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B978-3-437-21214-7.00017-1

10.1016/B978-3-437-21214-7.00017-1

978-3-437-21214-7

Abb. 17.1

[L157]

Stufenweises diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf Pankreaskarzinom

Abb. 17.2

[L157]

Pathogenese des Cholangiokarzinoms

Abb. 17.3

[L157]

Diagnostisches Vorgehen bei V. a. Karzinom der Gallenwege und der Gallenblase

Abb. 17.4

[M928/L157]

Pathogenese des HCC

Abb. 17.5

[F690/L157]

Strategie für Staging und Therapieentscheidung bei Patienten mit HCC (BCLC-Klassifikation/AASLD Practice Guideline 2010)

Abb. 17.6

[W881/L138]

Diagnostischer Algorithmus bei neu aufgetretener Raumforderung in einer Screening-Ultraschalluntersuchung bei vorliegender Leberzirrhose

Abb. 17.7

[L157]

Evaluierung der Operabilität bei Patienten mit Leberzirrhose

Abb. 17.8

[Fong et al. 1999] [L157]

Therapeutisches Vorgehen beim CRC mit Lebermetastasen nach dem FONG-Fong-ScoreScore

TNM-Klassifikation des ÖsophaguskarzinomsÖsophaguskarzinomTNM-Klassifikation

Tab. 17.1
Stadium Befund
T – Primärtumor
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden.
T0 Kein Anhalt für Primärtumor.
Tis Nichtinvasives Karzinom (Carcinoma in situ) oder hochgradige Dysplasie.
T1 Tumor infiltriert Lamina propria/Muscularis mucosae (T1a) oder Submukosa (T1b).
T2 Tumor infiltriert Muscularis propria.
T3 Tumor infiltriert Adventitia.
T4 Tumor infiltriert Pleura, Perikard oder Zwerchfell (T4a) oder andere Nachbarstrukturen (T4b).
N – regionäre Lymphknoten
NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden.
N0 Keine regionären LK befallen.
N1 Metastasen in 1–2 reg. LK1.
N2 Metastasen in 3–6 reg. LK1.
N3 Metastasen in ≥ 7 reg. LK1.

1

Als regionäre LK zählen alle LK im Abfluss des Ösophagus, einschließlich zervikaler und zöliakaler LK.

Stadieneinteilung gemäß UICCÖsophaguskarzinomUICC-Stadieneinteilung

Tab. 17.2
Stadium Primärtumor Lymphknoten Metastasen
I T1 N0 M0
IB T2 N0 M0
IIA T3 N0 M0
IIB T1–2 N1 M0
IIIA T4a N0 M0
T3 N1 M0
T1–2 N2 M0
IIIB T3 N2 M0
IIIC T4a N1–2 M0
T4b Jedes N M0
Jedes T N3 M0
IV Jedes T Jedes N M1

BehandlungsschemataÖsophaguskarzinomTherapieschemata

Tab. 17.3
Substanzen Dosis (mg/m2 KOF) Therapiezeitpunkt Applikation Infusionsdauer Besonderheiten
Kombinierte Radiochemotherapie mit Cisplatin und 5-FU [Cooper et al. 1999]
Cisplatin 75 Tag 1, Wdh. Wo. 1, 5, 8, 11 i. v. 2 h Adäquat hydrieren, Bestimmung der Kreatinin-Clearance
5-FU 1.000 Tage 1–4, Wdh. Wo. 1, 5, 8, 11 i. v. Kontinuierlich
  • Insgesamt 4 Zyklen.

  • Bestrahlung: 2 Gy/d, 5 ×/Wo. in den Wochen 1–5.

Neoadjuvante Therapie mit Cisplatin und 5-FU
Cisplatin 80 Tag 1 Wdh. an Tag 22 i. v. 2 h Adäquat hydrieren, Bestimmung der Kreatinin-Clearance
5-FU 1.000 Tage 1–4 Wdh. an Tag 22 i. v. Kontinuierlich
  • Insgesamt 2 Zyklen präoperativ.

  • 17.2.8.

TNM-Klassifikation des MagenkarzinomsMagenkarzinomTNM-Klassifikation

Tab. 17.4
Stadium Befund
T – Primärtumor
T1 Tumor infiltriert Lamina propria/Muscularis mucosae (T1a) oder Submukosa (T1b).
T2 Tumor infiltriert Muscularis propria.
T3 Tumor infiltriert Subserosa.
T4 Tumor perforiert Serosa (T4a) oder infiltriert benachbarte Strukturen (T4b).
N – regionäre Lymphknoten
N0 Keine LK-Metastasen.
N1 1–2 regionäre LK1.
N2 3–6 regionäre LK1.
N3 7–15 (N3a) oder ≥ 16 regionäre LK1 (N3b).

1

Als regionäre LK zählen die perigastrischen LK an der großen und kleinen Kurvatur, den Aa. gastrica, hepatica communis, lienalis, coeliaca; hepatoduodenale LK.

UICC-Stadien des MagenkarzinomsMagenkarzinomUICC-Stadieneinteilung

Tab. 17.5
Stadium Primärtumor Lymphknoten Metastasen Merkhilfe
0 Tis N0 M0
IA T1 N0 M0 (T + N = 1)
IB T1 N1 M0 (T + N = 2)
T2 N0 M0
IIA T1 N2 M0 (T + N = 3)
T2 N1 M0
T3 N0 M0
IIB T1 N3 M0 (T + N = 4)
T2 N2 M0
T3 N1 M0
T4a N0 M0
IIIA T2 N3 M0 (T + N = 5)
T3 N2 M0
T4a N1 M0
IIIB T3 N3 M0 (T + N = 6)
T4a N2 M0
T4b N0–1 M0
IIIC T4a N3 M0
T4b N2–3 M0
IV Jedes T Jedes N M1

Chemotherapie

Tab. 17.6
Zytostatika Dosierung Applikationsart Therapiezeitpunkt
ECF
Epirubicin 50 mg/m2 KOF i. v. (1 h) Tag 1
Cisplatin 60 mg/m2 KOF i. v. (1 h) Tag 1
5-FU 200 mg/m2 KOF/d i. v. (kontinuierlich) Tage 1–21
Wiederholung an Tag 22.
EOX
Epirubicin 50 mg/m2 KOF i. v. (1 h) Tag 1
Oxaliplatin1 130 mg/m2 KOF i. v. (1 h) Tag 1
Capecitabin 2 × 625 mg/m2 KOF/d p. o. Tage 1–21
Wiederholung an Tag 22.
PLF
Cisplatin 50 mg/m2 KOF i. v. (1 h) Tage 1, 15, 29
Folinsäure (FA) 500 mg/m2 KOF i. v. (2 h) Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36
5-FU 2.000 mg/m2 KOF i. v. (24 h) Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36
Wiederholung an Tag 50.
Irinotecan/5-FU/Folinsäure
Irinotecan1 80 mg/m2 KOF i. v. (1 h) Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36
Folinsäure 500 mg/m2 KOF i. v. (2 h) Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36
5-FU 2.000 mg/m2 KOF i. v. (24 h) Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36
Wiederholung an Tag 50.
DCF [Van Cutsem 2006]
Docetaxel 75 mg/m2 KOF i. v. Tag 1
Cisplatin 75 mg/m2 KOF i. v. (1 h) Tag 1
5-FU 750 mg/m2 KOF/d i. v. (kontinuierlich) Tage 1–5
Wiederholung an Tag 22.
FLO
Oxaliplatin1 85 mg/m2 KOF i. v. (1 h) Tag 1
Folinsäure 500 mg/m2 KOF i. v. (2 h) Tag 1
5-FU 2.600 mg/m2 KOF i. v. (24 h) Tag 1
Wiederholung an Tag 15.
FLOT
Docetaxel2 50 mg/m2 KOF i. v. (1 h) Tag 1
Oxaliplatin1 85 mg/m2 KOF i. v. (1 h) Tag 1
Folinsäure 500 mg/m2 KOF i. v. (2 h) Tag 1
5-FU 2.600 mg/m2 KOF i. v. (24 h) Tag 1
Wiederholung an Tag 15.
Trastuzumab, zusätzlich zu cisplatinhaltiger Chemotherapie
Trastuzumab 8 mg/kg i. v. (1,5 h) Tag 1 (Initialdosis)
Trastuzumab 6 mg/kg i. v. (0,5–1,5 h) Tag 22 und alle 3 Wo.
Ramucirumab, Monotherapie oder mit Taxan [Fuchs 2014]
Ramucirumab 8 mg/kg i. v. Tag 1
Wiederholung an Tag 15.

1

Keine Zulassung beim Magenkarzinom.

2

Zulassung in Kombination mit Cisplatin/5-FU.

Genetische Erkrankungen mit erhöhtem Auftreten von Peutz-Jeghers-SyndromMEN-1HNPCCAtaxia teleangiectaticaPankreaskarzinomenVon-Hippel-Lindau-SyndromMelanomfamiliäres multiplesFibrose, zystischeWermer-Syndrom siehe MEN-1Pankreatitis, hereditäre

Tab. 17.7
Erkrankung Gendefekt
Peutz-Jeghers-Syndrom LKB1/STK11 (Tumorsuppressor-Gen), Chromosom 19p13.3
MEN-1 (Wermer-Syndrom) Menin-Gen (11q13; Tumorsuppressor-Gen)
Von-Hippel-Lindau-Syndrom VHL-Gen (Tumorsuppressor), Chromosom 3p25
Ataxia teleangiectatica 11q22–11q23, ATM-Kinase
Familiäre multiple Melanome Häufig CDKN2A, Chromosom 9p21
Hereditäre Pankreatitis PRSS1 Gen, SPINK1, Chromosom 5
Zystische Fibrose CFTR, Chromosom 7
HNPPC DNA-Mismatch-Repair Gene, MSH2, MLH1, MSH6, Chromosome 2p21–22, 3p21–23, 2p16
FAP APC, Chromosom 5p21–22
Hereditäre Mamma-/Ovarialkarzinome BRCA2, Chromosom 13q12–13
Familiäres Pankreaskarzinom ohne Syndromzugehörigkeit Möglicherweise Chromosom 4q32–34

WHO-Einteilung der exokrinen PankreaskarzinomePankreaskarzinomWHO-Klassifikation

Tab. 17.8
Art Typ
Gutartig
  • Seröses Zystadenom,

  • muzinöses Zystadenom,

  • intraduktales papillär-muzinöses Adenom,

  • reifes Teratom.

Borderline
  • Muzinös-zystischer Tumor mit mäßiger Dysplasie,

  • intraduktaler papillär-muzinöser Tumor mit mäßiger Dysplasie,

  • solid-pseudopapillärer Tumor.

Maligne Tumoren
  • Schwere duktale Dysplasie/Carcinoma in situ.

  • Duktales Adenokarzinom:

    • Muzinöses nichtzystisches Karzinom.

    • Siegelringkarzinom.

    • Adenosquamöses Karzinom.

    • Undifferenziertes anaplastisches Karzinom.

    • Gemischt duktal-endokrines Karzinom.

    • Intraduktales papilläre-muzinöses Karzinom.

    • Unspezifiziert: osteoklastenartiger Riesenzelltumor.

    • Seröses Zystadenokarzinom.

    • Muzinöses Zystadenokarzinom.

    • Intraduktales papillär-muzinöses Karzinom.

  • Azinuszellkarzinom:

    • Azinuszell-Zystadenokarzinom,

    • gemischt azinär-endokrines Karzinom.

  • Pankreatoblastom.

  • Solides pseudopapilläres Karzinom.

  • Andere Karzinome.

  • Nichtepitheliale Tumoren.

  • Sekundäre Tumoren.

Ermittlung des Tumor-Gradings des PankreaskarzinomsPankreaskarzinomGrading

Tab. 17.9
Grading Definition
G1 Gut differenziert (< 5 Mitosen)
G2 Mäßig differenziert (6–10 Mitosen)
G3 Gering differenziert (> 10 Mitosen)

Klinische TNM-Klassifikation [WHO 2002] PankreaskarzinomTNM-Klassifikation

Tab. 17.10
Stadium Befund
T – Primärtumor
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden.
T0 Kein Anhalt für Primärtumor.
Tis Carcinoma in situ.
T1 Tumor auf Pankreas beschränkt ohne direkte Ausdehnung über das Pankreas hinaus, max. Durchmesser ≤ 2 cm.
T2 Tumor auf Pankreas beschränkt ohne direkte Ausdehnung über das Pankreas hinaus, max. Durchmesser > 2 cm.
T3 Tumorausdehnung über das Pankreas hinaus, jedoch ohne Infiltration des Truncus coeliacus oder der A. mesenterica sup.
T4 Tumor infiltriert die benachbarten großen Gefäße Truncus coeliacus oder A. mesenterica sup.
N – regionale Lymphknoten
NX Über den Befall der regionären LK kann keine Aussage gemacht werden.
N0 Keine regionären LK-Metastasen.
N1 Regionäre LK-Metastasen.
M – Fernmetastasen
MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden.
M0 Keine Fernmetastasen.
M1 Fernmetastasen.

R-Klassifikation (postoperativ – R = residueller Tumor nach OP) PankreaskarzinomR-Klassifikation

Tab. 17.11
Klassifikation Befund
R0 Makroskopisch und mikroskopisch kein residueller Tumor.
R1 Mikroskopisch residueller Tumor.
R2 Makroskopisch residueller Tumor.

TNM-Stadieneinteilung [WHO 2002]PankreaskarzinomStadieneinteilung

Tab. 17.12
Stadium Primärtumor Lymphknoten Metastasen
0 Tis N0 M0
IA T1 N0 M0
IB T2 N0 M0
IIA T3 N0 M0
IIB T1–3 N1 M0
III T4 N0–1 M0
IV T1–4 N0–1 M1

Stadienabhängiges Überleben

Tab. 17.13
Stadium Medianes Überleben 2-J-ÜLR1 5-J-ÜLR1
I + II + III, operabel 12–25 Mon. 20–70 % 10–25 %
III, inoperabel 7–16 Mon. 25 %
IV 3–11 Mon. 5–20 %

1

5-J-ÜLR/10-J-ÜLR: 5-Jahres-Überlebensrate/10-Jahres-Überlebensrate

Progressionsfreies Überleben in der adjuvanten Situation (CONKO 001) unter einer Gemcitabin-Therapie im Vergleich zur Nachbeobachtung

Tab. 17.14
Gemcitabin Beobachtung p-Wert
Krankheitsfreies Überleben – Median [Mon.]
T1–2 27,5 10,0 < 0,05
T3–4 13,1 6,6 < 0,001
N negativ 22,4 10,4 < 0,006
N positiv 12,1 6,3 < 0,001
R0-Resektion 13,1 7,3 < 0,001
R1-Resektion 15,4 5,5 < 0,001
Alle Patienten 13,4 6,9 < 0,001

Patientencharakteristika und Wirksamkeitsdaten

Tab. 17.15
Charakteristika EXPAC3 [Neoptolemos et al. 2010] EXPAC4 [Neoptolemos et al. 2016] CONKO001 [Oettle et al. 2013] JASPAC 01 [Uesaka et al. 2016]
Behandlungsarme GEM vx. 5-FU/FA GEM vs. GEM/CAP GEM vs. Beobachtung GEM vs. S1
Patientenpopulation Pat. mit duktualem Adenokarzinom des Pankreas nach R0-/R1-Resektion1 Pat. mit duktualem Adenokarzinom des Pankreas nach R0-/R1-Resektion1 Pat. mit Pankreaskarzinom nach R0-/R1-Resektion Pat. mit duktualem Pankreaskarzinom nach R0-/R1-Resektion
Phase III III III III
Anzahl der Pat. 1.088 732 368 385
Alter, Median (Bereich) [J.] GEM 63 (31; 85)
FU/FA 63 (34; 85)
GEM 65 (37; 80)
Gem/Cap 65 (39; 81)
GEM 62 (34; 82)
BSC 62 (36; 81)
GEM: 66 (59; 73)
S1: 66 (60; 73)
Performance Status 0: GEM: 170 (32 %); 5FU/FA: 201 (36 %)
1: GEM: 303 (56 %): 5FU/FA: 286 (52 %)
2: GEM: 64 (12 %); 5FU/FA: 64 (12 %)
0: GEM: 158 (43 %); GEM/CAP: 150 (41 %)
1: GEM: 199 (54 %); GEM/CAP: 202 (56 %)
2: GEM: 9 (3 %); GEM/CAP: 12 (3 %)
Karnofsky Performance Status, Median (Bereich), [%]:
GEM: 80 (60–100)
BSC: 80 (50–100)
0: GEM: 128 (67 %); S1: 131 (70 %)
1: GEM: 62 (33 %); S1: 56 (30 %)
2: N/A
Resektionsstatus R0: GEM: 348 (65 %); 5FU/FA: 356 (65 %)
R1: 189 (35 %); 5FU/FA: 195 (35 %)
Cave: Modifizierter Resektionsstatus
R0: GEM: 147 (40 %); GEM/CAP: 143 (39 %)
R1: GEM: 219 (60 %): GEM/CAP: 221 (61 %)
R0: GEM: 145 (81 %); BSC: 148 (85 %)
R1: GEM: 34 (19 %); BSC: 27 (15 %)
R0: GEM: 164 (86 %); S1: 164 (88 %)
R1:GEM: 26 (14 %); S1: 23 (12 %)
OS, Median (95 %-CI) [Mon.] GEM: 23,6 (21,4–26,4)
5-FU/FA: 23,0 (21,1–25,0)
HR = 0,94 (95 %-CI: 0,81–1,08); χ2 (1) = 0,7; p = 0,39
GEM: 25.5 (22,7–27,9)
GEM/CAP: 28,0 (23,5–31,5)
HR = 0,82 (95 %-CI: 0,68–0,98); χ2 (1) = 4,61; p = 0,032
GEM: 22,8 (18,5–27,2)
BSC: 20,2 (17,7–22,8)
HR = 0,76 (95 %-CI: 0,61–0,95); p = 0,01
GEM: 25,5 (22,5–29,6)
S1: 46,5 (37,8–63,7)
PFS/DFS, Median (95 %-CI) [Mon.] GEM: 14,3 (13,5–15,6)
5-FU/FA: 14,1 (12,5–15,3)
K. A. GEM: 13,4 (11,6–15,3)
BSC: 6,7 (6,0–7,5)
HR = 0,55 (95 %-CI: 0,44–0,69); p < 0,001
GEM: 11,3 (9,7–13,6)
S1: 22,9 (17,4–30,6)
HR = 0,6 (95 %-CI: 0,47–0,76); p < 0,0001
5-Jahres-Überleben GEM: 17,5 % (95 %-CI: 14,0–21,2 %)
5-FU/FA: 15,9 (95 %-CI: 12,7–19,4 %)
χ2 0,74; p = 0,390
GEM: 16,3 % (95 %-CI: 10,2–23,7 %)
GEM/CAP: 28.8 % (95 %-CI: 22,9–25,2 %)
χ2 4,61; p = 0,032
GEM: 20,7 % (95 %-CI: 14,7–26,6 %)
BSC: 10,4 % (95 %-CI: 5,9–15,0 %)
GEM: 24,4 % (95 %-CI: 18,6–30,8 %)
S1: 44,1 % (05 %-CI: 36,9–51,1 %)
Toxizität [%] Grad 3/4:
GEM vs. 5-FU/FA:
Leukozyten: 10 vs. 6.
Thrombozyten: 1,5 vs. 0.
Stomatitis: 0 vs. 10.
Diarrhö: 2 vs. 13.
Andere: 8 vs. 12.
40 GEM-Pat. (7,5 %) hatten 52 SAEs.
77 5FU/FA-Pat. (14 %) hatten 97 SAEs.
p = 0,001.
Grad 3/4:
GEM vs. GEM/CAP:
Neutrophile: 24 vs. 38.
Diarrhö: 2 vs. 5.
Infektionen/Anderes: 7 vs. 3.
Hand-Fuß-Syndrom: 0 vs. 7.
196 von 366 GEM-Pat. berichteten über 481 Grad-3/4-Ereignisse
226 von 359 GEM/CAP-Pat. berichteten über 608 Grad-3/4-Ereignisse.
p = 0,242.
Grad 3/4:
GEM vs. BSC:
Hb: 0,6 vs. 0,1.
Leukozyten: 2,4 vs. 0,1.
Thrombozyten: 0,8 vs. 0.
Diarrhö: 0,9 vs. 0,4.
Übelkeit/Erbrechen: 1,3 vs. 0,2.
Ödem: 0,5 vs. 0,1.
Infektionen: 0,4 vs. 0,3.
ALAT/ASAT: 0,6 vs. 0,6.
Bilirubin: 0,1 vs. 0,2.
AP: 0,1 vs. 0,5
Grad 3/4:
GEM vs. S1:
Leukozyten: 39 vs. 9.
Neutrophile: 72 vs. 13.
ASAT: 5 vs. 1.
ALAT: 4 vs. 1.
Stomatitis: 0 vs. 3.
Diarrhö: 0 vs. 5
Follow-up, Median [Mon.] 34,2 GEM vs. GEM/CAP: 40,5 vs. 44,4 136 GEM vs. S1: 82,3 vs. 79,3

ALAT: Alanin-Aminotransferase; ASAT: Aspartat-Aminotransferase; BSC: Best Supportive Care; CAP: Capecitabin; DFS: krankheitsfreies Überleben; GEM: Gemcitabin; OS: Gesamtüberleben; PFS: progressionsfreies Überleben.

1

Von TMN abweichende R0-/R1-Resektionskriterien.

Behandlungsalgorithmus beim metastasierten Pankreaskarzinom

Tab. 17.16
Therapie-Linie Schlechter Allgemeinzustand Eingeschränkter Allgemeinzustand Guter Allgemeinzustand
KPS 50–60 % Krankheitskontrolle
KPS > 60 %
Hoher Remissionsdruck
KPS 90–100 %
1. Gemcitabin-Mono nab-Paclitaxel + Gemcitabin FOLFIRINOX
2. BSC nal-IRI/FOLFIRI OFF Gemcitabin-Mono oder
nab-Paclitaxel + Gemcitabin
3. OFF nal-IRI/FOLFIRI

BehandlungsschemataPankreaskarzinomBehandlungsschemataGemcitabinPankreaskarzinomCapecitabinbei Pankreaskarzinom

Tab. 17.17
Zytostatika Dosis Applikationsart Therapiezeitpunkt
Adjuvante Chemotherapie
Gemcitabin
Gemcitabin 1.000 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 30 min Tag 1
  • 1. Zyklus über 4 Wo. (Tage 1, 8, 15), dann 1 Wo. Pause.

  • 2. Zyklus weiter im 4-Wo.-Intervall (Tage 1, 8, 15), 6 Zyklen.

Lokal fortgeschrittenes und metastasiertes Pankreaskarzinom
nab-Paclitaxel mit Gemcitabin
nab-Paclitaxel 125 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 30 min Tage 1, 8, 15
Gemcitabin 1.000 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 30 min Tage 1, 8, 15
Wiederholung an Tag 21.
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 2 h Tage 1, 15
Irinotecan 180 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 90 min Tage 1, 15
5-FU 400 mg/m2 KOF Bolus Tage 1, 15
5-FU 2.400 mg/m2 KOF kontinuierlich 46 h Tage 1, 15
Folinsäure 400 mg/m2 KOF Tage 1, 15
Wiederholung an Tag 15.
Gemcitabin/Erlotinib
Gemcitabin 1.000 mg/m2 KOF 30 min i. v. Tage 1, 8, 15
  • 1. Zyklus über 7 Wo. (Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43), dann 1 Wo. Pause.

  • 2. Zyklus über 3 Wo. (Tage 1, 8, 15)

Erlotinib 100 mg/m2 KOF p. o. Täglich
  • Wiederholung an Tag 29.

  • Nur weiter, wenn Hautreaktion mit Erlotinib.

Rezidivtherapie/Salvagetherapie
Oxaliplatin/5-FU/FA (OFF-Schema)
Oxaliplatin 85 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tage 8, 22
5-FU 2.000 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 24 h Tage 1, 8, 15, 22
Folinsäure 200 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 30 min Tage 1, 8, 15, 22
2 Wochen Pause, dann erneut beginnen (6-Wochen-Zyklus).
FOLFIRI
Irinotecan 180 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 90 min. Tage 1, 15
5-FU 400 mg/m2 KOF Bolus Tage 1, 15
5-FU 2.400 mg/m2 KOF i. v. über 46 h Infusion Tage 1, 15
Na-Folinat 200 mg/m2 KOF i. v. über 46 h Infusion Tage 1, 15
Wiederholung an Tag 15.
NAPOLI
Nal-Irinotecan 80 mg/m2 KOF als i. v Infusion über 90 min Tage 1, 15
Folinsäure 400 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 30 min Tage 1, 15
5-FU 2.400 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 46 h Tage 1, 15
Wiederholung an Tag 15.

Risikofaktoren für ein Gallenblasenkarzinom, intrahepatische und extrahepatische CholangiokarzinomeGallenblasenkarzinomRisikofaktorenCholangiokarzinomRisikofaktoren

Tab. 17.18
Risikofaktoren Odds Ratio für erhöhtes Risiko
Gallenblasenkarzinom
Symptomatische Gallensteine 4,4
Gallensteine > 3 cm vs. < 1 cm 10
Porzellangallenblase ?
Gallenblasenpolypen > 10 mm ?
Salmonellen-Dauerausscheidung 14
Mirizzi-Syndrom + abnorme pankreatikobiliäre Gangverbindung ?
Karzinogene (z. B. Nitrosamine, Methylcholantren) ?
Medikamente: Östrogene, INH, Methyldopa ?
Intrahepatisches Cholangiokarzinom
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC; additives Risiko durch Rauchen und Alkohol) 64,2
Biliäre parasitäre Infektionen durch Opisthorcis viverrini und Clonorchis sinensis (Thailand!) 8,6–13,6
Caroli-Syndrom/Choledochuszysten 10,7–36,9
Primäre biliäre Zirrhose (PBC) 19,8
Gallengangsadenome
Chron. intraduktale Gallengangssteine 22,5–34
Cholezystitis 8,5
Alkohol und Rauchen 1,8–6,6
Leberzirrhose, insbes. auf dem Boden chron. HCV- und HBV-Infektion 10–18
Hereditär: Lynch-Syndrom II, multiple biliäre Papillomatose
Metabolisches Syndrom 1,7–3,2
Extrahepatisches Cholangiokarzinom
Caroli-Syndrom/Choledochuszysten 47,1
PSC (additives Risiko durch Rauchen und Alkohol) 45,7
PBC 11,8
Chron. intraduktale Gallengangssteine 2,6–34
Cholezystitis 5,9
Cholezystektomie 5,8–12
Biliäre parasitäre Infektionen durch Opisthorcis viverrini und Clonorchis sinensis (Thailand!) 6,5
Chron.-entzündliche Darmerkrankungen (CED) 2,1–2,8
Chron. Pankreatitis 9,3
Diabetes mellitus Typ 2 1,5–3,2
Alkohol 3,6
Leberzirrhose 4,5–5,4

TNM-Klassifikation für GallenblasenkarzinomeGallenblasenkarzinomTNM-Klassifikation

Tab. 17.19
Stadium Befund
T – Primärtumor
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden.
T0 Kein Anhalt für Primärtumor.
Tis Carcinoma in situ (intraduktaler Tumor).
T1 Tumorinvasion der Lamina propria (T1a) oder muscularis (T1b).
T2 Tumorinvasion des perimuskulären Bindegewebes. Keine Extension über die Serosa hinaus oder in die umgebende Leber.
T3 Tumordurchbruch durch die Serosa (viszerales Peritoneum) und/oder direkte Invasion in die Leber und/oder andere benachbarte Strukturen/Organe wie Magen, Duodenum, Kolon, Pankreas, Omentum oder extrahepatische Gallenwege.
T4 Tumorinvasion des Pfortaderhauptstamms oder der A. hepatica oder mindestens 2 extrahepatische Organe/Strukturen.
N – Regionäre Lymphknoten
NX Regionäre LK können nicht beurteilt werden.
N0 Keine regionären LK-Metastasen.
N1 LK-Metastasen entlang des Ductus cysticus, des Ductus choledochus communis, der A. hepatica und/oder der Pfortader.
N2 Metastasen in periaortale, perikavale LK, in LK entlang der A. mesenterica sup. und/oder zöliakale LK.
M – Fernmetastasen
M0 Keine Fernmetastasen.
M1 Fernmetastasen.

Stadiengruppierung des GallenblasenkarzinomsGallenblasenkarzinomStadieneinteilung

Tab. 17.20
Stadium Primärtumor Lymphknoten Metastasen
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
II T2 N0 M0
IIIA T3 N0 M0
IIIB T1–3 N1 M0
IVA T4 N0–1 M0
Jedes T N2 M0
IVB Jedes T Jedes N M1

TNM-Klassifikation des Adenokarzinoms der intrahepatischen Gallengänge (ICC)ICCTNM-KlassifikationAdenokarzinomder intrahepatischen Gallengänge siehe ICC

Tab. 17.21
Stadium Befund
T – Primärtumor
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden.
T0 Kein Anhalt für Primärtumor.
Tis Carcinoma in situ (intraduktaler Tumor).
T1 Solitärer Tumor ohne Gefäßinvasion.
T2a Solitärer Tumor mit Gefäßinvasion.
T2b Multiple Tumoren, mit oder ohne Gefäßinvasion.
T3 Tumor(en) mit Perforation des viszeralen Peritoneums oder mit direkter Invasion extrahepatischer Strukturen.
T4 Tumor mit periduktaler Invasion (periduktalem Wachstumsmuster).
N – Regionäre Lymphknoten
NX Regionäre LK können nicht beurteilt werden.
N0 Keine regionären LK-Metastasen.
N1 Regionäre LK-Metastasen.
M – Fernmetastasen
M0 Keine Fernmetastasen.
M1 Fernmetastasen.

Stadiengruppierung des Adenokarzinoms der intrahepatischen Gallengänge (ICCICCStadieneinteilung)

Tab. 17.22
Stadium Primärtumor Lymphknoten Metastasen
I T1 N0 M0
II T2 N0 M0
III T3 N0 M0
IVA T4 N0 M0
Jedes T N1 M0
IVB Jedes T Jedes N M1

TNM-Klassifikation des Adenokarzinoms der perihilären GallengängeAdenokarzinomder perihilären Gallengänge, TNM-Klassifikation

Tab. 17.23
Stadium Befund
T – Primärtumor
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden.
T0 Kein Anhalt für Primärtumor.
Tis Carcinoma in situ.
T1 Tumor auf Gallengang beschränkt mit Ausdehnung bis in die Muscularis propria oder die fibromuskuläre Schicht.
T2a Tumor infiltriert jenseits des Gallengangs in das benachbarte Weichgewebe.
T2b Tumor infiltriert das benachbarte Leberparenchym.
T3 Tumor infiltriert unilaterale Äste der V. portae oder A. hepatica.
T4 Tumor infiltriert den Hauptast der V. portae oder bilaterale Äste oder die A. hepatica communis oder Äste 2. Ordnung bilateral oder unilaterale Äste 2. Ordnung des Gallengangs mit Infiltration von kontralateralen Ästen der V. portae oder A. hepatica.
N – Regionäre Lymphknoten
NX Regionäre LK können nicht beurteilt werden.
N0 Keine regionären LK-Metastasen.
N1 Regionäre LK-Metastasen in LK des Ductus (D.) cysticus, des D. choledochus, entlang der A. hepatica und der V. portae.
M – Fernmetastasen
M0 Keine Fernmetastasen.
M1 Fernmetastasen.

Stadiengruppierung des AdenokarzinomsAdenokarzinomder perihilären Gallengänge, Stadieneinteilung der perihilären Gallengänge

Tab. 17.24
Stadium Primärtumor Lymphknoten Metastasen
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
II T2a, T2b N0 M0
IIIA T3 N0 M0
IIIB T1, T2, T3 N0, N1 M0
IIA T4 Jedes N M0
IVB Jedes T Jedes N M1

TNM-Klassifikation des AdenokarzinomsAdenokarzinomdes distalen extrahepatischen Gallengangs, TNM-Klassifikation des distalen extrahepatischen Gallengangs

Tab. 17.25
Stadium Befund
T – Primärtumor
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden.
T0 Kein Anhalt für Primärtumor.
Tis Carcinoma in situ.
T1 Tumor auf Gallengang beschränkt.
T2 Tumor infiltriert jenseits des Gallengangs.
T3 Tumor infiltriert Gallenblase, Leber, Pankreas, Duodenum oder andere benachbarte Organe.
T4 Tumor infiltriert Truncus coeliacus oder A. mesenterica sup.
N – Regionäre Lymphknoten
NX Regionäre LK können nicht beurteilt werden.
N0 Keine regionären LK-Metastasen.
N1 Regionäre LK-Metastasen.
M – Fernmetastasen
M0 Keine Fernmetastasen.
M1 Fernmetastasen.

Stadiengruppierung des Adenokarzinoms des distalen extrahepatischen GallengangsAdenokarzinomdes distalen extrahepatischen Gallengangs, Stadieneinteilung

Tab. 17.26
Stadium Primärtumor Lymphknoten Metastasen
0 Tis N0 M0
IA T1 N0 M0
IB T2 N0 M0
IIA T3 N0 M0
IIB T1, T2, T3 N1 M0
III T4 Jedes N M0
IV Jedes T Jedes N M1

Differenzialdiagnostische Immunhistochemische Marker CCC, HCC, CRC

Tab. 17.27
Marker CCC HCC CRC
CK7 +
CK8/18 +
CK20 -/+ +
AFP A1AT +/- +
CEA + +
EMA +
HepPar1 +
Albumin +
CD34 +
CA 19–9 +/-
B2-MG +

AFP: α1-Fetoprotein; B2-MG: β2-Mikroglobulin; CCC: cholangiozelluläres Karzinom; CEA: karzinoembryonales Antigen; CRC: kolorektales Karzinom; EMA: epitheliales Membranantigen; HCC: hepatozelluläres Karzinom.

Übersicht zu den bildgebenden diagnostischen Verfahren bei V. a. Gallengangskarzinome

Tab. 17.28
Verfahren Indikation Vorteile Nachteile
Abdomensonografie
  • Screening,

  • Lokalisation der Obstruktion,

  • Nachweis Gallensteine,

  • Gefäßbeteiligung.

  • Einfach durchführbar,

  • kostengünstig.

Geringe Spezifität, insbes. bei Zirrhose, PSC und extrahepatischen CCC.
Endosonografie
  • Unklare Gallenblasenbefunde (V. a. Polypen),

  • V. a. extrahepatisches CCC,

  • Gefäßbeteiligung.

  • Histologische Sicherung,

  • Feinnadelpunktion

Hochauflösendes KM-CT
  • Staging,

  • Lokalisation Obstruktion,

  • Nachweis Lymphadenopathie,

  • Gefäßbeteiligung.

  • Hohe Sensitivität intrahepatischer CCC,

  • Abgrenzung zum HCC,

  • Nachweis Zirrhose.

Geringe Spezifität zur Abgrenzung maligne vs. PSC-assoziierte Lymphadenopathie.
MRCP/MRT mit leberspezifischem Kontrastmittel
  • Staging,

  • Evaluierung Resektabilität

  • 3-dimensionale Darstellung.

  • Nichtinvasiv.

  • Hohe Spezifität für Obstruktionsnachweis.

  • Darstellung auch undrainierter Gallengänge.

  • Schnittbildgebung der Wahl!

  • Teuer,

  • Understaging in 20 %.

ERC/PTC
  • Distale Obstruktion (ERC),

  • Ausdehnung hilärer CCC (PTC),

  • präoperative Drainage notwendig,

  • intraduktale Tumorausdehnung,

  • Zytologie, Histologie (Cave: Erst nach MRCP, CT, falls keine Cholangitis!).

Hohe Sensitivität.
  • Aufwendig,

  • Kontrastmittel nötig,

  • Morbiditätsrisiko (Cholangitis).

PET Staging. Hohe Sensitivität.
  • Teuer,

  • nicht prospektiv validiert.

Intraduktaler Ultraschall Staging. Hohe Sensitivität. Teuer.
Cholangioskopie
  • Longitudinale Ausbreitung,

  • extrahepatischer CCC,

  • Pankreasinfiltration,

  • V. a. Papillen-Ca,

  • Differenzierung benigne/maligne Stenose.

Nicht überall verfügbar.

Systemische Chemotherapie bei Gallenblasenkarzinom und CCC

Tab. 17.29
Substanzkombination n OS (Mon.) PFS (Mon.) Studie (Phase)
Gemcitabine 1.000 mg/m2 KOF Tage 1, 8;
Cisplatin 25 mg/m2 KOF Tage 1, 8;
Wdh. Tag 22; bis zu 8 Zyklen.
205 11,7 8,0 III
Gemcitabine 1.000 mg/m2 KOF Tage 1, 8, 15;
Wdh. Tag 29.
205 8,1 5,0 III
Gemcitabine 1.000 mg/m2 Tage 1, 8;
Oxaliplatin 100 mg/m2 KOF Tag 2;
Wdh. Tag 15.
70 8,8 3,4 II
Gemcitabin 1.000 mg/m2 KOF Tage 1, 8;
Capecitabin 650 mg/m2 KOF 2 × tgl. Tage 1–14;
Wdh. Tag 22.
45 14 7,0 II
Capecitabine 1.000 mg/m2 KOF 2 × tgl. Tage 1–14;
Oxaliplatin 130 mg/m2 Tag 1;
Wdh. Tag 22
471
182
12,81
2,22
6,51
5,22
II

1

Gallenblasenkarzinome und extrahepatische CCC;

2

intrahepatische CCC

Mögliches Nachsorgeprogramm nach Resektion eines CCC

Tab. 17.31
Untersuchung Nachsorgetermine: Monat nach Therapieende
3. 6. 9. 12. 15. 18. 21. 24. 30. 36. 42. 48. 54. 60. 1
Klinische Untersuchung X X X X X X X X X X X X X X X
Cholestasewerte, CA19–9 (falls initial erhöht) X X X X X X X X X X X X X X X
Sonografie-Abdomen X X X X X X X X X X X X X X X
Dynamisches MRT-Leber2 X X X X

1

Weitere Nachsorgen individualisiert.

2

Falls MRT nicht möglich, alternativ dynamisches KM-CT der Leber.

RisikofaktorenHCCRisikofaktoren für ein HCC

Tab. 17.32
Mechanismus Risikofaktor
Folge von Lebererkrankungen Chron. Lebererkrankung, Leberzirrhose, neonatale Hepatitis.
Infektiöse Ursachen Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-C-Virus, Hepatitis-D-Virus.
Ernährungsgewohnheiten Chron. Alkoholmissbrauch, Aflatoxin B, Eisenüberladung, Diabetes mellitus, nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH).
Genetische Faktoren Hereditäre Hämochromatose, α1-Antitrypsin-Mangel, M. Wilson, Porphyria cutanea tarda (chron. hepatische Porphyrie), hereditäre Tyrosinämie.
Hormonelle Faktoren Orale Kontrazeptiva, anabole Steroide.
Sonstige Nikotinabusus, Vinylchlorid, anorganische Arsenverbindungen, Thorotrastexposition, Alter > 50 J., männliches Geschlecht.

Ursachen der Ausbildung einer Leberzirrhose in Deutschland

Tab. 17.33
Ursachen Häufigkeit
Chronische Virushepatitiden (Hepatitis B und C) 50 %
Alkohol 30 %
Biliäre Zirrhosen (z. B. PBC) 10 %
NASH (Tendenz steigend) 10–20 %
Seltene Ursachen (z. B. Hämochromatose, M. Wilson) ca. 1 %

HCC-Risiko abhängig von der Zirrhoseätiologie

Tab. 17.34
Zirrhosepatienten mit Lebenszeitrisiko
Chron. HCV Infektion 60 %
Chron. HBV Infektion 50 %
Hämochromatose 40 %
Alkoholabusus/NASH 30 %
PBC < 10 %
Morbus Wilson < 10 %

Metastasierung des HCC

Tab. 17.36
Stadium Häufigkeit
M0 N0 87 %
M1 N0 6,3 %
M0 N1 3,7 %
M1 N1 2,2 %

Häufigkeit histologischer Subtypen des HCC

Tab. 17.37
Histologischer Typ Häufigkeit
HCC 92–94 %
Fibrolamelläres HCC (ohne Zirrhose, meist junges Alter) 1–2 %
Undifferenziertes Karzinom 5–6 %
Klarzellige oder szirrhöse Subtypen Selten

BCLC-Klassifikation zur Prognoseeinschätzung und Therapiestratifizierung bei Patienten mit HCCHCCBCLC-Klassifikation

Tab. 17.38
BCLC-Stadium Allgemeinzustand (PST1) Tumor Leberfunktion
A frühes HCC 0
A1 0 Solitärer Herd < 5 cm Keine portale Hypertonie, Bilirubin normal
A2 0 Solitärer Herd < 5 cm Portale Hypertonie, Bilirubin normal
A3 0 Solitärer Herd < 5 cm Portale Hypertonie, Bilirubin erhöht
A4 0 ≤ 3 Herde < 3 cm Child-Pugh A oder B
B intermediäres HCC 0 Multilokulär, groß Child-Pugh A oder B
C fortgeschrittenes HCC 1–2 Gefäßinvasion (pV+) oder Metastasen Child-Pugh A oder B
D Terminalstadium 3–4 Alle Child-Pugh C

1

PST = performance status (0 = normal, 1 = Symptome, aber nahezu vollständig ambulant betreubar, 2 = manchmal Notwendigkeit zur Bettruhe, Pat. < 50 % der Zeit im Bett, 3 = Pat. > 50 % der Zeit im Bett, 4 = Unfähigkeit, das Bett zu verlassen).

Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studien (Sorafenib vs. Placebo) SHARP [Llovet et al. 2008] und Asia/Pacific [Cheng et al. 2009] zur palliativen Therapie des HCC

Tab. 17.39
Endpunkt SHARP Asia/Pacific
Hazard Ratio (95 %-CI) p-Wert Hazard Ratio (95 %-CI) p-Wert
OS 10,7 vs. 7,9 Mon.;
0,69 (0,55–0,87)
< 0,001 6,5 vs. 4,2 Mon.;
0,68 (0,50–0,93)
0,014
TTSP 1,08 (0,88–1,31) 0,768 0,90 (0,67–1,22) 0,50
TRP 5,5 vs. 2,8 Mon.;
0,58 (0,45–0,74)
< 0,001 2,8 vs. 1,4 Mon.;
0,57 (0,42–0,79)
< 0,001
RR 2 vs. 1 % 3,3 vs. 1,3 %

OS: overall survival, Gesamtüberleben; RR: relatives Risiko; TRP: time to radiologic response; TTSP: time to symptomatic progression.

Tab. Mögliches Nachsorgeschema HCC nach kurativer Therapie (Resektion, Ablation, LTx)

Tab. 17.40
Verfahren Nachsorgemonat
3 6 9 12 15 18 21 24 301
Klinische Untersuchung x x x x x x x x x
KM-MRT Leber;
alternativ KM-CT
x x x x (x) x (x) x
AFP (falls initial positiv) x x x x x
Screening-B-Mode Sonografie x

1

Ab diesem Zeitpunkt reguläres Screening alle 6 Mon.

TNM-Klassifikation für Karzinome von Duodenum, Jejunum und Ileum (exklusive Ampulla Vateri)DünndarmtumorenKlassifikation

Tab. 17.41
Stadium Befund
T – Primärtumor
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden.
T0 Kein Anhalt für Primärtumor.
T1 Tumor infiltriert Lamina propria oder Submukosa.
T2 Tumor infiltriert Muscularis propria.
T3 Tumor infiltriert in die Subserosa oder in das nicht peritonealisierte perimuskuläre Gewebe (Mesenterium oder Retroperitoneum), dabei Infiltration von bis zu 2 cm.
T4 Tumor perforiert das viszerale Peritoneum oder infiltriert andere Organe/Strukturen.
N – regionäre Lymphknoten
NX Regionäre LK können nicht beurteilt werden.
N0 Keine regionären LK-Metastasen.
N1 Regionäre LK-Metastasen.
M – Fernmetastasen
MX Vorhandensein von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden.
M0 Keine Fernmetastasen.
M1 Fernmetastasen in nur einem Organ/einer Lokalisation (M1a) bzw. in mehr als einem Organ/einer Lokalisation (oder dem Peritoneum; M1b).

Diagnostische Möglichkeiten bei Dünndarmtumoren

Tab. 17.42
Labordiagnostik Bildgebung Invasive Maßnahmen mit Biopsie
  • Suchtest auf okkultes Blut,

  • Cholestaseparameter,

  • 5-Hydroxyindolessigsäure im Urin (Sensitivität 30 % bei Karzinoiden),

  • Chromogranin A,

  • Karzinoembryonales Antigen (CEA),

  • konventionelle Histologie, Immunhistologie und k-RAS-Mutationsanalyse.

  • CT Thorax/Abdomen,

  • ggf. MRT-Abdomen,

  • Rö-Übersicht des Abdomens,

  • Magen-Dünndarm-Kontrastmittelpassage.

  • Duodenoskopie mit Endosonografie,

  • retrograde Ileoskopie,

  • Rektosigmoideoskopie (Ausschluss einer entzündlichen Dünndarmerkrankung),

  • Somatostatinrezeptorszintigrafie,

  • evtl. Angiografie zur DD von Gefäßabnormalitäten oder Ischämien bei Karzinoid.

Adjuvante Chemotherapie des Dünndarmkarzinoms

Tab. 17.43
Zytostatikum Dosis Applikationsart Therapiezeitpunkt
Capecitabin als Monotherapie (bei KI gegen FOLFOX 4)
Capecitabin 2.500 mg/m2 KOF in 2 Dosen p. o. Tage 1–14
Wiederholung Tag 22; insgesamt 8 Zyklen.
5-FU/FA/Oxaliplatin (FOLFOX 4)
Oxaliplatin 85 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tag 1
Folinsäure 200 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tage 1, 2
5-FU 400 mg/m2 KOF Bolus Tage 1, 2
5-FU 600 mg/m2 KOF 22-h-Infusion Tage 1, 2
Wiederholung Tag 15; insgesamt 12 Zyklen.
Capecitabin/Oxaliplatin (CapeOX)
Oxaliplatin 130 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tag 1
Capecitabin 2.000 mg/m2 KOF in 2 Dosen p. o. Tage 1–14
Wiederholung Tag 22; insgesamt 8 Zyklen.

Palliative Chemotherapieschemata

Tab. 17.44
Zytostatika Dosis Applikationsart Therapiezeitpunkt
Hochdosis-5-FU und FA mit Portsystem
Folinsäure 500 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tage 1, 8, 15, 22, 29 und 36
5-FU 2.600 mg/m2 KOF i. v. als Infusion über 24 h per Pumpe Tage 1, 8, 15, 22, 29 und 36
Wiederholung an Tag 50.
In Analogie zum kolorektalen Karzinom weitere Kombination mit entweder/oder:
  • Irinotecan 80 mg/m2 KOF an den Tagen 1, 8, 15, 22, 29 und 36 oder

  • Oxaliplatin 85 mg/m2 KOF an den Tagen 1, 15 und 29.

In Analogie zum kolorektalen Karzinom obige Kombinationen auch erneut kombinierbar mit entweder/oder:
  • Bevacizumab 5 mg/kg KG an den Tagen 1, 15 und 29,

  • Cetuximab 400 mg/m2 KOF als Loading Dose an Tag 1, weiterhin 250 mg/m2 KOF wöchentlich bei RAS-Wildtyp,

  • Panitumumab 6 mg/kg mit Wiederholung alle 2 Wochen.

In Einzelfällen kann die Behandlung mit Aflibercept in Kombination mit FOLFIRI oder auch die Gabe von Regorafenib erwogen werden.
Irinotecan-Monotherapie
Irinotecan 350 mg/m2 KOF 90 min (1,5-h-Infusion) Tag 1
  • Wiederholung an Tag 22.

  • Prämedikation mit 0,5 mg Atropin.

  • In Analogie zum kolorektalen Karzinom bei k-RAS-Wildtyp kombiniert mit:

    Cetuximab 400 mg/m2 KOF als Loading Dose an Tag 1, weiterhin 250 mg/m2 KOF wöchentlich bei RAS-Wildtyp.

Panitumumab bei RAS-Wildtyp
Panitumumab 6 mg/kg KG 60 min (1-h-Infusion) Tag 1
  • Wiederholung Tag 15.

  • Cave: Hautpflege/Prophylaxe gegen akneiformes Exanthem.

Capecitabin
Capecitabin 2 × 1.250 mg/m2 KOF p. o. Tage 1–14
  • Wiederholung Tag 22.

  • Cave: Dosisreduktion bei Hand-Fuß-Syndrom.

Mitomycin-C-Monotherapie
Mitomycin C 10 mg/m2 KOF Bolus Tag 1
  • Wiederholung an Tag 29.

  • Cave: Gefahr eines hämolytisch-urämischen Syndroms!

Amsterdam-Kriterien I und II zur klinischen Diagnose des HNPCC sowie Bethesda-Kriterien zur Selektion für Testung auf Bethesda-Kriterien, HNPCC-SyndromAmsterdam-Kriterien, HNPCC-SyndromMikrosatelliteninstabilitätHNPCC-SyndromDiagnostik

Tab. 17.45
Amsterdam-Kritieren Bethesda-Kriterien
Amsterdam I: Alle folgenden Kriterien von 3 Personen mit kolorektalem Karzinom müssen erfüllt sein:
  • 1 Pat. Verwandter 1. Grades der beiden anderen Pat.,

  • mind. 2 aufeinanderfolgende Generationen betroffen,

  • mind. 1 kolorektales Karzinom vor dem 50. Lj.

Amsterdam II
Wie Amsterdam I. Jedoch werden auch extrakolonische Tumoren berücksichtigt (Endometrium, ableitende Harnwege und Dünndarm)
  • Pat. mit kolorektalem Karzinom vor dem 50. Lj.,

  • Pat. mit synchronen oder metachronen kolorektalen Karzinomen oder anderen, HNPCC-assoziierten Tumoren unabhängig vom Alter,

  • Pat. mit kolorektalem Karzinom und einer MSH-1-Morphologie diagnostiziert vor dem 60. Lj.,

  • Pat. mit kolorektalem Karzinom und mind. einem Verwandten 1. Grades mit HNPCC-assoziiertem Karzinom, wobei ein Karzinom vor dem 50. Lj. diagnostiziert sein muss,

  • Pat. mit kolorektalem Karzinom und ≥ 2 Angehörigen (1. oder 2. Grades) mit einem HNPCC-gebundenen Karzinom.

TNM-Klassifikation des kolorektalen KarzinomsKolorektales KarzinomKlassifikation

Tab. 17.46
Stadium Befund
T – Primärtumor
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden.
T0 Kein Anhalt für Primärtumor.
Tis Carcinoma in situ.
T1 Tumor infiltriert Submukosa.
T2 Tumor infiltriert Muscularis propria.
T3 Tumor infiltriert in die Subserosa oder in das nicht peritonealisierte perikolische oder perirektale Gewebe.
T4 Tumor infiltriert direkt andere Organe/Strukturen und/oder perforiert das viszerale Peritoneum.
N – regionäre Lymphknoten
NX Regionäre LK können nicht beurteilt werden.
N0 Keine regionären LK-Metastasen.
N1 1–3 regionäre LK-Metastasen.
N2 4 oder mehr regionäre LK-Metastasen.
M – Fernmetastasen
MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden.
M0 Keine Fernmetastasen.
M1 Fernmetastasen
  • M1a: Metastasen in nur einem Organ/Lokalisation

  • M1b: Metastasen in mehr als einem Organ/Lokalisation (oder dem Peritoneum)

UICC-StadieneinteilungKolorektales KarzinomUICC-Stadieneinteilung

Tab. 17.47
Stadium Primärtumor Lymphknoten Metastasen
0 Tis N0 M0
I T1–2 N0 M0
IIA T3 N0 M0
IIB T4 N0 M0
IIIA T1–2 N1 M0
IIIB T3–4 N1 M0
IIIC Jedes T N2 M0
IV Jedes T Jedes N M1

Stadieneinteilung nach Dukes und TNMKolorektales KarzinomDukes-KlassifikationDukes-Klassifikation, kolorektales Karzinom

Tab. 17.48
Dukes TNM
Dukes A T1 N0 M0
T2 N0 M0
Dukes B T3 N0 M0
T4 N0 M0
Dukes C Jedes T, N1 M0
Jedes T, N2 M0
Dukes D Jedes T, jedes N, M1

Dokumentation der Mesorektumentfernung nach der Mercury-Mercury-GraduierungGraduierung

Tab. 17.49
Qualität Bewertung Definition
Grad 1 Komplette Mesorektumexzision Intaktes Mesorektum mit nur geringen Unregelmäßigkeiten, kein Defekt > 5 mm, kein Coning.
Grad 2 Nahezu komplette Mesorektumexzision Mäßige Menge von Mesorektum mit Unregelmäßigkeiten an der Oberfläche, mäßiges Coning, Muscularis propria nicht sichtbar außer am Ansatz der Levatormuskulatur.
Grad 3 Inkomplette Mesorektumexzision Wenig Mesorektum mit Defekt bis zur Muscularis propria.

Regressionsgrad nach neoadjuvanter Therapie

Tab. 17.50
Grad Regression
0 Keine Regression.
1 Geringfügige Regression, Fibrose in < 25 % der Tumormasse.
2 Moderate Regression, Fibrose in 26–50 % der Tumormasse.
3 Vollständige Regression, keine nachweisbaren Tumorzellen, nur Fibrose.

Diagnostik bei kolorektalem Karzinom

Tab. 17.51
Labor Bildgebung Invasive Maßnahmen mit Biopsie
  • CEA (ggf. CA 19–9),

  • LDH,

  • AP,

  • BB,

  • Bilirubin, Transaminasen, Nierenfunktionswerte (vor Chemotherapie).

CT Thorax/Abdomen/Becken.
  • Koloskopie mit Biopsie (beim Rektumkarzinom ergänzt durch starre Rektoskopie),

  • Kontrollkoloskopie 3–6 Mon. postop. bei unvollständiger Koloskopie präop.,

  • Endosonografie beim Rektumkarzinom (zur Tiefenlokalisation),

  • MRT (ebenfalls zur Tiefenlokalisation),

  • ggf. Zystoskopie und gynäkologische Untersuchung bei V. a. Infiltration der Nachbarorgane,

  • Sphinktermanometrie bei V. a. Funktionsstörung.

Präoperative Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms Stadium II/III

Tab. 17.52
Zytostatikum Dosis Applikationsart Therapiezeitpunkt
Für alle 3 genannten Schemata gilt:
Strahlentherapie: 1,8 Gy auf Tumor und regionales Lymphabflussgebiet Tage 1–5, alle 6 Wo. (Gesamtdosis 50,4 Gy).
5-FU
5-FU 1.000 mg/m2 KOF i. v. als 24-h-Infusion über Pumpe Tage 1–5, 29–33
OP 6 Wo. nach Abschluss dieser Therapie.
Postoperative Chemotherapie 4 Wo. nach OP.
5-FU 500 mg/m2 KOF i. v. als Bolus Tage 1–5
Wiederholung alle 4 Wo.; insgesamt 4 Zyklen.
5-FU
5-FU 225 mg/m2 KOF/d i. v. als Dauerinfusion Tage 1–42
OP 6 Wochen nach Abschluss dieser Therapie.
Postoperative Chemotherapie 4 Wo. nach OP.
5-FU 500 mg/m2 KOF i. v. als Bolus Tag 1–5
Wiederholung alle 4 Wo.; insgesamt 4 Zyklen.
Capecitabin
Capecitabin 1.650 mg/m2 KOF/d p. o. im 12-h-Abstand zu den Mahlzeiten Tage 1–42
OP 6 Wochen nach Abschluss dieser Therapie.
Postoperative Chemotherapie 4 Wo. nach OP.
Capecitabin 2.500 mg/m2 KOF in 2 Dosen p. o. Tage 1–14
Wiederholung alle 3 Wo.; insgesamt 8 Zyklen.

Adjuvante Chemotherapie des kolorektalen Kolorektales KarzinomChemotherapieKarzinoms

Tab. 17.53
Zytostatikum Dosis Applikationsart Therapiezeitpunkt
5-FU/FA als wöchentliche Therapie (bei KI gegen FOLFOX 4)
Folinsäure 500 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36
5-FU 500 mg/m2 KOF i. v. Bolus Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36
Wiederholung Tag 50; insgesamt 4 Zyklen.
Capecitabin als Monotherapie (bei KI gegen FOLFOX 4)
Capecitabin 2.500 mg/m2 KOF in 2 Dosen p. o. Tage 1–14
Wiederholung Tag 22; insgesamt 8 Zyklen.
5-FU/FA/Oxaliplatin (FOLFOX 4)
Oxaliplatin 85 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tag 1
Folinsäure 200 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tage 1, 2
5-FU 400 mg/m2 KOF Bolus Tage 1, 2
5-FU 600 mg/m2 KOF 22-h-Infusion Tage 1, 2
Wiederholung Tag 15; insgesamt 12 Zyklen.
5-FU/FA/Oxaliplatin (FOLFOX 6)
Oxaliplatin 100 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tag 1
Folinsäure 400 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tag 1
5-FU 400 mg/m2 KOF Bolus Tag 1
5-FU 2.400–3.000 mg/m2 OF 46-h-Infusion Tage 1, 2
Wiederholung Tag 15; insgesamt 12 Zyklen.
Capecitabine/Oxaliplatin (CapeOX)
Oxaliplatin 130 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tag 1
Capecitabin 2.000 mg/m2 KOF in 2 Dosen p. o. Tage 1–14
Wiederholung Tag 22; insgesamt 8 Zyklen.

Bevorzugte palliative Chemotherapieschemata

Tab. 17.54
Zytostatika Dosis Applikationsart Therapiezeitpunkt
Palliative Monotherapien
Hochdosis-5-FU/FA mit Portsystem
Folinsäure 500 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36
5-FU 2.600 mg/m2 KOF i. v. als 24-h-Infusion über Pumpe Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36
Wiederholung Tag 50.
Capecitabin
Capecitabin 2 × 1.250 mg/m2 KOF p. o. Tage 1–14
  • Wiederholung Tag 22.

  • Cave: Dosisreduktion bei Hand-Fuß-Syndrom.

Irinotecan als Monotherapie wöchentlich
Irinotecan 125 mg/m2 KOF 90-min-Infusion Tage 1, 8, 15, 22
  • Wiederholung Tag 36.

  • Cave: Begleitrezeptur/Begleitmedikation:

    • Atropin s. c. 0,25–0,5 mg zur Reduktion der frühcholinergen Reaktion.

    • Bei verzögerter Diarrhö (> 24 h nach Therapie): Loperamid laut Standard.

    • Bei Neutropenie oder persistierendem Durchfall: unmittelbare Gabe von Metronidazol 3 × 400 mg p. o., großzügige Indikation zur stationären Einweisung (60-Tage-Frühmortalität!).

Irinotecan als Monotherapie dreiwöchentlich
Irinotecan 350 mg/m2 KOF 90-min-Infusion Tag 1
  • Wiederholung Tag 22.

  • Cave: Begleitrezeptur/Begleitmedikation von Irinotecan s. o.

Palliative Kombinationstherapien mit Oxaliplatin
FOLFOX 4
Oxaliplatin 85 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tag 1
Folinsäure 200 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tage 1–2
5-FU 400 mg/m2 KOF Bolus Tage 1–2
5-FU 600 mg/m2 KOF 22-h-Infusion Tage 1–2
Wiederholung Tag 15.
FUFOX
Oxaliplatin 50 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tage 1, 8, 15, 22
Folinsäure 500 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tage 1, 8, 15, 22
5-FU 2.000 mg/m2 KOF 24-h-Infusion Tage 1, 8, 15, 22
Wiederholung Tag 36.
Palliative Kombinationstherapien mit Irinotecan
FOLFIRI
Irinotecan 180 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tag 1
Folinsäure 400 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tag 1
5-FU 400 mg/m2 KOF Bolus Tag 1
5-FU 1.200 mg/m2 KOF 24-h-Infusion Tage 1–2
  • Wiederholung Tag 15.

  • Cave: Begleitrezeptur/Begleitmedikation von Irinotecan s. o.

AIO-Iri
Irinotecan 80 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36
Folinsäure 500 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36
5-FU 2.600 mg/m2 KOF 24-h-Infusion Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36
  • Wiederholung Tag 50.

  • Cave: Begleitrezeptur/Begleitmedikation von Irinotecan s. o.

FOLFOX-Iri
Irinotecan 165 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tag 1
Oxaliplatin 85 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tag 1
Folinsäure 200 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tag 1
5-FU 3.200 mg/m2 KOF 48-h-Infusion Tage 1 + 2
  • Wiederholung Tag 14.

  • Cave: Begleitrezeptur/Begleitmedikation von Irinotecan s. o. und Gabe von G-CSF bei erhöhter Gefahr einer febrilen Neutropenie.

Palliative Kombinationstherapie mit Mitomycin C als Drittlinientherapie
5-FU-Dauerinfusion plus Mitomycin C
5-FU 300 mg/m2 KOF 24-h-Infusion Tage 1–42
Mitomycin C 7 mg/m2 KOF Bolus Tag 1
  • Wiederholung Tag 43.

  • Cave: Dosiskumulatives Risiko eines hämolytisch-urämischen Syndroms, daher max. 4 Zyklen Mitomycin C.

Bevacizumab-Kombinationstherapie
AIO/Iri plus Bevacizumab
Bevacizumab 5 mg/kg KG Erstgabe 90 min, bei guter Verträglichkeit nächste Infusion 60 min, dann weiter mit 30 min. Tage 1, 15, 29
Irinotecan 80 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36
Folinsäure 500 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36
5-FU 2.600 mg/m2 KOF 24-h-Infusion Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36
  • Wiederholung Tag 50.

  • Bei KI gegen Irinotecan kann dieses in Anlehnung das Schema von Kabbinavar weggelassen werden [Kabbinavar et al. 2005].

  • Cave: Begleitrezeptur/Begleitmedikation von Irinotecan s. o.

FOLFOX 4 plus Bevacizumab
Bevacizumab 5 mg/kg KG Erstgabe 90 min, bei guter Verträglichkeit nächste Infusion 60 min, dann weiter mit 30 min. Tag 1
Oxaliplatin 85 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tag 1
Folinsäure 200 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tage 1–2
5-FU 400 mg/m2 KOF Bolus Tage 1–2
5-FU 600 mg/m2 KOF 22-h-Infusion Tage 1–2
Wiederholung Tag 15.
Cetuximab-Kombinationstherapie
AIO/Iri plus Cetuximab
Cetuximab 400 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tag 1
Cetuximab 250 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tage 8, 15, 22, 29, 36
Irinotecan 80 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36
Folinsäure 500 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36
5-FU 2.600 mg/m2 KOF 24-h-Infusion Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36
  • Wiederholung Tag 50.

  • Prophylaktische Gabe eines Antihistaminikums und von Dexamethason vor Cetuximab empfohlen.

  • Cave: Begleitrezeptur/Begleitmedikation von Irinotecan s. o.

Cetuximab plus Irinotecan wöchentlich
Cetuximab 400 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tag 1
Cetuximab 250 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tage 8, 15, 22, 29
Irinotecan 80–125 mg/m2 KOF bzw. Fortsetzung des initialen Irinotecan-Schemas, auf das die Progression erfolgte 2-h-Infusion Tage 1, 8, 15, 22
  • Wiederholung Tag 36.

  • Prophylaktische Gabe eines Antihistaminikums und von Dexamethason vor Cetuximab empfohlen.

  • Cave: Begleitrezeptur/Begleitmedikation von Irinotecan s. o.

Panitumumab zweiwöchentlich
Panitumumab 6 mg/kg KG 1-h-Infusion Tag 1
  • Wiederholung Tag 15.

  • Keine Prämedikation notwendig.

FOLFOX 4 plus Panitumumab
Panitumumab 6 mg/kg KG 1-h-Infusion Tag 1
Oxaliplatin 85 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tag 1
Folinsäure 200 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tage 1–2
5-FU 400 mg/m2 KOF Bolus Tage 1–2
5-FU 600 mg/m2 KOF 22-h-Infusion Tage 1–2
  • Wiederholung Tag 15.

  • Keine Prämedikation notwendig.

FOLFIRI plus Panitumumab
Panitumumab 6 mg/kg KG 1-h-Infusion Tag 1
Irinotecan 180 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tag 1
Folinsäure 400 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tag 1
5-FU 400 mg/m2 KOF Bolus Tag 1
5-FU 1.200 mg/m2 KOF 24-h-Infusion Tage 1–2
  • Wiederholung Tag 15.

  • Cave: Begleitrezeptur/Begleitmedikation von Irinotecan s. o.

FOLFIRI plus Aflibercept
Aflibercept 4 mg/kg KG 1-h-Infusion Tag 1
Irinotecan 180 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tag 1
Folinsäure 400 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tag 1
5-FU 400 mg/m2 KOF Bolus Tag 1
5-FU 1.200 mg/m2 KOF 24-h-Infusion Tage 1–2
  • Wiederholung Tag 15.

  • Cave: Begleitrezeptur/Begleitmedikation von Irinotecan s. o.

Regorafenib-Monotherapie
Regorafenib 160 mg p. o. Tage 1–21
  • Wiederholung Tag 28.

  • Cave: Dosisreduktion bei Diarrhö und Asthenie.

TAS-102-(Lonsurf-)Monotherapie
TAS-102 (Lonsurf) 2 × 35 mg/m2 KOF p. o. Tage 1–5, Tag 8–12
Wiederholung Tag 28.

Strukturierte Nachsorge des kolorektalen KarzinomsKolorektales KarzinomNachsorge in den Stadien II und III

Tab. 17.55
Untersuchung Monat
3 6 12 18 24 36 48 60
Anamnese, körperliche Untersuchung, CEA X X X X X X X
Koloskopie X1 X2 X
Sonografie Abdomen X X X X X X X
Sigmoidoskopie (Rektoskopie) nur bei Rektumkarzinom ohne (neo-)adjuvante RCT X3 X3 X3 X3
Spiral-CT nur bei Rektumkarzinom 3 Mon. nach Ende der kompletten Initialtherapie X
Rö-Thorax (nur beim Rektumkarzinom) X X X X X

1

Wenn keine vollständige Koloskopie präoperativ erfolgt ist; bei unauffälligem Befund (auch kein Adenom) nächste Koloskopie nach 5 Jahren.

2

Bei unauffälligem Befund nächste Koloskopie in 5 Jahren.

3

Nur bei Rektumkarzinom ohne neoadjuvante oder adjuvante RCT.

TNM-Klassifikation des Analkarzinoms

Tab. 17.56
Stadium Befund
T – Primärtumor
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden.
T0 Kein Anhalt für Primärtumor.
Tis Carcinoma in situ.
T1 Tumor < 2 cm im Durchmesser.
T2 Tumor 2–5 cm im Durchmesser.
T3 Tumor > 5 cm im Durchmesser.
T4 Tumor jeder Größe mit Infiltration benachbarter Organe (Befall der Sphinktermuskulatur allein wird nicht als T4 klassifiziert).
N – regionäre Lymphknoten
NX Regionäre LK können nicht beurteilt werden.
N0 Keine regionären LK-Metastasen.
N1 Metastasen in perirektalen LK.
N2 Metastasen in inguinalen LK an einer Seite oder LK an der A. iliaca interna einer Seite.
N3 Metastasen in perirektalen und inguinalen LK und/oder LK der A. iliaca beidseits und/oder bilateralen inguinalen LK.
M – Fernmetastasen
MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden.
M0 Keine Fernmetastasen.
M1 Fernmetastasen.

Stadieneinteilung nach UICCAnalkarzinomStadieneinteilung

Tab. 17.57
Stadium UICC
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
II T2–3 N0 M0
IIIA T4 N0 M0
T1–3 N1 M0
IIIB T4 N1 M0
Jedes T N2–3 M0
IV Jedes T Jedes N M1

Diagnostik beim Analkarzinom

Tab. 17.58
Labor Bildgebung Invasive Maßnahmen mit Biopsie
  • BB,

  • Bilirubin und Transaminasen (vor Chemotherapie),

  • Ggf. SCC und CEA,

  • HIV-Testung (ggf. CD4/8-Ratio).

  • Endoanale Sonografie,

  • CT-Thorax,

  • CT oder MRT Abdomen und Becken,

  • Sonografie Abdomen,

  • Sentinel-LK-Biopsie,

  • ggf. PET-CT bei T3/4- oder nodal positiven Tumoren.

  • Proktoskopie mit Biopsie,

  • inguinale LK-Evaluation (ggf. mit Biopsie verdächtiger LK),

  • Anlage eines Port-a-Cath-Systems,

  • gynäkologische Untersuchung mit Abstrich bei Frauen.

Primäre kombinierte Radiochemotherapie des AnalkarzinomsErlanger Protokoll, AnalkarzinomEORTC-Protokoll, Analkarzinom

Tab. 17.59
Zytostatikum Dosis Applikationsart Therapiezeitpunkt
EORTC-Protokoll
Strahlentherapie:
  • 1,8 Gy Tage 1–5 über 5 Wo.

  • 6 Wo. Pause.

  • Boost von 15 Gy bei CR oder 20 Gy bei PR.

5-FU 750 mg/m2 KOF i. v. als 24-h-Infusion Tage 1–5, 29–33
Mitomycin C 15 mg/m2 KOF i. v. Bolus Tag 1
Erlanger Protokoll
Strahlentherapie:
  • 1,8–2 Gy Tage 1–5 über 5 Wo.

  • 6–8 Wo. Pause.

  • Boost bis max. 66 Gy perkutan oder interstitiell.

5-FU 1.000 mg/m2 KOF (max. 1.800 mg absolut) i. v. als 24-h-Infusion Tage 1–5, 29–32
Mitomycin C 10 mg/m2 KOF i. v. Bolus Tage 1, 29

Palliative Chemotherapie des Analkarzinoms

Tab. 17.60
Zytostatika Dosis Applikationsart Therapiezeitpunkt
5-FU/Cisplatin
Cisplatin 100 mg/m2 KOF 1-h-Infusion Tag 1
5-FU 1.000 mg/m2 KOF i. v. als 24-h-Infusion über Pumpe Tage 1–5
Wiederholung Tag 22.
5-FU/Folinsäure/Cisplatin
Cisplatin 50 mg/m2 KOF 1-h-Infusion Tage 1, 15, 29
Folinsäure 500 mg/m2 KOF 2-h-Infusion Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36
5-FU 2.000 mg/m2 KOF i. v. als 24-h-Infusion über Pumpe Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36
Wiederholung Tag 50.

Strukturierte Nachsorge des Analkarzinoms

Tab. 17.61
Diagnostik Wo. Monate
6 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Anamnese, körperliche Untersuchung X X X X X X X X X X X
Sonografie Abdomen X X X X X X X
Rö-Thorax X X X X
Rektoskopie X X X X X X X X X X X
MRT oder Spiral-CT Becken X X X

Malignome des Gastrointestinaltrakts

Gunnar Folprecht

Michael Geißler

Christian Jehn

Diana Lüftner

Helmut Oettle

  • 17.1

    Ösophaguskarzinom Gunnar Folprecht607

    • 17.1.1

      Epidemiologie607

    • 17.1.2

      Risikofaktoren607

    • 17.1.3

      Prävention607

    • 17.1.4

      Klassifikationen607

    • 17.1.5

      Primärdiagnostik609

    • 17.1.6

      Therapeutische Möglichkeiten610

    • 17.1.7

      Behandlungsschemata612

    • 17.1.8

      Nachsorge612

  • 17.2

    Magenkarzinom Gunnar Folprecht613

    • 17.2.1

      Epidemiologie613

    • 17.2.2

      Risikofaktoren613

    • 17.2.3

      Lokalisation und Klassifikationen613

    • 17.2.4

      Klinik615

    • 17.2.5

      Diagnostik615

    • 17.2.6

      Endoskopische und chirurgische Therapie616

    • 17.2.7

      Adjuvante und neoadjuvante Therapie617

    • 17.2.8

      Palliative Chemotherapie618

    • 17.2.9

      Symptomatische Therapie619

    • 17.2.10

      Therapie der MALT-Lymphome620

    • 17.2.11

      Behandlungsschemata620

  • 17.3

    Pankreaskarzinom Helmut Oettle622

    • 17.3.1

      Epidemiologie622

    • 17.3.2

      Risikofaktoren622

    • 17.3.3

      Prävention623

    • 17.3.4

      Lokalisation und Ausbreitungswege624

    • 17.3.5

      Klassifikationen624

    • 17.3.6

      Prognose628

    • 17.3.7

      Klinik629

    • 17.3.8

      Diagnostik629

    • 17.3.9

      Chirurgische Therapie634

    • 17.3.10

      Strahlentherapie und kombinierte Radiochemotherapie636

    • 17.3.11

      Chemotherapie639

    • 17.3.12

      Neoadjuvante Chemotherapie641

    • 17.3.13

      Adjuvante Chemotherapie641

    • 17.3.14

      Palliative Chemotherapie643

    • 17.3.15

      Erhaltungstherapie647

    • 17.3.16

      Hormontherapie647

    • 17.3.17

      Supportive Therapien647

    • 17.3.18

      Nachsorge648

    • 17.3.19

      Behandlungsschemata649

  • 17.4

    Cholangiozelluläres und Gallenblasenkarzinom M. Geißler651

    • 17.4.1

      Epidemiologie651

    • 17.4.2

      Risikofaktoren651

    • 17.4.3

      Prävention/Screening652

    • 17.4.4

      Pathogenese653

    • 17.4.5

      Klassifikation und Stadieneinteilung653

    • 17.4.6

      Pathologie657

    • 17.4.7

      Klinik657

    • 17.4.8

      Diagnose657

    • 17.4.9

      Therapie661

    • 17.4.10

      Prognose664

    • 17.4.11

      Nachsorge664

  • 17.5

    Hepatozelluläres Karzinom M. Geißler665

    • 17.5.1

      Epidemiologie665

    • 17.5.2

      Risikofaktoren665

    • 17.5.3

      Prävention667

    • 17.5.4

      Pathogenese668

    • 17.5.5

      Lokalisation und Metastasierungswege669

    • 17.5.6

      Klassifikation/Tumorstadien670

    • 17.5.7

      Klinik672

    • 17.5.8

      Diagnose673

    • 17.5.9

      Differenzialdiagnose676

    • 17.5.10

      Therapie676

    • 17.5.11

      Nachsorge685

  • 17.6

    Dünndarmtumoren Diana Lüftner und Christian Jehn686

    • 17.6.1

      Epidemologie686

    • 17.6.2

      Risikofaktoren686

    • 17.6.3

      Histologie und Prognose687

    • 17.6.4

      TNM-Klassifikation687

    • 17.6.5

      Symptomatik688

    • 17.6.6

      Ausbreitungsdiagnostik689

    • 17.6.7

      Therapie689

  • 17.7

    Kolorektales Karzinom Diana Lüftner und Christian Jehn692

    • 17.7.1

      Epidemiologie692

    • 17.7.2

      Pathogenese692

    • 17.7.3

      Risikofaktoren693

    • 17.7.4

      Prävention695

    • 17.7.5

      Lokalisation, Klassifikation und Stadieneinteilung696

    • 17.7.6

      Klinik697

    • 17.7.7

      Diagnostik698

    • 17.7.8

      Chirurgische Therapie699

    • 17.7.9

      Radio(chemo)therapie bei Rektumkarzinom703

    • 17.7.10

      Adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms705

    • 17.7.11

      Palliative Chemotherapie707

    • 17.7.12

      Strukturierte Nachsorge beim kolorektalen Karzinom716

    • 17.7.13

      Prognose716

  • 17.8

    Analkarzinom Diana Lüftner und Christian Jehn717

    • 17.8.1

      Epidemiologie717

    • 17.8.2

      Risikofaktoren718

    • 17.8.3

      Risikoreduktion718

    • 17.8.4

      Klassifikation718

    • 17.8.5

      Klinik720

    • 17.8.6

      Diagnostik720

    • 17.8.7

      Operative Therapie721

    • 17.8.8

      Radiochemotherapie721

    • 17.8.9

      Palliative Chemotherapie722

    • 17.8.10

      Strukturierte Nachsorge723

    • 17.8.11

      Prognose724

Ösophaguskarzinom

Gunnar Folprecht

Epidemiologie

1,3 % aller MalignomeMalignomeGastrointestinaltrakt in der EU sind ÖsophaguskarzinomeÖsophaguskarzinom. Während die Inzidenz der Plattenepithelkarzinome rückläufig ist, steigt die Häufigkeit der Adenokarzinome an, sodass inzwischen 40–50 % der Ösophaguskarzinome Adenokarzinome sind.
  • Männer: Inzidenz 8,4/100.000/Jahr, Mortalität 7,0/100.000/Jahr.

  • Frauen: Inzidenz 2,0/100.000/Jahr, Mortalität 1,7/100.000/Jahr [Ferlay 2013].

  • Altersgipfel: ca. 60.–70. Lebensjahr.

Risikofaktoren

Eine Vielzahl von Risikofaktoren für ÖsophaguskarzinomeÖsophaguskarzinomRisikofaktoren werden diskutiert, wobei die wesentlichsten Nikotin- und Alkoholabusus sind. Die Risikofaktoren unterscheiden sich geringfügig für die beiden histologischen Haupttypen Plattenepithel- und Adenokarzinom.

Risikofaktoren für Plattenepithelkarzinome

  • Demografische und sozioökonomische Faktoren:

    • Große regionale Unterschiede: hohe Inzidenz z. B. in Asien (hier sind beide Geschlechter gleich häufig betroffen).

    • Männer > Frauen.

    • Niedrigerer sozioökonomischer Status.

  • Rauchen und Alkohol: dosisabhängig.

  • Relativ häufig besteht auch ein Tumor im Kopf-Hals-Bereich (gleiche Risikofaktoren).

  • TylosisTylosis (seltene autosomal-dominant vererbte Erbkrankheit mit Hyperkeratose der Füße und Hände): Ca. 90 % entwickeln ein ösophageales Plattenepithelkarzinom.

Risikofaktoren für Adenokarzinome

  • Barrett-Ösophagus (jährliches Risiko für Pat. ohne Dysplasie ca. 0,25 %, mit High-Grade-Dysplasie 6 %),

  • Rauchen (relatives Risiko ca. 1,8),

  • Adipositas.

Prävention

  • Verzicht auf Rauchen und übermäßigen Alkoholgenuss.

  • Positiver Effekt: Ernährung mit viel Obst, Gemüse und Ballaststoffen.

Klassifikationen

Histologische Klassifikation

  • Plattenepithelkarzinome: 50–60 %. ÖsophaguskarzinomKlassifikation

  • Adenokarzinome: 40–50 %.

  • Andere: selten.

Einteilung nach Lokalisation

  • Zervikale Ösophaguskarzinome (bis Thoraxapertur, ca. 18 cm ab Zahnreihe; ICD-10: C15.0).

  • Intrathorakal/oberhalb der (Tracheal-)Bifurkation (ca. 18–24 cm ab Zahnreihe; ICD-10: C15.3).

  • Intrathorakal, mittlerer Abschnitt: proximale Hälfte zwischen Trachealbifurkation und ösophagogastralem Übergang (ca. 24–32 cm ab Zahnreihe, ICD-10: C15.4).

  • Intrathorakal, distaler Abschnitt: distale Hälfte zwischen Trachealbifurkation und gastroösophagealem Übergang (ca. 32–40 cm ab Zahnreihe, ICD-10: C15.5).

  • Tumoren des gastroösophagealen Übergangs (ICD-10: C16.0).

Abgrenzung zum Magenkarzinom: Auch Tumoren im Magen, deren Zentrum bis 5 cm vom gastroösophagealem Übergang entfernt ist und die gleichzeitig in den gastroösophagealen Übergang reichen, werden als Karzinom des gastroösophagealen Übergangs klassifiziert. Sie folgen in der TNM-Klassifikation dem Ösophaguskarzinom.

TNM-Klassifikation

Stadieneinteilung

Stadieneinteilung gemäß UICC
Die Einteilung der prognostischen Gruppen umfasst zusätzlich die Histologie und das Grading.
Klassifikation der Karzinome des gastroösophagealen Übergangs nach Siewert
Karzinome innerhalb von 5 cm ober- oder unterhalb des gastroösophagealen Übergangs.Karzinomgastroösophagealer ÜbergangSiewert-Klassifikation
  • Typ I: Adenokarzinom des distalen Ösophagus.

  • Typ II: Adenokarzinom der Kardia.

  • Typ III: Adenokarzinom des subkardialen Magens.

Die Unterscheidung ist in Bezug auf die Lymphabflusswege wichtig:
  • Typ I: Drainage nach mediastinal und zöliakal. Chirurgische Therapie: Ösophagusresektion.

  • Typ II: chirurgische Therapie international umstritten.

  • Typ III: Drainage nach zöliakal, Milzhilus, paraaortal. Chirurgische Therapie: erweiterte Gastrektomie und Resektion des distalen Ösophagus.

Primärdiagnostik

  • Notwendige Untersuchungen: ÖsophaguskarzinomDiagnostik

    • Anamnese/klinische Untersuchung,

    • Ösophagogastroskopie mit Biopsie des Tumors,

    • CT Thorax und Abdomen bzw. Hals/Thorax/Abdomen,

    • Endosonografie (bes. genaues regionales Staging: T-/N-Stadium).

  • Evtl. erforderliche zusätzliche Untersuchungen:

    • Sonografie/CT des Halses bei suprabifurkalem Tumor.

    • Ösophagus-Passage (bei zervikalem Karzinom mit wasserlöslichem Kontrastmittel),

    • Bronchoskopie bei suprabifurkalem Tumor (Infiltration der Trachea vor Resektion oder Bestrahlung),

    • Laparoskopie bei lokal fortgeschrittenem infrabifurkalem Adenokarzinom,

    • HNO-ärztliche Untersuchung bei zervikalem Tumor und bei V. a. Rekurrensparese,

    • PET(-CT).

Therapeutische Möglichkeiten

Therapeutisches Vorgehen

Multimodale TherapieansätzeÖsophaguskarzinomTherapie mit kombinierter Radiochemotherapie (RCT) und OP scheinen unimodalen Therapien überlegen zu sein. Vor Therapiebeginn ist ein Tumorboard unter Beteiligung von in dieser Indikation erfahrenen Ärzten sinnvoll.

Nur ca. 30–40 % der Pat. befinden sich bei Erstdiagnose in einem resektablen Stadium. Zudem sind viele aufgrund des Risikoprofils durch Komorbiditäten nicht operabel. Die alleinige OP führt nur zu geringen Langzeitüberlebensraten (5-Jahres-Überlebensraten nach alleiniger OP: 5–20 %).
Zur Therapieentscheidung bei Pat. mit lokalisierten Stadien wird insbes. folgende Einteilung zugrunde gelegt:
  • Lokalisation (zervikal/supra-/infrabifurkal, gastroösophagealer Übergang),

  • Ausdehnung (T1a vs. T1b–T2 vs. T3/4),

  • LK-Befall (N0 vs. N+).

Therapiestrategien

Endoskopische Mukosaresektion
Eine endoskopische MukosaresektionMukosaresektionbei Ösophaguskarzinom im Gesunden ist für nichtinvasive Plattenepithelkarzinome und kleine (≤ 2 cm) gut differenzierte Mukosakarzinome ausreichend, sofern endoskopisch sichergestellt ist, dass keine weiteren Tumorareale im Ösophagus vorhanden sind. Regelmäßige endoskopische Nachuntersuchungen sind obligat.
Lokalisierte Stadien – Überblick
Die TherapieÖsophaguskarzinomlokalisierte Stadien des lokalisierten Ösophaguskarzinoms wird oft multimodal durchgeführt und ist wegen der vergleichsweise hohen OP-Morbidität/-Letalität sowie der häufig vorliegenden Komorbidität komplex, sodass kein allgemein akzeptierter Standard existiert.
  • Operation: Die Lokalisation bestimmt stark die OP-Möglichkeiten: Schlechter resektabel sind suprabifurkale Karzinome, noch schlechter zervikale Karzinome. Bei der Therapie der im oberen Ösophagus gelegenen Plattenepithelkarzinome wird daher häufig stattdessen eine definitive RCT durchgeführt.

  • Neoadjuvante Chemotherapie: Pat. mit Adenokarzinomen des distalen Ösophagus und des gastroösophagealen Übergangs waren auch in die Studien zum Magenkarzinom eingeschlossen (17.2). In einer Cochrane-Metaanalyse stellte sich ein Überlebensvorteil für eine neoadjuvante Chemotherapie (mit platinhaltigen Regimen) dar, ohne dass die perioperative Morbidität erhöht war. Der Vorteil scheint für eine RCT noch größer zu sein, ohne dass ein hinreichender direkter Vergleich zwischen einer Chemotherapie und einer RCT vorliegt.

  • Radiochemotherapie (RCT):

    • Neoadjuvante Therapie: Für eine neoadjuvante RCT ist in Metaanalysen eine Verbesserung des Überleben gegenüber alleiniger Chirurgie gezeigt (s. o.). Der Überlebensvorteil für eine RCT mit Carboplatin/Paclitaxel wurde gegenüber dem Überlebensvorteil bei alleiniger OP kürzlich nochmals bestätigt.

    • Definitive RCT: Die RCT ist – zumindest bei Pat. mit Plattenepithelkarzinom – eine Alternative zur OP: Pat. mit thorakalem Ösophaguskarzinom (ca. 90 % Plattenepithelkarzinom) wurden in einer französischen Studie mit RCT behandelt. Bei Ansprechen wurden sie zwischen OP und Komplettierung der RCT randomisiert. Dabei fand sich kein Unterschied im Überleben. Die Rate an späterer Lokaltherapie (Stent/Bougierung) war in der Gruppe mit Resektion niedriger. Aufgrund dieser Studie wird der Stellenwert der Chirurgie bei der Therapie des Plattenepithelkarzinoms kritisch diskutiert.

Die Radiochemotherapie mit Cisplatin/5-FU ist einer alleinigen Strahlentherapie überlegen [RTOG-Studie 85–01, Cooper et al. 1999].

Für eine adjuvante Chemotherapie gibt es keine ausreichenden Daten.
Zervikales Ösophaguskarzinom
KarzinomeÖsophaguskarzinomzervikales im zervikalen Ösophagus sind relativ selten (ca. 5 % der Ösophaguskarzinome). Sie werden häufig mit einer definitiven RCT behandelt.
Suprabifurkales Ösophaguskarzinom
Bei fortgeschrittenerenÖsophaguskarzinomsuprabifurkales Stadien (T > 2 oder N0) wird eine RCT durchgeführt (mit oder ohne nachfolgende Resektion), bei T1- und T2-Tumoren eine subtotale Ösophagusresektion mit Lymphadenektomie.
Fortgeschrittenere Tumoren sind z. B. aufgrund der anatomischen Nähe zur Trachea häufig nicht R0-resektabel. Ein Tumoreinbruch in die Trachea erschwert durch Probleme mit Fisteln oft auch eine RCT.
Infrabifurkales Ösophaguskarzinom
ÖsophaguskarzinominfrabifurkalesBei T1–T3-Tumoren ist die subtotale Ösophagusresektion mit abdominaler und mediastinaler Lymphadenektomie indiziert. Diese wird aber – außer in sehr frühen Stadien – i. d. R. mit einer neoadjuvanten RCT, bei einem Adenokarzinom mind. mit einer neoadjuvanten Chemotherapie kombiniert.

Bei hohem operativem Risiko ist eine alleinige Radiochemotherapie Therapie der Wahl.

Neoadjuvante Chemotherapie vs. Radiochemotherapie
Bei Adenokarzinomen des gastroösophagealen Übergangs sollte – wenn keine RCT durchgeführt wird – mind. die beim Magenkarzinom beschriebene neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie erfolgen (17.2.7).
Eine deutsche Studie zum Vergleich einer neoadjuvanten RCT mit neoadjuvanter Chemotherapie bei Pat. mit Karzinom des gastroösophagealen Übergangs wurde abgebrochen, zeigte aber einen Trend zugunsten der neoadjuvanten RCT.

Systemische Therapie

Ösophaguskarzinome sind mäßig chemotherapiesensibel. Die wichtigsten Substanzen sind 5-Fluorouracil (5-FU), Platinpräparate, auch Taxane. In Phase-II-Studien wurden mit Oxaliplatin/5-FU (FOLFOX) ähnliche Ergebnisse wie mit Cisplatin/5-FU erzielt, sodass dies eine Option bei Komorbiditäten darstellt.
Adenokarzinome des gastroösophagealen Übergangs und auch des distalen Ösophagus waren meist in die Studien des Magenkarzinoms eingeschlossen und werden für die alleinige Chemotherapie meist wie ein Magenkarzinom behandelt (17.2).
Zur Therapie der häufig vorhandenen Schluckbeschwerden bestehen die Optionen einer palliativen Bestrahlung oder einer Stent-Implantation. Häufig bessert sich die Dysphagie auch, wenn eine Chemotherapie begonnen wird.

Behandlungsschemata

Tab. 17.3. ÖsophaguskarzinomTherapieschemata

Nachsorge

Die Bedeutung einer Tumornachsorge zur Rezidivfrüherkennung und Prognoseverbesserung ist bisher nicht hinreichend belegt.
I. d. R. besteht auch nach kurativer Therapie ein hoher Grad der Behinderung (100 %).

Literatur

Cooper et al., 1999

J.S. Cooper M.D. Guo A. Herskovic Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85–01). Radiation Therapy Oncology Group JAMA 281 1999 1623 1627

Ferlay et al., 2013

J. Ferlay E. Steliarova-Foucher J. Lortet-Tieulent Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012 Eur J Cancer 49 6 2013 1374 1403

Leitlinienprogramm,

Leitlinienprogramm Onkologie S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Adenokarzinome des Magens und ösophagogastralen Übergangs www.leitlinienprogramm-onkologie.de/Magenkarzinom.69.0.html

Spechler, 2013

S.J. Spechler Barrett esophagus and risk of esophageal cancer: a clinical review JAMA 310 6 2013 627 636

Ronellenfitsch et al., 2013

U. Ronellenfitsch M. Schwarzbach R. Hofheinz Perioperative chemo(radio)therapy versus primary surgery for resectable adenocarcinoma of the stomach, gastroesophageal junction, and lower esophagus Cochrane Database Syst Rev 5 2013 CD008107

Magenkarzinom

Gunnar Folprecht

Epidemiologie

Ca 4 % aller malignen Erkrankungen in der EU sind MagenkarzinomeMagenkarzinom.
  • Männer: Inzidenz 15/100.000/Jahr, Mortalität 35/100.000/Jahr.

  • Frauen: Inzidenz 7,1/100.000/Jahr, Mortalität 4,9/100.000/Jahr.

Inzidenz und Mortalität nehmen in Deutschland ständig ab. Eine Ausnahme bilden die Karzinome des gastroösophagealen Übergangs, hier Zunahme. In Asien ist das Magenkarzinom wesentlich häufiger. Die Prognose von asiatischen Pat. unterscheidet sich von denen in Europa/Nordamerika.

Risikofaktoren

Umweltfaktoren

  • Salzige/gepökelte/geräucherte Speisen, MagenkarzinomRisikofaktoren

  • wenig Obst/Gemüse/gekühlt gelagerte Lebensmittel.

Vorerkrankungen

  • Helicobacter pylori (H. p.), Helicobacter pylori

  • atrophische Gastritis, Gastritis, atrophische

  • Adenome,

  • hereditäre Formen (z. B. HNPCC, z. B. CDH-1-Mutationen [diffuses Magenkarzinom bei jungen Pat.]),

  • vorangegangene Magen-OP,

  • niedriger sozioökonomischer Status,

  • Rauchen, Alkohol,

  • Übergewicht (gastroösophagealer Übergang).

Lokalisation und Klassifikationen

Lokalisation

Abgrenzung zum Karzinom des gastroösophagealen Übergangs/Ösophaguskarzinom 17.1.
Innerhalb des MagensMagenkarzinomKlassifikation Unterscheidung nach Karzinom des Fundus (ICD-10: C16.1), des Korpus (C16.2), des Antrums (C16.3) und des Pylorus (C16.4).

Histologische Klassifikationen

Histologischer Typ (WHO)
  • Adenokarzinom (95 %):MagenkarzinomKlassifikation

    • papillärer Typ,

    • tubulärer Typ,

    • muzinöser Typ,

    • Siegelringzellkarzinom.

  • Adenosquamöses Karzinom.

  • Plattenepithelkarzinom.

  • Undifferenziertes Karzinom.

  • Unklassifizierbare Karzinome.

Vereinfachte Klassifikation nach Lauren
  • Intestinaler Typ (bessere Prognose),

  • diffuser Typ (schlechtere Prognose). Lauren-Klassifikation, Magenkarzinom

Andere seltene Formen
  • Lymphome,

  • Karzinoide,

  • Leiomyosarkome,

  • Akanthome.

TNM-Klassifikation

UICC-Stadien

Klinik

  • Abdomineller/epigastrischer Schmerz,

  • Gewichtsverlust,

  • Dysphagie,

  • Sättigungsgefühl/Übelkeit/Erbrechen,

  • Blutungszeichen,

  • bei Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs meist Dysphagie.

Diagnostik

  • Gastroskopie: MagenkarzinomDiagnostik

    • Histologie, Lokalisation.

    • !

      Jedes Ulcus ventriculi muss bioptisch kontrolliert werden.

    • !

      Bei V. a. Malignität: Ziel 10 Biopsien.

70 % der Frühkarzinome heilen zwischenzeitlich ab. Die Abheilung eines Ulkus schließt daher Malignität nicht aus!

  • Endosonografie: sehr gute Beurteilung des T-Stadiums, gute Beurteilung des N-Stadiums; u. U. Hinweise für Peritonealkarzinose.

  • CT Thorax/Abdomen:

    • Suche nach Fernmetastasen,

    • Beurteilung der LK.

  • CT Thorax: immer bei Karzinom des gastroösophagealen Übergangs.

  • Laparoskopie (insbes. bei höheren T-Stadien): Peritonealkarzinose?

Mit allen bildgebenden Verfahren zusammen kann das T-Stadium zu ca. 80 % korrekt bestimmt werden (bestes Verfahren: Endosonografie), das N-Stadium aber nur zu ca. 60 %.
Nach Abschluss einer neoadjuvanten Therapie sollte eine erneute CT zum Ausschluss von zwischenzeitlich aufgetretenen Fernmetastasen erfolgen.

Endoskopische und chirurgische Therapie

Endoskopische Therapie

Abtragung mittelsMagenkarzinomTherapie Mukosektomie. Mukosaresektionbei Magenkarzinom
  • !

    Nur bei Karzinomen mit niedrigem Risiko einer (LK-)Metastasierung:

    • Gut/mäßig differenzierte Adenokarzinome T1a ohne Ulzera und

    • ohne Invasion der Submukosa und

    • < 2 cm (erhabene Tumoren) oder < 1 cm (flache Läsionen nach der Japanischen Klassifikation).

  • Falls keine R0-Mukosektomie oder falls höheres Stadium/Grading in der histologischen Untersuchung, ist eine Nachresektion erforderlich.

  • Nach endoskopischer Resektion Nachsorge-Endoskopien alle 3–6 Monate.

Chirurgische Therapie

Therapie der Wahl für alle Pat. Magenkarzinomchirurgische Therapiemit kurativem Therapieansatz, bei denen eine endoskopische Resektion nicht möglich ist.

Vor OP interdisziplinäres Tumorkonsil (neoadjuvante Therapie?).

Gastrektomie
  • Meist bei Karzinomen vom diffusen Typ nach Lauren, Gastrektomie, Magenkarzinom

  • bei Karzinomen vom intestinalen Typ und unzureichendem Sicherheitsabstand (häufig bei Karzinomen des Korpus),

  • ggf. mit distaler Ösophagusresektion.

Subtotale Gastrektomie
Die subtotale Gastrektomie (Teile von Korpus/Fundus bleiben erhalten) führt zu einer besseren Lebensqualität: z. B. seltener vorzeitiges Sättigungsgefühl und Diarrhö.
Indikation: bei Pat. mit distalem Magenkarzinom und ausreichendem Sicherheitsabstand (5 bzw. 8 cm bei intestinalem/diffusem Typ).
Lymphknotendissektion
  • Empfohlen: „D2“-Resektion (Resektion des Omentum majus, des oberen Blatts des Mesocolon transversum, Pankreaskapsel und kleinem Netz; LK an der A. gastroduodenalis bis zum Abgang an der A. hepatica, zum Truncus coeliacus, A. lienalis und am Milzhilus).

  • Die noch ausgedehntere „D3“-Resektion (u. a. mit Splenektomie) bietet keinen Vorteil. In manchen Ländern wird die weniger ausgedehnte „D1“-Resektion durchgeführt.

Komplikationen
Mortalität 4–6 %, erweiterte Gastrektomie: 6–7 %.

Adjuvante und neoadjuvante Therapie

Behandlungsschemata 17.2.11.

Überlebensvorteil für neoadjuvante plus adjuvante Chemotherapie sowie für adjuvante RCT.

Die neoadjuvante/adjuvante Chemotherapie ist vorteilhafter wegen der einfacheren Durchführung, der geringeren Toxizität und der besseren Datenlage bei europäischer Operationstechnik.

Neoadjuvante Chemotherapie

Magic-Studie: Magic-StudieMagenkarzinomneoadjuvante TherapieMagenkarzinomChemotherapieÜberlebensvorteil für neoadjuvante Chemotherapie (3 Zyklen ECF), gefolgt von OP und adjuvanter Chemotherapie (3 × ECF) vs. alleiniger Chirurgie (5-Jahres-Überlebensrate 36 vs. 23 %). Eingeschlossen waren Pat. im (klinischen) Stadium II oder höher.
Ähnliche Ergebnisse fanden sich in einer französischen Studie mit Cisplatin/5-FU, bei der aber mehr Pat. mit distalem Ösophaguskarzinom eingeschlossen waren.
Die perioperative Mortalität war durch die Chemotherapie nicht erhöht.
Eine neoadjuvante Therapie soll/sollte laut S3-Leitlinie ab einem Stadium T3 durchgeführt werden, bei einem Stadium T2 kann sie laut S3-Leitlinie empfohlen werden. In den o. g. Studien waren auch Pat. mit T2-Tumoren (Magic) bzw. T1/2-Tumoren (französische Studie) eingeschlossen.
Die Gabe von FLOT an Stelle von ECF in der perioperativen Therapie führt zu einer höheren pCR- Rate und geringeren postoperativen Komplikationen. Die Daten des (krankheitsfreien) Überlebens standen zum Zeitpunkt des Drucks aus.

Adjuvante Radiochemotherapie

INT-0116-Studie
Überlebensvorteil Magenkarzinomadjuvante TherapieMagenkarzinomRadiochemotherapiein der nordamerikanischen INT-0116-Studie für eine adjuvante RCT gegenüber Chirurgie allein: 50 vs. 41 % (3 J.).
Eingeschlossen waren Pat. mit Stadien IB–IV (M0). Problematisch an der Studie war die hohe Rate an D0-Dissektionen, sodass der chirurgische Standard in Europa als nicht adäquat angesehen wird, und eine Strahlentherapieplanung, die aufgrund des hohen Anteils an 2-D-Planungen nicht dem heutigen Standard entspricht und in Kombination mit der 5-FU-Gabe als Bolus zu hohen Toxizitäten führte.
Nach der S3-Leitlinie ist eine Radiotherapie trotzdem empfohlen, wenn keine neoadjuvante Therapie durchgeführt wurde (z. B. Diskrepanz zwischen klinischem Staging und pathologischem Ergebnis).
Verbessert werden die Ergebnisse weder durch die Chemotherapie mit ECF anstelle des 5-FU-Bolus vor/nach der adjuvanten RCT (CALGB 80101-Studie) noch durch eine zusätzliche Radiotherapie bei einer perioperativen Chemotherapie mit ECF (CRITICS- Studie).

Adjuvante Chemotherapie

Für eine alleinige adjuvante Chemotherapie (ohne neoadjuvante Chemotherapie) ist in keiner europäischen Einzelstudie ein Überlebensvorteil für europäische Pat. nachgewiesen, allerdings in einer Metaanalyse und in einer späteren asiatischen Phase-III-Studie mit Capecitabin/Oxaliplatin.
Bevorzugt wird in Europa eine neoadjuvante Therapie. Eine adjuvante Therapie kann anstelle einer adjuvanten RCT durchgeführt werden, falls eine RCT nicht erfolgt.

Palliative Chemotherapie

Ein Nutzen von palliativen Resektionen ist nicht nachgewiesen. Magenkarzinompalliative Chemotherapie
Behandlungsschemata für die Chemotherapie 17.2.11.
  • Abhängigkeit vom Allgemeinzustant (AZ):

    • Bei gutem AZ ist eine systemische Chemotherapie sinnvoll.

    • Pat. mit metastasiertem Magenkarzinom haben häufig einen reduzierten AZ. Bei deutlich reduziertem AZ (WHO PS > 2) ist der Nutzen einer Therapie fraglich.

  • Substanzen:

    • Aktive Substanzen: Fluoropyrimidine (5-FU, Capecitabin, S-1), Cisplatin, Anthrazykline, Taxane, bei HER2-überexprimierenden Tumoren Trastuzumab, bei vorbehandelten Pat. Ramucirumab (VEGFR-Antikörper); ferner (nicht zugelassen) Oxaliplatin und Irinotecan.

    • In einer Metaanalyse ergab sich ein Vorteil für eine zusätzliche Therapie sowohl mit Platin als auch mit Anthrazyklinen.

    • EGFR-AK führen nicht zu einer Verbesserung der Effektivität [Lordick 2013], der Effekt von Bevacizumab ist nicht gesichert.

  • Schema (Erstlinientherapie):

    • Als Vergleichsarm in zahlreichen randomisierten Studien dient(e) das 3- bis 4-wöchentliche Cisplatin-Schema mit 5-FU oder Capecitabin. Mit der relativ hohen Cisplatin-Dosis ist die Verträglichkeit allerdings begrenzt.

    • Das in Deutschland weitverbreitete PLF-Regime (wöchentlich 5-FU/Folinsäure und 2-wöchentlich Cisplatin) ist nicht im indirekten Vergleich zu Cisplatin/5-FU getestet, scheint aber ebenso wirksam und besser verträglich zu sein.

    • Epirubicin/Cisplatin/5-FU (ECF) ist eines der aktivsten und am besten untersuchten Schemata. Die dauerhafte 5-FU-Gabe ist allerdings unbequem. 5-FU kann durch Capecitabin ersetzt werden (ECX), Cisplatin durch Oxaliplatin (EOF oder EOX). Trotz der o. g. Metaanalyse besteht kein Konsens, ob die anthrazyklinhaltige Therapie sinnvoll ist.

    • Docetaxel/Cisplatin/5-FU ist wirksamer als das 4-wöchentliche Cisplatin/5-FU, aber toxischer. Besser verträglich sind modifizierte Schemata (z. B. das in Deutschland vielfach genutzte FLOT-Regime).

    • Bei Pat. mit HER2-überexprimierenden Tumoren führt Trastuzumab zu einem längeren Überleben (nachgewiesen für die Kombination Cisplatin/5-FU). Die HER2-Überexpression ist als IHC 2+ mit positivem FISH-Test oder IHC 3+ definiert.

    • Irinotecan/5-FU/Folinsäure (FA) ist gleich wirksam wie das 3- bis 4-wöchentliche Cisplatin/5-FU und weniger toxisch, aber nicht zugelassen.

  • Schema (Zweitlinientherapie):

    • Für eine Zweitlinientherapie mit Irinotecan oder Taxanen ist ein Überlebensvorteil gegenüber Best Supportive Care (BSC) nachgewiesen.

    • Ramucirumab verlängert das Überleben als Monotherapie gegenüber BSC und in der Zweitlinientherapie in Kombination mit einem Taxan.

    • PD-(L)1-AK werden momentan aufgrund von relativ günstigen Phase-II-Daten in zahlreichen Studien untersucht. Zulassungsrelevante Daten stehen aus.

Symptomatische Therapie

Passagestörungen

Passagestörungen, bei MagenkarzinomMagenkarzinomPassagestörungenPassagestörungen sind bei Patienten mit Magenkarzinom häufig.

Differenzialdiagnose
  • Stenose,

  • Peritonealkarzinose.

Therapie von Stenosen

Bei zusätzlicher Peritonealkarzinose bessert sich die Symptomatik häufig nach Therapie der Stenose nur wenig.MagenkarzinomStenose

Endoskopische Verfahren
  • Bougierung: Bougierung, bei Magenkarzinom

    • Nachteil: schnell erneute Stenose. Daher fast nur sinnvoll in Vorbereitung auf anschließende Therapie (Stent, PEG).

    • Keine Bougierung, wenn anschließend kurative Therapie geplant (Einrisse).

  • Selbstexpandierende Metallstents (v. a. Stenosen an der Kardia und in Nähe des Pylorus).

    • Vorteil: schonendes Verfahren.

    • Nachteil: erneute Stenose durch Tumoreinwachsen möglich. Reflux von Speisen bei Stent an der Kardia (durch neuere Stents mit Ventilfunktion vermeidbar).

Gastroenterostomie
  • SinnvollGastroenterostomie bei Stenosen im Antrum/Pylorus, wenn keine relevante Peritonealkarzinose.

  • Wenn keine Vor-OP im Oberbauch, laparoskopisch möglich.

    • Vorteil: anschließend normale Nahrungsaufnahme möglich.

    • Nachteil: OP.

Ernährungskatheter
  • FallsErnährungskatheter, bei Magenkarzinom Antrum frei (Tumor an Kardia oder proximalem Korpus), PEG-Anlage. Nicht durchführen, wenn noch eine Resektion geplant ist.

    • Vorteil: kleinerer Eingriff.

    • Nachteil: Ernährung per Sonde mit eingeschränkter Lebensqualität; pflegerischer Aufwand.

  • Wenn weder Gastroenterostomie noch PEG-Anlage möglich, (ggf. laparoskopische) Anlage eines Jejunalkatheters.

  • Eine palliative Strahlentherapie kann zur Besserung einer Stenose sinnvoll sein.

Blutungskomplikationen

  • Endoskopische Therapie mit Koagulation (z. B. Argonbeamer, Laser),

  • selten Indikation zur palliativen Resektion.

Schmerztherapie

2.2.

Peritonealkarzinose

2.4.2.

Therapie der MALT-Lymphome

50 % der gastralen LymphomeMALT-LymphomeTherapie sind MALT-Lymphome (12.6) und indolente Lymphome.
Abgegrenzt werden müssen v. a. diffus großzellige und andere aggressive Lymphome (Behandlung dieser Lymphome wie aggressive Lymphome, 13).
  • Lokalisierte Helicobacter-pylori-positive MALT-Lymphome können zunächst mit einer H. p.-Eradikation behandelt werden. Anschließend engmaschige Überwachung.

  • H. p.-negative MALT-Lymphome: Eradikationstherapie umstritten.

  • Lokalisierte Lymphome, die auf die H. p.-Eradikation nicht ansprechen, werden bestrahlt; ggf. Gastrektomie.

  • Bei systemischer Erkrankung: 12, 13.

Behandlungsschemata

Chemotherapie

Tab. 17.6. MagenkarzinomTherapieschemata
FOLFOX 17.7.9.
Therapieschemata MALT-Lymphom 12.6.

Literatur

Leitlinineprogramm, 2015

Leitlinineprogramm Onkologie S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome des Ösophagus www.leitlinienprogramm-onkologie.de/Oesophaguskarzinom.86.0.html 2015

Fuchs et al., 2014

C.S. Fuchs J. Tomasek C.J. Yong Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet 383 9911 2014 31 39

Lordick et al., 2013

F. Lordick Y.K. Kang H.C. Chung Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): a randomised, open-label phase 3 trial Lancet Oncol 14 6 2013 490 499

Pankreaskarzinom

Helmut Oettle

Epidemiologie

Das PankreaskarzinomPankreaskarzinom ist weltweit die zehnthäufigste maligne Erkrankung und verkörpert die vierthäufigste Tumorerkrankung mit tödlichem Ausgang.
  • Neuerkrankungen in Deutschland: ca. 12.000/Jahr.

  • Inzidenz bei Männern (in Deutschland): 10–12/100.000/Jahr.

  • Inzidenz bei Frauen (in Deutschland): 7,5–9/100.000/Jahr.

  • Medianes Erkrankungsalter: 67 J. (Männer), 75,6 J. (Frauen).

  • ⅔ aller Pat. sind älter als 60 Jahre.

Die Zahl der Neuerkrankungen des Pankreaskarzinoms ist in Deutschland seit den 1970er-Jahren angestiegen.

Risikofaktoren

Als ein entscheidender PankreaskarzinomRisikofaktorenRisikofaktor wurde Nikotin identifiziert. Raucher haben ein relatives Risiko von 3,6, an einem Pankreaskarzinom zu erkranken. Auch Diabetes mellitus und Übergewicht werden mit der Entstehung von Pankreaskarzinomen in Verbindung gebracht. Im Rahmen beruflicher Noxen besteht ein deutlich erhöhtes Risiko gegenüber 2-Naphthylamin, PCB, Benzidin und Benzolderivaten. Es wurde nach längerer, intensiver DDT- und Ethylenexposition ein ca. 7-fach höheres Erkrankungsrisiko nachgewiesen. Ein erhöhter Alkohol- und Kaffeekonsum konnte bisher nicht als Risikofaktor bestätigt werden.

Es wird vermutet, dass bis zu ⅓ aller Pankreaskarzinome durch Rauchen verursacht sind. Starke Raucher, die eine homozygote Deletion des Gluthation-S-Transferase-T1-Gens (GSTT1, ein karzinogenes metabolisches Enzym) zeigen, scheinen ein bes. hohes Risiko aufzuweisen.

Verschiedene hereditäre Erkrankungen bergen ein erhöhtes Risiko für Pankreaskarzinome (Tab. 17.7). Darüber hinaus kann davon ausgegangen werden, dass eine genetische Prädisposition bei ca. 10 % im Sinne eines familiären Pankreaskarzinoms eine Rolle spielt. Unter dem Begriff familiäres Pankreaskarzinom werden dabei familiäre Häufungen von Pankreaskarzinomen beschrieben, deren Genese noch nicht eindeutig geklärt ist bzw. die keinem anderen Syndrom zugeordnet werden können. Bei vier erkrankten Verwandten ist das Risiko um das 57-Fache für eine Neuerkrankung erhöht.

In Deutschland werden eine Erfassung und genetische Beratung zur genetischen Disposition des Pankreaskarzinoms über das Register zum familiären Pankreaskarzinom in Marburg angeboten: http://www.fapaca.de.

Molekulargenetische Faktoren

Genmutationen sind häufig bei Pankreaskarzinomen. In der molekularen Pathogenese des Pankreaskarzinoms wird zwischen frühen und späten Veränderungen unterschieden. Im Bereich der gastrointestinalen Tumoren findet sich bei Pankreaskarzinomen die höchste Inzidenz von Punktmutationen im Bereich des c-ki-ras-Onkogens: Ras-Mutationen, die sich in ca. 90 % der Adenokarzinome und in geringerem Maße in Präkanzerosen und der chron. Pankreatitis nachweisen lassen, stehen bei der Genese der Pankreaskarzinome an früher Stelle und können zur gesteigerten Aktivierung von Wachstumsfaktor-Pathways führen. Defekte von Tumorsuppressor-Genen wie p53, p16 oder SMAD4 kommen erst in der späteren Phase der Pathogenese hinzu. Die Kombination aus Mutationen von k-ras und CDKN2A (p16) kommt beinahe ausschließlich beim Pankreaskarzinom vor.

Prävention

  • Vorbeugung (primäre Prävention): PankreaskarzinomPrävention

    • Verzicht auf den Zigarettenkonsum.

    • Möglichst Meidung der berufsbedingten Expositionsfaktoren.

    • Gesundheitsbewusste Lebensweise: erhöhter Verzehr von Obst und Gemüse.

  • Früherkennung (sekundäre Prävention): Die Effektivität von Screeningmaßnahmen zur Früherkennung des Pankreaskarzinoms ist nicht belegt.

Lokalisation und Ausbreitungswege

Lokalisation

Lokalisation des Pankreaskarzinoms:
  • 70 % Pankreaskopfbereich,

  • 20 % Korpusbereich,

  • 10 % Schwanzbereich.

Vom Pankreaskopfkarzinom muss das periampulläre Karzinom abgegrenzt werden, zu dem Papillenkarzinome, ampulläre Karzinome, Tumoren im terminalen Choledochus und Ductus Wirsungianus zählen. Obwohl diese Karzinome ebenfalls Adenokarzinome darstellen, besitzen sie nicht zuletzt aufgrund ihrer unterschiedlichen Ontogenese eine wesentlich bessere Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate > 30 %.

Ausbreitungswege

Pankreastumoren im Kopfbereich komprimieren die Ampulla hepatopancreatica, den gemeinsamen Ausführungstrakt für Galle und das exokrine Sekret des Pankreas. Dadurch kommt es zur Cholestase mit Erweiterung der Gallengänge. Häufig auch Invasion in das umgebende Duodenum.
Pankreaskarzinome des Korpus und Schwanzbereichs verhalten sich für längere Zeit still (keine Cholestase!). Stattdessen Infiltration des Retroperitoneums, Befall anliegender Organe (Nerven, Milz, Nebenniere, Wirbelsäule, Kolon, Magen, Leber und die in diesen Bereichen befindlichen LK).

Bauchspeicheldrüsenkarzinome führen wegen des geringen Durchmessers des Pankreas frühzeitig zur Invasion des peripankreatischen Gewebes.

Die Ausbreitung erfolgt oft als prognostisch ungünstig angesehene Invasion der Perineuralscheiden und der umgebenden Gefäße. Ebenso gelten als ungünstig eine Lymph- oder Blutgefäßinvasion. In frühen Stadien schon systemische Erkrankung.
  • Lymphatische Metastasierung in 2 Stufen:

    • pankreasnahe LK,

    • weitere regionäre LK.

  • Hämatogene Metastasierung:

    • Zunächst: Leber (65 %), LK (etwa 20 %).

    • Später: Lunge.

    • Knochen- und Hirnmetastasen finden sich meist erst nach längerem Verlauf.

    • Oft Peritonealkarzinose.

Klassifikationen

Ca. 95 % der Pankreastumoren haben ihren Ursprung im exokrinen Anteil. Nur 2 % der Tumoren sind benigne.

Histologische Klassifikation

Bei ca. 80 % der Pankreaskarzinome handelt es sich um duktale Adenokarzinome. PankreaskarzinomKlassifikation

Aufgrund des überwiegenden Vorliegens sind alle Inzidenzzahlen, histologischen Graduierungssysteme und Stagingkategorien auf das duktale Adenokarzinom bezogen.

Nach der WHO-Klassifikation wird zwischen eindeutig benignen Tumoren und Karzinomen eine Zwischengruppe von Tumoren mit unsicherer maligner Potenz eingefügt: Borderline-Kategorie (Tab. 17.8). Bei inadäquater Therapie können sie in maligne metastasierende Karzinome übergehen.
Die Gruppe der malignen Tumoren wird in der WHO-Klassifikation von der schweren duktalen Dysplasie bzw. dem Carcinoma in situ angeführt. Obwohl es eine prämaligne Veränderung ist, wird sie den malignen Tumoren zugeordnet, da sie in der Mehrzahl in Randbereichen eines invasiven Karzinoms vorkommt und bei isoliertem Auftreten als Indiz für eine multizentrische Karzinomentwicklung zu werten ist. In der praktischen Konsequenz bedeutet eine schwere duktale Dysplasie bzw. ein Carcinoma in situ eine operative Therapie.
Sonderformen, Begriffserklärung:
  • Klinische Sonderstellung: zystische Adenokarzinome (selten), da sie bei Diagnosestellung in 50 % der Fälle noch operabel sind.

  • Als Adenom werden Tumoren mit Epithel aus hochzylindrischem Epithel mit leichten oder keinen dysplastischen Veränderungen mit hohem Differenzierungsgrad bezeichnet.

  • Borderline-PankreastumorenBorderline-Pankreastumoren (unsichere maligne Potenz): muzinöse zystische Tumoren mit mäßiger maligner Dysplasie, intraduktale papillär-muzinöse Tumoren mit mäßiger Dysplasie und solid pseudopapilläre Tumoren.

Präkanzerosen

Präkanzerosen der duktalen Adenokarzinome:
  • pankreatische intraepitheliale NeoplasienNeoplasienpankreatische intraepitheliale siehe PanIN (PanINPanIN),

  • intraduktale papilläre muzinöse NeoplasienNeoplasienintraduktale papilläre muzinöse siehe IPMN (IPMNIPMN),

  • muzinös-zystische Neoplasien (ovarähnliches Bindegewebe; evtl. Entstehung auf Basis versprengter Keimzellen).

Höhergradige PanIN (PanIN-3) PanINsind begleitend bei ≤ 40 % der Pat. mit einem invasiven duktalen Karzinom vorhanden, zudem finden sich häufig in diesen bereits die bei Karzinomen nachweisbaren genetischen Veränderungen (Mutationen in kRAS2, TP53/p53, CDKN2A/p16, MADH4/SMAD4/DPC4 Genen). IPMNIPMN sind zu 50 % mit muzinösen nichtzystischen Adenokarzinomen korreliert sowie deutlich mit tubulären Adenokarzinomen. Ebenso lässt sich eine Vielzahl der bei invasiven Karzinomen gefundenen genetischen Veränderungen nachweisen, teilweise mit Unterschieden zu stadienabhängigen Mutationen und deren Häufigkeiten im Vergleich zu PanIN.

Vorschlag der Konsensuskonferenz zur Abgrenzung der z. T. überschneidenden Definitionen:

  • PanINPanIN: mikroskopische papilläre oder flache, nichtinvasive epitheliale Neoplasie der Pankreasgänge, charakterisiert durch zylindrische bis kubische Zellen mit schwankendem Muzingehalt sowie variable Grade an zytologischen und architektonischen Atypien und gewöhnlich Gänge ≤ 5 mm Durchmesser betreffend.

  • IPMNIPMN: makroskopisch sichtbare, nichtinvasive, muzinproduzierende, vorwiegend papilläre, selten flache epitheliale Neoplasien des Ductus pancreaticus oder seiner Hauptabgänge mit unterschiedlichen Graden an Gangdilatationen, die meist Läsionen > 1 cm Durchmesser und variable Ausmaße an zellulären und architektonischen Atypien bilden.

Grading

Das Grading erfolgt entsprechend den Vorschlägen der Deutschen Krebsgesellschaft. Die Differenzierungsgraduierung ist dreistufig und korreliert mit der Mitosezahl pro 10 HPF (High Power Fields; Tab. 17.9).

Als High-Grade-Karzinome werden schlecht differenzierte Adenokarzinome (G3), undifferenzierte (großzellige) Karzinome sowie kleinzellige Karzinome klassifiziert.

Regionäre Lymphknoten

Die regionären peripankreatischen LK können wie folgt unterteilt werden:
  • Superiore: oberhalb von Kopf und Körper.

  • Inferiore: unterhalb von Kopf und Körper.

  • Anteriore: vordere pankreatikoduodenale, pylorische (pylorische LK gelten nur für Tumoren des Pankreaschwanzes als regionär), proximale mesenteriale.

  • Posteriore: hintere pankreatikoduodenale, Ductus choledochus, proximale mesenteriale.

  • Lienale: Milzhilus, Pankreasschwanz (lienale LK gelten nur für Tumoren des Pankreaskopfs und -schwanzes als regionär).

  • Zöliakale LK (gelten nur für Tumoren des Pankreaskopfs als regionär).

TNM-Klassifikation

Klinisch werden die Pankreaskarzinome nach WHO eingeteilt (mit stärkerem Eingehen auf die prognostische Relevanz des Ausbreitungsmusters; Tab. 17.10, Tab. 17.11).

Stadieneinteilung

Prognose

Die PrognosePankreaskarzinomPrognose des Pankreaskarzinoms ist auch nach OP (einziger kurativer Ansatz) schlecht. Aufgrund meist spät auftretender Symptome und später Diagnosestellung sind nur ca. 15–20 % der Pat. bei Diagnosestellung noch operabel. Das mediane Überleben von mit kurativer Intention operierten Pat. liegt im Bereich von 10–24 Mon., das 5-Jahres-Überleben im Bereich von 10–25 % (Tab. 17.13).
Prognostische ungünstige Bedeutung haben:
  • Größe des Primärtumors (> 3 cm),

  • positiver LK-Status,

  • Resektionsstatus,

  • geringe Differenzierung des Tumors,

  • intraoperativer Blutverlust > 750 ml.

Die R0-Resektion ist die einzige Therapie mit Aussicht auf Heilung bzw. auf ein längeres krankheitsfreies Intervall. Allerdings ist sie nur bei 5–15 % möglich.

Das mediane 5-Jahres-Überleben über alle Tumorstadien liegt bei < 5 %.

Klinik

Charakteristischerweise keine PankreaskarzinomKlinikFrühsymptome! Es stehen keine Screeningmethoden zur Früherkennung zur Verfügung.
Leitsymptome eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Pankreaskarzinoms:
  • gürtelförmiger Schmerz, vorwiegend im Ober- und Mittelbauch,

  • Gewichtsverlust,

  • Schwäche,

  • Ikterus (extrahepatische Cholestase) bei Pankreaskopfkarzinomen.

Progrediente Gewichtsabnahme und gürtelförmige Oberbauchbeschwerden gelten bis zum Nachweis des Gegenteils als karzinomverdächtig und bedürfen absolut einer Abklärung.
Ikterus und heftige Rückenschmerzen weisen meist auf ein fortgeschrittenes Stadium mit einer lokalen Inoperabilität hin.
Eine exakte Abklärung ist auch bei folgenden Symptomen durchzuführen:
  • rezidivierende, nichtbiliäre oder alkoholische Pankreatitiden,

  • persistierende Amylaseerhöhungen nach Abklingen einer akuten Pankreatitis,

  • pathologische Glukosetoleranz (bes. innerhalb der ersten 2 J. nach Diagnosestellung), Thrombophlebitis migrans (Trousseau-SyndromTrousseau-Syndrom), gastrointestinale Blutungen aus Varizen sowie eine Splenomegalie.

Charakteristisch für das Pankreaskarzinom ist, dass es frühzeitig subklinisch metastasiert. Ein Aszites infolge hepatischer Metastasierung oder einer Perinotealkarzinose bedeutet i. d. R. Irresektabilität.

Das Risiko für die Entstehung venöser Thrombosen oder Thrombophlebitiden ist erhöht.

Diagnostik

Überblick über die Diagnostik

Die sequenzielle DiagnostikPankreaskarzinomDiagnostik dient der Diagnosesicherung, Stadiendiagnostik und Prüfung der Resektabilität bzw. Operabilität (Abb. 17.1).
Obligate Diagnostik
  • Anamnese und klinische Untersuchung/Laboruntersuchungen.

  • abdominelle Sonografie/Spiral-CT/MRT,

  • Rö-Thorax in 2 Ebenen,

  • Ösophagogastroduodenoskopie,

  • Tumormarker (CA 19–9, CEA),

  • ggf. MRCP,

  • ggf. Endosonografie.

Bei nicht resektablem Tumor erfolgt vor der Chemotherapie zwingend eine histologische Sicherung z. B. durch eine Sonografie-/CT-gestützte Feinnadelpunktion.
Fakultativ (im Einzelfall sinnvolle Untersuchung)
  • Laparoskopie,

  • PET oder PET-CT (v. a. Rezidiv; z. B. unklarer deutlicher Markeranstieg ohne CT-/MRT-Befund),

  • Angiografie,

  • Skelettszintigrafie (bei entsprechender Symptomatik).

Auch unter Berücksichtigung aller zur Verfügung stehenden diagnostischen Methoden kann die Diagnose Pankreaskarzinom präoperativ nicht immer gesichert werden.

Bestehen der dringende klinische V. a. ein Pankreaskarzinom und die Möglichkeit einer kurativen Resektion, ist diese auch ohne präoperative histologische Klärung indiziert.

Anamnese und klinische Untersuchung

Treten die genannten Zeichen (17.3.7) auf oder gibt es den dringenden V. a. ein Pankreaskarzinom, hat schnellstmöglich eine effektive Diagnostik zu starten.

Oft gehen der Diagnose eines Pankreaskarzinoms Symptome einer tiefen Beinvenenthrombose und andere thromboembolische Komplikationen voraus.

Bei der körperlichen Untersuchung ist v. a. auf folgende wegweisende Befunde zu achten:
  • Ikterus: Im Rahmen des Verschlussikterus kann es zu einer nachweisbaren gestauten, palpablen Gallenblase (Courvoisier-Zeichen) Courvoisier-Zeichenkommen.

  • Hepato-/Spenomegalie: vorwiegend bei Tumoren des distalen Pankreas.

  • Abdominelle Resistenzen: Fortgeschrittene Tumoren können in das Duodenum infiltrieren → gastrointestinale Blutungen.

  • Links supraklavikuläre LK bei fortgeschrittener Erkrankung.

  • Aszites: Zeichen einer fortgeschrittenen Erkrankung.

Bildgebende Verfahren in der Diagnostik

Zur Sicherung der Verdachtsdiagnose werden häufig verschiedene Methoden eingesetzt:
  • Orientierende abdominale Sonografie: meist initial zur Diagnostik des Primärtumors:

    • Sensitivität: 75–89 %.

    • Spezifität: 90–99 %.

    • !

      Sehr vom Untersucher abhängig sowie vom Vorliegen von ggf. richtungweisenden Begleitsymptomen wie Cholestase.

  • Endosonografie:

    • Gewinnt zunehmend an Bedeutung für die Diagnosestellung und das T- und N-Staging und sollte bei suspekter Klinik bei lokalen Prozessen zur Ausschlussdiagnostik dringend genutzt werden.

    • !

      Zur Detektion von Tumoren < 2 cm sowie von lokalen Tumorinfiltrationen, LK und Pfortaderbeteiligung dem CT und dem abdominalen Ultraschall überlegen.

    • Sensitivität: 90–97 %.

    • !

      Stark vom Untersucher abhängig.

    • Ermöglicht ggf. die Punktion kleinerer malignomverdächtiger Areale.

  • Computertomografie (Spiral-CT): Bestimmung der Tumorgröße, Nachweis von Fernmetastasen.

  • Mehrzeilen-CT:

    • Sensitivität: 90 %; Spezifität: 95 % → dem abdominalen Ultraschall überlegen.

    • Durch dünnere Schichten im Multiphasen-Spiral-CT lässt sich die Treffsicherheit auch für problematische Läsionen < 2 cm erhöhen (Sensitivität: 77 %; Spezifität: 100 %).

  • Ösophagogastroduodenoskopie: ergänzend bei V. a. Tumoreinbruch in den oberen Gastrointestinaltrakt und bei V. a. Papillenkarzinom (mit Biopsie).

  • Endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikografie (ERCP): Ist durch CT (Spiral-CT) oder Ultraschall kein klarer Tumornachweis möglich oder ist die Untersuchung durch eine beabsichtigte Stent-Implantation ohnehin indiziert, kann die ERCP evtl. ein Pankreaskarzinom nachweisen.

    • Typisches Korrelat: Double-Duct-Sign, eine Stenose des Ductus pancreaticus > 1 cm.

    • Abgrenzung von pankreatitistypischen Gangveränderungen.

    • Sensitivität und Spezifität: 90–95 %.

  • Laparoskopie:

    • Nachweis einer Peritonealkarzinose sowie evtl. einer oberflächlichen Lebermetastasierung möglich.

    • Zudem kann die Durchführung einer Peritoneallavage für die zytologische Untersuchung zum Nachweis bei unklarer Diagnose bzw. zur zyto-/histologischen Diagnostik im Hinblick auf die weitere Therapieplanung sinnvoll sein.

  • Angiografie (Zöliakografie, Splenoportografie): Nachweis pathologischer Gefäße oder des Einbruchs in große Gefäße.

  • Magnetresonanztomografie (MRT): Bietet gegenüber der CT den Vorteil, dass sie mit einer MR-Cholangiopankreatikografie (MRCP) verbunden werden kann und damit eine ähnliche Sensitivität und Spezifität wie die ERCP erreicht. Dabei werden zusätzlich die Gefäße dargestellt und somit wesentliche Aussagen zur Operabilität erhalten.

Untersuchung der systemischen Tumorausbreitung

  • Rö-Thorax (oder besser CT Thorax),

  • abdominelles CT oder MRT.

Nachteil CT: Schwäche bei der Erfassung von Lebermetastasen < 1 cm → MRT v. a. auch durch Verwendung von leberspezifischen Kontrastmitteln besser geeignet, ebenso bei der Erfassung von kleineren Pankreasläsionen.
Eine Staging-Laparoskopie in Verbindung mit einer laparoskopischen Sonografie kann bei periampullären Tumoren eine unnötige Laparotomie durch Detektion vorher unerkannter Mikrometastasen in 35 % oder sonstiger Kontraindikationen für eine Resektion in 25 % vermeiden helfen und ist deshalb bei fraglicher Operabilität zu erwägen.

Zytologische/histologische Diagnostik

Beim inoperablen Pankreaskarzinomen sollte die Diagnose zumindest zytologisch gestellt werden, eine histologische Sicherung wäre wegen der besseren Aussagekraft gewünscht.

Die zytologische bzw. histologische Diagnosesicherung ist zur Therapieplanung zwingend erforderlich.

Durchführung:
  • Materialgewinnung mittels sonografisch oder CT-gesteuerter Feinnadelpunktionen (FNP) → mit Blick auf die weitere Therapieplanung.

  • FNP zudem v. a. bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom, wenn keine Laparotomie geplant ist.

  • Pankreassekretzytologie und Bürstenzytologie des Ductus pancreaticus (nur in Sonderfällen).

Zyto- bzw. histologisch werden untersucht:
  • Peritonealflüssigkeit,

  • perkutane und intraoperative FNP,

  • bei Papillenkarzinomen Biopsien bei Gastroduodenoskopie.

Labordiagnostik

  • Cholestaseparameter erhöht (bei ca. 80 %): alkalische Phosphatase (AP), γ-GT, Bilirubin.

  • Amylase- und Lipasewerte erhöht (ca. 20 %).

Die Laborparameter sind unspezifisch und tragen nicht zur Diagnosesicherung bei.

Tumormarker

Vor allem für die Verlaufsbeobachtung wichtig. TumormarkerPankreaskarzinom
  • CA 19–9 (Sensitivität 69–93 %; Spezifität 46–98 %).

  • CEA (Sensitivität 16–92 %, Spezifität 49–93 %).

  • Weitere Tumormarker in speziellen Ausnahmefällen: CA 125, AFP, CA 50, CA 242, CA 15–3, CA 72–4, β-HCG, DU-PAN-2, TPS.

In der klinischen Praxis relevant sind v. a. CA 19–9 und auch CEA. Für CA 19–9 ist in verschiedenen Untersuchungen die Relevanz in der Nachsorge eines resezierten Karzinoms gezeigt worden. Wichtig ist die präoperative Bestimmung daher v. a. für den Verlauf.
Eine höhere Spezifität lässt sich nach mehreren Untersuchungen durch die Kombination verschiedener Tumormarker erzielen.
Bei der Interpretation von Tumormarkerwerten stets andere mögliche Ursachen einer Erhöhung (z. B. Cholestase, Pankreatitis) bedenken.

  • Wenn nach Einleitung einer palliativen Chemotherapie z. B. mit Gemcitabin ein Abfall von CA 19–9 messbar wird, ist i. d. R. in der bildgebenden Diagnostik nicht grundsätzlich ebenfalls eine Remission zu erwarten. Oft zeigt sich eine stabile Erkrankung.

  • Cut-off-Wert für CA 19-9 nach Resektion bei primär CA 19-9-positiven Tumoren beim Rezidiv liegt bei ca. 100 U/ml.

  • Bestimmung von CA 19-9 nur bei fehlender Cholestase sinnvoll.

Differenzialdiagnose

Eine besondere Schwierigkeit stellt die DD von fokaler chron. Pankreatitis und Pankreaskarzinom dar, da die klinische Symptomatik häufig keine Unterscheidung zulässt.

DD bei epigastrischem Schmerz:
  • penetrierendes, gedeckt perforiertes Ulcus ventriculi,

  • chron. Gastritis,

  • funktionelle Dyspepsie,

  • Gastroparese,

  • chron. Pankreatitis,

  • Magenkarzinom,

  • Duodenalkarzinom.

DD bei Ikterus mit Zeichen der Cholestase:
  • (akute) und chron. Pankreatitis,

  • Cholelithiasis/Choledocholithiasis,

  • akute eitrige Cholangitis,

  • chron. bakterielle Cholangitis,

  • primär sklerosierende Cholangitis,

  • Gallengang- und Gallenblasentumoren,

  • raumfordernde Prozesse in der Leber.

Chirurgische Therapie

Chirurgische Therapie mit kurativem Ziel

Mindestens 70 % der Pankreaskarzinome sind nicht operabel. Pankreaskarzinomchirurgische TherapiePankreaskarzinomTherapie

Bedeutung
  • Wichtigste therapeutische Option beim lokal begrenzten Pankreaskarzinom.

  • Bestimmender Faktor für Prognose.

  • Ziel: Tumorentfernung im Gesunden (R0), inkl. des regionären Lymphabflussgebiets.

  • !

    Bei R2-Resektion kein Überlebensvorteil gegenüber einer probatorischen Laparotomie oder Anlage von Umgehungsanastomosen.

Die lokale Resektabilität lässt sich durch präoperative Diagnostik meist voraussagen, bedarf aber im Zweifelsfall der intraoperativen Einschätzung des erfahrenen Operateurs.

Kriterien für sinnvolle Resektabilität
  • Fehlen von Fernmetastasen (inkl. Metastasen in nichtregionären LK),

  • fehlender Verschluss der Pfortader,

  • keine Infiltration von V. mesenterica sup., A. mesenterica sup. oder A. hepatica.

Das Alter ist keine Kontraindikation. Es können auch Pat. im Alter > 80 J. erfolgreich reseziert werden. Entscheidend sind Komorbiditäten, Allgemeinzustand und die Erfahrung des chirurgischen Zentrums.

Grundprinzipien der Operation
  • Durchführung in erfahrenen Zentren.

  • Umfang der Resektion anhand der Lokalisation des Tumors.

  • Anzustreben ist ein makroskopischer Sicherheitsabstand von 2 cm.

  • Überprüfung des Resektionsrands im Schnellschnitt.

  • Bei Tumorbefall des Resektionsrands: Nachresektion oder totale Pankreatektomie.

  • Bei umschriebenem Befall der V. mesenterica sup. oder der Pfortader Indikation einer Gefäßresektion im Einzelfall zur Erzielung einer R0-Resektion.

  • Bei ausgeprägter Cholestase: Anlage einer präoperativen Drainage (endoskopische Stent-Einlage oder perkutane transhepatische Drainage in Abstimmung mit dem Chirurgen).

Mögliche Operationen in Abhängigkeit von Lokalisation und Ausdehnung
  • partielle Duodenopankreatektomie (DPE) nach Kausch-Whipple,

  • subtotale Pankreatektomie,

  • totale Pankreatektomie,

  • Pankreaslinksresektion.

Das Resektionsergebnis ist entscheidend abhängig von der persönlichen Erfahrung des Operateurs.

Postoperative Komplikationen
Morbidität 25–40 %, verzögerte Magenentleerung 10–30 %, Anastomosenleck 2–5 %, kardiopulmonal 20 %, Mortalität < 5 %.

Nach (vollständiger) Entfernung des Pankreas sind sowohl die exokrin als auch die endokrin sezernierten Enzyme des Pankreas zu substituieren.

Postoperative Prognose
Nach kurativ intendierter OP liegt das mediane Überleben (Rezidivrate 80–90 %) im Bereich von 10–24 Mon. mit einem 5-Jahres-Überleben 9–24 %.
Ungünstige Prognosefaktoren: Größe des Primärtumors > 3 cm, geringer Differenzierungsgrad, LK-Befall, Resektionsstatus im Sinne einer R1- oder R2-Situation.

Partielle Duodenopankreatektomie nach Kausch-Whipple

StandardeingriffKausch-Whipple-Duodenopankreatektomie zur kurativen Therapie eines Pankreaskopfkarzinoms.
  • Entfernung der Bauchspeicheldrüse bis in Höhe der Pfortader (partielle DPE) oder knapp schwanzwärts davon.

  • Resektion des Zwölffingerdarms inkl. Flexura duodenojejunalis, ⅔-Magenresektion, Cholezystektomie mit Entfernung des Hauptgallengangs bis zur Zystikuseinmündung.

  • Anschließend Rekonstruktion des Verdauungstrakts (möglich in zahlreichen Modifikationen): Das erste Jejunalsegment wird in das ehemalige Duodenallager hochgezogen und als terminoterminale Pankreatikojejunostomie im Sinne einer Teleskopanastomose versorgt. Aboral der Pankreasanastomose wird terminolateral die Hepatikojejunostomie angelegt. Zuletzt Gastroenteroanastomose mit der zweiten Jejunalschlinge sowie Y-Roux-Anlage.

  • Letalität: < 3/100.

  • Komplikationen resultieren v. a. aus der Insuffizienz angelegter Anastomosen (v. a. die Anastomose zwischen Restmagen und Restpankreas ist sehr störanfällig).

Im Gegensatz zu Kausch-Whipple wird bei der pyloruserhaltenden Pankreatikoduodenektomie der Pylorus mit den ersten Zentimetern Duodenum erhalten. Dieses Verfahren ist, wenn es vonseiten der Tumorausbreitung möglich ist, von den Langzeitergebnissen äquivalent, geht jedoch wegen des erhaltenen Pylorus mit einer geringeren Morbidität der Pat. einher und wird daher oft bevorzugt.

Weitere Operationsverfahren

  • Subtotale distale PankreatektomiePankreatektomie, i. d. R. kombiniert mit Splenektomie: operatives Verfahren bei einem Tumor im Pankreaskörper oder -schwanz. Da die Tumoren zumeist erst spät durch Symptome auffallen, ist präoperativ eine Laparoskopie zum Ausschluss einer Peritonealkarzinose zu erwägen. Cave: Bei der subtotalen DPE entwickeln mehr als 40 % der Pat. einen Diabetes mellitus.

  • Totale Duodenopankreatektomie: nur selten bei den das gesamte Pankreas einnehmenden Tumoren (ca. 3 %) oder bei Doppelkarzinomen (< 1 %) sowie gelegentlich aus technischen Gründen indiziert.

  • Pankreaslinksresektion mit Splenektomie: bei Pankreaskarzinomen im Schwanz- und Korpusbereich. Das Pankreas wird rechts der V. portae abgesetzt.

  • !

    Insgesamt sind etwa 90 % der Pankreaskorpus- und -kaudatumoren inoperabel.

Palliative Chirurgie

Anwendung beim fortgeschrittenen, primär inoperabelen Pankreaskarzinom.
  • Ziel: Erhaltung der Durchgängigkeit des Gastrointestinaltrakts und Behebung einer Cholestase.

  • Methode: Einlage von Stents oder palliative OP zur Stabilisierung des Galledurchflusses. Bei absehbarer Irresektabilität sind endoskopische Verfahren oder eine perkutane Ableitung der Galle anzuwenden:

    • Gastroenterostomie,

    • biliodigestive Anastomose,

    • Cross-Section-Gastroenterostomie.

Eine OP zur reinen Palliation ist individuell und interdisziplinär zu entscheiden.

Strahlentherapie und kombinierte Radiochemotherapie

Bedeutung

  • Der Stellenwert PankreaskarzinomStrahlentherapiePankreaskarzinomRadiochemotherapieder RCT bei lokal fortgeschrittenen Tumoren muss nach der aktuellen Datenlage noch kritischer betrachtet werden. Supportiv zur Schmerztherapie kann die Stahlentherapie bei unzureichender medikamentöser Therapie als ergänzendes Verfahren erwogen werden.

  • !

    Das Pankreaskarzinom ist weniger strahlensensibel.

  • In den letzten 2 Jahrzehnten wurden zwar große Fortschritte in der Bestrahlungsplanung und -technik erzielt, doch unterstützen neue Studiendaten aus großen randomisierten Studien (LAP 07) diesen Therapieschritt nicht. Mit 3-dimensionalen Bestrahlungsplanungsmethoden und der daraus resultierenden konformierenden Strahlentherapie kann das mitbestrahlte Normalgewebe besser geschont werden. Z. B. kann durch Anwendung einer 4-Feldertechnik das mitbestrahlte Dünndarmvolumen im Vergleich zur konventionellen Gegenfeldertechnik halbiert werden. Dies macht sich klinisch in einer verminderten Akuttoxizität bemerkbar.

  • Durch neuere Bestrahlungstechniken kann andererseits aber auch die Dosis im Zielvolumen eskaliert werden, sodass heute bei tolerabler Akut- und Spättoxizität lokalisiert auf ein sehr kleines Volumen bis max. 60 Gy am Pankreas appliziert werden könnte. Die komplexe Planung sollte nur in erfahrenen Strahlentherapiezentren, die an Studien teilnehmen, erfolgen.

  • In der Zusammenschau der aktuellen Datenlage zeigt eine zusätzliche Strahlentherapie immer noch eine erhöhte Toxizität und keinen Vorteil im Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Deshalb sollten Pat. nur im Rahmen von Studienkonzepten behandelt werden. Eine mögliche Ursache für das unzureichende Ergebnis könnte an der Therapiesequenz liegen. Das Pankreaskarzinom gilt schon früh als systemische Erkrankung und muss deshalb konsequent systemisch behandelt werden. Neue Studien wie die CONKO 007 verfolgen diesen Ansatz in Kombination mit moderner qualitätsgesicherter Strahlentherapie.

Neoadjuvante Radiochemotherapie

  • Ziel: Verbesserung der Resektabilität der meist in lokal fortgeschrittenem Stadium diagnostizierten Tumoren. PankreaskarzinomRadiochemotherapie

  • Zurzeit nur im Rahmen von klinischen Studien empfohlen.

  • Mögliche Vorteile:

    • evtl. bessere Oxygenierung der Tumorregion, Sterilisation der Tumorzellen und damit Vermeidung einer intraoperativen Tumorzellverschleppung,

    • Vermeidung der OP bei Pat., bei denen eine systemische Tumorprogression während der RCT auftritt.

  • Bei anschließender OP sollte es zu einer verbesserten lokalen Kontrolle kommen.

  • Wird unter der neoadjuvanten Therapie ein Downstaging erreicht, kann eine R0-Resektion möglich werden. Die Langzeitprognose wäre dann vergleichbar zu der von Pat. mit primärer Resektion einzuschätzen. Jedoch fehlen weiter randomisierte Studiendaten. Auch hier wird nach OP eine adjuvante Chemotherapie den Behandlungserfolg sichern.

Chemotherapie zur Strahlentherapie

Krishnan et al. [2007] verglichen eine alleinige simultane RCT mit einer Induktionschemotherapie vor einer RCT. Die mediane Überlebenszeit betrug 11,9 Mon. im Vergleich zu 8,5 Mon. nach alleiniger simultaner RCT. Ein weiterer Ansatz untersuchte die retrospektive Analyse der französischen GERCOR-Studiengruppe [Huguet et al. 2007]. In dieser retrospektiven Untersuchung zeigte sich, dass nach RCT im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie sowohl die mediane progressionsfreie Zeit (10,8 vs. 7,4 Mon., p = 0,006) wie auch die gesamte Überlebensrate (15 vs. 11,7 Mon., p = 0,0009) besser waren. Der Vergleich RCT mit Gemcitabin vs. Capecitabin zeigt einen Vorteil für Capecitabin in der SCALOP-Sequenz [GI-ASCO 2013]. Die LAP-07-Studie untersuchte dieses Konzept prospektiv und wurde vorzeitig abgebrochen bei einem medianen Überleben bei Chemotherapie vs. RCT von 16,4 vs. 15,2 Mon. [Hammel et al. 2013].

Aufgrund der Datenlage und des bisher nicht belegten Überlebensvorteils müssen die Patienten in randomisierten Studien eingebracht werden [Morganti et al. 2010]. Die CONKO-007-Studie stellt sich dieser Fragestellung.

Adjuvante kombinierte Radiochemotherapie

5-Jahres-Überlebensraten von 5–20 % nach kompletter Resektion zeigen keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber einer alleinigen sytemischen adjuvanten Chemotherapie. Lediglich die lokale Toxizität wird durch die zusätzliche Bestrahlung erhöht.
Die adjuvante Bestrahlung kann derzeit nicht empfohlen werden.

  • Ein signifikanter Überlebensgewinn durch eine adjuvante RCT wurde erstmals 1985 durch die Gastrointestinal Tumor Study Group [GITSG] gezeigt. Diese Daten wurden allerdings an einer sehr kleinen Fallzahl erhoben.

  • Eine Phase-III-Studie der European Organization of Research and Treatment of Cancer [EORTC-Studie 40981] konnte den signifikanten Überlebensvorteil für adjuvant radiochemotherapierte Pat. an einer größeren Fallzahl nicht bestätigen. Sie zeigte allenfalls einen geringen, statistisch nichtsignifikanten 2-Jahres-Überlebensvorteil (34 vs. 26 %) für adjuvant behandelte Pat. Kritisch war dabei anzumerken, dass 22 % der Pat. des RCT-Arms aufgrund postoperativer Komplikationen letztlich keine adjuvante Therapie erhielten und die Chemotherapie im Gegensatz zur GITSG-Studie nach Ende der Strahlentherapie nicht fortgesetzt wurde.

  • Die ESPAC-1-Studie (European Study Group for Pancreatic Cancer) zeigte ebenfalls keinen Überlebensvorteil für die adjuvant radiochemotherapierten Pat., allerdings weist sie methodische und statistische Mängel auf, sodass die bisher vorliegenden Ergebnisse nicht zur Klärung der Frage nach einer adjuvanten RCT beitragen.

  • In der RTOG-9704-Studie wurden zwei sequenzielle Chemotherapie-RCT-Chemotherapie-Konzepte geprüft. Die Überlebensdaten dieser Studie zeigen für ein selektioniertes Patientenkollektiv mit Pankreaskopftumoren zwar vergleichbare Ergebnisse zur Chemotherapie (CONKO 001/ESPAC 3), jedoch keinen Überlebensvorteil. Dabei war die Toxizität deutlich höher im Vergleich zu den Chemotherapie-Studien bei zusätzlich erhöhtem Aufwand für die Patienten.

  • Daten zum Wert einer adjuvanten RCT nach inkompletter Resektion aus kontrollierten Studien fehlen derzeit noch.

  • Eine intraoperative Strahlentherapie (IORT) des Resektionsbetts zeigte in einzelnen Studien eine Reduktion des Lokalrezidivrisikos, hatte aber keinen Einfluss auf das Langzeitüberleben.

Nach der aktuellen Kenntnislage ist somit eine adjuvante RCT derzeit nur innerhalb von Studien zu empfehlen [Fietkau et al. 2010].

Radiochemotherapie lokal inoperabler Tumoren

  • Durch Strahlentherapie kann zwar eine gute lokale Kontrolle erreicht werden, eine Fernmetastasierung wird dadurch jedoch nicht begrenzt. Die Gesamtüberlebensdaten unterscheiden sich kaum von denen einer reinen Chemotherapie. Aktuell wurden sequenzielle Behandlungskonzepte geprüft, die keine Vorteile für die geprüfte Sequenz zeigten.

  • Pat. mit inoperablen Karzinomen könnten in Zukunft auch durch den Einsatz neuerer Bestrahlungstechniken wie der intensitätsmodulierten Radiotherapie (IMRT) und dank verbesserter Lokalisationshilfen wie der CT oder dem stereotaktischen BAT-Ultraschallsystem gezielter mit kleineren Bestrahlungsfeldern und reduzierter Toxizität an den Risikoorganen bestrahlt werden.

  • Kombiniert mit einer Chemotherapie wurden bei lokal fortgeschrittenem nicht resektablem Pankreaskarzinom mediane Überlebenszeiten bis 15 Mon. erzielt. Es fehlen aber noch große Studien, die den Wert der Therapie belegen. Denn in der LAP-07-Studie [Hammel et al. 2013] konnte im direkten Vergleich mit der systemischen Chemotherapie kein Überlebensvorteil gezeigt werden (Chemotherapie vs. RCT 16,4 vs. 15,2 Mon.).

  • Kombiniert mit einer Bestrahlung führt Gemcitabin in einzelnen Studien zu einem verbesserten Ansprechen im Vergleich zu 5-FU, jedoch nicht im Vergleich zu Capecitabin (830 mg/m2 KOF 2 × tgl. Montag bis Freitag, mit 50 × 4 Gy in 28 Teilen) wie die SCALOP-Studie (ASCO 2013) [Mukherjee et al. 2013] zeigt.

Palliative Strahlentherapie

Die Strahlentherapie bietet in der metastasierten Situation keine effiziente Möglichkeit zur Palliation. Häufigste Indikation bleibt die Schmerztherapie bei retroperitonealer Infiltration sowie Skelettmetastasen. Zur Anwendung kommen meist akzelerierte Bestrahlungsschemata mit erhöhten Einzeldosen. Die Indikationsstellung ist aber seit der Einführung von Gemcitabin als Standardtherapie deutlich zurückgegangen.

Chemotherapie

Stellenwert der systemischen Therapie

  • Bei ca. 70 % der Pat. liegt schonPankreaskarzinomChemotherapie bei Diagnosestellung eine disseminierte Tumorerkrankung vor → zytostatische Therapie bleibt als einzige Therapieoption.

  • Gemcitabin hatte sich als Standardtherapie in allen Stadien etabliert:

    • Dosierung: 1.000 mg/m2 KOF über 30 min an den Tagen 1, 8, 15 mit Pause am Tag 21.

    • NW-Profil: sehr günstig. Im Vordergrund stehen die Knochenmarktoxizität, influenzaartige Beschwerden, Ödeme, reversibler Anstieg der Transaminasen, Hautausschlag, sehr selten Pulmotoxizität sowie Proteinurie und Hämaturie bis zum hämolytisch urämischen Syndrom (Kreatininkontrolle, Fragmentozyten).

    • Ein klinischer Benefit wird bei ca. 25 % erreicht: Verbesserung des AZ, Reduktion einer möglichen Schmerztherapie und Gewichtszunahme unter laufender Therapie.

    • Das mediane Überleben wird von ca. 3 auf ca. 6,5 Mon. verlängert, wobei zusätzlich das 1-Jahres-Überleben von 2 auf ca. 25 % ansteigt. Diese Daten werden in mehreren großen prospektiv randomisierten Studien reproduziert.

  • Auch bei lokal fortgeschrittenen Tumoren lässt sich mit Gemcitabin eine Überlebensverlängerung erzielen, die im Bereich einer Chemo-Radiochemotherapie-Sequenz erzielt werden (LAP 07), jedoch ohne regionale Kurz- und Langzeittoxizität.

  • Adjuvante Therapieansätze mit Gemcitabin zeigen deutliche Erfolge und werden weiter im Rahmen neuer Studienkonzepte optimiert. In drei randomisierten Studien konnte die Gemcitabin-Monotherapie nach dem CONKO-001-Schema bestätigt werden. Auch die 10-Jahres-Überlebensdaten [Oettle et al. 2013] zeigen eine Verdopplung gegenüber BSC.

  • Die Kombination von Gemcitabin mit Capecitabin/Cisplatin/Oxaliplatin – immer noch häufig eingesetzt – zeigt keine richtungweisende Therapieverbesserung. Durch die Kombination Gemcitabin mit nab-Paclitaxel steht ein remissionsinduzierendes (Remissionsrate bis 30 %), gut verträgliches Schema zur Verfügung, mit dem mehr als 2 Mon. Überlebensvorteil gegenüber einer Gemcitabin-Monotherapie erreicht werden, wie aktuelle Auswertungen zeigen.

  • Ältere Substanzen wie 5-FU, Mitomycin C und Ifosfamid erreichten in der Vergangenheit Remissionsraten bis 10 %, konnten das Gesamtüberleben aber nicht wesentlich steigern gegenüber einer supportiven Therapie. Studien mit großen Fallzahlen wurden dabei nicht durchgeführt.

  • Die neueren Substanzen Oxaliplatin und Irinotecan nap-Paclitaxel und liposomales Irinotecan zeigen in der Monotherapie wenig Wirkung. In Kombination lassen sich gute Behandlungsergebnisse zeigen (OFF-Schema, FOLFIRINOX, nab-Paclitaxel Gemcitabin, NAPOLI-Schema). Die Therapie nach dem FOLFIRINOX-Schema zeigt nach aktueller Studienlage für ein sehr ausgewähltes Patientenkollektiv die besten Studienergebnisse (11,5 Mon. medianes Überleben, RR 32 %). Sie ist jedoch mit einer erhöhten Toxizität verbunden. Paclitaxel ist als Einzelsubstanz in der 2. und 3. Linie eine geeignete Behandlungsoption. Der Einsatz dieser Therapieoptionen bleibt abhängig von der Vortherapie und vom AZ des Patienten.

  • Von den neuen zielgerichteten Ansätzen molekularer Therapien hat bisher nur Erlotinib in großen Studien einen Überlebensvorteil im palliativen Setting belegen können und dies auch nur dann, wenn eine akneartige Hautreaktion durch Elotinib induziert wird.

  • Weitere „Targeted Therapies“ befinden sich in der klinischen Prüfung.

Gemcitabin

Überzeugt nicht nur hinsichtlichGemcitabinPankreaskarzinom der Überlebenszeitverlängerung, sondern auch durch den „Clinical Benefit“ → Gewichtszunahme, Reduktion der Schmerzen und besserer AZ. Die Kombination mit nab-Paclitaxel eröffnet jetzt auch bessere Überlebens- und Remissionsdaten und gilt als Behandlungsstandard.

Auswahl der Patienten

Bei Pat. in gutem bis mäßigem AZ und mit Karnofsky-Index > 50 % → Indikation zur Chemotherapie. Durch die neuen Behandlungsoptionen, nab-Paclitaxel Gemcitabin und FOLFIRINOX als Primärtherapieoption werden die Entscheidungskriterien für den einzelnen Pat. komplexer.

Therapiebeginn

  • Messbarer/evaluierbarer Tumor: sofortiger Therapiebeginn nach zytologischer/histologischer Sicherung.

  • Nicht messbarer Tumor (z. B. nach Resektion bei Rezidivverdacht): Beginn der Therapie erst bei Nachweis von Tumormanifestationen (engmaschige Kontrolle) bzw. bei klinischer Symtomatik. Ein Tumormarkeranstieg (CA 19-9) ist nicht entscheidend für einen Behandlungsbeginn.

Wahl der Therapie

  • R0-/R1-reseziertes Pankreaskarzinom: Adjuvante Gemcitabin-Therapie ist der Behandlungsstandard für alle resezierten Patienten. Daten der ESPAC 4 (ASCO 2016) eröffnen einen Überlebensvorteil für die Kombination Gemcitabin und Capecitabin bei R0 resezierten Patienten. Daten zum krankheitsfreien Überleben (DFS) wurden bisher erstaunlicherweise nicht gezeigt.

  • Lokal fortgeschrittenes Pankreaskarzinom: nab-Paclitaxel Gemcitabin sowie FOLFIRINOX FOLFIRINOX-Regimebei selektionierten Pat. zeigen eine deutliche Verbesserung des Therapieverlaufs gegenüber Gemcitabin mono. Eine spätere kombinierte RCT sollte nur in Studien weiterverfolgt werden, kann jedoch im Einzelfall in Erwägung gezogen werden.

  • Metastasiertes Pankreaskarzinom:

    • nab-Paclitaxel und Gemcitabin zeigen einen signifikanten Überlebensvorteil und eine deutlich erhöhte Remissionsrate gegenüber Gemcitabin mono und eine bessere Verträglichkeit gegenüber FOLFIRINOX.

    • FOLFIRINOX (Kombination aus 5-FU, FA, Irinotecan und Oxaliplatin): Auch diese zeigt in einer randomisierten Studie eine deutliche Steigerung der Überlebenszeit und Remissionsrate gegenüber einer Monotherapie mit Gemcitabin. Allerdings war auch die Rate schwerer NW deutlich höher, sodass die Durchführung des FOLFIRINOX-Regimes mit der erforderlichen supportiven Therapie nur in erfahrenen Zentren erfolgen sollte. Die Indikationsstellung sollte entsprechend den Kriterien der Studie erfolgen (ECOG 0–1, Bilirubin < 1,5 des oberen Normwerts, obere Altersgrenze 75 J.).

    • Gemcitabin mono ist für Pat. mit schlechtem AZ weiter Standard, wobei der Stellenwert einer Kombination mit Erlotinb immer mehr an Bedeutung verliert. Diese Kombination sollte ohnehin nur bei Pat., die einen akneartigen Hautausschlag entwickeln, weitergeführt werden.

  • Dauer der Therapie bei ausreichender Verträglichkeit bis zur Tumorprogression.

Unter einer systemischen Chemotherapie wie oben beschrieben stehen die Krankheitsstabilisierung und der zusätzliche Nutzen hinsichtlich Symptomverbesserung im Vordergrund. Daher Fortführen der Therapie, ggf. auch dosisreduziert, bis zur Progression.

Prognosefaktoren unter Chemotherapie

Negative Prognosefaktoren, die in einer multivariaten Analyse Gemcitabin-behandelter Pat. unabhängig von Krankheitsstadium oder Tumordifferenzierung für das Überleben relevant waren:
  • Gewichtsverlust (> 10 % in den letzten 6 Mon.),

  • Rückenschmerzen,

  • Albumin < 3,5 g/dl,

  • Lokalisation des Primärtumors in Pankreaskorpus oder -schwanz.

Modifikationen/Begleittherapie

  • Einsatz von Pankreasenzymen und ggf. Substitution von fettlöslichen Vitaminen.

  • Dosisreduktion entsprechend der auftretenden Toxizität.

  • Einsatz hämatopoetischer Wachstumsfaktoren ist nicht üblich.

  • Antiemetische Begleittherapie notwendig.

Neoadjuvante Chemotherapie

  • Bisher geringe Remissionsraten mit herkömmlichen Substanzen; daher nur in klinischen Studien. Weiter geprüft werden FOLFIRINOX und Gemcitabin mit nab-Paclitaxel.

  • Wert der intraarteriellen Chemotherapie konnte bisher nicht belegt werden.

Adjuvante Chemotherapie

Die ESPAC-1-Studie legte einen signifikanten ÜberlebensvorteilPankreaskarzinomadjuvante Chemotherapie für Pat. mit adjuvanter Chemotherapie (Mayo-Schema) nahe, während eine zusätzliche Radiotherapie keinen weiteren Überlebensvorteil erbrachte.
Monotherapie mit Gemcitabin
Die CONKO-001-StudieGemcitabinPankreaskarzinom [Oettle et al. 2013] überprüfte bei 368 Pat. mit reseziertem Pankreaskarzinom den Stellenwert einer Gemcitabin-Monotherapie gegenüber einer reinen Nachbeobachtung (Tab. 17.14).
  • Gemcitabin-Dosis: 1.000 mg/m2 KOF jeden Monat an den Tagen 1, 8, 15 für 6 Monate.

  • Kontrollen: alle 8 Wochen.

  • 5-Jahres-Überleben mit Gemcitabin 21 % vs. Beobachtung 9 %, p < 0,001; OS-Hazard-Ratio Total 0,72 (0,57; 0,91); R0 0,74 (0,57; 0,95); R1 0,62 (0,36; 1,08).

  • !

    Gemcitabin mono verlängert somit signifikant das krankheitsfreie und Gesamtüberleben, aber auch das Langzeitüberleben nach 10 J., und gilt als neuer Standard in der postoperativen Therapie innerhalb von 6 Wochen.

  • Die ESPAC-3-Studie (adjuvante Chemotherapie beim Pankreaskarzinom mit Gemcitabin vs. 5-FU/FA) bestätigt dieses Ergebnis und damit auch den Stellenwert der Standardchemotherapie. Diese ist vergleichbar mit 5-FU/FA nach dem Mayo-Schema.

  • S1 konnte im Vergleich zu Gemcitabin in einer rein japanischen Patientenpopulation erneut einen weitreichenden Behandlungsfortschritt zeigen – 2-Jahres-Überleben 70 vs. 53 % [JASPAC 01, ASCO 2013]. Daten für die kaukasische Bevölkerung fehlen noch. Möglicherweise lassen sich diese Daten für Kaukasier nicht reproduzieren.

  • Die ESPAC-4-Studie zeigt erstmal an einem großen Patientenkollekiv einen neuen Fortschritt mit einer Kombinationstherapie Gemcitabin mit Capecitabin. In diese Phase-III-Studie wurden Pat. mit duktalem Adenokarzinom im Frühstadium innerhalb von 12 Wo. nach einer kurativen Resektion (R0 oder R1 modifiziert nicht klassisch nach TNM) aufgenommen. Sie erhielten über die Dauer von 24 Wo. randomisiert entweder eine Therapie mit dem Behandlungsstandard Gemcitabin allein oder eine Kombinationstherapie mit Gemcitabin plus Capecitabin. Unter der Kombinationstherapie verlängerte sich das mediane Gesamtüberleben im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie von 25,5 Mon. auf 28,0 Mon. (HR 0,82; p=0,032) [Neoptolemos et al. 2016]. Einen signifikaten Überlebensvorteil zeigen aber nur R0-resezierte Patienten. Im Weiteren wurde nicht die klassische Definition der R1-Resektion benutzt, sondern eine modifizierte. Einzelne primär metastasierte Patienten wurden auch in die Studie aufgenommen. Dies erschwert die Vergleichbarkeit der bisher publizierten Daten. Als Hauptnebenwirkungen zeigen sich schweren Diarrhöen und Fatigue. Beim Vergleich der Wirksamkeitsparameter und demografischen Daten der Studien ESPAC-4, ESPAC-3, CONKO-001 und JASPAC 01 (Tab. 17.15) fällt auf, dass ESPAC-4 als einzige Studie kein krankheitsfreies Überleben angibt, sondern nur das Gesamtüberleben. Das krankheitsfreie Überleben ist aber ein wichtiger aussagekräftiger Endpunkt, da dieser unabhängig von einer weiterführenden Chemotherapie ist und somit die Therapiewirkung direkt vergleicht. Daher sollte man mit zu optimistischen Schlussfolgerungen aus der ESPAC-4-Studie noch zurückhaltend sein. Gibt es in der rezidivfreien Zeit keinen signifikanten Unterschied, wären die Ergebnisse v. a. durch die besseren Behandlungskonzepte in der Palliativtherapie zu erklären.

Die adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin sollte möglichst innerhalb von 6 Wo. postoperativ eingeleitet werden – sie gilt durch 3 Studien bestätigt als Behandlungsstandard und für alle Resektionsstadien. Die Kombination Gemcitabin und Capecitabin zeigt Überlebensvorteile für R0-resezierte Patienten. Die Daten sind aber noch kritisch zu hinterfragen.

Palliative Chemotherapie

Pankreaskarzinompalliative ChemotherapieRandomisierte Studien weisen einen Überlebensvorteil einer Chemotherapie gegenüber einer alleinigen supportiven Therapie nach. Außerhalb von Studien ist die Kombination nab-Paclitaxel mit Gemcitabin die Therapie der Wahl. In ausgesuchten Fällen ist auch FOLFIRINOX eine Behandlungsoption. Gemcitabin mono ist für Pat. mit schlechtem Allgemeinzustand ein guter Einstieg in eine Therapiesequenz.

Lokal fortgeschrittenes Pankreaskarzinom

Therapie der Wahl:
  • Nab-Paclitaxel mit Gemcitabin und FOLFIRINOX sind bevorzugte Therapieoptionen.

  • Eine RCT kann außerhalb von Studien nach der aktuellen Studienlage nicht empfohlen werden.

  • Pat. sollten deshalb z. B. in die CONKO 007 eingebracht werden. In dieser Studie wird der Stellenwert der Strahlentherapie beim Pankreaskarzinom geklärt.

Metastasiertes Pankreaskarzinom

Monotherapie
  • Gemcitabin-Monotherapie (1.000 mg/m2 KOF über 30 min).

  • Andere geprüfte Einzelsubstanzen sind Gemcitabin unterlegen.

Protrahierte Gemcitabin-Therapie
Steigerung der Gemcitabin-Therapie evtl. noch durch eine protrahierte Infusionszeit, wie sie Tempero [Tempero 2003] in einer Studie vorgestellt hat.
Infusion von Gemcitabin 2.200 mg/m2 KOF über 30 min vs. 1.500 mg/m2 KOF über 150 min an den Tagen 1, 8 und 15 alle 4 Wochen.
Die zunächst vielversprechenden Daten hatten sich in weiteren Studien nicht bestätigt.
Kombinationstherapien
  • Es gibt nun einen klaren Beleg dafür, dass eine Kombinationschemotherapie Vorteile gegenüber einer Gemcitabin-Monotherapie aufweist.

  • In Phase-II- und nachfolgenden Phase-III-Studien zeigten sich klare Vorteile für eine Kombinationstherapie von nab-Paclitaxel mit Gemcitabin. Auch die Daten mit Oxaliplatin, Irinotecan, 5-FU und FA – FOLFIRINOX-Schema – zeigen für selektionierte Pat. einen deutlichen Behandlungsvorteil mit den bisher besten Überlebensdaten.

Da Kombinationstherapien nahezu immer ein höheres Nebenwirkungspotenzial aufweisen, wird eine möglich höhere Effektivität einiger Kombinationen evtl. durch die Toxizität der Behandlung aufgewogen und zeigt daher gerade bei Pat. mit reduziertem AZ nicht zwingend einen Nutzen.

Trotz des zunehmenden Wissens über die molekularbiologischen Ursachen des Pankreaskarzinoms kann momentan keine definitive Aussage über auf molekulare Zielstrukturen ausgerichtete Therapien beim Pankreaskarzinom gemacht werden.

Second-Line-Therapie beim Pankreaskarzinom
  • Aufgrund einer verbesserten Diagnostik werden Pankreaskarzinome häufiger in früheren Krankheitsstadien diagnostiziert. Vor allem durch die Behandlung in asymptomatischen Stadien steigt die Zahl der Pat., die bei Krankheitsprogression nach der Erstlinientherapie in einem guten AZ sind. Bei ihnen scheint eine Second-Line-Therapie sinnvoll.

  • Die bisher vorliegenden Daten weisen daraufhin, dass nach Versagen einer Vorbehandlung erneute Krankheitsstabilisierungen möglich sind ().

  • Aufgrund einer regelmäßigen Diagnostik unter Therapie werden Pankreaskarzinome häufiger früher in ihrer Progression diagnostiziert. Somit steigt die Zahl der Pat., die bei Krankheitsprogression nach der Erstlinientherapie in einem guten AZ sind. Bei ihnen ist eine Second-Line- und ggf. Third-Line-Therapie sinnvoll.

  • Die bisher vorliegenden Daten weisen daraufhin, dass nach Versagen einer Vorbehandlung erneute Krankheitsstabilisierungen möglich sind. Nach Versagen einer Gemcitabin-Therapie oder deren Kombination kann eine Salvage-Therapie als sequenzielle Behandlung mit Oxaliplatin, 5-FU (24 h) und FA nach den Daten der CONKO-003-Studie (OFF-Schema) erwogen werden. Abhängig von der Primärtherapie muss zukünftig die nachfolgende Behandlung ausgewählt werden. Weitere Therapieoptionen sind das FOLFIRI-Schema oder jetzt mit neuer Zulassung die Kombination von liposomalem Irinotecan mit 5-FU und FA nach dem Napoli-Schema.

  • Bzgl. einer Übersicht der Behandlungsmöglichkeiten beim metastasierten Pankreaskarzinom Tab. 17.16.

Erhaltungstherapie

  • Die Therapie sollte bis zum klinischen bzw. bildgebenden Tumorprogress weitergeführt werden.

  • Kurativ therapeutische Ansätze im metastasierten Stadium ergeben sich nicht.

  • Metastasen stellen i. d. R. keine Indikation zum operativen Vorgehen dar.

Hormontherapie

Die neuroendokrinen Tumoren des Pankreas werden in einem gesonderten Kapitel (23.4) besprochen. PankreaskarzinomHormontherapie

Momentan besteht für das Adenokarzinom des Pankreas keine spezifische Indikation für den Einsatz einer Hormontherapie.

Supportive Therapien

Schmerztherapie

  • SchmerzprävalenzPankreaskarzinomSchmerztherapie beim Pankreaskarzinom: 30–60 % in frühen und > 80 % in fortgeschrittenen Tumorstadien.

Die medikamentöse Pharmakotherapie mit Opioiden und nichtsteroidalen Analgetika zählt zu den wichtigsten Optionen im Rahmen der Schmerztherapie.

  • Aufgrund der Perineuralscheideninvasion und der anatomischen Beziehung zum Plexus coeliacus verursachen v. a. Pankreaskopfkarzinome oft schwer zu kontrollierende Schmerzen.

  • In Einzelfällen kann eine Radiotherapie zur Analgesie angewandt werden.

  • Eine mögliche weitere Ursache von postprandialen Schmerzen kann eine Angina abdominalis durch Affektion der A. mesenterica sup. sein.

Eine Plexusblockade kann erwogen werden, die in den Händen des Geübten ein wirkungsvolles Mittel zur Schmerzbekämpfung ist.

  • Wegen einer Ductus-hepaticus-communis-Kompression ist oft schon bei Erstdiagnose die Versorgung mit einem Stent notwendig.

  • !

    Gegenüber Plastikstents, die in mind. 3-monatigen Abständen gewechselt werden müssen, bieten Metallstents den Vorteil eines längeren interventionsfreien Intervalls.

  • Das Anlegen eines präoperativen Gallengangstents bei tumorbedingtem Ikterus sollte mit dem Chirurgen abgestimmt werden – die perioperative Komplikationsrate, z. B. Infektionsrate, kann hierdurch verschlechtert werden.

Das Risiko der präoperativen endoskopischen Drainage ist gegen eine mit Verschlussikterus einhergehende Malnutrition und möglicherweise eine Gerinnungsaffektion abzuwägen. Ist die endoskopische Drainage nicht durchführbar, besteht die Möglichkeiten der perkutanen Drainage oder ggf. die Einlage einer Yamakawa-Drainage.

Thrombosetherapie

Da bei einem Pankreaskarzinom eine erhöhte Thromboseneigung besteht, kann eine Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin den Behandlungsverlauf günstig beeinflussen.

Zur adäquaten supportiven Therapie ist eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit nötig.

Ernährungstherapie

GewichtsabnahmePankreaskarzinomErnährungstherapie ist ein sehr häufiges Symptom bei Pat. mit Pankreaskarzinom. Unterernährung kann die Überlebenszeit zusätzlich verkürzen.
Es gibt keine spezifische Ernährung für Pat. mit Pankreaskarzinom. Bei unzureichender enteraler Nahrungsaufnahme sollte eine frühe supplementäre oder totale parenterale Ernährung eingeleitet werden. Wenn die enterale Nahrungsaufnahme durch eine Magenausgangsstenose verhindert wird, kann auch eine operative Maßnahme (Gastroenterostomie) in Erwägung gezogen werden.

Peritonealkarzinose/Aszites

2.4. Die Peritonealkarzinose mit symptomatischem Aszites ist in der Primärdiagnose selten, später eine potenzielle Komplikation in fortgeschrittenen Stadien. Therapie der Wahl ist die Punktion.

Nachsorge

Regelmäßige enge Kontrolle:
  • Tumormanifestationen mittels klinischer und diagnostischer Maßnahmen. In der palliativen Therapie ist eine Schnittbildgebung alle 8–12 Wo. sinnvoll.

  • Tumormarker im Verlauf wie CA 19–9 oder CEA.

  • Performance-Status.

  • Gewicht und Ernährungszustand.

  • Schmerzen und Schmerzmittelverbrauch.

  • Therapieassoziierte Nebenwirkungen.

Behandlungsschemata

Literatur

Hammel et al., 2013

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NCCN,

National Comprehensive Cancer Network NCCN Guidelines and Compendium Updated. Updates for Pancreatic Adenocarcinoma Auf: www.nccn.org/about/news/ebulletin/ebulletindetail.aspx?ebulletinid=36 (letzter Zugriff: 18.7.2014)

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J. Neoptolemos D. Palmer P. Ghaneh ESPAC-4: A multicenter, international, open-label randomized controlled phase III trial of adjuvant combination chemotherapy of gemcitabine (GEM) and capecitabine (CAP) versus monotherapy gemcitabine in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma J Clin Oncol 34 2016 (suppl; abstr. LBA4006)

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Oettle et al., 2013

H. Oettle P. Neuhaus A. Hochhaus Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer: the CONKO-001 randomized trial JAMA 310 2013 1473 1481

Seufferlein et al., 2013

T. Seufferlein M. Porzner T. Becker S3-guideline exocrine pancreatic cancer Z Gastroenterol 51 12 2013 1395 1440

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D.D. Von Hoff T. Ervin F.P. Arena Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine N Engl J Med 369 2013 1691 1703

Wang-Gillam et al., 2016

A. Wang-Gillam C.P. Li G. Bodoky Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial Lancet 387 10018 2016 545 557 10.1016/S0140–6736(15)00986–1 Epub 2015 Nov 29

Cholangiozelluläres und Gallenblasenkarzinom

M. Geißler

Epidemiologie

GallenblasenkarzinomKarzinomeKarzinomcholangiozelluläres siehe CholangiokarzinomGallenblasenkarzinomCholangiokarzinom des intra- und extrahepatischen Gallenwegssystems stellen 3 % aller gastrointestinalen Tumoren dar. Die Inzidenz intrahepatischer Gallengangskarzinome nimmt zu (Leberzirrhose, HCV), die der extrahepatischen Gallengangskarzinome und der Gallenblasenkarzinome (zunehmende Cholezystektomien) ab.
  • Gallenblasenkarzinome 67 %, hiläre Gallengangskarzinome 22 %, distale extrahepatische Karzinome 8 %, intrahepatische Gallengangskarzinome 3 %.

  • Inzidenz: 2,5–4,4/100.000 Einwohner in Europa.

  • Hohe Inzidenz von Gallenblasenkarzinomen in Chile/Bolivien (häufig Gallensteine, Salmonellen!).

  • Männer : Frauen 1 : 4 bei Gallenblasen-Ca, 2:1 beim cholangiozellulären Karzinom (CCC).

  • Altersgipfel: 50–80 J., bei primär sklerosierender Cholangitis (PSC) deutlich früher.

Risikofaktoren

Tab. 17.18. GallenblasenkarzinomRisikofaktorenCholangiokarzinomRisikofaktoren

Prävention/Screening

Gallenblasenkarzinom

Cholezystektomie bei symptomatischer Cholezystolithiasis oder asymptomatischer Cholezystolithiasis mit großen Steinen. GallenblasenkarzinomPrävention

Cholangiokarzinom

PSC: hoch dosierte Ursodesoxycholsäure-(UDCA-)Therapie ohne Einfluss auf CCC-Risiko, daher PSC-Überwachung. CholangiokarzinomPrävention
PSC Überwachung: halbjährlich Sono-Abdomen, CA 19–9. ERCP nur, falls bei initialer ERCP mit Bürstenzytologie/Biopsie zelluläre Atypien nachweisbar waren! Bei neu aufgetretener Stenose oder Verschlechterung der Cholestasewerte transpapilläre Cholangioskopie mit intraduktalem Ultraschall an spezialisierten Zentren mit hoher Sensitivität und Spezifität Unterscheidung zwischen maligner und benigner Stenose möglich.
CA 19-9: Sensitivität 78 %, Spezifität 98 %, pos. (56 %) bzw. neg. (99 %) prädiktiver Wert bei Grenzwert von 129 U/ml.
Ziel: Identifikation eines CCC mit oder ohne Zirrhose in Frühstadium, um kurative Resektion und, in Ausnahmefällen, eine Lebertransplantation durchzuführen.

Pathogenese

  • Gallenblasenkarzinom:

    • Multistep-Karzinogenese von Dysplasie, über Carcinoma in situ (Cis) zu invasivem Karzinom.

    • Genetische Veränderungen noch nicht ausreichend definiert. Häufig K-Ras- + p53-Mutationen und Apoptose Dysregulation.

Klassifikation und Stadieneinteilung

Das Tumorstadium aller Gallenblasen- und Gallengangskarzinome wird nach der aktuellen TNM-Klassifikation von 2010 eingeteiltGallenblasenkarzinomKlassifikationCholangiokarzinomKlassifikation (Tab. 17.19, Tab. 17.20, Tab. 17.21, Tab. 17.22, Tab. 17.23, Tab. 17.24, Tab. 17.25, Tab. 17.26).

Pathologie

  • Cholangiokarzinome

    • Adenokarzinome (> 90 %): nodulärer, muzinöser, sklerosierender, papillärer, klarzelliger Typ.

    • Plattenepithelkarzinome (5–10 %).

    • Selten: Karzinosarkom, kleinzelliges Karzinom.

  • Keine sichere Abgrenzung des CCC gegen Pankreas- oder Magenkarzinome möglich!

  • Intraduktale papilläre Neoplasie der Gallenwege (analog zur IPMN des Pankreas) tritt multifokal auf und ist eine Systemerkrankung der Gallenwege. Wenn invasiv, Verhalten wie Cholangiokarzinom.

  • Gallenblasenkarzinome:

    • Adenokarzinom (76 %),

    • papillär (6 %),

    • muzinös (5 %),

    • adenosquamöses Karzinom (4 %),

    • Plattenepithelkarzinom (2 %),

    • kleinzelliges Karzinom (0,5 %),

    • andere (8 %).

Klinik

  • Intrahepatisches Gallengangskarzinom: Gallengangskarzinom intrahepatisches

    • Leistungsverlust und verminderter Allgemeinzustand (60 %),

    • Oberbauchbeschwerden/-schmerzen, Anorexie, Gewichtsabnahme (50 %),

    • Aszites (30 %),

    • Ikterus (15–20 %).

  • Gallenblasenkarzinom: Gallenblasenkarzinom

    • rechtsseitige Oberbauchschmerzen (75 %),

    • Übelkeit/Erbrechen (30 %),

    • Ikterus nur bei fortgeschrittenen Tumoren,

    • oft lange Anamnese einer chron. Cholezystitis mit Gallensteinen.

  • Extrahepatisches Gallengangskarzinom: Gallengangskarzinom extrahepatisches

    • schmerzloser Ikterus (Leitsymptom!),

    • selten vorher Pruritus, Gewichtsabnahme, schmerzhafte Hepatomegalie,

    • bei Karzinomen der Papilla Vateri gelegentlich biliäre Kolikschmerzen und Pankreatitis und Blutungen (Eisenmangelanämie).

Diagnose

Die Mehrzahl der hilären Stenosen ist maligne (max. 15 % benigne Stenosen)! GallenblasenkarzinomDiagnostikCholangiokarzinomDiagnostik

Differenzialdiagnose

  • Choledocholithiasis,

  • Gallengangsstriktur,

  • Autoimmuncholangitis (IgG4-assoziiert),

  • Pankreaskarzinom,

  • Pankreatitis,

  • PSC.

Fragen und Anforderungen an Diagnostik

  • Benigne vs. maligne?

  • Rasche Intervention nötig?

  • Stadieneinteilung?

  • Operabel?

  • Begleiterkrankungen?

Diagnostisches Vorgehen bei V. a. Karzinom der Gallenwege und der Gallenblase Abb. 17.3.

Biochemisches Labor bei Primärdiagnostik

Diff.-BB, CRP, Elektrolyte, Bilirubin, Albumin, INR, PTT, AP, γ-GT, GPT.
Tumormarker (Tab. 17.27):
  • CEA: nicht sinnvoll wegen niedriger Sensitivität und Spezifität.

  • CA 19–9: optimaler Grenzwert zur Unterscheidung benigne vs. maligne 120 U/ml (Cave: Beeinflussung durch Cholangitis und Cholestase, Bestimmung daher erst nach erfolgreicher Behandlung!).

Bildgebende Verfahren

Bildgebende Verfahren sind essenziell für die Diagnose und Therapieplanung von Cholangiokarzinomen (Tab. 17.28).

Verfahren zur Zell- und Gewebegewinnung

  • Sonografisch gesteuerte Punktion bei Leberrundherden und intrahepatischen CCC (cave: nicht vor geplanter kurativer Resektion!).

  • Endosonografisch gesteuerte Punktion von suspekten LK.

  • Bürstenzytologie und Biopsie mittels ERC/PTC bei V. a. extrahepatische CCC (neg. Ergebnis schließt CCC nicht aus!). Hohe Sensitivität und Spezifität in Verbindung mit erhöhtem CA 19–9.

Therapie

Therapeutische Verfahren: chirurgische Resektion, endoskopische Therapie, Bestrahlung, Chemotherapie.

Kurativ chirurgische Therapie

Die komplette chirurgische Tumorresektion mit histologisch freien Absetzungsrändern (R0) ist die einzig kurative Therapie aller GBC und CCC. GallenblasenkarzinomTherapieCholangiokarzinomTherapie
Das 5-Jahres-Überleben liegt nach einer R0-Resektion abhängig von Indikationsstellung und Patientenselektion zwischen 21 und 44 %. Nach Resektion von Tumoren des UICC-Stadiums I beträgt es sogar > 50 %. Selbst bei multifokalen Tumoren mit oder ohne Gefäßinvasion lassen sich 5-Jahres-Überlebensraten von 15–20 % erreichen, weshalb ein aggressives chirurgisches Vorgehen an spezialisierten Zentren als sinnvoll anzusehen ist. Die perioperative Mortalität beträgt bis zu 6–8 %, die Morbidität insbes. nach ausgedehnten Resektionen bis zu 50 %. Um insbes. bei Hepatikusgabeltumoren eine optimale Therapie zu ermöglichen, sollte bereits bei entsprechendem Verdacht (schmerzloser Ikterus + entsprechender Befund in der Schnittbildgebung [i. d. R. CT]) eine Kontaktaufnahme mit einem entsprechend erfahrenen Chirurgen erfolgen, um die weiteren Therapieschritte (Gallengangsdrainage ja oder nein, ERCP vs. PTCD etc.) abzustimmen. Hier ist zu berücksichtigen, dass es durch eine ERCP grundsätzlich zu einer Keimbesiedlung der Gallengänge kommt, was das OP-Risiko deutlich erhöht. Falls Stent-Einlage präoperativ notwendig, ausschließlich Plastik-Stent.
Kontraindikationen für eine chirurgische Resektion eines CCC:
  • vergrößerte abdominelle LK (PET pos.),

  • R0-Resektion technisch nicht möglich,

  • Pat. internistisch nicht operabel

  • Fernmetastasen.

Bei allen fortgeschrittenen Tumoren (> T1, Gallenblasenbettinfiltration) und anderen im Rahmen einer Cholezystektomie zufällig entdeckten Tumoren müssen wegen des hohen lymphatischen Metastasierungsrisikos eine Leberteilresektion (Bisegmentektomie IVb/V oder erweiterte Hemihepatektomie re.) und Lymphadenektomie angeschlossen werden! Dadurch Verbesserung der 3-Jahres-Überlebensraten bei T2-Tumoren von 28 % auf 91 %. Nach laparoskopischer Cholezystektomie und Karzinomnachweis Exzision des Trokar-Einstichkanals (Impfmetastasen!).

Die R0-Resektion ist der wichtigste prognostische Marker. Im Gegensatz zu einer R0-Resektion führt die unvollständige Tumorresektion (R1/R2) zu nahezu keinem Überlebensvorteil im Vergleich zur alleinigen Exploration. Tumorrezidive treten auch nach potenziell kurativer Resektion in bis zu 50–70 % der Fälle innerhalb von 5 J., meistens innerhalb von 2 J., auf. Eine Fernmetastasierung findet sich bei Gallenblasenkarzinomen bei ca. 85 %, bei perihilären Karzinomen nur bei 41 %. Dagegen finden sich isoliert lokoregionäre Rezidive bei Gallenblasenkarzinomen nur in 15 %, bei perihilären Karzinomen dagegen in 59 % der Fälle.
Erneute Leberresektionen sind selten möglich. Multiviszerale Resektionen im Sinne einer radikalen Erweiterung des Resektionsausmaßes führen nicht zu einer Senkung der Rezidivraten. In Deutschland werden für CCC keine orthotope Lebertransplantation durchgeführt, da das 5-Jahres-Überleben im Vergleich zum HCC sehr gering ist.

Adjuvante/additive Therapie

Bei pos. Resektionsrändern (R1) bzw. nodaler Positivität (pN+) kann aufgrund einer Metaanalyse mit allerdings sehr heterogenen Studienkollektiven eine additive 5-FU-basierte RCT bzw. eine 6-monatige adjuvante Chemotherapie mit Fluoropyrimidinen oder Gemcitabine/Capecitabine durchgeführt werden.

Palliative Therapie

Eine palliative Behandlung der Gallenwegskarzinome ist von großer Bedeutung zur Symptomkontrolle, Sepsisbehandlung und Behebung einer obstruktiven Cholestase vor geplanter Chemotherapie/Bestrahlung. Medianes Überleben bei nicht resektablen Gallenwegskarzinomen: 3–4 Mon. ohne, 6 Mon. mit biliärer Drainage (Haupttodesursachen: Cholangitis, Sepsis, Leberversagen).
Drainage der Gallenwege
In der klinischen Praxis werden hilusnahe, zentrale und extrahepatische maligne Gallengangsstenosen unterschieden. Für beide Lokalisationen hat die endoskopische Endoprotheseneinlage zentralen Stellenwert bei der Palliation.
Protheseneinlage:
  • Besserung eines obstruktiver Ikterus,

  • Stabilisierung der Leberfunktion,

  • Beseitigung einer akuten Cholangitis,

  • Verbesserung der Lebensqualität.

Fotodynamische Therapie (PDT)
Bei der PDT wird ein Fotosensibilisator verabreicht, der sich in malignen Zellen anreichert. Nachfolgende transpapilläre oder perkutan transhepatische Behandlung des Tumors mit Licht einer bestimmten Wellenlänge führt zu Zerstörung der Karzinomzellen (Eindringtiefe aber nur 4 mm!).
  • Positiver additiver Effekt zu Stenting bzgl. Besserung von Cholestase, Lebensqualität, Überleben in 2 randomisierten Studien (medianes Überleben 9–16 Mon.).

  • Unklarer Stellenwert nach R1-/R2-Resektionen.

  • Zur Kombination mit Strahlen- oder Chemotherapie liegen keine Daten vor.

Behandlung der Magenausgangsstenose
Gastroenterostomie/endoskopische Stent-Einlage bei Magenausgangsstenose:
  • Standardtherapie offene oder laparoskopische Gastroenterostomie.

  • Alternativ endoskopische Implantation von Metallgitter-Stents (häufig Revisionen notwendig).

  • Es liegen randomisierte, kontrollierte Studien zu dieser Fragestellung vor.

  • Ziel beider Verfahren ist eine Gewichtszunahme durch weiterhin mögliche enterale Ernährung und eine Verbesserung des Allgemeinzustands, um weitere palliative Therapien, z. B. eine Chemotherapie, durchführen zu können.

Chemotherapie, Strahlentherapie, lokalablative Verfahren
  • Externe Strahlentherapie, Brachytherapie:

    • Gallenwegskarzinome sind prinzipiell strahlensensibel.

    • Im Einzelfall Indikation bei nicht resektabler, lokal fortgeschrittener Erkrankung zur biliären Dekompression und zur Schmerztherapie; ebenso bei inoperablem isoliertem Lokalrezidiv nach initialer Tumorresektion und fehlender Möglichkeit einer Tumorlokalablation.

    • Grundsätzlich liegen keine Daten über einen Überlebensvorteil vor.

    • Intraluminale Brachytherapie mit erhöhtem Cholangitisrisiko.

  • Radiochemotherapie:

    • Potenziell sinnvoll bei lokal fortgeschrittenen, nicht metastasierten, aber inoperablen Tumoren.

    • Aufgrund der Studienlage derzeit ohne Stellenwert, ebenso Chemotherapie + Brachytherapie.

    • Es liegen keine Studien mit Vergleich RCT vs. alleiniger biliärer Drainage vor.

  • Chemotherapie:

    • Systemische Chemotherapie (Tab. 17.29) wird im metastasierten Stadium eingesetzt. Biliäre Drainage meist zusätzlich notwendig. Cave: bei Chemotherapie mit hohem Neutropenierisiko (z. B. Cisplatin/Gemcitabine) evtl. primäre Antibiotikaprophylaxe mit Chinolon wegen erhöhtem Cholangiosepsisrisiko bei liegendem Stent, auf jeden Fall aber G-CSF-Prophylaxe.

    • Es gibt keine randomisierten Studien zur Zweit- und Drittlinientherapie mit Vergleichsarm BSC.

    • Immuntherapie: Nach Versagen einer 1st-Line-Therapie besteht bei einem Karnofsky-Index > 60 % die Möglichkeit, eine MSI-Analyse durchzuführen und im Falle des Vorliegens einer MSI eine Immuntherapie mit einem PD-L1-Hemmer wie Pembrolizumab durchzuführen. Da dies eine Off-Label-Therapie darstellt, ist eine Anfrage bei den Krankenkassen notwendig.

  • Lokale Ablationsverfahren: Transarterielle Chemotherapie (TACE) sowie Radiofrequenzablation bei begrenztem intrahepatischem Befall ohne Fernmetastasen möglich, aber noch nicht ausreichend durch Studien evaluiert.

Prognose

  • Tumorrezidive nach OP bei Gallenblasenkarzinomen und perihilären Karzinomen i. d. R. innerhalb der ersten 2 Jahre.

    • Isoliertes lokoregionäres Rezidiv bei Gallenblasenkarzinomen: 15 %.

    • Bei perihilären Karzinomen: 59 %.

  • Fernmetastasierung:

    • Bei Gallenblasenkarzinomen: 85 %.

    • Bei perihilären Karzinomen: 41 %.

5-Jahres-Überlebensraten nach Resektion von Cholangiokarzinomen (CC)

Tab. 17.30
Resektion R0, R1, R2 R0-Resektion
Intrahepatisches Cholangiokarzinom 15–40 % 36–67 %
Distale Cholangiokarzinome 23–50 % 26–62 %
Hiläre Cholangiokarzinome (Klatskin) 10–40 % 30–50 %

Nachsorge

Der Stellenwert einer strukturierten Nachsorge von CCC und Gallenblasenkarzinomen ist unklar. Sie macht nur bei Pat. Sinn, bei denen im Falle eines Rezidivs auch eine erneute chirurgische Tumorresektion durchgeführt werden könnte (Tab. 17.31). In den meisten Fällen erfolgt die Nachsorge aber rein symptomorientiert.

Literatur

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V. Cardinale R. Semeraro A. Torrice Intra-hepatic and extra-hepatic cholangiocarcinoma: New insight into epidemiology and risk factors World J Gastrointest Oncol. Nov 15 2 11 2010 407 416

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J. Valle H. Wasan D.H. Palmer ABC-02 Trial Investigators. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer N Engl J Med. Apr 8 362 14 2010 1273 1281

Horgan et al., 2012

A.M. Horgan E. Amir T. Walter Adjuvant Therapy in the Treatment of Biliary Tract Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis J Clin Oncol 30 2012 1934 1940

Hong and Geschwind, 2010

K. Hong J.F. Geschwind Locoregional intra-arterial therapies for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma Semin Oncol. Apr 37 2 2010 110 117 Review

Hepatozelluläres Karzinom

M. Geißler

Die Empfehlungen basieren auf den aktuellen S3-Leitlinien 2013.

Epidemiologie

Das hepatozelluläre KarzinomKarzinomhepatozelluläres siehe HCC (HCCHCC) ist weltweit der fünfthäufigste Tumor und die dritthäufigste tumorassoziierte Todesursache (> 500.000 Todesfälle/Jahr). Jährlich werden mehr als 700.000 neue HCC-Fälle diagnostiziert.
  • Inzidenz schwankend: 7–8/100.000/Jahr in Deutschlang (9,2–10,7/100.000/J. für Männer und 1,6–3,6/100.000/J. für Frauen), 20–150/100.000 in Afrika/Südostasien.

  • Männer 2–4-mal häufiger als Frauen betroffen.

  • In Westeuropa durchschnittliches Erkrankungsalter 70–75 Jahre.

  • In USA und Westeuropa deutlicher Anstieg der HCC-Inzidenz in letzten Jahrzehnten. Ursache: stark gestiegene Anzahl chron. HCV-Infektionen. Gipfel der HCV-induzierten HCC-Neuerkrankungen für Jahre 2020–2025 erwartet. Danach Abfall zu erwarten durch hocheffiziente direkte antivirale Therapien (DAA) seit 2013.

  • HCC ist führende Todesursache bei Pat. mit Leberzirrhose in Europa.

  • In asiatischen Hochrisikogebieten Rückgang der HCC-Inzidenz, seit dort effektive Vakzinierungsprogramme gegen HBV initiiert wurden.

Risikofaktoren

Tab. 17.32. HCCRisikofaktoren

Leberzirrhose

Das HCCHCCLeberzirrhoseLeberzirrhoseHCC entwickelt sich bei 60–90 % aller Pat. auf dem Boden einer chron. Hepatopathie mit Ausbildung einer Leberzirrhose, weshalb diese unabhängig von der Ätiologie (Tab. 17.33) grundsätzlich als Präkanzerose anzusehen ist. Das männliche Geschlecht stellt einen weiteren unabhängigen Risikofaktor dar.
Die Höhe des HCC-Risikos korreliert mit Ätiologie, Dauer und Aktivität der Hepatopathie. Beim Vorliegen einer Leberzirrhose beträgt das jährliche Risiko für ein HCC 1–6 %. Das Risiko wird zusätzlich zur Leberzirrhose durch die verschiedenen ätiologisch zugrunde liegenden Erkrankungen modifiziert (Tab. 17.34):
  • Hohes zusätzliches HCC-Risiko: Tyrosinämie, chron. Hepatitis B und C, Hämochromatose.

  • Mittleres zusätzliches Risiko: Alkohol, α1-Antitrypsin-Mangel, Galaktosämie, NASH.

  • Geringes zusätzliches Risiko: Autoimmunhepatitis, PBC, PSC, M. Wilson.

  • HCC-Risiko deutlich erhöht (> 30-fach) bei Kombination von Risikofaktoren (z. B. HBV + HCV oder Virushepatitis + Alkohol).

NASH

Die nichtalkoholische SteatohepatitisSteatohepatitis, nichtalkoholische siehe NASH (NASHNASH, HCCHCCNASH) ist eine entzündliche Form der nichtalkoholischen Fettleber (NAFLD) mit oder ohne Fibrose und kann nur histologisch diagnostiziert werden. Die NASH nimmt in Europa und den USA deutlich zu, insbes. bei den meistens vorliegenden Komorbiditäten Übergewicht, Diabetes mellitus und metabolisches Syndrom. Bei einer NASH kann es im Verlauf durch Insulinresistenz und entzündliche Veränderungen zur Fibroseprogression und Zirrhose kommen. Bei Vorliegen einer NASH-Zirrhose liegt die jährliche HCC-Inzidenz bei 2,6 %. Ein HCC auf dem Boden einer NAFLD/NASH kann sich jedoch in bis zu 50 % der Fälle auch ohne Vorliegen einer Zirrhose entwickeln (s. u.).

Erkrankungen mit Risiko für ein HCC ohne Leberzirrhose

  • Chron. HBV-Infektion: bis zu 40 % der HCC entstehen ohne Vorliegen einer Zirrhose (onkogene Wirkung des Virus). Das HBV-assoziierte HCC-Risiko ist abhängig von

    • HBV-DNA-Level:

      • HBV-DNA < 50 IU/ml → kumulative Inzidenz: 1,3 %.

      • HBV-DNA > 20.000 IU/ml → kumulative Inzidenz: 14,9 %.

    • HBV-Serokonversion:

      • HBsAg+/HBeAg+ → relatives Risiko: 60,2.

      • HBsAg+/HBeAg- → relatives Risiko: 9,6.

      • HBsAg-/HBeAg- → relatives Risiko: 1.

    • HBV-Genotyp (G+F mit hohem Risiko).

    • Erhöhte Transaminasen.

    • Alter > 40 Jahre.

    • Positive Familienanamnese.

  • Chron. HCV. Infektion: HCC Risiko ca. 0,8 %/J. im Vergleich zu 4 %/J. bei Zirrhose.

  • Adipositas.

  • Aflatoxin-Exposition.

Fazit

Die Leberzirrhose stellt in Europa den wichtigsten Risikofaktor für die Entstehung eines HCC dar, insbes. HBV-assoziierte HCC können aber auch ohne Leberzirrhose entstehen.

Prävention

Primärprävention zur Verhinderung der Ausbildung einer Leberzirrhose

Maßnahmen zur Primärprävention abhängig vom RisikofaktorLeberzirrhosePrävention

Tab. 17.35
Risikofaktor Maßnahme
Aflatoxine Kühlschrank
HBV Akute HBV-Infektion Impfung
Chron. HBV-Infektion Antivirale Therapie anhand aktueller S3- Leitlinien
HCV Akute HCV-Infektion Impfung nicht möglich; antivirale Therapie anhand aktueller S3-Leitlinien
Chron. HCV-Infektion Antivirale Therapie anhand aktueller S3-Leitlinien
Hämochromatose Frühdiagnose, Aderlasstherapie
Autoimmunhepatitis Immunsuppressive Therapie
Primär biliäre Zirrhose Rechtzeitige UDCA-Therapie
Alkohol Abstinenz
NASH Gewichtsreduktion, Bewegung; Behandlung Typ-2-Diabetes mellitus mit Metformin (Reduktion des HCC-Risikos gegenüber Insulin oder Sulfonylharnstoffen).

Bei Lebererkrankungen jeglicher Ätiologie sollte eine strikte Alkoholkarenz eingehalten werden.

Sekundäre Prävention

  • Chron. HBV., HBV/HDV-Infektion: HCC-Reduktion durch antivirale Therapie mit Nukleos(t)idanaloga oder Interferon-α gemäß den aktuellen S3-Leitlinien um ca. 50 %.

  • Chron. HCV-Infektion: HCC-Reduktion um 12–16 % durch erfolgreiche antivirale Therapie mit anhaltendem virologischem Ansprechen gemäß den aktuellen S3-Leitlinien.

  • NASH: Gewichtsreduktion, bei vorliegendem Diabetes Metformin-Therapie.

  • Hämochromatose mit Zirrhose: Aderlasstherapie mit Ziel-Serumferritin 50–100 ug/l.

  • Fortgeschrittene Zirrhose unabhängig von Genese ab Child-Pugh-Stadium B: Evaluation orthotope Lebertransplantation.

Tertiäre Prävention nach kurativer Tumorresektion, Lokalablation oder Lebertransplantation (LTx) bei HCC

  • HBV: antivirale Therapie anhand aktueller S3-Leitlinien.

  • HCV: antivirale Therapie anhand aktueller S3-Leitlinien.

  • Nach LTx keine Empfehlung für die Verwendung einer bestimmten Immunsuppression (mTOR vs. Calcineurininhibitoren).

Auch bei kompletter Unterdrückung der Virusreplikation des HBV durch Nukleos(t)idanaloga bleibt das HCC-Risiko bei langjährig bestehender chron. HBV-Infektion mit oder ohne Leberzirrhose erhöht. Eine dauerhafte antivirale Therapie gegen HCV ohne SVR (sustained virological response) ist nicht indiziert.

Früherkennung/Screening

  • Screening Population:

    • alle Pat. mit Leberzirrhose,

    • alle Pat mit chron. HBV Infektion,

    • NASH-Patienten.

  • HCC-Screening: alle 6 Mon. Sonografie Abdomen. Serum-AFP nur bei verdächtiger Raumforderung im Ultraschall.

  • AFP nicht allein verwenden (Spezifität und Sensitivität zu niedrig).

AFP auch ohne HCC erhöht im Rahmen einer Leberregeneration (z. B. aktiver Hepatitis mit erhöhten Transaminasen).

Die deutsche S3-Leitlinie empfiehlt, bei allen Pat. mit Leberzirrhose, chron. Hepatitis B und Fettleberhepatitis eine sonografische Früherkennungsuntersuchung durchzuführen. Ziel ist, HCC in frühen Stadien entdecken zu können. Die Früherkennung mittels Sonografie der Leber sollte als qualitätsgesicherte Untersuchung durchgeführt werden (Geräteklasse DEGUM Stufe II, Ärzte DEGUM Stufe II).

Pathogenese

Die HCC-Entwicklung läuft in mehreren Schritten ab (multistep carcinogenesis), in dem multiple genetische Aberrationen zur malignen Transformation führen. HCC sind oft genetisch heterogen und weisen ausgeprägte chromosomale Veränderungen wie Polyploidie, Allelverluste, Amplifikationen, Deletionen und Translokationen auf. Die maligne Transformation kann unabhängig von der auslösenden Ursache als Folge einer chron. Leberschädigung ablaufen (Abb. 17.4).
Das fibrolamelläre Leberzellkarzinom, ein histologischer Subtyp des HCC, ist weder mit einer Zirrhose noch den beschriebenen Risikofaktoren assoziiert.

Lokalisation und Metastasierungswege

  • Multizentrisch oder diffus: 48 %.

  • Einzelner Knoten: 40 %.

  • Binodulär: 12 %.

Multifokalität entweder durch unabhängig entstandene Tumorklone oder intrahepatische Metastasen. Als Satellitenknoten gelten Tumorherde, die kleiner sind als der Haupttumor und sich in weniger als 2 cm Entfernung von ihm befinden.
Metastasen selten (Tab. 17.36). Kommt es zu Metastasen, trifft es als erstes die Lunge, als zweites den Knochen.

Klassifikation/Tumorstadien

Histologie

BiopsienHCCKlassifikation sind nur bei Pat. indiziert, wenn sich aus den Befunden eine therapeutische Konsequenz ergeben kann bzw. wenn die Bildgebung keinen eindeutigen HCC-Nachweis erbringt (17.5.8). Die Typisierung des HCC richtet sich nach der aktuellen WHO-Klassifikation mit 5 Wachstumsmustern: trabekulär, pseudoglandulär, azinär, zirrhös, solide.
Es ergeben sich folgende histopathologische DD des HCC:
  • fibrolamelläres HCC,

  • mischdifferenzierte Tumoren (kombiniertes HCC/ICC),

  • frühes HCC,

  • multiazinärer Regeneratknoten,

  • fokale noduläre Hyperplasie (FNH),

  • dysplastischer Knoten,

  • hepatozelluläres Adenom,

  • intrahepatisches Cholangiokarzinom,

  • Lebermetastasen,

  • andere benigne Lebertumoren.

Immunhistochemisch zeigen hepatozelluläre Karzinome eine Positivität gegenüber α-Fetoprotein in etwa 30–40 % der Fälle. Darüber hinaus exprimieren sie Marker der epithelialen Differenzierung (Zytokeratin) und selten CEA.
Zur Häufigkeit histologischer Subtypen Tab. 17.37.
Histopathologie von OP-Präparaten
Die S3-Leitlinie fordert im histopathologischen Bericht die Ausdehnung des Tumors (Staging) gemäß der aktuellen TNM-Klassifikation, den Typ (Typing), das Grading und den Resektatrand (R-Klassifikation) und letztlich den Status der nichttumorösen Leber mit der Frage des Vorliegens einer Fibrose/Zirrhose zu beurteilen.
Immunhistochemie
Die Diagnose eines HCC kann meistens mithilfe der konventionellen Histologie gestellt werden.
Zur Abgrenzung anderer primärer Lebertumoren (solide Variante des intrahepatischen Cholangiokarzinoms, HCC/CC) ist eine Immunhistochemie mit Markern von Cholangiozyten (v. a. K7, K19, CA 19–9) und von K19 als unabhängigem negativem Prognosemarker eines HCC notwendig. Die Diagnose eines hochdifferenzierten HCC kann insbes. in der Abgrenzung zu nichtmalignen Läsionen (dysplastische und makroregenerative Knoten, hepatozelluläres Adenom, FNH) sinnvoll durch transformationsassoziierte Markerkonstellationen (GS, Glypican 3, HSP70; Positivität für ⅔ der Marker mit 70-prozentiger Sensitivität und fast 100-prozentiger Spezifität) unterstützt werden.

Tumorstadien

Man unterscheidet pathologische (UICC TNM-Klassifikation) von klinischen Staging-Systemen. Nach den aktuellen AASLD- und EASL-Leitlinien spielt die TNM Klassifikation für die Therapieplanung allenfalls eine untergeordnete Rolle. In Europa wird dagegen die Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Classification verwendet (Tab. 17.38). Das Klassifikationssystem basiert auf
  • Allgemeinzustand des Pat.,

  • Anzahl der Tumoren und Tumorgröße,

  • extrahepatische Tumormanifestation und Gefäßinvasion,

  • Leberfunktionsparameter (Child-Pugh Klassifikation) und Vorliegen einer portalen Hypertonie.

Vorteil der BCLC-Klassifikation ist der daraus resultierende Therapiealgorithmus (Abb. 17.5) in den verschiedenen BCLC-Stadien.

Die Diagnose eines HCC erfordert eine umfassende histopathologische Aufarbeitung des Tumors und der nichttumorösen umgebenden Leber. Die BCLC-Klassifikation sollte als klinisches Staging-System für die Dokumentation des Tumorstadiums verwendet werden. Darüber hinaus spielen weiterhin Erfahrung und Expertise eines einzelnen Zentrums bei der Behandlung von HCC-Patienten eine wichtige Rolle.

Klinik

  • Diagnose oft erst in klinisch symptomatischen und fortgeschrittenen Stadium, deshalb: Screening (17.5.3).

  • Symptomatik ist oft unspezifisch und variabel.

  • Schmerzen, Druckgefühl im Oberbauch.

  • Appetitlosigkeit und Gewichtsabnahme.

  • Müdigkeit, Abgeschlagenheit, subfebrile Temperaturen.

  • Tumorsymptome oft überlagert durch klinische Manifestationen der Leberzirrhose.

Diagnose

Zur Diagnostik eines HCCHCCDiagnostik werden in Abhängigkeit von der Größe der HCC suspekten Leberraumforderung kontrastmittelverstärkte (KM) dynamische (3-phasig) Schnittbildgebungsverfahren benötigt. Die arterielle Hypervaskularisation mit raschem Auswaschen des KM und relativer Kontrastumkehr zum umgebenden Leberparenchym in der portalvenösen Phase ist charakteristisch für ein HCC und lässt sich sowohl mittels KM-Sonografie, KM-CT oder KM-MRT nachweisen.
Das HCC kann als expansiv-gekapselte oder infiltrativ nicht gekapselte Wachstumsform vorkommen: 50–60 % solitäres massiv knotiges Wachstumsmuster, 15–25 % multizentrisch kleinknotig und ca. 10–15 % diffus und nur mikroskopisch nachweisbar. Dies gilt es bei der Beurteilung der Spezifität und der Sensitivität der einzelnen diagnostischen Verfahren zu berücksichtigen. Die Größe der Läsion spielt im Diagnosealgoritmus eine wichtige Rolle (Abb. 17.6).
Verfahren zur diagnostischen Sicherung eines HCC:
  • Bildgebung: Kontrastmittel-(KM-)MRT, - CT, -Sonografie.

  • AFP im Serum.

  • Punktion/Histologie.

Bildgebung

Die Bildgebung des HCC beruht auf der Beurteilung der Morphologie (scharf, unscharf, rund, polyzyklisch), der Parenchymtextur (solide, liquide, fettig etc.) und der Vaskularisierung. Die arterielle Hypervaskularisation der meisten HCC wird diagnostisch genutzt. Regenerat- und dysplastische Knoten sind dagegen überwiegend portalvenös versorgt.
Bei HCC-Herden < 2 cm sinkt die Sensitivität der arteriellen Hypervaskularisation deutlich < 80 %, die Spezifität beträgt ca. 85 % mit einem prädiktiven Wert von 92 %, sodass zusätzlich das portalvenöse Kontrastmittelverhalten bei allen 3 bildgebenden Verfahren beurteilt werden muss, um den Spezifitätsgrad erhöhen zu können. Der portalvenöse Kontrastmittelabfluss im HCC korreliert mit dem Differenzierungsgrad des Tumors. Mäßig oder schlecht differenzierte HCC sind durch einen schnellen Kontrastmittelabfluss mit einem Defekt in der portalvenösen Phase charakterisiert; gut differenzierte HCC zeigen nur einen langsamen Kontrastmittelabfluss und imponieren isodens im Vergleich zum umgebenden Lebergewebe. Daher stellen kleine, gut differenzierte HCC mit den zur Verfügung stehenden bildgebenden Verfahren weiterhin ein diagnostisches Problem dar.
Fragestellung
  • Intrahepatisch:

    • Uni-/multilokulär?

    • Bilobulär?

    • Gefäßinvasion?

    • Pfortaderverschluss?

  • Extrahepatisch:

    • LK-Vergrößerung?

    • Organmetastasen (Nebennieren, Lunge)?

Verfahren
  • 1.

    Dynamisches, kontrastmittelverstärktes CT oder MRT der Leber mit hoher Sensitivität und Spezifität. Für die intrahepatische Ausbreitungsdiagnostik sollte vorzugsweise die KM-MRT eingesetzt werden (S3-Leitlinie).

  • 2.

    KM-Sonografie: hohe Sensitivität und Spezifität. Diagnostische Methode der Wahl zur sofortigen Abklärung einer verdächtigen Raumforderung in der Screening-B-Mode-Sonografie.

  • 3.

    CT-Thorax zum Ausschluss von Lungenmetastasen, insbes. in frühen und intermediären BCLC-Stadien (A + B).

  • 4.

    Knochenszintigramm bei verdächtigen Symptomen (sehr selten).

Tumormarker

AFP im SerumTumormarkerHCC sollte aufgrund der geringen Spezifität nicht zur Primärdiagnostik eingesetzt werden. Es kann aber im Rahmen der Verlaufsbeobachtung hilfreich sein, da der AFP-Verlauf vor und nach Therapie mit dem Behandlungserfolg bzw. der Rezidivrate korreliert (S3-Leitlinie).

Bei Pat. mit starker entzündlicher Aktivität der zugrunde liegenden Lebererkrankung (z. B. Virus-, Alkoholhepatitis) kann die Leberregeneration aktiviert sein. Dabei kommt es – ähnlich wie in der Embryonalphase – zu einer Herunterregulierung des bei Erwachsenen üblicherweise aktivierten transkriptionellen AFP-Repressorelements mit konsekutiver AFP-Überexpression. Bei Pat. mit hohen Transaminasen sind daher durchaus AFP-Werte weit über 200 ng/ml im Serum messbar, ohne dass ein HCC besteht.

Punktion/Histologie

  • In den meisten Fällen ist zur Sicherung der Diagnose eines HCC eine Punktion mit anschließender histologischer Aufarbeitung notwendig. Diagnostische Probleme bestehen bei der Punktion kleinerer Läsionen in einer zirrhotischen Leber mit der Gefahr eines Sampling-Errors und der Abgrenzung eines gut differenzierten HCC von einem dysplastischen Knoten.

  • Darüber hinaus sind je nach Lokalisation nicht alle Rundherde immer einer Punktion zugänglich.

  • Grundsätzlich schließt eine negative Biopsie ein HCC nicht aus. Dies gilt insbes. für HCC-verdächtige Herde mit einer Größe < 2 cm.

  • Es müssen hier ggf. weitere Punktionsversuche unternommen werden, evtl. auch unterstützt durch minilaparoskopische Verfahren. Bei wiederholt neg. Histologie und in der Bildgebung weiterhin bestehendem V. a. das Vorliegen eines HCC ist eine intensivierte Überwachungsstrategie mit 2–3-monatlichen bildgebenden Intervallen indiziert.

  • !

    Nicht routinemäßig bei bereits geplanter Resektion/Lebertransplantation!

Diagnostischer Algorithmus des HCC anhand der Größe der verdächtigen Raumforderung

Die HCC-Diagnostik richtet sich primär nach der Größe der verdächtigen Raumforderung in einer zirrhotischen Leber (Abb. 17.6). Die S3-LL empfiehlt:
  • Bei malignitätsverdächtigen Leberrundherden < 2 cm ohne charakteristisches KM-Verhalten in der initialen Schnittbildgebung erreicht die Histologie die höchste Spezifität und sollte primär zur diagnostischen Abklärung eingesetzt werden.

  • Bei malignitätsverdächtigen Leberrundherden ≥ 2 cm ohne charakteristisches KM-Verhalten in der initialen Schnittbildgebung sind Histologie und KM-verstärkte bildgebende Verfahren in ihrer Sensitivität und Spezifität bzgl. der Tumordiagnose vergleichbar. Primär sollte eine zweite KM-verstärkte Bildgebung eingesetzt werden. Alternativ kann eine histologische Abklärung erfolgen.

  • Bei Leberrundherden ≥ 1 cm kann eine zweite KM-verstärkte Bildgebung erfolgen.

  • Bei Leberrundherden < 1 cm sollte der Leberrundherd nach 3 Mon. mittels geeignetstem KM-verstärktem Verfahren kontrolliert werden.

Differenzialdiagnose

Lässt sich mittels Screening-Sonografie eine Raumforderung in zirrhotischer Leber nachweisen, muss differenzialdiagnostisch an Regeneratknoten, Low-Grade-Dysplasien, High-Grade-Dysplasien, FNH, lokale fibrotische Areale, Hämangiome, Adenome und arterio-venöse bzw. portale Shunts gedacht werden.

Therapie

Die BCLC-Klassifikation bildet die Grundlage der Therapiestratifizierung beim HCC (S3-Leitlinie) [Greten et al. 2013]. HCCTherapie

Aufgrund der multimodalen und komplexen Therapieoptionen sollen alle Patienten mit HCC in einer interdisziplinären Tumorkonferenz vorgestellt werden.

Frühes Stadium (BCLC A) mit kurativer Zielsetzung

Prinzipiell stehen drei kurative Therapieverfahren zur Behandlung des HCC zur Verfügung:
  • chirurgische Resektion,

  • orthotope Lebertransplantation (LTx),

  • Tumorablation.

Notwendige Bildgebung zur Therapie-/OP-Planung:
  • Staging-CT Thorax/Abdomen,

  • 3-Phasen-KM-CT der Leber,

  • dynamisches MRT Leber mit leberspezifischem KM.

Patienten ohne Leberzirrhose
  • Resektable HCC:

    • Primär resektable HCC sollen reseziert werden.

    • Kriterien der Nicht-Resektabilität sind

      • die nichtresektable extrahepatische Tumormanifestation,

      • allgemeine Inoperabilität aufgrund der Komorbidität des Patienten,

      • Tumorbefall aller drei Lebervenen sowie

      • fehlende funktionelle Reserve.

    • 5-Jahres-Überlebensrate nur 40–60 %, da in nichtzirrhotischer Leber meist eine aggressivere Tumorbiologie vorliegt.

    • Prognostische Faktoren für ein Rezidiv sind Residualtumorstatus, Gefäßinvasion und Tumorgrading.

    • Auch Re-Resektionen bei Rezidiven sind sinnvoll mit 5-Jahres-Überlebensraten von bis zu 80 %.

  • Irresektabilität:

    • Bei Irresektabilität und HCC < 5 cm RFTA.

    • Für HCC > 5 cm sollte eine neoadjuvante Chemoembolisation vor Ablation durchgeführt werden.

  • Fibrolamelläres KarzinomKarzinomfibrolammeläres (FLC): Das FLC ist eine seltene Sonderform des HCC mit besonderen pathologischen Merkmalen und aggressiver Tumorbiologie, das typischerweise bei jungen Pat. auftritt. Zumeist liegt keine Hepatitis oder Zirrhose zugrunde. Die wenigen publizierten Daten zeigen ein 5-Jahres-Überleben von 37–76 %. Allerdings liegt das rezidivfreie 5-Jahres-Überleben nur bei 18 %. LK-Metastasen sind ein negativer prognostischer Faktor. Das mediane Überleben ohne Resektion liegt bei 12 Monaten. Da späte Rezidive häufig sind, sollten auch Re-Resektionen durchgeführt und ggf. – bei fehlendem LK-Befall – auch eine Transplantation erwogen werden, da keine anderen effektiven Therapiestrategien für das FLC bestehen.

Patienten mit Leberzirrhose

S3-Leitlinie: Bei allen Pat. mit HCC in Zirrhose und potenziell resektablen/abladierbaren Tumoren innerhalb der Milan-Kriterien (ein Herd < 5 cm, max. 3 Herde < 3 cm) besteht grundsätzlich die Indikation für eine Lebertransplantation (LTx). Die Pat. sollten daher in einem LTx-Zentrum vorgestellt werden.

Lebertransplantation
  • LTx: optimales Therapiekonzept, HCCLebertransplantationda nicht nur der maligne Tumor, sondern auch die dem Karzinom zugrunde liegende Leberzirrhose entfernt wird.

  • Methode der Wahl für kleine multinoduläre HCC mit fortgeschrittener Leberzirrhose innerhalb der Milan-Kriterien: singuläres HCC < 5 cm oder bis zu 3 Tumoren jeweils < 3 cm.

  • Das HCC muss bioptisch, mittels AFP > 400 ng/ml und Hypervaskularisation in einer dynamischen Schnittbildgebung oder Hypervaskularisation in 2 Bildgebungsverfahren nachgewiesen sein.

  • 5-Jahres-Überleben: 70 %. Rezidivrate: < 15 %.

  • Gefäßinfiltration und niedrige Differenzierung des Tumors sind schlechte Prognoseparameter.

  • Organmangel und lebenslange Immunsuppression sind die Hauptprobleme.

  • Wartezeit in Deutschland: 1,5 Jahre.

  • Deshalb oft neoadjuvante Bridging-Verfahren bis zur Transplantation notwendig: TACE, RFA, Resektion. In dieser Situation keine Indikation für Sorafenib.

  • Leberlebendspende bekommt zunehmend wichtigere Rolle.

Die Lebertransplantation stellt die beste Therapieform für das kleine, funktionell nicht resektable HCC dar. Pat. mit kleinen und max. 3 Lebertumoren (Milan-Kriterien) sollten in einem LTx-Zentrum vorgestellt werden.

Kurative Therapieverfahren bei nicht transplantierbaren Tumoren
Nicht transplantable Pat. mit Tumoren, die mit potenziell kurativen Verfahren wie Resektion und/oder Tumorablation behandelt werden können, werden in 3 Gruppen eingeteilt:
  • Patienten mit 1–3 Tumoren < 3 cm: Bei CHILD-A- und -B-Zirrhose mit adäquater Leberfunktion und nur gering- oder mäßiggradiger portaler Hypertonie (Bilirubin < 2 mg/dl; keine Splenomegalie, Thrombozyten > 100.000 µl) sollte bei bis 3 HCC-Herden < 3 cm eine RFA oder eine Resektion durchgeführt werden.

  • Patienten mit 1–3 Tumoren 3–5 cm: Bei CHILD-A- und -B-Zirrhose mit adäquater Leberfunktion und nur gering- oder mäßiggradiger portaler Hypertonie (Bilirubin < 2 mg/dl; keine Splenomegalie, Thrombozyten > 100.000 µl) sollte bei bis zu 3 HCC > 3 cm und < 5 cm interdisziplinär eine individuelle Abwägung zwischen RFA und Resektion erfolgen. Im Falle einer RFA vorher neoadjuvante Embolisation.

  • Patienten mit 1 Tumor > 5 cm: Bei CHILD-A- und sorgfältig ausgesuchten Child-B-Zirrhosen mit adäquater Leberfunktion und ohne portale Hypertonie, geeigneter Lokalisation und ausreichender Leberreserve kann bei einer Tumorgröße > 5 cm eine Resektion durchgeführt werden.

Tumorresektion in Zirrhose
Die Patientenselektion ist von großer Bedeutung. Wichtige Kriterien für eine Tumorresektion:
  • Unilaterale Läsion.

  • Normales Bilirubin.

  • Fehlen einer portalen Hypertonie.

  • MELD-Score > 12–14 oder Child-Pugh-Stadium C: i. d. R. Inoperabilität (Abb. 17.7).

  • MELD-Score > 8–12 oder Child-Pugh-Stadium B: erhöhtes OP-Risiko (Abb. 17.7). Lokalablative Verfahren prüfen.

  • Bei Child-A-Zirrhose > 40 % Restleber notwendig.

  • Intrahepatische Rezidivrate (Metastasen oder de novo HCCs) bei 70 % innerhalb von 5 Jahren.

  • 5-Jahres-Überleben 30–50 %.

  • Tumorgröße > 5 cm, Differenzierung, AFP > 1.000 ng/ml, V+ prognosebestimmend.

  • Keine adjuvante Therapie nach HCC-Resektion.

Lokalablative Verfahren
Lokalablative Therapieverfahren haben bei der Behandlung des HCC in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Die Zerstörung der Tumorzellen erfolgt i. d. R. durch die Injektion chemischer Substanzen wie Alkohol (PEI) oder Essigsäure oder durch das Einführen einer speziellen Sonde in den Tumor, die mittels Radiofrequenz (RFA), Mikrowelle, Laser (LiTT) und Kälte das Tumorgewebe zerstören kann. Jedes der genannten Verfahren wird i. d. R. perkutan durchgeführt (CT- oder sonografiegesteuert). Alternativ ist die Durchführung im Rahmen einer Laparoskopie oder auch intraoperativ möglich. Die RFA kann als Standardverfahren angesehen werden.
  • Perkutane Therapieverfahren sind derzeit die beste kurative Therapieoption für Pat. mit chirurgisch nicht behandelbarem HCC.

  • Für HCC < 3 cm ergaben sich in einer Metaanalyse vergleichbare Überlebensdaten wie bei Resektion. Bei größeren HCC höhere Lokalrezidivraten im Vergleich zur Resektion.

  • 5-Jahres-Überlebensraten von 50 % bei kleinem singulärem HCC (< 5 cm) und Child-Pugh-A-Zirrhose vs. 31 % bei Child-Pugh B.

  • Ansprechraten für HCC < 2 cm liegen bei 90–100 %, für HCC von 3 cm Größe bei 70 % und für große HCC mit 5 cm Durchmesser bei ca. 50 %.

  • Wirksamkeit der Therapie kann bei großen HCC > 5 cm durch Kombination mit einer TACE vergrößert werden.

  • Beurteilung des Therapieansprechens mit postinterventioneller KM-Sonografie 5–10 min nach Ablation. Zusätzlich KM-MRT oder, falls nicht durchführbar, KM-CT 4 Wo. nach Ablation. Evtl. MRCP zur Frage Gallengangsstenose.

  • Engmaschige Tumornachsorge zum Ausschluss neuer intrahepatischer Herde in der Nähe der behandelten Herde (17.5.11).

  • Niedrige Gefahr eines „Tumor-Seeding“. Daher Ablation des Stichkanals.

  • Prognostische Faktoren für Therapieansprechen: Tumorgröße, -anzahl und -morphologie (gekapselt vs. invasiv).

  • Sehr gute Verträglichkeit: Mortalität 0,5 %, Blutungen 0,8 %, Gallengangsverletzungen 0,6 %, Leberversagen 0,4 %. Erhöhte Komplikationsraten bei Läsionen an der Leberoberfläche, in der Nähe der Gallenblase, des Leberhilus oder Kontakt zu Darm oder Magen.

  • Bei bestimmter Lage des HCC (Leberkuppe, Leberhilus, Gallenblasennähe, Nähe zu großen Gefäßen = Kühleffekt) RFA nicht möglich. Dann intensitätsmodulierte Bestrahlung oder laparoskopische Mikrowellenkoagulation diskutieren.

  • Zur radiologischen Beurteilung des Therapieansprechens sollten die neuen modifizierten RECIST- oder EASL-Kriterien verwendet werden.

HCC, die nicht transplantiert werden können, werden entweder reseziert oder abladiert. Die RFA stellt ein potenziell kuratives Therapiekonzept für zahlen- und größenmäßig begrenzte HCC dar, die nicht reseziert werden können. Kleine HCC < 3 cm können mittels RFTA bei geringerer Komplikationsrate ähnlich effektiv wie mit einer chirurgischen Resektion behandelt werden. Eine postinterventionelle Erfolgskontrolle ist obligat.

Intermediäres Stadium BCLC B

Pat. mit Child-Pugh-A/B-Zirrhose, ECOG 0–2 ohne Möglichkeit der Anwendung eines kurativen Verfahrens (Tumorausdehnungen über den Milan-Kriterien, aber ohne Gefäßinvasion, Fernmetastasen [cM0, cN0]) und tumorassoziierten Symptomen werden mit transarterieller Chemoembolisation (TACE) behandelt, da in Metaanalysen ein Überlebensvorteil gezeigt wurde. Die Indikation für eine TACE soll in einem interdisziplinären Tumorboard gestellt werden.
TACE
Die TACETACEHCC beinhaltet die Injektion eines Chemotherapeutikums (Anthrazykline wie Epirubicin oder Doxorubicin, Mitomycin C, Platinderivate wie Cisplatin und Carboplatin) mit oder ohne Lipiodol oder eines embolisierenden Materials direkt in die tumorversorgende Arterie (Tumor wird im Gegensatz zum umliegenden nicht tumorösen Lebergewebe nicht aus der Pfortader, sondern aus der A. hepatica versorgt). Die TACE wird so selektiv wie möglich dem Vaskularisationsmuster der Tumorherde angepasst. Intraarterielle Applikationen von Zytostatika und Embolisaten erfolgen zeitgleich. Ziel ist die vollständige Devaskularisation des Tumors.
Mikrosphären: Mit Doxorubicin-beladene embolisierende Mikrosphären (PRECISION-TACE) ermöglichen höhere Ansprechraten als die konventionelle TACE. Ein Überlebensvorteil konnte aber bislang nicht gezeigt werden, weshalb dieses Verfahren auch unter Kostenaspekten keinen Standard darstellt.
SIRT: Ähnliches gilt für die selektive interne Radiotherapie (SIRT) mit Yttrium-90-angereicherten Mikrosphären. Die SIRT kann auch bei Pfortaderthrombose eingesetzt werden und zeigt eine effektive Tumorkontrolle bei großen oder dissemenierten (> 4–5 bilaterale Herde) HCC. Randomisierte Studien gegen die TACE oder Sorafenib liegen aber nicht vor, sodass die SIRT im BCLC-Stadium B oder C nur in Ausnahmefällen nach Tumorboardbeschluss eingesetzt werden sollte.
  • Einsatz bei großem nicht resezierbarem oder lokal therapierbarem HCC.

  • Stellenwert der einzelnen Chemotherapeutika für den Therapieeffekt ist noch nicht geklärt.

  • Effekt der TACE: Erzeugung einer Tumornekrose, Reduktion von Satellitenherden und Tumorthromben.

  • Die TACE sollte so lange repetitiv fortgesetzt werden, bis alle Tumorherde devaskularisiert sind.

  • Selektion der Pat. spielt entscheidende Rolle für die Effektivität der TACE: Insbes. Pat. mit einer guten Leberfunktion (Child-Pugh A) und asymptomatischen multilokulären Tumoren ohne Gefäßinvasion oder extrahepatischen Metastasen profitieren von einer TACE.

  • Im Einzelfall kann die TACE auch bei nicht führender systemischer Metastasierung mit klinischer Hauptmanifestation in der Leber erwogen werden (Tumorboard!).

  • TACE als Primärtherapiemaßnahme nicht in frühen Stadien (BCLC A), da Langzeitergebnisse schlechter sind als mit chirurgischen oder lokalen Maßnahmen (Ausnahme Bridging vor LTx).

  • Bei Pat. mit dekompensierter Leberfunktion kann die TACE-induzierte Ischämie zu schweren, im Einzelfall fatalen Nebenwirkungen führen. Im Child-Pugh-Stadium C wird kein Überlebensvorteil erzielt!

  • Die TACE kann auch bei segmentaler Pfortaderthrombose erwogen werden (bei Child-Pugh A und Möglichkeit der supraselektiven TACE).

  • Ansprechrate von 15–55 %, verbunden mit einer Verzögerung der Tumorprogression und einer vaskulären Invasion.

  • Überlebensvorteil in Metaanalysen zwischen 6 und 10 Monaten.

  • !

    Cave: HBV-Reaktivierung nach TACE. Prophylaxe mit Nukleos(t)idanaloga bei hoher Viruslast (Entecavir, Tenofovir).

  • Begleitende analgetische und antiemetische Therapie sowie Hydratation zur Minimierung des Postembolisationssyndroms. Antibiotikaprophylaxe nur bei erhöhtem Infektionsrisiko, z. B. bei einer biliodigestiven Anastomose zur Vermeidung von Leberabszessen.

Nebenwirkungen der TACE
  • Häufig (60–80 ): Postembolisationssyndrom (Ischämie + Inflammation):

    • Oberbauchschmerzen,

    • Übelkeit, Erbrechen,

    • Schüttelfrost,

    • Abgeschlagenheit,

    • Fieber.

  • Selten (2–7 ):

    • progredienter Aszites,

    • Leberversagen,

    • Cholezystitis (Fehlembolisation A. cystica),

    • Ulcus ventriculi (Fehlembolisation A. gastrica),

    • Leberabszess,

    • Niereninsuffizienz,

    • Tod (1–4 %).

Kontraindikationen
  • Tumorbefall > 50 % des Lebervolumens,

  • diffus infiltrierendes HCC,

  • komplette Pfortaderthrombose,

  • portosystemische Anastomosen,

  • hepatofugaler Blutfluss,

  • eingeschränkte Leberfunktion im Stadium Child-Pugh C,

  • Bilirubin > 3 mg/dl, Kreatinin > 2 mg/dl,

  • schwere Gerinnungsstörung,

  • hepatische Enzephalopathie,

  • floride Infektion,

  • reduzierter Allgemeinzustand,

  • akute schwere kardiopulmonale Erkrankungen,

  • extrahepatische Tumormanifestation.

Diagnostik vor TACE
  • Schnittbildgebung nicht älter als 4 Wo.: KM-MRT (oder KM-CT).

  • CT Thorax: Extrahepatischer Tumor?

  • Labor: BB, Quick, PTT, Bilirubin, Albumin, Kreatinin, LDH, TSH, HBsAg (falls pos., i. v. HBV-DNA), AFP (falls erhöht) zur Verlaufskontrolle.

Erfolgskontrolle
  • Beurteilung des lokalen Therapieansprechens mittels KM-CT oder besser KM-MRT frühestens 4 Wo. und spätestens 3 Monate nach TACE.

  • Im Falle eines CT nach konventioneller TACE mit Lipiodol zusätzlich eine Nativserie.

  • Die TACE wird so lange repetitiv fortgesetzt, bis alle Tumorherde devaskularisiert sind. Das Therapieintervall liegt je nach Verträglichkeit und toxischen NR zwischen 4 Wo. und 3 Monaten.

  • Die Beurteilung des Therapieansprechens auf eine TACE erfolgt anhand der RECIST- und der EASL-Kriterien. Bei den EASL-Kriterien wird der vitale, KM aufnehmende Tumoranteil durch bidimensionale Messung quantifiziert.

  • Bei Progress, gutem Ansprechen oder Verschlechterung der Leberfunktion Wiedervorstellung im Tumorboard zur Evaluation der weiteren Therapien.

Strahlentherapie
  • Die konventionelleHCCStrahlentherapie perkutane Strahlentherapie kann bei Pat. mit einem HCC außerhalb von Studien nicht empfohlen werden.

  • Mittels moderner Bestrahlungstechniken wie der intensitätsmodulierten Radiotherapie (IMRT), der stereotaktischen Radiotherapie (SRT), der bildgestützten Radiotherapie (Image-Guided Radio Therapy, IGRT) oder der Partikelbestrahlung können aber vergleichbar hohe Dosen im Zielvolumen appliziert werden, während das gesunde Lebergewebe aufgrund steiler Dosisgradienten ausreichend geschont werden kann.

  • Bei Pat., bei denen eine TACE nicht möglich ist, kann daher in Ausnahmefällen nach interdisziplinärer Fallbesprechung eine strahlentherapeutische Behandlung als individueller Heilversuch oder besser im Rahmen einer laufenden klinischen Studie erfolgen.

Die TACE bzw. die TAE stellen die palliativen Standardtherapien im Stadium BCLC B dar und zeigen bei entsprechender Patientenselektion mit guter Leberfunktion exzellente Therapieerfolge. Eine Standardisierung der Verfahren ist bislang aber noch nicht erfolgt. Die SIRT sollte aufgrund fehlender Überlebensvorteile in bislang publizierten Studien nur im klinischen Studienkontext angewandt werden. Gleiches gilt für strahlentherapeutische Ansätze.

Fortgeschrittenes Stadium BCLC C (Patienten mit Leberzirrhose)

Erstlinientherapie mit Sorafenib
Patientenselektion nach der S3-Leitlinie:
  • Bei Pat. SorafenibHCCim Child-Pugh-Stadium A mit Fernmetastasen oder einer hepatischen Tumormanifestation, die lokoregionär nicht kontrolliert werden kann, mit einem ECOG-Status 0–2 und einer Lebenserwartung > 3 Mon., soll eine Systemtherapie mit Sorafenib angeboten werden.

  • Außer Sorafenib sollte eine Systemtherapie mit Einzelsubstanzen, eine Kombinationschemotherapie, eine intraarterielle Chemotherapie oder eine Kombination von Chemotherapie und Strahlentherapie nur im Rahmen von klinischen Studien durchgeführt werden.

  • Die palliative Therapie mit Sorafenib sollte nicht über einen symptomatischen und radiologischen Progress hinaus fortgesetzt werden. Die Toxizität der Therapie muss engmaschig überwacht und berücksichtigt werden.

  • Bei HCC-Pat. im Child-Pugh-Stadium B konnte für eine Sorafenib-Therapie bisher kein Überlebensvorteil nachgewiesen werden. Bei Pat. im Stadium Child-Pugh B sollte daher keine Therapie mit Sorafenib durchgeführt werden.

Sorafenib
  • Hemmt RAF-Kinase und VEGF-Rezeptor.

  • Dosierung: 2 × 400 mg/d kontinuierlich p. o.

  • Nach RECIST minimale Ansprechraten (2–3 %), aber hohe Krankheitsstabilisierung (71 %). Progressionsfreie Zeit 5,5 vs. 2,8 (Placebo) Monate (SHARP-Studie). Überlebensvorteil 3 Monate.

  • Zwei Phase-III-Studien mit signifikantem Überlebensvorteil: SHARP mit USA/EUROPA Kollektiven; ASIA/PACIFIC mit vornehmlich HBV-assoziierten asiatischen HCC (Tab. 17.39).

  • Regelmäßige ambulante klinische (Vitalparameter, Haut und RR) und laborchemische (Diff-BB, Elektrolyte, Retentionswerte, Bilirubin, Albumin, CRP) Verlaufskontrollen notwendig: anfangs 2-wöchentlich, nach 4 Wo. Therapie monatlich. Schilddrüsenwerte alle 2–3 Monate.

  • Keine Verbesserung der Tumorsymptomatik.

  • Cave: Konventionelle RECIST-Kriterien nicht verwendbar: Aufgrund Angiogenesehemmung kann es zur zystisch-nekrotischen Umwandlung mit Größenzunahme der Läsion kommen. Dichtemessungen der Läsionen durch erfahrenen Radiologen wichtig für Beurteilung des Therapieansprechens. Eventuell zusätzlich AFP zur Verlaufskontrolle verwenden. Radiologisch Verwendung der EASL- oder mRECIST-Kriterien notwendig.

  • Kombination von Doxorubicin und Sorafenib nicht besser als Sorafenib (CALGB 80802 Alliance 2016).

Ausblick/neue Therapien
  • Aufgrund fehlender Effektivitätsnachweise bestehen für folgende Substanzen keine Therapieindikationen: Tamoxifen, Octreotid, Celexocib, Megestrol, Gefitinib, Lapatinib, Erlotinib, Cetuximab.

  • Es gibt mehrere dem Sorafenib ähnelnde neuere Substanzen, die ebenfalls in die Angiogenese eingreifen, aber keine Wirksamkeit zeigten [Thillai A et al. 2016]: Sunitinib, Brivanib, Linifanib, Everolimus, Bevacizumab und Ramucirumab.

  • REACH-Phase-III-Studie 2015: Post-hoc-Analyse mit potenziellem OS-Vorteil durch Ramucirumab bei Pat. mit hohen AFP-Leveln (> 400 ng/ml; HR 0,674). Eine weitere Phase-III-Studie in diesem Patientenkollektiv ist geplant.

  • Die Vorstellung, dass die Angiogenese der einzige wichtige therapeutische Angriffspunkt beim HCC ist und eine „One-Size-Fits-All“-Strategie funktionieren könnte, muss wohl revidiert werden. Auch gegen den EGFR gerichtete Therapiekonzepte haben in Studien keinen Effekt gezeigt. Hintergrund ist die molekulare Heterogenität der HCC mit mehr als 40 somatischen Mutationen im Genom. HCC sind in nicht überlappende molekulare Subgruppen unterteilt, die Veränderungen im Wnt-, TP53-, RAS-, Oxidativem-Stress-Signalling zeigen oder Chromatin-Modifikationen aufweisen. Außerdem liegt in vielen HCC eine Polyklonalität vor, die sich dynamisch unter molekularen Therapien verändern kann. Hier werden in Zukunft Studien mit „liquid biopsies“ weitere Erkenntnisse bringen.

  • Neben der Angiogenesehemmung durch Antagonisierung von VEGF und HIF-1, einem Transkriptionsfaktor von VEGF, c-met, FGF und IGF-II, werden aktuell eine Vielzahl weiterer Substanzen entwickelt und evaluiert, die in die Hepatokarzinogenese involviert sind (p16/Rb, p53, IGF2R, Telomerase, c-myc, Wnt/β-catenin, PI3 K/Akt, Hedgehog und c-met/HGF, FGF, MEK, mTOR).

Zweitlinientherapie
  • Eine standardisierte, zugelassene 2nd-Line-Therapie nach Sorafenib-Versagen existiert bislang nicht. S3-Leitlinie 2013: Nach Progress unter einer Sorafenib-Therapie soll eine beste supportive Therapie erfolgen. Andere medikamentöse Tumortherapien sollen nur im Rahmen klinischer Studien erfolgen.

  • In der randomisierten Phase-III-Studie RESORCE [Bruix J. et al. 2016] wurde Regorafenib als 2nd-Line-Therapie gegenüber BSC nach Sorafenib-Versagen/-Unverträglichkeit bei Child-Pugh-A-Patienten untersucht. Obwohl das Zielkinasenspektrum beider Substanzen sehr ähnlich ist, zeigte sich im primären Endpunkt OS ein signifikanter Vorteil für Regorafenib mit einem medianen Überleben von 10,6 vs 7,8 Mon. (HR 0,62; 95 %-CI 0,50–0,78, p < 0,001). Die Toxizitäten im Regorafenib-Arm waren erwartungsgemäß deutlich höher als im BSC-Arm. Somit ist Regorafenib bislang die einzige Substanz beim fortgeschrittenen HCC, die nach Sorafenib einen Überlebensvorteil zeigen konnte. Zum Zeitpunkt der Drucklegung des Buchs lag noch kein Votum der EMEA hinsichtlich einer Zulassung vor, auch keine Originalpublikation.

Metastasierte/fortgeschrittene HCC ohne Leberzirrhose

Diese treten in 15–20 % z. B. bei Pat. mit chron. HBV/HCV-Infektion, NASH oder aflatoxininduziert auf.
Therapie:
  • Therapie mit Sorafenib (s. o.),

  • systemische Chemotherapie

Aufgrund der fehlenden Leberzirrhose ist eine systemische Chemotherapie prinzipiell möglich. Es gibt aber keinen anerkannten Standard. Am häufigsten wurde im Rahmen klinischer Studien Doxorubicin eingesetzt. Unter einer Doxorubicin-Monotherapie zeigten sich in Studien bei Pat. mit gut kompensierter Leberfunktion bzw. ohne Leberzirrhose objektive Ansprechraten von max. 20 %. Weitere wirksame Substanzen: Cisplatin, Oxaliplatin (FOLFOX), 5-FU, Gemcitabine.
Fibrolamelläres HCC: wenn möglich Resektion des Tumors. Die Rolle einer systemischen Chemotherapie bleibt aufgrund der Vielzahl der eingesetzten Substanzen und der geringen Patientenzahlen unklar. Kleine Studie mit Hochdosis-5-FU und IFN-α, hierbei hatten 5 von 8 Pat. ein partielles oder komplettes Ansprechen.

Sorafenib stellt den einzigen therapeutischen Standard im fortgeschrittenen HCC-Stadium mit kompensierter Child-Pugh-A-Zirrhose dar. Ein Einsatz von Sorafenib im Child-Pugh-B-Stadium sollte aufgrund des Fehlens ausreichend valider Daten nicht erfolgen. Die klassischen WHO- und RECIST-Kriterien für die radiologische Beurteilung eines Therapieansprechens sind bei Sorafenib nicht anwendbar. Pat. müssen unter einer Sorafenib-Therapie in engen Intervallen vom behandelnden Arzt klinisch und laborchemisch überwacht werden.

Endstadium BCLC-D

Pat. mit ausgedehntem/metastasiertem HCC und deutlich eingeschränkter Leberfunktion mit reduziertem Allgemeinzustand erhalten eine BSC verbunden mit symptomatischer Therapie von Aszites, Ödemen, Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt, Schmerzen. Zusammenarbeit mit Hepatologen sinnvoll.

Nachsorge

Nach kurativerHCCNachsorge Therapie eines HCC (Resektion, Ablation, LTx) ist aufgrund des hohen Rezidivrisikos und der erneuten Möglichkeit eines kurativen Therapiekonzepts eine strukturierte Nachsorge in 3–6-monatigen Intervallen bei Pat. sinnvoll, bei denen sich aus den Befunden eine therapeutische Konsequenz ergeben kann. Nach einer LTx sind regelmäßige hepatologische Vorstellungen alle 3 Mon. notwendig (Tab. 17.40). Das dynamische kontrastmittelunterstützte MRT mit hepatozytenspezifischem KM und Diffusionsgewichtung stellt hier den Standard mit der höchsten Sensitivität und Spezifität dar. Bei fehlender Möglichkeit der Durchführung eines MRT sind KM-CT und KM-Sonografie Standardverfahren in der Nachsorge. Eine extrahepatische Diagnostik wird nur bei entsprechendem klinischem Verdacht empfohlen.

Literatur

S3 Leitlinie, 2013

S3 Leitlinie Diagnostik und Therapie des hepatozellulären Karzinoms http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Hepatozellulaeres_Karzinom-HCC.63.0.html 2013

Bruix et al., 2016

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Dünndarmtumoren

Diana Lüftner und Christian Jehn

Epidemologie

  • Bösartige NeubildungenDünndarmtumoren des Dünndarms sind relativ selten (5–10 % aller gastrointestinalen Tumoren).

  • Inzidenz: 1/100.000/Jahr.

    • Frauen: 0,7–0,8/100.000/Jahr.

    • Männer: 0,8–1,3/100.000/Jahr.

  • Altersgipfel: ca. 70 Jahre.

Risikofaktoren

DurchDünndarmtumorenRisikofaktoren die halbflüssige Konsistenz des Darminhalts nach der Magenpassage und durch die kurze Transitzeit des Chymus in Jejunum und Ileum wird die Mukosa karzinogenen Substanzen gegenüber in geringerem Maße exponiert sowie mechanische Irritationen vermieden. Außerdem wird dem alkalischen pH-Wert des Dünndarmsekrets und spezifischen Enzymsystemen eine Schutzfunktion zugeschrieben. Zudem könnte die hohe Anzahl immunkompetenter T- und B-Zellen im Dünndarm Schutz bieten.

Die Neuerkrankungsrate von Dünndarmkarzinomen korreliert direkt mit dem mittleren Fettgehalt der Nahrung.

Wichtigste Risikofaktoren für die Entwicklung von Dünndarmtumoren:
  • Villöse und tubulovillöse Adenome als Präkanzerosen.

  • M. Crohn.

  • Peutz-Jeghers-Syndrom.

  • Nichttropische Sprue (Risikoerhöhung für Karzinome und Lymphome).

  • Familiäre Polyposis, adenomatöse Polyposis (FAP) und Sonderformen wie das Gardner-Syndrom.

  • Familiäres nichtpolypöses Kolonkarzinom (HNPCC).

  • M. Recklinghausen.

  • Caroli-Syndrom.

  • Zystische Fibrose.

  • Immundefekte: Wiskott-Aldrich-Syndrom, HIV-Infektion, Hypogammaglobulinämie, Z. n. Organtransplantation, Therapie mit Immunsuppressiva und u. a. auch Kaposi-Sarkom der distalen Dünndarmabschnitte.

  • Z. n. abdominaler Bestrahlung.

  • Z. n. rekonstruktiven urologischen Eingriffen (Uretersigmoidostomie, Ileozystoplastie).

Als besonders gefährdet gelten Pat. mit Umgehungsanastomosen oder ausgeprägter Fistelbildung bei M. Crohn. Der Tumor entwickelt sich meist in einer ausgeschalteten Dünndarmschlinge. Pat. mit malignen Dünndarmtumoren haben zudem ein erhöhtes Risiko für Zweittumoren.

Histologie und Prognose

Histologie
  • Adenokarzinome: ca. 50 %. Meist in den proximalen Teilen des Dünndarms lokalisiert.

  • Karzinoide: ca. 33 %.

  • Andere: zu etwa gleichen Anteilen Lymphome und Sarkome.

  • Mischtumoren: sehr selten.

Prognose
Die 5-Jahres-ÜberlebensrateDünndarmtumorenPrognose bei AdenokarzinomenAdenokarzinomDünndarm oder Sarkomen ist schlechter als bei Lymphomen oder Karzinoiden. Die krankheitsspezifische 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 20–30 % für die Gesamtpopulation, das mediane Gesamtüberleben bei ca. 20 Monaten. Dabei spielt, ähnlich wie beim kolorektalen Karzinom, der LK-Status eine prognostisch wichtige Rolle: Bei Nodalnegativität liegt das 5-Jahres-OS mit bis zu 70 % deutlich besser.

TNM-Klassifikation

Tab. 17.41. DünndarmtumorenKlassifikation
Die regionären LK für das Duodenum sind pankreatikoduodenale und pylorische LK sowie Nodi am Ductus choledochus, Ductus cysticus, Leberhilus und oberen Mesenterium. Die regionären LK für Jejunum und Ileum sind mesenteriale (auch die oberen mesenterialen LK) und ileozökale LK.

Bei Adenokarzinomen des Dünndarms gilt bereits die Infiltration der Lamina propria der Mukosa als Karzinom (im Gegensatz zu den kolorektalen Karzinomen). Die N-Stadieneinteilung sollte sich auf die Aufarbeitung von mind. 6 regionalen LK beziehen. Hämatogene Fernmetastasen finden sich am häufigsten in Leber und Lungen.

Symptomatik

Die meisten Patienten zeigen bei Diagnosestellung ein unspezifisches Beschwerdebild. Die Erkrankung verläuft lange Zeit ohne wesentliche klinische Zeichen und wird deshalb erst im fortgeschrittenen Krankheitsstadium diagnostiziert.

Häufigste Symptome:
  • Schmerzen.

  • Chronischer Gewichtsverlust.

  • Chronische Anämie.

  • Tastbare Raumforderungen.

  • Ikterus.

  • Karzinoidsyndrom: Hitzewallungen, Flush, Durchfälle, Palpitationen, Kopfschmerzen, obstruktive Ventilationsstörungen, Sekundärfolgen einer Endokardfibrose.

  • Darmperforationen.

  • Mechanischer Ileus.

Ausbreitungsdiagnostik

Tab. 17.42. DünndarmtumorenDiagnostik
  • CT: führt am häufigsten zur Diagnose. Das morphologische Substrat ist i. A. eine Darmwandverdickung und ggf. das Vorliegen von lokoregionären oder Fernmetastasen. Häufig besteht eine Infiltration benachbarter Organe wie Pankreas, V. cava und Nieren.

  • Endosonografie: Wertigkeit zur Beurteilung des Tumorstadiums noch nicht sicher geklärt.

  • Explorative Laparotomie: im Einzelfall bei Pat. mit okkulten chron. gastrointestinalen Blutverlusten nicht zu vermeiden.

  • In seltenen Fällen Angiografie.

Therapie

Chirurgische Therapie
  • Kuration: DünndarmtumorenTherapieDünndarmtumorenchirurgische Therapie

    • Einzig möglicher kurativer Ansatz ist die OP des Primärtumors und regionaler Metastasen in R0-Resektion. Dabei erfolgt die Resektion en bloc mit Gefäßzufuhr, Lymphabflusswegen und regionären LK.

    • !

      Die präop. Aufklärung muss v. a. die Gefahr des Kurzdarmsyndroms und von Resorptionsstörungen von Elektrolyten (Kalzium, Eisen) umfassen.

    • Pankreatikoduodenektomie (Whipple-OP): operatives Vorgehen der Wahl bei Tumoren im Duodenum. Bei distalem Befall des Duodenums kann bisweilen eine segmentale Duodenektomie mit primärer Anastomose durchgeführt werden, was das perioperative Risiko reduziert.

    • Neben der regionalen Lymphadenektomie können synchrone operable Lebermetastasen in Analogie zum Vorgehen beim kolorektalen Karzinom mitreseziert werden. Ggf. ist eine präoperative Chemotherapie zum Downstaging indiziert.

    • Für Adenokarzinome des Jejunums oder des lleums ist die rechtsseitige Hemikolektomie meist das operative Vorgehen der Wahl.

  • Palliation: Bei lokaler Inoperabilität kann in der palliativen Situation die Anlage einer Umgehungsanastomose (Enterostomie oder Enterokolostomie) indiziert sein.

Strahlentherapie

AußerhalbDünndarmtumorenStrahlentherapie von klinischen Studien besteht bei resektablen Tumoren keine Indikation zu einer neoadjuvanten Strahlen- und/oder Chemotherapie. Individuelle Ausnahmen können bei nicht wahrscheinlich erscheinender R0-Resektion gemacht werden Eine präoperative Chemotherapie dürfte aber erfolgversprechender und nebenwirkungsärmer sein. Auch eine postoperative adjuvante Strahlentherapie ist nicht indiziert.

Nach R1-Resektion und hohem Risiko für ein Lokalrezidiv kann eine postoperative Strahlentherapie erwogen werden. Klare Richtlinien für dieses Vorgehen sind aufgrund fehlender Studiendaten nicht etabliert. Grund hierfür sind auch technische Probleme, v. a. die Motilität des Darms mit der erschwerten Bestimmung des Strahlenfelds. Zudem besteht eine relevante Gefahr einer strahleninduzierten Mukositis.
Bei irresektablem Tumor des Duodenums kann eine palliative Bestrahlung des betroffenen Darmsegments als symptomatische Maßnahme angezeigt sein, z. B. bei ausgeprägter Schmerzsymptomatik. Die Bestrahlung von Jejunum und Ileum ist aufgrund der o. g. Mobilität technisch sehr schwer.
Adjuvante Chemotherapie
Für die adjuvante DünndarmtumorenChemotherapieChemotherapie (Tab. 17.43) liegen beim Dünndarmkarzinom keine Studien vor, sie kann sich nur auf die grundsätzlich schlechte Prognose und Analogieschlüsse aus der Behandlung des kolorektalen Karzinoms berufen. Nach entsprechender Aufklärung sollte sich eine primäre oder adjuvante Chemotherapie am Vorgehen beim Kolonkarzinom orientieren.
Palliative Chemotherapie
ÄhnlichDünndarmtumorenChemotherapie wie in der adjuvanten Situation muss sich die palliative Chemotherapie (Tab. 17.44) auf Analogieschlüsse aus der Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms zurückziehen. Generell ist zu sagen, dass alle Optionen v. a. von AZ und Komborbiditäten des Pat. abhängen.

Mit einer Chemotherapie sollte frühzeitig bei Kenntnisnahme der palliativen Intention begonnen und bei guter Verträglichkeit bis zur Progression behandelt werden.

Im klinischen Alltag haben sich Polychemotherapien mit Oxaliplatin oder Irinotecan etabliert. Wenngleich für das metastasierte Dünndarmkarzinom keine separaten Zulassungen herbeigeführt werden können, gelten Bevacizumab und Cetuximab bzw. Panitumumab (bei RAS-Wildtyp) als Standard. Wegen der verbesserten R0-Resektionsrate sollten letztgenannte Substanzen insbes. beim Ziel der verbesserten sekundären R0-Resektionsrate bei hepatischer Metastasierung genutzt werden.

Kolorektales Karzinom

Diana Lüftner

Christian Jehn

Epidemiologie

Karzinome des Kolons und des Rektums sind in Deutschland die zweithäufigste Krebserkrankung bei Mann und Frau. Nach dem Bronchialkarzinom ist das kolorektale KarzinomKolorektales KarzinomKarzinomkolorektales siehe Kolorektales Karzinom die zweithäufigste Todesursache. Rektumkarzinom
Wohl aufgrund des unterschiedlichen Ernährungsverhaltens ist in Teilen von Afrika, Indien, Israel und Südamerika die Inzidenz gering.
Während die Mortalität nachhaltig sinkt, steigt die Inzidenz in Europa. Migrationsstudien haben gezeigt, dass innerhalb von einer Generation das Risikoprofil des Gastlands erreicht wird.
  • Inzidenz in Deutschland: 81/100.000/Jahr.

  • Männer : Frauen = 60 : 40.

  • Mortalität:

    • Männer: 34/100.000.

    • Frauen: 36/1.000.000.

  • Lebenszeitrisiko für Deutsche für ein kolorektales Karzinom: ca. 6 %.

  • Häufigkeitsgipfel um das 65. Lebensjahr.

Pathogenese

Das kolorektale Karzinom zeichnet sich durch eine große genetische Vielfalt aus. Dies spiegelt sich in dem heterogenen biologischen Verhaltensmuster wider. Diesem Phänomen werden unterschiedliche Pathogenesen zugrunde gelegt. Bei dem Modell der Adenom-Karzinom-Sequenz führt eine Inaktivierung des Adenomatous-Polyposis-Coli-(APC-)Gens zum Auftreten von Adenomen in der Kolonschleimhaut. Nachfolgende Mutationen in KRAS und/oder Deletionen auf Chromosom 18q führen zu Adenomwachstum, während schließlich eine p53-Inaktivierung zur Karzinomtransformation führt. Diese genetischen Alterationen lassen sich in 7–27 % der Karzinome nachweisen. 15 % der Kolonkarzinome entstehen durch eine Dysfunktion des DNA-Mismatch-Repair-Systems (MMR). Die Dysfunktion des MMR wird in 12 % durch sporadische epigenetische Inaktivierung (Hypermethylierung) des MLH1-Gens verursacht. Bei den hereditären Kolonkarzinom-Erkrankungen (Lynch-Syndrom) lässt sich in 3 % eine MMR-Dysfunktion durch Inaktivierung der MLH1-, MSH2-, MSH6- und PMS2-Gene nachweisen. Tumoren mit MMR-Dysfunktion zeigen eine hohe Frequenz für Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Kolorektale Karzinome mit hoher MSI haben besondere Eigenschaften: Sie sind mit einer günstigeren Prognose als Tumoren ohne MSI assoziiert und entstehen häufiger im proximalen Kolon.

Risikofaktoren

Adenom-Karzinom-Sequenz

Informationen zu Adenomen:Adenom-Karzinom-Sequenz
  • Morphologie im Sinne von Kolorektales KarzinomRisikofaktorentubulären oder villösen Adenomen.

  • Prävalenz altersabhängig: 10 % bei den 45- bis 50-Jährigen, ≤ 40 % bei > 80-Jährigen.

  • Die Hälfte der Adenome liegt im distalen Kolon und Sigma.

  • Geschätzte Zeit von der Entdeckung eines Adenoms bis zum Auftreten eines Karzinoms im Bereich von Jahrzehnten.

  • Gemüse, Früchte und Getreide gelten als protektiv für die Entwicklung von Adenomen. Eine Ballaststoffzufuhr von 20 g/d bedingt eine Risikoreduktion von bis zu 40 %, u. a. durch eine Beschleunigung der Darmpassage und damit verbundene verkürzte Kontaktzeit von Karzinogenen.

Umweltfaktoren

Andere Risikofaktoren sind multipler Natur und im Sinne eines Synergismus zu betrachten. Am wichtigsten sind:
  • Colitis ulcerosa: Colitis ulcerosa20- bis 40-fach gesteigertes Risiko für ein kolorektales Karzinom.

  • Fett- und fleischreiche Ernährung, verbunden mit einer erhöhten Produktion und hepatischen Ausscheidung von Gallensäuren und Cholesterin sowie deren bakteriellen Abbauprodukten.

  • Ungesättigte Omega-3-Fettsäuren und pflanzliche Öle haben eine protektive Wirkung.

  • Unklar ist der Einfluss von Vitaminen und Spurenelementen.

  • Rauchen steigert das Risiko um den Faktor 2–3, ebenso wird exzessiver Alkoholkonsum als Risikofaktor diskutiert.

  • Körperliche Bewegung und Übergewichtigkeit:

    • Fehlende körperliche Aktivität steigert das Risiko für ein kolorektales Karzinom.

    • Ein hoher Body-Mass-Index (BMI) ist assoziiert mit einer Steigerung des relativen Risikos von 1,5–2.

  • Eine Risikoreduktion findet sich bei Frauen unter Hormonsubstitution mit einer Östrogen-/Progesteronmedikation sowie unter Medikation mit nichtsteroidalen Antiphlogistika. Dabei liegen die umfangreichsten Daten zu Acetylsalicylsäure (ASS) vor. Eine Empfehlung zur Einnahme von z. B. ASS als Prophylaxe besteht derzeit allerdings nicht.

Genetisch erhöhtes Erkrankungsrisiko

Insgesamt sind 5–10 % aller kolorektalen Karzinome genetisch bedingt. Auch hierbei geht der Karzinomentwicklung i. A. ein deutlich erhöhtes Risiko für die Ausbildung von Adenomen voraus.
Betroffen außerhalb von genetischen Syndromen sind:
  • Verwandte 1. und geringfügig auch 2. Grades von Pat. mit kolorektalem Karzinom (v. a. bei Erkrankung vor dem 45. Lj.). Dabei haben Kinder von betroffenen Eltern ein ca. 2,3-fach erhöhtes Risiko im Vergleich zur Gesamtbevölkerung.

  • Pat. mit einer chron.-entzündlichen Darmerkrankung.

  • Verwandte 1. Grades von Pat., bei denen ein kolorektales Adenom vor dem 50. Lj. nachgewiesen wurde.

Unter den genetischen Syndromen sind bevorzugt zu nennen:
  • Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP): VorhandenseinPolyposis, familiäre adenomatöse siehe FAPFAP von > 100 kolorektalen Adenomen mit Beginn der Adenombildung ab dem 2. Lebensjahrzehnt. Es kommen auch vermehrt Duodenal-, Magen- und Papillenadenome vor.

    • Karzinomrisiko fast 100 %.

    • Prophylaktische Proktokolektomie empfohlen. Diese sollte im Rahmen der individuellen Möglichkeiten nach Abschluss der Pubertät und unter Wahrung eines Rektumstumpfs geschehen (Restrisiko eines Rektumstumpfkarzinoms nach 25 J. 13 %).

    • Primäre Präventionsdiagnostik durch Bildgebung ab dem 10. Lj. mittels Koloskopie sowie Oberbauchsonografie, ergänzt ab dem 30. Lj. durch eine Gastroduodenoskopie alle 3 J., wobei beim Nachweis von Adenomen das Intervall auf eine jährliche Untersuchung reduziert wird.

    • Das Gardner-Syndrom als allelische Variante der FAP zeigt als zusätzliche Organbeteiligung Epidermoidzysten, Fibrome, Osteome und Desmoide. Standard ist die Proktokolektomie mit Darmpouch und LK-Dissektion entsprechend der Lokalisation des Karzinoms oder auch eine limitierte Resektion mit Kontinenzerhaltung.

  • HNPCC-Syndrom (Hereditary Non-Polyposis Colorectal CancerHereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer siehe HNPCCLynch-Syndrom siehe HNPCC-Syndrom; Synonym: Lynch-Syndrom):HNPCC-Syndrom

    • Lebenszeitrisiko für ein kolorektales Karzinom von ca. 80 % sowie für extrakolische Neoplasien wie Endometrium- (50 %), Ovarial- (12 %), Magen- (13 %), Dünndarm- (bis 4 %) sowie Urothelkarzinome (3 %).

    • Im Gegensatz zur FAP ist beim HNPCC aufgrund des unauffälligen Phänotyps eine Mutationssuche nach den Amsterdam- bzw. Bethesda-Kriterien (Tab. 17.45) indiziert. Die Diagnose gilt als sicher, wenn in der Familie des Pat. die Amsterdam-I-Kriterien erfüllt sind. Die Amsterdam-II-Kriterien beziehen extrakolische Manifestationen ein. Die Bethesda-Kriterien ermöglichen die Verdachtsdiagnose auch bei kleinen Familien mit wenig Verwandten. Diagnosestellend ist die Mikrosatelliteninstabilität bei 80–90 % der Tumoren als Folge eines Defekts eines DNS-Reparaturenzyms, die zu Fehlpaarungen an Positionen repetitiver kurzer DNS-Fragmente (sog. Mikrosatelliten) führt. Kolorektale Karzinome treten bei HNPCC-Pat. im Schnitt um das 45. Lj. auf. Die Überlebenszeiten beim HNPCC sind günstiger als beim sporadischen kolorektalen Karzinom.

  • Peutz-Jeghers-Syndrom: autosomal-dominantePeutz-Jeghers-Syndrom Erkrankung bei Keimbahnmutation des STKL/LKB1-Gens. Auftreten von hamartomatösen Polypen in Dünndarm, Magen und Kolon, assoziiert mit Pigmentflecken der Lippen- und Mundschleimhaut; gutartige Ovarial- und Hodentumoren, erhöhtes Risiko für Karzinome der weiblichen Geschlechtsorgane, Pankreaskarzinome, Bronchialkarzinome und kolorektale Karzinome. Das Peutz-Jeghers-Syndrom bringt ein Lebenszeitrisiko für einen malignen Tumor von 90 % mit sich, für das kolorektale Karzinom liegt die Wahrscheinlichkeit bei 39 %.

Prävention

Primäre Prävention

Die unterschiedlichenKolorektales KarzinomPrävention nationalen wie internationalen Fachgesellschaften haben Empfehlungen zur Ernährung und körperlichen Aktivität in der Prävention des kolorektalen Karzinoms herausgegeben. Diese lassen sich orientierend zusammenfassen:
  • 5 oder mehr Portionen Obst oder Gemüse pro Tag (d. h. mehr als 400 g/d).

  • Vollkornprodukte bevorzugen (Richtwert für Ballaststoffzufuhr: 30 g/d).

  • Alkoholkonsum auf max. 2 kleine (Männer) bzw. 1 kleines Getränk (Frauen) reduzieren, entspricht 20 g bzw. 10 g Alkohol/d.

  • Normalisierung des Körpergewichts (BMI zwischen 18,5 und 25 kg/m2).

  • Tägliche körperliche Aktivität (30–60 min moderate Bewegung an mind. 5 Tagen/Wo.).

Sekundäre Prävention und Screening

Ab dem Alter von 55 Jahren für die Prävention unverzichtbar.

Die Früherkennungskoloskopie mindestens 1-mal innerhalb von 10 Jahren wird von den Krankenkassen übernommen. Im Fall einer Ablehnung einer Früherkennungskoloskopie durch den Pat. sollten eine Sigmoidoskopie sowie jährlich ein Test auf okkultes Blut im Stuhl durchgeführt werden.

Personen mit durchschnittlichem Darmkrebsrisiko, die keine Koloskopie wünschen, sollten 1 ×/J. einen Test auf Blut im Stuhl für drei konsekutive Stühle abgeben. Dieses Verfahren senkt die Darmkrebssterblichkeit leider nur um 15–33 %. Bei pos. Testergebnis muss eine endoskopische Untersuchung des gesamten Kolons und Rektums erfolgen. Problematisch sind die mäßige Sensitivität für frühe und mittlere Karzinome sowie eine geringe Sensitivität für Adenome.
Die CT- oder MRT-Kolonografie sind keine Standardmethoden, können aber bei weiterer Optimierung für Verweigerer von koloskopischen Untersuchungen diskutiert werden. Problem ist v. a. der bedingt gute Nachweis von flachen Polypen.

Lokalisation, Klassifikation und Stadieneinteilung

Lokalisation

  • Rektum: knapp 30 %.

  • Sigma: 18 %.

  • Zökum: 13 %.

TNM-Klassifikation

Tab. 17.46. Das kolorektale Karzinom breitet sich bei lokaler Progression zunächst in das perirektale oder perikolische Fettgewebe aus. Die Fernmetastasierung erfolgt bevorzugt in Leber und Lunge.
Bei manchen Pat. finden sich über längere Zeit ausschließlich Lebermetastasen, was als prognostisch günstiger gilt als eine zusätzliche extrahepatische Metastasierung.
Regionäre LK: perikolische und perirektale LK sowie die LK an den Aa. ileocolica, colica dextra, colica media, colica sinistra, mesenterica inferior, rectalis superior und iliaca interna.
Die peritoneale Metastasierung ist beim rechtsseitigen Kolonkarzinom sehr häufig. Eine Besonderheit der Metastasierung des (tief sitzenden) Rektumkarzinoms ist die inguinale LK-Metastasierung. Lokalrezidive sind beim Rektumkarzinom aufgrund der drohenden Kloakenbildung ein therapeutisches Problem, insbes. bei vorbestrahlten Patienten.

UICC-Stadieneinteilung

Tab. 17.47. Kolorektales KarzinomStadieneinteilung

Dukes-Klassifikation

Die früher übliche Einteilung nach Dukes sollte nicht mehr benutzt werden, wird aber im täglichen Umgang immer noch verwendet (Tab. 17.48).

Klinik

Die häufigsten Symptome sind Veränderung der Stuhlgewohnheiten, Bauchschmerzen, peranale Blutung oder okkultes Blut im Stuhl bei Routine-/Vorsorgeuntersuchungen (jeweils ca. ⅓ der Pat.). In ca. 15 % kommt es durch eine Obstruktion zur Diagnose, was prognostische und therapeutische Bedeutung hat und meist zu einer Notfall-OP bei Ileus führt. Auch Schwäche und Kräfteverfall können führende Symptome sein.

Diagnostik

Histopathologische Diagnostik

  • Adenokarzinome in ca. 80 % der Fälle. Kolorektales KarzinomKlinik

  • Andere Karzinome sind selten (muzinöse Adenokarzinome ≤ 10 %, jeweils ≤ 1 % adenosquamöse, Siegelringzell-, kleinzellige und undifferenzierte Karzinome).

  • Differenzialdiagnostisch sind Karzinoide, Lymphome, Kaposi-Sarkome zu erwägen.

Gemäß den S3-Leitlinien sind bei der makroskopischen Beurteilung des OP-Präparats exakt definierte Angaben zu machen. Therapeutische Konsequenz haben:
  • Spontane oder iatrogene Perforation sowie Gefäßinvasion: begünstigt die Entscheidung zur adjuvanten Chemotherapie auch im nodal-negativen Stadium.

  • Für eine gute Beurteilung des Nodalstatus mind. 12 LK entnehmen.

  • Beim Rektumkarzinom sind Angaben zum Ausmaß der Mesorektumresektion zu machen, bei partieller Mesorektumresektion mit Höhenangabe des aboralen Tumorrands. Zur Beurteilung und Dokumentation der Qualität der Mesorektumentfernung eignet sich die Graduierung nach Mercury (Tab. 17.49).

Vor allem beim Rektumkarzinom und bei dem aktuellen Standard einer neoadjuvanten RCT bedarf es der Angabe des histologischen Regressionsgradings z. B. nach Dworak (Tab. 17.50).

Ausbreitungsdiagnostik

Tab. 17.51. Für die präoperative Diagnostik des primären Rektumkarzinoms hat es sich aus chirurgischer Sicht als günstig erwiesen, wenn der Operateur die Höhenlokalisation des Tumors präoperativ mit einem starren Rektoskop überprüft, um den genauen Abstand zur Anokutanlinie festzustellen.

Chirurgische Therapie

Adenomresektion

  • NachKolorektales KarzinomTherapieKolorektales Karzinomchirurgische Therapie kompletter AdenomabtragungAdenomresektion erfolgt die Kontrollendoskopie je nach Größe, Anzahl und Histologie:

    • 1–2 Adenome < 1 cm: Kontrolle nach 5 Jahren.

    • 3–10 Adenome oder Größe > 1 cm oder villöse Histologie: Kontrolle nach 3 Jahren.

    • Adenom mit hochgradiger intraepithelialer Neoplasie und vollständiger Abtragung in Histologie: Kontrolle nach 3 Jahren.

    • > 10 Adenome: Kontrolle kürzer als 3 Jahre.

    • Nach Abtragung großer, flacher Adenome: Kontrolle nach 2–6 Monaten.

    • Bei inkomplett entfernten Adenomen zeitnah endoskopische und, wenn notwendig, chirurgische Restpolypektomie. Eine R0-Resektion ist erforderlich.

  • Bei Adenom mit Low-Risk-pT1-Karzinom (G1/2, L0):

    • Bei R0-Resektion kann auf eine onkologische Nachsorge verzichtet werden. Eine Kontrollendoskopie ist nach 6, 24 und 60 Mon. erforderlich.

    • R0-Situation nicht erreichbar: chirurgische Resektion obligat.

  • High-Risk-Situation (G3/4 oder L1): radikale chirurgische Behandlung. Kontrollendoskopie nach 24 und 60 Monaten.

Operation des Kolonkarzinoms

Die chirurgische Resektion ist von entscheidender Bedeutung. Essenziell sind die operative Qualität, die Radikalität und v. a. die Definition des LK-Stadiums in Bezug auf LK-Regionen und -zahl. Die Qualität steigt mit der Anzahl der von einem speziellen Chirurgen durchgeführten Operationen, was die Idee der Zentrenbildung sehr stützt.

Bei kolorektalen Karzinomen ist ein Sicherheitsabstand von 2 cm ausreichend bei nur geringer intramuraler mikroskopischer Ausbreitung. Es ist zu beachten, dass das regionäre Lymphabflussgebiet bis zu 10 cm Abstand zu den radikulär durchtrennten Gefäßen hinausgeht. Das Ausmaß der Darmresektion wird durch die Resektion der versorgenden Gefäße und des dadurch definierten regionären Lymphabflusses vorgegeben und sollte mind. 10 cm beidseits des KolonresektionTumors betragen.
Rechtsseitige Kolonresektion:
  • Kolorektales KarzinomKolonresektionResektion des terminalen Ileums von ca. 10 cm ausreichend.

  • Hemikolektomie re. mit radikulärer Durchtrennung der Aa. colica dextra und ileocolica sollte Standard bei Karzinomen des Zökums und Colon ascendens sein.

  • Der Stamm der A. colica media wird erhalten, die nach re. ziehenden Äste der A. colica media werden zentral durchtrennt. Das große Netz wird im Bereich des Tumors entfernt.

Erweiterte Hemikolektomie rechts:
  • Standard beim Karzinom der re. Flexur und des proximalen Colon transversum mit zentraler Ligierung der A. colica media.

  • Das Omentum majus wird zusammen mit dem Lig. gastrocolicum und der Arkade der A. und V. gastroepiploica dextra reseziert.

  • LK über dem Pankreaskopf werden mit entfernt.

Transversumresektion:
  • Wird beim TransversumkarzinomTransversumresektion mit zentraler Ligatur der A. colica media durchgeführt. Selten kann eine erweiterte Hemikolektomie links notwendig sein.

  • Das große Netz wird mit Lig. gastrocolicum und der gastroepiploischen Arkade reseziert.

Erweiterte Hemikolektomie links:
  • Bei Karzinomen des distalen Transversumdrittels und der linken Kolonflexur mit Entfernung des Lymphabflussgebiets im Bereich der A. colica media und A. mesenterica inferior. Eine andere Möglichkeit besteht in der abgangsnahen Ligatur der A. colica sinistra bei Erhalt des Stamms der A. mesenterica inferior. Auf diese Weise kann das distale Sigma erhalten werden.

  • Die LK am Stamm der A. mesenterica superior sind aus diagnostischen Gründen bis Aortenhöhe zu resezieren.

Hemikolektomie links:
  • Beim Karzinom des Colon descendens und proximalen Sigmas mit Unterbindung der A. mesenterica inferior und Resektion der linken Flexur Standardvorgehen.

  • Bei Tumoren des mittleren und distalen Sigmas werden die A. mesenterica inferior ligiert und eine radikale Sigmaresektion durchgeführt (Resektionsgrenze Colon descendens/oberes Rektumdrittel).

Bei Infiltration in Nachbarorgane eine En-bloc-Resektion der befallenen Organe unter Vermeidung von Biopsien durchführen, um eine Tumorzelldissemination zu vermeiden. Beim Rektumkarzinom ist dann ein Downstaging durch eine präoperative Chemostrahlentherapie durchzuführen.

Operation des Rektumkarzinoms

Primärtumor und RektumkarzinomTherapieRektumkarzinomchirurgische TherapieLymphabfluss inklusive Einschluss des gesamten Mesorektums müssen entfernt werden. Zur Verfügung stehen die tiefe anteriore Rektumresektion und die abdominoperineale Rektumresektion. Dabei sind kontinenzerhaltende Verfahren immer bevorzugt anzustreben. Bei zu erwartender schlechter Sphinkterfunktion dürfte die permanente Kolostomie oft günstiger sein.
Grundprinzipien der Rektumresektion: Rektumresektion
  • Entfernung des regionären Lymphabflussgebiets mit Absetzung der A. mesenterica inferior distal des Abgangs der A. colica sinistra (LK-Entfernung am Stamm der A. mesenterica dann nicht notwendig).

  • Totale Entfernung des Mesorektums beim Karzinom des mittleren und unteren Rektumdrittels und partielle Mesorektumexzision bei Karzinomen des oberen Rektumdrittels im Sinne einer totalen mesorektalen Exzision.

  • Einhaltung eines ausreichenden Sicherheitsabstands.

  • En-bloc-Resektion von tumoradhärenten Organen zur Vermeidung einer lokalen Zellverschleppung.

  • Schonung der autonomen Beckennerven.

Mesorektumexzision:
  • Bei T3-/4-TumorenMesorektumexzision können Satelliten- oder LK-Metastasen bis zu 4 cm distal des makroskopischen Tumorrands vorliegen → Durchtrennung des Rektums mit partieller Mesorektumexzision 5 cm distal des makroskopischen Tumorrands. Das Mesorektum sollte horizontal durchtrennt werden.

  • Bei Tumoren des mittleren und unteren Rektumdrittels erfolgt eine totale Mesorektumexzision bis zum Beckenboden unter Schonung des Plexus hypogastricus superior, der Nn. hypogastrici und der Plexus hypogastrici inferiores.

  • Nach totaler Mesorektumexzision mit sphinkternaher Anastomose ist mit funktionellen Störungen zu rechnen, die alternative Rekonstruktionen erwägen lassen sollten wie den Kolon-J-Pouch, eine transverse Koloplastik sowie eine Seit-zu-End-Anastomose.

Die Vollwandexzision als alleinige therapeutische Maßnahme ist ausreichend bei T1-Tumoren ≤ 3 cm und guter oder mäßiger Differenzierung ohne Lymphgefäßinvasion und sicherer R0-Resektion.
In der palliativen Situation sollte die Rektumresektion ohne radikalen Ansatz erfolgen unter Wahrung der Kontinenz- und Funktionserhaltung und der Kohabitationsfähigkeit. Umgehungsanastomosen können die Lebensqualität verbessern.
Endoskopische OP: Bei geübtem Operateur sind die Ergebnisse aus prospektiven Studien beim Vergleich der konventionellen und laparoskopischen Chirurgie gleich. Der Vorteil zur OP mit Laparotomie ist v. a. eine geringere entzündliche und immunologische Begleitreaktion. Zudem wird die Liegezeit erheblich verkürzt.

Chirurgie von Fernmetastasen (± Chemotherapie)

Die Resektion von Fernmetastasen kann beim kolorektalen Karzinom Heilungen erreichen, die durch eine systemische Chemotherapie nicht möglich würden. Das Rezidivrisiko nach Resektion von Lebermetastasen beim kolorektalen Karzinom hängt v. a. ab von
  • Durchmesser der größten Metastase,

  • Anzahl der Metastasen,

  • Wachstumsgeschwindigkeit der Metastasen,

  • Stadium des Primärtumors,

  • krankheitsfreiem Intervall,

  • Resektionsgrenzen,

  • Grading.

In Abhängigkeit von diesen Parametern und den untersuchten Fallzahlen finden sich in der Literatur 5-Jahres-Überlebensraten von 20–40 %.
Über die Möglichkeit einer Metastasenresektion gibt der FONG-Score Orientierung [Fong et al. 1999], bestehend aus
  • Metastasengröße > 5 cm,

  • krankheitsfreiem Intervall < 12 Mon.,

  • Metastasenlokalisationen > 1,

  • N+ bei Diagnose,

  • CEA > 200 ng/ml.

Jeder Parameter ergibt einen Punkt. Auf Grundlage der Gesamtpunktzahl wird die Sinnhaftigkeit einer primären bzw. sekundären Metastasenresektion abgeschätzt (Abb. 17.8).
Durch eine neoadjuvante Chemotherapie, die eine hohe Chance an objektiven Remissionen mit sich bringt, kann die Rate an R0-Resektionen erhöht werden. Eine Resektion von Lebermetastasen ohne sicheren R0-Status macht ohne den Versuch eines neoadjuvanten Downstagings keinen Sinn. Dieses ist dann angezeigt, wenn außer wenigen Lungenmetastasen keine weiteren extrahepatischen Manifestationen vorliegen und die derzeitig optimale Therapie eingesetzt wird. Die neoadjuvante Therapie sollte über ein möglichst kurzes Intervall durchgeführt werden, um die postoperative Morbidität und Mortalität zu minimieren.
Folgende Bedingungen sollten für eine Metastasenresektion erfüllt sein:
  • Ausschluss nicht resektabler extrahepatischer Metastasen,

  • > 30 % funktionsfähiges Lebergewebe postoperativ,

  • ausreichender Sicherheitsabstand zu kritischen Lebergefäßen,

  • keine Leberinsuffizienz, keine Leberzirrhose Child-Pugh B oder C,

  • ECOG 0–2,

  • keine schweren Komorbiditäten.

Es ist klinischer Usus, nach erfolgreicher R0-Resektion eine adjuvante Chemotherapie durchzuführen, wenngleich die Datenlage hierzu schwach ist. Hierzu sollte die Gesamttherapiedauer von prä- und postoperativer Therapie in der Summe rund 6 Mon. ergeben.

Rezidivoperation

Re-Operationen für lokoregionäre oder systemische Rezidive können einen kurativen Ansatz verfolgen, was die Bedeutung der Nachsorge beim kolorektalen Karzinom unterstreicht. Im Rezidiv operierte Pat. profitieren v. a. bei Lebermetastasen, lokoregionärem Rezidiv und Lungenmetastasen. Voraussetzung ist stets das Erreichen einer R0-Resektion nach vorangehendem, bestmöglichem Ausschluss von (weiteren) Fernmetastasen.
Die Lokalrezidivrate ist beim Rektumkarzinom mit etwa 10 % höher als beim Kolonkarzinom. Hierbei ist v. a. auf Anastomosenrezidive zu achten, die am ehesten kurativ angegangen werden können. Bei Befall von Beckenwandstrukturen, regionalem Peritoneum oder Blase/Uterus können Radikaloperationen durchgeführt werden. Empfehlenswert ist dann die präoperative Radio-/Chemotherapie, sofern dies nach der Primärtherapie noch möglich ist.
Ein inoperables lokoregionäres Rezidiv nach vorangegangener RCT sollte wegen der vermeintlich höheren Wirkung einer Kombinationschemotherapie in Kombination mit Strahlentherapie trotz bisher fehlender Phase-III-Studien behandelt werden. Dafür ist eine intraoperative Markierung mit Metallclips sehr hilfreich.

Radio(chemo)therapie bei Rektumkarzinom

Während die Bestrahlung beim Kolonkarzinom keinen klinisch relevanten Stellenwert hat, ist sie für das RektumkarzinomRektumkarzinomStrahlentherapieRektumkarzinomRadiochemotherapie unverzichtbar.

Voraussetzung ist das mittels Endosonografie und MRT exakt definierte Stadium, die damit verbundene Einschätzung der Möglichkeit einer R0-Resektion und das klinische Ziel der Kontinenzerhaltung.
Standard ist die neoadjuvante Therapie wie folgt:
  • T1–2 N0, Sitz oberhalb 10–12 cm der Linea dentata: optional präoperative Strahlentherapie (5 × 5 Gy) oder RCT (50,4 Gy + 5-FU-Infusion).

  • T1–2 N0, Sitz unterhalb 12 cm der Linea dentata: optional Strahlentherapie (5 × 5 Gy).

  • T3–4 N0 oder Tx N+; potenziell R0-/kontinenzerhaltend resektabel: Strahlentherapie (5 × 5 Gy) oder RCT (50,4 Gy + 5-FU-Infusion, alternativ Capecitabin).

  • T3–4 N0 oder Tx N+; potenziell nicht R0-resektabel/nicht kontinenzerhaltend resektabel (tiefer Sitz): RCT (50,4 Gy + 5-FU-Infusion, alternativ Capecitabin).

Die Kombination der präoperativen Strahlentherapie mit 5-FU oder Capecitabin bietet wesentliche Vorteile gegenüber der alleinigen Strahlentherapie (Therapieschemata Tab. 17.52). Die Rate an kompletten Remissionen und das krankheitsfreie Überleben werden verbessert, wenn 5-FU oder Capecitabin als systemische Therapie zur präoperativen Therapiemaßnahme hinzugegeben wird.
Die Bestrahlung mit 5 Gy an 5 Tagen, gefolgt von der Resektion wenige Tage später, kann in den Stadien II/III nach R0-Resektion praktikabel sein. Für potenziell nicht R0-resezierbare Tumoren kommt die Kurzzeitbestrahlung nicht infrage.
Im Rahmen der präoperativen RCT wird 5-FU über 5–7 Tage (je nach Schema) als Dauerinfusion appliziert (Tab. 17.53). Dabei sind die Dauerapplikation und die Notwendigkeit eines Port-a-Cath für den Pat. aufwendig. Angesichts der Datenlage in der adjuvanten Situation kann 5-FU durch Capecitabin ersetzt werden.
Im Rahmen der Studien konnte gezeigt werden, dass lokoregionäre Rezidive mit einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert sind und dass Pat. mit einer histologisch nachgewiesenen kompletten Remission (pCR) nach präoperativen Therapiemaßnahmen ein besseres Überleben haben. Andererseits wurde gezeigt, dass das Überleben vom Auftreten von Fernmetastasen definiert wird und damit eine weitere Reduktion des Lokalrezidivrisikos durch eine optimierte präoperative RCT die Überlebenschancen nicht signifikant verbessern kann. Dies dürfte nur durch die Verbesserung der adjuvanten Chemotherapie erreicht werden.
Wurde keine neoadjuvante Therapie durchgeführt, sondern initial operiert und eine R0-Resektion durchgeführt, werden in den Stadien II und III eine adjuvante Strahlen(chemo)therapie mit 50,4 Gy + 5-FU als kontinuierliche Infusion oder Capecitabin sowie nachfolgend eine übliche adjuvante Chemotherapie empfohlen.
Pat., die wegen postoperativer Komplikationen oder KI/Ablehnung der Strahlentherapie diese nicht erhalten können, wird eine adjuvante Chemotherapie angeraten.
Palliative Bestrahlungen sind beim Rektumkarzinom, v. a. bei starken Schmerzen durch ein Lokalrezidiv oder bei Knochenmetastasen, indiziert. Eine Stenosesymptomatik ist i. A. durch eine alleinige Bestrahlung nicht zu beherrschen, allenfalls durch eine (meist sequenzielle) Bestrahlung plus nachfolgende 5-FU-basierte Chemotherapie, ergänzt am besten durch ein weiteres Zytostatikum und ein Biological.

Adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms

Ausschließlich 5-FU-basierte Therapien für das Stadium III

Eine adjuvante Chemotherapie ist für alle Patienten im Stadium III ohne Altersbegrenzung indiziert, sofern keine Kontraindikationen vorliegen.KolonkarzinomChemotherapie Kolonkarzinomadjuvante Chemotherapie

  • Beginn innerhalb von 5 bis max. 8 (12) Wo. nach OP. Ob eine weitere Verzögerung nachteilig für die Wirkung bzw. für das krankheitsfreie Überleben ist, ist ungeklärt und bedarf ggf. einer individuellen Entscheidung.

  • !

    Für alle 5-FU-basierten Chemotherapien gilt: Bei schwerer Toxizität und Nachweis eines DPD-(Dihydropyrimidindehydrogenase-)Mangels durch Mutation (1 % der Pat.) ist die Gabe von 5-FU absolut kontraindiziert.

    • Infolge DPD-Mangels kommt es zu einer massiven 5-FU-bedingten Toxizität mit Diarrhöen, Knochenmarktoxizität und möglicher Komplikation einer letalen Sepsis.

    • Testkits stehen zur Verfügung. Die Testung ist wegen der Seltenheit der Mutation (v. a. in der homozygoten Form) keine routinemäßige Untersuchung vor Beginn einer 5-FU-Chemotherapie.

Die Studien der letzten 10 J. haben gezeigt, dass durch eine adjuvante Therapie mit 5-FU 8–12 % der Behandelten geheilt werden können, was einer relativen Risikoreduktion von 33–41 % (in Bezug auf den Endpunkt 5-Jahres-Überleben) entspricht. Dabei wurde durch eine Vielzahl von Studien gezeigt, dass durch die Modifikation des 5-FU-Bolusschemas im Sinne einer kontinuierlichen Gabe die Toxizität deutlich reduziert wird, was allerdings die Implantation eines dauerhaften Venenkatheters notwendig macht.
Alternativ hierzu wird das orale Fluoropyrimidin Capecitabin eingesetzt, da es mind. eine Äquieffektivität zu Bolus-5-FU/FA zeigt. Zusätzlich zeigte Capecitabin ein günstigeres Toxizitätsprofil, v. a. durch die signifikante Verbesserung der Summe aller Grad-3/4-Toxizitäten (p < 0,001), was Capecitabin zur bevorzugten Therapieoption bei KI gegen eine Polychemotherapie mit Oxaliplatin macht.

Adjuvante Polychemotherapie für das Stadium III

Die Kombination von Oxaliplatin mit 5-FU/FA ist Standard in der adjuvanten Chemotherapie des Kolonkarzinoms. In der sog. MOSAIC-Studie konnte das 3-Jahres-krankheitsfreie Überleben für Pat. in den Stadien II und III um mehr als 5 % absolut und statistisch signifikant reduziert werden.
Für die Gruppe der Stadium-III-Pat. war dieser zusätzliche Nutzen besonders hoch mit einer relativen Risikoreduktion von 25 %, entsprechend einem um 7,2 % nach 3 J. höheren Anteil rezidivfreier Patienten.
Die Toxizität der Kombinationstherapie war nur in 2 wichtigen Punkten erhöht:
  • Neutropenie (Grad 3/4 41 vs. 4 %), jedoch ohne Erhöhung der Mortalität.

  • Oxaliplatinassoziierte periphere Neuropathie in 5,1 % Grad 3, wobei zu berücksichtigen ist, dass 2 J. nach abgeschlossener Therapie die Neuropathie nur noch bei 0,5 % in Grad-3-Ausprägung persistiert.

Irinotecanbasierte Polychemotherapien konnten keinen zusätzlichen Vorteil gegenüber der bisherigen Standardchemotherapie nach dem Mayo-Schema zeigen: Bei der Kombination von Irinotecan mit Bolus 5-FU/FA (IFL-Schema) betrug die Mortalität 2,8 vs. 1 % im Kontrollarm. Auch die Kombination einer hoch dosierten 5-FU-Dauerinfusion mit Irinotecan führte lediglich trendmäßig, aber statistisch nicht signifikant, zu einer Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens. Der Einsatz von Biologicals wie Bevacizumab oder Cetuximab zeigte in der adjuvanten Situation keinen Benefit.

Ausschließlich 5-FU-basierte Therapien im Stadium II

Für nodal negative Pat. im Stadium II konnte im Vergleich zu Pat. im Stadium III ein Überlebensvorteil nur in geringerem Ausmaß reproduziert werden. Es bleibt aber auf jeden Fall ein geringer absoluter Überlebensvorteil von 2–4 % für Stadium-II-Patienten. Die größte Studie (Quasar II) bestätigte diesen geringen Vorteil von in diesem Fall 3 % im 5-Jahres-Überleben. Einschränkend ist, dass der Anteil an High-Risk-Pat. in dieser Population eher hoch war und damit der relative erreichbare Effekt ähnlich dem von Stadium-III-Pat. gewesen sein könnte. Pat. im Stadium II mit Risikofaktoren sind
  • pT4-Stadium/Serosainfiltration,

  • Obstruktion/Ileus.

  • Perforation,

  • schlechter Differenzierungsgrad (G 3, G 4),

  • vaskuläre (venöse oder lymphatische) Invasion.

Die Mehrzahl der Kolonkarzinompatienten in Stadium II profitiert nicht von einer adjuvanten Therapie. Vor allem Pat. mit hoher Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) scheinen in diesem Stadium nicht von einer adjuvanten Therapie zu profitieren. Aufgrund des dennoch bestehenden, geringen Überlebensvorteils ist eine adjuvante Therapie sorgfältig mit dem Pat. im Sinne eines Informed Consent zu diskutieren.

Adjuvante Polychemotherapie im Stadium II

Im Rahmen der MOSAIC-Studie wurden fast 1.000 Pat. im Stadium II eingeschlossen. Die in den oxaliplatinhaltigen Behandlungsarm randomisierten Pat. hatten ein um 3,5 % verbessertes krankheitsfreies 3-Jahres-Überleben, wobei dieser Vorteil statistisch nicht signifikant war. Im Kontrollarm war mit einem infusionalen 5-FU/FA-Protokoll und nicht gegen einen unbehandelten Kontrollarm therapiert worden. Die Pat. mit identifizierten klinischen Risikofaktoren hatten in einer Subgruppenanalyse einen deutlichen Nutzen von der Kombination vs. dem infusionalen 5-FU/FA allein (relative Risikoreduktion 28 % mit FOLFOX 4 gegenüber 5-FU/FA; Tab. 17.53).

Palliative Chemotherapie

Durch die nachfolgend genannten Kombinationspolychemotherapien können Ansprechraten von bis zu 70 % erreicht werden, die oft auch eine sekundäre Resektion von metastasierten Karzinomen mit entsprechender kurativer Chance erlauben.

Grundlage der palliativen Chemotherapie des kolorektalen KarzinomsKolorektales Karzinompalliative Chemotherapie ist die Kombination von 5-Fluorouracil (5-FU) mit Folinsäure (FA). Standard ist das infusionale 5-FU-Schema mit einer 24-h-Dauerinfusion (2.000–2.600 mg/m2 KOF wöchentlich nach vorangehender Gabe von FA 500 mg/m2 KOF).
Palliative Chemotherapieschemata Tab. 17.54.

5-FU/Folinsäure und 5-FU-Prodrugs

Der Ansatz 5-Fluorouracilkolorektales Karzinomder Dauerinfusion wird durch die Gabe von oralen 5-FU-Prodrugs wie Capecitabin noch erweitert, die eine niedrig dosierte 5-FU-Dauerinfusion imitieren.
Capecitabin wird durch mehrere Enzymschritte zu 5-FU metabolisiert.

Kombinationstherapien von 5-FU/Folinsäure mit Irinotecan und/oder Oxaliplatin (und ggf. einem Biological)

Mit Ausnahme von Kontraindikationen ist die Kombinationstherapie mit Irinotecan, einem Topoisomeraseinhibitor, oder Oxaliplatin Standard für die Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms. Diese sollte mit einem Biological (VEGF-Antikörper Bevacizumab sowie Cetuximab oder Panitumumab bei Nachweis eines RAS-Wildtyps) kombiniert werden.

Entscheidend für das Gesamt-Outcome eines Pat. ist die sequenzielle Therapie mit allen verfügbaren Medikamenten, wobei derzeit keine Überlegenheit einer definierten Sequenz klar nachgewiesen werden konnte. Das Reservieren von wirksamen Substanzen für spätere Therapielinien wird nicht als Standard empfohlen, da sich der Pool therapiefähiger Pat. pro Therapielinie um ca. 30 % reduziert. Zudem zeigen mehrere Studien, dass auch Pat. mit geringer Tumorsymptomatik von einer intensiven Induktionstherapie inklusive AK profitieren (PFS, OS) [Kabbinavar et al. 2005].
Oxaliplatin als Platinanalogon der 3. Generation wirkt präklinisch synergistisch mit 5-FU, ist aber als Monotherapeutikum im Gegensatz zu Irinotecan beim kolorektalen Karzinom nur sehr eingeschränkt wirksam mit Ansprechraten um 10 %. Wie bei Irinotecan wurde in mehreren Phase-III-Studien auch in der Primärtherapie eine signifikante Überlegenheit der Kombinationstherapie gegenüber der jeweiligen Monotherapie gezeigt. Dies gilt sowohl für das infusionale 14-tägige „De-Gramont“-Schema ± Oxaliplatin (FOLFOX 4) [de Gramont et al. 2000], die chronomodulierte Verabreichung von 5-FU/LV ± Oxaliplatin als auch die wöchentliche Gabe von 5-FU/FA mit Oxaliplatin der deutschen AIO-Studiengruppe (FUFOX). Da die Oxaliplatin-induzierte Neurotoxizität die Lebensqualität einschränken kann, ist dies eine gute Option für die Zweitlinientherapie.
In den letzten Jahren wurden auch Studien zu Dreifachkombinationen von 5-FU/FA/Irinotecan/Oxaliplatin initiiert (FOLFOX-Iri). Die häufigsten Toxizitäten bestanden im Auftreten von Grad-3/4-Neutropenien (7–86 %), febrilen Neutropenien bis zu 14 % und einer Diarrhörate von 6–32 %. Die Ansprechraten lagen zwischen 59–72 % bei bis zu 12 % kompletten Remissionen und einer sekundären Resektionsrate bis zu 54 %. Der Einsatz von Dreifachkombinationen sollte außerhalb von klinischen Studien jüngeren Pat. mit hoher Chance auf eine sekundäre Resektabilität von viszeralen Metastasen vorbehalten bleiben.
Die Frage nach dem Einfluss einer frühzeitigen Therapiepause, d. h. vor Einsetzen einer Progression, mit Weglassen von einem, zwei oder allen Medikamenten bei Kombinationstherapien, wurde in einer Vielzahl von Studien überprüft. In der Summe weisen die Daten daraufhin, dass bei Fehlen von Kontraindikationen ohne Schema-Einschränkungen bis zur Progression behandelt werden sollte, allerdings bei ausgepägtem Patientenwunsch durchaus eine Deeskalation erwogen werden kann.

Mitomycin C

InfusionalesMitomycin Cbei kolorektalem Karzinom 5-FU und Mitomycin C wirken synergistisch. In einer Phase-III-Studie an 200 Pat. wurde zwischen einer 5-FU-Dauerinfusion allein oder in Kombination mit Mitomycin C randomisiert. Die Ansprechrate (38 vs. 54 %) und das PFS (5,4 vs. 7,9 Mon.) waren signifikant für die Kombination überlegen. Zu beachten ist die Gefahr eines dosiskumulativen, hämolytisch-urämischen Syndroms durch Mitomycin C. Die Kombination von 5-FU/Capecitabine und Mitomycin C bleibt weitgehend der Letztlinientherapie vorbehalten.

TAS-102

TAS-102TAS-102, bei kolorektalem Karzinom ist ein orales Zytostatikum, das aus dem Thymidinanalogon Trifluridin und dessen Abbauhemmer Tipiracil besteht. In der 3. Linie zeigt TAS-102 ein signifikant verlängertes PFS und OS im Vergleich zu Placebo.
Hauptsächliche NW bei der Therapie mit TAS-102:
  • Neutropenie und neutropenisches Fieber,

  • Thrombozytopenie,

  • Anämie.

Dosisabweichungen von Zytostatika

Mit vermehrter Toxizität ist bei hoher AP (> 3-Fache der oberen Norm) zu rechnen sowie bei intra- oder posthepatischer Cholestase mit Bilirubinerhöhung (> 1,5-Fache der oberen Norm). Dies gilt v. a. für 5-FU/FA in Kombination mit Oxaliplatin und generell in Bezug auf Irinotecan. In diesen Fällen ist mit 50 % der Solldosis zu beginnen, mit Dosiseskalation in den weiteren Zyklen, entsprechend der Toxizität und in Abhängigkeit von der Besserung der Situation durch Ansprechen auf die Therapie.
Capecitabin sollte ab einer eingeschränkten Nierenfunktion mit Kreatinin > 2 mg/dl dosisreduziert werden.

Anti-VEGF- und Anti-EGFR-Antikörpertherapien

Bevacizumab
Der humanisierteAnti-EGFR-AntikörpertherapienAnti-VEGF-AntikörpertherapienBevacizumabbei kolorektalem Karzinom monoklonale AK Bevacizumab bindet den vom Tumor gebildeten proangiogenen Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) und induziert vielfache Veränderungen am Gefäßsystem wie eine Rarefizierung des Tumorgefäßbetts, eine Erhöhung des tumoreigenen Gefäßdrucks und dadurch Verbesserung der Zytostatikadistribution.
Die Zugabe von Bevacizumab zu einer der o. g. Chemotherapien zieht eine signifikante Verbesserung der Ansprechrate, des progressionsfreien Intervalls sowie des medianen Überlebens nach sich. Bevacizumab ist in Deutschland in Kombination mit einer 5-FU-basierten Chemotherapie unabhängig von weiteren Kombinationspartnern und Linie der Behandlung zugelassen. Eine Behandlung über die Progression hinweg („treatment beyond progression“) ist insbes. eine wichtige Option für Pat. mit RAS-Mutation, für die keine Möglichkeit der Gabe eines Anti-EGFR-AK besteht.
Die Kombination von Bevacizumab mit den üblichen Chemotherapieschemata beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom zeigt keine überlappende Toxizität. Die häufigsten NW von Bevacizumab sind:
  • Epistaxis Grad 1–2,

  • andere Blutungen (4 % schwere Ereignisse),

  • arterielle Hypertonie,

  • arterielle Thrombosen,

  • Proteinurie,

  • Wundheilungsstörungen (größere OP brauchen einen 6-wöchigen Zeitabstand zu einer Bevacizumab-Gabe),

  • gastrointestinale Perforationen.

Cetuximab
CetuximabCetuximabbei kolorektalem Karzinom ist ein chimärer monoklonaler AK, der an die extrazelluläre Domäne des EGFR bindet. Hierbei kommt es zur kompetitiven Inaktivierung des Rezeptors und der nachgeschalteten Tyrosinkinase-Signaltransduktionskette sowie zur Initiierung typischer zellvermittelter zytotoxischer Effekte. Allerdings wirkt Cetuximab nur, wenn keine Mutation eines RAS-Proteins (KRAS Exon 2–4 oder NRAS Exon 2–4) vorliegt; bei molekularbiologischem Nachweis einer RAS-Mutation ist Cetuximab wirkungslos und verschlechtert sogar Überlebensendpunkte. Die allgemeine Empfehlung ist, die Testung auf eine RAS-Mutation mit Erstmanifestation einer Fernmetastasierung am asservierten Tumorblock herbeizuführen.
Im Unterschied zu Bevacizumab hat Cetuximab auch eine Aktivität als Einzelsubstanz bei einer partiellen Remissionsrate um 11 % und einer Krankheitsstabilisierung bei ⅓ der Patienten.
Hauptsächliche NW bei der Therapie mit Cetuximab:
  • Akneiforme Hautveränderungen: Pat. mit Hauttoxizität haben ein besseres Therapieansprechen als Pat. ohne Hautausschlag.

  • Asthenie.

  • Hypersensitivitätsreaktionen.

  • Diarrhöen.

  • Hypomagnesiämie.

Cetuximab und Bevacizumab bedürfen bei Nierenfunktionsstörung keiner Dosismodifikation.
Die Hauttoxizität unter Cetuximab kann unter Fortsetzung der Therapie in der gleichen Dosis nachlassen. Eine Dosisreduktion ist relativ wenig vielversprechend, aber eine Option.
Grundsätzlich werden zunächst lokal austrocknende Maßnahmen empfohlen, kombiniert mit einer systemischen antibiotischen Therapie mit Minocyclin 100 mg/d.
Panitumumab
PanitumumabPanitumumabbei kolorektalem Karzinom ist ein vollständig humanisierter monoklonaler AK, der ebenso wie Cetuximab an den EGFR bindet und nur bei nichtmutierten RAS-Proteinen wirkt. Panitumumab ist als Monotherapie zugelassen zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit Wildtyp-RAS-Status bei Pat., bei denen fluoropyrimidin-, oxaliplatin- und irinotecanhaltige Chemotherapieregime versagt haben, sowie in Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFOX oder in Zweitlinientherapie in Kombination mit FOLFIRI. Das NW-Profil ist ähnlich wie bei Cetuximab mit der Ausnahme von deutlich selteneren Unverträglichkeitsreaktionen.
Hauptsächliche NW bei der Therapie mit Panitumumab:
  • akneiforme Hautveränderungen,

  • Fatigue-Syndrom,

  • Diarrhöen.

Grundsätzlich wird die gleiche Supportivtherapie wie unter Cetuximab empfohlen.
Aflibercept
AfliberceptAflibercept, bei kolorektalem Karzinom ist ein neues rekombinantes Fusionsprotein, das VEGF-A, VEGF-B und PIGF bindet und damit diese Wachstumsfaktoren an der Interaktion mit ihren Rezeptoren hindert. Im Fusionsprotein sind Anteile der extrazellulären Domaine von VEGFR-1 und VEGFR-2 mit dem humanen IgG1-Fc-Fragment zusammengefügt. Die Substanz ist in Deutschland in der Zweitlinientherapie in Kombination mit FOLFIRI zugelassen. Sie zeigt (auch nach bereits stattgehabter Vorbehandlung mit Bevacizumab in der Erstlinienbehandlung) eine statistisch signifikante Verbesserung des OS sowie des PFS.
Hauptsächliche NW bei der Therapie mit Aflibercept:
  • Asthenie,

  • arterielle Hypertonie,

  • Blutungsereignisse,

  • venöse Thrombosen,

  • Thrombozytopenie,

  • Neutropenie und neutropenisches Fieber,

  • Mukositis, Ulzerabildung und Diarrhö.

Regorafenib (in Deutschland vom Markt genommen)
RegorafenibRegorafenib, bei kolorektalem Karzinom ist ein Multikinaseinhibitor, der u. a. den VEGFR, den Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR), BRAF, c-KIT und RET inhibiert. In der Drittlinienbehandlung nach Exposition mit Oxaliplatin und Irinotecan zeigt Regorafenib im Vergleich zu BSC einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil.
Hauptsächliche NW bei der Therapie mit Regorafenib:
  • Hand-Fuß-Syndrom und Hautausschläge,

  • Fatigue,

  • arterielle Hypertonie,

  • venöse Thrombosen,

  • Diarrhö,

  • in seltenen Fällen tödliche Lebertoxizität.

Ramucirumab

RamucirumabRamucirumabbei kolorektalem Karzinom ist ein humaner IgG1-AK, der spezifisch VEGFR-2 bindet. Die Substanz ist in Europa (EMA) in der Zweitlinientherapie in Kombination mit FOLFIRI zugelassen. Sie zeigt (auch nach bereits stattgehabter Vorbehandlung mit Bevacizumab in der Erstlinienbehandlung) eine statistisch signifikante Verbesserung des OS sowie des PFS.
Hauptsächliche NW bei der Therapie mit Ramucirumab:
  • Fatigue,

  • arterielle Hypertonie,

  • Diarrhö,

  • Neutropenie.

Regionale Chemotherapie bei hepatischer Metastasierung

Die regionale Zytostatikagabe über die A. hepatica arbeitet mit dem Konzept der hohen Zytostatikakonzentrationen und u. a. mit dem Ziel, die Resistenz einer Systemtherapie durch die Dosissteigerung zu durchbrechen.
Aktuelle Konzepte verfolgen die Kombination einer Systemtherapie mit der lokoregionären Therapie, um ggf. auch bei refraktären Pat. eine sekundäre Resektabilität zu erreichen. Probleme sind die niedrigere Systemkonzentration von Zytostatika aufgrund des First-Pass-Effekts, seltene lokale chemotherapiebedingte NW durch Abstrom der Zytostatika in andere Gefäßbereiche (Chemotherapie-Gastritis) und die Notwendigkeit der angiografischen Katheterplatzierung oder der Implantation eines Leberports. Insgesamt sollte die Option bevorzugt in klinischen Studien für Pat. mit ausschließlicher Lebermetastasierung erwogen werden.

Strukturierte Nachsorge beim kolorektalen Karzinom

Ziel der Nachsorge ist die frühzeitige Entdeckung von lokoregionären Rezidiven oder einer potenziell primär oder sekundär resektablen viszeralen Metastasierung. Während bei Pat. im Stadium I eine definierte Nachsorge aufgrund des geringen Rezidivrisikos nicht empfohlen wird, besteht in den Stadien II und III die generelle Empfehlung einer strukturierten Nachsorge (Tab. 17.55).

Prognose

Die TNM-Klassifikation gibt weiterhin die besten Angaben für die Beurteilung Kolorektales KarzinomPrognoseder Prognose.
5-Jahres-Überlebensraten:
  • Stadium I: ca. 90 %.

  • Stadium II: ca. 70 %.

  • Stadium III: ca. 50 %.

  • Im metastasierten Stadium sind Heilungen sehr selten (in Abhängigkeit von der Resektabilität).

    • Vor allem die Zahl der befallenen LK ist ein wichtiger Parameter zur Prognoseabschätzung, vorausgesetzt es wurden ausreichend LK (mind. 12) untersucht.

    • Weitere relevante klinisch-pathologische Prognosefaktoren sind Perforation und Obstruktion, Infiltration benachbarter Organe (T4-Stadien), lymphovaskuläre und perineurale Infiltration und ein schlechter (G3) Differenzierungsgrad.

    • Bei metastasierten Stadien ist das mediane Überleben bei unbehandelten Patienten ca. 3–6 Monate.

Weiterhin sind folgende klinische Parameter mit schlechter Prognose bzw. schlechtem Ansprechen auf Chemotherapie assoziiert:
  • Leukozyten > 10.000/µl,

  • erhöhte LDH,

  • erhöhte alkalische Phosphatase,

  • 2 oder mehr Metastasenlokalisationen,

  • schlechter AZ,

  • niedriger Hb.

Als prognostische und/oder prädiktive Marker wurden für das kolorektale Karzinom identifiziert:
  • Thymidilatsynthase,

  • Thymidilatphosphorylase,

  • DPD,

  • Verlust der Heterozygotie am Chromosom 18q,

  • p53-Expression,

  • Mikrosatelliteninstabilität,

  • Nachweis von Cytokeratin-(CK-)positiven Zellen im Fremdgewebe,

  • Nachweis von EGFR- und RAS-Mutation,

  • p27-(Kip-l-)Expression,

  • VEGF-Expression,

  • Bcl-2-Expression.

Literatur

de Gramont et al., 2000

A. de Gramont A. Figer M. Seymour Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer J Clin Oncol 18 2000 2938 2947

Fong et al., 1999

Y. Fong J. Fortner R.L. Sun Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases Ann Surg 230 1999 309 318

Kabbinavar et al., 2005

F.F. Kabbinavar J. Schulz M. McCleod Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial J Clin Oncol 23 2005 3697 3705

Tabernero et al., 2014

J. Tabernero E. Van Cutsem R. Lakomý Aflibercept versus placebo in combination with fluorouracil, leucovorin and irinotecan in the treatment of previously treated metastatic colorectal cancer: prespecified subgroup analyses from the VELOUR trial Eur J Cancer 50 2014 320 331

Analkarzinom

Diana Lüftner und Christian Jehn

Epidemiologie

AnalkarzinomeAnalkarzinom sind selten (1–2 % der gastrointestinalen Karzinome) mit etwas steigender Tendenz, insbes. durch die Überlebensverlängerung durch die antiretrovirale Therapie bei HIV-Infektion.
  • In der Mehrzahl aller Analkanalkarzinome lassen sich humane Papillomaviren (HPV) nachweisen, insbes. HPV16 und HPV18.

  • Eine Häufung von Analkarzinomen findet man bei HIV-Infektion und unter Immunsuppression nach Organtransplantation.

Weitere epidemiologische Daten:
  • Inzidenz:

    • Frauen: 0,5–1,0/100.000/Jahr.

    • Männer: 0,3–0,8/100.000/Jahr.

  • Altersgipfel bei 60–70 Jahren.

Risikofaktoren

  • HPV- oder HIV-Infektion, AnalkarzinomRisikofaktoren

  • chron. Entzündungen, z. B. in Zusammenhang mit Hämorrhoiden, Fissuren oder Fisteln,

  • früher erster Sexualverkehr,

  • große Anzahl von Sexualpartnern,

  • durchgemachte Geschlechtskrankheiten,

  • Promiskuität des Partners,

  • Analverkehr,

  • Homosexualität.

Risikoreduktion

High-grade anale intraepitheliale Neoplasien (AINAINNeoplasienanale intraepitheliale siehe AIN) gelten als Vorläufer des Analkarzinoms. Screeningprogramme für Risikopersonen könnten AIN idenfizieren, die mittels lokaler Therapie (z. B. Elektrokauterisierung) behandelt werden können.
Eine HPV-Impfung, die bei Frauen high-grade intraepitheliale Neoplasien der Zervix reduziert, ist auch bei jungen Männern zur Verhinderung von HPV-assoziierten AIN geeignet.

Klassifikation

Histologische Klassifikation
Histologische Klassifikation der Tumoren des Analkanals mit Häufigkeitsverteilung: AnalkarzinomRisikofaktoren
Epitheliale maligne Tumoren:
  • Plattenepithelkarzinom: ca. 75 %.

  • Mukoepidermoidkarzinom.

  • Adenokarzinom (ca. 20 %):

    • vom Rektumtyp,

    • in anorektalen Fisteln,

    • undifferenziertes Karzinom.

Nichtepitheliale maligne Tumoren, z. B. Leiomyosarkom.
Malignes Melanom.
Kleinzellige (anaplastische) Karzinome.
Nicht klassifizierbare maligne Tumoren.
TNM-Klassifikation
Tab. 17.56AnalkarzinomKlassifikation.AnalkarzinomTNM-Klassifikation
UICC-Stadieneinteilung
Bei zunehmender Ausbreitung werden der M. sphincter ani internus und externus, Vagina, Urethra, Prostata, Blase und Samenbläschen befallen. Bei ⅓ der Pat. lässt sich bei Diagnosestellung eine LK-Metastasierung nachweisen. Bei tiefem Sitz ist eher die inguinale LK-Region betroffen, bei höherem Sitz eher die perirektalen bzw. iliakalen LK. Hämatogene Metastasen finden sich selten und bedingen einen palliativen Therapieansatz. Fernmetastasen finden sich v. a. in Leber und Lunge.

Klinik

Die häufigsten Symptome beim Analkarzinom sind:
  • peranale Blutungen (v. a. bei der Defäkation),

  • Schmerzen in der Anorektalregion,

  • Pruritus,

  • Fremdkörpergefühl,

  • Obstipation als Spätsymptom.

Diagnostik

Histopathologische Diagnostik
Tumoren des Analrands gehören zu den Tumoren der Haut und werden wie diese behandelt. AnalkarzinomDiagnostik
Der eigentliche Analkanal wird nach oben durch den M. sphincter ani internus begrenzt (im Bereich der Puborektalisschlinge durch die Linea dentata), nach unten durch die Linea anocutanea. In der oberen kolorektalen Zone findet sich Rektumschleimhaut, kaudal anschließend die Transitorialzone mit einem dem Urothel ähnlichen Übergangsepithel bis zur Linea dentata. Nach kaudal folgt die mit Anoderm (Plattenepithel ohne Hautanhangsgewebe) ausgekleidete Plattenepithelzone.
Daraus ergibt sich die weitere Einteilung: Wenn der Tumor das distale Rektum und den Analkanal infiltriert, wird bei einem Plattenepithelkarzinom ein Analkarzinom diagnostiziert. Bei einer drüsigen Differenzierung, einem undifferenzierten Karzinom oder einem malignen endokrinen Tumor wird der Tumor als Rektumtumor klassifiziert.
Ausbreitungsdiagnostik
Grundlage der Ausbreitungsdiagnostik ist die klinische Untersuchung mit Inspektion und digitaler Untersuchung, ergänzt durch Laborbestimmungen, Bildgebung und invasive Maßnahmen (Tab. 17.58).

Operative Therapie

StandardtherapieAnalkarzinomTherapieAnalkarzinomchirurgische Therapie war früher die radikale OP, ggf. mit Rektumexstirpation und Anlage eines dauerhaften Kolostomas. Ausgenommen eines T1-Karzinoms ist dieses mutilierende Vorgehen nunmehr durch die RCT ersetzt, durch die unter Wahrung der Heilungsrate eine Kolostomie oft vermieden werden kann.

Bei lokal fortgeschrittenen Tumoren ist die RCT mit Mitomycin und kontinuierlicher Gabe von Fluorouracil der alleinigen Strahlentherapie überlegen. Der Hauptvorteil liegt nicht in der Verlängerung der Überlebenszeit, sondern in der Verbesserung der Rate an Rektumexstirpationen und der Verlängerung des kolostomiefreien Intervalls.
Lediglich bei kleinen umschriebenen Tumoren des Analkanals im Stadium T1 N0 M0 (bevorzugt bei Sitz unterhalb der Linea dentata) ist eine Resektion des Tumors unter Einhaltung eines Sicherheitsabstands mit Erhalt der Kontinenzfunktion technisch möglich. Allerdings wird über Lokalrezidivraten bis zu 50 % berichtet.
Bei mikroinvasiven Karzinomen kann ggf. eine Lokalexzision ausreichend sein. In allen Fällen ist eine engmaschige Nachkontrolle erforderlich, um ein eventuelles Rezidiv frühzeitig zu erkennen und sekundär kurativ mit RCT zu behandeln.
Vor den kurativen Therapiemaßnahmen sollte eine Fernmetastasierung durch bildgebende Verfahren ausgeschlossen sein. Vergrößerte iliakale LK können auch unspezifisch vergrößert sein und sollten histologisch abgeklärt werden.
Eine wichtige OP in der palliativen Situation sind Anlagen eines doppelläufigen Stomas bei Stenosen oder Inkontinenz.

Radiochemotherapie

WenngleichAnalkarzinomRadiochemotherapie randomisierte Studien zum Vergleich der radikalen OP mit der RCT fehlen, kann aus der Nebeneinanderstellung der Studien geschlossen werden, dass die RCT bei Analkarzinom sowohl in Bezug auf alle Parameter der Tumorkontrolle wie auch in Bezug auf die Lebensqualität die überlegene Therapieoption ist.
Dabei ergibt die Kombination aus 5-FU und Mitomycin C zusammen mit der Strahlentherapie die besten Ergebnisse bei T3/4-Tumoren. Die Strahlentherapie beinhaltet die Anal- und Perianalregion, distales Rektum, perirektale präsakrale, interne iliakale und inguinale LK. Die tägliche Strahlendosis beträgt 1,8 Gy bei einer Therapiedauer von 5 Wochen. Je nach Schema wird in den Wochen 1 bzw. 1 und 5 simultan die Chemotherapie verabreicht (Tab. 17.59).
Eine Sonderstellung nehmen die seltenen Adenokarzinome des Rektums ein. Hier reicht die alleinige RCT für eine Tumorkontrolle nicht aus, sondern sie muss als präoperative Therapie von einer Rektumexstirpation gefolgt werden. In dieser Sequenz kann bei rund 50 % der Pat. ein 5-Jahres-krankheitsfreies Überleben erreicht werden.
Akute NW der Strahlentherapie sind mäßige Leukopenien und Thrombozytopenien. Unter der Therapie mit Mitomycin und 5-FU kann es im Fall eines DPD-Mangels (17.7.9) zu einem frühzeitigen Abfall von Leukozyten mit therapieresistenten Durchfällen und der Ausbildung eines septischen Krankheitsbilds mit hoher Letalität kommen. Die nichthämatologischen NW betreffen v. a. Durchfälle, Proktitiden, Strahlenzystitiden und Hautschäden.
  • Nach der kombinierten RCT bleibt bei der Reevaluation nach 6–8 Wo. bei ca. 20 % ein makroskopisch erkennbarer Resttumor stehen. Dann gilt als unklar, ob sich noch ein maligner Tumoranteil in dem verbliebenen Gewebe nachweisen lässt. Biopsien in dieser Situation sind mit einer relativ hohen Rate an falsch negativen Ergebnissen verbunden. Eine positive Biopsie zieht (ggf. nach Optimierung der Strahlendosis durch Gabe eines lokalen Boosts von 15–20 Gy und Re-Biopsie) i. d. R. eine abdominoperinale Rektumexstirpation nach sich, sofern eine R0-Resektion möglich erscheint. Sonst muss eine palliative Kolostomie durchgeführt werden.

  • Bei Resttumor (in Narkoseuntersuchung oder Bildgebung) und negativer Biopsie (mind. 5 Stanzbiopsien von 3 cm Länge) ist eine abwartende Haltung mit Kontrolle nach 4–6 Wo. erlaubt. Bei Größenprogression muss umgehend eine Biopsie veranlasst werden.

Im Fall eines lokoregionäres Rezidivs wird eine Rektumexstirpation mit kurativem Ansatz erforderlich. Wurde inital eine Bestrahlungsdosis < 50 Gy durchgeführt, kann eine RCT mit der noch möglichen Strahlenrestdosis versucht werden. Verbleibt danach ein Restbefund mit positiver Biopsie, ist eine Rektumexstirpation unumgänglich.

Palliative Chemotherapie

Bei syn- oder metachroner Metastasierung AnalkarzinomChemotherapieist eine palliative Chemotherapie (Tab. 17.60) indiziert. Therapieziele sind in erster Linie eine Symptomlinderung und die Vermeidung einer Kolostomie.
Auch alternative Schemata wie die wöchentliche 24-h-Infusion von Hochdosis-5-FU/FA und 2-wöchentlichem Cisplatin können erwogen werden.
Andere Substanzen, z. B. Capecitabin oder Docetaxel, sind nicht geprüft. Ihr Einsatz entspricht allenfalls einem Analogieschluss aus der Behandlung anderer Tumorentitäten mit Plattenepithelkarzinomhistologie.
In der palliativen Situation besteht bei gleichzeitigem Auftreten eines Lokalrezidivs und einer Fernmetastasierung keine Indikation zu einem resezierenden Verfahren.
Bei einer ausgedehnten lokalisierten Erkrankung (Bulky Disease) kann zur lokalen Kontrolle eine simultane RCT mit 5-FU/Cisplatin erwogen werden.

Strukturierte Nachsorge

Bei primärer RadiochemotherapieAnalkarzinomNachsorge ist eine Nachkontrolle dringend erforderlich, da eine kurative Chance durch eine definitive Chirurgie bei einem Lokalrezidiv zur Verfügung steht (Tab. 17.61).

Prognose

Die entscheidenden prognostischen Faktoren des Analkarzinoms sind: AnalkarzinomPrognose
  • Tumorgröße,

  • LK-Befall,

  • Tiefeninfiltration des Tumors bei den Stadien T2/3,

  • Infiltration von Nachbarorganen,

  • Grading, v. a. bei schlecht differenzierten Tumoren,

  • Vorliegen einer HIV-Infektion.

Die Gesamtüberlebensrate beträgt derzeit unter optimierter Therapie ca. 75 % nach 5 Jahren. Dabei kann ca. 70 % der Pat. eine Stomaanlage erspart werden.

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