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B978-3-437-21214-7.00001-8

10.1016/B978-3-437-21214-7.00001-8

978-3-437-21214-7

Abb. 1.1

[W318/L157]

Bewertung des Risikos, eine febrile NeutropeniefebrileNeutropenie (FN) zu entwickeln. Mod. nach DGHO-Leitlinien zur Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (http://www.dgho.de)

Nadiradaptierte ZytostatikadosierungnadiradaptierteDosierung

Tab. 1.1
Nadir (geringste Zellzahl) im Therapieintervall Dosierung im Folgezyklus
Leukozyten/µl Thrombozyten/µl
> 2.000 > 100.000 Erhöhung um 20 %
1.000–2.000 50.000–100.000 Gleichbleibend
< 1.000 < 50.000 Verringerung um 20 %

Genäherte Abschätzung der Knochenmarkfunktion zu Beginn eines neuen Therapiezyklus und DosisanpassungAbschätzung der KnochenmarkfunktionDosisanpassung

Tab. 1.2
Dosis Leukozyten/µl (bei normalem Granulozytenanteil) Thrombozyten/µl
100 % > 3.500 > 100.000
75 % 3.000–3.500 75.000–100.000
Intervallverlängerung oder 50 % 2.500–3.000 50.000–75.000
Keine Applikation < 2.500 < 50.000

Empfohlene Dosismodifikation für vorwiegend renal eliminierte Zytostatika

Tab. 1.3
Kreatinin-Clearance (ml/min) Dosierung (% der Solldosis)
> 60 100
10–60 75–50
< 10 50–25

Die Tabelle gibt nur eine näherungsweise Empfehlung zur Dosierung. Vor Therapiebeginn ist immer die aktuelle Fachinformation des Medikaments zu beachten.

Empfohlene Dosisreduktion für vorwiegend hepatisch eliminierte Zytostatika

Tab. 1.4
Bilirubinkonzentration (mg/dl) GOT-Konzentration (mg/dl) Dosierung (% der Solldosis)
< 1,5 < 60 100
1,5–3,0 60–180 75–50
3,1–5,0 > 180 50–25
> 5,0 Individuelle Entscheidung

Bei erhöhter Aktivität der AP Reduktion der Dosis von Vinca-Alkaloiden und Podophyllotoxinen auf 50 % der Solldosis.

Die Tabelle gibt nur eine näherungsweise Empfehlung zur Dosierung. Vor Therapiebeginn ist immer die aktuelle Fachinformation des Medikaments zu beachten.

Dosierung von Azacitidin bei verminderten Zellzahlen im Knochenmark

Tab. 1.5
Zelldichte im Knochenmark (%) % Dosis im folgenden Zyklus, wenn innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist
Erholung1 ≤ 21 Tage Erholung1 > 21 Tage
15–10 100 50
< 15 100 33

1

Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5 × [Ausgangswert – Nadirwert])

Dosierung von Cabazitaxel bei Auftreten von Toxizitäten

Tab. 1.6
Nebenwirkung Dosismodifikation
  • Länger als 1 Wo. anhaltende Neutropenie Grad 3 trotz G-CSF

  • Febrile Neutropenie

Behandlungspause bis Neutrophile > 1.500/µl, dann von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren
  • Diarrhö ≥ Grad 3 oder anhaltende Diarrhö trotz Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution

  • Periphere Neuropathie ≥ Grad 2

Behandlungspause bis zur Verbesserung, dann von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren

Empfohlene Dosismodifikation von Cyclophosphamid bei eingeschränkte Nieren- bzw. Leberfunktion

Tab. 1.7
Eingeschränkte Nierenfunktion Eingeschränkte Leberfunktion
GFR (ml/min) Dosis (%) Bilirubinspiegel (mg/dl) GOT (U/l) Dosis (%)
> 60 100 < 3,0 < 180 100
10–60 75 3,1–5,0 > 180 75
< 10 50 > 5,0 > 180 Relative KI

Empfohlene Dosismodifikation von Dacarbacin bei eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion

Tab. 1.8
Eingeschränkte Nierenfunktion Eingeschränkte Leberfunktion
GFR (ml/min) Dosis (%) Bilirubin (mg/dl) GOT (U/l) Dosis (%)
> 60 100 < 1,5 < 60 100
10–60 75 1,5–3,0 60–180 75
< 10 50 3,1–5,0 > 180 50
> 5,0 Relative KI

Empfohlene Dosismodifikation von Docetaxel bei eingeschränkter Docetaxelbei eingeschränkter LeberfunktionLeberfunktion

Tab. 1.9
AP GOT (U/l) Dosis (%)
< 30 100
> 2,5-facher oberer Normwert 30–60 75
> 6-facher oberer Normwert > 60 Relative KI

Empfohlene Dosismodifikation von Doxorubicin bei eingeschränkter Doxorubicinbei eingeschränkter LeberfunktionLeberfunktion

Tab. 1.10
Bilirubin (mg/dl) GOT (U/l) Dosis (%)
< 1,5 < 60 100
1,5–3,0 60–180 50
3,1–5,0 > 180 25
> 5,0 Relative KI

Übersicht und Charakterisierung ausgewählter Zytokine

Tab. 1.11
Zytokin Synthetisierende Zellen Wirkung
IL-1 U. a. Monozyten/Makrophagen Fieber, T-Zell-Aktivierung, Makrophagenaktivierung
IL-2 T-Zellen Wachstum von T-Zellen
IL-4 T-Zellen, Mastzellen B-Zell-Aktivierung, Wachstum von T-Zellen
IL-5 T-Zellen, Mastzellen Wachstum und Differenzierung der eosinophilen Zellen
IL-6 Monozyten/Makrophagen, T-Zellen, Endothelzellen Wachstum und Differenzierung von T- und B-Zellen, Produktion von Proteinen der akuten Phase, Fieber
IL-10 Monozyten/Makrophagen, T-Zellen Entzündungshemmung, B-Zell-Stimulation
IL-12 Monozyten/Makrophagen, B-Zellen Aktivierung von NK-Zellen, Induktion der Differenzierung von CD4-T-Zellen zu TH1-Zellen
IL-13 T-Zellen Wachstum von B-Zellen, Hemmung von TH1-Zellen und der Produktion inflammatorischer Zytokine durch Makrophagen
IFN-α Monozyten/Makrophagen, B-Zellen, Fibroblasten Antiviral, antiparasitär und antiproliferativ durch Modulation der B- und T-Zell-Funktion
IFN-β Fibroblasten Aktivierung von T-Suppressorzellen
IFN-γ T-Zellen, NK-Zellen Aktivierung von Makrophagen, Produktion erhöhter Mengen von MHC-Molekülen, Abtötung von TH2-Zellen
GM-CSF Monozyten/Makrophagen, T-Zellen Stimulierung der Bildung von Granulozyten, Makrophagen und dendritischen Zellen
M-CSF Monozyten/Makrophagen Stimulierung von Wachstum und Differenzierung der myeloiden Vorläuferzellen
TNF-α Monozyten/Makrophagen, T-Zellen, NK-Zellen Lokale Entzündung, Endothelaktivierung
TGF-β Monozyten, T-Zellen Hemmung des Zellwachstums von B-Zellen, Entzündungshemmung

GM-CSF = Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor, IFN = Interferon, IL = Interleukin, M-CSF = Makrophagenkolonie-stimulierender Faktor, TGF = transformierender Wachstumsfaktor, TNF = Tumornekrosefaktor

Pamidronat-Dosierung unter Berücksichtigung des (unkorrigierten) Serumkalziumspiegels bei tumorinduzierter Hyperkalzämie

Tab. 1.12
Serumkalziumspiegel Pamidronatdosis
(mmol/l) (mg/dl) (mg)
< 3,0 < 12,0 15–30
3,0–3,5 12,0–14,0 30–60
3,5–4,0 14,0–16,0 60–90
> 4,0 > 16,0 90

Dosismodifikation von Zoledronat anhand der Zoledronatbei eingeschränkter NierenfunktionNierenfunktion

Tab. 1.13
Kratinin-Clearance (ml/min) Zoledronatdosis (mg) Menge des 5-ml-Zoledronatkonzentrats (ml)
> 60 4 5
50–60 3,5 4,4
40–49 3,3 4,1
30–39 3,0 3,8

Internistische Tumortherapie

Carsten-Oliver Schulz

  • 1.1

    Begriffsdefinitionen4

    • 1.1.1

      Präventive Therapie4

    • 1.1.2

      Adjuvante Therapie4

    • 1.1.3

      Neoadjuvante Therapie4

    • 1.1.4

      Kurative Therapie4

    • 1.1.5

      Palliative Therapie4

    • 1.1.6

      Best Supportive Care5

  • 1.2

    Zytostatische Therapie5

    • 1.2.1

      Substanzklassen und Wirkmechanismen5

    • 1.2.2

      Dosierungsprinzipien in der Zytostatikatherapie5

    • 1.2.3

      Beurteilung des Therapieerfolgs und der Toxizität10

    • 1.2.4

      Toxizitätsevaluation11

    • 1.2.5

      Therapieplanung und -durchführung11

  • 1.3

    Profile klinisch eingesetzter Zytostatika13

    • 1.3.1

      Afatinib13

    • 1.3.2

      Amsacrin14

    • 1.3.3

      Arsentrioxid15

    • 1.3.4

      Asparaginase16

    • 1.3.5

      Axitinib18

    • 1.3.6

      Azacitidin19

    • 1.3.7

      Bendamustin20

    • 1.3.8

      Bexaroten21

    • 1.3.9

      Bleomycinsulfat23

    • 1.3.10

      Bortezomib24

    • 1.3.11

      Busulfan25

    • 1.3.12

      Cabazitaxel26

    • 1.3.13

      Cabozantinib27

    • 1.3.14

      Capecitabin28

    • 1.3.15

      Carboplatin29

    • 1.3.16

      Carfilzomib30

    • 1.3.17

      Carmustin31

    • 1.3.18

      Ceritinib32

    • 1.3.19

      Chlorambucil33

    • 1.3.20

      Cisplatin34

    • 1.3.21

      Cladribin36

    • 1.3.22

      Cobimetinib36

    • 1.3.23

      Crizotinib37

    • 1.3.24

      Cyclophosphamid38

    • 1.3.25

      Cytarabin40

    • 1.3.26

      Dabrafenib41

    • 1.3.27

      Dacarbazin42

    • 1.3.28

      Dactinomycin43

    • 1.3.29

      Dasatinib44

    • 1.3.30

      Daunorubicin45

    • 1.3.31

      Decitabin46

    • 1.3.32

      Docetaxel47

    • 1.3.33

      Doxorubicin48

    • 1.3.34

      Epirubicin51

    • 1.3.35

      Eribulin52

    • 1.3.36

      Erlotinib53

    • 1.3.37

      Estramustin54

    • 1.3.38

      Etoposid55

    • 1.3.39

      Everolimus56

    • 1.3.40

      Fludarabin57

    • 1.3.41

      5-Fluorouracil58

    • 1.3.42

      Gefitinib59

    • 1.3.43

      Gemcitabin60

    • 1.3.44

      Hydroxyharnstoff61

    • 1.3.45

      Ibrutinib62

    • 1.3.46

      Idarubicin63

    • 1.3.47

      Ifosfamid64

    • 1.3.48

      Imatinib Mesilat65

    • 1.3.49

      Irinotecan66

    • 1.3.50

      Lapatinib67

    • 1.3.51

      Lenalidomid69

    • 1.3.52

      Lenvatinib70

    • 1.3.53

      Lomustin71

    • 1.3.54

      Melphalan72

    • 1.3.55

      6-Mercaptopurin73

    • 1.3.56

      Methotrexat73

    • 1.3.57

      Mitomycin C75

    • 1.3.58

      Mitoxantron76

    • 1.3.59

      Nelarabin78

    • 1.3.60

      Nilotinib78

    • 1.3.61

      Nintendanib79

    • 1.3.62

      Olaparib80

    • 1.3.63

      Osimertinib81

    • 1.3.64

      Oxaliplatin82

    • 1.3.65

      Paclitaxel82

    • 1.3.66

      Panobinostat84

    • 1.3.67

      Pazopanib85

    • 1.3.68

      Pemetrexed86

    • 1.3.69

      Pentostatin87

    • 1.3.70

      Pixantron88

    • 1.3.71

      Ponatinib89

    • 1.3.72

      Procarbazin90

    • 1.3.73

      Ruxolitinib91

    • 1.3.74

      Sorafenib92

    • 1.3.75

      Sunitinib93

    • 1.3.76

      Tegafur, Gimeracil und Oteracil94

    • 1.3.77

      Temozolomid95

    • 1.3.78

      Temsirolimus95

    • 1.3.79

      Thalidomid97

    • 1.3.80

      Thioguanin98

    • 1.3.81

      Thiotepa98

    • 1.3.82

      Topotecan99

    • 1.3.83

      Trabectedin100

    • 1.3.84

      Trametinib101

    • 1.3.85

      Treosulfan102

    • 1.3.86

      Trofosfamid102

    • 1.3.87

      Vandetanib103

    • 1.3.88

      Vemurafenib104

    • 1.3.89

      Vinblastin105

    • 1.3.90

      Vincristin106

    • 1.3.91

      Vindesin108

    • 1.3.92

      Vinflunin109

    • 1.3.93

      Vinorelbin110

  • 1.4

    Immuntherapie111

    • 1.4.1

      Aktive Immuntherapie111

    • 1.4.2

      Passive Immuntherapie113

  • 1.5

    Substanzprofile klinisch eingesetzter Antikörper114

    • 1.5.1

      Alemtuzumab114

    • 1.5.2

      Bevacizumab115

    • 1.5.3

      Blinatumomab117

    • 1.5.4

      Brentuximabvedotin118

    • 1.5.5

      Catomaxomab119

    • 1.5.6

      Cetuximab120

    • 1.5.7

      Daratumumab121

    • 1.5.8

      Elotuzumab122

    • 1.5.9

      Ipilimumab123

    • 1.5.10

      Necitumumab124

    • 1.5.11

      Nivolumab124

    • 1.5.12

      Obinutuzumab125

    • 1.5.13

      Ofatumumab126

    • 1.5.14

      Panitumumab127

    • 1.5.15

      Pembrolizumab128

    • 1.5.16

      Pertuzumab129

    • 1.5.17

      Ramucirumab130

    • 1.5.18

      Rituximab130

    • 1.5.19

      Trastuzumab132

  • 1.6

    Endokrin modulierende Therapie133

    • 1.6.1

      Antineoplastische Therapie133

    • 1.6.2

      Supportiv- und Substitutionstherapie134

  • 1.7

    Substanzprofile ausgewählter endokrin modulierender Substanzen135

    • 1.7.1

      Antiandrogene135

    • 1.7.2

      Selektive Östrogenrezeptordestabilisatoren (SERD)137

    • 1.7.3

      Aromataseinhibitoren138

    • 1.7.4

      Gestagene139

    • 1.7.5

      GnRH-Analoga140

    • 1.7.6

      GnRH-Antagonisten142

    • 1.7.7

      Selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM)143

  • 1.8

    Zytokine: Substanzklassen und Wirkmechanismen144

  • 1.9

    Profile klinisch eingesetzter Zytokine145

    • 1.9.1

      Interferon-α145

    • 1.9.2

      Interleukin-2149

  • 1.10

    Hämatopoetische Wachstumsfaktoren150

    • 1.10.1

      Granulo- und Monopoese stimulierende Substanzen150

    • 1.10.2

      Erythropoese stimulierende Substanzen (ESA)154

    • 1.10.3

      Thrombopoese stimu-lierende Substanzen156

  • 1.11

    Bisphosphonate157

    • 1.11.1

      Charakterisierung der Substanzklasse157

    • 1.11.2

      Clodronat158

    • 1.11.3

      Ibandronat159

    • 1.11.4

      Pamidronat159

    • 1.11.5

      Zoledronat161

  • 1.12

    RANKL-Antikörper162

Begriffsdefinitionen

Zur exakten Indikationsstellung bedarf es neben einer korrekten Diagnose und der Erfassung der Tumorausdehnung sowie des Patientenzustands einer genauen Bestimmung des Therapieziels. Hierzu haben sich die im Folgenden erläuterten Begriffe der interdisziplinären Therapie durchgesetzt.

Präventive Therapie

  • TherapiepräventivePrimäre PräventionPräventionprimäre: Verhinderung der Tumorentstehung.

  • Sekundäre PräventionPräventionsekundäre: frühe Erkennung eines Tumors.

  • Tertiäre PräventionPräventiontertiäre: Tumornachsorge und Rezidiverkennung.

Die präventive Therapie ist ein Bestandteil der primären Prävention.
Derzeit besteht keine Möglichkeit der allgemeinen primären Prävention, wohl aber sind Risikofaktoren, die das Tumorrisiko erhöhen und reduzieren (z. B. körperliche Aktivität, Ernährungsfaktoren, Meiden exogener Noxen), bekannt.
Der Bereich der Chemoprävention ist derzeit bei unterschiedlichen Tumorentitäten Gegenstand großer klinischer Studien, sodass noch kein abschließendes Urteil über den generellen Nutzen einer Chemoprävention, z. B. zum Einsatz von Tamoxifen (1.7.7) bei Patientinnen mit hohem Erkrankungsrisiko für Mammakarzinome (19), gefällt werden kann.

Adjuvante Therapie

TherapieadjuvanteAnwendung zusätzlicher Therapieverfahren nach einer Tumor-OP, die eine Reduktion bzw. Elimination restlicher Tumoranteile (Tumorrest, Metastasen, zirkulierende maligne Zellen) zum Ziel haben. Nachgewiesen wirksame Verfahren sind:
  • Chemo- und Hormontherapie als systemische Verfahren,

  • Radiotherapie als wirksames lokales Verfahren.

Neoadjuvante Therapie

TherapieneoadjuvanteAnwendung zusätzlicher Therapieverfahren vor einer Tumor-OP, die die Größenreduktion des Primärtumors mit dem Ziel der Verbesserung der Operabilität bewirken sollen („Downstaging“). Zusätzlich soll die systemische Wirkung zu einer Reduktion von Mikrometastasen und damit zur Verbesserung der Gesamtprognose führen.

Kurative Therapie

TherapiekurativeTherapie mit dem Ziel der Heilung des Pat., meist verbunden mit einer höheren akzeptierten Toxizität des Therapieverfahrens. Zur Optimierung der Therapieergebnisse und zur Toxizitätsreduktion sollte eine Therapieführung nach Leitlinien und Standards internationaler Fachgesellschaften oder die Behandlung im Rahmen klinischer Studien obligat sein.

Palliative Therapie

TherapiepalliativeTherapiemaßnahmen zur:
  • Verbesserung der Lebensqualität,

  • Symptomkontrolle, Schmerzreduktion,

  • Lebensverlängerung.

→ Patientenadaptierte Therapie bei möglichst geringer Toxizität.

Best Supportive Care

Best Supportive CareMit Ausnahme der antineoplastischen Therapie beinhaltet Best Supportive Care alle Maßnahmen, die zu einer Verbesserung der Lebensqualität des Pat. führen.

Das Therapieziel ist im gesamten Verlauf der Erkrankung keine feste Größe und muss immer wieder kritisch hinterfragt werden, um dem Pat. ggf. unnötige therapeutische und diagnostische Maßnahmen zu ersparen. Ebenso setzt ein palliatives Therapieziel die genaue Diagnose der Erkrankung und das Wissen über den Verlauf und die Prognose voraus (cave: metastasierte Erkrankungen mit möglicher kurativer Therapieoption, z. B. Hodentumoren).

Zytostatische Therapie

Substanzklassen und Wirkmechanismen

Klassifikation hinsichtlich der Zielmoleküle
ZytostatikaSubstanzklassenZytostatikaKlassifikationTherapiezytostatische siehe ZytostatikatherapieDieZytostatikatherapie Klassifikation antineoplastischer Substanzen erfolgt im Allgemeinen anhand ihrer Wirksamkeit auf unterschiedliche biologische Zielmoleküle.
Weitere Klassifikationsmöglichkeiten:
  • nach der Herkunft,

  • nach Wirkprofilen bei unterschiedlichen Tumorentitäten,

  • nach chemischen Merkmalen.

Zellzyklusspezifische Wirkung
Einige Zytostatika greifen in bestimmten Zellzyklusphasen in die Zellteilung ein. Hieraus ergeben sich u. a. Hinweise auf Synergismen und Antagonismen bei der Kombination zytostatischer Medikamente.

Dosierungsprinzipien in der Zytostatikatherapie

Grundprinzipien der Zytostatikadosierung

Die Dosierung eines ZytostatikumsZytostatikadosierungZytostatikatherapieDosierung siehe Zytostatikadosierung muss grundsätzlich an die Situation des einzelnen Pat. angepasst werden. Dabei ist der meist sehr geringen therapeutischen Breite der Zytostatika Rechnung zu tragen.

Vor jedem Therapiezyklus und jeder Therapieapplikation ist die Dosis kritisch zu überprüfen. Zu beachten sind dabei insbesondere:
  • Knochenmarkreserve → im Verlauf Blutbildkontrollen zur Abschätzung der Hämatotoxizität.

  • Organfunktion, insbesondere von Leber und Niere.

  • Allgemeinzustand und Alter des Pat., z. B. zu dokumentieren anhand des Karnofsky- oder des WHO-Indexes (hintere Umschlagseite).

  • Toxizitätsprofil des Medikaments in Bezug zu Konstitution und Vorerkrankungen.

  • Wechselwirkungen mit anderen eingesetzten Medikamenten und auch Hilfsstoffen.

  • Qualitätssichernde Maßnahmen zur Vermeidung von Fehlern bei der Dosierung.

  • !

    Gerade im Bereich der Zytostatikatherapie können Fehldosierungen aufgrund der geringen therapeutischen Breite bis zum Tod des Pat. reichende Konsequenzen haben.

    • Gegenzeichnung der Therapieprotokolle durch einen zweiten Arzt.

    • Zusammenarbeit mit einer in Verarbeitung und Zubereitung erfahrenen Apotheke.

    • Prüfung der Dosis, insbesondere im Hinblick auf eventuelle Fehler: Zehnerpotenzen (Kommasetzung, Nullen), Einheiten, Gesamtdosis bei mehrtägiger Applikation.

    • Prüfung des Applikationsmodus, z. B. fehlerhafte intrathekale Applikation von Vinca-Alkaloiden mit tödlicher Folge.

    • Prüfung der eingesetzten Applikationshilfen, z. B. fehlerhafter Einsatz von Infusomaten an peripheren Venen mit der Folge ausgedehnter Paravasate durch mechanischen Überdruck, Adhäsion von Medikamenten an PVC-haltigen Infusionssystemen.

Dosisanpassung anhand hämatologischer Parameter
Dosisanpassunganhand hämatologischer ParameterZytostatikatherapieDosisanpassung siehe DosisanpassungDer Großteil der eingesetzten Zytostatika hat eine nennenswerte, meist auch die Dosis begrenzende Toxizität, die die hämatopoetische Funktion des Knochenmarks einschränkt. Ausnahmen sind u. a. Asparaginase, Bleomycin und Vincristin.
Möglichkeiten der Dosisanpassung
  • Reduktion der Einzeldosis vs. Verlängerung des Therapieintervalls.

  • Veränderung der Applikationssequenz des Zytostatikums, z. B. wöchentliche vs. 3-wöchentliche Infusion, abhängig vom eingesetzten Medikament.

Die Toxizität ist zu unterscheiden von einer Verdrängung der Hämatopoese im Rahmen der malignen Erkrankung, z. B. durch Leukämien. Hier erfolgt i. d. R. keine Dosisreduktion.

Es gibt keinen hämatologischen Parameter, der präzise die Knochenmarkreserve vor Therapiebeginn bestimmen kann, sodass die Verlaufskontrolle der Zellzahlen während der Therapie (Nadirbestimmung) von essenzieller Bedeutung für die weitere Therapiedurchführung ist (Tab. 1.1, Tab. 1.2).

Bei erwarteter, jedoch nicht einsetzender Regeneration ist eine abklärende Diagnostik notwendig: Toxischer Knochenmarkschaden vs. Knochenmarkkarzinose/-infiltration? → Knochenmarkzytologie.
Zur Beschleunigung der hämatopoetischen Regeneration und der daraus folgenden Möglichkeit der Beibehaltung der Dosisdichte besteht die Möglichkeit des Einsatzes von Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, Erythropoetin, 1.10).

Bei jungen Pat. mit kurativem Therapieansatz Dosisreduktion möglichst zurückhaltend handhaben. Die Indikation zum Einsatz von Wachstumsfaktoren kann in diesem Fall großzügiger erfolgen: Kuration vor Toxizitätsminderung.

Dosisanpassung anhand der Organfunktion

Bei gestörter Dosisanpassunganhand der OrganfunktionOrganfunktion erfolgt die Dosierung des Zytostatikums unter Berücksichtigung der Pharmakokinetik, d. h. von Verteilung, Metabolisierung und Elimination. Zur Abschätzung der Funktion sind die im Folgenden dargestellten Voruntersuchungen obligat.

Nierenfunktion
Nierenfunktion, Dosisanpassung der ZytostatikaAbschätzung oder Berechnung der Kreatinin-ClearanDosisanpassungentsprechend Nierenfunktion
  • Berechnungsformel (Messung aus Sammelurin in Bezug zum Serumkreatininwert):

  • Abschätzung der Kreatinin-Clearance (nach Cockroft/Gault):

Die an sich exaktere Bestimmung der Kreatinin-Clearance aus dem Sammelurin kann im Ergebnis sehr ungenau sein, da sie eine gute Compliance und die Kontrolle der Ausscheidung voraussetzt (cave: demente oder inkontinente Pat.).

Empfohlene Dosismodifikationen für vorwiegend renal eliminierte Zytostatika: Tab. 1.3.
Dialysepatienten: Die Dosierung von Zytostatika bei niereninsuffizienten und dialysepflichtigen Pat. ist nicht standardisiert und muss individuell titriert werden. Anhaltspunkte sind:
  • Keine Gabe der Zytostatika unmittelbar vor der Dialyse, Dosisanpassung von ZytostatikaDialyse.

  • Beginn der Therapie mit einer eher niedrigen Dosierung (z. B. 50 % der Solldosis), weitere Abschätzung anhand der Therapietoxizität.

  • !

    Nur eine begrenzte Anzahl renal eliminierter Zytostatika ist dialysabel (bei den übrigen Zytostatika ist eine Dialysierbarkeit entweder nicht gegeben oder unbekannt):

    • Carboplatin

    • Carmustin

    • Cyclophosphamid

    • Dacarbazin

    • 5-Fluorouracil

    • Ifosfamid

    • Melphalan

    • Methotrexat

    • Mitomycin C

    • Nimustin

Leberfunktion
Dosisanpassungentsprechend LeberfunktionLeberfunktion, Dosisanpassung der ZytostatikaDie Beurteilung der Leberfunktion kann nur näherungsweise erfolgen und richtet sich v. a. nach erhobenen Laborparametern:
  • Lebersyntheseleistung:

    • Quick- bzw. INR-Wert.

    • Gerinnungsfaktoren: Faktor V.

    • Cholinesterase (CHE).

  • Exkretionsfunktion:

    • Alkalische Phosphatase (AP).

    • Bilirubin.

    • γ-GT.

  • Transaminasenaktivitäten:

    • GOT (ASAT).

    • GPT (ALAT).

Empfohlene Dosisreduktion für vorwiegend hepatisch eliminierte Zytostatika: Tab. 1.4.
Körperoberflächen- und -gewichtadaptierte Dosierung
Dosisanpassungnach KörperoberflächeIn der internistischen Onkologie und Hämatologie erfolgt die Dosierung der Zytostatika meist nach der Körperoberfläche (m2 KOF) oder nach dem Körpergewicht (z. B. mg/kg KG). Zur Bestimmung der Körperoberfläche hat sich die Anwendung von an Körpergröße und Gewicht adaptierten Nomogrammen durchgesetzt.

Aufgrund hoher Verteilungsvolumina kann diese Form der Dosisfindung jedoch zu einer Überdosierung v. a. bei adipösen Pat. führen, weil eine Umverteilung in das Fettgewebe zu einem verlängerten Verbleib des Medikaments und damit zu einer protrahierten Wirkung mit konsekutiv verstärkter Toxizität führen kann.

Dosismodifikationshilfen
  • Lean Body Lean Body WeightWeight: Das Normalgewicht (ohne überschüssige Fettmasse) wird zur Dosiskalkulation herangezogen: Normalgewicht = Körpergröße (cm) – 100 (bei Frauen −10 %).

  • !

    Bei kurativen Therapieansätzen wiegt die Gefahr einer zu geringen Dosierung schwerer als die Gefahr einer erhöhten Toxizität. Es wird daher ein „Sicherheitsaufschlag“ von 10 % auf das kalkulierte Normalgewicht hinzugerechnet.

  • Idealized Body WeightIdealized Body Weight siehe IBW (IBW)IBW, Adapted Idealized Body WeightAdapted Idealized Body Weight siehe AIBW (AIBW)AIBW: Diese Berechnungsformeln wurden zur Kalkulation des Körpergewichts adipöser Pat. im Rahmen kurativer Hochdosistherapien, insbesondere mit Cyclophosphamid und Etoposid, entwickelt. Für stark adipöse Pat. sollte das AIBW berechnet werden. Dies ist der Fall, wenn das IBW 15 kg unter dem tatsächlichen Gewicht liegt.

    • Berechnung des IBWIBW für Männer:

  • Berechnung des IBWIBW für Frauen:

  • Berechnung des AIBWAIBW:

Beurteilung des Therapieerfolgs und der Toxizität

GrundlageZytostatikatherapieTherapieerfolg, Beurteilung zur Beurteilung des Therapieerfolgs ist eine gründliche Erfassung der Ausgangssituation vor Therapiebeginn oder Umstellung der Therapie („Staging“).

TNM-System und klinische Klassifikationen
Zur TNM-SystemTherapieentscheidung, zur Bestimmung der Prognose sowie zur Herbeiführung einer Vergleichbarkeit hat sich die TNM-Klassifikation durchgesetzt, die für einzelne Entitäten nochmals modifiziert ist.
Die TNM-Klassifikation gilt für solide Tumoren, für Klassifikationen hämatologischer Neoplasien sei auf die entsprechenden Unterkapitel verwiesen.
Neben dem v. a. an der Pathologie ausgerichteten TNM-System haben sich klinische Stadieneinteilungen etabliert, die sich jedoch im Wesentlichen am TNM-System ausrichten und von internationalen Fachgesellschaften vorgeschlagen und überarbeitet werden. Hierbei werden meist prognostisch gleichwertige TNM-Stadien zusammengefasst. Es gibt jedoch auch krankheitsspezifische Stadieneinteilungen, die die spezifischen Krankheitscharakteristika (z. B. prognostisch relevante Markerkonstellationen) mit einbeziehen (z. B. Lugano-Stadien bei Hodentumoren, FIGO-Stadien bei Ovarialkarzinomen).
Remissionsbeurteilung
RemissionsbeurteilungHier haben sich standardisierte Beurteilungsschemata etabliert. Voraussetzungen für die Anwendung dieser Beurteilungsschemata sind:
  • Definition messbarer Tumorverlaufsparameter vor Therapiebeginn, wobei die Messbarkeit durch das jeweils eingesetzte Schema definiert wird:

    • WHO-Schema.

    • RECIST-RECIST-KriterienKriterien des NCI (RECIST: Response-Evaluation-Criteria-In-Solid-Tumors; NCI: National Cancer Institute): v. a. im Rahmen klinischer Studien eingesetzt.

  • Dokumentation von Ausgangsbefunden durch geeignete bildgebende Verfahren (Rö, CT, MRT, Szintigrafie, aber auch Fotografie).

  • Durchführung wiederholter Verlaufskontrollen mit der gleichen Untersuchungsmethode, möglichst auch durch denselben Untersucher/Befunder.

Die Remissionsbeurteilung richtet sich nach verschiedenen Parametern und schließt neben den objektiv erhobenen Messgrößen auch vom Pat. und vom Arzt empfundene subjektive Parameter mit ein:
  • Tumorremission im Vergleich zum Ausgangsbefund vor Therapie: Es wird bei der Beurteilung zwischen messbaren und nicht messbaren Manifestationen unterschieden. Skelettmetastasen haben aufgrund der langsamen Remineralisierung und der daraus resultierenden Probleme bei der Bildgebung einen Sonderstatus, sind jedoch grundsätzlich als messbare Läsionen zu betrachten. Grundsätzlich gelten folgende Definitionen:

    • Vollremission (VollremissionComplete remission, CR): vollständiges Verschwinden aller Tumorzeichen.

    • Teilremission (TeilremissionPartial remission, PR): Reduktion der Tumormasse um ≥ 50 %.

    • Stabile Stabile ErkrankungErkrankung (Stable disease, SD, oder No change, NC): Reduktion der Tumormasse um < 50 % oder Zunahme der Tumormasse um < 25 % bei Fehlen neuer Manifestationen.

    • TherapieversagenTherapieversagen (Progressive disease, PD): Zunahme der Tumormasse um > 25 % oder Auftreten neuer Manifestationen.

    • Klinischer Klinischer ProfitProfit (Clinical benefit, CB): Zusammenfassung der Kriterien CR, PR und SD; v. a. im Rahmen palliativer Therapien zunehmend verwendet.

  • Dauer des Ansprechens:

    • Dauer der CR: vom ersten Tag des Nachweises der CR bis zum Tag des Nachweises des Rezidivs.

    • Dauer der PR: vom ersten Therapietag bis zum Tag der nachgewiesenen Progression.

  • Toxizität (Dokumentationsschema hintere Umschlagseite).

  • Überlebenszeit; zu Überlebenszeitunterscheiden sind:

    • Ereignisfreies ÜberlebenÜberlebenereignisfreies siehe EFS (Event free survival, EFSEFS): Zeit zwischen Diagnosestellung oder Therapieansprechen und Auftreten eines neuen, eine Tumorprogression definierenden Ereignisses.

    • Krankheitsfreies ÜberlebenÜberlebenkrankheitsfreies siehe DFS (Disease free survival, DFSDFS): Zeit zwischen Erreichen einer CR und eines Rezidivs.

    • Zeit bis zur ProgressionZeit bis zur Progression siehe TTP (Time to progression, TTPTTP): Zeit zwischen Therapieeinleitung und Progression im Vergleich zum Ausgangsbefund.

    • GesamtüberlebenGesamtüberleben (Overall survival, OS): Zeit zwischen Diagnosestellung und Tod.

  • Gewinn an Lebensqualität. Messung und Dokumentation anhand evaluierter Lebensqualitätsbögen, z. B. EORTC QLQ C30, FACT.

  • Symptomkontrolle: Schmerzreduktion, Minderung von Dyspnoe etc. Möglichkeit der Dokumentation des Allgemeinzustands anhand des Karnofsky-Leistungsindexes (hintere Umschlagseite) und des ECOG-Performance-Scores (hintere Umschlagseite).

Toxizitätsevaluation

  • Systemische Toxizität: ZytostatikaToxizitätsevaluationToxizitätsystemischeZur Beurteilung der Toxizität haben verschiedene Institutionen und Fachgesellschaften (u. a. WHO, NCI, FDA) Graduierungen möglicher Nebenwirkungen aufgelegt (Common Toxicity Criteria).

  • Lokale Toxizität (Paravasate): 5.2.1 und bei den Einzelsubstanzen 1.3.Toxizitätlokale

Therapieplanung und -durchführung

Aufklärung des Patienten und Dokumentation

Die BehandlungPatientenaufklärung mit Zytostatika stellt eine therapeutische Maßnahme dar, die mit lebensbedrohlichen Komplikationen einhergehen kann. Es ist deshalb unbedingt erforderlich, Pat. vor einer solchen Behandlung aufzuklären. Die Aufklärung kann nur durch einen Arzt erfolgen, der Wirkung und mögliche Nebenwirkungen der Behandlung beurteilen kann.

Für die Dokumentation der AufklärungPatientenaufklärungDokumentation werden die hierfür vorgesehenen, bereits gedruckten Aufklärungsbögen empfohlen und mit der Unterschrift des behandelnden Arztes sowie des Pat. versehen. Spezifische Nebenwirkungen sind handschriftlich zu ergänzen. In Ausnahmefällen kann das Aufklärungsgespräch in Anwesenheit eines Zeugen geführt und dies im Krankenblatt dokumentiert werden. Es ist hilfreich, auch während der Therapie entstehende Fragen oder Ängste ausführlich zu besprechen und dem Pat. immer die Möglichkeit zu einem Gespräch zu geben.
Folgende Punkte müssen in einem Aufklärungsgespräch angesprochen werden:
  • Dauer und Abfolge der Therapie,

  • mögliche Alternativen zum geplanten Vorgehen,

  • häufige Nebenwirkungen (Wahrscheinlichkeit des Auftretens von > 5 %),

  • Heilungschancen bzw. Ansprechraten der Therapie,

  • Notwendigkeit und Dringlichkeit, Folgen der Nichtbehandlung,

  • Vorgehensweise (ambulante oder stationäre Therapie),

  • Vorgehen bei Komplikationen und Verhaltensanweisungen für den Patienten.

Das Aufklärungsgespräch und das Einverständnis des Pat. sind schriftlich zu dokumentieren.

Chemotherapieplanung
ChemotherapieplanungFolgende Fragen sind vor Beginn einer Chemotherapie zu klären:
  • Besteht eine gesicherte Indikation? Liegt der histologische Befund schriftlich vor?

  • Ist die Chemotherapie das optimale Behandlungsverfahren oder sollten andere therapeutische Maßnahmen (OP, Strahlentherapie) anstatt einer Chemotherapie oder in Kombination bzw. in einer bestimmten Sequenz (z. B. neoadjuvant, adjuvant, sequenziell etc.) angewendet werden?

  • Festlegung des Therapieziels: kurativ, palliativ, neoadjuvant oder adjuvant, ggf. Modifikation im weiteren Verlauf der Therapie.

  • Welche Chemotherapie ist die optimale Therapie zur Behandlung der Erkrankung (Leitlinien)?

  • Welche Chemotherapie ist die optimale Therapie für den individuellen Pat.?

  • Welches ist das zu erwartende Toxizitätsprofil der geplanten Chemotherapie?

  • Wie lang ist die zu erwartende Granulozytopeniedauer (Granulozytenzahlen von < 500/µl für < 7 Tage, 7–10 Tage oder > 10 Tage)?

    • Komplikation: Fieber in der Neutropenie durch eine Infektion oder unklarer Genese (erfordert immer eine Antibiotikatherapie).

    • Ist der Einsatz von G-CSF geplant?

  • Ist eine Anämie mit Substitutionsbedürftigkeit von Blutprodukten/Ersatzprodukten (z. B. Erythropoetin) zu erwarten? Substitution bei Hb-Wert von < 8 g/dl, auch abhängig von der Komorbidität.

  • Ist eine Thrombozytensubstitutionsbedürftigkeit zu erwarten? Substitution i. d. R. bei Thrombozytenzahlen von < 10.000/µl.

  • Wie ist die aktuelle Organfunktion von Lunge (z. B. Bleomycintherapie), Leber und Nieren? Bestimmung der aktuellen Kreatinin-Clearance.

  • Hatte der Pat. bei einer früheren Chemotherapie Komplikationen, z. B. Sepsis oder schwere Infektionen, hämorrhagische Zystitis, Blutungen, Polyneuropathie, kardiale Insuffizienzzeichen, Pneumonitis, eingeschränktes Hörvermögen?

Richtlinien zur parenteralen Zytostatikatherapie

Zytostatika sind von einem Arzt oder auf ärztliche Anweisung durch speziell geschultes Personal (Pflegekraft) zu injizieren!ZytostatikatherapieRichtlinien

Es ist Folgendes zu beachten:
  • Der Inhalt der Medikamenteninformation („Waschzettel“) muss bekannt sein: Nebenwirkungen, optimales Lösungsmittel und optimale Konzentration der Substanz.

  • Als Injektionsort eignet sich der Unterarm wegen des größeren Sicherheitsabstands zu gefährdeten Gelenken, Sehnen und Muskeln am besten. Handgelenk und Ellenbeuge sind wegen der Gefahr von Funktionsstörungen nach Paravasaten wenig geeignet und zu meiden. Alternativ kommt der Handrücken für die Injektion in Betracht, weil die Injektion hier i. d. R. gut zu kontrollieren ist.

  • Bei misslungener Punktion Wechsel der Injektionsstelle auf den anderen Arm oder auf eine Stelle proximal des Ersteinstichs.

  • Die Einstichstelle darf nicht durch Verbandsmaterial verdeckt sein, damit Paravasate frühzeitig erkannt werden können.

  • Pat. darf während der Zytostatikagabe nicht unbeaufsichtigt sein. Er muss über mögliche Lokalreaktionen aufgeklärt werden, damit er über diese sofort berichten kann.

  • Vor und während der Injektion/Infusion ist die sichere Lage der Kanüle durch Blutaspiration zu kontrollieren.

  • Potenziell gewebetoxische Zytostatika sind verdünnt zu injizieren bzw. zu infundieren. Ihre Injektion erfolgt nach Möglichkeit mit geringem Druck in den Schlauch einer laufenden Infusion.

  • Nach Beendigung der Injektion wird mit Kochsalzlösung nachgespült und nach Entfernung der Nadel gut komprimiert.

  • Bei geringster Unsicherheit sofortiger Stopp der Injektion.

  • Die kontinuierliche Verabreichung gewebetoxischer Zytostatika über einen längeren Zeitraum erfolgt über einen zentralvenösen Zugang bzw. ein Portsystem, wenn die ununterbrochene Beobachtung durch den Arzt nicht gewährleistet ist.

Profile klinisch eingesetzter Zytostatika

In der folgenden Aufstellung sind wesentliche, derzeit in Deutschland zugelassene zytostatisch wirksame Substanzen aufgeführt. Zur Verbesserung der Übersichtlichkeit wurde eine kompakte Darstellung gewählt. In dieses Kapitel wurden auch die sog. neuen Substanzen (Tyrosinkinaseinhibitoren [TKI], Proteasominhibitoren usw.) integriert.

Afatinib

PräparateAfatinibGiotrif®, Tbl. à 20/30/40/50 mg.
Indikationen
  • EGFR-TKI-naive (EGFR: epidermaler growth factor-receptor) fortgeschrittene/metastasierte NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen,

  • fortgeschrittene/metastasierte Plattenepithel-NSCLC, 2. Linie nach platinbasierter Chemotherapie.

PharmakodynamikSelektiver irreversibler Blocker von EGFR, HER2, ErbB3 und ErbB4 → Signalblockade downstream.
Pharmakokinetik
  • Max. Serumkonzentration 2–5 h nach oraler Gabe, reduziert durch fetthaltige Nahrung. Hohe Plasmaeiweißbindung.

  • Terminale Plasma-HWZ 37 h.

  • Vorwiegend Elimination unverändert über die Fäzes.

Nebenwirkungen
  • Gastrointestinales System: Diarrhö, Stomatitis, Dyspepsie, Cheilitis, GOT/GPT ⇈, Gewichtsverlust.

  • Lunge: Lungeninfiltrate, Pneumonitis, ARDS, allergische Alveolitis.

  • Haut: Paronychie, Ausschlag, Akne, Juckreiz, Hauttrockenheit, Hand-Fuß-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom. Konjunktivitis, Augentrockenheit, Keratitis.

  • Nervensystem: Muskelspasmen, Geschmacksstörungen.

  • Immunsystem: Fieber, vermehrte Infekte (Zystitiden).

  • Niere: eingeschränkte Nierenfunktion/Nierenversagen.

Kontraindikationen
  • Überempfindlichkeit.

  • Vorsicht bei Einschränkungen der Nierenfunktion (häufig starke Durchfälle!).

Dosierung
  • 40 mg 1 × tgl. 3 h vor und mind. 1 h nach Einnahme nüchtern!

  • Dosismodifikation:

    • Bei guter Verträglichkeit nach 3 Wo. Dosiserhöhung auf max. 50 mg tgl. erwägen.

    • Pause bei längerfristigen oder nicht tolerablen Toxizitäten WHO Grad 2 oder Grad 3, Wiederaufnahme der Therapie in 10-mg-Schritten.

    • Bei neu aufgetretenen interstitiellen Lungenerkrankungen muss die Therapie abgesetzt werden.

    • Supportive Therapie mit Loperamid in Höchstdosen (Pat. sollte darauf hingewiesen werden und entsprechende Medikation zur Hand haben).

Wechselwirkungen
  • Plasmaspiegel reduziert durch P-gp-lnhibitoren (Ritonavir, Ciclosporin A, Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Verapamil, Chinidin, Tacrolimus, Nelfinavir, Saquinavir und Amiodaron).

  • Erhöht orale Bioverfügbarkeit von BCRP-Substraten (insbes. Rosuvastatin und Sulfasalazin).

Kontrollen
  • Lungenfunktion!

  • Leber- und Nierenfunktion.

Amsacrin

Synonymem-AMSA, AMSA.Amsacrin
PräparateAmsidyl®, Amp. à 85 mg.
IndikationenAML, ALL (zugelassen). Wirksamkeit bei Mammakarzinom und malignen Lymphomen.
PharmakodynamikInterkalation, Hemmung der Topoisomerase II, Radikalbildung, Membrandestabilisierung, Verlängerung der S-Phase, G2-Phasen-Arrest.
Pharmakokinetik
  • HWZ von 6,3 h,

  • hepatischer Abbau,

  • biliäre und renale Elimination.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Panzytopenie mit dosisbegrenzender Leukopenie und mäßiggradiger Thrombopenie.

  • Gastrointestinales System: Leberfunktionsstörungen, gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen).

  • Haut: Alopezie, allergische Hautreaktionen, Phlebitis.

  • Herz/Gefäße: Arrhythmien, Herzinsuffizienz, Asystolie.

  • !

    Hypokaliämie.

  • Nervensystem: periphere und zentrale Neurotoxizität (Grand-Mal-Anfälle, evtl. durch Hilfsstoff Dimethylacetamid).

  • Andere: Paravasat nekrotisierend.

Kontraindikationen
  • Nieren-/Leberfunktionsstörungen,

  • Hypokaliämie.

Dosierung
  • 90–150 mg/m2 KOF/d über 5 Tage, je nach Protokoll.

  • Dosismodifikation: bei Serumkreatininspiegel > 1,5 mg/dl Reduktion auf 75 %, bei eingeschränkter Leberfunktion 1.2.2.

Wechselwirkungen
  • Spiegelverringerung durch Phenobarbital,

  • Methotrexatspiegelerhöhung durch AMSA,

  • keine Anthrazyklinkreuzresistenz.

Kontrollen
  • Kardiale Diagnostik,

  • Elektrolyte,

  • Blutbild,

  • Leber- und Nierenfunktion.

Nicht mit chloridhaltigen Lösungen verabreichen (Kristallisation).

Arsentrioxid

PräparateTrisenox®, Amp. à 1 mg.Arsentrioxid
IndikationenAkute Promyelozytenleukämie (APL).
Pharmakodynamik
  • Mechanismus ist nicht abschließend geklärt.

  • In-vitro-Induktion morphologischer Veränderungen und Fragmentierung der DNA.

  • Schädigung/Abbau des Fusionsproteins PML/RARa.

Pharmakokinetik
  • Hohes Verteilungsvolumen, geringe Proteinbindung. Akkumulation in Leber, Niere und Herz.

  • Vorwiegend hepatische Metabolisierung in aktive Metaboliten, Elimination über den Urin.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie.

  • Stoffwechsel: Hyperglykämie, Hypokaliämie, Hypo- und Hypermagnesiämie, Hypernatriämie, Ketoazidose.

  • Herz/Gefäße: Tachykardie, Perikarderguss, ventrikuläre Extrasystolen, Vaskulitis, Hypotonie, QT-Zeit ↑, AV-Block.

  • Nervensystem: Parästhesien, Schwindel, Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Sehstörungen.

  • Sonstige: Leukozytendifferenzierungssyndrom, Dyspnoe/Hypoxie, Pleuraerguss, Herpes zoster.

Dosierung
  • 0,15 mg/kg KG tgl. i. v. bis zur Remissionsinduktion bzw. je nach Therapieprotokoll.

  • Dosismodifikation: ab WHO-Toxizitäten Grad 3 ggf. Dosisanpassung/Unterbrechung der Therapie.

Wechselwirkungen
  • Wenig bekannt.

  • Cave bei Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursachenden Medikamenten (Diuretika, Amphotericin B), Risiko einer Torsade de pointes ↑.

  • Vorsicht bei Kombination mit QT/QTc-Intervall verlängernden Arzneimitteln (z. B. Makrolidantibiotika, Thioridazin).

Kontrollen
  • BB, Elektolyte, Leber- und Nierenfunktion.

  • Blutzuckerspiegel, Gerinnungsparameter.

APL-DifferenzierungssyndromAPL-Differenzierungssyndrom: Fieber, Dyspnoe, Gewichtszunahme, Lungeninfiltrate, Pleura- oder Perikardergüsse mit oder ohne Leukozytose → kann tödlichen Verlauf nehmen. Therapie mit hoch dosierten Steroiden.

Asparaginase

SynonymeL-ASP, ASP.Asparaginase
PräparateErwinase®, Asparaginase medac®, Amp. à 3.750/5.000/10.000 IE.
Indikationen
  • ALL, NHL, CML im Blastenschub (zugelassen).

  • Wirksamkeit bei akuter Myeloblastenleukämie.

Pharmakodynamik
  • Enzym.

  • Hemmt die Metabolisierung von Asparagin zu Aspartat und Ammoniak.

  • Apoptoseinduktion.

  • G1-Phasen-Arrest.

Pharmakokinetik
  • HWZ von ca. 10 h, bei pegylierter Form von 5,8–10,5 Tagen,

  • enzymatischer Abbau,

  • großes Molekül mit vorwiegend intravasaler Verteilung.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: keine Myelosuppression, mögliche hämolytische Anämie.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Leberfunktionsstörungen, Pankreatitis (Pseudozystenbildung).

  • Haut: allergisches Exanthem.

  • Stoffwechsel: gestörte Glukosetoleranz.

  • Niere: selten akutes Nierenversagen/Nierenfunktionsstörungen.

  • Nervensystem: oft akute Enzephalopathie. Chron. hirnorganisches Psychosyndrom („HOPS“).

  • Andere: Abbau von Gerinnungsfaktoren, Blutungs-/Thromboseneigung, schwere anaphylaktoide Reaktionen.

Kontraindikationen
  • Gerinnungsstörungen,

  • Leberfunktionsstörungen,

  • Pankreatitis.

Dosierung
  • 200(–1.000) IE/kg KG/d über 10–20 Tage.

  • Pegylierte Asparaginase: nach Protokoll, 500–2.500 IE/m2 KOF einmalig alle 14 Tage i. v. oder i. m.

Wechselwirkungen
  • Wirkung verstärkt durch sequenzielle Gabe von Methotrexat (MTX) und Cytarabin (Ara-C).

  • Wirkung von MTX in normalen Zellen bei Gabe innerhalb von 24–96 h nach L-ASP vermindert.

  • Synergismus in L-ASP-empfindlichen Zellen.

Pegylierte Asparaginase
SynonymePEG-(Polyethylenglycol-)Asparaginase.Asparaginasepegylierte
PräparateOncaspar® (PEG-Asparaginase), Amp. à 750 IE.
IndikationenZulassung bei ALL bei Unverträglichkeit von nativen Asparaginasen.
PharmakokinetikHWZ 5,8–10,5 Tage.
DosierungNach Protokoll, 500–2.500 IE/m2 KOF einmalig alle 14 Tage. i. v. oder i. m.

Engmaschiges Monitoring von Fibrinogen und Antithrombin III (AT III). Substitution bei Fibrinogenwerten < 1 g/l oder AT-III-Werten < 70 % mit Fresh Frozen Plasma (FFP) bzw. AT-III-Konzentrat.

Weiteres Monitoring: Gerinnungsstatus, Blutzuckerspiegel, Leber- und Nierenfunktion, Blutbild. Gegebenenfalls Applikation einer Testdosis (0,2 IE/kg KG i. v. oder 2 IE intradermal) zum Ausschluss einer Hypersensitivität → ggf. Wechsel des Präparats.

Axitinib

PräparateInlyta®, Tbl. à 1, 3, 5 und 7 mg.Axitinib
IndikationenZweitlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (nach Sunitinib oder Zytokin).
PharmakodynamikHemmer der Tyrosinkinasen (TK) der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptoren (VEGFR)-I, VEGFR-2 und VEGFR-3 → Angiogenesehemmung.
Pharmakokinetik
  • Orale Bioverfügbarkeit ca. 60 %. HWZ ca. 2,5–6 h. Hohe Plasmaeiweißbindung.

  • Hepatische Metabolisierung über CYP3A4/5, Elimination über Urin und Fäzes.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie, Polyglobulie.

  • Gastrointestinales System: Stomatitis, Übelkeit, Diarrhö, Emesis, Obstipation, Bauchschmerzen, Blähungen, gastrointestinale Perforationen. AST/ALT ↑, AP/GGT ↑.

  • Haut: Hand-Fuß-Syndrom, Exantheme, Pruritus, Alopezie.

  • Stoffwechsel: Hypo- und Hyperthyreose, Hyperkalzämie, Hyperkaliämie.

  • Lunge: Dyspnoe, Husten, Dysphonie.

  • Niere: Nierenfunktionsstörungen, Proteinurie.

  • Herz/Gefäße: Hypertonie, Blutungen, arterielle und venöse Embolien.

  • Nervensystem: Kopfschmerzen, Schwindel, Geschmacksstörungen, Tinnitus, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).

  • Andere: Gliederschmerzen, Myalgien, Arthralgien, Müdigkeit.

Kontraindikationen
  • Schwangerschaft, Stillzeit, Überempfindlichkeit, schwere Leberfunktionsstörungen.

  • Vorsicht bei

    • Schilddrüsenfunktionsstörungen.

    • Risikofaktoren für arterielle oder thromboembolische Ereignisse (cave: Polyglobulie).

    • Unbehandelten Hirnmetastasen (Blutungsgefahr).

    • Wundheilungsstörungen: Absetzen mind. 24 h vor OP.

Dosierung
  • 5 mg p. o. 2 × tgl.

  • Dosismodifikation: nach 2 Wo. ggf. Dosiseskalation auf 2 × 7–10 mg/d.

  • Bei Toxizitäten Pausierung und ggf. Reduktion auf 2–3 mg 2 × tgl.

  • Bei Leberfunktionsstörung Child B Dosisreduktion, keine Gabe bei Child C.

Wechselwirkungen
  • Vorsicht bei Kombination mit CYP3A4/5-Inhibitoren (Azole, Makrolide, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir u. a.) → Toxizität ⇈.

  • CYP3A4/5-lnduktoren (Rifampicin, Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) → Wirksamkeit ⇊.

Kontrollen
  • Blutbild,

  • Nieren- und Leberfunktionsparameter,

  • Blutdruck.

Azacitidin

PräparateVidaza®, Amp. à 100 mg. Azacitidin
Indikationen
  • Myelodysplastische Syndrome (MDS) mit intermediärem oder hohem Risiko nach International Prognostic Scoring System (IPSS),

  • chron. myelomonozytäre Leukämie (CMML) mit 10–29 % Knochenmarkblasten ohne myeloproliferative Störung,

  • akute myeloische Leukämie (AML) mit 20–30 % Blasten und Mehrlinien-Dysplasie nach WHO-Klassifikation,

  • AML mit > 30 % Blasten im Knochenmark.

PharmakodynamikDiskussion multipler Mechanismen: Zytotoxizität gegen abnorme hämatopoetische Zellen im Knochenmark (Hemmung der DNA-, RNA- und Proteinsynthese, Einbau in RNA und DNA sowie Aktivierung von DNA-Damage-Pathways), Hypomethylierung der DNA (Einbau von Azacitidin in die DNA → Inaktivierung von DNA-Methyltransferasen → Hypomethylierung der DNA → Re-Expression antiproliferativer Gene).
Pharmakokinetik
  • Schnelle Resorption nach subkutaner Applikation.

  • Abbau durch spontane Hydrolyse. Kurze HWZ von ca. 40 min.

  • Vorwiegend renale Elimination.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Panzytopenie v. a. während der ersten zwei Zyklen.

  • Gastrointestinales System: Leberfunktionsstörungen bei vorgeschädigter Leber (insbes. bei Tumorinfiltration), gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen).

  • Niere: Anstieg der Retentionsparameter, renale tubuläre Azidose, Hypokaliämie.

  • Haut: lokale Reaktion an Injektionsstelle.

  • Nervensystem: Schwindel, Kopfschmerzen.

  • Infekt- und Blutungskomplikationen im Rahmen der Knochenmarksuppression durch die Therapie oder die Grunderkrankung.

Kontraindikationen
  • Stillzeit.

  • Fortgeschrittene maligne Lebertumoren.

  • Vorsicht bei Einschränkungen der Leber- oder der Nierenfunktion.

Dosierung75 mg/m2 KOF/d über 7 Tage, Wiederholung Tag 28.
Dosismodifikation:
Cave: abgestuftes, recht komplexes Schema bei hämatologischer Toxizität:
  • Bei normalen Zellzahlen vor erstem Therapiezyklus (Leukozyten > 3.000/µl, ANC > 1.500/µl und Thrombozyten > 75.000/µl):

    • Bei Abfall des ANC < 1.000/µl oder der Thrombozyten < 50.000/µl Fortsetzung des Zyklus erst bei Erholung (d. h. Anstieg der Zellzahl um mind. die Hälfte der Differenz zwischen Nadir und Ausgangswert plus Nadirwert) der Zellzahlen.

    • Bei fehlender Erholung innerhalb von 14 Tagen: Therapiefortsetzung mit Dosisreduktion um 50 %.

  • Bei verminderten Zellzahlen vor erstem Therapiezyklus (Leukozyten < 3.000/µl, ANC < 1.500/µl und Thrombozyten < 75.000/µl):

    • Bei Rückgang einer Population von weniger als 50 % gegenüber dem Ausgangswert oder bei Rückgang von mehr als 50 % mit einer verbesserten Differenzierung einer der Zelllinien: keine Verzögerung des nächsten Zyklus, keine Dosisanpassung.

    • Wenn der Rückgang einer Zellreihe gegenüber dem Ausgangswert mehr als 50 % beträgt und keine Verbesserung der Zellliniendifferenzierung festzustellen ist: Verschiebung des nächsten Behandlungszyklus bis zur Erholung (s. o.).

    • Sofern Erholung innerhalb von 14 Tagen: keine Dosismodifikation.

    • Sonst: Bestimmung der Zelldichte im Knochenmark und weiteres Vorgehen anhand der Tabelle (Tab. 1.5).

Bei unklarem Absinken des Serumbikarbonatspiegels < 20 mmol/l: Dosisreduktion im nächsten Zyklus um 50 %.
≥ 2-fache unklare Erhöhung des Serumkreatinins/-harnstoffs gegenüber dem Ausgangswert oder dem oberen Normwert: Verzögerung des nächsten Zyklus bis zur Normalisierung oder Rückkehr auf Ausgangsniveau. Dosisreduktion im nächsten Behandlungszyklus um 50 %.
WechselwirkungenNicht bekannt.
Kontrollen
  • Diff-BB,

  • Elektolyte inkl. Serumbikarbonat,

  • Leber- und Nierenfunktion.

  • Langsame (!) s. c. Applikation zur Verminderung lokaler Toxizität, Volumina > 4 ml sollten auf 2 Gaben aufgeteilt werden.

  • Vor einer sicheren Wirksamkeitsbeurteilung sollten mind. 6 Therapiezyklen verabreicht werden, da der Therapieeffekt oft erst verzögert auftritt.

Bendamustin

PräparateLevact®, Amp. à 25 und 100 mg (Generika verfügbar).Bendamustin
Indikationen
  • Morbus Hodgkin,

  • NHL,

  • Multiples Myelom,

  • Mammakarzinom,

  • CLL.

Pharmakodynamik
  • Alkylans,

  • Vernetzung von DNA-Strängen untereinander und mit Proteinen.

Pharmakokinetik
  • Hohe Plasmaeiweißbindung,

  • Terminale HWZ von 30 min,

  • hepatische Metabolisierung durch Hydroxylierung zum aktiven Derivat,

  • vorwiegend renale Elimination.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Myelosuppression.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, geringe Mukositis.

  • Haut: selten Alopezie.

  • Herz/Gefäße: Arrhythmien, selten Myokardinfarkt. Phlebitis.

  • Nervensystem: selten periphere Neuropathie.

  • Andere: Paravasat nekrotisierend.

Kontraindikationen
  • Schwere Nieren-/Leberfunktionsstörungen (glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min, Bilirubinspiegelerhöhung).

  • Knochenmarkinsuffizienz.

DosierungJe nach Protokoll, z. B.:
  • 25 mg/m2 KOF/d über 3–4 Wo.

  • 50–60 mg/m2 KOF über 3–5 Tage alle 3–4 Wo.

  • 120–150 mg/m2 KOF an den Tagen 1 und 2 alle 4 Wo.

WechselwirkungenKeine Doxorubicin-Kreuzresistenz.
Kontrollen
  • Blutbild,

  • Leber- und Nierenfunktion.

Bexaroten

PräparateTargretin®, Weichkapseln à 75 mg. Bexaroten
IndikationenHautmanifestationen bei kutanem T-Zell-Lymphom im fortgeschrittenen Stadium (mind. 2. Therapielinie).
Pharmakodynamik
  • Genauer Wirkungsmechanismus noch nicht bekannt.

  • Vermutlich Funktion als Agonist an spezifischen Retinoidrezeptoren (intrazelluläre Transkriptionsfaktoren) → Wirkung auf Proliferation und Zelldifferenzierung, Apoptose und Insulinsensibilisierung.

Pharmakokinetik
  • Hohe Plasmaeiweißbindung,

  • terminale HWZ von 1–3 h,

  • hepatische Metabolisierung.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Leukopenie, Anämie, Gerinnungsstörungen, Eosinophilie, Leukozytose, Lymphozytose, Thrombozythämie, Thrombozytopenie.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Diarrhö, trockener Mund, Dysphagie, Dyspepsie, Cheilitis, Anorexie, Stomatitis, Verstopfung, Blähungen, Erbrechen, GOT-, GPT-, LDH- und AP-Wert-Erhöhung, Gewichtszunahme, Ikterus, Pankreatitis, Erhöhung der Lipaseaktivität.

  • Haut: Pruritus, Hautausschlag, exfoliative Dermatitis, trockene Haut, Alopezie, Hautulzerationen, Akne, Hauthypertrophie, Hautknötchen, Nagelstörungen, pustulöser Ausschlag, Hautverfärbung. Trockene Augen, Konjunktivitis.

  • Stoffwechsel: Hyperlipidämie, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Hypercholesterinämie, veränderte Hormonspiegel, Gicht, HDL-Spiegel-Erniedrigung, CK-Wert-Erhöhung, Hyperkalzämie.

  • Herz/Gefäße: Bluthochdruck, Tachykardie, Krampfadern, Vasodilatation, Arrhythmien.

  • Lunge: verstärkter Hustenreiz, Hämoptysen, Dyspnoe.

  • Niere: Kreatininspiegelerhöhung, Ödeme, gestörte Miktion, Polyurie, Hämaturie.

  • Nervensystem: Kopfschmerzen, Asthenie, Schlaflosigkeit, Schwindelgefühl, Hypästhesie, Taubheit, Sehstörungen, spezifische Linsentrübung, Depression, Hyperästhesie, Neuropathie, Gleichgewichtsstörungen, Erregung, Ataxie, Nervosität, Schläfrigkeit, Tinnitus, Angstzustände, Verwirrung, periphere Neuritis, Nystagmus, Geschmacksstörung, Migräne.

  • Andere: Schmerzen, Lymphadenopathie, lymphomähnliche Reaktionen, Hypoproteinämie, Schwitzen, Arthralgie, Knochenschmerzen, Myalgie, Schüttelfrost, Unterleibsschmerzen, allergische Reaktionen, Myasthenie, Rückenschmerzen, Fieber, herabgesetzte Libido, Impotenz, Sinusitis.

Kontraindikationen
  • Schwangerschaft,

  • Anamnese einer Pankreatitis,

  • unkontrollierte Hypercholesterinämie,

  • unkontrollierte Hypertriglyzeridämie,

  • A-Hypervitaminose,

  • unkontrollierte Schilddrüsenerkrankungen,

  • Leberinsuffizienz,

  • bestehende Infektion.

Dosierung
  • Anfangsdosis von 1 × 300 mg/m2 KOF/d während einer Mahlzeit.

  • Anpassung der Dosis auf 200 mg/m2 KOF/d, dann auf 100 mg/m2 KOF/d.

  • Zeitweilige Aussetzung, sofern die Toxizität dies erfordert.

  • Höhere Dosen können bei einzelnen Pat. vorteilhaft sein.

Wechselwirkungen
Cytochrom-P450–3A4-abhängige Metabolisierung.
  • CYP3A4-Substrate (Ketoconazol, Itraconazol, Proteasehemmer, Clarithromycin, Erythromycin, Grapefruitsaft): Bexaroten-Spiegel erhöht.

  • CYP3A4-induzierte Wirkstoffe (Rifampicin, Phenytoin, Dexamethason, Phenobarbital): Bexaroten-Spiegel erniedrigt.

  • Orale Empfängnisverhütungsmittel: Wirksamkeit herabgesetzt.

Kontrollen
  • Schilddrüsenfunktion,

  • Leukozytenzahlen,

  • Diff-BB,

  • Hb-Wert.

Bleomycinsulfat

SynonymeBLEOBLEO siehe Bleomycinsulfat. Bleomycinsulfat
PräparateBLEO-cell®, Bleomedac®, Bleomycin HEXAL®, Bleomycin Teva®Amp. à 9 und 18 mg.
Indikationen
  • Hodentumoren (Nichtseminom und Seminom),

  • Frühstadium des Hodgkin-Lymphoms (Stadien I–II) bei schlechter Prognose,

  • fortgeschrittenes Hodgkin-Lymphom (Stadien III–IV),

  • NHL von intermediärem oder hohem Malignitätsgrad im Erwachsenenalter,

  • palliative intrapleurale Therapie maligner Pleuraergüsse (zugelassen),

  • Wirksamkeit auch bei Plattenepithelkarzinomen und HIV-assoziiertem Kaposi-Sarkom.

Pharmakodynamik
  • Antibiotikum,

  • Hemmung der DNA-Polymerase und von Reparaturenzymen,

  • DNA-Einzel- und -Doppelstrangbrüche durch Radikalbildung,

  • Arrest in G2-/M-Phase.

Pharmakokinetik
  • Initiale HWZ von 30 min,

  • terminale HWZ von 2–4 h,

  • Abbau durch Hydrolasen, die in Haut und Lunge geringe Aktivität besitzen (siehe Nebenwirkungen), zum inaktiven Metaboliten,

  • renale Elimination.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: milde Myelosuppression.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen.

  • Haut: Alopezie, Erytheme, Hyperpigmentierung, Nagelveränderungen, Pruritus.

  • Lunge: häufig (ca. 10 %) interstitielle Pneumonitis und Lungenfibrose (kumulativ, dosisbegrenzende Toxizität, bei Beatmung mit erhöhter O2-Konzentration). Keine bekannte effektive Prophylaxe der pulmonalen Toxizität, ggf. Kortikoidgabe.

  • Andere: grippeartige Symptomatik bis hin zur Anaphylaxie (ca. 1 %, ggf. 1 mg als Testdosis).

Kontraindikationen
  • Lungengerüsterkrankungen,

  • Zustand nach pulmonaler Bestrahlung,

  • schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen.

Dosierung
  • 15–30 mg, je nach Protokoll, i. v., i. m., s. c., i. a.

  • Dosismodifikation: glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von 10–60 ml/min → Dosisreduktion auf 50–75 %; GFR < 10 ml/min → Dosisreduktion auf 50–25 % (keine Reduktion bei wöchentlicher Gabe). Vorsichtige Anwendung bei Leberfunktionsstörungen. Genaue Angaben zu Dosisreduktionen werden in der Literatur nicht gemacht.

WechselwirkungenChelatkomplexbildner mit 2- und 3-wertigen Kationen.

Kumulative Gesamtdosis aufgrund pulmonaler Toxizität von ca. 300–350 mg.

Monitoring: initial Rö-Thorax. Lungenfunktionsprüfung, BB, Leber- und Nierenfunktion.

Bortezomib

SynonymePS-341PS-341 siehe Bortezomib. Bortezomib
PräparateVelcade®, Amp. à 3,5 mg.
Indikationen
  • Multiples Myelom:

    • kombiniert mit Dexamethason und/oder Thalidomid in der Erstlinientherapie mit Eignung für eine Hochdosischemotherapie und Stammzelltransplantation (SZT),

    • kombiniert mit Melphalan und Prednison in der Erstlinientherapie bei fehlender Eignung für eine Hochdosischemotherapie und SZT,

    • als Monotherapie oder in Kombination mit Caelyx® oder Dexamethason in der zweiten Therapielinie (nach Hochdosischemotherapie und SZT oder bei KI).

  • Mantelzell-Lymphom: in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison, falls Hochdosischemotherapie mit SZTnicht infrage kommt.

Pharmakodynamik
  • Proteasominhibitor: Inhibition eines Multiproteasenkomplexes, der eine zentrale Rolle in der Stoffwechselregulierung von Proteinen spielt, die an Zellwachstum und -tod beteiligt sind → Apoptoseinduktion.

  • Zellwachstumsinhibition.

Pharmakokinetik
  • Biphasische Pharmakokinetik mit initialer HWZ von 10 min und terminaler HWZ von 5–15 h,

  • Cytochrom-(CYP3A4-, CYP2C19-)abhängige hepatische Metabolisierung,

  • hepatische und renale Elimination der Metaboliten.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Thrombozytopenie (dosislimitierend), Leukopenie, Anämie (gelegentlich auch hämolytisch).

  • Gastrointestinales System: Anorexie, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Diarrhö, Emesis, Obstipation, Bauchschmerzen, Mukositis, Motilitätsstörungen bis hin zum Ileus, Gastrointestinalblutung.

  • Haut: Exantheme, gelegentlich Alopezie.

  • Stoffwechsel: Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hyper- und Hypoglykämie, Hypokaliämie, Hyperurikämie, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).

  • Herz/Gefäße: Tachykardie, Arrhythmien, (meist orthostatische, oft ausgeprägte) Hypotonie.

  • Lunge: Dyspnoe, Husten, Pleuraergüsse.

  • Niere: Nierenfunktionsstörungen, Dysurie, Hämaturie.

  • Nervensystem: periphere und autonome Neuropathie (dosisbegrenzend), Kopfschmerzen, Schwindel, Geschmacksstörungen, neurogene Synkope, Schlaflosigkeit, Angstzustände, Stimmungsschwankungen, Depression, Verwirrtheit, Tinnitus, Taubheit.

  • Andere: Gliederschmerzen, Myalgien, Arthralgien, Müdigkeit, Fieber, Schwäche, Ödeme.

KontraindikationenSchwere Leberfunktionsstörungen.
Dosierung
  • 1,3 mg/m2 KOF i. v. oder inzwischen bevorzugt s. c. als Bolus über 3–5 Sekunden oder subkutan an den Tagen 1, 4, 8 und 11.

  • Wiederholung an Tag 22.

  • In Kombinationstherapien teilweise andere Dosierungen, z. B. nur 1,0 mg/m2 pro Gabe oder nur Gaben an den Tagen 1 und 8.

  • Dosismodifikation: bei hämatologischer Toxizität oder peripherer Neuropathie und bei eingeschränkter Nierenfunktion sorgfältige Überwachung. Bei Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und bei eingeschränkter Leberfunktion Dosisreduktion in Betracht ziehen.

  • !

    Aufgrund häufiger Zoster-Reaktivierungen sollte eine antivirale Prophylaxe mit niedrig dosiertem Aciclovir (z. B. 1 × 400 mg/d) erwogen werden.

Wechselwirkungen
  • Orale Antidiabetika: Beeinflussung des Glukosestoffwechsels.

  • Vorsicht bei Kombination mit Arzneimitteln, die Cytochrom-P450-Isoenzyme beeinflussen (Azole, Fluoxetin, Rifampicin).

Kontrollen
  • Sorgfältige und kontinuierliche neurologische Überwachung,

  • BB.

  • Nieren- und Leberfunktionsparameter,

  • Tumorlyseparameter,

  • Blutdruck.

Engmaschige neurologische Untersuchungen wegen oftmals rasch auftretender Polyneuropathie. Die subkutane Gabe scheint die Rate der Neurotoxizität zu vermindern und sollte daher bevorzugt werden.

Häufig orthostatische Hypotonie, v. a. bei Hypotonie oder Neuropathie (z. B. diabetisch) in der Vorgeschichte → Flüssigkeitsersatz, ggf. Mineralokortikoide.

Busulfan

SynonymeBUSBUS siehe Busulfan. Busulfan
PräparateMyleran® Manteltabletten à 2 mg, Busilvex® Amp. à 6 mg.
Indikationen
  • CML (zugelassen),

  • Polycythaemia vera (zugelassen),

  • auch wirksam bei essenzieller Thrombozytose, hoch dosiert im Rahmen der autologen/allogenen SZT.

Pharmakodynamik
  • DNA-/RNA-Alkylans,

  • Wirkung in G2-/S-Phase,

Pharmakokinetik
  • Gute orale Bioverfügbarkeit,

  • ausgeprägte Penetration der Blut-Hirn-Schranke,

  • terminale Plasma-HWZ von ca. 2,5–3 h (geringer bei Kindern),

  • Metabolisierung über Cytochrom P450, Glutathiontransferase,

  • renale Elimination der inaktiven Metaboliten,

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosislimitierende Myelosuppression (lange Neutropenie, Nadir an den Tagen 11–30).

  • Gastrointestinales System: transiente Leberfunktionsstörung, bei hoher Dosis Veno-occlusive Disease (VOD) der Leber. Mäßiggradige gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen.

  • Haut: Alopezie, Erytheme.

  • Herz/Gefäße: Hypotonie, selten Endokardfibrose.

  • Lunge: selten Lungenfibrose (meist bei Dosierungen von > 3.000 mg).

  • Nervensystem: zerebrale Krampfanfälle bei hoher Dosierung. Katarakt.

  • Andere: selten Gynäkomastie, retroperitoneale Fibrose und hämorrhagische Zystitis.

KontraindikationenStörungen der Lungenfunktion.
DosierungJe nach Therapieschema und Indikation:
  • Remissionsinduktion: 0,06 mg/kg KG (max. 4 mg)/d p. o.

  • Remissionserhaltung: 0,5–2 mg/d.

  • Hochdosistherapie: 4 mg/kg KG an den Tagen 1–4.

Wechselwirkungen
  • Beschleunigte Metabolisierung durch Cytochrom-P450-Induktoren (z. B. Phenobarbital),

  • beschleunigte Elimination von Etoposid.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion, Lungenfunktion.

Ab einer kumulativen Dosis von 500 mg besteht ein erhöhtes Risiko einer Lungenfibrose (höher unter hoch dosierter O2-Gabe; Bleomycin, 1.3.9).

Cabazitaxel

PräparateJevtana® Amp. à 60 mg.Cabazitaxel
IndikationenHormonrefraktäres metastasiertes Prostatakarzinom nach Docetaxel-Behandlung.
PharmakodynamikBindung an Tubulin → Stabilisierung der Mikrotubuli → Zellzyklusblock in Mitose und Interphase.
Pharmakokinetik
  • Hohe Plasmaeiweißbindung.

  • Vorwiegend hepatische Eliminierung über CYP3A4 (Vorsicht bei gleichzeitiger Gabe von starken CYP3A-Induktoren oder -Inhibitoren). Terminale HWZ 95 h.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Anämie, Leukopenie.

  • Gastrointestinales System: gastrointestinale Störungen, Stomatitis, Leberenzymerhöhungen.

  • Haut: Alopezie, Erytheme.

  • Herz/Gefäße: Tachykardie, Vorhofflimmern.

  • Lunge: Husten, Dyspnoe, Pneumonie.

  • Niere: Hämaturie, Niereninsuffizienz.

  • Nervensystem: Geschmacksstörungen, periphere Neuropathie, Kopfschmerzen.

  • Andere: Fieber, Asthenie, Gewichtsverlust, Myalgien, Arthralgien, Muskelschmerzen, diverse infektiöse Komplikationen bis zum septischen Schock.

Kontraindikationen
  • Überempfindlichkeit, Neutrophile ≤ 1.500/µl.

  • Beeinträchtigung der Leberfunktion (Bilirubin ≤ 1-facher Normwert, GOT/GPT ≤ 1,5-facher Normwert).

  • Gleichzeitige Impfung mit Gelbfieberimpfstoff.

Dosierung
  • 25 mg/m2 KOF über 1 h, Wiederholung Tag 22, kombiniert mit 10 mg Prednison/Prednisolon tgl.

  • Dosismodifikation: Tab. 1.6.

Wechselwirkungen
  • Sulfonylharnstoffe: Effekt der Blutzuckerspiegelsenkung verstärkt.

  • Allopurinol/Hydrochlorothiazid: Verstärkung der myelosuppressiven Wirkung.

  • Chloramphenicol: Erhöhung der HWZ von Cyclophosphamid, Verminderung der Metabolisierung.

  • Anthrazykline/Pentostatin: Verstärkung der potenziellen Kardiotoxizität.

  • Grapefruits, Grapefruitsaft: möglicherweise Verminderung der Wirksamkeit.

KontrollenElektolyte, BB, Leber- und Nierenfunktion.

Prophylaxe von Überempfindlichkeitsreaktionen mit H1- und H2-Antagonist und 8 mg Dexamethason 30 min vor Infusion.

Cabozantinib

PräparateCometriq® Hartkapseln à 20/80 mg.Cabozantinib
IndikationenMedulläres Schilddrüsenkarzinom, progredient und nicht resektabel oder metastasiert.
Pharmakodynamik
  • Multi-TKI für MET, VEGF, RET, AXL, KIT, FLT-3,

  • Wirksamkeit am besten bei positivem RET-Mutationsstatus.

Pharmakokinetik
  • Rasche orale Resorption mit zweitem Gipfel nach 24 h (enterohepatischer Kreislauf?), hohe Plasmaeiweißbindung,

  • Abbau in Leber über CYP3A4 in kaum wirksame Metaboliten,

  • Elimination vorwiegend über Stuhl und Urin.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: geringe, v. a. thrombozytäre Myelosuppression.

  • Gastrointestinales System: Diarrhö (dosisbegrenzende Toxizität), Mukositis, Erbrechen. Im späteren Verlauf Auftreten von GI-Fisteln, Perforationen, intraabdominalen Abszessen. Leberwerterhöhungen.

  • Haut: Hand-Fuß-Syndrom („palmoplantare Erythrodysästhesie“).

  • Herz/Gefäße: thromboembolische Ereignisse, Blutungen, QT-Verlängerung, Hypertonie, Proteinurie.

  • ZNS: reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom

  • Andere: Hypokalzämie, Hypokaliämie.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit.
Dosierung140 mg/d. Dosisreduktion bei Leberinsuffizienz auf 60 mg/d.
WechselwirkungenMit CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren sowie P-Glykoprotein-Substraten.
KontrollenElektolyte, Leber- und Nierenfunktion.

Capecitabin

PräparateXeloda® Filmtabletten à 150/500 mg (inzwischen zahlreiche Generika verfügbar). Capecitabin
Indikationen
  • Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms im Stadium III (Dukes-Stadium C),

  • metastasiertes Kolorektalkarzinom,

  • Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms in Kombination mit Docetaxel oder als Monotherapie,

  • Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms kombiniert mit platinhaltigem Therapieschema.

Pharmakodynamik
  • Antimetabolit (Pyrimidinanalogon).

  • Prodrug.

  • Wirkmechanismus: siehe 5-Fluorouracil, 1.3.41.

Pharmakokinetik
  • Nach vollständiger oraler Resorption rasche enzymatische Umwandlung zu 5-Fluorouracil (5-FU), v. a. in Tumor- und Lebergewebe,

  • starke intratumorale Anreicherung (im Tierversuch ca. 100-mal stärker als im Plasma),

  • Abbau in Leber und Darmmukosa,

  • Elimination vorwiegend renal.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: geringe, v. a. thrombozytäre Myelosuppression.

  • Gastrointestinales System: Diarrhö (dosisbegrenzende Toxizität), Mukositis, selten Übelkeit und Erbrechen.

  • Haut: Hand-Fuß-Syndrom („palmoplantare Erythrodysästhesie“, dosisbegrenzend).

  • Herz/Gefäße: pektanginöse Beschwerden, Arrhythmien.

  • Andere: periphere Ödeme, Fieber, Müdigkeit.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit.
DosierungJe nach Therapieschema:
  • 2 × 1.250 mg/m2 KOF/d an den Tagen 1–14, Wiederholung an Tag 22.

  • In Kombination mit Docetaxel Reduktion der Einzeldosis auf 950 mg/m2 KOF bei Pat. > 60 J.

WechselwirkungenWirkungsverstärkung mit Taxanen.
KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion.

Dosismodifikation meist abhängig vom Schweregrad des Hand-Fuß-Syndroms.

Carboplatin

SynonymeCBCDACBCDA siehe Carboplatin, CARBO, CARBO siehe CarboplatinParaplatParaplat siehe Carboplatin.Carboplatin
PräparateCarboplat®, Carboplatin HEXAL®, Neocarbo®, CarboplatinGRY®, Ribocarbo®-L, Amp. à 50/100/450 mg.
Indikationen
  • Zulassung für

    • epitheliale Ovarialkarzinome,

    • kleinzellige Bronchialkarzinome (SCLC),

    • Karzinome des Kopf-Hals-Bereichs,

    • Zervixkarzinome bei Lokalrezidiven oder Fernmetastasierung.

  • Weitere Anwendung

    • bei allogenen und autologen Transplantationen,

    • bei Hodentumoren,

    • intraperitoneal.

Pharmakodynamik
  • Alkylans,

  • Brückenbildung an der DNA („interstrand crosslinks“),

  • Reaktion mit Proteinen, RNA und Zellmembran.

Pharmakokinetik
  • Langsame Bindung an Plasmaproteine,

  • bis zu 10-fache Anreicherung in Leber, Niere, Haut und Tumor,

  • mäßig liquorgängig,

  • intrazelluläre Aktivierung,

  • Elimination vorwiegend durch glomeruläre Filtration,

  • terminale HWZ von Carboplatin 2–6 h, von Gesamtplatin 7–40 h.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende Myelosuppression (Thrombozyten).

  • Gastrointestinales System: Enteritis, Übelkeit, Erbrechen, selten Leberschäden.

  • Haut: selten Alopezie.

  • Herz/Gefäße: Herzrhythmusstörungen, Herzstillstand (Einzelfälle).

  • Niere: Elektrolytstörungen (Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie), selten Nephrotoxizität.

  • Nervensystem: periphere und zentrale neurotoxische Störungen, Sehstörungen, Hörschäden.

KontraindikationenVorbestehende Hörminderung, Nierenfunktionsstörungen.
Dosierung300–400 mg/m2 KOF/d i. v. Wiederholung an Tag 29.

Berechnung der Carboplatin-Dosis nach A(rea) U(nder) the C(urve)

Aufgrund der raschen renalen Elimination ist die Wirkstoffmenge im Plasma stark von der individuellen Nierenfunktion abhängig. Daher Berechnung patientenadaptiert anhand der Kreatinin-Clearance des Pat.:

Dosierungsempfehlungen nach AUC

  • AUC 5–7: Monotherapie ohne Vorbehandlung.

  • AUC 4–6: Monotherapie mit myelosuppressiver Vorbehandlung.

  • AUC 4–6: Kombinationsbehandlung ohne Vorbehandlung.

Therapiebeginn mit niedrigster AUC, ggf. Dosissteigerung bis zum Auftreten von Toxizitäten.
Dosismodifikation: vorsichtige Anwendung bei Leberfunktionsstörungen. Genaue Angaben zu Dosisreduktionen werden in der Literatur nicht gemacht. Empfohlene Dosismodifikation bei eingeschränkter Nierenfunktion siehe Fachinformation.
Wechselwirkungen
  • Erniedrigung des Phenytoinserumspiegels.

  • Vorsicht bei Gabe anderer oto- oder nephrotoxischer Arzneimittel.

  • Komplexbildner (z. B. Penicillamin) und aluminiumhaltige Infusionsbestecke: Wirkung von Carboplatin vermindert.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance).

Vorsicht bei Kombination mit nephro- und ototoxischen Substanzen (z. B. Aminoglykoside, Schleifendiuretika, NSAID). Ausreichende Flüssigkeitssubstitution bereits vor Beginn der Therapie.

Carfilzomib

PräparateKyprolis® 60 mg Ampullen. Carfilzomib
IndikationenMultiples Myelom: in Komination mit Dexamethason oder Lenalidomid und Dexamethason mit mindestens einer vorausgegangenen Therapie.
PharmakodynamikSelektiver und irreversibler Proteasominhibitor (20S und 26S-Proteasom).
Pharmakokinetik
  • Verteilungsvolumen 28 l, hohe Plasmaeiweißbindung. Optimale Wirkspiegel bei streng 10-minütiger i. v. Infusion.

  • Schnelle Metabolisierung durch Peptidasen und Hydrolyse.

  • Ausscheidung der Metaboliten über den Urin.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie (selten: TTP, HUS).

  • Gastrointestinales System: Anorexie, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Diarrhö, Emesis, Obstipation, Bauchschmerzen, Mukositis, Gastrointestinalblutung/-perforation.

  • Haut: Exantheme, Pruritus.

  • Stoffwechsel: Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hyper- und Hypoglykämie, Hypokaliämie, Hyperurikämie.

  • Herz/Gefäße: Arrhythmien, Perikarditis, Perikarderguss, Herzstillstand, Herzinfarkt.

  • Lunge: Dyspnoe, Husten, Pleuraergüsse, Lungenembolie/-ödem, ARDS, Pneumonitis.

  • Niere: Tumorlysesyndrom.

  • Nervensystem: periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Schwindel, Schlaflosigkeit, Angstzustände, PRES.

  • Andere: Gliederschmerzen, Myalgien, Arthralgien, Müdigkeit, Fieber, Schwäche, Ödeme. Sepsis, Pneumie.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit, Stillzeit.
DosierungJe nach Therapieschema:
  • Kd (Carfilzomib [Kyprolis®] in Kombination mit „niedrig dosiertem Dexamethason“): 56 mg/m2 KOF/d Tage 1, 2, 8, 9, 15, 16, Wiederholung Tag 29 (an den Tagen 1 und 2 des ersten Zyklus mit 20 mg/m2 KOF/d beginnen!).

  • KRd (Carfilzomib [Kyprolis®] in Kombination mit Lenalidomid [Revlemid®] und „niedrig dosiertem Dexamethason“): 27 mg/m2 KOF/d Tage 1, 2, 8, 9, 15, 16, Wiederholung Tag 29 (an den Tagen 1 und 2 des ersten Zyklus mit 20 mg/m2 KOF/d beginnen!).

  • Antivirale Prophylaxe mit Aciclovir. Thromboseprophylaxe je nach Risiko (insbesondere mit Lenalidomid).

KontrollenBB, Elektolyte, Leber- und Nierenfunktion. Bei Risikopatienten EKG, Echo, Lungenfunktion.

Auf ausreichende Hydrierung zur Supportivtherapie einer initialen Tumorlyse achten! Im Vergleich zu Bortezomib (1.3.10) weniger Neuropathien (insbesondere autonome) und mehr kardiorespiratorische Toxizität.

Carmustin

SynonymeBCNUBCNU siehe Carmustin.Carmustin
PräparateCarmubris®, Amp. à 100 mg.
Indikationen
  • Primäre Hirntumoren (Glioblastom, Hirnstammgliom, Medulloblastom, Astrozytom, Ependymom) sowie metastatische Hirntumoren,

  • Multiples Myelom in Kombination mit anderen Zytostatika und einem Nebennierenrindenhormon (Prednison),

  • NHL,

  • Morbus Hodgkin,

  • Lymphosarkom,

  • Retikulumzellsarkom,

  • gastrointestinale Karzinome (nur bei fortgeschrittener Erkrankung, wenn andere Zytostatika versagt haben),

  • topische Anwendung bei Mucosis fungoides.

Pharmakodynamik
  • DNA-, RNA- und Proteinalkylierung (Chloräthylisocyanat),

  • Hemmung der DNA-Reparatur,

  • Apoptoseinduktion, zellzyklusunspezifisch.

Pharmakokinetik
  • Rasche Plasmaelimination (5 min),

  • terminale HWZ 1,5 ± 2 h,

  • biliäre und renale Elimination der Metaboliten,

  • Überschreitung der Blut-Hirn-Schranke in antineoplastisch wirksamer Menge.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Myelosuppression.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, Leberschäden.

  • Haut: Hautrötungen und Bindehautblutungen (bei schneller i. v. Injektion), Alopezie, Dermatitis.

  • Stoffwechsel: Hyperurikämie.

  • Herz/Gefäße: Intimareizungen.

  • Lunge: entzündliche Veränderungen an der Lunge und/oder Lungenfibrose nach Langzeittherapie.

  • Niere: Nierenschäden und Schäden der ableitenden Harnwege.

  • Nervensystem: zentrale und periphere neurotoxische Störungen.

  • Andere: Gynäkomastie, bei Behandlung männlicher Kinder und Jugendlicher im Erwachsenenalter Fertilitätsstörungen.

Kontraindikationen
  • Nieren-/Leberfunktionsstörungen (GFR < 10 ml/min),

  • eingeschränkte Knochenmarkfunktion,

  • akute Infektionen.

Dosierung
  • Standarddosis: 100 mg/m2 KOF/d i. v. Tage 1–2, Wiederholung in den Wochen 6–8.

  • Hochdosistherapie: bis zu 300 mg/m2 KOF Tag 1.

  • Dosismodifikation bei Leberfunktionsstörung: 1.2.2.

Wechselwirkungen
  • Hirnnekrosen bei intraarterieller Anwendung in Kombination mit Bestrahlung beschrieben.

  • Wirkung verstärkt durch Verapamil, Nitroimidazole, H2-Antagonisten.

  • Synergismus mit Interferonen.

  • Elimination vermindert durch Cisplatin und Cyclophosphamid.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion, Lungenfunktion.

Verzögerte kumulative und prolongierte Knochenmarksuppression. Erhöhte pulmonale Toxizität bei kumulativer Dosis von > 1.000 mg/m2 KOF.

Ceritinib

PräparateZycadia® Hartkapseln à 150 mg. Ceritinib
IndikationALK-positives NSCLC nach Crizotinib-Vorbehandlung.
PharmakodynamikHemmung der Autophosphorylierung von anaplastischen Lymphom-Kinase (ALK).
Pharmakokinetik
  • Orale Resorption von etwa 25 %, maximaler Plasmaspiegel nach ca. 6 h. Bessere Resorption mit fettreichen Mahlzeiten.

  • Hohe Plasmaeiweißbindung.

  • Hauptsächlich hepatische Elimination über CYP3A4.

  • Elimination vorwiegend über Fäzes.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Anämie.

  • Gastrointestinales System: Appetitlosigkeit, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Obstipation, Hyperglykämie, abnorme Leberfunktionstests, Pankreatitis.

  • Herz/Lunge: Pneumonitis, Perikarditis, Bradykardie.

  • Haut: Exanthem.

  • Nervensystem: Sehstörungen.

  • Andere: Müdigkeit, Nierenversagen, QT-Verlängerung.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit.
Dosierung
  • 750 mg/d bis zur Progression.

  • Dosisreduktionen: siehe Fachinformation.

Wechselwirkungen
  • Mit CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren: Grapefruitsaft meiden.

  • Resorption stark nahrungsabhängig: 2 h vor und nach Einnahme keine Nahrungsaufnahme.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion, ggf. EKG.

Chlorambucil

SynonymeCBLCBL siehe Chlorambucil.Chlorambucil
PräparateLeukeran® Tbl. à 2 mg.
Indikationen
  • CLL,

  • NHL,

  • Morbus Hodgkin,

  • Waldenström-Makroglobulinämie,

  • Wirksamkeit auch bei Ovarial- und Mammakarzinom sowie bei trophoblastären Tumoren.

Pharmakodynamik
  • Alkylierung → DNA-Strangbrüche, spezifisch in S-/G2-Phase.

  • Apoptoseinduktion.

Pharmakokinetik
  • Hepatische Metabolisierung,

  • renale Ausscheidung,

  • Plasma-HWZ ca. 1,5 h,

  • überschreitet die Plazentaschranke.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Myelosuppression.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Hepatotoxizität, Ikterus.

  • Haut: Alopezie, Haut- und Schleimhautentzündungen, Hautallergie.

  • Stoffwechsel: Hyperurikämie.

  • Lunge: vereinzelt reversible Lungenfibrose (bei kumulativer Dosis von > 2.000 mg), interstitielle Pneumonie.

  • Nervensystem: periphere Neuropathie, fokale Krampfanfälle (bei hohen Dosen).

  • Andere: Fieber, selten Zystitis.

Kontraindikationen
  • Eingeschränkte Knochenmarkfunktion,

  • akute Infektionen.

Dosierung
  • 0,1–0,2 mg/kg KG/d für 2 (–4) Wo. oder 0,4 mg/kg KG einmal alle 14 Tage.

  • Innerhalb des Knospe-Protokolls 18 mg/m2 KOF/d alle 2 Wo.

Wechselwirkungen
  • Wirkung wird verstärkt durch Phenylbutazon oder Phenobarbital.

  • Wirkung vermindert durch Ciclosporin A.

  • Synergismus mit Theophyllin.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion.

Tumorlysesyndrom bei CLL!

Cisplatin

SynonymeCDDPCDDP siehe Cisplatin.Cisplatin
PräparateCisplatin medac®, Cis-GRY®, Cisplatin HEXAL®, Cisplatin-GRY®, Cisplatin-Lösung Ribosepharm®, Cisplatin NC®, Platinex® Infusionslösung/-konzentrat à 0,5/10/50/100 mg.
IndikationenHarnblasenkarzinom, Bronchialkarzinom, Endometriumkarzinom, Hodentumoren, Kopf-Hals-Tumoren, Ovarialkarzinom, Prostatakarzinom, Osteosarkom, Zervixkarzinom.
Pharmakodynamik
  • Platinkomplexbindung und Vernetzung an Proteinen und DNA,

  • Apoptoseinduktion,

  • Hemmung der Telomerase.

Pharmakokinetik
  • Renale (90 %) und biliäre Ausscheidung von Ausgangssubstanz und Platinkomplexen,

  • terminale HWZ von ca. 65 h,

  • überschreitet Plazentaschranke.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Myelosuppression (dosisbegrenzende Leuko- und Thrombopenie).

  • Gastrointestinales System: ausgeprägte Übelkeit und Erbrechen (auch verzögertes Auftreten von Übelkeit/Erbrechen), selten Leberschäden.

  • Haut: selten Alopezie, Haut- und Schleimhautentzündungen, Diarrhö, selten anaphylaktoide Reaktionen.

  • Stoffwechsel: Hyperurikämie.

  • Herz/Gefäße: Herzrhythmusstörungen.

  • Niere: Nierenschäden und Schäden der ableitenden Harnwege, Elektrolytstörungen (Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypozinkämie). Kumulative Nephrotoxizität durch Tubulusschädigung (dosisbegrenzende Toxizität)!

  • Nervensystem: Neurotoxische Störungen, autonome Neuropathie, (Hochton-)Hörschäden (kumulativ!).

Kontraindikationen
  • Störung der Knochenmarkfunktion,

  • akute Infektionen,

  • Hörstörungen,

  • Nierenfunktionsstörungen (absolute KI bei GFR < 60 ml/min),

  • Exsikkose.

DosierungJe nach Protokoll/Indikation:
  • 10–20 mg/m2 KOF/d an den Tagen 1–5 alle 3–4 Wo. oder bis zu 120 mg/m2 KOF einmal alle 3–4 Wo.

  • Intraperitoneal 90 mg/m2 KOF in 2 l isotoner Flüssigkeit.

  • In Hochdosistherapieansätzen bis zu 200 mg/m2 KOF Tag 1.

  • Dosismodifikation: vorsichtige Anwendung bei Leberfunktionsstörungen. Genaue Angaben zu Dosisreduktionen werden in der Literatur nicht gemacht.

Wechselwirkungen
  • Wirkung vermindert durch Komplexbildner und Benzaldehyde.

  • Wirkung verstärkt durch Aminobenzamid und Nikotinamid, Methylglyoxal, Acivicin, Nicotinamid, Verapamil, Dipyridamol, Metoclopramid, Methylxanthine, Chloroquin, Sparsomycin, Trifluoperazin, Ciclosporin A, Amphotericin B, Sulfasalazin, Tamoxifen, Aphidicolin, Pentoxifyllin, Novobiocin, Etacrynsäure und Buthioninsulfoximin sowie Lonidamin.

  • Synergismus mit Mitomycin C, Etoposid, Cytarabin, Hydroxyharnstoff, Alkylanzien, Doxorubicin, 5-FU, Bleomycin, Tamoxifen, Paclitaxel, Topotecan, Interleukin, Rapamycin, Bromdeoxyuridin, Gemcitabin, All-Trans-Retinsäure und Pyrazoloacridin.

  • Antagonismus mit Interferonen und Thioharnstoff.

  • Erhöhte Plasmaspiegel von 5-FU bei gleichzeitiger Gabe von Cisplatin.

  • Nach Cisplatingabe verminderte Elimination von Etoposid.

  • Antagonismus mit Paclitaxel bei gleichzeitiger oder vorheriger Gabe von Cisplatin. Effektivste Sequenz: Paclitaxel vor Cisplatin bzw. Cisplatin vor Topotecan.

  • Kreuzresistenz mit 5-FU und MTX.

Vorsicht bei Kombination mit nephro- und ototoxischen Substanzen (z. B. Aminoglykoside, Schleifendiuretika). Ausreichende Flüssigkeitssubstitution bereits vor Beginn der Therapie (Ausscheidung > 200 ml/h). Vorsicht bei Herzinsuffizienz. Kumulative Neuro- und Ototoxizität.

Monitoring: Elektolyte, BB, Leber- und Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance), Audiometrie vor Therapiebeginn.

Cladribin

Synonyme2-CDA2-CDA siehe Cladribin.Cladribin
PräparateLeustatin®, LITAK®, Amp. à 10 mg.
Indikationen
  • Haarzellleukämie,

  • Wirksamkeit auch bei NHL, AML bei Kindern, kutanen T-Zell-Lymphomen und CLL.

Pharmakodynamik
  • Antimetabolit (Purinanalogon),

  • Hemmung der DNA-Polymerase,

  • Strangbrüche,

  • Apoptoseinduktion.

Pharmakokinetik
  • Plasma-HWZ ca. 30 min,

  • terminale HWZ von ca. 7 h,

  • renale Ausscheidung,

  • Metabolisierung durch Dephosphorylierung im Plasma.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie (dosisbegrenzende Toxizität), kumulative Myelotoxizität und prolongierte Thrombozytopeniedauer, megaloblastäre Transformation des Knochenmarks, Verminderung der Zahl von CD4- und CD8-Lymphozyten.

  • Gastrointestinales System: selten Übelkeit/Erbrechen.

  • Haut: selten epidermale Nekrolyse.

  • Stoffwechsel: Tumorlysesyndrom.

  • Herz/Gefäße: Kardiotoxizität.

  • Nervensystem: sensorische Neuropathie, Muskelschwäche und Muskelschmerzen, selten transiente Erblindung.

  • Andere: Drug-fever, Infektionen (durch gramnegative oder grampositive Bakterien, Candida spp., Aspergillus spp., Herpes-simplex-/-zoster-Virus und anderen Viren, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jiroveci, Listerien), Phlebitis.

KontraindikationenSchwere Nierenfunktionsstörung.
Dosierung
  • 0,09–0,1 mg/kg KG (bzw. 3,6 mg/m2 KOF)/d als 24-h-Dauerinfusion für 7 Tage.

  • Keine Wiederholung.

  • Dosismodifikation: vorsichtige Anwendung bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion, keine näheren Angaben über konkrete Modifikationsschritte.

WechselwirkungenTeilweise Antagonisierung durch Nicotinamid.
KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance).

Supportive antibiotische und ggf. antivirale Therapie empfohlen.

Cobimetinib

PräparateCotellic® Filmtabletten à 150/500 mg (inzwischen zahlreiche Generika verfügbar). Cobimetinib
Indikationen
  • Erstlinienmonotherapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms,

  • Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms in Kombination mit Docetaxel oder als Monotherapie,

  • adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms im Stadium III (Dukes-Stadium C),

  • Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms kombiniert mit platinhaltigem Therapieschema.

Pharmakodynamik
  • Antimetabolit (Pyrimidinanalogon).

  • Prodrug.

  • Wirkmechanismus: siehe 5-Fluorouracil, 1.3.41.

Pharmakokinetik
  • Nach vollständiger oraler Resorption rasche enzymatische Umwandlung zu 5-FU, v. a. in Tumor- und Lebergewebe,

  • starke intratumorale Anreicherung (im Tierversuch ca. 100-mal stärker als im Plasma),

  • Abbau in Leber und Darmmukosa,

  • Elimination vorwiegend renal.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: geringe, v. a. thrombozytäre Myelosuppression.

  • Gastrointestinales System: Diarrhö (dosisbegrenzende Toxizität), Mukositis, selten Übelkeit und Erbrechen.

  • Haut: Hand-Fuß-Syndrom („palmoplantare Erythrodysästhesie“, dosisbegrenzend).

  • Herz/Gefäße: pektanginöse Beschwerden, Arrhythmien.

  • Andere: periphere Ödeme, Fieber, Müdigkeit.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit.
DosierungJe nach Therapieschema:
  • 2 × 1.250 mg/m2 KOF/d an den Tagen 1–14, Wiederholung an Tag 22.

  • In Kombination mit Docetaxel Reduktion der Einzeldosis auf 950 mg/m2 KOF bei Pat. > 60 J.

WechselwirkungenWirkungsverstärkung mit Taxanen.
KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion.

Dosismodifikation meist abhängig vom Schweregrad des Hand-Fuß-Syndroms.

Crizotinib

PräparateXalkori®, Tbl. à 200 und 250 mg.Crizotinib
IndikationenALK-positives fortgeschrittenes NSCLC.
Pharmakodynamik
  • Selektiver Inhibitor der ALK-Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK),

  • zudem Inhibition von HGFR-, c-Met-RTK.

Pharmakokinetik
  • Orale Bioverfügbarkeit ca. 45 %.

  • Sehr hohes Verteilungsvolumen. Hohe Plasmaeiweißbindung.

  • Elimination hepatisch durch CYP3A4/5. Ausscheidung des Wirkstoffs und der Metaboliten über Fäzes und Urin.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Neutropenie, Lymphopenie, Anämie.

  • Gastrointestinales System: Appetitlosigkeit, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Leberenzymerhöhung.

  • Haut: Ausschlag.

  • Herz: Bradykardie, Verlängerung der QTc-Zeit.

  • Nervensystem: Sehstörungen, Neuropathie, Schwindel, Geschmacksstörungen.

  • Lunge: Pneumonitis.

  • Sonstige: Auftreten von Nierenzysten.

Dosierung2 × 250 mg/d.
Dosismodifikation bei hämatologischer Toxizität:
  • Bei Toxizitäten WHO CTC Grad 3: Behandlungspause bis Erholung auf ≤ Grad 2, dann Fortsetzung der Therapie mit gleicher Dosis.

  • Bei Toxizitäten WHO CTC Grad 4: Behandlungspause bis Erholung auf ≤ Grad 2, dann Dosis auf 2 × 200 mg/d reduzieren.

Bei Pneumonitis, Grad-4-QTc-Verlängerung oder gleichzeitigem Anstieg von Leberenzymen und Bilirubin ab Grad 2 Therapieabbruch. Sonst siehe Fachinformation.
Wechselwirkungen
  • CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Rifampicin, Johanniskraut): Beschleunigung des Metabolismus von Crizotinib.

  • CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren wie Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Azol-Antimykotika wie Itraconazol, Ketoconazol und Voriconazol, Makrolide wie Clarithromycin, Telithromycin und Troleandomycin): Verminderung des Metabolismus von Crizotinib.

  • Crizotinib ist P-gp-Substrat (wie auch Digoxin, Dabigatran, Colchicin, Pravastatin), Verstärkung therapeutischer Wirkung und Nebenwirkungen!

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion, Lungenfunktion, EKG.

Cyclophosphamid

PräparateEndoxan® Filmtabletten à 50 mg, Trockensubstanz zur i. v. Gabe à 100/200/500/1.000 mg. Cyclophosphamid
IndikationenALL, AML, CLL, CML, Morbus Hodgkin, NHL, multiples Myelom, Ovarialkarzinom, Hodenkarzinom, Mammakarzinom, SCLC, Neuroblastom, Ewing-Sarkom; außerdem verschiedene Autoimmunkrankheiten und immunsuppressive Therapie bei Organtransplantation.
PharmakodynamikAlkylierung von DNA/RNA, zellzyklusspezifisch in S-Phase.
Pharmakokinetik
  • Orale Bioverfügbarkeit von ca. 100 %,

  • hepatische First-pass-Hydroxylierung,

  • Aktivierung in Plasma und Gewebe durch Zerfall in Phosphoramidmustard und Acrorelin (urotoxisch!),

  • renale Ausscheidung der Metaboliten,

  • terminale HWZ von 4–8 h,

  • dialysabel,

  • plazentare Passage.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Störungen der Hämatopoese (dosisbegrenzende Leukopenie, Nadir nach 8–14 Tagen), selten Immunthrombozytopenie.

  • Gastrointestinales System: gastrointestinale Störungen, Stomatitis, Leberschäden.

  • Haut: Alopezie, Dermatitis.

  • Stoffwechsel: Hyperurikämie, Sekretionsstörung des antidiuretischen Hormons (SIADH), transienter nephrogener Diabetes mellitus nach hoher Dosierung, verminderte Glukosetoleranz unter hoher Dosierung.

  • Herz/Gefäße: Kardiotoxizität bei hoher Dosierung.

  • Lunge: Lungenfibrose, Pneumonitis, Bronchospasmus.

  • Niere: Nierenschäden und Schäden der ableitenden Harnwege.

  • Nervensystem: periphere und zentrale neurotoxische Störungen.

  • Andere: Anaphylaxie, Idiosynkrasie, Stevens-Johnson-Syndrom, Gesichtsschmerzen, hämorrhagische Zystitis. Bei Langzeitbehandlung Induktion von Blasenkarzinomen und sehr selten von Leiomyosarkomen.

Kontraindikationen
  • Schwere Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion,

  • Abflussbehinderungen der ableitenden Harnwege,

  • floride Infektionen,

  • Zystitis.

Dosierung
  • I. v.: 10–15 mg/kg KG (400–600 mg/m2 KOF) an den Tagen 1 und 2 oder an den Tagen 1 und 8 alle 3–4 Wo., 600–1.200 mg/m2 KOF einmal alle 3–4 Wo.

  • P. o.: 50–200 mg/m2 KOF/d an den Tagen 1–14(–28).

  • Hoch dosiert: ab 60 mg/kg KG einmalig, je nach Protokoll.

  • Dosismodifikation: Tab. 1.7.

Wechselwirkungen
  • Sulfonylharnstoffe: Effekt der Blutzuckerspiegelsenkung verstärkt.

  • Allopurinol/Hydrochlorothiazid: Verstärkung der myelosuppressiven Wirkung.

  • Chloramphenicol: Erhöhung der HWZ von Cyclophosphamid, Verminderung der Metabolisierung.

  • Anthrazykline/Pentostatin: Verstärkung der potenziellen Kardiotoxizität.

  • Grapefruits, Grapefruitsaft: möglicherweise Verminderung der Wirksamkeit.

KontrollenElektolyte, BB, Leber- und Nierenfunktion.

Prophylaxe der hämorrhagischen Zystitis ab einer Dosis von 400 mg/m2 KOF/d mit Mesna (Uromitexan®): 20 % der Cyclophosphamid-Dosis zu den Stunden 0, 4 und 8, ausreichende Hydrierung.

Cytarabin

SynonymeCytosinarabinosidCytosinarabinosid siehe Cytarabin, Ara-CAra-C siehe Cytarabin, ArabinosylAbinosyl siehe Cytarabin.Cytarabin
PräparateAlexan®, ARA-cell®, Udicil®, Injektionslösung/-konzentrat à 100/500/1.000/2.000/5.000/10.000 mg.
Indikationen
  • AML, ALL,

  • Blastenschub der CML,

  • hoch maligne NHL,

  • intrathekal bei leukämischer ZNS-Infiltration.

Pharmakodynamik
  • Antimetabolit (Pyrimidinantagonist),

  • Hemmung von DNA-Polymerasen,

  • Verminderung der DNA-Synthese,

  • zellzyklusspezifische S-Phasen-Wirkung.

Pharmakokinetik
  • Plasma-HWZ 12 min,

  • Terminale HWZ von 2 h,

  • in hohen Dosen liquorgängig.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Störungen der Hämatopoese (Leukopenie als dosisbegrenzende Toxizität, Nadir an den Tagen 5–7).

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, Ulzerationen, Kolitis, Peritonitis, akute Pankreatitis, Leberschäden. Bei höherer Dosis ausgeprägtere gastrointestinale Beschwerden: paralytischer Ileus, Erosionen, Nekrosen, submuköse Blutungen.

  • Haut: Haut- und Schleimhautentzündungen, Alopezie, Hand-Fuß-Syndrom (Erythem, Dysästhesien), Exanthem. Korneatoxizität und hämorrhagische Konjunktivitis (Prophylaxe: glukokortikoid- oder 2-Deoxycytidin-haltige Augentropfen, künstliche Tränenflüssigkeit).

  • Stoffwechsel: Hyperurikämie

  • Herz/Gefäße: Herzrhythmusstörungen, Thrombophlebitis und Blutungen.

  • Lunge: Bronchospasmen, Lungenödem, diffuse interstitielle Pneumonie.

  • Niere: Nierenfunktionsstörungen, Fieber.

  • Nervensystem: Neuritiden, zentralnervöse Störungen (Groß- und Kleinhirnfunktionsstörung, meist reversibel; Persönlichkeitsveränderungen, Somnolenz oder Koma), Neuropathie, selten Leukenzephalitis und Paraplegie.

  • Risiko für Neurotoxizität bei hoher Dosis erhöht: Serumkreatininspiegel ≥ 1,2 mg/dl, Alter ≥ 40 J., Aktivität der AP 3-fach erhöht.

  • Andere: Bei intrathekaler Gabe Arachnoiditis. Gewebeschädigungen am Injektionsort. Cytarabin-SyndromCytarabin-Syndrom: Fieber, Rigor, Schwitzen, Myalgie, Arthralgie. Seltener: Sepsis, Pneumonie.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit, ausgeprägte Zytopenie nichtmaligner Genese.
DosierungUnterschiedliche Dosis, je nach Protokoll, z. B.:
  • Subkutane Dauertherapie: 10–20 mg/m2 KOF/d.

  • Mittelhoher Dosisbereich: z. B. 2 × 100 mg/m2 KOF/d i. v. an den Tagen 1–7.

  • Hoher Dosisbereich: 2 × 1.000–3.000 mg/m2 KOF/d.

  • Intrathekal: 40 mg absolut.

  • Dosismodifikation: bei GFR von < 10 ml/min Dosisreduktion auf 50–75 % empfohlen. Hinsichtlich einer Reduktion bei Leberfunktionsstörungen gibt es keine genauen Angaben.

Wechselwirkungen
  • Inkompatibel mit 5-FU und MTX,

  • Digoxin-Spiegel erniedrigt,

  • Fluorocytosin-Resorption vermindert.

KontrollenBB, Elektolyte, Leber- und Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance).

Bei hoch dosierter Gabe prophylaktische Anwendung von Dexamethason i. v. und als Augentropfen.

Liposomales Cytarabin
PräparateDepoCyte®, Amp. à 50 mg. Cytarabinliposomales
IndikationenMeningeosis lymphomatosa.
Dosierung
  • Nach Protokoll oder 50 mg i. th. Wochen 1, 3, 5, 7, 9, 17, 21, 25, 29.

  • Arachnoiditis-Prophylaxe mit Dexamethason obligat: 2 × 4 mg Tage 1–5 der jeweiligen Gabe.

Dabrafenib

PräparateTafinlar®, Hartkapseln à 50 und 75 mg.Dabrafenib
IndikationenFortgeschrittenes, nicht operables malignes Melanom mit BRAF-V600-Mutation, allein oder in Kombination mit Trametinib.
PharmakodynamikRAF-Kinaseninhibitor (CRAF, BRAF). Durch onkogene Mutation Aktivierung des RAS/RAF/MEK/ERK-Signalwegs.
Pharmakokinetik
  • Orale Bioverfügbarkeit 95 %. Hohe Plasmaeiweißbindung.

  • Metabolisierung hepatisch durch CYP3A4 und CYP2C8. Ausscheidung in Fäzes und renal als Metaboliten.

Nebenwirkungen
  • Gastrointestinales System: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Hyperglykämie.

  • Niere/Elektolyte: Hypophosphatämie, Nierenversagen, Nephritis.

  • Haut: Hautausschlag, Alopezie und Hand-Fuß-Syndrom, Erythem, Papillome, seborrhoische Keratose.

  • Herz/Gefäße: QTc-Zeit-Verlängerung, Herzinsuffizienz.

  • Nervensystem: Kopfschmerzen.

  • Sonstige: Arthralgie, Myalgie, Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit.

Dosierung
  • 2 × tgl. 150 mg, 1 h vor oder 2 h nach dem Essen.

  • Bei schlechter Verträglichkeit Dosisreduktion gemäß Fachinformation.

Wechselwirkungen
  • CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Rifampicin, Johanniskraut) beschleunigen den Metabolismus von Dabrafenib.

  • CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren wie Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Azol-Antimykotika wie Itraconazol, Ketoconazol und Voriconazol, Makrolide wie Clarithromycin, Telithromycin, und Troleandomycin) vermindern den Metabolismus von Dabrafenib.

Induktion sekundärer Neubildungen: Plattenepithelkarzinome der Haut, Basalzellkarzinome, gelegentlich auch neue primäre Melanome.

Dacarbazin

SynonymeDTICDTIC siehe Dacarbazin.Dacarbazin
PräparateDetimedac®, Amp. à 100/200/500/1.000 mg.
Indikationen
  • Metastasiertes malignes Melanom,

  • fortgeschrittener Morbus Hodgkin,

  • fortgeschrittene Weichteilsarkome (ausgenommen Mesotheliome und Kaposi-Sarkome) im Erwachsenenalter.

Pharmakodynamik
  • Alkylans,

  • DNA-Methylierung,

  • evtl. Antimetabolit,

  • Hemmung der DNA-, RNA- und Proteinsynthese.

Pharmakokinetik
  • Initiale Plasma-HWZ ca. 20 min,

  • terminale Plasma-HWZ ca. 5 h,

  • hepatische Metabolisierung,

  • renale Elimination.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende Zytopenien.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen (Substanz ist hoch emetogen!), Diarrhö, Leberschäden (VOD).

  • Haut: Dermatitis, Stomatitis, Alopezie.

  • Stoffwechsel: Hyperurikämie.

  • Andere: lokale Reizungen der Einstichstelle, Nekrosen bei paravenöser Injektion.

KontraindikationenSchwere Leber-/Nierenerkrankungen, Zytopenien.
DosierungUnterschiedliche Dosis, je nach Protokoll, z. B.:
  • 150–250 mg/m2 KOF/d an den Tagen 1–5, Wiederholung an den Tagen 22–29.

  • Alternativ: 375–850 mg/m2 KOF an Tag 1, Wiederholung an den Tagen 22–29.

  • Dosismodifikation: Tab. 1.8.

WechselwirkungenWirkung verstärkt durch Hyperthermie.
KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance).

Dactinomycin

SynonymeActinomycin DActinomycin D siehe Dactinomycin, DACT, DACT siehe DactinomycinACTD.DactinomycinACTD siehe Dactinomycin
PräparateLYOVAC-COSMEGEN®, Amp. à 0,5 mg.
IndikationenWilms-Tumor, kindliches Rhabdomyosarkom, Ewing-Sarkom, Karzinome des Hodens und des Uterus (Chorionkarzinom, nichtseminomatöses Hodenkarzinom).
Pharmakodynamik
  • Antibiotikum (Interkalierung).

  • Komplexbildung mit dsDNA → Hemmung von Reduplikation und Transkription.

  • Topoisomerase-II-Hemmstoff.

Pharmakokinetik
  • Keine Metabolisierung,

  • vorwiegend biliäre Elimination (gering renal),

  • terminale Plasma-HWZ ca. 36–40 h.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende Zytopenien.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Magen-Darm-Blutungen, Leberschäden.

  • Haut: Alopezie, Dermatitis, Stomatitis, Erytheme, Schuppung, Akne, Wiederauftreten einer früheren Strahlendermatitis.

  • Stoffwechsel: Hyperurikämie.

  • Niere: Störungen der Nierenfunktion.

  • Andere: Intimareizungen. Nekrosen bei Paravasation.

KontraindikationenAkute Infektionen mit Windpocken oder Herpes zoster.
Dosierung
  • Je nach Protokoll 0,01–0,015 mg/kg KG (0,4–0,6 mg/m2 KOF)/d an den Tagen 1–3(–5) alle 3–5 Wo.

  • Dosismodifikation: bei GFR von < 10 ml/min Dosisreduktion auf 75 %. Vorsichtige Anwendung bei Leberfunktionsstörungen, genaue Angaben zu Dosisreduktionen werden in der Literatur nicht gemacht.

Wechselwirkungen
  • Zusammen mit Vincristin VOD der Leber beschrieben.

  • Wirkung verstärkt durch Erythromycin, Amphotericin B, TNF, Ciclosporin.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion.

Dasatinib

PräparateSprycel®, Tbl. à 20/50/80/100/140 mg.Dasatinib
Indikationen
  • Neu diagnostizierte Philadelphia-positive chron. myeloische Leukämie (CML) in der chron. Phase.

  • Chron. oder akzelerierte Phase oder in der Blastenkrise mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Behandlung inkl. Imatinib.

  • Akute lymphatische Leukämie (ALL): bei Nachweis eines Philadelphia-Chromosoms mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie.

Pharmakodynamik
  • Hemmung der Aktivität der BCR-ABL-Kinase und der Kinasen der SRC-Familie sowie c-KIT, Ephrin-(EPH-)Rezeptor-Kinasen und PDGFb-Rezeptor-Kinasen.

  • Überwindung einer Imatinib-Resistenz (durch BCR-ABL-Überexpression, Mutation der BCR-ABL-Kinase-Domäne. Aktivierung alternativer Signalwege [z. B. SRC-Familie-Kinasen] oder Überexpression des Multi-Drug-Resistance-Gens).

Pharmakokinetik
  • Rasche orale Resorption. Mittlere terminale HWZ ca. 5–6 h, hohes Verteilungsvolumen,

  • Metabolisierung hauptsächlich hepatisch über CYP3A4.

  • Elimination der Metaboliten über Fäzes.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Panzytopenie mit febriler Neutropenie, selten „pure red cell aplasia“.

  • Gastrointestinales System: Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, GI-Blutungen, Kolitis, Gastritis, Mukositis/Stomatitis, Obstipation, Pankreatitis, obere GI-Ulzera, Ösophagitis, Aszites, Dysphagie, Leber: Hepatitis, Cholezystitis, Cholestase.

  • Niere: Nierenversagen, häufiger Harndrang, Proteinurie.

  • Haut: Alopezie, Dermatitis, Pruritus, Akne, trockene Haut, Urtikaria, Hyperhidrose, Lichtempfindlichkeit, Pigmentierungsstörung, Pannikulitis, Hautulzera, bullöse Erkrankungen, Nagelerkrankungen, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom.

  • Stoffwechsel: Anorexie, Appetitstörungen, Hyperurikämie.

  • Herz/Gefäße: kongestive Herzinsuffizienz/kardiale Dysfunktion, Perikarderguss, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt, QT-Verlängerung, Perikarditis, ventrikuläre Arrhythmie (inkl. ventrikulärer Tachykardie), Angina pectoris, Kardiomegalie, Hypertonie, Flush.

  • Lunge: Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, Lungenödem, pulmonale Hypertonie, Pneumonitis, selten ARDS.

  • Nervensystem: Kopfschmerzen, Tinnitus, Sehstörungen, ZNS-Blutungen, Depression, Schlaflosigkeit, Angstgefühl, Verwirrtheitszustand, Affektlabilität, verminderte Libido.

  • Sonstige: sehr häufig Arthralgien und Myalgien, Muskelschwäche. Infektionen, Sepsis, Tumorlysesyndrom.

KontraindikationenNeben Unverträglichkeit keine absoluten KI.
Vorsicht bei:
  • gleichzeitiger Einnahme gerinnungshemmender Präparate (möglicherweise erhöhte Gefahr von Blutungskomplikationen),

  • Pat. > 65 J. mit kardiopulmonalen Vorerkrankungen (Risiko der Flüssigkeitsretention!),

  • Pat. mit Long-QT-Syndrom/vorbestehenden Elektrolytstörungen.

Siehe auch unten, Wechselwirkungen!
Dosierung
  • Chron. Phase der CML: 100 mg 1 × tgl. p. o.; alle anderen: 140 mg 1 × tgl. p. o.

  • Bei Nichtansprechen Dosissteigerung auf 140 mg (chron. Phase CML) bzw. 180 mg (andere Indikationen) möglich.

  • Empfehlung zur Dosisanpassung bei Myelotoxizität: siehe Fachinformation.

Wechselwirkungen
  • Wirkverstärkung bei Einnahme von Arzneimitteln, die CYP3A4 stark hemmen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin)!

  • Wirkabschwächung bei Einnahme von Arzneimitteln, die CYP3A4 stark aktivieren (z. B. Rifampicin, Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Hypericum perforatum [Johanniskraut], Ritonavir, Telithromycin).

  • Deutlich reduzierte Resorption bei Gabe von H2-Antagonisten, Protonenpumpeninhibitoren (PPI). Wenn möglich, Gabe von Aluminiumhydroxid-/Magnesiumhydroxid-Antazida 2 h vor oder nach Dasatinib.

Kontrollen
  • Diff-BB,

  • Elektolyte, Nieren- und Leberwerte, BB,

  • Monitoring der pulmonalen und kardialen Funktion.

Daunorubicin

SynonymeRubidomycinRubidomycin siehe Daunorubicin, DNR, DAUNO. DaunorubicinDNR siehe DaunorubicinDAUNO siehe Daunorubicin
PräparateDaunoblastin®, Amp. à 20 mg.
IndikationenRemissionsinduktion bei ALL, AML.
Pharmakodynamik
  • Interkalation → Hemmung von DNA- und Proteinsynthese.

  • Zellzyklusspezifische Wirkung in S- und G2-Phase.

Pharmakokinetik
  • Terminale Plasma-HWZ 11–48 h,

  • hepatische Metabolisierung,

  • biliäre (90 %) und renale (10 %) Elimination.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende Leuko- und Thrombozytopenie.

  • Herz/Gefäße: Arrhythmien, Ischämien, Infarkte, dosisbegrenzende dilatative Kardiomyopathie, allergische Reaktionen.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Leberschäden.

  • Haut: Dermatitis, Stomatitis, selten Alopezie, Rezidiv von Strahlendermatitiden.

  • Niere: Tubulusschädigungen.

  • Andere: Paravasation mit schweren Hautläsionen bis zur Nekrose.

Kontraindikationen
  • Kardiale Erkrankungen,

  • schwere Infekte,

  • schwere Leberfunktionsstörungen.

Dosierung
  • Je nach Protokoll. Standard: 30–60 mg/m2 KOF/d, Wiederholung Tage 1–3.

  • Dosismodifikation: Bei Kreatininwerten > 3,0 mg/dl wird eine Dosisreduktion auf 50 % empfohlen. Bei eingeschränkter Leberfunktion: 1.2.2.

WechselwirkungenInkompatibilität mit Heparin-Natrium und Dexamethasonphosphat sowie theoretisch mit Proteaseinhibitoren.
Liposomal enkapsuliertes Daunorubicin
PräparateDaunoxome®, Amp. à 50 mg.Daunorubicinliposomal enkapsuliert
IndikationenAIDS-induziertes Kaposi-Sarkom.
Pharmakokinetik
  • Terminale Plasma-HWZ 11–48 h,

  • hepatische Metabolisierung,

  • biliäre (90 %) und renale (10 %) Elimination.

NebenwirkungenSiehe oben.
Zusätzlich: Rückenschmerzen, Gesichtsrötung, Brustenge (meist innerhalb der ersten 10 min → Infusion verlangsamen oder stoppen), allergische Reaktionen mit Hypotonie.
Kontraindikationen
  • Vorangegangene Applikation der Höchstdosis bzw. anderer kardiotoxischer Anthrazykline (Gefahr einer lebensgefährlichen Herzschädigung), Myokardschaden.

  • Kaposi-Sarkome, die wirksam mittels lokaler Therapie behandelt werden können.

Dosierung40 mg/m2 KOF/d i. v., Wiederholung an Tag 15.
KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion. Kardiale Diagnostik vor Therapiebeginn.

Kardiotoxizität → kumulative Schwellendosis des nicht enkapsulierten Daunorubicins von ca. 700–900 mg/m2 KOF.

Decitabin

PräparateDacogen®, Amp. à 50 mg.Decitabin
IndikationenAkute myeloische Leukämie (AML) bei Pat. > 65 J., sofern eine intensive Induktionstherapie nicht infrage kommt.
PharmakodynamikCytidin-Desoxynucleosidanalogon: in niedriger Dosierung Hemmung der DNA-Methyltransferasen → Gen-Promoter-Hypomethylierung → Reaktivierung der Tumorsuppressor-Gene, Induktion der Zelldifferenzierung.
Pharmakokinetik
  • Vernachlässigbare Plasmaeiweißbindung, hohes Verteilungsvolumen.

  • Intrazelluläre Aktivierung durch Phosphorylierung.

  • Abbau durch Desaminierung durch Cytidindesaminase. Kurze HWZ von ca. 60 min, keine pharmakologische Aktivität der Metaboliten.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Panzytopenie.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis.

  • Nervensystem: Kopfschmerzen.

  • Infekt- und Blutungskomplikationen im Rahmen der Knochenmarksuppression durch die Therapie oder die Grunderkrankung.

KontraindikationenUnverträglichkeit, Stillzeit.
Dosierung
  • 20 mg/m2 KOF/d über 5 Tage über 1 h i. v., Wiederholung Tag 28.

  • Dosismodifikation: Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen. Bei Auftreten von Toxizitäten sollte ggf. eine Aufschiebung des nächsten Zyklus erwogen werden.

WechselwirkungenNicht bekannt.
Kontrollen
  • Diff-BB.

  • Elektolyte, Leber- und Nierenfunktion.

Vor einer sicheren Wirksamkeitsbeurteilung sollten mind. 4 Therapiezyklen verabreicht werden, da der Therapieeffekt oft erst verzögert auftritt.

Docetaxel

PräparateTaxotere®, Amp. à 20 mg (inzwischen zahlreiche Generika verfügbar). Docetaxel
Indikationen
  • Kombiniert mit Doxorubicin bei fortgeschrittenem Brustkrebs ohne vorausgegangene Chemotherapie, adjuvante Therapie in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei operablem Mammakarzinom unabhängig vom Nodalstatus. Kombiniert mit Trastuzumab bei fortgeschrittenem, HER2/neu-positivem Mammakarzinom in erster Therapielinie.

  • Monotherapie oder in Kombination mit Capecitabin bei fortgeschrittenem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie.

  • Erstlinientherapie bei nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC kombiniert mit Cisplatin.

  • Fortgeschrittenes NSCLC nach Versagen einer vorausgegangenen Chemotherapie (als Monotherapie).

  • Kopf-Hals-Tumoren: kombiniert mit Cisplatin und 5-FU in der Induktionschemotherapie bei lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom.

  • Kombiniert mit Prednison oder Prednisolon bei hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom.

  • Kombiniert mit Cisplatin und 5-FU bei metastasiertem Adenokarzinom des Magens/der gastroösophagealen Übergangszone in der Erstlinientherapie.

Pharmakodynamik
  • Tubulinbindung → Mitosearrest.

  • Wirkung zellzyklusspezifisch in der M-Phase.

Pharmakokinetik
  • Hohe Plasmaeiweißbindung,

  • terminale Plasma-HWZ 8–19 h,

  • hepatischer Abbau (Cytochrom-P450-abhängig),

  • biliäre Elimination (gering auch renal: < 20 %).

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende Myelosuppression (vorwiegend Neutropenie).

  • Haut: Alopezie. Dolente, makulopapulöse und/oder bullöse Hautreaktionen, z. T. mit Nagelveränderungen und/oder Onycholyse (insbes. in Kombination mit 5-FU; dosisbegrenzende Toxizität). Juckreiz, Flush, Wiederauftreten strahlenbedingter Hautveränderungen (Radiation Recall).

  • Nervensystem: dosisabhängige sensomotorische periphere Neuropathie, verstärkt in Kombination mit Cisplatin. Ataxie.

  • Gastrointestinales System: Mukositis (vermehrt bei längerer Infusionsdauer), Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Geschmacksveränderungen.

  • Andere: Hypersensitivitätsreaktionen (Blutdruckabfall, Dyspnoe, Bronchospasmus, Urtikaria, Angioödem), schwächer als bei Paclitaxel. Ödembildung (Flüssigkeitsretentionssyndrom infolge erhöhter Membranpermeabilität, v. a. bei wiederholter Anwendung), Asthenie, Myalgie.

Kontraindikationen
  • Ausgangsneutrophilenzahl < 1.500 Zellen/mm3,

  • schwere Leberfunktionsstörung,

  • kardiale Vorerkrankungen, insbes. Herzinsuffizienz (Ödeme!).

Dosierung
  • 100 mg/m2 KOF/d, Wiederholung an Tag 22 (Monotherapie), in Kombination mit Doxorubicin 75 mg/m2 KOF.

  • Alternativ: 35 mg/m2 KOF/d, Wiederholung an Tag 8.

  • Dosismodifikation: Tab. 1.9.

Obligate Prämedikation zur Vermeidung einer Hypersensitivitätsreaktion und eines Wasserretentionssyndroms: Kortikoid (16 mg Dexamethason oder 32 mg Methylprednisolon), Antihistaminika (H1- und H2-Rezeptorantagonist, z. B. Clemastin, Ranitidin).

Wechselwirkungen
  • Metabolismus vermindert durch Ketoconazol, Midazolam, Erythromycin, Testosteron, Nifedipin, Orphenadrin, Troleandomycin und Cimetidin,

  • Metabolismus erhöht durch Vorbehandlung mit Barbituraten, Rifampicin, Dexamethason.

KontrollenElektolyte, BB, Leber- und Nierenfunktion.

Doxorubicin

SynonymeAdriamycinAdriamycin siehe Doxorubicin, DXR, ADR.DoxorubicinDXR siehe DoxorubicinADR siehe Doxorubicin
PräparateAdriblastin®, Adrimedac®, Doxo-CELL®, Doxorubicin HEXAL®, Doxorubicin NC®, Onkodox®, Ribodoxo®, Amp. à 10/20/50/150/200 mg.
Indikationen
  • Solide Tumoren,

  • maligne Lymphome,

  • AML, ALL.

Pharmakodynamik
  • DNA-Interkalation → Induktion von Strangbrüchen.

  • Radikalbildung.

  • Topoisomeraseinhibition.

  • Tyrosinkinaseinhibition.

  • Apoptoseinduktion.

  • Zellzyklusspezifität: bevorzugt Wirkung in S-/G2-Phase.

Pharmakokinetik
  • Hohe Plasmaproteinbindung,

  • hohe Gewebebindung,

  • terminale Plasma-HWZ ca. 45 h,

  • hepatische Metabolisierung,

  • biliäre Elimination (schwach, auch renal).

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende Myelosuppression, insbesondere Leuko-/Thrombozytopenie mit Nadir an den Tagen 10–15.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhö, Leberschäden.

  • Haut: Alopezie, Dermatitis, Onycholyse, Pigmentstörungen, Bläschenbildung, Hautrötung, Nesselausschlag, Entzündungen der Venenwand, Rezidiv von Strahlenschäden (Recall-Phänomen).

  • Stoffwechsel: Hyperurikämie.

  • Herz/Gefäße: akute Arrhythmien, Ischämien, Myokardinfarkt. Chron. dilatative Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz; Risikofaktoren: schnelle Bolusinjektion → Dauerinfusion vermindert schnelles Erreichen von Spitzenspiegeln, ist ähnlich effektiv und vermindert die dosisbegrenzende Kardiotoxizität signifikant; Alter von < 15 oder > 60 J., Radiatio in Herznähe, kumulative Dosis von > 450–550 mg/m2 KOF.

  • Niere: vereinzelt Niereninsuffizienz.

  • Andere: Paravasate nekrotisierend! Fieber, Gelenkschmerzen, Schmerzen an der Injektionsstelle.

Kontraindikationen
  • Kardiale Erkrankungen,

  • schwere Leberfunktionsstörungen,

  • vorangegangene Anthrazyklin-Applikation im Bereich der Schwellendosis.

Dosierung
Unterschiedliche Dosis, je nach Protokoll, z. B.:
  • 45–75 mg/m2 KOF, Wiederholung an Tag 22.

  • Alternativ: 10–20 mg/m2 KOF, Wiederholung an Tag 8. Intravesikal: 50 mg/m2 KOF.

  • Dosismodifikation: bei GFR < 10 ml/min Dosisreduktion auf 75 % empfohlen. Empfohlene Dosismodifikation bei eingeschränkter Leberfunktion: Tab. 1.10.

Wechselwirkungen
  • Verschlimmerung einer hämorrhagischen Zystitis in Kombination mit Cyclophosphamid.

  • Kombination mit Amphotericin B: ausgeprägte Nephrotoxizität möglich.

  • Ritonavir erhöht Doxorubicin-Serumspiegel.

  • Ciclosporin: wechselseitige Verminderung der Metabolisierung und der Clearance beider Substanzen.

  • Barbiturate vermindern Doxorubicin-Spiegel.

  • Adriamycin vermindert Phenytoin-Plasmaspiegel und Digoxin-Spiegel.

  • Inkompatibilität mit Heparinen.

Kontrollen
  • Laufendes Monitoring der Herzfunktion, v. a. bei Kindern!

  • BB.

  • Leber- und Nierenfunktion.

Kumulative Höchstdosis: 550 mg/m2 KOF bzw. 450 mg/m2 KOF nach Bestrahlung des Mediastinums/linksthorakal bzw. 800 mg/m2 KOF bei fraktionierter wöchentlicher Gabe oder bei i. v. Infusion von ≥ 6 h bzw. 400 mg/m2 KOF bei Kindern.

Liposomales Doxorubicin
PräparateMyocet®, Amp. à 50 mg.Doxorubicinliposomales
IndikationenMit Cyclophosphamid zur Erstlinientherapie von metastasiertem Brustkrebs bei Frauen.
PharmakokinetikIntraindividuell sehr stark schwankende Plasmaspiegel und Plasma-HWZ.
Nebenwirkungen
  • Wie Doxorubicin (s. o.).

  • Anthrazyklintypische kardiale Nebenwirkungen treten seltener auf.

  • Häufig: Asthenie, Fieber, Schüttelfrost, akute Reaktionen (Hitzegefühl, Atemnot, Gesichtsschwellungen, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Engegefühl in der Brust), akute Hypersensitivitätsreaktionen (bis 9 %).

  • Selten: Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Alopezie.

Kontraindikationen
  • Kardiale Erkrankungen,

  • schwere Infekte,

  • schwere Leberfunktionsstörungen.

DosierungJe nach Protokoll. Standard: 60–75 mg/m2 KOF, Wiederholung an Tag 22.
Pegyliertes liposomales Doxorubicin
PräparateCaelyx®, Injektionsflaschen à 20/50 mg.Doxorubicinpegyliertes liposomales
Indikationen
  • Metastasiertes Mammakarzinom mit erhöhtem kardialem Risiko,

  • fortgeschrittenes Ovarialkarzinom nach platinhaltiger First-Line-Chemotherapie,

  • AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom mit niedrigen CD4-Zell-Zahlen (< 200 CD4-Lymphozyten/mm3) sowie ausgeprägtem mukokutanem und viszeralem Befall,

  • multiples Myelom in Kombination mit Bortezomib ab zweiter Therapielinie und autologer SZT.

PharmakokinetikAnreicherung im Tumorgebiet, terminale Plasma-HWZ von 40–60 h.
NebenwirkungenSiehe oben. Außerdem palmar-plantare Erythrodysästhesie (reversibles sog. Hand-Fuß-Syndrom).
DosierungJe nach Protokoll. Standard: 20–50 mg/m2 KOF, Wiederholung an den Tagen 22–29.

Epirubicin

SynonymeEPIEPI siehe Epirubicin.Epirubicin
PräparateFarmorubicin®, EPI-Cell®, Epirubicin HEXAL®, Amp. à 10/20/50/200 mg.
Indikationen
  • Mamma-, fortgeschrittenes Ovarial-, kleinzelliges Bronchial-, fortgeschrittenes Magenkarzinom,

  • fortgeschrittenes Weichteilsarkom,

  • intravesikal zur Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome nach transurethraler Resektion.

Pharmakodynamik
  • DNA-Interkalation → Induktion von Strangbrüchen.

  • Radikalbildung, Topoisomerase-, Tyrosinkinaseinhibition, Apoptoseinduktion.

  • Zellzyklusspezifität: Wirkung bevorzugt in S-/G2-Phase.

Pharmakokinetik
  • Im Vergleich zu Doxorubicin geringere Anreicherung im Myokard,

  • terminale Plasma-HWZ ca. 32 h,

  • hepatische Metabolisierung,

  • biliäre Elimination (schwach auch renal).

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende Myelosuppression.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, Leberschäden.

  • Haut: Alopezie, Dermatitis.

  • Stoffwechsel: Hyperurikämie.

  • Herz/Gefäße: Kardiotoxizität soll geringer sein als bei Doxorubicin. Akute Arrhythmien, Ischämien, Myokardinfarkt. Chron. dilatative Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz. Risikofaktoren: schnelle Bolusinjektion → Dauerinfusion vermindert schnelle Entstehung von Spitzenspiegeln, ist ähnlich effektiv und vermindert die dosisbegrenzende Kardiotoxizität signifikant; Alter von < 15 oder > 60 J., Radiatio in Herznähe, kumulative Dosis von > 900–1.000 mg/m2 KOF.

  • Andere: selten allergische Reaktionen. Nekrosen nach Paravasation.

Kontraindikationen
  • Ausgeprägte Mukositiden.

  • Ausgeprägte Leberfunktionsstörung.

  • Herzinsuffizienz.

  • Myokardinfarkt.

  • Akute entzündliche Herzerkrankungen.

  • Rhythmusstörungen mit hämodynamischen Auswirkungen.

  • Bei intravesikaler Anwendung: Harnwegsinfekt, Blasenentzündung, großes Restharnvolumen, Schrumpfblase, invasive Tumoren der Blasenwand, Probleme bei der Katheterisierung.

Dosierung
  • Standarddosis: 40–80 mg/m2 KOF/d, Wiederholung an den Tagen 22–29, oder 15–30 mg/m2 KOF/d, Wiederholung an Tag 8.

  • Intravesikale Anwendung: 50 mg abends nach speziellem Anwendungsschema (siehe Fachinformation).

  • Dosismodifikation: Zur empfohlenen Dosisreduktion bei schweren Nierenfunktionsstörungen werden keine genauen Angaben gemacht. Bei eingeschränkter Leberfunktion Dosis reduzieren (siehe Doxorubicin, 1.3.33).

Wechselwirkungen
  • Verapamil: erniedrigte Epirubicinspiegel.

  • Cimetidin: erhöhte Epirubicinspiegel.

Kumulative Höchstdosis (Kardiotoxizität): 900–1.000 mg/m2 KOF.

Monitoring: Laufendes Monitoring der Herzfunktion! BB, Leber- und Nierenfunktion.

Eribulin

PräparateHalaven®, Amp. à 0,88 mg.Eribulin
IndikationenMetastasiertes/lokal fortgeschrittenes Mammakarzinom ab dritter Therapielinie (Anthrazykline und Taxane sollten – sofern möglich – verabreicht worden sein).
Pharmakodynamik
  • Synthetisches Analogon zu Halichondrin B (aus dem Meeresschwamm Halichondria okadai).

  • Sequestrierung von Tubulin → Arrest in der G2/M-Phase.

Pharmakokinetik
  • Geringe Plasmaeiweißbindung. Terminale Plasma-HWZ 40 h.

  • Biliäre Elimination als unveränderte Substanz, gering auch renal.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende Myelosuppression (vorwiegend Neutropenie, Anämie).

  • Haut: Alopezie. Nagelveränderungen, Hyperhidrose, Erythem, Hand-Fuß-Syndrom.

  • Nervensystem: periphere Neuropathie, Schwindel, Geschmacksstörungen, Konjunktivitis, verstärkter Tränenfluss.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Obstipation, Erbrechen, Diarrhö.

  • Andere: Infektionen im Rahmen der Immunsuppression, Arthralgien, Myalgien, Asthenie, QTc-Verängerung.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit, Stillzeit.
Dosierung1,23 mg/m2 KOF/d über 2–5 min i. v., Tag 1 und 8, Wiederholung an Tag 22.
Dosismodifikation:
  • Aufschieben der Gabe an Tag 8 bei Neutrophilen < 1.000/µl oder Thrombozyten < 75.000/µl sowie anderen Grad-3/4-Toxizitäten.

  • Reduktion auf 0,97 mg/m2 KOF:

    • Bei Neutrophilen < 500/µl über mehr als 7 Tage, bei Auftreten einer Infektion oder von Fieber schon bei < 1.000/µl.

    • Bei Thrombozyten < 25.000/µl, bei Blutungskomplikationen oder Transfusionsbedürftigkeit schon bei < 50.000/µl.

    • Bei sonstigen Toxizitäten Grad 3/4.

  • Weitere Reduktionsstufe: 0,62 mg/m2 KOF.

  • Bei eingeschränkter Leberfunktion durch Metastasen: Reduktion auf 0,97 mg/m2 KOF (Child-Pugh A) bzw. 0,62 mg/m2 KOF (Child-Pugh B), ggf. weitere Reduktion bei schwererer Funktionseinschränkung (keine vorliegenden Daten!).

  • Bei Niereninsuffizienz ggf. Dosisreduktion erwägen.

KontrollenBB, Elektolyte, Nieren- und Leberwerte, EKG, Neurotoxizität.

Erlotinib

PräparateTarceva®, Tbl. à 25/100/150 mg. Erlotinib
Indikationen
  • Lokal fortgeschrittenes/metastasiertes NSCLC:

    • Erstlinientherapie bei Vorliegen einer aktivierenden EGFR-Mutation (ggf. in Kombination mit Bevacizumab) oder nach Versagen einer Chemotherapie,

    • als Erhaltungstherapie („switch maintainance“) nach Chemotherapie und stabiler Erkrankung.

  • Metastasiertes Pankreaskarzinom in Kombination mit Gemcitabin.

PharmakodynamikInhibitor der TK des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors Typ 1 (EGFR, auch HER1), Inhibitor der intrazellulären EGFR-Phosphorylierung: Wachstumsstillstand, Zelltod.
PharmakokinetikHepatische Elimination durch Cytochrome (v. a. CYP3A4 und in geringerem Umfang CYP1A2).
Nebenwirkungen
  • Gastrointestinales System: Anorexie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Magen-Darm-Perforationen, Abdominalschmerz.

  • Haut: Ausschlag (Rash, akneiforme Dermatitis), Pruritus, Hirsutismus, Nagel- und Augenbrauenveränderungen, Hauttrockenheit. Konjunktivitis, (Kerato-)Konjunktivitis.

  • Lunge: Dyspnoe, Husten, gelegentlich schwere interstitielle Lungenerkrankungen.

  • Sonstige: Infektion, Asthenie.

KontraindikationenVorsicht bei schweren Leber- und Nierenfunktionsstörungen.
Dosierung
  • NSCLC: 150 mg 1 × tgl. p. o. mind. 1 h vor oder 2 h nach einer Mahlzeit.

  • Pankreaskarzinom: 100 mg 1 × tgl. p. o. mind. 1 h vor oder 2 h nach einer Mahlzeit in Kombination mit einer Gemcitabin-Therapie.

Wechselwirkungen
  • CYP3A4-Inhibitoren (Azol-Antimykotika, Proteaseinhibitoren, Erythromycin oder Clarithromycin): Verringerung der Metabolisierung von Erlotinib → Erhöhung der Plasmakonzentration. Gegebenenfalls Dosisreduktion von Erlotinib, insbes. bei Auftreten von Toxizitäten.

  • CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Barbiturate, Johanniskraut): Dosiseskalation auf 300 mg unter engmaschiger Überwachung der Verträglichkeit.

  • Erhöhung der Plasmaspiegel von Kumarinen: INR-Erhöhung sowie Blutungen.

  • Verminderung der Plasmakonzentration durch Rauchen.

  • Wechselwirkung mit Inhibitoren des P-Glykoproteins (z. B. Ciclosporin und Verapamil).

  • Verminderte Löslichkeit bei pH > 5 → cave: PPI, Antazida.

KontrollenElektolyte, Nieren- und Leberwerte.

Häufigste Toxizität: Hautreaktionen (v. a. akneartige Effloreszenzen) und Diarrhöen. Ab Hauttoxizität NCI-CTC III° ggf. Unterbrechung der Therapie/Dosisreduktion. Bereits nach Einsetzen der Hauttoxizität haben sich die Therapie mit systemischen Tetrazyklinen (z. B. Doxycyclin 100 mg/d) sowie die topische Therapie mit salicylat- oder tetrazyklinhaltigen Externa bewährt. Sonnenschutz! Ab Grad-3-Toxizität ggf. Hinzuziehen eines Dermatologen empfohlen.

Estramustin

PräparateEstracyt®, Cellmustin®, Estramustin HEXAL®, Medactin®, Multosin®, Kps. à 140/280 mg, Injektionsflaschen à 300 mg. Estramustin
IndikationenFortgeschrittenes hormonrefraktäres Prostatakarzinom.
Pharmakodynamik
  • Alkylierung → DNA-Strangbrüche.

  • Östrogenartige Wirkung.

  • Antigonadotroper Effekt.

  • Mitosearrest durch Tubulininteraktion.

Pharmakokinetik
  • Orale Bioverfügbarkeit von ca. 75 %,

  • !

    Kalziumkomplexbildung,

  • initiale HWZ von 90 min,

  • terminale Plasma-HWZ ca. 20 h,

  • Hydrolyse zu Östradiol und Bischloräthylcarbamat (Leber, andere Gewebe),

  • hepatische Metabolisierung,

  • biliäre Elimination,

  • ausgeprägter enterohepatischer Kreislauf.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: selten Thrombozytopenie, Leukozytopenie.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, selten Leberfunktionsstörung.

  • Haut: Hautausschlag, Juckreiz, Quincke-Ödem.

  • Herz/Gefäße: pektanginöse Beschwerden, Myokardinfarkt, Thrombose, Embolie.

  • Andere: Schmerzen oder Missempfindungen (Hitzegefühl) im Perineum- und Prostatabereich, Gynäkomastie, Ödeme, Libido- und Potenzverlust.

Kontraindikationen
  • Schwerwiegende kardiovaskuläre Erkrankungen,

  • Lebererkrankungen,

  • Ulkuserkrankungen,

  • Herpes zoster,

  • thromboembolische Störungen.

Dosierung350–450 mg/d i. v. über 5–10 Tage oder 560–840 mg/d p. o. als Dauertherapie auf 2–3 Einzelgaben verteilt.
WechselwirkungenWirkung verstärkt durch Glutathionmangel.
KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance), kardiale Überwachung.

Wirkung bei oraler Therapie durch kalziumhaltige Lebensmittel vermindert.

Etoposid

SynonymeVP-16VP-16 siehe Etoposid.Etoposid
PräparateVepesid J®, Riboposid®, Exitop®, Etoposid HEXAL®, Etomedac®, Eto-GRY®, ETO CS®, Amp. à 50/100/200/400/1.000 mg; Vepesid K®, Kps. à 50/100 mg.
Indikationen
  • Kapseln: als Kombinationstherapie palliative Therapie von Bronchialkarzinom, Morbus Hodgkin und NHL nach Rezidiv. Als Mono- und Polychemotherapie bei rezidiviertem oder therapierefraktärem Hodenkarzinom, palliative Therapie des Ovarialkarzinoms nach platinhaltiger Therapie.

  • Infusionskonzentrat: SCLC, NSCLC, Morbus Hodgkin, NHL, Rezidiv der AML im Erwachsenenalter, Hodentumoren, Chorionkarzinom, Ovarialkarzinome nach platinhaltiger Therapie.

Pharmakodynamik
  • Topoisomerase-II-Inhibition → Mitosehemmung → DNA-Strangbrüche.

  • Radikalbildung.

  • Apoptoseinduktion.

Pharmakokinetik
  • Orale Bioverfügbarkeit von 30–100 %,

  • terminale Plasma-HWZ 6–12 h,

  • hepatische Metabolisierung (u. a. Cytochrom-P450-abhängig),

  • renale Elimination der Reinsubstanz und der Metaboliten (gering auch biliär).

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende Myelosuppression, v. a. Neutropenie.

  • Gastrointestinales System: Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Leberschäden.

  • Haut: Alopezie, Dermatitis.

  • Stoffwechsel: Hyperurikämie.

  • Herz/Gefäße: kurz nach Verabreichung selten erheblicher Blutdruckabfall → langsame i. v. Infusion über 30–60 min! Selten Arrhythmien, selten Ischämie.

  • Nervensystem: neurotoxische Störungen (periphere Neuropathie, Somnolenz, Schwindel). Kopfschmerzen.

  • Lunge: Bronchospasmus.

  • Andere: generalisierte allergische Reaktionen, Anaphylaxie, Fieber, Kältegefühl. Selten Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber dem Hilfsstoff Benzylalkohol. Bei Kapseln selten Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Parahydroxybenzoesäureester.

Kontraindikationen
  • Schwere Leber- oder Nierenfunktionseinschränkungen,

  • schwere kardiale Erkrankungen.

DosierungUnterschiedliche Dosis je nach Protokoll, z. B.:
  • I. v.: 100–120 (bis max. 330) mg/m2 KOF/d über 3–5 Tage, Wiederholung an Tag 29.

  • P. o.: 100 (–200) mg/m2 KOF/d über 5–7 Tage, Wiederholung an den Tagen 22–29, oder 50–100 mg/d über 14–21 Tage.

  • Dosismodifikation siehe Fachinformation.

Wechselwirkungen
  • Zytotoxizität erhöht durch Kalziumantagonisten,

  • Wirkung verstärkt durch vorherige Cytarabin-Applikation.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion.

Erhöhtes Myelodysplasierisiko: Kontrollen AML M4/M5 → 11q23-Translokation; AML M3 mit t (15;17).

Etoposidphosphat
PräparateEtopophos®, Amp. à 100/1.000 mg.Etoposidphosphat
PharmakokinetikProdrug von Etoposid, keine Notwendigkeit eines speziellen Lösungsmittels. Längere Haltbarkeit.
NebenwirkungenSeltener allergische Reaktionen als bei Etoposid (Lösungsmittel).
DosierungSiehe Etoposid. 100 mg Etoposid ≅ 113,6 mg Etoposidphosphat.

Everolimus

PräparateAfinitor®, Tbl. à 2,5/5/10 mg.Everolimus
Indikationen
  • Metastasiertes/fortgeschrittenes Mammakarzinom (postmenopausal, Hormonrezeptor-pos., HER2/neu-negativ, in Kombination mit Exemestan ohne symptomatische viszerale Metastasen nach Progress unter nichtsteroidalem Aromataseinhibitor).

  • Inoperabler/metastasierter neuroendokriner Tumor des Pankreas (PNET).

  • Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom, nach Einsatz einer zielgerichteten VEGF-Therapie.

PharmakodynamikInhibition von mTOR (mammalian target of rapamycin): Wachstumshemmung, Antiangiogenese.
PharmakokinetikMetabolisierung hepatisch über CYP3A4 und p-GP, Ausscheidung über Fäzes.
Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphopenie.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Anorexie, Stomatitis, Diarrhö.

  • Niere/Elektolyte: Nierenversagen, Proteinurie.

  • Haut: Ausschlag, Nagelveränderungen, Hand-Fuß-Syndrom. Konjunktivitis.

  • Stoffwechsel: Hyperglykämie, Glukoseintoleranz, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie.

  • Lunge: Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Dypnoe.

  • Herz/Gefäße: venöse Thromboembolien, Hypertonie, Thrombophlebitis.

  • Nervensystem: Katarakte, Schlaflosigkeit, Dysgeusie.

  • Sonstige: schwere Infektionen, Wundheilungsstörungen, Arthralgien, Myalgien, Gewichtsverlust.

KontraindikationenRapamycin-Unverträglichkeit, Leberinsuffizienz Child-Pugh C.
Dosierung10 mg 1 × tgl. immer zur gleichen Zeit und entweder immer mit oder ohne Mahlzeit.
  • Dosisreduktion bei Nebenwirkungen auf 5 mg und/oder Pausierung der Therapie.

  • Bei Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) Reduktion auf 5 mg/d.

Wechselwirkungen
  • Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4/5-Induktoren vermeiden (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut).

  • Gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir, Ritonavir, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol und Nefazodon) vermeiden.

KontrollenElektolyte, Glukose, Nieren- und Leberwerte, BB, Lungenfunktion.

Fludarabin

SynonymeFludaraFludara siehe Fludarabin, 2-Fluoro-ara-AMP, Fludarabinphosphat.Fludarabin2-Fluoro-ara-AMP siehe FludarabinFludarabinphosphat siehe Fludarabin
PräparateFludara®, Amp. à 50 mg (inzwischen Generika verfügbar).
Indikationen
  • CLL vom B-Zell-Typ Rai-Stadium III/IV bzw. Binet-Stadium C oder bei Krankheitssymptomatik.

  • Wirksamkeit auch bei niedrig malignen NHL.

Pharmakodynamik
  • Antimetabolit (Purinantagonist),

  • Apoptoseinduktion,

  • Wirkung in der S-Phase,

  • Hemmung von DNA- und RNA-Polymerasen, Ribonukleotidreduktase, DNA-Primase, Ligase.

Pharmakokinetik
  • Initiale Plasma-HWZ 0,5–2 h.

  • Terminale Plasma-HWZ 7–20 h.

  • Plasmadephosphorylierung → intrazellulär Rephosphorylierung.

  • Triphosphatbildung (aktiver Metabolit).

  • Renale Elimination.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende Myelosuppression.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit und Erbrechen.

  • Haut: selten kutane Nebenwirkungen (Alopezie, Dermatitis).

  • Herz/Gefäße: selten Kardiotoxizität (Arrhythmien, Hypotonie).

  • Lunge: vereinzelt interstitielle Pneumonitis (Prophylaxe: Kortikosteroide).

  • Niere: Tumorlysesyndrom.

  • Nervensystem: periphere Neuropathie, bei sehr hoher Dosierung progressive ZNS-Demyelinisierung.

  • Andere: Immunsuppression, Entwicklung opportunistischer Infektionen durch T-Zell-Defizienz (CD4+-Zell-Zahlen stark vermindert, CD8+-Zell-Zahlen vermindert → „AIDS-like-Syndrom“). Hohes Infektionsrisiko, insbes. bei Kombination mit Kortikosteroiden. Fieber, Schmerzen, autoimmunhämolytische Anämie, reversible Neurotoxizität nach der aktuell empfohlenen Dosierung (s. o.).

KontraindikationenSchwere Einschränkung der Nierenfunktion.
Dosierung
  • 20–30 mg/m2 KOF/d i. v. an den Tagen 1–5, Wiederholung an den Tagen 22–29.

  • Dosismodifikation: vorsichtige Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion. Keine Angabe zur Dosierung bei Leberfunktionsstörungen.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance), neurologischer Status vor Therapiebeginn.

Immunsuppression, Entwicklung opportunistischer Infektionen durch T-Zell-Defizienz („AIDS-like-Syndrom“).

5-Fluorouracil

Synonyme5-FU5-FU siehe 5-Fluorouracil.5-Fluorouracil
Präparate5-Fluorouracil-biosyn®, Fluorouracil-GRY®, 5-FU HEXAL®, 5-FU „Lederle“®, 5-FU medac®, Neofluor®, Onkofluor®, Ribofluor®. Orale Formulierung: siehe Capecitabin, 1.3.14.
Indikationen
  • Kolorektales, Mamma-, Magen-, hepatozelluläres, Pankreas-, Ovarial-, Harnblasen-, Zervixkarzinom.

  • Topisch: Morbus Bowen, Keratosen, Basaliom.

Pharmakodynamik
  • Pyrimidinanalogon (Antimetabolit).

  • Aktivierung durch Phosphorylasen (u. a. Pyrimidinnukleosidphosphorylase) und Kinasen (u. a. Thymidinkinase) zu verschiedenen aktiven Metaboliten.

  • Durch Fluordesoxyuracilmonophosphat (FdUMP) Hemmung der Thymidylatsynthase → Thymidinsynthese und RNA-Synthese verringert.

  • Modulation der Wirkung durch Folinsäure → Stabilisierung der Hemmung der Thymidylatsynthase.

  • Gleich gute Modulation durch niedrige (20 mg/m2 KOF) wie durch hohe Dosen (200 mg/m2 KOF).

  • Gabe von Leukovorin® immer vor Gabe von 5-FU (neuere Schemata: vor und nach Gabe von 5-FU).

  • Ausgeprägtere Hemmung der Thymidylatsynthase durch Dauerinfusion bzw. kontinuierliche orale Gabe von 5-FU im Vergleich zur Bolusinjektion. Oftmals Wirksamkeit auch bei Nichtansprechen auf die Bolustherapie → zusätzliche Therapieoption!

Pharmakokinetik
  • Orale Bioverfügbarkeit intraindividuell äußerst variabel (0–70 %),

  • initiale Plasma-HWZ 8–14 min,

  • terminale Plasma-HWZ ca. 5 h,

  • Metabolisierung der aktiven Metaboliten in Leber und Darmmukosa durch Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD),

  • zu ca. 10 % renale Ausscheidung.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende Myelosuppression, v. a. bei Bolusapplikation.

  • Gastrointestinales System: Blutungen und Ulzerationen der Magen-Darm-Schleimhaut, Diarrhö (Behandlung mit Octreotid oder Loperamid), Übelkeit, Erbrechen, Leberschäden.

  • Haut: mäßige Alopezie, Hyperpigmentierung, Fotosensibilisierung, Hand-Fuß-Syndrom (v. a. bei Dauerinfusion), Haut- und Schleimhautentzündungen (dosisbegrenzende Toxizität).

  • Stoffwechsel: Hyperurikämie.

  • Herz/Gefäße: pektanginöse Beschwerden, EKG-Veränderungen, Herzinfarkt.

  • Nervensystem: zerebelläre Ataxie, Bewegungsstörungen, Sehnerventzündung.

  • Andere: übermäßiger Tränenfluss, Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Urtikaria, Bronchospasmen).

Kontraindikationen
  • Bestehende Mukositiden/Diarrhö.

  • Schwere Leberfunktionsstörung.

  • Vorsicht bei DPD-Mangel (familiäre Hyperpyridinämie)!

Dosierung
Unterschiedliche Dosis, je nach Protokoll, z. B.:
  • 750–1.000 mg/m2 KOF/d i. v. an den Tagen 1–5, Wiederholung an den Tagen 22–28.

  • Dauerinfusion: 200–350 mg/m2 KOF/d i. v., Titration der Dosis nach individueller Toxizität.

  • Möglichkeit der intraarteriellen Gabe zur lokalen Behandlung; auch intrapleural, intravesikal, intraperitoneal, s. c.

Dosismodifikation: bei GFR < 10 ml/min Dosis auf 50–75 % reduzieren. Bei Bilirubinwerten von > 5,0 mg/dl besteht eine relative Kontraindikation.
KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion.

Bei DPD-Mangel deutlich erhöhte Toxizität! Bei hoher Toxizität zu Therapiebeginn Bestimmung der DPD-Aktivität in Lymphozyten.

Gefitinib

PräparateIressa®, Tbl. à 250 mg.Gefitinib
IndikationenLokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC mit aktivierender Mutation der EGFR-Tyrosinkinase.
Pharmakodynamik
  • Selektiver Inhibitor der TK des EGFR.

  • EGFR-Signalweg: Vermittlung der Steuerung der Überlebensfähigkeit von Zellen durch Zellzyklusregulation, Angiogenese, Zellmigration, zelluläre Invasion bzw. Metastasierung, unkontrolliert bei aktivierender Mutationen der EGFR-TK-Domäne → Inhibition durch Gefitinib.

Pharmakokinetik
  • Orale Bioverfügbarkeit ca. 60 %, abhängig vom pH-Wert.

  • Hohes Verteilungsvolumen, hohe Plasmaeiweißbindung.

  • Elimination hepatisch durch CYP3A4 und CYP2D. Ausscheidung der Metaboliten über die Fäzes.

Nebenwirkungen
  • Gastrointestinales System: Anorexie, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Stomatitis, Leberenzymerhöhung.

  • Niere/Elektolyte: Kreatininanstieg, Proteinurie.

  • Lunge: oft schwer verlaufende interstitielle Lungenerkrankung. Konjunktivitis, Blepharitis und trockene Augen.

  • Haut: sehr oft Hautreaktionen, Nagelwuchsstörungen, Alopezie.

  • Sonstige: Hämorrhagie.

Dosierung250 mg tgl.
Wechselwirkungen
  • CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Rifampicin, Johanniskraut): Beschleunigung des Metabolismus von Gefitinib.

  • PPI und H2-Rezeptor-Antagonisten: Reduktion der Bioverfügbarkeit.

KontrollenNieren- und Leberwerte, Lungenfunktion, Hydratationsstatus, Urin.

Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus anhand von validierten Testsystemen. Eine EGFR-Mutation ist 6,5-fach häufiger bei Niemals-Rauchern als bei Jemals-Rauchern; 4,4-fach häufiger bei Adenokarzinomen als bei Nicht-Adenokarzinomen; 1,7-fach häufiger bei Frauen als bei Männern → Möglichkeit einer Vorselektion von Pat., die von einer Therapie profitieren könnten.

Bzgl. des Managements von Hautreaktionen s. auch Erlotinib, 1.3.36.

Gemcitabin

SynonymdFdCdFdC siehe Gemcitabin.Gemcitabin
PräparateGemzar®, Amp. à 200/1.000 mg.
Indikationen
  • Fortgeschrittenes Blasenkarzinom,

  • NSCLC,

  • Adenokarzinom des Pankreas,

  • fortgeschrittener Brustkrebs (nach Anthrazyklin-Vorbehandlung),

  • fortgeschrittenes Ovarialkarzinom in Kombination mit Carboplatin (nach Platinvorbehandlung),

  • Wirksamkeit auch bei Morbus Hodgkin, Pleuramesotheliom.

Pharmakodynamik
  • Pyrimidinnukleosidanalogon (Antimetabolit),

  • vorwiegend zellzyklusspezifische Wirkung (G1-/S-Phase),

  • Hemmung der Ribonukleotidreduktase und der Deoxycytidindesaminase,

  • Induktion von DNA-Strangbrüchen durch Einbau als falsche Base.

Pharmakokinetik
  • Geringe Plasmaeiweißbindung,

  • initiale Plasma-HWZ ca. 8 min bei Kurzinfusion über 30 min sowie von ca. 18 min bei Langzeitinfusion über 4 h,

  • terminale HWZ ca. 14 h.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Myelosuppression (Leukozytopenie, Thrombozytopenie; dosisbegrenzende Toxizität). Auch Anstieg der Thrombozytenzahl möglich (Thrombozythämie).

  • Gastrointestinales System: selten Übelkeit, Diarrhö und Erbrechen vom Schweregrad III–IV. Hepatotoxizität.

  • Haut: praktisch keine Alopezie (Grad 3: < 1 %). Bei sehr hoher Dosis auch Haut- und Schleimhauttoxizität als dosisbegrenzende Toxizität. Hautausschlag.

  • Lunge: Ateminsuffizienz, Dyspnoe, Bronchospasmen.

  • Niere: Nephrotoxizität, Proteinurie, Hämaturie.

  • Nervensystem: Kopfschmerzen und Lethargie.

  • Andere: grippeähnliches („flu-like“) Syndrom mit Gliederschmerzen, Myalgien. Ödemneigung, Fieber.

Kontraindikationen
  • Mäßig bis stark eingeschränkte Leberfunktion,

  • stark eingeschränkte Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min).

Dosierung
Unterschiedliche Dosis, je nach Protokoll, z. B.:
  • 1.000 mg/m2 KOF/d i. v. an den Tagen 1, 8 und 15 über 30 min, Wiederholung an Tag 28.

  • 350 mg/m2 KOF/d i. v. über 4 h an Tag 1 (und 8), Wiederholung an Tag 22.

  • Dosismodifikation: keine genauen Angaben zur Modifikation bei eingeschränkter Organfunktion, vorsichtige Anwendung empfohlen.

WechselwirkungenRadiosensitizer (höhere Sensibilität auf Bestrahlung hinsichtlich Toxizität und Wirkung).
KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance).

Tumortoxizität abhängig von intrazellulärer Akkumulation → hohe Bedeutung der Infusionsdosisrate. Daher Beachtung der Infusionsdauer: 30-min-Kurzzeitschema vs. 4-h-Langzeitinfusionsschema!

Hydroxyharnstoff

SynonymeHydroxycarbamidHydroxycarbamid siehe Hydroxyharnstoff, Hydroxyurea, HU.HydroxyharnstoffHydroxyurea siehe HydroxyharnstoffHU siehe Hydroxyharnstoff
PräparateLitalir®, Kps. à 500 mg (Generika verfügbar).
Indikationen
  • Zytostatische Therapie bei malignen Erkrankungen, auch in Kombination mit einer Strahlenbehandlung,

  • Einsatz v. a. bei CML und akuten Leukämien.

Pharmakodynamik
  • Hemmung der Ribonukleotidreduktase → Bildung von Desoxynukleosidtriphosphaten → Störung der DNA-Synthese.

  • Vorwiegend zellzyklusspezifische Wirkung (G1-/S-Phase).

Pharmakokinetik
  • Orale Bioverfügbarkeit von 90–100 %,

  • initiale Plasma-HWZ von wenigen Minuten,

  • terminale HWZ von 4 h,

  • Liquorgängigkeit,

  • rasche Metabolisierung in der Leber,

  • renale Elimination der Muttersubstanz und der Metaboliten.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Leukozytopenie (Nadir ca. Tag 10), Thrombozytopenie; dosisbegrenzende Toxizität.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Diarrhö, Obstipation. Erhöhung der Leberenzymwerte.

  • Haut: selten Alopezie, Haut- und Schleimhautschäden.

  • Niere: Störungen der Nierenfunktion.

  • Nervensystem: selten periphere und zentrale neurologische Störungen.

  • Lunge: selten Lungentoxizität.

  • Andere: Müdigkeit, Miktionsbeschwerden, abnorm hohe BSG, Fieber, Schüttelfrost.

KontraindikationenSchwere Knochenmarkdepression, Kindesalter.
Dosierung
  • 15–30 mg/kg KG/d oder 500–1.000 mg/m2 KOF/d.

  • Dosistitration anhand der Leukozytenzahl.

WechselwirkungenToxizitätserhöhung durch Radiotherapie.
KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion.

Ibrutinib

PräparateImbruvica® Hartkapseln à 140 mg. Ibrutinib
Indikationen
  • Rezidiviertes/refraktäres Mantelzell-Lymphom (MCL),

  • CLL,

  • Waldenström-Makroglobulinämie (WM) ab zweiter Linie (oder falls Chemo-/Immuntherapie nicht geeignet).

Pharmakodynamik
  • Hemmung der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), Eingriff in den B-Zell-Rezeptor-Signalweg.

  • Hemmung der Proliferation, Apoptose, Migration und Adhäsion → Entwicklung einer (meist harmlosen) Lymphozytose nach Therapiebeginn bei gleichzeitiger Reduktion der Lymphknotengröße.

Pharmakokinetik
  • Schnelle Resorption, orale Bioverfügbarkeit nur 2,9 % (mit Mahlzeit doppelt so hoch). Hohe Plasmaeiweißbindung.

  • Metabolisierung über CYP3A4. HWZ 4–13 h.

  • Ausscheidung der Metaboliten über Fäzes.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Panzytopenie, febrile Neutropenie → Infektionen, Sepsis.

  • Gastrointestinales System: Diarrhö, Stomatitis, Übelkeit und Erbrechen.

  • Haut: Hautausschlag, Erythem, Angioödem, Urtikaria, nicht melanozytärer Hautkrebs.

  • Herz/Gefäße: Vorhofflimmern.

  • Andere: Arthralgien, Muskelspasmen, muskoloskelettale Schmerzen, Fieber, periphere Ödeme, Tumorlysesyndrom, Hämorrhagien.

KontraindikationenGleichzeitige Einnahme von Johanniskraut.
Dosierung
  • CLL: 420 mg/d, MCL, WM: 560 mg.

  • Keine Einnahme mit Grapefruit- oder Bitterorangensaft.

Wechselwirkungen
  • CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Rifampicin, Johanniskraut) beschleunigen den Metabolismus von Ibrutinib.

  • CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren wie Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Azol-Antimykotika wie Itraconazol, Ketoconazol und Voriconazol, Makrolide wie Clarithromycin, Telithromycin, und Troleandomycin) vermindern den Metabolismus von Ibrutinib.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion.

Vorsicht unter Antikoagulanzientherapie (erhöhte Blutungsneigung). Absetzen von Ibrutinib bei chirurgischen Eingriffen. Insbesondere unter Vorhofflimmern und Indikation zur Antikoagulation sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung.

Idarubicin

SynonymeIDAIDA siehe Idarubicin.Idarubicin
PräparateZavedos® Injektionslösung à 5/10/20 mg, Zavedos® Oral Hartkapseln à 5/10/25 mg.
IndikationenAML, ALL. Wirksamkeit auch bei Mammakarzinom und multiplem Myelom.
Pharmakodynamik
  • DNA-Interkalation → Induktion von Strangbrüchen.

  • Radikalbildung.

  • Topoisomeraseinhibition.

  • Tyrosinkinaseinhibition.

  • Apoptoseinduktion.

  • Zellzyklusspezifität: Wirkung bevorzugt in S-/G2-Phase.

Pharmakokinetik
  • Orale Bioverfügbarkeit von ca. 30 %.

  • Rasche hepatische Metabolisierung zu Idarubicinol (volle Tumoraktivität, geringere Kardiotoxizität).

  • Starke Plasmaproteinbindung, hohe Lipophilie, dadurch hohe Geweberetention.

  • 10-fach stärkere Zytotoxizität als Daunorubicin. Liqourgängigkeit.

  • Terminale Plasma-HWZ ca. 20 h, für Idarubicinol etwa doppelt so lang.

  • Zu 90 % biliäre Elimination, vorwiegend von Idarubicinol, zu 10 % renale Elimination.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: ausgeprägte dosisbegrenzende Knochenmarkdepression.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, gastrointestinale Perforationen, Kolitis, Erhöhung der Leberenzymwerte.

  • Haut: reversible Alopezie, Haut- und Schleimhautentzündungen.

  • Herz/Gefäße: Kardiotoxizität geringer als bei anderen Anthrazyklinen; akut: Arrhythmien, Ischämien, Myokardinfarkt; chron.: selten dilatative Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz (Risikofaktoren: Alter von < 15 oder > 60 J., Radiatio in Herznähe). Venensklerosierung.

  • Niere: selten transiente Nierenfunktionsstörungen.

  • Nervensystem: Kopfschmerzen, Krämpfe.

  • Andere: Fieber, Schüttelfrost, bei paravenöser Applikation Gewebenekrose.

Kontraindikationen
  • Schwere Leber- und Nierenfunktionseinschränkungen,

  • akute Infektionen,

  • schwere Herzerkrankungen (KHK, Infarkt, Rhythmusstörungen).

Dosierung
  • Unterschiedliche Dosis, je nach Protokoll, z. B. 10–12 mg/m2 KOF/d i. v. (15–30 mg/m2 KOF/d p. o.) über 1–3 Tage, Wiederholung an den Tagen 22–28.

  • Dosismodifikation: Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz, allerdings keine genauen Angaben. Bei Bilirubinwerten > 5,0 mg/dl besteht eine relative Kontraindikation.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance), kardiales Monitoring.

Kardiotoxizität: Es konnte bislang keine kumulative Schwellendosis definiert werden, jedoch sollte eine Begrenzung der kumulativen Dosis auf ca. 120 mg/m2 KOF erfolgen.

Ifosfamid

SynonymeIFOIFO siehe Ifosfamid, IFX.IfosfamidIFX siehe Ifosfamid
PräparateHoloxan®, IFO-cell®, Amp. à 500/1.000/2.000/3.000/5.000 mg.
Indikationen
  • Bronchial- und Ovarialkarzinom,

  • Hodentumoren,

  • Weichteilsarkome,

  • Ewing-Sarkom,

  • Zervix-, Mamma- und Pankreaskarzinom,

  • maligne Lymphome.

Pharmakodynamik
  • Alkylierung von DNA/RNA,

  • zellzyklusspezifische Wirkung in S-Phase.

Pharmakokinetik
  • Hepatische Aktivierung durch Hydroxylierung (Cytochrom P450),

  • Spaltung in Ifosfamidmustard und Acrolein (urotoxisch!),

  • durch Seitenkettenoxidation Freisetzung von Chloracetaldehyd,

  • renale Ausscheidung der Muttersubstanz und der Metaboliten.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Störungen der Hämatopoese (dosisbegrenzende Leuko- und Thrombozytopenie).

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, Leberschäden.

  • Haut: Alopezie, Dermatitis, Hyperpigmentierung.

  • Stoffwechsel: Hyperurikämie.

  • Niere: Nierenschäden und Schäden der ableitenden Harnwege (dosisbegrenzende hämorrhagische Zystitis), Störungen der Nierenfunktion (Harnstoff- und Kreatininspiegelerhöhung, Verminderung der Kreatinin-Clearance, vermehrte Ausscheidung von Eiweiß, Zucker, Phosphat; bei Kindern Vollbild eines Fanconi-Syndroms möglich).

  • Nervensystem: periphere und zentrale neurotoxische Störungen, i. d. R. reversible Enzephalopathie (Desorientiertheit, Verwirrtheitszustände).

  • !

    Therapie der Ifosfamid-Psychose: Psychopharmaka (Benzodiazepine, Neuroleptika, z. B. Diazepam, Haloperidol), Methylenblau (1 × 50 mg gelöst in 250 ml Glukose 5 % i. v. über 30 min, Wiederholung alle 2–4 h; später 3 × 50 mg/d i. v.).

  • Andere: Fieber, allergische Reaktionen.

Kontraindikationen
  • Schwere Leber- und Nierenfunktionseinschränkungen,

  • akute Infektionen (v. a. Zystitiden),

  • Harnabflussstörungen.

DosierungUnterschiedliche Dosis, je nach Protokoll, z. B.:
  • 1.200–2.400 mg/m2 KOF/d i. v. über 3–5 Tage, Wiederholung an den Tagen 22–28.

  • 5.000 (–8.000) mg/m2 KOF/d i. v. über 24 h an Tag 1, Wiederholung an den Tagen 22–28.

  • Dosismodifikation: vorsichtige Anwendung bei Nieren- und Leberinsuffizienz ohne Angabe genauer Dosierungsvorschriften.

Wechselwirkungen
  • Bei gleichzeitiger Cisplatin-Gabe Erhöhung der Nieren-, Knochenmark- und ZNS-Toxizität,

  • Verstärkung der Warfarin-Wirkung,

  • Verstärkung der Myelosuppression durch Allopurinol,

  • durch Enzyminduktoren (Phenobarbital, Phenytoin, Chloralhydrat) Erhöhung der Metabolisierung von Ifosfamid.

KontrollenElektolyte, BB, Leber- und Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance).

Prophylaxe der hämorrhagischen Zystitis mit Mesna (Uromitexan®) mit 20 % der Ifosfamid-Dosis zu den Stunden 0, 4 und 8, ausreichende Hydrierung.

Imatinib Mesilat

SynonymeSTI 571STI 571 siehe Imatinib Mesilat.Imatinib Mesilat
PräparateGlivec®, Kps. à 100/400 mg.
Indikationen
  • Philadelphia-Chromosom-positive CML,

  • Philadelphia-Chromosom-positive ALL,

  • MDS/MPD mit mutiertem PDGF-Rezeptor (PDGF: platelet-derived growth factor),

  • fortgeschrittenes hypereosinophiles Syndrom (HES)/chron. eosinophile Leukämie (CEL) mit FIP1L1-PDGFRα-Umlagerung,

  • c-kit-positive gastrointestinale Stromazelltumoren (GIST), bei hohem Rezidivrisiko auch in der adjuvanten Therapie,

  • Dermatofibrosarcoma protuberans (nicht resezierbar, rezidiviert, metastasiert).

Pharmakodynamik
  • Hemmung einer spezifischen TK des bcr-abl-Fusionsgens → Proliferationshemmung, Apoptoseinduktion.

  • Hemmung des c-kit/CD117-Proteins bei GIST.

Pharmakokinetik
  • Hohe orale Bioverfügbarkeit (nahezu 100 %),

  • HWZ von Imatinib 18 h,

  • HWZ der noch aktiven Metaboliten von bis zu 40 h,

  • Cytochrom-P450-abhängige Metabolisierung (CYP 3A4).

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Leuko-, Thrombozytopenie, Anämie.

  • Gastrointestinales System: Diarrhö, Übelkeit, Emesis, Bauchschmerzen, Hepatotoxizität, Erhöhung der Leberenzymwerte.

  • Haut: Erythem, Pruritus.

  • Nervensystem: Asthenie, Kopfschmerzen.

  • Andere: Fieber, Ödeme, Crampi.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit.
Dosierung400–800 mg p. o. tgl.
Wechselwirkungen
  • Konzentrationserhöhung durch CYP3A4-Hemmer (Azole, Makrolide etc.),

  • Konzentrationsverringerung durch CYP3A4-Induktoren (Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin etc.).

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion.

Irinotecan

SynonymeCPT-11CPT-11 siehe Irinotecan.Irinotecan
PräparateCampto®, Infusionslösung à 40/100 mg (Generika inzwischen verfügbar).
Indikationen
  • Metastasiertes kolorektales Karzinom:

    • mit 5-FU und Folinsäure als Erstlinientherapie sowie als Monotherapie nach 5-FU-Vortherapie.

    • kombiniert mit Cetuximab bei EGFR-exprimierendem metastasiertem kolorektalem Karzinom mit K-RAS-Wildtyp in erster Therapielinie oder bei Pat., die auf eine vorangegangene irinotecanhaltige Chemotherapie nicht mehr ansprechen,

    • kombiniert mit Bevacizumab, 5-FU und Folinsäure als Erstlinientherapie bei metastasiertem kolorektalem Karzinom.

  • Kombiniert mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab als Erstlinientherapie bei Pat. mit metastasiertem kolorektalem Karzinom.

  • Wirksamkeit vermutlich auch bei SCLC und NSCLC, Magenkarzinom, Zervixkarzinom, Ovarialkarzinom, Pankreaskarzinom, Morbus Hodgkin, NHL, akuten Leukämien.

Pharmakodynamik
  • Semisynthetisches Camptothecin-Analogon.

  • Prodrug.

  • Bildung von SN-38 durch Seitenkettenabspaltung (Carboxylesterase).

  • Topomerase-I-Inhibition → Einzelstrangbrüche durch Stabilisierung des DNA-Topoisomerase-Komplexes → Hemmung von Reduplikation und Transkription.

  • Bevorzugte Wirkung an aktivierten Genabschnitten, vorwiegend Aktivität in der S-Phase.

Pharmakokinetik
  • Intraindividuell stark schwankend,

  • ubiquitäre Verteilung,

  • Anreicherung im „dritten Raum“ (Ergüsse, Aszites),

  • hohe Plasmaeiweißbindung,

  • terminale Plasma-HWZ ca. 5–30 h,

  • Elimination der Mutter- und Tochtersubstanz biliär und renal,

  • teilweise enterohepatischer Kreislauf,

  • liquorgängig.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: kumulative Hämatotoxizität (v. a. Granulozytopenie, weniger ausgeprägte Thrombozytopenie, Anämie); dosisbegrenzende Toxizität.

  • Gastrointestinales System: Diarrhö, dosisbegrenzende Toxizität. Diarrhöen oft von Abdominalkrämpfen und Gesichtsflush begleitet. Hyperperistaltik im Magen-Darm-Trakt. Übelkeit, Erbrechen. Hepatische Dysfunktion mit transienter Transaminasenaktivitätserhöhung. Stomatitis.

  • Haut: Alopezie.

  • Lunge: Pneumonitis (insbesondere bei Pat. mit Bronchialkarzinom, behandelbar mit Kortikosteroiden).

  • Niere: Nierenfunktionsstörungen.

  • Andere: allgemeines Krankheitsgefühl.

KontraindikationenDiarrhöen, akute Infektionen.
DosierungUnterschiedliche Dosis, je nach Protokoll, z. B.:
  • 350 mg/m2 KOF/d i. v. an Tag 1, Wiederholung an Tag 22.

  • 125 mg/m2 KOF/d i. v. an den Tagen 1, 8, 15 und 22, Wiederholung an Tag 43.

  • Dosismodifikation: vorsichtige Anwendung bei Niereninsuffizienz. Bei Bilirubinwerten > 1,5 mg/dl kontraindiziert.

WechselwirkungenAntagonismus bei gleichzeitiger Gabe von Topoisomerase-II-Hemmern, additive Wirkung bei sequenzieller Gabe.
KontrollenElektolyte, BB, Leber- und Nierenfunktion.

Diarrhöinduktion vermutlich durch Freisetzung vasoaktiver Substanzen → Einhaltung der Infusionszeit von mind. 90 min, Therapie mit Loperamid. Gefahr der gramnegativen Sepsis bei Diarrhöen in der Neutropeniephase. Bei Fieber ggf. Gabe von Metronidazol und Ciprofloxacin.

Lapatinib

PräparateTyverb®, Tbl. à 250 mg.Lapatinib
IndikationenFortgeschrittenes/metastasiertes Mammakarzinom mit Überexpression von HER2 (Definition: siehe Trastuzumab, 1.5.19).
  • Kombiniert mit Capecitabin nach anthrazyklin- und taxan- sowie trastuzumabhaltiger Therapie,

  • kombiniert mit Aromataseinhibitor (postmenopausal, hormonrezeptorpositiv),

  • in Kombination mit Trastuzumab nach Vorbehandlung mit Trastuzumab + Chemotherapie.

PharmakodynamikInhibitor der Tyrosinkinasen des EGFR(ErbB1)- als auch des HER2(ErbB2)-Rezeptors → Hemmung des ErbB-abhängigen Wachstums von Tumorzellen.
Pharmakokinetik
  • Variable, unbekannte orale Bioverfügbarkeit, höher bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme,

  • Elimination hepatisch durch CYP3A4 und CYP3A5, effektive Halbwertszeit 24 h.

Nebenwirkungen
  • Gastrointestinales System: Anorexie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen.

  • Haut: Hautausschlag (inkl. akneiforme Dermatitis).

  • Lunge: Epistaxis, Husten, Dyspnoe, interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis.

  • Herz/Gefäße: verringerte linksventrikuläre Auswurffraktion (selten symptomatisch: Dyspnoe, Herzinsuffizienz und Palpitationen, QT-Zeit-Verlängerung).

  • Nervensystem: Kopfschmerzen.

  • Sonstige: Hitzewallungen, Asthenie.

Kontraindikationen
  • Vorsicht bei kardialen Begleiterkrankungen, insbes. bei vorbestehender Herzinsuffizienz!

  • Vorsicht bei Leberfunktionsstörungen!

Dosierung
  • 1.250 mg/d in Kombination mit Capecitabin,

  • 1.500 mg/d in Kombination mit Aromatasehemmern,

  • 1.000 mg/d in Kombination mit Trastuzumab.

Wechselwirkungen
  • CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Rifampicin, Johanniskraut): ausgeprägte Beschleunigung des Metabolismus von Lapatinib. Die Kombination sollte vermieden werden.

  • CYP3A4-Inhibitoren (Azol-Antimykotika, Proteaseinhibitoren, Erythromycin oder Clarithromycin): Verringerung der Metabolisierung von Lapatinib → Erhöhung von Plasmakonzentration und Toxizität. Gegebenenfalls Dosisreduktion, insbes. bei Auftreten von Toxizitäten.

  • Substrat der Transportproteine P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP: Wechselwirkungen mit Hemmstoffen (Ketoconazol, Itraconazol, Chinidin, Verapamil, Ciclosporin, Erythromycin) und Induktoren (Rifampicin, Johanniskraut).

  • Resorption pH-abhängig → cave: PPI, Antazida.

  • Substrate für CYP3A4 (z. B. Cisaprid, Pimozid und Chinidin) und für CYP2C8 (z. B. Repaglinid) mit geringer therapeutischer Breite sollten nicht kombiniert werden.

  • Erhöhung der Plasmaspiegel für Paclitaxel → höhere Toxizität.

  • Kombination mit Irinotecan: Erhöhung der aktiven Metaboliten von Irinotecan um ungefähr 40 %.

  • Lapatinib mit oral gegebenem Digoxin: Erhöhung der AUC von Digoxin um 80 %!

Kontrollen
  • Echokardiografie und EKG vor Therapiebeginn und im Verlauf.

  • Engmaschiges Monitoring des Hydratationszustands und der Nierenfunktion bei Diarrhö, der Haut und der Lungenfunktion.

  • Elektolyte, Nieren- und Leberwerte.

  • Hautreaktionen und Diarrhö häufigste Toxizität. Management der Hauttoxizität von TKI s. auch Erlotinib, 1.3.36.

  • Viele Wechselwirkungen mit Arzneimitteln geringer therapeutischer Breite. Cave: bei gleichzeitiger Anwendung von Digoxin!

Lenalidomid

PräparateRevlimid®, Hartkapseln à 2,5/5/7,5/10/15/20/25 mg.Lenalidomid
Indikationen
  • Multiples Myelom (mit Dexamethason) in erster Therapielinie bei nicht möglicher Hochdosischemotherapie, sonst ab 2. Linie,

  • MDS mit transfusionsabhängiger Anämie bei Niedrig- oder Intermediär-1-Risiko und isolierter Deletion 5q.

  • rezidiviertes/refraktäres Mantelzell-Lymphom (MCL).

Pharmakodynamik
  • Proliferationshemmung hämatopoetischer Tumorzellen (MM-Plasmazellen, Zellen mit Chromosom-5-Deletionen).

  • Es fördert T-zellvermittelte und NK-zellvermittelte Immunität, erhöht die Anzahl von NK-Zellen.

  • Angiogenesehemmung durch Blockade der Migration und Adhäsion von Endothelzellen sowie Bildung von Mikrogefäßen.

  • Steigert fetale Hämoglobinproduktion durch CD34+ hämatopoetische Stammzellen, hemmt Produktion von proinflammatorischen Zytokinen (z. B. TNF-α und IL-6) durch Monozyten.

Pharmakokinetik
  • Gute orale Bioverfügbarkeit mit rascher Resorption.

  • Renale Elimination der unveränderten Substanz. HWZ dosisabhängig.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: schwere Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie.

  • Gastrointestinales System: Obstipation, Diarrhö, Nausea.

  • Niere/Elektolyte: Nierenversagen, Hämaturie.

  • Haut: Exanthem.

  • Herz/Gefäße: venöse Thromboembolien (TVT, Lungenarterienembolien [LAE]), Myokardinfarkte, Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz.

  • Nervensystem: Muskelkrämpfe, Neuropathien.

  • Sonstige: Müdigkeit, Asthenie, verschiedenste, teils schwere Infektionen.

Kontraindikationen
  • Schwangere Frauen.

  • Gebärfähige Frauen, es sei denn, es werden alle Bedingungen eines Schwangerschaftsverhütungsprogramms (4 Wo. vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung und für 4 Wo. nach der Behandlung) eingehalten.

Dosierung
  • Multiples Myelom (MM): 25 mg/d Tage 1–21, Wiederholung Tag 29, in Kombination mit Melphalan und Prednisolon 10 mg/d Tage 1–21.

  • MDS: 10 mg/d Tage 1–21, Wiederholung Tag 29.

  • MCL: 25 mg/d Tage 1–21, Wiederholung Tag 29.

  • Keine Therapie bei Neutrophilen < 1.000/µl oder Thrombozyten < 75.000/µl (bei KM-Infiltration durch das MM < 30.000/µl).

  • Dosisreduktionsschemata bei lenalidomidbedingten Grad-3- oder Grad-4-Toxizitäten:

    • Vier Dosisstufen: 25/15/10/5 mg.

    • Thrombozytenabfall < 30.000/µl: Reduktion auf nächst niedrigere Stufe.

    • Neutrophile < 500/µl: Unterbrechung bis zur Erholung (> 500/µl), erst bei erneutem Auftreten Reduktion auf nächst niedrigere Stufe. Gegebenenfalls G-CSF-Gabe.

  • Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz/Dialyse (siehe Fachinformation).

WechselwirkungenErhöhte Plasmaverfügbarkeit von Digoxin, Spiegelkontrollen werden empfohlen.
KontrollenElektolyte, Nierenwerte, BB.

  • Aufgrund der Verwandtschaft zu Thalidomid muss auch Lenalidomid wegen seines teratogenen Potenzials auf einem T-Rezept verordnet werden, die entsprechenden Vorsichts- und Aufklärungsmaßnahmen müssen sorgfältigst durchgeführt und dokumentiert werden.

  • Wegen des erhöhten Risikos von thromboembolischen Ereignissen sollte eine prophylaktische Antikoagulation erwogen werden, insbes. bei Pat. mit Risikofaktoren. Zur Empfängnisverhütung sollten daher auch keine oralen Antikontrazeptiva eingesetzt werden. Risikofaktoren für einen Myokardinfarkt sollten minimiert werden. Der Einsatz erythropoesestimulierender Substanzen sollte nach strengster Indikationsstellung erfolgen.

Lenvatinib

PräparateLenvima® Hartkapseln à 4/10 mg. Lenvatinib
IndikationenProgressives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes differenziertes (papilläres/follikuläres/Hurthle-Zell-)Schilddrüsenkarzinom ohne Ansprechen auf eine Radiojodtherapie.
Pharmakodynamik
  • Multi-Rezeptor-TKI,

  • Hemmung der Rezeptoren VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) des vaskularen Endothelwachstumsfaktors (VEGF), FGFR1, 2, 3 und 4 des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF), PDGFRα, KIT und RET.

Pharmakokinetik
  • Resorption über 1–4 h. Nahrung verzögert Resorption. Orale Bioverfügbarkeit ca. 85 %, hohe Plasmaeiweißbindung. Substrat von P-gp.

  • Hepatische Metabolisierung v. a. über CYP3A4, jedoch auch über andere Stoffwechselwege. HWZ 28 h.

  • Elimination zu ⅔ über Fäzes und ¼ über Urin.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Thrombozytopenie.

  • Gastrointestinales System: Hepatotoxizität, GI-Perforationen, Fisteln, Diarrhö, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Übelkeit, Stomatitis, Erbrechen.

  • Haut: palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPE).

  • Herz/Gefäße: früh in der Behandlung auftretende Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Stroke.

  • Nieren: Niereninsuffizienz, Proteinurie.

  • Nervensystem: PRES.

  • Andere: Asthenie, Dysphonie, Blutungen, Störung der TSH-Suppression.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit, Stillzeit.
Dosierung24 mg tgl.
WechselwirkungenWirkungsverstärkung mit Taxanen.
KontrollenLeber- und Nierenfunktion, Blutdruckmonitoring, U-Stix.

Dosismodifikation meist abhängig vom Schweregrad der sich früh entwickelnden Hypertonie.

Lomustin

SynonymeCCNUCCNU siehe Lomustin.Lomustin
PräparateCecenu®, Kps. à 40 mg.
IndikationenMorbus Hodgkin, Tumoren des ZNS, metastasierte maligne Melanome, Bronchialkarzinom.
Pharmakodynamik
  • DNA- und RNA-Alkylierung → Hemmung der DNA-, RNA- und Proteinbiosynthese.

  • Keine zyklusspezifische Wirkung, Wirksamkeit auch in G0-Phase.

Pharmakokinetik
  • Hohe Lipophilie,

  • gute enterale Resorption,

  • hepatische Hydroxylierung zu aktiven Metaboliten,

  • terminale Plasma-HWZ 72 h,

  • Liquorgängigkeit, Anreicherung im Cerebrum,

  • renale Elimination der Muttersubstanz und der Metaboliten.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: kumulative und prolongierte Störungen der Hämatopoese (v. a. Leukozyto- und Thrombozytopenie) als dosisbegrenzende Toxizität.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, Leberschäden.

  • Haut: Alopezie, Dermatitis.

  • Stoffwechsel: Hyperurikämie.

  • Lunge: Lungenfibrose (kumulative Gesamtdosis: 1.000 mg/m2 KOF).

  • Niere: Nierenschäden und Schäden der ableitenden Harnwege (kumulativ ab einer Dosis von 1.200 mg/m2 KOF).

  • Nervensystem: periphere und zentrale neurotoxische Störungen.

Kontraindikationen
  • Knochenmarkdysfunktion,

  • Infektionen,

  • stark reduzierte Leber- oder Nierenfunktion.

Dosierung70–100 mg/m2 KOF einmal alle 6–8 Wo.
Wechselwirkungen
  • Wirkungsverstärkung durch Hyperthermie.

  • WW mit Nitroimidazolen, Amphotericin B, Radiatio (Toxizitätsverstärkung).

KontrollenBlutbild, Leber-, Nieren- und Lungenfunktion.

Kumulative und prolongierte Myelo- und Nephrotoxizität.

Melphalan

SynonymeMPLMPL siehe Melphalan.Melphalan
PräparateAlkeran® Filmtabletten à 2 mg, Alkeran® Injektionslösung à 50 mg.
Indikationen
  • Tabletten: multiples Myelom, Ovarialkarzinom.

  • Injektionslösung: multiples Myelom, lokalisiertes malignes Melanom der Extremitäten als regionale arterielle Perfusion.

Pharmakodynamik
  • Alkylierung → DNA-Strangbrüche.

  • Zellzyklusspezifische Wirkung in S-/G2-Phase.

  • Apoptoseinduktion.

Pharmakokinetik
  • Orale Bioverfügbarkeit von 20–90 %, individuell stark schwankend.

  • Initiale Plasma-HWZ 6–8 min.

  • Terminale Plasma-HWZ 1–2,5 h.

  • Metabolismus durch spontane Hydrolyse.

  • Elimination über Fäzes und stark individuell schwankend renal. Daher schwierige Dosisadaptation bei Niereninsuffizienz.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: verzögerte, dosisbegrenzende Myelosuppression. Selten Induktion einer hämolytischen Anämie.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö.

  • Haut: moderate Alopezie, Dermatitis, Stomatitis.

  • Lunge: selten Lungenfibrose.

  • Andere: anaphylaktischer Schock (Einzelfall).

KontraindikationenSchwere Nierenfunktionsstörung.
DosierungUnterschiedliche Dosis, je nach Protokoll, z. B.:
  • Orale Standarddosis: 0,15–0,2 mg/kg KG/d über 4–5 Tage, Wiederholung an Tag 29.

  • I. v. Standarddosis: 8–30 mg/m2 KOF/d an Tag 1, Wiederholung in den Wochen 2–6.

  • Hochdosisansatz: 140–200 mg/m2 KOF an Tag 1 oder aufgeteilt an 2 Tagen.

  • Dosismodifikation: siehe Fachinformation.

  • !

    Vorsichtige Anwendung bei eingeschränkter Leberfunktion ohne genaue Angabe von Modifikationsschritten.

WechselwirkungenResistenz bei vermehrter Glutathionsynthese.
KontrollenBB, Nierenfunktion.

6-Mercaptopurin

Synonyme6-MP6-MP siehe 6-Mercaptopurin.6-Mercaptopurin
PräparatePuri-Nethol®, Tbl. à 50 mg.
IndikationenALL.
Pharmakodynamik
  • Antimetabolit,

  • Hemmung der Purinbiosynthese,

  • zellzyklusspezifische Wirkung in S-Phase.

Pharmakokinetik
  • Individuell stark schwankende orale Bioverfügbarkeit von 5–35 %,

  • hepatischer First-pass-Metabolismus,

  • intrazelluläre Bildung unterschiedlicher aktiver Metaboliten,

  • hepatischer Abbau durch Xanthinoxidase,

  • Elimination vorwiegend biliär, gering auch renal.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Knochenmarksuppression mit Leukozytopenie (Nadir an Tag 7) und Thrombozytopenie; dosisbegrenzende Toxizität.

  • Gastrointestinales System: Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Leberschäden (in Einzelfällen VOD der Leber), Ulzera der Mundschleimhaut, gastrointestinale Ulzera (selten), Pankreatitis.

  • Haut: mäßige Alopezie, Hautausschlag.

  • Stoffwechsel: Hyperurikämie.

  • Andere: Arzneimittelfieber, selten sekundäre Leukämie.

KontraindikationenSchwere Einschränkung der Leberfunktion.
Dosierung
  • 2,5 mg/kg KG ≅ 70–100 mg/m2 KOF p. o.

  • Dosisreduktion bei Allopurinolgabe (s. u.).

WechselwirkungenVerminderung der Wirkung oraler Antikoagulanzien.
KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion.

Dosisreduktion auf 25 % der Ausgangsdosis bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol (Zyloric®) aufgrund des Abbaus der aktiven Metaboliten durch Xanthinoxidase!

Methotrexat

SynonymeMTXMTX siehe Methotrexat, Amethopterin.MethotrexatAmethopterin siehe Methotrexat
PräparateLantarel®, Metex®, Methotrexat medac®, METHOTREXAT-biosyn liquid®, Methotrexat-GRY®, Methotrexat „Lederle“ ®, MTX HEXAL®, O-trexat®, Injektionslösung à 5/7,5/15/25/50/500/1.000/5.000 mg, Tbl. à 2,5/5/7,5/10 mg.
Indikationen
  • ALL, NHL,

  • Kopf-Hals-Tumoren,

  • Bronchial-, Mamma-, Ovarial- und Zervixkarzinom,

  • Osteosarkom,

  • Blasenmole, Chorionkarzinom,

  • ZNS-Tumoren,

  • Psoriasis vulgaris und rheumatoide Arthritis.

Pharmakodynamik
  • Folsäureantagonist.

  • Zelluläre Inokulation durch aktiven Membrantransport.

  • Spezifische Hemmung der Dihydrofolatreduktase. Dadurch Hemmung der Purinbiosynthese.

  • Antagonisierbar durch Tetrahydrofolsäurederivate, z. B. Folinsäure (Leukovorin®).

Pharmakokinetik
  • Terminale Plasma-HWZ 7–14 h, bei Vorhandensein eines sog. „dritten Raums“ bis zu 4-mal länger!

  • Intraindividuell stark schwankende orale Bioverfügbarkeit.

  • Hepatische Metabolisierung durch Hydroxylierung.

  • Elimination biliär (jedoch vollständiger enterohepatischer Kreislauf) und renal.

  • Zytostatisch wirksame Liquorspiegel bei hoch dosierter Applikation.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende Knochenmarksuppression.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, intestinale Blutungen, Ulzerationen der Mundschleimhaut und des Magen-Darm-Trakts, Stomatitis, akute und chron. Leberschäden.

  • Haut: gelegentlich Alopezie, Dermatitis, Exantheme, Juckreiz, Fotosensibilität, sehr selten Lyell-Syndrom.

  • Stoffwechsel: Osteoporose, Hyperurikämie.

  • Herz/Gefäße: Vaskulitis.

  • Lunge: Pneumonitis (Lungeninfiltrate, -fibrose).

  • Niere: Niereninsuffizienz (Tubulustoxizität, v. a. bei saurem Urin → Alkalisierung).

  • Nervensystem: akute Enzephalopathie, Leukenzephalopathie (bei i. v. und intrathekaler Gabe).

  • Andere: allergische Reaktionen, Teratogenität, Fieber.

Kontraindikationen
  • Eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min),

  • sog. dritter Raum (Pleuraergüsse, Aszites),

  • schwere Leberfunktionseinschränkung.

DosierungUnterschiedliche Dosis, je nach Protokoll, z. B.:
  • Niedrig dosiert i. v.: 20–60 mg/m2 KOF/d an Tag 1, Wiederholung in den Wochen 1–4.

  • Niedrig dosiert p. o.: 0,05–0,075 mg/kg KG/d oder 4–6 mg/m2 KOF/d an den Tagen 1–3 wöchentlich.

  • Mittelhoch dosiert i. v.: 100–1.500 mg/m2 KOF/d an Tag 1, Wiederholung an den Tagen 15–22 (Leukovorin®-Rescue!).

  • !

    Leukovorin®-Rescue: Die Durchführung einer Leukovorin®-Rescue ist unter Therapie mit mittelhoch und hoch dosiertem MTX essenziell, da bei Überdosierung eine vitale Gefährdung des Pat. besteht. Es ist sowohl von ärztlicher als auch von pflegerischer Seite auf die korrekte und zeitgerechte Durchführung zu achten. Es empfiehlt sich eine schriftliche Dokumentation mit Gegenzeichnung durch die Verantwortlichen.

  • Hochdosisansatz: 8–12 g/m2 KOF i. v. (Leukovorin®-Rescue!).

  • Intrathekale Therapie: bis 15 mg absolut intrathekal, bis zu 3 ×/Wo.

  • Dosismodifikationen: siehe Fachinformationen.

  • Vorsichtige Dosierung von MTX bei eingeschränkter Leberfunktion, im niedrigen Dosisbereich allerdings keine genauen Dosisreduktionsangaben vorhanden.

WechselwirkungenVerstärkung der Nephrotoxizität durch andere nephrotoxische Präparate (z. B. nichtsteroidale Antirheumatika, Aminoglykoside).
Kontrollen
  • BB.

  • Leber- und Nierenfunktion.

  • Ausschluss von Ergüssen.

  • Urinazidität bei (mittel-)hoch dosierter Therapie.

Vor Therapiebeginn: Ausschluss eines „dritten Raums“, Kontrolle von BB, Leber- und Nierenfunktion.

Durchführung eines gewissenhaften Leukovorin®-Rescue bei (mittel bis) hoch dosierter Therapie → vitale Gefährdung des Pat.!

Nephroprotektion: möglichst keine Kombination mit anderen nephrotoxischen Medikamenten, Hydrierung, Urinalkalisierung.

Mitomycin C

SynonymeMMCMMC siehe Mitomycin C.Mitomycin C
PräparateAmétycine®, Mito-medac®, Mitomycin HEXAL®, Infusions- bzw. Blaseninstillationslösung à 10/20 mg.
Indikationen
  • Palliative Tumortherapie: NSCLC, Kolon-, Leberzell-, Magen-, Mamma-, Ösophagus-, Pankreas-, Rektum- und Zervixkarzinom.

  • Intravesikale Anwendung zur Rezidivprophylaxe bei oberflächlichem Harnblasenkarzinom nach transurethraler Resektion.

Pharmakodynamik
  • Alkylierende Substanz.

  • DNA-Depolymerisierung.

  • Apoptoseinduktion.

  • Zellzyklusspezifität: Wirkung in G1-/S-Phase.

Pharmakokinetik
  • Terminale Plasma-HWZ ca. 50 min.

  • Prodrug.

  • Cytochrom-P450-abhängige und spontane (Chinonbildung) Aktivierung, v. a. unter anaeroben Bedingungen. Daher bessere Wirkung in hypoxischen bzw. azidotischen Geweben.

  • Biliäre Elimination (enterohepatischer Kreislauf), geringe renale Elimination.

  • Penetration in dritte Räume (Ergüsse etc.).

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende kumulative Myelosuppression mit prolongierten Zytopenien. Mikroangiopathische hämolytische Anämie (Behandlung mit Vincristin).

  • Gastrointestinales System: akute und chron. Lebertoxizität, Appetitlosigkeit, Erbrechen.

  • Haut: Hautexantheme, Allergie, sehr selten Alopezie.

  • Herz/Gefäße: Herzinsuffizienz, Infarkte.

  • Lunge: häufig Pneumonitis, Fibrose.

  • Niere: Störungen der Nierenfunktion, Auslösung eines hämolytisch-urämischen Syndroms (HUS) möglich (durch Endothelschäden).

  • Nervensystem: selten Polyneuropathie, Sehstörungen.

  • Andere: bei paravenöser Injektion nekrotisierend (Behandlung mit DMSO), bei intravesikaler Anwendung Blasenentzündung und Miktionsbeschwerden.

Kontraindikationen
  • Vorbestehende Herz- oder Lungenerkrankungen,

  • schwere Leber- oder Nierenfunktionseinschränkungen.

DosierungUnterschiedliche Dosis, je nach Protokoll, z. B.:
  • I. v.: 10–20 mg/m2 KOF, Wiederholung in den Wochen 5–7.

  • I. a.: 10–15 mg/m2 KOF, einmalig als lokale Therapie, ggf. Wiederholung.

  • Intravesikal: 20–60 mg (1 mg/ml), bis zu 20-mal.

  • Dosismodifikation: keine Anwendung bei schweren Leberfunktionsstörungen. Bei Serumkreatininspiegeln > 1,5 mg/dl engmaschige Verlaufskontrollen, ab Werten > 1,7 mg/dl besteht eine relative Kontraindikation.

Wechselwirkungen
  • Mit Tamoxifen höheres Risiko für Anämie, Thrombozytopenie und HUS.

  • Synergismus mit Cisplatin.

  • Wirkung wird verstärkt durch Bestrahlung, Hyperthermie, Ansamycinantibiotika, Glutathionmangel.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion.

Empfehlung einer Prämedikation mit Kortikoiden zur Verminderung der pulmonalen Toxizität (z. B. 100 mg Prednison).

Mitoxantron

SynonymeMIXMIX siehe Mitoxantron, MITOX.MitoxantronMITOX siehe Mitoxantron
PräparateNovantron®, Mitoxantron-GRY®, Onkotrone®, Ralenova®, Amp. à 10/20/25/30 mg.
Indikationen
  • Metastasiertes Mammakarzinom,

  • NHL, ALL, AML, Blastenschub der CML,

  • fortgeschrittenes Prostatakarzinom in Kombination mit Glukokortikoiden.

Pharmakodynamik
  • DNA-Interkalation → DNA-/RNA-Synthesehemmung.

  • Topoisomerase-II-Inhibition.

  • G2-Phasen-Arrest.

  • Apoptoseinduktion.

  • Angiogeneseinhibition.

Pharmakokinetik
  • Prodrug.

  • Cytochrom-P450-abhängige Aktivierung,

  • starke Gewebebindung,

  • sehr kurze initiale Plasma-HWZ,

  • terminale Plasma-HWZ von bis zu 190 h (terminale Plasma-HWZ der Metaboliten von bis zu 9 Tagen),

  • hepatischer Metabolismus,

  • biliäre und weniger renale Elimination,

  • HWZ bei Leberfunktionsstörungen und Vorhandensein. „dritter Räume“ (Aszites, Pleuraergüsse) signifikant verlängert,

  • Penetration der Blut-Hirn-Schranke.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende Knochenmarktoxizität (v. a. Leukozytopenie).

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Leberschäden.

  • Haut: selten Alopezie (selektiv grauer und weißer Haare). Dermatitis, Stomatitis.

  • Stoffwechsel: Hyperurikämie.

  • Herz/Gefäße: akute Arrhythmien, Kardiomyopathie (verstärkt bei Hochdosistherapie, Kombination mit Cyclophosphamid und nach herznaher Radiatio; ggf. Protektion durch den Chelatbildner Dexrazoxan). Im Vergleich zu Doxorubicin geringere Kardiotoxizität.

  • Niere: akute, meist reversible Nierenfunktionsstörungen.

  • Andere: hypererge Reaktionen, in Einzelfällen Anaphylaxie. Hautnekrosen nach Paravasation, blaugrüne Verfärbung des Urins, Blaufärbung der Skleren und der Fingernägel.

Kontraindikationen
  • Kardiale Erkrankungen,

  • schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen,

  • vorangegangene Anthrazyklin-Applikation im Bereich der Schwellendosis.

DosierungUnterschiedliche Dosis, je nach Protokoll, z. B.:
  • Solide Neoplasien: 10–14 mg/m2 KOF/d i. v., Wiederholung an den Tagen 22–29.

  • Leukämien: 8–12 mg/m2 KOF/d i. v. an den Tagen 1–5 (Kombination mit Cytarabin).

  • Intraperikardial: 10–20 mg absolut pro Gabe.

  • Intrapleural/intraperitoneal: 20–30 mg absolut.

  • Dosismodifikation: Dosisreduktion bei eingeschränkter Leberfunktion entsprechend den Angaben für Doxorubicin, 1.3.33. Bei starker Einschränkung der Nierenfunktion Dosisreduktion, allerdings ohne Angabe genauer Werte.

Wechselwirkungen
  • Wirkung wird verstärkt durch Cytarabin, Trizyklika, Diazepam, Verapamil, Chinin, Amiodaron, Hyperthermie und Azidose.

  • Wirkung wird vermindert durch Koffein und mitoxantronspezifische Antikörper (AK).

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion, kardiale Funktion.

Kumulative Höchstdosis: ca. 200 mg/m2 KOF.

Nelarabin

PräparateAtriance®, Amp. à 250 mg.Nelarabin
IndikationenT-ALL/T-LBL ab dritter Therapielinie.
Pharmakodynamik
  • Antimetabolit (Vorstufe des Desoxyguanosinanalogons ara-GTP),

  • Einbau von ara-GTP in DNA und damit Apoptoseinduktion,

  • in vitro stärkere Wirkung auf T- als auf B-Zellen.

Pharmakokinetik
  • Prodrug: Demethylierung und anschließende Phosphorylierung zu ara-GTP.

  • Geringe Plasmaeiweißbildung, hohes Verteilungsvolumen.

  • Hydrolysierung des aktiven Metaboliten.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende Myelosuppression.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen.

  • Haut: selten kutane Nebenwirkungen (Alopezie, Dermatitis).

  • Herz/Gefäße: Hypotonie.

  • Lunge: Dyspnoe, Husten, Pleuraergüsse.

  • Niere: Tumorlysesyndrom.

  • Nervensystem: periphere sensorische und motorische Neuropathie, Verwirrtheit, Somnolenz, Epilepsie, Schwindel, Kopfschmerzen.

  • Andere: Immunsuppression, schwere opportunistische Infektionen bei T-Zell-Defizienz. Vereinzelt Bericht einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) und eines Guillain-Barré-Syndroms.

Dosierung
  • 1.500 mg/m2 KOF/d i. v. an den Tagen 1, 3 und 5, Wiederholung Tag 22.

  • Kinder/Jugendliche: 650 mg/m2 KOF/d i. v. an den Tagen 1–5, Wiederholung Tag 22.

  • Dosismodifikation:

    • Bei Auftreten einer Neurotoxizität ≥ WHO-Grad 2: Absetzen der Substanz.

    • Bei anderen Toxizitäten ggf. Aufschieben der nächsten Gabe bis zur Erholung.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion, Tumorlyseparameter, neurologischer Status.

Sehr kleiner Anwendungsbereich, sodass über seltene Nebenwirkungen wenig bekannt ist. Insbesondere neurologische Nebenwirkungen scheinen mitunter schwerwiegend zu sein, sodass hierauf ein besonderes Augenmerk liegen sollte.

Nilotinib

PräparateTasigna®, Hartkapseln à 150/200 mg.Nilotinib
Indikationen
  • CML,

  • Neu diagnostizierte Philadelphia-Chromosom-positive CML in der chron. Phase,

  • Chron. und akzelerierte Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vortherapie einschließlich Imatinib.

Pharmakodynamik
  • Inhibitor der Abl-Tyrosinkinase-Aktivität. Wirksamkeit auch gegen Proteinkinasen von PDGF, KIT und Ephrin, auch bei Imatinib-Resistenz.

  • Selektive Hemmung der Proliferation, Induktion der Apoptose.

Pharmakokinetik
  • Orale Bioverfügbarkeit ca. 30 %, verbessert durch Nahrungsaufnahme,

  • hepatische Metabolisierung durch Oxidation und Hydroxylierung vorwiegend über CYP3A4.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Obstipation, Diarrhö, Erbrechen, Bauchschmerzen.

  • Haut: Exanthem, Pruritus, Alopezie.

  • Stoffwechsel: Appetitlosigkeit.

  • Herz/Gefäße: QT-Zeit-Verlängerung.

  • Nervensystem: Kopfschmerzen.

  • Sonstige: Myalgie, Arthralgie, Muskelspasmen, Knochenschmerzen, Müdigkeit, Asthenie, periphere Ödeme.

Dosierung
  • 2 × 300 mg/d in der chron. Phase, 2 × 400 mg/d in der chron. oder akzelerierten Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Vortherapie. Nicht zusammen mit Nahrungsmitteln (2 h vor und 1 h nach Einnahme).

  • Dosisreduktion bei hämatologischer oder sonstiger Toxizität: siehe Fachinformation.

Wechselwirkungen
  • Gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Hemmern wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin oder Telithromycin: Spiegelerhöhung.

  • Gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Induktoren z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut: Spiegelverminderung, Wirkabschwächung.

KontrollenElektolyte, Nieren- und Leberwerte, BB.

Nintendanib

PräparateVergatef® Weichkapseln à 100/150 mg. Nintendanib
IndikationenAdenokarzinom der Lunge (lokal fortgeschritten, metastasiert, rezidiviert): in Kombination mit Docetaxel in 2. Therapielinie.
PharmakodynamikDreifach-TKI: VEGFR1–3, PDGFRα, FGFR 1–3 → Angiogenesehemmung.
Pharmakokinetik
  • Bioverfügbarkeit um 5 % (erheblicher First-Pass-Effekt, 20 % besser nach Nahrungsaufnahme). Hohes Verteilungsvolumen.

  • Biotransformation durch enzymatische Spaltung (Esterasen).

  • Ausscheidung im Wesentlichen über Fäzes.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Neutropenie.

  • Gastrointestinales System: Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, Leberfunktionsstörungen, Mukositis, Perforationen.

  • Haut: Exantheme.

  • Herz/Gefäße: Hypertonie, venöse Thromboembolie.

  • Nervensystem: periphere Neuropathie.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen Erdnuss oder Soja.
Dosierung2 × 200 mg/d an den Tagen 2–21 in Kombination mit Docetaxel.
WechselwirkungenP-gp-Substrat: P-gp-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol oder Erythromycin) erhöhen Plasmaspiegel, P-gp-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut) verringern Plasmaspiegel.
KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion.

Olaparib

PräparateLynparza® Weichkapseln à 50 mg. Olaparib
IndikationenErhaltungstherapie bei platinsensitivem Rezidiv eines BRCA-mutierten high-grade serösen epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms nach Ansprechen auf platinbasierte Chemotherapie (CR oder PR).
Pharmakodynamik
  • Inhibition der Poly(ADP-ribose)-Polymerase-Enzyme (PARP 1–3) → Hemmung der Reparatur von Einzelstrangbrüchen der DNA → Induktion von Doppelstrangbrüchen.

  • In normalen Zellen Reparatur dieser Doppelstrangbrüche durch homologe Rekombinationsreparatur (bei Fehlen von BRCA1 oder 2 nicht möglich, Erhöhung genomischer Instabilität → Apoptose).

Pharmakokinetik
  • Schnelle orale Resorption. Nahrungsaufnahme verzögert Resorption.

  • Metabolisierung über CYP3A4.

  • Elimination als Metabolit zu gleichen Teilen über Urin und Fäzes.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Myelosuppression, Lymphopenie.

  • Gastrointestinales System: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Stomatitis, Bauchschmerzen.

  • Nervensystem: Schwindel, Kopfschmerzen.

  • Nieren: Niereninsuffizienz.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit.
Dosierung2 × 400 mg/d.
Wechselwirkungen
  • Starke CYP3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, verstärkte Proteaseinhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) erhöhen Wirkspiegel.

  • Starke CYP3A-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentine, Carbamazepin, Nevirapin, Johanniskraut) vermindern Wirkung.

  • Vorsicht bei CYP3A4-Substraten mit besonders geringer therapeutischer Breite (z. B. Simvastatin, Cisaprid, Ciclosporin, Mutterkornalkaloide, Fentanyl, Pimozid, Sirolimus, Tacrolimus, Quetiapin).

  • Induktion von CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, P-gp (z. B. Statine, Digoxin, Dabigatran, Colchicin), BRCP (z. B. MTX, Rosuvastatin, Sulfasalazin), OATP1B1 (z. B. Bosentan, Glibenclamid, Repaglinid, Statine, Valsartan), OCT1 (z. B. Metformin), OCT2.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion.

Osimertinib

PräparateTagrisso® Filmtabletten à 40/80 mg. Osimertinib
IndikationenLokal fortgeschrittenes/metastasiertes NSCLC mit EGFR-Mutation und T790M-Mutation.
Pharmakodynamik
  • Irreversibler Tyrosinkinaseinhibitor am EGF-Rezeptor.

  • T790M: häufige Punktmutation, meist erworbene Resistenz unter TKI-Therapie.

  • EGFR-Signalweg: Vermittlung der Steuerung der Überlebensfähigkeit von Zellen durch Zellzyklusregulation, Angiogenese, Zellmigration, zelluläre Invasion bzw. Metastasierung, unkontrolliert bei aktivierender Mutationen der EGFR-TK-Domäne → Inhibition durch TKI.

Pharmakokinetik
  • Orale Resorption unabhängig von Nahrung und pH-Wert. Bioverfügbarkeit unbekannt.

  • Terminale Halbwertzeit ca. 48 h. Metabolisierung hepatisch über CYP3A4 und CYP3A5: Entstehung aktiver Metabolite.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Myelosuppression.

  • Gastrointestinales System: Diarrhö, Stomatitis.

  • Haut: Ausschlag, Hauttrockenheit, Paronychie, Pruritus.

  • Herz/Gefäße: tQT-Verkürzung.

  • Lunge: interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis.

KontraindikationenJohanniskraut-Einnahme.
Dosierung80 mg 1 × tgl.
Wechselwirkungen
  • Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin) vermeiden. CYP3A-Inhibitoren scheinen keinen entscheidenden Einfluss zu haben (andere Abbauwege werden aktiviert).

  • Inhibition von BCRP-Transportern: Wirkverstärkung von BCRP-abhängigen Medikamenten (z. B. Rosuvastatin).

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion.

Bestimmung des T790M-Mutationsstatus vor Therapie aus Tumor-DNA oder zirkulierender ctDNA mit validierten Tests!

Oxaliplatin

SynonymeL-OHPL-OHP siehe Oxaliplatin.Oxaliplatin
PräparateEloxatin®, Amp. à 50/100 mg (Generika verfügbar).
IndikationenAdjuvante Therapie im Stadium III (Dukes C) sowie metastasiertes kolorektales Karzinom in Kombination mit 5-FU und Folinsäure.
PharmakodynamikRasche DNA-Bindung → Crosslink-Bildung (stabiler als mit Cisplatin) → Hemmung von Replikation und Transkription.
Pharmakokinetik
  • Hohe Plasmaeiweißbindung,

  • HWZ ca. 9 Tage,

  • Elimination überwiegend renal.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: gering ausgeprägte Toxizität, v. a. Granulozytopenie.

  • Gastrointestinales System: Diarrhö, Schleimhauttoxizität, Übelkeit und Erbrechen.

  • Niere: im Gegensatz zu anderen Platinderivaten keine ausgeprägte Nephrotoxizität.

  • Nervensystem: kumulative und dosisbegrenzende periphere Neuropathie (Kälteempfinden, Parästhesien der Arme und Beine, Dysästhesien in Larynx/Pharynx mit Atem- und Schluckbeschwerden). Kälteexposition verstärkt Neuropathie.

  • Andere: selten allergische Reaktionen. Paravasation nekrotisierend.

Kontraindikationen
  • Schwere Nierenfunktionseinschränkung,

  • bestehende Neuropathie,

  • bestehende Knochenmarkschädigung.

Dosierung
  • 100–130 mg/m2 KOF i. v. an Tag 1, Wiederholung an Tag 22.

  • Alternativ: 80–100 mg/m2 KOF über 2 h an Tag 1, Wiederholung an Tag 15.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion, neurologischer Status.

Engmaschige Verlaufskontrolle der Neurotoxizität.

Paclitaxel

PräparateTaxol®, Amp. à 30/100/300 mg (Generika verfügbar). Paclitaxel
Indikationen
  • Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms in Kombination mit Cisplatin, Zweitlinientherapie nach Versagen einer Standardtherapie mit platinhaltigen Chemotherapien.

  • Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms in Kombination mit einem Anthrazyklin oder mit Trastuzumab, wenn der c-erbB2-Nachweis 3-fach positiv ist, sofern eine anthrazyklinhaltige Therapie kontraindiziert ist. Monotherapie bei Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom bei Kontraindikation/nach Versagen einer Anthrazyklin-Therapie.

  • Adjuvante Chemotherapie des nodal-positiven Mammakarzinoms nach AC-Therapie (Adriamycin/Cyclophosphamid).

  • Fortgeschrittenes NSCLC in Kombination mit Cisplatin (bei fehlender kurativer Option).

  • AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom, nach Versagen einer Therapie mit liposomalem Doxorubicin.

Pharmakodynamik
  • Mitosearrest durch Hemmung der Tubulindepolymerisierung → Stabilisierung des Spindelapparats → G2-/M-Phasen-Arrest.

  • Apoptoseinduktor.

Pharmakokinetik
  • Bei hoher Plasmaproteinbindung initiale Plasma-HWZ von ca. 15 min bis 2 h,

  • terminale Plasma-HWZ von 6–20 h,

  • hepatischer Metabolismus (Cytochrom P450), gering auch renal,

  • keine Penetration in das ZNS,

  • biliäre, in geringem Ausmaß auch renale Elimination.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Knochenmarksuppression dosisbegrenzend (nichtkumulative Neutropenie, weniger ausgeprägte Thrombozytopenie und Anämie).

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Mukositis, Diarrhö, Anorexie, Obstipation, selten intestinale Obstruktion, Erhöhung der Werte von GOT, AP und/oder Bilirubin.

  • Haut: Alopezie mit teilweisem Verlust der Sekundärbehaarung bzw. von Augenbrauen und Wimpern.

  • Stoffwechsel: Veränderungen der Blutfettwerte (Anstieg der Triglyzeridspiegel) und Beeinträchtigung der Blutrheologie (durch Cremophor EL).

  • Herz/Gefäße: Hypertonie, Sinusbradykardie, Tachykardie, Thrombophlebitis, AV-Block, Schenkelblock, Synkope, Hypotonie, Koronarstenose, Bigeminus.

  • Nervensystem: dosisbegrenzende Neuro- und neuromuskuläre Toxizität, reversible periphere Neuropathie mit Parästhesien, autonome Neuropathie, Geschmacksstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle. Neurotoxizität vermehrt bei wiederholter Gabe oder hoher Dosierung auftretend.

  • Andere: Hypersensitivitätsreaktionen (Hypotonie, Angioödem, Bronchospasmus, generalisierte Urtikaria; möglicherweise auch auf das begleitende Cremophor EL zurückzuführen), auch verzögert auftretend. Meist leichte bis mäßige (aber kumulative) Arthralgien, Myalgien, Myopathie, periphere Ödeme. Gewebstoxizität bei Paravasation.

Kontraindikationen
  • Kardiale Vorschädigungen,

  • ausgeprägte Einschränkung der Leberfunktion.

DosierungUnterschiedliche Dosis, je nach Protokoll, z. B.:
  • Monotherapie 3-wöchentlich: 135–175 (–250) mg/m2 KOF/d i. v. über 3 oder 24 h, Wiederholung an Tag 22.

  • Monotherapie fraktioniert: 80–100 mg/m2 KOF/d i. v. über 1–3 h an den Tagen 1, 8, 15, 22, 29 und 35, Wiederholung an Tag 49.

  • Polychemotherapie 3-wöchentlich: 135–185 mg/m2 KOF/d i. v. über 3 oder 24 h, Wiederholung an Tag 22.

  • Polychemotherapie fraktioniert: 60–100 mg/m2 KOF/d i. v. über 1–3 h, wöchentlich.

  • Dosismodifikation: nur bei sehr schwerer Nierenfunktionsstörung Dosisreduktion erwägen. Vorsichtige Anwendung bei Einschränkung der Leberfunktion, allerdings ohne Hinweis auf genaue Dosen.

Wechselwirkungen
  • Taxol nach Cisplatin verabreicht: Myelosuppression und verringerte Paclitaxel-Clearance (um ca. 20 % verringert).

  • Taxol vor Cisplatin: Verträglichkeit etwa wie bei Taxol-Monotherapie.

  • Ketoconazol: Elimination von Paclitaxel nicht gehemmt.

  • Vorsicht bei gleichzeitiger Verabreichung von Paclitaxel und anderen CYP3A4-Substraten/-Inhibitoren.

  • Der Hilfsstoff Poly(oxyethylen)-35-Rizinusöl (Cremophor EL) kann zur Freisetzung von Phthalat aus PVC-Behältnissen führen → für Verdünnung, Aufbewahrung und Verabreichung keine Behältnisse aus Polyvinylchlorid verwenden.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion, neurologischer Status.

Prophylaxe der Hypersensitivitätsreaktion: mindestens 3-stündige Infusionsdauer (Applikation über Partikelfilter) sowie obligate Prämedikation mit Dexamethason (20 mg p. o. 12 h und 6 h vor Paclitaxel-Gabe oder 40 mg i. v. 30 min vor Paclitaxel-Gabe) sowie Clemastin (2 mg i. v. 30 min vor Paclitaxel-Gabe) bzw. Diphenhydramin (50 mg i. v. 30 min vor Paclitaxel-Gabe) und Cimetidin (300 mg i. v. 30 min vor Paclitaxel-Gabe) bzw. Ranitidin (50 mg i. v. 30 min vor Paclitaxel-Gabe).

Applikationsreihenfolge beachten: Anthrazykline → Taxol → Platinderivate.

Nab-Paclitaxel
PräparateAbraxane®, Amp. à 250 mg.Nab-Paclitaxel
Indikationen
  • Metastasiertes Mammakarzinom in 2. Linie, falls Anthrazykline nicht angezeigt sind,

  • Adenokarzinom des Pankreas (kombiniert mit Gemcitabin), 1. Linie,

  • palliative 1. Linie NSCLC in Kombination mit Carboplatin.

Pharmakodynamik
  • Paclitaxel an 130 nm große Humanalbumin-Nanopartikel gebunden → nach Infusion Dissoziation in 10 nm große Paclitaxel-Albumin-Komplexe.

  • Besserer transendothelialer Transport über gp-60-Albuminrezeptoren.

Nebenwirkungen
  • s. Paclitaxel (1.3.65).

  • Im Vergleich zu Paclitaxel mehr Hämatotoxizität, weniger Neurotoxizität.

Dosierung
  • Mammakarzinom: 260 mg/m2 KOF/d i. v. über 30 min, 3-wöchentlich.

  • Pankreaskarzinom: 125 mg/m2 KOF/d i. v. über 30 min, Tage 1, 8, 15, unmittelbar gefolgt von Gemcitabin 1.000 mg/m2 KOF/d i. v. über 30 min, Tage 1, 8, 15, 4-wöchentlich.

  • NSCLC: 100 mg/m2 KOF/d i. v. über 30 min, Tage 1, 8, 15, unmittelbar gefolgt von Carboplatin AUC 6 i. v., nur am Tag 1, 3-wöchentlich.

Panobinostat

PräparateFarydak® Hartkapseln à 10/15/20 mg. Panobinostat
IndikationenMultiples Myelom nach mindestens zwei Therapien (darunter Bortezomib und ein IMID), kombiniert mit Bortezomib.
Pharmakodynamik
  • Hemmung der Histondeacytelase (HDAC) → verstärkte Acetylierung von Histonproteinen → transkriptionelle Aktivierung → Zellzyklusarrest, Apoptose.

  • Aufhebung einer Bortezomib-Refraktärität.

Pharmakokinetik
  • Vollständige und rasche orale Resorption, orale Bioverfügbarkeit etwa 20 % (First-Pass-Effekt). Aufnahme unabhängig von Nahrungsaufnahme.

  • Multiple Wege der Metabolisierung.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Myelosuppression.

  • Gastrointestinales System: Diarrhö, Mukositis, Übelkeit und Erbrechen, Bauchschmerzen, GI-Blutungen, Gastritis, Leberfunktionsstörungen.

  • Haut: Ausschläge, Petechien.

  • Herz/Gefäße: Bradykardie, Vorhofflimmern, Sinustachykardie, Verlängerung der QT-Zeit.

  • Lunge: Bronchitis, Pneumonie.

  • Niere/Elektrolytstörungen: Harnwegsinfekte, Elektrolytstörungen, Nierenversagen.

  • Andere: Sepsis, Virusinfekte, Clostridium-difficile-Kolitis, Candidiasis, Hypothyreose, Schlaflosigkeit, Gelenkschwellungen, Ödeme, Fieber, Fatigue.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit.
Dosierung
  • 20 mg/d an den Tagen 1, 3, 5, 8, 10, 12, Wiederholung an Tag 22, bis 16 Zyklen.

  • Kombination mit Bortezomib und Dexamethason.

Wechselwirkungen
  • Starke CYP3A- und/oder P-gp-Hemmer (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Saquinavir, Posaconazol): Panobinostat-Dosis sollte verringert werden.

  • Sternfrüchte, Grapefruit, Grapefruitsaft, Granatäpfel und Granatapfelsaft meiden.

  • Starke CYP3A4-lnduktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut) vermeiden.

  • CYP2D6-Substrate mit enger therapeutischer Breite (z. B. Pimozid) vermeiden.

  • Andere CYP2D6-Substrate (z. B. Atomoxetin, Dextromethorphan, Metoprolol, Nebivolol, Perphenazin): Dosis der jeweiligen CYP2D6-Substrate je nach Verträglichkeit individuell titrieren, auf Nebenwirkungen kontrollieren.

  • Keine gleichzeitige Anwendung von Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin und Sotalol) und Substanzen, die das QT-Intervall verlängern (z. B. Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil und Pimozid).

  • Antiemetika mit bekanntem Risiko einer QT-Verlängerung (Dolasetron, Granisetron, Ondansetron und Tropisetron) mit Vorsicht anwenden.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion.

Pazopanib

PräparateVotrient®, Tbl. à 200/400 mg.Pazopanib
Indikationen
  • Fortgeschrittenes/metastasiertes Nierenzellkarzinom nach Zytokintherapie,

  • Weichteilsarkome (2. Therapielinie, nur bei bestimmten Untergruppen, siehe Fachinformation).

PharmakodynamikInhibitor multipler Tyrosinkinasen: VEGFR-1, -2 und -3, PDGFR-α und -β, c-KIT: Wachstumsstillstand, Zelltod.
Pharmakokinetik
  • Hohe Plasmaeiweißbindung. Eliminations-HWZ ca. 30 h.

  • Hepatische Elimination durch Cytochrome (v. a. CYP3A4 und in geringerem Umfang CYP1A2 und CYP2C8).

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Neutropenie, Thrombozytopenie.

  • Gastrointestinales System: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Magen-Darm-Perforationen, Abdominalschmerzen, Fisteln, Lebertoxizität.

  • Stoffwechsel: Hypothyreose, Hypophosphatämie.

  • Herz/Kreislauf: Hypertonie, thromboembolische Ereignisse, Bradykardie, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, QTc-Verlängerung.

  • Haut: Färbung der Haare, Hand-Fuß-Syndrom, Ausschlag, Pruritus, Nagel- und Augenbrauenveränderungen, Hauttrockenheit, Pigmentstörungen an Haut und Haaren.

  • Lunge: Dyspnoe, Dysphonie, Hämoptysen, Pneumothorax.

  • Nervensystem: Geschmacksstörungen, Kopfschmerzen, Neuropathien.

  • Sonstige: Infektion, Asthenie, thrombotische Mikroangiopathie.

Dosierung
  • 800 mg 1 × tgl. p. o. mind. 1 h vor oder 2 h nach einer Mahlzeit.

  • Dosismodifikation in 200-mg-Schritten.

  • Bei Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 1,5–3 × oberer Normwert): 200 mg/d.

Wechselwirkungen
  • CYP3A4-Inhibitoren (Azol-Antimykotika, Proteaseinhibitoren, Erythromycin oder Clarithromycin, Grapefruitsaft): Verringerung der Metabolisierung → Erhöhung der Plasmakonzentration. Gegebenenfalls Dosisreduktion von Pazopanib, insbes. bei Auftreten von Toxizitäten.

  • CYP3A4-Induktoren vermeiden (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Barbiturate, Johanniskraut)! Verringerung der Plasmakonzentration von Pazopanib.

  • Wechselwirkung mit Inhibitoren des P-Glykoproteins (z. B. Ciclosporin und Verapamil) und BCRP (z. B. Lapatinib).

  • Verminderte Resorption unter Antazidagabe!

KontrollenElektolyte, Nieren- und Leberwerte, BB.

Pemetrexed

PräparateAlimta®, Amp. à 100/500 mg.Pemetrexed
Indikationen
  • Kombiniert mit Cisplatin: inoperables malignes Pleuramesotheliom.

  • NSCLC (außer bei überwiegend plattenepithelialer Histologie):

    • Kombiniert mit Cisplatin zur Erstlinientherapie.

    • Erhaltungstherapie nach platinbasierter Chemotherapie.

    • Monotherapie: mind. zweite Therapielinie.

Pharmakodynamik
  • Folsäureantagonist.

  • Hemmung mehrerer Schlüsselenzyme: Blockade der Thymidylatsynthase und der Dihydrofolatreduktase → Störung der Pyrimidinsynthese.

  • Hemmung der Glycinamid-Ribonukleotid-Formyltransferase → Störung der Purinbiosynthese → Verminderung von DNA- und RNA-Synthese → Verringerung der Zellproliferation.

Pharmakokinetik
  • Hohe Plasmaeiweißbindung,

  • Plasma-HWZ von 3,5 h,

  • vorwiegend renale Elimination der unveränderten Substanz.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Anämie, Leuko-, Thrombozytopenie (dosisbegrenzend).

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Appetitverlust, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhö, Obstipation, erhöhte Transaminasenwerte, Bauchschmerzen.

  • Haut: Hautrötung/Abschuppung, Juckreiz, Haarausfall, multiformes Erythem.

  • Herz/Gefäße: supraventrikuläre Arrhythmien, schwerwiegende kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse, v. a. bei Kombination mit anderen zytotoxischen Wirkstoffen, einschließlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, Insult, TIA.

  • Niere: erhöhte Kreatininwerte, Nierenversagen (bei Kombination mit Cisplatin).

  • Nervensystem: sensorische motorische Neuropathie.

  • Andere: Fieber, allergische Reaktionen.

KontraindikationenGleichzeitige Gelbfieberimpfung.
DosierungUnterschiedliche Dosis, je nach Indikation:
  • Malignes Pleuramesotheliom: 500 mg/m2 KOF i. v. über 10 min an Tag 1, Wiederholung an Tag 22. Kombination mit Cisplatin, 75 mg/m2 KOF i. v., über 2 h etwa 30 min nach Abschluss der Pemetrexed-Infusion.

  • NSCLC: 500 mg/m2 KOF i. v. über 10 min an Tag 1, Wiederholung an Tag 22.

Wechselwirkungen
  • Nephrotoxische Arzneimittel (Aminoglykoside, Schleifendiuretika etc.) → Ausscheidung vermindert.

  • Beeinflussung oraler Antikoagulanzien.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance).

Vor Therapie Ausschluss eines „dritten Raums“, Kontrolle von Blutbild, Leber- und Nierenfunktion.

Komedikation mit Folsäure und Vitamin B12 empfohlen.

Eine Prämedikation mit Dexamethason senkt die Rate von sonst häufigen allergischen Hautreaktionen.

Pentostatin

SynonymDCFDCF siehe Pentostatin.Pentostatin
PräparateNipent®, Trockensubstanz und Injektionslösung à 10 mg.
IndikationenHaarzellleukämie.
Pharmakodynamik
  • Antimetabolit (Purinanalogon).

  • Spezifische Hemmung der Adenosindeaminase (ADA) → Elimination lymphatischer Zellpopulationen durch Akkumulation toxischer Metaboliten (Simulation des schweren kombinierten Immundefekts [SCID] bei Kindern).

Pharmakokinetik
  • Initiale Plasma-HWZ von 9 min,

  • terminale Plasma-HWZ von 3–10 h,

  • intrazelluläre Metabolisierung zu Nukleotiden,

  • renale Elimination der unveränderten Substanz,

  • Akkumulation bei Niereninsuffizienz.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Neutropenie, weniger ausgeprägte Thrombozytopenie und Anämie.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö, transiente (selten schwere) Leberfunktionsstörungen.

  • Haut: allergische Reaktionen, Alopezie, Fotosensibilisierung. Keratokonjunktivitis.

  • Herz/Gefäße: Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, Schock.

  • Lunge: Hustenreiz, Asthma, Dyspnoe, Lungenödem.

  • Niere: akutes Nierenversagen.

  • Nervensystem: Krampfanfälle, Koma, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Depressionen, Sehstörungen, Geschmacksstörungen.

  • Andere: Immunsuppression mit opportunistischen Infektionen (T-Zell-Defizienz; Häufigkeit schwerer Infektionen ≤ 10 %). Eosinophilie, Lymphadenopathie, Splenomegalie, allgemeines Krankheitsgefühl, Fieber, periphere Ödeme, Myalgie, Knochenschmerzen, Gelenkschmerzen.

KontraindikationenNierenfunktionsstörungen, vorbestehende Hautschädigungen.
Dosierung
  • 4 mg/m2 KOF/d i. v., Wiederholung an Tag 15.

  • Dosismodifikation: Ausscheidung korreliert mit GFR → GFR < 60 ml/min stellt eine relative Kontraindikation dar.

Wechselwirkungen
  • Pentostatin verstärkt Effekt von Vidarabin.

  • In Kombination mit Fludarabinphosphat Erhöhung des Risikos tödlicher Lungenschäden.

  • Die Kombination von Pentostatin mit Cyclophosphamid wird nicht empfohlen.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion.

Hydrierung zur Prophylaxe des akuten Nierenversagens.

Pixantron

PräparatePixuvri®, Amp. à 29 mg.Pixantron
IndikationenMehrfach rezidiviertes B-NHL.
Pharmakodynamik
  • Anthrazyklin (Aza-Anthracendion).

  • DNA-Alkylierung und Adduktbildung, Doppelstrangbrüche → Hemmung von DNA- und Proteinsynthese.

Pharmakokinetik
  • Hohes Verteilungsvolumen, 50 % Plasmaeiweißbindung,

  • terminale Plasma-HWZ von 14–44 h,

  • vorwiegend biliäre und kaum renale Elimination des unveränderten Wirkstoffs.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende Leuko- und Thrombozytopenie.

  • Herz/Gefäße: Arrhythmien, Ischämien, Herzinsuffizienz.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Leberschäden.

  • Haut: Dermatitis, Stomatitis, Alopezie, Konjunktivitis.

  • Andere: Paravasationsgefahr unklar.

Kontraindikationen
  • Starke Knochenmarkdepression.

  • Schwere Leberfunktionsstörungen.

  • Immunisierung mit Lebendvirusimpfstoff.

  • Vorsicht bei Anthrazyklin-Vorbehandlung (kumulativ > 450 mg/m2 KOF Doxorubicin oder äquivalent)!

Dosierung50 mg/m2 KOF/d, Tag 1, 8 und 15, Wiederholung Tag 22 (max. 6 Zyklen).
WechselwirkungenVerstoffwechslung über CYP1A2 und CYP2C8 sowie P-gp. Ob Wechselwirkungen klinisch relevant sind, ist nicht bekannt.

Ponatinib

PräparateIclusig®, Tbl. à 15/45 mg.Ponatinib
Indikationen
  • Philadelphia-Chromosom-positive CML bei Unverträglichkeit oder Resistenz gegen Dasatinib und Nilotinib oder bei Vorliegen einer T315I-Mutation,

  • Philadelphia-Chromosom-positive ALL bei Unverträglichkeit oder Resistenz gegen Dasatinib oder bei Vorliegen einer T315I-Mutation.

Pharmakodynamik
  • Pan-bcr-abl-TKI → Proliferationshemmung, Apoptoseinduktion.

  • Wirksamkeit auch bei Imatinib-, Dasatinib- und Nilotinib-Resistenzen.

  • Zudem Hemmung der TK von RET, FLT3, KIT sowie Mitgliedern der FGFR-, PDGFR- und VEGFR-Kinasefamilien.

Pharmakokinetik
  • Hohe Plasmaeiweißbindung, hohes Verteilungsvolumen,

  • Metabolisierung durch Esterasen und Amidasen und hepatisch über CYP3A4,

  • terminale HWZ ca. 20 h,

  • Ausscheidung über Fäzes.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie.

  • Gastrointestinales System: Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Verstopfung, Übelkeit, Pankreatitis, Stomatitis, abdominale Beschwerden, Mundtrockenheit, Leberversagen, Ikterus.

  • Stoffwechsel: Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypertriglyzeridämie, Gewichtsverlust.

  • Herz: Hypertonie, Gefäßverschlüsse, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, Perikarderguss, Vorhofflimmern/-flattern, Prinzmetal-Angina.

  • Niere: Dehydration, Flüssigkeitsretention, Elektrolytstörungen.

  • Haut: Erythem, Pruritus.

  • Nervensystem: zerebrovaskuläre Ereignisse, periphere Neuropathie, Müdigkeit, Benommenheit, Migräne, Missempfindungen.

  • Andere: Fieber, Infektionen.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit.
Dosierung45 mg p. o. tgl.
Dosismodifikation bei Neutrophilen < 1.000/µl oder Thrombozyten < 50.000/µl.
  • 1. Ereignis: Pause bis zur Erholung.

  • 2. Ereignis: Pausierung und anschließende Dosisreduktion auf 30 mg/d.

  • 3. Ereignis: Pausierung und anschließende Dosisreduktion auf 15 mg/d.

Andere Toxizitäten, insbesondere Pankreatitis, s. Fachinformation.
Wechselwirkungen
  • Konzentrationserhöhung durch CYP3A4-Hemmer (Azole, Makrolide etc.),

  • Konzentrationsverringerung durch CYP3A4-Induktoren (Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin etc.),

  • möglicherweise verminderte Resorption nach Gabe von Antazida.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion, Elektolyte, Amylase, Lipase, Lipide.

Procarbazin

PräparateNatulan®-Kps. à 50 mg.Procarbazin
IndikationenMorbus Hodgkin, NHL.
Pharmakodynamik
  • DNA-Alkylierung, -Methylierung und -Depolymerisierung → Hemmung der DNA-, RNA- und Proteinbiosynthese.

  • Hemmung der Monoaminooxidase (MAO).

Pharmakokinetik
  • Gute orale Bioverfügbarkeit,

  • Liquorgängigkeit,

  • Plasma-HWZ von 15 min,

  • hepatische Metabolisierung (Cytochrom-P450-abhängig),

  • renale Elimination der inaktiven Metaboliten.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende Myelosuppression (verzögert einsetzend).

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, transiente Leberschäden.

  • Haut: Alopezie, Dermatitis, Stomatitis, Fotosensitivität, Hyperpigmentierungen.

  • Stoffwechsel: Hyperurikämie.

  • Herz/Gefäße: Hypotonie, tachykarde Rhythmusstörungen.

  • Nervensystem: zentrale und periphere neurotoxische Störungen.

  • Andere: grippale Symptomatik, Gynäkomastie.

KontraindikationenSchwere Einschränkung der Leber- und Nierenfunktion.
Dosierung100 mg/m2 KOF p. o. an den Tagen 1–14. Wiederholung an den Tagen 22–29.
Wechselwirkungen
  • Aufgrund der MAO-Hemmung Alkoholunverträglichkeit,

  • Wirkungsverstärkung durch Barbiturate, Antihistaminika, Phenothiazine, Sympathomimetika.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion.

Durch gleichzeitige Hemmung der MAO ergeben sich zahlreiche Arzneimittelinteraktionen!

Ruxolitinib

PräparateJakavi®, Tbl. à 5/10/15/20 mg.Ruxolitinib
Indikationen
  • Symptomatische primäre und post-ET/post-PV-Myelofibrose,

  • Polycythaemia vera (PV) bei Hydroxyurea-Intoleranz oder -Resistenz

PharmakodynamikSelektiver Inhibitor der Januskinasen (JAK) 1 und 2, Blockieren des JAK/STAT-Signalwegs, Reduktion proinflammatorischer Zytokine (TNF α, IL-6 und CRP).
Pharmakokinetik
  • Hohe Plasmaeiweißbindung, hohes Verteilungsvolumen, keine Überwindung der Blut-Hirn-Schranke.

  • Metabolisierung hepatisch über CYP3A4, CYP2C9.

  • Eliminations-HWZ ca. 3 h. Ausscheidung der Metaboliten über Urin und Fäzes.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie.

  • Gastrointestinales System: Flatulenz, GOT/GPT ⇈.

  • Stoffwechsel: Gewichtszunahme, Hypercholesterinämie.

  • Herz: Hypertonie.

  • Haut: Erythem, Pruritus.

  • Nervensystem: Schwindel, Kopfschmerzen.

  • Andere: Blutungen (Hämatome, Epistaxis, GI- und ZNS-Blutungen), Infektionen inkl. Herpes zoster.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit, Schwangerschaft, Stillzeit.
DosierungStartdosis abhängig von der initialen Thrombozytenzahl:
  • Thrombozyten 100.000–200.000/µl: 2 × 15 mg/d.

  • Thrombozyten > 200.000/µl: 2 × 20 mg/d.

  • Vorsicht bei Thrombozyten 50.000–100.000/µl: max. 2 × 5 mg/d.

  • Dosismodifikation:

    • Thrombozyten < 50.000/µl oder Neutrophilen < 500/µl: Therapiepause und Wiederbeginn mit 2 × 5 mg/d.

    • Thrombozyten < 100.000/µl: Dosisreduktion erwägen, sodass eine Therapiepause vermieden wird.

    • Bei fehlender Wirksamkeit und ausreichenden Thrombozyten kann auf max. 2 × 25 mg/d erhöht werden.

    • !

      Therapiepausen sollten vermieden werden, da bei abruptem Absetzen teils lebensgefährliche Zytokin-Release-Syndrome auftreten können → sofern möglich Ausschleichen der Dosis!

Wechselwirkungen
  • Konzentrationserhöhung durch CYP3A4-Hemmer (Azole, Makrolide etc.): Dosisreduktion auf 50 % erwägen.

  • Konzentrationsverringerung durch CYP3A4-Induktoren (Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin etc.).

  • Substrat der Transportproteine P-gp und BCRP: Wechselwirkungen mit Hemmstoffen (Ketoconazol, Itraconazol, Chinidin, Verapamil, Ciclosporin, Erythromycin) und Induktoren (Rifampicin, Johanniskraut).

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion, Elektolyte, Lipide.

Sorafenib

PräparateNexavar®, Filmtabletten à 200 mg.Sorafenib
Indikationen
  • Leberzellkarzinom,

  • fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom nach Versagen oder Nicht-Eignung einer Interferon- oder IL-2-basierten Therapie,

  • progressives/lokal fortgeschrittenes/metastasiertes differenziertes (papilläres/follikuläres/Hürthle-Zell-)Schilddrüsenkarzinom, refraktär auf Radioiodtherapie.

PharmakodynamikMultikinaseinhibitor (CRAF, BRAF, c-KIT und FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta). Hemmung von Tumorwachstum und Angiogenese.
Pharmakokinetik
  • Mittlere relative orale Bioverfügbarkeit 40–50 %, abhängig vom Fettgehalt der Nahrung.

  • Metabolisierung hepatisch durch CYP3A4 und Glukuronidierung (Beeinflussung der Resorption durch bakterielle Flora). Ausscheidung biliär und renal.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Neutropenie, Lymphopenie, Anämie, Thrombozytopenie.

  • Gastrointestinales System: Durchfall, Lipaseerhöhung, Pankreatitis, Inappetenz, Stomatitis, Obstipation, Perforationen.

  • Niere/Elektolyte: Hypophosphatämie, Nierenversagen.

  • Haut: Hautausschlag, Alopezie und Hand-Fuß-Syndrom, Wundheilungsstörung.

  • Herz/Gefäße: Herzinsuffizienz, Blutungen, Hypertonie, Myokardinfarkt.

  • Nervensystem: Neuropathie.

  • Sonstige: erektile Dysfuktion.

Dosierung
  • 2 × 400 mg/d, nüchtern oder mit nicht fettreicher Mahlzeit,

  • bei schlechter Verträglichkeit Dosisreduktion auf 2 × 200 mg/d möglich.

Wechselwirkungen
  • Induktoren der CYP3A4-Aktivität und/oder Glukuronidierung (z. B. Johanniskraut, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Dexamethason) können den Metabolismus von Sorafenib verstärken.

  • P-pg-Hemmung: möglicherweise erhöhte Digoxin-Spiegel.

Kontrollen
  • Elektolyte, Nieren- und Leberwerte, BB, Lipase,

  • bei Risikopatienten ggf. kardiales Monitoring.

Sunitinib

PräparateSutent®, Hartkapseln à 12,5/25/50 mg.Sunitinib
Indikationen
  • GIST bei fehlender Resektionsmöglichkeit/Metastasierung nach Imatinib-Therapie,

  • Metastasiertes Nierenzellkarzinom (mRCC),

  • Nicht resezierbarer oder metastasierter gut differenzierter pankreatischer neuroendokriner Tumor (pNET).

PharmakodynamikMulti-TKI: Hemmung des
  • PDGF-Rezeptors (PDGF: platelet derived growth factor),

  • VEGF-Rezeptors (VEGF: vascular endothelial growth factor),

  • KIT-Rezeptors (KIT: Stammzellfaktor),

  • FLT-Rezeptors (FLT: Fms-like tyrosine kinase),

  • CSF-Rezeptors (CSF: koloniestimulierender Faktor),

  • RET-Rezeptors (RET: rearranged during transfection).

Pharmakokinetik
  • Metabolisierung über CYP3A4: Entstehung von Desethyl-Sunitinib (aktiver Metabolit).

  • Elimination über Fäzes und zum geringen Teil renal. Eliminations-HWZ 40–60 h (bei Desethyl-Sunitinib 80–110 h).

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie.

  • Gastrointestinales System: GI-Blutung, Übelkeit, gastrointestinale Perforationen, Diarrhö, Stomatitis, Dyspepsie und Erbrechen, Pankreatitis, Verschlechterung der Leberfunktion.

  • Niere/Elektolyte: Proteinurie, nephrotisches Syndrom.

  • Haut: Hautverfärbung, Depigmentierung der Haare und der Haut, Trockenheit, Verdickung, Rissbildung der Haut, Blasenbildung.

  • Stoffwechsel: Veränderung der Schilddrüsenfunktion.

  • Lunge: Dyspnoe, Pleuraergüsse, Lungenembolie, Lungenödem.

  • Herz/Gefäße: Tumorhämorrhagie, Nasenbluten, Hypertonie, Verminderung der LVEF, Herzinsuffizienz, Verlängerung des QT-Intervalls, venöse Thromboembolien.

  • Nervensystem: Dysgeusie, epileptische Anfälle, reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS).

  • Sonstige: Auftreten von Fisteln, Angioödem.

Dosierung
  • mRCC/GIST: 50 mg 1 × tgl. über 4 Wo., 2 Wo. Pause. Abhängig von der Verträglichkeit Dosissteigerung/-reduktion in 12,5-mg-Schritten möglich (Tagesdosis muss zwischen 75 mg und 25 mg liegen).

  • pNET: 37,5 mg 1 × tgl. als orale Gabe ohne geplante Therapiepause.

Wechselwirkungen
  • Gleichzeitige Gabe mit CYP3A4-Induktoren (Rifampicin usw.) vermeiden, ggf. Dosis in 12,5-mg-Schritten eskalieren.

  • Gleichzeitige Gabe mit CYP3A4-Hemmern (Ketoconazol usw.) vermeiden, ggf. Reduktion der Dosis in 12,5-mg-Schritten.

  • Aufgrund des Auftretens von Hämorrhagien Vorsicht bei Kombination mit Antikoagulanzien.

Kontrollen
  • EKG und Messung der LVEF vor Therapiebeginn, bei kardialen Risikopatienten ggf. auch unter Therapie,

  • Vitalzeichen, Elektolyte, Nieren- und Leberwerte, BB, Gerinnungsparameter, Proteinurie-Diagnostik, Schilddrüsenwerte, Lipase.

Aufgrund der Multikinasehemmung breites Nebenwirkungsspektrum.

Tegafur, Gimeracil und Oteracil

PräparateTeysuno®-Hartkapseln à 15 mg (Tegafur) + 4,35 mg (Gimeracil) + 11,8 mg (Oteracil). OteracilTegafurGimeracil
IndikationenFortgeschrittenes Magenkarzinom in Kombination mit Cisplatin.
Pharmakodynamik
  • Tegafur ist ein Prodrug → Metabolisierung zu 5-FU.

  • Hemmung des 5-FU-Abbaus durch Gimeracil und Oteracil → Verlängerung der HWZ. Pyrimidinanalogon (Antimetabolit).

  • Aktivierung durch Phosphorylasen (u. a. Pyrimidinnukleosidphosphorylase) und Kinasen (u. a. Thymidinkinase) zu verschiedenen aktiven Metaboliten.

  • Fluordesoxyuracilmonophosphat-(FdUMP-)Hemmung der Thymidylatsynthase → Thymidinsynthese vermindert.

  • RNA-Synthese durch Fluorouraciltriphosphat (FUTP) verringert.

  • Wirkung in der S-Phase.

Pharmakokinetik
  • Hepatischer und mukosaler Abbau durch Dihydropyrimidindehydrogenase (Hemmung durch Gimeracil/Oteracil),

  • Elimination vorwiegend durch Metabolisierung (CYP2A6), gering auch renal.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: selten Knochenmarktoxizität.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall. Selten akute Lebertoxizität.

  • Haut: Dermatitis, Alopezie, Pigmentstörungen.

  • Herz/Gefäße: selten akute Kardiotoxizität (Arrhythmien, Ischämien, Myokardinfarkt).

  • Nervensystem: selten Somnolenz, Verwirrtheit, Geschmacksstörungen.

Kontraindikationen
  • Vorbestehende Schleimhauttoxizität oder Myelosuppression,

  • schwere Einschränkung der Leberfunktion,

  • CYP2A6-Mangel.

DosierungIn Kombination mit 75 mg/m2 KOF Cisplatin: 25 mg/m2 (Tegafurgehalt) 2 × tgl., Tag 1–21, Wiederholung Tag 29. Dosisreduktion: siehe Fachinformation.
Wechselwirkungen
  • Vorsicht bei Anwendung mit Hemmstoffen der DPD (z. B. Sorivudin) → erhöhte Toxizität.

  • Erhöhung des Phenytoinspiegels. Verstärkung der Warfarin-Wirkung.

  • Vorsicht bei der Verabreichung von UFT in Kombination mit Substraten oder Hemmstoffen von CYP2A6 (z. B. Kumarin, Methoxypsoralen, Clotrimazol, Ketoconazol, Miconazol).

KontrollenElektolyte, BB, Leber- und Nierenfunktion.

Temozolomid

PräparateTemodal®, Hartkapseln à 5/20/100/140/180/250 mg.Temozolomid
IndikationenRezidivtherapie maligner Gliome sowie kombiniert mit Radiotherapie in der Erstlinientherapie.
PharmakodynamikAlkylierende Substanz → DNA-Methylierung → Induktion von Strangbrüchen.
Pharmakokinetik
  • Protonierung im aziden Magenmilieu,

  • enterale Resorption zu 100 %,

  • Penetration der Blut-Hirn-Schranke,

  • HWZ von ca. 2 h,

  • enzymatische Metabolisierung,

  • renale Elimination des inaktiven Metaboliten,

  • bessere Resorption bei nüchterner Einnahme.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende Myelosuppression.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation.

  • Haut: Alopezie, Dermatitis, Pruritus.

  • Nervensystem: zentrale und periphere akute Neurotoxizität (Parästhesien, Schwindel, Kopfschmerzen, Geschmacksstörungen).

KontraindikationenSchwere vorbestehende Knochenmarkschädigung.
Dosierung
  • Bis 200 mg/m2 KOF/d p. o. an den Tagen 1–5, Wiederholung an Tag 29.

  • Bei Chemotherapievorbehandlung: initial 150 mg/m2 KOF als Tagesdosis, ggf. steigern.

  • Unter Radiotherapie 75 mg/m2 KOF/d p. o.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion.

Temsirolimus

PräparateTorisel®, Amp. à 30 mg.Temsirolimus
Indikationen
  • Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom: bei Vorliegen von mind. 3 von 6 Risikofaktoren (< 1 J. seit Erstdiagnose, Karnofsky-Index < 80 %, Anämie, korrigierter Kalziumwert > 10 mg/dl, LDH > 1,5-fach erhöht, mehr als ein metastasenbefallenes Organ).

  • Rezidiviertes oder refraktäres Mantelzell-Lymphom.

PharmakodynamikSelektive Inhibition von mTOR (Mammalian Target of Rapamycin): Wachstumshemmung, Antiangiogenese.
Pharmakokinetik
  • Bildung wirksamer Metaboliten (Sirolimus, seco-Temsirolimus, seco-Sirolimus),

  • HWZ 17,7 h (Sirolimus 73,3 h),

  • vorwiegend hepatische Elimination, Ausscheidung über Fäzes.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphopenie.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Anorexie, Stomatitis, Diarrhö.

  • Niere/Elektolyte: Ödeme, Hypokaliämie, Nierenversagen.

  • Haut: Ausschlag, Akne, Nagelveränderungen.

  • Stoffwechsel: Hyperglykämie, Glukoseintoleranz, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie.

  • Lunge: interstitielle Lungenerkrankung, Dypnoe, Pleuraergüsse.

  • Herz/Gefäße: venöse Thromboembolien, Perikardergüsse, Hypertonie, Thrombophlebitis.

  • Nervensystem: intrazerebrale Blutung (ICB) bei vorliegenden intrazerebralen Tumoren, Katarakte, Schlaflosigkeit, Angstzustände, Depression, Dysgeusie, Konjunktivitis.

  • Sonstige: schwere Infektionen, schwere Infusionsreaktionen, Wundheilungsstörungen, Arthralgien, Myalgien.

KontraindikationenVorsicht bei Leberfunktionsstörungen, insbes. bei hoher Dosierung in der Therapie des Mantelzell-Lymphoms.
Dosierung
  • Nierenzellkarzinom:

    • 25 mg 1 × wöchentlich über 30–60 min i. v.

    • Ggf. schrittweise Reduktion bei Nebenwirkungen um 5 mg/Wo.

    • Bei schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamt-Bilirubin > 3-fach des oberen Normalwerts oder Child Pugh C): Dosisreduktion auf 10 mg 1 × wöchentlich.

  • Mantelzell-Lymphom:

    • 175 mg 1 × wöchentlich über 30–60 min i. v. für 3 Wo., dann Reduktion auf 75 mg wöchentlich.

    • Dosisreduktion wegen Nebenwirkungen meist notwendig:

    • Reduktionsstufe 1: Startdosis 75 mg, Erhaltungsdosis 50 mg.

    • Reduktionsstufe 2: Startdosis 50 mg, Erhaltungsdosis 25 mg.

    • Bei Hämatotoxizität Therapiepause bei ANC < 1.000/μl und/oder Thrombozyten < 50.000/μl.

Wechselwirkungen
  • Kombination mit ACE-Hemmern: gehäuft angioneurotische Ödeme.

  • Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4/5-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut) vermeiden.

  • Gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir, Ritonavir, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol und Nefazodon) vermeiden.

Kontrollen
  • Monitoring der Vitalzeichen unter der Infusion. Notfallausrüstung muss in Bereitschaft sein.

  • Elektolyte, Glukose, Nieren- und Leberwerte, BB, Lungenfunktion.

Thalidomid

PräparateThalidomide Celgene®, Hartkapseln à 50 mg. Thalidomid
IndikationenErstlinientherapie bei multiplem Myelom (kombiniert mit Melphalan und Prednison) ab 65 J. bzw. bei KI gegen hoch dosierte Chemotherapie/autologe SZT.
Pharmakodynamik
  • Möglicherweise Unterdrückung der TNF-α-Produktion, Hemmung an der Leukozytenmigration beteiligter Adhäsionsmoleküle der Zelloberfläche, immunmodulatorische, antiinflammatorische und potenziell antineoplastische Wirkungen,

  • antiangiogenetische Aktivität,

  • zentral aktives, hypnotisches Sedativum.

Pharmakokinetik
  • Langsame orale Resorption,

  • Abbau über hydrolytische Abbauprozesse, Elimination vorwiegend renal.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Neutropenie, Leukozytopenie, Anämie, Lymphopenie, Thrombozytopenie.

  • Gastrointestinales System: Obstipation, Erbrechen, Mundtrockenheit.

  • Niere/Elektolyte: periphere Ödeme.

  • Haut: toxische Hauteruption, Hautausschlag, trockene Haut.

  • Lunge: Lungenembolie, interstitielle Lungenerkrankung, Bronchopneumopathie, Dyspnoe.

  • Herz/Gefäße: Herzinsuffizienz, Bradykardie, tiefe Venenthrombosen.

  • Nervensystem: periphere Neuropathie, Tremor, Schwindel, Parästhesie, Verwirrtheit, Depression, Dysästhesie, Somnolenz, Koordinationsstörungen.

  • Sonstige: Fieber, Asthenie, Unwohlsein.

Kontraindikationen
  • Schwangerschaft,

  • Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, alle Anforderungen des Schwangerschaftspräventionsprogramms (siehe Fachinformation) werden erfüllt,

  • Pat., die die erforderlichen Verhütungsmaßnahmen nicht anwenden können oder wollen.

Dosierung
  • 200 mg p. o. tgl., möglichst vor dem Schlafengehen.

  • Dosisreduktion ab Auftreten einer Neuropathie II°. Beendigung der Therapie ab Neuropathie III°.

Wechselwirkungen
  • Kombinierte orale Kontrazeptiva werden wegen erhöhtem Risiko für venöse Thromboembolien nicht empfohlen.

  • Verstärkte Wirkung in Kombination mit anderen Sedativa.

  • Vorsicht in Kombination mit anderen bradykardisierenden Substanzen (z. B. Betablocker).

  • Vorsicht bei Kombination mit Polyneuropathie verursachenden Medikamenten (z. B. Vincristin, Bortezomib).

Kontrollen
  • Regelmäßiger Neurostatus: Stimmgabel-Untersuchung zur Testung des Vibrationsempfindens = sensitiver Test.

  • Nierenwerte, BB, EKG.

  • Insbes. bei Pat. mit weiteren thrombogenen Risikofaktoren sollte eine Thromboseprophylaxe durchgeführt werden.

  • Hochgradig teratogene Wirkung (ehemals unter dem Namen Contergan® im Handel). Verordnung auf speziellem T-Rezept (Gültigkeit 7 Tage), die entsprechenden Vorsichts- und Aufklärungsmaßnahmen müssen sorgfältigst durchgeführt und dokumentiert werden. An gebärfähige Frauen Abgabe des Medikaments für max. 4 Wo. Behandlungsdauer, sonst für 12 Wo. Der Schwangerschaftstest, das Ausstellen des Rezepts und die Abgabe des Arzneimittels sollten am gleichen Tag erfolgen.

Thioguanin

Synonyme6-TG, TioguaninTioguanin siehe Thioguanin6-TG siehe Thioguanin.Thioguanin
PräparateThioguanin-Aspen®, Tbl. à 40 mg.
IndikationenAkute Leukämien, CML.
Pharmakodynamik
  • Antimetabolit (Purinantagonist) → Hemmung der Purinbiosynthese.

  • Zellzyklusspezifische Wirkung in der S-Phase.

Pharmakokinetik
  • Sehr variable orale Bioverfügbarkeit von 14–46 %.

  • Intrazelluläre Aktivierung zu unterschiedlich aktiven Metaboliten.

  • Hepatische, xanthinoxidasenunabhängige Metabolisierung → keine Hemmung durch Allopurinol.

  • Renale Elimination.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosislimitierende Myelosuppression (Leuko-, Thrombozytopenie).

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, selten Darmschleimhautnekrosen und -perforationen. Transiente Leberfunktionsstörungen, seltener Ikterus, VOD und chron. Leberschäden.

KontraindikationenEinschränkung der Leberfunktion.
Dosierung
  • Standarddosis: 80 mg/m2 KOF/d,

  • 60–200 mg/m2 KOF/d p. o. tgl. je nach Protokoll.

Wechselwirkungen
  • Synergie mit MTX und alkylierenden Substanzen,

  • Kreuzresistent mit Nitrosoharnstoffen.

KontrollenBB, Leberfunktion.

Thiotepa

PräparateThiotepa „Lederle“®, Amp. à 15/100 mg. Thiotepa
Indikationen
  • Lokal: Harnblasenpapillome, oberflächliche Harnblasenkarzinome, Kondylome, maligne Exsudate (Pleuraerguss, maligner Aszites).

  • Systemisch: Mammakarzinom, Ovarialkarzinom, CLL, CML, Morbus Hodgkin.

Pharmakodynamik
  • Alkylierung von DNA, RNA und Proteinen → Induktion von Strangbrüchen → Hemmung der DNA-, RNA- und Proteinbiosynthese.

  • Zellzyklusspezifische Wirkung in S-/G2-Phase.

Pharmakokinetik
  • Gute Liquorgängigkeit,

  • rasche intrazelluläre Akkumulation,

  • initiale Plasma-HWZ von ca. 8 min,

  • rascher Zerfall im Plasma,

  • Bildung alkylierender Metaboliten (u. a. TEPA),

  • terminale Plasma-HWZ 2–2,5 h, für TEPA 17 h,

  • renale Elimination.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende, kumulative Hämatotoxizität.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, Enteritis.

  • Haut: Alopezie, Dermatitis.

  • Stoffwechsel: Hyperurikämie.

  • Niere: Nierenfunktionsstörungen, Zystitis. Bei intravesikaler Gabe lokale Toxizität bis hin zur Ureterobstruktion.

  • Andere: selten Fieber, allergische Reaktionen.

KontraindikationenDeutliche Einschränkung der Leber- und Nierenfunktion.
DosierungUnterschiedliche Dosis, je nach Protokoll, z. B.:
  • 12–16 mg/m2 KOF/d i. v. an Tag 1, Wiederholung an den Tagen 8–29.

  • Intrapleural/intraperitoneal: 15–60 mg absolut 1 ×/Wo.

  • Intrathekal: 5–10 mg/m2 KOF 2 ×/Wo.

  • Intravesikal: 60 mg/60 ml Aqua dest. wöchentlich.

  • Hochdosisansatz: 125–150 mg/m2 KOF an den Tagen 1–4.

  • !

    Myeloablative Wirkung!

WechselwirkungenWirkungsverstärkung durch Pentoxifyllin.
KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion.

Topotecan

SynonymeTPTTPT siehe Topotecan.Topotecan
PräparateHycamtin®, Amp. à 1/4 mg (Generika verfügbar).
Indikationen
  • Rezidivtherapie des metastasierten Ovarialkarzinoms, kombiniert mit Cisplatin bei Rezidiv nach Strahlentherapie und im Stadium IVB,

  • Rezidivtherapie des metastasierten SCLC,

  • Wirksamkeit auch bei Hirnmetastasen, AML.

Pharmakodynamik
  • Semisynthetisches Camptothecin-Analogon, Pflanzenalkaloid des asiatischen Baums Camptotheca acuminata.

  • Topoisomerase-I-Inhibition → Einzelstrangbrüche durch Stabilisierung des DNA-Topoisomerase-Komplexes → Hemmung von Reduplikation und Transkription.

  • Bevorzugt Wirkung an aktivierten Genabschnitten.

  • Vorwiegend Aktivität in der S-Phase.

Pharmakokinetik
  • Gute Verteilung,

  • geringe Plasmaeiweißbindung,

  • HWZ von 3–12 h,

  • Anreicherung in „dritten Räumen“ (Pleuraergüsse, Aszites),

  • renale Elimination der Ausgangsverbindung.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende Hämatotoxizität (insbesondere Neutropenie, weniger ausgeprägte Thrombozytopenie).

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Leberenzymwerterhöhung, Hyperbilirubinämie, Stomatitis, Bauchschmerzen.

  • Haut: Alopezie, Dermatitis.

  • Andere: Fieber, Fatigue.

KontraindikationenFloride Infektionen, „dritte Räume“ (Ergüsse).
Dosierung
  • 1,5 mg/m2 KOF/d i. v. über 30 min an den Tagen 1–5, Wiederholung an Tag 22.

  • Dosismodifikation: siehe Fachinformation.

  • Bei Bilirubinwerten < 10 mg/dl keine Dosisreduktion notwendig.

WechselwirkungenTopotecan-Spiegel durch Antikonvulsiva erniedrigt.
KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion.

Trabectedin

PräparateYondelis®, Amp. à 0,25/1 mg.Trabectedin
Indikationen
  • Fortgeschrittenes Weichteilsarkom:

    • nach Versagen von Anthrazyklinen und Ifosfamid bzw. bei KI gegen die Medikamente.

    • Wirksamkeitsdaten vorwiegend basierend auf Liposarkomen/Leiomyosarkomen.

  • Ovarialkarzinom: in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (PLD) bei Rezidiv eines zuvor platinsensiblen Tumors.

PharmakodynamikBindung an kleinere Furche („minor groove“) der DNA → Helix der größeren Furche („major groove“) gibt nach → Störung des Zellzyklus.
Pharmakokinetik
  • Lange terminale HWZ von 180 h.

  • Hohes Verteilungsvolumen > 5.000 l.

  • Hepatische Metabolisierung vorwiegend über CYP3A4. Keine eigenständige Induktion oder Inaktivierung des Enzyms.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Panzytopenie, febrile Neutropenie.

  • Gastrointestinales System: Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Diarrhö, Stomatitis, Hyperbilirubinämie, Anstieg der Leberenzyme und Cholestaseparameter.

  • Niere: Anstieg der Retentionsparameter.

  • Haut: Alopezie, lokal gewebsnekrotisch.

  • Stoffwechsel: Gewichtsverlust, Anorexie, Dehydration, Appetitverlust, Hypokaliämie.

  • Herz/Gefäße: Hypotonie, Flush. CK-Erhöhung.

  • Nervensystem: Kopfschmerzen, periphere sensorische Neuropathie, Geschmacksstörung, Schwindel, Parästhesie, Insomnie.

  • Sonstige: Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Abgeschlagenheit, lokale Reaktion. Rhabdomyolyse.

KontraindikationenVorsicht bei eingeschränkter Leberfunktion (darf nicht bei Bilirubinerhöhung verabreicht werden).
Dosierung
  • Weichteilsarkom: 1,5 mg/m2 KOF über 24 h über zentralvenösen Zugang alle 3 Wo.

  • Ovarialkarzinom: in Kombination mit PLD: 1,1 mg/m2 KOF über 3 h nach PLD (30 mg/m2 KOF).

  • Prämedikation mit einem Steroid (z. B. 20 mg Dexamethason → hepatoprotektiv) und Antiemetikum.

  • Dosisanpassung: siehe Fachinformation.

Wechselwirkungen
  • Wirkverstärkung bei Einnahme von Arzneimitteln, die CYP3A4 stark hemmen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin).

  • Wirkabschwächung bei Einnahme von Arzneimitteln, die CYP3A4 stark aktivieren (z. B. Rifampicin, Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Hypericum perforatum [Johanniskraut], Ritonavir, Telithromycin).

  • Keine gleichzeitige Einnahme von Alkohol wegen Lebertoxizität.

  • Cave: bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin und Verapamil (wie Trabectedin Substrat von P-gp) möglicherweise erhöhte ZNS-Toxizität.

KontrollenElektolyte, Nieren- und Leberwerte, BB, CK.

Trametinib

PräparateMekinist® Filmtabletten à 0,5/2,0 mg. Trametinib
Indikationen
  • BRAF-V600-mutiertes nicht operables/metastasiertes malignes Melanom, als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib,

  • Monotherapie nicht wirksam nach Resistenz unter BRAF-Inhibitor-Therapie.

Pharmakodynamik
  • Inhibitor der Mitogen-aktivierten, über extrazelluläre Signale regulierten Kinasen (MEK) 1 und 2,

  • durch onkogene Mutation Aktivierung des RAS/RAF/MEK/ERK-Signalwegs.

Pharmakokinetik
  • Rasche orale Resorption, Bioverfügbarkeit ca. 70 %.

  • Metabolisierung vorwiegend über Deacetylierung oder Mono-Oxygenierung/Glucuronidierung. HWZ 5,3 Tage.

  • Ausscheidung vorwiegend über Fäzes.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Anämie,

  • Gastrointestinales System: Diarrhö, Erbrechen, Stomatitis.

  • Haut: Hautausschlag, Ödeme, akneiforme Dermatitis, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom.

  • Herz/Gefäße: Hypertonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz

  • Andere: Müdigkeit, Pyrexie, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Husten, Luftnot, Arthralgie, Pneumonitis.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit.
Dosierung2 mg 1 × tgl.
WechselwirkungenVorsicht bei Gabe von Inhibitoren von P-gp (z. B. Verapamil, Ciclosporin, Ritonavir, Chinidin, Itraconazol).

Treosulfan

PräparateOvastat®, Kps. à 250 mg, Amp. à 1.000/5.000 mg.Treosulfan
IndikationenPalliative Therapie epithelialer Ovarialtumoren in Kombination mit Cisplatin.
PharmakodynamikAlkylierung von DNA und RNA → Induktion von Strangbrüchen → Replikationshemmung, Hemmung der Proteinbiosynthese (S-/G2-Phase).
Pharmakokinetik
  • Orale Bioverfügbarkeit von 50 %,

  • terminale Plasma-HWZ von ca. 2 h,

  • renale Elimination der Ausgangssubstanz.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende Hämatotoxizität, Abfall insbes. der Leukozyten- und Thrombozytenzahlen.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis nach Zerkauen der Kapsel, Ikterus bei Pat. nach Cholezystektomie.

  • Haut: Pigmentierung (Bronzefärbung), Alopezie. Selten Sklerodermie und Psoriasis.

  • Stoffwechsel: Morbus Addison, Hypoglykämie.

  • Herz/Gefäße: Kardiomyopathie.

  • Lunge: in Einzelfällen allergische Alveolitis, Pneumonie, Lungenfibrose.

  • Nervensystem: Parästhesien.

  • Andere: selten allergische Erscheinungen (Urtikaria, Erytheme). Selten sekundäre Leukämien (ALL: 1,4 %; AML: 1 %), pseudogrippale Beschwerden, hämorrhagische Zystitis. Paravasate nekrotisierend.

KontraindikationenKnochenmarkinsuffizienz, eingeschränkte Lungenfunktion.
Dosierung
  • 400–600 mg/m2 KOF/d p. o. in 4 Einzeldosen an den Tagen 1–28, Wiederholung an Tag 57.

  • Alternativ: 6–8 g/m2 KOF i. v. an Tag 1, Wiederholung an den Tagen 21–28.

WechselwirkungenMöglicherweise Wirkungsminderung von Ibuprofen und Chloroquin.
KontrollenBB, Leber-, Nieren- und Lungenfunktion.

Ausreichende Hydrierung zur Prophylaxe einer hämorrhagischen Zystitis.

Trofosfamid

PräparateIxoten®, Manteltabletten à 50 mg.Trofosfamid
IndikationenErhaltungstherapie bei CLL, CML, Morbus Hodgkin, Lymphosarkom, Retikulosarkom, multiplem Myelom, Waldenström-Makroglobulinämie sowie malignen soliden Tumoren (Ovarial-, Mammakarzinom, SCLC, Seminom).
Pharmakodynamik
  • Alkylierung von DNA und RNA,

  • zellzyklusspezifische Wirkung in S-Phase.

Pharmakokinetik
  • Hohe orale Bioverfügbarkeit,

  • terminale Plasma-HWZ von ca. 3 h,

  • Cytochrom-P450-abhängige Bioaktivierung (u. a. zu Ifosfamid, 1.3.47; weitere aktive und inaktive Metaboliten),

  • hepatische Metabolisierung,

  • renale Elimination (Anteil der Ausgangssubstanz: ca. 10 %).

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende Hämatotoxizität (insbesondere Leuko- und Thrombozytopenie).

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, transiente Leberschäden.

  • Haut: Alopezie, Dermatitis.

  • Stoffwechsel: Hyperurikämie.

  • Niere: Nierenschäden und Schäden der ableitenden Harnwege (dosisbegrenzende hämorrhagische Zystitis bei hoher Dosis oder prolongierter Behandlung).

  • Nervensystem: periphere und zentrale neurotoxische Störungen.

Kontraindikationen
  • Einschränkung der Leber- und Nierenfunktion,

  • floride Infektionen,

  • Zystitiden,

  • Obstruktionen der Harnwege.

Dosierung
  • Initial 150–200 mg/m2 KOF/d,

  • später Reduktion auf 25–100 mg/m2 KOF/d p. o.

WechselwirkungenWirkungsverstärkung oraler Antidiabetika.
KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion.

Vandetanib

PräparateCaprelsa®, Tbl. à 100/300 mg.Vandetanib
IndikationenMetastasiertes/fortgeschrittenes medulläres Schilddrüsenkarzinom.
Pharmakodynamik
  • Inhibitor der TK von VEGFR-2, EGFR und RET,

  • Wirksamkeit möglicherweise abhängig vom RET-Mutationsstatus.

Pharmakokinetik
  • Hohe Plasmaeiweißbindung,

  • lange HWZ von ca. 19 Tagen,

  • Metabolisierung hepatisch über CYP3A4 und Glukuronidierung,

  • Ausscheidung der Metaboliten über Urin und Fäzes.

Nebenwirkungen
  • Gastrointestinales System: Abdominalschmerz, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Kolitis, Mundtrockenheit, Stomatitis, Dysphagie, Obstipation, Gastritis, gastrointestinale Hämorrhagie, Perforationen.

  • Stoffwechsel: Hypothyreose, Elektrolytstörungen.

  • Herz: QTc-Zeit-Verlängerung, Herzinsuffizienz, Arrythmien.

  • Lunge: interstitielle Lungenerkrankung.

  • Haut: Erythem, Pruritus, Hand-Fuß-Syndrom, bullöse Hauterkrankungen.

  • Niere: Proteinurie, Nephrolithiasis, Nierenversagen.

  • Nervensystem: Schlaflosigkeit, Depressionen, Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien, Tremor, Sehstörungen (Katarakt, Konjunktivitis).

  • Andere: unterschiedliche, teils schwere Infektionen.

Kontraindikationen
  • Überempfindlichkeit,

  • Stillzeit,

  • QTc-Teit > 480 ms,

  • Komedikation mit arsenhaltigen Arzneimitteln, Cisaprid, Erythromycin intravenös, Toremifen, Mizolastin, Moxifloxacin, Antiarrthythmika der Klasse IA und III,

  • kongenitales Long-QT-Syndrom.

Dosierung
  • 300 mg/d.

  • Dosismodifikationen: siehe Fachinformation.

Wechselwirkungen
  • Konzentrationserhöhung durch CYP3A4-Hemmer (Azole, Makrolide etc.): Dosisreduktion auf 50 % erwägen.

  • Konzentrationsverringerung durch CYP3A4-Induktoren (Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin etc.).

  • Substrat der Transportproteine P-gp und BCRP: Wechselwirkungen mit Hemmstoffen (Ketoconazol, Itraconazol, Chinidin, Verapamil, Ciclosporin, Erythromycin) und Induktoren (Rifampicin, Johanniskraut).

KontrollenLeber- und Nierenfunktion, Elektolyte, augenärztliche Voruntersuchung, EKG.

Vemurafenib

PräparateZelboraf®, Filmtabletten à 240 mg.Vemurafenib
IndikationenBRAF-V600-mutiertes nicht resezierbares/metastasiertes Melanom.
PharmakodynamikInhibitor der V600-mutierten und konsekutiv aktivierten BRAF-Tyrosinkinase.
Pharmakokinetik
  • Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit durch Nahrungsaufnahme.

  • Hohe Plasmaeiweißbindung.

  • Metabolisierung hepatisch durch CYP3A4. Ausscheidung biliär und renal.

Nebenwirkungen
  • Gastrointestinales System: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Lebertoxizität.

  • Haut: Hautausschlag, Alopezie und Hand-Fuß-Syndrom, Erythem, Papillome, seborrhoische Keratose, Plattenepithelkarzinome, Follikulitis.

  • Herz/Gefäße: Vaskulitis, QTc-Verlängerung.

  • Nervensystem: Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Uveitis, retinale Venenokklusion.

  • Sonstige: Arthralgie, Myalgie, Fieber, Müdigkeit, Überempfindlichkeitsreaktionen.

Dosierung
  • 960 mg 2 × tgl.

  • Dosisanpassung: s. Fachinformation.

Wechselwirkungen
  • Konzentrationserhöhung durch CYP3A4-Hemmer (Azole, Makrolide etc.).

  • Konzentrationsverringerung durch CYP3A4-Induktoren (Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin etc.).

  • Substrat der Transportproteine P-gp und BCRP: Wechselwirkungen mit Hemmstoffen (Ketoconazol, Itraconazol, Chinidin, Verapamil, Ciclosporin, Erythromycin) und Induktoren (Rifampicin, Johanniskraut).

Vinblastin

SynonymeVBLVBL siehe Vinblastin.Vinblastin
PräparateVinblastin HEXAL®, Vinblastinsulfat-GRY®, Amp. à 10 mg.
IndikationenMorbus Hodgkin, NHL, metastasiertes Hodenkarzinom, Letterer-Siwe-Krankheit, Kaposi-Sarkom, metastasiertes Mammakarzinom, therapierefraktärer Morbus Werlhof.
Pharmakodynamik
  • Mitosehemmstoff.

  • Tubulinbindung → verminderte Bildung der Mitosespindel → Arrest in der Metaphase der Mitose.

  • Hemmung von RNA-Polymerasen → verringerte RNA-Synthese.

  • Apoptoseinduktion.

Pharmakokinetik
  • Sehr kurze initiale Plasma-HWZ,

  • terminale Plasma-HWZ 20–60 h,

  • Cytochrom-P450–3a-abhängige hepatische Metabolisierung,

  • vorwiegend biliäre Elimination, gering auch renal.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Myelosuppression dosislimitierend (vorwiegend Neutropenie).

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Subileus bis Ileus (Obstipationsprophylaxe), akute Lebertoxizität, selten VOD der Leber.

  • Haut: Alopezie, Dermatitis, Stomatitis, bullöse Hautveränderungen, Fotosensibilisierung.

  • Stoffwechsel: Hyperurikämie, Verminderung des Spiegels des antidiuretischen Hormons (ADH; bei Überdosierung).

  • Herz/Gefäße: Hypertonie, Hypotonie, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Myokardinfarkt.

  • Lunge: Bronchospasmus und Dyspnoe.

  • Nervensystem: selten periphere und zentrale neurotoxische Störungen. Kopfschmerzen.

  • Andere: allergische Reaktionen aller Schweregrade, Schwindel, Knochen- und Kieferschmerzen, Schmerzen im Bereich des Tumors, bei Paravasation stark nekrotisierend.

Kontraindikationen
  • Floride Infektionen,

  • Einschränkung der Leberfunktion (auch bei gleichzeitiger Radiatio),

  • Neuropathien.

Dosierung
  • !

    Nur streng i. v. Gabe!

  • Initiale Dosis: 0,1 mg/kg KG oder 3,7 mg/m2 KOF. Einmal wöchentlich Eskalation der Dosis um 0,05 mg/kg KG bzw. 1,8–1,9 mg/m2 KOF bis zu einem Abfall der Leukozytenzahlen auf 3.000/µl.

  • Allgemein übliche Dosierung: 5,5–7,5 mg/m2 KOF, durchschnittlich 6 mg/m2 KOF bzw. 0,1–0,2 mg/kg KG einmal pro Woche. Tägliche Einzelgaben sind mit verstärkten Nebenwirkungen behaftet.

  • Dosismodifikation: s. Fachinformation.

Wechselwirkungen
  • Erniedrigung des Phenytoinspiegels → erhöhte Krampfneigung.

  • Verstärkung der Neurotoxizität durch Cisplatin und Etoposid.

Kontrollen
  • BB,

  • Leber- und Nierenfunktion,

  • regelmäßiges neurologisches Monitoring,

  • Obstipationsprophylaxe (v. a. bei gleichzeitiger Opiatgabe).

Neurotoxizität → regelmäßiges Monitoring.

Vorsicht bei obstipierenden Substanzen (insbesondere Opiate) → Gefahr der Ileusentstehung. Therapie des vinblastininduzierten Ileus: Prokinetika, Spasmolytika.

Strenge i. v. Verabreichung wegen der Gefahr ausgeprägter Paravasate!

Vincristin

SynonymeVCRVCR siehe Vincristin.Vincristin
PräparateVincristin Bristol®, cellcristin®, Onkocristin®, Vincristin medac®, Vincristin biosyn®, VINCRISTIN LIQUID L®, Vincristinsulfat HEXAL®, Vincristinsulfat-GRY®, Amp. à 1/2/5 mg.
IndikationenALL, Morbus Hodgkin, NHL, SCLC, Neuroblastom, Wilms-Tumor, Mammakarzinom.
Pharmakodynamik
  • Extrakt aus Vinca rosea.

  • Mitosehemmstoff.

  • Tubulinbindung → Bildung der Mitosespindel herabgesetzt → Arrest in der Metaphase der Mitose.

  • Hemmung von RNA-Polymerasen → RNA-Synthese vermindert.

  • Apoptoseinduktion.

Pharmakokinetik
  • Sehr kurze initiale Plasma-HWZ,

  • terminale Plasma-HWZ von 20–80 h,

  • Cytochrom-P450-abhängige hepatische Metabolisierung,

  • vorwiegend biliäre Elimination, bis zu 20 % renal,

  • von allen Vinca-Alkaloiden längste Retention im Körper.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: mäßige Hämatotoxizität.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, paralytischer Ileus.

  • Haut: Dermatitis, Stomatitis, Alopezie.

  • Stoffwechsel: Sekretionsstörung des ADH (SIADH, erhöhte Natriumausscheidung), Hyperurikämie.

  • Herz/Gefäße: Hypertonie, Hypotonie, kardiovaskuläre Störungen.

  • Lunge: Bronchospasmus und Atemnot, meist bei Kombinationsbehandlung mit Mitomycin.

  • Niere: Polyurie (SIADH), Dysurie, neurogene Harnverhaltung.

  • Nervensystem: Neurotoxizität dosisbegrenzend: periphere Neuropathie (mit kumulierender Dosis zunehmend), neurogen bedingte Obstipation (Obstipationsprophylaxe!), Krämpfe, Myopathie, Kopfschmerzen, Optikusatrophie mit Blindheit, Hirnnervenstörungen.

  • Andere: Gewichtsverlust, Fieber, Überempfindlichkeitsreaktionen, Dysphagie. Bei paravenöser Injektion schwere und schwerste lokale Gewebereaktionen mit entzündlichen und nekrotisierenden Veränderungen sowie schlecht heilenden Ulzerationen. Schwere Reizerscheinungen bis zu Hornhautulzerationen bei Benetzung der Augen.

Kontraindikationen
  • Floride Infektionen,

  • Einschränkung der Leberfunktion (auch bei gleichzeitiger Radiatio),

  • Neuropathien,

  • bestehende Obstipation.

Dosierung
  • 1–1,4 mg/m2 KOF/d i. v. an Tag 1, max. Einzeldosis 2 mg absolut.

  • Bei Pat. in einem Alter von > 65 J. 1 mg absolut.

  • !

    Nur streng i. v. Gabe!

  • Dosismodifikation: siehe Vinblastin, 1.3.89.

Wechselwirkungen
  • Antagonismus mit Cisplatin.

  • Mitomycin: siehe L-Asparaginase, 1.3.4. Verringerung der hepatischen Clearance → kumulative Toxizität.

  • Erniedrigung von Phenytoin- und Digoxinspiegeln.

  • Kalziumantagonisten (v. a. Nifedipin): Verringerung der Plasma-Clearance von Vincristin → erhöhte Toxizität.

  • Ciclosporin A, Cisplatin, Etoposid: Verstärkung der Neurotoxizität.

  • Dactinomycin: Verstärkung der Lebertoxizität.

  • Bleomycin: Raynaud-Syndrom (dosisabhängig).

Kontrollen
  • Kontinuierliches neurologisches Monitoring,

  • BB,

  • Leber- und Nierenfunktion,

  • Obstipationsprophylaxe.

Neurotoxizität → regelmäßiges Monitoring. Toxizität kumulativ, v. a. bei Gesamtdosen > 20 mg.

Vorsicht bei obstipierenden Substanzen (insbesondere Opiate) → Gefahr der Ileusentstehung. Therapie des vincristininduzierten Ileus: Prokinetika, Spasmolytika.

Strenge i. v. Verabreichung wegen der Gefahr ausgeprägter Paravasationen! Bei versehentlicher intrathekaler Anwendung Entwicklung einer schweren Myeloenzephalopathie mit Todesfolge.

Vindesin

SynonymeVDSVDS siehe Vindesin.Vindesin
PräparateELDISINE®, Amp. à 5 mg.
IndikationenALL, Blastenschub bei CML, maligne Lymphome, maligne Melanome, NSCLC, Mammakarzinom, Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre, SCLC, Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs, Hodenkarzinome.
Pharmakodynamik
  • Mitosehemmstoff.

  • Tubulinbindung → Bildung der Mitosespindel herabgesetzt → Arrest in der Metaphase der Mitose.

  • Hemmung von RNA-Polymerasen → RNA-Synthese verringert.

  • Apoptoseinduktion.

Pharmakokinetik
  • Sehr kurze initiale Plasma-HWZ,

  • terminale Plasma-HWZ von ca. 24 h,

  • Cytochrom-P450-abhängige hepatische Metabolisierung,

  • vorwiegend biliäre Elimination, bis zu ca. 10 % renal,

  • kann im Rahmen des Metabolismus von Vinblastin entstehen.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: dosisbegrenzende Hämatotoxizität (insbes. neutrophile Granulozyten betroffen).

  • Gastrointestinales System: neurogen bedingte Obstipation (Obstipationsprophylaxe!), Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö.

  • Haut: makulöser Hautausschlag, Alopezie, Dermatitis, Stomatitis.

  • Stoffwechsel: Hyperurikämie, Verminderung der Sekretion des ADH → Steigerung der Natriumausscheidung.

  • Herz/Gefäße: Hypertonie oder Hypotonie, kardiovaskuläre Störungen.

  • Lunge: Bronchospasmus und Dyspnoe, v. a. bei Kombination mit Mitomycin.

  • Niere: Polyurie (SIADH), Dysurie, Harnverhalt.

  • Nervensystem: Toxizität geringer ausgeprägt als bei Vincristin. Autonome, periphere und zentrale neurotoxische Störungen: Polyneuropathie, Kopfschmerzen, Depressionen, Krämpfe, kortikale Blindheit.

  • Andere: selten Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Hautreaktionen, Angioödeme → Hilfsstoff Benzylalkohol), Glieder- und Muskelschmerzen, Fieber. Bei Paravasation Bildung von Nekrosen!

Kontraindikationen
  • Floride Infektionen,

  • Einschränkung der Leberfunktion (auch bei gleichzeitiger Radiatio),

  • Neuropathien,

  • bestehende Obstipation.

Dosierung
  • 3–4 mg/m2 KOF/d an Tag 1, max. 5 mg absolut. Wiederholung an den Tagen 8–15.

  • !

    Nur streng i. v. Gabe!

  • Dosismodifikation: siehe Fachinformation. Bei Niereninsuffizienz keine Dosisreduktion erforderlich.

Wechselwirkungen
  • Mitomycin: siehe Nebenwirkungen (Lunge). Erniedrigung des Phenytoin-Spiegels.

  • L-Asparaginase: Verringerung der hepatischen Clearance → kumulative Toxizität.

  • Itraconazol, Ciclosporin A, Kalziumantagonisten: Hemmung des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A → Verstärkung von NW.

Kontrollen
  • Kontinuierliches neurologisches Monitoring,

  • BB,

  • Leber- und Nierenfunktion,

  • Obstipationsprophylaxe.

Neurotoxizität → regelmäßiges Monitoring.

Vorsicht bei obstipierenden Substanzen (v. a. Opiate) → Gefahr der Ileusentstehung.

Strenge i. v. Verabreichung wegen der Gefahr ausgeprägter Paravasate!

Vinflunin

PräparateJavlor®, Amp. à 50/250 mg.Vinflunin
IndikationenFortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom nach Cisplatin-Versagen.
PharmakodynamikVinca-Alkaloid: Bindung an Tubulin, Verhinderung der Polymerisation zu Mikrotubuli → Inhibierung der Mitose und Induktion der Apoptose.
Pharmakokinetik
  • Hohes Verteilungsvolumen,

  • Metabolisierung durch CYP3A4 und Esterasen (Bildung des aktiven 4-O-Deacetyl-Vinflunin),

  • HWZ ca. 40 h (Metabolit 120 h),

  • Elimination über Fäzes (⅔) und Urin (⅓).

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie.

  • Gastrointestinales System: Obstipation, Erbrechen, Übelkeit, Stomatitis, Diarrhö, Ileus, Dysphagie, Dyspepsie, Ösophagitis, Zahnfleischerkrankungen.

  • Niere/Elektolyte: Dehydrierung, Anorexie, Nierenversagen.

  • Haut: Alopezie, Pruritus, Hautreaktionen, Hyperhydrosis.

  • Herz/Gefäße: Tachykardie, Myokardinfarkt, Venenthrombosen, Hypo-/Hypertonie, QT-Zeit-Verlängerung.

  • Nervensystem: Neuropathie, Synkopen, Kopfschmerzen, Benommenheit, Neuralgie, Dysgeusie, Insomnie, Ohrenschmerzen, Schwindel, Tinnitus.

  • Sonstige: Infektionen, Sepsis, Schmerzen, Asthenie, Pyrexie, Lokalreaktionen, Paravasate.

Kontraindikationen
  • Schwere Infektion,

  • nicht ausreichende Hämatopoese.

Dosierung
  • 320 mg/m2 KOF über 20 min, Wiederholung alle 3 Wo.

  • Bei vorheriger Bestrahlung des Beckenbereichs erster Zyklus mit 280 mg/m2 KOF, dann ggf. Dosiseskalation.

  • Dosisanpassung bei Toxizität, Leber- oder Niereninsuffizienz: siehe Fachinformation.

Wechselwirkungen
  • Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4/5-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut) vermeiden.

  • Gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir, Ritonavir, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol und Nefazodon) vermeiden.

  • Vorsicht bei Verwendung von Opiaten: Verstärkung einer Obstipation.

Kontrollen
  • Engmaschiges Monitoring der Vitalzeichen unter der Infusion, Notfallausrüstung muss in Bereitschaft sein.

  • Elektolyte, Nieren- und Leberwerte, BB.

Aufgrund Obstipationsneigung prophylaktische Gabe von Laxanzien empfohlen.

Vinorelbin

PräparateNavelbine®, Amp. à 10/50 mg, Weichkapseln à 20/30 mg.Vinorelbin
Indikationen
  • I. v.: allein oder in Kombination mit Cisplatin bei fortgeschrittenem NSCLC. Fortgeschrittenes anthrazyklinresistentes Mammakarzinom.

  • P. o.: Monotherapie des fortgeschrittenen NSCLC (Stadium III/IV), Monotherapie des anthrazyklinresistenten metastasierten Mammakarzinoms.

Pharmakodynamik
  • Mitosehemmstoff.

  • Tubulinbindung → Bildung der Mitosespindel herabgesetzt → Arrest in der Metaphase der Mitose.

  • Hemmung von RNA-Polymerasen → RNA-Synthese vermindert.

  • Apoptoseinduktion.

Pharmakokinetik
  • Orale Bioverfügbarkeit von 20–40 %.

  • Nach Infusion starke Bindung an Thrombozyten → sehr kurze initiale Plasma-HWZ.

  • Sehr gute Gewebebindung.

  • Terminale Plasma-HWZ von 15–50 h.

  • Kaum hepatische Metabolisierung (aktiver Metabolit: 17-Deacetyl-Vinorelbin).

  • Biliäre Elimination der Ausgangssubstanz, renale Elimination vorwiegend der Metaboliten.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Granulozytopenie dosisbegrenzend. Selten Thrombozytopenie und Anämie.

  • Gastrointestinales System: Obstipation, paralytischer Ileus. Selten Diarrhöen, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis.

  • Lunge: Bronchospasmus und Dyspnoe, v. a. bei Kombination mit Mitomycin.

  • Nervensystem: dosisabhängige, meist reversible Neurotoxizität (Ausfall der Muskeleigenreflexe, seltener Parästhesien).

  • Andere: selten allergische Hauterscheinungen. Paravasate lokal nekrotisierend. Muskelkrampi, Schmerzen nach Infusion.

KontraindikationenRadiatio, Neuropathie, gestörte Leberfunktion.
Dosierung
  • 30 mg/m2 KOF an Tag 1, Wiederholung an Tag 8.

  • Dosismodifikation: keine Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz. Empfohlene Dosismodifikation bei eingeschränkter Leberfunktion: siehe Fachinformation.

Wechselwirkungen
  • Mukosatoxizität von 5-FU verstärkt.

  • CYP3A4-abhängiger Metabolismus → Interaktionen mit anderen Medikamenten an diesem Cytochromisoenzym möglich.

  • Verstärkung der pulmonalen Toxizität durch Mitomycin C.

  • !

    Allergische Diathese.

Kontrollen
  • Kontinuierliches neurologisches Monitoring,

  • BB,

  • Leber- und Nierenfunktion,

  • Obstipationsprophylaxe.

  • Neurotoxizität → regelmäßiges Monitoring.

  • Vorsicht bei obstipierenden Substanzen (insbes. Opiate) → Gefahr der Ileusentstehung.

  • Strenge i. v. Verabreichung wegen der Gefahr ausgeprägter Paravasate!

Immuntherapie

TherapieImmun- siehe ImmuntherapieZu Immuntherapieimmuntherapeutischen Verfahren in der Onkologie/Hämatologie gehören aktive und passive Ansätze. Die aktive Immuntherapie beinhaltet unspezifische und spezifische Verfahren zur Aktivierung des körpereigenen Immunsystems gegen den Tumor. Spezifische Verfahren haben in den vergangenen Jahren durch die Identifizierung von Tumorantigenen einen Aufschwung erfahren. Unter passiver Immuntherapie versteht man die Applikation von Antikörpern oder Immunzellen. Der Begriff „adoptive ImmuntherapieImmuntherapieadoptive“ bezeichnet in diesem Zusammenhang die Übertragung immunologischer Effektorzellen (Lymphozyten).

Aktive Immuntherapie

Aktive unspezifische Immuntherapie
Prinzip
ImmuntherapieaktiveDie aktive unspezifische Therapie beinhaltet die lokale oder systemische Verabreichung von unspezifischen Modulatoren des Immunsystems, die eine Abwehrreaktion gegen den Tumor bewirken sollen. „Unspezifisch“ bezieht sich auf die fehlende Antigenspezifität. Die unspezifische Immunität wird durch aktivierte Makrophagen, NK-Zellen und neutrophile Granulozyten vermittelt.
Verwendete Substanzen
Einsatz folgender Immunmodulatoren (Biological Response ModifiersBiological Response Modifiers):
  • Zytokine (z. B. Interleukin-2 [IL-2], Interferone),

  • Bacillus Calmette-GuérinBacillus Calmette-Guérin siehe BCG (BCG), BCG

  • Lipopolysaccharide, Immunkomplexe.

Anwendungsbeispiele
  • Interferon-α: Interferon-αmalignes Melanom, Nierenzellkarzinom.

  • IL-2: Interleukin-2malignes Melanom, Nierenzellkarzinom.

  • BCG: Harnblasenkarzinom.

Aktive spezifische Immuntherapie
Prinzip
Die aktive spezifische Therapie beinhaltet die tumorspezifische Aktivierung des Immunsystems durch Vakzinierung.
Verwendete Vakzine
  • VakzineBestrahlte unmodifizierte Tumorzellen,

  • bestrahlte Tumorzellen + Adjuvanz (z. B. BCG),

  • genmodifizierte Tumorzellen (nach Transfektion mit Genen für Zytokine oder kostimulatorische Moleküle),

  • definierte Tumorantigene.

Tumorantigene zur Vakzinierung
In den vergangenen Jahren wurden eine Reihe von TumorantigenenTumorantigene identifiziert:
  • gewebe-/organspezifische Antigene, z. B. Melan-A, Tyrosinase beim Melanom,

  • überexprimierte normale Genprodukte, z. B. MAGE-Antigene beim Melanom,

  • mutierte Produkte von Tumorsuppressorgenen, z. B. p53,

  • virale Genprodukte, z. B. EBNA-1 bei Burkitt-Lymphomen,

  • rearrangierte normale Genprodukte, z. B. bcr/abl-Translokation bei CML,

  • aktivierte Protoonkogenprodukte, z. B. p21-Punktmutation beim Kolonkarzinom,

  • onkofetale Antigene, z. B. CEA, AFP.

Antigenpräsentation und T-Zell-Aktivierung
Die Arbeiten von Townsend und Bodmer (1989) zeigten, dass T-Lymphozyten nicht intakte Proteine erkennen, sondern an HLA-Moleküle gebundene Peptide, die von endogenen Proteinen jeglicher Lokalisation durch Prozessierung gebildet werden. Von T-Zellen erkannte Antigene sind somit im Gegensatz zu antikörperdefinierten Epitopen nicht auf Oberflächenmoleküle beschränkt. Die spezifische Antigenerkennung ist von der Interaktion der variablen Region des T-Zell-Rezeptors mit dem MHC-Peptid-Komplex abhängig. Vielversprechende Ergebnisse zeigten Studien mit T-Zellen, deren Rezeptoren genetisch so modifiziert worden sind, dass sie leukämiespezifische Antigene erkennt, z. B. bei CLL-Pat. Solche CAR-T-Zellen (chimeric antigen receptor) haben nach Re-Infusion bei einigen Pat. dramatische Reduktionen der Leukämiezellen bewirkt. CAR-Moleküle wurden auch für NK-Zellen entwickelt und im Verlauf durch Modifikation immer weiter verbessert. Da die Herstellung der modifizierten Zellen patientenspezifisch ist, besteht ein erheblicher logistischer und finanzieller Aufwand, sodass die Einführung in die klinische Routine noch abgewartet werden muss.
Kostimulatorische Moleküle
Die Bindung des T-Zell-Rezeptors an den MHC-Peptid-Komplex reicht allein jedoch nicht zu einer vollständigen T-Zell-Aktivierung aus. Dazu benötigen die T-Zellen ein zweites Signal, d. h., auf der Zielzelle müssen neben dem Antigen zusätzliche kostimulatorische Moleküle vorhanden sein. Kostimulatorische Moleküle sind die Moleküle B7–1 und B7–2. Diese kostimulatorischen Moleküle sind natürlicherweise auf professionellen antigenpräsentierenden Zellen wie dendritischen Zellen exprimiert. Daher können dendritische Zellen, wenn sie mit einem Antigen versehen werden, als Vakzine zur Anwendung kommen. Tumorzellen – auch wenn sie ein Antigen exprimieren – verfügen über keine kostimulatorischen Moleküle; deshalb erfolgt i. d. R. keine effektive T-Zell-Antwort gegen den Tumor.
Vakzinierungsformen unter Verwendung von Tumorantigenen
  • Proteine + Adjuvans,

  • Peptide + Adjuvans,

  • Ag-beladene dendritische Zellen,

  • nackte DNA (Plasmide), die für Tumorantigen kodiert,

  • rekombinante Konstrukte (virale Vektoren, die Antigen-DNA enthalten).

Passive Immuntherapie

Therapie mit Antikörpern (AK)
Murine/humanisierte Antikörper
ImmuntherapiepassiveAntikörpertherapieTherapiemit Antikörpern siehe AntikörpertherapieDie Entwicklung der Hybridomtechnik durch Köhler und Milstein (1975) ermöglichte die Herstellung großer Mengen muriner monoklonaler AK auch gegen tumorassoziierte Ag. Die Wirksamkeit muriner AK ist jedoch begrenzt, da die meisten therapierten Pat. humane Anti-Maus-AK (HAMA) entwickeln, die die Aktivität eines erneut applizierten AK neutralisieren. Mithilfe der rekombinanten DNA-Technologie ist es jedoch möglich, die Ag-bindenden hypervariablen Ketten eines murinen monoklonalen AK mit der konstanten Region eines humanen Immunglobulins zu verbinden und so humanisierte (chimäre) AK herzustellen.
Probleme
Nachteile der AK-Therapie sind die oft nicht vorhandene Spezifität der Tumorantigene und die unzureichende Fähigkeit der relativ großen AK-Moleküle, aufgrund einer nicht ausreichenden Vaskularisierung in solide Tumoren einzudringen. Eine Weiterentwicklung ist die Verwendung von AK-Bruchstücken oder monovalenter AK. Da nur ca. 0,01 % der verabreichten AK den Tumor erreichen, sind relativ hohe Dosen von 100–1.000 mg erforderlich. Eine zusätzliche Gabe von Zytokinen kann die Ag-Expression steigern und Effektorzellen aktivieren.
Bispezifische Antikörper
Neuere AntikörperbispezifischeEntwicklungen sind bispezifische AK (z. B. Blinatumumab). Diese bestehen aus zwei Ag-Bindungsregionen mit unterschiedlichen Spezifitäten. Dabei ist eine Ag-Bindungsregion gegen ein Tumor-Ag, die andere gegen ein Ag auf einer immunologischen Effektorzelle, z. B. CD3 auf T-Zellen, gerichtet, um so zytotoxische T-Zellen zu aktivieren.
Mechanismen der Lyse von Tumorzellen durch AK
  • AK-vermittelte zelluläre Zytotoxizität (Antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC),

  • komplementvermittelte Lyse,

  • intrinsische zytotoxische Aktivität bzw. Induktion der Apoptose.

Nomenklatur
  • Murine (Maus-)AK: Endung -omab.

  • Primaten-AK: -imab.

  • Chimäre AK (nur variabler Teil des AK ist Mausprotein): -ximab.

  • Humanisierte AK (nur Ag-Bindungstellen aus Mausprotein): -zumab.

  • Humane AK: Endung -umab.

Substanzprofile klinisch eingesetzter Antikörper

Alemtuzumab

PräparateMabCampath®, Amp. à 30 mg.AlemtuzumabAntikörpertherapieSubstanzen

Das Präparat wurde vom Hersteller vom Markt genommen und unter dem Handelsnamen Lemtrada® für die Indikation multiple Sklerose in deutlich niedrigerer Dosis neu zugelassen. Über die englische Fa. Clinigen besteht weiterhin eine Bezugsmöglichkeit für Alemtuzumab für individuelle CLL-Pat. im Rahmen eines kostenlosen Imports nach § 73 (3) AMG.

Cave: Off-label-Status → Aufklärung des Pat. über Verordnung und Anwendung eines nicht zugelassenen Medikaments adäquat dokumentieren und Datenschutzerklärung einholen, da personenbezogene Daten weitergegeben werden können.

IndikationenCLL bei fehlender Eignung für eine fludarabinhaltige Therapie.
Pharmakodynamik
  • Humanisierter monoklonaler IgG1-Kappa-AK. Er bindet spezifisch an CD52 (exprimiert auf normalen und malignen B- und T-Lymphozyten im peripheren Blut, zudem Monozyten, Thymozyten und Makrophagen).

  • Komplementfixierung und AK-abhängige, zellvermittelte Zytotoxizität → Lyse der Lymphozyten.

Pharmakokinetik
  • HWZ 8 h (Bereich: 2–32 h) nach der ersten 30-mg-Dosis und 6 Tage (Bereich: 1–14 Tage) nach der letzten 30-mg-Dosis.

  • Elimination durch Proteolyse und Rezeptorbindung. Keine hepatische oder renale Elimination.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Lymphopenie.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen.

  • Haut: Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus, Hyperhidrose.

  • Stoffwechsel: Hyperglykämie, Anorexie.

  • Lunge: Bronchospasmus, Dyspnoe, Pleuraerguss.

  • Herz/Gefäße: Zyanose, Herzstillstand, Bradykardie, Myokardinfarkt, Tachykardie, Angina pectoris, Arrhythmien, Hypertonie.

  • Nervensystem: Schwindel, Synkopen, Benommenheit, Parästhesie, Kopfschmerzen.

  • Sonstige: CMV-Virämie/-Infektion, schwere Infektionen, anaphylaktische Reaktionen, Tumorlysesyndrom, Fieber, Erschöpfung, Schüttelfrost, Asthenie.

Kontraindikationen
  • Floride systemische Infektionen,

  • HIV-Infektion,

  • aktiver Zweittumor.

Dosierung
  • Dosiseskalation 1. Wo.: 3 mg an Tag 1, 10 mg an Tag 3 und 30 mg an Tag 5 über ca. 120 min i. v. bei guter Verträglichkeit.

  • Danach 3 × wöchentlich 30 mg über ca. 120 min i. v., bis zu 12 Wo. lang.

  • Es liegen auch publizierte Daten zur subkutanen Gabe von Alemtuzumab vor, die ähnlich effektiv zu sein scheint, jedoch zu deutlich weniger infusionsassoziierten Zwischenfällen führt.

  • Während Dosiseskalation und wenn klinisch indiziert: mind. 30 min vor jeder Infusion Prämedikation mit Steroiden, zusätzlich Antihistaminikum und Analgetikum, (z. B. 500 mg Paracetamol). Bei akuten Infusionsreaktionen kann die Infusionsdauer auf bis zu 8 h vom Zeitpunkt der Herstellung verlängert werden.

  • Unterbrechung der Therapie für mehr als 7 Tage: bei Fortsetzung erneut allmähliche Dosiseskalation.

  • Unterbrechung der Therapie bei Thrombozyten < 25.000/µl oder ANC < 250/µl, bei wiederholter Toxizität ggf. Dosisreduktion (siehe Fachinformation).

  • Bei Auftreten einer Autoimmunanämie oder Autoimmunthrombozytopenie Alemtuzumab absetzen.

Kontrollen
  • Engmaschiges Monitoring der Vitalzeichen unter der Infusion. Notfallausrüstung muss in Bereitschaft sein.

  • Elektolyte, Nieren- und Leberwerte, BB.

  • Oft vorübergehende Hypotonie unter Alemtuzumab: Vorsicht bei Behandlung von Pat. mit KHK oder bei Komedikation mit antihypertensiven Medikamenten.

  • Obligate Infektionsprophylaxe gegen Pneumocystis-Pneumonie (z. B. Cotrim® forte 1–0–1, 3 × wöchentlich) und Herpesviren (z. B. Famciclovir 250 mg 1–0–1) während der gesamten Therapie und für mind. 2 Mon. nach Abschluss bzw. bis zum Erreichen eines CD4+-Werts von mind. 200 Zellen/µl.

  • Bei schwerer Lymphopenie Gefahr einer transfusionsassoziierten Graft-versus-Host-Reaktion: Bestrahlte Blutprodukte verabreichen!

Bevacizumab

PräparateAvastin®, Amp. à 100/400 mg.Bevacizumab
Indikationen
  • Metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom: in Kombination mit Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis.

  • Metastasiertes Mammakarzinom: First-Line in Kombination mit Paclitaxel oder bei fehlender Eignung für Taxane oder Anthrazykline mit Capecitabin.

  • Inoperables fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidiviertes NSCLC: First-Line zusätzlich zu platinhaltiger Chemotherapie, außer bei vorwiegendem Plattenepithelkarzinom; First-Line bei EGFR-mutierten NSCLC in Kombination mit Erlotinib.

  • Fortgeschrittenes und/oder metastasiertes Nierenzellkarzinom: First-Line in Kombination mit Interferon-α-2a.

  • Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primäres Peritonealkarzinom (FIGO-Stadien IIIB, IIIC und IV) in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel sowie im ersten platinsensitiven Rezidiv mit Carboplatin und Gemcitabin, sofern ohne Vorbehandlung mit Bevacizumab oder anderen VEGF-modulierenden Substanzen. Bis zur dritten Linie ist der Einsatz in Komb. mit Paclitaxel, Topotecan oder PLD möglich, falls noch kein VEGF-Inhibitor gegeben wurde.

  • Metastasiertes/rezidiviertes Zervixkarzinom mit Paclitaxel/Cisplatin oder Topotecan/Cisplatin.

Pharmakodynamik
  • Monoklonaler AK, bindet an VEGF.

  • Verhinderung der Bindung von VEGF an VEGFR-1 und VEGFR-2 auf der Oberfläche von Endothelzellen.

  • Reduktion der Vaskularisierung von Tumoren, Normalisierung des vorhandenen Tumorgefäßsystems, Hemmung der Bildung neuer Tumorgefäßsysteme → Hemmung des Tumorwachstums.

Pharmakokinetik
  • Abbau durch Proteolyse,

  • lange Eliminations-HWZ von 18–20 Tagen,

  • keine hepatische oder renale Elimination.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Panzytopenie v. a. in Kombination mit taxan- und platinhaltiger Chemotherapie.

  • Gastrointestinales System: Gefahr der Fistelbildung und Perforation im Bereich des GIT, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Ileus.

  • Niere: Proteinurie.

  • Haut: Exanthem, Dermatitis, Wundheilungsstörungen.

  • Herz/Gefäße: thromboembolische Komplikationen (LAE, Myokardinfarkt), arterielle Hypertonie, kongestive Herzinsuffizienz (v. a. nach Therapie mit Anthrazyklinen, Radiatio im Brustbereich, kardialen Vorerkrankungen).

  • Nervensystem: selten RPLS. Symptomatik: epileptische Anfälle, Kopfschmerzen, veränderter Geisteszustand, Sehstörungen oder kortikale Erblindung. Abklärung mittels Bildgebung (MRT).

  • Sonstige: schwere Blutungskomplikationen, Anaphylaxie.

Kontraindikationen
  • Schwangerschaft, Stillzeit, Überempfindlichkeit.

  • Vorsicht bei:

    • Intraabdominellen Entzündungsprozessen: erhöhtes Risiko einer Perforation.

    • Ausgeprägten gastrointestinalen Fisteln: Absetzen der Therapie.

    • Größeren operativen Eingriffen: Therapieeinleitung frühestens 28 Tage nach dem Eingriff bzw. nach Abschluss der Wundheilung.

    • Arterieller Hypertonie: Beginn der Behandlung nur bei gut eingestelltem RR, engmaschiges Monitoring, ggf. Eskalation der antihypertensiven Therapie.

    • Arterieller Thromboembolie in der Anamnese oder Alter > 65 J.: erhöhtes Embolierisiko, bei Auftreten eines erneuten Ereignisses → Absetzen der Therapie!

    • Venösen Thromboembolien/LAE: lt. Fachinformation Therapiefortsetzung unter Beobachtung bei LAE < WHO IV° möglich. Es ist jedoch das erhöhte Blutungsrisiko unter Vollantikoagulation und Bevacizumab-Therapie zu beachten; hier wird vom Autor die individuelle Abwägung mit dem zu erwartenden Nutzen durch das Medikament empfohlen.

    • Erhöhtes Risiko – insbes. tumorassoziierter – Blutungen. Cave: Hämoptysen bei NSCLC! Absetzen der Therapie bei neu aufgetretenem signifikantem Bluthusten.

DosierungBedingt durch verschiedene Studienkonzepte sind unterschiedliche Dosierungen angegeben. Dabei konnte kein Unterschied in der Wirksamkeit nachgewiesen werden, aufgrund der unterschiedlichen Kombinationspartner ist jedoch eine Vergleichbarkeit schwierig, sodass alle Dosierungen angegeben wurden:
  • Kolorektales Karzinom: 5 oder 10 mg/kg KG 1 × alle 2 Wo. oder 7,5 oder 15 mg/kg KG 1 × alle 3 Wo. i. v.

  • Mammakarzinom: 10 mg/kg KG 1 × alle 2 Wo. oder 15 mg/kg KG 1 × alle 3 Wo.

  • NSCLC: 7,5 mg/kg KG bzw. 15 mg/kg KG 1 × alle 3 Wo.

  • Nierenzellkarzinom: 10 mg/kg KG 1 × alle 2 Wo.

  • Ovarial-/Zervixkarzinom: 15 mg/kg KG 1 × alle 3 Wo.

Dosismodifikation: keine Dosisreduktionen empfohlen. Bei Auftreten von durch das Medikament induzierten NW muss der Nutzen gegen das Risiko abgewogen werden.
Wechselwirkungen
  • Gehäuftes Auftreten einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie (MAHA) in Kombination mit Sunitinib,

  • vermehrt Kieferosteonekrosen bei Begleittherapie mit Bisphosphonaten.

Kontrollen
  • Blutdruck, Urinstatus,

  • Diff-BB,

  • bei Risikopatienten ggf. Echokardiografie, Lungenfunktion.

Blinatumomab

PräparateBlincyto® Amp. à 38,5 µg. Blinatumomab
IndikationenPhiladelphia-Chromosom-negative rezidivierte oder refraktäre ALL.
Pharmakodynamik
  • Bispezifischer AK: Bindung an CD19 der Leukämiezelle und CD3 der T-Zelle.

  • Bildung einer zytolytischen Synapse → Freisetzung proteolytischer Enzyme.

PharmakokinetikSchneller hydrolytischer Abbau, daher Gabe über Dauerinfusion notwendig zum Erreichen eines Steady State.
Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Myelosuppression, Lymphopenie.

  • Gastrointestinales System: Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen.

  • Haut: Exanthem.

  • Lunge: Pneumonie.

  • Herz/Gefäße: Hypotonie, Tachykardie.

  • ZNS: Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Tremor, Schwindel, Enzephalopathie, Aphasie, Krämpfe, Parästhesie, kognitive Störungen.

  • Andere: Zytokin-Freisetzungssyndrom bzw. Infusionsreaktionen, Infektionen, Sepsis, Elektrolytstörungen.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit, Stillzeit.
Dosierung
  • Zyklus 1: 9 µg/d als Dauerinfusion (kont.) Tage 1–7, 28 µg/d kont. Tage 8–28, Pause Tage 29–42.

  • Zyklus 2: 28 µg/d kont. Tage 1–28.

  • Bei CR/CRh nach Zyklus 2 bis zu 3 weitere Zyklen je nach Verträglichkeit.

  • Prämedikation: Dexamethason 20 mg vor Beginn eines Zyklus. Antipyretika (z. B. Paracetamol) in den ersten 48 h jedes Zyklus.

  • Vor und während der Therapie wird eine prophylaktische intrathekale Chemotherapie empfohlen.

  • Vorphase mit Dexamethason bei ≥ 50 % oder ≥ 15.000/µl Blasten im peripheren Blut mit max. 24 mg Dexamethason/d.

  • Eine stationäre Überwachung wird für die ersten 9 Tage des 1. und die ersten 2 Tage des 2. Zyklus empfohlen, bei bekannten ZNS-Störungen ggf. länger.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion, Gerinnung, Vitalparameter.

Unter Infusion keine Spülung von Infusionsleitungen, an denen Blinatumomab angeschlossen ist (Gefahr der versehentlichen Bolusanwendung). Es sollte ein separater Zugang verwendet werden.

Brentuximabvedotin

PräparateAdcetris®, Durchstechflasche à 50 µg.Brentuximabvedotin
Indikationen
  • CD30-positiver Morbus Hodgkin im Rezidiv nach autologer Stammzelltransplantation oder nach mind. 2 Vortherapien,

  • rezidiviertes oder refraktäres systemisches anaplastisch großzelliges Lymphom.

PharmakodynamikAK-Wirkstoff-Konjugat: Bindung an CD30 → Internalisierung → lysosomale Degradation → Bindung des Zytostatikums an Tubulin → Zellzyklusarrest und Apoptose.
PharmakokinetikHWZ des AK 4–6 Tage, HWZ des gelinkten Zytostatikums 3–4 Tage. Letzteres wird über die Fäzes und in geringer Menge über den Urin ausgeschieden.
Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, akute Pankreatitis.

  • Stoffwechsel: Hyperglykämie.

  • Haut: Exanthem, Alopezie, Pruritus, Stevens-Johnson-Syndrom.

  • Nervensystem: periphere sensible und motorische Polyneuropathie.

  • Lunge: Husten, Dyspnoe.

  • Sonstige: Infektionen, Anaphylaxie, sehr selten PML (JC-Virus), Myalgien. Tumorlysesyndrom.

Kontraindikationen
  • Überempfindlichkeit.

  • Kombinationstherapie mit Bleomycin: pulmonale Toxizität ⇈.

Dosierung
  • 1,8 mg/kg über 30 min i. v. (max. 180 mg absolut), Wiederholung Tag 22, ggf. unter Prämedikation mit Antihistaminika, Steroid und Paracetamol.

  • Keine Dosismodifikation bei höhergradiger Hämatotoxizität, sondern Spreizung des Intervalls.

  • Bei Auftreten einer Neurotoxizität Grad 2 oder 3: Abwarten bis zur Besserung auf Grad 1 oder Ausgangswert, dann Dosisreduktion auf 1,2 mg/kg. Bei Neuropathie Grad 4 Therapieabbruch.

WechselwirkungenKomedikation mit starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren: höhere Neutropenierate.
KontrollenDiff-BB, Leber- und Nierenfunktion, Monitoring vor und nach Infusion.

Catomaxomab

PräparateRemovab®, Fertigspritze à 50 µg.Catomaxomab
IndikationenIntraperitoneale Behandlung von malignem Aszites bei Pat. mit EpCAM exprimierenden Karzinomen bei nicht mehr vorhandener/durchführbahrer Standardtherapie.
Pharmakodynamik
  • Trifunktionaler, monoklonaler Ratte-Maus-Hybridantikörper, spezifisch gegen epitheliales Zelladhäsionsmolekül EpCAM (auf meisten Karzinomzellen überexprimiert) und CD3, dritte funktionelle Bindungsstelle in der Fc-Region → Interaktion mit akzessorischen Immunzellen.

  • Induktion einer Immunreaktion gegen die Tumorzellen (Aktivierung von T-Lymphozyten, AK-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität, komplementabhängige Zytotoxizität, Phagozytose).

PharmakokinetikNur intraperitoneale Anwendung. Dabei geht der AK auch in das Plasma über (HWZ 2,5 Tage).
Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Lymphopenie, Leukozytose, Anämie, Neutrophilie, Thrombozythämie.

  • Gastrointestinales System: Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, (Sub)Ileus, Obstipation, Dyspepsie, Meteorismus, Flatulenz, Magenblutungen, Stomatitis.

  • Niere: Oligurie, Leukozyturie, Proteinurie, Hämaturie. Gelegentlich akute Niereninsuffizienz.

  • Haut: Exanthem, allergische Dermatitis, Hyperhidrose, Pruritus, Urtikaria.

  • Herz/Gefäße: Lungenembolien, Tachykardie, Hypotonie, Hypertonie, Hitzewallungen. Angina pectoris.

  • Nervensystem: Kopfschmerzen, Benommenheit, Krampfanfälle.

  • Sonstige: katheterassoziierte Infektionen, Hautinfektionen, SIRS, Fieber, Müdigkeit, Schüttelfrost, Schmerzen, Asthenie.

Kontraindikationen
  • Schwangerschaft, Stillzeit, Überempfindlichkeit.

  • Vorsicht bei

    • BMI < 17 kg/m2 und Karnofsky-Index < 60 %,

    • eingeschränkter Leberfunktion oder Pfortaderthrombose/-obstruktion, Niereninsuffizienz (bislang keine klinischen Daten für diese Patientenkollektive vorliegend).

Dosierung
  • 1. Dosis 10 µg Tag 0; 2. Dosis 20 µg Tag 3; 3. Dosis 50 µg Tag 7; 4. Dosis 150 µg Tag 10.

  • Obligate Medikation mit Analgetika/Antipyretika/nichtsteroidalen Antiphlogistika.

  • Relevante NW: ggf. Abstand zwischen den Infusionen verlängern (Behandlungsdauer sollte 20 Tage nicht überschreiten).

  • Vor Applikation Aszitesdrainage bis zum spontanen Sistieren des Abflusses, dann Infusion von 500 ml NaCl 0,9 % in die Bauchhöhle. Anschließend Applikation des AK über intraperitonealen Polyurethan-Katheter über 6 h parallel mit 250 ml NaCl 0,9 % (cave: nicht als Bolus, Gefahr eines schweren SIRS).

WechselwirkungenNicht beschrieben.
Kontrollen
  • Kathetereinstichstelle, Vitalzeichen, Hydrierungszustand des Pat.

  • Diff-BB, Leber- und Nierenfunktion.

Häufig Zytokin-Release-Syndrom und Bauchschmerzen. Obligate Prämedikation mit Analgetika/Antipyretika/nichtsteroidalen Antiphlogistika, ggf. auch Weiterführung dieser Therapie.

Cetuximab

PräparateErbitux®, Amp. à 50/100/250/500 mg.Cetuximab
Indikationen
  • Metastasiertes kolorektales Karzinom:

    • bei EGFR-Expression mit Nachweis des Wildtyps des Ras-Gens.

    • in Kombination mit einer Chemotherapie sowie als Monotherapie bei Pat. nach Oxaliplatin- und Irinotecan-Therapie oder -Unverträglichkeit.

  • Plattenepithelkarzinome des Kopf- und Hals-Bereichs:

    • in Kombination mit einer Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittener Erkrankung,

    • in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie im Rezidiv und/oder bei Metastasierung.

Pharmakodynamik
  • Chimärer monoklonaler AK gegen EGFR.

  • Über EGFR-Signalwege Vermittlung der Steuerung der Überlebensfähigkeit von Zellen durch Zellzyklusregulation, Angiogenese, Zellmigration, zelluläre Invasion bzw. Metastasierung. Zudem Induktion der Internalisierung des EGFR → Down-Regulation. Vermittlung AK-abhängiger zellulärer Zytotoxizität.

  • Im EGFR-Signalweg Schlüsselrolle des Ras-Proteins (eines der am häufigsten aktivierten Onkogene bei Krebserkrankungen des Menschen). Mutationen des Ras-Gens an bestimmten „Hotspots“ (Exon 2, 3 und 4 des k-RAS- und n-RAS-Gens) → Aktivierung des Ras-Proteins unabhängig vom EGFR, daher keine Wirksamkeit der Therapie bei entsprechender Mutation.

Pharmakokinetik
  • Eliminations-HWZ 70–100 h. Steady-State-Serumkonzentrationen nach 3 Wo.

  • Elimination durch Proteolyse. Keine hepatische oder renale Elimination.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: in Kombination mit Chemotherpie erhöhtes Risiko für Zytopenien und Infektionen, insbes. bei Vorliegen einer Mukositis oder bei Diarrhö.

  • Gastrointestinales System: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen. Anstieg der Leberenzyme.

  • Niere/Elektolyte: häufig Hypomagnesiämie. Hypokaliämie, Hypokalzämie.

  • Haut: sehr häufig Hautreaktionenen oder Superinfektionen von Hautläsionen. Konjunktivitis, Blepharitis, Keratitis.

  • Herz/Gefäße: tiefe Venenthrombose. Lungenembolie.

  • Lunge: interstitielle Pneumonitis.

  • Nervensystem: Kopfschmerzen.

  • Sonstige: sehr häufig infusionsbedingte Reaktionen (Fieber, Schüttelfrost, Schwindel, Atemnot). In Einzelfällen tödlicher Ausgang, Angina pectoris, Myokardinfarkt.

KontraindikationenNach schweren infusionsbedingten Reaktionen III° und IV° keine Cetuximab-Gabe mehr durchführen. Mutationen im k-RAS- oder n-RAS-Gen (in Studien kürzeres PFS und OS).
Dosierung
  • Wöchentlich 250 mg/m2 KOF über 1 h, Initialdosis 400 mg/m2 KOF über 2 h, max. Laufrate 10 mg/h.

  • Prämedikation mit einem Steroid und Antihistaminikum.

  • In Kombination mit Chemotherapie: Infusion 1 h vor Chemotherapie.

  • In Kombination mit Bestrahlung: Beginn der Therapie 1 Wo. vor erster Radiatio.

WechselwirkungenKombination mit 5-FU: häufiger kardiovaskuläre Ischämien (inkl. Herzinfarkt und kongestiver Herzinsuffizienz), häufiger Hand-Fuß-Syndrom.
Kontrollen
  • Engmaschiges Monitoring der Vitalzeichen unter der Infusion. Notfallausrüstung muss in Bereitschaft sein.

  • Elektolyte, Nieren- und Leberwerte, BB.

Hautreaktionen (v. a. akneartige Effloreszenzen) häufigste Toxizität. Ab Hauttoxizität NCI-CTC III° (Skin Rash einhergehend mit Schmerz, Entstellung, Ulzeration oder Desquamation) Pausierung der Cetuximab-Therapie. Bereits nach Einsetzen der Hauttoxizität haben sich die Therapie mit systemischen Tetrazyklinen (z. B. Doxycyclin 100 mg/d) sowie die topische Therapie mit salicylat- oder tetrazyklinhaltigen Externa bewährt. Sonnenschutz! Ab III°-Toxizität ggf. Hinzuziehen eines Dermatologen empfohlen.

Daratumumab

PräparateDarzalex® Durchstechflaschen à 100/400 mg. Daratumumab
IndikationenMonotherapie mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom nach Proteasominhibitor-Therapie und IMID.
Pharmakodynamik
  • Humaner monoklonaler IgG1-AK gegen CD38,

  • Tumorzelllyse u. a. durch komplementvermittelte Zytolyse,

  • immunmodulatorische Effekte.

PharmakokinetikHWZ mehrere Tage, Abbau durch Hydrolyse.
Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Myelosuppression.

  • Gastrointestinales System: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation.

  • Herz/Gefäße: Hypertonie.

  • Infusionsbedingte Reaktionen: verstopfte Nase, Husten, Schüttelfrost, allergische Rhinitis, Rachenreizung, Dyspnoe, Übelkeit, Bronchospasmus, Hypertonie, Hypoxie.

  • Andere: Pneumonie, muskoloskelettale Schmerzen.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit.
Dosierung
  • 16 mg/kg wöchentlich Woche 1–8, zweiwöchentlich Woche 9–24 und monatlich ab Woche 25

  • Modifikation der Infusionsgeschwindigkeit: siehe Fachinformation.

  • Prämedikation mit Steroid (z. B. 100 mg Methylprednisolon), Antipyretika (z. B. 650–1.000 mg Paracetamol), Antihistaminikum (z. B. 25–50 mg Diphenhydramin). An den Tagen 2 und 3 Gabe von 20 mg Methylprednisolon (oder äquivalent) zur Prophylaxe verzögerter Reaktionen.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion, Vitalzeichen.

  • CD38 auch auf Erythrozyten vorhanden → Interferenz mit direktem und indirektem Coombstest, daher transfusionsmedizinische Untersuchung vor Gabe des AK.

  • Vorsicht bei Remissionskontrollen mittels AK-Bestimmung (IgG) und Immunfixationselektrophorese: Der therapeutische Antikörper wird mitgemessen.

Elotuzumab

PräparateEmpliciti® Durchstechflasche à 300/400 mg. Elotuzumab
IndikationenMultiples Myelom in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason ab 2. Therapielinie.
Pharmakodynamik
  • Monoklonaler humanisierter IgG1-AK gegen SLAMF7 (Signaling Lymphocyte Activation Molecule Family Member 7).

  • SLAMF7 finden sich auf Myelomzellen, NK-Zellen, Plasmazellen und verschiedenen Immunzellen.

  • Förderung der Interaktion mit NK-Zellen über zusätzlich Fc-Bindung → AK-vermittelte Zytotoxizität (ADCC).

PharmakokinetikHydrolytischer Abbau.
Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Lymphopenie.

  • Gastrointestinales System: Diarrhö, Mukositis, selten Übelkeit und Erbrechen.

  • Haut: Nachtschweiß.

  • Herz/Gefäße: tiefe Venenthrombosen. Brustschmerzen.

  • Lunge: Pneumonie, obere Atemwegsinfekte, Husten

  • Andere: Herpes zoster, anaphylaktische Reaktion, Kopfschmerzen, Fatigue, Fieber, Gewichtsverlust, infusionsbedingte Reaktionen. Evtl. höhere Rate an nicht hämatologischen Zweitmalignomen.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit.
Dosierung
  • 10 mg/kg/d i. v. Tage 1, 8, 15, 22, ab Zyklus 3 Tag 1 und 15, Wiederholung an Tag 29.

  • An Infusionstagen ist die Dexamethason-Dosis auf 28 mg begrenzt und soll 3–24 h vor Infusion genommen werden (zusätzlich zur Prämedikation).

  • Prämedikation (45–90 min vor Infusion): 8 mg Dexamethason i. v., H1-Antihistaminikum (z. B. Diphenhydramin 25–50 mg i. v.), H2-Antihistaminikum (z. B. Ranitidin 50 mg i. v.), Paracetamol 650–1.000 mg oral. Infusionsgeschwindigkeiten: s. Fachinformation.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion, Vitalzeichenkontrolle unter Infusion.

Vorsicht bei Remissionskontrollen mittels AK-Bestimmung (IgG) und Immunfixationselektrophorese: Der therapeutische Antikörper wird mitgemessen (IgG κ-Fraktion).

Ipilimumab

PräparateYervoy®, Durchstechfl. à 50/200 mg.Ipilimumab
IndikationenFortgeschrittenes Melanom.
PharmakodynamikBlockierung des inhibitorischen Signals von CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4) → T-Zell-Aktivierung, Proliferation und tumorale Lymphozyteninfiltration → zytotoxischer Tumorzelltod.
Pharmakokinetik
  • Steady State nach 3. Dosis.

  • Elimination durch Proteolyse und Rezeptorbindung. Keine hepatische oder renale Elimination.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Anämie, Lymphopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Eosinophilie, hämolytische Anämie.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Perforationen, Ileus, Ulzera, Leberversagen, Peritonitis, Gastroenteritis.

  • Stoffwechsel: Hypopituitarismus, Hypophysitis, Hypothyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreose, Hypogonadismus.

  • Niere/Elektolyte: Nierenversagen, Elektrolytverschiebungen.

  • Haut: Pruritus, Exanthem, Alopezie, Urtikaria.

  • Stoffwechsel: Hyperglykämie, Gewichtsverlust.

  • Herz/Gefäße: Arrhythmien, Vorhofflimmern, Hypotonie, Vaskulitis, periphere Ischämie.

  • Lunge: Dyspnoe, Husten, ARDS, Pneumonitis, Lungenödem.

  • Nervensystem: Verwirrtheit, Depression, Uveitis, Guillain-Barré-Syndrom, aseptische Meningitis, kraniale Neuropathie, Gehirnödem, periphere Neuropathie.

  • Sonstige: schwere Infektionen, Anaphylaxie, Hypersensitivität, Tumorlysesyndrom.

Dosierung
  • 3 mg/kg KG über 90 min i. v., Wiederholung Tag 22, 4 Zyklen.

  • Steroidgaben können zur Abschwächung der Wirkung führen und sollten vermieden werden.

  • Aufschiebung der Infusion aufgrund von Toxizitäten: siehe Fachinformation.

KontrollenBB, Leberwerte, TSH.

Sorgfältiges Monitoring auf gastrointestinale NW, Hepatotoxizität, Hautreaktionen (letaler Ausgang beschrieben).

Necitumumab

PräparatePortrazza® Durchstechflasche à 800 mg. Necitumumab
IndikationenLokal fortgeschrittenes/metastasiertes plattenepitheliales NSCLC: in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin bei EGFR-Expression, 1. Therapielinie.
PharmakodynamikHumaner monoklonaler IgG1-AK gegen HER1 (EGFR): Angiogeneseinhibition.
PharmakokinetikHWZ ca. 14 Tage, hydrolytischer Abbau.
Nebenwirkungen
  • Gastrointestinales System: Stomatitis, Erbrechen, Dysphagie.

  • Haut: Hautreaktionen. Konjunktivitis.

  • Herz/Gefäße: venöse und arterielle Thromboembolien.

  • Lunge: Hämoptysen.

  • Niere/Elektolytstörungen: Harnwegsinfektionen, Elektrolytstörungen, v. a. Hypomagnesiämie.

  • Nervensystem: Kopfschmerzen Dysgeusie.

  • Andere: Epistaxis, infusionsbedingte Reaktionen, Muskelkrämpfe.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit. Relativ: thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte.
DosierungIn Kombination mit 6 Zyklen Gemcitabin/Cisplatin, danach Erhaltungstherapie: 800 mg/d i. v. Tag 1 und 8 eines jeden Zyklus, Wiederholung Tag 22. Prämedikation nur bei bereits erfolgter Überempfindlichkeitsreaktion.
WechselwirkungenWirkungsverstärkung mit Taxanen.
KontrollenBB, Vitalzeichen.

Gegebenenfalls Antikoagulation zur Thromboseprophylaxe erwägen (Abwägung gegen Blutungsrisiko, insbesondere bei zentralen Tumoren).

Nivolumab

PräparateOpdivo® Durchstechflaschen à 10/40/100 mg. Nivolumab
Indikationen
  • Malignes Melanom: nicht resektabel/metastasiert, in Kombination mit Ipilimumab oder als Monotherapie.

  • NSCLC: lokal fortgeschritten/metastasiert, nach Chemotherapie.

  • Nierenzellkarzinom: fortgeschritten, nach Vortherapie.

Pharmakodynamik
  • Humaner monoklonaler IgG4-AK gegen den Programmed-Death-1-Rezeptor (PD-1).

  • PD-1: negativer Regulator der T-Zell-Aktivität, aktiviert durch PD-L1 und PD-L2 (u. a. durch Tumor selbst ausgeschüttet). Blockade: Hemmung der Hemmung → Verstärkung der Immunreaktion gegen Tumorzellen.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Eosinophilie, Neutropenie.

  • Gastrointestinales System: Hepatitis, Cholestase, Diarrhö, Übelkeit, Kolitis, Stomatitis, Pankreatitis, Gastritis.

  • Haut: Hand-Fuß-Syndrom („palmoplantare Erythrodysästhesie“, dosisbegrenzend).

  • Herz/Gefäße: Arrhythmien, Hypertonie, Vaskulitis.

  • Lunge: Pneumonitis, Pleuraergüsse, Dyspnoe, Husten.

  • Endokrines System: Hypo-/Hyperthyreose, Hyperglykämie, Diabetes.

  • Nervensystem: Neuropathie, Kopfschmerzen, Schwindel, Guillan-Barré-Syndrom, Demyelinisierung, myasthenes Syndrom, autoimmune Neuropathie.

  • Andere: Atemwegsinfektionen, histiozytär nekrotisierende Lymphadenitis, Infusionsreaktionen, Muskel- und Skelettschmerzen, Arthralgien, Uveitis.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit.
DosierungJe nach Therapieschema:
  • Monotherapie: 3 mg/kg KG i. v. über 60 min über 2 Wo.

  • In Kombination mit Ipilimumab: 1 mg/kg KG i. v. über 60 min alle 3 Wo. über 4 Zyklen, danach in Monotherapie-Dosis.

Kontrollen
  • BB, Leber- und Nierenfunktion, Elektolyte, Schilddrüsenwerte.

  • Beachte Fachinformation zum Management eventueller immunvermittelter NW.

Vor Therapie möglichst keine Gabe von Steroiden oder Immunsuppressiva, da diese die Wirkung mindern können. Zur Therapie von immunvermittelten Nebenwirkungen können diese dann jedoch eingesetzt werden.

Obinutuzumab

PräparateGazyvaro® Durchstechflasche à 1.000 mg. Obinutuzumab
Indikationen
  • CLL: in Kombination mit Chlorambucil bei Pat., die nicht für eine Fludarabin-Therapie geeignet sind.

  • Follikuläres Lymphom: in Kombination mit Bendamustin bei Pat., die unter einem Rituximab-haltigen Regime progredient sind oder innerhalb von 6 Mon. wieder progredient sind.

Pharmakodynamik
  • Monoklonaler humanisierter IgG1-AK gegen CD20.

  • Typ-II-AK: direkte Apoptoseinduktion (ADCC), Induktion AK-abhängiger Phagozytose (ADCP). Im Vergleich zu Rituximab sehr geringe komplementvermittelte Zytotoxizität (CDC).

PharmakokinetikHWZ ca. 30 Tage, Abbau durch Hydrolyse.
Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Myelosuppression.

  • Gastrointestinales System: Diarrhö, Obstipation, Kolitis.

  • Haut: Plattenepithelkarzinome, Alopezie, Nachtschweiß, Ekzeme.

  • Herz/Gefäße: Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz, Hypertonie.

  • Lunge: Atemwegsinfektionen, Pneumonie, Husten.

  • Niere: Harnwegsinfekte.

  • Andere: infusionsbedingte Reaktionen, Tumorlysesyndrom, Arthralgie, Schmerzen, Fieber.

Dosierung
  • CLL. 1. Zyklus: 100 mg i. v. Tag 1, 900 mg i. v. Tag 2, 1.000 mg i. v. Tage 8 und 15, Wiederholung Tag 29. Zyklen 2–6: 1.000 mg i. v. Tag 1, Wiederholung Tag 29.

  • Follikuläres Lymphom: 1. Zyklus: 1.000 mg i. v. Tage 1, 8, 15, Wiederholung Tag 29. Zyklen 2–6: 1.000 mg i. v. Tag 1, Wiederholung Tag 29. Erhaltungstherapie bei Ansprechen: 1000 mg i. v. alle 2 Mon. über 2 J.

  • Prämedikation: Während der ersten beiden Zyklen obligat mit Steroid, Antipyretikum und Antihistaminikum. In den nachfolgenden Gaben abhängig von der Entwicklung infusionsbedingter Reaktionen (s. Fachinformation).

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion, Elektolyte, Harnsäure, Vitalzeichen.

Hohes Risiko von Tumorlysesyndromen und infusionsbedingten Reaktionen bei hoher Tumorlast und hoher peripherer Zellzahl (v. a. bei der CLL). Ausreichende Hydrierung beachten, Gabe von harnsäuresenkenden Medikamenten, ggf. Vorphasentherapie erwägen.

Ofatumumab

PräparateArzerra®, Amp. à 100 mg.Ofatumumab
Indikationen
  • Monotherapie: CLL, refraktär auf Fludarabin und Alemtuzumab.

  • In Kombination mit Bendamustin oder Chlorambucil: Erste Therapielinie bei Pat., die für eine fludarabinbasierte Therapie nicht geeignet sind.

Pharmakodynamik
  • Humaner monoklonaler AK (IgG1), spezifische Bindung an beide extrazelluläre Schleifen des CD20-Moleküls.

  • Lyse sowohl von Zellen mit hoher als auch niedriger CD20-Expression sowie von rituximabresistenten Zellen.

  • Komplementabhängige Zytotoxizität, Apoptoseinduktion.

  • Aktivierung von NK-Zellen → AK-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität.

Pharmakokinetik
  • HWZ ca. 14 Tage nach 12. Infusion,

  • Elimination durch Proteolyse und Rezeptorbindung, keine hepatische oder renale Elimination.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie.

  • Gastrointestinales System: Dünndarmobstruktion, Durchfall, Übelkeit.

  • Haut: Hautausschlag, Urtikaria, Juckreiz.

  • Lunge: Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Husten.

  • Herz/Gefäße: Tachykardie, Hyper-/Hypotonie.

  • Nervensystem: PML.

  • Sonstige: Infektionen, Sepsis, Hepatitis-B-Reaktivierungen, anaphylaktoide Reaktionen, Überempfindlichkeit, Tumorlysesyndrom, Zytokin-Freisetzungssyndrom.

Dosierung
  • Monotherapie: Erstgabe: 300 mg i. v., ab 2. Gabe 2.000 mg wöchentlich über 8 Gaben, 4–5 Wo. später 4 weitere Infusionen monatlich.

  • Kombinationstherapie: Zyklus 1: 300 mg i. v. Tag 1, 1.000 mg i. v. Tag 8, ab Zyklus 2: 1.000 mg i. v. Tag 1, Wiederholung Tag 29. Maximum von 12 Zyklen.

  • Laufzeitschema: siehe Fachinformation.

  • Prämedikation mit Antihistaminika und Analgetika (z. B. Paracetamol), 100 mg Prednison (ggf. Dosisreduktion im Verlauf).

Kontrollen
  • Engmaschiges Monitoring der Vitalzeichen unter der Infusion. Notfallausrüstung muss in Bereitschaft sein.

  • Elektolyte, Nieren- und Leberwerte, BB, Hepatitisserologie.

Hautreaktionen (v. a. akneartige Effloreszenzen) häufigste Toxizität. Ab Hauttoxizität NCI-CTC III° (Skin Rash einhergehend mit Schmerz, Entstellung, Ulzeration oder Desquamation) Pausierung der Ofatumumab-Therapie. Bereits nach Einsetzen der Hauttoxizität haben sich die Therapie mit systemischen Tetrazyklinen (z. B. Doxycyclin 100 mg/d) sowie die topische Therapie mit salicylat- oder tetrazyklinhaltigen Externa bewährt. Ab III°-Toxizität ggf. Hinzuziehung eines Dermatologen empfohlen.

Panitumumab

PräparateVectibix®, Amp. à 100/400 mg.Panitumumab
Indikationen
  • Metastasiertes kolorektales Karzinom mit nichtmutiertem RAS-Gen,

  • in Erstlinientherapie mit FOLFOX,

  • in Zweitlinientherapie in Kombination mit FOLFIRI (sofern nicht Irinotecan vorbehandelt),

  • als Monotherapie nach fluoropyrimidin-, oxaliplatin- und irinotecanhaltiger Chemotherapie.

Pharmakodynamik
  • Humaner monoklonaler IgG2-AK gegen EGFR → Hemmung der Rezeptor-Autophosphorylierung, Internalisierung der Rezeptors → Wachstumshemmung, Apoptose.

  • Im EGFR-Signalweg Schlüsselrolle des RAS-Proteins (eines der am häufigsten aktivierten Onkogene bei Krebserkrankungen des Menschen). Mutationen des RAS-Gens an bestimmten „Hotspots“ (Exon 2, 3 und 4 des k-RAS und n-RAS-Gens) → Aktivierung des RAS-Proteins unabhängig vom EGFR, daher keine Wirksamkeit der Therapie bei entsprechender Mutation.

Pharmakokinetik
  • Eliminations-HWZ etwa 7,5 Tage.

  • Elimination durch Proteolyse. Keine hepatische oder renale Elimination.

Nebenwirkungen
  • Gastrointestinales System: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Stomatitis, Konstipation.

  • Niere/Elektolyte: Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Dehydratation.

  • Haut: akneiforme Dermatitis, Exantheme unterschiedlicher Ausprägung, Erythem, Exfoliation der Haut, Pruritus, Hauttrockenheit, Fissuren, Akne, Paronychie, Wimpernwachstum, Hypertrichose. Konjunktivitis.

  • Herz/Gefäße: Tachykardie.

  • Lunge: Dyspnoe, Husten, LAE, Bronchospasmus, interstitielle Lungenerkrankungen.

  • Nervensystem: verstärkte Tränensekretion, Xerophthalmie.

  • Sonstige: anaphylaktische Reaktionen, Fatigue, Pyrexie.

Kontraindikationen
  • Nach schwerer Überempfindlichkeitsreaktion,

  • interstitielle Pneumonie oder Lungenfibrose.

Dosierung6 mg/kg KG 1 × alle 2 Wo. über ca. 60–90 min. Prämedikation mit einem Steroid und Antihistaminikum.
WechselwirkungenDeutliche Zunahme der NW in Kombination mit IFL-Chemotherapie oder Bevacizumab.
KontrollenEngmaschiges Monitoring der Vitalzeichen unter der Infusion. Notfallausrüstung muss in Bereitschaft sein, ausreichende Nachbeobachtung.

  • Hautreaktionen (v. a. akneartige Effloreszenzen) häufigste Toxizität. Ab Hauttoxizität NCI-CTC III° (Skin Rash einhergehend mit Schmerz, Entstellung, Ulzeration oder Desquamation) Pausierung der Pamitumumab-Therapie. Bereits nach Einsetzen der Hauttoxizität haben sich die Therapie mit systemischen Tetrazyklinen (z. B. Doxycyclin 100 mg/d) sowie die topische Therapie mit salicylat- oder tetrazyklinhaltigen Externa bewährt. Sonnenschutz! Ab III°-Toxizität ggf. Hinzuziehung eines Dermatologen empfohlen.

  • Möglichkeit spät einsetzender Infusionsreaktionen (> 24 h nach Infusion!).

Pembrolizumab

PräparateKeytruda® Durchstechflasche à 50 mg. Pembrolizumab
IndikationenFortgeschrittenes malignes Melanom.
Pharmakodynamik
  • Humanisierter monoklonaler IgG4-AK gegen den Programmed-Death-1-Rezeptor (PD-1).

  • PD-1: Negativer Regulator der T-Zell-Aktivität, aktiviert durch PD-L1 und PD-L2 (u. a. durch Tumor selbst ausgeschüttet). Blockade: Hemmung der Hemmung → Verstärkung der Immunreaktion gegen Tumorzellen.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Anämie, Leukozytopenie, Eosinophilie, idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP).

  • Gastrointestinales System: Diarrhö, Übelkeit.

  • Herz/Gefäße: Hypertonie.

  • Andere: Appetit- und Schlaflosigkeit, infusionsbedingte Reaktionen.

  • Immunvermittelte NW: Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Nephritis, Endokrinopathien (Hypophysitis, Diabetes, Hypo-/Hyperthyreose), Uveitis, Arthritis, Myositis, Pankreatitis, Hautreaktionen, Guillain-Barré- Syndrom, Myasthenie-Syndrom, optische Neuritis, Rhabdomyolyse, hämolytische Anämie, fokale Krampfanfälle bei Enzephalitis.

Dosierung 2 mg/kg KG i. v. über 30 min alle 3 Wo. bis zur Progression oder Toxizität.
Kontrollen
  • BB, Leber- und Nierenfunktion, Elektolyte, Schilddrüsenwerte.

  • Beachte Fachinformation zum Management eventueller immunvermittelter Nebenwirkungen.

Vor Therapie möglichst keine Gabe von Steroiden oder Immunsuppressiva, da diese die Wirkung mindern können. Zur Therapie immunvermittelter NW können diese dann jedoch eingesetzt werden.

Pertuzumab

PräparatePerjeta®, Durchstechfl. à 420 mg.Pertuzumab
Indikationen
  • Erstlinientherapie des HER2-positiven metastasierten oder lokal rezidivierten und inoperablen Mammakarzinoms, kombiniert mit Trastuzumab und Docetaxel,

  • neoadjuvante Therapie in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie beim HER2-positivem Mammakarzinom.

Pharmakodynamik
  • Rekombinanter humanisierter monoklonaler AK.

  • Bindung an extrazelluläre Dimerisierungsdomäne von HER2 → Hemmung der Heterodimerisierung von HER2 mit anderen HER-Rezeptoren (EGFR, HER3, HER4).

  • Hemmung des MAP- und PI3 K-Signalwegs → zellulärer Wachstumsstopp, Apoptose.

  • Zudem AK-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität.

Pharmakokinetik
  • Mediane HWZ 18 Tage,

  • Elimination durch Proteolyse und Rezeptorbindung, keine hepatische oder renale Elimination.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Neutropenie, Anämie.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Dyspepsie, Mukositis.

  • Niere/Elektolyte: Hypokalzämie, periphere Ödeme.

  • Haut: Exanthem, Alopezie, Nagelveränderungen.

  • Stoffwechsel: Hyperglykämie, Gewichtsverlust.

  • Herz/Gefäße: linksventrikuläre Dysfunktion.

  • Lunge: Dyspnoe, Husten, Pleuraergüsse, interstitielle Lungenerkrankungen.

  • Nervensystem: periphere Neuropathie, Schwindel, Dysgeusie.

  • Sonstige: Hypersensitivität, Zytokin-Release-Syndrom, Asthenie.

Dosierung
  • Erstgabe (oder nach mehr als 6 Wo. Pause): 840 mg/kg KG über 60 min.

  • Folgegaben: 420 mg/kg KG alle 3 Wo.

Kontrollen
  • Engmaschiges Monitoring der Vitalzeichen unter der Infusion. Notfallausrüstung muss in Bereitschaft sein.

  • Elektolyte, Nieren- und Leberwerte, BB (wegen begleitender Docetaxel-Therapie).

Ramucirumab

PräparateCyramza® Durchstechflasche à 100/500 mg. Ramucirumab
Indikationen
  • Metastaseertes Magenkarzinom: als Monotherapie oder in Kombination mit Paclitaxel nach platin- und 5-FU-basierter Therapie.

  • Metastasiertes kolorektales Karzinom in Kombination mit FOLFIRI nach Therapie mit Bevacizumab/Olaxiplatin und Fluoropyrimidin.

  • Metastasiertes NSCLC: in Kombination mit Docetaxel nach platinhaltiger Chemotherapie.

PharmakodynamikHumaner AK gegen den VEGF-Rezeptor 2, Blockade von VEGF-A, C und D → Inhibition der Endothelproliferation → Angiogenesehemmung.
Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Myelosuppression.

  • Gastrointestinales System: GI-Perforationen, Leberinsuffizienz, Fisteln, Stomatitis, Diarrhö.

  • Haut: beeinträchtigte Wundheilung.

  • Herz/Gefäße: arterielle thromboembolische Ereignisse, Hypertonie.

  • Niere/Elektolyte: periphere Ödeme, Proteinurie.

  • Andere: Blutungen, infusionsbedingte Reaktionen, Fieber, Müdigkeit.

KontraindikationenBei NSCLC: Tumorkavitation oder Beteiligung großer Gefäße.
DosierungJe nach Therapieschema:
  • Magen-Ca, kolorektales Ca: 8 mg/kg KG alle 2 Wo.

  • NSCLC: 10 mg/kg KG alle 3 Wo.

  • Prämedikation: H1-Antihistaminikum. Bei infusionsbedingter Reaktion Gabe von Dexamethason zusätzlich (s. Fachinformation).

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion, Urin-Stix, RR-Überwachung, Vitalzeichen.

Rituximab

PräparateMabThera i. v.®, Amp. à 100/500 mg, MabThera s. c. ® Amp. à 1.400 mg.Rituximab
Indikationen
  • Follikuläre Lymphome:

    • Erstlinientherapie im Stadium III/IV kombiniert mit Chemotherapie,

    • Erhaltungstherapie nach Ansprechen auf Induktionstherapie,

    • als Monotherapie im Stadium III/IV nach Chemotherapieresistenz oder im 2. Rezidiv.

  • CD20-positives, diffuses großzelliges B-NHL in Kombination mit CHOP.

  • CLL (hier nur i. v.-Formulierung zugelassen).

Pharmakodynamik
  • Monoklonaler AK gegen CD20, vorhanden auf Prä-B- und reifen B-Lymphozyten sowie malignen B-Zellen.

  • Fab-Fragment von Rituximab bindet an CD20-Antigen, Fc-Fragment bewirkt immunologische Reaktionen → B-Zell-Lyse.

  • Komplementabhängige Zytotoxizität, Apoptoseinduktion.

Pharmakokinetik
  • Eliminations-HWZ 22 Tage (Schwankungsbereich 6,1–52 Tage), abhängig vom Vorhandensein von B-Zellen und Tumormasse.

  • Elimination durch Proteolyse und Rezeptorbindung. Keine hepatische oder renale Elimination.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Thrombozytopenie, Neutropenie (im Verlauf auch spät auftretend), Anämie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Lymphadenopathie.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Dysphagie, Stomatitis, Obstipation, Dyspepsie, Anorexie.

  • Niere/Elektolyte: Hypokalzämie, periphere Ödeme.

  • Haut: Pruritus, Exanthem, Alopezie, Urtikaria. Bei s. c.-Gabe Lokalreaktionen.

  • Stoffwechsel: Hyperglykämie, Gewichtsverlust.

  • Herz/Gefäße: Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Lungenödem, Herzinsuffizienz, Hyper-/Hypotonie, Vaskulitis.

  • Nervensystem: PML.

  • Sonstige: schwere Infektionen, schweres Zytokin-Freisetzungssyndrom (schwere Dyspnoe, Bronchospasmus, Hypoxie, Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Urtikaria, Angioödeme, Tumorlysesyndrom), Hepatitis-B-Reaktivierung mit fulminanter Hepatitis, Serumkrankheit.

KontraindikationenAktive, schwere Infektionen, Pat. mit stark geschwächter Immunabwehr.
Dosierung
  • In Kombination mit Chemotherapie: 375 mg/m2 KOF bis zu 8 Zyklen.

  • Monotherapie: 375 mg/m2 KOF wöchentlich über 4 Gaben.

  • Erhaltungstherapie: 375 mg/m2 KOF alle 2 Mon., max. 2 J.

  • CLL in Kombination mit Chemotherapie: 500 mg/m2 KOF bis zu 6 Zyklen, im 1. Zyklus 375 mg/m2 KOF.

  • Initiale Infusionsgeschwindigkeit 50 mg/h; nach 30 min stufenweise alle 30 min Steigerung um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h.

  • Subkutane Formulierung: 1400 mg s. c. über 5 min. Die Erstgabe muss immer i. v. erfolgen. Die s. c.-Gabe in den Folgezyklen darf nur bei Fehlen von Infusionsreaktionen verabreicht werden.

Kontrollen
  • Engmaschiges Monitoring der Vitalzeichen unter der Infusion. Notfallausrüstung muss in Bereitschaft sein.

  • Elektolyte, Nieren- und Leberwerte, BB, Hepatitisserologie.

  • Obligate Prämedikation mit H1- und H2-Rezeptorblockern, Antipyretikum (z. B. Paracetamol). Gegebenenfalls zusätzlich Gabe von Glukokortikoiden (in Kombination mit Chemotherapie kann der Glukokortikoid-Anteil vorgezogen werden).

  • Bei Erstgabe (insbes. bei CLL) hohes Risiko eines Zytokin-Freisetzungssyndroms bei hoher Tumorlast.

Trastuzumab

PräparateHerceptin® i. v., Amp. à 150/600 mg, Herceptin® s. c., Amp. 600 mgTrastuzumab
Indikationen
  • Metastasiertes HER2-positives Mammakarzinom:

    • als Monotherapie nach 2 Chemotherapieregimen (anthrazyklin- und taxanhaltig) und ggf. nach Versagen einer Hormontherapie,

    • kombiniert mit Paclitaxel (bei fehlender Eignung für Anthrazyklin) oder Docetaxel als Erstlinientherapie,

    • kombiniert mit einem Aromatasehemmer (postmenopausal, hormonrezeptorpositiv) als Erstlinientherapie ohne Trastuzumab-Vorbehandlung.

  • Adjuvante/neoadjuvante Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms.

  • Erstlinientherapie des metastasierten Magenkarzinoms (inkl. gastroösophagealer Übergang) in Kombination mit Capecitabin oder 5-FU und Cisplatin.

Pharmakodynamik
  • Rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG1-AK gegen den menschlichen epidermalen Wachstumsfaktor 2 (HER2),

  • Hemmung der Proliferation HER2 überexprimierender Tumorzellen,

  • AK-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität.

PharmakokinetikHWZ etwa 28,5 Tage, Auswaschperiode bis zu 24 Wo.
Nebenwirkungen
  • Gastrointestinales System: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen.

  • Niere/Elektolyte: Ödeme.

  • Haut: Ausschlag; bei s. c.-Gabe Lokalreaktionen.

  • Lunge: Asthma, vermehrtes Husten, Dyspnoe, Lungenfunktionsstörungen, selten Pneumonitis.

  • Herz/Gefäße: Vasodilatation, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Hypotonie, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Palpitation.

  • Nervensystem: Benommenheit, Parästhesie, Somnolenz.

  • Sonstige: Infusionsreaktion (meist bei 1. Infusion oder innerhalb von 6 h danach), Bauchschmerzen, Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, Schüttelfrost, Fieber, Kopfschmerzen, Arthralgie, Myalgie.

Kontraindikationen
  • Überempfindlichkeit.

  • Relativ: Ruhedyspnoe, Sauerstoffpflichtigkeit (höheres Risiko einer letalen Infusionsreaktion). Kardiale Vorerkrankungen, insbes. Herzinsuffizienz (sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung).

Dosierung
  • Wöchentliche Gabe: 2 mg/kg KG (initiale Dosis 4 mg/kg KG).

  • 3-wöchentliche Gabe: 6 mg/kg KG (initiale Dosis 8 mg/kg KG).

  • Initial Gabe über 90 min, bei guter Verträglichkeit über 30 min.

  • In adjuvanter Situation Therapie im Allgemeinen über 1 Jahr. Die optimale Dauer ist jedoch unklar, ebenso der optimale Beginn der Therapie (parallel oder sequenziell zur adjuvanten Therapie; bei Taxangabe kann parallel begonnen werden).

  • Subkutane Formulierung: 600 mg s. c. alle 3 Wo. über 2–5 min.

WechselwirkungenProteinaggregation in Kombination mit Glukose-Lösungen.
KontrollenEngmaschiges Monitoring der Vitalzeichen unter der Infusion. Notfallausrüstung muss in Bereitschaft sein. Nach 1. Infusion mind. 6-stündige Nachbeobachtung. Unter adjuvanter Therapie: kardiologische Untersuchung vor Therapie, alle 3 Mon. während der Behandlung; 6, 12 und 24 Mon. nach Therapieende.

Definition der HER2-Überexpression: Immunhistochemisch „3+“-Einstufung (mäßige bis starke vollständige Membranfärbung bei > 10 % der Tumorzellen) oder positives FISH- oder CISH-Ergebnis.

Trastuzumab Emtansin (T-DM1)
PräparateKadcyla®, Durchstechflaschen à 100/160 mg.Trastuzumab Emtansin (T-DM1)
IndikationenMetastasiertes/fortgeschrittenes HER2/neu-positives Mammakarzinom ab Zweitlinientherapie.
PharmakodynamikMit im Schnitt 3,5 Molekülen MCC-DM1 (Emtansin) gekoppelter AK, Freisetzung des Konjugats durch Internalisierung des AK und lysosomalen Abbau in der HER2/neu-positiven Tumorzelle, Bindung des Zytostatikums an Tubulin → Apoptose.
NebenwirkungenSiehe oben. Außerdem Thrombozytopenie, Neuropathie, Stomatitis, Leberenzymerhöhungen.
Dosierung
  • 3,6 mg/kg KG, Wiederholung Tag 22.

  • Dosisreduktionen: siehe Fachinformation.

Endokrin modulierende Therapie

Therapieendokrin modulierendeUnter „endokrin modulierender Therapie“ wird der Einsatz von Hormonen sowie hormonell und antihormonell aktiven Medikamenten verstanden. Die Therapie erfolgt in der Hämatologie/Onkologie direkt auf den Tumor wirkend im Rahmen der antineoplastischen Therapie sowie im Rahmen der Supportivtherapie als Substitutionsbehandlung oder zur Toxizitätsminderung (z. B. Ovarprotektion).

Antineoplastische Therapie

TherapieantineoplastischeIm Rahmen der antineoplastischen Therapie werden Substanzen eingesetzt, die
  • als Hormone oder hormonähnliche Substanzen Hormonrezeptoren als Agonisten besetzen, z. B. Steroidtherapie, Therapie mit GnRH-Analoga,

  • als Antagonisten im Rahmen einer antihormonellen Therapie zu einer Unterbrechung hormoneller Regelkreise führen, z. B. Flutamid als Antiandrogen,

  • als Rezeptormodulatoren den Rezeptor so verändern, dass eine Unterbrechung des Regelkreises erfolgt (z. B. Tamoxifen bei Östrogenrezeptoren).

Die Unterteilung der Substanzen kann anhand des Wirkmechanismus erfolgen:
  • Antiandrogene: Bindung als Antagonist der Androgenrezeptoren → Proliferationshemmung, v. a. bei Prostataepithelzellen.

  • Antiöstrogene: kompetitive Antagonisten des Östrogenrezeptors → Degradation der Östrogenrezeptorproteine → Hemmung des östradiolvermittelten Wachstums.

  • Selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM): Bindung an Östrogenrezeptoren mit Modulation des Rezeptorkomplexes und folgender Unterbrechung der Signalkaskade. Dabei jedoch wechselweise agonistische und antagonistische Aktivität, je nach Zielgewebe.

  • Gestagene: Hemmung der hypophysären Sekretion von LH/FSH sowie ACTH → Verminderung der Synthese von Östrogenen, Kortikoiden und Androgenen sowie Verminderung der Synthese von Hormonrezeptoren.

  • GnRH-Analoga: kontinuierliche Stimulation der Hypophyse (physiologisch: pulsatile Freisetzung) → verringerte Sekretion von LH/FSH → Östrogen- und Testosteronspiegel ↓.

  • GnRH-Antagonisten: verringerte Sekretion von LH/FSH → Östrogen- und Testosteronspiegel ↓.

  • Aromataseinhibitoren: Hemmung der Aromatase der zellulären Östrogenbiosynthese → Umwandlung von Androstendion zu Östron herabgesetzt.

  • !

    Keine ausreichende Wirkung am prämenopausalen Ovar!

  • Glukokortikoide: weitere Gruppe endokrin aktiver Substanzen, die sowohl in der antineoplastischen Therapie als auch in der supportiven Therapie eingesetzt werden, jedoch in ihrer Wirkung nicht spezifisch sind.

Supportiv- und Substitutionstherapie

Supportivtherapie
  • Therapiesupportive siehe SupportivtherapieSupportivtherapieKortikoidtherapie im Rahmen der antiemetischen Therapie (2.1.5).

  • Antihormonelle Therapie im Rahmen des Ovarschutzes bei prämenopausalen Frauen, z. B. bei der Behandlung kurativ therapierbarer Leukosen: Chemotherapie → Verlust von Follikeln → primäre Ovarialinsuffizienz → Zeichen des Östrogenmangels, Ausfallerscheinungen und Infertilität.

  • !

    Keine Zulassung für diese Indikation, die Wirksamkeit dieser Methode konnte bislang nicht belegt werden. Empfohlen wird stattdessen die Asservierung von Eizellen oder von Ovargewebe. Informationen hierzu: http://www.fertiprotekt.de.

Substitutionstherapie im Rahmen onkologischer Therapien
  • TherapieSubstitutions- siehe SubstitutionstherapieSubstitutionstherapieTestosteronersatztherapie nach beidseitiger Orchiektomie. Selten Einsatz nach Therapie beidseitig operativ entfernter Hodentumoren, dann jedoch grundsätzlich indiziert. Ausnahme: Prostatakarzinom.

  • Thyroxinersatztherapie nach Thyreoidektomie.

  • Kortikoidersatztherapie nach beidseitiger Adrenalektomie.

  • Östrogen- und Gestagenersatztherapie nach vorzeitiger Menopause.

    • Durch Chemotherapie Schädigung der Gonaden → Östrogenmangel → erhöhtes Osteoporoserisiko, verstärkte Menopausensymptomatik, erhöhte kardiovaskuläre Morbidität.

    • Relative Kontraindikation. Hormonabhängige Tumoren, z. B. Mammakarzinom.

    • !

      Erhöhtes Thromboserisiko!

Substanzprofile ausgewählter endokrin modulierender Substanzen

Aufgeführt sind Substanzen, die in Deutschland eine Zulassung im Rahmen einer onkologischen Therapieindikation haben.

Antiandrogene

Abirateron
PräparateZytiga®, Filmtabletten à 250 mg.AbirateronAntiandrogene
IndikationenFortgeschrittenes Prostatakarzinom, nach Versagen einer Androgenblockade vor oder nach Docetaxel-Therapie.
Nebenwirkungen
  • Gastrointestinales System: Diarrhö, Dyspepsie, Lebertoxizität.

  • Haut: Exanthem.

  • Stoffwechsel: Nebenniereninsuffizienz, Hypokaliämie, Hypertriglyzeridämie.

  • Herz/Gefäße: Hypertonie, Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Arrhythmie, Vorhofflimmern, Tachykardie.

  • Niere: Hämaturie, Harnwegsinfekte, periphere Ödeme.

  • Andere: Myopathie, Rhabdomyolyse.

WechselwirkungenCytochrom-P450-abhängige Metabolisierung über CYP3A4 und CYP2D6 → Beeinflussung der Plasmakonzentration von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Metoprolol, Propranolol, Desipramin, Venlafaxin, Haloperidol, Risperidon, Propafenon, Flecainid, Codein, Oxycodon und Tramadol).
Dosierung4 Tbl. (1.000 mg)/d in Kombination mit 10 mg Predniso(lo)n tgl. Die Therapie sollte gleichzeitig mit einem GnRH-Analogon bzw. einer Orchiektomie durchgeführt werden.
KontrollenLeberwerte, Kalium (Spiegel sollte über 4,0 mmol/l gehalten werden), Symptome einer Herzinsuffizienz.
Bicalutamid
PräparateCasodex®, Filmtabletten à 50 mg.Bicalutamid
IndikationenFortgeschrittenes Prostatakarzinom, zusammen mit Maßnahmen zur Suppression des Plasmatestosteronspiegels auf Kastrationsniveau (max. Androgenblockade, MAB).
Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Anämie, selten Thrombozytopenie.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, erhöhte Transaminasenwerte, Hepatomegalie. Sehr selten Erbrechen.

  • Haut: Pruritus, Dermatose (Rash, makulopapulöser Ausschlag), Alopezie.

  • Stoffwechsel: Gewichtszunahme, Diabetes mellitus, Hirsutismus.

  • Herz/Gefäße: Angina pectoris, Arrhythmien, Herzinsuffizienz, PR- und QT-Zeit-Verlängerung, unspezifische EKG-Veränderungen (sehr selten).

  • Lunge: interstitielle Lungenerkrankung, Dyspnoe.

  • Niere: Ödeme.

  • Nervensystem: Asthenie, Schwindel, Schläfrigkeit,

  • Andere: Spannungsgefühl der Brust und Gynäkomastie, Hitzewallungen, verminderte Libido, Potenzstörungen, Schwitzen, Beckenschmerzen, Schüttelfrost, Überempfindlichkeitsreaktionen (Quincke-Ödem, Urtikaria).

Wechselwirkungen
  • Cytochrom-P450-abhängige Metabolisierung (z. B. Cimetidin und Ketoconazol) erhöhen die Plasmakonzentration von Bicalutamid.

  • Beeinflussung der Plasmakonzentration von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, z. B. Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Ciclosporin, Antikoagulanzien vom Kumarintyp.

Dosierung50 mg/d. Die Therapie sollte gleichzeitig mit einem GnRH-Analogon bzw. einer Orchiektomie begonnen werden.
Cyproteron
PräparateAndrocur®, Virilit®, Cyproteronacetat-GRY®, Tbl. à 50 mg; Androcur®-Depot, Amp. à 300 mg. Cyproteron
IndikationenPalliative Therapie des Prostatakarzinoms.
Nebenwirkungen
  • Gastrointestinales System: dosisabhängig lebertoxisch (Ikterus, Hepatitis, Leberversagen).

  • Haut: Hautausschläge und Überempfindlichkeitsreaktionen.

  • Stoffwechsel: initial katabole Wirkung, vereinzelt Blutzuckerspiegelerhöhung bei Diabetikern.

  • Herz/Gefäße: äußerst selten thromboembolische Ereignisse.

  • Lunge: Hustenreiz, Hustenanfälle, Dyspnoe.

  • Nervensystem: Unruhezustände, depressive Verstimmung, Müdigkeit, Antriebsminderung.

  • Andere: Körpergewichtsschwankungen, berührungsempfindliche Gynäkomastie, Spermatogenesehemmung. Bei Langzeitbehandlung von Männern sehr selten Osteoporose.

Dosierung
  • Tabletten: 2–3 × 2 Tbl./d. Prophylaxe des initialen Anstiegs der Spiegel männlicher Sexualhormone bei GnRH-Agonisten-Therapie: für 5–7 Tage 2 × 2 Tbl./d, danach für 3–4 Wo. 2 × 2 Tbl./d zusammen mit einem LH-RH-Agonisten. Hitzewallungen bei Therapie mit GnRH-Analoga oder nach Orchiektomie: 1–6 Tbl./d.

  • Depotpräparat: 1 Amp. alle 14 Tage i. m.; ohne Orchiektomie: 1 Amp./Wo. i. m.

Enzalutamid
PräparateXtandi®, Kps. à 40 mg.Enzalutamid
IndikationenMetastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom bei Progress/Refraktärität unter/oder nach Docetaxel-Therapie.
Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Neutropenie, Leukozytopenie.

  • Haut: trockene Haut, Juckreiz.

  • Nervensystem: Kopfschmerzen, Halluzinationen, Angst, Krampfanfälle, kognitive Störungen.

  • Andere: Hitzewallungen.

Dosierung4 Tbl./d.
Flutamid
PräparateFlutamidProstica®, Fugerel®, Flutexin®, Flutamid WÖRWAG®, Flutamid von ct®, Flutamid STADA®, Flutamid Sandoz®, Flutamid-ratiopharm®, Flutamid Kanoldt®, Flutamid AL®, Flutamid acis®, Flutamid-1A-Pharma®, Fluta-GRY®, FLUTA-cell®, Flumid®, Apimid®, Tbl. à 250 mg.
IndikationenFortgeschrittenes Prostatakarzinom, initial kombiniert mit LH-RH-Analogon oder Orchiektomie (komplette Androgenblockade).
Nebenwirkungen
  • Knochenmark: hämolytische Anämie, megalozytäre Anämie, Methämoglobinämie, Sulfhämoglobinämie, Leuko-, Thrombozytopenie.

  • Gastrointestinales System: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Appetitzunahme, ulkusähnliche Schmerzen, Reflux, Obstipation, transiente Leberfunktionsstörungen und Hepatitis, Ikterus, hepatische Enzephalopathie, selten Leberzellnekrose (insbes. bei Pat. mit Lebermetastasen).

  • Haut: Flush, Änderung des Behaarungstypus, Alopezie, Herpes zoster, Pruritus, Ekchymose, lupusähnliches Syndrom. Fotosensibilitätsreaktionen mit Erythemen, Ulzerationen, Blasenbildung, epidermaler Nekrolyse.

  • Herz/Gefäße: insgesamt selten Auftreten von NW; kardiovaskuläre Störungen, Hypertonie, Ödeme, Lymphödeme, thromboembolische Ereignisse.

  • Lunge: Lungensymptome (z. B. Dyspnoe), sehr selten unter Kombinationstherapie mit LH-RH-Agonisten.

  • Niere: selten Erhöhung der Serumkreatininwerte, bernsteinfarbene und grünlich-gelbe Verfärbung des Urins.

  • Nervensystem: Schlaflosigkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Schwäche, Unwohlsein, Benommenheit, Verwirrtheit, Depression, Schläfrigkeit, Angst, Nervosität, Visusverschlechterung.

  • Andere: Muskelkrämpfe, Gynäkomastie, Brustschmerzen, Galaktorrhö, v. a. unter Monotherapie → Kombinationstherapie mit LH-RH-Agonisten vermindert NW. Anstieg des Serumspiegels von Testosteron (initial unter Monotherapie), Hitzewallungen, sekundäre Malignome (Einzelfälle), Impotenz (häufig unter Kombinationstherapie mit LH-RH-Agonisten).

WechselwirkungenWirkung oraler Antikoagulanzien verstärkt.
Dosierung3 × 1 Tbl./d.

Selektive Östrogenrezeptordestabilisatoren (SERD)

Fulvestrant
PräparateFaslodex®, Injektionslösung à 250 mg.Östrogenrezeptor-Destabilisatoren, selektive siehe SERDFulvestrantAntiöstrogeneSERD
IndikationenMammakarzinom: postmenopausal, östrogenrezeptorpositiv, lokal fortgeschritten oder metastasiert, Rezidiv während oder nach adjuvanter Antiöstrogentherapie oder bei Progression unter Antiöstrogentherapie.
Nebenwirkungen
  • Gastrointestinales System: häufig Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Anorexie.

  • Haut: Dermatitis, lokale Reaktion an der Injektionsstelle.

  • Herz/Gefäße: venöse Thromboembolien.

  • Niere: Harnwegsinfekte.

  • Nervensystem: Kopfschmerzen, Asthenie.

  • Andere: sehr häufig Hitzewallungen, Rückenschmerzen, vaginale Blutungen, vaginale Kandidose, Leukorrhö.

DosierungMonatlich 500 mg i. m. (2 Wo. nach Anfangsdosis zusätzliche Dosis applizieren).

Aromataseinhibitoren

Anastrozol
PräparateArimidex®, Tbl. à 1 mg (Generika verfügbar).AromataseinhibitorenAnastrozol
Indikationen
  • Fortgeschrittenes bzw. metastasiertes Mammakarzinom: postmenopausal, hormonrezeptornegativ oder vorheriges Ansprechen auf antihormonelle Therapie.

  • Adjuvante Behandlung des Mammakarzinoms in der Postmenopause.

Nebenwirkungen
  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, erhöhte Werte der γ-GT und der AP.

  • Haut: Alopezie, Dermatitis, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, allergische Reaktionen (Angioödem, Urtikaria, Anaphylaxie).

  • Stoffwechsel: Anorexie, Hypercholesterinämie, Osteoporose.

  • Nervensystem: Asthenie, Kopfschmerzen, Somnolenz.

  • Andere: sehr häufig Hitzewallungen, Gelenkschmerzen/-steifheit, trockene Scheidenschleimhäute, Vaginalblutungen.

Dosierung1 × 1 Tbl./d, bei adjuvanter Therapie über 5 J.
KontrollenBei Osteoporose oder erhöhtem Osteoporoserisiko regelmäßige Bestimmung der Knochendichte → ggf. Behandlung oder Prophylaxe der Osteoporose.
Wechselwirkungen
  • Östrogenhaltige Arzneimittel: Verminderung der Wirkung von Anastrozol.

  • Tamoxifen nicht zusammen mit Anastrozol anwenden (partielle Östrogenaktivität).

Exemestan
PräparateAromasin®, Tbl. à 25 mg (Generika verfügbar).Exemestan
Indikationen
  • Adjuvante Chemotherapie in der Postmenopause nach 2–3 J. Tamoxifen-Therapie,

  • fortgeschrittenes Mammakarzinom in natürlicher oder induzierter Postmenopause nach Progression unter Antiöstrogenbehandlung.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Leuko-, Thrombozyzopenie.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Obstipation, Dyspepsie, erhöhte Werte der Leberenzyme und der AP.

  • Haut: verstärktes Schwitzen, Hautausschlag, Haarausfall.

  • Nervensystem: Depression, Schlaflosigkeit, Benommenheit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit.

  • Andere: Hitzewallungen, Schmerzen, Beinödeme.

Dosierung1 × 1 Tbl./d.
Wechselwirkungen
  • Induktoren von CYP3A4 (z. B. Rifampicin): evtl. Verstärkung des Exemestan-Abbaus.

  • Östrogenhaltige Arzneimittel: Wirkungsverminderung von Exemestan (nicht in klinischen Studien geklärt).

Letrozol
PräparateFemara®, Tbl. à 2,5 mg (Generika verfügbar).Letrozol
Indikationen
  • Erstlinientherapie (bzw. nach Versagen einer antihormonellen Therapie) des hormonabhängigen fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen,

  • adjuvante sowie erweiterte antihormonelle Therapie des postmenopausalen, hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms nach 5-jähriger Tamoxifen-Therapie für weitere 5 J.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Leukozytopenie.

  • Gastrointestinales System: Appetitlosigkeit sowie erhöhter Appetit, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Diarrhö, Gewichtszunahme, abdominale Schmerzen, Stomatitis, Mundtrockenheit, Erhöhung der Werte der Aminotransferasen.

  • Haut: Alopezie, Schweißausbrüche, Dermatitis, Pruritus, trockene Haut, Urtikaria.

  • Stoffwechsel: Hypercholesterinämie.

  • Herz/Gefäße: Palpitationen, Tachykardie, Thrombophlebitis, Hypertonie. Selten LAE, arterielle Thrombose, Hirninfarkt.

  • Lunge: Atemnot.

  • Niere: Harnwegsinfekte, Pollakisurie.

  • Nervensystem: Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Depression, Angststörungen, Reizbarkeit, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Gedächtnisstörungen, Parästhesien, Geschmacksstörungen, Katarakt.

  • Andere: sehr häufig Hitzewallungen. Schmerzen des Bewegungsapparats, periphere und generalisierte Ödeme, Tumorschmerzen, Vaginalblutung, Ausfluss, trockene Vagina, Brustschmerzen, Fieber, trockene Schleimhäute.

Dosierung1 × 1 Tbl./d.

Die alleinige Anwendung von Aromatasehemmern beim Mammakarzinom ist nur in der Postmenopause sinnvoll → bei Unklarheit ggf. Hormonstatus erheben.

Gestagene

Medroxyprogesteronacetat
PräparateMedroxyprogesteronacetatGestageneClinovir®, Tbl. à 100/250/500 mg; Farlutal®, Tbl. à 100/200/250/500 mg; MPA HEXAL®, Tbl. à 250/500 mg; MPA-beta®, Tbl. à 500 mg; Farlutal®, Suspension ad injectionem und zum Trinken à 500/1.000 mg.
IndikationenMammakarzinom, Endometriumkarzinom.
Dosierung
  • Per os:

    • Mammakarzinom: 400–1.200 mg.

    • Endometriumkarzinom: 200–600 mg.

  • Intramuskulär:

    • Mammakarzinom: 5 × 500 mg über 4 Wo., dann 2 × 500 mg/Wo.

    • Endometriumkarzinom: 1 × 1.000 mg/Wo.

Megestrolacetat
PräparateMegestrolacetatMegestat®, Tbl. à 40/160 mg.
IndikationenMammakarzinom, Endometriumkarzinom.
Dosierung
  • Mammakarzinom: 160 mg/d.

  • Endometriumkarzinom: 40–320 mg/d.

Nebenwirkungen der Substanzklasse
  • Blut: erhöhte Spiegel der Gerinnungsfaktoren.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, cholestatischer Ikterus, Cholestase, Leberfunktionsstörungen.

  • Haut: Hirsutismus, Akne, selten allergische Hautreaktionen.

  • Stoffwechsel: übermäßige Gewichtszunahme, Ödeme, Flüssigkeitsretention, verminderte Glukosetoleranz, erhöhte Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegel, verringerte Spiegel von Triglyzeriden, VLDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A.

  • Herz/Gefäße: Phlebitiden, Hypertonie. Thromboembolische Ereignisse: Lungenembolie, Apoplexie, tiefe Beinvenenthrombose, TIA. Erhöhtes Risiko für Myokardinfarkte.

  • Nervensystem: Müdigkeit, Erstmanifestation migräneartiger Kopfschmerzen, depressive Verstimmungen, sensorische Ausfälle, Nervosität, akute Sehstörungen, Hörstörungen.

  • Andere: prämenstruelle Spannungen, Dysmenorrhö, Zwischenblutungen, vaginale Blutungen, Galaktorrhö, Mastopathie (gelegentlich), Virilisierungserscheinungen.

Beendigung der Behandlung mit Gestagenderivaten bei thromboembolischen Komplikationen, Netzhautschädigungen, nicht beherrschbarer Hypertonie, Blutzuckerspiegelentgleisungen und neu aufgetretener Migräne.

GnRH-Analoga

Buserelin
PräparateGnRH-AnalogaBuserelinProfact® pro injectione, s. c. Injektionslösung; Profact® nasal, Nasalspray.
IndikationenFortgeschrittenes hormonempfindliches Prostatakarzinom.
Dosierung
  • Einleitung der Therapie mit Profact® pro injectione über 7 Tage (3 × 0,5 ml/d s. c.).

  • Ab 8. Behandlungstag auf intranasale Gabe umstellen: 6 ×/d je 1 Sprühstoß in jedes Nasenloch.

  • Profact® Depot, 2-/3-Monats-Implantat, s. c.-Fertigspritze. Dosierung 2-/3-monatlich (je nach Präparat) s. c. unter die Bauchhaut injizieren.

Goserelin
Präparate
  • Zoladex®-GYN, Fertigspritze.

    • GoserelinIndikationen: Mammakarzinom (prä- und perimenopausale Frauen) mit Indikation zur endokrinen Therapie.

    • Dosierung: 1 ×/Mon. s. c. injizieren.

  • Zoladex® 3,6 mg, Fertigspritze.

    • Indikationen: Mammakarzinom (prä- und perimenopausale Frauen) und fortgeschrittenes Prostatakarzinom mit Indikation zur endokrinen Therapie.

    • Dosierung: 1 ×/Mon. s. c. injizieren.

  • Zoladex® 10,8 mg, Fertigspritze.

    • Indikationen: fortgeschrittenes Prostatakarzinom mit Indikation zur endokrinen Therapie.

    • Dosierung: alle 3 Mon. einmal s. c. injizieren.

Histrelin
PräparateHistrelinVantas® 50 mg Implantat.
IndikationenMetastasiertes Prostatakarzinom.
Dosierung1 ×/J. s. c. Implantation (Freisetzung von ca. 50 µg/d).
Leuprorelin
Präparate
  • LeuprorelinEnantone®-Gyn, Monatsdepot à 3,75 mg.

    • Indikationen: Mammakarzinom (prä- und perimenopausale Frauen) mit Indikation zur endokrinen Therapie.

    • Dosierung: 1 ×/Monat s. c.

  • Enantone®, Monatsdepot à 3,75 mg.

    • Indikationen: fortgeschrittenes hormonabhängiges Prostatakarzinom, Prüfung der Hormonempfindlichkeit eines Prostatakarzinoms.

    • Dosierung: 1 ×/Monat s. c.

  • ELIGARD®, Amp. à 7,5/22,5 mg.

    • Indikationen: fortgeschrittenes hormonabhängiges Prostatakarzinom.

    • Dosierung: 7,5 mg/Monat s. c. oder 22,5 mg alle 3 Mon. s. c.

  • Trenantone®, Zweikammerspritze à 11,25 mg.

    • Indikationen: fortgeschrittenes hormonabhängiges Prostatakarzinom, Prüfung der Hormonempfindlichkeit eines Prostatakarzinoms, Mammakarzinom (prä- und perimenopausale Frauen) mit Indikation zur endokrinen Therapie.

    • Dosierung: 1 Spritze alle 3 Mon. s. c.

Triptorelin
Präparate
  • TriptorelinDecapeptyl®, Injektionslösung à 0,1/0,5 mg; Decapeptyl® Depot, Retardmikrokapseln und Suspensionsmittel.

    • Indikationen: fortgeschrittenes hormonabhängiges Prostatakarzinom, zur differenzialdiagnostischen Abklärung der Hormonabhängigkeit eines Prostatakarzinoms.

    • Dosierung: während der ersten 7 Behandlungstage 0,5 mg/d s. c., dann 0,1 mg/d s. c. oder Depotpräparat alle 4 Wo.

  • Pamorelin®, Amp. à 3,75 mg; Pamorelin® LA; Amp. à 11,25 mg.

    • Indikationen: hormonrezeptorpositives Prostatakarzinom.

    • Dosierung: 3,75 mg i. m. alle 4 Wo. oder 11,25 mg alle 12 Wo.

Nebenwirkungen der Substanzklasse
  • Knochenmark: selten Zytopenien.

  • Stoffwechsel: Osteoporose.

  • Herz/Gefäße: Blutdruckschwankungen.

  • Nervensystem: Schlafstörungen, Parästhesien.

  • Andere: Libidoverlust, transiente Androgenspiegelerhöhung (Knochenschmerzen, Harnabflussbehinderungen, Nierenstau, Muskelschwäche in den Beinen, Lymphödem), Hitzewallungen, Hodenatrophie, Gynäkomastie, Impotenz.

Bei Pat. mit Prostatakarzinom wird ab ca. 5 Tage vor Behandlungsbeginn sowie über 3–4 Wo. parallel zur Behandlung mit GnRH-Analoga die Gabe eines Antiandrogens empfohlen. Bei Metastasen, z. B. der Wirbelsäule, ist eine antiandrogene Zusatztherapie unerlässlich, um Komplikationen bis hin zur spinalen Kompression mit Paralysen durch eine vorübergehende Aktivierung des Tumors und seiner Metastasen zu Behandlungsbeginn zu verhindern.

GnRH-Antagonisten

Degarelix
PräparateGnRH-AntagonistenDegarelixFirmagon®, Amp. à 80/120 mg.
IndikationenFortgeschrittenes hormonabhängiges Prostatakarzinom.
Nebenwirkungen
  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, cholestatischer Ikterus, Cholestase.

  • Haut: Akne, selten allergische Hautreaktionen, Pruritus.

  • Stoffwechsel: übermäßige Gewichtszunahme, Ödeme, Flüssigkeitsretention, Beeinträchtigung der Glukosetoleranz, Veränderung des Lipoproteinprofils, Osteoporose.

  • Herz/Gefäße: QT-Zeit-Verlängerung, Hypertonie.

  • Nervensystem: Kopfschmerzen, Depression, Libidoverlust.

  • Andere: Gynäkomastie, testikuläre Atrophie, erektile Dysfunktion.

DosierungInitiale Dosis 240 mg (2 × 120 mg) s. c., monatlich 80 mg s. c.

Keine Induktion eines Testosteronanstiegs → zusätzliche Gabe eines Antiandrogens zu Beginn der Therapie nicht erforderlich.

Selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM)

Tamoxifen
PräparateSERMÖstrogenrezeptormodulatoren, selektive siehe SERMTamoxifenNolvadex®, Jenoxifen®, Kessar®, Mandofen®, Nourytam®, Tamokadin®, Tamox 1 A Pharma®, Tamox AbZ®, Tamox-GRY®, Tamoxifen cell pharm®, Tamoxifen HEXAL®, tamoxifen von ct®, Tamoxifen AL®, Tamoxifen beta®, Tamoxifen NC®, Tamoxifen-ratiopharm®, Tamoximerck®, Tamoxistad®, Tamox-TEVA®, Tbl. à 10/20/30/40 mg.
IndikationenAdjuvante und palliative Therapie des Mammakarzinoms.
Nebenwirkungen
  • Knochenmark: transiente Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Leberenzymwerterhöhung, Steatosis hepatis, Cholestase, Hepatitis, Ikterus.

  • Haut: häufig Alopezie. Erytheme. Ssehr selten Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder bullöser Pemphigus.

  • Stoffwechsel: Hyperkalzämie (Patientinnen mit Knochenmetastasen, insbes. zu Therapiebeginn), Triglyzeridspiegelanstieg. Sehr selten schwere Hypertriglyzeridämien, z. T. mit Pankreatitis.

  • Herz/Gefäße: häufig Thrombosen und Embolien. Häufigkeit bei gleichzeitiger Chemotherapie erhöht.

  • Lunge: sehr selten interstitielle Pneumonitis.

  • Niere: Flüssigkeitsretention.

  • Nervensystem: Benommenheit, Kopfschmerzen, Katarakte, Korneatrübungen, Retinopathien, teilweise reversibel.

  • !

    Erhöhtes Risiko für Katarakte bei verlängerter Tamoxifen-Einnahme.

  • Andere: häufig Knochenschmerzen und Schmerzen im Bereich des erkrankten Gewebes. Sehr häufig Fluor vaginalis, Pruritus vulvae. Vaginale Blutungen, Myome des Uterus und Ovarialzysten, Zyklusveränderungen bis hin zur völligen Unterdrückung der Menstruation. Proliferative Endometriumveränderungen: Endometriumhyperplasie, -polypen, -malignome. Sehr oft Hitzewallungen.

  • !

    Eine längere Tamoxifen-Therapie führt zur Erhöhung des Endometriumkarzinomrisikos um das 2- bis 4-Fache.

Dosierung20–40 mg/d.
Wechselwirkungen
  • Wirkungsverminderung von Hormonpräparaten, insbesondere von Östrogenen,

  • Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Kumarintyp,

  • Inhibition der Oxidasen des Cytochrom-P450-Systems.

Kontrollen
  • Kalziumspiegel,

  • BB,

  • Leberfunktionsparameter,

  • vor Behandlungsbeginn sowie mind. einmal jährlich gynäkologische Untersuchung.

Erhöhtes Risiko für das Auftreten von Endometriummalignomen unter Tamoxifen-Therapie → vaginale Blutungen in der Postmenopause und irreguläre Blutungen in der Prämenopause umgehend abklären. Jährliche Untersuchungen im Hinblick auf Endometriumveränderungen, v. a. in der adjuvanten Therapiesituation.

Bei unter der Behandlung mit Tamoxifen auftretenden Veränderungen der Sehkraft muss dringend eine augenärztliche Untersuchung erfolgen, da sich manche im Frühstadium erkannte Veränderungen nach dem Absetzen der Therapie zurückbilden.

Toremifen
PräparateToremifenFareston®, Tbl. à 60 mg.
IndikationenErstlinientherapie des hormonabhängigen metastasierenden Mammakarzinoms bei postmenopausalen Patientinnen.
Nebenwirkungen
  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Obstipation, Transaminasenwerterhöhung, Ikterus.

  • Haut: Hautausschlag, Juckreiz, sehr selten Alopezie. Transiente Korneatrübung.

  • Herz/Gefäße: thromboembolische Erkrankungen.

  • Lunge: Dyspnoe.

  • Nervensystem: Müdigkeit, Schwindel, Depression, Kopfschmerz, Schlaflosigkeit, Vertigo.

  • Andere: Hitzewallungen, Schwitzen, uterine Blutung, Fluor vaginalis, Leukorrhö, Ödeme, Endometriumhypertrophie, Gewichtszunahme, Endometriumpolypen. Sehr selten Endometriumhyperplasie, Endometriumkarzinom.

Dosierung60 mg/d.
KontrollenVor Behandlungsbeginn sowie einmal jährlich gynäkologische Untersuchung.
Wechselwirkungen
  • Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin etc.: verminderte Toremifen-Wirkung.

  • Kumarine: verlängerte Blutungszeit.

  • CYP3A4–6-Inhibitoren wie Ketoconazol, Erythromycin etc.: Wirkungsverstärkung von Toremifen.

Zytokine: Substanzklassen und Wirkmechanismen

Bei ZytokineZytokinen handelt es sich um interzellulär wirkende Mediatorsubstanzen, die von Zellen mesenchymalen Ursprungs sowie Immunzellen synthetisiert werden und die Immunantwort, zelluläre Proliferation und Differenzierung beeinflussen.
Unterschieden werden (Tab. 1.11)
  • Interferone,

  • Interleukine,

  • Tumornekrosefaktoren, Lymphotoxine,

  • hämatopoetische Wachstumsfaktoren (1.10).

Profile klinisch eingesetzter Zytokine

Aufgeführt sind Substanzen, die in Deutschland eine Zulassung im Rahmen einer onkologischen Therapieindikation haben.

Interferon-α

WirkmechanismusInterferon-αAntiproliferative, antivirale und antiparasitäre Wirkung durch
  • Modulation der B-Zell-Funktion,

  • Aktivierung des Monozyten-Makrophagen-Systems,

  • Aktivierung zytotoxischer T-Zellen, TH1-Zellen, TSupp-Zellen,

  • Beeinflussung der Expression verschiedener Oberflächenantigene.

Interferon-α2a
SynonymIFN-α2a.
PräparateRoferon®-A, Fertigspritzen à 3/4,5/6/9/18 Mio. IE; Roferon®-A, Patronen à 18 Mio. IE. Interferon-α2a
IndikationenHaarzellleukämie, Kaposi-Sarkom bei AIDS (CD4-Zell-Zahl > 250/µl), Philadelphia-Chromosom-positive CML in chron. Phase, kutanes T-Zell-Lymphom, follikuläres NHL, fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom, malignes Melanom im AJCC-Stadium II als adjuvante Therapie. Außerdem: Hepatitis B und C.
PharmakokinetikPlasma-HWZ von ca. 4–8 h, renale Elimination.
Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie.

  • Gastrointestinales System: Stomatitis, Appetitlosigkeit, Transaminasenaktivitätserhöhung, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, Hepatitis, Magen-Darm-Blutungen, Wiederauftreten gastrischer Ulzera, Erhöhung der Werte von Amylase/Lipase.

  • Haut: Exantheme, Pruritus, Herpes labialis, Alopezie, Hauttrockenheit, Schwitzen.

  • Stoffwechsel: Hypokalzämie, Hyperglykämie, Hyper- und Hypothyreose.

  • Herz/Gefäße: Arrhythmie, Palpitationen, Tachykardie, Herzinsuffizienz, Hypo-/Hypertonie, Myokardinfarkt, Herzstillstand.

  • Lunge: Lungenödem, Pneumonitis.

  • Niere: erhöhte Harnstoff- und Kreatininwerte, Proteinurie, Nephritis/nephrotisches Syndrom, akutes Nierenversagen.

  • Nervensystem: Suizidgefährdung! Parästhesien, Hyposensibilität, Tremor, Depressionen, Verwirrtheit, Benommenheit, Somnolenz, Koma, zerebrale Anfälle, Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen, Sehstörungen.

  • Andere: Muskel- und Gelenkschmerzen, Fieber, Schwitzen, Schüttelfrost, Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Muskel-, Kopf- und Gelenkschmerzen, AK-Bildung, Ödeme, Zyanose, Lupus erythematodes, transiente Impotenz.

KontraindikationenHerzkrankheiten, Erkrankungen des ZNS (z. B. zerebrale Anfallsleiden), schwere Leberfunktionsstörungen, Niereninsuffizienz, schwere Knochenmarkschäden, Kinder bis 3 J., chron. Hepatitis mit fortgeschrittener dekompensierter Lebererkrankung, immunsuppressive Therapie, Therapie mit Proteaseinhibitoren.
DosierungJe nach Indikation:
  • Haarzellleukämie: Therapiebeginn mit 3 Mio. IE/d s. c. oder i. m. über 16–24 Wo.; Erhaltungsdosis: 3 × 3 Mio. IE/Wo. s. c. oder i. m.

  • Kaposi-Sarkom: Therapiebeginn mit 3 Mio. IE/d, Dosissteigerung auf 18–36 Mio. IE/d. s. c. oder i. m. über 10–12 Wo.; Erhaltungsdosis: 3 ×/Wo. die höchste für den Pat. tolerable Dosis (36 Mio. IE nicht überschreiten!).

  • CML: Therapiebeginn: Tag 3 Mio. IE/d Tage 1–3, 6 Mio. IE/d Tage 4–6, 9 Mio. IE/d Tage 7–84, jeweils s. c. oder i. m.; Erhaltungsdosis: 9 Mio. IE/d bis 3 × 9 Mio. IE/Wo.

  • Kutanes T-Zell-Lymphom: Therapiebeginn: 3 Mio. IE/d Tage 1–3, 9 Mio. IE/d Tage 4–6, 18 Mio. IE/d Tage 7–84, jeweils s. c. oder i. m.; Erhaltungsdosis: 3 ×/Wo. die höchste für den Pat. tolerable Dosis (18 Mio. IE nicht überschreiten!).

  • Follikuläres NHL: In der Regel simultan mit konventionellem Chemotherapieschema verabreichen: 6 Mio. IE/m2 KOF s. c. oder i. m. an den Tagen 22–26 (Therapiezyklusdauer von 28 Tagen).

  • Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom: 3 × 3 Mio. IE/Wo. in Woche 1; 3 × 9 Mio. IE/Wo. in Woche 2; ab 3. Woche 3 × 18 Mio. IE/Wo. (simultan dazu Vinblastin 0,1 mg/kg KG i. v. alle 3 Wo.).

  • Malignes Melanom: 3 × 3 Mio. IE/Wo. s. c. oder i. m. über 18 Mon.

  • Chron. Hepatitis B, chron. Hepatitis C: siehe Fachinformation.

  • Supportivtherapie: Paracetamol 500 mg 30 min vor Therapiebeginn, v. a. bei hoch dosierter Therapie.

Wechselwirkungen
  • Interferenz mit zentral wirksamen Arzneimitteln,

  • Verringerung der Theophyllin-Clearance,

  • Erhöhung von Neuro-, Hämato- und Kardiotoxizität anderer Arzneimittel.

KontrollenBB, Leber- und Nierenfunktion, Schilddrüsenfunktion, Blutzuckerspiegel, engmaschige klinische Überwachung bei hoch dosierter Therapie, Rö-Thorax bei pulmonalen Beschwerden.
Interferon-α2b
SynonymeIFN-α2b. Interferon-α2b
PräparateIntronA®, Amp. à 18/25 Mio. IE; IntronA®, Mehrfachdosierungs-Pen à 18/30/60 Mio. IE.
IndikationenHaarzellleukämie, CML, multiples Myelom, follikuläre Lymphome, metastasiertes Karzinoid, adjuvante Therapie des malignen Melanoms, ALL, Morbus Hodgkin, NHL, SCLC, Neuroblastom, Wilms-Tumoren, Mammakarzinom, Hepatitis B und C.
PharmakokinetikPlasma-HWZ ca. 2–3 h, renale Elimination.
Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Thrombo-, Leukozytopenie, Lymphopenie, idiopathische/thrombotische thrombozytopenische Purpura, aplastische Anämie.

  • Gastrointestinales System: Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Pharyngitis, Hepatomegalie, Dyspepsie, Stomatitis, Obstipation, Gingivitis, Glossitis, Pankreatitis, mitunter ausgeprägte Hepatotoxizität.

  • Haut: Alopezie, Pruritus, Hauttrockenheit, Hautrötung, Ekzem, Verschlechterung oder Ausbruch einer Psoriasis, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse. Konjunktivitis, Schmerzen an den Augen, Netzhautblutungen, Cotton-wool-Herde, Verschluss der Netzhautarterien oder -venen,

  • Stoffwechsel: Schilddrüsenfunktionsstörungen, Hyperurikämie, Hypokalzämie, Verschlechterung eines Diabetes, Hyperglykämie, Hypertriglyzeridämie.

  • Herz/Gefäße: Hypertonie, Hypotonie, Palpitation, Tachykardie, kardiale Ischämie und Myokardinfarkt, periphere Ischämie.

  • Lunge: Husten, Dyspnoe, Bronchitis, Pneumonitis.

  • Niere: Pollakisurie, nephrotisches Syndrom, Niereninsuffizienz, Nierenversagen.

  • Nervensystem: Kopfschmerzen, Asthenie, Depression, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Angst, Konzentrationsschwäche, Gefühlsschwankungen, Schwindel, Verwirrtheit, Parästhesien, Tremor, Migräne, Hypoästhesien, Tinnitus, Agitiertheit, Nervosität, Schlafstörungen, Somnolenz, Geschmacksveränderungen, verschwommenes Sehen, Sehstörungen, Suizidalität, Visus- oder Gesichtsfeldverlust, Optikusneuritis, Papillenödem; Neuropathien, Krampfanfälle, Hörstörungen, aggressives Verhalten, Psychosen, Halluzinationen.

  • Andere: grippeartige Symptome, Gewichtsabnahme, Myalgien, Arthralgien, Virusinfektionen, verstärktes Durstgefühl, Arthritis, verminderte Libido, Menstruationsstörungen, Vaginalstörungen, Lymphadenopathie, Gesichtsödem, Zahnfleischbluten, Verschlimmerung oder Entstehung einer Sarkoidose, Beinkrämpfe, Rückenschmerzen. Rhabdomyolyse (mitunter schwerwiegend).

KontraindikationenHerzkrankheiten, Erkrankungen des ZNS, schwere Leberfunktionsstörungen, Niereninsuffizienz, schwere psychische Begleiterkrankungen, Autoimmunerkrankungen in der Anamnese, Immunsuppression nach Transplantation, nicht beherrschbare, bereits bestehende Schilddrüsenerkrankungen.
DosierungJe nach Indikation:
  • Haarzellleukämie: 3 × 2 Mio. IE/m2 KOF/Wo. s. c.

  • CML: 4–5 Mio. IE/m2 KOF/d s. c.

  • Multiples Myelom (Erhaltungstherapie): 3 × 3 Mio. IE/m2 KOF/Wo. s. c.

  • Follikuläre Lymphome: zusätzlich zur Chemotherapie 3 × 5 Mio. IE/Wo. s. c. über 18 Monate.

  • Karzinoid: 3 × 3–9 Mio. IE/Wo. s. c. (bis zur täglichen Gabe bei fortgeschrittener Erkrankung).

  • Malignes Melanom: Induktion mit 20 Mio. IE/m2 KOF/d über 20 min i. v. für 5 Tage in der Woche über 4 Wo.; Erhaltungstherapie: 3 × 10 Mio. IE/m2 KOF/Wo. s. c. über 48 Wo.

  • Chron. Hepatitis B, chron. Hepatitis C: siehe Fachinformation.

  • Supportivtherapie: Paracetamol 500 mg 30 min vor Therapiebeginn, v. a. bei hoch dosierter Therapie.

Wechselwirkungen
  • Betäubungsmittel, Schlafmittel, Sedativa, myelosuppressive Substanzen, Arzneimittel mit oxidativem Metabolismus (z. B. Xanthinderivate Theophyllin und Aminophyllin), Shosaikoto (chinesische Arzneipflanze).

  • Erhöhtes Toxizitätsrisiko durch andere Chemotherapeutika (z. B. Ara-C; Cyclophosphamid, 1.3.24; Doxorubicin, 1.3.33).

Kontrollen
  • Siehe Interferon-α2a.

  • Bei ophthalmologischen Veränderungen umgehend augenärztliche Untersuchung (regelmäßig bei Pat. mit erhöhtem Retinopathierisiko, z. B. Pat. mit Diabetes mellitus oder Hypertonie).

Wirkungsverlust durch Bildung von Antikörpern gegen Interferon möglich → ggf. auf anderen Interferonsubtyp umstellen.

Gefahr der Entwicklung schwerer Depressionen oder Psychosen bis hin zum Suizid!

Interleukin-2

Aldesleukin
SynonymeIL-2.Interleukin-2Aldesleukin
PräparateProleukin® S, Amp. à 18 × 106 IE.
IndikationenMetastasiertes Nierenzellkarzinom.
PharmakodynamikSynthese in CD4-positiven T-Zellen, Aktivierung und Proliferation zytotoxischer T- und NK-Zellen, kostimulierende Wirkung auf Proliferation und Differenzierung von B-Zellen, Wirkung auf Freisetzung anderer Zytokine, Stimulation des Monozyten-Makrophagen-Systems.
Pharmakokinetik
  • Biphasische Plasmaelimination bei i. v. Gabe, HWZ 13 min und 85 min; monophasisch bei s. c. Gabe, HWZ von 5,2 h.

  • Renale Clearance.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Anämie, Lymphozytopenie, Eosinophilie (oft nach Behandlungsende „Rebound-Lymphozytose“), Thrombozytopenie, Hämorrhagie.

  • Gastrointestinales System: Mukositis, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Anorexie, Stomatitis, Obstipation, Cheilitis, gastrointestinale Blutungen, Pankreatitis, Gastritis, Ileus, Erhöhung der Werte von Transaminasen, AP, LDH und Bilirubin.

  • Haut: lokale Reaktion bis hin zur Nekrose an der Injektionsstelle, Erythem, exfoliative Dermatitis, Pruritus, Schwitzen, Konjunktivitis, Alopezie.

  • Stoffwechsel: Hypo- oder Hyperthyreose, Hyperglykämie, Hypo- oder Hyperkalzämie, Hyperkaliämie.

  • Herz/Gefäße: Hypotonie, Arrhythmie, zerebrovaskuläre Ischämien, Myokardischämie, Angina pectoris, Hypertonie, Tachykardie, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombophlebitis, Lungenembolie.

  • Lunge: Dyspnoe, Husten, Lungenödem, Pleuraergüsse, erhöhtes Risiko für Infektionen des Respirationstrakts, ARDS.

  • Niere: erhöhte Werte von Harnstoff und Kreatinin, Oligurie.

  • Nervensystem: Reizbarkeit, Agitiertheit, Angst, Verwirrtheitszustände, Schwindel, Somnolenz, Parästhesien, Neuropathien, depressive Verstimmung, Schlaflosigkeit, Krämpfe, Halluzination, Kopfschmerzen, Verlust des Geschmackssinns, TIA, Apoplexie.

  • Andere: Fieber, Schüttelfrost, Arthralgien, Schmerzen, Gewichtszu- und -abnahme, Ödeme („capillary leakage“), Myasthenie, Hypothermie, Dehydratation, Myalgien, allergische Reaktionen bis zur Anaphylaxie.

KontraindikationenSchwangerschaft, Stillzeit, kardiovaskuläre und pulmonale Vorerkrankungen, veränderte Bewusstseinslage, eingeschränkte Funktion von Leber oder Niere.
DosierungJe nach Applikationsform:
  • Intravenös (Proleukin®): 18 × 106 IE/m2 KOF/d als 24-h-Dauerinfusion über 5 Tage → Therapiepause für 2–6 Tage → erneut 5-tägige Therapie wie beschrieben → Therapiepause für 3 Wo.; Wiederholung dieses Zyklus.

  • Subkutan (Proleukin® S): 18 × 106 IE/d über 5 Tage → Therapiepause für 2 Tage → darauf folgende 3 Wo.: 18 × 106 IE an den Tagen 1 und 2 jeder Wo., 9 × 106 IE an den Tagen 3–5, Therapiepause an den Tagen 6 und 7 → Therapiepause für 1 Wo.; Wiederholung des 4-wöchigen Zyklus.

Wechselwirkungen
  • Erhöhung der Toxizität von IL-2.

  • Keine gleichzeitige Gabe von hepato-, nephro-, myelo-, kardio- oder auf das ZNS wirkenden Arzneimitteln.

  • Glukokortikosteroide: Herabsetzung der Wirksamkeit von Proleukin®.

  • Kontrastmittel: erneutes Erscheinungsbild der Toxizität („Recall-Phänomen“).

KontrollenHerz-Kreislauf-Monitoring, Nieren- und Leberfunktion, BB, Schilddrüsenwerte, Blutzuckerspiegel, Neurostatus.

Hämatopoetische Wachstumsfaktoren

Wachstumsfaktoren, hämatopoetischeDurch hämatopoetische Wachstumsfaktoren, insbes. durch Einsatz von leukozytenstimulierenden Faktoren, konnten in der Hämatologie und Onkologie durch die Ermöglichung von Hochdosistherapien mit autologer Stammzellrückgabe und dosiseskalierten Therapien weitreichende Fortschritte erreicht werden.
Die hohen Kosten der Medikamente, aber auch mögliche Langzeittoxizitäten, verlangen einen kritischen, möglichst evidenzbasierten Einsatz.

Granulo- und Monopoese stimulierende Substanzen

Indikationsstellung
SubstanzenMonopoese stimulierendeMonopoeseSubstanzenGranulopoese stimulierendeAufgrund von Studiendaten liegen derzeit folgende weitgehend gesicherte Indikationen zum Einsatz von G-CSF bzw. GM-CSF vor:
  • PrimärprophylaxePrimärprophylaxefebrile Neutropenie einer febrilen NeutropenieNeutropeniefebrile (Abb. 1.1):

    • bei Therapieprotokollen, die mit einer Rate an neutropenischem Fieber von ≥ 20 % einhergehen (z. B. R-CHOP21, DHAP, BEACOPP, PEI),

    • bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren, z. B. intensive Vortherapien, verminderte Knochanmarkreserve nach Radiotherapie,

    • bei Anwendung dosisdichter Therapie und daraus resultierender Verbesserung des Therapieeffekts (z. B. R-CHOP-14),

    • bei Pat. ≥ 65 J. mit Therapien in kurativer Intention zur Beibehaltung der Dosisdichte,

    • bei Pat. ≥ 70 J. bei moderatem Risiko einer febrilen Neutropenie (10–20 %).

  • Sekundärprophylaxe einer febrilen Neutropenie:

    • Nach Auftreten einer febrilen Neutropenie im Rahmen des zuvor durchgeführten Chemotherapiezyklus, falls zeitgerechte Gabe entscheidend.

    • Bei palliativen Therapieansätzen ohne gesicherten Nutzen einer zeitgerechten/dosisdichten Therapie ist eine Dosisreduktion vorzuziehen.

  • Einsatz nach dosisintensivierter bzw. myeloablativer Therapie:

    • Einsatz führt zur Verkürzung der Neutropeniedauer, Verminderung des Antibiotikaverbrauchs und der Infektionstage, Verkürzung der Hospitalisierung. Kein Einfluss auf die Mortalität.

    • Keine Empfehlung eines G-CSF-Einsatzes nach allogener KMT/PBSCT wegen vermutlich höherer GvHD-Rate.

  • Mobilisierung peripherer Blutstammzellen: Applikation von 5–10 µg/kg KG nach Chemotherapie (Vorteil: In-vivo-Purging) oder alleine (Steady-State-Mobilisierung).

Therapeutische Anwendung
  • Kein primärer Einsatz in der Zusatztherapie bei neutropenischem Fieber. Studien zeigen eine Verkürzung der Neutropeniedauer, jedoch nicht der Krankenhausverweildauer oder der infektassoziierten Letalität. Der Einsatz wird jedoch bei Vorliegen einer schweren Infektion (Pneumonie, Sepsis, invasive Pilzinfektion), langer Neutropeniedauer oder sehr schwerer Neutropenie empfohlen.

  • Die Gabe nach Konsolidierungstherapie bei AML wird empfohlen, im Rahmen der Induktionstherapie jedoch nur im Rahmen klinischer Studien.

  • Kurzfristige Gaben von G-CSF bei febrilen neutropenischen Pat. mit MDS.

  • Behandlung schwerer kongenitaler und erworbener idiopathischer Neutropenien mit Granulozytenwerten < 500/µl.

  • Akute Agranulozytosen: Einsatz nur bei schweren Fällen mit Fehlen der Vorstufen der Granulopoese im Knochenmark.

  • Keine Indikation besteht nach derzeitigen Konsensusempfehlungen für die afebrile Neutropenie.

Profile klinisch eingesetzter Substanzen
Pharmakodynamik
  • G-CSFG-CSF: im Bereich von 1–10 µg/kg KG dosisabhängige Erhöhung der Zahl der neutrophilen Granulozyten durch Stimulation der neutrophilen Vorläuferzellen. Vermehrte Migration von Neutrophilen aus dem Knochenmark in die Peripherie. Aktivierung reifer Granulozyten (Verstärkung der AK-abhängigen Zytotoxizität).

  • GM-CSFGM-CSF: zusätzlich Stimulation der Monopoese und Erhöhung der Zahl der eosinophilen Granulozyten.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Thrombozytopenie, Anämie.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Erhöhung der Werte von GOT, GPT, AP und LDH.

  • Haut: Alopezie, Vaskulitis der Haut, Sweet-Syndrom, Erythema nodosum und Pyoderma gangraenosum, Fälle von Lyell-Syndrom.

  • Herz/Gefäße: Hypotonie, Tachykardie.

  • Lunge: pulmonale Infiltrate (bis hin zum ARDS mit letalem Ausgang).

  • Nervensystem: Kopfschmerzen.

  • Andere: Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Fieber, lokale Reaktionen an der Einstichstelle, allergische Reaktionen bis zum anaphylaktischen Schock, Asthenie, Abdominalschmerz und allgemeiner Schmerz, Pharyngitis, Rhinitis, in Einzelfällen Milzrupturen bei gesunden Knochenmarkspendern.

Die weitaus häufigste NW ist der heftige Knochenschmerz in der Phase der hämatopoetischen Regeneration, der i. d. R. gut durch Paracetamol behandelbar ist. Die übrigen NW treten v. a. bei Langzeittherapie mit G-CSF auf.

KontraindikationenGleichzeitige zytostatische Therapie, schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, Allergie gegen humane Proteine.

Möglicherweise Stimulation von Proliferation und Differenzierung leukämischer Zellen, zudem Stimulation des Übergangs eines MDS in eine sekundäre akute Leukämie.

Vorsicht beim Einsatz bei MDS und CML!

Kontrollen
  • Regelmäßige BB-Kontrollen,

  • bei pulmonalen Symptomen nach längerer Therapie Rö-Thorax.

Filgrastim
SynonymFilgrastimRekombinanter Methionin-Humangranulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (r-metHuG-CSF) aus E. coli K12.
PräparateNeupogen®, Fertigspritze à 30/48 Mio. IE, Amp. à 30 Mio. IE.
Biosimilars: Biograstim® Fertigspritze à 30/48 Mio. IE; Nivestim® Fertigspritze à 12/30/48 Mio. IE, Ratiograstim® Fertigspritze à 30/48 Mio. IE, Filgrastim Hexal® Fertigspritze à 30/48 Mio. IE.
Pharmakokinetik
  • Serum-HWZ 3,5 h,

  • Metabolisierung durch enzymatischen Abbau zu Peptiden.

DosierungJe nach Indikation:
  • Nach myelosuppressiver Chemotherapie: 5 µg/kg KG/d i. v. oder s. c., frühestens 24 h nach Chemotherapie, i. d. R. ab Tag 5 ausreichend, bis die Anzahl neutrophiler Granulozyten nach dem Nadir wieder im Normbereich liegt (i. d. R. ausreichend bis 1.000 Granulozyten/µl). Üblicherweise verwendete Dosierungen: bei Pat. mit einem Körpergewicht von > 60 kg 1 Amp. Neupogen® 48/d s. c., bei Pat. mit einem Körpergewicht von < 60 kg 1 Amp. Neupogen® 30/d s. c.

  • Nach myeloablativer Therapie und KMT: 10 µg/kg KG/d i. v. oder s. c., frühestens 24 h nach Therapie und innerhalb von 24 h nach KMT bis zur Erholung der Granulozytenanzahl.

  • Mobilisierungstherapie peripherer Blutstammzellen: Monotherapie mit 10 µg/kg KG/d s. c., bei vorausgehender myelosuppressiver Chemotherapie 5 µg/kg KG/d s. c.

  • Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei gesunden Spendern vor allogener Blutstammzelltransplantation: 10 µg/kg KG/d s. c. über 4–5 Tage.

  • Schwere chron. Neutropenie/kongenitale Neutropenie: Anfangsdosis von 12 µg/kg KG/d s. c., Erhaltungsdosis 300 µg s. c. an jedem 2. Tag.

  • Idiopathische oder zyklische Neutropenie: Anfangsdosis von 5 µg/kg KG/d s. c., Erhaltungsdosis 300 µg s. c. an jedem 2. Tag.

  • Neutropenie bei HIV-Infektion: Anfangsdosis von 1 µg/kg KG/d s. c., Erhaltungsdosis 300 µg s. c. an jedem 2. Tag.

Pegfilgrastim
PräparatePegfilgrastimNeulasta®, Injektionslösung à 6 mg.
IndikationenNur zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien unter zytotoxischer Chemotherapie. Ausnahme: CML, MDS.
Pharmakokinetik16–120 h nach s. c. Injektion Erreichen eines Steady State; granulozytenvermittelte Elimination.
DosierungPro Chemotherapiezyklus eine 6-mg-Fertigspritze s. c. ab 24 h nach Chemotherapie.
Lenograstim
SynonymerHuG-CSF (glykosyliert).Lenograstim
PräparateGranocyte® 13/34, Amp. à 13,4/33,6 Mio. IE.
Pharmakokinetik
  • Absolute Bioverfügbarkeit von 30 %.

  • Serum-HWZ: bei s. c. Gabe ca. 3–4 h, bei i. v. Gabe ca. 1–1,5 h.

  • Metabolisierung durch enzymatischen Abbau zu Peptiden.

Dosierung
  • 1 × 19,2 Mio. IE (150 µg)/m2 KOF/d s. c. oder i. v. frühestens ab Tag 1 nach Chemotherapie bzw. Transplantation bis max. 28 Tage (i. d. R. ab Tag 5 bis zum Erreichen stabiler Neutrophilenzahlen, z. B. > 1.000/µl).

  • Mobilisierung von Blutstammzellen in das periphere Blut ohne vorherige Chemotherapie: 1,28 Mio. IE (10 µg)/kg KG/d s. c. über 4–6 Tage.

Lipegfilgrastim
PräparateLonquex®, Injektionslösung à 6 mg.Lipegfilgrastim
IndikationenNur zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien unter zytotoxischer Chemotherapie. Ausnahme: CML, MDS.
DosierungPro Chemotherapiezyklus eine 6-mg-Fertigspritze s. c. ab 24 h nach Chemotherapie.
Molgramostin
MolgramostinLeukomax® (rekombinanter humaner GM-CSF) ist in Deutschland nicht mehr im Handel, da die stimulierende Wirkung auf die Granulopoese im Vergleich zu G-CSF bei höherer Toxizität (ausgeprägtere inflammatorische Wirkung) geringer ist.

Erythropoese stimulierende Substanzen (ESA)

Einsatz von Erythropoetin in Hämatologie und Onkologie
ErythropoetinESASubstanzenErythropoese stimulierende siehe ESADer Einsatz von Erythropoetin (EPO) in der Hämatologie und Onkologie wird zurzeit kontrovers diskutiert. Als therapeutische Alternative kommt die Gabe von Blutkonserven in Betracht. Befürworter einer EPO-Therapie führen an:
  • Vermeidung der Übertragung von Infektionskrankheiten.ESA

  • Vermeidung der Eisenüberladung. Bei Pat. mit MDS zeigte sich eine erhöhte Sterblichkeit bei Vorliegen einer Eisenüberladung, in dieser Entität sind ESA jedoch meist nicht gut wirksam und der Einsatz von Eisenchelatoren sollte erwogen werden.

  • Einsparung knapp vorhandener Blutkonserven.

  • Erreichen gleichmäßiger Hb-Spiegel, was von den Pat. als angenehmer empfunden wird.

  • Verbesserte Lebensqualität.

Aufgrund jüngster Publikationen wird die Indikation für den Einsatz von ESA jedoch sehr eng gefasst:
  • Aus einzelnen kleinen Studien gab es Hinweise auf ein besseres Ansprechen auf die systemische Therapie, jedoch zeigte sich in anderen auch genau das Gegenteil: In einer Studie zur Therapie von Kopf-Hals-Tumoren mit Epoetin beta zeigte sich im EPO-Arm ein signifikant kürzeres Überleben mit Trend zur Verkürzung des Gesamtüberlebens. Eine weitere Studie mit Epoetin alpha bei Frauen mit Brustkrebs wurde vorzeitig abgebrochen, da sich ein signifikanter Unterschied in der Überlebenszeit zuungunsten der mit EPO behandelten Patientinnen zeigte.

  • Große Metaanalysen zeigten eine signifikant höhere Rate an venösen Thromboembolien mit signifikant erhöhtem Sterblichkeitsrisiko.

  • Bei Gabe von Erythrozytenkonzentraten ist die Wirkung zudem nahezu garantiert, während bei EPO eine hohe Anzahl von Non-Respondern zunächst vergeblich behandelt wird. Zudem sind die Kosten einer EPO-Therapie deutlich höher.

Die EMEA (European Medicines Agency) hat Empfehlungen zur Therapie chemotherapieassoziierter Anämie herausgegeben:
  • Verordnung von ESA bei Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie ohne Chemotherapie ist nicht indiziert.

  • Die Verordnung von ESA sollte nur bei Anämiesymptomen und in den zugelassenen Anwendungsgebieten erfolgen.

  • Bei symptomatischer Anämie unter Chemotherapie und kurativer Zielsetzung oder guter Prognose sollten bevorzugt Erythrozytenkonzentrate eingesetzt werden.

  • Vor Verordnung von ESA Nutzen-Risiko-Abwägung unter Einbeziehung des Pat.: Art und Stadium der Erkrankung, Schwere der Anämie, Prognose der Erkrankung, Behandlungspräferenz des Pat.

  • Ausschluss anderer möglicher Ursachen einer Anämie und bei laborchemischen Hinweisen für einen Eisenmangel bzw. bei leeren Eisenspeichern im Knochenmark Eisensubstitution parallel zur Gabe von ESA einleiten. Auch während der Behandlung Eisenspeicher überprüfen und ggf. Eisen substituieren.

  • Tumorpatienten müssen über heute bekannte Risiken (thromboembolische Komplikationen, Stimulation des Tumorwachstums und verkürztes progressionsfreies Überleben, erhöhte Letalität) sorgfältig informiert werden.

  • Die Behandlung der chemotherapieassoziierten Anämie sollte bei Hb-Werten < 10 g/dl begonnen und ESA so dosiert werden, dass Werte zwischen 10 und 12 g/dl erreicht werden. Ein dauerhafter Hb-Wert > 12 g/dl muss vermieden werden.

  • Nach Abschluss der Chemotherapie ist auch die Gabe von ESA zu beenden.

Profile klinisch eingesetzter Substanzen
Erythropoetin
Präparate
  • ERYPO®, Amp. à 2.000/4.Erythropoetin000/40.000 IE, Fertigspritzen à 1.000/2.000/3.000/4.000/5.000/6.000/8.000/10.000 IE.

  • NeoRecormon®, Amp. à 500 IE, Patronen à 10.000/20.000/60.000 IE, Multidose-Amp. à 50.000/100.000 IE.

Indikationen
  • Prophylaxe und Therapie der Anämie bei soliden Tumoren (v. a. unter platinhaltiger Therapie), multiplem Myelom, NHL, CLL, mit relativem Erythropoetinmangel von < 100 mU/ml,

  • renale Anämie, Eigenblutspende, andere Anämien (siehe Fachinformationen der jeweiligen Präparate).

PharmakodynamikProliferation und Differenzierung von erythropoetischen Vorläuferzellen, geringe Wirkung auch auf Megakaryozyten.
PharmakokinetikPlasma-HWZ ca. 8 h, mit längerer Anwendung abnehmend.
Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Thrombozytose, konsekutiv Thrombophilie.

  • Haut: Pruritus, Hautausschlag.

  • Stoffwechsel: Eisenmangel, Verringerung des Ferritinwerts, Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie.

  • Herz/Gefäße: Hypertonie, kardiovaskuläre Komplikationen, Thrombosen (Shunt-Verschluss!).

  • Andere: AK-Bildung → Pure Red Cell Anemia.

KontraindikationenSchwere arterielle Hypertonie, Durchblutungsstörungen oder Ischämien.
DosierungJe nach Indikation:
  • Tumoranämie: 3 × 150 IE/kg KG/Wo. s. c., bei fehlendem Ansprechen Dosis nach 4 Wo. verdoppeln, bei Hb-Wertanstiegen > 2 g/dl pro Monat Dosis halbieren.

  • Renale Anämie, andere Anämien: siehe Fachinformationen der einzelnen Präparate.

KontrollenBB, Hämatokrit-, Eisen- und Ferritinwert.
Darbepoetin
PräparateDarbepoetinAranesp®, Fertigspritzen à 10/15/20/30/40/50/60/80/100/150/300/500 µg.
PharmakokinetikPlasma-HWZ 25–49 h. Längere HWZ durch zusätzliche Kohlenhydratketten und höheren Sialinsäuregehalt.
DosierungJe nach Indikation:
  • Tumoranämie: 1 × 2,25 µg/kg KG/Wo. s. c. oder i. v.; 1 × 150 µg/Wo. entsprechen 3 × 10.000 IE des konventionellen Erythropoetins.

  • Renale Anämie, andere Anämien: siehe Fachinformationen der einzelnen Präparate.

Ein Eisen- oder Vitaminmangel ist auszugleichen, da dies eine häufige Ursache für Therapieversagen ist. Eine orale Eisensubstitution verbessert das Therapieansprechen; Dosis: 200 mg/d.

Ein zu schneller Hämoglobinspiegelanstieg ist zur Prophylaxe kardiovaskulärer Komplikationen zu vermeiden (möglicher Shunt-Verschluss bei Dialysepatienten!).

Thrombopoese stimulierende Substanzen

SubstanzenThrombopoese stimulierendeIn den USA ist Interleukin-11 (Interleukin-11Neumega®) zur Sekundärprophylaxe transfusionspflichtiger Thrombozytopenien zugelassen. Ein weiteres in der Erprobung befindliches Medikament war rekombinantes Thrombopoetin (sog. megakaryocyte growth and development factor rHu-MGDF), das neben einer Thrombozytenstimulation auch im Rahmen der Stammzellmobilisierung Wirksamkeit zeigte. Das Medikament wies in der pegylierten Form jedoch eine hohe Rate an Autoantikörperbildungen gegen Thrombozyten auf, weswegen die weitere Entwicklung eingestellt wurde.
Inzwischen sind jedoch TPO-Rezeptor-Agonisten in Deutschland zugelassen, die in der Therapie der ITP, der aplastischen Anämie und der Hepatitis-C-assoziierten Thrombopenie Anwendung finden, zur Stimulation der Thrombopoese in der Zytopenie nach Chemotherapie jedoch nicht. Hier ist weiterhin die Gabe von Thrombozytenkonzentraten Mittel der Wahl.
Profile klinisch eingesetzter Substanzen
Romiplostim
PräparateRomiplostimNplate®, Amp. 250/500 µg.
IndikationenITP nach Splenektomie und Refraktärität auf andere Medikamente (z. B. Steroide).
Dosierung1 µg/kg KG 1 × wöchentlich s. c., Steigerung um 1 µg/kg KG wöchentlich, bis Thrombozyten (Tc) stabil > 50.000/µl. Maximaldosis: 10 µg/kg KG. Bei Thrombozyten > 200.000/µl Dosisreduktion lt. Fachinformation.
Wichtige und häufige NebenwirkungenRetikulinfaservermehrung im Knochenmark, thromboembolische Komplikationen, mögliche Progression hämatologischer Neoplasien, Kopfschmerzen, AK-Bildung.
Eltrombopag
PräparateEltrombopagRevolade®, Tbl. 12,5/25/50/75 mg.
Indikationen
  • ITP nach Refraktärität auf andere Medikamente (z. B. Steroide),

  • HCV-bedingte Thrombopenie, insbesondere wenn diese eine Interferon-Therapie behindert,

  • schwere aplastische Anämie, nach Vorbehandlung mit Immunsuppressiva und ungeeignet für eine allogene SZT.

Dosierung50 mg 1 × tgl. p. o. (bei ostasiatischer Abstammung 25 mg), Dosisanpassung lt. Fachinformation. Maximaldosis: 75 mg. Bei Thrombozyten > 250.000/µl Absetzen der Therapie.
Wichtige und häufige NebenwirkungenHepatotoxizität, thromboembolische Komplikationen, mögliche Progression hämatologischer Neoplasien, Kopfschmerzen, Katarakt, Augentrockenheit, Hautausschlag.
WechselwirkungenWirkungsverstärkung von HMG-CoA-Reduktasehemmern, Komplexbildung und mangelhafte Resorption mit polyvalenten Kationen.

Aufgrund der geringen Erfahrung mit den TPO-Agonisten ist die Indikation streng zu stellen und eine ausreichende Überwachung der Pat. zu gewährleisten.

Bisphosphonate

Charakterisierung der Substanzklasse

BisphosphonateDie zur Gruppe der Pyrophosphate gehörenden Bisphosphonate zeichnen sich durch eine hohe Affinität zum Knochengewebe aus, insbes. zu Regionen mit hoher Stoffwechselaktivität. Sie sind klinisch u. a. durch eine Hemmung destruierender Knochenprozesse und einen Eingriff in die Kalziumhomöostase charakterisiert.
Neben dem Einsatz in der onkologischen Therapie von Knochenmetastasen und der Hyperkalzämie findet sich immer mehr Inzidenz für eine direkte Anti-Tumor-Wirksamkeit, die einen Einsatz auch in frühen Stadien verschiedener Tumorerkrankungen (z. B. Mammakarzinom und multiples Myelom) interessant macht. Ursächlich hierfür ist möglicherweise der Effekt auf das Microenvironment sog. Tumor-Stammzellnischen im Knochenmark.
Pharmakodynamik
Bisphosphonate sind Pyrophosphate, bestehend aus zwei durch ein zentrales C-Atom verbundenen Phosphatgruppen. Das zentrale C-Atom trägt zwei das jeweilige Medikament charakterisierende Seitenketten.
Wirkmechanismus
  • Bindung an Hydroxylapatit → Hemmung der Knochenresorption.

  • Aufnahme in Osteoklasten, Hemmung der Osteoklastenaktivität durch

    • Hemmung der Hydrolasensekretion,

    • Hemmung der Differenzierung von Monozyten zu Osteoklasten,

    • Protonenpumpeninhibition,

    • vermutlich auch geringe antiproliferative Aktivität durch Hemmung intrazellulärer Signaltransduktions-Pathways.

  • Steigerung der intestinalen Kalziumresorption und der renalen Kalziumausscheidung.

  • Hemmung der Adhäsion von Tumorzellen im Bereich der Knochenmatrix.

Pharmakokinetik
  • Sehr geringe bis keine orale Bioverfügbarkeit, je nach Substanz,

  • vorwiegend renale Elimination ohne Metabolisierung.v

Einsatzbereiche
  • Osteolytische Knochenmetastasierung → Reduktion der Morbidität durch skelettale Ereignisse, z. B. Frakturen, spinale Kompression, Schmerzen.

  • Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie. Derzeit effektivstes Medikament: Zoledronat.

  • Fragliche antiproliferative Aktivität beim multiplen Myelom.

  • Osteoporose.

  • Prävention der steroidinduzierten Osteoporose bei Langzeitmedikation.

  • Morbus Paget.

Clodronat

Präparate
  • ClodronatBonefos®, Kps. à 400 mg, Tbl. à 800 mg, Amp. à 300 mg. Indikationen: tumorinduzierte Hyperkalzämie. Tbl.: Osteolysen infolge solider Tumoren oder hämatologischer Neoplasien.

  • Ostac®, Kps. à 400 mg, Tbl. à 520 mg, Amp. à 300 mg. Indikationen: tumorinduzierte Hyperkalzämie, Osteolysen infolge solider Tumoren oder hämatologischer Neoplasien.

Nebenwirkungen
  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Anstieg der Transaminasenaktivität.

  • Stoffwechsel: Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Erhöhung der Werte von AP, LDH und Parathormon.

  • Lunge: bronchospastische Reaktion bei ASS-sensitivem Asthma.

  • Niere: akutes Nierenversagen (bei i. v. Gabe), passagere Proteinurie.

  • Andere: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Kontraindikationen
  • Niereninsuffizienz (Ausnahme: funktionelle Einschränkung durch Hyperkalzämie),

  • schwere Entzündungen des Gastrointestinaltrakts,

  • Schwangerschaft und Stillzeit.

Dosierung
  • Bonefos® p. o.: 1 × 1.600 mg/d bis 2 × 3.200 mg/d. Die Einmalgabe erfolgt morgens auf nüchternen Magen mit einem Glas Wasser, danach für 1 h nichts essen.

  • Bonefos® i. v.: 1.500 mg einmalig oder 300 mg/d über 2 h für max. 7 Tage.

  • Ostac® p. o.: 2 Tbl. bis max. 4 Tbl./d.

  • Dosismodifikation: bei Verschlechterung der Nierenfunktion absetzen. Bei Hypokalzämie Dosis individuell reduzieren.

Wechselwirkungen
  • Kalzium (cave: Milch und Milchprodukte), Magnesium, Eisen, Antazida: Verringerung der Bisphosphonatresorption.

  • Aminoglykoside: Erhöhung der kalziumspiegelsenkenden Wirkung.

  • NSAR (Nierenfunktion beachten), Estramustinphosphat (Erhöhung der Serumkonzentration um bis zu 80 %), 2-wertige Kationen: Bildung schwerlöslicher Komplexe.

KontrollenNierenfunktion, Kalziumspiegel, Leberfunktion, BB, Phosphatspiegel.

Ibandronat

PräparateIbandronatBondronat®, Amp. à 1/2 mg, Tbl. à 50 mg.
IndikationenOssär metastasiertes Mammakarzinom, i. v. zusätzlich tumorinduzierte Hyperkalzämie.
Nebenwirkungen
  • Gastrointestinales System: Diarrhö, Dyspepsie, Erbrechen, Bauchschmerzen.

  • Haut: Hautreaktionen.

  • Stoffwechsel: Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Erhöhung der Werte von AP, LDH, Parathormon und γ-GT.

  • Herz/Gefäße: Schenkelblock.

  • Lunge: Bronchospasmen.

  • Niere: passagere Proteinurie, Verminderung der Nierenfunktion, akutes Nierenversagen, periphere Ödeme.

  • Nervensystem: Rigor, Kopfschmerzen, Störung des Geschmacksempfindens, Benommenheit, Katarakt.

  • Andere: Überempfindlichkeitsreaktionen, sehr häufig Fieber (grippeähnliche Symptomatik), häufig Knochenschmerzen und Myalgien, Schüttelfrost, verstärktes Durstgefühl.

KontraindikationenSiehe Clodronat, 1.11.2.
Dosierung
  • Ossär metastasiertes Mammakarzinom: 6 mg i. v. über 1 h alle 3–4 Wo. oder 1 Tbl./d p. o.

  • Tumorinduzierte Hyperkalzämie: Dosierung abhängig vom Schweregrad der Hyperkalzämie und der Tumorentität. Meist Einmaldosis von 4 mg i. v. ausreichend.

  • Dosismodifikation:

    • Pat. mit eingeschränkter Leberfunktion: keine Dosisanpassung erforderlich.

    • Pat. mit Niereninsuffizienz: bei Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min keine Dosisreduktion erforderlich, bei Kreatinin-Clearance < 30 ml/min 1 × 1 Tbl. à 50 mg/Wo. oder 2 mg i. v. über 1 h.

WechselwirkungenSiehe Clodronat, 1.11.2.
KontrollenNierenfunktion, Kalzium-, Phosphat- und Magnesiumspiegel.

Pamidronat

PräparatePamidronatAredia®, PAMIDRO-cell®, Pamidron HEXAL®, Pamifos®, Amp. à 3/15/30/60/90 mg.
Indikationen
  • Tumorinduzierte Hyperkalzämie,

  • osteolytische Knochenmetastasen bei systemisch vorbehandeltem Mammakarzinom,

  • Ergänzung zur systemischen Therapie bei multiplem Myelom im Stadium III mit Osteolysen,

  • Morbus Paget.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Anämie, Lymphozytopenie, Thrombozytopenie.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Abdominalschmerz, Diarrhö, Obstipation, Gastritis, Dyspepsie, Erhöhung der Leberfunktionswerte.

  • Haut: Hautreaktionen, Exantheme, Pruritus. Konjunktivitis, Uveitis, Skleritis, Episkleritis.

  • Stoffwechsel: Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Erhöhung der Werte von AP, LDH und Parathormon, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie. Sehr selten Hyperkaliämie, Hypernatriämie.

  • Herz/Gefäße: Hypertonie, Hypotonie, sehr selten linksventrikuläre Herzinsuffizienz.

  • Niere: passagere Proteinurie, Verminderung der Nierenfunktion, akutes Nierenversagen, Hämaturie, fokalsegmentale Glomerulosklerose.

  • Nervensystem: Schlaflosigkeit, Somnolenz, Schwindel, Lethargie, Krampfanfälle, Verwirrtheit, visuelle Halluzinationen, Xanthopsie.

  • Andere: Osteonekrosen (Kausalzusammenhang noch unklar), passagere Pyrexie, grippeartige Symptomatik, Knochenschmerzen, Arthralgien, Myalgien, generalisierte Schmerzen, Reaktivierung eines Herpes simplex bzw. zoster, Anaphylaxie, Muskelkrämpfe.

KontraindikationenSiehe Clodronat, 1.11.2.
DosierungDosis je nach Indikation:
  • Tumorinduzierte Hyperkalzämie (Tab. 1.12): vor Therapiebeginn ausreichende Rehydrierung mit physiologischer Kochsalzlösung! Die angegebene Gesamtdosis kann auch auf bis zu 4 Tage verteilt appliziert werden. Infusionsgeschwindigkeit: max. 15 mg/h.

  • Osteolytische Knochenmetastasen, multiples Myelom: 90 mg abends i. v. alle 3–4 Wo.; Infusionsgeschwindigkeit: max. 22,5 mg/h beim multiplen Myelom, sonst 45 mg/h.

  • Morbus Paget: siehe Fachinformationen der Hersteller.

  • Dosismodifikation: bei mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30–60 ml/min) Prolongation der Infusion (max. 22,5 mg/h). Bei schwerer Niereninsuffizienz nach individuellem Nutzen und Risiko Einsatz in reduzierter Dosis möglich.

WechselwirkungenSiehe Clodronat, 1.11.2.
KontrollenNierenfunktion, BB, Kalzium- und Phosphatspiegel.

Zoledronat

PräparateZoledronatZometa®, Amp. à 4 mg.
Indikationen
  • Fortgeschrittene, auf das Skelett ausgedehnte Tumorerkrankungen,

  • tumorinduzierte Hyperkalzämie.

Nebenwirkungen
  • Knochenmark: Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, Panzytopenie.

  • Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Diarrhö, Obstipation, Gastritis, Stomatitis, Mundtrockenheit.

  • Haut: Hautausschlag, Juckreiz. Konjunktivitis.

  • Stoffwechsel: Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Erhöhung der Werte von AP, LDH und Parathormon, Hypomagnesiämie.

  • Herz/Gefäße: Bradykardie.

  • Lunge: Dyspnoe, Husten.

  • Niere: passagere Proteinurie, Verminderung der Nierenfunktion, akutes Nierenversagen, periphere Ödeme.

  • Nervensystem: Kopfschmerzen, Parästhesien, Geschmacksstörungen, Tremor, Unruhe, Schlafstörungen, Schwindel, Verwirrung.

  • Andere: Fieber, grippeähnliche Symptome, Arthralgien, Myalgien, Muskelkrämpfe, Überempfindlichkeitsreaktionen, Thoraxschmerzen, angioneurotisches Ödem, sehr selten Osteonekrose (v. a. der Kiefer, insbes. nach erfolgter Zahnextraktion oder Zahn-OP).

Kontraindikationen
  • Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz (bei Vorschädigung Nierenfunktion kontrollieren).

  • Kinder.

  • Schwangerschaft und Stillzeit.

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    Hyperhydratation bei Herzinsuffizienz!

DosierungDosis je nach Indikation:
  • Tumorerkrankungen mit Skelettbeteiligung: 4 mg über mind. 15 min i. v. alle 3–4 Wo., zusätzlich 500 mg Kalzium/d p. o. und 400 IE Vitamin D/d p. o.

  • Tumorinduzierte Hyperkalzämie: einmalig 4 mg über 15 min i. v., dabei ausreichende Hydratation beachten.

  • Dosismodifikation: Tab. 1.13.

WechselwirkungenSiehe Clodronat, 1.11.2. Multiples Myelom: evtl. erhöhtes Risiko von Nierenfunktionsstörungen bei Kombination mit Thalidomid.
Kontrollen
  • Nierenfunktion!

  • Bei Verschlechterung der Nierenfunktion (Erhöhung des Kreatininspiegels um 0,5 mg/dl bei Pat. mit normalen Kreatininwerten zu Behandlungsbeginn bzw. Erhöhung des Kreatininspiegels um 1,0 mg/dl bei Pat. mit erhöhten Kreatininwerten zu Behandlungsbeginn) Therapiepause; Therapiefortführung, wenn Kreatininwerte nur noch max. 10 % über dem Ausgangswert liegen.

Strenge Beachtung der Einnahmevorschriften bei oraler Therapie: Einnahme 30–60 min vor oder 2 h nach den Mahlzeiten, keine kalziumhaltigen Lebensmittel verzehren.

Strenge Beachtung der Infusionszeit bei i. v. Gabe wegen der erhöhten Gefahr von Nierenfunktionsstörungen bei zu schneller Gabe.

Regelmäßiges Monitoring des Kalziumstoffwechsels unter Therapie sowie der Retentionsparameter vor jeder Gabe.

RANKL-Antikörper

RANKL-AntikörperAnders als Bisphosphonate wirken AK gegen den RANK-Liganden, der für die Stimulation von Osteoklasten verantwortlich ist. Durch Unterbrechung der RANK/RANKL-Interaktion resultiert eine reduzierte Anzahl und Aktivität von Osteoklasten.

Denosumab

PräparateXGEVA®, Amp. à 120 mg.Denosumab
IndikationenPrävention skelettbezogener Komplikationen bei Knochenmetastasen solider Tumoren.
Nebenwirkungen
  • Gastrointestinales System: Diarrhö.

  • Stoffwechsel: Hypokalzämie (teilweise mit tödlichem Ausgang!), Hypophosphatämie, Hyperhidrose.

  • Lunge: Dyspnoe.

  • Andere: Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktische Reaktion, Kieferosteonekrose, atypische Femurfrakturen.

KontraindikationenSchwangerschaft, Stillzeit.
Dosierung120 mg 1 × alle 4 Wo. s. c.
Kontrollen
  • Kalziumspiegel, Phosphatspiegel.

  • Vorsicht bei zahnmedizinischen Manipulationen/Eingriffen.

Parallel tägliche Gabe von mind. 500 mg Kalzium und 400 IE Vitamin D (Ausnahme: bei Hyperkalzämie). Bestehende Hypokalzämien vor Therapiebeginn ausgleichen!

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