrechterhalten. Initiiert wird die Blutgerinnung i. d. R. durch den Tissue Factor (TF; Gewebefaktor, Gewebethromboplastin), der auf verletzten Oberflächen sowie stimulierten Monozyten und Endothelien frei wird. TF bindet Faktor VIIa. Dieser Komplex aktiviert sowohl direkt als auch über Faktor IX Faktor X, d. h., es besteht eine Querverbindung zu Faktor IX, der dem intrinsischen System zugeordnet wurde. Die Bildung von Faktor Xa durch den Gewebefaktor-Faktor-VII-Komplex wird durch den Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) inhibiert. Faktor Xa kann nun zunächst zusammen mit Faktor Va Faktor II (Prothrombin) zu Faktor IIa (Thrombin) aktivieren (Abb. 27.3). Diesen Schritt kann man als „Initiation“ bezeichnen. Das limitiert bereitgestellte Thrombin löst eine Vielzahl von Amplifikationsreaktionen aus, u. a. eine Aktivierung von Faktor XI, aber auch der Kofaktoren V und VIII sowie von Thrombozyten mit Generierung geeigneter Phospholipidoberflächen. Das wiederum führt zur Generation von sehr viel mehr Thrombin („Propagation“). Die meisten dieser Reaktionen sind kalzium- und phospholipidabhängig und werden durch Gerinnungsinhibitoren moduliert. Die nun ausreichende Konzentration an Thrombin führt schließlich zur Fibrinbildung. Zuerst erfolgen die Abspaltung der Fibrinopeptide A und B mit Generation von Fibrinmonomeren. Durch Aneinanderlagerung der Fibrinmonomere über nichtkovalente Bindungen entstehen Fibrinpolymere (Fibrinfibrillen), die schließlich durch den ebenfalls durch Thrombin aktivierten Faktor XIII durch kovalente Bindungen in ein festes stabiles Fibringerinnsel umgewandelt werden (Abb. 27.4). Zum Ablauf der plasmatischen Gerinnung von der Freisetzung des Gewebefaktors bis zur Fibrinbildung Abb. 27.5.

Inhibitoren des plasmatischen Gerinnungssystems

Gerinnungssystem, plasmatischesInhibitorenWie in allen biologischen Systemen gibt es auch im plasmatischen Gerinnungssystem ein antagonistisch wirkendes Inhibitorsystem, um den Organismus vor überschießenden Gerinnungsvorgängen zu schützen. Zu den Inhibitoren gehören Antithrombin (AT), Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) und das Protein-C-/Protein-S-System. Ein Defekt oder eine Aktivitätsminderung einer oder mehrerer dieser Komponenten kann die Entstehung einer Makrothrombose in einem Gefäßabschnitt oder bei generalisierter Manifestation das Phänomen einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) erleichtern.
Antithrombin (AT)
AntithrombinDieses Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von 65 kDa wird in der Leber synthetisiert, setzt sich aus einer einzigen Polypeptidkette zusammen und wandert mit den α2-Globulinen. Die normale Konzentration von AT im Plasma beträgt 18–30 mg/dl. AT ist der wichtigste Inhibitor von Thrombin (Faktor IIa), aber es inhibiert auch andere Serinproteasen, nämlich die Faktoren XIIa, XIa, Xa, IXa, VIIa, Plasmin und Plasmakallikrein. Es inhibiert Thrombin wie auch die weiteren Serinproteasen durch Bildung eines stabilen 1 : 1-Komplexes zwischen einem Argininrest des AT und dem aktiven Serin des Thrombins bzw. anderer Serinproteasen. In Gegenwart von Heparin kommt es zu einer Konformationsänderung des AT mit einer vielfach (1000-fach) beschleunigten Inhibition der Serinproteasen. Ein höhergradiger hereditärer AT-Mangel führt zu rezidivierenden thromboembolischen Episoden. Praktisch alle Betroffenen erleiden im Erwachsenenalter ein oder mehrere venöse thromboembolische Ereignisse. Auch bei erworbenem Mangel, z. B. beim nephrotischen Syndrom, besteht ein hohes Thromboembolierisiko.
Protein C und Protein S
Protein SProtein CProtein C ist das Proenzym einer Serinprotease mit einem Molekulargewicht von 56 kDa und einer Plasmakonzentration von 0,4 mg/dl. Protein S, mit einem Molekulargewicht von 69 kDa, dient als Kofaktor für aktiviertes Protein C und wird wie Protein C Vitamin-K-abhängig gebildet. Protein S liegt im Plasma entweder in freier Form oder gebunden an das C4b-Bindungsprotein, einer Komponente des Komplementsystems, vor. Nur die freie Form kann die Kofaktorfunktion für Protein C ausüben. Protein C wird durch Thrombin aktiviert, wobei diese Aktivierung durch das auf den Endothelzellen exprimierte Thrombomodulin extrem beschleunigt wird. Die Inhibitorfunktion von Protein C besteht in der Spaltung der Faktoren Va und VIIIa. Protein C bewirkt zudem eine Neutralisierung des PAI, was einer profibrinolytischen Wirkung gleichzusetzen ist. Thrombomodulin bindet Thrombin, wodurch Thrombin seine Wirkung auf eine Vielzahl von Gerinnungsfaktoren und die Plättchen völlig verliert. Paradoxerweise entfaltet so das an Thrombomodulin gebundene Thrombin eine antikoagulatorische Wirkung, indem es Protein C aktiviert (sog. Thrombinparadoxon; Abb. 27.6).

Das fibrinolytische System

FibrinolysesystemFibrinolytisches System siehe FibrinolysesystemDas fibrinolytische System schützt neben den Inhibitoren der Gerinnung das Gefäßsystem vor einer überschießenden Fibrinbildung und ermöglicht die Wiedereröffnung des Gefäßlumens, indem es nicht zur Wundheilung benötigtes Fibrin enzymatisch abbaut. Bzgl. einer schematischen Zusammenstellung der Komponenten des Fibrinolysesystems Abb. 27.7. Das zirkulierende Proenzym Plasminogen ist ein einkettiges Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von 90 kDa. Durch Spaltung der Arginin560-Val561-Bindung wird Plasminogen in das aktive 2-kettige Molekül Plasmin umgewandelt. Plasmin spaltet eine Reihe von Plasmaproteinen, insbes. Fibrin, Fibrinogen, Faktor V und Faktor VIII.
Die FibrinolyseFibrinolyse, d. h. die Spaltung von Plasminogen in Plasmin, kann zum einen durch gewebeständige Proteinasen (Gewebeaktivatoren), zum anderen über Blutaktivatoren (z. B. Faktor XII, Kallikrein) induziert werden. Zu den Gewebeaktivatoren zählen physiologische Substanzen wie Gewebeplasminogenaktivator (Tissue Plasminogen Activator, t-PA) und Urokinase (u-PA) wie auch die nicht physiologische Substanz Streptokinase, die aus Streptokokken der Lancefield-Gruppe C gewonnen wird. Der wichtigste zirkulierende Plasminogenaktivator des Menschen ist t-PA, eine Serinprotease (Molekulargewicht: 110 kDa) in ein- oder zweikettiger Form.
Sowohl t-PA als auch Plasminogen binden an das Fibringerinnsel und werden in den sich entwickelten Thrombus inkorporiert. Dadurch sind die Voraussetzungen dafür geschaffen, dass die sich bildenden Fibringerinnsel zu einem frühen Zeitpunkt wieder aufzulösen sind. t-PA wird nicht nur im menschlichen Gefäßendothel, sondern auch in anderen menschlichen Geweben und Zellkulturen gebildet. Die Kontrolle der Plasminbildung ist genauso wichtig wie die Kontrolle der Thrombinbildung. Der stärkste Inhibitor von t-PA ist α2-Antiplasmin (auch: Plasmininhibitor), ein einkettiges Protein, das so rasch mit Plasmin einen 1 : 1-Komplex bildet, dass unter normalen Umständen zu keinem Zeitpunkt freies Plasmin im Blut nachweisbar ist.
Andere Plasmininhibitoren von geringerer Bedeutung sind α2-Makroglobulin und α1-Antitrypsin. Der wichtigste Inhibitor von t-PA ist Plasminogenaktivatorinhibitor 1 (PAI-1), der nicht nur t-PA, sondern auch u-PA inhibiert. PAI-1 zirkuliert im Blut in freier Form (Molekulargewicht: 48 kDa) und im Komplex mit t-PA. Unter physiologischen Bedingungen liegt PAI-1 überwiegend im Komplex vor. Plasma-PAI-1 verhält sich wie ein Akute-Phase-Protein, indem es bei entzündlichen und Tumorerkrankungen in seiner Konzentration ansteigt. Ein erheblicher Anteil kann auch aus Plättchen freigesetzt werden. Ein zweiter Inhibitor, PAI-2, entsteht in der Plazenta und ist im Plasma schwangerer Frauen nachweisbar.

Klinische Diagnostik hämorrhagischer Diathesen

Blutungsanamnese

Vor der Abklärung einer Gerinnungsstörung im Labor steht die Erhebung einer sorgfältigen Anamnese. Der geübte Arzt kann in weniger als 5 min durch relevante Fragen wichtige Informationen erhalten.

  • Hämorrhagische DiathesenDiagnostikBlutungsanamneseRückschlüsse aus der Anamnese:

    • Beginn des Blutungsleidens,

    • möglicher Vererbungsmodus,

    • Blutungstyp,

    • Ausmaß der Blutungen.

  • Fragenkatalog zur Blutungsanamnese:

    • Hautblutungen,

    • Hämatombildung,

    • Epistaxis,

    • vermehrte Blutungen nach Trivialverletzungen,

    • Hypermenorrhö,

    • Blutungen nach operativen Eingriffen, auch Zahnextraktionen, Tonsillektomie,

    • Blutungen nach Entbindung,

    • Bluttransfusionen,

    • Gelenk- und Muskelblutungen,

    • familiäre Häufung von Blutungen.

  • Werden alle Fragen dieses Fragenkatalogs verneint, ist das Vorliegen einer schweren oder mittelschweren Hämostasestörung sehr unwahrscheinlich.

  • Eine positive Familienanamnese lässt oft den Vererbungsmodus erkennen (z. B. Hämophilie, X-chromosomale Vererbung), wodurch die Zahl der Untersuchungen von vornherein begrenzt werden kann.

Klinische Untersuchungsbefunde
Die klinische Untersuchung des Pat. ist notwendig, um Art und Ausmaß der Blutungsmanifestationen zu beschreiben. Verschiedene charakteristische Blutungstypen erlauben eine Unterscheidung von Blutungen auf dem Boden einer Thrombozytopenie oder Thrombozytopathie, einer Vaskulopathie und einer plasmatischen Gerinnungsstörung. Zu den klassischen Blutungszeichen und ihren Ursachen Tab. 27.1.

Labordiagnostik bei hämorrhagischen Diathesen und Thrombophilie

ThrombophilieLabordiagnostikDas Verständnis der Physiologie der primären und sekundären Hämostase ist notwendig, um die entsprechenden Labortests anzuordnen und folgerichtig zu interpretieren. Bei schwerwiegenden hämorrhagischen Diathesen kann das Laborprogramm, basierend auf Anamnese und Untersuchung, oft zielgerichtet auf wenige Untersuchungen beschränkt werden, während die milde oder fragliche Blutungsneigung oft aufwendigere Untersuchungen erforderlich macht.
Globaltests

In allenHämorrhagische DiathesenGlobaltests Fällen wird die Labordiagnostik von Gerinnungsstörungen durch wenige Labortests eingeleitet, um dadurch einen möglichen Defekt vor Durchführung spezieller Gerinnungstests besser einengen zu können. Diese Globaltests werden oft routinemäßig auch vor operativen oder invasiven Eingriffen durchgeführt.

  • Globaltests:

    • Thrombozytenzahl: Norm: 150.000–440.000/µl.

    • Aktivierte partielle ThromboplastinzeitThromboplastinzeitaktivierte partielle siehe aPTT (aPTTaPTT): Norm: 26–40 s.

    • ThromboplastinzeitQuick-WertThromboplastinzeit (Quick-Wert): Norm: 70–100 %.

  • Ergänzung der Globaltests bei positiver Blutungsanamnese oder Zeichen einer hämorrhagischen Diathese:

    • BlutungszeitBlutungszeit: in vivo nach Mielke (Norm: 1–8 min) oder mit dem Platelet Function Analyzer (PFA).

    • ThrombinzeitThrombinzeit: Norm: 15–20 s.

Interpretation der Globaltests
  • aPTTaPTT (oft nur PTTPTT siehe aPTT): Erfassung der Faktoren des „intrinsischen Systems“, d. h. der Faktoren XII, XI, IX und VIII, sowie der Faktoren X, V, II, I, aber auch der Kontaktfaktoren hochmolekulares Kininogen und Präkallikrein. Somit werden alle Gerinnungsfaktoren mit Ausnahme des Faktors VII erfasst.

  • Quick-TestQuick-Test: Nachweis der Faktoren des „extrinsischen Systems“: Faktoren VII, X, V, II, sowie Faktor I.

  • ThrombinzeitThrombinzeit: Nachweis eines Fibrinogenmangels oder einer Dysfibrinogenämie.

  • BlutungszeitBlutungszeit: insbes. Nachweis von Thrombozytenfunktionsstörungen bei normaler oder fast normaler Thrombozytenzahl. Verlängerung auch bei VWS und Vasopathien.

  • Interpretation möglicher Gerinnungsdefekte durch Beachtung der verschiedenen Konstellationen der Befunde der Gerinnungsglobaltests (Tab. 27.2).

Spezielle Gerinnungstests
  • Gerinnungstests, spezielleIndikation: Die speziellen Gerinnungstests werden unter Berücksichtigung der (Blutungs-)Anamnese, des klinischen Untersuchungsbefunds sowie der Ergebnisse der Globaltests durchgeführt.

  • Spezielle Gerinnungstests:

    • Einzelfaktorenanalyse.

    • Analyse der Anti-Faktor Xa-Aktivität

    • Analyse des VWF.

    • Plättchenfunktionstests und Durchflusszytometrie.

    • Hemmkörpertests.

    • Testverfahren zur Diagnostik einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) oder einer Hyperfibrinolyse, insbes. D-Dimere und Fibrinmonomere.

    • Analyse der Inhibitoren der plasmatischen Gerinnung.

    • Tests zum Nachweis eines Lupusantikoagulans: Verlängerung der aPTT, Kaolin Clotting Time (KCT), Dilute Russell's Viper Venom Time (DRVVT), AK gegen Phospholipide (28.1.3).

Zuverlässige Ergebnisse sind nur aus einem Speziallabor zu erwarten. Dies gilt besonders für die Plättchenfunktionsdiagnostik.

  • Konzentration der Faktoren II, V, VII und X: Gerinnungstest, bei dem die Fähigkeit verdünnter Patientenplasmaproben, die Thromboplastinzeit (Quickwert) eines entsprechenden Mangelplasmas zu korrigieren, analysiert wird.

  • Konzentration der Faktoren VIII, IX, XI und XII: gleiche Messung wie für die Faktoren II, V, VII und X. Jedoch kommt statt der Thromboplastinzeit die aPTT zum Einsatz.

  • Fibrinogenkonzentration: Methode nach Clauss: Dabei wird eine 1 : 10 verdünnte Plasmaprobe mit Thrombin versetzt und nachfolgend über eine modifizierte Thrombinzeit die Gerinnungszeit, die abhängig von der Fibrinogenkonzentration ist, erfasst. Nicht so präzise und störanfälliger ist das „derived Fibrinogen“: Hier wird aus der Fibrinbildungskinetik bei der Quickwert-Bestimmung auf die Fibrinogenkonzentration im Probenplasma rückgeschlossen.

  • Aktivität der Transglutaminase Faktor XIII: Messung über chromogene Substrate.

  • VWFVWFVon-Willebrand-Faktor siehe VWF: Messung der funktionellen Aktivität über Ristocetin-Kofaktoraktivität im Patientenplasma. Dabei wird die Fähigkeit des VWF im Plasma untersucht, eine standardisierte Suspension fixierter normaler Plättchen in Gegenwart verschiedener Konzentrationen von Ristocetin zu agglutinieren. Quantitativ wird das Von-Willebrand-Protein (VWF:Ag) über einen ELISA gemessen.

  • PlättchenfunktionstestsPlättchenfunktionstests: Messung von Plättchenadhäsion(-retention), Aggregation, Freisetzungsreaktion und prokoagulatorischer Aktivität. Für die Klinik am bedeutsamsten ist die Aggregation. Nach Zugabe eines Agonisten (z. B. ADP, Epinephrin, Kollagen) zu plättchenreichem Plasma kommt es – ausgelöst durch eine Zusammenlagerung der Plättchen – im Rahmen der Aggregation zu einer Zunahme der Lichttransmission im Teströhrchen, was grafisch als Aggregationskurve aufgezeichnet werden kann (Abb. 27.8). Zunehmend wird im Speziallabor die Durchflusszytometrie der Plättchen eingesetzt. Diese Technik bietet die Möglichkeiten der Untersuchung an Vollblut und einer Multiparameteranalyse (Glykoproteinexpression, Plättchengröße, Plättchengranularität) einzelner Plättchen. Sie erlaubt auch, symptomatische von asymptomatischen Merkmalträgern mit Rezeptordefekten zu identifizieren und zu differenzieren sowie Aussagen über eine Plättchenaktivierung zu treffen.

  • AT: funktionelle und immunologische Messung möglich. Die funktionellen Methoden, die chromogene Substrate einsetzen, messen Antithrombin als Heparin-Kofaktor.

  • Protein CNachweisProtein-C-Nachweis: verschiedene funktionelle Methoden, die auf der Verlängerung der aPTT durch die Inaktivierung der Faktoren V und VIII durch aktiviertes Protein C beruhen.

  • Protein SNachweisFreies funktionelles Protein S: im Assay Einsatz von Protein-S-Mangelplasma und aktiviertem Protein C. Der Gerinnungsvorgang wird durch Zugabe von Faktor Xa und Kalzium gestartet. Die Verlängerung der Gerinnungszeit ist hierbei proportional der Protein-S-Aktivität der Probe.

Laboruntersuchungen zur Abklärung einer Hyperfibrinolyse
Hyperfibrinolyse, LaboruntersuchungenFibrin- und Fibrinogenspaltprodukte entstehen nach Spaltung von Fibrin bzw. Fibrinogen durch Plasmin. In der klinischen Diagnostik wird heute meistD-Dimere die Konzentration der D-Dimere (D-D) mithilfe eines monoklonalen Antikörpers bestimmt. Es handelt sich um Spaltprodukte der γ-Ketten des durch Faktor XIII quervernetzten Fibrins. Es existieren ELISA- und verschiedene semiquantitative Latex-D-Dimer-Tests. Erhöhte D-Dimer-Spiegel findet man bei venösen Thromboembolien und DIC, aber auch im Alter, bei Schwangeren, in „Akutphasensituationen“ und bei malignen Erkrankungen.
Zur Bestätigung einer vermuteten Hyperfibrinolyse wird oft die Kinetik des Plasmafibrinogens nach Substitution bestimmt.
Für klinische Fragestellungen sind die Konzentrationsmessungen von Plasminogen, der Fibrinmonomere sowie der Antiplasmine nicht relevant. Eine stark erhöhte Konzentration des PAI-1 scheint die Verdachtsdiagnose einer Verschlusskrankheit der kleinen Lebervenen (Veno-occlusive Disease, VOD), z. B. nach allogener Knochenmarktransplantation, zu stützen.

Spezielle hämorrhagische Diathesen

Vasopathien

  • VasopathienEinteilung: Vasopathien können angeboren oder erworben sein (Tab. 27.3). Während die angeborenen Vasopathien i. d. R. auf strukturellen Defekten der Gefäßwand beruhen, sind die häufigeren, erworbenen Formen meist Folge entzündlicher oder immunologischer Veränderungen der Blutgefäße.

  • Der Blutungstyp entspricht häufig dem von Thrombozytopenien oder Funktionsstörungen der Plättchen, d. h., man findet meist petechiale Blutungen. Die angeborenen lokalisierten Gefäßfehlbildungen können zu umschriebenen Blutungen am Ort der Fehlbildung führen [Goodnight 2001].

Angeborene Vasopathien
Morbus Osler (hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie)
Krankheitsbild
  • Morbus OslerHäufigstes angeborenes Gefäßleiden.

  • Übertragung: autosomal-dominant, sodass sich meist eine positive Blutungsanamnese für beide Geschlechter findet.

  • Die Blutungsneigung nimmt mit zunehmendem Alter zu. Zur Blutung kommt es spontan oder nach leichtem Trauma aus den Teleangiektasien, d. h. aus Fehlbildungen erweiterter Gefäße von Haut und Schleimhäuten. Diese abnormalen Gefäße weisen die Größe kleiner Venen auf, besitzen aber wie Kapillaren keine glatte Muskulatur.

Klinik
  • Die Läsionen sind auf Haut oder Schleimhaut als Effloreszenzen mit einem Durchmesser von 2–4 mm erkennbar.

  • Häufige Lokalisationen: Gesicht, Lippen, HNO-Bereich, Fingerspitzen und Füße.

  • Blutungen beginnen meist im 2. und 3. Lebensjahrzehnt. Sehr häufig sind Nasenbluten und Blutungen im Gastrointestinaltrakt. Bei etwa 20 % der Pat. findet man auch hepatische oder/und pulmonale arteriovenöse Fisteln. Bei chron. und rezidivierendem Blutverlust kommt es leicht zur Eisenmangelanämie, bei großen AV-Shunts zu Herzinsuffizienzzeichen.

Blutungszeit
Normal, ebenso der früher durchgeführte Rumpel-Leede-Test.
Therapie
  • Solitäre Manifestationen in Lunge oder Magen-Darm-Trakt: Resektion der befallenen Anteile, Embolisationen erwägen.

  • Epistaxis: Tamponade.

  • Schwere rezidivierende Blutungen: operative Maßnahmen in Erwägung ziehen, deren Ergebnis jedoch oft unbefriedigend ist.

  • !

    Verätzungen und Elektrokoagulation der Nasenschleimhaut sind zu vermeiden.

Prophylaxe
Schutz der Nasenschleimhaut vor Austrocknung durch Nasensalben (z. B. Vaselinsalbe), tranexamsäure- und/oder östrogenhaltige Nasentropfen.
Andere, seltene Vasopathien
  • Die weiteren angegebenen angeborenen Vasopathien (Tab. 27.3) sind sehr selten. Es handelt sich um Bindegewebserkrankungen mit Störungen des Kollagens oder der elastischen Fasern.

  • Bedeutsamste Erkrankungen:

    • Ehlers-Danlos-Syndrom,

    • Osteogenesis imperfecta,

    • Pseudoxanthoma elasticum.

  • Alle drei Erkrankungen lassen sich durch angeborene Bindegewebsdefekte, die zu stark vermehrter Gefäßfragilität und pathologischen Veränderungen von Haut und Skelettsystem führen, erklären.

Erworbene Vasopathien
Purpura simplex
  • PurpurasimplexEine „spontane“ Hämatomneigung bei jüngeren Frauen im gebärfähigen Alter ohne erkennbare Grundkrankheit ist häufig Anlass einer Abklärung in der Gerinnungsambulanz. Zur umschriebenen Hämatombildung kommt es rezidivierend ohne erkennbares Trauma oder nach inadäquatem, minimalem Trauma.

  • Prädilektionsstellen: untere Extremitäten und Rumpf.

  • Ein Schmerzereignis kann vorausgehen, wahrscheinlich durch Ruptur kleiner Gefäße.

  • Ursache: unklar. Wahrscheinlich besteht eine vermehrte Fragilität der Hautgefäße.

  • Absicherung der Verdachtsdiagnose „Purpura simplex“:

    • BB mit Thrombozytenzählung,

    • Blutungszeit,

    • zusätzliche Plättchenfunktionstests, wenn die Blutungszeit verlängert ist.

  • Keine Einnahme von Acetylsalicylsäure (ASS) oder von Kombinationspräparaten, die ASS enthalten.

  • Ein erhöhtes Blutungsrisiko bei Operationen besteht i. d. R. nicht.

Purpura senilis
PurpurasenilisDer progressive Verlust des Kollagens von Haut und Gefäßwand kann bei älteren Menschen (verstärkt: bei Rauchern, „Sonnenanbetern“ und nach längerfristiger Kortikosteroideinnahme) zu relativ ausgedehnten, dunkelviolett und scharf abgegrenzten Hautblutungen führen. Die darüber liegende Haut ist dünn, unelastisch und atrophisch. Die Purpura bildet sich nur langsam zurück. Es gibt keine kausale Behandlung.

Venenpunktionen können zu sich rasch ausdehnenden Subkutanblutungen führen. Daher Punktionsstelle lange komprimieren.

Infektiös und medikamentös bedingte Purpura
Zur PurpuraPurpurainfektiös bedingtePurpuramedikamentös bedingte – ohne infektös/toxisch/immunologisch vermittelte Thrombozytopathie – kann es nach Infekten wie auch nach der Einnahme einer Vielzahl von Medikamenten (Antibiotika, Sulfonamide) kommen. Auslöser der Purpura sind toxische/immunologische Schädigungen der Gefäßwand und die konsekutive Bildung von Mikrothromben. Auch die Schleimhaut kann befallen sein, was zu Blutungen führt. Nach Abklingen der Infektion bzw. Absetzen der Medikamente verschwinden die Symptome spontan innerhalb von Tagen.
Purpura Schönlein-Henoch
  • PurpuraSchönlein-HenochHypersensitivitätsvaskulitis (allergisch, postinfektiös) mit Befall von Haut, Schleimhaut, Nieren und Gelenken. Durch die vermehrte Permeabilität der Gefäßwand kommt es zu Exsudation und Blutung in das Gewebe.

  • Auslöser: β-hämolysierende Streptokokken, außerdem Medikamente vom Typ der Penicilline und des Sulfonamids.

    • Die klinischen Krankheitsmanifestationen treten oft 1–3 Wo. nach einem respiratorischen Infekt in Erscheinung.

    • In etwa der Hälfte der Fälle bleibt die auslösende Ursache ungeklärt.

  • Klinik: akuter Beginn mit makulopapulösem Exanthem, Gelenkschmerzen, gastrointestinalen Schmerzattacken und Hämaturie. Die Dauer der Erscheinungen beträgt 4–12 Wochen. Das Exanthem manifestiert sich meist am Gesäß, an den Dorsalseiten der Ellbogen sowie an der Streckseite der Arme, Unterschenkel und Füße, meist beidseitig.

  • Wichtigste therapeutische Maßnahme: Elimination der auslösenden Ursache.

  • Bei schweren Begleiterscheinungen wie Arthralgien, Abdominalkrisen und Hautödemen Einsatz von Kortikosteroiden: initial Prednison 1 mg/kg KG, dann stufenförmige Reduktion. Meist kommt es innerhalb weniger Wochen zur vollständigen Remission.

Verschiedene
  • Purpura durch Schädigung der Gefäßwand terminaler Gefäße: bei verschiedenen metabolischen Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Vitamin-C-Mangel (Skorbut), Urämie und Cushing-Syndrom sowie unter einer Kortikosteroidtherapie.

  • Purpura durch Paraproteinämien: insbes. Waldenström-Makroglobulinämie und Amyloidose (Ablagerung von Amyloid im perivaskulärem Gewebe).

Erkrankungen der Plättchen

ThrombozytenErkrankungenObwohl die Plättchen („Thrombozyten“) als Zellen klassifiziert werden, handelt es sich in Wirklichkeit um zytoplasmatische Fragmente von Megakaryozyten aus dem Knochenmark. Produktion und Freisetzung der Plättchen aus dem Knochenmark unterliegen der Kontrolle von Thrombopoetin. Die Plättchen verbleiben für etwa 8–10 Tage in der Zirkulation. Der Normalbereich der Plättchenkonzentration im Blut liegt bei 150.000–400.000/µl. 70 % der Plättchen befinden sich in der Zirkulation und 30 % im Milzpool. Die tägliche Plättchenproduktion (etwa 40.000/µl) kann bis auf das 8-Fache gesteigert werden.
Quantitative Defekte
  • ThrombozytopenieThrombozytopenie: Thrombozytenzahl < 150.000/µl.

  • Thrombozytopeniebedingte Blutung, z. B. postoperativ, nie bei Thrombozytenzahlen > 100.000/µl. Auftreten spontaner Blutungen bei Thrombozytenzahlen < 20.000/µl.

  • Ursachen der Thrombozytopenie (Tab. 27.4):

    • verminderte Produktion im Knochenmark,

    • vermehrte Destruktion und Sequestration in der Zirkulation,

    • Kombination beider Mechanismen.

  • Zusatzuntersuchungen: Wenn eine Thrombozytopenie aufgrund von Blutungen oder auch rein zufällig aufgedeckt wird:

    • Inspektion eines Blutausstrichs: Auszuschließen sind eine Pseudothrombozytopenie, verursacht durch Antikoagulans-(meist EDTA-)bedingte Agglutination im Abnahmeröhrchen, und eine hämatologische Ursache wie eine akute Leukämie.

    • Erfassung der Plättchengröße: Bei hereditären Thrombozytopenien sind die Plättchen häufig vergrößert.

    • Anamneseerhebung zur Frage einer Medikamentenallergie oder einer Viruserkrankung.

    • Knochenmarkpunktion bei V. a. hämatologische Erkrankung.

    • !

      Nachweismethoden für Plättchenantikörper sind wenig spezifisch und unsensitiv.

Verminderte oder gestörte Thrombozytenproduktion
  • Eine Thrombozytopenie bei verminderter Plättchenproduktion besagt, dass das Knochenmark nicht in der Lage ist, den normalen, physiologischen Plättchenbedarf aufrechtzuerhalten.

  • Es gibt eine Reihe seltener hereditärer Defekte (Tab. 27.4), die sich u. a. vorrangig als Thrombozytopenie präsentieren und häufig mit einer schlechten Prognose quoad vitam verbunden sind. Zum Teil kommt es bei den kongenitalen Formen zur Bildung von Riesenthrombozyten (z. B. May-Hegglin-Anomalie).

  • Häufig tritt bei Pat. mit hämatologischen Systemkrankheiten oder anderen malignen Erkrankungen mit Knochenmarkbeteiligung eine Thrombozytopenie auf. Eine permanente Restitution der Plättchenzahl ist nur durch die erfolgreiche Therapie der Grundkrankheit möglich.

  • Durch intensive Chemotherapie oder Strahlenexposition können passagere oder permanente Thrombozytopenien ausgelöst werden.

  • Bei starkem Alkoholabusus kommt es durch direkte knochenmarktoxische Effekte wie auch durch die oft begleitende Lebererkrankung und das Hyperspleniesyndrom zur Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahlen von 40.000–100.000/µl. Das Hyperspleniesyndrom ist i. d. R. Folge der Leberzirrhose.

Gesteigerter Thrombozytenabbau
Die isolierte Thrombozytopenie entsteht i. d. R. durch einen gesteigerten Thrombozytenabbau. Zu den verschiedenen Ursachen Tab. 27.4. Die Lebensdauer der Plättchen ist verkürzt, im Knochenmark findet man entweder eine normale oder eine erhöhte Zahl von Megakaryozyten.
Immunthrombozytopenie (ITP, Morbus Werlhof)
  • ThrombozytopenieImmun- siehe ImmunthrombozytopenieMorbus Werlhof siehe ImmunthrombozytopenieImmunthrombozytopenieAutoimmunerkrankung, die durch eine verkürzte Plättchenüberlebenszeit infolge eines gesteigerten Abbaus der mit Autoantikörpern beladenen Thrombozyten im retikuloendothelialen System (RES) gekennzeichnet ist. Insofern ist der alte Begriff „idiopathisch“ nicht korrekt, korrekterweise spricht man heute von „Immunthrombozytopenie“ (ITPITP siehe Immunthrombozytopenie).

  • Kindliche ITP:

    • Zur ITP kann es bei Kindern und Erwachsenen kommen. Die akute ITP der Kinder tritt am häufigsten zwischen dem 2. und 4. Lj. auf, nicht selten im Anschluss an einen Virusinfekt (z. B. Röteln).

    • Ursache: wahrscheinlich kreuzreagierende AK, die sowohl gegen Viren als auch gegen Thrombozytenoberflächen gerichtet sind.

    • Mehr als 80 % der Kinder zeigen innerhalb von 2–4 Wo. eine spontane Remission. Ein schwerer Krankheitsverlauf oder gar ein tödlicher Ausgang ist mit einer Häufigkeit von < 1 % selten. Die Erkrankung geht bei bis zu 20 % der jungen Pat. in eine chron. Verlaufsform über.

    • Der Wiederanstieg der Thrombozytenzahlen kann durch Gabe von i. v. Immunglobulin (s. u.) beschleunigt werden. Die Wirkung von Kortikosteroiden ist umstritten.

  • Erwachsenen-ITP: Der Erkrankungsgipfel der Erwachsenen-ITP liegt zwischen dem 20. und 40. Lj., das weibliche Geschlecht ist häufiger betroffen.

  • Klinik: Die Erkrankung wird z. T. nach Auftreten von Haut- und Schleimhautblutungen aufgedeckt, wobei die Thrombozytenzahlen dann meist deutlich < 30.000/µl liegen. Nicht selten wird die ITP rein zufällig im Routineblutbild erkannt. Außer den Blutungszeichen ist die klinische Untersuchung ohne krankhaften Befund, die Milz ist nicht vergrößert.

  • Pathogenese: Bei 80 % der Pat. liegt eine über das Normale hinausgehende Beladung der Blutplättchen mit IgG vor, z. T. sind auch frei zirkulierende thrombozytäre AK nachweisbar. Die AK sind gegen Membranglykoproteine, meist gegen GP IIb/IIIa oder GP Ib/IX, gerichtet und führen zur Bindung von Plättchen an Fc-Rezeptoren der Makrophagen. Die an die Makrophagen gebundenen Plättchen werden sehr rasch über das RES abgebaut, woraus eine stark verkürzte Thrombozytenüberlebenszeit resultiert. Diese kann auf wenige Tage oder sogar Stunden verkürzt sein. Die Milz ist bei dieser Erkrankung nicht nur Hauptabbauort der mit IgG beladenen Thrombozyten, sondern auch Hauptbildungsort der antithrombozytären AK. Weitere Abbauorte sind das RES von Leber und Knochenmark. Zur klinisch manifesten Thrombozytopenie kommt es dann, wenn die erhöhte Abbaurate im RES die reaktiv meist unzureichend gesteigerte Thrombozytopoese im Knochenmark übersteigt.

  • Diagnostik: überwiegend durch Ausschluss anderer, meist hämatologischer Erkrankungen, die zu einer Thrombozytopenie führen können. Eine Knochenmarkuntersuchung ist nicht in allen Fällen notwendig, sollte jedoch vor einer geplanten Splenektomie und auch bei älteren Menschen zum Ausschluss eines MDS durchgeführt werden [Provan et al. 2010]. Neben Normalbefunden kann in typischen Fällen eine Vermehrung der Megakaryozyten mit häufigem Auftreten jugendlicher Formen vorliegen.

    • Die diagnostische und prognostische Bedeutung plättchenassoziierter AK ist wenig aussagekräftig und deren Bestimmung nach Ansicht eines Konsensus amerikanischer Hämatologen entbehrlich [Provan et al. 2010].

    • Immer sollte eine Pseudothrombozytopenie ausgeschlossen werden.

  • Therapie: Pat. mit Thrombozytenzahlen > 30.000/µl sind nicht therapiebedürftig und sollten, solange kein operativer Eingriff ansteht, nur beobachtend kontrolliert werden. Für Pat. mit Thrombozytenzahlen < 30.000/µl sind nachfolgend die gesicherten und die weniger gesicherten Therapieverfahren aufgeführt [Stasi und Provan 2004]:

    • Kortikosteroide: Hemmung der AK-Produktion und der Phagozytoseaktivität von Makrophagen, Erschwerung der Bindung von AK an die Thrombozytenmembran. Medikament der Wahl ist Prednison/Prednisolon in einer Dosierung von 1–2 mg/kg KG/d p. o. Höhere Dosierungen oder auch die parenterale Gabe verbessern das Ansprechen nicht. Die Initialdosis ist für mind. 1–2 Wo. zu verabreichen – auch länger, wenn es darunter zu einem weiteren Anstieg der Plättchenzahlen kommt. Nach Erreichen des Maximalwerts ist stufenförmig bis zur niedrigsten Dosis, die zu „sicheren“ Thrombozytenwerten – d. h. Thrombozytenzahlen > 30.000/µl – führt, zu reduzieren. 70–80 % der Pat. sprechen auf Steroide an, nur bei 10–20 % kommt es allerdings zur dauerhaften Remission.

    • Hoch dosierte Therapie mit IgG: Dosierung: 0,4 g/kg KG/d i. v. (entspricht ca. 30 g/d) an (2–)5 aufeinanderfolgenden Tagen. Alternativ 1 g/kg KG/d an (1–)2 aufeinanderfolgenden Tagen. Indikationen: vor Splenektomie, vor OP oder Entbindung, bei steroidrefraktärer Thrombozytopenie mit Blutung. Wahrscheinlicher Wirkungsmechanismus: IgG hemmt kompetitiv die durch Fc-Rezeptoren der Makrophagen vermittelte Phagozytose der Thrombozyten.

    • Therapie mit Anti-D-Antikörpern bei Rh-positiven Pat.: 200–1.000 µg Anti-D an 1–5 Tagen. In Deutschland nicht zugelassen. Effekt ähnlich wie bei IgG durch Induktion einer leichten Immunhämolyse.

    • Pulstherapie mit hoch dosiertem Dexamethason (z. B. Fortecortin®): 40 mg/d p. o. an den Tagen 1–4, alle 4 Wo. wiederholen, insgesamt 6-mal.

    • Splenektomie: Wenn die Thrombozytenzahlen nach Steroidtherapie niedrig bleiben oder nur inadäquat hohe Steroiddosen zur Aufrechterhaltung einer „sicheren“ Plättchenzahl (> 30.000/µl) führen, ist die Therapie der Wahl die Splenektomie. Hierdurch werden ein Bildungsort von AK und ein Abbauort der Thrombozyten eliminiert. Diese kann auch laparoskopisch durchgeführt werden. Zuvor ist eine Vakzinierung gegen Pneumokokken, Meningokokken und Haemophilus möglichst mehr als 2 Wo. vor dem OP-Termin durchzuführen. Nach Splenektomie kommt es zunächst bei ca. 80 % der Pat. zur Normalisierung der Thrombozytenwerte, langfristig sinkt diese Zahl jedoch auf 50–60 %.

    • Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TRA)/Thrombopoetinmimetika: Nachdem gezeigt wurde, dass bei ITP-Pat. ein relativer Thrombopoetinmangel vorliegt, wurden zwei in der Struktur unterschiedliche TRA entwickelt. Mit beiden Substanzen gelingt es, bei rund 80 % von z. T. mehrfach vorbehandelten ITP-Pat. die Thrombozyten auf Werte > 50.000/µl anzuheben, unabhängig davon, ob die Milz zuvor entfernt wurde oder nicht. Nach Absetzen der Medikamente kommt es i. d. R. zur erneuten Thrombozytopenie. Romiplostim wird 1 × wöchentlich s. c. in einer Anfangsdosis von 1 µg/kg verabreicht. Die Dosis, die an die Thrombozytenzahl anzupassen ist, kann bis 10 µg/kg gesteigert werden. Eltrombopag wird oral (nüchtern) eingenommen, die wirksame Dosis liegt um 50 mg (25–75 mg). Diese kostenintensive Therapie war zunächst nur zugelassen für ITP-Pat. nach Splenektomie bzw. mit Kontraindikation gegen eine Splenektomie, ist heute jedoch auch ohne Splenektomie zugelassen [Hiller 2010].

    • Danazol (Winobanin®): 3 × 200 mg/d. Androgenisierende und kutane NW.

    • Vinca-Alkaloide: z. B. Vincristin 2 mg als 24-h-Dauerinfusion. Selten erfolgreich.

    • Azathioprin oder Cyclophosphamid: immunsuppressive Therapie, besonders bei älteren Menschen einsetzbar. Dosierung: 100–150 mg/d p. o.

    • Rituximab: Therapieansprechen von 50–60 %, bei der Hälfte der Pat. für ≥ 6 Mon., in Einzelfällen sogar Jahre. Keine Zulassung für diese Indikation.

    • Weitere Therapiemöglichkeiten: Ciclosporin, Antifibrinolytika, Polychemotherapie wie bei malignen Lymphomen (z. B. COP), Helicobacter-Eradikation.

    • !

      Die Gabe von Thrombozytenkonzentraten ist bei ITP nicht sinnvoll und sollte nur bei aktiven bzw. lebensbedrohlichen Blutungen erfolgen [neuere Konsensus-Empfehlungen: Provan et al. 2010, Matzdorff et al. 2010].

  • Da die ITP-Autoantikörper die Plazenta passieren können, kommt es bei etwa 5–10 % der Neugeborenen von Müttern mit ITP zur Thrombozytopenie. Hierbei korrelieren die mütterlichen Thrombozytenwerte nicht mit denen des Kindes. Zu Blutungen kommt es auch im Gegensatz zu Alloimmunthrombozytopenie nicht intrauterin, sondern perinatal. Intrazerebrale Blutungen sind selten, < 1,5 %.

Andere Autoimmunthrombozytopenien
Immunologisch bedingte Thrombozytopenie
  • Thrombozytopenieimmunologisch bedingteAutoimmunthrombozytopenienErhöhte Spiegel von plättchenassoziiertem IgG.

  • Auftreten bei einer Reihe von Systemkrankheiten: maligne Lymphome, SLE, Hyperthyreose, infektiöse Mononukleose und andere schwere Infektionskrankheiten.

  • Auch die Thrombozytopenie nach Knochenmark- oder Nierentransplantation kann immunologisch bedingt sein.

  • Evans-Syndrom: zusätzliche Thrombozytopenie bei autoimmunhämolytischer Anämie (AIHA). Die Behandlungsmaßnahmen bei AIHA können ebenfalls zum Anstieg der Thrombozytenzahlen führen.

Medikamenteninduzierte Thrombozytopenie
  • ThrombozytopeniemedikamenteninduzierteAuslösung durch eine große Zahl von Medikamenten. In den meisten Fällen wird die isolierte Thrombozytopenie durch Immunmechanismen verursacht. Einige Medikamente können jedoch auch durch eine direkte Knochenmarktoxizität zur Thrombozytopenie führen.

  • Medikamente, die häufig zur Thrombozytopenie führen: Chinin, Chinidin, Heparin, H2-Rezeptorantagonisten (Cimetidin, Ranitidin), Goldsalze, Valproinsäure sowie bestimmte Antibiotika, bes. Penicilline und Sulfonamide.

  • Klinik: Die thrombozytopenische Purpura setzt akut innerhalb von Tagen oder Stunden ein. Schüttelfrost und Fieber können vorausgehen.

  • Therapie: Alle infrage kommenden Medikamente umgehend absetzen. Der Stellenwert von Kortikosteroiden ist umstritten. Bei gefährlichen Blutungen Plättchen transfundieren. Bei fehlendem Inkrement hoch dosiertes IgG erwägen.

Posttransfusionspurpura
  • PurpuraTransfusions- siehe TransfusionspurpuraPosttransfusionspurpuraAuftreten ca. 1 Wo. nach Bluttransfusion.

  • Typischerweise lassen sich frühere Transfusionen oder Schwangerschaften als vorimmunisierende Ereignisse eruieren.

  • Ursächlich liegt ein Alloantikörper meist gegen das PIIA-Antigen vor.

  • Klinik: entspricht der bei akuter ITP mit Thrombozytenzahlen um 1.000/µl. Der AK-Nachweis wird nach 1–5 Wo. negativ und die Pat. erholen sich spontan.

Neonatale Purpura
  • PurpuraneonataleEntstehung durch Isoimmunisierung der Mutter gegenüber fetalen Plättchen mit nachfolgendem transplazentarem AK-Übertritt.

  • Inzidenz: 1 : 5.000.

  • Verursachendes Antigen: am häufigsten PIIA – ein Antigen, das sich zu 98 % auf den Plättchen nachweisen lässt.

  • Klinik: Beim Kind kommt es zum Entbindungszeitpunkt zu einer generalisierten Purpura mit Thrombozytenzahlen < 30.000/µl.

  • !

    Eine schwere Komplikation ist die intrakranielle Blutung, die bei etwa 10 % der Betroffenen zu befürchten ist.

Nichtimmunologisch bedingte Thrombozytopenien
6.15.
Qualitative Defekte
Ätiologie
Die Thrombozytenfunktionsstörungen (ThrombozytopathieThrombozytopathien) beruhen auf Defekten der thrombozytären Zellmembran, der Zellorganellen (α- und δ-Granula) oder des Zellstoffwechsels, aber auch auf kombinierten Defekten.
Klinik
Blutungen vom petechialen Typ.
Diagnostik
Verlängerte Blutungszeit bei normalen oder erniedrigten Thrombozytenzahlen sowie häufig Störungen von Thrombozytenadhäsion und -aggregation. Zur näheren Einordnung der Funktionsstörungen dient die Plättchendurchflusszytometrie, ein richtungweisendes Testverfahren, mit dessen Hilfe u. a. das Fehlen bestimmter Glykoproteinrezeptoren nachgewiesen werden kann [Cattaneo 2003].
Bernard-Soulier-Syndrom (BSS)
Definition
Bernard-Soulier-SyndromSeltene, autosomal-rezessiv vererbbare Thrombozytopathie.
Ätiologie
Der zur Blutungszeitverlängerung führenden Störung der Adhäsion von Blutplättchen an subendothelialen Strukturen liegt ein Defekt bzw. ein Mangel der GP-Ib-IX-Komplexe, die Teil des Rezeptors für den VWF auf der Thrombozytenoberfläche sind, zugrunde.
Diagnostik
  • Plättchenzahl mäßiggradig vermindert.

  • Blutausstrich: große Plättchen von unterschiedlicher Morphologie.

  • Quantitative Diagnosesicherung durch Plättchendurchflusszytometrie. Damit können auch heterozygote Merkmalsträger identifiziert werden.

  • Ristocetininduzierte Aggregation: fällt im Gegensatz zum Von-Willebrand-Syndrom, bei dem die GP-Ib-IX-Komplexe normal sind, aber die Konzentration des VWF verringert ist, normal aus.

Klinik
Vermehrte Haut- und Schleimhautblutungen, Epistaxis und Menorrhagien.
Therapie
Kausal nicht möglich. Bei Blutungen kommen neben Thrombozytentransfusionen (Risiko der AK-Entwicklung) Antifibrinolytika und Desmopressin (Minirin®; zur Wirkung 27.2.3, „Von-Willebrand-Syndrom, Therapie“) auch der Einsatz des rekombinanten Faktors VIIa (NovoSeven®) in Betracht.
Thrombasthenie (Morbus Glanzmann)
Definition
ThrombasthenieMorbus Glanzmann siehe ThrombasthenieDiese seltene Thrombozytopathie wird autosomal-rezessiv vererbt und ist durch eine pathologische Plättchenretraktion, eine fehlende Aggregation auf ADP, Adrenalin, Kollagen oder Thrombin sowie eine normale erste Phase der ristocetininduzierten Aggregation gekennzeichnet.
Ätiologie
Mangel normaler GP-IIb-IIIa-Komplexe. Der GP-IIb-IIIa-Komplex stellt den Rezeptor für Fibrinogen dar (Abb. 27.1). Ohne Fibrinogenbindung können die Plättchen nicht aggregieren und es kommt zu keiner nachfolgenden Plättchenaktivierung.
Klinik
Ausgeprägte hämorrhagische Diathese bei den meisten Patienten.
Diagnostik
Lange Blutungszeit, fehlende Thrombozytenaggregation. Definitive Diagnosesicherung durch den Nachweis vollständig oder partiell fehlender GP-IIb-IIIa-Komplexe in der Durchflusszytometrie. Bei vollständigem Fehlen der Komplexe spricht man von Typ I, bei partiellem Fehlen von Typ II.
Therapie
Bei Blutungen werden Thrombozytentransfusionen mit Immunisierungsrisiko oder der rekombinante Faktor VIIa (NovoSeven®) eingesetzt. Bei Kindern mit schwerer Ausprägung ist eine Knochenmarktransplantation in Betracht zu ziehen.
Erkrankungen mit abnormer Plättchenfreisetzung
Das Zytoplasma der Plättchen enthält 4 Typen von Granula, aus denen es bei Plättchenaktivierung zur Sekretion kommt, was man als Freisetzungsreaktion bezeichnet. Es gibt eine Reihe angeborener Störungen, entweder in Form eines Mangels der Granula bzw. an deren Inhaltsstoffen oder einer defekten Freisetzungsreaktion. Diese Störungen können zu einer milden hämorrhagischen Diathese mit Hämatomneigung, Menorrhagien, postoperativen Blutungen etc. führen. Meist liegt eine mäßig verlängerte Blutungszeit vor sowie eine fehlende 2. Aggregationswelle auf Agonisten wie ADP und Epinephrin (δ-Granula-Defekt), zudem eine verminderte Aggregation auf Kollagen. Ähnliche Veränderungen treten nach Einnahme von ASS auf.
α-Granula-Defekt (Gray Platelet Syndrome)Gray-Platelet-Syndrom:
  • Seltene Blutungserkrankung, gekennzeichnet durch Fehlen morphologisch erkennbarer α-Granula der Plättchen.

  • Erscheinung der Plättchen im Blutausstrich: groß und grau.

  • Blutungsneigung durch Fehlen der Sekretion der Inhaltsstoffe der α-Granula: PF-4, β-Thromboglobulin (β-TG), PDGF, Thrombospondin, Fibrinogen, VWF etc.

  • Plättchenzahl oft mäßig erniedrigt, kollageninduzierte Aggregation meist fehlend.

δ-Granula-δ-Granula-DefektDefekt:
  • Fehlen oder Reduktion der δ-Granula mit defizienter Freisetzungsreaktion der entsprechenden Inhaltsstoffe (ADP, Serotonin etc.). Folge ist eine einzige reversible Aggregationswelle, da Komponenten zur Induktion der 2. Welle fehlen. Diese Freisetzungsstörung ist sehr heterogen und wird bei verschiedenen angeborenen Erkrankungen gefunden:

    • Hermansky-Pudlak-Syndrom,

    • Chediak-Higashi-Syndrom,

    • Wiscott-Aldrich-Syndrom,

    • Ehlers-Danlos-Syndrom,

    • Osteogenesis imperfecta.

  • Eine fehlerhafte Freisetzung aus δ-Granula ist auch ohne die genannten Erkrankungen möglich.

  • „Aspirin-like Defect“:

    • Plättchen weisen normale dichte Granula auf. Es liegt aber eine defekte Freisetzungsreaktion vor. Das Aggregationsverhalten ähnelt dem nach Einnahme von ASS.

    • Milde bis mäßiggradige Blutungsneigung.

    • Therapie: kausal nicht möglich. Vermeiden von ASS und nichtsteroidalen COX-1-Hemmern (Diclofenac u. a.).

Erworbene Thrombozytopathien
ThrombozytopathieerworbeneBei verschiedenen Systemkrankheiten kann es zu Funktionsstörungen der Plättchen kommen. I. d. R. führen extrinsische, unphysiologische Plasmakomponenten zu einer partiellen oder kompletten Interferenz mit Plättchenfunktionen.
Urämie
Urämie, ThrombozytopathieThrombozytopathiebei UrämiePat. mit schwerer oder terminaler Niereninsuffizienz weisen oft eine hämorrhagische Diathese auf, wobei eine verlängerte Blutungszeit sowie abnormale Plättchenadhäsion, -sekretion und -aggregation und eine veränderte plättchenprokoagulatorische Aktivität auffällig sind. Die Pathogenese der Funktionsstörung ist unklar. Ursächlich sind wahrscheinlich komplexe Störungen, die mit der Höhe des Plasmaharnstoffspiegels grob korrelieren. Diese Störungen betreffen u. a. die VWF-Multimer-Verteilung, die thrombozytäre Glykoproteinexpression sowie Prostaglandin- und NO-Stoffwechsel. Die Blutungsneigung geht nach Dialyse meist zurück. Bei stärkeren Blutungen hat sich Desmopressin (DDAVP; Minirin®; zur Wirkung 27.2.3, „Von-Willebrand-Syndrom, Therapie“) in einer Dosierung von 0,3 µg/kg KG über 30 min i. v. als effektiv erwiesen.
Myeloproliferative Erkrankungen
Erkrankung(en)myeloproliferative, ThrombozytopathieThrombozytopathiebei myeloproliferativen ErkrankungenPlättchenfunktionsstörungen findet man bei myeloproliferativen Erkrankungen wie der essenziellen Thrombozythämie (ET) und der Polycythaemia vera, aber auch bei Pat. mit akuten Leukämien und MDS. Die Defekte sind sehr variabel und lassen keine Voraussage einer potenziellen Blutung zu. Es finden sich Konstellationen wie „Storage Pool Disease“ und erworbenes Von-Willebrand-Syndrom (v. a. bei Thrombozytose > 600 000/µl), aber auch Zustände einer gesteigerten Thrombozytenfunktion. Therapie: symptomatisch und Behandlung der Grundkrankheit.
Paraproteinämien
Paraproteinämie, ThrombozytopathieThrombozytopathiebei ParaproteinämiePlättchenfunktionsstörungen bei Paraproteinämien (multiples Myelom, Waldenström-Makroglobulinämie) haben multiple Ursachen. Eine der Hauptursachen für die hämorrhagische Diathese besteht in einem „Coating“-Effekt der Plättchenoberflächen durch das Paraprotein, was zu einer Hemmung von GP IIb/IIIa, der Adhäsion und der Retraktion führt. Auch kann es zu einer Hemmung des Faktors VIII und einer defekten Fibrinpolymerisation kommen.
Lebererkrankungen
LebererkrankungThrombozytopathieThrombozytopathiebei LebererkrankungDie Gerinnungsstörungen bei Lebererkrankungen sind multifaktoriell bedingt. Neben dem Mangel an Gerinnungsfaktoren interferieren die bei Lebererkrankungen in erhöhten Konzentrationen vorkommenden Fibrinogen-/Fibrinspaltprodukte mit den Plättchenfunktionen. Meist liegt auch eine mäßige Thrombozytopenie vor. Die Blutungszeit ist oft verlängert. Desmopressin (Minirin®; zur Wirkung 27.2.3, „Von-Willebrand-Syndrom, Therapie“) und Plättchentransfusionen sind wirksam.
Medikamenteninduzierte Thrombozytenfunktionsdefekte
ThrombozytopathiemedikamenteninduzierteStörungen der thrombozytären Hämostase können durch eine Vielzahl von Medikamenten verursacht werden. ASS führt zu einer irreversibel gestörten Plättchenfunktion mit einer mäßig verlängerten Blutungszeit und einer gestörten Thrombozytenaggregation durch Hemmung der Zyklooxygenase und der Thromboxansynthetase (28.3.2). Verschiedene Penicilline wie auch Cephalosporine (Moxolactam) führen zu einer dosisabhängigen Verlängerung der Blutungszeit sowie zu Störungen von Adhäsion, Freisetzungsreaktion und Aggregation. Zugrunde liegen vermutlich Störungen der Agonist-Rezeptor-Bindung an der Membran der Blutplättchen durch adsorbierte Antibiotika oder deren Metaboliten. Dies beginnt Stunden nach Exposition und kann tagelang andauern. Dextran und Hydroxyethylstärke können die Blutungszeit verlängern und zu Plättchenfunktionsstörungen führen, die mit den Störungen bei Paraproteinämien vergleichbar sind. Zahlreiche andere Medikamente, z. B. die nichtsteroidalen Antiphlogistika (Diclofenac, Indometacin), aber auch Kalziumantagonisten, Betablocker, trizyklische Antidepressiva und organische Nitroverbindungen können ebenfalls zu Funktionsstörungen führen.

Angeborene plasmatische Gerinnungsstörungen

Pathophysiologie
Gerinnungsstörungen, plasmatischeangeboreneBei den angeborenen plasmatischen Gerinnungsstörungen liegt eine Aktivitätsminderung eines, in seltenen Fällen auch mehrerer, Gerinnungsfaktoren vor, was zu einer verzögerten und damit zu einer unzureichenden Fibrinbildung sowie zu Blutungen führen kann. Obwohl sie selten vorkommen, konnten durch diese Erkrankungen weitreichende Einsichten in die Physiologie der Blutgerinnung gewonnen werden. Mangelzustände der Faktoren VIII und IX werden X-chromosomal vererbt und das Von-Willebrand-Syndrom autosomal-dominant, während die anderen Faktormangelzustände autosomal-rezessiv vererbt werden. Zur Therapie stehen aus Poolplasma gewonnene oder rekombinante Faktorenkonzentrate zur Verfügung.
Hämophilie A und Hämophilie B
Definition
Hämophilie A:
  • Hämophilie AFaktor-VIII-MangelFaktor-VIII-Mangel siehe Hämophilie A;Faktor08Mangel.

  • Häufigste vererbbare Störung der plasmatischen Gerinnung (Fibrinbildungsstörung).

  • Mutationen des Faktor-VIII-Gens führen zum Fehlen oder zur Reduktion der Faktor-VIII-Aktivität. Das Faktor-VIII-Gen ist auf dem langen Arm des X-Chromosoms (Xq2.8) lokalisiert. Durch Mutationsanalysen wurde eine große Zahl von Defekten aufgedeckt. Die Vererbung ist geschlechtsgebunden (Abb. 27.9), aber bei 30–40 % der Pat. ist die Familienanamnese leer, sodass man von spontanen Mutationen ausgehen muss. Wegen der Lokalisation des Faktor-VIII-Gens auf dem X-Chromosom ist das weibliche Geschlecht nicht betroffen, kann aber Überträger des defekten Gens sein. An Kinder wird das abnormale X-Chromosom mit 50-prozentiger Wahrscheinlichkeit weitergegeben.

Hämophilie B:
  • Hämophilie BFaktor-IX-Mangel. Faktor-IX-Mangel siehe Hämophilie B;Faktor09Mangel

  • Vererbung und klinische Manifestation wie bei Hämophilie A.

  • Das Faktor-IX-Gen ist nahe dem Faktor-VIII-Gen auf dem langen Arms des X-Chromosoms (Xq2.6) lokalisiert.

Verhältnis von Hämophilie A zu Hämophilie B = 5 : 1.
Hämophilie A und Hämophilie B sind nur durch die Einzelfaktorenanalyse voneinander zu unterscheiden.
Klinik
Zum Geburtszeitpunkt besteht zunächst keine vermehrte Blutungsneigung. Zu ersten Blutungen kommt es im Krabbelalter (9–12 Mon.). Die ersten Zeichen sind Blutergüsse oder auch Nachblutungen nach operativen Eingriffen. Klassische Manifestationen sind dann schmerzhafte Blutungen in die Gelenke (Hämarthros) und in die Muskeln. Betroffen sind die großen Gelenke: Knie-, Sprung- und Ellenbogengelenke. Die Akkumulation von Blut im Gelenkspalt führt zu starken Schmerzen. Unbehandelt führen die rezidivierenden Blutungen zur progressiven Hämarthrose und Verkrüppelung. Bei Muskelblutungen kann es zu einem erheblichen Blutverlust bes. in das Retroperitoneum oder die Oberschenkel kommen. Wiederholte subperiostale Blutungen mit Knochenzerstörung und neuer Knochenbildung sowie Ausdehnung der knöchernen Masse können zu großen Pseudotumoren führen. Blutungen im Pharynx werden u. U. durch Verlegung der Atemwege lebensbedrohlich. Auch leichtere Schädel-Hirn-Traumen können Anlass einer schweren ZNS-Blutung sein und zur permanenten Behinderung führen. Der Schweregrad der Blutungen hängt von der Restaktivität des Faktors VIII bzw. IX ab (Tab. 27.5).
Labordiagnostik
  • Globaltests: Der wichtigste Gerinnungsglobaltest zur Diagnostik ist die aPTT. Entsprechend des Schweregrads der Hämophilie A oder B ist die aPTT über ihren oberen Referenzwert hinaus verlängert. Bei der schweren Hämophilie findet man eine aPTT im Bereich von 80–110 s. Thromboplastin- (Quick-Wert), Thrombin- und Blutungszeit müssen normal ausfallen.

  • Einzelfaktorenanalyse des Faktors VIII bzw. IX zur endgültigen Diagnosesicherung.

  • Feststellung der Restaktivität (Tab. 27.5): Ermittlung des Schweregrads der Hämophilie.

  • Überträgerinnen, die nur die Hälfte der Faktor-VIII-Aktivität aufweisen, können wegen der großen Streubreite der Faktor-VIII-Werte nicht sicher identifiziert werden. Durch Bestimmung eines Quotienten aus Faktor VIII und VWF (normal im Mittel 1, bei Überträgerinnen im Mittel 0,5) gelingt bei der Mehrzahl der potenziellen Überträgerinnen eine wahrscheinliche Zuordnung. Die modernen molekularbiologischen Analysen im Rahmen von Familienuntersuchungen erlauben eine sichere Identifizierung des defekten Gens bei Überträgerinnen, sofern die Genmutation in der Familie aufgeklärt ist.

Therapie

Alle Patienten sollten zwecks Ausbildung in Heim- und Selbstbehandlung sowie Weiterbetreuung Verbindung zu einem Hämophiliezentrum haben.

  • Therapieziel: bei Blutung Erhöhung der Faktorenaktivität auf hämostatisch wirksame Spiegel durch Substitution des fehlenden Gerinnungsfaktors.

  • Substitution: ausreichend hoch und lange genug durchführen, um Rezidivblutungen zu verhindern und die gefürchteten Folgeerscheinungen hämophiler Blutungen (Arthropathien, Muskelkontrakturen) zu vermeiden.

  • Prophylaktische Dauerbehandlung:

    • bei häufig rezidivierenden Blutungen, die fast täglich auftreten.

    • Injektion von 10–15 IE Faktorenkonzentrat/kg KG 2- bis 3-mal wöchentlich über mehrere Mon., bei schweren Hämophilieformen auch über viele Jahre [Brackmann et al. 2001, Schramm und Barthels 2003].

  • Plasmakonzentrate werden aus Plasmapools von etwa 10.000 Einzelspendern gewonnen. Alle kommerziell verfügbaren Konzentrate werden mehreren effektiven Verfahren zur Virusinaktivierung unterzogen, um die Transfusionen dadurch weitgehend sicher zu machen. Alternativ stehen auch rekombinant hergestellte Faktor-VIII- bzw. -IX-Konzentrate zur Verfügung. Erste modifizierte Faktor-IX-Konzentrate mit deutlich verlängerter Plasmahalbwertszeit und damit verminderter Injektionsfrequenz finden Eingang in die Hämophilieversorgung.

  • Therapeutisch anzustrebende Blutspiegel der Faktoren: Tab. 27.6.

  • Festlegung der Substitutionsmenge:

    • 1 IE Faktor VIII/kg KG hebt den Blutspiegel um 1–2 % an.

    • 1 IE Faktor IX/kg KG hebt den Blutspiegel um 0,5–2 % an.

Bei manifesten Blutungen oder intraoperativ ist mit einem geringeren Anstieg der Blutspiegel zu rechnen. Bei der Substitutionstherapie sind zudem die Halbwertszeiten (HWZ) von Faktor VIII (5–8 h) und Faktor IX (12–20 h) zu berücksichtigen.

  • Auswahl der in Deutschland erhältlichen Faktor-VIII- und -IX-Konzentrate: Tab. 27.7.

  • Milde Hämophilie A: Therapie mit dem Vasopressinderivat DDAVP (Desmopressin) in Analogie zum Von-Willebrand-Syndrom möglich (27.2.3, „Von-Willebrand-Syndrom, Therapie“). Es kann zum Anstieg des Faktor-VIII-Spiegels auf das 2- bis 4-Fache des Ausgangswerts kommen. Voraussetzung ist eine ausreichende Restaktivität des Faktors VIII.

  • Antikörperbildung: Bei etwa 20–25 % der Pat. mit Hämophilie A führt die Substitutionstherapie zur Ausbildung von AK, die gegen Faktor VIII gerichtet sind. Nur bei 1–2 % findet man AK gegen Faktor IX. Es handelt sich hierbei um Immunglobuline der IgG-Klasse, die die Aktivität von Faktor VIII bzw. Faktor IX irreversibel hemmen. Eine direkte Abhängigkeit von der Menge der substituierten Konzentrate besteht nicht. Diagnostiziert wird die HemmkörperhämophilieHemmkörperhämophilie durch die Fortdauer der Blutung und den inadäquaten Anstieg des Spiegels des substituierten Faktors. Die quantitative Bestimmung des Hemmkörpers erfolgt im Speziallabor und wird in Bethesda-Einheiten angegeben. Bei niedriger Hemmkörperkonzentration (< 5 Bethesda-Einheiten/ml), sog. Low Responder, kann man versuchen, den Inhibitor mit einer höheren Gabe des fehlenden Faktors zu überspielen. Bei den High Responders (> 5 Bethesda-Einheiten/ml) würde die Faktorengabe nur zu einer Boosterung der Hemmkörpertiter führen. Alternativ kommen bei Blutungen folgende Möglichkeiten in Betracht:

    • Bypass des gehemmten Faktors mit aktivierten Prothrombinkomplexpräparaten, z. B. Fraktion FEIBA® S-TIM4 (Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity) oder Autoplex®. Dosierung: initial 200 IE/kg KG, nachfolgend 2–3 × 100 IE/kg KG/d.

    • Gabe des rekombinanten Faktors VIIa (NovoSeven®). Dosierung: 90 µg/kg KG, Wiederholung alle 2–3 h je nach Klinik [Lisman und DeGrott 2003].

    • Gabe des rekombinanten porcinen Faktors VIII (Obizur®). Dosierung 200 E/kg KG, Zielwert der FVIII-Spiegelwerte (abhängig von der Blutungslokalisation, meist > 50–80 %) und Folgedosis (alle 4–12 h) je nach Klinik.

  • Nach Beherschung der akuten Blutung sollte möglichst bald die Eliminierung des Hemmkörpers durch Erzeugung einer Immuntoleranz (z. B. nach Malmö- oder Bonn-Protokoll) erfolgen. Wegen der Schwierigkeit solcher Behandlungen muss das Hämophiliezentrum eingeschaltet werden.

Therapieassoziierte Probleme
Gerinnungskonzentrate werden aus großen Plasmapools von > 1.000 Spendern gewonnen. In den frühen 1980er-Jahren waren die meisten Hämophiliepatienten hepatitisinfiziert. Zudem gab es eine große Zahl von Hämophiliekranken, die an AIDS erkrankten. Viele dieser Pat. sind zwischenzeitlich manifest an AIDS erkrankt oder verstorben. Mit der Einführung umfangreicher Untersuchung der Blutspender und Spenden, virusinaktivierender Verfahren, wobei potenziell vorhandenen Viren durch Pasteurisierung, Dampfbehandlung, chemische Inaktivierung und/oder Detergenzienbehandlung inaktiviert und durch Ultrafiltration abgereichert werden, wurden die aus Plasma gewonnenen Präparate weitestgehend sicher bzgl. der Hepatitis- und Immundefizienz-Viren. Zudem stehen nun für viele Gerinnungsdefekte durch gentechnologisch hergestellte Präparate vom Blutspendeaufkommen unabhängige Mengen an Gerinnungskonzentraten zur Verfügung.
Von-Willebrand-Syndrom
Von-Willebrand-SyndromDie heute mit dem Namen Von-Willebrand-Syndrom (VWS) bezeichnete Erkrankung mit hämorrhagischer Diathese wurde erstmals 1926 von Erik von Willebrand auf den Åland-Inseln, einer der finnischen Küste vorgelagerten Inselgruppe, beschrieben. Das VWS ist durch eine abnorme Plättchenadhäsion mit oder ohne niedrige Faktor-VIII-Aktivität charakterisiert.
Pathogenese
  • Quantitativer Mangel oder qualitativer Defekt des VWF.

  • VWF: großes multimerisches Glykoprotein, dessen 178 kb umfassendes Gen auf dem kurzen Arm von Chromosom 12 lokalisiert ist. Synthese im vaskulären Endothel und in Megakaryozyten, Speicherung in den Weibel-Palade-Körperchen, Sekretion in das Plasma und die subendotheliale extrazelluläre Matrix. Der VWF zirkuliert im Plasma nicht als ein Molekül mit konstantem Molekulargewicht, sondern in Form einer Reihe von Multimeren mit Molekulargewichten zwischen 440 und 20.000 kDa. Jedes dieser VWF-Multimere ist aus einer unterschiedlichen Anzahl identischer Untereinheiten zusammengesetzt. Die hochmolekularen Einheiten erlauben unter „Shear-Stress“-Bedingungen des arteriellen Systems eine stabile Thrombozytenadhäsion. Der Grund dafür ist, dass die hochmolekularen Anteile eine sehr hohe Dichte an verfügbaren Bindungsstellen besitzen. Der VWF hat zwei wichtige Aufgaben im Hämostasesystem:

    • Adhäsionsprotein für die Bildung des primären Plättchenpfropfens durch Bindung der Plättchen an die vaskuläre Verletzungsstelle, bes. durch die größeren Multimere.

    • Bildung eines nichtkovalenten Komplexes mit Faktor VIII im Plasma, wodurch Faktor VIII vor einem proteolytischen Abbau geschützt wird (Abb. 27.10).

  • Somit liegt beim Mangel an VWF ein die Plättchenfunktion beeinflussender Defekt wie auch durch den Faktor-VIII-Mangel ein die Fibrinbildung behindernder Defekt vor.

Klinisches Bild
  • Häufigkeit: Das VWS zählt zu den häufigsten angeborenen Hämostasestörungen mit einer Prävalenz von 0,1–1 % der Bevölkerung. Wegen der starken Schwankungen der Expression, der AB0-Blutgruppen-spezifisch unterschiedlichen Referenzbereiche und der unsicheren diagnostischen Parameter bei der Erkrankung wird die Häufigkeit sehr unterschiedlich angegeben.

  • Klinik: Die klinischen Manifestationen hängen von Schweregrad und Typ der Erkrankung ab.

    • Die schwerste Form, Typ 3, ist eine autosomal-rezessiv vererbbare Erkrankung, bei der VWF praktisch fehlt. Somit kommt es neben der Adhäsionsstörung durch das Fehlen von Faktor VIII zu einer schweren plasmatischen Gerinnungsstörung, nicht selten mit einem hämophilieähnlichen Bild.

    • Bei den Typen 1 (partieller VWF-Mangel) und 2 (VWF-Dysfunktion) ist die charakteristische Blutungsform die Schleimhautblutung in Form von Epistaxis, Gingivablutung, Ekchymosen und Menorrhagien. Auch gastrointestinale oder Nierenblutungen kommen vor.

In vielen Fällen wird das VWS erst bei Abklärung einer Hypermenorrhö oder im Anschluss an eine OP oder einen zahnärztlichen Eingriff aufgrund einer langen Nachblutung diagnostiziert.

Diagnostik
  • Bei der Verdachtsdiagnose eines VWS im Anschluss an die globalen Gerinnungstests Messung von Blutungszeit, VWF-Antigen, funktioneller VWF- und Faktor-VIII-Aktivität. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Normwerte in Abhängigkeit von der AB0-Blutgruppe variieren und der VWF als Akut-Phase-Protein „fälschlich“ reaktiv erhöht (→ normal) sein kann.

    • aPTT: verlängert, wenn die Faktor-VIII-Aktivität deutlich verringert ist.

    • Blutungszeit: bei schweren und mittelschweren Fällen durchwegs verlängert, kann aber bei milden Fällen normal oder nur leicht verlängert sein.

    • Zur Faktor-VIII-Aktivitätsverringerung kommt es nur bei Pat. mit mittelschwerer oder schwerer Form eines VWS.

    • Immunologische Bestimmung des VWF-Antigens mittels ELISA, häufig auch als Immunturbidimetrie.

    • Die funktionelle Messung der Aktivität des VWF (auch Ristocetin-Kofaktor genannt) erfolgt mit gewaschenen oder formalinfixierten Plättchen und vergleicht die Rate der Plättchenaggregation von Normalplasma mit Patientenplasma in Gegenwart von Ristocetin. Die VWF-Aktivität wird in Prozent der Norm angegeben.

    • Die aufwendige funktionelle Bestimmung der quantitativen Fähigkeit des VWF, FVIII zu binden (Speziallabor).

  • Aggregation mit Ristocetin: fällt bei den meisten Pat. mit schwerer bis mittelschwerer Form pathologisch aus.

  • Normale Aggregation nach Induktion mit den anderen Agonisten wie ADP, Kollagen, Epinephrin und Thrombin.

  • Multimeranalyse: erfolgt im Speziallabor durch eine SDS-Agarose-Gelelektrophorese in Verbindung mit einem Immunoassay und autoradiografischer oder chromogener Visualisierung, durch die die größenverschiedenen Multimere getrennt zur Darstellung kommen. Unterschiedliche Typen und Subtypen sind durch die elektrophoretischen Aberrationen des Multimermusters differenzierbar (Tab. 27.8) [Budde et al. 2004].

Therapie
  • DDAVP: Da die Mehrzahl der Pat. eine milde Form eines VWS aufweisen, sollte zunächst immer therapeutisch und auch in Prophylaxesituationen versucht werden, die Blutung mit dem Vasopressinanalogon DDAVP (Desmopressin, Minirin®) zu behandeln. DDAVP führt zur Freisetzung des in den Endothelzellen gespeicherten VWF. Es ist wirksam bei allen Formen des VWS, bei denen VWF in relevanten Konzentrationen und ausreichender Restfunktion synthetisiert wird. DDAVP führt kurzfristig zu einer Erhöhung des VWF-Plasmaspiegels auf das 2- bis 4-Fache des Ausgangswerts. Zurückhaltung wird beim Typ 2B empfohlen, bei dem primär ein Plasmakonzentrat und nicht DDAVP zum Einsatz kommen sollte, um eine vermehrte Plättchenaktivierung zu vermeiden.

    • Dosierung: 0,3 µg/kg KG über 30 min i. v.; Wiederholung frühestens nach 12 h.

    • Nach mehrfachen Gaben kommt es zum Erschöpfungszustand der Speicher in den Endothelzellen.

    • Zur Selbstmedikation ist die Substanz auch als Nasenspray (Octostin®) verfügbar, wobei eine wesentlich höhere Dosis erforderlich ist (4 µg/kg KG).

    • !

      Abnahme der Clearance von freiem Wasser durch die Nieren, Hyponatriämie bei prolongierter Gabe → Kontrolle der Serum- und Urinosmolalität sowie der Serumelektrolyte.

  • Faktor-VIII-Konzentrate: Bei schweren und z. T. auch bei mittelschweren Formen des VWS müssen VWF-haltige Faktor-VIII-Konzentrate verwendet werden. Besonders geeignete Präparate sind Haemate® HS oder Wilate®. Es treten eine Korrektur der verlängerten Blutungszeit und eine Normalisierung der plasmatischen Gerinnung ein.

    • Dosierung bei großen OP: 50 IE/kg KG; Wiederholung nach 24 h.

    • Dosierung bei kleineren Eingriffen oder geringeren Blutungen: 25–40 IE/kg KG.

    • Die HWZ des VWF ist deutlich länger als die des Faktors VIII bei der Hämophilie A.

  • Antifibrinolytika: können – v. a. bei Schleimhautblutungen – hilfreich sein, z. B. Tranexamsäure (Cyklokapron®) 500 mg alle 8–12 h p. o. oder i. v.

  • Östrogene, Kontrazeptiva, Schwangerschaft: Erhöhung der Spiegel von VWF und Faktor VIII. Somit sind Kontrazeptiva eine wirksame Therapie bei Menorrhagien.

Andere angeborene Gerinnungsstörungen
Alle anderen angeborenen Mangelzustände plasmatischer Gerinnungsfaktoren sind sehr selten. Meist werden sie autosomal-rezessiv vererbt und können entweder auf einem Mangel des Gerinnungsproteins oder auf einer gestörten Funktion bei normalen Spiegeln beruhen. Es besteht nicht immer eine Korrelation zwischen dem Ausmaß des Gerinnungsdefekts und der Schwere der hämorrhagischen Diathese. Gelenkblutungen sind selten. Oft wird der Gerinnungsdefekt erst nach einem Trauma oder einer OP aufgedeckt.
A-, Hypo- und Dysfibrinogenämie
HypofibrinogenämieDysfibrinogenämieAfibrogenämieVererbbare Fibrinogendefekte sind quantitativ oder qualitativ. Quantitative Defekte sind die heterozygote Hypofibrinogenämie und die homozygote Afibrinogenämie. Die qualitativen Defekte werden Dysfibrinogenämie genannt. Genetisch bedingte Fibrinogenvarianten wurden bislang bei mehr als 300 Familien aufgedeckt. Die Blutungsmanifestationen sind bei Afibrinogenämien schwer und erfordern eine regelmäßige Substitution. Sonst sind sie mild und beschränken sich dann meist auf die Schleimhäute. Die Diagnose kann vermutet werden, wenn aPTT, Quick-Test und Thrombinzeit pathologisch ausfallen. Zur Prophylaxe und bei Blutungen bzw. im Rahmen von Operationen ist die Substitution mit einem Fibrinogenkonzentrat möglich (Hämocompletan®); bei Erwachsenen kommt es nach Gabe von 3 g zu einem Konzentrationsanstieg im Plasma um etwa 1 g/l.
Faktor-II-, Faktor-V-, Faktor-VII- und Faktor-X-Mangel
Gerinnungsfaktor-MangelMangelzustände bei den Vitamin-K-abhängigen Faktoren II, VII und X sind nur bei homozygot betroffenen Pat. durch Spontanblutungen kompliziert, was auch für den Faktor-V-Mangel gilt. Bei den Gerinnungsglobaltests findet man bei allen vier Mangelzuständen eine Verlängerung der Thromboplastinzeit (erniedrigter Quick-Wert). Die aPTT kann im Fall von Faktor-II-, Faktor-V- und Faktor-X-Mangel – allerdings nicht bei Faktor-VII-Mangel – ebenfalls verlängert sein, wenn die Restaktivität < 30 % beträgt. Zur Therapie Tab. 27.9.
Faktor-XI-Mangel
Faktor-XI-Mangel;Faktor11MangelBeim Faktor-XI-Mangel kann es zu unterschiedlich ausgeprägten Blutungsmanifestationen kommen. Der Mangel ist in der Allgemeinbevölkerung sehr selten, aber in seiner heterozygoten Ausprägung bei Aschkenasim-Juden mit 5–10 % häufig. Die Diagnose wird durch die verlängerte aPTT und nachfolgend durch die Einzelfaktorenanalyse gestellt. Zur Therapie Tab. 27.9.
Faktor-XIII-Mangel
Faktor-XIII-Mangel;Faktor13MangelDer Faktor-XIII-Mangel ist selten und wird als Blutungsursache nur bei Homozygoten aufgedeckt. Klinisch kommt es zu postoperativen Blutungen mit abnormer überschießender Narbenbildung (Keloidbildung). Da Faktor XIII nicht direkt an der Gerinnungskaskade beteiligt ist, fallen die Gerinnungsglobaltests normal aus. Für Blutungen steht kommerziell ein Konzentrat zur Verfügung (Fibrogammin®; Tab. 27.9). Da die HWZ von Faktor XIII mit 5–6 Tagen sehr lang ist, sind im Fall einer prophylaktischen Therapie Substitutionen im Abstand von 4 Wo. ausreichend.
Mangel der Kontaktfaktoren (Faktor XII, Präkallikrein, HMW-Kininogen)
Präkallikrein-MangelHMW-Kininogen-MangelFaktor-XII-Mangel;Faktor12MangelDiese Mangelzustände verursachen keine Blutungsneigung, gehen aber mit einer erheblichen Verlängerung der aPTT einher. Sie werden meist als Zufallsbefund beim präoperativen Screening aufgedeckt. Unter Heparin sind keine Kontrollen mittels aPTT möglich, jedoch mithilfe der Thrombinzeit oder der Anti-Faktor-Xa-Aktivitätsbestimmung. Die Aussage, dass ein Faktor-XII-Mangel zur Thrombophilie führt, ist umstritten.

Erworbene plasmatische Gerinnungsstörungen

Gerinnungsstörungen, plasmatischeerworbeneErworbene plasmatische Gerinnungsstörungen sind wesentlich häufiger als die hereditären Formen. Sie kommen bei einer Vielzahl von Erkrankungen vor. Meist sind mehrere Gerinnungsfaktoren betroffen. Die meisten dieser Störungen gehen mit einer vermehrten Blutungsneigung einher, einige aber auch mit Blutungen und Thrombosen. Neben der Anamnese und der Kenntnis der Grundkrankheit kann die Diagnose oft mit den routinemäßig durchgeführten Globaltests gestellt werden.
Vitamin-K-Mangelzustände
  • Vitamin-K-MangelVitamin K:

    • Fettlösliches Vitamin, das über die Nahrung (bes. grünes Gemüse) zugeführt und von der Darmflora synthetisiert wird. Es wird im Bereich des Ileums resorbiert, wozu die Pankreaslipasen, die Galle und eine intakte Darmwand Voraussetzungen sind.

    • Notwendiger Kofaktor für die hepatische Synthese der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X sowie der Inhibitoren Protein C und Protein S.

    • Die γ-carboxylierten Gerinnungsfaktoren binden über Kalziumbrücken an die entsprechenden Rezeptoren geeigneter Phospholipidoberflächen (PF3) und sind somit reaktionsfähig. Durch Oxidation von Vitamin K wird die Einführung von Carboxylgruppen in Glutaminsäurereste von Proenzymen vermittelt. Kumarinderivate als Vitamin-K-Antagonisten verhindern diesen Schritt.

    • Bei Therapie mit Kumarinderivaten oder Vitamin-K-Mangel treten als PIVKA (Protein Induced by Vitamin K Absence) bezeichnete Proteine auf, deren Kalziumionenbindungsfähigkeit eingeschränkt ist und die deshalb in ihrer Funktion gestört sind.

  • Vitamin-K-Mangel des Erwachsenen: bedingt durch Erkrankungen, die mit Malabsorption oder Resorptionsstörungen des Ileums einhergehen:

    • Verschlusskrankheiten von Gallenwegen.

    • Chron. Pankreatitiden.

    • Steatorrhö anderer Ursache.

    • Sprue.

    • Colitis ulcerosa.

    • Ileumresektion.

    • Andere: z. B. toxische Leberschädigung, lang andauernde Antibiotikabehandlung oder parenterale Ernährung.

  • Therapie des Vitamin-K-Mangels: Grundsätzlich steht die Therapie der Grundkrankheit im Vordergrund. Bei unsicherer Resorption parenterale Gabe von Vitamin K (Phytomenadion).

    • Dosierung: bei Erwachsenen 10–20 mg langsam i. v., bei intakten Resorptionsverhältnissen auch oral, z. B. KA-VIT®-Tropfen 10 mg.

    • Der Effekt ist wegen der Latenz bis zur Neusynthese der Faktoren frühestens nach 6–8 h messbar.

  • Akute Therapie der Hämostasestörung durch PPSB (s. u.).

  • Vitamin-K-Mangel des Neugeborenen: In den ersten Tagen nach der Geburt sind die Spiegel der Faktoren des Prothrombinkomplexes niedrig: Bereich von 30–50 % der normalen Konzentration. Bei Frühgeborenen können die Spiegel noch niedriger sein mit der möglichen Folge einer hämorrhagischen Diathese. In diesen Fällen ist die Gabe von 1 mg Phytomenadion oral oder i. v. notwendig; Wiederholung nach 1–2 Tagen.

Lebererkrankungen
Pathogenese
LebererkrankungGerinnungsfaktor-MangelGerinnungsfaktorenLebererkrankungenDa die Leber Syntheseort für eine Vielzahl von Gerinnungsfaktoren, Inhibitoren und Fibrinolysekomponenten ist, kann eine fortgeschrittene Lebererkrankung zu Blutungen, selten auch zu Thrombosen führen. Die Vielzahl der betroffenen Gerinnungsproteine und Inhibitoren, die in unterschiedlichem Ausmaß in ihrer Konzentration verringert sein können, führt zu wechselnden Befunden bei Gerinnungsglobaltests wie auch bei der Analyse von Einzelfaktoren. Oft besteht ein labiles Gleichgewicht auf niedrigem Niveau zwischen prokoagulatorischen und prohämorrhagischen Faktoren. Auch qualitative Störungen von Gerinnungsproteinen sind möglich wie eine „Dysfibrinogenämie“ und eine „Dysprothrombinämie“. Dazu kommt bei Leberzirrhose oft eine Thrombozytopenie, für die folgende Ursachen möglich sind:
  • vermehrter Abbau durch Sequestration und Verteilungsstörungen bei portaler Hypertonie und Splenomegalie,

  • chron. Verbrauchsreaktion,

  • direkte Toxizität von Alkohol auf die Megakaryozytopoese im Knochenmark,

  • Immunthrombozytopenie nach gehäuften Transfusionen,

  • Thrombopoetinmangel (Thrombopoetin wird in der Leber synthetisiert).

Klinik
Blutungen: Messbare Gerinnungsstörungen bei Lebererkrankungen sind nicht zwangsläufig gleichbedeutend mit Blutungen. Spontane Blutungen verlaufen i. d. R. mild. Blutungen nach operativen Eingriffen, im Rahmen von rupturierten Ösophagusvarizen und von Magen-Darm-Läsionen verlaufen jedoch aufgrund der gleichzeitigen Thrombozytopenie und des erhöhten portalen Drucks schwer und lebensbedrohlich.
Diagnostik
Die Gerinnungsstörungen können mithilfe der Globaltests mit hinreichender Sicherheit diagnostiziert werden. Die Analyse von Einzelfaktoren ist meist entbehrlich. An die Möglichkeit einer zusätzlich komplizierenden disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) ist zu denken.
Therapie
Eine kausale Therapie der Grundkrankheit, z. B. Leberzirrhose, ist oft nicht möglich. Eine Substitution mit Gerinnungsfaktoren oder FFP lediglich aufgrund pathologischer Befunde der Gerinnungstests ist nicht indiziert. Im Fall behandlungsbedürftiger, hämoglobinwertwirksamer Blutungen kommen in Betracht:
  • Vermeidung von Volumenersatzstoffen (z. B. HAES). Stattdessen Frischplasma, verfügbar als FFP: Es enthält alle prokoagulatorischen Faktoren wie auch die Inhibitoren. Durch einen Beutel FFP werden die Spiegel der Faktoren allerdings nur um max. 3 % angehoben, sodass mind. 4–6 Beutel FFP notwendig sind.

  • PPSB: Da in Einzelfällen durch Präparate mit möglicherweise aktivierten Faktoren eine DIC ausgelöst wurde, wird neben 4-Faktoren-Präparaten auch die prophylaktische Therapie des Antithrombinmangels durch Konzentratgabe vor Applikation von PPSB empfohlen, um auch das Inhibitorenpotenzial anzuheben, z. B. 1.000–2.000 IE.

  • Substitution mit Fibrinogen: Die Gabe von 1 g bewirkt einen Konzentrationsanstieg um etwa 30 mg/dl.

  • Thrombozytentransfusionen bei niedrigen Thrombozytenzahlen (< 30.000–50.000/µl).

Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC)
Definition
Für diese DICkomplexe Gerinnungsstörung existieren verschiedene Bezeichnungen, die jeweils einen bestimmten pathogenetischen Teilaspekt in den Vordergrund stellen. Für den Begriff „disseminierte intravasale Gerinnung“ wird statt der deutschen Abkürzung DIG meist die angloamerikanische Abkürzung DIC (Disseminated Intravascular Coagulation) benutzt und auch hier gebraucht. DIC besagt, dass es disseminiert in der Endstrombahn zur Mikrothrombosierung kommt.
Pathogenese
Gemeinsamer Nenner der DIC ist die pathologisch gesteigerte Bildung von Thrombin, was zu einer generalisierten (disseminierten) Fibrinpräzipitation in kleinsten Gefäßen der Endstrombahn unter gleichzeitigem Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und Plättchen (Verbrauchskoagulopathie) führt. Initial kommt es aus verschiedensten Ursachen (Tab. 27.10) zur unphysiologischen Akkumulation von Gewebefaktor (Tissue Factor, TF) und zu einer durch Inhibitoren nicht mehr kompensierbaren gesteigerten Gerinnung (Abb. 27.11). Folge dieses Prozesses sind multiple Gefäßverschlüsse, überwiegend in der Mikrozirkulation, was in parenchymreichen Organen (Niere, Lunge) zum Organversagen, z. B. zum ARDS, führen kann. Die DIC ist keine eigenständige Erkrankung, sondern ein Folgezustand, der bei verschiedenen, meist schweren Grundkrankheiten auftreten kann.
Aus den hypoxisch geschädigten Organen wie Lunge und Nieren werden Aktivatoren des Plasminogens freigesetzt, um die Fibringerinnsel der Mikrozirkulation wieder abzubauen. Wenn jedoch diese zunächst durchaus physiologische reaktive Fibrinolyse durch Ausschwemmung von Plasminogenaktivatoren und Plasmin in das Gefäßsystem zu einer unphysiologischen Hyperfibrinolyse führt, wird die Blutungsdiathese durch eine zusätzliche Proteolyse von Fibrinogen und anderen Gerinnungsfaktoren noch intensiviert. Fibrin-/Fibrinogenspaltprodukte interferieren bei der physiologischen Aggregation der Fibrinmonomere sowie der Thrombozyten und verhindern die Bildung eines mechanisch stabilen Gerinnsels. Selten wird eine DIC durch eine „primäre“ Hyperfibrinolyse ausgelöst.
Klinik
In der Mehrzahl der Fälle führt eine DIC zunächst nicht zur Blutung, sondern ist nur anhand pathologischer Befunde der Gerinnungstests erkennbar. Bei fortgeschrittener DIC kommt es – nicht selten gleichzeitig – sowohl zu Blutungen wie Petechien, Ekchymosen, Nachblutungen aus Punktionsstellen und OP-Wunden sowie zu Nieren- und gastrointestinalen Blutungen als auch durch Schäden der Mikrozirkulation zu Organdysfunktionszuständen wie Nierenversagen, Ateminsuffizienz oder Bewusstseinsstörungen. Nicht selten blutet es um initial verschlossene Gefäße der Mikrostrombahn. Auf diese Weise treten hämorrhagische Hautnekrosen an den Akren sowie Nebennierennekrosen mit irreversibler Schädigung auf.
Diagnostik
Da das akute Ereignis Tag und Nacht auftreten kann, sollte man sich zur Diagnostik auf ein Spektrum von Labortests stützen können, die auch im Notfalllabor durchführbar sind. Hierzu gehören die Globaltests einschließlich Thrombozytenzählung, die Bestimmung des Fibrinogenspiegels, von Gerinnungsinhibitoren wie AT oder PC und besonders der D-Dimer-Test. Die Spiegel der D-Dimere sollten bei der klassischen DIC stark erhöht sein. Im Zweifelsfall sind engmaschige Verlaufskontrollen durchzuführen, um aus der Dynamik der sich verschlechternden Gerinnungsbefunde die Diagnose stellen zu können.

Abfallende Thrombozyten-, AT- und Fibrinogenwerte bei verlängerter aPTT und hohen D-Dimer-Spiegeln (Werte meist > 10 ng/ml) bei entsprechender Grundkrankheit sind typisch für eine DIC.

Behandlungsrichtlinien
Im Vordergrund muss immer die Behandlung der Grundkrankheit stehen. So sind z. B. bei Endotoxinämie ohne antibiotische Behandlung alle symptomatischen Behandlungsversuche ineffektiv. Alle zusätzlichen therapeutischen Empfehlungen sind empirischer Natur und basieren nicht auf höhergradigen Evidenzen. Supportive Therapiemaßnahmen mit Volumenersatz, Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten, FFP und Fibrinogenkonzentraten kommen bei Pat. mit gefährlichen Blutungen zum Einsatz. Umstritten, aber in Einzelfällen möglicherweise sinnvoll, sind folgende Maßnahmen:
  • Heparin: Die in den 1960er- und 1970er-Jahren propagierte Heparinisierung wird heute sehr kontrovers diskutiert. In Einzelfällen mag diese Maßnahme bei beginnender DIC sinnvoll sein, wobei eher eine prophylaktische als eine therapeutische Dosierung von unfraktioniertem Heparin empfohlen wird, d. h. 10.000 IE/d. Bei manifester hämorrhagischer Diathese oder schwerer Thrombozytopenie wird eine blutungsverstärkende Wirkung befürchtet und von Heparin abgeraten.

  • Antithrombin-(AT-)Konzentrat: AT-Konzentrate stehen als Kybernin® oder Atenativ® kommerziell zur Verfügung. In kleineren Studien konnte nachgewiesen werden, dass die Dauer der DIC-typischen Laborveränderungen im Vergleich zu nicht mit AT behandelten Pat. kürzer war. Eine eindeutige klinische Endpunktverbesserung konnte nicht gezeigt werden. Dies gelang auch nicht in einer großen Sepsisstudie. Allerdings sah man in diesem sog. KyberSept-Trial einen Vorteil für Sepsispatienten, die nur mit AT und nicht zusätzlich mit Heparin behandelt wurden. In schweren Fällen einer DIC ist eine Substitution mit AT ein begründbares Therapiekonzept [Warren et al. 2001]. Dosierung von AT: Einzelgabe 2.000 IE, Wiederholung mind. alle 24 h.

  • Antifibrinolytika: Bei andauernder, generalisierter und hämoglobinwertwirksamer Blutung, die auf die genannten Therapiemaßnahmen nicht anspricht, kann unter der Vorstellung, dass eine sekundäre Hyperfibrinolyse vorliegt, ein Therapieversuch mit einem Antifibrinolytikum unternommen werden, z. B. Tranexamsäure (Cyklokapron®) Lösung 3 × 500 mg/d i. v.

Massivtransfusion

Die Transfusion großer Mengen von Blutkonserven innerhalb weniger Stunden führt zu messbaren Gerinnungsstörungen.

  • Definition der MassivtransfusionMassivtransfusion: Gabe von > 10 Erythrozytenkonzentrat-Transfusionen in < 24 h.

  • Für das Auftreten von Gerinnungsstörungen spielen auch die Lagerungsdauer der Konserven, das Vorhandensein leukozytärer Proteasen und die zusätzliche Gabe von Plasmaersatzstoffen eine Rolle.

  • Diagnostik: Aufgrund der Verringerung der Spiegel der Gerinnungsfaktoren kommt es nach Massivtransfusion zur Verlängerung der globalen Gerinnungstests (Verdünnungskoagulopathie), insbes. der aPTT. Laboranalytisch können Schwierigkeiten bei der Abgrenzung zur DIC bestehen.

  • Therapie: Wenn auch durch Studien nicht eindeutig gesichert, ist eine zusätzliche Substitution mit FFP gerechtfertigt, wenn der Nachweis einer schwerwiegenden Gerinnungsstörung oder einer klinisch erkennbaren Blutungsneigung erbracht wird. Grundsätzlich ist großzügig mit FFP zu substituieren, da 1 Beutel FFP den Spiegel der Gerinnungsfaktoren nur um max. 3 % anhebt.

    • Empfehlungen: bei normaler Ausgangshämostase Gabe von FFP ab dem 5. Erythrozytenkonzentrat im Verhältnis 1 : 1. Bei verminderter Ausgangshämostase von Anfang an. Gabe von Plättchenkonzentraten bei Thrombozytenzahlen < 30.000/µl, adaptiert an die klinische Situation.

Erworbene Inhibitoren
Gerinnungsfaktorenerworbene InhibitorenErworbene Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren können zu Blutungen oder Thrombosen führen. Die meisten Inhibitoren sind IgG- oder IgM-Antikörper.
Zu unterscheiden sind:
  • Inhibitoren, die die Aktivität eines einzelnen Gerinnungsfaktors hemmen. Hier handelt es sich meist um den Faktor VIII:C.

  • Lupusinhibitoren, die gegen gerinnungsaktive Phospholipide gerichtet sind (28.1.3).

Bei den in der Literatur berichteten Fällen mit Inhibitoren gegen Faktor VIII von Nicht-Hämophilen handelt es sich vorwiegend um:
  • Schwangere Frauen oder Frauen post partum,

  • Pat. mit vorbestehenden immunologischen Erkrankungen, z. B. SLE, chron. Polyarthritis, Autoimmunerkrankungen,

  • Pat. mit Malignomen, oft solchen mit lymphatischen Systemerkrankungen,

  • scheinbar „Gesunde“, meist ältere Pat. (30–40 %).

Die Inhibitoren können in ca. ⅓ der Fälle – insbes. postpartal – spontan innerhalb von 12–18 Mon. verschwinden.
Bei Behandlungsbedürftigkeit wegen Blutungen kommen folgende Maßnahmen in Betracht:
Akut bei manifester gefährdender Blutung:
  • Gabe des rekombinanten Faktors VIIa (NovoSeven®) oder von Fraktion FEIBA (Dosierung 27.2.3),

  • Gabe hoch dosierter Immunglobuline (Inhibitoradsorption),

  • Plasmapherese mit nachfolgender Faktor-VIII-Substitution [Übersicht bei Delgado et al. 2003].

Parallel zur Hemmkörperelimination:
  • Prednisolon (1,5 mg/kg KG/d p. o.),

  • Cyclophosphamid (Endoxan®; 100–200 mg/d p. o.) oder Azathioprin (Imurek®; 100–200 mg/d p. o.),

  • Gabe des Anti-CD20-AKRituximab.

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