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B978-3-437-21214-7.00011-0

10.1016/B978-3-437-21214-7.00011-0

978-3-437-21214-7

Klassifikation der Lymphome – 2016er Revision der WHO-KlassifikationPlasmozytomMultiples MyelomMarginalzonenlymphomMantelzelllymphomMALT-LymphomeLymphomlymphoplasmazytischesCLLImmunozytomHaarzellleukämieCLLBurkitt-Lymphom

Tab. 11.1
Reifzellige B-Zell Neoplasien
  • Chronische lymphatische Leukämie/kleinzelliges lymphozytisches Lymphom

  • Monoklonale B-Zell-Lymphozytose1

  • Prolymphozyten B-Zell-Leukämie (B-PLL)

  • Splenisches Marginalzonen-Lymphom

  • Haarzellleukämie

  • Splenisches B-Zell-Lymphom/Leukämie, nicht klassifizierbar

    • Splenisches diffuses kleinzelliges B-Zell-Lymphom der roten Pulpa

    • Haarzellleukämie-Variante

  • Lymphoplasmozytisches Lymphom

    • Waldenström Makroglobulinämie

  • Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS), IgM1

  • µ Schwerkettenerkrankung

  • γ Schwerkettenerkrankung

  • α Schwerkettenerkrankung

  • Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS), IgG/A1

  • Plasmazell-Myelom

  • Solitäres Plasmozytom des Knochens

  • Extraossäres Plasmozytom

  • Monoklonale Immunglobulin-Ablagerungserkrankung1

  • Extranodales Marginalzonen-Lymphom des mukosaassoziierten lymphatischen Gewebes (MALT-Lymphom)

  • Nodales Marginalzonen-Lymphom

    • Pädiatrisches nodales Marginalzonen-Lymphom

  • Follikuläres Lymphom

    • In situ follikuläres Lymphom1

    • Follikuläres Lymphom vom Duodenaltyp1

  • Follikuläres Lymphom vom pädiatrischen Typ1

  • Großzelliges B-Zell-Lymphom mit IRF4 Umlagerung 1

  • Primäres kutanes Follikelzentrums-Lymphom

  • Mantelzell-Lymphom

    • In situ-Mantelzell-Neoplasie1

  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), NOS

    • Keimzentrums-B-Zelltyp (GBC)1

    • Aktivierter B-Zelltyp (ABC)1

  • T-Zell-/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom

  • Primäres DLBCL des zentralen Nervensystems

  • Primäres kutanes DLBCL, leg type

  • EBV+ DLBCL, NOS1

  • EBV+ mukokutanes Ulkus 1

  • DLBCL assoziiert mit chronischer Entzündung

  • Lymphomatoide Granulomatose

  • Primär mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom

Reifzellige B-Zell Neoplasien
  • Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom

  • ALK positives großzelliges B-Zell-Lymphom

  • Plasmablastisches Lymphom

  • Primäres Ergusslymphom

  • HHV8+ DLBCL, NOS 1

  • Burkitt-Lymphom

  • Burkitt-artiges Lymphom mit 11q Aberration1

  • High-grade B-Zell-Lymphom, mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangement1

  • High-grade B-Zell-Lymphom, NOS1

  • B-Zell-Lymphom, unklassifizierbar, mit Eigenschaften zwischen einem DLBCL und einem klassischen Hodgkin-Lymphom

Reife T- und NK-Neoplasien
  • T-Zell-Prolymphozyten-Leukämie

  • T-Zell großzellig granuläre lymphozytäre Leukämie

  • Chronische lymphoproliferative NK-Zell-Erkrankung

  • Aggressive NK-Zell-Leukämie

  • Systemisches EBV+ T-Zell-Lymphom des Kindesalters1

  • Hydroa-vacciniformia-ähnliche lymphoproliferative Erkrankung1

  • Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom

  • Extranodales NK-/T-Zell-Lymphom vom Nasaltyp

  • Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom

  • Monomorphes epitheliotropes intestinales T-Zell-Lymphom1

  • Indolente T-Zell-lymphoproliferative Erkrankung des GI-Trakts 1

  • Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom

  • Subkutanes Panniculitis-artiges T-Zell-Lymphom

  • Mycosis fungoides

  • Sézary-Syndrom

  • Primär kutane CD30-positive T-Zell-lymphoproliferative Erkrankungen

    • Lymphomatoide Papulose

    • Primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom

  • Primär kutanes γδ T-Zell-Lymphom

  • Primär kutanes CD8 positives aggressives epidermotropes zytotoxisches T-Zell-Lymphom

  • Primär kutanes akrales CD8 positives T-Zell-Lymphom1

  • Primär kutanes CD4-positives klein/medium-T-Zell-lymphoproliferative Erkrankungen1

  • Peripheres T-Zell-Lymphom, NOS

  • Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom

  • Follikuläres T-Zell-Lymphom 1

  • Nodales peripheres T-Zell-Lymphom mit TFH Phänotyp1

  • Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK positiv

  • Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK negativ1

  • Brustimplantat-assoziiertes anaplastisches großzelliges Lymphom 1

Hodgkin-Lymphom
  • Noduläres Lymphozyten-prädominantes Hodgkin-Lymphom

  • Klassisches Hodgkin-Lymphom

    • Nodulär sklerosierendes klassisches Hodgkin-Lymphom

    • Lymphozytenreiches klassisches Hodgkin-Lymphom

    • Gemischtzelliges klassisches Hodgkin-Lymphom

    • Lymphozyten-armes klassisches Hodgkin-Lymphom

Posttransplantions-lymphoproliferative Erkrankungen (PTLD)
  • Plasmozytische Hyperplasie PTLD

  • Infektiöse Mononukleose PTLD

  • Floride follikuläre Hyperplasie PTLD1

  • Polymorphe PTLD

  • Monomorphe PTLD (B- und T-/NK-Zelltypen)

  • Klassisches Hodgkin-Lymphom PTLD

Histiozytische und dendritische Zell-Neoplasien
  • Histiozytisches Sarkom

  • Langerhanszell-Histiozytose

  • Langerhanszell-Sarkom

  • Indeterminierter dendritischer Zelltumor

  • Ineinandergreifendes dendritisches Zell-Sarkom

  • Follikuläres dendritisches Zell-Sarkoma

  • Fibroblastischer retikulärer Zelltumor

  • Disseminiertes juveniles Xanthogranulom

  • Erdheim-Chester Erkrankung1

Provisorische Entitäten in Kursivschrift.

1

Änderungen im Vergleich zur 2008er-Klassifikation.

Klassifikation nach Ann ArborAnn-Arbor-KlassifikationHodgkin-LymphomHodgkin-LymphomKlassifikation

Tab. 11.2
Stadium Befund
I Nodaler Befall in einer einzigen Lymphknotenregion (I, N) oder Vorliegen eines einzigen extranodalen Herdes (I, E).
II Nodaler Befall (II, N) und/oder lokalisierte extranodale Herde (II, E) in zwei oder mehreren Regionen auf einer Seite des Zwerchfells.
III Nodaler Befall (III, N) und/oder lokalisierte extranodale Herde (III, E) auf beiden Seiten des Zwerchfells.
IV Disseminierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne Befall von Lymphknoten.

N = nodal (Lymphknoten, Milz, Thymus, Waldeyer-Rachenring, Appendix und Peyer-Plaques).

Internationaler Prognose-Score (kumulativer Index) [Hasenclever und Diehl 1998]Hodgkin-LymphomPrognose-Score

Tab. 11.3
Patientencharakteristika Punkte
Männliches Geschlecht 1
Alter ≥ 45 Jahre 1
Stadium IV 1
Hb < 10,5 g/dl 1
Albumin < 4 g/dl 1
Leukozyten > 15.000/µl 1
Lymphozyten < 600/µl oder < 8 % der Leukozyten 1
Aus der ursprünglichen Publikation resultierten sechs Risikogruppen: 0, 1, 2, 3, 4 sowie ≥ 5 Riskofaktoren.

ABDV, Hodgkin-LymphomABDV

Tab. 11.4
Wirkstoff Dosierung Wiederholung
Adriamycin 25 mg/m2 KOF i. v. Tage 1 und 15
Bleomycin 10 mg/m2 KOF i. v. Tage 1 und 151
Vinblastin 6 mg/m2 KOF i. v. Tage 1 und 15
Dacarbazin 375 mg/m2 KOF i. v. Tage 1 und 15
Wiederholung Tag 29

1

Bei V. a. Pneumonitis CT-Thorax und Lungenfunktion durchführen. Bestätigt sich der Verdacht, muss die Bleomycin-Therapie beendet werden.

COPP, Hodgkin-LymphomCOPP

Tab. 11.5
Wirkstoff Dosierung Wiederholung
Cyclophosphamid 650 mg/m2 KOF i. v. Tage 1 und 8
Vincristin 1,4 mg/m2 KOF (max. 2 mg absolut) i. v. Tage 1 und 8
Procarbazin 100 mg/m2 KOF p. o. Tage 1–14
Prednison 40 mg/m2 KOF p. o. Tage 1–14
Wiederholung Tag 29

BEACOPP BEACOPP basis, Hodgkin-Lymphombasis

Tab. 11.6
Wirkstoff Dosierung Wiederholung
Cyclophosphamid 650 mg/m2 KOF i. v. Tag 1
Doxorubicin 25 mg/m2 KOF i. v. Tag 1
Etoposid 100 mg/m2 KOF i. v. Tage 1–3
Procarbazin 100 mg/m2 KOF p. o. Tage 1–7
Prednison 40 mg/m2 KOF p. o. Tage 1–14
Vincristin 1,4 mg/m2 KOF (max. 2 mg absolut) i. v. Tag 8
Bleomycin1 10 mg/m2 KOF i. v. Tag 8
Wiederholung Tag 22
Bei febriler Neutropenie im 1. Zyklus in den folgenden Zyklen täglich Filgrastim oder Lenograstim gewichtsadaptiert ab Tag 8 oder Pegfilgrastim 6 mg an Tag 4

1

Bei V. a. Pneumonitis CT-Thorax und Lungenfunktion durchführen. Bestätigt sich der Verdacht, muss die Bleomycin-Therapie beendet werden.

BEACOPP BEACOPP eskaliert, Hodgkin-Lymphomeskaliert

Tab. 11.7
Wirkstoff Dosierung Wiederholung
Cyclophosphamid 1.250 mg/m2 KOF i. v. Tag 1
Doxorubicin 35 mg/m2 KOF i. v. Tag 1
Etoposid 200 mg/m2 KOF i. v. Tage 1–3
Procarbazin 100 mg/m2 KOF p. o. Tage 1–7
Prednison 40 mg/m2 KOF p. o. Tage 1–14
Vincristin 1,4 mg/m2 KOF (max. 2 mg absolut) i. v. Tag 8
Bleomycin 10 mg/m2 KOF i. v. Tag 8
Wiederholung Tag 22Täglich Filgrastim oder Lenograstim gewichtsadaptiert ab Tag 8 oder Pegfilgrastim 6 mg an Tag 4

Hodgkin-Lymphom

Christian Scholz

Jan Eucker

  • 11.1

    Klassifikation der Lymphome allgemein422

  • 11.2

    Epidemiologie424

  • 11.3

    Pathogenese424

  • 11.4

    Pathologie424

  • 11.5

    Klinik425

  • 11.6

    Diagnostik425

  • 11.7

    Stadieneinteilung und Risikofaktoren426

  • 11.8

    Therapie428

    • 11.8.1

      Frühe Stadien428

    • 11.8.2

      Intermediäre Stadien429

    • 11.8.3

      Fortgeschrittenes Stadium431

    • 11.8.4

      Rezidivtherapie433

    • 11.8.5

      Therapie des nodulären Lymphozyten-prädominanten Hodgkin-Lymphoms433

    • 11.8.6

      Nachsorge434

Klassifikation der Lymphome allgemein

Die 2016er-Revision der WHO-Klassifikation unterteilt die LymphomeLymphomKlassifizierung in „reife B-Zell-Neoplasien“, „reife T- und NK-Zell-Neoplasien“, „Hodgkin-Lymphome“, „Posttransplantationslymphome“ sowie „histiozytische und dendritische Neoplasien“ (Tab. 11.1) [Swerdlow et al. 2016]. Im Weiteren wird in den Kapiteln 11, 12 und 13 auf die häufigeren Entitäten genauer eingegangen (11, 12, 13).

Epidemiologie

  • Hodgkin-LymphomInzidenz der Hodgkin-Lymphome: 2–3/100.000/Jahr.

  • Häufigkeitsgipfel: 20.–30. Lj. und in geringerem Umfang > 60 J.

  • Verhältnis Männer : Frauen = 10 : 6. In der Adoleszenz sind hingegen etwas mehr Frauen als Männer betroffen.

Pathogenese

Aufgrund des Nachweises von Immunglobulin-Genumlagerung und somatischer Hypermutation in den malignen Zellen (Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen) geht man davon aus, dass diese ihren Ursprung in Keimzentrums-B-Lymphozyten haben. Eine transkriptionelle Fehlsteuerung des B-Zell-Programms führt zu fehlender Antigenproduktion und Abwesenheit der charakteristischen B-Zell-Marker [Küppers 2009]. Die Bezeichnung M. Hodgkin wird daher durch die Bezeichnung Hodgkin-Lymphom (HL) ersetzt.

Pathologie

Hodgkin-Lymphome manifestieren sich i. d. R. in Lymphknoten. Sie sind gekennzeichnet durch das Vorkommen großer mononukleärer oder mehrkerniger Tumorzellen (Hodgkin-Zellen bzw. Reed-Sternberg-Zellen), die sich in einem heterogenen Begleitinfiltrat aus nichtneoplastischen und akzessorischen Zellen befinden. Man unterscheidet zwei große Erkrankungsentitäten:
  • cHLKlassisches Hodgkin-LymphomHodgkin-Lymphomklassisches siehe cHL (cHL): ca. 95 % aller HL.

  • NLPHLNoduläres Lymphozyten-prädominantes Hodgkin-LymphomHodgkin-Lymphomnoduläres Lymphozyten-prädominantes siehe NLPHL (NLPHL). Ungefähr 5 % aller HL.

Reed-Sternberg-ZellenHodgkin-ZellenHodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen exprimieren i. d. R. CD30 und in vielen Fällen CD15. Das Gros der cHL exprimiert den B-Zell-spezifischen Transkriptionsfaktor PAX5. Hingegen fehlen i. d. R. auf Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen typische B-Zellantigene wie CD20, CD79A, CD19 und CD22. Ebenso ist kein Immunglobulin nachweisbar.
Die neoplastischen Zellen beim NLPHL, die man auch als popcorn- oder lymphozytenprädominante Zellen bezeichnet, exprimieren hingegen kein CD30 und sind CD20-positiv.
Das cHL wird aufgrund des Verhältnisses der malignen Zellen zum Begleitinfiltrat in vier Subtypen unterteilt.
  • Nodulär-sklerosierende Form: ca. 82 %.

  • Mischzelliger Typ: ca. 14 %.

  • Lymphozytenreicher Typ: ca. 3 %.

  • Lymphozytenarmer Typ: ca. 1 %.

Klinik

  • Leitsymptome: i. d. R. schmerzlose Lymphadenopathie.

    • Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bei ca. 80–90 % der Pat. vorhanden.

    • Häufigkeit der Lokalisation: zervikal > mediastinal > infradiaphragmal.

  • B-Symptome sind durch das Lymphom verursachte Symptome, für die es keine alternative Erklärung wie z. B. Infektion, chron. Entzündung oder verändertes Essverhalten gibt. Zu den B-B-SymptomeSymptomen gehören: Fieber (> 38,0 °C) über mehr als 2 Wo., Nachtschweiß (z. B. Wechsel der Bettwäsche notwendig) über mehr als 2 Wo., Gewichtsverlust > 10 % des Körpergewichts innerhalb von max. 6 Monaten. Bei Vorliegen von B-Symptomen fügt man dem Stadium das Kürzel „B“ hinzu. B-Symptome sind nicht krankheitskennzeichnend, sondern werden bei einer Vielzahl von Neoplasien und bei nichtmalignen Erkrankungen beobachtet.

  • Weitere Symptome sind Müdigkeit, Leistungsschwäche, Juckreiz.

  • Selten bemerken Pat. nach Genuss von Alkohol Schmerzen in betroffenen Lymphknoten (LK).

Diagnostik

Die repräsentative Hodgkin-LymphomDiagnostikBiopsie eines suspekt vergrößerten Lymphknotens (möglichst mit kompletter Entnahme desselben) bzw. eines extranodalen Befalls ist Voraussetzung für die Diagnosestellung. Material aus Stanzbiopsien ist für die Diagnosesicherung häufig nicht ausreichend und sollte nur dann angestrebt werden, wenn eine LK-Entnahme problematisch wäre. Die histopathologische Untersuchung umfasst in erster Linie morphologische und immunhistologische Analysen.

Folgende Untersuchungen sind Teil der Ausgangsdiagnostik (fakultative Untersuchungen in Klammern):
  • Anamnese: B-Symptomatik, Zeitverlauf der Symptome, Komorbidität etc.

  • Körperliche Untersuchung: insbes. LK-Stationen, Rachenring, Leber, Milz.

  • Labordiagnostik: BB mit Differenzialverteilung, BSG, Nüchternblutzucker, klinische Chemie mit AP, γ-GT, ALAT, ASAT, Bilirubin, Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure, Na+, K+, Ca2+, Albumin, Gesamteiweiß, AP sowie Serum-LDH.

  • Infektionsserologie: HIV, Hepatitis B und C.

  • Knochenmarkpunktion mit zytologischer Analyse des KM-Aspirats und immunhistologischer Untersuchung der KM-Stanze.

  • Bildgebung:

    • Rö-Thorax (beträgt der Querdurchmesser einer mediastinalen Raumforderung mehr als ein Drittel des Querdurchmessers der unteren Thoraxapertur im konventionellen Rö, wird dies als ein Risikofaktor gewertet).

    • CT bzw. MRT von Hals, Thorax und Abdomen.

    • Die 18F-Fluorodeoxyglykose-Positronenemissionstomografie (FDG-PET) hat beim HL einen hohen negativen prädiktiven Wert.

    • Vor Therapiebeginn: EKG; transthorakales Echokardiogramm (TTE). Schilddrüsendiagnostik: TSH basal. Lungenfunktion mit Spirometrie, DLCO, Blutgasanalyse, falls eine Therapie mit Bleomycin vorgesehen ist.

    • Gonadenfunktion bei Frauen: Dokumentation der Zyklusanamnese, FSH, LH, Anti-Müller-Hormon, Inhibin B. Weibliche Pat. sollten, bei noch nicht eingetretener Menopause, bzgl. fertilitätserhaltender Maßnahmen von einem Reproduktionsmediziner beraten werden, z. B. in einem der FertiPROTEKTFertiPROTEKT-Zentren (Adressen unter http://www.fertiprotekt.de).

    • Gonadenfunktion bei Männern: Spermiogramm, FSH, LH, Testosteron. Männliche Pat. sollten unbedingt auf die Möglichkeit prätherapeutischer Sperma-Kryokonservierung hingewiesen werden. Information hierzu ebenfalls z. B. über FertiPROTEKT (http://www.fertiprotekt.de).

Stadieneinteilung und Risikofaktoren

Klassifikation nach Ann Arbor:
Die Bezeichnung „E“ beschreibt Manifestationen, die extranodal sind. Darunter versteht man Läsionen, die durch direktes Einwachsen aus einem beteiligten LK entstehen oder einen engen anatomischen Bezug zu einem befallenen LK haben. Extranodale Manifestationen, für die dies nicht gilt, werden als disseminierter Befall gewertet.
Befallene Organe: H = Leber, L = Lunge, M = Knochenmark, O = Knochen, D = Haut, P = Pleura.
Bei Vorliegen von einem oder mehreren B-Symptomen (11.5) erhält das Stadium den Zusatz „B“, ansonsten den Zusatz „A“.
Risikofaktoren:
  • a.

    Großer Mediastinaltumor mit ≥ ⅓ des max. Thoraxdurchmessers gemessen in der p. a.-Rö-Thoraxaufnahme im Stehen (nicht im CT). Der max. Thoraxquerdurchmesser wird in Zwerchfellhöhe von den Rippeninnenseiten an gemessen.

  • b.

    Extranodaler Befall.

  • c.

    Erhöhte BSG, d. h. ≥ 30 mm/h bei Vorliegen von B-Symptomen und ≥ 50 mm/h, falls keine B-Symptome vorhanden sind.

  • d.

    Drei oder mehr befallene Lymphknotenareale.

Areale sind nicht mit Regionen identisch. Folgende LK-Areale werden definiert:

  • Rechts zervikale und rechts infra-/supraklavikuläre/nuchale LK

  • Links zervikale und rechts infra-/supraklavikuläre/nuchale LK

  • Rechts/links hiläre und mediastinale LK

  • Rechts axilläre LK

  • Links axilläre LK

  • Obere abdominelle LK (zöliakale LK, Milzhilus, Leberhilus)

  • Untere abdominelle LK (paraaortale und mesenteriale LK)

  • Rechts iliakale LK

  • Links iliakale LK

  • Rechts inguinale und rechts femorale LK

  • Links inguinale und links femorale LK

Einteilung aufgrund Stadieneinteilung und Risikofaktoren:
  • Frühe Stadien: Stadien IA, IB, IIA und IIB jeweils ohne Risikofaktoren.

  • Intermediäre Stadien: Stadien IA, IB, IIA mit einem oder mehreren der Risikofaktoren a bis d und Stadium IIB mit den Risikofaktoren c und/oder d.

  • Fortgeschrittene Stadien: das Stadium IIB mit den Risikofaktoren a und/oder b sowie die Stadien IIIA, IIIB und IV.

Prognose-Score Tab. 11.3.

Therapie

Frühe Stadien

2 Zyklen nach dem ABVD-RegimeHodgkin-LymphomTherapieHodgkin-Lymphomfrühe Stadien gefolgt von einer Involved-Field-Bestrahlung mit 20 Gy ist der aktuelle Therapiestandard für die frühen Stadien.

Grundlage für den heutigen Standard ist zunächst die HD7-Studie der Deutschen Hodgkin Studiengruppe (DHSG), in der 2 Zyklen ABVD (Tab. 11.4) gefolgt von einer Extended-Field-Bestrahlung (EF-RT) mit 30 Gy und einer anschließenden Aufsättigung des Involved Field (IF) mit 10 Gy mit einer alleinigen Bestrahlung verglichen wurden. Eine Bestrahlung des EF schließt die Lymphome und angrenzende LK-Regionen ein, während sich das IF auf die initial betroffenen HL-Areale beschränkt. Nach einer Nachbeobachtung von 7 Jahren war der Chemoradiotherapiearm dem reinen RT-Arm mit einem Freiheit-von-Therapieversagen (FFTF) von 88 % im Vergleich zu 67 % signifikant überlegen, ohne dass dies jedoch einen Einfluss auf das Gesamtüberleben oder die Häufigkeit von Zweitmalignomen hatte (7-Jahres-OS 94 vs. 95 %).
Therapieversagen (TF) wird hierbei als Progress unter Therapie, als Nicht-Erreichen einer kompletten Remission am Ende der Therapie, Erkrankungsrezidiv oder Tod definiert und FFTF entsprechend als Abwesenheit von alldem.
In der anschließenden HD10-Studie der DHSG [Engert et al. 2010] wurden in einem vierarmigen Studiendesign 2 mit 4 Zyklen ABVD und 20 mit 30 Gy IF-RT verglichen. Der primäre Studienendpunkt, das 5-Jahres-FFTF, war nach 2 versus 4 Zyklen mit 91 vs. 93 % nichtsignifikant verschieden. Beim Vergleich von 20 mit 30 Gy IF-RT zeigten sich ebenfalls keine Unterschiede bzgl. des primären Endpunkts. Auch die sekundären Endpunkte der Studie, die Ansprechraten, das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) waren nichtsignifikant unterschiedlich zwischen den 4 Armen. Sowohl die höhere Chemotherapiezykluszahl als auch die höhere Strahlendosis induzierten jedoch insbes. mehr Alopezie und hämatologische Toxizität. Die Rate der Zweitmalignome lag nach einer medianen Nachbeobachtung von 7,5 Jahren bei 5 %, ohne dass Unterschiede zwischen den verschiedenen Armen beobachtet wurden.
Ziel der auf die HD10 aufbauenden HD13-Studie war die weitere Reduktion der Chemotherapie. Verglichen wurden jeweils 2 Zyklen ABVD, ABV, AVD oder AV. Anschließend wurde in allen 4 Armen eine IF-RT mit 30 Gy durchgeführt. Es zeigte sich jedoch, dass sowohl das Weglassen von Bleomycin als auch von Dacarbazin zu einer signifikanten Reduktion der FFTF führte (5-Jahres-FFTF für ABVD vs. ABV vs. AVD vs. AV: 93 vs. 81 vs. 89 vs. 77 %). Da jedoch die Chemotherapie nach dem AVD-Schema eine 5-Jahres-FFTF von 89 % (vs. 93 % mit ABVD) erreichte, stellt sie eine Alternative zu ABVD für Pat. dar, bei denen die Gabe von Bleomycin, insbes. aufgrund einer vorgeschädigten Lunge oder aufgrund des Alters, nicht möglich ist.
In einer Studie induzierte Brentuximab-Vedotin gemeinsam mit AVD bei Pat. mit HL im frühen Stadium in 90 % der Fälle ein negatives PET nach 2 Zyklen Therapie. Brentuximab-Vedotin ist für die Erstlinientherapie des HL bisher jedoch noch nicht zugelassen.
Aktueller Standard für die Behandlung der frühen Stadien sind daher weiterhin 2 Zyklen ABVD und 20 Gy IF-RT.
In der HD16-Studie wird aktuell untersucht, ob ein unauffälliges PET nach Gabe von 2 Zyklen ABVD den Verzicht auf die konsolidierende IF-RT mit 20 Gy erlaubt. Der Verzicht wäre ein wesentlicher Schritt zur Reduktion der Spättoxizität. Das Risiko eines Zweitmalignoms im Strahlenfeld ist hierbei insbes. hoch für Frauen < 30 J., die eine Bestrahlung im Bereich des Thorax erhalten.
In einer ähnlich konzipierten internationalen Studie führte der Verzicht auf die konsolidierende RT zu einer Reduktion des 1-Jahres-PFS (100 vs. 95 % in der Gruppe ohne und 97 % vs. 95 % in der Gruppe mit Risikofaktoren), ohne dass bisher ein Unterschied im Gesamtüberleben gezeigt werden konnte [Raemaekers et al. 2014].

Intermediäre Stadien

AufgrundHodgkin-Lymphomintermediäre Stadien der Daten der HD14-Studie können 2 Zyklen BEACOPP eskaliert gefolgt von 2 Zyklen ABVD + IF-RT mit 30 Gy als ein aktueller Standard für intermediäre Stadien angesehen werden. Alternativ können 4 Zyklen ABVD + IF-RT erfolgen. Pat. > 60 J. sollten 4 Zyklen ABVD gefolgt von IF-RT erhalten. Mit zunehmendem Alter oder wesentlicher Komorbidität muss die Therapie weiter reduziert und insbes. die Gabe von Bleomycin kritisch hinterfragt werden.

Nachdem zunächst eine EF-RT zur Behandlung der intermediären Stadien eingesetzt wurde, zeigte die HD8-Studie, dass eine IF-RT nach einer Induktionschemotherapie mit 2 Zyklen ABVD im Wechsel mit 2 Zyklen COPP (Tab. 11.5) bzgl. aller Endpunkte genauso effektiv wie eine EF-RT nach Chemotherapie war.
Im Rahmen der auf die HD8-Studie aufbauenden HD11-Studie wurden Pat. mit 4 Zyklen ABVD + 30 Gy IF-RT oder 4 Zyklen ABVD + 20 Gy IF-RT oder 4 Zyklen BEACOPP basis (Tab. 11.6) + 30 Gy IF-RT oder 4 Zyklen BEACOPP basis + 20 Gy IF-RT behandelt. Bzgl. des primären Endpunkts FFTF sowie des sekundären Endpunkte PFS waren alle Arme gleichwertig, bis auf den unterlegenen Arm mit ABVD + 20 Gy IF-RT. Bzgl. des OS waren alle 4 Arme gleichwertig [Eich et al. 2010]. In den beiden BEACOPP-Armen wurden insbes. mehr Anämien und Thrombozytopenien beobachtet. Daher resultierte aus der HD11-Studie der Arm mit 4 Zyklen ABVD + 30 Gy IF-RT als Standardarm für die nachfolgende HD14-Studie.
In der auf die HD11-Studie aufbauenden HD14-Studie wurden Pat. entweder mit 2 Zyklen BEACOPP eskaliert (Tab. 11.7) gefolgt von 2 Zyklen ABVD + IF-RT behandelt oder sie erhielten 4 Zyklen ABVD + IF-RT. Im Hinblick auf den Endpunkt der Studie, das 5-Jahres-PFS, war der BEACOPP/ABVD-Arm dem ABVD-Arm mit 95 zu 89 % signifikant überlegen, bzgl. des Gesamtüberlebens gab es jedoch keinen Unterschied. Während im BEACOPP/ABVD-Arm signifikant mehr, insbes. hämatologische, Toxizität beobachtet wurde, fand man bisher keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf therapieassoziierte Mortalität, sekundäre Neoplasien oder Infertilität [von Tresckow et al. 2012]. Formal ist der BEACOPP eskaliert/ABVD-Arm somit der Standardarm für die intermediären HL-Stadien. In der Nachfolgestudie, der HD17-Studie, wird aktuell untersucht, ob ein unauffälliges PET nach Gabe von 2 Zyklen BEACOPP eskaliert und 2 Zyklen ABVD den Verzicht auf die konsolidierende IF-RT mit 30 Gy erlaubt.
Ca. 20 % der Pat. mit HL sind älter als 60 Jahre. Für diese Pat. ist eine Behandlung mit BEACOPP eskaliert zu toxisch. Anstelle dessen werden für ältere Pat. mit intermediärem Stadium 4 Zyklen ABVD gefolgt von IF-RT empfohlen. Diese Behandlung induzierte bei einem Patientenkollektiv der HD11-Studie mit einem medianen Alter von 64 J. und einem ECOG von 0 (55 %) oder 1 (39 %) ein Gesamtansprechen von 92 % (CR/CRu 90 %) sowie ein geschätztes 5-Jahres-PFS und -OS von 69 % bzw. 74 %. Die Therapie war jedoch mit erheblichen NW vergesellschaftet. So traten bei 51 % bzw. 18 % der Pat. Grad-3- bzw. Grad-4-NW auf. Bei 6 Pat. (5 %) kam es zu therapiebedingten Todesfällen, u. a. war bei 2 Pat. eine Bleomycin-induzierte pulmonale Toxizität die Todesursache [Böll et al. 2013]. Die Lungenfunktion sollte daher während der Therapie mit Bleomycin etwa alle 2 Zyklen untersucht werden. Einschränkend ist darüber hinaus zu sagen, dass in dieser Studie nur 6 % Pat. mit einem ECOG von 2 und keine Pat. mit einem ECOG schlechter als 2 sowie keine Pat. > 74 J. behandelt wurden. Es ist jedoch nahe liegend, dass Pat. mit schlechtem ECOG und höherem Alter die Therapie schlechter vertragen als die Pat. der oben genannten Studie und sie daher weniger intensiv behandelt werden sollten.

Fortgeschrittenes Stadium

Für HL im fortgeschrittenen StadiumHodgkin-Lymphomfortgeschrittene Stadien sollte nach 2 Zyklen BEACOPP eskaliert ein PET erfolgen. Ist dieses ohne vermehrte metabolische Aktivität, sollten lediglich 2 weitere Zyklen BEACOPP eskaliert durchgeführt werden. Ist das PET nach zwei Zyklen Chemotherapie noch positiv, sollten vier weitere Zyklen BEACOPP eskaliert appliziert werden. Besteht keine Möglichkeit zur Durchführung eines PET-2 sind 6 Zyklen BEACOPP eskaliert weiterhin ein möglicher Standard. Wird nach Abschluss der Chemotherapie bei einem Restbefund ≥ 2,5 cm im CT ein ‚end of treatment‘ PET (EOT-PET)durchgeführt und ist dieses negativ, kann eine konsolidierende Bestrahlung unterbleiben. Bei positivem EOT-PET sollte eine konsolidierende Bestrahlung mit 30 Gy erfolgen. Da BEACOPP eskaliert für Pat. > 60 J. zu toxisch ist, sollten diese 6–8 Zyklen ABVD erhalten. Mit zunehmendem Alter oder wesentlicher Komorbidität muss die Therapie möglicherweise weiter reduziert werden, insbesondere die Gabe von Bleomycin muss kritisch hinterfragt werden.

Vor Einführung der Chemotherapie mit mehreren Substanzen lag das 5-Jahres-OS bei Pat. mit HL im fortgeschrittenen Stadium bei 5 %. Durch den Einsatz der Polychemotherapie hat sich diese Situation dramatisch verbessert.
In der HD9-Studie wurde bei fortgeschrittenen Stadien eine Therapie mit 4 Zyklen COPP im Wechsel mit 4 Zyklen ABVD mit 8 Gaben BEACOPP basis oder 8 Zyklen BEACOPP eskaliert verglichen. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 10 J. lag das FFTF bei 64 %, 70 bzw. 86 % und das OS bei 75 %, 80 bzw. 86 % und war somit für den BEACOPP-eskaliert-Arm signifikant besser als für die Vergleichsarme. Während im BEACOPP-eskaliert-Arm mehr hämatologische Toxizität als in den Vergleichsarmen und mehr Infektionen als im COPP/ABVD-Arm auftraten, wurde auch nach 10 J. keine Zunahme der Zweitmalignome beobachtet [Engert et al. 2009].
In der auf die HD9-Studie folgenden HD12-Studie wurden 8 Zyklen BEACOPP eskaliert mit 4 Zyklen BEACOPP eskaliert gefolgt von 4 Zyklen BEACOPP basis jeweils mit oder ohne IF-RT verglichen. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 78 Monaten lag das 5-Jahres-FFTF bei 86 % und das 5-Jahres-OS bei 91 %, ohne dass sich Unterschiede zwischen den verschiedenen Armen zeigten. Erwartungsgemäß ist der Arm mit 8 Zyklen BEACOPP eskaliert jedoch toxischer als der Vergleichsarm. Daher resultierte aus dieser Studie 4 Zyklen BEACOPP eskaliert gefolgt von 4 Zyklen ABVD als der damalige Standard.
In der auf die HD12-Studie aufbauende HD15-Studie wurden 6 mit 8 Zyklen BEACOPP eskaliert verglichen. 6 Zyklen BEACOPP eskaliert waren bzgl. des FFTF und des OS besser als 8 Zyklen BEACOPP eskaliert und zudem weniger toxisch [Englert et al. 2012].
Bestand nach Abschluss der Chemotherapie ein Restbefund ≥ 2,5 cm, erfolgte ein 18FDG-PET. Zeigte das PET in diesem Bereich vermehrte Stoffwechselaktivität, wurde eine Bestrahlung des Restlymphoms durchgeführt. Bei unauffälligem PET unterblieb die Bestrahlung. Die PET-positiven Pat., die anschließend bestrahlt wurden, erreichten in der HD15-Studie ein 4-Jahres-PFS von 86 %, während das 4-Jahres-PFS bei den PET-negativen Patienten, bei denen auf eine Bestrahlung verzichtet wurde, bei 93 % lag und damit genauso hoch wie bei den Patienten, die keinen Restbefund ≥ 2,5 cm aufwiesen [Engert et al. 2012]. Dies ist zwar kein formaler Beweis, dass bei PET-negativen Pat. auf eine konsolidierende Bestrahlung verzichtet werden kann, aber es demonstriert, wie auch schon in anderen Studien gezeigt, den hohen negativen prädiktiven Wert des PET beim HL.
In der HD18-Studie wurde nun gezeigt, dass bei Patienten mit einem unauffälligen PET nach 2 Zyklen (PET-2) BEACOPP die Reduktion auf insgesamt 4 Zyklen BEACOPP eskaliert (einschließlich der beiden Zyklen vor dem PET-2) einer Therapie mit insgesamt 6 bis 8 Zyklen BEACOPP eskaliert bezüglich des 5-Jahres-PFS (92,2 % versus 90,8 %) nicht unterlegen und bezüglich des 5-Jahres-OS sogar überlegen war (97,7 % versus 95,4 % p = 0,004). Bei unauffälligem PET-2 nach zwei Zyklen BEACOPP eskaliert sollten daher zukünftig nur noch zwei weitere Zyklen BEACOPP eskaliert erfolgen. Patienten mit einem positiven PET-2 sollten 4 weitere Zyklen BEACOPP eskaliert erhalten. Bei positivem‚ ‚end of treatment‘ PET (EOT-PET) sollte weiterhin eine konsolidierende Bestrahlung mit 30 Gy durchgeführt werden. Eine Therapiesteuerung aufgrund des PET-2 wird auch von anderen Studiengruppen unterstützt. Hierbei gibt es unterschiedliche Herangehensweisen. In der RATHL-Studie wurde etwa bei negativem PET-2 nach 2 Zyklen ABVD mit 2 Zyklen ABVD oder 2 Zyklen AVD weiterbehandelt (3-Jahres-PFS 85,4 % versus 84,0 %) [Johnson et al. 2016]. In der LYSA AHL2011 Studie erhielten die Patienten hingegen bei einem negativen PET-2 nach 2 Zyklen BEACOPP eskaliert, 4 Zyklen ABVD bzw. wurden im Vergleichsarm unabhängig vom PET-2-Befund mit insgesamt 6 Zyklen BEACOPP eskaliert behandelt, ohne dass dies einen signifikanten Einfluss auf das PFS hatte (2-Jahres-PFS 88,3 % versus 91,6 % p = 0,79) [Casasnovas et al. 2015].
Pat. > 60 J. mit einem HL im fortgeschrittenen Stadium sollten nicht mit BEACOPP eskaliert, sondern mit 6 bis 8 Zyklen ABVD behandelt werden. Auch die Therapie mit ABVD ist bei diesem Patientenkollektiv mit einer hohen Rate an Grad-3-und -4-Toxizität verbunden. Insbes. auf pulmonale Toxizität muss geachtet werden und es sollten regelmäßig Lungenfunktionstests durchgeführt werden. Für Pat. mit wesentlicher Komorbidität oder weiter fortgeschrittenem Alter kann auch eine Therapie mit ABVD zu toxisch sein.

Rezidivtherapie

Durch die Hodgkin-LymphomRezidivtherapieWeiterentwicklung der Therapieprotokolle ist die Rezidivhäufigkeit beim HL stetig gesunken. Inbes. bei einem frühen Rezidiv, etwa innerhalb von 12 Mon. nach Ende der Erstlinienbehandlung, erhalten die Pat. zunächst eine Induktionschemotherapie mit 2 bis 3 Zyklen etwa nach dem DHAP-ProtokollDHAP-(Dexamethason, hoch dosiertes Cytarabin, Cisplatin) oder dem IGEV-IGEV-ProtokollProtokoll (Ifosfamid, Gemcitabin, Vinorelbin, Dexamethason) und anschließend eine Hochdosis-Chemotherapie (HDT) mit BEAM-SchemaBEAM (Carmustin, Etoposid, Cytarabin, Melphalan) gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) [Kuruvilla 2009]. In der Studie der GHSG erreichten Pat. nach einer Induktionstherapie mit mehreren Zyklen DHAP und einer HDT mit BEAM plus ASCT nach einer Nachbeobachtung von 30 Mon. ein 5-Jahres-FFTF von 59 % und ein OS von 78 % [Josting et al. 2005]. Risikofaktoren für einen ungünstigen Verlauf sind ein primär refraktäres HL bzw. ein Rezidiv innerhalb der ersten 12 Mon. nach Primärtherapie sowie ein Rezidiv im Bestrahlungsfeld. Insbes. diese Pat. haben auch nach HDT mit ASCT ein hohes Risiko für ein zweites Rezidiv. Falls es hierzu kommt, sollte bei entsprechendem Alter und Allgemeinzustand eine allogene SZT erwogen werden.
Bei Pat., die nach Behandlung eines frühen Stadiums mit nur 2 Zyklen Chemotherapie und Radiatio ein erstes Rezidiv erleiden, ist möglicherweise auch eine Therapie mit BEACOPP eskaliert mit Bestrahlung von Restlymphomen ausreichend.
Das gegen CD30 gerichtete AK-Chemotherapie-Konjugat Brentuximab-Vedotin ist bei Rezidiv nach HDT und ASCT bzw. nach zwei vorangegangen Chemotherapieregimen für Pat., bei denen eine HDT mit ASCT nicht möglich ist, zugelassen. In einer Phase-II-Studie wurden mit einer Brentuximab-Vedotin-Monotherapie bei intensiv vorbehandelten, bereits autolog transplantierten HL-Pat. ein objektives Ansprechen von 76 %, eine CR-Rate von 37 % sowie ein medianes PFS von 5,6 Mon. und ein OS von 22,4 Mon. erreicht [Younes et al. 2012].
Die gegen das Immuncheckpoint-Molekül PD-1 gerichteten Antikörper Nivolumab bzw. Pembrolizumab induzierten bei intensiv vorbehandelten Patienten mit Z. n. HDT und ASCT sowie Brentuximab-Vedotin eine Gesamtansprechrate zwischen 66 % und 74% und eine Rate an kompletten Remissionen zwischen 9 % und 22 %. Die Ansprechrate nach 6 Monaten lag zwischen 70 % und 80 % [Younes et al 2016, Chen et al 2017]. Nivolumab und Pembrolizumab sind für Pat. mit refraktärem oder rezidiviertem HL, die sowohl eine HDT mit ASCT und Brentuximab-Vedotin erhalten haben, zugelassen.
Des Weiteren haben z. B. gemcitabinbasierte Chemotherapieprotokolle Wirksamkeit bei rezidivierten Pat. gezeigt.
Die zuvor genannten Therapien können auch als „Bridging“ vor einer allogenen SZT eingesetzt werden.

Therapie des nodulären Lymphozyten-prädominanten Hodgkin-Lymphoms

Im Stadium IA des NLPHLNLPHLTherapie ohne Risikofaktoren scheint eine alleinige IF-RT mit 30 Gy ausreichend. Alle anderen Stadien werden analog zum klassischen HL behandelt. Das mediane OS scheint in fortgeschrittenen Stadien dem cHL ähnlich. Es gibt jedoch möglicherweise bei NLPHL eine höhere Frequenz an Transformationen in aggressive NHL als bei cHL. Es gibt Daten, die eine Wirksamkeit für den Anti-CD20-AK Rituximab zeigen, da die malignen Zellen der NLPHL-Pat. ausgeprägt CD20 exprimieren [Ekstrand et al. 2003].

Nachsorge

Aufgrund des sehr guten Langzeitansprechens auf die Behandlung und durch den Umstand, dass HL-Pat. in den meisten Fällen sehr jung sind, ist die Nachsorge besonders wichtig. Ziel ist hierbei neben einer frühen Feststellung eines Rezidivs auch der Nachweis von Zweitmalignomen und die Diagnose von Spättoxizität der HL-Therapie. Anamnese, körperliche Untersuchung und BB-Kontrolle sollten im 1. Jahr nach Therapie alle 3 Mon., im 2.–4. Jahr alle 6 Mon. und anschließend jährlich erfolgen. Bei kompletter Remission nach Chemotherapie sollten bildgebende Untersuchungen in erster Linie bei klinischem Verdacht auf ein Rezidiv erfolgen. Bestätigt sich der Rezidivverdacht in der Bildgebung, sollte eine histologische Sicherung durchgeführt werden. Die Pat. sollten zur Durchführung von Krebsvorsorgeuntersuchungen angehalten werden. Das gilt insbes. für Frauen mit Z. n. Radiatio.

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