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B978-3-437-21214-7.00025-0

10.1016/B978-3-437-21214-7.00025-0

978-3-437-21214-7

Klassifikation der primären ZNS-TumorenZNS-TumorenKlassifikation, sehr stark vereinfachte Einteilung und Auswahl nur der häufigsten Typen in Anlehnung an die WHO

[Kleihues und Cavenee 2000; Tonn et al. 2016]

Tab. 25.1
Tumor WHO-Grad
Astrozytäre und oligodendrogliale Tumoren
  • Pilozytisches Astrozytom

I
  • Diffuses Astrozyztom, IDH-mutiert

II
  • Anaplastisches Astrozytom, IDH-mutiert

III
  • Oligodendrogliom, IDH-mutiert, 1p/19q-kodeletiert

II
  • Anaplastisches Oligodendrogliom, IDH-mutiert, 1p/19q-kodeletiert

III
  • Glioblastom, IDH-Wildtyp

IV
Ependymale Tumoren
  • Ependymom

II
  • Anaplastisches Ependymom

III
Pinealistumoren
  • Pineozytom

II
  • Pineoblastom

IV
Embryonale Tumoren
  • Medulloblastom: 4 Untertypen (WNT; TP53-WT SHH; TP53-Mut SHH; non-WNT, non SHH)

IV
  • Atypischer teratoider/rhabdoider Tumor AT/RT bei Kleinkindern

IV
Tumoren der Hirn- und peripheren Nerven
  • Neurinom, Neurofibrom, Perineurom

I
  • Maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST): low-grade (15 %), high-grade (85 %)

Meningeale Tumoren
  • Meningeome mit geringer Rezidivneigung Fibröses, transitionelles, psammomatöses, angiomatöses u. a. Meningeome.

I
  • Meningeome mit erhöhter Rezidivneigung und/oder aggressivem Wachstum:

  • Atypisches, Klarzell-, chordoides Meningeom

II
  • Rhabdoides, papilläres, anaplastisches (malignes) Meningeom

III
Tumoren des hämatopoetischen Systems – Primäre ZNS-Lymphome
  • 90 % diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

  • Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK-pos. oder ALK-neg.

  • Weitere 6 Entitäten

Keimzelltumoren
Einteilung wie bei primären Hodentumoren!
Tumoren der Sella
  • Kraniopharyngeom

I
  • Hypophysenadenome

Häufigkeit klinischer Symptome bei Diagnosestellung der höhermalignen Hirntumoren

Tab. 25.2
Symptome Häufigkeit
Kopfschmerz 71 %
Epilepsie 54 %
Mentale Veränderungen 52 %
Papillenödem 52 %
Hemiparese 43 %
Erbrechen 32 %
Dysphasie 27 %
Bewusstseinsstörungen 25 %
Sehstörungen 18 %
Hemihypästhesie 14 %
Hirnnervenparese 11 %

Protokolle für die Chemotherapie der malignen Gliome WHO-Grad III und IV (nach [Krauseneck et al. 1999; Schalhorn 2010])

Tab. 25.3
Substanzen Dosierung und Applikation Zeitpunkt
BCNU-Monotherapie
BCNU 80 mg/m2 KOF als 30-min-Infusion Tage 1, 2, 3
oder 200 mg/m2 KOF als 30-min-Infusion Tag 1
  • Wiederholung alle 6–8 Wo.

  • Lungenfunktionsprüfung vor jeder Applikation.

ACNU-Monotherapie
ACNU 100 mg/m2 KOF als Kurzinfusion Tag 1
Wiederholung alle 6–7 Wo.
Procarbazin-Monotherapie
Procarbazin 150 mg/m2 KOF p. o. Tage 1–28
Wiederholung alle 8 Wo.
Procarbazin/CCNU/Vincristin (PCV)
Procarbazin 60 mg/m2 KOF oral Tage 8–21
CCNU 110 mg/m2 KOF oral Tag 1
Vincristin 1,4 mg/m2 KOF i. v. Tage 1 und 8
  • Wiederholung alle 6–8 Wo.

  • Cave: Vincristin-Einzeldosis nicht > 2 mg.

Temozolomid
Temozolomid 200 mg/m2 KOF p. o. Tage 1–5
Bei zytostatisch vorbehandelten Pat. 150 mg/m2 KOF p. o. Tage 1–5
Temozolomid bei simultaner RCT (z. B. [Mirimanoff et al. 2006])
Temozolomid 75 mg/m2 KOF p. o. Vom ersten bis zum letzten Tag der Strahlentherapie (auch an den Nicht-Strahlentagen)

Medianes Überleben in Abhängigkeit von Prognosemarkern [Stupp et al. 2014; Tonn et al. 2016]Höhergradige GliomePrognose

Tab. 25.4
Tumor Medianes Überleben
Glioblastom WHO-Grad IV 15 Mon.
Glioblastom WHO-Grad IV, MGMT-Promoter methyliert 23 Mon.
Glioblastom WHO-Grad IV, MGMT-Promoter nichtmethyliert 13 Mon
Anaplastisches Astrozytom WHO-Grad III – keine 1p/19q-Kodeletion 42 Mon.
Anaplastisches Oligodendrogliom WHO-Grad III – 1p/19q-Kodeletion > 120 Mon.

Prognostischer und prädiktiver Wert der Biomarker [Stupp et al. 2014; Tonn et al. 2016]

Tab. 25.5
Biomarker Prognostischer/prädiktiver Wert
ATRX-Verlust (WHO-Grad III) Verbesserte Prognose.
IDH1/2-Mutation (WHO-Grad III und IV) Verbessertes Überleben bei anaplastischen Gliomen und beim Gliobblastom (GBL).
1p/19q-Kodeletion (WHO-Grad III) Verlängertes Gesamtüberleben. Bei Oligodendrogliomen WHO-Grad III Lebensverlängerung bei Radiotherapie plus PCV.
MGMT-Promoter-Methylierung (WHO-Grade III und IV): Verlängertes Überleben bei GBL. Beim GBL Ansprechen auf alkylierende Substanzen, auch bei älteren Pat. mit GBL oder anaplastischem Astrozytom und bei Rezidiv-GBL.

GlioblastomGlioblastomPrognose: MGMT-Promoterstatus und medianes Überleben (MST) [Stupp et al., 2005]

Tab. 25.6
Therapie MGMT methyliert MGMT nichtmethyliert
Strahlentherapie 15,3 Mon. 11,8 Mon.
Strahlentherapie + TMZ und TMZ-Erhaltung 22,3 Mon. 12,6 Mon.

Malignome des zentralen Nervensystems (ZNS)

Andreas Schalhorn

Gabriele Pecher

  • 25.1

    ZNS-Tumoren allgemein980

    • 25.1.1

      Epidemiologie980

    • 25.1.2

      Ätiologie980

    • 25.1.3

      Histologie980

    • 25.1.4

      Klinische Symptome982

    • 25.1.5

      Diagnostik983

    • 25.1.6

      Allgemeine Therapie986

    • 25.1.7

      Supportive Therapie994

  • 25.2

    Gliome995

  • 25.3

    Kindliche ZNS-Tumoren998

    • 25.3.1

      Epidemiologie998

    • 25.3.2

      Therapie998

  • 25.4

    Tumoren im Sellabereich999

    • 25.4.1

      Epidemiologie und Charakteristika999

    • 25.4.2

      Hypophysenadenome999

  • 25.5

    Meningeome1000

    • 25.5.1

      Epidemiologie und Charakteristika1000

    • 25.5.2

      Therapie1001

    • 25.5.3

      Prognose1001

  • 25.6

    Tumoren der Hirnnerven und peripheren Nerven1001

    • 25.6.1

      Charakteristika1001

    • 25.6.2

      Vestibularisschwannom1002

  • 25.7

    Hirnmetastasen und Meningeosis neoplastica1003

    • 25.7.1

      Hirnmetastasen1003

    • 25.7.2

      Meningeosis carcinomatosa1006

ZNS-Tumoren allgemein

Epidemiologie

ZNS-TumorenEpidemiologieInzidenz: ZNS-TumorenHirntumoren siehe ZNS-Tumoren
  • Inzidenz: 5–15/100.000/Jahr.

  • Altersadjustierte Inzidenz (USA): Kinder/Jugendliche 5,42/100.000/Jahr, Erwachsene (≥ 20 J.) 26,5/100.000/Jahr [Ostrom et al. 2014]. 2 Häufigkeitsgipfel: 5.–10. und 50.–55. Lj. [Ostrom et al. 2014].

  • Geschlecht: Frauen 58 %, Männer 42 % aller Hirntumoren.

  • Tumoren: maligne 33,7 %, nichtmaligne 66,3 %

  • Benigne Tumoren: Meningeome 35,5 %, Hypophysentumoren 15,0 %; Nervenscheide 8,0 %.

  • Maligne Tumoren: Glioblastome 15,7 %; andere maligne Gliome 11,7 %; andere maligne Tumoren 6,2 %.

  • Gliome 28 % aller Hirntumoren, 80 % aller malignen Hirntumoren [Ostrom et al. 2014].

Ätiologie

  • ZNS-TumorenÄtiologieChemische Belastungen werden diskutiert: Exposition mit Vinylchlorid, fragliche Assoziation mit Pestiziden und Herbiziden.

  • Frühere Strahlentherapie: 2,3 % Inzidenz bei Langzeitüberlebenden nach prophylaktischer Strahlentherapie wegen einer akuten Leukämie in der Kindheit, Risikosteigerung 4-fach im Vergleich zu Nichtbestrahlten [Mehta et al. 2008].

  • Viren im Allgemeinen ohne Risikosteigerung für ZNS-Tumoren. Ausnahme: Primäre ZNS-Lymphome (B-immunoblastisch) sind in der Mehrzahl der Fälle mit EBV-DNA assoziiert [Mehta et al. 2008].

  • Alkohol, Rauchen, Ernährung offensichtlich nicht ursächlich für ZNS-Tumoren.

Histologie

Malignitätsgrad der Tumoren – Einteilung nach WHO
DieZNS-TumorenHistologie Basis für die Einteilung der Hirntumoren ist weiterhin die Histopathologie. Heute müssen aber besonders bei den malignen Hirntumoren molekulargenetische Befunde erhoben werden, da diese die Zuordnung der Tumoren weiter absichern oder erst ermöglichen und zudem eine hohe prognostische und prädiktive Aussagekraft haben. Die Bestimmung der Molekulargenetik findet Eingang in die neue WHO-Klassifikation (Tab. 25.1).
Mindestens Bestimmung von: ZNS-TumorenMolekulargenetik
  • IDH1/2-(Isocitratdehydrogenase 1/2-)Mutationsstatus: für Einordnung der verschiedenen Gliome.

  • 1p/19q-Kodeletion: Zuordnung zu den Oligodendrogliomen.

  • ATRX-Histochemie: ATRX-Verlust bei diffusen Astrozytom und beim IDH-mutierten Glioblastom.

  • Methylguanylmethyltransferase-(MGMT-)Promoterstatus beim Glioblastom.

Nach einer Zusammenstellung des Central Brain Tumor Registry (CBTR) of the US Database verteilen sich die Tumortypen folgendermaßen [Mehta et al. 2008]: 30,1 % Meningeome, 20,3 % Glioblastome, 9,8 % Astrozytome, 8,0 % Nervenscheide, 7,0 % Hypophysentumoren, 3,7 % Oligodendrogliome, 3,1 % Lymphome, 2,3 % Ependymome, 1,7 % embryonale Karzinome, 13,9 % alle anderen (Tumorregister München 8,9 %).
Die astrozytischen Tumoren (ca. 36 %) machen zusammen mit den Meningeomen etwa ⅔ aller Hirntumoren aus.
Der Malignitätsgrad der Hirntumoren wird besonders unter Berücksichtigung von Zellpolymorphie, Mitoseindex, Gefäßproliferationen und Nekrosen bestimmt. Tumoren mit dem WHO-Grad I haben im Allgemeinen eine sehr gute Prognose, wohingegen ein Anstieg über Grad II und III zum WHO-Grad IV mit einer zunehmenden Verschlechterung der Prognose und des Überlebens einhergeht [Schlegel und Herms 2007 und 2016].
Molekulare Subklassifikation
BesondersZNS-Tumorenmolekulare Subklassen gut untersucht sind die verschiedenen Formen der astrozytischen Tumoren [James et al. 2008; Schlegel und Herms 2007; Weller 2010]. Zu nennen sind hier besonders Mutationen im TP53-Gen, EGFR-Amplifikationen und die PTEN- und die CDKN2A-Inaktivierung. Prognostische Bedeutung haben besonders die 1p/19q-Kodeletion, die Promoter-Methylierung des O6-Methylguanylmethyltransferase-(MGMT-)Gens [Stupp et al. 2009; van den Bent et al. 2010; Weller 2010, 2009] und Mutationen der Isozitratdehydrogenase-(IDH-)Gene [van den Bent et al. 2010; Weller 2010].

Klinische Symptome

ZNS-TumorenKlinikDas klinische Bild der Hirntumoren wird durch Ausmaß und Lokalisation des Tumors, seine Wachstumsgeschwindigkeit und besonders durch das meist vorhandene perifokale Ödem bestimmt. In der Mehrzahl der Fälle weisen eines oder mehrere der folgenden Symptome auf einen Hirntumor hin:
  • subakute Progression eines fokalen neurologischen Defizits,

  • epileptische Anfälle,

  • allgemeine neurologische Funktionsstörungen wie

    • Kopfschmerzen, Erbrechen,

    • Persönlichkeitsveränderungen, Demenz,

    • Gangstörungen.

Bei gesteigertem Hirndruck, oft überwiegend als Folge des perifokalen Ödems, können die Kopfschmerzen heftig sein und mit Erbrechen einhergehen. Eine Bradykardie kann auftreten, und bei der Augenspiegelung lässt sich oft, aber nicht immer, ein Papillenödem nachweisen.

Besonders bei Säuglingen und älteren Pat. muss der gesteigerte Hirndruck nicht zu einem Papillenödem führen, ein negativer Befund schließt also einen chronisch gesteigerten Hirndruck nicht zweifelsfrei aus.

Bei den häufigsten höhermalignen Hirntumoren, den WHO-Grad-III- und -IV-Tumoren wie z. B. den Glioblastomen und den anaplastischen Astrozytomen, Oligodendrogliomen und Oligoastrozytomen sind die klinischen Symptome bei Diagnosestellung gut erfasst (Tab. 25.2) [Meyer et al. 2007].
Retrospektiv: Psychosyndrom, Vergesslichkeit, Konzentrationsstörungen, Gereiztheit und Antriebs-/Leistungsminderung.

Diagnostik

Übersicht
  • Anamneseerhebung, ZNS-TumorenDiagnostik

  • klinisch-internistische Untersuchung,

  • neurologische Untersuchung,

  • neuropsychologische Untersuchung,

  • EEG,

  • neuroradiologische Diagnostik.

Die Magnetresonanztomografie (MRT) ist heute die bildgebende Methode der Wahl!

Magnetresonanztomografie
  • Vorteile gegenüber CT:

    • höherer Gewebekontrast und unterschiedliche Signalgebung der Gewebe bei verschiedenen Bildwichtungen,

    • keine Strahlenbelastung.

  • Durchführung: Standard mindestens eine T2-gewichtete, eine native T1-gewichtete sowie eine T1-gewichtete Sequenz nach Kontrastmittel-(KM-)Gabe, z. B. Gadolinium-DTPA [Linn 2011]. Zusätzliche spezielle Sequenzen nach Erfordernis.

Nephrogene systemische Fibrose bei Pat. mit eingeschränkter glomerulärer Filtrationsrate unter weniger stabilen Gadoliniumpräparaten [Linn 2011].

Computertomografie
  • In der Notfallsituation immer noch wichtig, da kostengünstig und breit verfügbar. Für den Nachweis einer Raumforderung mit sofortiger Therapienotwendigkeit ausreichend!

  • Ergänzend zur MRT zum Nachweis von Tumorverkalkungen und zur Abgrenzung von kleinen Einblutungen, Beurteilung einer Knochenarrosion und -infiltration, z. B. Vestibularisschwannom.

Präoperative Planung und Staging
  • MRT-Darstellung des Tumors in allen drei Raumebenen, d. h. axial, koronar und sagittal [Linn 2011].

  • MR-Angiografie.

  • Konventionelle Angiografie nur noch bei stark vaskularisierten Tumoren, z. B. Hämangioperizytom, Glomustumoren, Nierenkarzinommetastasen u. a.

  • Gefäßreiche Meningeome: evtl. präoperative Embolisation.

  • Nachweis einer Meningeosis (z. B. oft bei Medulloblastomen, PNET, ZNS-Lymphomen u. a.): Spinale MRT nach einer Liquorpunktion!

Positronenemissionstomografie (PET)
Die MRT kann im Einzelfall nicht alle Fragestellungen klären, insbes. nicht folgende:
  • Tumorheterogenität bei KM-negativen Tumoren.

  • Abgrenzung der Tumorgrenzen (bes. bei infiltrativ wachsenden Gliomen).

  • Differenzierung von Signalveränderungen unter/nach Therapie: KM-Austritt als Therapiefolge oder Rezidiv/Tumorprogress?

Klassische 18F-FDG-PET ohne hohen Stellenwert, da wegen hoher physiologischer Speicherung eine vernünftige Abgrenzung zu pathologischen Speicherherden kaum möglich ist.
Aminosäure-PET ist heute der Standard, da
  • Aminosäureaufnahme unabhängig von der Blut-Hirn-Schranke und

  • spezifisch in vitalem Tumorgewebe erfolgt!

  • Sehr guter Tumor- zu Hintergrundkontrast bei Gliomen.

  • Hilfreich

    • zur Differenzialdiagnose,

    • für die Biopsieplanung,

    • zur Darstellung der Tumorausdehnung für OP- und Strahlenplanung und

    • Beurteilung der Therapieeffektivität, Ansprechen, Rezidiv, Nekrose.

Verwendete Tracer: Verschiedene Tracer stehen zur Verfügung. Aktuell sind die 18F-markierten Aminosäuren am weitesten verbreitet, da die Halbwertzeit von 110 min relativ lang ist und die Transportfähigkeit eine weitere Verbreitung ermöglicht.
  • 18F-FET = O-(2-[18F]FluorEthyl)-l-Tyrosin: breite Indikation, besonders bei Gliomen.

  • 68Ga-DOTATATE, 68Ga-DOTATOC: bei Metastasen neuroendokriner Tumoren.

Liquordiagnostik
  • Zur Differenzialdiagnostik entzündlicher Erkrankungen einschließlich Hirnabszess. Liquorbefall primär zerebraler Lymphome und zerebraler Tumoren.

  • Meningeosis carcinomatosa bei extrazerebralen Primärtumoren (oft Mammakarzinom!).

Eine Liquorpunktion ist bei infratentoriellen Raumforderungen kontraindiziert: Hier können sich aufgrund der engen räumlichen Verhältnisse in der hinteren Schädelgrube rasch Symptome entwickeln, die durch direkten Druck oder Läsion des Kleinhirns, des Hirnstamms oder der Medulla oblongata hervorgerufen werden. Ein hinzutretender Verschlusshydrozephalus zieht eine supratentorielle Drucksteigerung nach sich.

Laboruntersuchungen
  • Tumormarker: Neuronenspezifische Enolase (NSE) bei Neuroblastom und PNET, hCG bei Keimzelltumoren.

  • Katecholaminspiegel bei Neuroblastom.

  • Hormonstatus bei Hypophysentumoren.

  • LDH als allgemeiner Marker eines erhöhten Zellumsatzes.

Invasive Diagnostik

Bei tumorverdächtigen Läsionen ist immer eine histologische Diagnostik erforderlich. Sie ist die Voraussetzung für jegliche Therapie. Heute möglichst immer zusätzliche molekulargenetische Untersuchungen durchführen.

  • Offene mikrochirurgische Resektion, wenn es die Lage und Ausdehnung des Tumor ermöglichen.

  • Stereotaktische Serienbiopsien immer dann, wenn primäre offene Resektion nicht möglich ist.

Stereotaktische Biopsien [Kreth und Schnell 2016]:
  • neben MRT/CT Integration der Aminosäure-PET (18F-FET-PET).

  • Verknüpfung der physikalischen Genauigkeit der CT mit der Abbildungsgenauigkeit der MRT.

  • Erkennung der Hot-Spot-Areale in der FET-PET und Berücksichtigung bei den Biopsien.

  • Entnahme multipler 1-mm-Biposien für Histologie und molekulare Analysen (Kreth 2010).

  • Minimal invasive und sichere Probenentnahmen in jeder Lokalisation der Gehirns.

  • 98 % diagnostische Treffsicherheit.

  • Komplikationen selten. Blutungsrisiko < 1 % [Tonn et al. 2016].

Posttherapeutische Kontrollen
  • Status nach OP oder Strahlentherapie: MRT zur Bestimmung des OP-Erfolgs. Resttumor?

  • Postoperative Komplikationen: CT ausreichend.

„Pseudoprogression“ in der ersten MRT-Kontrolle nach einer Strahlentherapie: In 20–30 % zunehmende KM-Aufnahme im Tumorgebiet, die sich später wieder zurückbildet.

  • Bei klinischer Relevanz Abklärung einer KM-Anreicherung im MRT durch 18-FET-PET: Aufnahme und Speicherung bei aktivem Tumor, bei Ödem keine Aufnahme des Tracers.

Allgemeine Therapie

Therapeutische Strategie
Faustregeln in der Hirntumorbehandlung: ZNS-TumorenTherapie
  • WHO-Grad I: Kurative OP mit dem Ziel der kompletten Tumorentfernung im Sinne der Kuration anstreben [Kreth 2010; Thon et al. 2010].

  • WHO-Grad II:

    • OP,

    • Re-OP mit individuellem Therapieziel,

    • Bestrahlung bei progredientem Tumorwachstum,

    • Chemotherapie nur nach Ausschöpfung operativer und strahlentherapeutischer Möglichkeiten.

  • WHO-Grade III und IV:

    • Primär multimodale Therapie („so schonend wie möglich, so radikal wie nötig“) mit OP, postoperativer Strahlen- oder Radiochemotherapie (RCT). Oft OP nicht möglich, dann primäre Radio(chemo)therapie. Diskussion adjuvante Chemotherapie.

    • Ausnahme: lokal begrenztes Germinom. Hier ist die Bestrahlung i. d. R. kurativ!

Chirurgische Therapie
Indikation zur operativen Resektion von Hirntumoren: ZNS-Tumorenchirurgische Therapie
  • In der Bildgebung klar abgrenzbarer Tumor.

  • Tumor kann nach MRT-Kriterien komplett und sicher entfernt werden.

  • Wichtige Hirnfunktionen können erhalten werden.

  • Teilresektion großer Tumoren, um das Ausmaß der Raumforderung zu reduzieren und eine nachfolgende Strahlentherapie ± Chemotherapie effektiver zu gestalten.

Voraussetzung zur OP: Karnofsky-Index ≥ 70 %; Altersgrenze nicht exakt fixiert, oft 70 Jahre, im Einzelfall (sehr guter AZ!) aber auch OP in höherem Alter möglich.
Besondere Techniken zur OP von Hirntumoren:
  • präoperative Fluoreszenzmarkierung höhermaligner Gliome z. B. mit 5-Aminolävulinsäure p. o. [Kreth 2010],

  • intraoperativer Ultraschall,

  • Mapping- und Monitoring-Verfahren zur Kartierung und Überwachung relevanter Hirnfunktionen (Sprache, Motorik, Gefühl),

  • kontinuierliche Ableitung motorisch evozierter Potenziale,

  • evtl. OP in Lokalanästhesie unter kontinuierlichem Sprachmonitoring.

Strahlentherapie bei Hirntumoren
Die StrahlentherapieZNS-TumorenStrahlentherapie spielt bei der Behandlung von Hirntumoren, neben der operativen Therapie, eine herausragende Rolle [Siefert et al. 2010]:
  • Therapie der hirneigenen Tumoren und Tumoren der Hirnhäute, Hirnnerven und der Hypophyse,

  • Behandlung von Hirnmetastasen.

Formen der Strahlentherapie
Perkutane Radiotherapie
Meist kommen ultraharte Röntgenstrahlen mit einer Photonenenergie von mehreren Megavolt (4–15 MV), die in einem Linearbeschleuniger erzeugt werden, zum Einsatz. Die Strahlendosis wird bei der perkutanen Bestrahlung üblicherweise auf Einzeldosen von 1,8–2,0 Gy aufgeteilt. Die Gesamtdosis richtet sich nach dem zugrunde liegenden Tumor. Evtl. perkutane Radiotherapie auch mit Teilchenstrahlung, d. h. Protonen oder schweren Ionen. Der Einsatz dieser aufwendigen Methoden ist nur in ausgewählten Fällen sinnvoll, bei denen eine eindeutige Abgrenzung von Tumorgewebe zu nicht befallenem Hirngewebe möglich ist und/oder sensible Strukturen der Schädelbasis unbedingt geschont werden müssen [Siefert et al. 2010].
Brachytherapie
Die Brachytherapie mit i. d. R. temporären Implantaten mit 125I oder 192Ir kommt am ehesten bei Tumorrezidiven zum Einsatz. Wegen der geringen Reichweite ist sie für die Behandlung infiltrativ wachsender Tumoren wie dem Glioblastom nicht geeignet.
Bestrahlungsplanung und -durchführung
Konformale dreidimensionale Bestrahlungsplanung (3-D Planung)
Eine Ganzhirnbestrahlung ist bei primären Hirntumoren nicht indiziert, da sie keinen Überlebensvorteil bietet, aber bei den erforderlichen hohen Gesamtdosen zu einer erhöhten Toxizität führt [Siefert et al. 2010]. Für die konformale dreidimensionale Bestrahlung wird das Bestrahlungsvolumen nach Bildfusion aktueller MRT (prä- und ggf. postoperativ) und evtl. auch einer PET-Untersuchung bestimmt. Dabei wird der in der Bildgebung darstellbare makroskopische Tumor [Siefert et al. 2010] unter Berücksichtigung eines Sicherheitssaums zur Erfassung der mikroskopischen Infiltrationszone sowie der täglichen Positionierungsungenauigkeiten im Planungszielvolumen eingeschlossen.
Stereotaktische Bestrahlung
Strahlentherapie, stereotaktischeDie stereotaktische Hochpräzisionsbestrahlung hat das Ziel, durch Reduktion des mitbestrahlten gesunden Hirngewebes Nebenwirkungen (NW) zu reduzieren. Ist das Planungszielvolumen (planning target volume = PTV) klein genug (< 3 cm) und sind kritische Strukturen weit genug entfernt, kann die Strahlendosis in einer einzigen Sitzung appliziert werden. Dies wird auch als „Radiochirurgie“ (SRS = stereotactic radiosurgery) bezeichnet. Für die fraktionierte stereotaktische Bestrahlung wird der Begriff SRT (= stereotactic radiotherapy) verwendet. Für die Wahl der verschriebenen Gesamtdosis ist bei der SRS die Größe des PTV von entscheidender Bedeutung: Je größer das Bestrahlungsvolumen ist, umso geringer muss die verschriebene Dosis sein, da sich andernfalls das Risiko für inakzeptable NW (Radionekrose, klinisch manifestes Ödem) stark erhöht. Ab einem Durchmesser von 3–3,5 cm sinkt aufgrund der geringen Dosis die Wahrscheinlichkeit der Tumorkontrolle deutlich, sodass Tumoren oberhalb dieser Größe besser mit einer (hypo)fraktionierten stereotaktischen Radiotherapie behandelt werden.
Für die verschiedenen Formen der Stereotaxie wurden spezielle Geräte entwickelt. Insgesamt konnte in der Literatur bis heute jedoch kein klinisch relevanter Vorteil für eine der jeweiligen technischen Lösungen dokumentiert werden [Tonn et al. 2016]. Aktuell sind Hirnmetastasen der Schwerpunkt der Radiochirurgie und der fraktionierten Stereotaxie.
Protonen
Aufgrund der physikalischen Eigenschaften der Protonen (Bragg-Peak) ermöglicht die perkutane Radiotherapie mit Protonen eine weitgehende Schonung sensibler Strukturen, die hinter dem Zielvolumen liegen.
  • Sinnvoll ist die Protonentherapie somit nur, wenn sich die Grenzen des Tumorvolumens klar abgrenzen lassen.

  • Für die Radiotherapie der infiltrativ wachsenden malignen Gliome ergibt sich kein Vorteil gegenüber einer modernen Photonenbestrahlung.

  • Eine in Bezug auf die biologische Wirkung höhere Effektivität liegt gegenüber den Photonen nicht vor.

  • Die Protonenbehandlung von Chordomen und Chondrosarkomen der Schädelbasis oder von Aderhaut- und Irismelanomen, die für eine Brachytherapie mit Ruthenium-Applikatoren nicht geeignet sind, stellt eine anerkannte Therapieform dar.

Erneute Radiotherapie bei Rezidiv
Bei den meisten Gliom-Patienten tritt im Verlauf der Erkrankung ein Tumorrezidiv auf. Eine erneute Radiotherapie im ZNS wurde in der Vergangenheit meist abgelehnt, da die Entwicklung schwerwiegender NW bis hin zur Radionekrose des Hirngewebes mit entsprechenden klinischen Beeinträchtigungen befürchtet wurde. Grundlage für diese Einschätzung war die Annahme einer allenfalls gering ausgeprägten Reparaturkapazität des gesunden ZNS für Strahlenschäden. In Experimenten mit Primaten konnte nachgewiesen werden, dass eine voll dosierte Re-Bestrahlung des Rückenmarks nach 2 J. ohne erhöhtes Risiko toleriert wird [Siefert et al. 2010]. Kleinvolumige stereotaktische Re-Bestrahlungen (SRS und SRT) wurden auch bei Rezidivgliomen mit geringem Risiko durchgeführt [Siefert et al. 2010]. Auch konventionelle Radiotherapien mit knappem Sicherheitssaum können ohne gravierende NW durchgeführt werden. Auf einen ausreichenden zeitlichen Abstand zwischen primärer Radiotherapie und Re-Bestrahlung muss aber geachtet werden. Auch eine Brachytherapie kann bei kleinen Zielvolumina nach primär konventioneller perkutaner Bestrahlung durchgeführt werden.
Chemotherapie
Im VergleichZNS-TumorenChemotherapie zu den meisten extrakraniellen malignen Tumoren ist die Effektivität der Chemotherapie bei Hirntumoren im Allgemeinen wesentlich schlechter. Ursachen:
  • Blut-Hirn-Schranke (blood brain barrier [BBB]) als physiologische und funktionelle Schranke zum Schutz des Gehirns gegen Gifte und Toxine.

  • Hohe Expression des MDR-Gen-kodierten P-Glykoproteins (MDR: multidrug resistance), das entsprechende Moleküle aktiv ausschleust, verhindert potenziell toxische Gewebespiegel der meisten Pharmaka [Mehta et al. 2008].

  • Niedrig maligne Hirntumoren mit häufig keiner oder nur geringen Änderung der BBB.

  • Hochmaligne Tumoren gehen oft mit einer Aufhebung der BTB (blood tumor barrier) einher, daher auch hohe KM-Aufnahme in der Bildgebung. Die oft funktionell gestörten neu gebildeten Tumorgefäße führen meist nicht zu einer genügend hohen und gleichmäßigen Konzentration der Pharmaka im Tumor.

  • Hauptwachstumszone der Tumoren überwiegend in normalem Hirnparenchym mit normaler BBB [Mehta et al. 2008].

Zytostatika zur Therapie maligner Hirntumoren (Gliome)
GliomeZytostatikatherapieWegen ihrer Häufigkeit und der prinzipiellen Bedeutung für das Verständnis wird die Chemotherapie der Hirntumoren an den malignen Gliomen besprochen.
Die Liquorgängigkeit der Zytostatika ist als bestes Maß für die Durchlässigkeit der BBB bei der Wahl geeigneter Therapeutika [Tonn et al. 2016; Krauseneck et al. 1999; Meyer et al. 2007; Schalhorn 2010] immer noch bedeutungsvoll.
Die Zahl der zur Verfügung stehenden Zytostatika ist weiterhin niedrig; seit Jahren ist außer Temozolomid kein neuer Wirkstoff hinzugekommen. Mit ausreichender Liquorgängigkeit und potenzieller Wirksamkeit in der Therapie maligner Gliome sind von den in Deutschland zur Verfügung stehenden Zytostatika in erster Linie die folgenden Alkylanzien zu nennen [Krauseneck et al. 1999; Schalhorn 2010]:
  • Nitrosoharnstoffe: ACNU, BCNU (1.3.17) und CCNU (1.3.53).

  • Procarbazin (1.3.72).

  • Hydroxyurea (1.3.44).

  • Dacarbazin (DTIC) (1.3.27).

  • Temozolomid (MTIC) (1.3.77).

Hinzu kommen als Topoisomerase-I-Hemmer Topotecan und trotz widersprüchlicher Daten zur Liquorgängigkeit auch Etoposid. Von den Antimetaboliten haben unter den Bedingungen der Daueinfusion (≥ 2 h) Cytosinsarabinosid und für die Hochdosistherapie Methotrexat (MTX) Bedeutung erlangt. Für zahlreiche weitere Substanzen sind die Ergebnisse widersprüchlich und/oder zahlenmäßig so schlecht abgesichert, dass sie keine Bedeutung erlangt haben.
In einer Metaanalyse zur Chemotherapie von High-Grade-Gliomen wurden die individuellen Patientendaten aus 12 randomisierten Studien ausgewertet. Diese Analyse wies eine eindeutige und signifikante (p < 0,0001) Verlängerung des Überlebens durch die Chemotherapie nach, die HR betrug 0,85 entsprechend einer Senkung des relativen Todesrisikos um 15 %. Die 1-Jahres-Überlebensrate stieg um 6 % von 40 % auf 46 % an, die mediane Überlebenszeit verlängerte sich um 2 Mon. [Stewart 2002].
Waren früher aus der Gruppe der Alkylanzien die Nitrosoharnstoffe ACNU, BCNU und CCNU als Monotherapie oder die PCV-Kombination (Procarbazin/CCNU/Vincristin) eine Art Standard [Krauseneck et al. 1999], wird in den letzten Jahren vermehrt Temozolomid eingesetzt. Gerade in Kombination mit einer Strahlentherapie hat Temozolomid auch wegen seiner vergleichsweise guten Verträglichkeit eine größere Bedeutung erlangt [Buckner et al. 2001].
Bzgl. einer Auswahl möglicher Therapieprotokolle für die (alleinige) Chemotherapie der malignen Hirntumoren Tab. 25.3. Die größte Bedeutung haben derzeit Temozolomid [Mirimanoff et al. 2006; Wick et al. 2009] und die PCV-Kombination [van den Bent et al. 2006; Wick et al. 2009].
Neuere Ergebnisse der Chemotherapie maligner Gliome
GliomeChemotherapieDie meisten Studien zur Chemotherapie der malignen Gliome wurden in der Ära vor der regelhaften MRT-Diagnostik durchgeführt und sind daher oft von eingeschränkter Aussagekraft. Daher sind neuere Studien für die Absicherung und Einschätzung der alten Daten unbedingt erforderlich. Dabei geht es um die Effektivität der Chemotherapie in der adjuvanten Situation nach primärer OP und/oder Strahlentherapie und als Erst- oder Zweitlinientherapie von malignen Gliomen.
Primäre Chemotherapie
Der Stellenwert der primären Chemotherapie im Vergleich zur Standardstrahlentherapie anaplastischer Gliome wurde in einer großen randomisierten Studie mit 318 Pat. untersucht [Wick et al. 2009]. In etwa 80 % war der Tumor operiert worden (36 % komplett, 43,1 % partiell), während bei 20,4 % nur noch die histologische Diagnosesicherung möglich gewesen war. Als erste postoperative Therapie erhielten die Pat. entweder eine konventionelle Strahlentherapie oder eine Chemotherapie, wobei in diesem Studienarm erneut randomisiert entweder mit PCV oder mit einer Monotherapie mit Temozolomid behandelt wurde. Bei den Pat. mit messbarer Erkrankung wurde in 24,2 % eine Remission (17,4 % CR) und in 66 % ein Krankheitsstillstand erzielt. Eine exakte Aufgliederung der Ergebnisse nach der Therapieart wurde nicht gegeben, jedoch wurde die Odds Ratio mit Werten zwischen 1,2 und 2,2 zugunsten der Strahlentherapie bestimmt (p = 0,08). Bzgl. des primären Studienendpunkts, der Zeit bis zum Therapieversagen (TTF) führten die beiden Formen der Chemotherapie zu ähnlichen Ergebnissen wie die Strahlentherapie. Die TTF unter Chemotherapie wurde mit 43,8, die unter der primären Strahlentherapie mit 42,7 Mon. bestimmt [Wick et al. 2009]. In beiden Studienarmen wurde die wesentlich bessere Prognose bzgl. der TTF bei Pat. mit Hypermethylierung des MGMT-Promoters bzw. mit einer IDH1-Mutation bestätigt [Wick et al. 2009]. Ein Wechsel von der primären Strahlen- oder Chemotherapie in den Gegenarm erfolgte bei etwa 50 % der Patienten. Mit einer medianen Überlebenszeit von 82,6 (primäre Chemotherapie) bzw. 72,1 Mon. (primäre Strahlentherapie) fanden sich keine signifikanten Unterschiede in den Studienarmen, entsprechend überlebten nach 48 Mon. 64,6 % bzw. 72,6 % der Pat. [Wick et al. 2009]. Nach diesen Ergebnissen kann der prinzipielle Effekt der Chemotherapie bei den malignen Gliomen als gesichert gelten, wobei eine Differenzierung zwischen den beiden Protokollen PCV und Temozolomid leider nicht erfolgt ist. Die möglichen NW der Chemotherapie müssen aber immer berücksichtig werden, sie können unter PCV beträchtlich sein.
In einer Studie konnte der Stellenwert der primären Chemotherapie, hier wieder Temozolomid, bei älteren Patienten in gutem Allgemeinzustand (AZ), die eine Strahlentherapie ablehnten, untersucht werden [Laigle-Donadey et al. 2010]. 39 Pat. im Alter von 70–83 J. und einem Karnofsky-Index von 70–80 % erhielten als Ersttherapie oral Temozolomid. 11 Pat. profitierten von einer Remission, was einer Remissionsrate von immerhin knapp 30 % entspricht. Der Effekt der Therapie hielt aber nur kurz an, das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug nur 20 und das Gesamtüberleben (OS) nur 36 Wo. [Laigle-Donadey et al. 2010].
Adjuvante Chemotherapie
Die Wirksamkeit einer adjuvanten Chemotherapie bzw. der Therapie von Resttumorgewebe wurde in einer großen randomisierten Studie der EORTC mit 368 Pat. untersucht [van den Bent et al. 2006]: Nach primärer chirurgischer Intervention (50 % partielle und 36 % komplette Tumorresektionen, 14 % nur Biopsie) wurden alle Pat. mit ≥ 59 Gy bestrahlt. Im Anschluss daran wurde zwischen Zuwarten und 6 Zyklen der PCV-Therapie randomisiert [Krauseneck et al. 1999]. Die adjuvante Chemotherapie führte zu einer hochsignifikanten Verlängerung des PFS von 13,2 auf 23,0 Mon. (HR 0,68; p = 0,0018). Das Überleben (primäres Studienziel) betrug im Kombinationsarm aus Strahlen- plus adjuvanter PCV-Therapie 40,3 Mon., im Kontrollarm mit alleiniger Strahlentherapie 30,6 Mon., ohne dass diese Unterschiede das Signifikanzniveau erreicht hätten. Inwieweit Folgetherapien den primär günstigen Einfluss der adjuvanten Chemotherapie aufgehoben haben können, muss offen bleiben. In dieser Studie wies der 1p/19q-Verlust auf eine günstigere Prognose hin. Unabhängig vom Studienarm (alleinige Strahlen- oder Kombinationstherapie) lebten 74 % der Pat. noch nach 60 Mon. [van den Bent et al. 2006].
In einer großen randomisierten EORTC/NCIC-Studie wurde der Wert einer Erhaltungstherapie mit Temozolomidbei GlioblastomTemozolomid bei Pat. mit GlioblastomTemozolomidGlioblastom untersucht [Mirimanoff et al. 2006]: 573 Pat. erhielten zunächst eine RCT mit einer Gesamtstrahlendosis von 60 Gy und einer täglichen Gabe von 75 mg/m2 KOF Temozolomid während der gesamten Zeit der Strahlentherapie. Im Anschluss erhielten die Pat. in der Therapiegruppe 6 Zyklen Temozolomid (150–200 mg/m2 KOF/d an den Tagen 1–5, alle 4 Wo.). Über alle Stadien zusammen profitierten die Pat. von der Erhaltungstherapie, die in der Arbeit als adjuvant bezeichnet wurde: Die Zugabe von Temozolomid führte zu einem Anstieg der medianen Überlebenszeit von 12 auf 15 Mon. und der 2-Jahres-Überlebensrate von 10 auf 27 % (p < 0,001) [Mirimanoff et al. 2006]. In einer Subgruppenanalyse blieben die Unterschiede zugunsten der Erhaltung in den beiden Gruppen mit besseren klinischen Ausgangskriterien signifikant, lediglich in der schlechtesten Gruppe mit Patienten ≥ 50 J., alleiniger Probebiopsie und schlechterem mentalem Status wurde die Signifikanz mit einem p von 0,054 verfehlt [Mirimanoff et al. 2006].
Postoperative Strahlen- oder Strahlen- plus Temozolomid-Therapie?
Die postoperative Strahlentherapie ist der Standard bei den malignen Hirntumoren. Der Stellenwert einer simultanen Temozolomid-Therapie wurde in mehreren randomisierten Studien untersucht. Da die verschiedenen Tumorstadien einen besonders starken Einfluss auf das Überleben haben, konnte erst eine Metaanalyse unter Einbeziehung von 12 randomisierten Studien einen allerdings nur geringen Vorteil der simultanen RCT im Vergleich zur alleinigen Bestrahlung nachweisen [Stewart 2002]. Daher wird heute bei der Mehrzahl der Pat. mit der Kombination aus Strahlentherapie und oralem Temozolomid behandelt.
Chemotherapie bei Rückfall?
Die enttäuschende Wirkung der klassischen Chemotherapie bei einem Rückfall eines Glioblastoms wird in einer Studie von Wick und Mitarbeitern belegt [Wick et al. 2010a]. Der Stellenwert einer modernen zielgerichteten Therapie mit einem PKC-Hemmer (PKC = Proteinkinase C) wurde mit einer klassischen Chemotherapie mit einem Nitrosoharnstoff, hier CCNU, verglichen, wobei die Randomisierung 2 : 1 erfolgte. Auch wenn diese Studie nach Aufnahme von 266 Pat. abgebrochen wurde, weil die neue Substanz keine Vorteile bot, wurden immerhin 92 Pat. mit CCNU behandelt: Ein objektive Remission konnte lediglich bei 4,3 % und wenigstens ein Krankheitsstillstand in 35,9 % der Pat. nachgewiesen werden, sodass damit etwa 40 % kurzfristig von der Chemotherapie profitierten. Das PFS betrug aber nur 1,6 und das mediane Überleben nur 7,1 Mon. [Wick et al. 2010a]. Die geringe Effektivität der Chemotherapie wurde auch in einer randomisierten Phase-II-Studie der EORTC bestätigt [van den Bent et al. 2009a]: 110 Pat. mit rezidiviertem Glioblastom wurden einer Chemotherapie mit Temozolomid oder BCNU oder einer innovativen zielgerichteten Therapie mit Erlotinib zugeordnet. Die Chemotherapie führte in 9,6 % zu einer Remission und in 34,6 % zu einem Krankheitsstillstand und liegt damit ebenso wie das mediane Überleben von 7,3 Mon. in einem ähnlichen Bereich wie in der Studie von Wick et al. [Wick et al. 2010a]. Die Ergebnisse der Erlotinib-Therapie waren mit einer Remissionsrate von 3,7 % und einem Krankheitsstillstand bei nur 16,7 % der Pat. noch schlechter [van den Bent et al. 2009a].
In einer randomisierten Studie mit 447 Pat. mit Rückfall ihres hochmalignen Glioms wurde die PCV-Therapie mit Temozolomid verglichen, wobei Temozolomid entweder in der Standarddosierung von 200 mg/m2 KOF/d an 5 Tagen oder niedriger dosiert über 21 Tage gegeben wurde [Brada et al. 2010]. Zwischen PCV und Temozolomid insgesamt wurden keine größeren Unterschiede bzgl. Wirksamkeit und NW festgestellt. Im Temozolomid-Arm erwies sich aber die Standardtherapie mit der oralen Gabe von 200 mg/m2 KOF/d an 5 Tagen als effektiver [Brada et al. 2010].
Neue Ansätze in der medikamentösen Therapie maligner Gliome
Bevacizumab
Nach ermutigenden Ergebnissen in verschiedenen Phase-II-Studien zur Rezidivtherapie maligner Gliome WHO-Grade III und IV wurde der Stellenwert von BevacizumabBevacizumabGliome in der Ersttherapie von Glioblastomen in zwei großen randomisierten Phase-III-Studien untersucht. In der Studie von Gilbert et al. (2014) erhielten 637 Pat. zusätzlich zur Standard-RCT (60 Gy und orales Temozolomid) ab Wo. 4 entweder Bevacizumab (10 mg/kg KG) oder Placebo. In die ähnlich aufgebaute Studie von Chinot et al. (2014) wurden 921 Pat. eingeschlossen.
Das PFS stieg in beiden Studien durch die Zugabe von Bevacizumab signifikant von 7,3 bzw. 6,2 Mon. auf 10,7 bzw. 10,6 Mon. an. In beiden Studien wurde jedoch kein Überlebensgewinn erzielt; in der Studie von Gilbert betrug das mediale Überleben unter Bevacizumab 15,7 gegenüber 16,1 Monate.
Dem Gewinn bzgl. des PFS stehen jedoch mögliche NW wie Hypertonie, Thromboembolien, Blutungen, gastrointestinale Perforation und mit zunehmender Therapiedauer eine verschlechterte Lebensqualität gegenüber, sodass Bevacizumab für die Therapie bei Glioblastomen in Deutschland derzeit nicht zugelassen ist. Dennoch gibt es zahlreiche Einzelfälle mit radiologischer und klinischer Besserung unter einer Bevacizumab-Therapie. Hier sind besonders die Ergebnisse im Rezidiv zu nennen, wo nach Phase-II-Studien Pat. von einem Ansprechen (um 35 %) und einem PFS von etwa 30 % nach 6 Mon. rechnen dürfen (Xu et al. 2010; Castro et al. 2014). In dieser Indikation wird bei ausgewählten Pat. Bevacizumab oft mit Irinotecan kombiniert, worunter Remissionsraten um 50 % und nach 6 Mon. in 46 % Progressionsfreiheit erzielt wird (Castro et al. 2014).
Verschiedene Protokolle kommen zur Anwendung, am ehesten würde man sich für die Gabe von 5 mg/kg Bevacizumab in Kombination mit 125 mg/m2 KOF Irinotecan, jeweils alle 2 Wo., entscheiden. Die relevanten NW beider Therapiekomponenten müssen zwingend beachtet werden.
Chemotherapie bei anderen Hirntumoren
Bei den ZNS-TumorenChemotherapieHirntumoren des Erwachsenen, die nicht den höhergradig malignen Gliomen zuzuordnen sind wie z. B. den niedergradig malignen Gliomen, Hypophysentumoren, Tumoren der Pinealisregion, Meningeomen und Neurinomen stehen die operativen Maßnahmen, ggf. ergänzt durch eine Strahlentherapie, ganz im Vordergrund [Tonn et al. 2007]. Die medikamentöse Therapie hat bei diesen Tumoren im Allgemeinen keinen Stellenwert.
Die primären ZNS-Lymphome ZNS-Lymphome, primäreChemotherapiesprechen gut auf eine Chemotherapie an. Methotrexat (MTX) ist die wirksamste Einzelsubstanz. Heute ist aber eine Kombinationstherapie der MTX-Monotherapie vorzuziehen. Das optimale Chemotherapieregime ist noch nicht etabliert. Üblicherweise wird MTX in Dosierungen von > 3 g/m2 über 4 h infundiert. Bei dieser Hochdosis-MTX-Therapie (DHMTX) wind eine forcierte Diurese, eine konsequente Urinalkalisierung (pH darf nicht < 7,0 abfallen!) und ein dem Verlauf der MTX-Serumspiegel angepasster Leukovorin-Rescue zwingend vorgeschrieben. Als Kombinationspartner kommen besonders Cytarabin, Temozolomid und Thiotepa in Betracht. Der CD-20-AK Rituximab ist wegen seiner hohen Effektivität gegenüber B-Zell-Lymphomen heute wichtige Bestandteil der medikamentösen Therapie der primären ZNS-Lymphome [Tonn et al. 2016]. Mit aktuellen Therapieprotokollen lässt sich so bei der Hälfte der Pat. eine Vollremission erzielen.
Nach der erfolgreichen Primärtherapie wird aktuell eine konsolidierende Ganzhirnbestrahlung außerhalb von Studien nicht empfohlen, da sie zu erheblichen Langzeittoxizitäten führen kann und ein Überlebensgewinn noch nicht eindeutig gesichert erscheint.
Eine Konsolidierung verbessert besonders die Langzeitergebnisse. Es ist noch nicht endgültig klar, ob eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer SZT (HDT-ASCT) oder eine intensivierte Konsolidierung der ASCT der Standard werden wird. Mit dem kombinierten Vorgehen aus Chemoimmuntherapie und intensivierter Konsolidierung lassen sich heute sehr gute Ergebnisse erzielen mit einem medianen PFS von ca. 4 Jahren und Langzeitremissionen von 40 % [Rubenstein et al. 2013].
Bzgl. der Therapie von Hirnmetastasen sei HirnmetastasenChemotherapieauf Olson et al. [2010] verwiesen. Für jeden Pat. ist individuell zu entscheiden, welcher der möglichen Therapiewege – OP, Strahlentherapie oder Chemotherapie – zum Einsatz kommt. Gerade bei Metastasen solider Tumoren kann oft die für den jeweiligen Tumortyp zutreffende Chemotherapie auch bei manifesten Hirnmetastasen effektiv sein.
Aktuell gewinnen zielgerichtete Therapieansätze mit AK gegen tumortypische Strukturen (HER2, CTLA-4, PD-1 und PD-L1) und die Hemmung von Tumor-Tyrosinkinasen zunehmend an Bedeutung. Entsprechende Therapiensätze sollten angestrebt werden, wenn der Primärtumor solche Strukturen/Mutationen aufweist.

Zerebrale Metastasen von Keimzelltumoren können sehr gut auf eine cisplatinhaltige Therapie ansprechen.

Supportive Therapie

Antiödematöse Therapie
Kortikosteroide
  • Mittel der Wahl: Dexamethason. ZNS-Tumorensupportive TherapieHirnödemKortikosteroideKortikosteroide, Hirnödem

  • Dosierung: Bei ausgeprägtem Hirndruck initial Bolus von bis zu 40 mg Dexamethason i. v., Weiterbehandlung mit Tagesdosen von 24–32 mg. Unter klinischer Kontrolle langsame Reduktion auf mittelfristig 6–12 mg/d.

  • Im Gegensatz zu alten Lehrbuchangaben ist grundsätzlich zu empfehlen, die Dosis auf eine Morgen- und ggf. eine Mittagsdosis zu konzentrieren. Aufgrund seiner langen Halbwertszeit kann auf die abendliche Gabe verzichtet werden [Tonn et al. 2016].

  • Bei Beseitigung der Raumforderung und Rückbildung des Hirnödems ist ein Ausschleichen der Steroide innerhalb der ersten Wochen nach OP anzustreben. Zu Beginn einer sich evtl. anschließenden Strahlentherapie wird die Kortikosteroidtherapie i. d. R. in niedrigerer Dosierung wieder aufgenommen.

  • Wenn aufgrund der bildgebenden Befunde differenzialdiagnostisch ein primäres zerebrales Lymphom wahrscheinlich ist, wird – wenn irgendwie vertretbar – auf die Gabe von Kortikosteroiden verzichtet, weil die lympholytische Aktivität der Kortikosteroide die histopathologische Diagnostik erheblich erschwert.

Osmotisch wirksame Substanzen
  • Mannitol: 20-prozentige Lösung, bis zu 200 ml/d in 6–8 Einzeldosen, jeweils über 20 min i. v.

  • Sorbit: 1–2 × 250 ml/d über 20 min i. v.

Antikonvulsive Therapie
Indikationen
Bei ZNS-Tumorenantikonvulsive TherapiePat. mit prä- und perioperativen Krampfanfällen in jedem Fall durchzuführen. Bei Pat., die zuvor niemals einen Krampfanfall erlitten haben, fakultative Durchführung.
  • Tritt postoperativ kein Krampfanfall auf, ist der Versuch des Ausschleichens der antikonvulsiven Medikation spätestens nach 3 Mon. zu empfehlen. Fortlaufende Krampfanfälle machen i. d. R. eine dauerhafte Antikonvulsivatherapie erforderlich.

  • Bei postoperativer Anfallsfreiheit kann das Autofahren frühestens 1 Jahr nach der OP wieder gestattet werden (s. auch Begutachtungs-Leitlinien zur Kraftfahrereignung. Berichte der Bundesanstalt für Straßenwesen. Mensch und Sicherheit, Heft M 115. Bergisch-Gladbach 2000).

Häufig verwendete Pharmaka
  • Carbamazepin: Tagesdosis 400–2.000 mg, Zielplasmakonzentration 3–12 µg/ml.

  • Valproinsäure: Tagesdosis 900–3.000 mg, Zielplasmakonzentration 30–120 µg/ml.

  • Phenytoin: Tagesdosis 200–500 mg, Zielplasmakonzentration 5–25 µg/ml.

  • Zumeist Einschleichen (bes. Carbamazepin und Lamotrigin) oder Aufsättigung (z. B. Phenytoin).

  • Interaktionen mit anderen Antikonvulsiva beachten, u. U. gegenseitige Beeinflussung der Serumspiegel.

Therapieplanung immer durch erfahrenen Neurologen!

Shunt-Implantation und Anlage von Reservoirs
  • Indikation: akut auftretender Hydrozephalus durch Verlegung der Liquorwege.

  • Verwendete Reservoirs zur Behandlung bei Meningeosis neoplastica: Rickham- oder Ommaya-Reservoir.

Gliome

Biologisches Verhalten, Prognose und Therapie der verschiedenen GliomeGliome unterscheiden sich entscheidend in Abhängigkeit vom WHO-Grad. Daher werden im Folgenden die niedrig malignen Tumoren WHO-Grade I und II getrennt von den hochmalignen Gliomen (WHO-Grade III und IV) abgehandelt.
Gliome WHO-Grade I und II
Unter BerücksichtigungGliomeWHO-Grade I und II siehe Grad-II-Gliome der Histologie und der molekularen Veränderungen wie dem Mutationsstatus von IDH1/2 und der Kodeletion 1p/19q werden die Grad-II-GliomeGrad-II-Gliome zumeist als diffuses Astrozytom, Oligodendrogliom oder Ependymom eingeordnet.
  • AstrozytomAstrozytom WHO-Grad II: hoher Grad zellulärer Differenzierung. 60 % zwischen dem 20. und 45. Lj., mittleres Alter 34 Jahre. Männer : Frauen 1,8 : 1.

  • OligodendrogliomOligodendrogliom: häufig in der 5. und 6. Dekade, mittleres Alter 43 Jahre. Häufung für das männliche Geschlecht (2 : 1).

  • EpendymomeEpendymome: intrakraniell selten, häufig in der hinteren Schädelgrube mit Beziehung zum Boden des IV. Ventrikels. Tumor des Kindes sowie junger Erwachsener.

Klinische Symptome
  • Epileptische Anfälle in 40–80 % Erstsymptome beim Astrozytom und Oligodendrogliom, neurologische Defizite oder Hirndruckzeichen seltener.

  • Ependymome: Hirndruck und Hirnnervenstörungen häufige Erstsymptome.

Neu aufgetretene epileptische Anfälle bei jungen Erwachsene – oft WHO-Gliome Grad I oder II (Tonn et al. 2016).

Prognose
Höheres Lebensalter (> 40 J.), großes Tumorvolumen (> 40 ml), schlechter neurologischer Status und lokale KM-Aufnahme weisen auf schlechtere Prognose hin.
Therapie
  • MikrochirurgischeGrad-II-GliomeTherapie Resektion bei gut umschriebenen Tumoren WHO-Grade I und II in gut zugänglichen Regionen ist Goldstandard!

  • Interstitielle Brachytherapie mit 125Jod-Seeds bei Tumoren ≤ 3 cm (Ausnahme bis 4 cm), bes. bei Tumoren in z. B. eloquenten Arealen.

  • Postoperative adjuvante Strahlentherapie nach R0-Resktion ist kein Standard.

  • Perkutane Radiotherapie bei primär inoperablen Tumoren oder nach R1/R2-Resektion.

  • Chemotherapie kein Standard. In Einzelfällen bei großen Tumoren oder Rezidiven zu diskutieren, dann oft in Kombination mit Strahlentherapie.

Höhergradige Gliome WHO-Grad III und IV
Höhermaligne GliomeHöhergradige GliomeGliomeGrad III und IV siehe Höhergradige Gliome machen gut 80 % der malignen ZNS-Tumoren aus, von denen das Glioblastom das häufigste ist [Ostrom et al. 2014, Tonn et al. 2016].
Diagnostik
Zu den klinischen Befunden Tab. 25.2. Mit einem mittleren Alter von 53–62 J. treten die Glioblastome etwas später auf als die anaplastischen Astrozytome und Oligodendrogliome.

Molekulargenetische Untersuchungen sind bei Gliomen der WHO-Grade III und IV zwingend erforderlich.

  • Klassische GlioblastomeGlioblastom haben in über 90 % typischerweise einen IDH1/2-Wildtyp [Tonn et al. 2016]. IDH-Mutation in 90 % aller WHO-III-Gliome, nur in 5 % der Glioblastome [Tonn et al. 2016].

  • Ergänzende Bestimmung der 1p/19q-Kodeletion und/oder eines ATRX-(alpha-thalassemia/mental retardation syndrome X-linked-)Verlusts (Tab. 25.4, Tab. 25.5).

  • Beim Glioblastom Bestimmung der MGMT-Promoters zwingend erfoderlich. Bessere Prognose bei Methylierung (Tab. 25.6)!

Therapie bei höhergradigen Gliomen [Tonn et al. 2016]
Glioblastom WHO-Grad IV:
  • MöglichstHöhergradige GliomeTherapieGlioblastomWHO-Grad IV, Therapie Komplettresektion des Tumors, vorherige Markierung durch 5-ALA.

  • OP nur, wenn diese risikoarm durchgeführt werden kann. Sonst nur stereotaktische Biopsie.

  • Inkomplette Resektion = Debulking dann indiziert, wenn raumfordernde Effekte bestehen.

  • Zusätzlich nach OP (R0/R1/R2) oder bei Inoperabilität: Radiotherapie.

  • Alter ≤ 65 J.: adjuvante bzw. palliative RCT mit Strahlentherapie plus Temozolomid (TMZ) und TMZ-Erhaltung.

  • Alter > 65 J., MGMT methlyiert:

    • Guter AZ: Strahlentherapie/TMZ + TMZ.

    • Schlechter AZ: 6 Zyklen TMZ.

  • Alter > 65 J., MGMT nichtmethyliert: alleinige Strahlentherapie.

Gliome WHO-Grad III:
  • Vorgehen im Prinzip wie beim Glioblastom,

  • OP, falls möglich und sinnvoll,

  • Strahlen- und Chemotherapie unter Berücksichtigung der Biomarker.

Rezidivtherapie
  • Re-Bestrahlung oft möglich. Gesamtdosen von 36–45 Gy in Fraktionen zu 2–3 Gy.

  • Chemotherapie: Wahl unter Berücksichtigung der Vortherapie. Temozolomid bes. bei MGMT-Promoter-Methylierung effektive Option!

Kindliche ZNS-Tumoren

Epidemiologie

TumorenKindliche ZNS-TumorenZNS-Tumorenkindliche siehe Kindliche ZNS-Tumoren des ZNS stellen mit mehr als 20 % nach den Leukämien die zweithäufigste Krebserkrankung des Kindes dar. Jährlich ist in Deutschland mit knapp 400 Neuerkrankungen zu rechnen.
Häufigkeitsverteilung [Tonn et al. 2016]:
  • 30–35 % astrozytische Tumoren, v. a. pilozytische Astrozytome WHO-Grad I, seltener anaplastische Astrozytome (WHO-Grad III) und Glioblastome (WHO-Grad IV).

  • 15–20 % embryonale Tumoren (v. a. Medulloblastome WHO-Grad IV) und primitive neuroektodermale Tumoren (PNET; WHO-Grad IV).

  • 10–15 % ependymale Tumoren.

  • 8–12 % Tumoren der Sellaregion.

  • 3–5 % Keimzelltumoren.

  • Je nach Alter unterschiedliche Häufigkeit: Das mittlere Erkrankungsalter zerebellärer Astrozytome liegt bei 6,8 J., bei Medulloblastomen bei 4 Jahren, Aufteten aber auch nach dem 15. Lj. möglich.

Die klassische Histologie muss heute auch bei den ZNS-Tumoren im Kindesalter durch molekulargenetische Untersuchungen ergänzt werden. Bei einigen Tumoren schon jetzt von prognostischer Bedeutung!
Die Mehrzahl der Tumoren tritt sporadisch auf. Prädisponierende Faktoren sind aber familiäre Syndrome wie Neurofibromatose Typ 1 und 2 (bes. WHO-Grad-I-Astrozytome), die tuberöse Sklerose, das Von-Hippel-Lindau- und mehrere andere Syndrome.

Therapie

Tumoren WHO-Grade I und II:
  • Mikrochirurgische Resektion. Kindliche ZNS-TumorenTherapieZiel: komplette Rektion, da Überleben mit Ausmaß der Resektion korreliert.

  • Interstitielle Strahlentherapie bei ungünstiger Tumorlage mit Durchmesser ≤ 4 cm.

  • Funktionserhalt vorrangiges Ziel!

  • Perkutane Strahlentherapie nach Primär-OP oder bei Inoperabilität.

Tumoren WHO-Grade III und IV:
Multimodale Therapiekonzepte unter Einsatz von OP, Strahlen- und Chemotherapie bei den Gliomen und allen anderen Tumoren mit einem Malignitätsgrad WHO ≥ III!
Alle Pat. sollen im Rahmen von Studien behandelt werden: Für fast alle kindlichen Hirntumoren existieren spezifische, meist sehr komplexe, Studienprotokolle der GPOH (Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie;

Die Prognose von ZNS-Tumoren ist bei Kindern (unter Therapie) mit 5-Jahres-Überlebensraten von 69 % wesentlich besser als bei Erwachsenen!

Tumoren im Sellabereich

Epidemiologie und Charakteristika

  • ÜberwiegendSellatumorenTumorenSellabereich siehe Sellatumoren Hypophysenadenome. Hypophysenkarzinome sehr selten.

  • Um 6–10 % aller intrakraniellen Neoplasien [Schaaf et al. 2007; Mehta et al. 2008]. Inzidenz 3/10.000/Jahr.

  • Größe: Mikroadenome < 1 cm, Makroadenome ≥ 1 cm.

  • Hormonaktive Adenome etwa ¾, -inaktive etwa ¼.

  • Selten KraniopharyngeomeKraniopharyngeom als ontogenetische Zellresttumoren.

Hypophysenadenome

Klinik
KopfschmerzenHypophysenadenom, Sehstörungen, Akromegalie, Cushing-Symptomatik, Zyklusstörungen, Galaktorrhö, unerfüllter Kinderwunsch und viele andere!
Diagnostik
BildgebungHypophysenadenomDiagnostik mittels MRT, differenzierte hormonelle Diagnostik sowie Untersuchung von Visus und Gesichtsfeld.
Hormonelle Diagnostik:
  • Basalstatus TSH, fT3, fT4, Cortisol, LH, FSH, Prolaktin, Testosteron und IGF-1,

  • ggf. zusätzlich Stimulations- und Suppressionstests [Tonn et al. 2016].

Histologie/Typen der Adenome:
  • 50 % Prolaktinome,

  • 22–25 % hormoninaktive Adenome,

  • 22 % Wachstumshormon produzierende Adenome,

  • 5 % ACTH produzierende Adenome.

Therapie
Prolaktinom
  • MedikamentöseHypophysenadenomTherapieProlaktinomTherapie Therapie mit Dopaminagonisten Therapie der Wahl: erfolgreiche Hemmung der Prolaktinsekretion, Schrumpfung des Hypophysentumors möglich.

  • Präparate: Bromocriptin, Cabergolin, Lisurid, Metergolin und Quinagolid.

  • Vorzugsweise Präparate der 2. Generation: Cabergolin, Quinagolid.

  • Indikation zur OP: Unverträglichkeit der medikamentösen Therapie, nicht ausreichende Wirksamkeit, rasch progredienter Visusverlust, Kinderwunsch bei Makroprolaktinom, großer zystischer Tumoranteil.

Hormoninaktive und STH und/oder ACTH produzierende Adenome
  • ResektionHypophysenadenomhormoninaktives, TherapieHypophysenadenomSTH/ACTH produzierendes, Therapie über einen transsphenoidalen Zugang in mikrochirurgischer bzw. endoskopischer Technik bei > 90 % der Pat. möglich [Thon et al. 2010].

  • Indikation zur Strahlentherapie (Radiochirurgie und fraktionierte stereotaktische Strahlentherapie):

    • In der Primär- oder Rezidivsituation: hormoninaktive Makroadenome mit Kompression der benachbarten Strukturen, die aus klinischen Gründen weder operativ noch medikamentös behandelt werden können.

    • Adenome, deren Reste auch nach der primären Resektion und trotz medikamentöser Therapie weiterhin zu erhöhten Hormonspiegeln führen.

  • Die Insuffizienz der Hypophysenpartialfunktionen erfordert perioperative Hormonsubstitution.

  • Medikamentöse Therapie:

    • Bei primär oder sekundär nichtoperablen und/oder nicht bestrahlbaren Tumoren.

    • Zur Überbrückung bis zur Primärtherapie oder bis zum Wirksamwerden der Strahlentherapie,

    • Wachstumshormon-produzierende Adenome [Tonn et al. 2016]: Dopaminantagonisten, lang wirkende Somatostatinanaloga wie Octreotid und Lanreotid. U. U. STH-Rezeptorantagonist Pegvisomant oder Multiliganden-Somatostatinanalogon Pasireotid.

    • ACTH produzierende Adenome: Pasireotid, in speziellen Situationen Ketoconazol oder andere [Tonn et al. 2016].

Prognose
Prolaktinom: AnsprechenProlaktinomPrognose unter Dopaminagonisten 80–90 %, nach Absetzen der Therapie nur in 20–25 % persistierende Normalisierung. OP: Dauerhafte Remission bei Mikroadenom in 60–80 %, bei Makroadenom in 25–35 % (Tonn et al. 2016).

Nach einer Therapie eines HypophysenadenomsHypophysenadenomPrognose müssen der Hormonstatus erneut überprüft und eine geeignete Substitutionstherapie eingeleitet werden!

Meningeome

Epidemiologie und Charakteristika

  • Epidemiologie: Meningeom

    • Inzidenz 6/100.000/Jahr, je nach Auswahl 13–26 % aller ZNS-Tumoren [Winkler et al. 2007].

    • Altersgipfel bei 45 Jahren.

    • Verhältnis Frauen : Männern 2 : 1, bei spinalen Meningeomen (15 %) Verhältnis 8 : 1 [Winkler et al. 2007]!

  • Charakteristika:

    • Meningeome leiten sich von den Deckzellen der Arachnoidea ab.

    • Im Allgemeinen (> 90 %) langsam wachsende gutartige Tumoren [Winkler et al. 2007].

    • Glatt begrenzte intradurale Raumforderung.

    • Langsam vorwachsend, sekundäre Ausdehnung zum Hirnparenchym.

    • I. d. R. nicht infiltrativ wachsend.

  • Histologie: zahlreiche Subtypen. Bei Einteilung nach WHO > 90 % WHO-Grad I, Grad-II- etwa 5 % und Grad-III-Meningeome etwa 1,5 % [Winkler et al. 2007].

  • Molekularbiologie: Dem Neurofibromin-Gen NF2 kommt in der Entwicklung der Meningeome eine entscheidende Bedeutung zu. Der Verlust (22q) der Chromosomenregion 22q12 oder die inaktivierende Mutation des NF2-Gens ist ein entscheidender Promoter für die Entstehung eines Meningeoms. In 40–70 % der sporadischen Meningeome liegt eine Verlust von NF2 vor, während bei den Pat. mit Neurofibromatose Typ 2 nahezu immer eine NF2-Mutation ursächlich ist. Mit ansteigendem Malignitätsgrad zunehmende Zahl der Allelverluste: WHO-Grad I in 49 % 1 Allelverlust, Grad II in 90 % ≥ 2 und Grad III in 100 % ≥ 3 Allelverluste [Tonn et al. 2016; Lomas et al. 2005].

  • Ätiologie: für die Mehrzahl unklar. Gesteigertes Risiko für Pat. mit Neurofibromatose Typ 2 und bei Kindern nach Strahlentherapie einer Tumorerkrankung. Hormonelle Regulationsmechanismen bei Frauen werden diskutiert.

  • Patientinnen mit nachgewiesenem Meningeom sollte man von einer hormonellen Antikonzeption abraten. Hormonersatz in der Menopause nur unter sehr strenger Indikationsstellung [Tonn et al. 2016].

Therapie

  • Kleine asymptomatische MeningeomeMeningeomTherapie müssen nicht unbedingt sofort behandelt werden. Dann aber regelmäßige Kontrollen.

  • Größere Tumoren, Wachstum und/oder Symptome sind eine klare Indikation für eine Therapie.

  • Mikrochirurgie: Ziel: möglichst komplette Tumorresektion! Ausmaß der Radikalität nach Lokalisation, Größe, Symptomatik und AZ des Patienten.

  • Präoperative Embolisation kein Standard, kann aber bei ausgeprägter Vaskularisation diskutiert werden.

  • Postoperative Strahlentherapie bei malignen oder anaplastischen Meningeomen unabhängig vom R-Status.

  • Individuelle Entscheidung zur Strahlentherapie bei atypischen Meningeomen, inkomplett reseziertem benignem Meningeom mit großem Resttumor, bei großen inoperablen Rezidiven und bei der Sonderform der Meningeomatose.

  • Strahlentechnik hängt von Tumorhistologie, -größe und -lokalisation ab. Kleine Herde mit einem Durchmesser ≤ 3,5 cm sind Indikation für eine Radiochirurgie!

  • Bei Pat. mit progressiven, therapierefraktären Meningeomen, aber hoher Nuklidaufnahme in der SSTR-Szintigrafie kann eine Radionuklidtherapie mit 177Lu-DOTATATE oder 90Y-DOTATOC erwogen werden. Pat. mit einem Tumor WHO-Grad III erreichten noch ein medianes Überleben von 17,2 Mon. [Seystahl et al. 2016].

Prognose

  • In der Mehrzahl der Pat. mit WHO-Grad-I-Tumoren exzellent. MeningeomPrognose

  • Rezidivrate abhängig vom Resektionsgrad (Simpson I–V).

    • Grad I (komplette Tumorentfernung einschließlich befallener Dura und des befallenen Knochens): Rezidivrate nach 5 J. 9 % [Winkler et al. 2007].

    • Grad III (komplette makroskopische Tumorentfernung ohne Entfernung der Dura und/oder des Knochens): Rezidivrate nach 5 J. 29 % [Winkler et al. 2007].

Tumoren der Hirnnerven und peripheren Nerven

Charakteristika

Ursprung der Nervenscheidentumoren (NST) sindNervenscheidentumorenHirnnerventumorenNerventumoren Schwann-Zellen intra- oder extrakranieller Nerven. Einteilung in SchwannomSchwannomeTumorenHirnnerven siehe Hirnnerventumoren und NeurofibromeNeurofibrome [Lumenta et al. 2007]. Tumorenperiphere Nerven siehe Nerventumoren
  • Schwannome sind häufig mit NeurofibromatoseNeurofibromatose Typ 2 (NF2) assoziiert.

  • Neurofibrome sind häufig mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1) assoziiert.

  • Schwannome, sporadisch oder bei NF2: Störung der Funktion des NF2-Tumorsuppressor-Gens auf Chromosom 22q/12 bzw. dessen Expressionsprodukts Merlin.

  • Die Mehrzahl der NST sind dem WHO-Grad I zuzuordnen.

Das Schwannom des N. vestibularis ist der häufigste und klinisch bedeutendste NST.

Vestibularisschwannom

Epidemiologie und Eigenschaften
  • Früher: AkustikusneurinomAkustikusneurinom siehe Vestibularisschwannom. Vestibularisschwannom

  • Inzidenz etwa 1 : 100.000/Jahr, häufig mit einer NF2 assoziiert.

  • Ursprung meist Pars superior des N. vestibularis. 95 % einseitig, beidseitiges Vestibularisschwannom pathognomonisch für NF2.

  • Langsames Wachstum, ca. 0,1–0,2 cm/Jahr.

Klinik
  • Einseitige Hörminderung (98 %),

  • meist hochfrequenter, kontinuierlicher einseitiger Tinnitus (70 %),

  • Schwindel, Gleichgewichtsstörungen (50 %).

Diagnostik
  • Klinische neurologische Untersuchung. Suche nach Café-au-Lait-Flecken und kutanen Tumoren. VestibularisschwannomDiagnostik

  • Technische Untersuchungen: Tonaudiogramm und Sprachdiskriminierungstest, akustisch evozierte Potenziale (AEP), differenzierte NMR-Untersuchungen, CT zur Beurteilung der angrenzenden Knochenstrukturen.

Therapie
Beobachtung – OP – Bestrahlung? VestibularisschwannomTherapie
  • Entscheidung über das Vorgehen abhängig von Tumorgröße und -ausdehnung, Alter/AZ, Hörvermögen, sonstigem Neurostatus (N. facialis!), Beruf und Wunsch des Patienten.

  • Eine allgemeingültige Regel, in welcher Situation welche Option die einzig richtige ist, gibt es nicht [Lumenta et al. 2007]. Gemeinsame individuelle Entscheidung von Neurochirurgen, Radiotherapeut und Patient.

  • Primat des Funktionserhalts.

  • Kleines intrameatales Vestibularisschwannom, normales Hörvermögen: oft Beobachtung.

  • Kleines intrameatales Vestibularisschwannom mit Symptomen: Therapie, oft OP, oft aber auch Radiotherapie.

  • Großes Vestibularisschwannom mit Hirnstammkompression: OP oder Kombination aus OP und Bestrahlung.

  • Extrameatales Vestibularisschwannom mit guter Gehörfunktion: Bestrahlung oder OP.

  • Strahlentherapie typischerweise als stereotaktische Radiochirurgie.

Hirnmetastasen und Meningeosis neoplastica

Hirnmetastasen

Epidemiologie
DieHirnmetastasen überwiegende Zahl der Hirnmetastasen entsteht durch hämatogene Aussaat von Tumorzellen.
Angaben schwanken erheblich nach Auswahl der Pat. und der Therapie:
  • Hirnmetastasen sind heutzutage häufiger als primäre Hirntumoren, meist > 50 % aller Hirntumoren [Larson et al. 2008; Tonn et al. 2016].

  • 10–30 % aller Erwachsenen mit malignen Tumoren entwickeln intra vitam Hirnmetastasen [Schouten et al. 2002; Grosu et al. 2007].

  • Risiko bei Kindern mit 6–10 % niedriger [Grosu et al. 2007], relativ öfter bei Sarkomen, Wilms-Tumor, Neuroblastomen und Keimzelltumoren.

  • Große Autopsieserien: 10 % Hirnmetastasen, 40 % solitär, 27 % mit 2 oder 3 Metastasen und ca. 30 % mit mehr als 3 Metastasen.

  • Alleinige Hirnmetastase(n) ca. 20 %, zusätzliche extrazerebrale Metastasen ca. 80 % [Grosu et al. 2007].

  • Häufigkeit von Hirnmetastasen für jede Tumorentität unterschiedlich [Larson et al. 2008; Tonn et al. 2016], allerdings große Schwankungsbreite in Abhängigkeit von Patientenauswahl und Publikation:

    • Lungenkarzinome: 40–50 % [Caffo et al. 2013] bzw. SCLC 60 %, NSCLC 10–30 % [Tonn et al. 2016].

    • Mammakarzinom: 15–25 % [Caffo et al. 2013] bzw. 20–40 % [Tonn et al. 2016].

    • Tumoren des Gastrointestinaltrakts: 10–15 % [Tonn et al. 2016].

    • Melanom: 5–20 % [Caffo et al. 2013] bzw. 10–15 % [Tonn et al. 2016].

    • Nierenkarzinom 4–6 % [Caffo et al. 2013; Tonn et al. 2016].

    • Prostatakarzinom, Oropharynxkarzinom, Nicht-Melanom-Hautkarzinome: sehr selten.

  • Mit den systemischen Erfolgen der neuen zielgerichteten Therapien, insbes. beim Melanom und beim NSCLC, wird die Häufigkeit von Hirnmetastasen bei diesen Tumoren weiter zunehmen!

Morphologie und Lokalisation
  • ⅔ bis etwa 80 % der Metastasen im Zerebrum, 15 % im Zerebellum und 5 % im Hirnstamm [Larson et al. 2008].

  • Primärtumoren des kleinen Beckens und aus dem Gastrointestinaltrakt neigen zu infratentoriellen Metastasen [Larson et al. 2008; Tonn et al. 2016]. Ursache nicht eindeutig geklärt.

  • Wachstum i. d. R. nicht bzw. nur wenige Millimeter infiltrierend.

  • Lage vorzugsweise im Grenzbereich zwischen weißer und grauer Substanz bzw. im Bereich der vaskulären Grenzlinien.

Klinik
Die Symptome entsprechen denen der primären Hirntumoren. Ursache hierfür ist das oft ausgeprägte peritumorale Ödem, das meist sehr gut auf Dexamethason anspricht.
Therapie
Es gibt wederHirnmetastasenTherapie aussagekräftige randomisierte Therapiestudien noch einen allgemein anerkannten Therapiealgorithmus. In den großen Lehrbüchern und aktuellen Übersichten wird de facto nur über die OP und die verschiedenen Formen der Strahlentherapie geschrieben [Larson et al. 2008; Siefert et al. 2010]. Die systemische Chemotherapie findet hingegen kaum Erwähnung, obwohl sie z. B. beim SCLC durchaus effektiv sein kann [Caffo et al. 2013]!
Systemische Chemotherapie nach Versagen von Chirurgie und/oder Strahlentherapie?
Auch wenn bei manifesten Metastasen die Blut-Hirn-Schranke möglicherweise teilweise einen geringeren Einfluss haben kann, sind die Chancen einer systemischen Therapie auch deswegen so schlecht, weil die Tumoren meist schon multipel vorbehandelt wurden und gegenüber den gängigen Zytostatika resistent (geworden) sind.
Einige Ergebnisse zur systemischen Therapie von Hirnmetastasen werden für die beiden Hauptindikationen der metastasierten Lungenkarzinome und des Mammakarzinoms angegeben:
  • Prinzipiell darf von einer gewissen Effektivität ausgegangen werden.

  • Remissionen werden erreicht, wenn die Chemotherapie vergleichsweise früh gegeben wird.

  • Wurden Pat. bereits multipel medikamentös vorbehandelt worden, sind die Chancen auf ein Ansprechen sehr niedrig. Wirklich überzeugende Studiendaten liegen für diese Pat. praktisch nicht vor.

Therapieplan bei Hirnmetastasen solider Tumoren
Therapeutischer Nihilismus ist im Allgemeinen nicht angezeigt. Für die die Festlegung der Therapie sind entscheidend
  • Ausmaß der zerebralen Metastasierung,

  • Status der extrazerebralen Manifestationen des Primärtumors,

  • AZ, Belastbarkeit und Motivation des Patienten.

Bei jedem Patienten muss individuell über Resektion, Strahlentherapie in ihren verschiedenen Formen und medikamentöse Therapie der primären Tumorerkrankung und/oder ihrer Hirnmetastasen entschieden werden.

Bei weit fortgeschrittener und therapierefraktärer Grunderkrankung stehen palliative Maßnahmen im Vordergrund.

Therapie der Hirnmetastasen bei systemisch ausreichender Tumorkontrolle:
  • 1–3 Hirnmetastasen: lokales Therapiekonzept, mikrochirurgische Resektion oder stereotaktische Radiochirurgie.

  • Singuläre Metastase ≤ 3 cm: idealer Kandidat für Radiochirurgie. Hohe lokale Tumorkontrolle > 85 % nach 1 J. [Tonn et al. 2016].

  • OP größerer Metastasen (en bloc!) bei progredienter neurologischer Symptomatik und/oder bei ungünstiger Lage mit drohenden Komplikationen (z. B. hintere Schädelgrube, transtentorielle Herniation, Hydrocephalus occlusus).

  • Adjuvante Ganzhirnbestrahlung nicht indiziert, da keine Lebensverlängerung und zudem Risiko relevanter therapieassoziierter Defizite.

  • Ganzhirnbestrahlung bei multiplen zerebralen Metastasen und bei SCLC, malignen Lymphomen und Keimzelltumoren. Dosis meist 20 × 2 Gy über 4 Wochen.

Systemische medikamentöse Therapie:
  • Bei einer angestrebten medikamentösen Therapie muss berücksichtigt werden, dass die gesteigerte Permeabilität der BBB in den Metastasen nicht per se auch eine ausreichende Permeabilität der BTB bedeutet. Selbst bei hoher Permeabilität sprachen z. B. bei Mammakarzinommetastasen nur 10 % auf Doxorubicin oder Paclitaxel an [Witzel et al. 2016].

  • Wahl der Zytostatika: meist Substanzen, die bekanntermaßen in der Therapie der extrazerebralen Manifestationen des jeweiligen Tumors wirksam sind.

  • Zielgerichtete Therapien: Auch wenn wirklich überzeugende Studien meist noch nicht vorliegen, gewinnen die zielgerichteten Therapien z. B. bei EGFR- (NSCLC) oder BRAF-Mutation (Melanom) zunehmend an Bedeutung. Möglicherweise wird in Zukunft auch die Immuncheckpoint-Blockade (AK gegen CTL4 bzw PD1/PD-L1) an Bedeutung gewinnen.

Lungenkarzinom
  • Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC): Die Chemotherapie mit SCLCHirnmetastasenSCLC-typischen Zytostatika kann auch bei Hirnmetastasen wirksam sein [Huynh et al. 2008; Sutherland et al. 2010]. Die Ergebnisse sind aber widersprüchlich, daher immer Einzelfallentscheidung! Bei asymptomatischen Hirnmetastasen können mit Topotecan durchaus Remissionen erzielt werden [Caffo et al. 2013].

Durch eine prophylaktische Schädelbestrahlung (PCI) wird die Häufigkeit von Hirnmetastasen signifikant gesenkt. Alle Pat. mit SCLC, die auf die primäre Chemotherapie ansprechen, und Pat. mit einem nichtkleinzelligen LK mit einer sehr guten Remission unter der Chemotherapie sollten eine PCI erhalten.

  • Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC): Auch Pat. mit Hirnmetastasen eines NSCLCHirnmetastasenNSCLC können von einer Chemotherapie mit z. B. Cisplatin/Pemetrexed profitieren [Barlesi et al. 2011], sodass diese im Einzelfall gerechtfertigt erscheint.

  • Obwohl in etwa 20 % der EGFR-mutierten Lungen-Adenokarzinomen unter laufender TKI-Therapie Hirnmetastasen auftreten, können TKI eine Therapieoption sein.

  • In retrospektiven Studien werden bei Hirnmetastasen eines NSCLC mit aktivierender EGFR-Mutation unter EGFR-Tyrosinkinasehemmung kaum glaubliche Remissionsraten von ≥ 60 % angegeben [Dempke et al. 2015; Russo et al. 2015]. Daher sollten Hirnmetatasen dieser Adenokarzinome mit EGFR-TKI wie Gefitinib, Erlotinib oder Afatinib behandelt werden, sofern diese Therapie noch nicht läuft.

  • Liegen Hirnmetasten eines ALK-rearrangierten NSCL vor, sollte mit einem ALK-Inhibitor, z. B. Crizotinib, behandelt werden. In Kombination mit einer Strahlentherapie betrug das mediane Überleben 48,5 Mon. und das intrakranielle PFS immerhin 11,5 Mon. [Johung et al. 2016].

Mammakarzinom
  • MammakarzinomHirnmetastasenSystemische Chemotherapie bei massiver Vorbehandlung nur in Einzelfällen effektiv. Entscheidung zur systemischen Therapie daher immer individuell.

  • Sondergruppe der HER2-positiven Mammakarzinome: Der orale HER2-Inhibitor Lapatinib zeigte bei multipel vorbehandelten Hirnmetastasen mit 6 % eine sehr niedrige Ansprechrate. In Kombination mit Capecitabin wurden bei allerdings nicht vorbehandelten Patientinnen Ansprechraten von 66 % erzielt [Tonn et al. 2016].

Keimzelltumoren
KeimzelltumorenHirnmetastasenZerebral metastasierte Keimzelltumoren profitieren sehr oft von einer Chemotherapie, die daher zumeist integraler Bestandteil der Therapie ist. Die Chemotherapie ist platinbasiert. Im multimodalen Konzept überlebt ein gutes Drittel der Pat. 5 bzw. 10 J. [Nonomura et al. 2009].
Melanom
  • Die aktuellenMalignes MelanomHirnmetastasen Therapieansätze mit BRAF-Inhibitoren und der Checkpoint-Blockade durch AK gegen CTL4 oder PD1/PD-L1 können nicht nur systemisch, sondern auch bei Hirnmetastasen wirken [Papadatos-Pastos et al. 2013]. Solide prospektive Studien mit genügend hohen Fallzahlen liegen kaum vor! Weitere Studien zur Checkpoint-Blockade und zur BRAF- und MEK-Hemmung müssen abgewartet werden.

  • Aber: Auch unter einer bereits laufenden Therapie wegen systemischer Metastasen treten Hirnmetastasen auf!

  • Aussagekräftige Daten liegen in erster Linie für Ipilimumab und Vemurafenib vor.

  • Ipilimumab: Unter einer laufenden Ipilimumab-Therapie treten Hirnmetastasen auf, bei Frenard et al. [2016] in 21,7 %.

  • Ipilimumab führte bei 146 zumeist vorbehandelten Pat. mit sehr gutem AZ (ECOG 0 58 %, ECOG 1 39 %) mit asymptomatischen Hirnmetastasen in 12 % zu einer Remission und in 15 % zu einem Stillstand [Queirolo et al. 2014]. Das PFS und das mediane Überleben betrugen 2,8 bzw. 4,3 Mon., bei den wenigen Pat. mit Vortherapie mit einem BRAF-Inhibitor waren die Zeiten noch kürzer.

  • Vermurafenib: Unter laufender Vemurafenib-Therapie wegen systemischer Metastasierung treten bei 20 % Hirnmetastasen auf (im Mittel nach 5,3 Mon.). Die extrazerebrale Kontrollrate lag zu diesem Zeitpunkt bei 59 % [Peuvrel et al. 2014].

  • Retrospektive Auswertung bzgl. der Effektivität von Vemurafenib bei 283 Pat. mit BRAF-V600E-mutierten Hirn- und extrazerebralen Melanom-Metastasen [Gibney et al. 2015]: 44 % der Pat. waren systemisch, 38,5 % lokal wegen Hirnmetastasen vorbehandelt. Median 2 Hirnmetastasen, Durchmesser der größten Metastase median 10 mm. 43,1 % benötigten Kortikosteroide. Intrakraniell sprachen 48,1 % und extrakraniell 45,6 % der Pat. an. 12-Monats-Überlebensrate 59 %. Risikofaktoren: ≥ 5 Hirnmetastasen, ≥ 2 extrakranielle Tumorlokalisationen und extrakranielle Progression verschlechterten die Prognose weiter.

Vemurafenib-Therapie nur bei der aktivieren BRAF-V600E-Mutation erlaubt!

Indikation zu Ipilimumab und Vemurafenib aktuell kritisch zu stellen. Am ehesten profitieren Pat. in gutem AZ mit nur relativ geringer zerebraler Tumorlast und extrazerebraler Kontrolle des Melanoms!

Meningeosis carcinomatosa

Epidemiologie
  • Meningeosis carcinomatosaMeningeosis carcinomatosa tritt in 4–15 % der soliden Tumoren auf [Grosu et al. 2007].

  • Meist, aber nicht immer, bei fortgeschrittenem Tumorleiden.

  • Relativ häufig und klinisch besonders relevant [Tonn et al. 2016; Bommer und Bullinger 2016]:

    • Bronchialkarzinome: 10–25 %.

    • Mammakarzinome: 5–10 %.

    • Melanome: 17–25 %

    • Gastrointestinale Tumoren: 4–14 %

  • Bei extrakraniellem Primärtumor in 30–60 % der Fälle auch intrakranielle Metastasen.

  • Häufig Meningeosis lymphomatosa/leucaemica bei malignen Lymphomen und Leukosen. Bei Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) ohne ZNS-Prophylaxe in bis zu 50 % Befall der Meningen.

  • Bei primären Hirntumoren Meningeosis relativ häufig bei Germinomen, Medulloblastom, PNET und Ependymomen.

Klinik
Typische Befunde können je nach Lokalisation des meningealen Befalls sein: Übelkeit, Erbrechen, Kopf-, Nacken-, Rückenschmerzen, Hirnnervenausfälle, radikuläre Schmerzen, Sensitivitätsstörungen, Paresen, Miktions- und Defäkationsstörungen, Zeichen des Liquorstaus, selten hirnorganische Störungen, Krampfanfälle.
Diagnostik
  • Kernspinuntersuchung mitMeningeosis carcinomatosaDiagnostik KM-Anreicherung in den Meningen ist oft das erste Zeichen und manchmal der einzige Hinweis auf Meningeosis.

  • Liquorpunktion:

    • !

      Bei V. a. Meningeosis die entscheidende Maßnahme.

    • !

      Liquorzytologie der Goldstandard! Sensitivität um 70 % [Tonn et al. 2016] bzw. nach mehrfacher Punktion bis zu 80 % [Bommer und Bullinger 2016].

    • !

      Das Fehlen von Tumorzellen schließt eine Meningeosis nicht aus. Der Tumorzellnachweis gelingt oft erst nach Zellanreicherung bzw. wiederholter Punktion.

    • Zellzahl, Zelldifferenzierung im Ausstrich/Sediment.

    • Tumormarker im Liquor oft sehr hilfreich. Je nach Primärdiagnose Bestimmung besonders von CEA und CA 15–3 (Mammakarzinom); β-HCG und AFP (Keimzelltumoren); CEA und CYFRA21–1 bei Lungenkarzinom, zusätzlich NSE bei kleinzelligem LK. Werte im Allgemeinen höher als im Serum. Recht hohe Sensitivität und Spezifität [Wang et al. 2013].

    • Weitere wichtige Liquorbefunde bei Meningeosis: Protein und Laktat in 80 % erhöht, in 40–80 % erniedrigte Glukose, manchmal Liquordruck > 150 mmHg erhöht.

Differenzialdiagnostisch ist immer an eine entzündliche Meningitis zu denken, auch wenn ein bekannter Primärtumor auf eine Meningeosis hinweist.

Zytostatikatherapie
Die Therapie bei Meningeosis carcinomatosaMeningeosis carcinomatosaTherapieMeningeosis carcinomatosaZytostatikatherapie ist im Gegensatz z. B. zur ALL i. d. R. palliativ.
Die intrathekale Applikation ist Therapie der Wahl. Implantation eines ventrikulären Katheters mit subkutanem Reservoir (z. B. Ommaya-Reservoir) anstreben.
Vorteile eines Ommaya-Reservoirs: sofern kein Liquorstopp vorliegt, Transport und Verteilung des Zytostatikums mit dem physiologischen Liquorfluss, bessere Verteilung als bei lumbaler Applikation. Geringere Schmerzen für den Pat., geringere Komplikationsraten als bei regelmäßiger lumbaler Punktion und möglicherweise bessere Langzeitergebnisse.
Bisher stehen wenige Substanzen für die intrathekale Therapie zur Verfügung: Methotrexat (MTX), Cytosinarabinosid, Thiotepa und Steroide.
Methotrexat (1.3.56)
  • MTX ist MethotrexatMeningeosis carcinomatosaimmer noch ein Standard, bes. bei Meningeosis carcinomatosa: Üblicherweise Applikation von 2 × wöchentlich 12–15 mg intrathekal.

  • Kontrolle des Therapieerfolgs über klinische Besserung, bes. Abfall der Tumorzellen, LDH, Eiweiß, Tumormarker etc.

  • Nach gutem Abfall der Tumorzellzahl (üblicherweise nach etwa 4–6 Gaben) anfangs noch wöchentlich MTX-Gabe. Später zur Erhaltung bzw. bis zum Progress im Abstand von 4–6 Wochen. Fest verbindliche Pläne liegen nicht vor.

Trotz der vergleichsweise niedrigen Dosis von z. B. 15 mg MTX werden systemisch relevante Spiegel (> 1 × 10–7 M) erreicht, die bes. bei gestörter Nierenfunktion (verlängerte Halbwertszeit) und bei Vorschädigung des Knochenmarks zu schweren systemischen Toxizitäten führen können. Regelmäßige klinische (Schleimhäute, Mukositis?) und laborchemische Kontrollen (vor und im Verlauf nach jeder MTX-Gabe bes. Leukozyten, Thrombozyten und Kreatinin) sind zwingend erforderlich.

  • Heute wird nach der MTX-Therapie die orale Gabe von 15 mg Folinsäure (Leukovorin) 15 mg alle 6 h, beginnend 6 h nach der MTX-Gabe, für 48 h zur Vermeidung systemischer Toxizitäten empfohlen (Weller 2015, Tonn et al. 2016). Durchführung der Therapie und Umgang mit einem Ommaya-Reservoir.

  • Bei der Wahl des MTX-Präparats darauf achten, dass es für die intrathekale Applikation zugelassen ist.

Das Risiko neurotoxischer NW, besonders einer Leukoenzephalopathie, steigt besonders bei simultaner Kombination von MTX mit einer Strahlentherapie an und ist bei Kombination aus intrathekaler und systemischer und einer Strahlentherapie unakzeptabel hoch.

Thiotepa (1.3.81)
Wird in vielen Publikationen besonders zur Therapie der Meningeosis carcinomatosa bei Mammakarzinom genannt, gelangt aber heute vergleichsweise selten zur Anwendung.
Dosierung: 2 × wöchentlich 5–10 mg/m2, nach der Leitlinie der DGN (Weller 2015) 2 × wöchentlich 10 mg intrathekal.
Cytosinarabinosid (1.3.25)
Ist CytarabinMeningeosis carcinomatosazur intrathekalen Applikation für die Prophylaxe gegen und zur Therapie bei Befall durch Leukämien und zur Therapie der Meningeosis lymphomatosa zugelassen. Meist werden Einzeldosen von 40 mg gegeben. Mit DepoCyte® steht ein Präparat zur Verfügung, in dem Cytosinarabinosid liposomal verkapselt ist. Durch die verlangsamte Freisetzung und die längere Halbwertszeit kann die Zahl der Therapiegaben deutlich verringert werden: 50 mg werden alle 2 Wo. intrathekal injiziert. Ab der 13. Wo. wird das Intervall im Sinne einer Erhaltung auf 4 Wo. ausgedehnt.

Zur Vermeidung einer Arachnoiditis ist die orale Gabe von Dexamethason (Tage 0–4 nach DepoCyte®) erforderlich.

Systemische Tumortherapie
  • Klassische systemische Chemotherapie ist weitgehend ineffektiv, da die Meningeosis carcinomatosa in der Mehrzahl unter einer entsprechenden Therapie auftritt.

  • Die für die Behandlung von Hirntumoren zugelassenen Substanzen sind nicht ausreichend untersucht.

Strahlentherapie
Da die Neurotoxizität Meningeosis carcinomatosaStrahlentherapiebei Kombination von Strahlentherapie und intrathekaler/intraventrikulärer Chemotherapie erheblich zunimmt, muss der Einsatz der Strahlentherapie sehr gründlich abgewogen werden:
  • Kontrollierte Studien zur Wirksamkeit der Strahlentherapie liegen nicht vor!

  • Basistherapie in Form eines Helmfelds unter Einschluss von HWK1 und 2, meistens 30–36 Gy in Fraktionen von 3 Gy 5 × pro Woche. Bestrahlung der gesamten Neuroachse nur bei leptomenigealer Aussaat primärer Hirntumoren. Cave: schwere Knochenmarktoxizität! Sonst nur fokale Bestrahlung symptomatischer spinaler Läsionen [Tonn et al. 2016].

  • Bestrahlung nur größerer und zu neurologischen Symptomen führender Herde (in der MRT gut abgrenzbar), bes. auch bei adhärenter Meningeosis zur Verbesserung der Liquorzirkulation und damit erst Ermöglichung der intrathekalen Chemotherapie.

  • Bei sehr schlechter Prognose und lokalisiertem meningealem Befall u. U. alleinige kleinvolumige Strahlentherapie dieser Herde zur Linderung der Symptome.

Prognose
  • Bei LymphomenMeningeosis carcinomatosaPrognose und Leukämien im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzepts oft sehr günstig, bes. bei prophylaktischer Therapie Heilung möglich.

  • Meningeosis carcinomatosa: Ohne spezifische Therapie sehr schlechte Prognose. Mediane Überlebenszeit 6–8 Wo. [Grosu et al. 2007].

  • Nach intrathekaler Chemotherapie und lokaler Strahlentherapie Anstieg der medianen Überlebenszeit auf 6–8 Mon.; 1-Jahres-Überlebensrate 5–25 % [Grosu et al. 2007].

  • Metaanalyse der Meningeosis bei Mammakarzinom: 87 % von 851 Patientinnen erhielten eine intrathekale Chemotherapie, in der Mehrzahl MTX. Klinisch sprachen 68,5 % und in der Liquorzytologie 30,8 % an. Medianes Überleben15 Wo. [Scott et al. 2015].

  • Medianes Überleben bei Lungenkarzinom 8,7 und bei anderen soliden Tumoren 8,3 Wo. [Scott et al. 2015].

  • In der Mehrzahl aller Fälle durch die Therapie effektive Palliation.

Literatur

Bommer and Bullinger, 2016

M. Bommer L. Bullinger Meningeosis carcinomatosa Onkologe 22 2016 321 328

Chinot et al., 2014

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