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B978-3-437-21214-7.00018-3

10.1016/B978-3-437-21214-7.00018-3

978-3-437-21214-7

Abb. 18.1

[W881/L138]

Therapieoptionen beim lokal begrenzten Prostatakarzinom

Abb. 18.2

[W881/L138]

Therapieoptionen beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom

Abb. 18.3

[F691/L138]

Stadienadaptiertes therapeutisches Vorgehen bei Peniskarzinom

Abb. 18.4

[F691/L138]

Therapiestrategie bei lokalen Lymphknoten

Histologie des NierenzellkarzinomsOnkozytomBellini-Tumor

Tab. 18.1
Histologischer Typ Herkunftsort Inzidenz (%)
Klarzellig Proximaler Tubulus 80–85
Papillär (chromophil) Proximaler Tubulus 10–15
Chromophob Kortikales Sammelrohr 5
Onkozytom Kortikales Sammelrohr 2–4
Bellini-Tumor Distales Sammelrohr 1

TNM-KlassifikationNierenzellkarzinomTNM-Klassifikation

Tab. 18.2
Klassifikation Befund
T – Primärtumor
TX Keine Angabe möglich.
T0 Kein Nachweis eines Primärtumors.
T1 Tumor max. 7 cm groß und auf die Niere beschränkt.
  • T1a

Tumor ≤ 4 cm.
  • T1b

Tumor > 4 cm, aber ≤ 7 cm.
T2 Tumor > 7 cm groß und auf die Niere beschränkt.
  • T2a

Tumor > 7 cm, aber ≤ 10 cm.
  • T2b

Tumor > 10 cm, aber auf die Niere beschränkt.
T3 Tumor befällt die Nierenvenen, die Nebenniere und das perirenale Fettgewebe, aber keine Ausbreitung über die Gerota-Faszie hinaus.
  • T3a

Tumor infiltriert die Nebenniere oder das perirenale Gewebe, aber nicht unter der Gerota-Faszie.
  • T3b

Tumor infiltriert die Nierenvenen oder die V. cava unterhalb des Diaphragmas.
  • T3c

Tumor infiltriert die V. cava oberhalb des Diaphragmas.
T4 Tumor wächst jenseits der Gerota-Faszie.
N – Lymphknotenmetastasen
NX Keine Angaben über regionäre LK-Mtastasen möglich.
N0 Keine regionären LK-Metastasen nachweisbar.
N1 Regionäre LK-Metastase nachweisbar.
M – Fernmetastasen
MX Keine Angaben über Fernmetastasen möglich.
M0 Keine Fernmetastasen nachweisbar.
M1 Fernmetastasen vorhanden.

Stadieneinteilung des Nierenzellkarzinoms nach American Joint Committee on Cancer (AJCC) NierenzellkarzinomStadieneinteilung

Tab. 18.3
Stadium T N M
I T1 N0 M0
II T2 N0 M0
III T1–2 N1 M0
T3 N0–1 M0
IV T4 Jedes N Jedes M
Jedes T Jedes N M1

Risiko-Score des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Tab. 18.4
Anzahl der Risikofaktoren Risikogruppe Medianes Gesamtüberleben (Monate) 2-Jahres-Überleben (%)
0 Gut 43 75
1–2 Mittel 23 53
3–6 Schlecht 8 7

Therapiealgorithmus für systemische Therapie bei metastasiertem Nierenzellkarzinom

Tab. 18.5
Histologie und Setting Risikogruppe Standard Option
Klarzellig
Erstlinie
Gut oder intermediär Sunitinib Interleukin-2
Bevacizumab + Interferon
Pazopanib
Schlecht Temsirolimus Sunitinib
Pazopanib
Klarzellig
Zweitlinie
Post-Zytokine Axitinib Pazopanib
Sorafenib
Post-Tyrosinkinaseinhibitoren (Post-TKI) Nivolumab Axitinib
Sorafenib
Everolimus
Cabozantinib
Post-Temsirolimus Pazopanib
Sunitinib
Sorafenib
Axitinib
Klarzellig
Drittlinie
Alle Nivolumab
Cabozantinib
Everolimus
Axitinib
Klarzellig
Viertlinie
Alle Axitinib
Everolimus
Sorafenib
Cabozantinib
Nichtklarzellig Temsirolimus
Sunitinib
Sorafenib

Dosierung TKI und andere Substanzen beim TemsirolimusNierenzellkarzinomSunitinibNierenzellkarzinomSorafenibNierenzellkarzinomPazopanibNierenzellkarzinomEverolimusNierenzellkarzinomNierenzellkarzinom

Tab. 18.6
Medikament Dosierung Therapiezeitpunkte und -dauer
Interferon-α 5 × 106 U/m2 KOF 3 ×/Wo. bis zum Progress
Sorafenib 400 mg p. o. 2 × tgl., Dauertherapie
Sunitinib 50 mg p. o. 1 × tgl., Tage 1–28, Wdh. Tag 43 (4/2-Schema)
Temsirolimus 25 mg i. v. 1 ×/Wo., Dauertherapie
Everolimus 10 mg p. o. 1 × tgl., Dauertherapie
IFN-α plus
Bevacizumab
3–9 × 106 U/m2 KOF
10 mg/kg KG
3 ×/Wo.
Alle 2 Wo.
Axitinib 5 mg p. o. 2 × tgl., Dauertherapie
Pazopanib 800 mg p. o. 1 × tgl., Dauertherapie
Cabozantinib 60 mg p. o. 1 × tgl., Dauertherapie
Nivolumab 3 mg/kg KG Alle 2 Wo.
Lenvatinib plus
Everolimus
18 mg p. o.
5 mg p. o.
1 × tgl., Dauertherapie

TNM-Klassifikation des UrothelkarzinomsUrothelkarzinomTNM-Klassifikation

Tab. 18.7
Klassifikation Befund
T – Primärtumor
Ta Nichtinvasives papilläres Karzinom.
Tis Carcinoma in situ.
T1 Tumor infiltriert das subepitheliale Bindegewebe.
T2 Tumor infiltriert die Muskulatur.
  • T2a

Tumor infiltriert die oberflächliche Muskulatur.
  • T2b

Tumor infiltriert die tiefe Muskulatur.
T3 Tumor infiltriert das perivesikale Fettgewebe.
  • T3a

Mikroskopisch.
  • T3b

Makroskopisch.
T4 Tumor infiltriert die Nachbarorgane.
  • T4a

Tumor infiltriert die Prostata bzw. den Uterus und/oder die Vagina.
  • T4b

Tumor infiltriert die Becken- oder Bauchwand.
N – Lymphknotenmetastasen
NX Keine Angaben über regionäre LK-Metastasen möglich.
N0 Keine regionären LK-Metastasen nachweisbar.
N1 Solitäre regionäre LK-Metastasen nachweisbar, bis 2 cm im max. Durchmesser.
N2 Solitäre LK-Metastasen mit einem Durchmesser < 2 cm, aber max. 5 cm; oder multiple LK-Metastasen mit einem Durchmesser < 5 cm.
N3 LK-Metastasen mit einem Durchmesser > 5 cm.
M – Fernmetastasen
MX Keine Angaben über Fernmetastasen möglich.
M0 Keine Fernmetastasen nachweisbar.
M1 Fernmetastasen vorhanden.

UICC-Stadieneinteilung des UrothelkarzinomsUrothelkarzinomStadieneinteilung

Tab. 18.8
Stadium T N M
0a Ta N0 M0
0is Tis N0 M0
I T1 N0 M0
II T2a–b N0 M0
III T3a–b N0 M0
T4a N0 M0
IV T4b N0 M0
Jedes T N1–3 M0
Jedes T Jedes N M1

Einteilung des histologischen Differenzierungsgrads

Tab. 18.9
Grad Differenzierung
GX Differenzierungsgrad kann nicht beurteilt werden.
G1 Gut differenziert.
G2 Mäßig differenziert.
G3 Schlecht differenziert.
G4 Undifferenziert, anaplastisch.

Basisdiagnostik bei Urothelkarzinomen

Tab. 18.10
Maßnahme Aussage
Weißlicht-Zystoskopie Vorliegen eines tumorsuspekten Befunds und Gewinnung einer Histologie.
Fluoreszenzzystoskopie Verbesserte Detektionsrate von oberflächlichen Blasentumoren.
Molekulare Harntests (z. B. NMP22) Geringe Spezifität und hohe Rate an falsch positiven Befunden. Daher kein Bestandteil der Routinediagnostik.
Zytologie Differenzierungsgrad (G2–4).
Sonografie LK-Status, Bestehen eines Harnstaus, Vorliegen von Organmetastasen.
Urografie Vorliegen multilokulärer Tumormanifestationen.
Rö-Thorax Vorliegen von Lungenmetastasen.
CT Abdomen, MRT Abdomen, MRT Becken N- und M-Stadium.
Transurethrale Resektion T-Stadium, Histologie.
Bestimmung der Aktivität der AP Hinweis auf Knochenmetastasen.

Dosierungsschemata zur intravesikalen Therapie

Tab. 18.11
Substanz Dosierung Therapiezeitpunkte und -dauer
Doxorubicin 40 mg Erste 6 Wo. wöchentlich, dann für bis zu 12 Mon. monatlich
Mitomycin C 20 mg Erste 6 Wo. wöchentlich, dann für bis zu 12 Mon. monatlich
BCG 27 mg Erste 6 Wo. wöchentlich, dann nach 3 und 6 Mon. und anschließend für bis zu 3 J. halbjährlich

Therapieschemata bei metastasiertem Urothelkarzinommetastasiertes, TherapieschemataUrothelkarzinom

Tab. 18.12
Medikamente Dosierung Therapiezeitpunkt Wiederholung
GC Cisplatin 70 mg/m2 KOF Tag 2 Tag 22
Gemcitabin 1.000 mg/m2 KOF Tage 1, 8, 15 Tag 22
M-VAC Methotrexat 30 mg/m2 KOF Tage 1, 15, 22 Tag 29
Vinblastin 3 mg/m2 KOF Tage 2–15–22 Tag 29
Adriamycin 30 mg/m2 KOF Tag 2 Tag 29
Cisplatin 70 mg/m2 KOF Tag 2 Tag 29
PCarbo Carboplatin AUC 6 Tag 1 Tag 22
Paclitaxel 175 mg/m2 KOF Tag 1 Tag 22
Paclitaxel 80 mg/m2 KOF Wöchentlich
Gemcitabin 1.000 mg/m2 KOF Tage 1, 8, 15 Tag 29
Ifosfamid + Mesna Ifosfamid 1.200 mg/m2 KOF Tage 1–5 Tag 22
Mesna 400 mg/m2 KOF < 0,3 Stunde 0, 4, 8 Tage 1–5 Tag 22

Dosierung von Vinflunin beim VinfluninUrothelkarzinomUrothelkarzinom

Tab. 18.13
Substanz Dosierung Zeitpunkt/Wiederholung
Vinflunin 320 mg/m2
Bei vorangegangener Radiatio des Beckens 280 mg/m2 im 1. Zyklus
Alle 3 Wo. bis zum Progress

Nachsorge beim Harnblasenkarzinom – Tumorstadium ≤ pT2 PN0 cM0

Tab. 18.14
Diagnostik Zeit nach Zystektomie (Mon.)
3 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Kontrollen jährlich
Labor und Blutgasanalyse x x x x x x x x x x x x
Urinkultur x x x x x x x x x x x x
Urinzytologie x x x x x x x x
Spülzytologie Urethra1 x x x x x
Vitamin B122 x x x x
Sonografie x x x x x x x x x x x x
CT Thorax/Abdomen inkl. Urografie (x) x x x x x x x x3
Stomakontrolle x x x x x x x x x x x x
Anamnese Kontinenz und Sexualfunktion x x x x x x x x x x x x
Anamnese psychoonkologischer Sozialstatus x x x x x x x x x x x x

1

defunktionalisierende Urethra

2

nur bei kontinenter Ableitung

3

bei Rezidivverdacht (Schmerzen, Hydronephrose und positiver Zytologie)

Grading-Einteilung der UICC und Korrelation mit dem Gleason-ProstatakarzinomGrading-EinteilungProstatakarzinomGleason-ScoreGleason-ScoreScore

Tab. 18.15
Grading Gleason-Score
GX Differenzierungsgrad nicht bestimmbar
G1 Gut differenziert 2–4
G2 Mäßig differenziert 5–6
G3 Gering differenziert 7–10
G4 Undifferenziert

TNM-Klassifikation des Prostatakarzinoms nach American Joint Committee on Cancer (AJCC) ProstatakarzinomTNM-Klassifikation

Tab. 18.16
Stadium Befund
T – Primärtumor
T0 Kein Nachweis eines Primärtumors.
T1 Tumor weder tastbar noch sichtbar.
  • T1a

Tumoranteil < 5 % des resezierten Gewebes.
  • T1b

Tumoranteil > 5 % des resezierten Gewebes.
  • T1c

Tumordiagnose durch Nadelbiopsie (ein oder beide Lappen).
T2 Tumor auf die Prostata begrenzt.
  • T2a

Ein Lappen zu < 50 % betroffen.
  • T2b

Ein Lappen zu > 50 % betroffen.
  • T2c

Beide Lappen betroffen.
T3 Tumor durchbricht die Prostatakapsel.
  • T3a

Uni- oder bilateral und Infiltration des Blasenhalses.
  • T3b

Einbruch in die Samenblase.
T4 Tumor infiltriert andere Nachbarstrukturen als die Samenblase.
N – Lymphknotenmetastasen
NX Keine Angaben über regionäre LK-Metastasen möglich.
N0 Keine regionären LK-Metastasen nachweisbar.
N1 Regionäre LK-Metastasen nachweisbar.
M – Fernmetastasen
MX Keine Angaben über Fernmetastasen möglich.
M0 Keine Fernmetastasen nachweisbar.
M1 Fernmetastasen vorhanden.
  • M1a

Nichtregionäre LK-Metastasen.
  • M1b

Knochenmetastasen.
  • M1c

Andere Organmetastasen.

Stadieneinteilung des Prostatakarzinoms nach American Joint Committee on Cancer (AJCC) ProstatakarzinomStadieneinteilung

Tab. 18.17
Stadium T N M
I T1a N0 M0
T2a N0 M0
II T2b N0 M0
T2c N0 M0
III T3 N0 M0, jedes G
IV T4 N0 M0
Jedes T N1 M0
Jedes T Jedes N M1

Ein Beispiel für Active Surveillance

Tab. 18.18
Einschlusskriterien
  • Gleason-Score ≤ 6,

  • ≤ 2 Stanzen positiv,

  • ≤ 50 % je Stanzzylinder Karzinomanteil,

  • PSA ≤ 10 ng/ml.

Follow-up
  • Rebiopsien alle 12 Mon.,

  • PSA-Bestimmung im 1. Jahr alle 8 Wo., ab dem 2. Jahr alle 12 Wo.

Abbruch der Surveillance und Therapiebeginn bei
  • PSA-Verdopplungszeit < 3 J.,

  • Gleason-Score > 6 verschlechtert,

  • Zunahme des Tumorvolumens auf > 2 von 10–12 Stanzen oder > 50 % einer Stanze,

  • wenn der Pat. dies wünscht.

Therapieschemata bei kastrationsrefraktärem CRPCTherapieschemataProstatakarzinom mit Doxetaxel + Prednison

Tab. 18.19
Schema Medikamente Dosierung Therapiezeitpunkt Wiederholung
3-wöchiges Schema Docetaxel 75 mg/m2 KOF Tag 1 Tag 22
Prednison 2 × 5 mg Tage 1–21
Wöchentliche Docetaxel-Gabe Docetaxel 30 mg/m2 KOF 1 ×/Wo. für 5 Wo. Wo. 8
Prednison 2 × 5 mg Tage 1–21 Tag 22

Cabazitaxel plus CabazitaxelProstatakarzinomPrednison

Tab. 18.20
Substanzen Dosierung Therapiezeitpunkt Wiederholung
Cabazitaxel 25 mg/m2 KOF Tag 1 Tag 22
Prednison 1 × 10 mg Tag 1–21

Arbirateron plus Prednison

Tab. 18.21
Medikamente Dosierung Therapiezeitpunkt Wiederholung
Abirateron 4 × 250 mg Täglich Fortlaufend
Prednison 10 mg Täglich Fortlaufend

Enzalutamid

Tab. 18.22
Medikamente Dosierung Therapiezeitpunkt Wiederholung
Enzalutamid 4 × 40 mg Täglich Fortlaufend

Denosumab

Tab. 18.23
Medikamente Dosierung Therapiezeitpunkt Wiederholung
Denosumab 120 mg s. c. Alle 4 Wo. Fortlaufend

Alpharadin

Tab. 18.24
Medikamente Dosierung Therapiezeitpunkt Wiederholung
Alpharadin 50 kBq/kg KG i. v. Alle 4 Wo. 6-mal

WHO-Klassifikation der malignen TeratomEmbryonalkarzinomDottersacktumorChorionkarzinomKeimzelltumorenKeimzelltumorenWHO-KlassifikationSeminomNichtseminom

Tab. 18.25
Carcinoma in situ (testikuläre intraepitheliale Neoplasie)
Seminome (ca. 62 %)
  • Typisches (klassisches) Seminom,

  • spermatozytisches Seminom.

Nichtseminome (ca. 38 %)
  • Embryonalkarzinom.

  • Dottersacktumor (endodermaler Sinustumor).

  • Chorionkarzinom.

  • Teratome: reifes (matures) Teratom, unreifes (immatures) Teratom, Teratom mit maligner Transformation.

  • Sonstiger germinaler Mischtumor.

TNM-S-Klassifikation der Hodentumoren der UICCHodentumorenTNM-S-Klassifikation

Tab. 18.26
Stadium Befund
T – Primärtumor
pT0 Keine Anzeichen eines Primärtumors.
pTis Intratubulärer Keimzelltumor.
pT1 Tumor begrenzt auf Hoden und Nebenhoden ohne Lymph-/Blutgefäßinvasion.
pT2 Tumor begrenzt auf Hoden und Nebenhoden mit Lymph-/Blutgefäßinvasion oder Tumor mit Ausdehnung durch die Tunica albuginea in die Tunica vaginalis.
pT3 Tumor infiltriert den Samenstrang mit/ohne Lymph-/Blutgefäßinvasion.
pT4 Tumor infiltriert das Skrotum mit/ohne Lymph-/Blutgefäßinvasion.
N – Lymphknotenmetastasen
pNX Regionäre LK können nicht untersucht werden.
pN0 Kein Hinweis auf regionäre LLK-Metastasen.
pN1 < 5 LK-Metastasen mit einem Durchmesser < 2 cm.
pN2 LK-Metastasen mit einem Durchmesser ≥ 2 cm und ≤ 5 cm oder > 5 LK-Metastasen mit einem max. Durchmesser ≤ 5 cm.
pN3 LK-Metastasen mit einem Durchmesser > 5 cm.
M – Fernmetastasen
MX Das Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden.
M0 Kein Hinweis auf Fernmetastasen.
M1a Nichtregionäre LK-Metastasen oder pulmonale Metastasen.
M1b Andere Fernmetastasen als nichtregionäre LK-Metastasen oder pulmonale Metastasen
S – Serumtumormarker
SX Serumtumormarker wurden nicht bestimmt bzw. Befunde liegen nicht vor.
S0 Serumtumormarker liegen im Normbereich.
S1
  • LDH: < 1,5 × Norm.

  • β-hCG: < 5.000 IU/l.

  • AFP: < 1.000 ng/ml.

S2
  • LDH: 1,5–10 × Norm.

  • β-hCG: 5.000–50.000 IU/l.

  • AFP: 1.000–10.000 ng/ml.

S3
  • LDH: > 10 × Norm.

  • β-hCG: > 50.000 IU/l.

  • AFP: > 10.000 ng/ml.

Klassifikation nach der AJCC/UICC und IGCCCG [Oldenburg et al. 2013] HodentumorenAJCC/UICC-KlassifikationHodentumorenIGCCCG-Klassifikation

Tab. 18.27
Stadium TNM (AJCC/UICC) Nach der Orchiektomie zu bestimmende Tumormarker IGCCCG-Prognosegruppe
T1 N M S LDH HCG (IU/l) AFP (ng/ml)
IS Jedes T N0 M0 S1 < 1,5 × N und < 5.000 und < 1.000 Gut
S2 1,5–10 × N oder 5.000–50.000 oder 1.000–10.000 Mittel
S3 > 10 × N oder >50.000 oder >10.000 Schlecht
IIA Jedes T N1 (≤ 2 cm) M0 S0 Normal Normal Normal Gut
S1 < 1,5 × N und < 5.000 und < 1.000
IIB Jedes T N2 (> 2–5 cm) M0 S0 Normal Normal Normal Gut
S1 < 1,5 × N und < 5.000 und < 1.000
IIC Jedes T N3 (> 5 cm) M0 S0 Normal Normal Normal Gut
S1 < 1,5 × N und < 5.000 und < 1.000
IIIA Jedes T Jedes N M1a S0 Normal Normal Normal Gut
S1 < 1,5 × N und < 5.000 und < 1.000
IIIB Jedes T N1–3 M0 S2 1,5–10 × N oder 5.000–50.000 oder 1.000–10.000 Mittel
Jedes N M1a
IIIC Jedes T N1–3 M0 S3 > 10 × N oder > 50.000 oder > 10.000 Schlecht
Jedes N M1a S3 > 10 × N oder > 50.000 oder > 10.000 Schlecht
M1b Jedes S Jeder Wert Jeder Wert Jeder Wert Schlecht
Primäres mediastinales EGGCT Jedes N Jedes M Jedes S Jeder Wert Jeder Wert Jeder Wert Schlecht

1

Primäre retroperitoneale EGGCT hat dasselbe Stadium wie TGCT (jedes T)

Prognosefaktoren [Beyer et al. 2013] HodentumorenPrognosefaktoren

Tab. 18.28
Histologie Günstig
Reines Seminom
Ungünstig
Nichtseminom
Lokalisation des Primärtumors Alle außer mediastinalem Nichtseminom Primär mediastinales Nichtseminom
Ansprechen auf die erste Chemotherapie
  • CR/NED oder

  • PRm–

  • PRm+ oder

  • SD oder

  • PD

Progressionsfreies Intervall 3 Mon. oder mehr nach letzter Chemotherapie1 Weniger als 3 Mon. seit der letzten Chemotherapie
Metastasen im Rezidiv LK oder pulmonale Metastasen als einzige Lokalisation Extrapulmonale viszerale Metastasen2
Serum-Tumormarker im Rezidiv
  • AFP normal

  • HCG < 1.000 U/l

  • AFP erhöht

  • HCG > 1.000 U/l

Salvage-Versuch Erste Salvagetherapie Zweite oder nachfolgende Salvagetherapie

CR = komplette Remission, NED = keine Evidenz der Erkrankung nach OP, PRm– = partielle Remission und negative Tumormarker, PRm+ = partielle Remission und positive Tumormarker, SD = stabile Erkrankung, PD = progressive Erkrankung, AFP = α-Fetoprotein, HCG = humanes Choriongonadotropin

1

Pat. mit einem Spätrezidiv > 2 J. haben eine schlechte Prognose

2

Leber, Knochen oder ZNS-Metastasen

Behandlungsstrategie bei Patienten mit reinem SeminomTherapieSeminom

[Oldenburg et al. 2013]

Tab. 18.29
Stadium I Stadium IIA Stadium IIB/IIC/III
First-Line Niedriges Risiko1:
  • Bevorzugt: strukturierte Überwachung

  • Alternativ:

    • Carboplatin × 1 (AUC 7)

    • Radiotherapie (20 Gy)

  • BEP × 3 (oder EP × 4)

  • Radiotherapie

BEP × 3–4 (VIP × 3–4)
Hohes Risiko2:
  • Bevorzugt:

    • Strukturierte Überwachung

    • Carboplatin × 1 (AUC 7)

  • Alternativ: Radiotherapie (20 Gy)

Resterkrankung K. A.
  • Überwachung

  • Bei PET-pos. Befund von Herden > 3 cm Biopsie oder Resektion in Erwägung ziehen

Relapse Nach Überwachung/Carboplatin:
  • Lokalisiert: Radiotherapie

  • Sonst: BEP × 3–4

Nach Radiotherapie: BEP × 3–4
  • Salvage-Chemotherapie

  • Lokalisiertes Rezidiv: Radiotherapie erwägen

  • OP bei einzelnen Tumorherden erwägen

K. A. = keine Angabe, BEP = Cisplatin, Etoposid und Bleomycinamid, EP = Cisplatin und Etoposid, VIP = Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid

1

Niedriges Risiko: fehlende Rete-testis-Invasion und Tumor < 4 cm

2

Hohes Risiko: Rete-testis-Invasion und Tumor ≥ 4 cm

Behandlungsstrategie bei Patienten mit NichtseminomNichtseminomTherapie

[Oldenburg et al. 2013]

Tab. 18.30
Stadium I Stadium II/III
Gut Mittel Schlecht
First-Line Gefäßinvasion:
  • Bevorzugt: Surveillance

  • Alternativ:

    • 1–2 × BEP

    • Retroperitoneale Lymphadenektomie

  • BEP × 3 (EP × 4)

  • Retroperitoneale Lymphadenektomie (bei neg. Markern Stadium IIA)

  • BEP × 4

  • VIP × 4

BEP × 4
VIP × 4
Fehlende Gefäßinvasion:
  • Bevorzugt:

    • Surveillance

    • 1–2 × BEP

  • Alternativ: retroperitoneale Lymphadenektomie (selten)

Resterkrankung K. A.
  • Resektion bei Läsionen > 1 cm

  • Überwachung bei Läsionen < 1 cm

Relapse Nach Surveillance oder retroperitonealer Lymphadenektomie:
  • BEP × 3–4

  • Operative Therapie bei einzelner resektabler Läsion

Nach Chemotherapie:
  • Salvage-Chemotherapie

  • Operative Therapie bei einzelner resektabler Läsion

  • Salvage-Chemotherapie

  • Operative Therapie bei einzelner resektabler Läsion

K. A. = keine Angabe, BEP = Cisplatin, Etoposid und Bleomycinamid, EP = Cisplatin und Etoposid, VIP = Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid

Konventionelle Chemotherapieregimes bei KeimzelltumorenChemotherapieregimeKeimzelltumoren

Tab. 18.31
Regime Chemotherapeutika (Dosierungen in mg/m2 KOF) Anzahl der Zyklen
Cisplatin Etoposid Ifosfamid Bleomycin Vinblastin Paclitaxel Pat. mit guter Prognose Pat. mit mittlerer/schlechter Prognose Salvage-Therapie
PEB 5 d 20 (über 30 min) an den Tagen 1–5 100 (über 30 min) an den Tagen 1–5 15 als Bolus an den Tagen 2, 9 und 16 3 4
PEB1 3 d 50 (über 1 h) an den Tagen 1 und 2 165 (über 1 h) an den Tagen 1–3 15 als Bolus an den Tagen 2, 9 und 16 4
PE 20 (über 30 min) an den Tagen 1–5 100 (über 30 min) an den Tagen 1–5 4
PEI 20 (über 30 min) an den Tagen 1–5 75 (über 30 min) an den Tagen 1–5 1.200 (über 2 h) an den Tagen 1–5 4 4
VeIP 20 (über 30 min) an den Tagen 1–5 1.200 (über 2 h) an den Tagen 1–5 0,11 (über 30 min) an den Tagen 1 und 2 4
TIP 20 (über 30 min) an den Tagen 2–6 1.200 (über 2 h) an den Tagen 2–6 175 (über 3 h) an Tag 1 4

Wiederholung jedes Therapiezyklus alle 22 Tage. Eine Therapieverlängerung über max. 4 Zyklen hinaus ist grundsätzlich kontraindiziert.

Carboplatin ist kein adäquater Ersatz für Cisplatin und sollte daher unterlassen werden.

1

Höhere Raten an Langzeittoxizitäten (Oto- und Neurotoxizität) im Vergleich zum 5-Tage PEB.

Prognosegruppen anhand des berechneten ScoresHodentumorenPrognosegruppen

Tab. 18.32
Prognosegruppe N % HR 95 % CI 2-Jahres-PFS 3-Jahres-OS
Very Low (Score –1) 76 5,3 1 75,1 77,0
Low (Score 0) 257 17,9 2,07 [1,29; 3,31] 52,6 69,0
Intermediate (Score 1 oder 2) 646 45,0 2,88 [1,84; 4,52] 42,8 57,3
High (Score 3 oder 4) 351 24,5 4,81 [3,05; 7,58] 26,4 31,7
Very High (Score > 4) 105 7,3 8,95 [5,51; 14,54] 11,5 14,7
Missing 159

Berechnung des Prognose-Scores

[nach IPFSG 2010]

Tab. 18.33
Variablen Score-Punkte
0 1 2 3
Tumorlokalisation Gonadal Retroperitoneal Mediastinal
Tumoransprechen CR/PRm− PRm+/SD PD
Progressionsfreies Intervall > 3 Mon. ≤ 3 Mon.
AFP im Rezidiv Normal < 1.000 ≥ 1.000
HCG im Rezidiv < 1.000 ≥ 1.000
Nichtpulmonale viszerale Metastasen Nein Ja

Nachsorgeschema der German Testicular Cancer Study Group (GTCSG)HodentumorenNachsorge

[nach Cathomas et al. 2010]

Tab. 18.34
Stadium Klinische Untersuchung, Tumormarkerbestimmung Rö-Thorax CT Thorax Sonografie Abdomen CT Abdomen
Seminom, Stadium I, Radiotherapie bzw. Surveillance + + 1-mal jährlich (nur bei Surveillance) + 1-mal jährlich
Seminom, Stadium IIA/B, Radiotherapie + + + 1-mal jährlich
Nichtseminom, Stadium I, retroperitoneale Lymphadenektomie, Surveillance bzw. Chemotherapie + + + bzw. 1-mal jährlich (Surveillance bzw. Chemotherapie) + (bei Chemotherapie im Wechsel mit CT Abdomen) 1-mal jährlich bzw. + bei Chemotherapie (im Wechsel mit Sonografie Abdomen)
Nichtseminom, Stadium IIA/B + + + (bei Chemotherapie im Wechsel mit CT Abdomen) 1-mal jährlich bzw. + bei Chemotherapie (im Wechsel mit Sonografie Abdomen)
Fortgeschrittene Stadien + + Bei Mediastinalbefall Bei guter Prognose im Wechsel mit CT Abdomen, bei mittlerer/schlechter Prognose ab dem 3. J. Im 1. und 2. J. alle 3 Mon., dann 1-mal jährlich

Zeitintervalle der Nachsorgeuntersuchungen:

  • 1. und 2. Jahr: alle 3 Monate.

  • 3.–5. Jahr: alle 6 Monate.

  • Ab 6. Jahr: jährlich.

TNM-Klassifikation des PeniskarzinomsPeniskarzinomTNM-Klassifikation

Tab. 18.35
Stadium Befund
T – Primärtumor
TX Keine Angabe möglich.
T0 Kein Nachweis eines Primärtumors.
Tis Carcinoma in situ.
Ta Nichtinvasives verruköses Karzinom.
T1 Tumor infiltriert das subepitheliale Bindegewebe.
  • T1a

Ohne lymphovaskuläre Invasion und gut bis mittelmäßig differenziert (T1G1–2).
  • T1b

Mit lymphovaskulärer Invasion und gering differenziert (T1G3–4).
T2 Tumor infiltriert das Corpus cavernosum oder das Corpus spongiosum.
T3 Tumor infiltriert die Urethra oder die Prostata.
T4 Tumor infiltriert die Nachbarorgane.
N – Lymphknotenmetastasen
NX Keine Angaben über regionäre LK-Metastasen möglich.
N0 Keine regionären LK-Metastasen nachweisbar.
N1 Verschieblicher tastbarer inguinaler LK auf einer Seite.
N2 Multiple verschieblich tastbare inguinale LK auf einer oder beiden Seiten, Metastasen in multiplen oder bilateralen oberflächlichen Leisten-LK.
N3 Fixierte inguinale LK oder Becken-LK (uni- oder bilateral).
M – Fernmetastasen
MX Keine Angaben über Fernmetastasen möglich.
M0 Keine Fernmetastasen nachweisbar.
M1 Fernmetastasen nachweisbar.

Chemotherapieschemata bei PeniskarzinomTherapieschemataPeniskarzinom

Tab. 18.36
Medikamente Dosierung Therapiezeitpunkte Wiederholung
TIP-Schema
Paclitaxel 250 mg/m2 KOF i. v. Tag 1 Tag 22
Ifosfamid 1.200 mg/m2 KOF i. v. Tage 2–6 Tag 22
Cisplatin 20 mg/m2 KOF i. v. Tage 2–6 Tag 22
CMB-Schema
MTX 200 mg/m2 KOF i. v. Tage 1, 15, 22 Tag 22–29
Folinsäure 25 mg p. o. alle 6 h Tage 1, 15, 22 Tag 22–29
Cisplatin 20 mg/m2 KOF i. v. Tage 2–6 Tag 22–29
Bleomycin 10 mg i. v. Tage 2–6 Tag 22–29
VBM-Schema
MTX 30 mg p. o. Tagee 1–3 Wöchentlich 12 ×
Vincristin 1 mg i. v. Tage 1 Wöchentlich 12 ×
Bleomycin 15 mg i. v. Tage 1, 2 Wöchentlich 12 ×
PF-Schema
Cisplatin 100 mg/m2 KOF über 1 h Tag 1 Tag 29
5-FU 1.000 mg/m2 KOF über 24 h Tage 1–4 Tag 29
CT-Schema
Carboplatin 400 mg/m2 KOF über 1 h Tag 1 Tag 22
Paclitaxel 175 mg/m2 KOF über 1 h Tag 1 Tag 22
Prämedikation mit: Dexamethason 20 mg i. v., Ranitidin 300 mg i. v., Clemastin 2 mg i. v.

Malignome des Urogenitaltrakts

Oliver Rick

  • 18.1

    Nierenzellkarzinom726

    • 18.1.1

      Epidemiologie726

    • 18.1.2

      Risikofaktoren726

    • 18.1.3

      Histologie726

    • 18.1.4

      Stadieneinteilung und Metastasierungswege727

    • 18.1.5

      Klinik728

    • 18.1.6

      Diagnostik728

    • 18.1.7

      Risikogruppen729

    • 18.1.8

      Therapie730

    • 18.1.9

      Nachsorge und Rehabilitation734

  • 18.2

    Malignome der ableitenden Harnwege734

    • 18.2.1

      Epidemiologie734

    • 18.2.2

      Risikofaktoren735

    • 18.2.3

      Histologie735

    • 18.2.4

      Stadieneinteilung und Metastasierungswege735

    • 18.2.5

      Klinik737

    • 18.2.6

      Diagnostik737

    • 18.2.7

      Prognosefaktoren739

    • 18.2.8

      Therapie739

    • 18.2.9

      Nachsorge und Rehabilitation744

  • 18.3

    Prostatakarzinom745

    • 18.3.1

      Epidemiologie745

    • 18.3.2

      Risikofaktoren745

    • 18.3.3

      Histologie745

    • 18.3.4

      Stadieneinteilung und Metastasierungswege746

    • 18.3.5

      Früherkennung747

    • 18.3.6

      Klinik747

    • 18.3.7

      Diagnostik748

    • 18.3.8

      Risikogruppen und Prognosefaktoren749

    • 18.3.9

      Therapie749

    • 18.3.10

      Nachsorge und Rehabilitation757

  • 18.4

    Hodentumoren758

    • 18.4.1

      Epidemiologie758

    • 18.4.2

      Risikofaktoren759

    • 18.4.3

      Histologie759

    • 18.4.4

      Stadieneinteilung und Metastasierungswege760

    • 18.4.5

      Klinik762

    • 18.4.6

      Diagnostik762

    • 18.4.7

      Prognosefaktoren764

    • 18.4.8

      Therapie766

    • 18.4.9

      Evaluation des Therapieergebnisses775

    • 18.4.10

      Fertilität und therapiebedingte gonadale Toxizität775

    • 18.4.11

      Langzeit- und Spättoxizitäten776

    • 18.4.12

      Nachsorge und Rehabilitation776

  • 18.5

    Peniskarzinom778

    • 18.5.1

      Epidemiologie778

    • 18.5.2

      Risikofaktoren779

    • 18.5.3

      Histologie779

    • 18.5.4

      Stadieneinteilung und Metastasierungswege779

    • 18.5.5

      Klinik780

    • 18.5.6

      Diagnostik780

    • 18.5.7

      Prognosefaktoren780

    • 18.5.8

      Therapie780

    • 18.5.9

      Nachsorge und Rehabilitation784

Nierenzellkarzinom

Epidemiologie

  • Insgesamt gehen 2–3 % aller bösartigen Tumoren von der Niere aus.MalignomeUrogenitaltrakt NierenzellkarzinomUrogenitaltrakt, Malignome

  • Die relative 5-Jahres-Überlebensrate für Nierentumoren beträgt ca. 75 %, wobei die Prognose für Tumoren, die in einem frühen Stadium diagnostiziert werden, gut ist. Bei fortgeschrittenen Stadien hingegen sind die Heilungschancen eher ungünstig.

  • Inzidenz: in den letzten Jahren steigend, bei Männern höher als bei Frauen. Im Jahr 2014 traten ca. 15.500 Neuerkrankungen auf.

  • Altersverteilung: Die Erkrankung tritt vorwiegend im höheren Lebensalter auf, das mediane Alter liegt bei Frauen bei 68 Jahren und bei Männern bei 71 Jahren.

Risikofaktoren

  • Rauchen, NierenzellkarzinomRisikofaktorenPassivrauchen, Übergewicht, arterielle Hypertonie, übermäßiger Alkoholkonsum, berufsbedingte Exposition gegenüber Halogenkohlenwasserstoffen und Cadmium.

  • Chron. Niereninsuffizienz, bei 4 % genetische Faktoren wie Von-Hippel-Lindau-Krankheit, positive Familienanamnese, tuberöse Sklerose (sekundäre Entartung primär benigner AngiomyolipomeAngiomyolipom), Nierentransplantation.

  • Mehr als 50 % der Nierenzellkarzinome sind Zufallsbefunde bei der Sonografie des Abdomens.

Histologie

Vonseiten der Zellmorphologie unterscheidet man beim Nierenzellkarzinom klarzellige Karzinome (70–85 %) von den papillären (7–15 %) und den chromophoben Karzinomen (5–10 %) sowie den Karzinomen der Sammelrohre (Bellini-TumorBellini-Tumor) mit weniger als 1 %. Während sich das klarzellige und das papilläre Karzinom aus dem proximalen Tubulus entwickeln, nimmt das chromophobe Karzinom seinen Ursprung im distalen Tubulus bzw. im distalen Sammelrohr. Eine Sonderstellung nimmt mit einer Inzidenz von 2–4 % das Onkozytom ein. Es metastasiert nicht und hat eine gute Prognose (Tab. 18.1).

Stadieneinteilung und Metastasierungswege

  • TNM-Klassifikation (7. Auflage): NierenzellkarzinomTNM-Klassifikation

    • Gilt nur für Karzinome; keine Anwendung auf andere Nierentumoren.

    • Stadieneinteilung: nach der Ausbreitung des Primärtumors bzw. dem NierenzellkarzinomStadieneinteilungVorhandensein von Lymphknoten- und Fernmetastasen. Dabei sind T1- und T2-Tumoren auf die Niere beschränkt, während sich T3-Tumoren in den Hilus und die perinephritischen Gewebe ausdehnen. T4-Tumoren infiltrieren die die Niere umgebenden Organe (Tab. 18.2).

  • Metastasierung:

    • Primär in die regionalen Lymphknoten (LK) im Bereich des Nierenhilus sowie in die paraaortalen, parakavalen und retroperitonealen LK-Stationen.

    • Fernmetastasen: vornehmlich in Leber (30 %), Lunge (60 %), Knochen (40 %) und ZNS (10 %).

  • Stadieneinteilung: Tab. 18.3.

Klinik

  • Symptomentrias:

    • Flankenschmerz, tastbarer Tumor, Hämaturie.

    • Heute nur noch bei lokal weit fortgeschrittenen Tumoren anzutreffen, da die Diagnose oft bereits vor Beginn der Symptomatik mittels Sonografie gestellt wird.

    • Bei der Hämaturie handelt es sich eher um ein Spätsymptom, das auftritt, wenn der Tumor bereits in das Nierenbeckenkelchsystem eingewachsen ist.

    • !

      Dies gilt auch für die allgemeinen Tumorsymptome wie subfebrile Temperaturen, Leistungsminderung, Gewichtsverlust und paraneoplastische Syndrome, die meist Folge einer bereits eingetretenen Metastasierung sind.

  • Bei mehr als 50 % der Pat. ist das Karzinom asymptomatisch und wird im Rahmen von Routineuntersuchungen diagnostiziert.

  • Ein lokalisiertes Stadium findet sich zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei 50 % der Pat., die übrigen finden sich bereits in einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium.

  • Bilaterales Nierenkarzinom: 3 % der Fälle.

Diagnostik

Sonografie
  • Entscheidende Bedeutung im Rahmen der Diagnostik. NierenzellkarzinomDiagnostik

  • Häufig Zufallsbefund eines Nierenzellkarzinoms bei einer routinemäßig oder aus anderen Gründen durchgeführten orientierenden Sonografie.

  • Typische Zeichen: vermehrte, unregelmäßige Echogenität des suspekten Areals und Aufhebung der glatten Nierenkontur.

  • !

    Die Darstellung atypischer Nierenzysten mit teilweise echoreicher Binnenstruktur und unregelmäßiger Zystenwand muss den Verdacht auf ein Zystenwandkarzinom lenken.

Computertomografie
  • Nach sonografischem Nachweis einer soliden Raumforderung an der Niere Durchführung einer abdominalen CT in Nativtechnik mit anschließender Kontrastmittelserie.

  • Ergänzend Darstellung vergrößerter LK und Nachweis eines Tumorthrombus innerhalb des venösen Systems.

  • !

    Bestätigt sich der Verdacht auf einen Nierentumor, muss zu diesem Zeitpunkt unverzüglich die Indikation zur operativen Therapie gestellt werden.

Ausscheidungsurografie mit Kontrastmittel
  • Diese hat ihre Bedeutung für die Indikation zur OP eines Nierentumors eingebüßt. Doch ist sie weiterhin urologisches Basisdiagnostikum bei Verdacht auf einen Tumor des Harntrakts.

  • Darstellung von Verdrängungen des Nierenbeckenkelchsystems bzw. von Aufhebungen der Nierenkontur.

  • !

    In Kombination mit der Zystoskopie bei Hämaturie zwingend indiziert, um differenzialdiagnostisch ein Urothelkarzinom der ableitenden Harnwege oder der Blase auszuschließen.

Magnetresonanztomografie
  • 2. Wahl nach der CT bei Kontrastmittelallergie oder Niereninsuffizienz,

  • keine Überlegenheit gegenüber der CT bzgl. Sensitivität und Spezifität,

  • Vorteil der frontalen Abbildungsebene, was im Einzelfall bei Vorliegen eines Tumorzapfens in der V. cava für die Operationsplanung hilfreich sein kann.

Biopsie
Zystische Raumforderungen sollten nicht biopsiert werden, wohingegen die bioptische histologische Sicherung vor ablativer Therapie zu empfehlen ist. Diese soll als Stanzzylinderbiopsie mit mind. 2 Stanzen erfolgen.

Risikogruppen

Die PrognoseNierenzellkarzinomRisikogruppen des Nierenzellkarzinoms hängt im Wesentlichen vom klinischen Stadium ab:
  • Lokalisierte Stadien: Im lokalisierten Stadium kann der „Stage Size Grade and Necrosis Score (SSIGN)“ Stage Size Grade and Necrosis Score (SSIGN)angewandt werden. Danach können 3 Risikogruppen voneinander abgegrenzt werden mit einem 5-Jahres-Überleben zwischen 31 und 97 %.

  • Pat. mit R1-Resektion haben ein erhöhtes Lokalrezidivrisiko. Eine Nachoperation sollte aber nicht erfolgen, sondern nur eine engmaschige Überwachung.

  • Im metastasierten Stadium konnten folgende 6 Risikofaktoren ermittelt werden, anhand derer ein Score mit den Gruppen gute, mittlere und schlechte Prognose erstellt werden kann (Tab. 18.4):

    • Karnofsky-Index < 80 %,

    • Thrombozyten erhöht,

    • neutrophile Granulozyten erhöht,

    • Hb unter dem Normbereich,

    • Hyperkalzämie,

    • Zeitraum von der Diagnose zur Therapie < 1 Jahr.

Therapie

Die einzigeNierenzellkarzinomTherapie kurative Behandlungsoption beim Nierenzellkarzinom ist die operative Therapie. Aus diesem Grund ist für die Prognose die Frage von entscheidender Bedeutung, ob es sich um ein lokal begrenztes oder ein metastasiertes Tumorstadium handelt.

Die Entfernung des Primärtumors hat im metastasierten Stadium entweder rein palliativen Charakter oder kann im Rahmen eines kombiniert chirurgisch-medikamentösen Behandlungskonzepts durchgeführt werden. Die Reduzierung der Tumorlast mittels Tumornephrektomie erfolgt dann idealerweise als erster Schritt und erst im Anschluss eine weitere Therapie.
Operative Therapie
Therapie des Primärtumors
  • Radikale Tumornephrektomie mit regionaler Lymphadenektomie: Nierenzellkarzinomchirurgische Therapie

    • Therapie der Wahl des lokal begrenzten und des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms.

    • Neben der offenen kann auch die laparoskopische Nephrektomie gewählt werden. Einen Unterschied im Gesamt- und tumorspezifischen Überleben gibt es nicht.

    • Die Datenlage zur roboterassistierten Nephrektomie ist zurzeit noch nicht ausreichend, um dieses Verfahren außerhalb von Studien zu wählen.

    • Der transperitoneale Zugang scheint bzgl. der Remissions- und Überlebensraten dem retroperitonealen bzw. thorakoabdominalen Zugang gleichwertig zu sein.

  • Organerhaltendes Verfahren:

    • In den Stadien T1 und T2 ist die Nierenteilresektion indiziert, wenn eine R0-Resektion erreichbar erscheint.

    • Bei Einzelnieren, bilateralen Tumoren und Pat. mit eingeschränkter Nierenfunktion.

    • Vorgehen: in Abhängigkeit von Tumorlage und -größe → lokale Tumorexzision, Polamputation oder Heminephrektomie.

    • Ergebnisse: Unter elektiver Indikation führt ein organerhaltendes Vorgehen bei Tumoren bis zu einem Durchmesser von 7 cm zu onkologisch vergleichbaren Remissions- und Überlebensraten wie eine konventionelle Tumornephrektomie.

Adrenal- und Lymphadenektomie
Wenn im CT Abdomen und bei der OP die Nebennieren und die regionalen LK unauffällig sind, soll auf eine Adrenal- und eine Lymphadenektomie verzichtet werden. Ansonsten ist die ipsilaterale hiläre und paraaortale bzw. parakavale Lymphadenektomie die chirurgische Standardtherapie. Wenn LK-Metastasen vorliegen, aber keine weiteren Metastasen nachweisbar sind, liegt die 10-Jahres-Überlebensrate nach kompletter Resektion der befallenen LK bei 17–30 %. Bei nicht resektablen LK-Metastasen ist mit einem Langzeitüberleben nicht zu rechnen. Dies zeigt, dass die Resektabilität der LK-Manifestationen einen wesentlichen prognostischen Faktor darstellt.
Metastasenresektion
Die Indikation zur palliativen Tumornephrektomie ergibt sich bei primär metastasierten Nierenzellkarzinomen nur aufgrund eines großen Primärtumors bei Pat. mit gutem Allgemeinzustand (ECOG 0–1) oder einer anders nicht beherrschbaren Symptomatik in Form von Schmerzen oder unstillbarer Hämaturie. Ein Überlebensvorteil für die palliative Nephrektomie ergibt sich aber nicht. Darüber hinaus kann in einem chirurgischen Therapiekonzept die zusätzliche Resektion von Fernmetastasen, insbes. von pulmonalen Metastasen, bei Pat. mit gutem Tumoransprechen auf die zielgerichtete Therapie und einem langen krankheitsfreien Überleben nach Primärtherapie zu einem Überlebensvorteil führen. Besteht die Gefahr der pathologischen Fraktur oder der Querschnittslähmung, kann unter rein palliativer Indikation auch eine aufwendige Metastasenresektion sinnvoll sein. Insbes. bei Wirbelkörper- und intraspinalen Metastasen mit beginnender Querschnittssymptomatik ist primär eine operative Dekompression indiziert.
Strahlentherapie
Das NierenzellkarzinomStrahlentherapieNierenzellkarzinom gehört zu den wenig strahlenempfindlichen Tumoren. Aus diesem Grund führt eine Radiatio zusätzlich zur chirurgischen Therapie nicht zu einer Verbesserung des Überlebens. Mittels symptomorientierter Bestrahlung von Weichteil- oder Knochenmetastasen kann eine schnelle Schmerzreduktion erreicht werden. Gelegentlich ist zusätzlich eine Rekalzifizierung osteolytischer Herde zu erzielen. Hirnmetastasen können, sofern keine Operabilität besteht, stereotaktisch bestrahlt werden; bei Pat. mit multiplen zerebralen Metastasen ist eine Ganzhirnbestrahlung in Erwägung zu ziehen.
Medikamentöse Therapie
Neoadjuvante und adjuvante Therapie
Neoadjuvante NierenzellkarzinomChemotherapieoder adjuvante Therapien können die Prognose auch unter Verwendung einer zielgerichteten Therapie derzeit nicht verbessern. Daher sollte eine neoadjuvante oder adjuvante Therapie nur im Rahmen von Studien erfolgen.
Palliative Therapie
  • Zytostatische Therapie: Remissionsraten < 10 % konnten nur für die Substanzen Vinblastin, 5-Fluorouracil (5-FU) und Gemcitabin nachgewiesen werden und spielen derzeit keine praktische Rolle mehr.

  • Zytokine: Einsatz finden Interferon-α (IFNα) und Interleukin-2 (IL-2). Ergebnisse aus Phase-III-Studien ergeben Ansprechraten von 6–15 % mit einem medianen progressionsfreien Überleben (PFS) von 5 Monaten. Die mittlere Überlebenszeit beträgt 10–12 Monate. Aus diesen Gründen findet die alleinige Zytokintherapie heute praktisch keine Anwendung mehr.

Erstlinientherapie
  • Niedriges und intermediäres Risiko: Als gleichwertig zu betrachten ist die Therapie mit Sunitinib, Pazopanib oder Bevacizumab in Kombination mit Interferon. Alle drei Therapieoptionen sind einer Monotherapie mit IFN-α oder Placebo im Hinblick auf das PFS, aber nicht auf das Gesamtüberleben (OS) überlegen. Die Auswahl sollte sich nach den Toxizitäten und den individuellen Gegebenheiten des Pat. richten.

  • Hohes Risiko: Drei der nachfolgenden Risikofaktoren müssen vorliegen: Zeit zwischen Erstdiagnose und Therapiebeginn < 1 J., Serumkalzium > 10 mg/dl, LDH > 1,5-Fache der Norm, Anämie, Karnofsky-Index 60–70 %, multiple Organmetastasen. Die am besten untersuchte und derzeit effektivste Substanz ist Temsirolimus. Alternativ kann auch Sunitinib oder Pazopanib eingesetzt werden.

  • Dosierungen Tab. 18.5.

Zweitlinientherapie
  • Nach Zytokin-Monotherapie: Da der Einsatz von Zytokinen als Monotherapie in den letzten Jahren sehr stark rückläufig ist und nur noch in Ausnahmefällen Verwendung findet, kommt diese Konstellation nur noch selten vor. Eine Wirksamkeit ist belegt für Sorafenib, Pazopanib und als erste Wahl Axitinib.

  • Nach Bevacizumab plus Interferon: Es sollte wie nach einer Zytokin-Monotherapie verfahren werden, obwohl Daten aus prospektiven Studien dazu fehlen. Bevorzugt sollte Axitinib eingesetzt werden und als Alternative Pazopanib und Sorafenib erwogen werden.

  • Nach TKI-Vortherapie: Neuer Standard ist Nivolumab oder Cabozantinib, das bisher nur beim Schilddrüsenkarzinom zugelassen ist. Beide Substanzen zeigen im Vergleich zu Everolimus in der Zweit- und Drittlinientherapie nach TKI-Vorbehandlung erstmals einen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil. Allerdings musste bei Cabozantinib die Dosis aufgrund von Toxizitäten bei 60 % der Pat. reduziert werden. Aber auch Everolimus und Axitinib sind effektiv wirksam und können eingesetzt werden. Beide Substanzen zeigen eine Verbesserung im PFS entweder gegen Placebo (Everolimus) oder gegenüber Sorafenib (Axitinib). Auch ein Wechsel von Sunitinib zu Sorafenib oder vice versa zeigt in einigen retrospektiven Studien Aktivität und kann in Betracht gezogen werden.

    • Nivolumab: blockiert selektiv den PD-1-(programmed cell death protein 1-)Rezeptor auf den T-Zellen und verhindert somit über die blockierte Interaktion zwischen PD-1 und PD-L1 (programmed death-ligand 1) der Tumorzellen die Inaktivierung der T-Lymphozyten. In der randomisierten Phase-III-Studie (Checkmate 025) wurde Nivolumab gegen Everolimus bei Pat. getestet, die in der Zweit- oder Drittlinie mit Sunitinib, Pazopanib oder Axitinib vorbehandelt waren. Unter Nivolumab konnte das Gesamtüberleben um 5,4 Monate gesteigert werden [Motzer et al. 2015].

    • Cabozantinib: TKI, der außer VEGFR auch c-MET und AXL inhibiert. In einer randomisierten Phase-III-Studie (METEOR) gegen Everolimus in der Zweit- und nachfolgenden Linie getestet konnte Cabozantinib das PFS um fast 4 Mon. und auch das OS signifikant steigern (HR 0,67; p = 0,005). Die Zulassung durch die EMA steht allerdings noch aus (Stand 06/2016).

    • Everolimus plus Lenvatinib: Kurzfristig zugelassen auf der Grundlage der Daten einer randomisierten Phase-II-Studie, die einen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil (25,5 vs. 15,4 Mon.) für die Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie mit Everolimus erbrachte. Die Pat. waren alle mit einer Anti-VEGF-Medikation in der Erstlinie vortherapiert.

    • Dosierung Tab. 18.6.

Dritt- und Viertlinientherapie
Daten aus prospektiven randomisierten Studien liegen bis auf Nivolumab und Cabozantinib nicht vor. Bei Pat., die mit 2 TKI oder 1 TKI und Bevacizumab plus Interferon-α vorbehandelt wurden, ist Nivolumab, Cabozantinib oder Everolimus oder Axitinib zu empfehlen. In der vierten oder auch späteren Therapielinie sollten die Substanzen zum Einsatz kommen, die bisher noch nicht versucht wurden, insofern es der klinische Zustand des Pat. erlaubt.
Therapie-Algorithmus
Nichtklarzelliges Nierenzellkarzinom
Daten aus prospektiven randomisierten Studien liegen aufgrund der Seltenheit und der Inhomogenität dieser Histologien nicht vor. NierenzellkarzinomnichtklarzelligesErkenntnisse sind nur aus den „Expanded Access Programs“ von Temsirolimus, Sunitinib und Sorafenib, aus retrospektiven und Subgruppenanalysen gewonnen worden. Diese Ergebnisse legen die Vermutung nahe, dass die o. g. Substanzen eine Wirksamkeit besitzen. Sie sind von daher zu bevorzugen.

Nachsorge und Rehabilitation

Der NutzenNierenzellkarzinomNachsorge einer systematischen Nachsorge nach kurativer OP mittels Nephrektomie ist bisher nicht erwiesen. Ein mögliches Schema könnte das Folgende sein:
  • Untersuchungen: Anamnese und klinischer Befund, Rö-Thorax, Sonografie Abdomen. Bei unklarem Sonografiebefund CT Abdomen (alternativ MRT). Labor: BSG, AP, Hb-Konzentration (zur Erkennung eines Rezidivs, da dies häufig mit einer unspezifischen Erhöhung der BSG, einer erhöhten AP-Aktivität bei Knochenmetastasen und einer niedrigen Hb-Konzentration bei kontralateralem Rezidiv einhergeht).

  • Untersuchungsfrequenz: im 1. und 2. Jahr alle 3 Mon., im 3. und 4. Jahr alle 6 Mon., ab dem 5. Jahr einmal jährlich.

  • Dauer der Nachsorge: 10 Jahre.

  • Rehabilitation: Ob eine Indikation zur Rehabilitation nach offener Nephrektomie gegeben ist und diese erfolgversprechend erscheint, muss individuell geprüft werden. In der Regel sind diese Pat. klinisch wenig beeinträchtigt. Nach laparoskopischer Nephrektomie besteht i. d. R. keine Rehabilitationsbedürftigkeit. Dagegen benötigen Pat. unter palliativer Therapie im Verlauf ihrer Therapie regelhaft eine Rehabiltation, sodass bei Unterbrechung oder Umstellung der zielgerichteten Therapie von dieser Maßnahme Gebrauch gemacht werden sollte. Spezielle funktionelle Beschwerden, die einer gezielten Rehabilitation bedürfen, müssen individuell geprüft werden. In jedem Fall sollte die Rehabilitation in einer onkologischen Fachklinik mit Erfahrung hinsichtlich des Einsatzes zielgerichteter Therapien erfolgen. Die alleinige urologisch-operative Kompetenz ist in diesem Fall nicht ausreichend.

Malignome der ableitenden Harnwege

Epidemiologie

  • Inzidenz des Urothelkarzinoms: Harnwege, MalignomeUrothelkarzinomca. 16.000 Neuerkrankungen im Jahr 2012 mit muskelinvasiven Tumoren. Hinzu kommen 13.000 Menschen mit oberflächlichen und In-situ-Tumoren.

  • Männer erkranken 3-mal häufiger als Frauen.

  • Durchschnittliches Erkrankungsalter: 73 J. bei den Männer und 77 J. bei den Frauen. Nur < 1 % der Pat. sind < 40 J. alt.

  • Die relative 5-Jahres-Überlebensrate beträgt für die Männer 60 % und für die Frauen 49 %. Dies begründet sich aus der unterschiedlichen Verteilung der Tumorstadien (T1-Tumoren bei den Männern 48 % gegenüber 37 % bei den Frauen).

  • Lokalisation: Grundsätzlich können Urothelkarzinome überall dort in den ableitenden Harnwegen auftreten, wo eine Auskleidung mit Übergangsepithel vorhanden ist. In 93 % der Fälle findet sich das Urothelkarzinom in der Harnblase und in 7 % der Fälle in den oberen Anteilen des Harntrakts (Nierenbeckenkelchsystem, Ureter).

Risikofaktoren

  • Gesicherte Risikofaktoren: UrothelkarzinomRisikofaktorenTabakkonsum, Passivrauchen, Exposition gegenüber chemischen Kanzerogenen.

    • Das relative Risiko beträgt im Verhältnis Raucher : Nichtraucher 2 : 1 bis 6 : 1.

    • Bzgl. der chemischen Kanzerogene ist insbes. die Gruppe der aromatischen Amine zu nennen (z. B. Naphthylamin). Arbeiter in der Farbindustrie sind diesen Substanzen in bes. hohem Maße ausgesetzt. Zwar sind diese Substanzen weitgehend aus dem Arbeitsprozess verschwunden, dennoch treten die dadurch ausgelösten Tumoren infolge der langen Latenzzeit weiterhin auf.

  • Auch Medikamente werden angeschuldigt, an der Entstehung des Urothelkarzinoms beteiligt zu sein: Phenacetin, Cyclophosphamid u. a. Zytostatika.

  • Eine Strahlentherapie des Beckens erhöht ebenfalls das Risikio.

  • Zudem scheinen chron. Infektionen eine Rolle zu spielen: chron. Harnwegsinfektionen, Bilharziose, Balkannephropathie.

  • Familiäre Häufungen werden beobachtet, sodass von genetischen Veränderungen ausgegangen werden muss.

Histologie

  • 95 % der Malignome der ableitenden Harnwege sind Urothelkarzinome, die aus dem Transitionalzellepithel entstehen. Sie können als Einzeltumoren oder multilokulär auftreten.

  • Etwa 5 % der Tumoren sind Plattenepithelkarzinome, die aus einer verhornenden oder nicht verhornenden Plattenepithelmetaplasie hervorgehen. Im Gegensatz zu den Transitionalzellkarzinomen treten sie i. d. R. als solitäre Tumoren auf und wachsen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung oft bereits infiltrativ.

  • Primäre Adenokarzinome der ableitenden Harnwege sind mit < 1 % sehr selten und oft von den Adenokarzinomen des Gastrointestinaltrakts nicht zu unterscheiden. Weitere seltene Histologien sind Urachuskarzinome (0,3 %), neuroendokrine Tumoren, kleinzellige Karzinome und Lymphome.

Stadieneinteilung und Metastasierungswege

  • Klassifikation der Tumorausbreitung (TNM-System; Tab. 18.7) und Differenzierungsgrad:

    • Richten sich in Europa nach den Richtlinien der Union International Contre le Cancer (UICC; UrothelkarzinomStadieneinteilungTab. 18.8, Tab. 18.9).

    • Bei ca. 70 % der Pat. findet sich initial ein papillärer oder flacher (In-situ-)Tumor (Ta, Tis, T1), während 30 % primär einen bereits in die Muskulatur vorgewachsenen (T2- bis T4-)Tumor und davon bereits 5 % Fernmetastasen aufweisen.

  • Metastasierung:

    • Die Hälfte der Tumoren nach radikaler Zystektomie rezidivieren, 30 % davon mit Lokalrezidiven im kleinen Becken und 70 % mit Fernmetastasen.

    • 10–15 % der Pat. mit muskelinvasiven Karzinomen sind bereits bei Diagnosestellung fernmetastasiert.

    • Lymphogen und hämatogen. Beide Metastasierungswege können unabhängig voneinander auftreten.

      • Lymphogene Metastasierung: mit 78 % der Fälle am häufigsten. LK-Manifestationen finden sich mit 74 % bevorzugt in der Fossa obturatoria und mit 65 % im Bereich der V. iliaca externa.

      • Hämatogene Fernmetastasierung: kann prinzipiell alle Organe betreffen. In besonderem Maße sind Leber (38 %), Lunge (36 %), Nebennieren (21 %) und Skelett (27 %) betroffen.

Klinik

Die typischen Symptome für das HarnblasenkarzinomBlasenkarzinom sind die schmerzlose Mikro- oder Makrohämaturie oder, wenn auch seltener, eine irritative Miktion. Diese Symptome sind in bis zu 80 % der Fälle die Erstsymptome, unabhängig von Größe oder Stadium des Urothelkarzinoms. Hinzu kommen Pollakisurie, Dysurie und eine Drangsymtomatik als erste klinische Zeichen.

Diagnostik

Basisdiagnostik
Bei oberflächlichen BlasenkarzinomenUrothelkarzinomDiagnostikBlasenkarzinomDiagnostik steht die Diagnostik des lokalen Tumors im Vordergrund. Anders verhält es sich bei muskelinvasiven Tumoren. Hier sind die Fragen der Organüberschreitung und der Metastasierung für den Behandlungsplan von Bedeutung (Tab. 18.10).
Symptomatische Patienten
  • Klinische Untersuchung: Palpation von Nierenlager, Unterbauch und innerem Genitale.

  • Harnanalyse und -kultur: Analyse durch Sedimentuntersuchung oder Teststreifen, Urinkultur.

  • Laboruntersuchungen: Serumkreatininspiegel, BB und Gerinnung im Rahmen der OP-Vorbereitung.

  • Bildgebende und invasive Untersuchungsverfahren:

    • Sonografie des Abdomens, Urethrozystoskopie, Urografie, Urinzytologie.

    • Bei zystoskopischem Verdacht auf ein Tis-Stadium ist die Urinzytologie erforderlich, in allen anderen Situationen wird sie fakultativ durchgeführt.

Prätherapeutisches Staging
Primärtumordiagnose
DieUrothelkarzinomStaging transurethrale ElektroresektionElektroresektion, transurethrale siehe TUR (TURTUR) hat bei oberflächlichen Tumoren diagnostische und therapeutische Bedeutung. Es werden getrennte Biopsien aus dem Tumorgrund und aus den Tumorrändern entnommen. Die Resektion des Tumorgrunds muss die Blasenmuskulatur mit einschließen.
Ausbreitungsdiagnostik
  • Das Ausmaß richtet sich nach dem histologischen Ergebnis (T-Kategorie und Tumorgrad) der TUR.

  • Oberflächliches Harnblasenkarzinom (papilläres Karzinom, Stadien Ta, Tis, T1):

    • Ausbreitungsdiagnostik: nicht erforderlich.

    • Nachresektion: erfolgt 1–6 Wo. nach dem Ersteingriff. Sie ist zumindest bei T1-Tumoren obligat.

  • Muskelinvasives Harnblasenkarzinom (ab Stadium T2):

    • MRT Abdomen und CT Thorax/Abdomen: bei klinischem Verdacht auf einen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Tumor als Entscheidungshilfen.

    • MRT oder CT Kopf: nur bei klinischem Verdacht auf Hirnmetastasen.

    • Sonografie: zur Abklärung von Lebermetastasen obligat.

    • Knochenszintigrafie: bei symptomatischen Pat. und bei Erhöhung der Aktivität der AP.

  • Bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nützliche Laboruntersuchungen: Aktivität von AP und LDH, Leberwerte. Erhöhte Werte sind aufgrund möglicher Fernmetastasen (Leber, Knochen) zu erwarten.

Prognosefaktoren

Das TumorstadiumUrothelkarzinomPrognosefaktoren und das histologische Grading stellen heute die am besten evaluierten Parameter hinsichtlich der Tumorbiologie und damit der Prognose des Urothelkarzinoms dar.
5-Jahres-Überlebensraten:
  • Oberflächliche Tumoren (Ta–T1 G1–2): 84–95 %.

  • T1-G3-Tumoren: 64 %.

  • Muskelinvasive Tumoren (T2–3 N0 M0 GX): 40–60 %.

  • Vorliegen von LK-Metastasen (TX N1–2 M0): < 15 %.

Therapie

Oberflächliches Urothelkarzinom (Stadium Ta/Tis/T1)
Operation
DieUrothelkarzinomchirurgische TherapieUrothelkarzinomTherapieUrothelkarzinomoberflächliches, Therapie TUR hat sowohl diagnostische als auch therapeutische Bedeutung. Nach kompletter Resektion eines Ta-G1-Tumors ist keine weitere Therapie erforderlich. Eine Second-Look-TUR kommt bei inkompletter Erstresektion, bei fehlendem Muskelgewebe im Präparat sowie bei schlechter Differenzierung des Tumors in Betracht und sollte innerhalb von 6 Wo. durchgeführt werden. Bei Vorliegen eines Tis-Tumors und Persistenz eines pos. zytologischen Befunds ist ein Befall des oberen Harntrakts durch ureterale Spülzytologie oder in seltenen Fällen durch Ureteroskopie auszuschließen. Eine radikale Zystektomie kommt nur bei Hochrisikopatienten (rezidivierender T1-Tumor, Tumorpersistenz nach BCG) zum Einsatz.
Intravesikale Therapie
Im AnschlussUrothelkarzinomintravesikale Therapie an die operative Sanierung erfolgt die einmalige intravesikale Instillation eines Zytostatikums unmittelbar nach der TUR. Die weitere intravesikale Therapie wird nach therapeutischer TUR als adjuvante Therapie durchgeführt. Dieses Vorgehen verhindert die Implantation frei zirkulierender Tumorzellen und reduziert das Auftreten von Rezidiven. In einer Metaanalyse von 7 Studien konnte eine 40-prozentige Senkung des Rezidivrisikos ermittelt werden. Zur intravesikalen Rezidivprophylaxe stehen Zytostatika wie Epirubicin, Doxorubicin und Mitomycin C zur Verfügung.
Während bei Pat. mit niedrigem Risiko für ein Rezidiv auf eine fortgesetzte intravesikale adjuvante Therapie verzichtet werden soll, wird bei hohem Progressionsrisiko (G3-Tumoren, CIS, T1, große oder multiple Tumoren) die intravesikale Behandlung mit dem Immunmodulator BCG (Bacillus Calmette-GuérinBacillus Calmette-Guérin siehe BCG) BCGbei Urothelkarzinomoder eine Chemotherapie empfohlen. BCG senkt das Rezidivrisiko um 27 %. Die aktuellen Therapieregimes für die intravesikale Chemo- und Immunprophylaxe (Tab. 18.11) sind nicht standardisiert. Gemeinsam sind diesen Therapiestrategien eine Induktionsphase über 6–8 Wo. und eine Erhaltungsphase im Sinne einer Langzeittherapie. Die Therapiezeiträume sind nicht genau definiert und reichen von Monaten bis mehreren Jahren. Üblicherweise werden 1 Jahr bis max. 3 Jahre gewählt. Auch der Therapiebeginn nach TUR ist nicht standardisiert. Für die Chemoprophylaxe ist ein früher Beginn – unmittelbar bis wenige Tage nach dem operativen Eingriff – vorteilhaft und ohne Gefahr möglich. Der Therapiebeginn mit BCG erfolgt frühestens 2 Wo. nach der TUR, um systemische Nebenwirkungen zu vermeiden.
Invasives Urothelkarzinom (> Stadium pT2a)
Therapeutisches Vorgehen
Die PrognoseUrothelkarzinominvasives, Therapie lokal fortgeschrittener Harnblasenkarzinome korreliert sehr gut mit der Infiltrationstiefe, d. h. dem T-Stadium und dem LK-Status. Bei Pat. im organbegrenzten Stadium und negativen LK liegt das 5-Jahres-Überleben bei 92 %, während bei organüberschreitendem Wachstum und positivem N-Status das Überleben auf 35 % absinkt.
Die Standardbehandlung invasiv wachsender Harnblasenkarzinome unter kurativer Intention ist die radikale Zystektomie (offen, laparoskopisch oder roboterassistiert), ggf. in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie. Die transurethrale Tumorresektion oder die alleinige Strahlentherapie stellen in diesem Fall lediglich ein palliatives Vorgehen dar und erfolgen nur bei multimorbiden Patienten. Als Alternative zur OP kommt die definitive Radiochemotherapie (RCT) mit Cisplatin in Betracht.
Radikale Zystektomie
Neben der radikalen ZystektomieZystektomie ist die beidseitige pelvine Lymphadenektomie von mind. 10–16 LK obligater Bestandteil des operativen Vorgehens. Die LK-Dissektion erstreckt sich auf die Fossa obturatoria und die externen iliakalen Gefäße und hat prognostische Relevanz. Sowohl das PFS als auch das OS korrelieren mit der Anzahl der entfernten LK.
Procedere:
  • Beim Mann Entfernung von Harnblase, Prostata und Samenblasen. Die Indikation zur Urethrektomie ist bei pos. Harnröhrenabsetzungsrand oder Tumorbefall der prostatischen Harnröhre gegeben.

  • Bei der Frau Entfernung von Harnblase, Uterus, Adnexen und vorderer Vaginalwand je nach Lokalisation.

Als Ersatz für die komplett entfernte Blase wird entweder ein kontinenter oder inkontinenter Pouch aus einem Darmabschnitt geformt oder ein Conduit zwischen Harnleiter und Bauchwand aus dem terminalen Ileum angelegt. Welches Verfahren gewählt wird, hängt von den individuellen Gegebenheiten des Pat. ab und sollte mit diesem besprochen werden.
Radiotherapie
  • StrahlentherapieUrothelkarzinomStrahlentherapie bei Pat., die für eine radikale Zystektomie oder RCT nicht geeignet sind oder diese ablehnen. Die alleinige Strahlentherapie ist den letztgenannten Verfahren deutlich unterlegen. Einen Stellenwert hat diese in der palliativen Behandlung von Tumorschmerzen oder Blutungen.

  • Die Kombination aus TUR-Blase plus RCT erreicht eine hohe Aussicht auf Blasenerhalt (75 %) bei Pat. mit T1/2-Tumoren, Tumorgröße < 5 cm, unifokalem Wachstum und Fehlen einer lymphatischen und/oder vaskulären Invasion sowie eines Cis und ist der radikalen Zystektomie in diesen Situationen ebenbürtig. Das Gesamtüberleben nach 5 J. beträgt 50–60 % und nur 20 % der Pat. weisen residuelle Tumormanifestationen nach RCT auf. Allerdings erleiden 20–30 % ein Rezidiv, sodass eine radikale Zystektomie durchgeführt werden muss. Randomisierte Studien sind dazu nach wie vor nicht vorhanden.

  • RCT: Sie kann als blasenerhaltendes Vorgehen unter kurativer Intention gewählt werden. Wird dieses Vorgehen gewählt, sollte zur Radiotherapie Cisplatin oder 5-FU plus Mitomycin C gegeben werden.

  • Adjuvante RCT: Ein wesentlicher Vorteil besteht vermutlich bei Pat. mit makroskopisch nachweisbaren Tumorresten (R2-Resektion). Als Chemotherapeutikum kommt Cisplatin (25 mg/m2 KOF an den Tagen 1–5 und 29–33) zum Einsatz. Die simultane Radiotherapie erfolgt mit 45 Gy plus einem Boost von 9 Gy (1,8 Gy/d 5 ×/Wo.).

Neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie
  • NeoadjuvanteUrothelkarzinomChemotherapie Chemotherapie: Im Vergleich zur alleinigen Zystektomie besteht ein geringer, aber signifikanter Unterschied hinsichtlich des OS (5 % nach 5 J.) zugunsten einer neoadjuvanten systemischen Chemotherapie mit Methotrexat (MTX), Vinblastin, Adriamycin und Cisplatin (M-VAC) oder einer anderen cisplatinhaltigen Therapie vor geplanter radikaler Zystektomie. Diese Therapie (3–4 Zyklen innerhalb von 9–12 Wo. gefolgt von der sofortigen Zystektomie) wird daher für jüngere Pat. (< 70 J.) in gutem körperlichen Zustand (ECOG 0–1) und normaler Nierenfunktion zur Verbesserung des Überlebens empfohlen. In Übertragung von der metastasierten Situation wird heute statt dem M-VAC-Regime auch für die neoadjuvante Chemotherapie das GC-Regime (Cisplatin und Gemcitabin) gewählt. Auch nach kompletter Remission nach neoadjuvanter Chemotherapie sollte eine radikale Zystektomie erfolgen. Allerdings sprechen nur ca. 50 % der Pat. auf eine neoadjuvante Chemotherapie an, die somit einen Benefit haben. Die übrigen Pat. profitieren nicht und können durch die verzögerte Zystektomie sogar einen Nachteil erleiden.

  • Adjuvante Chemotherapie nach radikaler Zystektomie (R0- bis R2-Resektion):

    • Konsolidierung des Erfolgs der lokalen Maßnahme.

    • !

      Randomisierte Phase-III-Prüfungen und Metaanalysen zeigten bisher keinen Vorteil in Bezug auf das OS für ein cisplatinhaltiges Regime.

    • !

      Indiziert nur bei fitten Pat. mit normaler Nierenfunktion und ≥ pT3 und oder pN+, da das Überleben bei Hochrisikopatienten auf 39 % bzw. 41 % gesteigert werden kann. Eingesetzt werden sollte ein cisplatinhaltiges Regime. Sollte dies nicht möglich sein, sollte stattdessen auf eine adjuvante Therapie verzichtet werden.

    • !

      In einer De-Novo-Recherche im Rahmen der aktuellen S3-Leitlinie Harnblasenkarzinom wurde ein grenzwertig signifikanter Überlebensvorteil gefunden (HR 0,74).

    • In Anlehnung an die metastasierte Situation soll das GC-Regime mit 3–4 Zyklen gewählt werden. Eine Platin-Monotherapie zeigt keinen Überlebensvorteil.

Palliative Chemotherapie
Prognosefaktoren
Prognostisch ungünstig sind ein Karnofsky-Index (KI) < 80 % und viszerale Metastasen (Lunge, Leber, Knochen). Das mediane Überleben beträgt 12–16 Mon. und bei einem KI < 70 % nur 8 Monate. Eine Langzeitremission tritt allerdings nur bei < 20 % der Pat. auf.Urothelkarzinompalliative Chemotherapie
Erstlinien-Chemotherapie
Für eine Reihe von Zytostatika konnte beim metastasierten Urothelkarzinom eine Wirksamkeit nachgewiesen werden (Tab. 18.12).
  • Gemcitabin plus Cisplatin (GC) gilt derzeit als das Standardtherapieverfahren. In einer randomisierten Studie war bei vergleichbarem OS von ca. 14 Mon. die Therapie mit Gemcitabin und Cisplatin im Vergleich zur Therapie mit M-VAC durch eine subjektiv bessere Verträglichkeit gekennzeichnet. In der Regel werden 4–6 Zyklen verabreicht.

  • Kombination aus MTX, Vinblastin, Adriamycin und Cisplatin (M-VAC): gilt seit ihrer Einführung in den 1980er-Jahren als eine Therapieoption und als Alternative zu GC. Im Rahmen einer Phase-III-Prüfung zum Vergleich einer Cisplatin-Monotherapie mit M-VAC fand sich eine signifikant höhere Remissionsrate (> 50 %) für die mit M-VAC behandelten Patienten. Die mediane Überlebenszeit war für die mit M-VAC behandelten Pat. mit 12,6 Mon. signifikant länger als für Pat. nach Monochemotherapie mit Cisplatin (8,7 Mon.).

  • Für die Zweier-Kombination Cisplatin plus Docetaxel liegen ebenfalls Daten im Vergleich zu M-VAC vor, die ein schlechteres OS zeigen.

  • Für junge und fitte Pat. kann auch das hoch dosierte M-VAC plus G-CSF gewählt werden, das mit einer höheren Responserate als mit normal dosiertem M-VAC einhergeht und ein Langzeitüberleben von 15 % erreicht. Das OS ist allerdings nicht signifikant länger als unter normaldosiertem M-VAC oder GC.

  • Eine Alternative für Pat. mit Kontraindikationen gegenüber Cisplatin kann die Kombination Carboplatin plus Gemcitabin bzw. Paclitaxel sowie das M-CAVI-Regime (MTX, Carboplatin, Vinblastin) gewählt werden. Bei Pat., bei denen Cisplatin eingesetzt werden kann, ist Carboplatin kein adäquater Ersatz.

  • Pat. mit zumindest einem der folgenden Parameter sollten nicht mit Cisplatin behandelt werden: ECOG-Status ≥ 2 oder KI ≤ 60 %, Kreatinin-Clearance ≤ 40 ml/min, Hörverlust oder Polyneuropathie CTCAE Grad 2 oder höher, Herzinsuffizienz NYHA Grad 3. Diese Pat. können mit einer Monotherapie behandelt werden.

  • Ein verkürztes Intervall der Therapie mit GC oder M-VAC bringt keinen Überlebensvorteil und erhöht die Toxizität. Daher soll dieses nicht erfolgen.

Resektion von Residuen
Zur Metastasenchirurgie oder Resektion von Tumorresiduen nach Chemotherapie liegen keine gesicherten Daten vor. Ein solches Vorgehen kann allerdings bei ausgewählten Pat. (junges Alter, KI > 80 %, sehr gutes Tumoransprechen, komplett resektable Manifestationen) sinnvoll sein.
Zweitlinien-Chemotherapie
7–9 Mon. nach Ende der Erstlinien-Chemotherapie kommt es bei der Mehrzahl der Pat. zu einem Progress. Beträgt das therapiefreie Intervall ≥ 6 Mon., kann die zuvor verwendete Kombinationstherapie bei geeigneten Pat. erneut versucht werden. Eine Monotherapie mit Taxanen, Gemcitabin oder Ifosfamid (Tab. 18.12) resultiert in einer Ansprechrate von 10–20 %. Die Toxizität ist trotz intensiver Vorbehandlung akzeptabel. Durch den Einsatz von Gemcitabin kann ein mittleres Überleben von 8,7 Mon. erreicht werden.
Vinflunin: Dieser VinfluninUrothelkarzinomInhibitor der Mikrotubuli wurde bei 370 mit Cisplatin vorbehandelten Pat. in einer randomisierten Phase-III-Studie evaluiert. Die Pat. erhielten entweder 280–320 mg/m2 Vinflunin alle 3 Wo. (Tab. 18.13) oder ausschließlich Best Supportive Care (BSC). Durch Vinflunin konnte eine statistisch signifikante Verbesserung für das OS erreicht werden (6,9 vs. 4,3 Mon.). Diese Substanz stellt derzeit das am besten evaluierte Medikament für die Zweitlinien-Therapie dar.
Folgende klinischen Merkmale stellen prognostische Faktoren dar, die ein Ansprechen auf Vinflunin als wahrscheinlich oder unwahrscheinlich erscheinen lassen:
  • ECOG ≥ 1,

  • Lebermetastasen,

  • Hb-Wert < 10 g/dl.

Das Überleben kann daraus wie folgt abgeleitet werden:
  • 0 Risikofaktoren: 14,2 Monate.

  • 1 Risikofaktor: 7,3 Monate.

  • 2 Risikofaktoren: 3,8 Monate.

  • 3 Risikofaktoren: 1,7 Monate.

Möglicherweise stellen in absehbarer Zeit auch die PD-1- bzw PD-L1-Hemmer, z. B. Atezulizumab, eine Option dar, da es zu diesen Substanzen erste erfolgversprechende Daten aus Phase-I-/-II-Studien gibt.

Nachsorge und Rehabilitation

  • Nachsorge: Der NutzenUrothelkarzinomNachsorge einer systematischen (strukturierten) Nachsorge ist bisher nicht durch vergleichende Studien erwiesen. Es handelt sich lediglich um Ergebnisse und Empfehlungen aus Beobachtungstudien. Die folgenden Empfehlungen gehen auf die S3-Leitlinie der AWMF und der NICE Guidelines zurück. Ein mögliches Schema Tab. 18.14.

Rehabilitation: Eine Notwendigkeit zur medizinischen Rehabilitation ist gegeben, wenn nach Zystektomie und Anlage einer Neoblase eine Harninkontinenz besteht. Eine weitere Indikation besteht bei Pat. mit Urostoma, Ileumconduit und kontinentem Pouch, die die Versorgung und den Umgang mit dem Stoma und ggf. den Selbstkatheterismus erlernen müssen. Darüber hinaus können Bestrahlungsfolgen wie Zystitis und Proktitis sowie Folgen einer Chemotherapie wie periphere Polyneuropathie, Störung der Krankheitsverarbeitung und Fatigue-Syndrom Gründe für die Einleitung einer Rehabilitationsmaßnahme sein. In jedem Fall sollte die Rehabilitation in einer onkologischen Fachklinik mit urologischer Kompetenz durchgeführt werden. Darüber hinaus sollte ein strukturiertes Kontinenztraining in der Klinik etabliert sein und eine erfahrene Stomatherapie vorgehalten werden.

Prostatakarzinom

Epidemiologie

Inzidenz: Prostatakarzinom
  • In den vergangenen Jahren weiter leicht steigend. Aufgrund der frühen Entdeckung durch den PSA-Test steigende Inzidenz bei den 50- bis 69-Jährigen mit Senkung des mittleren Erkrankungsalters auf 70 Jahre.

  • Deutschland: 30/100.000 Männer, dies entspricht ca. 70.000 Neuerkrankungen pro Jahr.

  • Stark altersabhängig: Während das Prostatakarzinom bei Männern < 40 J. extrem selten ist, findet es sich nahezu regelhaft bei Männern > 90 J., allerdings ohne klinische Relevanz.

  • Die absolute 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 78 %.

Risikofaktoren

  • Familiäre Belastung: Ein erhöhtes Risiko, ein Prostatakarzinom zu entwickeln, haben Brüder und Söhne betroffener Patienten. Das Risiko ist in einem solchen Fall ca. um das 2- bis 3-Fache erhöht und die ProstatakarzinomRisikofaktorenErstmanifestation ist ca. 10 J. vorverlagert.

  • Weitere Risikofaktoren:

    • genetische Prädisposition (BRCA1- und BRCA2-Mutation, Mutationslokus 1q24–25),

    • fettreiche Ernährung, hohe Aufnahme von Vitamin E,

    • Androgensupplementierung,

    • jüngeres Alter betroffener Familienmitglieder,

    • bei steigender Anzahl betroffener Familienmitglieder,

    • schwarzafrikanischer Ursprung.

Histologie

Anatomisch werden innerhalb der Prostata die zentrale, die Übergangs- und die periphere Zone unterschieden. Während sich das Prostataadenom aus der Übergangszone entwickelt, haben die meisten Karzinome ihren Ursprung in der peripheren Zone. Man unterscheidet verschiedene histologische Subtypen, die aber auch parallel vorkommen können. Häufigster Subtyp: Adenokarzinom (95 %).
International sind mehrere Klassifikationen für den Malignitätsgrad verbreitet. Die wichtigsten sind das Gleason-System und die Grading-Einteilung der UICC (Tab. 18.15). Die Ermittlung der Gleason-Score-Werte erfolgt anhand der Ergebnisse der mikroskopischen Untersuchung. Der Score-Wert ergibt sich dann als Summe aus dem vorherrschenden und einem weiteren – dem bösartigsten – Gewebemuster des Tumors.

Stadieneinteilung und Metastasierungswege

Stadieneinteilung: International finden heute die TNM-Klassifikation 2010 (7. Auflage) und die Stadieneinteilung der AJCC Anwendung (Tab. 18.16, Tab. 18.17).
Metastasierung:
  • Lymphogen: vornehmlich in die iliakalen LK-Stationen.

  • Hämatogen: in das Skelett in Form osteoblastischer Manifestationen sowie in Lunge und Leber.

Früherkennung

Prostataspezifisches Antigen (PSA)
  • Bestimmung der Konzentration des prostataspezifischen Antigens (PSAPSAAntigen, prostataspezifisches siehe PSA): bestes Untersuchungsverfahren im Rahmen der Früherkennung. Es kann daher ProstatakarzinomFrüherkennungsinnvoll sein, diese bei Männern zwischen dem 50. und dem 75. Lj. neben der rektalen Untersuchung durchzuführen. Zu bedenken ist allerdings, dass in der europäischen Studie pro verhindertem Todesfall durch ein Prostatakarzinom 48 Menschen überbehandelt wurden.

  • !

    In höherem Alter ist aufgrund der sehr häufigen Erkennung klinisch irrelevanter Karzinome und der damit oft großen Verunsicherung der Pat. darauf zu verzichten.

  • !

    Spezifität und Sensitivität sind vom Schwellenwert abhängig: Bei Schwellenwerten von 3 ng/ml, 4 ng/ml bzw 5 ng/ml liegen die Schätzungen zur Sensitivität bei 59 %, 44 % bzw 33 %, die Spezifität bei 87 %, 92 % bzw. 95 %.

  • Risikostratifiziertes Vorgehen: positiver Effekt nur bis zu einem Alter von 65 Jahren. Hochrisiko: Alter 40–45 J. und PSA Wert ≥ 1,0 ng/ml. Dann engmaschige Kontrollen mit frühzeitiger Biopsie. Niedrigrisiko: PSA Wert < 1,0 ng/ml bzw Alter 46–60 J. und 61–75 J. mit einem PSA-Wert ≤ 2 ng/ml bzw ≤ 3,0 ng/ml.

Biopsie
Bei neg. Tast-/Sonografiebefund und einem Niedrigrisiko-PSA-Wert (s. o.) kann auf eine Biopsie verzichtet werden. Bei einer Hochrisikosituation, einem PSA-Wert > 4 ng/ml oder einem eindeutigen Anstieg und/oder pos. Tast-/Sonografiebefund wird bei generellen Voraussetzungen der Durchführbarkeit einer Therapie die Sextantenbiopsie empfohlen. Es sollten mind. 10–12 Stanzen entnommen werden.

Klinik

Bzgl. der klinischen ManifestationProstatakarzinomKlinik werden 4 Kategorien unterschieden:
  • Klinisch manifestes Karzinom: bereits mittels digitaler rektaler Palpation erkennbar.

  • Latentes Karzinom: Zufallsbefund bei der Autopsie. Die Angaben über die Häufigkeit schwanken je nach Alter der Pat. zwischen 25 und 80 %.

  • Inzidentelles Karzinom: nicht nachweisbar, Zufallsbefund bei bis zu 15–25 % aller wegen einer Prostatahypertrophie durchgeführten Resektionen. Darüber hinaus deckt auch die transrektale Biopsie eine steigende Zahl nichtpalpabler Prostatakarzinome auf, was in erster Linie der unkritischen Diagnostik mit dem Tumormarker PSA zuzuschreiben ist.

  • Okkultes Karzinom: verursacht lokal keine Symptome und keine suspekten Tastbefunde und manifestiert sich primär als Fernmetastase.

Im frühen und damit kurativ behandelbaren Stadium ist das Prostatakarzinom überwiegend symptomlos. Das symptomatische Karzinom ist in den meisten Fällen inkurabel, weil es häufig inoperabel ist oder bereits Fernmetastasen aufgetreten sind.

Symptome:
  • Häufig Miktionsbeschwerden in Form von Pollakisurie und Dysurie mit einer Häufigkeit von 30–40 %.

  • Auch Fernmetastasen können Ursache für die Erstdiagnose sein: Bei 10–15 % der Pat. finden sich teils diffuse, teils lokalisierte Skelettschmerzen, die auf eine Knochenmanifestation hinweisen.

Diagnostik

Digitale rektale Untersuchung
Die digitale rektale UntersuchungProstatakarzinomDiagnostik ist nach wie vor ein zentraler Bestandteil im Rahmen der Diagnostik des Prostatakarzinoms. Diese einfach durchzuführende und preisgünstige Methode hat allerdings aufgrund der geringen Sensitivität in der Frühdiagnostik in den vergangenen Jahren an Bedeutung verloren. Die Erfahrung des Untersuchers ist bei dieser diagnostischen Methode von großer Bedeutung. Die Palpation der Prostata muss nach der PSA-Bestimmung erfolgen, da es ansonsten zu falsch hohen Werten kommt.
Transrektaler Ultraschall (TRUS)
Der TRUSTRUSUltraschall, transurethraler siehe TRUS hat aufgrund der technischen Entwicklung in den vergangenen Jahren stark an Bedeutung gewonnen. Charakteristisch für das Prostatakarzinom ist die echoarme Läsion, wobei 25 % der Läsionen allerdings isoechogen oder echoreich sind. In der Frühdiagnostik ist der TRUS der PSA-Bestimmung und der Tastdiagnostik unterlegen und erbringt erst in der Kombination der drei Methoden eine Erhöhung der Treffsicherheit. Der Wert des TRUS liegt in der Erkennung des nichtpalpablen Karzinoms sowie in der ultraschallgestützten Biopsie.
Andere bildgebende Verfahren
Die MRT kann eine ergänzende Untersuchung in der Primärdiagnostik sein, wenn sie den geltenden Qualitätsstandards genügt.
An weiteren bildgebenden Verfahren finden die Skelettszintigrafie bei Knochenmetastasen sowie CT und MRT zur Detektion von Fernmetastasen in Leber und Lunge bzw. zur Detektion retroperitonealer/mediastinaler LK-Metastasen Anwendung. Noch keine ausreichende Evidenz liegt für die kontrastverstärkte oder computergestütze Sonografie vor sowie für die Ultraschall-Elastografie, das diffusionsgewichtete MRT und die PET-CT.
Prostatabiopsie
Der histologische Nachweis eines Prostatakarzinoms ist obligat. Er erfolgt i. d. R. durch die Entnahme von mind. 6 Gewebeproben unter Ultraschallkontrolle oder im Rahmen der transurethralen Resektion (s. o.).

Risikogruppen und Prognosefaktoren

  • NiedrigesProstatakarzinomRisikogruppenProstatakarzinomPrognosefaktoren Risiko: PSA ≤ 10 ng/ml und Gleason-Score 6 und cT ≤ 2.

  • Intermediäres Risiko: PSA > 10–20 ng/ml oder Gleason-Score 7 oder cT2b.

  • Hohes Risiko: PSA > 20 ng/ml oder Gleason-Score ≥ 8 oder cT2c.

  • TNM Stadium des Primärtumors:

    • Wesentlicher, aber kein unabhängiger Prognosefaktor.

    • Korreliert eng mit dem Differenzierungsgrad.

    • Grundsätzlich steigt mit dem Tumorvolumen die Wahrscheinlichkeit für Kapseldurchbruch und Fernmetastasierung.

    • !

      Bei Kapseldurchbruch oder Samenblaseninfiltration (Stadium T3) verschlechtert sich die Prognose deutlich mit einer 10-Jahres-Überlebensrate von nur noch 35–48 %, während das krankheitsspezifische Überleben bei T1- und T2-Tumoren nach 10 J. bei 78–100 % liegt.

  • Stadien N1–2: Hier liegen praktisch nur 5-Jahres-Überlebensraten vor. Bei Befall nur eines LK liegt die Rate bei 40–80 %, während sie ab Stadium N2 auf 20–70 % sinkt.

  • Stadium der Fernmetastasierung:

    • Die Prognose hängt wesentlich von der Hormonempfindlichkeit ab. Obwohl rund 80 % aller fernmetastasierten Karzinome hormonsensibel sind, werden nur vereinzelt Langzeitüberlebende beobachtet. Nach im Mittel 2 J. werden ca. 50 % der Karzinome hormonrefraktär. Die weitere Überlebenszeit beträgt dann durchschnittlich nur noch < 12 Monate.

    • Gesamtüberlebenszeit bei Fernmetastasierung: 3 Jahre.

  • Weitere Prognosefaktoren:

    • Malignitätsgrad (Gleason-Score).

    • Alter des Pat.: Ein geringeres Alter geht mit einer günstigeren Prognose einher.

    • Chirurgische Resektionsränder des Karzinoms.

Therapie

Abb. 18.1, Abb. 18.2. ProstatakarzinomTherapie
Active Surveillance (AS) und Watchful Waiting (WW)
Die Strategie ist eine Alternative zur sofortigen kurativen Therapie des lokal begrenzten Tumors (ProstatakarzinomActive SurveillanceAbb. 18.1). In diese Überwachungsstrategie sollten Pat. eingeschlossen werden, die die Niedrigrisiko-Kriterien erfüllen, nur einen Tumorbefall in max. 2/12 Stanzen aufweisen und ≤ 50 % Tumorbefall pro Stanze haben (Tab. 18.18).
Von AS ist WW als Strategie abzugrenzen. Pat. mit WW werden erst bei einem symptomatischen Progress palliativ behandelt. Die Lebenserwartung der Pat., die WW erhalten, sollte < 10 J. liegen mit einem Stadium T1–4, Gleason-Score ≤ 7 und beliebigem PSA-Wert.
Operative Therapie
Bei lokal begrenztemProstatakarzinomchirurgische Therapie Prostatakarzinom (pT1–2 N0 M0), Kapseldurchbruch (pT3 N0 M0), PSA Wert < 50 ng/ml und einer Lebenserwartung von mind. 10 J. steht die kurative Therapie im Vordergrund (Abb. 18.1). Hier konkurriert die radikale Prostatovesikulektomie (PVE) zunehmend mit der perkutanen Strahlentherapie bzw. der interstitiellen Brachytherapie. Wird die Indikation zur PVE gestellt, sollte die Lebenserwartung > 10 J. betragen und der Pat. sich in einem guten körperlichen Zustand befinden. Neben der retropubischen PVE mit oder ohne Lymphadenektomie (mind. 10 LK) werden die perineale PVE und die laparoskopische PVE durchgeführt. Die OP sollte nur dann durchgeführt werden, wenn mit hohem Maße auch eine R0-Resektion erreicht werden kann. Im Falle eines niedrigen Risikos (cT1, PSA < 10 ng/ml und Gleason Score ≤ 6) kann auf eine Lymphadenektomie verzichtet werden. Im klinischen Stadium cT3 sollte vor der Prostatektomie eine extendierte pelvine Lymphadenektomie durchgeführt werden. Nach OP eines N+-Tumors ist für mind. 2–3 J. eine antihormonelle Therapie (s. u.) durchzuführen.
Strahlentherapie
Die StrahlentherapieProstatakarzinomStrahlentherapie kann beim lokal begrenzten Prostatakarzinom in allen Risikogruppen durchgeführt werden. Aufgrund der Daten zahlreicher retrospektiver Studien kann die perkutane Strahlentherapie in den Stadien T1–4 und bei allen lokal begrenzten Stadien heute als Standardtherapie angesehen werden. Nach Strahlendosen von bis zu 70 Gy treten Lokalrezidive innerhalb von 15 J. bei ca. 27 % der Pat. auf. Mit Gesamtdosen von 74 bis < 80 Gy wird eine signifikante Steigerung der lokalen Tumorkontrolle gegenüber niedrigeren Dosen erreicht (83 vs. 75 %). Mit einer ausschließlichen OP kann dieses Ergebnis nicht erzielt werden. Die 5-, 10- und 15-Jahres-Überlebensraten liegen bei 60–90 %, 40–50 % und 25 %, die Rate des krankheitsfreien Überlebens nach 5 J. bei 40–70 %. Ab Stadium T3 und/oder einem hohen Gleason-Score (≥ 7; hohes Risiko) ist eine zusätzliche Hormontherapie über wenigsten 6 Mon. bis max. 3 J. indiziert, da dadurch das Überleben verbessert wird. Diese kann simultan zur Radiotherapie begonnen werden (Abb. 18.2). Die Lymphabflusswege können nur bei lokal fortgeschrittenen Tumoren bestrahlt werden. Die Datenlage dazu ist allerdings unklar. Beim lokal begrenzten Tumor sollte auf die Bestrahlung der LK verzichtet werden.
Eine weitere Option ist die Permanent-Seed-Implantation. Dabei werden 30–80 wenige Millimeter große Implantate transrektal in die gesamte Prostata eingebracht.
Bei Tumoren mit günstiger Prognose (T1–2a, PSA-Wert < 10 ng/ml, Gleason-Score < 7) scheinen die Ergebnisse denen der radikalen Prostatektomie oder denen der perkutanen Radiatio vergleichbar zu sein.
Eine adjuvante Strahlentherapie mit 60–64 Gy ist bei positivem Schnittrand (R1-Resektion) nach radikaler Prostatektomie zu empfehlen. Insbes. bei pT3-Tumoren werden laut retrospektiver Daten die lokale Tumorkontrolle erhöht und eine signifikante Reduktion der Rate an biochemischen Rezidiven (PSA-Wert-Anstieg) erreicht. Unklar bleibt, ob die frühe Bestrahlung einen Überlebensvorteil gegenüber der verzögerten Radiatio (erst beim Progress) erbringt.
Pat., die nach radikaler Prostatektomie einen erneuten PSA-Wert-Anstieg aufweisen, werden einer perkutanen Strahlentherapie mit 60–66 Gy im Bereich der Prostataloge zugeführt. Da es sich dabei meistens um ein Lokalrezidiv handelt, wird auf eine histologische Sicherung bewusst verzichtet.
Die LDR-Brachytherapie kommt nur beim lokal begrenzten Prostatakarzinom mit niedrigem Risiko infrage. Dagegen findet die HDR-Brachytherapie in Kombination mit der perkutanen Strahlentherapie nur bei intermediärem und hohem Risiko Anwendung.
Andere Therapieverfahren
Aufgrund fehlender belastbarer Daten haben hochintensiver fokussierter Ultraschall (HIFU), Kryotherapie oder Hyperthermie keinen Stellenwert bei der Primärbehandlung des Prostatakarzinoms und gelten weiterhin als experimentelle Verfahren.
Medikamentöse Therapie des hormonsensitiven Prostatakarzinoms
Hormontherapie
  • Stellenwert: ProstatakarzinomHormontherapieNeben der Anwendung in der adjuvanten oder neoadjuvanten Situation in Kombination mit OP oder Radiatio hat die Hormontherapie ihren unbestreitbaren Stellenwert bei der palliativen Behandlung des inoperablen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten hormonsensiblen Prostatakarzinoms.

  • Prinzip: Die Ausschaltung der Androgenwirkung auf die Tumorzellen kann entweder durch bilaterale Orchiektomie oder durch Gabe von GnRH-Agonisten erreicht werden.

    • !

      Nach Applikation von GnRH-Agonisten (z. B. Goserelin, Buserelin), die als 1-, 2- und 3-Monats-Depots zur Verfügung stehen, kommt es zu einem transienten Testosteronspiegelanstieg mit Verschlechterung der Symptomatik, der durch die gleichzeitige zweiwöchige Gabe eines Antiandrogens (z. B. Flutamid, Bicalutamid) abgefangen werden kann (Flare-Phänomen). Flare-Phänomen

Neoadjuvante Hormontherapie
Zum Einsatz kommt ein GnRH-Agonist als Monotherapie oder in Kombination mit Therapiedauer: max. 8 Monate. Ansprechraten: bis 95 %.
Vor Durchführung einer Strahlentherapie können eine Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle (70 vs. 58 %), eine Reduzierung der Fernmetastasierung (66 vs. 55 %) und eine ProstatakarzinomHormontherapieVerbesserung des Gesamtüberlebens (53 vs. 44 %) erreicht werden.
Die neoadjuvante Hormontherapie vor PVE führt zu keiner Verbesserung des tumorfreien Überlebens, sodass derzeit keine Indikation zur Durchführung einer antihormonellen Therapie vor Prostatektomie besteht.
Adjuvante Hormontherapie
Bei Pat. mit lokal fortgeschrittenem Tumor (ab T3N0), die bestrahlt wurden, ist ein sofortiger Androgenentzug indiziert.
Einen Überlebensvorteil bei sofortigem Androgenentzug haben auch die folgenden drei Gruppen: Pat. nach radikaler Prostatektomie, bei denen ein LK-Befall (pN1) oder eine Infiltration der Samenblasen (pT3b) oder eine R1-Resektion vorliegt. Die empfohlene Dauer des adjuvanten Hormonentzugs liegt derzeit bei 1–2 Jahren.
Einfache und maximale Androgenblockade
  • Einfache Androgenblockade: ProstatakarzinomAndrogenblockadeTherapie nur mit einem GnRH-Agonisten oder einem Antiandrogen.

  • Max. Androgenblockade (MAB): Kombinationstherapie aus GnRH-Agonisten und Antiandrogenen.

  • Stellenwert: Die Kontroverse über Indikation und Nutzen der MAB besteht seit Mitte der 1980er-Jahre und hält auch weiterhin an. Trotz einer Vielzahl von Studien konnte bisher diesbezüglich kein klares Vorgehen festgelegt werden. In einer Metaanalyse, die bis zum Jahr 2000 alle zur Verfügung stehenden Daten zusammenfasst, wurden 8.275 Pat. registriert. Es zeichnet sich ein marginaler, aber statistisch signifikanter Überlebensvorteil von 2–3 % zugunsten der MAB ab. Der Überlebensvorteil beträgt nur wenige Monate, kann allerdings für Pat. im metastasierten Stadium durchaus klinisch relevant sein.

Intermittierende Androgenblockade (IAB)
  • Ziel: Reduktion der Nebenwirkungen der kontinuierlichen MAB und Verlängerung des Intervalls bis zur hormonrefraktären Situation.

  • Prinzip: Therapiefreie Intervalle wechseln sich mit Behandlungsintervallen ab.

  • Durchführung: Gesteuert wird die Therapie anhand der PSA-Werte. Initial erfolgt eine Androgenblockade, die mind. 9 Mon. andauert. Fällt der PSA-Wert unter einen noch nicht definitiv festgelegten Grenzwert ab – empfohlen werden 4 ng/ml – folgt das Aussetzen der Therapie. Beim Anstieg des PSA-Werts über einen ebenfalls noch nicht definierten Wert – wahrscheinlich 20 ng/ml – wird die Therapie wieder aufgenommen. Es sind mehrere Zyklen durchführbar, die Verträglichkeit ist besser als unter der kontinuierlichen Behandlung.

  • Effektivität: Es ist noch nicht abschließend geklärt, ob die IAB besser, gleich effektiv oder sogar schlechter wirksam ist als eine kontinuierliche Androgendeprivation. Angeboten werden kann sie bei einem sehr guten PSA-Abfall und einem Markerplateau < 10 ng/ml und geringer Tumormasse.

Monotherapie mit Antiandrogenen oder maximale Androgenblockade?
Die häufigste Nebenwirkung einer Androgendeprivation ist die fast immer auftretende Impotenz. Diese Folge des Androgenentzugsyndroms schränkt die Lebensqualität der Pat. oft erheblich ein. Eine Monotherapie mit einem Antiandrogen könnte bei einem Teil der Pat. zu einem Erhalt von Libido und Potenz führen. Im metastasierten Stadium allerdings ist die Therapie mit Bicalutamid einer Orchiektomie im Hinblick auf das Überleben signifikant unterlegen, sodass hier eine solche Therapie nicht durchgeführt werden darf. Beim nichtmetastasierten, aber lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom ist kein Unterschied zwischen einer Dosis von 150 mg Bicalutamid und der bilateralen Orchiektomie zu verzeichnen, sodass in diesem Fall die antiandrogene Monotherapie als Alternative zur MAB gewählt werden kann (Abb. 18.2).
Kombinierte Chemohormontherapie
Zu diesem Thema gibt es 3 randomisierte Studien, die allesamt Docetaxel mit Androgenentzug (ADT) kombinierten und einen Überlebensvorteil zeigten. Insbes. die STAMPED-Studie konnte anhand eines großen Patientenkollektivs einen Überlebensvorteil von 10 Mon. v. a. bei Pat. mit hoher Tumorlast nachweisen. Daher sollte bei diesen Pat., insbes. im fitten körperlichen Zustand, diese Therapie als neuer Standard betrachtet werden.
Progression unter einer endokrinen Therapie
BereitsProstatakarzinomProgression unter Therapie bei Primärdiagnose sprechen 20–30 % der Pat. nicht auf eine Hormontherapie an. Im weiteren Verlauf der Erkrankung werden nahezu alle Tumoren, die initial hormonsensitiv waren, kastrationsrefraktär. Die Mechanismen, die dazu führen, sind weiterhin völlig ungeklärt. Die mittlere Zeit bis zur Progression unter Androgenblockade beträgt im metastasierten Stadium ca. 2 Jahre. Da die therapeutischen Optionen im kastrationsrefraktären Stadium limitiert sind, erscheint die Ausschöpfung aller Möglichkeiten der Hormonmanipulation sinnvoll.
Progression unter antiandrogener Monotherapie
Derzeit ist noch unklar, ob die Zugabe eines Antiandrogens oder eines GnRH-Agonisten bei Progress unter einer antiandrogenen Monotherapie mit dem jeweils anderen Kombinationspartner einen Vorteil erbringt. Da es in Einzelfällen unter einem solchen Vorgehen zu einem PSA-Konzentrationsabfall kam, ist diese therapeutische Maßnahme zu überlegen.
Progression unter MAB
Es besteht weitgehend Konsens dahingehend, dass in einem solchen Fall zuerst das Antiandrogen abgesetzt werden sollte. Bei einem Teil der Pat. kommt es zum sog. Antiandrogenentzugssyndrom, dessen Pathogenese nicht geklärt ist. Unter Fortsetzung der GnRH-Therapie fällt der PSA-Wert in ca. 30 % der Fälle um > 50 % ab. In einzelnen Fällen wurden auch objektive Remissionen mittels bildgebender Verfahren beobachtet, und die Pat. berichten über eine Verbesserung der Schmerzsymptomatik.
Sollte es zu einem weiteren Progress kommen, ist von einem kastrationsrefraktären Prostatakarzinom (CRPC) auszugehen. Die Therapie mit einem GnRH-Agonisten ist in Kombination mit einer Chemotherapie oder einer Therapie mit einem Androgen-Biosynthese-Inhibitor dennoch fortzusetzen, da immer noch einzelne Zellklone existieren, die hormonsensibel sind.

Bei einem Absetzen des GnRH-Agonisten ist mit einer raschen Progredienz und damit einer verkürzten Überlebenszeit zu rechnen.Prostatakarzinomkastrationsrefraktäres siehe CRPC

Medikamentöse Therapie des kastrationsrefraktären Prostatakarzinoms (CRPC)
Erstlinien-Therapie
Androgen-Biosynthese-Inhibitoren
Abirateron: selektiverCRPCAndrogen-Biosynthese-InhibitorenAbirateronCRPC Inhibitor des Enzyms CYP17A1, das die Biosynthese von Testosteron katalysiert. Dadurch senkt CRPCmedikamentöse TherapieAbirateron die Hormonproduktion in Prostata, Hoden und Nebenniere und ist wirksam beim Androgen-Biosynthese-InhibitorenCRPC. In der Studie COU-AA-302 wurden chemonaive Pat. eingeschlossen, die asymptomatisch waren oder bei denen eine Chemotherapie nicht indiziert war. Randomisiert wurde zwischen Abirateron plus Prednisolon versus Placebo plus Prednisolon. Aufgrund eines statistisch signifikanten Vorteils im radiologisch PFS von mehr als 8 Mon. zugunsten von Abirateron (16,5 vs. 8,3 Mon.) wurde die Studie entblindet. Das Gesamtüberleben war für die Pat. unter Placebo bei 27,2 Mon., während es im Verumarm noch nicht erreicht wurde (p = 0,0097) [Ryan et al. 2013]. Damit stellt Abirateron eine Alternative zu Docetaxel (s. u.) in der Primärtherapie des CRPC dar, insbes. bei älteren Pat. in reduziertem klinischem Zustand.
Enzalutamid: Diese EnzalutamidSubstanz ist ein starker Inhibitor des Androgenrezeptor-Signalwegs, der mehrere Schritte in diesem Signalweg blockiert. Dadurch hemmt Enzalutamid kompetitiv die Bindung der Androgene an den Androgenrezeptor. In 2 randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studien (AFFIRM und PREVAIL) wurde die Wirksamkeit von Enzalutamid bei Pat. mit progredientem metastasiertem Prostatakarzinom nach Versagen einer Androgenentzugstherapie oder nach bilateraler Orchiektomie nachgewiesen. Die PREVAIL-Studie schloss chemotherapienaive Pat. ein, wohingegen die AFFIRM-Studie Pat. einschloss, die vorher Docetaxel erhalten hatten. In beiden Studien fand sich ein signifikanter Vorteil für das OS für die Pat., die mit Enzalutamid behandelt wurden.
Chemotherapie
Im Mai 2004 CRPCChemotherapiewurde die Therapie mit Docetaxel plus Prednison von der FDA zugelassen, nachdem sich im Vergleich zu Mitoxantron plus Prednison eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens ergab (Tab. 18.19). Bei schlechter Verträglichkeit von Docetaxel im 3-wöchigen Schema kann auf die wöchentliche Gabe umgestiegen werden, die aber eine etwas geringere Effektivität ausweist.
Second-Line-Therapie
Cabazitaxel: In der TROPIC-Studie wurde Cabazitaxel, ein weiteres synthetisches Taxan, plus Prednison (Tab. 18.20) versus Mitoxantron plus Prednison bei metastasierten CRPC nach docetaxelhaltiger Vortherapie randomisiert. Der experimentelle Arm zeigte eine Verbesserung des OS von 12,7 auf 15,1 Monate.
Abirateron: In der randomisiertenAbirateronProstatakarzinom COU-AA-301-Studie konnte bei Pat. nach docetaxelhaltiger Chemotherapie im Vergleich zu Placebo eine Verbesserung des Überlebens von 10,9 auf 14,8 Mon. erreicht werden (Tab. 18.21).
Enzalutamid: In einer Phase-III-StudieEnzalutamidProstatakarzinom wurde Enzalutamid (Tab. 18.22) bei Pat. nach Vorbehandlung mit Docetaxel randomsiert gegen Placebo. Die zusätzliche Verabreichung von Prednisolon war erlaubt, aber nicht vorgeschrieben. Durch Enzalutamid konnte das mediane Überleben von 13,6 auf 18,4 Mon. verbessert werden [Scher et al. 2012]. Ein weiterer Vorteil der Substanz ist, dass sie nicht mit Kortison kombiniert werden muss.
Bisphosphonate
Beim Prostatakarzinom mit überwiegend osteoblastischer Metastasierung konnte eine Reduktion der skelettalen Komplikationen durch Gabe von BisphosphonateProstatakarzinomProstatakarzinomBisphosphonateZoledronat gegenüber Placebo nachgewiesen werden. Allerdings profitieren davon nur Pat. im kastrationsrefraktären Stadium. Eine Schmerzreduktion ließ sich für Pamidronat (60–90 mg alle 4 Wo.) und Clodronat (800 mg alle 4 Wo.) zeigen. Bisphosphonate können als ergänzende Therapie in Kombination mit einer Chemotherapie oder eine Androgen-Biosynthese-Inhibitor-Therapie gegeben werden, wobei die parenterale Applikation der oralen deutlich überlegen ist.
Antikörper
Denosumab: Dabei handeltProstatakarzinomAntikörpertherapie es sich um einen monoklonalen AK, der mit hoher Affinität und Spezifität an RANKL bindet. Dadurch wird die RANKL/RANK-RANKL-Antikörperbei ProstatakarzinomInteraktion verhindert, woraus sich eine reduzierte Anzahl und eine reduzierte Funktion Denosumabbei Prostatakarzinomvon Osteoklasten ergeben. Infolgedessen werden die Knochenresorption und die tumorinduzierte Knochenzerstörung reduziert. Beim Prostatakarzinom wurde Denosumab in einer Phase-III-Studie gegen Zoledronsäure randomisiert getestet. Es fand sich ein um 3 Mon. verzögertes Auftreten von Knochenmetastasen bzw. skelettalen Ereignissen (20,7 vs. 17,1 Mon.) unter der Gabe von Denosumab (Tab. 18.23). Zwischen den Endpunkten Überleben oder ossäre Schmerzereignisse fanden sich keine relevanten Unterschiede. Die Rate an Kieferosteonekrosen ist unter Denosumab zumindest vergleichbar zu der Rate unter Bisphosphonaten.
Strahlentherapie
Unter schmerztherapeutischenProstatakarzinomStrahlentherapie Gesichtspunkten oder bei Frakturgefahr kann eine externe Strahlentherapie von ossären Tumormanifestationen unter palliativmedizinischen Gesichtspunkten durchgeführt werden. Auch die Bestrahlung von ZNS- oder symptomatischen Weichteil- und LK-Metastasen ist in diesem Zusammenhang sinnvoll.
Alpharadin: Radium-223-dichloridAlpharadin, bei Prostatakarzinom ist ein Alphastrahler mit einer Halbwertszeit von 11 Tagen, der kalziumähnlich ist und so zielgenau und innerhalb von nur 10 min nach intravenöser Applikation seinen Weg in den Knochen findet. Die Strahlungsreichweite beträgt 2–10 Zellen (< 100 µm), sodass Strahlenschäden an anderen Geweben nur gering ausgeprägt sind und sich im Wesentlichen auf eine Myelosuppression belaufen. In der randomisierten Phase-III-Studie ALSYMPCA wurde Alpharadin (Tab. 18.24) gegen Placebo bei CRPC-Patienten nach Docetaxel-Vorbehandlung oder bei Pat., die nicht für eine Chemotherapie infrage kamen, getestet. Der primäre Endpunkt konnte erreicht und das OS durch den Einsatz von Alpharadin von 11,3 auf 14,9 Mon. statistisch signifikant verlängert werden [Parker et al. 2013]. Die Indikation besteht derzeit nur für Pat. mit ausschließlich schmerzhaften Knochenmetastasen ohne viszerale Metastasierung.

Nachsorge und Rehabilitation

Nachsorge: Der Nutzen einerProstatakarzinomNachsorge systematischen Nachsorge nach kurativer OP mittels radikaler PVE oder Strahlentherapie ist bisher nicht gesichert. In der S3-Leitlinie Prostatakarzinom der AWMF und der DKG wird ausschließlich die strukturierte PSA-Kontrolle empfohlen. Dies erscheint allerdings den Bedürfnissen der Pat. nicht gerecht zu werden, sodass ein mögliches Schema sein könnte:
  • Untersuchungen: Anamnese und klinischer Befund, Rö-Thorax, Sonografie Abdomen. Bei unklarem Sonografiebefund CT-Abdomen (alternativ MRT). Labor: BSG, AP, PSA (erhöhte BSG als unspezifischer Hinweis auf einen Tumorprogress, erhöhte AP-Aktivität als Hinweis auf Knochenmetastasierung).

  • Untersuchungsfrequenz: Im 1. J. alle 3 Mon., im 2.–4. J. alle 6 Mon., ab dem 5. J. einmal jährlich.

  • Dauer der Nachsorge: 10 Jahre.

Rehabilitation: Aufgrund der Heterogenität in der Rehabilitation wurde ein Rehabilitationsstandard entwickelt und im Jahr 2016 publiziert [Rick et al. 2016]. Die wesentliche Indikation zur Einleitung einer medizinischen Rehabilitation stellt die Belastungsharninkontinenz nach radikaler Prostatektomie oder nach Bestrahlung dar. Der oftmals erhebliche Harnverlust führt zu einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität sowie zu sozialer Vereinsamung und finanzieller Belastung. Im Rahmen der Rehabilitation erlernt der Pat. das Kontinenztraining zur Stärkung der Sphinktermuskulatur. Diese Maßnahme sollte ggf. bei einer Belastungsharninkontinenz Grad 4 frühzeitig durch eine Elektrostimulation ergänzt werden. Bei einem Teil der Pat. kann bereits während der Rehabilitationstherapie eine Verbesserung der Inkontinenz erreicht werden. Auch wenn noch nach 1 J. postoperativ eine Belastungsharninkontinenz besteht, kann ein intensiviertes Kontinenztraining z. B. im Rahmen einer stationären Rehabilitation bei 25 % der Pat. eine klinisch signifikante Verbesserung der Kontinenz erbringen. Eine weitere relevante funktionelle Einschränkung nach radikaler Prostatektomie/Strahlentherapie ist die erektile Dysfunktion, die bei bis zu 60 % der Pat. auftritt. Sie ist durch eine Schädigung des Nervenbündels, das das Corpus cavernosum versorgt, bedingt. Die frühzeitige Einleitung spezieller medikamentöser Maßnahmen Prostatakarzinomerektile Dysfunktionwie die Applikation von Phosphodiesterasehemmern oder die Schwellkörperautoinjektion von Prostaglandinen führt bei 90 % der Pat. zu einer Verbesserung der erektilen Dysfunktion und zur Vermeidung einer Schwellkörperapoptose. Ergänzt wird diese Therapie durch eine psychosoziale Betreuung, die den Pat. das Gefühl der Minderwertigkeit nehmen soll. Darüber hinaus kann eine strukturierte Sport- und Bewegungstherapie das Rezidivrisiko und die krankheitsspezifische Mortalität senken, sodass diese sinnvolle und kosteneffektive Maßnahme im Rahmen der Rehabilitation vermittelt werden sollte [Kenfield et al. 2011]. Auch im Rahmen der palliativen Therapie kann z. B. nach Beendigung oder Unterbrechung einer Chemotherapie eine Rehabilitation sinnvoll sein, um den Zustand der Pat. wieder zu verbessern.
In jedem Fall sollte die Rehabilitation in einer onkologischen Fachklinik mit Kenntnis der medikamentösen Therapie durchgeführt werden. Die alleinige urologisch-operative Kenntnis erscheint nicht mehr zeitgemäß und wird den Bedürfnissen der Pat. nicht mehr gerecht. In diesem Zusammenhang ist auch auf die Strukturanforderung der Deutschen Rentenversicherung zu verweisen [http://www.deutsche-rentenversicherung.de/Allgemein/de/Inhalt/3_Fachbereiche/01_sozialmedizin_forschung/downloads/quali_strukturqualitaet/2010_Broschüre_Strukturanforderungen.html].

Hodentumoren

GrundlagenHodentumoren des Kapitels sind derzeit weiterhin die aktuelle Empfehlung der Europäischen Konsensuskonferenz [Beyer et al. 2013] und die ESMO-Guideline [Oldenburg et al. 2013].

Epidemiologie

  • Die Inzidenz beträgt in HodentumorenDeutschland derzeit 9,8/100.000 Männer.

  • Im Jahr 2012 erkrankten in Deutschland ca. 3.900 Männer.

  • Bei einer jährlichen Sterberate von 0,4/100.000 Personen verstarben im Jahr 2008 nur 153 am Hodentumor. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate beträgt damit 96 %. Damit gehört der Hodentumor zu den prognostisch günstigsten malignen Neubildungen.

  • 92 % werden im Stadium T1 (58 %) und T2 (34 %) gestellt.

  • Erkrankungsgipfel: abhängig von der Histologie.

    • Reines Seminom: 35.–45. Lj.

    • Nichtseminom: 20.–30. Lj.

Risikofaktoren

Gesicherte Risikofaktoren: HodentumorenRisikofaktoren
  • Das Auftreten eines Keimzelltumors ist deutlich häufiger bei Vorliegen eines kontralateralen Hodentumors sowie bei Maldescensus testis bzw. bei Kryptorchismus eines Hodens.

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    In diesem Fall ist eine Orchidopexie vor dem 2. Lj. notwendig, die das Risiko signifikant vermindert, aber nicht normalisiert.

  • Darüber hinaus muss das Vorliegen eines Hodentumors bei erstgradigen Verwandten (Söhne, Brüder, insbes. Zwillingsbrüder) als deutlicher Risikofaktor für die Entwicklung eines Keimzelltumors angesehen werden und ist daher in der Anamnese zu berücksichtigen.

  • Genetisch bedingte Störungen der Geschlechtsentwicklung (z. B. Klinefelter-Syndrom).

Histologie

  • Es wird davon ausgegangen, dass sich die Keimzelltumoren aus einer maligne entarteten Keimzelle und über das Stadium einer testikulären intraepithelialen Neoplasie (TIN), die man in der Umgebung praktisch aller Keimzelltumoren findet, entwickeln. Die auf diese Weise entarteten Keimzellen können sich in zwei Richtungen differenzieren: zum Seminom und zum Nichtseminom, das i. d. R. einen Mischtumor darstellt (Tab. 18.25).

  • Vom reinen Seminom wird das spermatozytische Seminom abgegrenzt, das eine seltene Variante darstellt und sich aus Spermatozyten entwickelt. Bei Vorliegen von SeminomSynzytiotrophoblasten ist ein membranständiges hCG (humanes SeminomspermatozytischesChoriongonadotropin) nachweisbar, das auch im Serum zu finden ist.

  • Beim Nichtseminom handelt es sich häufig um Nichtseminomeinen Mischtumor mit Kombinationen verschiedener histologischer Typen. Die verschiedenen Differenzierungsmuster sind das embryonale Karzinom, das Chorionkarzinom, der Dottersacktumor sowie das unreife und das reife Teratom (Tab. 18.25). Letzteres kann zumindest teilweise maligne transformieren und nachfolgend Anteile eines Sarkoms enthalten.

Im klinischen Alltag ist die Unterscheidung Seminom vs. Nichtseminom entscheidend, da sich das weitere therapeutische Vorgehen danach richtet.

Stadieneinteilung und Metastasierungswege

Stadieneinteilung:
  • TNM-Klassifikation der Union Internationale Contre le Cancer (UICC) von 1997, in der auch die Tumormarker α-Fetoprotein (AFP), β-Untereinheit des hCG (β-hCG) und LDH HodentumorenStadieneinteilungBerücksichtigung gefunden haben (Tab. 18.26).

  • Pat. mit fortgeschrittener Erkrankung sind darüber hinaus den Prognosegruppen nach den Kriterien der International Germ Cell Cancer Collaboration Group (IGCCCG) zuzuordnen: gute, intermediäre und schlechte Prognose (Tab. 18.27).

  • Die Stadieneinteilung nach UICC und die TNM-Klassifikation sind kongruent und Grundlage für die Festlegung der individuellen Behandlungsstrategie.

Metastasierungswege:
  • Lymphatisch: retroperitoneal, mediastinal.

  • Hämatogen: Leber, Lunge, Gehirn.

Klinik

  • Häufigstes und damit führendes SymptomHodentumorenKlinik des gonadalen Keimzelltumors: schmerzlose Schwellung des Hodens oder umschriebene Verhärtung des Hodens mit oder ohne Schwellung.

    • Diese Veränderung kann je nach der Biologie der Erkrankung sehr schnell auftreten und größer werden oder über einen Zeitraum von Monaten konstant bleiben.

    • Auch skrotale Schmerzen oder ein Schweregefühl im Skrotum können bei 25 % der Pat. das führende Symptom sein.

  • Primärsymptome außerhalb des Hodens:

    • In 10 % der Fälle.

    • Zumeist durch Metastasen bedingt.

    • Sehr rasch wachsende und frühzeitig metastasierende Tumoren, insbes. das Chorionkarzinom, werden häufig erst durch eine Dyspnoe aufgrund ausgedehnter Lungenmetastasen klinisch auffällig.

    • Bei extragonadalen primär retroperitonealen oder mediastinalen Keimzelltumoren wird die Diagnose häufig erst über progrediente und therapierefraktäre Rückenschmerzen gestellt. Als Spätsymptom kann dann bei diesen Tumoren ein V.-cava-inferior- oder -superior-Syndrom auftreten.

  • Symptomatische ossäre, Leber- oder intrazerebrale Metastasen:

    • Im Rahmen der Primärdiagnostik selten zu finden.

    • Größere Bedeutung bei Rezidiv oder Progress.

  • GynäkomastieGynäkomastie:

    • In seltenen Fällen Leitsymptom eines Keimzelltumors.

    • Durch die endokrine Aktivität des Tumors bedingt, insbes. eine hohe β-hCG-Produktion.

Diagnostik

Diagnostisches Vorgehen
Die DiagnostikHodentumorenDiagnostik beim gonadalen Primärtumor umfasst Palpation und Sonografie der Hoden (mind. 7,5-MHz-Schallkopf) sowie die Bestimmung der Serumkonzentrationen der Tumormarker AFP, β-hCG und LDH, zudem beim Seminom fakultativ die Bestimmung der Serumkonzentration des Tumormarkers plazentare alkalische Phosphatase (PLAP).

Besteht bei einem jungen Mann eine retroperitoneale und/oder mediastinale Raumforderung, ist auch an einen extragonadalen Keimzelltumor zu denken. Die Diagnose wird durch Erhöhung der Serumkonzentrationen der genannten Tumormarker verifiziert oder ggf. durch eine Biopsie, wenn die Marker nicht eindeutig sind.

Primärdiagnostik bei Keimzelltumoren

  • KeimzelltumorenPrimärdiagnostikPalpation des betroffenen und des kontralateralen Hodens,

  • Palpation des Bauchraums,

  • Sonografie des betroffenen und des kontralateralen Hodens (7,5-MHz-Schallkopf),

  • Sonografie des Abdomens (3,5-MHz-Schallkopf),

  • Rö-Thorax,

  • Bestimmung der Serumkonzentrationen der Tumormarker β-hCG, AFP, LDH und PLAP,

  • CT Thorax und Abdomen,

  • CT Kopf bei fortgeschrittener Tumorerkrankung (Stadium III, AFP > 1.000 ng/ml, β-hCG > 5.000 U/l),

  • Knochenszintigrafie.

Diagnostik einer testikulären intraepithelialen Neoplasie (TIN)
  • 3–5 % der Pat. habenHodentumorenTINTINHodentumoren im kontralateralen Hoden eine TIN, die durch eine offene Biopsie in 99 % der Fälle nachgewiesen werden kann.

  • Bei Hodenvolumen < 12 ml und einem Alter < 40 J. beträgt das Risiko für das Vorliegen einer TIN > 34 %; kontralaterale Hodenbiopsie empfohlen.

Ausbreitungsdiagnostik
  • Die CT von Thorax und Abdomen/Becken mit p. o. und i. v. zu verabreichendem Kontrastmittel ist das Standardverfahren zur Festlegung der klinischen Stadienausbreitung.

  • Für die Beurteilung der Lunge und des Mediastinums ist die CT im Vergleich zur Röntgenuntersuchung des Thorax sensitiver.

  • Auch mit einer CT von Abdomen/Becken ist die Differenzierung der klinischen Stadien I und IIA nur begrenzt möglich, und zwar aufgrund falsch positiver bzw. falsch negativer Befunde in bis zu 30 % der Fälle und wegen der schwierigen Differenzierung der Dignität der LK aufgrund der morphologischen Größenbestimmung.

  • Eine Sonografie des Retroperitoneums ist für das Staging unzureichend. Sie weist im Vergleich zur CT eine geringere Sensitivität auf.

  • Eine MRT von Abdomen oder Becken erbringt keinen zusätzlichen diagnostischen Gewinn und ist daher nur bei Kontraindikationen gegen die i. v. Applikation von Röntgenkontrastmittel (CT) einzusetzen.

  • Die FDG-PET führt bei differenzierten Teratomen zu falsch negativen und bei entzündlichen Reaktionen zu falsch positiven Befunden. Aufgrund der hohen Rate an falsch negativen Befunden (30 %) ist die Aussagekraft beim nichtseminomatösen Keimzelltumor eingeschränkt. Ihr Einsatz bleibt daher auf Einzelfälle beschränkt. Beim reinen Seminom betragen die Spezifität bis zu 100 % und die Sensitivität bis zu 80 %. Aus diesem Grund kann hier die PET zur Therapieentscheidung im weiteren Verlauf der Erkrankung in individuellen Fällen beitragen.

  • Skelettszintigrafie und Schädel-CT sind nur bei fortgeschrittener Erkrankung oder klinischer Symptomatik erforderlich.

Prognosefaktoren

Frühe Stadien
  • Seminom Stadium I: HodentumorenPrognosefaktoren

    • Nichtprospektiv evaluierte, aber dennoch signifikante unabhängige prognostische Parameter einer Metastasierung des Seminoms sind eine Tumorgröße ≥ 4 cm und eine Infiltration des Rete testis.

    • Ein Pat.-Alter < 34 J. und eine vorhandene vaskuläre Invasion sind von fraglicher prognostischer Relevanz.

  • Nichtseminom Stadium I:

    • Die vaskuläre und lymphatische Infiltration von Tumorzellen (VI) im Primärtumor ist der entscheidende Prognosefaktor für eine bereits vorliegende Metastasierung: 48 % der Pat. mit VI gegenüber 14–22 % ohne VI entwickeln Metastasen.

    • Der Nachweis eines embryonalen Karzinoms ist ein weiterer relevanter ungünstiger Prognosefaktor, der zurzeit jedoch klinisch keine Bedeutung hat.

  • Nichtseminom Stadium IIA/B: Eine Ausdehnung des retroperitonealen Befunds von < 2 cm (Stadium IIA) bzw. von 2–5 cm (Stadium IIB) und die vaskuläre Invasion (VI) im Primärtumor sind prognostisch ungünstige Faktoren für das Auftreten eines Rezidivs.

Fortgeschrittene Stadien
Pat. mit fortgeschrittenen Tumorstadien werden nach der IGCCCG-Klassifikation in 3 Prognosegruppen eingeteilt (Tab. 18.27).
5-Jahres-Überlebensraten:
  • Pat. mit niedrigem Risiko: 90 %.

  • Pat. mit mittlerem Risiko: 80 %.

  • Pat. mit hohem Risiko: 50 %.

Therapie und Rezidiv
Der prognostische WertHodentumorenTherapie eines vorübergehenden Tumormarkerkonzentrationsanstiegs nach Therapiebeginn oder eines nicht zeitgerechten Abfalls ist auch aktuell nicht gesichert, kann aber ein Therapieversagen andeuten. Therapeutische Konsequenzen im Sinne einer Therapieintensivierung sollten sich zurzeit noch nicht daraus ergeben. Weitgehend sicher ist, dass Pat. mit Progress während oder innerhalb von 4 Wo. nach cisplatinhaltiger Primärtherapie eine sehr schlechte Prognose haben. Bei Vorliegen eines Rezidivs sind Lokalisation (extrapulmonale viszerale Metastasen), primär extragonadaler mediastinaler Tumor, Ansprechen auf die Primärtherapie (keine markernegative PR oder CR erreicht), Dauer der vorangegangenen Remission (< 3 Mon.), Höhe der Konzentrationen der Tumormarker AFP (erhöht) und β-hCG (> 1.000 U/l) und zweites sowie nachfolgendes Rezidiv/Progress weitgehend gesicherte Prognosefaktoren mit ungünstigem Einfluss auf das weitere Überleben (Tab. 18.28).

Therapie

Therapiestrategie
Bei der BehandlungHodentumorenTherapie des Keimzelltumors handelt es sich um eine interdisziplinäre Therapie durch Urologen, Strahlentherapeuten und internistische Onkologen. Nur die enge Zusammenarbeit dieser Fachdisziplinen ermöglicht eine optimale Versorgung der Patienten.
Das konkrete therapeutische Vorgehen richtet sich nach der Histologie (Seminom vs. Nichtseminom), dem Tumorstadium nach der Lugano- und der IGCCCG-Klassifikation sowie beim Rezidiv nach der Art der Primärtherapie und den Prognosefaktoren (18.4.7). Zum therapeutischen Vorgehen in der Primärsituation Tab. 18.29, Tab. 18.30.
Operative Therapie
Orchiektomie
MitOrchiektomie AusnahmeHodentumorenchirurgische Therapie einer ausgedehnten, vital bedrohlichen Metastasierung, bei der primär mit der Chemotherapie begonnen wird und die Orchiektomie erst nach deren Abschluss erfolgt, wird zunächst der Primärtumor entfernt. Die Semicastratio erfolgt über einen inguinalen Zugang. Der tumortragende Hoden wird mit dem Samenstrang auf Höhe des inneren Leistenrings abgesetzt. Bei makroskopisch unklarer Dignität muss eine intraoperative Schnellschnittdiagnostik vorgenommen werden. Eine transskrotale Biopsie oder eine skrotale Resektion sind kontraindiziert.
Organerhaltende Operation
Bei bilateralen Tumoren oder einem Tumor in einem Solitärhoden und präoperativ normalem Testosteronspiegel sollten mit dem Pat. die Möglichkeit eines organerhaltenden Vorgehens diskutiert und dieses prinzipiell angeboten werden. Die OP erfolgt in kalter Ischämie. Aus dem Tumorgrund und aus der Peripherie müssen Biopsien entnommen werden. Zur Eradikation der immer vorliegenden testikulären intraepithelialen Neoplasie (TIN) ist postoperativ eine Radiotherapie des Hodens mit 20 Gy erforderlich.
Therapie der testikulären intraepithelialen Neoplasie
  • TINTINTherapie: HodentumorenTINTherapie sinnvoll, da die kumulative Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung eines Hodentumors nach 7 J. 70 % beträgt.

  • Orchiektomie oder Radiotherapie vernichtet die noch bestehende Fertilität vollends, durch Chemotherapie wird sie vorübergehend reduziert.

  • Tumorentwicklung aus der TIN läuft i. d. R. verzögert ab, daher bei Pat. mit Kinderwunsch und ausreichender Spermiogenese abwartendes Vorgehen (Surveillance) gerechtfertigt. Voraussetzung ist die Bereitschaft zu regelmäßigen Kontrolluntersuchungen.

  • Bei TIN im Einzelhoden ist eine Strahlentherapie mit 20 Gy in 10 Fraktionen von je 2 Gy innerhalb von 2 Wo. Standard. Im Anschluss daran sind halbjährliche Kontrollen des Serumtestosterons notwendig, eine Kontrollbiopsie ist nicht erforderlich.

  • Semicastratio nur, wenn ein gesunder kontralateraler Hoden vorhanden ist und eine Bestrahlungsbehandlung der TIN den gesunden Hoden gefährdet.

  • Bei primärer Chemotherapie Radiotherapie der TIN zurückstellen. Findet sich 6 Mon. nach Chemotherapie in der Kontrollbiopsie eine Persistenz der TIN, Radiotherapie durchführen.

Therapie des Seminoms im Stadium I
80 % der Pat. mit einem SeminomSeminomTherapie finden sich im Stadium I. Das Risiko einer Metastasierung in den lokoregionären LK im Stadium I beträgt ca. 20 %, dennoch Heilungsrate nahezu 100 %. Sie kann mit drei Strategien erreicht werden (Tab. 18.29):
  • Risikofaktoren: Primärtumorgröße > 4 cm, Invasion des Rete testis. Bei nur 1 Risikofaktor liegt das Rezidivrisiko bei 15–18 %, bei 2 bei > 30 % und bei keinem Risikofaktor bei 12 %.

  • Surveillan Die Heilungsrate unter Surveillance mit Einleitung einer Therapie nur bei Nachweis eines Rezidivs ist vergleichbar mit derjenigen nach Radiatio und Carboplatin und wird daher heute bevorzugt.

  • Adjuvante Strahlentherapie: SeminomStrahlentherapie

    • Nur bei Vorliegen von Risikofaktoren und wenn keine Chemotherapie gewünscht ist.

    • Vermindert das Rezidivrisiko auf 3–4 %.

    • Bestrahlt werden die infradiaphragmalen paraaortalen und parakavalen Lymphabflussgebiete.

    • Therapieoption bei 1–2 Risikofaktoren.

    • Kraniale Feldgrenze an der Oberkante des BWK 11. Ob eine obere Feldgrenze BWK 12 ausreicht, die weniger Kardiotoxizität verursacht, wird derzeit in einer randomisierten Studie geprüft. Ein Routineeinsatz kann noch nicht empfohlen werden.

    • Kaudale Feldgrenzen an der Unterkante des LWK 5.

    • Lat. Feldgrenzen auf der Seite des Hodentumors durch den ipsilateralen Nierenhilus, kontralateral durch die Enden der lumbalen Wirbelkörperquerfortsätze.

    • Gesamtdosis: 20 Gy in Einzeldosen von 2,0 Gy mit 5 Fraktionen/Wo.

  • Adjuvante Carboplatin-Therapie:SeminomChemotherapie bevorzugte Therapie, wenn 1 Risikofaktor vorliegt. Ein Zyklus Carboplatin AUC 7 ist bzgl. der Rezidivrate, des rezidivfreien Überlebens und des OS vergleichbar mit der Strahlentherapie. Günstiger erscheint allerdings die geringere Rate an Kardiotoxizitäten, die raschere Erholung nach Therapieende und die geringere Rate an Zweittumoren im kontralateralen Hoden.

Derzeit wird folgendes risikoadaptiertes Vorgehen empfohlen:
  • Pat. ohne Risikofaktor: Surveillance, falls bei dem Pat. eine ausreichende Compliance für die Nachsorge besteht. Ansonsten Chemotherapie oder Radiatio.

  • Pat. mit Risikofaktor: Monochemotherapie mit 1 Zyklus Carboplatin AUC 7, alternativ Radiatio.

Therapie des Seminoms im Stadium IIA/B/C
  • Standardtherapie im Stadium IIA: Chemotherapie mit 3 × PEB oder 4 × PE (Rezidivrate 10 %). Alternativ dazu Radiatio. SeminomChemotherapie

  • Strahlentherapie: Zielvolumen umfasst die retroperitonealen paraaortalen und ipsilateral iliakalen LK-Stationen. SeminomStrahlentherapie

    • Kraniale Feldgrenze an der Oberkante des BWK 11.

    • Kaudale Feldgrenzen am Oberrand des Azetabulums.

    • Lat. Feldgrenzen an den Abschlüssen der Wirbelkörperquerfortsätze.

    • Keine Erweiterung des Bestrahlungsfelds auf den kontralateralen iliakalen, inguinalen oder skrotalen Bereich.

    • Gesamtdosis: 30 Gy (rezidivfreies Überleben 95 %) in ED von 2,0 Gy mit 5 Fraktionen/Wo.

  • Standardtherapie in den Stadien IIB und IIC: 3 Zyklen PEB oder 4 Zyklen PE bei guter Prognose nach IGCCCG. Bei mittlerer Prognosis nach IGCCCG müssen 4 Zyklen PEB oder bei Kontraindikation gegen Bleomycin 4 × PEI erfolgen. Ist keine Chemotherapie möglich, Radiatio mit 36 Gy in ED von 2,0 Gy mit 5 Fraktionen/Wo.

  • Tumorkontrolle 4–6 Wo. nach Abschluss der Therapie mittels CT zur Beurteilung des Ansprechens auf die Therapie.

Therapie des Nichtseminoms im Stadium I
Risikofaktoren: NichtseminomTherapieVaskuläre Invasion (VI), hohe Proliferationsrate (MIB-1 > 70 %), Anteil an Embryonalzellkarzinom > 50 %. Rezidivrate bei VI 40–50 % (hohes Risiko), von denen 61 % retroperitoneal und 25 % pulmonal auftreten. Liegen alle drei Risikofaktoren (RF) vor, steigt die Rate auf 64 %, hingegen werden nur 14–22 % ohne RF (niedriges Risiko) ein Rezidiv erleiden.
Bei korrekt durchgeführtem klinischem Staging zeigen 17–30 % dieser Pat. retroperitoneale Metastasen, weitere 8 % werden im Verlauf Lungenmetastasen entwickeln.
Die Heilungsrate beträgt unabhängig vom therapeutischen Vorgehen 99 %. Dies kann mittels dreier Therapiestrategien erreicht werden:
  • Pat. mit niedrigem Risiko (kein RF): Surveillance ist die präferierte Therapie, alternativ Chemotherapie mit 1(-2) Zyklen PEB. Die Effektivität zwischen 1 und 2 Zyklen erscheint gleichwertig zu sein. Eine offene retroperitoneale Lymphadenektomie (RLA) kommt nur in Betracht, wenn die beiden erstgenannten Optionen nicht durchführbar sind. Eine laparoskopische RLA sollte weiterhin aufgrund fehlender Daten aus prospektiven Studien nicht durchgeführt werden.

  • Pat. mit hohem Risiko (mit VI): adjuvante ChemotherapieNichtseminomChemotherapie mit 1–2 Zyklen PEB oder Surveillance (40–50 % Rezidivrate) bei Pat. mit sehr guter Compliance und sofortiger Therapieeinleitung im Rezidiv. Als Alternative kommt die RLA in Betracht (s. o.).

Eine Radiotherapie ist in keinem Fall eine adäquate Therapiealternative.
Carboplatin-Monotherapie ist der cisplatinhaltigen Kombination deutlich unterlegen. Ein Austausch von Cisplatin durch Carboplatin verschlechtert ebenfalls die Heilungsaussichten und ist in keinem Fall indiziert.
Therapie des Nichtseminoms im Stadium IIA/B
Etwa 85–88 % der Pat. haben tatsächlich ein Stadium IIA oder IIB, 10–15 % dagegen ein Stadium I. Die Heilungsrate beträgt 95–98 %.
  • Pat. im Stadium IIA (markerpositiv) und im Stadium IIB sollten 3 Zyklen PEB oder 4 Zyklen PE erhalten (gute Prognose) oder 4 Zyklen PEB bzw. alternativ PEI bei mittlere/schlechte Prognose. Die Rate an kompletten Remissionen beträgt im Stadium IIA 83–91 % und im Stadium IIB 61–87 %. Bei Residuen sollte eine Resektion erwogen werden.

  • Pat. im Stadium IIA (markernegativ, LK 1–2 cm) sollten mittels Surveillance beobachtet und bei Progress chemotherapiert bzw. operiert werden. Wenn sich nach der OP ein vitaler Tumor findet, ist eine Chemotherapie mit 2 Zyklen PEB indiziert.

Therapie der fortgeschrittenen Stadien
Chemotherapie Hodentumorenfortgeschrittene, Therapieohne Dosisreduktion in 22-tägigen Intervallen. Eine Verzögerung des nachfolgenden Chemotherapiezyklus ist nur bei fieberhaften Infekten oder anderen schweren Komplikationen gerechtfertigt.
Intervallverlängerungen gefährden die kurative Option und sind nicht zu rechtfertigen. Eine Indikation zur primären prophylaktischen Applikation von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, z. B. G-CSF, besteht nicht, sollte aber nach den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) als Sekundärprävention in Erwägung gezogen werden.
Das therapeutische Vorgehen richtet sich nach der Einteilung der IGCCCG-Klassifikation:
  • Gute Prognose:

    • Standardtherapie: 3 Zyklen PEB (Tab. 18.31).

    • Bei KI gegen Bleomycin (chron. Lungenerkrankungen, multiple pulmonale Metastasierung) 4 Zyklen PE (Tab. 18.31).

    • Wahrscheinlich ist der Einsatz der letztgenannten Therapie für das prognostisch günstige Patientenkollektiv ausreichend.

  • Mittlere Prognose:

    • Standardtherapie: 4 Zyklen PEB (Tab. 18.31).

    • Bei KI gegen Bleomycin (s. o.) 4 Zyklen PEI (Tab. 18.31). Cave: Myelotoxizität.

    • Daten aus abgeschlossenen prospektiven Studien liegen nicht vor.

  • Schlechte Prognose:

    • Standardtherapie: 4 Zyklen PEB (Tab. 18.31).

    • Bei KI gegen Bleomycin (s. o.) 4 Zyklen PEI (Tab. 18.31). Cave: Myelotoxizität.

    • Bei Pat. mit sehr schlechter Prognose (ausgedehnte Leber-, Knochen oder Hirnmetastasierung) kann individuell eine HDT erwogen werden (s. u.). Meldung des Pat. in die aktuelle Registerstudie (Prof. Bokemeyer, Hamburg).

Der Ersatz von Cisplatin durch Carboplatin verschlechtert eindeutig die Prognose und muss daher unterlassen werden.

Hochdosis-Chemotherapie (HDT)
Das PFSHodentumorenHochdosis-Chemotherapie nach 5 J. liegt für Pat. mit schlechter Prognose zwischen 45 und 50 %. In einer großen Phase-II-Studie unter Verwendung der HDT und in einer Matched-pair-Analyse konnte eine Überlebensrate mit 75 % OS nachgewiesen werden. Eine aktuelle französische Phase-III-Studie, die bei Patienten mit schlechter Prognose die HDT gegen die konventionelle Therapie verglich, musste aufgrund der mangelhaften Rekrutierung vorzeitig abgebrochen werden. Ein Unterschied fand sich zwischen den Behandlungsarmen nicht.
In der einzigen komplettierten randomisierten Phase-III-Studie konnte lediglich ein signifikanter Vorteil zugunsten der HDT für die Pat. mit inadäquatem Tumormarkerabfall unter den ersten beiden PEB-Zyklen nachgewiesen werden. Dennoch stellt diese Situation derzeit noch keinen ausreichenden Grund für den Einsatz der primären HDT dar. Zurzeit sollte die HDT in der First-Line-Situation nur bei Pat. mit sehr schlechter Prognose durchgeführt werden (s. o.) und dann eine Meldung in die Registerstudie (s. o.) erfolgen. Darüber hinaus sollte die Durchführung einer solchen dosisintensiven Therapie ausnahmslos in Zentren mit entsprechender Expertise durchgeführt werden (Tab. 18.31).
Therapie bei Hirnmetastasen
10 % aller Pat. mit HodentumorenHodentumorenHirnmetastasen, Therapie, insbes. in fortgeschrittenen Erkrankungsstadien, entwickeln eine zerebrale Metastasierung. Unter prognostischen Aspekten ist zwischen einer primären Hirnmetastasierung mit einer langfristigen Überlebenswahrscheinlichkeit von ca. 30–40 % und einer unter Therapie oder während des Rezidivs auftretenden Metastasierung mit einer Überlebenswahrscheinlichkeit von ca. 2–5 % zu unterscheiden. Das Vorliegen einer Hirnmetastasierung stellt keine KI gegen die Durchführung einer HDT dar. Entsprechend einer Analyse der deutschen „Studiengruppe Hodentumoren“ konnte durch diese Vorgehensweise bei Pat. mit Hirnmetastasierung nach 2 J. eine Überlebensrate von 81 % erreicht werden. Unter kurativer Zielsetzung in der Primärtherapie werden 4 Zyklen einer cisplatinhaltigen Chemotherapie mit der Strahlentherapie des Ganzhirns (50 Gy, appliziert in Einzeldosen von 1,8–2 Gy, 5 ×/Wo., parallel zur konventionellen Chemotherapie oder ggf. sequenziell) kombiniert. Die kombinierte Therapie aus Chemotherapie (PEB oder PEI; Tab. 18.31) und Strahlentherapie verstärkt zwar moderat die Toxizitäten, ist aber durchführbar und aufgrund der insgesamt ungünstigen Prognose unbedingt erforderlich. Aufgrund des zu erwartenden verzögerten Therapiebeginns sollte eine OP der Hirnmetastasen und auch des Primärtumors nicht vor Einleitung einer Chemotherapie erfolgen.
Residualtumorresektion
Seminom
ResiduenHodentumorenResidualtumorresektionSeminomResidualtumorresektion < 3 cm werden nur beobachtet und nur bei Progress operiert. Bei Resten > 3 cm sollte eine PET durchgeführt und bei positivem Befund eine Residualtumorresektion (RTR) angeboten werden.
Nichtseminom
Bei CRNichtseminomResidualtumorresektion nach Chemotherapie ist eine RTR nicht indiziert, wohingegen bei residuellem Befund (≥ 1 cm) und Normalisierung der Markerkonzentrationen bzw. bei partieller markerpositiver Remission der Restbefund reseziert wird. Weil gegenwärtig kein bildgebendes Diagnostikverfahren oder Prognosemodell eine histologische Differenzierung des Residualtumors vorhersagen kann, ist eine RTR obligat. Die PET liefert i. d. R. keine zusätzlichen Aussage. Auch operable viszerale Residuen sollten ohne große zeitliche Verzögerung komplett entfernt werden. Die RTR sollte auch bei noch erhöhten Tumormarkern erfolgen, es sollte möglichst keine markernegative Situation abgewartet werden. Eine laparoskopische RTR sollte weiterhin aufgrund fehlender Daten aus prospektiven Studien nicht durchgeführt werden. Sollte es zu einem Progress der Tumormarker kommen, ist eine RTR nicht mehr indiziert, es sollte rasch mit einer Salvage-Chemotherapie begonnen werden.
Konsolidierende Chemotherapie nach Resektion von vitalem Resttumor
Nach Hodentumorenkonsolidierende ChemotherapieResektion von Nekrosen oder reifem Teratom ist keine weitere Therapie erforderlich. Bei Nachweis eines vitalen Karzinoms im Resektat ist die Notwendigkeit der Durchführung einer nachfolgenden adjuvanten Chemotherapie (z. B. 2 Zyklen einer konventionell dosierten cisplatinhaltigen Chemotherapie nach dem PEI-Schema; Tab. 18.31) nicht sicher belegt. Eine aktuelle retrospektive Analyse ergab keine Verlängerung des OS nach Applikation einer konventionell dosierten cisplatinhaltigen Chemotherapie, sodass auch eine abwartende Haltung gerechtfertigt erscheint. Pat. mit mittlerer und schlechter Prognose und > 10 % vitalen Tumorzellen im Resektat sowie pos. Schnitträndern (R1-Resektion) haben mittels einer adjuvanten Chemotherapie ein verbessertes PFS, aber keine Verbesserung des OS. Die adjuvante Therapie sowie Surveillance sollte mit dem Pat. besprochen werden.
Systemische Salvage-Therapie
Seminom
Seminomsystemische Salvage-TherapieHodentumorensystemische Salvage-TherapiePat. mit Seminom, die nach Surveillance bzw. alleiniger Radiatio oder Carboplatin-Monotherapie ein Rezidiv erleiden, haben in der Mehrzahl eine sehr günstige Prognose mit Heilungsraten von > 90 % und sollten eine cisplatinhaltige Chemotherapie analog den Therapiestrategien bei reinen Seminomen fortgeschrittener Stadien nach IGCCCG mit 3–4 Zyklen PEB erhalten (Tab. 18.31). Pat. mit Rezidiv nach Polychemotherapie können mit einer cisplatinhaltigen Salvage-Therapie zu ca. 50 % in eine erneute langfristige Remission gebracht werden. Für die Salvage-Behandlung dieser Pat. kann eine Chemotherapie nach dem PEI- bzw. dem VeIP-Schema zum Einsatz kommen (Tab. 18.31). Ob eine cisplatinhaltige Kombinationstherapie ausreicht oder eine frühzeitige Therapieintensivierung mit HDT erforderlich ist, kann derzeit nicht abschließend beantwortet werden und ist individuell zu entscheiden. Zur optimalen Beratung und Behandlung des Pat. sollte in jedem Fall die Vorstellung in einem Referenzzentrum erfolgen.
Nichtseminom
Nichtseminomsystemische Salvage-TherapiePat., die nach alleiniger OP ein Rezidiv erleiden, haben in der Mehrzahl eine günstige Prognose mit Heilungsraten von > 90 % und sollten eine cisplatinhaltige Chemotherapie analog den Therapiestrategien bei Nichtseminomen fortgeschrittener Stadien nach IGCCCG mit 3–4 Zyklen PEB erhalten. Bei Pat. mit Rezidiv nach adjuvanter (2 Zyklen PEB) oder voll dosierter (3–4 Zyklen PEB) cisplatinhaltiger Chemotherapie besteht die Standardtherapie für die Salvage-Behandlung in der Gabe von 4 Zyklen PEI bzw. VeIP oder einer Kombination aus Paclitaxel, Cisplatin und Ifosfamid (TIP; Tab. 18.31). Eine konventionell dosierte Salvage-Therapie erzielt – je nach Vorliegen von Risikofaktoren (keine komplette Remission nach primärer Chemotherapie, erhöhte Konzentrationen der Tumormarker AFP und/oder hCG, Remissionsdauer < 2 J.) – lang anhaltende Remissionen bei 0–40 % der Patienten.
Hochdosis-Chemotherapie (HDT)
Mehrere HodentumorenHochdosis-Chemotherapiegroße Phase-II-Studien und eine Matched-pair-Analyse deuten auf eine Verbesserung der Überlebensrate durch die HDT hin, je nach Prognosefaktoren um 10–30 %. Die Daten einer randomisierten Studie konnten keinen Vorteil zugunsten der HDT beim ersten Rezidiv zeigen. Während der Einsatz der HDT beim 1. Rezidiv ohne Vorliegen von Risikofaktoren weiterhin unsicher ist, wird die HDT von der Mehrzahl der Autoren bei Progress oder frühem Rezidiv (< 1 J.) nach Primärtherapie bzw. bei Vorhandensein von Risikofaktoren (erhöhte Konzentrationen der Tumormarker hCG und AFP, extrapulmonale viszerale Metastasen, Cisplatin-Refraktärität) sowie beim 2. und beim nachfolgenden Rezidiv als sinnvoll betrachtet. Die Daten der deutschen Multicenterstudie, die eine einmalige HDT, bestehend aus Carboplatin, Etoposid und Cyclophosphamid, mit dem sequenziellen Einsatz einer mittelhoch dosierten Chemotherapie, bestehend aus Carboplatin und Etoposid, verglich, ergaben bei deutlich geringerer Toxizitätsrate eine vergleichbare Wirksamkeit der sequenziellen Chemotherapie mit Carboplatin und Etoposid.
Im Rahmen einer großen internationalen Analyse wurden 1.594 Pat. im 1. Rezidiv oder Progress dokumentiert und ausgewertet. Als Salvage-Chemotherapie erhielten 773 Pat. eine konventionelle und 821 Pat. eine HDT. Anhand von ermittelten unabhängigen ungünstigen Prognosefaktoren wurden Score-Punkte vergeben und 4 Risikogruppen gebildet (Tab. 18.32, Tab. 18.33).
Im Hinblick auf das Überleben der Pat. fand sich eine klare Abgrenzung hinsichtlich der Prognosegruppen.
In einer nachfolgenden Analyse desselben Kollektivs konnte ermittelt werden, dass alle Risikogruppen von der Durchführung einer HDT profitiert haben und damit die HDT bei allen Pat. im 1. Rezidiv/Progress der konventionellen Chemotherapie überlegen ist [Lorch et al. 2011].
Aufgrund der dennoch vielen offenen Fragen und der Rarität der Situation sind diese Pat. in jedem Fall an ein Zentrum mit Expertise für rezidivierte Keimzelltumoren und HDT zu überweisen.
Spätrezidive
Bei einem RezidivHodentumorenSpätrezidive später als 2 J. nach Therapieende einer cisplatinhaltigen Chemotherapie aus 3–4 Zyklen wird von einem Spätrezidiv gesprochen. Diese Pat. bedürfen einer frühzeitigen chirurgischen Intervention unabhängig der Tumormarker unter kurativem Ansatz, da es sich oftmals um ein reifes Teratom oder andere Histologien (z. B. Sarkome) handelt. Eine vorherige Chemotherapie kommt nur bei inoperablen Befunden oder raschem Tumormarkeranstieg infrage. Die Kontaktaufnahme mit einem Referenzzentrum ist dringend zu empfehlen, da Pat. mit einem inoperablen Spätrezidiv auch von einer HDT profitieren können.
Rezidiv nach HDT und cisplatinrefraktäre Tumoren
Im Fall eines Rezidivs nach HDT ist die Möglichkeit einer kompletten operativen Sanierung zu prüfen, da mittels dieses Vorgehens in Einzelfällen noch Langzeitremissionen erreicht werden können. Sollte eine chirurgische Therapie nicht möglich sein, kommt als derzeit beste Option eine palliative Chemotherapie mit Gemcitabin (1.000 mg/m2 KOF an den Tagen 1 und 8), Oxaliplatin (130 mg/m2 KOF an Tag 1) und Paclitaxel (80 mg/m2 KOF Tage 1 und 8) alle 3–4 Wo. verabreicht in Betracht. Mit dieser Kombination können Remissionsraten bis zu 51 % erzielt werden. Sollte es darunter zu einer PR kommen, können diese Pat. von einer RTR profitieren. Alternativ oder nach erneutem Progress kommt auch eine Monotherapie mit Paclitaxel (225 mg/m2 KOF alle 3 Wo.) oder oralem Etoposid (100 mg/d für 21 Tage alle 4 Wo.) oder eine Dauermedikation mit Thalidomid (200–600 mg/d) infrage. Bei Vorliegen eines solch seltenen Falls sollte ebenfalls ein Referenzzentrum kontaktiert werden (Adressen unter http://www.hodenkrebs.de).
Operative Rezidiv- und Salvage-Therapie
Weiterhin bestehende Residualtumoren nach Salvage-Chemotherapie müssen bei Normalisierung der Markerkonzentrationen oder partieller markerpositiver Remission nach 4–6 Wo. reseziert werden. Bei Anstieg der Markerkonzentrationen und fehlenden weiteren chemotherapeutischen Optionen ist bei wahrscheinlicher kompletter Resektabilität der Tumormanifestation eine Resektion anzustreben (Desperation Surgery). Mit diesem Vorgehen kann insbes. bei Pat. mit Anstieg des Tumormarkers AFP zu ca. 25 % ein längerfristiges Überleben erreicht werden.

Evaluation des Therapieergebnisses

  • Die Evaluation erfolgt in Abhängigkeit von Tumorstadium und Therapie: HodentumorenTherapieergebnis, Evaluation

    • Primäre Chemotherapie ab Stadium IIA: CT-Abdomen einschließlich kranialer Beckenabschnitte bis in Höhe der Aufzweigung der Iliakalgefäße.

    • Supradiaphragmaler Befall: CT-Thorax.

  • TumormarkerTumormarkerHodentumoren:

    • Kontrolle nach Orchiektomie, wenn die Spiegel primär erhöht waren, dabei Berücksichtigung der Halbwertszeiten: AFP: 5–7 d; β-hCG: 24–36 h; LDH: 24 h.

    • Spiegelkontrolle vor jeder weiteren Therapie, nach Abschluss der Gesamttherapie und vor jedem Chemotherapiezyklus.

    • Bei einem Plateau der Tumormarkerkonzentration sind zunächst eine engmaschige Kontrolle mittels Tumormarkerkonzentrationsbestimmung und bildgebender Diagnostik sowie erst bei erneutem Konzentrationsanstieg eine Salvage-Therapie durchzuführen.

    • !

      In einem solchen Fall ist die Vorstellung des Pat. in einem Referenzzentrum zwingend erforderlich.

Fertilität und therapiebedingte gonadale Toxizität

HodentumorenFertilitätVor Einleitung einer Chemotherapie ist der Pat. über die Möglichkeit der Kryokonservierung von Spermien aufzuklären.

  • Die Rate an Vaterschaften ist 10 J. nach Diagnose im Vergleich zu gesunden Männern reduziert. Diese ist maßgeblich durch die Intensität der Tumortherapie beeinflusst.

  • Ein Hypogonadismus (Testosteron < 8 nmol/l) findet sich bei 11–35 % der Patienten.

  • 70 % der Pat., die eine Vaterschaft wünschen, haben im Verlauf von 15 J. nach der Diagnose ein Kind gezeugt.

  • Die Rate an Fehlbildungen oder Behinderungen des Kindes ist im Vergleich zur Bevölkerung nicht erhöht.

  • Primärdiagnostik: Bei noch bestehendem Kinderwunsch werden die Spiegel von Gesamttestosteron, LH und FSH bestimmt sowie ein Spermiogramm mit dem Hinweis auf die Möglichkeit einer Kryokonservierung des Ejakulats angefertigt.

  • Verlauf:

    • Bei fortbestehendem Kinderwunsch frühestens 1 J. nach abgeschlossener Therapie erneute Hormon- und Ejakulatuntersuchungen. Umfang und Zeitpunkt weiterer Kontrollen orientieren sich an der durchgeführten Therapie: bei intensiver Chemotherapie, 4 Zyklen PEI oder HDT spätere Kontrollen (nach ca. 2 J.).

    • Bei Auftreten klinischer Symptome eines Androgenmangels erfolgen Bestimmungen der Spiegel von Testosteron und LH auch bei fehlendem Kinderwunsch.

    • Nach bilateraler Orchiektomie oder Ablatio eines Einzelhodens muss eine Testosteronsubstitutionstherapie lebenslang durchgeführt werden. In allen weiteren Fällen richtet sich die Substitutionstherapie nach den Testosteronwerten und der klinischen Symptomatik.

  • Kontrazeption: wird während der onkologischen Behandlung und für 1 Jahr danach empfohlen. Allerdings gibt es keinen Nachweis einer Erhöhung des Risikos von Fehlbildungen bei nachfolgend geborenen Kindern.

Langzeit- und Spättoxizitäten

  • Kardiovaskuläre Erkrankungen (Myokardinkarkt, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Raynaud-Syndrom): Die Rate ist bei Pat., die eine Chemo- oder Strahlentherapie erhalten haben, um das 2- bis 3-Fache erhöht im Vergleich zur Normalbevölkerung. Das kumulative Risiko beträgt nach 20 J. 18 %.

  • Metabolisches Syndrom: bei 20–30 % der Langzeitüberlebenden. Die Rate steigt bereits 3–5 J. nach der Behandlung.

  • Andere Organtoxizitäten: Pulmonale Erkrankungen (Pneumonitis, interstitielle Lungenfibrose), Niereninsuffizienz, Oto- und Neurotoxizität (periphere Polyneuropathie) sind häufiger als bei Menschen ohne Keimzelltumor und treten in Abhängigkeit von der Dosisintensität der Chemotherapie auf.

  • Zweittumoren: Das relative Risiko (RR) zur Entwicklung eines Zweittumors (insbes. gastrointestinal und urogenital) ist nach der Strahlentherapie verdoppelt und erhöht nach einer Chemotherapie. Die Kombination aus beiden verdreifacht das Risiko. Zweittumoren entstehen zumeist im Abstand von > 10 J. nach der Behandlung des Keimzelltumors. Das RR für eine akute Leukämie beträgt nach kumulativer Etoposid-Dosis < 2 g/m2 KOF 0,5 % und ab > 2 g/m2 KOF 2 %.

  • Psyche: Aufgrund der Rezidivangst ist die Lebensqualität von Langzeitüberlebenden im Vergleich zur Normalbevölkerung eingeschränkt. Dies betrifft vorwiegend unverheiratete Männer mit niedrigem Einkommen. Depressionen, kognitive Dysfunktionen und Fatigue treten nicht häufiger auf und die Gesamtlebensqualität ist vergleichbar.

Nachsorge und Rehabilitation

Nachsorge
  • Inhalte: HodentumorenNachsorge

    • Klinische Untersuchung, Tumormarkerspiegelbestimmungen und stadienabhängige bildgebende Diagnostik.

    • Fakultativ Bestimmung der Spiegel von Testosteron und FSH.

    • Sonografische Kontrollen des kontralateralen Hodens sind notwendig, sofern nicht primär durch eine Probeexzision eine TIN ausgeschlossen oder eine nachgewiesene TIN bestrahlt wurde. Bei lediglich einer Angabe in der Literatur zur Frequenz sonografischer Hodenuntersuchungen ist eine jährliche Kontrolle vermutlich sinnvoll.

    • Zur Beurteilung des Retroperitonealraums ist eine CT der Sonografie überlegen. Die CT muss die kranialen Beckenabschnitte einschließlich der Aufzweigung der Iliakalgefäße umfassen.

  • Frequenz: Die Nachsorgeuntersuchungen sind mit Ausnahme der fortgeschrittenen Stadien mit Mittlere- oder Schlechte-Prognose-Kriterien nach IGCCCG (Tab. 18.27) weitgehend einheitlich für alle Stadien, Histologien und Therapiemodalitäten im 1. und 2. Jahr alle 3 Mon. durchzuführen, nachfolgend in Abhängigkeit von der Tumorart und den erfolgten Therapiemodalitäten (Tab. 18.34).

  • Dauer:

    • Ab dem 5. J. ist neben dem Risiko von Spätrezidiven auch zu beachten, dass nach Chemo- und/oder Radiotherapie ein geringes, 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko für therapieinduzierte Zweitmalignome (Sarkome, Leukämien, myelodysplastisches Syndrom) besteht.

    • Bei 5 % der Pat., bei denen keine kontralaterale Hodenbiopsie erfolgte, ist die Entwicklung eines testikulären Zweittumors zu erwarten.

    • In einigen Studien wurde auf radiologische Untersuchungen über das 5. Nachsorgejahr hinaus bzw. beim Nichtseminom im Stadium IIA/B nach retroperitonealer Lymphadenektomie (RLA) und Chemotherapie verzichtet, weil keine Rezidive auftraten und weil Zweittumoren nicht frühzeitig durch Bildgebungsdiagnostik, sondern zumeist aufgrund klinischer Symptome erkannt werden. Bei diesen Pat. ist individuell über Relevanz und Frequenz der apparativen Nachsorge zu entscheiden.

Rehabilitation
Da es sich bei Pat. mit Keimzelltumoren fast ausnahmslos um Männer im berufsfähigen Alter handelt, ist das Interesse der Pat. und der Gesellschaft sehr groß, diese wieder in ihr Arbeitsumfeld zu integrieren. Ohne größere Probleme gelingt dies auch im frühen Stadium der Erkrankung und v. a. dann, wenn keine adjuvante Behandlung bzw. keine Polychemotherapie, Radiatio oder RLA durchgeführt werden. Bei diesen Pat. steht die psychische Belastungssituation im Vordergrund, die eine intensive psychologische Betreuung notwendig macht. Sie können entsprechend der individuellen Situation von einer onkologischen Rehabilitation profitieren.
Zusätzliche Probleme können nach adjuvanter Chemotherapie bzw. nach einer Chemotherapie im metastasierten Stadium auftreten. Neben einer zusätzlichen Verschlechterung des Allgemeinbefindens und einer Reduktion der Leistungsfähigkeit sowie einer chron. Erschöpfung im Sinne eines Fatigue-Syndroms kommt es bei 20–65 % zum Auftreten von Polyneuropathien in Form von Sensibilitätsstörungen und Dysästhesien. Darüber hinaus leiden > 50 % der Pat. an einer Hörminderung im Hochtonbereich (4–8 kHz) und/oder an einem Tinnitus. Diese therapieassoziierten Nebenwirkungen treten in Abhängigkeit von der Anzahl der applizierten Chemotherapiezyklen auf und sind darüber hinaus individuell unterschiedlich stark ausgeprägt. Ebenfalls werden kognitive Einschränkungen i. S. von Denk- und Gedächtnisstörungen beschrieben. Die Inzidenz dieser Störung nach einer platinhaltigen Chemotherapie ist unklar, aber sehr wahrscheinlich durch eine erhebliche Dunkelziffer belastet. Diese Funktionsstörungen können die Eingliederung der Pat. in das Berufsleben und ihr soziales Umfeld erschweren. Zusätzlich sollte für diese Pat. ein „Cancer-Survivorship“-Plan unter Berücksichtigung von körperlicher Aktivität und Ernährung entwickelt und über die möglichen Spätfolgen aufgeklärt werden.
Aus diesem Grund sollte bei Pat., die eine chemotherapeutische Behandlung erhalten haben, insbes. Pat. mit mittlerer und schelchter Prognosis sowie nach HDT, eine Rehabilitation in einer onkologischen Fachklinik eingeleitet werden.

Peniskarzinom

Epidemiologie

  • Inzidenz: PeniskarzinomIn Deutschland erkranken jedes Jahr 600 Männer, in der westlichen Welt < 1/100.000 männliche Einwohner. Damit deutlich niedrigere Inzidenz als in den Ländern Afrikas, Asiens und Südamerikas. Dort bis zu 10 % aller männlichen Tumoren. Die Hauptursache für diese geografische Verteilung besteht am ehesten in den unterschiedlichen hygienischen Verhältnissen. Bei Männern, die als Neugeborene beschnitten wurden, ist der Tumor eine Rarität.

  • Mittleres Erkrankungsalter: > 50 Jahre.

Risikofaktoren

  • Hygiene: PeniskarzinomRisikofaktorenViele Studien deuten darauf hin, dass eine mangelhafte Genitalhygiene das Risiko für das Peniskarzinom deutlich erhöht.

  • Smegmaretention und Phimose stellen unabhängige Risikofaktoren dar.

  • Umstritten ist, ob eine Zirkumzision das Risiko gegenüber der Normalbevölkerung vermindert und damit als präventive Maßnahme eingesetzt werden kann.

  • Humane Papillomaviren (HPV) der Subtypen 16 und 18 werden als zusätzlicher ätiologischer Faktor diskutiert. Die Häufigkeit des HPV-16- und -18-Nachweises liegt in den meisten Studien bei < 50 %, sodass sicherlich noch weitere Faktoren hinzukommen.

  • Rauchen ist als Risikofaktor für die Entstehung des Peniskarzinoms weitgehend akzeptiert.

  • Die Bedeutung der Promiskuität als unabhängiger Risikofaktor bleibt unklar.

Histologie

In 95 % der Fälle handelt es sich um ein Plattenepithelkarzinom. Die übrigen Fälle sind überwiegend Sarkome, insbes. HIV-assoziierte Kaposi-Sarkome und Melanome.
Plattenepithelkarzinome des Penis finden sich vorwiegend an der Glans penis (48 %) und an der Vorhaut (21 %) oder sie erfassen beide Strukturen.

Stadieneinteilung und Metastasierungswege

Das TNM-System stellt in Deutschland die gebräuchlichste Klassifikation dar (Tab. 18.35).
Die Metastasierung findet vorwiegend in die regionären LK statt. Dabei handelt es sich insbes. um die inguinalen und die iliakalen LK-Stationen. Eine Fernmetastasierung in nichtregionale LK (insbes. retroperitoneal) sowie eine Organmetastasierung in Leber, Lunge und Knochen ist selten und wird nur bei < 10 % der Pat. im Verlauf der Erkrankung beobachtet.

Klinik

Der Lokalbefund eines epithelialen Peniskarzinoms kann sich auf ganz verschiedene Art und Weise darstellen, von einer geringen Induration bis zu einem großen, exophytisch wachsenden Tumor. Die typischen Zeichen eines Karzinoms sind eine zentrale Nekrose, Blutungen und eine Ulzeration mit Randwall. Nicht selten findet sich eine bakterielle Superinfektion, die mit einem faul riechenden Sekret einhergeht. Ebenfalls nicht selten verbirgt sich der Tumor hinter einem nicht reponierbaren Präputium.

Diagnostik

Bei der lokalenPeniskarzinomDiagnostik Untersuchung werden Lokalisation, Größe und Ausdehnung der Erkrankung erfasst. Dazu können Sonografie und MRT hilfreich sein. Eine CT des Beckens wird zur Erkennung von LK-Metastasen durchgeführt. Die Feinnadel-Aspirationszytologie (FNAC) stellt in der Diagnostik von palpablen LK ein wesentliches Verfahren dar. Bei nodalpositiven Tumoren kann die PET-CT eher eine Fernmetastasierung aufdecken als die alleinige CT-Untersuchung.

Prognosefaktoren

  • T-Stadium: kein unabhängiger prognostischer Faktor. PeniskarzinomPrognosefaktoren

  • Befall der regionären LK: deutlich ungünstiger Parameter. Bei metastatischem Befall von 2 oder mehr LK sinkt die 5-Jahres-Überlebensrate von 80 auf 20 %.

Therapie

Zum stadienabhängigen therapeutischen Vorgehen Abb. 18.3, Abb. 18.4. PeniskarzinomTherapie
Operation
  • Organerhaltendes Vorgehen: Peniskarzinomchirurgische Therapie

    • Im Stadium T1–2 gerechtfertigt.

    • Voraussetzungen: geringe Tumorausdehnung und ausreichende Compliance des Pat. für eine engmaschige Nachsorge.

    • !

      Der Pat. muss sich zwischen dem aktiven Geschlechtsleben und einem höheren Rezidivrisiko entscheiden.

  • Lokale Exzision oder Lasertherapie:

    • Bei Tumoren mit einer max. Ausdehnung von 2 cm.

    • Lokalrezidivraten: bei Tumorexzision bis zu 50 %, bei Lasertherapie 30 %. Allerdings kommt für die Lasertherapie nur ein selektioniertes Patientenkollektiv (geringe Tumorausdehnung und Tumormasse, günstige Lokalisation) infrage. Daher besteht wahrscheinlich eine Bias bei der Angabe der Lokalrezidivrate.

  • Partielle oder totale PenektomiePenektomie: Ein tumorfreier Rand von 5 mm erscheint ausreichend, da damit die Lokalrezidivrate nur < 5 % beträgt und sich dieses Vorgehen nicht nachteilig auf das OS auswirkt. Dadurch kann oftmals auf eine totale Penektomie oder eine ausgedehnte partielle Penektomie verzichtet werden. Folge der Penektomie ist die Auswirkung auf den Geschlechtsverkehr. Trotz einer partiellen Penektomie stellt sich bei bis zu 80 % der Pat. eine Verschlechterung ihres Sexuallebens ein. Durch plastische OP-Techniken (Phalloplastie) kann versucht werden, die erektile Funktion zu erhalten und kosmetisch gute Ergebnisse zu erzielen. Bei lokal fortgeschrittenen Tumoren (T3 und T4) muss allerdings auch heute noch häufig die totale Penektomie gewählt werden.

  • Sentinel-Node-Biopsie (SNB): Nur 20 % der Pat. im Stadium cN0 haben regionale LK-Metastasen. Daher ist die SNB indiziert bei nichtpalpablen LK (cN0) ab dem Stadium T1G2. Spezifität und Sensitivität betragen jeweils 88 %. Komplikationen treten nur bei 5 % der Pat. auf. Eine Alternative kann die sonografiegesteuerte FNAC darstellen.

  • Inguinale LK-Dissektion: Im Stadium cN1 sollte entweder eine FNAC durchgeführt werden, die im Falle eines neg. Befunds kurzfristig wiederholt wird, oder unmittelbar eine LK-Dissektion erfolgen (Abb. 18.4). 50 % der vergrößerten LK zum Zeitpunkt der Primärdiagnose sind durch inflammatorische Prozesse geschwollen. Aus diesem Grund wird von manchen Autoren eine antibiotische Therapie über 4–6 Wo. zur Sanierung des Befunds empfohlen. Bei der Mehrzahl der dann noch verbleibenden vergrößerten LK sowie zu 100 % bei denen, die im weiteren Verlauf auftreten oder an Größe zunehmen, handelt es sich dann um Metastasen.

Strahlentherapie
Externe Bestrahlung: indiziert im StadiumPeniskarzinomStrahlentherapie T1–3 mit 66–70 Gy über 6–7 Wochen. Kann eine lokale Kontrollrate von 65–90 % erzielen. Im Falle eines Lokalrezidivs (30 % der Pat.) muss sich die partielle oder totale Penektomie anschließen, die wiederum hohe Tumorkontrollraten erzielen kann und dadurch die OS-Rate nicht verschlechtert. Darüber hinaus kommt sie für Pat. infrage, die eine Penektomie ablehnen oder aufgrund von Komorbiditäten nicht operiert werden können. Vorteil ist die Organerhaltung mit Erhaltung der sexuellen Funktion. Komplikationen sind Fibrose des Schwellkörpers, Stenosen der Urethra (8–45 %) und schmerzhafte Ulzerationen und Nekrosen (0–23 %). Eine Penektomie aufgrund von Komplikationen muss bei 5 % der Pat. durchgeführt werden.
Brachytherapie: mit 55–60 Gy über 4–6 Tage, indiziert bei T1–2 und selektionierten Pat. mit T3-Tumoren. Eine Peniserhaltung resultiert daraus für 52–86 % der Patienten. Im Falle eines Lokalrezidivs (20 % der Pat.) kann bei 85 % eine erneute Tumorkontrolle erreicht werden. Die besten Ergebnisse werden bei Tumoren < 4 cm mit Sitz an der Glans penis bzw. am Präputium ohne Infiltration des Corpus cavernosums erzielt.
Adjuvante Bestrahlung: Eine postoperative Radiatio der inguinalen Lymphabflusswege ist im Stadium pN0 nicht indiziert. Bei inguinalem LK-Befall konnte in einer kleinen Patientenserie eine zusätzliche Bestrahlung die Lokalrezidivrate von 60 auf 11 % reduzieren.
Radiochemotherapie: Die Datenlage dazu ist sehr gering. Nur wenige Studien zeigten eine Effektivität der RCT unter Einsatz von Cisplatin. Die Verwendung außerhalb von Studien wird nicht empfohlen.
Chemotherapie
Neoadjuvante Chemotherapie: MittelsPeniskarzinomChemotherapie einer neoadjuvanten Chemotherapie bestehend aus Cisplatin, Ifosfamid und Paclitaxel (TIP) konnte eine Ansprechrate (komplett und partiell) von 50 % bei Pat. mit lokal fortgeschrittenen Tumoren (jedes T, N2 oder N3) erreicht werden. Nach der OP fand sich bei 14 % eine pathologisch komplette Remission.
Adjuvante Chemotherapie: Eine adjuvante Chemotherapie wird im Stadium pN2–3 empfohlen.
Metastasierte Situation: Bei Vorliegen von Fernmetastasen und einem guten körperlichen Zustand ist die Durchführung einer palliativen Chemotherapie mit TIP, PF, CT, CMB oder VBM zu erwägen. Es wurden Responseraten von 20–33 % beschrieben.
Zu den üblichen Schemata Tab. 18.36.

Nachsorge und Rehabilitation

Der NutzenPeniskarzinomNachsorge einer systematischen (strukturierten) Nachsorge ist bisher nicht durch Studien erwiesen. Ein mögliches Schema könnte folgendermaßen aussehen:
  • Inhalte:

    • Anamnese.

    • Klinischer Befund.

    • Sonografie Abdomen.

    • Labordiagnostik: Kreatininspiegel (bei Spiegelerhöhung V. a. tumorbedingte Nierenstauung), Transaminasenaktivitäten (Hinweis auf Lebermetastasen), BB (Hinweis auf Tumoranämie, tumorassoziierte Leukozytose, Thrombozytose), AP-Aktivität (Hinweis auf Knochenmetastasen).

    • CT-Becken alle 6 Monate.

    • Rö-Thorax alle 6 Monate.

  • Frequenz:

    • 1. und 2. Jahr: alle 3 Monate.

    • 3. und 4. Jahr: alle 6 Monate.

    • Ab dem 5. Jahr jährlich.

  • Rehabilitation: Die Sinnhaftigkeit einer Rehabilitation richtet sich nach den körperlichen und psychischen Funktionsstörungen. Im Falle eines Lymphödems im Genitalbereich und/oder der Beine ist eine intensivierte komplexe physikalische Entstauungstherapie im Rahmen einer stationären Rehabilitation sinnvoll. Auch im palliativen Fall nach Polychemotherapie kann diese zur Verbesserung des Allgemeinzustands beitragen.

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S3 Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms. Kurzversion 1.0 – September 2015. AWMF-Registernummer: 043/017-OL (http://leitlinienprogramm-onkologie.de/uploads/tx_sbdownloader/LL_Nierenzell_Kurzversion.pdf).

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