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B978-3-437-21214-7.00015-8

10.1016/B978-3-437-21214-7.00015-8

978-3-437-21214-7

Abb. 15.1

[L157]

Therapiealgorithmus im Stadium Limited Disease

Abb. 15.2

[L157]

Therapiealgorithmus im Stadium T3 N1 M0 (UICC 7. Aufl.: IIIA), kein Pancoast-Tumor

Abb. 15.3

[L157]

Therapiealgorithmus in den Stadien T1–3 N2 M0 (UICC 7. Aufl.: IIIA)

Abb. 15.4

[L157]

Therapiealgorithmus in den Stadien T4 N0–3 M0 und T1–4 N3 M0 ohne malignen Pleuraerguss (UICC 7. Aufl.: IIIB ohne Pleuraerguss)

Abb. 15.5

[L157]

Therapiealgorithmus bei Nicht-Plattenepithelkarzinom Stadium IV

Abb. 15.6

[L157]

Therapiealgorithmus bei Plattenepithelkarzinom Stadium IV

TNM-Klassifikation der Lungenkarzinome (7. Aufl., seit 2010) SCLCTNM-Klassifikation

Tab. 15.1
Stadium Befunde
T – Primärtumor
T1 Tumordurchmesser ≤ 3 cm umgeben von Lunge oder Pleura visceralis ohne Invasion des Hauptbronchus:
  • T1a: Tumordurchmesser ≤ 2 cm.

  • T1b: Tumordurchmesser > 2 cm.

T2 Tumordurchmesser > 3 cm, aber ≤ 7 cm, oder eine der folgenden Eigenschaften: Invasion des Hauptbronchus ≥ 2 cm distal der Karina, Invasion der viszeralen Pleura, partielle Atelektase oder obstruktive Pneumonitis:
  • T2a: Tumordurchmesser ≤ 5 cm.

  • T2b: Tumordurchmesser > 5 cm.

T3 Tumordurchmesser > 7 cm oder eine der folgenden Eigenschaften: Invasion von Brustwand, Zwerchfell, N. phrenicus, mediastinaler Pleura, Perikard, Infiltration des Hauptbronchus < 2 cm distal der Karina (ohne Befall der Karina), Totalatelektase einer Lunge oder separate Tumorknoten im gleichen Lappen.
T4 Tumor jeder Größe mit Invasion von Mediastinum, Herz, großen Gefäßen, N. laryngeus recurrens, Trachea, Ösophagus, Wirbelkörper, Karina; Tumormetastase in einem anderen ipsilateralen Lungenlappen.
N – regionäre Lymphknoten
N1 Intrapulmonale (gleicher Lungenlappen), peribronchiale, ipsilaterale oder hiläre LK befallen.
N2 Ipsilaterale mediastinale oder subkarinale LK befallen.
N3 Kontralaterale mediastinale, kontralaterale hiläre, ipsi- oder kontralaterale Skalenus- und supraklavikuläre LK befallen.
M – Fernmetastasen
M0 Nicht nachweisbar.
M1 Fernmetastasen:
  • M1a: separate Tumorknoten in kontralateraler Lunge, pleurale Tumorknoten, maligner Pleura- oder Perikarderguss.

  • M1b: Fernmetastasen.

Alternative Möglichkeiten der Chemotherapie beim SCLC

Tab. 15.2
Zytostatika Dosierung Applikation Zeitpunkt
Cisplatin, Etoposid (PE)
Cisplatin 60–100 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tag 1
Etoposid 100–140 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tage 1–3
Wiederholung an den Tagen 22–29; 4–6 Zyklen insgesamt.
Carboplatin, Etoposid (CbE)
Carboplatin AUC 5–6 i. v. über 1 h Tag 1
Etoposid 100–140 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tage 1–3
Wiederholung an Tag 22; 4–6 Zyklen insgesamt.
Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin (ACO II)
Adriamycin 60 mg/m2 KOF i. v. als Kurzinfusion Tag 1
Cyclophosphamid 750 mg/m2 KOF i. v. als Kurzinfusion Tage 1, 2
Vincristin 1,5 mg1 i. v. als Bolus Tage 1, 8, 15
Wiederholung an Tag 22.
Topotecan intravenös
Topotecan 1,5 mg/m2 KOF i. v. über 30 min Tage 1–5
Wiederholung an Tag 22.
Topotecan oral
Topotecan 2,3 mg/m2 KOF Oral Tage 1–5
Wiederholung an Tag 22.

1

Bei Patienten in einem Alter > 65 Jahren max. 1 mg!

Stadieneinteilung gemäß UICC (7. Aufl. der TNM-Klassifikation, seit 2010) NSCLCUICC-Stadieneinteilung

Tab. 15.3
Stadium Primärtumor Lymphknoten Metastasen
IA T1a–T1b N0 M0
IB T2a N0 M0
IIA T1a–T2a N1 M0
T2b N0 M0
IIB T2b N1 M0
T3 N0 M0
IIIA T3 N1 M0
T1a–3 N2 M0
T4 N0–1 M0
IIIB T1a–4 N3 M0
T4 N2 M0
IV Jedes T Jedes N M1a oder M1b

Alternative Möglichkeiten der adjuvanten Chemotherapie beim NSCLC

Tab. 15.4
Zytostatika Dosierung Applikation Zeitpunkt
Cisplatin, Vinorelbin
Cisplatin 50 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tage 1, 8
Vinorelbin 25 mg/m2 KOF i. v. über 15 min Tage 1, 8, 15, 22
Wiederholung an Tag 28, 4 Zyklen.
Cisplatin, Vinorelbin
Cisplatin 100 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tag 1
Vinorelbin 30 mg/m2 KOF i. v. über 15 min Tage 1, 8, 15
Wiederholung an Tag 28, 4 Zyklen.

Alternative Möglichkeiten der präoperativen Chemotherapie beim NSCLC

Tab. 15.5
Zytostatika Dosierung Applikation Zeitpunkt
Cisplatin, Etoposid
Cisplatin 60 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tage 1, 7
Etoposid 150 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tage 1–3
Wiederholung an Tag 22, 3 Zyklen.
Cisplatin, Docetaxel
Cisplatin 80–100 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tag 1
Docetaxel 85 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tag 1
Wiederholung an Tag 22, 3 Zyklen.

Alternative Möglichkeiten der palliativen medikamentösen Therapie beim NSCLC

Tab. 15.6
Zytostatika Dosierung Applikation Zeitpunkt
Carboplatin, Paclitaxel
Carboplatin AUC 6 i. v. über 1 h Tag 1
Paclitaxel 225 mg/m2 KOF i. v. über 3 h Tag 1
Wiederholung an Tag 22.
Cisplatin, Gemcitabin
Cisplatin 75–100 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tag 1
Gemcitabin 1.000–1.250 mg/m2 KOF i. v. über 30 min Tage 1, 8
Wiederholung an Tag 22.
Cisplatin, Docetaxel
Cisplatin 75 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tag 1
Docetaxel 75 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tag 1
Wiederholung an Tag 22.
Cisplatin, Vinorelbin
Cisplatin 100 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tag 1
Vinorelbin 30 mg/m2 KOF i. v. über 15 min Tage 1, 8, 15
Wiederholung an Tag 29.
Cisplatin, Pemetrexed (nur bei Nicht-Plattenepithelkarzinomen)
Cisplatin 75 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tag 1
Pemetrexed 500 mg/m2 KOF i. v. über 15 min Tag 1
Supplementierung mit Vitamin B12 (1.000 µg i. m. 1 Wo. vor der Therapie, danach alle 9 Wo.) und Folsäure (350–1.000 µg p. o., beginnend 1 Wo. vor der Chemotherapie bis 3 Wo. nach deren Abschluss).
Wiederholung an Tag 22.
Carboplatin, Paclitaxel wöchentlich (Pat. ≥ 70 J.) [Quoix et al. 2011]
Carboplatin AUC 6 i. v. über 1 h Tag 1
Paclitaxel 90 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tag 1, 8, 15
Wiederholung Tag 29.
Carboplatin, nab-Paclitaxel wöchentlich
Carboplatin AUC 6 i. v. über 1 h Tag 1
Nab-Paclitaxel 100 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tag 1, 8, 15
Wiederholung Tag 22.
Cisplatin, Gemcitabin, Bevacizumab
Cisplatin 80 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tag 1
Gemcitabin 1.250 mg/m2 KOF i. v. über 30 min Tage 1, 8
Bevacizumab 7,5 oder 15 mg/kg KG i. v. über 2 h Alle 3 Wo. bis Progress
Wiederholung an Tag 22.
Carboplatin, Paclitaxel, Bevacizumab
Carboplatin AUC 6 i. v. über 1 h Tag 1
Paclitaxel 200 mg/m2 KOF i. v. über 3 h Tag 1
Bevacizumab 15 mg/kg KG i. v. über 2 h Alle 3 Wo. bis Progress
Wiederholung an Tag 22.
Cisplatin, Gemcitabin, Necitumumab [Thatcher et al. 2015]
Cisplatin 75 mg/m2 KOF i. v. über 2 h Tag 1
Gemcitabin 1250 mg/m2 KOF i. v. über 30 min Tag 1, 8
Necitumumab 800 mg i. v. über mind. 50 min Alle 3 Wo. bis Progress
Wiederholung an Tag 22.
Carboplatin, Gemcitabin
Carboplatin AUC 6 i. v. über 1 h Tag 1
Gemcitabin 1.000 mg/m2 KOF i. v. über 30 min Tage 1, 8
Wiederholung an Tag 22.
Pembrolizumab [Herbst et al. 2015]
Pembrolizumab 2 mg/kg KG i. v. über mind. 30 min Tag 1
Wiederholung an Tag 22.
Nivolumab [Borghaei et al. 2015, Brahmer et al. 2015]
Nivolumab 3 mg/kg KG i. v. über 60 min Tag 1
Wiederholung an Tag 15.
Docetaxel + Nintedanib [Reck et al. 2014]
Docetaxel 75 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tag 1
Nintedanib 2 × 200 mg p. o. Tage 2–21, alle 3 Wo. bis Progress
Wiederholung an Tag 22.
Docetaxel + Ramucirumab [Garon et al. 2014]
Docetaxel 75 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tag 1
Ramucirumab 10 mg/kg KG i. v. über 1 h Tag 1, alle 3 Wo. bis Progress
Wiederholung an Tag 22.
Docetaxel-Monotherapie
Docetaxel 75 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tag 1
Wiederholung an Tag 22.
Pemetrexed-Monotherapie
Pemetrexed 500 mg/m2 KOF i. v. über 15 min Tag 1
Supplementierung mit Vitamin B12 (1.000 µg i. m. 1 Wo. vor der Therapie, danach alle 9 Wo.) und Folsäure (350–1.000 µg p. o., beginnend 1 Wo. vor der Chemotherapie bis 3 Wo. nach deren Abschluss).
Wiederholung an Tag 22.
Erlotinib-Monotherapie (bei aktivierender Mutation des EGFR) oder ≥ Second-Line
Erlotinib 150 mg p. o. Täglich
Erlotinib + Bevacizumab (bei aktivierender Mutation des EGFR) [Seto et al. 2014]
Erlotinib 150 mg p. o. Täglich
Bevacizumab 15 mg/kg KG i. v. über 2 h Alle 3 Wo.
Gefitinib-Monotherapie (bei aktivierender Mutation des EGFR)
Gefitinib 250 mg p. o. Täglich
Afatinib-Monotherapie (bei aktivierender Mutation des EGFR)
Afatinib 40 mg p. o. Täglich
Osimertinib-Monotherapie (bei T790M-Mutation des EGFR)
Osimertinib 1 × 80 mg p. o. Täglich
Crizotinib-Monotherapie (bei Nachweis einer EML-4/ALK-Translokation oder Ros-1-Mutation)
Crizotinib 2 × 250 mg p. o. Täglich
Ceritinib-Monotherapie (bei Nachweis einer EML-4/ALK-Translokation und Progress unter Crizotinib)
Ceritinib 1 × 750 mg p. o. Täglich

Medianes Überleben und 5-Jahres-Überleben

[Goldstraw et al. 2007]

Tab. 15.7
UICC-Stadium Medianes Überleben 5-Jahres-Überleben
IA 60 Mon. 50 %
IB 43 Mon. 43 %
IIA 34 Mon. 36 %
IIB 18 Mon. 25 %
IIIA 14 Mon. 19 %
IIIB 10 Mon. 7 %
IV 6 Mon. 2 %

Klassifikation der epithelialen ThymustumorenEpitheliale ThymustumorenKlassifikation

Tab. 15.8
Klassifikation nach Levine und Rosai1 Klassifikation nach Marino und Müller-Hermelink2 Klassifikation nach WHO3
Gutartige, allseits kapselbegrenzte Thymome Medullärer Typ Typ A
Gemischter Typ Typ AB
Maligne Thymome, Typ 1 Überwiegend kortikaler Typ Typ B1
Kortikaler Typ Typ B2
Gut differenziertes Karzinom Typ B3
Maligne Thymome, Typ 2 Thymisches Karzinom Thymisches Karzinom (Typ-C-Thymom)

1

[Levine und Rosai 1978]

2

[Marino und Müller-Hermelink 1985]

3

[Rosai 1999]

Einteilung nach Masaoka [Masaoka et al. 1981] Epitheliale ThymustumorenStadieneinteilung

Tab. 15.9
Stadium Befunde
I Makroskopisch komplett kapselbegrenzter Tumor, mikroskopisch keine Kapselinfiltration.
II Makroskopisch nachweisbare Tumorinvasion in das parathymische (mediastinale) Fettgewebe oder in die mediastinale Pleura oder mikroskopisch nachweisbare Kapselinfiltration.
III Makroskopisch nachweisbare Infiltration angrenzender Organe, z. B. Perikard, Lunge, große Gefäße.
IVa Pleurale und/oder perikardiale Tumordissemination.
IVb Lymphogene und/oder hämatogene Tumorausbreitung.

TNM-Klassifikation der Thymome, Thymuskarzinome und ThymuskarzinoideThymuskarzinoideTNM-KlassifikationThymustumorenTNM-KlassifikationThymomeTNM-Klassifikation

Tab. 15.10
Stadium Befunde
T – Primärtumor
T1 Makroskopisch komplett kapselbegrenzter Tumor, mikroskopisch keine Kapselinfiltration.
T2 Makroskopisch Adhäsionen oder Invasionen in das parathymische Fettgewebe/die mediastinale Pleura, mikroskopisch Kapselinfiltration.
T3 Infiltration mediastinaler Organe: Perikard, Lunge, große mediastinale Gefäße.
T4 Pleurale und/oder perikardiale Dissemination.
N – regionäre Lymphknoten
N0 Keine LK-Metastasen.
N1 LK-Metastasen im anterioren Mediastinum.
N2 Intrathorakale LK-Metastasen, ausgenommen die LK des anterioren Mediastinums.
N3 Extrathorakale LK-Metastasen.
M – Fernmetastasen
M0 Keine hämatogenen Metastasen.
M1 Hämatogene Metastasen.

Stadieneinteilung gemäß UICC (7. Aufl. der TNM-Klassifikation, seit 2010) ThymuskarzinoideUICC-StadieneinteilungThymustumorenUICC-StadieneinteilungThymomeUICC-Stadieneinteilung

Tab. 15.11
Stadium Primärtumor Lymphknoten Metastasen
I T1 N0 M0
II T2 N0 M0
III T3 N0 M0
IVA T4 N0 M0
IVB T1–4 N0–3 M1

Alternative Möglichkeiten der Chemotherapie bei Thymomen

Tab. 15.12
Zytostatika Dosierung Applikation Zeitpunkt
Cisplatin, Adriamycin, Cyclophosphamid (PAC)
Cisplatin 50 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tag 1
Adriamycin 50 mg/m2 KOF i. v. als Bolus Tag 1
Cyclophosphamid 500 mg/m2 KOF i. v. als Bolus Tag 1
Wiederholung an Tag 22, bei Ansprechen 4 Zyklen, gefolgt von einer Radiotherapie.
Adriamycin, Cisplatin, Vincristin, Cyclophosphamid (ADOC)
Adriamycin 40 mg/m2 KOF i. v. als Bolus Tag 1
Cisplatin 50 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tag 1
Vincristin 0,6 mg/m2 KOF i. v. als Bolus Tag 2
Cyclophosphamid 700 mg/m2 KOF i. v. als Bolus Tag 4
Wiederholung an Tag 22, nach 3–6 Zyklen Radiotherapie.
Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon (CHOP)
Cyclophosphamid 750 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tag 1
Doxorubicin 50 mg/m2 KOF i. v. über 30 min Tag 1
Vincristin 1,4 mg/m2 KOF (max. 2 mg) i. v. als Bolus Tag 1
Prednisolon 100 mg/m2 KOF p. o. Tage 1–5
Wiederholung an Tag 22.
Cisplatin, Etoposid
Cisplatin 80 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tag 1
Etoposid 120 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tage 1–3
Wiederholung an Tag 22.
Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin, Prednisolon (COPP)
Cyclophosphamid 650 mg/m2 KOF i. v. als Bolus Tage 1, 8
Vincristin 1,4 mg/m2 KOF (max. 2 mg) i. v. als Bolus Tage 1, 8
Procarbazin 100 mg/m2 KOF p. o. Tage 1–14
Prednisolon 40 mg/m2 KOF p. o. Tage 1–14
Wiederholung an Tag 29.
Prednisolon-Monotherapie
Prednisolon 1 × 40 mg/m2 KOF p. o.

TNM-Klassifikation des PleuramesotheliomsPleuramesotheliomTNM-Klassifikation

Tab. 15.13
Stadium Befunde
T – Primärtumor
T1a Tumorbefall der ipsilateralen parietalen Pleura unter Einbeziehung der mediastinalen und diaphragmalen Pleura; Pleura visceralis tumorfrei.
T1b Tumorbefall der ipsilateralen parietalen Pleura unter Einbeziehung der mediastinalen und diaphragmalen Pleura sowie fokaler Befall der viszeralen Pleura.
T2 Tumorbefall der ipsilateralen Pleura mit Einbeziehung der mediastinalen, diaphragmalen und viszeralen Pleura sowie Vorliegen mindestens eines der folgenden Merkmale:
  • Befall des muskulären Diaphragmas,

  • diffuser Befall der Pleura visceralis einschließlich der Fissuren oder Ausbreitung des Tumors von der Pleura visceralis aus in das angrenzende Lungenparenchym.

T – Primärtumor
T3 Lokal fortgeschrittener potenziell resektabler Tumor mit Infiltration aller Schichten der ipsilateralen Pleura und mindestens einem der folgenden Kriterien:
  • Befall der endothorakalen Faszie,

  • Ausbreitung in das mediastinale Fett,

  • solitärer resektabler Befall des Weichteilgewebes der Thoraxwand.

T4 Lokal fortgeschrittener, nicht resektabler Tumor. Tumorbefall der gesamten ipsilateralen Pleura sowie Vorliegen mindestens eines der folgenden Merkmale:
  • diffuse oder multifokale Infiltration der Brustwand mit oder ohne lokale Destruktion der Rippen,

  • transdiaphragmaler Tumoreinbruch in das Peritoneum,

  • Tumoreinbruch in die kontralaterale Pleura,

  • Tumoreinbruch in eine oder mehrere mediastinale Strukturen,

  • Tumoreinbruch in die Wirbelsäule,

  • Tumoreinbruch in den Herzbeutel mit oder ohne Perikarderguss oder Tumorbefall des Myokards.

N – regionäre Lymphknoten
NX Regionale LK können nicht beurteilt werden.
N0 Keine regionären LK-Metastasen.
N1 Metastase(n) in ipsilateralen peribronchialen und/oder ipsilateralen Hilus-LK einschließlich eines Befalls durch direkte Ausbreitung des Primärtumors.
N2 Metastasen in ipsilateralen mediastinalen und/oder subkarinalen LK.
N3 Metastasen in kontralateralen mediastinalen, kontralateralen Hilus-, ipsi- oder kontralateralen Skalenus- oder supraklavikulären LK.
M – Fernmetastasen
MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden.
M0 Keine Fernmetastasen.
M1 Fernmetastasen.

Stadieneinteilung gemäß UICC (7. Aufl. der TNM-Klassifikation, seit 2010)

Tab. 15.14
Stadium Primärtumor Lymphknoten Metastasen
I T1 N0 M0
II T2 N0 M0
III T3 N0–3 M0
T1–4 N1–2 M0
IV T4 N0–3 M0
T1–4 N3 M0
T1–4 N0–3 M1

Alternative Möglichkeiten der Chemotherapie beim PleuramesotheliomPleuramesotheliomTherapieschemata

Tab. 15.15
Zytostatika Dosierung Applikation Zeitpunkt
Cisplatin, Pemetrexed, Bevacizumab [Zalcman et al. 2016]
Cisplatin 75 mg/m2 KOF i. v. über 2 h Tag 1
Pemetrexed 500 mg/m2 KOF i. v. über 10 min Tag 1
Bevacizumab 15 mg/kg KG i. v. über 2 h Alle 3 Wo. bis Progress
Wiederholung an Tag 22.
Supplementierung von Folsäure: 350–1.000 µg/d p. o., beginnend 1 Wo. vor der 1. Chemotherapie.
Supplementierung von Vitamin B12: 1.000 µg i. m., beginnend 1 Wo. vor der 1. Chemotherapie, danach 1 × alle 9 Wo.
Cisplatin, Pemetrexed
Cisplatin 75 mg/m2 KOF i. v. über 2 h Tag 1
Pemetrexed 500 mg/m2 KOF i. v. über 10 min Tag 1
Wiederholung an Tag 22.
Supplementierung von Folsäure: 350–1.000 µg/d p. o., beginnend 1 Wo. vor der 1. Chemotherapie.
Supplementierung von Vitamin B12: 1.000 µg i. m., beginnend 1 Wo. vor der 1. Chemotherapie, danach 1 × alle 9 Wo.
Cisplatin, Gemcitabin
Cisplatin 100 mg/m2 KOF i. v. über 2 h Tag 1
Gemcitabin 1.000 mg/m2 KOF i. v. über 30 min Tage 1, 8, 15
Wiederholung an Tag 28.
Carboplatin, Pemetrexed
Carboplatin AUC 5 i. v. über 1 h Tag 1
Pemetrexed 500 mg/m2 KOF i. v. über 10 min Tag 1
Wiederholung an Tag 22.
Supplementierung von Folsäure: 350–1.000 µg/d p. o., beginnend 1 Wo. vor der 1. Chemotherapie.
Supplementierung von Vitamin B12: 1.000 µg i. m., beginnend 1 Wo. vor der 1. Chemotherapie, danach 1 × alle 9 Wo.

Malignome des Respirationstrakts

Alexander Schmittel

  • 15.1

    Kleinzellige Lungenkarzinome (SCLC)536

    • 15.1.1

      Epidemiologie536

    • 15.1.2

      Risikofaktoren536

    • 15.1.3

      Prävention und Früherkennung536

    • 15.1.4

      Lokalisation und Metastasierungswege536

    • 15.1.5

      Histologie536

    • 15.1.6

      Stadieneinteilung537

    • 15.1.7

      Primärdiagnostik538

    • 15.1.8

      Chirurgische Therapie539

    • 15.1.9

      Strahlentherapie539

    • 15.1.10

      Chemotherapie540

    • 15.1.11

      Therapieschemata542

    • 15.1.12

      Prognose542

    • 15.1.13

      Nachsorge543

    • 15.1.14

      Sonderfall: extrapulmonale kleinzellige Karzinome mit neuroendokriner Differenzierung544

  • 15.2

    Nichtkleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC)544

    • 15.2.1

      Epidemiologie544

    • 15.2.2

      Risikofaktoren545

    • 15.2.3

      Prävention und Früherkennung545

    • 15.2.4

      Lokalisation und Metastasierungswege545

    • 15.2.5

      Histologie545

    • 15.2.6

      Treibermutationen546

    • 15.2.7

      Stadieneinteilung547

    • 15.2.8

      Primärdiagnostik548

    • 15.2.9

      Chirurgische Therapie549

    • 15.2.10

      Strahlentherapie550

    • 15.2.11

      Adjuvante Chemotherapie551

    • 15.2.12

      Präoperative Chemotherapie552

    • 15.2.13

      Palliative medikamentöse Therapie bei Nachweis einer Treibermutation552

    • 15.2.14

      Palliative medikamentöse Therapie bei fehlendem Nachweis einer Treibermutation (Wildtyp)554

    • 15.2.15

      Therapiealgorithmen560

    • 15.2.16

      Therapieschemata561

    • 15.2.17

      Prognose566

    • 15.2.18

      Nachsorge566

  • 15.3

    Tumoren des Mediastinums567

    • 15.3.1

      Differenzialdiagnostik567

    • 15.3.2

      Epitheliale Thymustumoren567

  • 15.4

    Pleuramesotheliom573

    • 15.4.1

      Epidemiologie573

    • 15.4.2

      Risikofaktoren573

    • 15.4.3

      Histologie573

    • 15.4.4

      Stadieneinteilung573

    • 15.4.5

      Diagnostik575

    • 15.4.6

      Chirurgische Therapie575

    • 15.4.7

      Strahlentherapie576

    • 15.4.8

      Chemotherapie576

    • 15.4.9

      Therapieschemata577

    • 15.4.10

      Prognose578

Kleinzellige Lungenkarzinome (SCLC)

Epidemiologie

  • 15–25 % der Lungenkarzinome sind kleinzellig.SCLCLungenkarzinomkleinzelliges siehe SCLCLungenkarzinomnichtkleinzelliges siehe NSCLC

  • In Deutschland ca. 10.000 Neuerkrankungen/Jahr.

  • Erkrankungsgipfel: 55.–65. Lj., 35–40 % der Pat. sind älter als 70 Jahre.

  • Verhältnis Männer : Frauen: ca. 5 : 1.

  • In den letzten Jahren Zunahme der Inzidenz bei Frauen.

Risikofaktoren

  • Rauchen: Risikozunahme SCLCRisikofaktorenmit der Anzahl der Pack Years (1 Pack Year ist definiert als das tägliche Rauchen einer Schachtel Zigaretten über 1 Jahr. Entsprechend ergeben 2 Schachteln pro Tag, über 25 J. geraucht, 50 Pack Years).

  • Passivrauchen.

  • Weitere Karzinogene: Asbest, Radon, aromatische Kohlenwasserstoffe, Chrom, Nickel, Beryllium und Arsen (z. T. synergistische Wirkung mit dem Pack yearsRauchen).

Prävention und Früherkennung

  • Primäre Prävention: Einstellen des Rauchens. Dadurch langsame Risikoreduktion, ohne dass Risikowerte von Nichtrauchern erreicht werden können.

  • Früherkennung: Die Low-Dose-CT kann bei Risikokonstellation zu einer Früherkennung führen, allerdings mit einer hohen Rate an falsch positiven Befunden. Kein gesicherter Nutzen von Rö-Thorax und/oder Sputumzytologie.

Lokalisation und Metastasierungswege

Lokalisation
  • Primärtumor intrapulmonal,

  • selten primär extrapulmonale kleinzellig-neuroendokrine Karzinome, z. B. in Ösophagus, Harnblase, Prostata, Ovar und Cervix uteri (15.1.14).

Metastasierungswege
  • Lymphogen in folgende LK-Stationen:

    • intrapulmonal,

    • peribronchial,

    • hilär,

    • mediastinal,

    • supraklavikulär.

  • Hämatogen: ZNS, Skelett, Leber, Nebennieren.

Histologie

  • Kleinzelliges Karzinom,

  • kombinierter Typ mit Anteilen eines Adeno- oder Plattenepithelkarzinoms.

Stadieneinteilung

TNM-Klassifikation
Tab. 15.1. SCLCStadien
Marburg-Klassifikation
Very Limited Disease (VLD)
  • Entsprechend T1–2 N0–1, SCLCMarburg-Klassifikation

  • Primärtumor von Lunge oder viszeraler Pleura umgeben und max. partielle Atelektase,

  • kleiner Erguss ohne maligne Zellen,

  • LK-Befall max. ipsilateral hilär.

Limited Disease (LD)
  • Mit Infiltration von Thoraxwand, mediastinaler Pleura oder Diaphragma.

  • LK-Befall ipsi- oder kontralateral mediastinal sowie kontralateral hilär.

Extensive Disease I (ED I)
  • Befall wie bei LD

  • und/oder Befall kontralateraler supraklavikulärer LK

  • und/oder maligner Pleura-/Perikarderguss (zytologisch nachgewiesen)

  • und/oder Rekurrens- oder Phrenikusparese

  • und/oder Vena-cava-superior-Syndrom

  • und/oder Infiltration des Tumors in große mediastinale Gefäße, Herz, Wirbelsäule oder Ösophagus.

Extensive Disease IIa (ED IIa)
Hämatogene Fernmetastasen in einem Organ, inklusive kontralateraler Lunge.
Extensive Disease IIb (ED IIb)
Mehr als ein Organ durch hämatogene Metastasen befallen, besonders Leber, Skelett, Nebennieren, Gehirn.
Unterteilung nach VALG
VALG (Veterans Administration Cancer Study Group): nach dem Strahlenfeld: SCLCUnterteilung nach VALG
  • LD (VALG): Erkrankung auf einen Hemithorax beschränkt, supraklavikuläre LK meist eingeschlossen, meist Pleuraerguss.

  • ED (VALG): jede Ausbreitung über LD (VALG) hinaus.

Primärdiagnostik

Anamnese
  • Husten, SCLCDiagnostik

  • Hämoptoe,

  • Dyspnoe,

  • Thoraxschmerz,

  • Heiserkeit,

  • Dysphagie,

  • Skelettschmerzen,

  • Gewichtsverlust,

  • Infektanfälligkeit.

Körperliche Untersuchung
  • Inspektion: Blässe, Zyanose, Tachypnoe, Horner-Syndrom, LK-Vergrößerungen supraklavikulär und zervikal, obere Einflussstauung.

  • Auskultation und Perkussion des Thorax: bei Erguss oder Atelektase abgeschwächtes oder fehlendes Atemgeräusch, Klopfschalldämpfung.

  • Neurologische Herdbefunde wie Paresen durch Metastasen im ZNS oder periphere Nervenkompression.

  • Paraneoplastische Symptome: Endokrinopathien (Cushing-Syndrom), Myastheniesyndrome, Trommelschlägelfinger.

Labordiagnostik
  • Leukozytose/Linksverschiebung, z. B. bei poststenotischer Pneumonie.

  • Thrombozytopenie bei Knochenmarkkarzinose.

  • Anämie.

  • Natrium: Hyponatriämie bei paraneoplastischem Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).

  • Kalium: Hypokaliämie bei paraneoplastischem Cushing-Syndrom.

  • Kalzium: Hyperkalzämie, paraneoplastisch oder bei Knochenmetastasierung.

  • Harnsäure: Hyperurikämie bei großer Tumorlast oder Tumorlysesyndrom (5.2.2).

  • LDH: erhöht bei großer Tumorlast.

  • Transaminasen: Erhöhung möglicher Hinweis auf Lebermetastasen.

  • AP: Erhöhung möglicher Hinweis auf Leber- oder Knochenmetastasen.

  • Kreatinin: zur Therapieplanung.

  • Gesamteiweiß, Albumin: erniedrigt bei eingeschränkter Lebersyntheseleistung.

  • Tumormarker: NSE (neuronenspezifische Enolase). Normwert: bis 15 µg/l.

Apparative Diagnostik
  • Bronchoskopie: Vorteil der histologischen/zytologischen Diagnosesicherung.

  • Rö-Thorax, CT Thorax: Bestimmung der lokalen Tumorausbreitung (Primärtumor, LK-Vergrößerungen).

  • Ausschluss von Fernmetastasen:

    • CT-Abdomen,

    • MRT Schädel oder CT Schädel mit Kontrastmittel,

    • Knochenszintigrafie mit Rö/CT/MRT bei suspekten Herden.

Chirurgische Therapie

Primäre Operation
  • Indikation: Rundherd unklarer Histologie oder frühes Stadium T1–2, N0. SCLCTherapieSCLCchirurgische Therapie

  • Als alleinige Therapie wegen hoher Rezidiv- und Metastasierungsrate von bis zu 100 % nicht ausreichend.

Sekundäre Operation
Bei Ansprechen auf die primäre Chemotherapie kann im Stadium LD (insbes. Stadium T1–2 N0–1) durch eine sekundäre OP die Lokalrezidivrate gesenkt werden.
Palliative Operation
Die palliative OP des Primärtumors sowie die OP von Skelettmetastasen können sinnvoll sein. Indikationen sind z. B. Tumorblutung und drohende pathologische Fraktur.

Wegen des raschen Tumorwachstums mit Neigung zur hämatogenen Metastasierung ist eine palliative Tumorverkleinerung nicht sinnvoll.

Strahlentherapie

Primäre Strahlentherapie
Das SCLC ist zwar strahlensensibel, wegen der frühen hämatogenen Metastasierung ist eine alleinige SCLCStrahlentherapieStrahlentherapie allerdings nicht ausreichend.
Konsolidierende thorakale Bestrahlung im Stadium LD
  • Thorakale Bestrahlung verbessert das Überleben und senkt die Lokalrezidivrate.

  • Kombinierte Radiochemotherapie ist der sequenziellen Therapie d. h. Chemotherapie gefolgt von Radiotherapie überlegen.

  • Je früher (z. B. schon mit dem 1. Zyklus) die kombinierte Radiochemotherapie begonnen wird, umso besser ist die Wirkung. Allerdings dann auch höhere Toxizität (bes. Ösophagitis).

  • Die hyperfraktionierte Radiochemotherapie (2× tgl.) ist der konventionellen Radiochemotherapie (1× tgl.) nicht unterlegen.

  • Cisplatin plus Etoposid ist die Zytostatika-Kombination der Wahl bei der kombinierten Radiochemotherapie. Carboplatin führt zu einer höheren Toxizität.

Konsolidierende thorakale Bestrahlung im Stadium ED
Nach Ansprechen auf die primäre Chemotherapie im Stadium ED führt eine thorakale Bestrahlung mit 30 Gy in 10 Fraktionen zu einem leicht verbesserten Überleben.
Prophylaktische Schädelbestrahlung
  • Im Stadium LD verbessert die prophylaktische Schädelbestrahlung das Überleben bei Pat. in Remission nach Radiochemotherapie. SCLCSchädelbestrahlung

  • Im Stadium ED legt eine Studie ein verbessertes Überleben durch die prophylaktische Schädelbestrahlung bei Pat. in partieller oder kompletter Remission nach Chemotherapie nahe [Slotman et al. 2007]. Diese Daten werden allerdings kontrovers diskutiert, weil regulär keine MRT oder CT des Neurokraniums durchgeführt wurde. Eine japanische Studie, die die gleiche Fragestellung im Stadium ED untersuchte, zeigte einen nachteiligen Effekt der prophylaktische Schädelbestrahlung bei Pat. mit unauffälliger MRT des Neurokraniums vor der prophylaktischen Schädelbestrahlung. Zurzeit wird diese Therapie im Stadium ED nicht mehr generell empfohlen.

Palliative Strahlentherapie
Indikationen:
  • symptomatische Metastasen, v. a. der Knochen,

  • lokale Tumorprogression unter Chemotherapie,

  • symptomatische Hirnmetastasen oder spinale Metastasen,

  • progrediente Erkrankung nach Chemotherapie mit Bronchusstenose oder symptomatischem Lokalrezidiv.

Chemotherapie

Wegen der frühen hämatogenen Metastasierung stellt die Chemotherapie das wichtigste Therapieprinzip dar. SCLCChemotherapie

Das SCLC ist in der Primärtherapie chemotherapiesensibel. Die Ansprechrate liegt bei 50–95 %.
Stadium LD (T1–4 N0–3 M0)
Im Stadium LD ist die alleinige Chemotherapie unzureichend. In zahlreichen Studien wurde belegt, dass eine konsolidierende thorakale Radiotherapie nach primärer Chemotherapie zu einer Verbesserung der lokalen Kontrolle und des medianen Überlebens führt. Die primär kombinierte Radiochemotherapie kann die Behandlungsergebnisse weiter verbessern. Die kombinierte Radiochemotherapie kann mit dem 1. oder dem 3. Zyklus der Chemotherapie begonnen werden.
  • Standardtherapie: Cisplatin plus Etoposid, ggf. in Kombination mit der thorakalen Radiotherapie.

  • Nur bei Kontraindikationen für Cisplatin kann Carboplatin eingesetzt werden.

  • Appliziert werden 4–6 Zyklen.

Adjuvante Chemotherapie: Einige Pat. im Stadium LD werden wegen einer unklaren Histologie primär operiert. Nach primärer OP eines SCLC ist wegen der hohen Rezidiv- und Metastasierungsrate eine adjuvante systemische Chemotherapie mit mind. 4 Zyklen Cisplatin und Etoposid indiziert.
Präoperative Chemotherapie: In Studien wird der Stellenwert der OP nach primärer Chemotherapie im Stadium LD derzeit geprüft. Grundlage hierfür stellen Daten an selektionierten Patientengruppen mit günstigen Überlebensdaten dar.
Stadium ED (T1–4 N0–3 M1)
Im Stadium ED ist die primäre Chemotherapie Therapie der Wahl. Dies gilt auch für Pat. mit oberer Einflussstauung, weil die Ansprechrate hoch ist und das Ansprechen unter Chemotherapie schnell eintritt.
Standard stellt die Polychemotherapie mit mind. 2 Substanzen dar (Dosierungen 15.1.11):
  • Cisplatin, Etoposid.

  • Carboplatin, Etoposid.

  • Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin (ACO).

  • Epirubicin, Cyclophosphamid, Vincristin (EpiCO).

  • Es werden mind. 4 Zyklen (meist 6) appliziert.

  • Ansprechraten: 50–90 %.

  • Rate kompletter Remissionen: ca. 20 %.

  • Die Kombinationen Cisplatin plus Etoposid, Carboplatin plus Etoposid und ACO (Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin) sind gleichwertig. Cisplatin und Carboplatin sind gleich effektiv.

Primäre Refraktärität
Kommt es unter laufender Erstlinien-Chemotherapie zu einem Progress der Erkrankung oder tritt der Progress früher als 2–3 Mon. nach Abschluss der primären Chemotherapie auf, wird die Erkrankung als therapierefraktär eingestuft. In diesen Fällen ist die Ansprechrate auf eine Zweitlinien-Chemotherapie gering.
Nach Primärtherapie mit Platin und Etoposid ergeben sich bei Pat. in gutem AZ folgende medikamentöse Therapiemöglichkeiten:
  • Topotecan i. v. oder p. o. (beide gleichwertig),

  • ACO (Doxorubicin, Vincristin, Cyclophosphamid),

  • Amrubicin (Zulassung besteht nur in Japan).

Rezidiv
Tritt ein Progress/Rezidiv der Erkrankung mehr als 2–3 Mon. nach Abschluss der primären Chemotherapie auf, liegt eine chemotherapiesensitive Erkrankung vor. Die Ansprechraten der Zweitlinien-Chemotherapie sind deutlich höher als bei der refraktären Erkrankung. Medikamentöse Therapiemöglichkeiten bei geeigneten Pat. sind:
  • Topotecan i. v. oder p. o. (beide gleichwertig).

  • ACO (Doxorubicin, Vincristin, Cyclophosphamid).

  • Bei einem chemotherapiefreien Intervall von ≥ 12 Mon. ist eine erneute Therapie mit Cisplatin oder Carboplatin + Etoposid sinnvoll.

Therapieschemata

Limited Disease
SCLCTherapieschemataBzgl. eines Therapiealgorithmus Abb. 15.1.
Kombinierte Radiochemotherapie:
  • Chemotherapie:

    • Cisplatin: 60–80 mg/m2 KOF i. v. über 1 h an Tag 1.

    • Etoposid: 100–120 mg/m2 KOF i. v. über 1 h an den Tagen 1–3.

    • Wiederholung an den Tagen 22–29.

    • 4–6 Zyklen insgesamt.

  • Strahlentherapie: z. B. 1,8 Gy/d bis zu einer Gesamtdosis von 45 Gy.

Extensive Disease

Prognose

  • Stadium LD: SCLCPrognose

    • Mediane Überlebenszeit: ca. 15–20 Monate.

    • 2-Jahres-Überlebensrate: ca. 20–40 %.

    • 5-Jahres-Überlebensrate: ca. 10 %.

  • Stadium ED:

    • Mediane Überlebenszeit: ca. 8–13 Monate.

    • 2-Jahres-Überlebensrate: ca. 5–20 %.

    • 5-Jahres-Überlebensrate: ca. 1–2 %.

  • Negative Prognosefaktoren:

    • fortgeschrittenes Stadium bei Erstdiagnose,

    • niedriger Karnofsky-Index,

    • Gewichtsverlust vor Beginn der Chemotherapie,

    • männliches Geschlecht,

    • > 2 metastatisch befallene Organe,

    • paraneoplastische Symptome.

Nachsorge

Empfehlenswert sind Kontrollen in 2- bis 3-monatigen Abständen:
  • Anamnese.

  • Körperliche Untersuchung.

  • Labordiagnostik: BB, Elektrolytwerte, Kreatininspiegel, LDH-Aktivität, NSE-Konzentration.

  • Rö-Thorax, ggf. CT-Thorax.

  • Weitere Diagnostik wie Sonografie des Abdomens, je nach primärer Metastasierung und Symptomatik.

Sonderfall: extrapulmonale kleinzellige Karzinome mit neuroendokriner Differenzierung

Definition
Kleinzellige Karzinome mit neuroendokriner Differenzierung kommen selten auch primär extrapulmonal vor. Karzinomextrapulmonales kleinzelliges, mit neuroendokriner DifferenzierungSie zeichnen sich, wie die SCLC, durch ein aggressives Tumorwachstum aus. Zum Ausschluss einer Metastase eines SCLC erfolgen eine CT der Lunge und ggf. eine Bronchoskopie.
Häufige Lokalisationen
  • Prostata,

  • Cervix uteri,

  • Ovarien,

  • Harnblase,

  • Ösophagus,

  • Speicheldrüsen.

Therapie
Im Gegensatz zu den gut differenzierten Karzinoiden bzw. NET mit geringer Wachstumsfraktion sind diese Tumoren chemotherapiesensibel. Daher werden Chemotherapieprotokolle analog zum Vorgehen bei SCLC eingesetzt. Erfahrungen existieren mit cisplatinhaltigen Regimes und zur Kombination aus Paclitaxel, Carboplatin und Etoposid. Bei Fehlen einer Fernmetastasierung ist ein multimodales Konzept angezeigt, bestehend aus Radiochemotherapie oder OP plus Radiochemotherapie.

Nichtkleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC)

Epidemiologie

  • 75–85 % der Lungenkarzinome sind nichtkleinzellig.NSCLC

  • In Deutschland ca. 45.000 Neuerkrankungen/Jahr.

  • Inzidenz:

    • Männer: 75/100.000/Jahr.

    • Frauen: ca. 30/100.000/Jahr, seit 1965 steigend.

  • Erkrankungsgipfel: 68. Lj.

  • Etwa 40 % der Pat. sind älter als 70 Jahre.

  • 8–17 % der Nicht-Plattenepithelkarzinome haben eine aktivierende Mutation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR). EGFR, Mutation bei Lungenkarzinom

  • 3–5 % der Nicht-Plattenepithelkarzinome weisen eine EML-4/ALK-Translokation auf.

90 % der Pat. versterben am Lungenkarzinom, es ist somit die häufigste tumorbedingte Todesursache des Mannes und die zweithäufigste (nach dem Mammakarzinom) der Frau.

Risikofaktoren

  • Rauchen: für ca. 85 % der NSCLCNSCLCRisikofaktoren verantwortlich.

  • Passivrauchen.

  • Weitere Karzinogene: Asbest, Radon, Arsen, Chrom, Formaldehyd, ionisierende Strahlung, Nickel, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, Schwermetalldämpfe wie Vinylchlorid.

  • Familiäre Risikofaktoren: Verwandte 1. Grades haben ein 1,5- bis 3-fach erhöhtes Risiko, das durch Nikotinkonsum weiter ansteigt.

  • Lungenerkrankungen:

    • 8- bis 14-fach erhöhtes Risiko bei Pat. mit Lungenfibrose, unabhängig von Alter, Geschlecht und Rauchgewohnheiten.

    • Mind. 2-fach erhöhtes Risiko bei chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD).

Prävention und Früherkennung

  • Primäre Prävention: Einstellen des Rauchens → langsame Risikoreduktion um bis zu 80 % nach 15 J., ohne dass Risikowerte von Nichtrauchern erreicht werden können.

  • Sekundäre Prävention: Pat., die nach kurativer OP das Rauchen einstellen, haben eine signifikant bessere Überlebenswahrscheinlichkeit als Pat., die weiterrauchen.

  • Früherkennung: Die Low-Dose-CT kann bei Risikokonstellation zu einer Früherkennung führen, allerdings mit einer hohen Rate an falsch positiven Befunden. Kein gesicherter Nutzen von Rö-Thorax und/oder Sputumzytologie.

Lokalisation und Metastasierungswege

Lokalisation
Primärtumor intrapulmonal.
Metastasierungswege
  • Lymphogen in folgende LK-Stationen:

    • intrapulmonal,

    • peribronchial,

    • hilär,

    • mediastinal,

    • supraklavikulär.

  • Hämatogen: ZNS, Skelett, Leber, Lunge, Nebennieren.

Histologie

WHO-Klassifikation von 1999: NSCLCWHO-Klassifikation
  • Plattenepithelkarzinome: 40 %. Varianten: papillär, klarzellig, kleinzellig, basaloid.

  • Adenokarzinome: 50 %.

    • Varianten: azinär, papillär, bronchioloalveolär, solide Adenokarzinome mit Muzinbildung, Mischformen.

    • Varianten: gut differenziert, muzinös, muzinöse Zystadenokarzinome, Siegelringzellkarzinome, klarzellige Karzinome.

  • Großzellige Karzinome: 10 %. Varianten: großzellig-neuroendokrin, basaloid, lymphoepitheliomähnlich, klarzellig, großzellig.

  • Adenosquamöse Karzinome: selten.

Treibermutationen

Wenn bestimmte Mutationen maßgeblich für die Proliferationsaktivität der malignen Zellen sind, spricht man von sog. NSCLCTreibermutationenTreibermutationen. Die therapeutische Inhibition der Treibermutation ist i. d. R. mit einer guten klinischen Wirksamkeit verbunden. Klinisch relevant sind zurzeit die aktivierenden Mutationen des EGFR, die EML-4/ALK-Translokation sowie die Ros-1-Mutation. Es ist davon auszugehen, dass in den nächsten Jahren weitere relevante Mutationen beschrieben werden, die dann auch therapeutische Ziele werden.
Aktivierende Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR)
Aktivierende Mutationen des EGFR NSCLCMutationen des EGFREGFR, Mutation bei Lungenkarzinomsind im Stadium IV mit einer sehr hohen Ansprechwahrscheinlichkeit und einem günstigen Überleben bei Therapie mit einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) verbunden. Die häufigsten Mutationen sind:
  • Deletionen in Exon 19,

  • Punktmutationen in Exon 21 (L858R).

Die Wahrscheinlichkeiten für das Vorliegen einer solchen Mutation sind unterschiedlich je nach Subgruppe von Patienten. Die Angaben schwanken in der Literatur:
  • 35–47 % bei Nie-Rauchern,

  • 25–40 % bei Frauen,

  • 32 % bei Asiaten,

  • 8–17 % bei Adenokarzinomen,

  • 10 % bei Männern,

  • 7 % bei Nicht-Asiaten,

  • 5–8 % bei Rauchern,

  • 3 % bei Plattenepithelkarzinomen.

Da der Nachweis der Mutation mit einer hohen Wirksamkeit der TKI verbunden ist, ist die Mutationsanalyse bei allen Pat. mit Nicht-Plattenepithelkarzinomen und beim Plattenepithelkarzinom eines Nie-Rauchers im Stadium IV obligat.

Im Stadium IV ist die Untersuchung des Tumors auf eine aktivierende Mutation des EGFR bei allen Nicht-Plattenepithelkarzinomen und beim Plattenepithelkarzinom des Nie-Rauchers obligat.

Resistenzmutation des EGFR T790M
Bei der T790M-Mutation handelt es sich um eine Resistenzmutation, die für eine Resistenz der Tumorzelle gegen Gefitinib, Erlotinib oder Afatinib verantwortlich ist.
Diese tritt i. d. R. sekundär, d. h. nach Therapie mit TKI, auf. Selten auch als primäre Mutation bei unvorbehandelten Patienten.
EML-4/ALK-Translokation
Die Wahrscheinlichkeiten für das Vorliegen einer EML4/ALK-Translokation liegt bei Nicht-Plattenepithelkarzinomen bei 3–5 % und ist bei folgenden Patientengruppen erhöht:
  • Frauen,

  • Nie-Raucher,

  • Adenokarzinome.

Der Nachweis der EML4/ALK-Mutation erfolgt zurzeit mit einer Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung (FISH) oder Immunhistochemie (IHC). Bei der aktivierenden Mutation des EGFR und der EML4/ALK-Translokation handelt es sich um einander ausschließende Veränderungen. Beim Nachweis einer aktivierenden EGFR-Mutation kann auf eine EML4/ALK-Analyse verzichtet werden. Wegen der guten klinischen Wirksamkeit der TKI ist die EML4/ALK-Bestimmung obligat bei allen Pat. mit Nicht-Plattenepithelkarzinomen und beim Plattenepithelkarzinom eines Nie-Rauchers im Stadium IV, wenn keine aktivierende Mutation des EGFR vorliegt.

Im Stadium IV ist die Untersuchung des Tumors auf eine EML4/ALK-Translokation bei allen Nicht-Plattenepithelkarzinomen und beim Plattenepithelkarzinom des Nie-Rauchers obligat, wenn keine aktivierende Mutation des EGFR vorliegt.

Ros-1-Mutation
Die Wahrscheinlichkeiten für das Vorliegen eines Ros-1-Rearrangement liegt bei Nicht-Plattenepithelkarzinomen bei 1 %.
Der Nachweis des Ros-1-Rearrangements ist mit einer guten klinischen Wirksamkeit des TKI Crizotinib verbunden. Es liegt hierfür in Europa zurzeit noch keine Zulassung vor.

Stadieneinteilung

TNM-Klassifikation
Tab. 15.1. NSCLCStadien
UICC-Stadien

Primärdiagnostik

Anamnese
  • NSCLCDiagnostikRaucheranamnese,

  • Asbestexposition,

  • vorbestehende Lungenerkrankung (COPD, Lungenfibrose),

  • Husten,

  • Hämoptoe,

  • Dyspnoe,

  • Thoraxschmerz,

  • Heiserkeit,

  • Dysphagie,

  • Skelettschmerzen,

  • Gewichtsverlust,

  • Infektanfälligkeit.

Körperliche Untersuchung
  • Inspektion: Blässe, Zyanose, Tachypnoe, Horner-Syndrom, supraklavikuläre und zervikale LK-Vergrößerungen, obere Einflussstauung.

  • Auskultation und Perkussion des Thorax. Bei Erguss oder Atelektase abgeschwächtes oder fehlendes Atemgeräusch, Klopfschalldämpfung.

  • Neurologische Herdbefunde wie Paresen durch Metastasen im ZNS oder periphere Nervenkompression.

  • Paraneoplastische Symptome: Endokrinopathien (Cushing-Syndrom), Myastheniesyndrome, Trommelschlägelfinger.

Labordiagnostik
  • Leukozytose/Linksverschiebung, z. B. bei poststenotischer Pneumonie.

  • Thrombozytopenie bei Knochenmarkkarzinose.

  • Anämie.

  • Natrium: Hyponatriämie bei paraneoplastischem SIADH.

  • Kalium: Hypokaliämie bei paraneoplastischem Cushing-Syndrom.

  • Kalzium: Hyperkalzämie, paraneoplastisch oder bei Knochenmetastasierung.

  • Harnsäure: Hyperurikämie bei großer Tumorlast oder Tumorlysesyndrom (5.2.2).

  • LDH: erhöht bei großer Tumorlast.

  • Transaminasen: Erhöhung als möglicher Hinweis auf Lebermetastasen.

  • AP: Erhöhung als möglicher Hinweis auf Leber- oder Knochenmetastasen.

  • Kreatinin: zur Therapieplanung.

  • Gesamteiweiß, Albumin: erniedrigt bei eingeschränkter Lebersyntheseleistung.

  • Tumormarker:

    • CEA (karzinoembryonales Antigen): Normwert: bis 5 µg/l.

    • Cyfra 21–1 (Zytokeratin-19-Fragmente): Normwert: bis 3 µg/l.

    • SCC (squamous cell carcinoma antigen): Normwert: bis 3 µg/l.

    • NSE bei bis zu 30 % der NSCLC leicht erhöht (DD: Mischkarzinom).

Apparative Diagnostik
  • Bronchoskopie: Vorteil der histologischen/zytologischen Diagnosesicherung.

  • CT-Thorax, ggf. Rö-Thorax: Bestimmung der lokalen Tumorausbreitung (Primärtumor, LK-Vergrößerungen).

  • Ausschluss von Fernmetastasen: PET-CT und MRT Schädel bei operablen Stadien. Wenn nicht verfügbar:

    • Knochenszintigrafie,

    • CT Thorax und Abdomen,

    • MRT Schädel, ggf. CT Schädel mit Kontrastmittel,

    • ggf. Pleurapunktion,

    • ggf. Mediastinoskopie.

Chirurgische Therapie

Kurative Operation

Etwa 30 % der Pat. können kurativ operiert werden. NSCLCTherapieNSCLCchirurgische Therapie

Zum Ausschluss einer Fernmetastasierung werden präoperativ zur Diagnostik eine PET-CT und eine MRT Schädel durchgeführt.
Falls kein PET-CT verfügbar ist:
  • MRT oder CT Schädel,

  • CT Thorax,

  • CT Abdomen, insbes. Nebennieren,

  • Knochenszintigrafie.

Im klinischen Tumorstadium T1a–3 N0–1 ist die primäre OP durchzuführen. Wenn im PET-CT bzw. CT LK-Vergrößerungen im Mediastinum nachweisbar sind, erfolgt bei V. a. eine Bulky-N2- oder -N3-Situation meist präoperativ eine mediastinoskopische Diagnostik.
Bei Vorliegen einer histologisch nachgewiesenen Bulky-N2- oder -N3-Situation ist mittels alleiniger Chirurgie eine kurative Therapie i. d. R. nicht möglich. Solche Pat. werden multimodalen Therapiekonzepten zugeführt.
Operation im Stadium T1–3 N0–1 M0
Standardtherapie ist die primäre OP mit systematischer mediastinaler LK-Dissektion. Standard-OP sind Lobektomie, Bilobektomie, Pneumektomie und organsparende Resektion am Bronchus- und/oder Gefäßbaum mit Re-Anastomosierung unter Erhalt eines funktionstüchtigen Lungenanteils (sog. Manschettenresektion). Durch die Manschettenresektion lassen sich unter Wahrung der Radikalität die Pneumektomie umgehen und eine deutlich bessere Lebensqualität erreichen.
Bei einem T3-Tumor an Brustwand, Zwerchfell oder Perikard bzw. einem T4-Tumor an den Mediastinalstrukturen (V. cava, Vorhof, Karina) sind erweiterte Resektionen notwendig. Bei Infiltration der V. cava superior kann die Resektion des Gefäßes durch prothetischen Ersatz erzielt werden.
Operation bei Pancoast-Tumor
Pancoast-TumorHierbei handelt es sich um T3-/T4-Tumoren der oberen Thoraxapertur mit Osteolyse der ersten Rippe und Infiltration des unteren Plexus.
Nach präoperativer, neoadjuvanter Radiochemotherapie mit einer Gesamtdosis von 40 Gy wird eine En-bloc-Resektion des Oberlappens mit der ersten Rippe durchgeführt. Ggf. erfolgt ein prothetischer Ersatz der großen Armgefäße. Postoperativ wird die Strahlendosis auf 60 Gy aufgesättigt und ggf. eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt.
Operation bei malignem Pleuraerguss
Der Nachweis eines malignen Pleuraergusses bedeutet einen Tumorbefall der Pleura. Rezidivierende Ergussbildungen können palliativ mittels Pleuraerguss, malignerPleurodese (meist mit Talkum) behandelt werden. Diese Maßnahme führt in 50–70 % der Fälle zum Erfolg. Außerdem besteht die Möglichkeit, mittels videoassistierter Thorakoskopie eine Tumorpleurektomie oder eine Tumordekortikation vorzunehmen.
Metastasenchirurgie
Liegt eine metastasierte (M1-)Situation vor, besteht nur bei oligometastasierter Erkrankung, d. h. bei solitärer Metastasen des ZNS, der Nebenniere und des Skeletts, eine OP-Indikation. Hierdurch kann in Einzelfällen eine Kuration erzielt werden.
Palliative Chirurgie
Indikationen:
  • Tumorblutung aus dem Primärtumor,

  • drohende oder neu aufgetretene Querschnittslähmung,

  • drohende oder pathologische Fraktur,

  • solitäre Hirnmetastase.

Strahlentherapie

Adjuvante Strahlentherapie nach R0-Resektion
Im Stadium I oder II ist die adjuvante Strahlentherapie nicht indiziert. Bei hilärem oder mediastinalem NSCLCStrahlentherapieLK-Befall (pN2, pN3) wird häufig die adjuvante Strahlentherapie mit einer Dosis von ca. 50 Gy durchgeführt. Hierdurch kann eine Reduktion der Lokalrezidivrate erzielt werden, der Effekt auf die 5-Jahres-Überlebensrate ist jedoch gering.
Postoperative Strahlentherapie nach R1-/R2-Resektion
Nach inkompletter Resektion (R1, R2) ist die Nachbestrahlung indiziert.
Neoadjuvante Strahlentherapie
Die präoperative Strahlentherapie ist bei Pancoast-Tumoren etabliert. Hier wird i. d. R. eine Gesamtdosis von 40 Gy appliziert. Danach folgen die Resektion und anschließend die Strahlenaufsättigung auf eine Gesamtdosis von 60 Gy.
Die alleinige neoadjuvante Strahlentherapie bei Nicht-Pancoast-Tumoren führt zu keinem Überlebensvorteil.
Radiotherapie in den inoperablen Stadien I und II
Pat. in den Stadien I und II, die wegen Komorbidität nicht kurativ operiert werden können, werden einer Radiotherapie zugeführt. Hierbei kommen v. a. stereotaktische Verfahren zum Einsatz.
Radiotherapie/kombinierte Radiochemotherapie im Stadium III
Bei fehlender Operabilität im Stadium III stellt die kombinierte Radiochemotherapie die Standardtherapie dar.
Der Vorteil der kombinierten Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Radiotherapie ist durch mehrere prospektiv randomisierte Phase-III-Studien belegt. Es treten weniger Fernmetastasen auf.
Die simultane Radiochemotherapie hat den Vorteil des Radiosensitizings bei Zunahme der lokalen Toxizität. Die Gesamtdosis bei der Radiotherapie sollte mind. 60 Gy mit Einzeldosen von 1,8–2,0 Gy betragen. Parallel hierzu wird eine Chemotherapie mit Cisplatin meist in Kombination mit Vinorelbin appliziert. Insgesamt werden 4 Zyklen verabreicht.
Palliative Strahlentherapie
Indikationen:
  • symptomatische Metastasen, v. a. der Knochen,

  • lokaler Tumorprogress unter Chemotherapie,

  • symptomatische Hirnmetastasen oder spinale Metastasen,

  • progrediente Erkrankung nach Chemotherapie mit Bronchusstenose oder symptomatischem Lokalrezidiv,

  • als Primärtherapie bei oberer Einflussstauung.

Adjuvante Chemotherapie

In der IALT-Studie, die die bisher größte Anzahl an Pat. randomisierte, zeigte sich in den NSCLCChemotherapieStadien I–III ein signifikanter Überlebensvorteil durch die adjuvante cisplatinhaltige Chemotherapie. Die publizierten Ergebnisse nach einer längeren, 8-jährigen Nachbeobachtungszeit zeigen eine Übersterblichkeit der Pat. im Chemotherapiearm zwischen dem 5. und 8. Jahr [Le Chevalier et al. 2008]. Diese Ergebnisse sind schwer zu interpretieren, da die Aussagekraft dieser verlängerten Nachbeobachtungsphase unklar ist.
Zwei weitere, etwas kleinere randomisierte Studien konnten ebenfalls einen Überlebensvorteil zugunsten der Kombination Cisplatin + Vinorelbin in der adjuvanten Situation zeigen. Hier persistierte der Überlebensvorteil auch bei einer Nachbeobachtungszeit von mehr als 9 Jahren.
Eine Metaanalyse zeigte einen absoluten Überlebensvorteil von 5,4 % nach 5 J. zugunsten der adjuvanten cisplatinhaltigen Chemotherapie. Der Effekt galt bes. für die Stadien UICC II und III [Pignon et al. 2008]. Daher ist die adjuvante Chemotherapie mit Cisplatin und Vinorelbin über 4 Zyklen die Standardtherapie in den Stadien UICC II und III.

In den Stadien UICC II und III ist nach R0-Resektion die adjuvante Chemotherapie mit 4 Zyklen Cisplatin + Vinorelbin als Standardtherapie etabliert.

Untersuchungen der letzten Zeit legen nahe, dass statt Vinorelbin auch Gemcitabin oder Docetaxel oder Pemetrexed (nur bei Nicht-Plattenepithelkarzinomen) eingesetzt werden können.
Die Datenlagen für die Verwendung von Carboplatin statt Cisplatin in der adjuvanten Situation ist unzureichend, sodass Carboplatin in der adjuvanten Situation nicht empfohlen werden kann. Die adjuvante Therapie mit TKI hat bisher keine Vorteile gezeigt. Dies gilt auch für Pat. mit nachgewiesenen Treibermutationen.

Präoperative Chemotherapie

Ziele einer präoperativen Chemotherapie sind Remissionsinduktion, Verbesserung der Resektabilität und frühe Therapie von Mikrometastasen. Die präoperative Chemotherapie kommt gelegentlich im Stadium III zum Einsatz. Hier wurden in kleinen randomisierten Studien Überlebensvorteile zugunsten der präoperativen Chemotherapie gezeigt. In diesen Studien wurde die Kombination aus Cisplatin, Mitomycin und Ifosfamid oder Cisplatin, Etoposid und Cyclophosphamid eingesetzt. In neueren Studien werden Kombinationen aus Cisplatin und neueren Substanzen untersucht. Der Stellenwert der neoadjuvanten Therapie ist bis heute unklar.

Wegen der derzeit noch unzureichenden Datenlage sind im Stadium III möglichst alle Pat. in Studien zur präoperativen Chemotherapie einzuschließen.

Palliative medikamentöse Therapie bei Nachweis einer Treibermutation

Palliative Therapie bei Vorliegen einer aktivierenden Mutation des EGFR
Aktivierende NSCLCpalliative TherapieMutationen des EGFR sind mit einer guten Wirksamkeit der TKI Gefitinib, Erlotinib und Afatinib verbunden und treten in Europa bei ca. 10 % der NSCLC auf. Die aktivierenden Mutationen stellen sowohl einen prognostischen Marker als auch einen prädiktiven Marker für das Ansprechen auf TKI dar.
Die häufigsten aktivierenden Mutationen sind:
  • Exon-19-Deletion.

  • L858R-Mutation.

  • Weitere seltenere Mutationen sind beschrieben.

Diese Mutationen finden sich bei Adenokarzinomen und anderen Nicht-Plattenepithelkarzinomen und treten gehäuft auf bei:
  • Nie- oder Wenig-Rauchern.

  • Frauen.

  • Asiaten.

  • Das Auftreten der Mutation korreliert nicht mit dem Alter, lediglich mit dem Raucherstatus, der ethnischen Herkunft und der Histologie der Pat. [Rosell et al. 2009].

Die TKI Gefitinib, Erlotinib und Afatinib wurden alle in randomisierten Phase-III-Studien bei Pat. mit aktivierender EGFR-Mutation in der Erstlinientherapie gegen eine platinbasierte Chemotherapie geprüft.
Es zeigte sich für alle drei TKI ein Vorteil gegenüber der Chemotherapie in den Endpunkten:
  • progressionsfreies Überleben (PFS),

  • Ansprechrate,

  • Lebensqualität,

  • Verbesserung der krebsbedingten Symptome.

Die Ansprechraten im TKI-Arm lagen bei 60–80 % und das mediane PFS bei 9–13 Monaten. Im Gesamtüberleben (OS) fanden sich meist keine Unterschiede zwischen TKI und Chemotherapie, was durch ein Cross-Over in allen Studien erklärbar ist. Das mediane Überleben lag in allen Studien bei > 24 Monaten. Diese Daten verdeutlichen die hohe Wirksamkeit dieser Medikamente in der Erstlinientherapie.
In zwei randomisierten Studien, die Afatinib mit cisplatinbasierter Chemotherapie verglichen, zeigte sich ein Überlebensvorteil zugunsten von Afatinib für die Subgruppe der Pat. mit einer Exon-19-Deletion. Daher wird Afatinib von einigen Autoren als Mittel der 1. Wahl bei der Exon-19-Deletion angesehen [Yang et al. 2015].
In einer kleineren randomisierten Studie konnte gezeigt werden, dass die Kombination aus Erlotinib plus Bevacizumab im Vergleich zu Erlotinib alleine zu einem verlängerten PFS ohne Einfluss auf das OS führt [Seto et al. 2014].
Auch bei chemotherapeutisch vorbehandelten Pat. mit EGFR-Mutation zeigen die TKI eine gute Wirkung mit ähnlichen Ansprechraten wie in der Erstlinientherapie.
Direkte Vergleiche zwischen Gefitinib, Erlotinib und Afatinib stehen aus.
Therapiemöglichkeiten bei aktivierender Mutation des EGF-R:
  • Gefitinib,

  • Erlotinib,

  • Afatinib (überlegen bei der Exon-19-Deletion),

  • Erlotinib + Bevacizumab.

Die Therapie mit einem TKI ist die Erstlinientherapie der Wahl beim Nachweis einer aktivierenden Mutation des EGFR. Die Chemotherapie ist wegen schlechterer Wirksamkeit und ungünstigeren Lebensqualitätsparametern erst in der späterer Therapielinie angezeigt.

Pat., die in der 1. Therapielinie eine Chemotherapie erhalten haben, sollten wegen der guten Wirksamkeit in der folgenden Behandlungslinie einen TKI erhalten.

Ursachen für eine Resistenz des EGFR gegen TKI sind teilweise bekannt. Zu den Resistenzmechanismen zählen aus heutiger Sicht u. a. die T790M-Mutation, die Met-Amplifikation und die EGFR-Amplifikation.
Palliative Therapie bei Vorliegen einer Resistenzmutation T790M des EGFR
Die T790M-Mutation ist eine Resistenzmutation, die i. d. R. nach TKI-Behandlung als sekundäre Mutation auftritt, selten auch primär bei unvorbehandelten Pat. nachweisbar ist.
Osimertinib ist ein TKI, der diese Resistenz überwinden kann. In zwei einarmigen Phase-II-Studien zeigte dieses Medikament bei unter TKI progredienten Pat. und Nachweis der T790M-Mutation Ansprechraten von ca. 65 % auf. Osimertinib ist für die Behandlung des metastasierten Lungenkarzinoms und Nachweis einer T790M-Mutation zugelassen.
Palliative Therapie bei Vorliegen einer EML4/ALK-Translokation
Die EML4/ALK-Translokation ist mit einer guten Wirksamkeit des TKI Crizotinib verbunden. 3–5 % der NSCLC weisen eine EML4/ALK-Translokation auf. Die Wahrscheinlichkeit einer Translokation ist bei folgenden Patientengruppen erhöht:
  • Nie- oder Wenig-Raucher,

  • Frauen,

  • Adenokarzinome.

Die EML4/ALK-Translokation ist kein prognostischer Faktor für das Überleben, aber ein prädiktiver Faktor für die Wirksamkeit von Crizotinib.
Sowohl in der Erstlinientherapie als auch in der zweiten Linie führt Crizotinib zu einem besseren Ansprechen und zu einem längeren progressionsfreien Überleben als Chemotherapie.
Crizotinib ist Therapie der Wahl in der 1. Linie, Wirksamkeit auch nach primärer Chemotherapie nachgewiesen

Beim Nachweis einer EML4/ALK-Translokation stellt die Therapie mit Crizotinib die Standardtherapie in der 1. Behandlungslinie im Stadium IV dar. Auch nach primärer platinbasierter Chemotherapie ist Crizotinib in dieser Patientengruppe wirksam.

Bei Progress unter Crizotinib kann durch eine Umstellung auf den TKI Ceritinib eine Ansprechrate von ca. 50 % erzielt werden. Dies konnte in einer Phase-II-Studie beobachtet werden, sodass Ceritinib nach Versagen von Crizotinib empfohlen werden kann und zugelassen ist.

Bei Progress unter Crizotinib ist die Therapie mit dem TKI Ceritinib die Therapie der 1. Wahl bei nachgewieser EML4/ALK-Translokation.

Palliative Therapie bei Vorliegen einer Ros-1-Mutation
Auch die Mutation des Ros-1-Gens ist mit einer guten Wirksamkeit des TKI Crizotinib verbunden. Die Ansprechrate lag in einer einarmigen Phase-II-Studie bei ca. 70 %. Allerdings liegt in Europa noch keine Zulassung für Crizotinib vor.
Palliative Therapie nach Versagen der TKI

Sind bei Pat. mit Treibermutationen die o. g. Therapien mit TKI ausgeschöpft, sollte eine Chemotherapie angeschlossen werden, die sich an der Darstellung der palliativen Therapie ohne Treibermutationen orientiert (15.2.14).

Palliative medikamentöse Therapie bei fehlendem Nachweis einer Treibermutation (Wildtyp)

Die in klinischen Studien erhobenen Daten zur Wirksamkeit der palliativen medikamentösen Therapie sind meist an selektionierten Pat. in gutem Allgemeinzustand mit geringer Komorbidität erhoben worden. Komorbide und ältere Pat. sind in den Studien unterrepräsentiert, daher sind Rückschlüsse für diese große Patientengruppe nur eingeschränkt möglich.
First-Line-Chemotherapie
Im Stadium IV ist bei gutem bis leicht reduziertem Allgemeinzustand (Karnofsky-Index 60–100 %) eine palliative Chemotherapie indiziert. Durch die Chemotherapie können ein Überlebensvorteil nach 1 Jahr von ca. 10 % erreicht und das mediane Überleben um ca. 2 Mon. verlängert werden.
Als Standardtherapie gilt die Kombination aus Cisplatin oder Carboplatin und einer sog. neueren Substanz wie Docetaxel, Gemcitabin, Paclitaxel, nab-Paclitaxel, Vinorelbin oder Pemetrexed (platinhaltige Dublette). In einer großen prospektiven randomisierten Studie zeigte sich, dass die Kombinationen Cisplatin und Paclitaxel, Cisplatin und Docetaxel, Cisplatin und Gemcitabin sowie Carboplatin und Paclitaxel gleich effektiv sind. Ein Vorteil bzgl. der Toxizität ergab sich für die carboplatinhaltige Kombination [Schiller et al. 2002]. Einige randomisierte Studien zeigen eine Überlegenheit der Kombination aus einer platinhaltigen Chemotherapie und einer neuen Substanz gegenüber der Kombination einer platinhaltigen Therapie mit älteren Substanzen wie Etoposid. Ein Überlebensvorteil durch die Kombination aus Cisplatin/Pemetrexed gegenüber Cisplatin/Gemcitabin konnte in der Subgruppe von Pat. mit Adenokarzinomen und großzelligen Karzinomen nachgewiesen werden.
Im Allgemeinen werden 4, bei guter Verträglichkeit und Wirksamkeit gelegentlich auch 6 Zyklen der platinhaltigen Chemotherapie durchgeführt.
Eine Metaanalyse zum Vergleich von Cisplatin und Carboplatin zeigte eine leichte Überlegenheit von Cisplatin in der Ansprechrate bei allen Subgruppen und beim Gesamtüberleben in der Gruppe der Nicht-Plattenepithelkarzinome ohne Zunahme schwerer Toxizitäten [Ardizzoni et al. 2007].
Zurzeit wird der Stellenwert der Checkpoint-Inhibitoren in der First-Line-Therapie untersucht. In Kürze sind hier neue Daten zu erwarten, die möglicherweise den Standard in der ersten Linie beeinflussen werden.

Die platinhaltige Dublette gilt als Standardtherapie der First-Line-Therapie im Stadium IV ohne Vorliegen einer Treibermutation. Als Kombinationspartner von Cisplatin oder Carboplatin kommen Gemcitabin, Paclitaxel, Docetaxel und Vinorelbin in Betracht. Nab-Paclitaxel ist nur in Kombination mit Carboplatin ausreichend untersucht.

Bei Nicht-Plattenepithelkarzinomen zeigte sich ein Vorteil von Pemetrexed gegenüber Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin.

Cisplatin ist Carboplatin etwas überlegen in der Ansprechrate und der Überlebensanalyse bei Nicht-Plattenepithelkarzinomen.

First-Line-Chemotherapie bei älteren Patienten
Bei älteren Patienten > 70 J. führt eine Monotherapie mit Vinorelbin im Vergleich zu einer reinen Supportivbehandlung zu einer Überlebensverlängerung bei vertretbarer Toxizität.
Eine randomisierte Phase-III-Studie verglich die Kombination aus Carboplatin plus wöchentlich appliziertem Paclitaxel mit einer Monotherapie aus Vinorelbin oder Gemcitabin bei Patienten > 70 Jahre. Es zeigte sich ein Überlebensvorteil zugunsten der carboplatinbasierten Chemotherapie [Quoix et al. 2011].
In der Subgruppe von ≥ 70-jährigen Pat. zeigte die Kombination nab-Paclitaxel plus Carboplatin einen Überlebensvorteil im Vergleich zu Paclitaxel plus Carboplatin. In dieser Studie wurde nab-Paclitaxel auch wöchentlich appliziert, Paclitaxel und Carboplatin alle 3 Wo. [Socinski 2014].

Bei Pat. > 70 J. ist eine carboplatinhaltige Dublette einer Monochemotherapie überlegen.

Die Kombination von Carboplatin mit wöchentlicher Gabe von Paclitaxel oder nab-Paclitaxel ist bei älteren Pat. ≥ 70 J. besonders gut untersucht.

First-Line-Chemotherapie plus Antikörper
Die Wirksamkeit von Bevacizumab, einem AK gegen VEGF, wurde in 2 Studien in Kombination mit Chemotherapie in der Primärtherapie untersucht. In beiden Studien wurden selektionierte Pat. mit Nicht-Plattenepithelkarzinomen eingeschlossen. In Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel fand sich eine signifikante Verlängerung des medianen Überlebens durch Bevacizumab von 10,3 auf 12,3 Monate. Die 2. Studie, die Bevacizumab in 2 unterschiedlichen Dosierungen in Kombination mit Cisplatin/Gemcitabin untersuchte, zeigte einen Vorteil im PFS, aber nicht im OS.
Zu beachten ist, dass in beiden Studien nur selektionierte Pat. mit gutem Allgemeinzustand, die kein Plattenepithelkarzinom hatten, eingeschlossen wurden. Ferner waren Ausschlusskriterien: Hämoptysen mit mehr als ½ Teelöffel Blut, zentrale Tumoren mit Infiltration der großen Gefäße, Hirnmetastasen, unkontrollierte Hypertonie, Anamnese für thromboembolische Ereignisse und eine therapeutische Antikoagulation.

Bevacizumab in Kombination mit einer platinhaltigen Chemotherapie führt bei selektionierten Pat. mit Nicht-Plattenepithelkarzinomen zu einer Verlängerung des PFS. In der Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel konnte zusätzlich ein Vorteil im OS gezeigt werden.

Die Wirksamkeit von Necitumumab, einem AK gegen den EGFR, wurde bei selektionierten Pat. mit gutem AZ mit metastasiertem Plattenepithelkarzinom in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin nachgewiesen. In einer Phase-III-Studie zeigte sich eine geringe Verlängerung des medianen Überlebens von 9,9 Mon. auf 11,5 Mon. durch Hinzunahme des AK zur Chemotherapie. Die kutane Toxizität war im AK-Arm signifikant erhöht [Thatcher et al. 2015].

Necitumumab in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin führt bei Pat. mit Plattenepithelkarzinomen zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens.

Erhaltungstherapie
Zwei Phase-III-Studien untersuchten die Wirksamkeit einer sog. Erhaltungstherapie mit Pemetrexed nach abgeschlossener First-Line-Chemotherapie. In diese Studien wurden Pat. eingeschlossen, die nach 4 Zyklen First-Line-Chemotherapie eine Remission oder stabilisierte Erkrankung aufwiesen. In der First-Line-Therapie war kein AK enthalten.
Pemetrexed wurde in 2 Phase-III-Studien bei Nicht-Plattenepithelkarzinomen untersucht. Pat. erhielten nach 4 Zyklen Cisplatin oder Carboplatin plus Gemcitabin oder Docetaxel oder Paclitaxel randomisiert eine Pemetrexed-Erhaltungstherapie oder Placebo. Es zeigte sich eine Verbesserung des PFS (primärer Endpunkt) mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,5 (95 %-CI 0,42–0,61) und des OS (sekundärer Endpunkt) mit einer HR von 0,79 (95 %-CI 0,65–0,95) [Ciuleanu et al. 2009].
In der zweiten Studie erhielten Pat. nach 4 Zyklen Cisplatin plus Pemetrexed randomisiert eine Pemetrexed-Erhaltungstherapie oder Placebo. Auch diese Studie zeigte einen Vorteil im PFS (primärer Endpunkt) mit einer HR von 0,62 (95 % KI 0,49–0,79) und im Gesamtüberleben mit einer HR von 0,78 (95 % KI 0,64–0,96) [Paz-Ares et al. 2013].

Die Erhaltungstherapie mit Pemetrexed in Remission oder in stabilisierter Erkrankung nach 4 Zyklen mit einer platinhaltigen Dublette ohne Bevacizumab führt zu einer Verbesserung des Überlebens.

In allen Phase-III-Studien, die Bevacizumab untersuchten, wurde Bevacizumab als Erhaltungstherapie bis zum Progress der Erkrankung eingesetzt, sodass bei First-Line-Therapie mit Bevacizumab die Erhaltungstherapie die Standardtherapie darstellt. Gleiches gilt für die Studie zur Therapie mit Necitumumab beim metastasierten Plattenepithelkarzinom.

Wird in der First-Line Bevacizumab plus Chemotherapie beim Nicht-Plattenepithelkarzinom oder Necitumumab plus Cisplatin und Gemcitabin beim Plattenepithelkarzinom eingesetzt, ist die Erhaltungstherapie mit Bevacizumab oder Necitumumab bis zum Progress oder zur intolerablen Toxizität die Standardtherapie.

Eine weitere Phase-III-Studie verglich die Erhaltungstherapie mit Bevacizumab plus Pemetrexed mit der alleinigen Bevacizumab-Erhaltungstherapie. In diese Studie wurden Pat. nach 4 Zyklen Cisplatin plus Pemetrexed plus Bevacizumab eingeschlossen. Es zeigte sich ein Vorteil im PFS mit einer HR von 0,48 (95 %-CI 0,35–0,66) ohne Unterschied im sekundären Endpunkt OS [Barlesi et al. 2013].
Die Erhaltungstherapie mit Docetaxel nach 4 Zyklen Carboplatin + Gemcitabin war zwar mit einem Vorteil im PFS, aber nicht im OS verbunden.
Erhaltungstherapien mit Erlotinib nach 4 Zyklen Chemotherapie zeigten ebenfalls einen Vorteil zugunsten von Erlotinib. Allerdings waren Pat. bzgl. des EGFR-Mutationsstatus unselektioniert. Der Vorteil der Erhaltungstherapie war am größten bei aktivierender Mutation des EGFR. Dies wurde retrospektiv analysiert. Für Pat. mit einem EGFR-Wildtyp kann eine Erlotinib-Erhaltungstherapie nicht empfohlen werden.
Second-Line-Therapie der Nicht-Plattenepithelkarzinome
Der Checkpoint-Inhibitor Nivolumab ist ein AK gegen PD-1. Er verhindert die Interaktion von PD-1 auf Immunzellen und PD-L auf Tumorzellen. Hierdurch wird die tumorspezifische Immunantwort stimuliert. In einer randomisierten Phase-III-Studie, in der nach platinhaltiger Vortherapie Nivolumab gegen Docetaxel verglichen wurde, zeigte sich ein Vorteile in den folgenden Endpunkten:
  • Gesamtüberleben (OS, primärer Endpunkt, HR 0,73; 95 %-CI 0,59–0,89),

  • progressionsfreies Überleben (PFS),

  • Ansprechen,

  • Toxizität,

  • Patient reported outcome.

Dieser Effekt scheint abhängig von der PD-L1-Expression auf den Tumorzellen zu sein. Bei fehlender PD-L1-Expression ist Nivolumab vergleichbar wirksam wie Docetaxel mit einer wesentlich geringeren Toxizität [Borghaei et al. 2015].
Der Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab ist ebenfalls ein AK gegen PD-1. Er wurde wie Nivolumab in einer randomisierten Phase-III-Studie gegen Docetaxel bei Pat. nach platinhaltiger Vortherapie untersucht. In diese Studie wurden allerdings nur Pat. mit nachweisbarer PD-L1 von ≥ 1 % der Tumorzellen eingeschlossen, unabhängig von der Histologie. Pembrolizumab zeigte einen Vorteil in folgenden Endpunkten:
  • OS (primärer Endpunkt, HR unabhängig vom histologischen Subtyp 0,71; 95 %-CI 0,58–0,88),

  • PFS,

  • Toxizität.

Dieser Effekt war noch deutlicher bei Pat. mit einer PD-L1-Expression von ≥ 50 % [Herbst et al. 2015].
Der orale Angiogenesehemmer Nintedanib wurde in einer Phase-III-Studie in Kombination mit Docetaxel versus Placebo + Docetaxel bei Pat. nach platinbasierter Primärtherapie untersucht. Es zeigte sich ein Vorteil im PFS und OS für die Gruppe der Adenokarzinome mit einer HR von 0,83 (95 %-CI 0,70–0,99). Die Toxizität, insbes. Diarrhöen und Transaminasenerhöhung, war häufiger im Nintedanib-Arm [Reck et al. 2014].
Die Subgruppe von Pat. mit Adenokarzinomen und einem schlechten Ansprechen auf die Primärtherapie, d. h. einem Beginn der Zweitlinientherapie innerhalb von 9 Mon. nach erster platinhaltiger Chemotherapie, profitierte besonders von der Hinzunahme von Nintedanib zu Docetaxel bzgl. des OS [Reck et al. 2014].
Der Anti-VEGF-Rezeptor-2-AK Ramucirumab wurde placebokontrolliert in Kombination mit Docetaxel nach platinhaltiger Vortherapie untersucht. In einer Phase-III-Studie wurden Pat. mit Nicht-Plattenepithelkarzinomen und auch Plattenepithelkarzinomen eingeschlossen. Es zeigte sich ein Vorteil im primären Endpunkt OS mit einer HR von 0,86 (95 %-CI 0,75–0,98) und auch im PFS für die Gesamtpopulation. Die Toxizität war höher im Ramucirumab-Arm, insbes. gab es mehr febrile Neutropenien, Hypertonien und Fatigue [Garon et al. 2014].
In älteren randomisierten Phase-III-Studien konnte ein Überlebensvorteil für Docetaxel im Vergleich zu Best Supportive Care (BSC) gezeigt werden.
Eine Monotherapie mit Pemetrexed ist gleich wirksam wie Docetaxel bei signifikanter Verminderung der Toxizität. In einer nachfolgenden retrospektiven Analyse zeigte sich, dass die Wirksamkeit von Pemetrexed auf Nicht-Plattenepithelkarzinome beschränkt ist.
In einer placebokontrollierten randomisierten Phase-III-Studie zeigte sich ein Überlebensvorteil für die Therapie mit Erlotinib im Vergleich zu BSC nach First- oder Second-Line-Chemotherapie bei Pat., die bzgl. EGFR-Mutationen nicht untersucht waren. Allerdings ist Docetaxel in der Second-Line-Therapie Erlotinib überlegen; dies wurde in einer Phase-III-Studie bei Pat. mit EGFR Wildtyp in der Überlebensanalyse gezeigt [Garassino et al. 2013].

Second-Line-Therapien nach platinhaltiger Vortherapie beim Nicht-Plattenepithelkarzinom sind:

  • Nivolumab (überlegen gegenüber Docetaxel),

  • Pembrolizumab (überlegen gegenüber Docetaxel bei einer PD-L1-Expression ≥ 1 %),

  • Pemetrexed (wenn nicht Teil der First-Line-Therapie, besser verträglich als Docetaxel),

  • Docetaxel + Nintedanib,

  • Docetaxel + Ramucirumab,

  • Docetaxel,

  • Erlotinib.

Second-Line-Therapie der Plattenepithelkarzinome
Der Checkpoint-Inhibitor Nivolumab ist ein AK gegen PD-1. Er verhindert die Interaktion von PD-1 auf Immunzellen und PD-L auf Tumorzellen. Hierdurch wird die tumorspezifische Immunantwort stimuliert. In einer randomisierten Phase-III-Studie, in der nach platinhaltiger Vortherapie Nivolumab gegen Docetaxel verglichen wurde, zeigte sich ein Vorteile in den folgenden Endpunkten:
  • OS (primärer Endpunkt, HR 0,59; 95 %-CI 0,44–0,79),

  • PFS,

  • Ansprechen,

  • Toxizität,

  • Patient reported outcome.

Dieser Effekt scheint abhängig von der PD-L1-Expression auf den Tumorzellen zu sein. Bei fehlender PD-L1-Expression ist Nivolumab vergleichbar wirksam wie Docetaxel mit einer wesentlich geringeren Toxizität [Brahmer et al. 2015].
Der Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab ist ebenfalls ein AK gegen PD-1. Er wurde wie Nivolumab in einer randomisierten Phase-III-Studie gegen Docetaxel bei Pat. nach platinhaltiger Vortherapie untersucht. In diese Studie wurden allerdings nur Pat. mit nachweisbarer PD-L1 von ≥ 1 % der Tumorzellen eingeschlossen, unabhängig von der Histologie. Pembrolizumab zeigte einen Vorteil in folgenden Endpunkten:
  • OS (primärer Endpunkt, HR unabhängig vom histologischen Subtyp 0,71; 95 %-CI 0,58–0,88),

  • PFS,

  • Toxizität.

Dieser Effekt war noch deutlicher bei Pat. mit einer PD-L1-Expression von ≥ 50 % [Herbst et al. 2015].
Der Anti-VEGF-Rezeptor-2-AK Ramucirumab wurde placebokontrolliert in Kombination mit Docetaxel nach platinhaltiger Vortherapie untersucht. In einer Phase-III-Studie wurden Pat. mit Nicht-Plattenepithelkarzinomen und auch Plattenepithelkarzinomen eingeschlossen. Es zeigte sich ein Vorteil im primären Endpunkt OS mit einer HR von 0,86 (95 %-CI 0,75–0,98) und auch im PFS für die Gesamtpopulation. Die Toxizität war höher im Ramucirumab-Arm, insbesondere gab es mehr febrile Neutropenien, Hypertonien und Fatigue [Garon et al. 2014].
In älteren randomisierten Phase-III-Studien konnte ein Überlebensvorteil für Docetaxel im Vergleich zu BSC gezeigt werden.
Die beiden EGFR-TKI Afatinib und Erlotinib wurden in einer randomisierten Studie bei Pat. mit Plattenepithelkarzinomen nach platinhaltiger Vortherapie verglichen. Es zeigte sich ein Vorteil im PFS und OS zugunsten von Afatinib [Soria et al. 2015]. Der Kritikpunkt dieser Studie ist, dass keiner der Arme einem Therapiestandard entspricht. Afatinib ist für diese Indikation in Europa zugelassen.

Second-Line-Therapien nach platinhaltiger Vortherapie beim Plattenepithelkarzinom sind:

  • Nivolumab (überlegen gegenüber Docetaxel),

  • Pembrolizumab (überlegen gegenüber Docetaxel bei einer PD-L1-Expression ≥ 1 %),

  • Docetaxel + Ramucirumab,

  • Docetaxel,

  • Afatinib (Datenlage schwach).

Palliativmedizinische Behandlung
Eine prospektive randomisierte Phase-III-Studie an ambulant behandelten Pat. mit metastasierten NSCLC aus den USA zeigte, dass die frühe Einbindung einer palliativmedizinischen Versorgung zusätzlich zur onkologischen Versorgung einen günstigen Einfluss auf verschiedene Lebensqualitätsparameter und die Stimmung der Pat. hatte. Ferner war die Therapie der Pat. im palliativmedizinischen Arm am Lebensende weniger aggressiv, das Überleben dieser Pat. aber signifikant länger [Temel et al. 2010]. Inwieweit diese Daten auf europäische oder deutsche Verhältnisse übertragbar sind, ist unklar.
Sicherlich kann aber festgestellt werden, dass vor dem Hintergrund der kurzen Überlebenswahrscheinlichkeit und der z. T. erheblichen Symptome der Pat. eine palliativmedizinische Versorgung im multiprofessionellen Team für viele Pat. im Laufe der Erkrankung erforderlich ist. Günstig ist die Behandlung in einem Setting durchzuführen, das palliativmedizinische Aspekte frühzeitig berücksichtigt und eine Struktur der optimalen Versorgung in der terminalen Lebensphase sicherstellt.

Therapiealgorithmen

Abb. 15.2, Abb. 15.3, Abb. 15.4, Abb. 15.5, Abb. 15.6. NSCLCTherapiealgorithmus

Therapieschemata

Adjuvante Chemotherapie
Tab. 15.4.NSCLCTherapieschemata
Präoperative Chemotherapie
Palliative medikamentöse Therapie

Prognose

NSCLCPrognoseTab. 15.7.
Hierbei handelt es sich um retrospektive Daten. Moderne Therapien, insbes. beim Vorliegen von Treibermutationen, sind nicht berücksichtigt.

Nachsorge

Empfehlenswert sind Kontrollen in 2- bis 3-monatlichen Abständen:
  • Anamnese.

  • Körperliche Untersuchung.

  • Labordiagnostik: BB, Elektrolytwerte, Kreatininspiegel, LDH-Aktivität, evtl. Tumormarker.

  • CT Thorax, ggf. Rö-Thorax.

  • Weitere Diagnostik wie Sonografie des Abdomens je nach primärer Metastasierung und Symptomen.

Tumoren des Mediastinums

Differenzialdiagnostik

Tumoren des vorderen Mediastinums
  • Malignes Lymphom,Mediastinum, Tumoren siehe MediastinaltumorTumorenMediastinum siehe MediastinaltumorMediastinaltumor

  • extragonadale Keimzelltumoren,

  • Thymome,

  • Struma,

  • Tumoren der Gefäße/Aneurysmen,

  • Perikardzyste,

  • Lipome.

Tumoren des mittleren Mediastinums
  • Maligne Lymphome,

  • nichtmaligne Lymphadenopathie,

  • Tumoren der Bronchien,

  • bronchogene Zysten.

Tumoren des hinteren Mediastinums
  • Neurogene Tumoren,

  • Aneurysmen,

  • Tumoren des Ösophagus,

  • Tumoren der Bronchien.

Epitheliale Thymustumoren

Hier Epitheliale ThymustumorenThymustumorenepitheliale siehe Epitheliale Thymustumorenwerden nur die ThymomeThymome dargestellt. Lymphome, Keimzelltumoren, Tumoren des Ösophagus und neurogene Tumoren werden gesondert in den jeweiligen Kapiteln besprochen.
Epidemiologie
  • Häufigkeit: nach malignen Lymphomen und extragonadalen Keimzelltumoren dritthäufigster Mediastinaltumor. Ca. 20 % aller Mediastinaltumoren.

  • Inzidenz: 0,2–0,4/100.000/Jahr.

  • Häufigkeitsgipfel: 40.–60. Lj.

Paraneoplastische Syndrome und assoziierte Erkrankungen
Thymomeparaneoplastische SyndromeThymome sind häufig mit paraneoplastischen Syndromen und anderen Erkrankungen assoziiert:
  • Autoimmunerkrankungen: Kollagenosen, Syndrom(e)paraneoplastische, ThymustumorenPolymyositis, rheumatoide Arthritis, Colitis ulcerosa, Hashimoto-Thyreoiditis, Sarkoidose.

  • Endokrine Erkrankungen: Morbus Addison, Hyperthyreose, Hyperparathyreoidismus, Panhypopituitarismus.

  • Hämatologische Erkrankungen: Pure Red Cell Aplasia (6.5), Hypogammaglobulinämie, T-Zell-Defekte, Panzytopenien, Thrombozytopenien.

  • Neuromuskuläre Syndrome: Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom, Myositis.

  • Seltene Erkrankungen: Pemphigus, chronisch mukokutane Candidiasis, hypertrophe Osteoarthropathie, nephrotisches Syndrom, Minimal-Change-Nephritis.

Histologische Klassifikation
Stadieneinteilung
Einteilung nach Masaoka
TNM-Klassifikation der Thymome, Thymuskarzinome und Thymuskarzinoide
UICC-Stadien
Diagnostik

Etwa 50 % der Thymome sind radiologische Zufallsbefunde bei asymptomatischen Patienten.

Anamnese
  • Schmerzen.

  • Luftnot.

  • Husten.

  • Fieber.

  • Nachtschweiß.

  • Gewichtsverlust.

  • Paraneoplastische Symptome: am häufigsten Myasthenia gravis und Zytopenie.

Körperliche Untersuchung
  • Blässe,

  • Blutungszeichen,

  • Muskelschwäche,

  • obere Einflussstauung.

Labordiagnostik
  • Differenzialblutbild: paraneoplastische Zytopenie.

  • Natrium- und Kaliumspiegel.

  • LDH-Aktivität: Erhöhung als Zeichen einer schnellen Proliferation bzw. einer ausgedehnten Erkrankung.

  • Quantitative Immunglobulinbestimmung: Immunglobulinmangel.

  • Immunfixationselektrophorese des Serums: monoklonale Gammopathie bei DD NHL.

  • Tumormarker:

    • CEA: Normwert: bis 5 µg/l.

    • α-Fetoprotein (AFP) bei Keimzelltumoren: Normwert: bis 10 µg/l.

    • Humanes Choriongonadotropin β (β-hCG) bei Keimzelltumoren: Normwert: bis 5 IU/l.

Apparative Diagnostik
  • Bronchoskopie, ggf. mit transbronchialer Zytologiegewinnung: geringe Sensitivität.

  • Mediastinoskopie: Vorteil der histologischen Diagnosesicherung.

  • Rö-Thorax, CT Thorax: Bestimmung der lokalen Tumorausbreitung.

  • Ausschluss von Fernmetastasen: Abdomensonografie, alternativ CT Abdomen.

Therapie
Chirurgische Therapie
Primäre Operation: Die chirurgische Resektion im Gesunden (R0-Resektion) stellt die Therapie mit dem ThymustumorenTherapiehöchsten kurativen Potenzial dar. Unter Umständen erfolgt ThymomeTherapiedie Resektion von Teilen von Nachbarorganen wie Perikard, Lunge, Brustwand, Zwerchfell, V. cava. Die R0-Resektionsrate beträgt in den Stadien I und II 100 % und im Stadium III 93 %. Bei intraoperativer Irresektabilität muss individuell vorgegangen werden. Eine Dekompression des Mediastinums (Debulking) kann sinnvoll sein.
Salvage-Chirurgie: Bei mittels Bildgebung festgestellten Zeichen einer fehlenden Resektabilität wird primär eine Chemotherapie durchgeführt. Danach erfolgt die Prüfung der Möglichkeit einer Salvage-Resektion, gefolgt von einer Radiotherapie.
Palliative Chirurgie: Eine seltene Indikation ist die chemo- und/oder radiotherapieresistente Kompressionssymptomatik, sodass eine Debulking-OP sinnvoll sein kann.
Strahlentherapie
Die postoperative Strahlentherapie ist nach inkompletter (R1- oder R2-)Resektion angezeigt.
Nach R0-Resektion in den Stadien II und III führt die adjuvante Strahlentherapie zu einer Reduktion des Lokalrezidivrisikos und möglicherweise auch zu einer Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens.
Die Strahlendosis liegt bei 45 Gy mit einem zusätzlichen Boost von 10 Gy auf die Tumorregion.
Palliative Strahlentherapie: Bei Inoperabilität oder Progress unter Chemotherapie besteht die Indikation zur palliativen Strahlentherapie. Eine notfallmäßige Bestrahlung bei oberer Einflussstauung ist nur dann angezeigt, wenn eine chemotherapeutische Behandlung nicht möglich ist.
Chemotherapie
Thymome gelten unabhängig vom histologischen Subtyp als chemotherapiesensibel.
Das Thymuskarzinom ist weniger chemotherapiesensibel. Die wirksamsten Substanzen sind Cisplatin, Doxorubicin, Ifosfamid, Cyclophosphamid, Nitroseharnstoffe, Vinca-Alkaloide und Prednison.
Kurative Chemotherapie: Bei fehlender radikaler Tumorresektion (R1-, R2-Resektion) ist eine cisplatinhaltige Chemotherapie, z. B. PAC (s. u. Therapieschemata), indiziert. Auf diese folgt eine Strahlentherapie.
Neoadjuvante Chemotherapie: Wegen einer nur geringen Fallzahl ist der Stellenwert der neoadjuvanten Chemotherapie bisher wenig untersucht. Grundsätzlich gilt: Eine Indikation zur neoadjuvanten Chemotherapie besteht bei lokal fortgeschrittenem, inoperablem Thymuskarzinom. Hier wird ein cisplatinhaltiges Regime eingesetzt, z. B. PAC (s. u. Therapieschemata). In der Remission erfolgt dann sekundär die Salvage-OP, gefolgt von einer Radiotherapie.
Palliative Chemotherapie: Die Wahl der Chemotherapie erfolgt anhand der Symptome und des Allgemeinzustands des Patienten. Eine Monotherapie, auch mit Prednisolon, kann außer beim Thymuskarzinom sinnvoll sein. Eine Alternative stellen Chemotherapiekombinationen wie COPP, PAC, CHOP, Platin plus Etoposid und ADOC dar.
Therapieschemata
Tab. 15.12. ThymomeTherapieschemataThymustumorenTherapieschemata
Prognose
Prognosefaktoren: ThymomePrognoseThymustumorenPrognose
  • Stadium nach Masaoka (Tab. 15.9).

  • Chirurgische Resektabilität.

  • Kompression der Trachea oder der Gefäße des Mediastinums.

  • Alter < 30 J.: schlechtere Prognose.

5-Jahres-Überlebensrate in Abhängigkeit vom Stadium nach Masaoka (Tab. 15.9) [Masaoka et al. 1981]:
  • Stadium I: 96–100 %.

  • Stadium II: 86–95 %.

  • Stadium III: 56–69 %.

  • Stadium IV: 11–50 %.

Nachsorge
Empfehlenswert sind Kontrolluntersuchungen in 2- bis 3-monatlichen Abständen:
  • Anamnese: erneutes Auftreten paraneoplastischer Syndrome.

  • Körperliche Untersuchung.

  • Rö-Thorax, ggf. CT-Thorax: Früherkennung von Lokalrezidiven nach kurativer Therapie.

Pleuramesotheliom

Epidemiologie

  • Inzidenz: Pleuramesotheliom

    • Männer: ca. 2,5–3/100.000/Jahr.

    • Frauen: ca. 0,2–0,5/100.000/Jahr.

    • 50-prozentige Zunahme der Inzidenz in den vergangenen 10 Jahren.

    • Weitere Zunahme der Häufigkeit bis zum Jahr 2020 erwartet, danach erwartete Abnahme der Häufigkeit wegen des Verbots der Asbestverarbeitung Ende der 1980er-Jahre.

  • Altersverteilung: Abhängigkeit von der Latenzzeit zur Asbestexposition.

  • Altersgipfel: 50.–70. Lj.

Risikofaktoren

  • Asbestexposition:

    • Bei 70–90 % der Erkrankten nachweisbare berufliche Asbestexposition.

    • Besonders hohes Risiko: Beschäftigte in Berg- und Schiffbau, Installateure.

    • !

      Damit ist das Pleuramesotheliom die häufigste berufsbedingte Krebserkrankung.

  • Weitere Risikozunahme bei Asbestexposition und zusätzlichem Nikotinabusus.

  • Erhöhtes Risiko nach Strahlentherapie, nach Inhalation von Stäuben (Nickel, Silizium, Beryllium), nach intrapleuraler Gabe von Thoriumdioxid (Thorotrast) und nach Virusinfektionen.

Histologie

  • Epithelialer Typ: 50 %.

  • Sarkomatöser Typ: 35 %.

  • Gemischt-biphasischer Typ: 15 %.

Stadieneinteilung

TNM-Klassifikation
Stadiengruppierung
Tab. 15.14. PleuramesotheliomUICC-Stadieneinteilung

Diagnostik

Anamnese
  • PleuramesotheliomDiagnostikSchmerzen.

  • Dyspnoe.

  • Gewichtsverlust.

  • Nachtschweiß.

  • Infektanfälligkeit.

  • Berufsanamnese inkl. Asbestexposition.

  • Meldung als Berufserkrankung!

Körperliche Untersuchung
  • Inspektion: Zyanose, Tachypnoe, Schonhaltung, Skoliose, Thoraxdeformität.

  • Klopfschalldämpfung.

  • Vermindertes Atemgeräusch.

Labordiagnostik
  • Differenzialblutbild:

    • Leukozytose: gelegentlich bei großen Tumoren.

    • Thrombozytose.

    • Tumoranämie.

  • Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Harnsäure- und Kreatininspiegel:

    • Hyperkalzämie bei Osteodestruktionen bzw. paraneoplastisch,

    • Hyperurikämie bei großen Tumoren.

  • LDH-Aktivität: Erhöhung bei großen Tumoren.

  • AP-Aktivität: Erhöhung bei Osteodestruktionen.

  • Tumormarker: keine sicheren Tumormarker vorhanden.

Apparative Diagnostik
  • Rö-Thorax, CT Thorax:

    • Pleuraverdickung,

    • Pleuraerguss,

    • Verschattung.

  • Abdomensonografie, ggf. CT-Abdomen: raumfordernde Verdickung und Aszites bei peritonealem Mesotheliom.

  • Pleurapunktion, thorakoskopische oder perkutane Pleurabiopsie, ausnahmsweise explorative Thorakotomie:

    • Erguss.

    • Pleuraverdickung.

    • Pleurale Raumforderungen.

    • !

      Pleuramesotheliome wachsen oft entlang von Punktions- und Schnittkanälen und setzen Impfmetastasen.

Chirurgische Therapie

Pleurodese
  • KomplettePleuramesotheliomTherapiePleuramesotheliomchirurgische Therapie Drainage des Pleuraergusses. Danach meist mittels videoassistierter Thorakoskopie Talkumpleurodese.

  • Effektive palliative Therapie rezidivierender Pleuraergüsse mit einer Erfolgsrate von 80–90 %.

Pleurektomie
  • Meist partielle Pleurektomie, durchgeführt mittels videoassistierter Thorakoskopie oder offen.

  • Effektive Reduktion nachlaufender Pleuraergüsse.

  • Keine signifikante Lebensverlängerung, jedoch effektive Symptomkontrolle.

Extrapleurale Pneumektomie
  • Radikale Entfernung der ipsilateralen Lunge mit Pleura parietalis und visceralis sowie Perikard, Teilen des N. phrenicus und meist auch des ipsilateralen Hemidiaphragmas.

  • Indikation: zu diskutieren im Stadium I bei gutem Allgemeinzustand. Hier können 3-Jahres-Überlebensraten von 20–35 % erzielt werden.

  • Einzelne Langzeitüberlebende nach extrapleuraler Pneumektomie mit nachfolgender Radio- und Chemotherapie.

  • !

    Ohne adjuvante Therapie führt die extrapleurale Pneumektomie zu keiner Überlebenszeitverlängerung.

Strahlentherapie

DerPleuramesotheliomStrahlentherapie Einsatz der Strahlentherapie ist wegen großer Strahlenfelder (Hemithorax) und der benachbarten Organsysteme technisch schwierig.
Ein sinnvoller Einsatz der Strahlentherapie ist die Nachbestrahlung von Trokarzugängen nach thoraxchirurgischen Eingriffen zur Reduktion des Risikos von Impfmetastasen.
Ein sicherer Nachweis der Effektivität einer postoperativen perkutanen Strahlentherapie liegt nicht vor. Nach extrapleuraler Pneumektomie kann durch nachfolgende Chemo- und Radiotherapie die Prognose der Erkrankung wahrscheinlich verbessert werden.

Chemotherapie

DiePleuramesotheliomChemotherapie Kombination aus Pemetrexed und Cisplatin (15.4.9) führt im Vergleich zu einer Monotherapie mit Cisplatin zu einer Lebensverlängerung, sodass diese Kombination als Standardtherapie in der Palliation des Pleuramesothelioms angesehen werden kann. Hierbei ist zu beachten, dass Folsäure und Vitamin B12 bei der Therapie mit Pemetrexed substituiert werden müssen, um dessen Toxizität zu reduzieren.
In letzter Zeit konnte gezeigt werden, dass die Hinzunahme von Bevacizumab zur Kombination aus Cisplatin und Pemetrexed zu einer signifikanten Verbesserung des Überlebens führt. Das mediane OS lag bei 18,8 versus 16,1 Mon. (HR 0,77, 95 %-CI 0,62–0,95) [Zalcman et al. 2016]. Bevacizumab ist zurzeit in dieser Indikation in Europa nicht zugelassen.
Weitere wirksame Zytostatika sind Anthrazykline (Doxorubicin), Platinverbindungen (Cisplatin, Carboplatin) und Antimetaboliten wie Methotrexat, Gemcitabin und Vinorelbin.
Adjuvante Chemotherapie: Nach extrapleuraler Pneumektomie sind eine adjuvante Chemotherapie und eine postoperative Strahlentherapie im Rahmen einer trimodalen Therapie durchzuführen. Dieses Therapiekonzept ist allerdings Pat. in frühen Stadien mit guter Lungenfunktion und einem Alter < 55 J. vorbehalten.

Therapieschemata

Prognose

  • Mediane Überlebenszeit: PleuramesotheliomPrognose

    • 18 Monate,

    • längere Überlebenszeit bei hochselektionierten Pat., die für ein multimodales Therapiekonzept inkl. extrapleuraler Pneumektomie, Chemo- und Strahlentherapie infrage kommen (15.4.6, 15.4.7, 15.4.8).

  • Ungünstige Prognosefaktoren:

    • schlechter Karnofsky-Index,

    • Leukozytose, Thrombozytose, Anämie,

    • Alter > 65 J.,

    • histologisch sarkomatöser Subtyp,

    • Fieber.

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