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B978-3-437-21214-7.00012-2

10.1016/B978-3-437-21214-7.00012-2

978-3-437-21214-7

Abb. 12.1

[L157]

Diagnosealgorithmus bei Verdacht auf CLL

Stadieneinteilung der Non-Hodgkin-Lymphome nach Ann Arbor [Carbone et al. 1971]Ann-Arbor-KlassifikationNHL [Carbone et al. 1971] NHLAnn-Arbor-Stadieneinteilung

Tab. 12.1
Stadium Merkmale
I
  • Befall einer einzigen LK-Region (IN) oder

  • lokalisierter Befall eines einzigen extralymphatischen Organs (IE)

II
  • Befall von ≥ 2 LK-Regionen (IIN) oder

  • lokalisierter Befall mehrerer extralymphatischer Organe (IIE) oder

  • Befall nodaler und extralymphatischer Organe (IIN,E) auf einer Seite des Zwerchfells

III
  • Befall von LK-Regionen (IIIN) oder

  • lokalisierter Befall extralymphatischer Organe (IIIE) oder

  • nodaler und extranodaler Befall (IIIN,E) auf beiden Seiten des Zwerchfells

IV
  • Diffuser oder disseminierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe, mit oder ohne befallene LK

Zusatz:
  • A: Ohne B-Symptome.

  • B: Mit einem oder mehreren B-Symptomen (Symptome gelten nur als B-Symptome, wenn sie nicht durch andere Ursachen als das Lymphom verursacht sein können):

    • Fieber > 38 °C > 2 Wo.,

    • Nachtschweiß > 2 Wo.,

    • Gewichtsverlust von > 10 % in den vergangenen 6 Monaten.

  • N = nodal (LK, Milz, Thymus, Waldeyer-Rachenring, Appendix und Peyer-Plaques).

  • Die Bezeichnung „E“ beschreibt Manifestationen, die extranodal sind. Darunter versteht man Läsionen, die durch direktes Einwachsen aus einem beteiligten LK entstehen oder einen engen anatomischen Bezug zu einem befallenen LK haben. Extranodale Manifestationen, für die dies nicht gilt, werden als disseminierter Befall gewertet.

  • Befallene Organe: H = Leber, L = Lunge, M = Knochenmark, O = Knochen, D = Haut, P = Pleura.

Typische immunhistologische oder durchflusszytometrische Markerkonstellationen bei indolenten Lymphomindolentes, durchflusszytometrische MarkerLymphomen

Tab. 12.2
Subtyp Typische Expression Variable oder schwache Expression Typische neg. Befunde Unterschiede
CLL
(chronische lymphatische Zellleukämie)
CD5, CD19, CD20 (schwach), CD23, CD43, CD79a CD11c, CD25, CD20, CD38, CD22 CD10, FCM7
  • MCL: CD23−

  • FL: CD10+

  • PLL: CD5−, CD22+, FMC7+

PLL
(Prolymphozytenleukämie)
CD19, CD20, CD22, CD79a, FMC7 CD5, CD10, CD23
  • CLL: CD5+, FMC7−/+

  • MCL: CD5+

MCL
(Mantelzelllymphom)
CD5, CD19, CD20, CD22, CD43 CD10, CD23
  • FL: CD10+, CD23+, CD5−

  • CLL: CD23+

FL
(follikuläres Lymphom)
CD10, CD19, CD20, CD22, CD23 CD23, CD10, FMC7 CD5, CD43, CD11c
  • MCL: CD5+, CD23−

  • CLL: CD5+

Lymphoplasmozytisches Lymphom CD19, CD20, CD22, CD38 CD5, CD10, CD13
  • CLL: CD5+

HCL
(Haarzellleukämie)
CD11c, CD20, CD25, CD79a, CD103, FMC7 CD5, CD10, CD23 (CD25 bei HCL-Variante negativ)
  • CLL: CD5+, 23+

  • FL: CD10+

  • MCL: CD5+

Therapieschemata beim follikulären Lymphom

Tab. 12.3
Zytostatika Dosierung Applikationsart Therapiezeitpunkt
R-Bendamustin
Bendamustin 90 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 1 h Tage 1–2
Wiederholung an Tag 29
R-CVP
Cyclophosphamid 750 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 1 h Tage 1–5
Vincristin 1,4 mg/m2 KOF, max. 2 mg absolut i. v. als Bolus Tag 1
Prednison 40 mg/m2 KOF p. o. Tage 1–5
Wiederholung an Tag 22
R-MCP
Mitoxantron 8 mg/m2 KOF i. v. als Bolus Tage 1–2
Chlorambucil 3 × 3 mg/m2 KOF p. o. Tage 1–5
Prednisolon 25 mg/m2 KOF p. o. Tage 1–5
Wiederholung an Tag 29
R-CHOP
Cyclophosphamid 750 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 2 h Tag 1
Doxorubicin 50 mg/m2 KOF i. v. als Bolus über 30 min Tag 1
Vincristin 1,4 mg/m2 KOF, max. 2 mg absolut i. v. als Bolus Tag 1
Prednison 100 mg absolut p. o. Tage 1–5
Wiederholung an Tag 22
R-FCM
Fludarabin 25 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 1 h Tage 1–3
Cyclophosphamid 200 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 1 h Tage 1–3
Mitoxantron 8 mg/m2 KOF i. v. als Bolus Tag 1
Wiederholung an Tag 29

R-DHAP

[Gisselbrecht et al. 2010]

Tab. 12.4
Substanzen Dosierung Applikationsart Therapiezeitpunkt
Rituximab 375 mg/m2 KOF i. v. Tag 1 (im 1. Zyklus Tag 0)
Cisplatin 100 mg/m2 KOF i. v. über 24 h Tag 1
Cytosin-Arabinosid 2 × 2.000 mg/m2 KOF Im Abstand von 12 h über 3 h i. v. Tag 2
Dexamethason 40 mg i. v. Tage 1–4
G-CSF s. c. Mind. Tage 6–13 empfohlen

Stadieneinteilung nach Rai et al. [1975]CLLStadieneinteilung

Tab. 12.5
Stadium Definition Medianes Überleben (Jahre)
0: Niedriges Risiko
  • Lymphozytose > 5.000/µl

  • KM-Infiltration > 30 %

> 10
I: Intermediäres Risiko
  • Lymphozytose > 5.000/µl

  • KM-Infiltration > 30 %

  • Lymphadenopathie

Ca. 7
II: Intermediäres Risiko
  • Lymphozytose > 5.000/µl

  • KM-Infiltration > 30 %

  • Lymphadenopathie

  • Hepato-/Splenomegalie

Ca. 7
III: Hohes Risiko
  • Lymphozytose > 5.000/µl

  • KM-Infiltration > 30 %

  • Lymphadenopathie

  • Hepato-/Splenomegalie

  • Anämie: Hb-Wert < 11 g/dl

Ca. 1,5
IV: Hohes Risiko
  • Lymphozytose > 5.000/µl

  • KM-Infiltration > 30 %

  • Lymphadenopathie

  • Hepato-/Splenomegalie

  • Anämie: Hb-Wert < 11 g/dl und/oder

  • Thrombozytopenie

Ca. 1,5

Stadieneinteilung nach Binet et al. [1981] CLLStadieneinteilung

Tab. 12.6
Stadium Definition Medianes Überleben (Jahre)
A: Niedriges Risiko < 3 befallene LK-Stationen > 10
B: Intermediäres Risiko ≥ 3 befallene LK-Stationen Ca. 7
C: Hohes Risiko Anämie (Hb-Wert < 10 g/dl) und/oder Thrombozytopenie Ca. 1,5
  • Zervikale, axilläre und inguinale LK unilateral oder bilateral gelten jeweils als eine LK-Station. Leber und Milz gelten ebenfalls je als eine LK-Station.

  • Der Diagnose einer Hepatomegalie oder Splenomegalie liegen ausschließlich palpatorisch erhobene Befunde zugrunde. Bildgebende Verfahren werden nicht herangezogen.

  • Eine hämolytische Anämie und eine Autoimmunthrombozytopenie, die beide als Epiphänomene einer CLL vorliegen können, werden für die Stadieneinteilung nicht berücksichtigt.

Immunphänotypische Charakteristika der B-CLL und Abgrenzung gegenüber anderen NHLCLLImmunphänotypisierung

Tab. 12.7
CD19/20 CD79b CD23 CD5 CD10 CD103 CD25 CD11c FMC7
CLL + + + –/+ –/+ –/+
PLL + + –/+ –/+ –/+ +
HCL + –/+ + + + +
MCL + + + +
SLVL + + –/+ –/+ –/+ –/+ –/+ –/+ +
LP/IC + + –/+ –/+ –/+
FL + + –/+ –/+ +

CLL = chronische lymphatische Leukämie, FL = follikuläres Lymphom, HCL = Haarzellleukämie, LP/IC = lymphoplasmozytoides Immunozytom, MCL = Mantelzelllymphom, PLL = Prolymphozytenleukämie, SLVL = Splenic lymphoma with villious lymphocytes

Wirksame Regimes in der Therapie der CLL

Tab. 12.8
Substanzen Dosis Applikationswege
Monotherapeutika
Bendamustin 70–100 mg/m2 KOF an den Tagen 1 und 2, bis 6 Zyklen in monatlichem Abstand i. v.
Fludarabin 25 mg/m2 KOF an den Tagen 1–5, bis 6 Zyklen in monatlichem Abstand i. v., p. o.
Chlorambucil 0,4–0,8 mg/kg KG an den Tagen 1 und 15 für 6–12 Mon. p. o.
Kombination
Fludarabin + Cyclophosphamid
  • Fludarabin: 30 mg/m2 KOF an den Tagen 1–3

  • Cyclophosphamid: 250 mg/m2 KOF an den Tagen 1–3

Bis 6 Zyklen in monatlichem Abstand
i. v.

Häufige chromosomale Aberrationen und ihre prognostische Bedeutung

Tab. 12.9
Aberration Häufigkeit (%) bei Diagnosestellung Prognose
del13q 50
Trisomie 12 15–20
del11q22–23 15–20
del17p 5–10 ↓↓
del6q 5

Mehrfachaberrationen sind möglich!

↑ = gute Prognose, → = kein relevanter Einfluss, ↓ = schlechte Prognose, ↓↓ = sehr schlechte Prognose

Therapieschema bei Waldenström-MakroglobulinämieWaldenström-MakroglobulinämieTherapieschema

Tab. 12.10
Zytostatika Dosierung Applikationsart Therapiezeitpunkt
DCR
Dexamethason 20 mg p. o. Tag 1
Cyclophosphamid 100 mg/m2 KOF p. o. 2 × tgl. Tage 1–5
Rituximab 375 mg/m2 KOF i. v. Tag 1
Wiederholung an Tag 22

Modifizierte Stadieneinteilung der gastralen MALT-LymphomeMALT-LymphomeStadieneinteilung nach Musshoff nach Musshoff

Tab. 12.11
Stadium Beschreibung
IE Befall eines extralymphatischen Organs oder Gewebes
I1E Beim Magenlymphom Befall von Mukosa bis Submukosa
I2E Beim Magenlymphom Befall, der die Submukosa überschreitet
II1E Befall eines extralymphatischen Organs einschließlich der regionalen LK oder eines weiteren benachbarten extralymphatischen Organs ober- oder unterhalb des Zwerchfells
II2E Befall eines extralymphatischen Organs und LK-Befall, der über die regionalen LK hinausgeht und auch einen weiteren lokalisierten Organbefall einschließen kann
IIIE Befall eines extralymphatischen Organs und LK-Befall ober- oder unterhalb des Zwerchfells einschließlich eines weiteren lokalisierten Befalls eines extralymphatischen Organs oder Gewebes oder der Milz (IIIS) oder beides (IIIES)
IV Diffuser oder disseminierter Organbefall nicht gastrointestinaler Organe

Therapieschemata bei MALT-LymphomMALT-LymphomeTherapieschemata

Tab. 12.12
Medikamente Dosierung Applikationsart Therapiezeitpunkt
Italienische Tripeltherapie
Clarithromycin 2 × 500 mg/d p. o. 10–14 Tage
Metronidazol 2 × 500 mg/d p. o. 10–14 Tage
Protonenpumpenblockerz. B. Pantoprazol 2 × 40 mg/d p. o. 10–14 Tage
Französische Tripeltherapie
Clarithromycin 2 × 500 mg/d p. o. 10–14 Tage
Amoxicillin 2 × 1.000 mg/d p. o. 10–14 Tage
Protonenpumpenblockerz. B. Pantoprazol 2 × 40 mg/d p. o. 10–14 Tage
Quadrupeltherapie (Reservetherapie)
Doxycyclin 2 × 100 mg/d p. o. 10–14 Tage
Metronidazol 3 × 500 mg/d p. o. 10–14 Tage
Bismuth subsalicylat 4 × 525 mg/d p. o. 10–14 Tage
Protonenpumpenblockerz. B. Pantoprazol 2 × 40 mg/d p. o. 10–14 Tage

Therapieschemata bei HaarzellleukämieTherapieschemataHaarzellleukämie

Tab. 12.13
Zytostatika Dosierung Applikationsart Therapiezeitpunkt
2-CDA (Cladribin)
Cladribin 0,10 mg/kg KG/d Dauerinfusion über 24 h Tage 1–7
Keine Wiederholung. Alternativ gibt es Protokolle über 5 Tage und Protokolle mit s. c. Applikation.
Pentostatin
Pentostatin 4 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 20 min Tag 1
Wiederholung an Tag 15
Interferon-α
Interferon-α 3 Mio. IE s. c., abends 3 ×/Wo.

Stadieneinteilung der Mycosis fungoidesMycosis fungoidesStadieneinteilung

Tab. 12.14
Stadium Merkmale
I Krankheit auf die Haut begrenzt.
  • a)

    Limitierte Anzahl von Plaques

  • b)

    Disseminierte Plaques

  • c)

    Hauttumoren

II LK-Vergrößerung, LK histologisch nicht befallen
III LK-Beteiligung, LK histologisch befallen
IV Viszerale Disseminierung

Indolente (niedrig maligne) Non-Hodgkin-Lymphome

Christian Scholz

Jan Eucker

Wolfgang Knauf

  • 12.1

    Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) Christian Scholz und Jan Eucker439

    • 12.1.1

      Definition439

    • 12.1.2

      Epidemiologie der Non-Hodgkin Lymphome439

    • 12.1.3

      Stadieneinteilung und Klassifikationen439

  • 12.2

    Follikuläres Lymphom (FL) Christian Scholz und Jan Eucker440

    • 12.2.1

      Definition440

    • 12.2.2

      Epidemiologie441

    • 12.2.3

      Pathologie441

    • 12.2.4

      Pathogenese441

    • 12.2.5

      Klinik441

    • 12.2.6

      Diagnostik442

    • 12.2.7

      Komplikationen444

    • 12.2.8

      Therapeutische Strategie444

    • 12.2.9

      Chemotherapie445

    • 12.2.10

      Radioimmun-therapie (RIT)448

    • 12.2.11

      Therapieschemata448

    • 12.2.12

      Nachsorge450

    • 12.2.13

      Prognose450

  • 12.3

    Mantelzell-lymphom (MCL) Christian Scholz und Jan Eucker451

    • 12.3.1

      Definition451

    • 12.3.2

      Epidemiologie451

    • 12.3.3

      Pathologie451

    • 12.3.4

      Pathogenese452

    • 12.3.5

      Klinik452

    • 12.3.6

      Diagnostik452

    • 12.3.7

      Komplikationen452

    • 12.3.8

      Therapeutische Strategie452

    • 12.3.9

      Chemotherapie453

    • 12.3.10

      Therapieschemata454

    • 12.3.11

      Prognose454

  • 12.4

    Chronische lymphatische Leukämie (CLL) Wolfgang Knauf455

    • 12.4.1

      Epidemiologie455

    • 12.4.2

      Risikofaktoren455

    • 12.4.3

      Prävention456

    • 12.4.4

      Lokalisation und Ausbreitungsmuster456

    • 12.4.5

      Klassifikation456

    • 12.4.6

      Klinik457

    • 12.4.7

      Diagnostik458

    • 12.4.8

      Therapeutische Strategie460

    • 12.4.9

      Chemotherapie461

    • 12.4.10

      Therapie mit mono-klonalen Antikörpern463

    • 12.4.11

      Inhibition der Signaltransduktion465

    • 12.4.12

      Immunmodulation465

    • 12.4.13

      Stammzelltrans-plantation466

    • 12.4.14

      Strahlentherapie466

    • 12.4.15

      Steroidtherapie466

    • 12.4.16

      Splenektomie466

    • 12.4.17

      Prognosefaktoren466

  • 12.5

    Lymphoplasmozytisches Lymphom (LPL) und Waldenström-Makroglobulinämie Christian Scholz und Jan Eucker468

    • 12.5.1

      Definition468

    • 12.5.2

      Epidemiologie468

    • 12.5.3

      Pathologie469

    • 12.5.4

      Klinik469

    • 12.5.5

      Diagnostik469

    • 12.5.6

      Komplikationen470

    • 12.5.7

      Therapie470

    • 12.5.8

      Prognose472

  • 12.6

    Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (MZL) Christian Scholz und Jan Eucker472

    • 12.6.1

      Definition472

    • 12.6.2

      Epidemiologie472

    • 12.6.3

      Pathologie472

    • 12.6.4

      Klassifikation473

    • 12.6.5

      Pathogenese473

    • 12.6.6

      Klinik473

    • 12.6.7

      Diagnostik474

    • 12.6.8

      Komplikationen474

    • 12.6.9

      Therapeutische Strategie474

    • 12.6.10

      Stadienadaptierte Therapie gastraler MALT-Lymphome475

    • 12.6.11

      Prognose476

  • 12.7

    Haarzellleukämie Christian Scholz und Jan Eucker476

    • 12.7.1

      Definition476

    • 12.7.2

      Epidemiologie476

    • 12.7.3

      Pathologie476

    • 12.7.4

      Pathogenese476

    • 12.7.5

      Klinik477

    • 12.7.6

      Diagnostik477

    • 12.7.7

      Therapiegrundsätze478

    • 12.7.8

      Chemotherapie478

    • 12.7.9

      Therapieschemata478

    • 12.7.10

      Prognose478

  • 12.8

    Mycosis fungoides (MF) und Sézary-Syndrom Christian Scholz und Jan Eucker479

    • 12.8.1

      Definition479

    • 12.8.2

      Epidemiologie479

    • 12.8.3

      Stadieneinteilung479

    • 12.8.4

      Pathologie480

    • 12.8.5

      Pathogenese480

    • 12.8.6

      Klinik480

    • 12.8.7

      Diagnostik480

    • 12.8.8

      Therapie480

    • 12.8.9

      Prognose481

Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)

Christian Scholz und Jan Eucker

Definition

NHLniedrig maligneNHLBei den Non-Hodgkin-LymphomenNon-Hodgkin-Lymphome siehe NHL (NHL) handelt es sich um Neoplasien des lymphatischen Gewebes, die vom B-Zell- oder T-Zell-System ausgehen. Die aktuell gültige 2016er-Revision der WHO-Klassifikation [Swerdlow et al. 2016] berücksichtigt ebenso wie die 2008er WHO Klassifikation neben morphologischen und immunhistochemischen Kriterien z. T. genetische und molekulare Veränderungen (11.1). Zu den aggressiven B-Zell-Lymphomen sowie zu den T- und NK-Zell-Lymphomen 13.

Epidemiologie der Non-Hodgkin Lymphome

  • Inzidenz:

    • Sämtliche NHL: 15–20/100.000/Jahr [Smith et al. 2015].

    • In den Industrienationen steigend. Ein wesentlicher Grund hierfür ist wahrscheinlich die steigende Lebenserwartung.

  • Subtypen: diffuse großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) und follikuläre Lymphome (FL) sind die häufigsten B-NHL. T-/NK-Zell-Lymphome machen nur 5–10 % aller NHL aus.

Stadieneinteilung und Klassifikationen

Klassifikation und klinische Stadieneinteilung sind für eine adäquate Therapie von großer Bedeutung.

Ann-Arbor-Stadieneinteilung
MALT-Lymphome unterliegen einer anderen klinischen Stadieneinteilung (12.6.4).

Follikuläres Lymphom (FL)

Christian Scholz und Jan Eucker

Definition

Follikuläres LymphomEs wurde Lymphomfollikuläres siehe Follikuläres Lymphomauch als „zentroblastisch-B-Zell-Lymphom(e)Klassifikationzentrozytisches“ Lymphom bezeichnet.
Histologie: Abhängig von der Anzahl der Zentroblasten pro High Power Field (40-fache Vergrößerung; 10 Felder auszählen und dann durch 10 dividieren) werden folgende Grade unterschieden:
  • Grad 1: 0–5 Zentroblasten/High Power Field (HPF).

  • Grad 2: 6–15 Zentroblasten/HPF.

    • Grad 1 und 2 werden als eine Subentität zusammengefasst.

  • Grad 3: > 15 Zentroblasten/HPF.

    • Grad 3A: Zentrozyten sind neben Zentroblasten noch nachweisbar.

    • Grad 3B: Flächenhafter Nachweis von Zentroblasten.

In diesem Kapitel wird nur die Therapie der follikulären Lymphome (FL) der Grade 1, 2 und 3A besprochen, da die FL vom Grad 3B wie aggressive Lymphome, d. h. insbes. wie die diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome (DLBCL), behandelt werden (13.2). Dies gilt auch, falls sich bei Erstdiagnose des Lymphoms in einem LK neben Anteilen eines FL auch Anteile eines DLBCL finden. Die prozentualen Anteile der beiden Lymphomentitäten werden in einem solchen Fall getrennt im Befund der Pathologie aufgeführt (z. B. 30 % DLBCL, 70 % FL). Von einem transformierten FL spricht man hingegen, wenn nach initialer Diagnose eines FL zu einem späteren Zeitpunkt ein aggressives Lymphom (DLBCL, Burkitt-Lymphom oder anderes) bei dem Pat. festgestellt wird. Die Behandlung transformierter FL wird weiter unten besprochen (12.2.8).
Neben den genannten Subentitäten follikulärer Lymphome gibt es in der 2008er- und 2016er-WHO-Klassifikation die in-situ follicular neoplasia (In-situ follikuläre Neoplasie) und das pediatric-type FL (follikuläres Lymphom vom pädiatrischen Typ).
In-situ follikuläre NeoplasieIn-situ follikuläre Neoplasie siehe ISFN (ISFNISFN):
  • Lymphomzellen der ISFN sind wie beim FL i. d. R. CD20-, CD10- und BCL2-positiv.

  • Im Gegensatz zum FL sind nur die Keimzentren des LK und nicht die interfollikulären Regionen betroffen.

  • Oft findet man neben Regionen mit ISFN auch Regionen mit FL.

  • Eine ISFN ohne gleichzeitiges FL wird lediglich beobachtet. Bei einer ISFN mit gleichzeitigem FL erfolgt eine Therapie entsprechend der des FL (12.2.8, 12.2.9, 12.2.10, 12.2.11).

Follikuläres Lymphom vom pädiatrischen Typ:
  • Tritt auch bei Erwachsenen und Jugendlichen auf.

  • I. d. R. fehlt die für das FL typische BCL2-Translokation t(14;18).

  • Es liegt eine hohe Wachstumsrate vor (Ki67 > 30 %).

  • Oft ist nur eine LK-Region befallen, inbes. zervikal.

  • Es gibt Hinweise, dass die Exzision der befallenen LK eine ausreichende Therapie darstellt.

  • Wichtig ist die Abgrenzung zum FL Grad 3, das ebenfalls häufig keine BCL2-Translokation aufweist und oft höher proliferativ ist.

Epidemiologie

  • Inzidenz: ca. 3/100.000/Jahr.

  • Zweithäufigste Untergruppe der malignen Lymphome und mit ca. 60 % die größte Gruppe der indolenten Lymphome.

  • Die Erstdiagnose der meisten Pat. mit FL erfolgt im 6. Lebensjahrzehnt.

Pathologie

Das FL ist ein B-Zell-Lymphom des Keimzentrums. Es besteht zumindest partiell ein follikuläres Wachstum. Es können auch diffuse Areale vorkommen, sodass ein follikuläres, ein follikuläres und diffuses sowie ein diffuses Wachstum unterschieden werden.
Der Tumor enthält eine Mischung aus Keimzentrumszellen, Zentrozyten und Zentroblasten. Die Zentrozyten dominieren, die Zentroblasten machen üblicherweise nicht mehr als 10 % aus.

Pathogenese

In vielen Fällen findet sich eine zytogenetische Aberration, am häufigsten die Translokation t(14;18), die ein Rearrangement des BCL2-Genlokus bedingt, wodurch es zu einer verstärkten BCL2-Expression kommt. BCL2 wirkt antiapoptotisch, d. h., es hemmt den Zelltod. Die t(14;18)-Translokation ist bei ca. 90 % aller FL Grad 1 und 2 nachweisbar. Bei FL Grad 3A und 3B findet man die t(14;18)-Translokation hingegen nur bei 60 bzw. 10 % der Fälle [Horn et al. 2011].

Klinik

Ca. 80 % der Pat. befinden sich bei Erstdiagnose in einem fortgeschrittenen Stadium.

  • Häufig anfangs asymptomatisch.

  • Meist schmerzlose, langsam progrediente Lymphadenopathie.

  • Die Lymphome können als Konglomerate vorliegen. Sie wachsen i. d. R. nicht invasiv-zerstörend, sondern verdrängend.

  • Bei einem Teil der Fälle B-Symptome: Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust.

  • Häufig Splenomegalie und Knochenmarkinfiltration.

  • Selten ossäre Destruktion, Haut- oder ZNS-Befall. Letztlich können aber alle Organe befallen sein.

  • Selten leukämische Ausschwemmung. Diese ist wahrscheinlich prognostisch ungünstig.

Ca. 2–3 % aller follikulären Lymphome transformieren jährlich in ein aggressives Lymphom, d. h. nach 10 J. sind etwa 30 % der FL transformiert. Ob eine vorherige Therapie einen Einfluss auf die Transformationswahrscheinlichkeit hat, ist unklar.

Diagnostik

Anamnese und körperliche Untersuchung
Mit besonderer Berücksichtigung vonFollikuläres LymphomDiagnostik
  • LK-Stationen,

  • Leber- und Milzgröße,

  • Dynamik des LK-Wachstums,

  • B-Symptomatik,

  • Infektionszeichen.

Labordiagnostik
  • BB und Diff-BB. Bei ausgeprägter Knochenmarkinfiltration Anämie, Thrombozytopenie, Granulozytopenie. Bei Ausschwemmung ins periphere Blut Lymphozytose. Bei einem Teil der Pat. werden Autoimmunphänomene beobachtet, insbes. eine autoimmunhämolytische Anämie (AIHA). In diesem Fall Nachweis eines positiven Coombs-Tests sowie Erhöhung von LDH, Gesamtbilirubin und fehlender Nachweis von Haptoglobin sowie reaktiver Anstieg der Retikulozyten. Bei ausgeprägter Knochenmarkinfiltration sind die Retikulozyten hingegen nicht adäquat zur Anämie erhöht.

  • Elektrolyte (insbes. Kalzium), Kreatininspiegel, Leberparameter, LDH, Proteinelektrophorese.

  • Durchflusszytometrie (FACS-Analyse): bei Lymphozytose im peripheren Blut sinnvoll. Marker: CD19+, CD20+, CD10+, CD22+, CD23+, CD5−. Insbes. CD10+ hilft bei der Abgrenzung gegenüber anderen häufigen NHL. CD5− erlaubt die Abgrenzung gegenüber der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und dem Mantelzelllymphom (MCL), die beide i. d. R. CD5+ sind (Tab. 12.2). In Ausnahmefällen können FL CD10- sein, das gilt insbes. für FL Grad 3A und 3B, die in einer Untersuchung zu 80 bzw. 40 % CD10-positiv waren [Horn et al. 2011].

  • Gonadenfunktion und fertilitätserhaltende Maßnahmen 11.6.

Histologie
  • Die histologische Untersuchung einer befallenen Region ist Voraussetzung für die Diagnose. Die Diagnose sollte auch bei Befall des Knochenmarks (KM) nicht allein aus dem KM gestellt werden, weil es Fälle gibt, bei denen ein indolentes Lymphom im KM neben einem aggressiven Lymphom im LK vorkommt.

  • !

    Eine LK-Histologie aus einem exstirpierten LK ist einer LK-Stanze vorzuziehen, weil an einer Stanze i. d. R. kein Grading möglich ist. Des Weiteren findet man insbes. bei höhergradigen FL möglicherweise nur bei Untersuchung eines gesamten LK Bereiche mit Zellen eines FL neben Regionen eines DLBLC im gleichen LK. Ist eine LK-Entnahme nicht angezeigt, sollte eine Stanzbiopsie und keine Feinnadelpunktion erfolgen.

Knochenmarkbiopsie
  • Sollte unbedingt im Rahmen der Ausbreitungsdiagnostik erfolgen.

  • Der Befund der KM-Histologie ist maßgebend.

  • Eine KM-Zytologie sollte zwar ebenfalls erfolgen, ist aber in ihrer Aussagekraft – insbes. bei geringgradigem Befall – der Histologie unterlegen.

  • Eine zytogenetische Untersuchung ist bei indolenten Lymphomen fakultativ. Sie hat bei FL zurzeit keine therapeutische Konsequenz.

Bildgebende Diagnostik
Zur Ausbreitungsdiagnostik:
  • CT-Hals, -Thorax, -Abdomen mit Kontrastmittel,

  • Bei Kontraindikation gegen ein CT mit Kontrastmittel alternativ eine Magnetresonanztomografie (MRT).

Komplikationen

  • Infektionen,

  • Anämie,

  • Blutungen,

  • Transformation in ein aggressives Lymphom.

Therapeutische Strategie

In den lokalisierten Stadien IFollikuläres LymphomTherapie und mit Einschränkung II (nach Ann-Arbor) besteht ein potenziell kurativer Therapieansatz durch eine Involved-Field-Strahlentherapie (IF-RT). Eine Watch-and-wait-Strategie bis zum Auftreten einer Therapieindikation nach den GELF-Kriterien (s. u.) ist insbes. dann akzeptabel, wenn wesentliche Nebenwirkungen durch die Bestrahlung zu erwarten sind. In den Stadien III und IV erfolgt eine Chemoimmuntherapie, jedoch stets erst dann, wenn ein Therapiegrund, etwa nach den GELF-Kriterien, vorliegt.

Das FL ist sehr strahlensensibel. Mittels Extended-Field- oder Involved-Field-Follikuläres LymphomStrahlentherapieBestrahlung lag das Gesamtüberleben nach 15 J. Nachbeobachtung (Follow-Up) im Stadium I bei 87 %, im Stadium II bei 54 % [Wilder et al. 2001]. Gegenwärtiger Standard in den Stadien I und II ist die IF-RT, die die klinisch befallene LK-Region umfasst. Allerdings zeigen neuere, jedoch retrospektiv ausgewertete Daten, dass sich eine zunächst abwartende Haltung (Watch-and-wait-Strategie) möglicherweise nicht negativ auf das Gesamtüberleben der Pat. auswirkt [Friedberg et al. 2012]. Bei der Entscheidung, ob primär bestrahlt wird oder watch and wait erfolgt, sollten daher die zu erwartenden NW der Bestrahlung den Ausschlag geben; das gilt insbes. für Pat. mit FL im Stadium II.
Bei mehr als 80 % der Pat. wird das FL in den Stadien II, III und IV diagnostiziert. Die Therapie erfolgt nicht zwingend bei Diagnosestellung, sondern bei Vorliegen einer Therapieindikation. Gebräuchlich sind die Kriterien der GELF (Groupe D'Etude des Lymphomes Folliculaires):
  • Jede nodale oder extranodale Tumormasse > 7 cm im Durchmesser.

  • ≥ 3 LK-Manifestationen jeweils > 3 cm.

  • B-Symptome oder symptomatische Lymphommanifestationen einschließlich Organkompression.

  • Splenomegalie > Bauchnabelniveau.

  • Pleuraerguss oder Aszites (unabhängig vom Zellinhalt).

  • Leukämisches Lymphom (> 5.000/µl zirkulierende Lymphomzellen).

  • Zytopenie: Granulozytopenie (< 1.000/µl) oder Thrombozytopenie (< 100.000/µl).

Bei Vorliegen einer Therapieindikation wird i. d. R. eine systemische Chemoimmuntherapie eingesetzt. Die Hinzunahme von Rituximab hat als Immuntherapiekomponente in vielen Studien eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und in einer Studie einen Überlebensvorteil (OS) zur reinen Chemotherapie ergeben [Herold et al. 2015]. Eine Rituximab-Monotherapie ist möglicherweise eine Alternative bei Pat. mit einer weniger risikoreichen Erkrankung gemessen am Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) [Ghielmini et al. 2004]. Eine Radiatio kommt bei fortgeschrittenen Stadien nur in Ausnahmefällen zur raschen Behebung lokaler Probleme infrage, falls aufgrund ausgedehnter chemoimmuntherapeutischer Vorbehandlungen keine chemotherapeutischen Optionen mehr bestehen oder die Tumorreduktion mittels systemischer Therapie zu lange dauern würde. Bei unbehandelten Pat. ist die Chemoimmuntherapie jedoch im Regelfall schneller als die Radiotherapie wirksam.
Insgesamt nehmen FL einen sehr variablen Verlauf. Mit den aktuellen Therapien geht man von einem medianen Gesamtüberleben von mehr als 15 J. aus. Ein wesentliches Problem ist die Transformation in ein aggressives Lymphom, die bei ca. 2–3 % der Pat. pro Jahr eintritt. Inwiefern die Transformationswahrscheinlichkeit von der bisherigen Vortherapie (watch and wait, Bestrahlung oder Chemoimmuntherapie) abhängt, ist noch nicht abschließend geklärt.
Ein rasches Rezidiv (≤ 12–18 Mon.) oder eine Transformation, insbes. nach Chemoimmuntherapie, sind prognostisch ungünstig und stellen bei entsprechendem Alter und Allgemeinzustand eine Indikation für eine Hochdosis-Chemotherapie (HDT) mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) dar. Bei spätem Rezidiv kann in vielen Fällen die ursprüngliche Therapie wiederholt werden. Falls die Transformation bei einem therapienaiven oder nur mit Bestrahlung therapierten Pat. erfolgt, ist möglicherweise auch eine Therapie mit Rituximab-CHOP (s. u.) ausreichend [Link et al. 2013]. Bei V. a. eine Transformation sollte eine erneute LK-Entnahme oder -Stanzbiopsie erfolgen. Surrogatparameter für eine Transformation sind schnell ansteigende LDH, diskordantes rasches Wachstum einer oder mehrerer Lymphome, extranodale Manifestationen, neu aufgetretene B-Symptome, neu aufgetretene Hyperkalzämie. Falls vorhanden, hilft eine 18F-Fluorodeoxyglykose-Positronenemissionstomografie (FDG-PET) gemeinsam mit einem CT häufig bei der Identifikation und gezielten Entnahme bzw. Punktion eines transformierten LK bzw. einer extranodulären Manifestation. Das FDG-PET-CT ersetzt hingegen die histologische Untersuchung nicht [Barrington et al. 2014].

Chemotherapie

Substanzen
Bei der systemischen Therapie des FL zeigen viele Substanzen Wirksamkeit:
  • Follikuläres LymphomChemotherapiePurinanaloga, insbes. Bendamustin,

  • Alkylanzien,

  • Anthrazykline,

  • Vinca-Alkaloide,

  • Steroide,

  • Anti-CD20-Antikörper Rituximab (MabThera®), Obinutuzumab (Gazyvaro®),

  • 90Yttrium-markiertes Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin®).

Erstlinientherapie
Der Einsatz von Rituximab ist bei der Erstlinientherapie des FL Standard. Nach einer initialen vollständigen i. v. Applikation von Rituximab besteht die Möglichkeit, auf eine s. c. Applikation umzustellen. Bzgl. der Wahl des Chemotherapieregimes Rituximabfollikuläres Lymphomgibt es verschiedene Optionen.
  • Für die Kombination Rituximab Bendamustin (R-Bendamustin) wurde in einer Phase-III-Studie gezeigt, dass dieses Regime im Vergleich zu R-CHOP, einem der bisherigen Standardregime, zu einem signifikant längeren PFS führt und ein anderes Toxizitätsprofil hat. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 45 Mon. lag das mediane PFS bei R-CHOP bei 41 Mon., während der Median bei R-Bendamustin noch nicht erreicht war. Ein Nutzen für das Gesamtüberleben (OS) zeigte sich jedoch nicht [Rummel et al. 2013]. In einer weiteren Studie war R-Bendamustin im Vergleich zu R-CHOP/R-CVP bzgl. des PFS nicht unterlegen [Flinn et al. 2014]. Pat. mit follikulärem Lymphom Grad 3A waren in beiden Studien ausgeschlossen. Obwohl Bendamustin laut Zulassungstext in Deutschland bei indolenten Lymphomen nur als Monotherapie bei Pat. mit Progression während oder innerhalb von 6 Mon. nach einer Behandlung mit Rituximab zugelassen ist, hat sich die Therapie mit Rituximab und Bendamustin auf Grundlage der genannten Studien als eine Erstlinientherapie etabliert. Daneben wird R-CHOP weiterhin breit eingesetzt. Die Kombination verschiedener Chemotherapieregime (Bendamustin, CHOP, CVP) mit dem Typ-2-Anti-CD20-AK Obinutuzumab ergab einen signifikanten Vorteil bzgl. des 3-Jahres-PFS (73,3 vs. 80 %) im Vergleich zur Kombination mit Rituximab [Marcus et al. 2016]. Obinutuzumab ist jedoch aktuell für die Erstlinientherapie des FL nicht zugelassen.

  • R-Bendamustin-Protokoll (12.2.11).

  • R-CVP-Protokoll (12.2.11).

  • R-CHOP-Protokoll (12.2.11).

  • R-MCP-Protokoll (12.2.11).

  • Rituximab-Monotherapie (in der Erstlinie jedoch nicht als Monotherapie zugelassen). Dosierung z. B. entsprechend der Arbeit von Ghielmini et al. 4 Gaben in wöchentlichem Abstand, gefolgt von 4 Gaben alle 2 Mon. [Ghielmini et al. 2004]. Hiermit lag das mediane ereignisfreie Überleben (EFS) bei 23 Monaten.

Konsolidierungs- bzw. Erhaltungstherapie
Bzgl. einer Konsolidierungs- bzw. Erhaltungstherapie gibt es aktuell zwei Möglichkeiten. Zugelassen sind
  • Rituximab (MabThera®),

  • 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin®).

Die Rituximab-Erhaltungstherapie wurde im Rahmen der PRIMA-Studie geprüft. Nach einer Induktionstherapie, die bei den meisten Pat. aus R-CHOP bestand, folgte eine Randominisierung zwischen einer Erhaltungstherapie mit Rituximab (375 mg/m2 alle 2 Mon. über 2 J.) und ausschließlicher Beobachtung. Das PFS lag 3 J. nach Randomisation im Rituximab-Arm bei 75 % und im Beobachtungsarm bei 58 %. Ein Überlebensvorteil wurde jedoch im Rahmen der Studie nicht gezeigt [Salles et al. 2011].
Nach initialer Chemotherapie (verschiedene Regime, die meisten ohne Rituximab) steigerte der Einsatz des Radioimmunotherapeutikums 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan (90Yttrium-Zevalin®) das PFS nach 8 J. von 32 auf 48 %. Jedoch wurde auch für dieses Vorgehen Ibritumomabkein Überlebensvorteil gezeigt [Morschhauser et al. 2013].
Ein direkter Vergleich der beiden Therapien im Rahmen der ZAR-Studie [Lopez-Guillermo et al. 2013] ergab bzgl. des 3-Jahres-PFS mit 63 % zu 77 % einen signifikanten Vorteil für die Rituximab-Erhaltungstherapie im Vergleich zu 90Yttrium-Zevalin®.
Therapie refraktärer und rezidivierter follikulärer Lymphome
Auch in der Follikuläres Lymphomrefraktäres, TherapieFollikuläres LymphomRezidivtherapieRezidivsituation sollte eine Behandlung des FL erst erfolgen, wenn eine Therapieindikation, etwa nach den GELF-Kriterien, vorliegt. In einer retrospektiven Analyse wurde gezeigt, dass der Zeitpunkt des FL-Rezidivs einen Einfluss auf den weiteren Verlauf der Erkrankung hat. So lebten von den Pat., die innerhalb von 2 J. nach FL-Diagnose und Erstlinientherapie mit R-CHOP ein Rezidiv erlitten, nach 5 J. nur noch 50 %, während noch 90 % der Pat. lebten, die eine Therapie mit R-CHOP erhalten hatten und kein Rezidiv innerhalb der ersten 2 J. nach Diagnose erlitten [Casulo et al. 2015]. Bei einem refraktären FL (d. h. Lymphomprogression unter Therapie oder innerhalb von 6 Mon. nach Ende einer Chemoimmuntherapie) oder innerhalb von 12–18 Mon. nach Ende der Behandlung rezidivierten FL sollte bei entsprechendem Allgemeinzustand nach Ansprechen (CR oder PR) auf eine Rezidivtherapie mit R-DHAP (Rituximab, Cisplatin, Cytarabin, Dexamethason) oder R-ICE (Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid) eine hoch dosierte Chemotherapie mit BEAM (BCNU, Etoposid, Cytarabin, Melphalan) gefolgt von einer ASCT durchgeführt werden. Die Datenlage beruht hierzu jedoch weitgehend auf retrospektiven Analysen. Bei Rezidiv nach ASCT sollte bei Pat. in entsprechendem Allgemeinzustand eine allogene SZT in Erwägung gezogen werden.
Nach einer länger anhaltenden Remission kann eine Wiederholung der Erstlinientherapie – eine gute ursprüngliche Verträglichkeit vorausgesetzt – erwogen werden. Dies wurde u. a. für eine Behandlung mit Bendamustin gezeigt. Bei erneutem Einsatz von Anthrazyklinen muss darauf geachtet werden, dass die kumulative Maximaldosis nicht überschritten wird. Häufig empfiehlt es sich jedoch, bisher nicht verwendete Substanzklassen einzusetzen Bei Einsatz von Bendamustin bei Pat., die auf eine Rituximab-Behandlung refraktär waren, kann eine Kombination mit Obinutuzumab (Gazyvaro®) erfolgen. In einer Phase-III-Studie, in der Rituximab-refraktäre Pat. entweder mit Bendamustin plus Obinutuzumab (Induktion und Erhaltung) oder mit Bendamustin-Monotherapie behandelt wurden, zeigte sich nach einer Nachbeobachtung von 32 Mon. ein signifikanter Vorteil bzgl. des PFS (25,3 vs. 14,0 Mon.) und des OS (Median nicht erreicht vs. 53,9 Mon.) für die Kombinationstherapie [Cheson et al. 2016]. Interessanterweise induzierte die Kombinationstherapie am Ende der Induktionstherapie eine höhere Rate an Pat. ohne minimale Resterkrankung (MRD; 43 vs. 82 %) und in einer Post-hoc-Analyse zeigte sich, dass die MRD-negativen Pat. von der Kombinationstherapie bzgl. des PFS profitierten [Pott et al. 2015]. Eine MRD-Analyse sollte jedoch nach aktuellem Erkenntnisstand nur im Rahmen klinischer Studien erfolgen und aktuell auch nur in Studien einen Einfluss auf die Therapie haben.
Bei Pat. mit Rituximab-empfindlichem FL, die einen geringeren Remissionsdruck, einen reduzierten Allgemeinzustand und/oder den Wunsch nach einer nebenwirkungsarmen Therapie haben, kann auch Rituximab als Monosubstanz zum Einsatz kommen.
Ein Therapieansatz bei Pat., die sowohl auf Rituximab als auch auf ein Alkylans refraktär sind, ist die Hemmung der Phosphatidylinositol-3-Kinase mit Idelalisib [Gopal et al. 2014]. Bzgl. des Einsatzes dieser Therapie ist zu erwähnen, dass es bei einem wesentlichen Teil der Pat. zu schwerer Diarrhö kommt, die typischerweise erst Monate nach Therapiebeginn eintritt. Des Weiteren muss wegen der Gefahr schwerer Infektionen eine regelmäßige Kontrolle der Neutrophilen und des CMV-Infektionsstatus erfolgen und während der Therapie eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jiroveci durchgeführt werden. Weitere Substanzen, die aktuell in Studien bei Pat. mit FL untersucht werden, sind die u. a. immunmodulatorische Substanz Lenalidomid, der Hemmer der Bruton's Tyrosinkinase (BTK) Ibrutinib und der BCL2-Inhibitor Venetoclax.

Radioimmuntherapie (RIT)

Ibritumomab ist ein Anti-CD20-Antikörper, an Follikuläres LymphomRadioimmuntherapieden über Tiuxetan das Radionukleid 90Yttrium gekoppelt ist.
90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan (90Yttrium-Zevalin®) zeigt bei FL hohe Remissionsraten und ist sowohl für die Konsolidierung nach Erstlinientherapie als auch für Pat. zugelassen, die nach Rituximab rezidivieren oder hierauf refraktär sind (s. o.) [Witzig et al. 2002, Morschhauser et al. 2013].
Die Applikation von 90Yttrium-Zevalin® erfolgt vollständig ambulant. Der Gabe des Radioimmunotherapeutikums an Tag 8 geht an Tag 1 und Tag 8 eine Gabe von Rituximab (250 mg/m2) voraus, die dazu dient, CD20 auf normalen B-Lymphozyten und zirkulierenden Lymphomzellen zu binden und die Organtoxizität der RIT zu verringern. Die Hauptnebenwirkung des 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan ist eine Thrombo- und Leukozytopenie mit einem Nadir zwischen Woche 5 und 10. Daher sind für den Zeitraum von 12 Wochen nach Zevalin-Gabe wöchentliche BB-Kontrollen nötig. Vor der Applikation ist zu beachten, dass eine KM-Infiltration durch das Lymphom einen Infiltrationsgrad von 25 % nicht überschreitet, die KM-Zellularität nicht wesentlich < 30 % liegt und nicht mehr als 500 Lymphomzellen/µl im peripheren Blut nachweisbar sind.

Bei der vollständig ambulant durchgeführten Applikation ist zu beachten, dass kein Knochenmarkbefall > 25 % vorliegen sollte, da es sonst zu einer schweren Hämatotoxizität kommt.

Therapieschemata

Die Therapieschemata (Tab. 12.3) sollten mit Rituximab kombiniert werden. Follikuläres LymphomTherapieschemata
Rituximab
  • RituximabRituximabfollikuläres Lymphom sollte der Chemotherapie im 1. Zyklus an Tag 0 vorangehen (375 mg/m2 KOF langsam i. v.). Applikationsweise beachten: mit 50 mg/h beginnen und bei guter Verträglichkeit halbstündliche Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit bis max. 400 mg/h. In den folgenden Zyklen kann die Therapie gemeinsam mit der Chemotherapie an Tag 1 erfolgen. Nach dem ersten vollständig applizierten Zyklus Rituximab i. v. kann eine Umstellung auf Rituximab s. c. erfolgen.

  • Dosierung in der Monotherapie: 375 mg/m2 KOF/Wo. als i. v. Infusion, 4 Infusionen in wöchentlichem Abstand, gefolgt von 4 weiteren Gaben alle 2 Mon. [Ghielmini et al. 2004]. Hierfür hat das Medikament in der Erstlinientherapie jedoch keine Zulassung.

  • Rituximab als Erhaltungstherapie nach erfolgreicher Erstlinientherapie: 375 mg/m2 KOF als i. v. Infusion oder s. c. Applikation alle 2 Mon. für 2 J. bzw. bis zum Progress.

  • !

    Aufgrund häufiger Hypersensitivitätsreaktionen muss vor jeder Rituximab-Infusion eine Prämedikation mit einem Analgetikum, z. B. Paracetamol (0,5 g), und zwei Antihistaminika, z. B. Dimetinden (4 mg) und Ranitidin (150 mg), verabreicht werden. Eine Prämedikation mit Kortikosteroiden (100 mg Prednisolon) ist ebenfalls in Erwägung zu ziehen, sofern Rituximab nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen Chemotherapie verabreicht wird.

  • !

    Infusionen von Rituximab sind nach entsprechender Prämedikation nur unter engmaschiger Überwachung eines erfahrenen Spezialisten durchzuführen, da es zu schweren Hypersensitivitätsreaktionen kommen kann.

Obinutuzumab
  • ObinutuzumabObinutuzumabfollikuläres Lymphom wird in einer Absolutdosis von 1.000 mg langsam i. v. im 1. Behandlungszyklus an den Tagen 1, 8, 15 eines 28-tägigen Zyklus gegeben. Bendamustin (90 mg/m2) wird an den Tagen 1 und 2 eines jeden Behandlungszyklus verabreicht. Ab dem 2. Zyklus wird Obinutuzumab nur noch an Tag 1 eines jeden Zyklus gegeben.

  • In der Erhaltungstherapie wird Obinutuzumab alle 2 Mon. an Tag 1 in einer Absolutdosis von 1.000 mg gegeben.

  • Applikationsweise beachten: mit 50 mg/h beginnen und bei guter Verträglichkeit halbstündliche Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit bis max. 400 mg/h. In den folgenden Zyklen kann die Therapie gemeinsam mit der Chemotherapie an Tag 1 erfolgen.

  • !

    Aufgrund häufiger Hypersensitivitätsreaktionen muss vor jeder Obinutuzumab-Infusion eine Prämedikation mit einem Analgetikum, z. B. Paracetamol (0,5 g), und zwei Antihistaminika, z. B. Dimetinden (4 mg) und Ranitidin (150 mg), verabreicht werden. Eine Prämedikation mit Kortikosteroiden (100 mg Prednisolon) ist ebenfalls in Erwägung zu ziehen, sofern Obinutuzumab nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen Chemotherapie verabreicht wird.

  • !

    Infusionen von Obinutuzmab sind nach entsprechender Prämedikation nur unter engmaschiger Überwachung eines erfahrenen Spezialisten durchzuführen, da es zu schweren Hypersensitivitätsreaktionen kommen kann.

Nachsorge

  • Ziele:

    • frühzeitige Erkennung einer Progression und insbes. einer Transformation in ein aggressives Lymphom,

    • Überwachung des Pat. hinsichtlich des Auftretens einer Spättoxizität bzw. einer sekundären Neoplasie.

  • Intervalle: zunächst 3-monatlich, nach dem 1. J. halbjährlich, dann jährlich.

  • Inhalte:

    • Klinische Untersuchung.

    • Laborchemische Untersuchung (12.2.6).

    • Nur bei klinischem Verdacht auf einen Progress oder ein Rezidiv, nicht aber routinemäßig: CT Hals, Thorax und/oder CT Abdomen.

    • Im Rahmen von Studien wurde für Pat., deren Lymphom nach Chemoimmuntherapie im FDG-PET-CT noch erhöhte Aktivität zeigte, ein signifikant kürzeres PFS und OS als für Pat. mit unauffälligem FDG-PET-CT gezeigt [Dupuis et al. 2012]. Weil aktuell jedoch noch unklar ist, welche therapeutischen Schlüsse hieraus gezogen werden, sollte eine FDG-PET-CT Untersuchung bei Pat. mit FL vornehmlich im Rahmen von Studien erfolgen.

Prognose

Mediane Überlebenszeit:Follikuläres LymphomPrognose über 15 Jahre. Die Verläufe sind jedoch sehr variabel.
In Anlehnung an den internationalen Prognoseindex für aggressive Lymphome wurde auch für follikuläre Lymphome ein Prognoseindex (Follicular Lymphoma International Prognostic Index, FLIPI) erstellt [Solal-Celigny et al. 2004]. In einer multivariaten Analyse zeigten 5 Faktoren den größten negativen Einfluss auf das Überleben (pro zutreffender Faktor 1 Punkt):
  • Alter: > 60 Jahre.

  • Stadium (nach Ann-Arbor): III–IV.

  • Anzahl befallener LK: > 4.

  • Hb-Wert: < 12,0 g/dl.

  • LDH-Aktivität im Serum: erhöht.

0–1 Punkt (niedrig), 2 Punkte (intermediär), ≥ 3 Punkte (hoch).
Zwar wurde der FLIPI entwickelt, als Rituximab noch nicht regelhaft zur Behandlung des FL eingesetzt wurde, er behält jedoch auch nach Einführung von Rituximab seine prognostische Aussagekraft. Eine Weiterentwicklung, FLIPI 2, enthält als Risikofaktoren hingegen erhöhtes β2-Mikroglobulin, größter beteiligter LK > 6 cm, KM-Beteiligung, Hämoglobin < 12,0 g/dl, Alter > 60 J. und berechnet damit 3 Risikogruppen [Federico et al. 2009].

Mantelzelllymphom (MCL)

Christian Scholz und Jan Eucker

Definition

Das Mantelzelllymphom (MCL) wird international erst seit 1994 als Mantelzelllymphomeigenständige Entität behandelt, obgleich es bereits 1977 im Rahmen der Kiel-Klassifikation als zentrozytisches Lymphom beschrieben wurde.

Epidemiologie

  • Inzidenz: 2/100.000/Jahr.

  • Ca. 3–5 % aller NHL.

  • Medianes Erkrankungsalter: 60–70 Jahre.

  • Verhältnis Männer : Frauen = 4 : 1.

Pathologie

MCL sind durch kleine bis mittelgroße lymphoide Zellen mit unregelmäßig gekerbten Zellkernen, z. T. auch mit abgrenzbaren Nukleolen, gekennzeichnet. Histologisch unterscheidet man eine klassische von einer blastoiden Variante (etwa 10 % der Fälle). Die Prognose der blastoiden Variante ist wesentlich ungünstiger. Die klassische Variante weist i. d. R. eine nicht oder nur gering mutierte Immunglobulin-Schwerkette (IGHV) auf und exprimiert SOX11.
Ein Grading wird im Gegensatz zum FL nicht vorgenommen. Es ist jedoch wichtig, die Anzahl der proliferierenden Lymphomzellen (Ki-67) zu bestimmen, da eine hohe Proliferationsrate prognostisch ungünstig ist [Hoster et al. 2008].
Nach der 2016er-Revision der WHO-Klassifikation von 2008 wird neben der klassischen und der blastoiden Variante das leukämische nichtnoduläre MCL und die In-situ-Mantelzell-NeoplasieIn-situ-Mantelzell-Neoplasie siehe ISMCN (ISMCNISMCN) beschrieben.
Leukämisches nichtnoduläres MCL: Mantelzelllymphomleukämisches nichtnoduläres
  • normalerweise IGHV mutiert und SOX11 negativ,

  • Beteiligung von peripherem Blut, Knochenmark und Milz,

  • Verlauf häufig indolent.

  • Häufiger zunächst keine Therapieindikation.

ISMCNISMCN:
  • Nachweis von Cyclin-D1-positiven lymphoiden Zellen typischerweise in der inneren Mantelzone von LK-Follikeln in LK, die ansonsten nicht befallen sind.

  • Multilokulärer Nachweis ist möglich.

  • Verlauf häufig indolent.

  • Keine Therapieindikation.

Pathogenese

In nahezu allen MCL findet sich die Translokation t(11;14)(q13;q32). Hierdurch gelangt das Cyclin-D1-Gen auf Chromosom 11 unter die Kontrolle der Immunglobulinschwerkette (IgH-Gen) auf Chromosom 14, wodurch es zur konstitutionellen Überexpression von Cyclin D1 kommt. Dies führt zu einer Dysregulation des Zellzyklus durch Antagonisierung des hemmenden Effekts des Retinoblastom-1-Gens und des p27-Gens. Die alleinige Translokation t(11;14) scheint jedoch für die Lymphomentstehung nicht auszureichen. In nahezu allen MCL sind weitere (sekundäre) genetische Aberrationen, wie die Mutation des ATM-Gens, nachweisbar.

Klinik

Das MCL wird meist erst im fortgeschrittenen Stadium III oder IV diagnostiziert. Ein KM-Befall liegt bei 60–80 % der Fälle vor.

  • In den meisten Fällen klinisch rasche Progression. Ausnahmen sind das leukämische nichtnoduläre MCL und die ISMCN mit i. d. R. indolentem Verlauf.

  • Extranodaler Befall: Insbes. KM (bei 60–80 %), Leber und Gastrointestinaltrakt sind häufig involviert, selten auch ZNS-Befall.

Diagnostik

Diese entsprichtMantelzelllymphomDiagnostik weitgehend den für das FL (12.2.6) dargestellten Grundsätzen. Bei entsprechenden Symptomen sollte eine Ösophagogastroduodenoskopie bzw. eine Koloskopie erfolgen. Bei V. a. ZNS-Befall sollte eine Liquoruntersuchung sowie eine MRT des Schädels und ggf. des Spinalkanals durchgeführt werden.
Immunhistochemische bzw. durchflusszytometrische Marker: CD5+, CD19+, CD20+, CD22+, CD23−, CD10−. Die CD23-Negativität hilft bei der Abgrenzung gegenüber der B-CLL (Tab. 12.2).

Komplikationen

  • KM-Insuffizienz mit konsekutiver Panzytopenie,

  • Infektionen,

  • gastrointestinale Blutung.

Therapeutische Strategie

Auch wenn kein kurativerMantelzelllymphomTherapie Ansatz besteht, sollten Pat. mit MCL unabhängig vom Stadium in den meisten Fällen sofort nach Diagnosestellung therapiert werden. Ausgenommen hiervon sind das leukämische nichtnoduläre MCL und die ISMCN, die i. d. R. indolent verlaufen und oft erst zu einem späteren Zeitpunkt bzw. beim ISMCN gar nicht behandelt werden müssen.

  • Nur ca. 15 % der MCL werden in den Stadien I und II diagnostiziert. Im Stadium I kann eine Radiatio erwogen werden.

  • In den fortgeschrittenen Stadien II, III und IV ist eine Chemotherapie erforderlich. Bei Pat. mit entsprechendem Allgemeinzustand und geringer Komorbidität sollte in der ersten Therapielinie eine Hochdosis-Chemoimmunotherapie mit ASCT erfolgen.

Chemotherapie

Erstlinientherapie
Mit R-CHOP (12.2.11) in der ErstlinientherapieMantelzelllymphomChemotherapie lagen das PFS und das Gesamtüberleben (OS) bei 18–24 Mon. bzw. 4–5 Jahren. Eine anschließende Erhaltungstherapie mit Rituximab (alle 2 Mon.) bis zum Progress verbesserte diese Ergebnisse in einer Phase-III-Studie auf ein 4-Jahres-OS von 87 %. Das war signifikant besser als der Vergleichsarm, in dem die Pat. Interferon-α (3 × 3 Mio. IE/Wo. s. c.) erhielten (4-Jahres-OS 63 %) [Kluin-Nelemans et al. 2012]. In einer weiteren Phase-III-Studie war das PFS von Pat., die mit R-Bendamustin (12.2.11) behandelt wurden, besser als das von mit R-CHOP behandelten Individuen (medianes PFS 35 vs. 22 Mon.) [Rummel et al. 2013]. Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab erfolgte in dieser Studie nicht. Für eine Erhaltungstherapie mit Rituximab nach Erstlinientherapie mit Rituximab Bendamustin gibt es keine evidenzbasierten Daten, vielmehr hat eine Subgruppenanalyse, allerdings mit einer kleinen Fallzahl, keinen Benefit für dieses Vorgehen gezeigt [Rummel et al. 2016]. Eine Behandlung mit Bortezomib, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VR-CAP) erreichte ein medianes PFS von 25 Mon. und war damit ebenfalls einer Therapie mit R-CHOP bzgl. des primären Endpunkts PFS überlegen. Auch in dieser Studie wurde keine Erhaltungstherapie mit Rituximab gegeben. Bortezomib ist in Kombination mit CAP zur Erstlinientherapie zugelassen. Folglich kann eines dieser drei Regime unter Berücksichtigung des Zulassungsstatus zur Erstlinientherapie für Pat. eingesetzt werden, die nicht für eine hochdosierte Chemotherapie (HDT) mit ASCT infrage kommen.
Pat. in gutem Allgemeinzustand und entsprechendem Alter sollten dosisintensiviert behandelt werden. In einer Phase-III-Studie wurde eine Induktionstherapie mit 6 Zyklen R-CHOP gefolgt von Dexa-BEAM mit der sequenziellen Therapiekombination mit 3 Zyklen R-CHOP im Wechsel mit 3 Zyklen R-DHAP (Rituximab, Dexamethason, hoch dosiertes Cytarabin, Cisplatin) verglichen. Anschließend folgte in beiden Studienarmen eine Ganzkörperbestrahlung und eine Chemotherapie sowie eine ASCT. Der Arm, in dem hoch dosiertes Cytarabin (R-DHAP) gegeben wurde, erreichte ein 5-Jahres-PFS von 74 %, während der Vergleichsarm nur einen Wert von 44 % induzierte [Hermine et al. 2016]. Ein weiteres Argument für eine Therapie mit hoch dosiertem Cytarabin liefert eine Phase-II-Studie der Nordic Lymphoma Study Group. Hier erreichten MCL-Pat. nach einer Therapie mit R-maxi-CHOP im Wechsel mit R-Hochdosis-Cytarabin gefolgt von BEAM (BCNU, Etoposid, Cytarabin, Melphalan) und ASCT ein 10-Jahres-EFS und -OS von geschätzten 43 bzw. 58 % [Geisler et al. 2012]. Für eine dreijährige Erhaltungstherapie mit Rituximab nach HDT wurde ein signifikanter Vorteil bzgl. des 4-Jahres-OS von 88 % im Vergleich zu 81 % ohne Erhaltungstherapie gezeigt [Le Gouill et al. 2016].
Rezidiv- bzw. Zweitlinientherapie
Im Rezidiv bzw. bei refraktärem MCL gibt es bisher keine Standardtherapie. MantelzelllymphomRezidivtherapie
Jüngere Pat., soweit sie dies nicht in der Erstlinientherapie erhalten haben, werden z. B. mit hoch dosiertem Cytarabin gefolgt von einer HDT z. B. mit BEAM und ASCT behandelt. Bei raschem Rezidiv nach einer ASCT ist die Prognose sehr schlecht. In einem solchen Fall sollte bei jüngeren Pat. die Möglichkeit einer allogenen SZT geprüft werden.
Mit Ibrutinib, einem oralen Inhibitor der BTK, die eine zentrale Rolle im B-Zellrezeptor-Signalweg spielt, wurde bei intensiv vorbehandelten Pat. (im Median 3 Vortherapien) eine Ansprechrate von 68 % (CR-Rate 21 %) und ein geschätztes PFS von 13,9 Mon. erzielt. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 15,3 Mon. war das mediane Gesamtüberleben noch nicht erreicht [Wang et al. 2013].
Weitere Substanzen für die Rezidivsituation sind die Zytostatika Bendamustin und Cytarabin sowie das immunmodulatorische Medikament (IMiD) Lenalidomid und der mTOR-Inhibitor Temsirolimus. Die Kombination mit Rituximab induziert hierbei wahrscheinlich jeweils höhere Ansprechraten und ein längeres PFS. Lenalidomid und Temsirolimus sind beide für die Behandlung des rezidivierten MCL gelassen.

Therapieschemata

Prognose

Die mediane Überlebenszeit hatMantelzelllymphomPrognose sich von 4–5 J. u. a. durch den Einsatz von Rituximab und der HDT auf mehr als 10 J. erhöht.
Ähnlich dem FLIPI beim FL und dem IPI beim diffusen großzelligen Lymphom existiert beim MCL ein Risikoscore. Der MIPI (MCL International Prognostic IndexMCL International Prognostic Index siehe MIPI) [Hoster et al. 2008] enthält die folgenden Risikofaktoren:
  • Alter: ≥ 60 Jahre.

  • ECOG: ≥ 2.

  • LDH oberhalb der Norm.

  • Leukozyten: > 10.000/µl.

Der MIPIMIPI wird mit der folgenden Formel berechnet:
Auf der Webseite http://www.european-mcl.net/de/clinical_mipi.php findet sich ein MIPI-Rechner.
Hoster et al. [2008] wiesen in ihrer Arbeit auch die negative prognostische Bedeutung einer hohen Proliferationsaktivität, immunhistochemisch bestimmt mit dem Marker Ki-67, nach. Beim biologischen MIPI (MIPI-B) wird dies mitberücksichtigt. MIPI und MIPI-B identifizieren auch nach einer Therapie mit Rituximab, hoch dosiertem Cytarabin, HDT und ASCT Pat. mit einer ungünstigen Prognose [Geisler et al. 2012].

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Wolfgang Knauf

Epidemiologie

Inzidenzen
  • In Leukämiechronische lymphatische siehe CLLCLLden westlichen Ländern die am häufigsten diagnostizierte leukämische Erkrankung.

  • Neuerkrankungen in Deutschland: ca. 2.500/Jahr.

  • < 50 Jahre: < 1/100.000/Jahr.

  • 50–60 Jahre: 1/100.000/Jahr.

  • 60–70 Jahre: 10/100.000/Jahr.

  • 70–80 Jahre: 20/100.000/Jahr.

  • > 80 Jahre: 30–40/100.000/Jahr.

  • Das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung liegt bei 72 Jahren.

Lebenserwartung und Prävalenz
Die Lebenserwartung ist abhängig vom Stadium der Erkrankung und von individuellen Prognosefaktoren. Sie kann von 1,5–20 J. ab Diagnosestellung streuen und beträgt im Mittel ca. 8 Jahre. Damit ergibt sich für die Altersgruppe der > 60-Jährigen eine hohe Prävalenz der Erkrankung.

Risikofaktoren

  • Ein Zusammenhang CLLRisikofaktorenmit organischen Lösungsmitteln (z. B. Benzol) kann angenommen werden und ist in der deutschen Berufskrankheiten-Verordnung aufgeführt. Andere auslösende Faktoren oder Risikofaktoren, die die Entstehung der CLL begünstigen, konnten bislang nicht sicher identifiziert werden. Insbes. besteht kein klarer Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Radioaktivität, Röntgenstrahlen und nutritiven Noxen.

  • Frauen sind seltener betroffen als Männer.

  • Berichte über familiäre Häufungen über mehrere Generationen hinweg und das Auftreten der CLL bei Geschwistern legen eine genetische Disposition nahe; diese spielt jedoch angesichts der Seltenheit einer familiären CLL einerseits und der Häufigkeit der Erkrankung in der älteren Bevölkerung andererseits im praktischen Alltag nur eine marginale Rolle.

  • Der Befund, dass bei einem afrikanischen oder asiatischen genetischen Hintergrund das Risiko, an einer CLL zu erkranken, deutlich niedriger als bei sog. Kaukasiern ist, spricht für noch nicht identifizierte genetische Faktoren.

Prävention

  • Vorbeugung (primäre Prävention): Abgesehen von der Exposition gegenüber organischen Lösungsmitteln sind keine krankheitsauslösenden Faktoren identifiziert; eine primäre Prävention ist ansonsten nicht bekannt.

  • Früherkennung (sekundäre Prävention): In den meisten Fällen wird die CLL im Rahmen einer Routineuntersuchung über die BB-Diagnostik entdeckt. Ein BB-Screening ist jedoch wegen der meist fehlenden therapeutischen Konsequenz nicht indiziert.

Lokalisation und Ausbreitungsmuster

  • Die CLL manifestiert sich primär im Knochenmark. Von dort kommt es zur leukämischen Aussaat in das periphere Blut. Eine Ausnahme stellt das lymphozytische NHL dar, das heutzutage aus formalen Gründen auch bei isoliertem Befall eines einzelnen LK der CLL zugerechnet wird.

  • Die CLL ist eine lymphatische „Systemerkrankung“. Neben dem KM können in unterschiedlichem Ausmaß sämtliche LK-Stationen sowie Leber und Milz befallen sein. Extranodale Manifestationen sind selten, sie betreffen meist die Haut. Ein Befall des ZNS und der Meningen stellt eine Rarität dar, das Skelettsystem wird ausgespart.

Klassifikation

Grading
Im Gegensatz zu den follikulären NHL CLLKlassifikationerfolgt bei der CLL kein Grading.
Stadieneinteilung
Zwei international gebräuchliche Stadieneinteilungen:
  • Nach Rai et al. (Tab. 12.5) und nach Binet et al. (Tab. 12.6). In Deutschland setzt sich insbes. im Rahmen studienkontrollierter Therapien immer mehr die Einteilung nach Binet durch.

  • Beide Systeme richten sich nach dem klinischen Befallsmuster und dem Ausmaß der hämatopoetischen Insuffizienz (Anämie und Thrombozytopenie).

  • Sie erlauben eine prognostische Aussage und dienen als Grundlage für die Therapieindikation.

  • !

    Zur besseren Prognoseabschätzung müssen jedoch zusätzliche Faktoren herangezogen werden.

Klinik

Typische CLL-Symptome gibt es nicht! Die Symptome einer CLL finden sich vielmehr auch bei anderen Lymphomen und malignen Tumoren.

Häufig wird die CLL im Rahmen einer Routineuntersuchung diagnostiziert. Der Anteil dieser Pat. mit einer symptomlosen CLL in einem Frühstadium (Rai 0–I oder Binet A) umfasst etwa ⅔ aller neu diagnostizierten Fälle. Auf genaueres Nachfragen hin gibt jedoch ein Teil dieser Pat. gehäufte Infekte oder überschießende Hautreaktionen auf Insektenstiche an.
  • Subjektiv empfundene Symptome: Nachtschweiß, ungewollter Gewichtsverlust, Fieberschübe:

    • Diese sog. B-Symptomatik wird von ca. 20 % der Pat. bei Erstdiagnose angegeben.

    • Allgemeine Müdigkeit und Belastungsdyspnoe können auf eine Anämie, petechiale Blutungen auf eine Thrombozytopenie hindeuten.

  • Lymphadenopathie:

    • Bei 70–80 % der Pat. bei Diagnosestellung in unterschiedlichem Ausmaß vorhanden.

    • Die geschwollenen LK sind indolent und von prall-elastischer Konsistenz.

  • Hepato-/Splenomegalie: i. d. R. schmerzlos; verursacht allenfalls ein dumpfes Druckgefühl im Oberbauch.

  • Autoimmunphänomene wie Autoimmunhämolyse, Autoimmunthrombozytopenie oder Pure Red Cell Aplasia (6, 27). Auftreten bei ca. 20–30 % der Pat. im Verlauf der Erkrankung.

  • !

    Im Fall eines Ikterus an Hämolyse denken.

Diagnostik

Richtlinien
Richtlinien zu Diagnostik und Therapie sind CLLDiagnostikimmer wieder Gegenstand internationaler Konferenzen und sog. Consensus-Meetings. Der International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) hat in seinem Konsensuspapier eine international getragene Empfehlung publiziert [Hallek et al. 2008]. Diagnosealgorithmus Abb. 12.1.
Morphologie

Eine anhaltende Lymphozytose im peripheren Blut ist Voraussetzung für die klinische Verdachtsdiagnose einer CLL.

  • Einteilung der CLL aufgrund morphologischer Charakteristika:

    • „typische“ Form mit < 10 % prolymphozytären Zellen,

    • Mischform mit bis zu 55 % prolymphozytären Zellen.

  • !

    Übertrifft der Anteil der Prolymphozyten im Blutausstrich 55 %, liegt definitionsgemäß eine Prolymphozytenleukämie vor.

  • Gumbrecht-KernschattenGumbrecht-Kernschatten:

    • Lymphozyten, die beim Ausstreichen auf dem Objektträger zerquetscht und zerstört wurden.

    • Häufig im Blutausstrich zu finden.

    • Diese Artefakte sind nicht spezifisch für die CLL, sondern auch bei anderen leukämisch verlaufenden NHL anzutreffen.

  • Typische CLL-ZellenCLL-Zellen:

    • Kleine lymphatische Zellen mit einem kompakten, scholligen Kern, der nur selten einen Nukleolus oder Kerneinschnürungen erkennen lässt.

    • Der Kern ist allenfalls von einem schmalen Zytoplasmasaum umgeben.

    • Lichtmikroskopisch zeigt das Zytoplasma keine Vakuolen.

    • Finden sich Zellen mit etwas weiterem Zytoplasma und nicht mehr zentral, sondern exzentrisch liegenden Kernen, spricht man von lymphoplasmozytoider Differenzierung.

  • !

    In solchen Fällen ist die Problematik der rein morphologischen Abgrenzung der CLL gegen andere niedrig maligne NHL besonders offenkundig, weshalb heutzutage eine zusätzliche immunphänotypische Charakterisierung der lymphatischen Zellen unbedingt zu fordern ist.

Immunphänotyp
  • Immunphänotypisierung:

    • CLLImmunphänotypisierungKann an mononukleären lymphatischen Zellen aus dem peripheren Blut, an KM-Aspiraten oder an Schnittpräparaten von LK erfolgen.

    • Sie dient der Absicherung der Diagnose und der Abgrenzung gegenüber anderen lymphoproliferativen Erkrankungen.

  • Befunde:

    • In allen Fällen findet sich eine klonale Expansion reifer lymphatischer Zellen der B-Zell-Reihe. Damit verbunden ist eine Leichtkettenrestriktion, d. h. eine einseitige Verschiebung des Verhältnisses der Immunglobulinleichtketten-κ zu den Immunglobulinleichtketten-λ.

    • Dennoch wird auch bei der CLL immer eine Koexpression des ansonsten als T-Zell-Marker geltenden Epitops CD5 gefunden. Die Abgrenzung erfolgt über ein spezielles Markerprofil (Tab. 12.7). Die früher als T-CLL bezeichnete seltene Variante wird nach derzeit gültiger Klassifikation als T-PLL (T-Zell-Prolymphozytenleukämie) bezeichnet. Sie besitzt, ebenso wie die B-PLL, eine schlechtere Prognose als die CLL.

Knochenmarkzytologie und -histologie
  • Zur Diagnosesicherung nicht zwingend notwendig. Jedoch Einschätzung des Infiltrationsgrads und Beurteilung der Resthämatopoese möglich.

  • Indiziert zur Klärung der DD der Thrombozytopenie im Verlauf einer CLL: verminderte Megakaryopoese oder erhöhter Verbrauch von Thrombozyten in der Peripherie.

Lymphknotenhistologie
Zur Diagnosesicherung i. d. R. nicht notwendig. Kann jedoch bei nicht eindeutiger Morphologie im peripheren Blut und immunphänotypisch zweifelhafter Zuordnung zur Klärung der DD beitragen.
Bildgebende Verfahren
  • Rö-Thorax:

    • Eingangsdiagnostik,

    • bessere Einschätzung der klinischen Gesamtsituation, Erkennung mediastinaler und hilärer Lymphome.

  • Abdomensonografie:

    • routinemäßiger Bestandteil sowohl der Eingangsdiagnostik als auch der Verlaufskontrollen.

    • Objektivierung von Leber- und Milzgröße, Erkennung einer intraabdominellen und/oder retroperitonealen Lymphadenopathie.

  • CT-/MRT-Thorax/-Abdomen: nur in Einzelfällen und dann meist im Rahmen anderer Fragestellungen indiziert.

Therapeutische Strategie

Die Diagnose der CLL bedingt per se keine Therapie. CLLTherapie

Da überwiegend ältere Pat. betroffen sind und – abgesehen von der allogenen SZT – kein kurativer Ansatz zur Verfügung steht, ist bei der Wahl der Therapie in besonderem Maße die individuelle Situation des Pat. zu beachten.

Für die große Mehrheit der Pat. stellt die CLL eine inkurable Erkrankung dar. Die therapeutische Strategie verfolgt damit – wenngleich durchaus mit unterschiedlicher Intensität – als Ziel eine rasche Symptomenkontrolle, eine größtmögliche Tumormassenreduktion und ein möglichst langes PFS. Eine kurative Option verspricht zurzeit allein die allogene Blutstammzelltransplantation, die allerdings für die CLL noch optimiert werden muss und daher vorerst als experimentelles Verfahren zu gelten hat. Auch intensivierte Protokolle mit Kombinationschemotherapien plus monoklonalen Antikörpern können molekulare komplette Remissionen induzieren. Diese intensiven Therapieschemata sollten jedoch den biologisch „jungen“, d. h. durch Komorbiditäten nicht belasteten, Patienten vorbehalten sein. Eine molekulare komplette Remission („minimal residual disease“ Negativität) ist zwar statistisch mit einem längeren PFS verknüpft, jedoch nicht mit einem verlängerten Gesamtüberleben (OS). Dies wird verständlich angesichts der heutzutage verfügbaren effektiven Zweitlinientherapien.
Realistisches Ziel der Therapie bleibt in erster Linie die Verlängerung des symptomlosen, im klinischen Sinne weitgehend krankheitsfreien Überlebens. Die Verlängerung des OS bleibt dessen ungeachtet natürlich die Herausforderung, der sich jede therapeutische Neuentwicklung stellen muss.
Indikationen zur Therapie:
  • B-Symptome: Ungewollter Gewichtsverlust, Nachtschweiß und krankheitsbedingtes Fieber („Tumorfieber“) gelten gemeinhin als unabhängige Therapieindikation.

  • Stadium der Erkrankung:

    • Stadium Binet A: allgemein keine Therapieindikation. Eine Ausnahme stellt ein rascher Progress mit sehr kurzer (< 6 Mon.) Lymphozytenverdopplungszeit dar.

    • Stadium Binet B: keine unbedingte Therapieindikation, es sei denn, klinisch zeigen sich Zeichen des Progresses, z. B. eine zunehmende Organomegalie, mit Gefahr der lokalen Obstruktion.

    • Stadium Binet C: Hier wird (im internationalen Konsens) eine Therapieindikation gesehen.

  • Autoimmunphänomene: In Abhängigkeit vom Ausmaß der Autoimmunphänomene wird man die Indikation zur immunsuppressiven Therapie stellen. Nicht jede chron. Autoimmunhämolyse oder Autoimmunthrombozytopenie bedarf der sofortigen Therapie. Die Indikation ist jedoch gegeben bei klinisch symptomatischer Anämie oder progredienter Thrombozytopenie mit Blutungsgefahr.

  • Ungünstiges Risikoprofil: Das Vorhandensein ungünstiger Prognosefaktoren (12.4.17) stellt für sich allein genommen keine Indikation zur Therapie dar. Die präemptive Therapie von Pat. im Stadium Binet A mit ungünstigen Prognosefaktoren bleibt prospektiven Studien vorbehalten und kann zurzeit für den klinischen Alltag nicht empfohlen werden. Eine sehr schwierige Beratungssituation ergibt sich für jüngere Pat. in einem frühen Krankheitsstadium mit ungünstigem zytogenetischem Risikoprofil. Hier sollte im individuellen Fall die Beratung durch ein Transplantationszentrum erfolgen.

Chemotherapie

Als lymphoproliferativeCLLChemotherapie Systemerkrankung ist die CLL eine Domäne einer medikamentösen Therapie. Aufgrund der überzeugenden Datenlage gilt derzeit eine Kombination aus „klassischer“ Chemotherapie mit einem Anti-CD20-Wirkstoff als Standard.

Wegen der sehr differenzierten Einsatzmöglichkeiten und der verschiedenen Kombinationsoptionen gehört die Therapie des Pat. mit CLL in die Hände des Hämatologen. Das Einbringen von Pat. in eine der multizentrischen Therapieoptimierungsstudien ist anzustreben (Deutsche CLL-Studiengruppe; Studienzentrale: Medizinische Klinik I, Universität Köln).

Bei den überwiegend älteren Pat. muss eine Abwägung zwischen einer hohen Remissionswahrscheinlichkeit mit einer intensiven Kombinationschemotherapie gegen die NW-Risiken (insbes. Infekte durch die Immunsuppression) erfolgen.

Chemotherapeutika der ersten Wahl:
  • Chlorambucil, Fludarabin, Bendamustin (Tab. 12.8). Chlorambucil hat sich gegenüber Fludarabin hinsichtlich der Remissionsraten als unterlegen erwiesen. Insbes. beim älteren Pat. zeigt es jedoch keine Unterlegenheit im PFS und OS [Eichhorst et al. 2009]. Deshalb bleibt es aufgrund der unkomplizierten oralen Applikation und in Anbetracht der palliativen Zielsetzung für viele Pat. mit relevanten Komorbiditäten weiterhin eine Option.

  • I. v. und oral verabreichtes Fludarabin ist der oralen Therapie mit Chlorambucil hinsichtlich der Remissionswahrscheinlichkeit überlegen, ohne dass bis jetzt eine Verlängerung des Gesamtüberlebens bewiesen wäre [Catovsky et al. 2007].

  • Bendamustin hat sich in der Therapie bereits mehrfach vorbehandelter Pat. als sehr wirksam erwiesen. In der Erstlinientherapie ist es dem Chlorambucil bzgl. den Remissionsraten und dem PFS überlegen [Knauf et al. 2009].

  • Die für die Lebensqualität des Pat. wichtige Zeitspanne bis zur nächsten Therapie wird durch Bendamustin gegenüber Chlorambucil etwa verdreifacht [Knauf et al. 2012].

  • Zwar sind mit Kombinationen höhere Remissionsraten zu erzielen, doch ist unbedingt das Nebenwirkungsprofil gegenüber dem therapeutischen Nutzen abzuwägen! Beim älteren, d. h. beim häufig komorbiden Patienten, und bei Therapien außerhalb kontrollierter Studienprotokolle ist initial eine Monotherapie, erweitert um einen Anti-CD20-Antikörper (z. B. Rituximab), vorzuziehen.

  • !

    Die o. g. genannten Kombinationen (Tab. 12.8) sollten in der Erstlinientherapie nur nach sorgfältiger Prüfung der Belastbarkeit des Pat. zum Einsatz kommen.

Therapie mit monoklonalen Antikörpern

Alemtuzumab (Campath, Anti-CD52)

Dieser AK wurdeAlemtuzumabCLL in der Zwischenzeit vom Hersteller für die Indikation CLL vom Markt genommen; er ist jedoch für individuelle Behandlungssituationen (insbes. bei Vorliegen einer del17p) über ein spezielles Antragsverfahren weiterhin verfügbar. Eine Notwendigkeit hierfür ergibt sich aber so gut wie nicht mehr, da für eine CLL mit del17p und/oder einem mutierten TP53-Genlocus mit Ibrutinib und Idelalisib (s. u.) andere Optionen zugelassen sind.

Rituximab (Anti-CD20)
  • Wird überwiegendRituximabCLL in Kombination mit Zytostatika eingesetzt. Als Monotherapeutikum hat es bei der CLL kaum einen Stellenwert.

  • Die Remissionsraten und das PFS lassen sich durch Zugabe von Rituximab steigern.

  • In Kombination mit Fludarabin plus Cyclophosphamid (FC-R-Schema) für belastbare Pat. momentan das Schema der „ersten Wahl“ mit einer Gesamtansprechrate von ca. 90 % und einer Rate an kompletten Remissionen von ca. 44 % [Hallek et al. 2008]. Auch in Kombination mit Bendamustin (BR-Schema) sehr effektiv, dabei mit einer geringen Infektionsrate belastet [Fischer et al. 2012].

  • Das T-Zell-Kompartiment wird von Rituximab nicht tangiert.

  • Dosierung: 375 mg/m2 KOF langsam (über 2–4 h) i. v., jeweils am Tag vor der Chemotherapie. In einigen Protokollen wird ab Zyklus 2 eine Dosis von 500 mg/m2 KOF empfohlen.

  • !

    Hinweis für den ersten Zyklus: Die Aufteilung in eine „Testdosis“ von 50 mg an einem Tag und die restliche Gesamtdosis am folgenden Tag hat sich bewährt.

Obinutuzumab (Anti-CD20)
  • !

    In einerObinutuzumabCLL prospektiv randomisierten Studie hat sich dieser AK in Kombination mit Chlorambucil dem Rituximab (ebenfalls zusammen mit Chlorambucil) hinsichtlich der Ansprechrate (Gesamtansprechen und komplette Remissionen) sowie dem PFS als überlegen gezeigt [Goede et al. 2013]. Dabei wurde Obinutuzumab in einer fixen Dosis von 1.000 mg verabreicht.

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    Hinweis für den 1. Zyklus: Im Rahmen der o. g. Zulassungsstudie wurden starke Unverträglichkeitsreaktionen bei der Erstapplikation bei ca. ¼ der Pat. beobachtet. Die Aufteilung in eine „Testdosis“ (z. B. 100 mg) gefolgt von der restlichen Gesamtdosis am Folgetag ist dringend empfohlen!

  • !

    Die momentanen klinischen Anstrengungen zielen darauf ab, Obinutuzumab auch in Kombination mit anderen Chemotherapeutika (Bendamustin, Fludarabin, Fludarabin/Cyclophosphamid) zu etablieren.

Ofatumumab (Anti-CD20)
Dieser OfatumumabCLLAK zeigte sich bei Pat. mit einem behandlungsbedürftigen Rezidiv nach fludarabin- und rituximabhaltiger Therapie als wirksam. Sein eng gefasster Zulassungsstatus schränkt eine breite Anwendung jedoch stark ein. Sein Einsatz in der Erstlinientherapie wird in zahlreichen internationalen Studien getestet.

Jeder dieser Antikörper kann als Fremdeiweiß in der Initialphase der Therapie schwere Unverträglichkeitsreaktionen hervorrufen, weshalb unbedingt eine Prämedikation mit Antihistaminika, Antipyretika und Steroiden erfolgen muss.

Prämedikation
  • Antipyretikum: z. B. Paracetamol 500–1.000 mg p. o.

  • Antihistaminikum: z. B. Clemastin 2 mg i. v.

  • Steroid: z. B. Prednisolon 0,5–2 mg/kg KG i. v. Inbes. bei der Gabe von Campath und Obinutuzumab sowie bei bekannter allergischer Disposition wird initial mit einer hohen Dosis des Steroids prämediziert. Bei guter Verträglichkeit kann die Steroiddosis bei nachfolgenden Gaben reduziert werden. Bei diabetischer Stoffwechsellage, arterieller Hypertonie oder dysphorischen NW ist individuell zu dosieren.

Therapieabfolge
Die Wahl der Therapie richtet sich nicht nur nach der Krankheitsdynamik, sondern auch nach der Schwere eventuell vorhandener Begleiterkrankungen sowie der Lebenserwartung des Patienten.

Vor dem Einleiten einer Therapie wird (unbhängig von der Therapielinie) die Erhebung eines zytogenetischen Status dringend empfohlen! Die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer del17p/TP53-Mutation steigt mit jedem Rezidiv. Dies hat Konsequenzen für die Auswahl der Therapie!

Eine Zuordnung in eine der drei wesentlichen Gruppen wird empfohlen:
  • „Go go“: keine beeinträchtigenden Begleiterkrankungen.

  • „Slow go“: relevante Beeinträchtigung, intensive Therapie kontraindiziert.

  • „No go“: Gebrechlichkeit, eng limitierte Lebenserwartung.

  • Erstlinientherapie:

    • „Go go“: FC-R oder BR.

    • In einer prospektiv randomisierten Studie bei biologisch „jungen“ Pat. (medianes Alter: 62 J., keine wesentlichen Begleiterkrankungen, gute Nierenfunktion) hat sich bei gleicher Ansprechrate FC-R gegenüber BR hinsichtlich der Rate an kompletten Remissionen und dem PFS als überlegen gezeigt. Allerdings war FC-R mit einer deutlich höheren Rate an schweren Infektionen (auch noch Wochen nach Ende der Therapie!) verbunden. Daneben ergab sich trotz der Randomisierung ein statistisches Ungleichgewicht zuungunsten des BR bzgl. der Altersverteilung und des Mutationstatus im Immunglobulin-Schwerketten-Gen (starker Prädiktor für PFS) [Eichhorst et al. 2016].

    • Für die „Jungen und Fitten“ wird, bei Abwägung der statistischen Problematik und des Infektionsrisikos, FC-R als Erstlinientherapie empfohlen, für Pat. ab dem 65. Lj. ist BR vorzuziehen.

    • „Slow go“: Chlorambucil ± Rituximab oder Chlorambucil + Obinutuzumab oder Bendamustin ± Rituximab.

    • „No go“: Beschränkung auf supportive Maßnahmen, ggf. orales Alkylans.

  • Zweitlinientherapie: Falls es der klinische Zustand des Pat. zulässt, Kombinationstherapie, z. B. Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab oder Bendamustin + Rituximab oder Wiederholung der Erstlinientherapie (bei langer erster Remission).

  • Möglicherweise wird künftig Rituximab durch Obinutuzumab ersetzt werden.

  • Für die Zweit- und Drittlinientherapie ist der Einsatz von Ibrutinib oder Idelalisib zu erwägen (s. u.).

Im Fall einer PLL sollte primär eine Kombinationstherapie (z. B. FC-R) zum Einsatz kommen. In Analogie zu anderen höher malignen NHL (13) ist bei der PLL und ebenso beim Richter-Syndrom auch eine primäre Therapie mit einem anthrazyklinhaltigen Schema (z. B. CHOP + R) zu erwägen. Bei der T-PLL ist eine Therapie mit Alemtuzumab bereits in der ersten Linie durchaus gerechfertigt.
Vorliegen einer del17p/Mutation TP53
Es handelt sich um eine spezielle Situation, bei der die üblichen Therapien mit FC-R, R-Benda oder Obinutuzumab-Chlorambucil ein nur kurzes Ansprechen auf die Behandlung erwarten lassen. Es besteht die Indikation für den Einsatz eines Signaltransduktionshemmers (12.4.11).

Inhibition der Signaltransduktion

Von CLLSignaltransduktioninhibitorenbesonderem Interesse sind Substanzen, die durch eine gezielte Inhibition des Signaltransduktionswegs zur Apoptose maligner Zellen führen. Damit eröffnet sich die Möglichkeit einer „chemotherapiefreien“ Therapie insbes. bei der CLL und anderen NHL. Zahlreiche Daten aus Phase-II-Studien belegen die Wirksamkeit dieses neuen Prinzips. Derzeit werden einige dieser Substanzen in randomisierten Phase-III-Studien weiter evaluiert bzw. stehen vor der klinischen Zulassung:
  • Hemmung der Bruton's Tyrosinkinase (BTK, z. B. durch Ibrutinib): In einer Kohorte von 85 vorbehandelten Pat. konnte mit einer Monotherapie eine Gesamtansprechrate von 71 % (68 % partielle Remissionen) erzielt werden, wobei insbes. del17p weder das Ansprechen auf die Therapie noch das PFS beeinflusste [Byrd et al. 2013]. Die Substanz ist sowohl für die Erstlinientherapie als auch im Rezidiv zugelassen. Zu beachten ist die Interaktion mit der Plättchenfunktion mit dem Risiko einer erhöhten Blutungsneigung!

  • Hemmung der PI3 K-Kinase (z. B. durch Idelalisib): In Kombination mit Rituximab konnte eine Ansprechrate von 97 % mit 19 % kompletten Remissionen in der Erstlinientherapie von 64 Pat. gezeigt werden [O'Brien et al. 2013]. Die Kombination von Idelalisib mit Chemotherapie ist Gegenstand klinischer Studien. Insbesondere bei Vorliegen einer del17p hat sich Idelalisib als sehr wirksam erwiesen. Wegen unerwarteter schwerer NW (speziell pulmonal, gastrointestinal und hepatisch) in der breiteren Anwendung wurde Idelalisib vorübergehend aus der Erstlinientherapie zurückgezogen. Bei seinem Einsatz ist unbedingt auf eine Prophylaxe gegenüber atypischen Keimen (z. B. mit Co-trimoxazol) zu achten.

  • Hemmung von Bcl2 (z. B. durch ABT-199): Bei 56 vorbehandelten Pat., davon 16 mit del17p, konnte eine Gesamtansprechrate von 85 % mit 13 % kompletten Remissionen induziert werden [Seymor et al. 2013]. Mit der Zulassung ist 2017 zu rechnen.

Die hohe Wirksamkeit dieser Substanzen als Monotherapeutika gab Anstoß für zahlreiche Kombinations- und Sequenzstudien, wobei sowohl Kombinationen mit Chemotherapeutika als auch chemotherapiefreie Ansätze geprüft werden. Unsicherheit besteht jedoch noch hinsichtlich eventueller negativer Langzeiteffekte und der Dauer der Therapie.

Immunmodulation

Unabhängig CLLImmunmodulationImmunmodulation, CLLvom zytogenetischen Risikoprofil konnten mit Lenalidomid Remissionen bei vorbehandelten Pat. erzielt werden. Angesichts der vielfältigen anderen Optionen bleibt der Stellenwert von Lenalidomid in der Therapie der CLL derzeit unklar.

Stammzelltransplantation

Hochdosistherapie mit nachfolgender ASCT: CLLStammzelltransplantationStammzelltransplantationCLL
  • Bei jüngeren Pat. als Therapieoption geprüft. Zwar konnten hohe Remissionsraten erzielt werden, die Verlängerung der Überlebenszeit ist aber wohl nur für eine kleine Subgruppe (jünger als 65 J., keine wesentlichen Begleiterkrankungen, wenige Vortherapien, chemotherapiesensible Erkrankung) realistisch, da das Verfahren vorläufig nicht als kurativ gelten kann.

  • Angesichts der hohen und lang anhaltenden Remissionsraten mit monoklonalen AK in Kombination mit Chemotherapie besteht zurzeit außerhalb von Studien keine Indikation für eine ASCT.

Allogene Stammzelltransplantation:
  • Derzeit das einzige Verfahren mit kurativer Zielsetzung [Gribben 2009].

  • Wegen der hohen Begleittoxizität und des Risikos einer stark beeinträchtigten Lebensqualität infolge einer (chron.) GvHD bleibt diese Therapieform vorerst noch experimentell. Für die kleine Gruppe der jungen Pat. mit ungünstigen Prognosefaktoren (12.4.17) sollte die allogene Tx jedoch in Betracht gezogen werden, insbes. bei der Hochrisiko-Situation mit del17p/TP53-Mutation und Rezidiv oder Refrakterität gegenüber Ibrutinib/Idelalisib.

Strahlentherapie

Die Strahlentherapie kommt allenfalls als ergänzende individuelle palliative Maßnahme zum Einsatz. Bei übermäßig ausgeprägter Splenomegalie oder Lymphadenopathie mit Obstruktion benachbarter Strukturen ist sie hilfreich und führt i. d. R. schnell zu einer Verringerung der lokalen Tumormasse.

Steroidtherapie

Die früher gängige Addition von Steroiden zur Chemotherapie (meist Chlorambucil) ist heute weitgehend verlassen worden. Die Remissionsraten lassen sich mit Steroiden nicht verbessern, dagegen steigt das Infektionsrisiko! Steroide haben daher ihren Stellenwert überwiegend in der Therapie der Autoimmunphänomene.

Splenektomie

Die Indikation zur Splenektomie muss zurückhaltend gestellt und kritisch gesehen werden. Im Fall einer steroidrefraktären Autoimmunproblematik ist sie jedoch zu erwägen.

Prognosefaktoren

Individuelle Faktoren
NebenCLLPrognosefaktoren der Stadieneinteilung (12.4.5) sind weitere individuelle Faktoren von Bedeutung. Ihre Bestimmung wird in vielen studiengerechten Behandlungsprotokollen und insbes. bei jüngeren Pat. gefordert. Die Konsequenzen für die Therapieentscheidung sind jedoch noch Gegenstand von Studien. Schon heutzutage kann aber das individuelle Risikoprofil als eine Beratungsgrundlage hinsichtlich intensiver Therapieverfahren dienen.
Klinische Parameter
  • Lymphozytenverdopplungszeit von < 6 Mon. ausgehend von einem Ausgangswert von 30/nL: harter, ungünstiger Prognosefaktor.

  • B-Symptomatik: prognostisch ungünstig. Indikator einer aktiven, behandlungsbedürftigen Erkrankung.

  • Muster der KM-Infiltration: spielt nur noch eine untergeordnete Rolle. Eine herdförmige, nichtdiffuse Infiltration war früher als prognostisch günstig erachtet worden. In Multivariatanalysen hat sich diese Einschätzung jedoch nicht halten können.

  • Transformation einer CLL in ein Richter-Syndrom: prognostisch sehr ungünstig. Beim Richter-Syndrom handelt es sich um eine außerordentlich proliferationsaktive Variante einer CLL mit rasantem Anstieg der Lymphozytenzahlen und rascher Zunahme der Tumormasse.

  • Stadium 12.4.5.

Serumparameter
Mit einer ungünstigen Prognose sind folgende Parameter vergesellschaftet:
  • Thymidinkinaseaktivität > 7 U/l.

  • β2-Mikroglobulin-Konzentration > 3,5 mg/l.

  • LDH-Aktivität > 350 U/l.

  • Erhöhte Konzentration des löslichen CD23.

Der Vorteil dieser Parameter liegt in ihrer standardisierten Messung und der geringen Störanfälligkeit der Bestimmung. Im Praxisalltag und außerhalb von kontrollierten Studien wird man sich auf LDH und ß2-Mikroglobulin beschränken.
Zytogenetik
Im Gegensatz zur störanfälligen klassischen Metaphasenbänderungstechnik erlaubt die FISH-(Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungs-)Technik eine zytogenetische Analyse auch an Interphasezellkernen, d. h. an sich nicht teilenden Zellen. Damit ist diese Technik besonders für die CLL geeignet, die sich meist mit einer sehr geringen Proliferationsaktivität präsentiert.
Zu häufigen chromosomalen Aberrationen und ihre prognostische Bedeutung Tab. 12.9.
Weitere Prognosefaktoren
Immunphänotyp
Die Expression des CD38-Epitops auf den CLL-Zellen ist als prognostisch ungünstig zu werten [Damle et al. 2000, Hamblin et al. 2000]. Die Vergleichbarkeit der quantitativen Messungen ist jedoch problematisch, sodass dieser Faktor noch keinen Eingang in die klinische Routine gefunden hat. Gleiches gilt für die Expression des Zellmarkers zap70, der Gegenstand aktueller Untersuchungen ist.
Immunglobulinmutationsstatus
Eine starke Korrelation zur Prognose besitzt der Mutationsstatus der variablen Region des Immunglobulin-Schwerketten-Gens [Damle et al. 2000, Hamblin et al. 2000]. Im Laufe der Reifung eines Lymphozyten kommt es zur „Prägung“ im Keimzentrum und zur Ausbildung von Rearrangements der Immunglobulin-Gene. Der so mutierte Lymphozyt ist „reifer“ als der nichtmutierte.
Bei der CLL lassen sich zwei Zelltypen unterscheiden: Ein „reifer“, mutierter und ein „unreifer“, nichtmutierter. Pat. mit „unreifem“ Zelltyp haben eine schlechtere Prognose als solche mit stattgehabten Mutationen. Wenngleich die prognostische Relevanz dieses Befunds statistisch stark ausgeprägt ist, kommt dieser Analyse wegen der Aufwendigkeit der molekularen Methodik im klinischen Alltag noch wenig Bedeutung zu. Im Rahmen von Therapiestudien sollte jedoch die Bestimmung des Mutationsstatus angestrebt werden. Diesem Ziel dient die Errichtung zentraler Zellbanken durch die Studiengruppen, wodurch auch Referenzuntersuchungen zur immunphänotypischen Diagnosesicherung und zur Zytogenetik ermöglicht werden.

Lymphoplasmozytisches Lymphom (LPL) und Waldenström-Makroglobulinämie

Christian Scholz und Jan Eucker

Definition

Waldenström-MakroglobulinämieLPLLymphomlymphoplasmozystisches siehe LPLVoraussetzung für die Diagnose der Waldenström-Makroglobulinämie (WM; früher Morbus Waldenström) ist der Nachweis von monoklonalem IgM-Protein und einer Infiltration des Knochenmarks durch lymphoplasmozytische Zellen im Sinne eines lymphoplasmozytischen Lymphoms (LPL). Liegt ein LPL mit einem monoklonalen Protein einer anderen Immunglobulingruppe als IgM vor, handelt es sich nicht um eine WM, jedoch trotzdem um ein LPL.

Epidemiologie

  • Inzidenz: ca. 0,3 pro 100.000 Personen.

  • Erkrankung des älteren Menschen mit einem Median im 7. Lebensjahrzehnt.

  • Männer sind häufiger betroffen als Frauen.

Pathologie

Monoklonales IgM im Serum ist für die Waldenström-Makroglobulinämie nicht pathognomonisch, leicht erhöhte Serumkonzentrationen können bei verschiedenen NHL-Subtypen und auch bei der monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) vorkommen.

Es finden sich kleine Lymphozyten, lymphoplasmozytische Lymphozyten mit reichlich basophilem Zytoplasma, aber einem lymphozytenähnlichen Kern sowie Plasmazellen. Die Kern-Plasma-Relation der lymphoplasmozytischen Zellen ist deutlich geringer als bei reifen Lymphozyten. Im Kern können sich Dutcher-Körperchen finden, die monoklonales IgM enthalten. Immunhistologisch und -zytologisch exprimieren die Zellen Oberflächenimmunglobulin (S-IgM-positiv). In ca. 50 % der Fälle findet sich eine Translokation t(9;14)(p13;q32). Des Weiteren wurde bei ca. 90 % der WM-Erkrankungen eine Mutation von MYD88 entdeckt. Auch bei IgM-negativen lymphoplasmozytischen Lymphomen wurde diese Mutation bei einem Großteil der Pat. entdeckt. MYD88 ist ein Adaptermolekül für Toll-Like-Rezeptor- oder Interleukin-1-vermittelte Signale. Des Weiteren verstärkt MYD88 die Aktivität von BTK. Der L265P-Aminosäurenaustausch ermöglicht die Komplexbildung mit der Kinase IRAK4, was schließlich zu einer Aktivierung des zellschützenden Transkriptionsfaktors NFκB führt [Treon et al. 2012]. Der Nachweis der MYD88-Mutation hilft insbes. bei Grenzfällen zur Abgrenzung von Marginalzonenlymphomen oder multiplen Myelomen, bei denen sich diese Veränderung nicht findet.

Klinik

  • Infiltration von KM, LK und Milz.

  • Extranodale Manifestationen: Lunge, Gastrointestinaltrakt, Haut.

  • Es kann aufgrund hoher Serumkonzentrationen von monoklonalem IgM zu einem Hyperviskositätssyndrom (5.1.5) oder zu Komplikationen durch Kälteagglutinine oder Kryoglobuline (hämolytische Anämie oder Akrozyanose mit Nekrosen) kommen. Koagulopathien können durch die Bindung von IgM an Gerinnungsfaktoren oder Thrombozyten auftreten. Paraneoplastische Polyneuropathien sind eine weitere Manifestation.

Diagnostik

Die DiagnostikLPLDiagnostikWaldenström-MakroglobulinämieDiagnostik sollte insbes. ein Differenzialblutbild sowie die Bestimmung von β2-Mikroglobulin, Albumin, der Immunglobuline IgM, IgG und IgA im Serum sowie eine Serum-Elektrophorese und eine Serum-Immunfixation umfassen. Falls es Hinweise auf eine hämolytische Anämie gibt, sollten Kälteagglutinine und Kryoglobuline bestimmt werden und ein Coombs-Test erfolgen. Das Vorhandensein von Kälteagglutininen oder Kryoglobulinen kann die Messung des Immunglobulin-Absolutwerts beeinflussen. Die Serumviskosität korreliert nicht zwingend mit dem Schweregrad der Hyperviskosität und muss daher nicht notwendigerweise bestimmt werden. Die Untersuchung des Augenhintergrunds ist häufig aussagekräftiger. Hier zeigt sich bei kritischer Hyperviskosität eine Rollenbildung in den Venen der Retina. Bei Vorliegen einer peripheren Neuropathie können Anti-Myelin-assoziierte Glykoproteine des Antigangliosids M1 und Anti-Sulfatid-IgM-AK vorhanden sein. Außerdem findet man gelegentlich eine Vergesellschaftung mit einer AL-Amyloidose.
In der Durchflusszytometrie findet man Positivität für die B-Zell-Antigene CD19, CD20, CD22, CD79a, des Weiteren häufig für CD25 und CD38 sowie für membrangebundenes und zytoplasmatisches IgM, aber Negativität für CD5, CD10 und CD23.
Eine Lymphadenopathie und/oder eine Organomegalie sollte sonografisch oder per CT festgestellt werden. Gonadenfunktion und fertilitätserhaltende Maßnahmen 11.6.

Für die Diagnose der WM müssen folgende Kriterien erfüllt sein:

  • Nachweis eines monoklonalen Immunglobulin M.

  • ≥ 10 % der kernhaltigen Zellen des KM haben eine plasmozytoide oder plasmazelluläre Differenzierung

  • Folgender Immunphänotyp: membrangebundenes IgM, CD19, CD20, CD22, CD79a, die plasmozytische Komponente ist CD38- und CD138-positiv

Komplikationen

  • Hyperviskositätssyndrom (5.1.5),

  • autoimmunhämolytische Anämie,

  • KM-Insuffizienz mit Infektionen, Blutungen und Anämie,

  • Transformation in ein aggressives Lymphom.

Therapie

Die Pat. werden nichtLPLTherapieWaldenström-MakroglobulinämieTherapie automatisch bei Diagnose therapiert. Häufig erfolgt zunächst watch and wait. Eine Therapieeinleitung erfolgt, sobald Pat. symptomatisch werden. Folgende Veränderungen begründen eine Therapieindikation:
  • Ausgeprägte Zytopenie (Hb ≤ 10 g/dl, Thrombozyten < 100.000/µl als Richtwert).

  • Ausgeprägte B-Symptome.

  • Symptomatische Hyperviskosität (klinische Einschätzung ggf. unter Berücksichtigung des Befunds einer Augenhintergrundspiegelung oder der Serumviskositätsmessung). Klinische Zeichen sind u. a. Nasenbluten, Sehstörung, Kopfschmerzen, Schwindel und Sensibilitätsstörung.

  • Symptomatische Kälteagglutinine oder Kryoglobuline.

  • WM- oder LPL-induzierte Neuropathie.

Bei Hyperviskositätssyndrom ist eine anfängliche Plasmapherese eine wichtige Ergänzung zur anschließend durchgeführten Chemoimmuntherapie. Ein wirksames und gut verträgliches Therapieregime, weil nicht myelosuppressiv, ist Rituximab, Cyclophosphamid, Dexamethason (DCR) alle 21 Tage für 6 Mon. (Tab. 12.10). Hiermit betrug die Gesamtansprechrate 74 % (CR 7 %), das 2-Jahres-PFS 67 % sowie die 2-Jahres-OS 90 % [Dimopoulos et al. 2007].
Eine Alternative ist Rituximab-Bendamustin (Tab. 12.3). RituximabRituximabWaldenström-Makroglobulinämie ist auch als Monotherapie wirksam. Es kann jedoch insbes. bei hohen IgM-Spiegeln bei Erstgabe zu einem krisenhaften Anstieg von IgM mit Hyperviskosität führen. Daher sollte in solchen Fällen entweder zunächst eine Plasmapherese durchgeführt oder mit der Chemotherapie ohne Rituximab begonnen werden. Eine Therapie mit Bortezomib und Rituximab erreichte bei vorbehandelten Pat. eine Gesamtansprechrate (ORR) von 51 % und ein PFS von 16 Monaten.
Ansprechen berücksichtigt folgende Parameter: Serum-IgM, Lymphadenopathie, Splenomegalie. Wobei der Serumimmunglobulinspiegel wie beim multiplen Myelom und die restlichen Parameter wie bei der CLL bewertet werden.

Erfolgskriterien der International Working Group für WM:

  • Komplettes Ansprechen (CR): unauffällige Immunfixation (IF), Normalisierung des Serum-IgM, kein Hinweis auf KM-Infiltration, völlige Rückbildung aller extramedullären Manifestationen (LK, Milz etc.), keine Symptome der WM. Die IF muss 6 Wo. später wiederholt werden.

  • Sehr gute partielle Remission (VGPR): ≥ 90 % Reduktion des monoklonalen IgM im Serum, völlige Rückbildung aller extramedullären Manifestationen, keine Symptome der WM, keine neuen Läsionen oder Symptome der WM.

  • Partielle Remission (PR): ≥ 50 %, aber < 90 % Reduktion des monoklonalen IgM im Serum, ≥ 50 % Rückbildung der extramedullären Manifestationen, keine neuen Läsionen oder Symptome der WM.

  • Geringes Ansprechen (MR): ≥ 25 %m aber < 50 % Reduktion des monoklonalen IgM im Serum, keine neuen Läsionen oder Symptome der WM.

  • Stabile Erkrankung (SD): < 25 % Reduktion, aber < 25 % Anstieg des monoklonalen IgM, keine neuen Läsionen oder Symptome der WM.

  • Progrediente Erkrankung: ≥ 25 % Anstieg des monoklonalen IgM, ausgehend vom tiefsten Wert nach Therapiebeginn, neue Läsionen oder Symptome der WM.

Pat. mit WM erreichen im Gegensatz zu anderen Lymphomen mit den eingesetzten Regimen nur selten eine komplette Remission, weil sich das Immunglobulin meistens nicht völlig normalisiert. Im Rahmen der Nachsorge sollte für die ersten 2 J. alle 3 Mon. und für 3 weitere Jahre alle 6 Mon. sowie anschließend jährlich neben Anamnese und körperlicher Untersuchung ein Differenzialblutbild, eine Basischemie und eine Bestimmung des betroffenen Immunglobulins im Serum erfolgen. Auf Hinweise auf ein Zweitmalignom sowie eine Transformation in ein hoch malignes Lymphom sollte geachtet werden.
Für eine Rituximab-Erhaltungstherapie gibt es lediglich retrospektiv erhobene Daten, die einen Benefit bzgl. des Gesamtüberlebens nahelegen.
Im Rezidiv wurden mit dem – u. a. für diese Indikation zugelassenen – BTK-Hemmer Ibrutinib insbes. bei Pat. mit einer MYD88 L265P-Mutation hohe Remissionsraten und eine lange Remissionsdauer erreicht. Alternativ kann bei längerer Remissionsdauer (> 12–24 Mon.) das ursprünglich verwandte Regime erneut zum Einsatz kommen, sofern wieder eine Therapieindikation, wie oben beschrieben, vorliegt. Bei aggressiven Verläufen stellt ähnlich wie beim Frührezidiv eines FL eine HDT mit einer ASCT eine mögliche Alternative dar, für deren Wertigkeit jedoch sehr wenig Daten vorliegen.

Prognose

Im Rahmen einer prospektiven LPLPrognoseWaldenström-MakroglobulinämiePrognoseAnalyse von 587 Pat. mit WM wurde ein Risiko-Score enwickelt: International Prognostic Scoring System for Waldenström's Macroglobulinemia (ISSWM) [Morel et al. 2009]. Sämtliche Pat. hatten einen Therapiegrund (Zytopenie, B-Symptome, Organomegalie, Hyperviskosität und andere IgM-abhängige Symptome) und wurden zum Zeitpunkt der Erstlinientherapie erfasst. Therapiebeginn war vor 2002.
Der ISSWM umfasst folgende Risikofaktoren:
  • Alter: > 65 Jahre.

  • Hb: ≤ 11,5 g/dl.

  • Thrombozyten: ≤ 100.000/µl.

  • β2-Mikroglobulin im Serum: > 3 mg/dl.

  • Monoklonales Protein im Serum: > 70 g/l.

Niedriges Risiko: 0–1 Risikofaktoren außer Alter. Intermediäres Risiko: 2 Risikofaktoren oder Alter > 65 Jahre. Hohes Risiko: > 2 Risikofaktoren. Das mediane Überleben lag in dieser Untersuchung bei 143, 99 bzw. 44 Monaten. Diese Zahlen berücksichtigen jedoch nicht die neueren Therapien.Marginalzonen-B-Zell-Lymphom siehe MZL

Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (MZL)

Christian Scholz und Jan Eucker

Definition

MALT-LymphomeLymphomMALT- siehe MALT-LymphomeMarginalzonenlymphome (MZLMZL) umfassen drei verschiedene Subtypen:
  • extranodales Marginalzonen B-Zell-Lymphom vom mucosa associated lymphoid tissue (MALT-)Typ,

  • nodales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom,

  • splenisches Marginalzonen-B-Zell-Lymphom.

Epidemiologie

Die extranodalen MALT-Lymphome machen ca. 5 % aller NHL aus. Ca. 50 % aller MALT-Lymphome sind gastralen Ursprungs. Nodale MZL sind seltener und umfassen lediglich 1 % aller B-Zell-Lymphome.

Pathologie

Der Nachweis des MALT-Lymphoms beruht auf den morphologischen Charakteristika und der Monoklonalität. Jedoch bedeutet der Monoklonalitätsnachweis nicht in jedem Fall schon malignes Verhalten, denn im Frühstadium sind die MALT-Lymphome in vielen Fällen noch von Stimulation abhängig. Bei gastralen MALT-Lymphomen erfolgt die Stimulation durch Helicobacter (H.) pylori, aber auch andere MALT-Lymphome sind z. T. mit pathogenen Organismen oder Autoimmunerkrankungen assoziiert, z. B. das MALT-Lymphom der Tränendrüse mit Chlamydia psittaci, das der Haut mit Borrelia burgdorferi, das des Dünndarms mit Campylobacter pylori oder das der Speicheldrüse bzw. der Schilddrüse mit dem Sjögren-Syndrom bzw. der Hashimoto-Thyreoiditis.
Das MALT-Lymphom besteht typischerweise aus kleinen lymphatischen Zellen. Sie infiltrieren Randpartien (Marginalzonen) reaktiver B-Zell-Follikel. Im fortgeschrittenen Stadium ist es nicht immer möglich, einen primär extranodalen Befall von einem generalisierten nodalen Lymphom mit Organbeteiligung zu unterscheiden.

Klassifikation

Während die MZL generell nach der Klassifikation von Ann Arbor eingeteilt werden, bilden die gastralen MALT-Lymphome eine Ausnahme. Bei ihnen gilt die sog. Musshoff-Klassifikation (Tab. 12.11).

Pathogenese

In vielen Fällen besteht eine länger andauernde chron. Entzündung durch ein pathologisches Agens wie etwa H. pylori im Fall des gastralen MALT-Lymphoms. Häufiger auch eine gleichzeitig bestehende Autoimmunerkrankung.
Zu zytogenetischen Aberrationen, die häufig mit MALT-Lymphomen assoziiert sind, gehören eine Trisomie des Chromosoms 3 sowie eine Translokation t(11;18)(q21;q21).

Klinik

Im Unterschied zu anderen Lymphomen befinden sich bei Diagnosestellung der überwiegende Teil aller extranodalen MZL in einem lokalisierten Stadium (Stadien I und II1E).

  • Klinische Symptomatik des MALT-Lymphoms:

    • I. d. R. Symptome, die mit dem befallenen Organ assoziiert sind.

    • Bei gastrointestinalen MALT-Lymphomen reichen die Symptome von Oberbauchbeschwerden, Schmerzen, Erbrechen oder gastrointestinalen Blutungen über Diarrhö und Obstipation bis zum Ileus.

  • In ca. 10 % der Fälle findet sich ein multilokulärer Befall des Gastrointestinaltrakts, der bei der Diagnostik berücksichtigt werden muss.

  • Aggressive Lymphome des Gastrointestinaltrakts haben eine deutlich größere Tendenz zum organüberschreitenden Wachstum.

Diagnostik

Endoskopie
Bei V. a. ein MALT-LymphomMALT-LymphomeDiagnostik des Magens sind eine Ösophagogastroduodenoskopie sowie eine Koloskopie obligat. Endoskopisch findet sich kein einheitliches Bild: Das Lymphom kann sowohl exulzerierend als auch erosiv oder polypös wachsen. Selbst eine scheinbar unauffällige Mukosa kann vorliegen. Es sind multiple Stufenbiopsien auch nicht befallener Areale erforderlich (sog. Mapping). Hierbei erfolgen mind. 10 Biopsien aus makroskopisch auffälligen Arealen und je 4 aus unauffälligen Arealen des Antrums und des Korpus sowie 2 aus dem Fundus. Es sollte je eine Biopsie aus Korpus und Antrum für den Ureaseschnelltest zum Nachweis eines H.-pylori-Befalls erfolgen. Auch bei der Koloskopie werden Stufenbiopsien vorgenommen.
Sonografie
Zusätzlich zur Endoskopie erfolgt eine Endosonografie des Magens, da diese die Beurteilung der Magenwandschichten und perigastrischer Lymphknoten ermöglicht.
Immunphänotypisierung
Häufig IgM-Expression, Leichtkettenrestriktion, Positivität für CD19, CD20, CD22 und CD79a, Negativität für CD5, CD10 und CD23.
Weitere Diagnostik
Ansonsten erfolgt bei MALT-Lymphomen die gleiche Diagnostik wie bei nodalen Lymphomen (12.2.6). Das gilt auch für nodale und splenische Marginalzonenlymphome.

Komplikationen

Mögliche Komplikationen gastraler bzw. gastrointestinaler MALT-Lymphome umfassen:
  • gastrointestinale Blutungen,

  • Ileus,

  • Perforation des Gastrointestinaltrakts, insbes. während der Therapie.

Therapeutische Strategie

Therapiemöglichkeiten: Eradikations-,MALT-LymphomeTherapie Strahlen-, Chemo- und Immuntherapie sowie deren Kombinationen.
  • Eradikationstherapie: H. pylori bei gastralem MALT-Lymphom.

  • Strahlentherapie: potenziell kurative Therapiemöglichkeit in frühen Stadien.

  • Chemoimmuntherapie:

    • Im fortgeschrittenen Stadium Therapie der Wahl.

    • Aggressive Lymphome des Gastrointestinaltrakts werden wie nodale aggressive NHL behandelt.

  • OP: Hat nur noch bei Perforationen oder Blutungen, die sich nicht endoskopisch kontrollieren lassen, einen Stellenwert.

Stadienadaptierte Therapie gastraler MALT-Lymphome

  • H.-pylori-positives gastrales MALT-LymphomMALT-Lymphomegastrale im Stadium I oder II1E bei Pat. > 65 J.:

    • Antimikrobielle Eradikationstherapie: Beginn mit der französischen oder der italienischen Tripeltherapie (Tab. 12.12). Bei Therapieversagen Crossover, bei weiterem Versagen Quadrupeltherapie (Tab. 12.12).

    • Komplette Remission in 70–80 % der Fälle.

    • Kontrolle des Eradikationserfolgs: 4–8 Wo. nach abgeschlossener Therapie z. B. mit dem 13C-Harnstoff-Atemtest.

    • Kontrolle des MALT-Lymphoms alle 3 Monate. Die vollständige Remission des MALT-Lymphoms kann bis zu 1 J. dauern. Bei Nachweis eines Progresses im Rahmen der Kontrollen oder fehlendem Ansprechen 12 Mon. nach Eradikation sollte eine Involved-Field-Bestrahlung (IF-RT) erfolgen.

    • Kontrollen: bei erfolgreicher Eradikation bzw. Bestrahlung in den ersten 2 J. alle 3 Mon., anschließend in größeren Abständen.

  • Bei Pat. mit H.-pylori-negativem gastralem MALT-Lymphom und frühem Stadium sollte direkt eine IF-RT erfolgen.

  • Stadien III und IV: Falls H. pylori nachgewiesen wird, erfolgt eine Eradikation. Bei fehlender Therapieindikation nach den GELF-Kriterien (12.2.8) erfolgt zunächst watch and wait. Liegt eine Therapieindikation vor, erfolgt die Behandlung wie beim FL, z. B. mit Rituximab und Bendamustin [Rummel et al. 2013]. Für extranodale MZL ist jedoch möglicherweise eine weniger invasive Therapie gerechtfertigt. So wurde in einer Phase-III-Studie eine Monotherapie mit Chlorambucil (CLB; Arm A) mit einer Kombinationstherapie mit Rituximab-CLB (Arm B) [Zucca et al. 2013] und einer Monotherapie mit Rituximab (Arm C) verglichen. Die Ergebnisse aus Arm C wurden bisher nur in einem Vortrag vorgestellt [C]. Während das EFS in Arm B signifikant besser war als in Arm A (68 vs. 50 %), zeigte sich bisher kein Unterschied bzgl. des OS zwischen den drei Armen.

Prognose

Im Frühstadium des niedrig malignen MALT-LymphomsMALT-LymphomePrognose erlaubt eine H.-pylori-Eradikation häufig eine Heilung. Die 5-Jahres-Überlebensrate aller Stadien liegt bei ca. 90 %. Eine Transformation in ein aggressives Lymphom wird bei MZL insgesamt ähnlich häufig beobachtet wie beim FL und stellt neben einem Alter > 60 J., erhöhter LDH bei Erstdiagnose und dem Auftreten eines Zweitmalignoms in der multivariaten Analyse einen Risikofaktor für ein kürzeres Gesamtüberleben dar [Meyer et al. 2014]. Kontrolluntersuchungen sollten alle 3–6 Mon. in den ersten 2 J. und alle 6–12 Mon. in den anschließenden 3 J. erfolgen. Bei MALT Lymphomen des Magens sollten diese Kontrolluntersuchungen jeweils eine Gastroskopie mit Endosonografie umfassen.

Haarzellleukämie

Christian Scholz und Jan Eucker

Definition

Niedrig Haarzellleukämiemalignes NHL der B-Zell-Reihe mit kleinen B-Lymphozyten mit LeukämieHaarzell- siehe Haarzellleukämieovalen Kernen und reichlich Zytoplasma, die haarförmige Ausziehungen aufweisen.

Epidemiologie

  • Seltene Erkrankung: ca. 2 % aller Leukämien oder 1 % aller lymphoiden Neoplasien.

  • Medianes Erkrankungsalter: 55 Jahre.

Pathologie

Zytologisch sind Haarzellen kleine bis mittelgroße Zellen mit ovalem Kern ohne Nukleolen, die von reichlich Zytoplasma umgeben sind (erniedrigte Kern-Plasma-Relation). Das Zytoplasma von Haarzellen weist haarförmige, feine oder villöse Ausziehungen auf. Das Zytoplasma wirkt aber häufig wie abgerissen, mit einer zerfetzten, unregelmäßigen Begrenzung. Allerdings sind diese Haarzellen im peripheren Blut nur in einem geringen Prozentsatz nachweisbar und daher bei der typischerweise bestehenden Leukozytopenie schwer zu finden. Das Knochenmark weist häufig eine Fibrosierung auf, was bei der KM-Punktion in vielen Fällen eine sog. Punctio sicca bedingt.

Pathogenese

Ätiologie und Pathogenese sind weitgehend ungeklärt. Auch sind keine epidemiologischen Faktoren bekannt, die zum Auftreten einer Haarzellleukämie (HCL) führen. Bei HCL findet man regelhaft die V600E-Mutation der Serin-Threonin-Kinase BRAF, die auch bei anderen Malignomen, insbes. beim malignen Melanom auftritt. Interessanterweise liegt diese Mutation bei Pat. mit der Haarzellleukämievariante nicht vor.

Klinik

Bei der Trias „Splenomegalie, Panzytopenie und rezidivierende Infekte“ immer an eine Haarzellleukämie denken!

  • Im Vordergrund steht häufig eine Splenomegalie mit abdominalen Beschwerden, Abgeschlagenheit und Leistungsminderung; evtl. besteht eine Hepatomegalie.

  • Infektneigung und Blutungsneigung.

  • Lymphadenopathie: selten.

  • Sonderform: sog. Haarzellleukämievariante, die im Gegensatz zur klassischen HCL leukämisch verläuft. Es besteht eine Leukozytose; diese Haarzellen weisen Nukleolen auf.

Diagnostik

Anamnese
Insbes. nach B-Symptomatik und Infektzeichen fragen. HaarzellleukämieDiagnostik
Körperliche Untersuchung
Insbes. auf Blutungszeichen sowie Milz- und Lebergröße achten.
Labordiagnostik
  • BB: Anämie, Thrombozytopenie, Granulozytopenie, Lymphozytose.

  • Differenzialblutbild: Eine Panzytopenie im peripheren Blut ist typisch, eine Leukopenie charakteristisch. Hierbei ist eine Monozytopenie diagnostisch richtungweisend. Haarzellen sind im peripheren Blut meist nur in geringem Prozentsatz anzutreffen.

  • Oft findet man eine nicht adäquat erhöhte Retikulozytenzahl.

  • Elektrolyte, Retentionswerte, Leberfunktionsparameter, LDH, CRP, quantitative Immunglobulinbestimmung, Immunelektrophorese.

  • Durchflusszytometrie (FACS-Analyse) sowohl aus dem peripheren Blut als auch aus dem KM. Marker: Neben den Pan-B-Zell-Markern CD19+ und CD20+ sind CD11c+, CD25+ und CD103+ wegweisend. CD22+, CD79a+, CD23−, CD10− und CD5− helfen bei der Abgrenzung gegenüber anderen Lymphomen (Tab. 12.2). Bei der Haarzellleukämievariante sind zwar CD11c und CD103 positiv, es fehlt jedoch CD25.

Histologie
Eine KM-Punktion gehört stets zur Diagnostik. Es erfolgen eine zytologische, eine durchflusszytometrische und eine histologische Untersuchung. Aufgrund der häufig bestehenden KM-Fibrosierung und der daraus resultierenden Punctio sicca ist die Entnahme einer KM-Stanze zur histologischen Untersuchung besonders wichtig.
Bildgebende Diagnostik
  • Rö-Thorax,

  • Sonografie des Abdomens.

Therapiegrundsätze

Die HCL ist eine Systemerkrankung und muss HaarzellleukämieTherapiechemotherapeutisch behandelt werden. Nicht in jedem Fall ist mit der Diagnosestellung allerdings eine Therapieindikation gegeben. Von einer Therapie kann zunächst abgesehen werden, wenn folgende Befundkonstellation vorliegt:
  • Keine rezidivierenden Infekte.

  • Keine Anämiesymptomatik.

  • Keine Blutungszeichen.

  • Keine Symptome wegen Organomegalie.

  • Keine B-Symptomatik.

  • !

    Die Therapie ist jedoch zu beginnen, bevor sich eine schwere Zytopenie entwickelt.

Die früher durchgeführte Splenektomie ist heutzutage nur noch in Ausnahmefällen indiziert, z. B. bei schwerem Hypersplenismus oder Milzruptur, bei chemotherapierefraktären Pat. oder in der Schwangerschaft, um Zeit zu gewinnen, bis eine Chemotherapie begonnen werden kann.

Chemotherapie

StandardtherapieHaarzellleukämieChemotherapie ist 2-CDA (Cladribin; 12.7.9), ein Purinanalogon, mit dem sich nach einem Chemotherapiezyklus eine hohe Rate kompletter und lang anhaltender Remissionen erreichen lässt (Rate kompletter Remissionen: 80–90 %). Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass es unter dieser Behandlung zu einer lang anhaltenden Myelosuppression mit hohem Infektionsrisiko kommen kann.
Alternativ können Pentostatin und Interferon-α (IFN-α) eingesetzt werden (12.7.9). IFN-α kann eine vorbestehende Zytopenie vorübergehend verstärken, bis es dann i. d. R. nach einigen Wochen zu einer Remission und zu einer Normalisierung des BB kommt.
Bei der Haarzellleukämievariante besteht oft eine Resistenz gegenüber den o. g. Standardtherapien. Trotzdem sollte die Erstlinientherapie mit 2-CDA durchgeführt werden.
Die Überwachung des Therapieerfolgs bei der Behandlung der HCL erfolgt alle 3–6 Mon. über das periphere Blutbild. Erneute KM-Punktionen sind zur Kontrolle des Therapieerfolgs i. d. R. nicht notwendig. Im Rezidiv erfolgt eine erneute Therapie auch wieder erst bei vorliegender Behandlungsindikation. Dann sollte erneut ein Purinanalog eingesetzt werden. Häufig ist dies wieder Cladribin oder Pentostatin. Daneben gibt es Daten für den Einsatz von Rituximab.

Therapieschemata

Prognose

Vor der EntwicklungHaarzellleukämiePrognose von IFN-α und Purinanaloga betrug die mittlere Überlebenszeit 3 Jahre. Nach Therapie mit 2-CDA liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei 70–90 %. Pat. mit HZL scheinen ein gegenüber der Normalbevölkerung erhöhtes Risiko für Zweitmalignome zu haben.

Mycosis fungoides (MF) und Sézary-Syndrom

Christian Scholz und Jan Eucker

Definition

Die Mycosis Sézary-Syndromfungoides (MF) ist ein reifzelliges T-Zell-Lymphom der Mycosis fungoidesHaut. Es kommt zu dermalen und epidermalen Infiltrationen durch kleine und mittelgroße T-Zellen, typischerweise mit zerebriformem Kern. Das generalisierte Stadium der MF mit leukämischer Ausschwemmung der Lymphomzellen wird als Sézary-Syndrom bezeichnet.

Epidemiologie

Die MF ist das häufigste kutane T-Zell-Lymphom, die Inzidenz liegt bei etwa 0,6 pro 100.000 Personen pro Jahr. Zusammen mit dem Sézary-Syndrom (SS) macht die MF 70 % aller kutanen Lymphome aus. Betroffen ist das mittlere Erwachsenenalter, selten kommt die MF auch bei Kindern und Jugendlichen vor.

Stadieneinteilung

Pathologie

Im frühen Stadium ist das histologische Bild meist uncharakteristisch. Der Nachweis einer T-Zell-Monoklonalität kann die Diagnose stützen. Später, im Plaquestadium, bilden sich Infiltrate atypischer Lymphozyten (mit zerebriformen Kernen) mit den typischen Pautrier-Mikroabszessen. Die Ausschwemmung der charakteristischen Lymphozyten mit zerebriformen Kernen, sog. Lutzner-Zellen, definiert das Sézary-Syndrom.

Pathogenese

Die Ätiologie ist unbekannt. Möglicherweise spielen ein infektiöses Agens oder genetische Aberrationen eine Rolle.

Klinik

Es finden sich zunächst ekzematöse Veränderungen (Patch-Stadium), die langsam progrediente Hautplaques bilden (Plaquestadium) und anschließend allmählich in Knoten mit Ulzera übergehen (Tumorstadium). Die Progression über das Patch-Stadium hinaus erfolgt nur inkonstant. Bei Generalisation kommt es analog zu anderen niedrig malignen Lymphomen zu Lymphadenopathie und Organbefall. Darüber hinaus tritt beim Sézary-Syndrom eine leukämische Ausschwemmung auf.

In den fortgeschrittenen Stadien kann eine Transformation in ein großzelliges T-Zell-Lymphom erfolgen, was mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet ist.

Diagnostik

  • Frühe Stadien: Hautbiopsie. Sézary-SyndromDiagnostikMycosis fungoidesDiagnostik

  • Fortgeschrittene Stadien, insbes. Stadium IV: Diagnostik wie bei malignen Lymphomen (12.2.6). Im Blut können „Lutzner-ZellenLutzner-Zellen“ gefunden werden (reife Lymphozyten mit gefurchtem, zerebriformem Zellkern).

  • Typischer Immunphänotyp:

    • Positivität für CD2, CD3, CD4 und CD5,

    • Negativität für CD7 und CD8.

Therapie

Für die primärSézary-SyndromTherapieMycosis fungoidesTherapie kutanen Lymphome existieren kaum kontrollierte prospektive Therapiestudien. Allgemein gültige Richtlinien stehen somit nicht zur Verfügung. Es wird eine stadienadaptierte, eher zurückhaltende Therapie empfohlen. Die MF ist sehr strahlensensibel.
  • Stadien Ia, b:

    • PUVA-Therapie (Psoralen in Kombination mit UV-A-Radiatio; 1,2 mg Psoralen/kg KG 2 h vor UV-A-Radiatio mit 0,5–0,6 J/cm2, 3 ×/Wo.), evtl. in Kombination mit Acitretin (0,5–1 mg/kg KG).

    • Ganzkörperapplikation von topischem BCNU (Carmustin): 5 mg in Unguentum cordis für 3 Tage alle 2 Wochen.

    • Bei Progression: PUVA in Kombination mit IFN-α oder Ganzhautradiatio mit „schnellen Elektronen“ oder Methotrexat (1 × 7–20 mg/m2 KOF/Wo.).

  • Stadium II:

    • PUVA in Kombination mit IFN-α.

    • Ganzhautradiatio mit „schnellen Elektronen“.

    • Bei Progression: Chemotherapie (Chlorambucil, COP oder CHOP; 12.2.11). Auch pegyliertes liposomales Doxorubicin oder Gemcitabin sind effektiv.

  • Stadium III (einschließlich Sézary-Syndrom):

    • Extrakorporale Fotopherese. Falls keine Remission erreicht wird, zusätzlich IFN-α.

    • Methotrexat: 1 × 7–20 mg/m2 KOF/Wo.

    • PUVA in Kombination mit IFN-α. Bei Progression: Chemotherapie (z. B. Chlorambucil, COP oder CHOP, MTX, Fludarabin; 12.2.11). Auch pegyliertes liposomales Doxorubicin und Gemcitabin sind effektiv.

  • Stadium IV: Die meisten bei indolenten NHL wirksamen Chemotherapien wirken auch hier (z. B. Chlorambucil, COP oder CHOP, MTX, Fludarabin etc.; 12.2.11).

  • Bei jüngeren Pat. ist in den Stadien IIb–IV eine allogene SZT in Erwägung zu ziehen [Duarte et al. 2010]. Insbes. Niedrigrisikopatienten, definiert als max. 3 Vortherapien, wiesen eine günstigere Prognose auf. Im Gesamtkollektiv betrug die 3-Jahres-Überlebensrate 53 %, das PFS 34 %.

  • Vorgehen bei aggressiven Lymphomen: 13.

Prognose

  • Die Prognose ist vom klinischen Stadium abhängig: Sézary-SyndromPrognoseMycosis fungoidesPrognose

    • Stadium I: normale Lebenserwartung.

    • Stadium IV: mediane Gesamtüberlebenszeit von 18 Monaten.

  • Ungünstige prognostische Parameter:

    • Alter > 60 J.,

    • erhöhte LDH-Werte.

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