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Mehr InformationenB978-3-437-21214-7.00023-7
10.1016/B978-3-437-21214-7.00023-7
978-3-437-21214-7
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Abb. 23.1

[L157]
Allgemeines BehandlungsschemaNENBehandlungsschema neuroendokriner Neoplasien (NEN). CTx = Chemotherapie, ggf. = Behandlung in Abhängigkeit von der individuellen Patientensituation, wenn möglich an Zentren, PDEC = Poorly differentiated endocrine carcinoma, PRRT = Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie, SSA = Somatostatinanaloga, STZ = Streptozotocin, WDEC = Well differentiated endocrine carcinoma, (?) = Stellenwert nicht gesichert
TNM-Klassifikation des differenzierten SchilddrüsenkarzinomsDifferenziertes SchilddrüsenkarzinomTNM-Klassifikation
Stadium | Befund |
T – Primärtumor | |
T0 | Kein Hinweis auf Primärtumor. |
T1a | Tumor < 1,0 cm ohne Überschreitung der Schilddrüse. |
T1b | Tumor > 1, aber < 2 cm ohne Überschreitung der Schilddrüse. |
T2 | Primärtumordurchmesser 2,0–4,0 cm. |
T3 | Primärtumordurchmesser > 4,0 cm, beschränkt auf die Schilddrüse, oder jeglicher Größe mit geringer Überschreitung der Schilddrüse. |
T4a | Primärtumor jeglicher Größe, die Schilddrüsenkapsel überschreitend und subkutanes Gewebe, Larynx, Trachea, Ösophagus oder N. recurrens infiltrierend. |
T4b | Primärtumor jeglicher Größe, Invasion in die prävertebrale Faszie oder Ummauerung von A. carotis bzw. mediastinalen Gefäßen |
N – regionäre Lymphknoten | |
NX | LK-Metastasierung unklar. |
N0 | Keine LK-Metastasen. |
N1a | LK-Metastasen prätracheal, paratracheal oder prälaryngeal. |
N1b | LK-Metastasen zervikal unilateral, bilateral oder kontralateral oder retropharyngeal oder im oberen Mediastinum. |
M – Fernmetastasierung | |
MX | Fernmetastasierung unklar |
M= | Keine Fernmetastasen |
M1 | Fernmetastasen |
Stadieneinteilung des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms [AJCC in Haugen et al. 2015] Differenziertes SchilddrüsenkarzinomStadieneinteilung
Stadium | TNM-Befund |
Alter bei Diagnose < 45 J. | |
I | Alle T, alle N, M0 |
II | Alle T, alle N, M1 |
Alter bei Diagnose > 45 J. | |
I | T1, N0, M0 |
II | T2, N0, M0 |
III | T1–3, N0–1a, M0 |
IVa | T1–4a, N0–1b, M0 |
IVb | T4b, alle N, M0 |
IVc | Alle T, alle N, M1 |
ATA-RisikogruppenDifferenziertes SchilddrüsenkarzinomRisikogruppenATA-Risikogruppen
ATA-Risikogruppe | Befund |
ATA-Niedrigrisiko-Gruppe | Intrathyroidales differenziertes Schilddrüsenkarzinom ohne extrathyreoidale Extension, Gefäßeinbruch oder Metastase |
ATA-Intermediär-Risiko-Gruppe | Mikroskopische extrathyroidale Extension, zervikale LK-Metastasen, Radiojodspeicherung außerhalb des Halses, Gefäßinvasion oder aggresiver Tumortyp |
ATA-Hochrisiko-Gruppe | Makroskopisch extrathyroidale Extension, inkomplette Resektion, Metastasen oder postoperativ weiterhin hohe Thyreoglobulin-Spiegel. |
Abschätzung der Prognose anhand des Therapieerfolgs
Ansprechen | Befund nach Therapie | Prognose |
Exzellentes Ansprechen |
|
|
Biochemisch inkomplettes Ansprechen |
|
|
Strukturell inkomplettes Ansprechen | Strukturell oder funktionell Hinweis auf Rezidiv/Metastase. |
|
Unbestimmtes Ansprechen |
|
|
AK: Antikörper; Tg: Thyreoglobulin.
WHO-Klassifikation gastroenteropankreatischer NENNENgastroenteropankreatische siehe GEP-NENGEP-NENWHO-Klassifikation
WHO 2010 | Histologischer Differenzierungsgrad | Grading Ki67-Index [Mitoserate] |
WHO 2000 (alt) |
NET-G1 | Hoch | ≤ 2 % [< 2/10 HPF] |
WDET/C |
NET-G2 | Hoch | 3–20 % [2–20/10 HPF] |
WDET/C |
NEC-G3
|
Gering | > 20 % [> 20/10 HPF] |
PDEC |
NET-G3 | Hoch | > 20 % [> 20/10 HPF] |
Neue Sondergruppe |
MANEC | Gering | Nicht etabliert | Gemischt exokrin-endokrine Neoplasie |
Vorläuferläsionen | Hoch | Nicht etabliert | – |
Cave: Es gibt nur noch hohe/gute oder geringe/schlechte, aber keine „mäßige“ Differenzierung mehr.
G1/2/3 = Grading; HPF = High Power Field (40-fache Vergrößerung); MANEC = Mixed Adeno-neuroendocrine Carcinoma; NET = Neuroendocrine Tumor; NEC = Neuroendocrine Carcinoma; PDEC = Poorly Differentiated Endocrine Carcinoma; WDET = Well Differentiated (Neuro-)endocrine Tumor; WDEC = Well Differentiated (Neuro-)endocrine Carcinoma
TNM-Klassifikation für gastrointestinale NENNENgastrointestinale, TNM-Klassifikation gemäß ENETS- bzw. UICC-Klassifikation
Stadium | Befund |
T – Primärtumor (Magen, Duodenum, Jejunum, Ileum, Kolon, Rektum) | |
Tx | Primärtumor nicht beurteilt/beurteilbar. |
T0 | Kein Nachweis eines Primärtumors. |
Tis | Tumor in situ (nur Magen). |
T1 | Tumor ≤ 2 cm mit Infiltration der Submukosa und Muscularis propria:
|
T2 | Tumor mit Infiltration der Muscularis propria oder > 1 cm (bzw. > 2 cm in Kolon und Rektum). |
T3 | Tumor mit Infiltration der Subserosa (bzw. Pankreas oder Retroperitoneum bei Duodenum). |
T4 | Tumor mit Infiltration des Peritoneums oder anderer Organe. |
Für alle T | Zusatz (m) bei multiplen Tumoren. |
N – regionale Lymphknotenmetastasen | |
Nx | Regionale LK nicht beurteilt/beurteilbar. |
N0 | Keine regionalen LK-Metastasen. |
N1 | Regionale LK-Metastasen. |
M – Fernmetastasen | |
Mx | Fernmetastasen nicht beurteilt/beurteilbar. |
M0 | Keine Fernmetastasen. |
M1 | Fernmetastasen. |
TNM-Klassifikation für Appendix-NEN gemäß ENETS- bzw. UICC-KlassifikationNENAppendix siehe Appendix-NENAppendix-NENTNM-Klassifikation
ENETS | UICC | |
T – Primärtumor | ||
Tx | Primärtumor nicht beurteilt/beurteilbar. | |
T0 | Kein Nachweis eines Primärtumors. | |
T1 | Tumor ≤ 1 cm mit Infiltration der Submukosa und Muscularis propria. | |
T1a | Tumor ≤ 1 cm. | |
T1b | Tumor > 1 cm, aber ≤ 2 cm. | |
T2 | Tumor ≤ 2 cm mit Infiltration der Submukosa, Muscularis propria und/oder minimaler (≤ 3 mm) Infiltration der Subserosa und/oder Mesoappendix. | Tumor > 2 cm, aber ≤ 4 cm oder mit Ausbreitung ins Zökum. |
T3 | Tumor > 2 cm und/oder ausgedehnte (> 3 mm) Infiltration von Subserosa und/oder Mesoappendix. | Tumor > 4 cm oder mit Ausbreitung ins Ileum. |
T4 | Tumor mit Infiltration von Peritoneum und/oder anderen Organen | Tumor mit Perforation des Peritoneums und/oder Infiltration weiterer benachbarter Organe, z. B. der Bauchwand. |
N – regionale Lymphknotenmetastasen | ||
Nx | Regionale LK nicht beurteilt/beurteilbar. | |
N0 | Keine regionalen LK-Metastasen. | |
N1 | Regionale LK-Metastasen. | |
M – Fernmetastasen | ||
Mx | Fernmetastasen nicht beurteilt/beurteilbar. | |
M0 | Keine Fernmetastasen. | |
M1 | Fernmetastasen. |
TNM-Klassifikation für Pankreas-NENPankreas-NENTNM-KlassifikationNENPankreas siehe Pankreas-NEN gemäß ENETS- bzw. UICC-Klassifikation
ENETS | UICC | |
T – Primärtumor | ||
Tx | Primärtumor nicht beurteilt/beurteilbar. | |
T0 | Kein Nachweis eines Primärtumors. | |
T1 | Tumor ≤ 2 cm, auf das Pankreas begrenzt. | Tumor ≤ 2 cm, auf das Pankreas begrenzt |
T2 | Tumor > 2 cm ≤ 4 cm, auf das Pankreas begrenzt. | Tumor > 2 cm, auf das Pankreas begrenzt |
T3 | Tumor > 4 cm oder mit Invasion von Duodenum oder DHC, auf das Pankreas begrenzt. | Nicht mehr auf das Pankreas begrenzter Tumor. |
T4 | Tumor mit Infiltration von benachbarten Organen (Magen, Milz, Kolon, Nebennieren) oder großen Gefäßen (Truncus coeliacus [TC] oder A. mesenterica superior [AMS]). | Tumor mit Infiltration von TC oder AMS |
N – regionale Lymphknotenmetastasen | ||
Nx | Regionale LK nicht beurteilt/beurteilbar. | |
N0 | Keine regionalen LK-Metastasen. | |
N1 | Regionale LK-Metastasen. | |
M – Fernmetastasen | ||
Mx | Fernmetastasen nicht beurteilt/beurteilbar. | |
M0 | Keine Fernmetastasen. | |
M1 | Fernmetastasen. |
TNM-Klassifikation für GEP-NENGEP-NENTNM-Klassifikation (ENETS): Stadieneinteilung (Staging)
Stadium (Stage) | T | N | M | Prognose |
0 | Tis | N0 | Mo | Nur Magen-NET |
I | T1 | N0 | M0 |
|
IIA | T2 | N0 | M0 |
|
IIB | T3 | N0 | M0 | |
IIIA | T4 | N0 | M0 |
|
IIIB | Jedes T | N1 | M0 | |
IV | Jedes T | Jedes N | M1 |
|
5-JÜR = 5-Jahres-Überlebensrate, 10-JÜR = 10-Jahres-Überlebensrate
Hormonhypersekretionssyndrome (Funktionalität) von NETZollinger-Ellison-SyndromVerner-Morrison-Syndrom (WDHA)SomatostatinomNENHormonhypersekretionssyndromeKarzinoidsyndromInsulinomGlukagonomACTHomHormonhypersekretionssyndrome
Syndrom/Tumor | Sezernierte(s) Hormon(e) | Primärtumor | Klinik |
(Klassisches) Karzinoidsyndrom | Serotonin (Substanz P, Neuropeptid K, Kinine) | Dünndarm (v. a. Ileum), Bronchialsystem, Pankreas (selten), Rektum (sehr selten) | Flush (85 %), sekretorische Diarrhöen (75 %), Karzinoidherz (25 %), Bronchospasmus (< 10 %) |
Atypisches Karzinoidsyndrom | Histamin | Magen (selten) | Flush, Bronchospasmus |
Zollinger-Ellison-Syndrom (Gastrinom) | Gastrin | Duodenum (30 %), Pankreas (70 %) | Rezidivierende Magen-Darm-Ulzera (v. a. in atypischer Lokalisation und multipel), sekretorische Diarrhöen, Steatorrhö, Maldigestion |
Insulinom | Insulin | Pankreas | Whipple-Trias: Nüchternhypoglykämie, Neuroglykopenie, Reversibilität nach Glukosegabe |
Glukagonom | Glukagon | Pankreas | Diabetes mellitus, nekrolytisches migratorisches Erythem, Anämie |
Verner-Morrison-Syndrom (WDHA-Syndrom bei VIPom) | VIP | Pankreas (90 %) | Wässrige Diarrhöen, Hypokaliämie, Achlorhydrie (WDHA), gel. Flush |
Somatostatinom | Somatostatin | Pankreas (50 %), Duodenum (50 %) | Steatorrhöen, Diarrhöen, Cholelithiasis, Diabetes mellitus |
Ektopes ACTHom | ACTH | Bronchialsystem | Cushing-Syndrom |
Nonfunktionelle NET | Keine | Gesamtes gastroenteropankreatisches System | Keine |
ACTH = adrenokortikotropes Hormon; GHRH = Growth Hormone Releasing Hormone; VIP = vasoaktives intestinales Peptid
Primärtumorlokalisationen von NENNENPrimärtumorlokalisation
Primärtumororgan | Häufigkeit (%) |
Thymus | < 1 |
Bronchien/Lunge | ~ 15 |
Ösophagus | < 1 |
Magen | ~ 15 |
Duodenum | ~ 4 |
Pankreas | ~ 15 |
Jejunum | ~ 5 |
Ileum | ~ 10 |
Appendix | ~ 15 |
Zökum | ~ 2 |
Kolon | ~ 1–2 |
Rektum | ~ 10 |
CuP-Syndrom | ~ 10 |
Häufigste Metastasenlokalisationen von GEP-NEN
Lokalisation | Häufigkeit (%) |
Lymphknoten | ~ 80 |
Leber | ~ 70 |
Peritoneum | ~ 20 |
Knochen | ~ 18 |
Lunge | bis 10 |
Andere intraabdominelle Organe | bis 7 |
ZNS | bis 3 |
Prognose von NENNENPrognose in Abhängigkeit vom Ki67-Grading
Grad | 5-JÜR | |||
GEP-NEN | Jejunum/Ileum | Pankreas | Lunge | |
G1 | 80–90 % | 90–95 % | 85–95 % | 85–95 % |
G2 | 65–80 % | 70–85 % | 60–80 % | 65–80 % |
G3 | 10–33 % | 20–50 % | 15–35 % | 10–30 % |
Betroffene Organe bei multipler endokriner Neoplasie Typ 1 (MEN-1)
Organ | Manifestation | Häufigkeit (%) |
Nebenschilddrüsen | Primärer Hyperparathyreoidismus | > 90 |
Pankreas-NEN |
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|
Hypophyse |
|
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|
Nebenniere | NNR-Adenom (nonfunktionell) | 25 |
Thymus, Bronchien | NEN/T („Karzinoid“) | 5 |
Haut | Angiofibrome, Lipome | 85 |
Hirnhäute | Meningeome | 5 |
Ubiquitär | Leiomyome | 10 |
Apparative diagnostische Verfahren bei NEN
Verfahren | Indikationen | Vorteile | Nachteile |
Transabdomineller Ultraschall | Lebermetastasen, Primärtumorsuche. | Einfach durchführbar, breit verfügbar, preiswert, gezielte Punktion von Leberfiliae möglich, als kontrastmittelgestützte Untersuchung sehr spezifisch. | Unspezifisch, untersucherabhängig. |
Endoskopischer Ultraschall | Bronchiale, ösophageale, gastroduodenale, pankreatische, rektale NEN. | Hohe Sensitivität bei entsprechend zugänglichen NEN (auch kleine Läsionen). | Begrenzte Spezifität, begrenzte Organzugänglichkeit, untersucherabhängig. |
Endoskopie | Bronchiale, ösophageale, gastroduodenale, pankreatische, ileale, kolorektale NEN. | Hohe Sensitivität für (sub-)mukosale Läsionen, Biopsie möglich. | Ohne Biopsie begrenzte Spezifität, begrenzte Organzugänglichkeit. |
CT | Alle NEN (außer Magen Typ 1). | Hohe Sensitivität, gute Beurteilbarkeit, geringere Untersucherabhängigkeit, gute Reproduzierbarkeit, gezielte Punktion möglich. | Ohne Biopsie begrenzte Spezifität, bei Mitteldarm-NET begrenzte Beurteilbarkeit. |
MRT | Alle NEN (außer Magen Typ 1). | Hohe Sensitivität, gute Beurteilbarkeit (v. a. bei hepatischen, pelvinen, ossären und intrakraniellen Fragestellungen). Leberspezifische Kontrastmittel erhöhen die Sensitivität für Leberläsionen. Geringe Untersucherabhängigkeit, gute Reproduzierbarkeit. | Begrenzte Spezifität, hohe Kosten. |
Somatostatinrezeptor-Bildgebung (SRS; Szintigrafie/ 68Ga-DOTATOC-PET) | Alle NEN. | Sehr hohe Sensitivität und Spezifität (Screening) bei gut differenzierten NET (WDET/C, NET-G1/2), gute Beurteilbarkeit. SRS relativ breit verfügbar. Sensitivität im Ga-DOTATAOC-PET noch höher und kombinierbar mit CT (PET-CT). | Geringe Sensitivität bei Insulinomen und schlecht differenzierten NET (PDEC, NEC-G3). Ga-DOTATAOC-PET nur begrenzt verfügbar. PET mit hohen Kosten |
18F-FDG-PET | Primärtumorsuche, gelegentlich Ausbreitungsdiagnostik, v. a. bei schlecht differenzierten NEC (PDEC, NEC-G3). | Hohe Sensitivität bei schlecht differenzierten NEC (PDEC, NEC-G3). | Spezifität (Primärtumor > Metastasen), hohe Kosten. |
Knochenszintigrafie | Knochenmetastasen. | Gute Sensitivität. | Begrenzte Spezifität, fehlende Beurteilbarkeit der Knochenstabilität. |
Labordiagnostik und therapeutische Konsequenz bei funktionellen NETNENLabordiagnostikTumormarkerNEN
Syndrom/Tumor | Spezifische Labordiagnostik | Therapeutische Konsequenz |
Alle NET | Chromogranin A i. S. (CgA). | (Unspezifischer, aber sensitiver Tumormarker). |
(Klassisches) Karzinoidsyndrom | 5-HIES im 24-h-SU. | Somatostatinanaloga (Octreotid, Lanreotid), Interferon-α, Loperamid, 5-HT3-Antagonisten, ggf. Telotristat-Etiprat (derzeit in Studien). |
Atypisches Karzinoidsyndrom | Methylimidazolessigsäure im 24-h-SU. | Somatostatinanaloga (Octreotid, Lanreotid). |
Zollinger-Ellison-Syndrom | Gastrin i. S., Sekretintest (Tab. 23.17), gastrale 24-h-pH-Metrie. | PPI (individuell hoch dosiert). |
Insulinom | Glukose i. S., Insulin i. S., 72-h-Fasten-Test (Tab. 23.17). | K-ATP-Öffner (Diazoxid), ggf. Somatostatinanaloga (Octreotid, Lanreotid), ggf. Everolimus, ggf. Pasireotid. |
Glukagonom | Glukose i. S., Glukagon i. S. | Somatostatinanaloga (Octreotid, Lanreotid), Diabeteseinstellung. |
Verner-Morrison-Syndrom (WDHA) | VIP i. S., venöse BGA. | Somatostatinanaloga (Octreotid, Lanreotid), Loperamid. |
Somatostatinom | Somatostatin i. S. | Diabeteseinstellung. |
Ektopes ACTHom | Kortisol im 24-h-SU, ACTH i. S., Dexamethasonhemmtest1. | 11-β-Hydroxylase-Inhibitoren (Ketoconazol), ggf. Pasireotid, ggf. Etomidate (unter Intensivmonitoring) bis zur beidseitigen Adrenalektomie. |
BGA = Blutgasanalyse, GH = Growth Hormone, GHRH = Growth Hormone Releasing Hormone, 5-HIES = 5-Hydroxyindolessigsäure, i. S. = im Serum, IGF-1 = Insulin-Like-Growth-Faktor 1, K-ATP-Öffner = Öffner von ATP-abhängigen Kaliumkanälen, oGTT = oraler Glukosetoleranztest, SU = Sammelurin, VIP = vasoaktives intestinales Peptid
1
Gabe von 8 mg Dexamethason um 23:00 Uhr des Vortags mit Nachweis fehlender Kortisolsuppression um 8:00 Uhr als Zeichen ektoper autonomer ACTH-Produktion.
Differenzialdiagnosen der Hormondiagnostik bei funktionellen NETNETHormondiagnostik
Hormondiagnostik | Differenzialdiagnostik | |
5-HIES-Ausscheidung | Erhöhte Werte: Verzehr/Einnahme von
|
Erniedrigte Werte: Einnahme/Genuss von
|
Konsequenz: entsprechende Medikamente, Genuss- und Nahrungsmittel während der Sammelperiode meiden. | ||
Hypergastrinämie | Mit Hyperazidität:
|
Ohne Hyperazidität:
|
Konsequenz: Sekretintest:
|
||
Hypoglykämie |
|
|
Konsequenz: 72-h-Fastentest (stationär):
|
5-HIES = 5-Hydroxyindolessigsäure, i. S. = im Serum
Palliative lokal oder regional ablative Therapieverfahren bei NET
Verfahren | Indikationen/Ziele | Wirksamkeit/Beurteilung |
Debulking-OP, ggf. mit Cholezystektomie (CCE) |
|
|
Selektive transarterielle Embolisation (TAE) und Chemoembolisation (TACE) | Ischämieinduzierte Nekrose von Lebermetastasen funktioneller (antiproliferativ und antisymptomatisch) und nonfunktioneller (nur antiproliferativ) NET ohne oder mit lokaler Applikation eines Chemotherapeutikums (Doxorubicin oder Streptozotocin). |
|
Radiofrequenzthermoablation (RFTA) und perkutane interstitielle Brachytherapie (Afterloading) | Hyperthermie- oder strahleninduzierte (192Ir) Nekrose von Lebermetastasen funktioneller (antiproliferativ und antisymptomatisch) und nonfunktioneller (nur antiproliferativ) NET – intraoperativ, laparoskopisch oder perkutan. |
|
Selektive interne Radiotherapie (SIRT) | Perkutane transarterielle Leberembolisation mit 90Yttrium-beladenen Mikrosphären (Brachytherapie) zur Kontrolle von Symptomatik und Tumorwachstum. |
|
Antiproliferative Biotherapie bei G1/2-NETSomatostatinanalogaNENNENBiotherapieInterferonNEN
Substanz | Indikationen | Dosierung |
Somatostatinanaloga (SSA) | Gut differenzierte, metastasierte funktionelle und nonfunktionelle Dünndarm-G1/2-NET oder NET unklarer Primärlokalisation (Octreotid).Gut differenzierte, metastasierte oder lokal fortgeschrittene, irresektable, funktionelle und nonfunktionelle Dünndarm-, Pankreas-NET oder NET unklarer Primärlokalisation, alle mit Ki67 ≤ 10 % (Lanreotid Autogel). |
|
Interferon-α(Off-Label-Use!) | Fortgeschrittene, gut differenzierte progrediente, funktionelle und nonfunktionelle G1/2-NET (Reserveoption). |
|
Kombinationsbiotherapie (SSA + Interferon-α; Off-Label-Use!) | Im Einzelfall progrediente, gut differenzierte G1/2-NET. |
|
Zielgerichtete („targeted“) Therapien bei G1/2-NET, ggf. auch NEC-G3
Substanz | Indikationen | Dosierung |
Everolimus |
|
|
Sunitinib | Gut differenzierte, metastasierte, funktionelle und nonfunktionelle Pankreas-G1/2-NET |
|
Bevacizumab (2014 Off-Label-Use!) | Im Einzelfall progrediente, gut differenzierte G1/2-NET, evtl. in Kombination mit SSA oder Chemotherapien (CTx) |
|
Kombinationschemotherapie mit Streptozotocin und 5-Fluorouracil bei Pankreas-G1/2-NET
Substanzen | Dosierung und Applikationsart | Zeitpunkt |
Streptozotocin | 500 mg/m2 KOF/d i. v. über 1 h | Tage 1–5, Wiederholung Tage 43–47 |
5-FU | 400 mg/m2 KOF d i. v. als Bolus | Tage 1–5, Wiederholung Tage 43–47 |
Vorbereitung:
|
||
NW: Übelkeit, Erbrechen; Phlebitis. Nephrotoxizität: Proteinurie, Kreatininspiegelanstieg. Diarrhöen, Stomatitis. Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie. | ||
Dauer: bis Erreichen einer kompletten Remission oder Eintritt einer Progression. Bei stabiler Erkrankung (stable disease; SD) bis zu 9 Zyklen (12 Mon.). Reexposition bei erneutem Progress nach Therapiepause möglich. |
Kombinationschemotherapie mit Streptozotocin und Doxorubicin bei Pankreas-G1/2-NET
Substanzen | Dosierung und Applikationsart | Zeitpunkt |
Streptozotocin | 500 mg/m2 KOF/d i. v. über 1 h | Tage 1–5, Wiederholung Tage 43–47 |
Doxorubicin | 20–25 mg/m2 KOF i. v. über 1 h. Kumulative Gesamtdosis: 550 mg/m2 KOF | Tage 1 und 22, Wiederholung Tage 43 |
Vorbereitung:
|
||
NW: Übelkeit, Erbrechen; Phlebitis. Alopezie. Nephrotoxizität: Proteinurie, Kreatininspiegelanstieg. Diarrhöen, Stomatitis. Anämie; Leukopenie, Thrombozytopenie. Kardiotoxizität: Kardiomyopathie. | ||
Dauer: max. 5 Zyklen (cave: kumulative Doxorubicin-Dosis). |
Kombinationschemotherapie mit Temozolomid und Capecitabin bei Pankreas-G1/2-NET
Substanzen | Dosierung und Applikationsart | Zeitpunkt |
Temozolomid | 150 mg/m2 KOF/d p. o. | Tage 1–5, Wiederholung Tage 22–26 |
Capecitabin | 1.250 mg/m2 KOF/d p. o., verteilt auf 2 Einzeldosen | Tage 1–14, Wiederholung Tage 22–35 |
Vorbereitung: Antiemese, z. B. 4 mg Ondansetron p. o. | ||
NW: Übelkeit, Bauchschmerzen; Kopfschmerzen; Hand-Fuß-Syndrom; Diarrhöen; Stomatitis; Anämie; Leukopenie; Thrombozytopenie. | ||
Dauer: bis Erreichen einer kompletten Remission oder Eintritt einer Progression. Bei stabiler Erkrankung (SD) bis zu 15 Zyklen (12 Mon.). | ||
Amerkung: Als Monotherapie Temozolomid wie oben alle 28 Tage. |
Kombinationschemotherapie mit Etoposid und Cisplatin bei G3-NEC
Substanzen | Dosierung und Applikationsart | Zeitpunkt |
Etoposid (VP16) | 130 mg/m2 KOF/d i. v. | Tage 1–3, Wiederholung Tage 29–31 |
Cisplatin | 45 mg/m2 KOF/d i. v. | Tage 2 und 3, Wiederholung Tage 30 und 31 |
Vorbereitung:
|
||
NW: Alopezie; Übelkeit, Erbrechen; Fieber, Schüttelfrost; Phlebitis; Nephrotoxizität; Stomatitis; Diarrhöen; Neuropathie; Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie. | ||
Amerkung: Cisplatin kann durch Carboplatin in einer Dosierung von 4–6 AUC ersetzt werden. |
Spezifische antisymptomatische Therapie bei funktionellen NETKarzinoidsyndromspezifische TherapieZollinger-Ellison-Syndromspezifische TherapieInsulinomspezifische Therapie Glukagonomspezifische TherapieVerner-Morrison-Syndrom (WDHA)spezifische TherapieSomatostatinomspezifische TherapieACTHomspezifische TherapieGHRHom, spezifische Therapie
Syndrom/Tumor | Spezifische Therapie | Dosierungen |
Karzinoidsyndrom | SSA: Interferon-α, Loperamid, ggf. Colestyramin (bei chologener Komponente bei Ileum[teil-]resektion). |
|
Atypisches Karzinoidsyndrom | SSA. | Wie Karzinoidsyndrom. |
Zollinger-Ellison-Syndrom | PPI, individuell hoch dosiert |
|
Insulinom | Diazoxid, ggf. SSA, ggf. Everolimus |
|
Glukagonom | SSA, Diabeteseinstellung |
|
Verner-Morrison-Syndrom (WDHA) | SSA, Loperamid |
|
Somatostatinom | Diabeteseinstellung | Orale Antidiabetika und/oder Insulintherapie. |
Ektopes GHRHom | SSA | Wie Karzinoidsyndrom. |
Ektopes ACTHom | 11β-Hydroxylase-Inhibitoren | Ketoconazol: 1 × 400–1.200 mg/d p. o. (nur kurzfristig bis OP; Off-Label-Use!). |
Malignome endokriner Organe
-
23.1
Schilddrüsenkarzinom Matthias Möhlig910
-
23.2
Karzinome der Nebenschilddrüsen Matthias Möhlig922
-
23.3
Tumoren der Nebenniere Matthias Möhlig923
-
23.4
Neuroendokrine Neoplasien (NEN) des gastroenteropankreatischen Systems Ulrich-Frank Pape und Bertram Wiedenmann932
23.4.1
Definition und Klassifikation932
23.4.2
Epidemiologie und Prognose937
23.4.3
Risikofaktoren und erbliche Belastung938
23.4.4
Prävention939
23.4.5
Klinik, Lokalisation und Metastasierungswege940
23.4.6
Primärdiagnostik944
23.4.7
Prätherapeutische Diagnostik946
23.4.8
Behandlungsschema948
23.4.9
Chirurgische und inter-ventionelle Therapien948
23.4.10
Medikamentöse Therapie952
23.4.11
Strahlentherapie958
23.4.12
Experimentelle Verfahren959
23.4.13
Nachsorge960
Schilddrüsenkarzinom
23.1.1
Epidemiologie
-
▪
Differenziertes SchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinomdifferenziertes siehe Differenziertes SchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinomDifferenziertes Schilddrüsenkarzinom: Während in Autopsiestudien okkulte Schilddrüsekarzinome bei 6–8 % der Verstorbenen berichtet werden, ist die Anzahl gemeldeter Neuerkrankungen gering (in Deutschland 2012 1.820 Männer, 4.390 Frauen, Erkrankungsrate je 100.000, altersstandardisiert, 3,8 bzw. 9,3).
-
▪
Anaplastisches SchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinomanaplastisches siehe Anaplastisches SchilddrüsenkarzinomAnaplastisches Schilddrüsenkarzinom: sehr selten, betrifft nur ca. 2 % aller Pat. mit Schilddrüsenkarzinom.
23.1.2
Klassifikation
-
▪
Papilläres KarzinomDifferenziertes SchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinompapilläres siehe Differenziertes SchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinomfollikuläres siehe Differenziertes Schilddrüsenkarzinom: ca. 64 % der Schilddrüsenkarzinome. Günstigste Prognose.
-
▪
Follikuläres Karzinom: ca. 28 %. Prognostisch ungünstiger als das papilläre Schilddrüsenkarzinom. Hürthle-Zell-Variante prognostisch noch etwas ungünstiger.
-
▪
Anaplastisches Karzinom:Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom Die Prognose ist sehr schlecht (mittleres Überleben 5 Mon., nur 20 % der Pat. überleben 1 Jahr).
-
▪
Medulläres KarzinomSchilddrüsenkarzinommedulläres siehe Medulläres Schilddrüsenkarzinom: Medulläres Schilddrüsenkarzinomaus den parafollikulären C-Zellen entstehend. Ca. 5 % der Schilddrüsenkarzinome.
23.1.3
Stadieneinteilung
23.1.4
Pathogenese
Der einzige gesicherte Risikofaktor für die Entwicklung eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms ist eine externe Röntgenbestrahlung des Halsbereichs, v. a. während der Kindheit.
-
▪
Papilläres Schilddrüsenkarzinom:
-
–
BRAF-Mutationen (in 40–45 %), v. a. BRAFV600E,
-
–
RAS-Mutationen (in 10–20 %),
-
–
RET-Rearrangements (RET/PTC) (in 10–20 %),
-
–
NTKR-Rearrangements (TRK) (in < 5 %).
-
-
▪
Follikuläres Schilddrüsenkarzinom:
-
–
RAS-Mutationen (in 40–50 %),
-
–
PAX8-PPARγ-Fusion (in 30–35 %),
-
–
PIK3CA (in < 10 %),
-
–
PTEN (in < 10 %).
-
-
▪
Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom:
-
–
TP53 (in 50–80 %),
-
–
CTNNB1 (in 5–60 %),
-
–
RAS-Mutationen (in 20–40 %),
-
–
BRAF-Mutationen (in 20–40 %),
-
–
PIK3CA (in 10–20 %),
-
–
PTEN (in 5–15 %),
-
–
AKT1-Mutationen (in 5–10 %).
-
-
▪
Medulläres Schilddrüsenkarzinom:
-
–
familiäre Form (MEN-2A, MEN-2B, FMTC): RET-Mutationen in > 95 %.
-
–
sporadische Form: RET-Mutationen (in 40–50 %), RAS-Mutationen (in 25 %).
-
23.1.5
Klinik
Klinisch fassbare Befunde (23.1.6) sind meist als Spätsymptome eines Schilddrüsenkarzinoms anzusehen.
-
▪
Fernmetastasen in Lunge und Leber führen erst sehr spät zu entsprechenden Symptomen.
-
▪
Knochenmetastasen, z. B. in der Wirbelsäule, können zu Schmerzen und auch zu Spontanfrakturen führen.
23.1.6
Diagnostik
Anamnese
-
▪
Frühere Röntgenbestrahlung im Halsbereich, v. a. im Kindesalter, SchilddrüsenkarzinomDiagnostik
-
▪
rasches Wachstum eines meist schmerzlosen Knotens,
-
▪
positive Familienanamnese (2 oder mehr erstgradig Verwandte mit papillärem Schilddrüsenkarzinom).
Körperliche Untersuchung
-
▪
Derber, nicht verschieblicher Knoten,
-
▪
verbackene, schmerzlose LK,
-
▪
obere Einflussstauung,
-
▪
Heiserkeit, Rekurrensparese,
-
▪
Schluckbeschwerden,
-
▪
Stridor, Trachealstenose,
-
▪
Horner-Syndrom.
Sonografie
Technische Voraussetzung: B-Mode mit Linear- oder Sektor-Schallkopf, 7,5 MHz oder höher.
Szintigrafie
Die Schilddrüsenszintigrafie erlaubt die Differenzierung in hyper- und hypofunktionelle Knoten.
Die Schilddrüsenszintigrafie (Tc-99 m-Pertechnetat) erlaubt die funktionelle Differenzierung eines Knotens. Die Wahrscheinlichkeit eines Karzinoms im szintigrafisch warmen Knoten ist sehr gering (< 1 %). Die Wahrscheinlichkeit eines Karzinoms im szintigrafisch kalten Knoten liegt bei ca. 10 %. Der positiv prädiktive Wert für ein Schilddrüsenkarzinom ist jedoch nicht so gut, als dass regelhaft eine weitere Diagnostik erfolgen müsste. Die Mehranreicherung in der MIBI-Szintigrafie verbessert die positive Prädiktion nur etwas. Allerdings hat umgekehrt die geringere Anreicherung in der MIBI-Szintigrafie eine gute negative Prädiktion und zeigt damit den mit hoher Wahrscheinlichkeit benignen Knoten an.
Feinnadelpunktion
-
▪
Pat. mit klinischen V. a. ein SchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinomFeinnadelpunktion,
-
▪
Schilddrüsenknoten > 1 cm mit mind. 2 sonografischen Malignitätskriterien,
-
▪
Knoten, die organüberschreitend wachsen oder auffällige zervikale LK,
-
▪
auffällige Familienanamnese (mehr als 2 erstgradig Verwandte mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom),
-
▪
evtl. bei V. a. medulläres Schilddrüsenkarzinom (evtl. auch Bestimmung des Calcitonin in der Wash-out-Flüssigkeit).
Daher ist bei starkem klinischem Verdacht (tastbarer, wachsender, meist schmerzloser, selten schmerzhafter Knoten) oder bei sonografischer deutlicher Größenzunahme eines echoarmen Knotens mit weiteren sonografischen Malignitätskriterien auch bei unauffälliger Zytologie eine OP mit histologischer Abklärung zu empfehlen.
Da der Befund einer follikulären Neoplasie im Feinnadelpunktat durchaus auch ein follikuläres Karzinom sein könnte (s. o.), ist auch hier eine OP zur histologische Abklärung zu empfehlen (ausgenommen sicher szintigrafisch warme Knoten).
Serologie
Präoperative Untersuchungen
-
▪
Ultraschall Schilddrüse und LK (zentrales und laterale Halskompartimente).
-
▪
In Einzelfällen CT Hals oder CT Thorax (möglichst ohne jodhaltige Kontrastmittel wegen der evtl. noch notwendigen Radiojodtherapie) oder MRT Hals bei fortgeschrittenem Befund.
-
▪
Überprüfung der Stimmbandfunktion zur Funktionsprüfung des N. recurrens: Dokumentation bereits präoperativ vorliegender Schädigungen.
-
▪
Evtl. Bestimmung des Serumkalziumspiegels zur Funktionsprüfung der Nebenschilddrüsen und Bestimmung von Calcitonin (s. o.).
23.1.7
Therapeutische Strategie
-
▪
Radiojodtherapie:
-
–
Ablation von postoperativ verbliebenem Restgewebe (nach totaler oder fast totaler Thyreoidektomie) wegen eines differenzierten Schildddrüsenkarzinoms im Durchmesser > 1 cm.
-
–
Therapie von radiojodspeichernden LK- oder Fernmetastasen.
-
–
Keine Indikation bei medullärem oder anaplastischem Schilddrüsenkarzinom.
-
–
Die Radiojodtherapie kann in Hypothyreose oder aber nach rhTSH-Stimulation erfolgen. In der Hochrisiko-Konstellation wird wegen insuffizienter Evidenz die rhTSH-stimulierte Radiojodtherapie noch nicht empfohlen. Sollte die rhTSH-stimulierte Radiojodtherapie geplant sein, kann unmittelbar nach der OP bereits die Substitution mit Schilddrüsenhormon erfolgen.
-
-
▪
Externe Strahlentherapie:
-
–
Bei postoperativ verbliebenem Resttumor (R1-/R2-Resektion) und bei Knochenmetastasen kann die Strahlentherapie auch bei radiojodspeicherndem Schilddrüsenkarzinom erwogen werden.
-
–
Bei Tumoren mit schlechter Radiojodaufnahme.
-
–
Bei anaplastischem Schilddrüsenkarzinom.
-
–
Bei medullärem Schilddrüsenkarzinom bei ausgedehntem zervikalem und mediastinalem LK-Befall, der nicht reseziert werden kann.
-
-
▪
Chemotherapie: bei allen Formen des Schilddrüsenkarzinoms wenig effektiv (s. u.).
23.1.8
Operation
Differenziertes Schilddrüsenkarzinom
-
▪
Totale Thyreoidektomie: Differenziertes Schilddrüsenkarzinomchirurgische Therapie
-
–
Entfernung des gesamten Schilddrüsengewebes beider Lappen, wenn das differenzierte Schilddrüsenkarzinom einen Durchmesser > 1,0 cm hat oder eine extrathyreoidale Ausbreitung oder eine Metastasierung vorliegt.
-
–
Beim solitären differenzierten Schilddrüsenkarzinom mit einem Durchmesser < 1 cm ist die Hemithyreoidektomie ausreichend. Sollte sich ein papilläres Schilddrüsenkarzinom < 1 cm als Zufallsbefund im subtotalen Resektat eines Schilddrüsenlappens ergeben, wird keine Nachresektion empfohlen.
-
-
▪
LK-Dissektion: Die prophylaktische Dissektion des zentralen Kompartiments sollte erwogen werden bei papillärem Schilddrüsenkarzinom T3 oder T4 oder klinisch befallenen lateralen LK. Ansonsten werden die Dissektion des zentralen LKI-Kompartiments nur bei klinischem Befall und die Dissektion der lateralen Kompartimente nur bei bioptisch nachgewiesener Metastase empfohlen.
Medulläres Schilddrüsenkarzinom
-
▪
TotaleMedulläres Schilddrüsenkarzinomchirurgische Therapie Thyreoidektomie und Dissektion der LK im zentralen Kompartiment. Bei niedrigen Calcitoninspiegeln (< 20 pg/ml) erscheint die Dissektion des zentralen Kompartiments entbehrlich. Bei sonografischem Befall des lateralen Kompartiments sollte auch das befallene laterale Kompartiment disseziiert werden. Bei hohen Calcitoninspiegeln (> 200 pg/ml) sollte dann auch die Dissektion des kontralateralen Kompartiments erwogen werden. Bei hereditärem oder möglicherweise hereditärem medullärem Schilddrüsenkarzinom sollte präoperativ auf Phäochromozytom und primären Hyperparathyreoidismus untersucht werden.
-
▪
Wird ein medulläres Schilddrüsenkarzinom zufällig im Hemithyreoidektomiepräparat gefunden, ist nach Ausschluss einer RET-Mutation und bei postoperativ normwertigen Calcitoninspiegeln und unauffälliger Bildgebung die Erweiterung zur Thyreoidektomie nicht notwendig [Wells et al. 2015].
-
▪
Pat. mit LK-Metastasen nach Thyreoidektomie scheinen von der Re-OP und der systemischen zentralen und lateralen LK-Dissektion zu profitieren und zwar v. a. dann, wenn keine LK-Metastasen in der Erst-OP entfernt worden waren (biochemische Heilung kann dann in 44 % erreicht werden). Waren mehr als 5 befallene LK entfernt worden, beträgt die Wahrscheinlichkeit einer biochemischen Heilung durch Re-OP ca. 5 %. Bei einem präoperativen Calcitonin > 1.000 pg/ml kann nur in Einzelfällen eine biochemische Heilung durch Re-OP erreicht werden.
-
▪
Liegt postoperativ das Calcitonin > 150 pg/ml, werden Hals-Ultraschall und die Suche nach Metastasen empfohlen. Re-OP oder Bestrahlung sollte bei lokaler Erkrankung erwogen werden. Bei systemischer Erkankung wird die Therapie mit Tyroxinkinaseinhibitoren (TKI) empfohlen (s. u.).
-
▪
Bei Genträgern einer RET-Mutation wird abhängig von der Mutation und dem daraus abgeleiteten Risiko die prophylaktische totale Thyreoidektomie im 1. Lj. (bei höchstem Risiko), vor dem 5. Lj. (bei hohem Risiko) oder aber erst bei ansteigendem Calcitonin (bei moderatem Risiko) empfohlen. Bei erwachsenen Genträgern einer RET-Mutation wird bei erhöhtem Calcitonin die prophylatische Thyreoidektomie empfohlen.
Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom
23.1.9
Radiojodtherapie
Prinzip
-
▪
Aufgrund Radiojodtherapieder Jodaufnahme differenzierter Schilddrüsenkarzinome (papillär und follikulär) ist die Radiojodtherapie mit 131Jod neben der OP ein sehr effektives und wiederholbares Verfahren, um den Primärtumor und seine Metastasen kurativ zu behandeln.
-
▪
Vermutlich verhindert eine Radiojodtherapie das Rezidivrisiko durch Zerstörung von okkulten Mikrometastasen. Nach Entfernung des normalen Schilddrüsengewebes kommt es häufig erst zur Demaskierung von Metastasen. Zusätzlich nehmen Sensitivität und Spezifität des Tumormarkers hTg (23.1.6), insbes. nach Stimulation mit rhTSH, nach Entfernung des normalen Schilddrüsengewebes deutlich zu.
-
▪
Neben einer γ-Strahlung (zur diagnostischen Darstellung von Tumor und Metastasen mit der γ-Kamera) emittiert 131Jod eine kurzreichende (1–2 mm) β-Strahlung, die jodspeichernde Schilddrüsenzellen (benigne und maligne) zerstört.
Indikationen
-
▪
Ablation postoperativ verbliebenen Restgewebes nach totaler oder fast totaler Thyreoidektomie mit nur noch geringen Mengen verbliebenen Schilddrüsenrestgewebes.
-
▪
Therapie eines Lokalrezidivs, von LK- und Fernmetastasen sowie von inoperablen oder unvollständig operierten Schilddrüsentumoren.
Ziele
-
▪
Ablation von postoperativ verbliebenem normalem und/oder malignem Schilddrüsengewebe,
-
▪
Nachweis bzw. Ausschluss speichernder Metastasen.
Voraussetzungen
-
▪
Stimulation mit TSH (endogen oder exogen [mit rhTSH]),
-
▪
Vermeiden jodhaltiger Medikamente,
-
▪
Minimierung der Jodaufnahme über die Nahrung.
Durchführung
Nebenwirkungen und Risiken
-
▪
Akut:
-
–
Thyreoiditis mit Schwellung, leichte Schmerzen und evtl. Heiserkeit: 10–20 %.
-
–
Gastritis: 20–30 %. Therapie mit Omeprazol, 1–2 × 20 mg/d.
-
–
Siladenitis.
-
-
▪
Spät:
-
–
Panzytopenie: dosisabhängig ab einer Gesamtaktivität > 30 GBq.
-
–
Leukämie: dosisabhängige Häufigkeit von ca. 1 %.
-
–
Sicca-Syndrom: 10–20 %.
-
–
Lungenfibrose: bei Lungenmetastasen; < 1 %.
-
23.1.10
Externe Strahlentherapie
-
▪
Beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom wirdDifferenziertes SchilddrüsenkarzinomStrahlentherapie die externe Strahlentherapie zur Therapie von Knochenmetastasen empfohlen. Sie kann erwogen werden bei lokal fortgeschrittenem Befund.
-
▪
Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom: Anaplastisches SchilddrüsenkarzinomStrahlentherapieBei resektablem Befund ohne Fernmetastasen werden OP und externe Bestrahlung empfohlen (verschiedene Protokolle, 50–70 Gy). Ob intrathyreoidale, zufällig entdeckte anaplastische Schilddrüsenkarzinome von der externen Bestrahlung profitieren, ist unklar. Bei lokal fortgeschrittenem Befund oder systemischer Erkrankung sollte die Bestrahlung erwogen werden. Parallel zur Bestrahlung kann eine radiosensibilisierende Chemotherapie durchgeführt werden.
-
▪
Medulläres Schilddrüsenkarzinom: Medulläres SchilddrüsenkarzinomStrahlentherapieEine externe Strahlentherapie verlängert das Überleben bei Pat. mit medullärem Schilddrüsenkarzinom und LK-Befall nicht. Die externe Bestrahlung kann eingesetzt werden zur lokalen Tumorkontrolle (auch bei hohem Rezidivrisiko). Typische postoperative Dosis 60–66 Gy.
23.1.11
Chemotherapie
Differenziertes Schilddrüsenkarzinom
Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom
-
▪
Doxorubicin: 20 mg/m2 pro Woche oder 60 mg/m2 alle 3 Wo.
-
▪
Cisplatin: 25 mg/m2 wöchentlich.
-
▪
Paclitaxel: 30–60 mg/m2 wöchentlich.
-
▪
Docetaxel/Doxorubicin:
-
–
Docetaxel 60 mg/m2, Doxorubin 60 mg/m2 alle 3–4 Wo.,
-
–
Docetaxel 20 mg/m2, Doxorubin 20 mg/m2 wöchentlich.
-
-
▪
Paclitaxell/Carboplatin: Paclitaxel 50 mg/m2, Carboplatin AUC 2 mg/m2 wöchentlich.
Medulläres Schilddrüsenkarzinom
-
▪
Medulläre Schilddrüsenkarzinome zeigen meist nur eine geringe Somatostatinrezeptorexpression. Einzelne Pat. hatten in Studien jedoch auf die Radiorezeptor-Therapie mit dem Somatostatinanalogon (90Y-DOTATOC) angesprochen.
-
▪
Durchfälle als Folge deutlich erhöhter Calcitonin-Spiegel konnten in einzelnen Studien durch Kombination von Somatostatinanaloga mit Interferon-α verbessert werden.
-
▪
Bei großen hepatischen Metastasen kann die selektive arterielle Chemoembolisation erwogen worden.
23.1.12
Nachsorge
Substitution mit Schilddrüsenhormonen
Anaplastisches und medulläres Schilddrüsenkarzinom
Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (papillär/follikulär)
Die TSH-suppressive Therapie bei differenziertem Schilddrüsenkarzinom kann auch bei Pat. gelockert werden, die 5–10 J. nach der Primärtherapie rezidivfrei geblieben sind.
Diagnostische Ganzkörperszintigrafie
Indikationen
Nach unauffälliger Ganzkörperszintigrafie ist eine erneute Ganzkörperszintigrafie erst dann wieder notwendig, wenn Hinweise auf ein Tumorrezidiv (ansteigender hTg-Spiegel, pathologische Halssonografie) auffallen bzw. Hinweise auf Fernmetastasen (Lunge, Knochen) bestehen.
Thyreoglobulinbestimmung im Serum
Ein Problem bei der Bestimmung von hTg sind Anti-Tg-AK, die bei bis zu 25 % der Pat. mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom nachweisbar sind. Wenn diese AK vorhanden sind, führt die Bestimmung des hTg-Spiegels zu ungenauen Werten.
PET
Allgemeine Nachsorge
-
▪
Körperliche Untersuchung, Hals-Ultraschall, hTG, Anti-Tg-AK und Thyreoglobulinwiederfindung für 2–5 J. abhängig vom Rezidivrisiko. Danach in jährlichen Abständen. Ggf. Rö-Thorax alle 2 Jahre.
-
▪
Bei pos. Anti-Tg-AK beweisen niedrige Tg-Spiegel nicht die Remission. Hier können eine Ganzkörperszintigrafie und evtl. weitere Bildgebung im Einzelfall notwendig sein.
-
▪
Genetische Diagnostik und bei Nachweis einer RET-Mutation Familien-Screening und zusätzlich Verlaufskontrolle bzgl. Phäochromozytom empfohlen.
-
▪
Calcitonin und CEA 3 Mon. nach OP. Wenn nicht nachweisbar oder im Referenzniveau, Kontrolle alle 6 Mon. für 1 J. und danach in jährlichen Abständen.
-
▪
Bei erhöhtem Calcitonin < 150 pg/ml Kontrolle inkl. CEA und Hals-Ultraschall alle 6 Monate.
-
▪
Bei erhöhtem Calcitonin > 150 pg/ml zusätzlich noch CT Thorax, Bildgebung der Leber und Knochenszintigrafie empfohlen.
-
▪
Der Wachstumsrate kann man sich über die Calcitonin- bzw. CEA-Verdopplungszeit annähern.
-
▪
Asymptomatische Pat. mit erhöhten Calcitonin-Werten bei okkulten Metastasen können zunächst kontrolliert werden. Häufig ist die Prognose gut, v. a., wenn die Verdopplungszeit länger als 24 Mon. ist.
-
▪
Bei lokoregionalen Metastasen ohne Fernmetastasen sollte die erneute OP oder die Bestrahlung erwogen werden.
-
▪
Bei symptomatischer progredienter Erkrankung kann die Chemotherapie erwogen werden (s. o.).
23.1.13
Prognose
Literatur
Haugen et al., 2016
Smallridge et al., 2012
Wells et al., 2015
Karzinome der Nebenschilddrüsen
Karzinome der NebenschilddrüseNebenschilddrüsenkarzinome sind sehr selten. In < 1 % sind Nebenschilddrüsenkarzinome Ursache eines primären Hyperparathyreoidismus. Nebenschilddrüsenkarzinome kommen meist sporadisch vor, können aber auch beim familiären primären Hyperparathyreoidismus und selten auch bei der MEN-1 vorkommen. Klinisch steht die Hyperkalzämie im Vordergrund mit häufig deutlich erhöhten Werten für Serumkalzium und Parathormon. Selten können die Kalziumspiegel jedoch auch normal sein. Zur präoperativen Lokalisation können Ultraschall, 99mTc-MIBI-Szintigrafie, CT und MRT angewandt werden.
Bei V. a. Nebenschilddrüsenkarzinom wird die En-bloc-Resektion empfohlen [Cetani et al. 2016]. Wird die Diagnose erst postoperativ nach Resektion einer Nebenschilddrüse bei primärem Hyperparathyreoidismus gestellt, kann die Re-OP erwogen werden. Die Rezidivrate ist höher als 50 %, Rezidive treten meist in den ersten 2–3 J. nach OP auf. In diesen Fällen und auch bei einzelnen Metastasen sollte die Re-OP erwogen werden. Die Strahlentherapie kann als adjuvante Therapie in Betracht gezogen werden. Die Ergebnisse der Chemotherapie waren enttäuschend.
Bei Auftreten eines Rezidivs ist die Heilung unwahrscheinlich. Unter palliativer Chirurgie werden 5- und 10-Jahres-Überlebensraten von 78 % und 49 % beschrieben.
Zur Therapie der Hyperkalzämie kann eine forcierte Diurese durchgeführt werden. Bisphosphonate sind vorübergehend wirksam, Denosumab, ein AK gegen RANK-Ligand, wurde bei einigen Pat. erfolgreich eingesetzt. Am effektivsten ist jedoch die Therapie mit dem Calcimimeticum Cinacalcet.
Literatur
Cetani, 2016
Tumoren der Nebenniere
23.3.1
Allgemeines
Epidemiologie
Der Nachweis eines Nebennierenrindenadenoms wirft zwei Fragen auf:
-
▪
Malignität?
-
▪
Endokrine Aktivität?
Ätiologie
23.3.2
Tumoren der Nebennierenrinde (NNR)
Nebennierenrindenadenom
Diagnostik
-
▪
Ausschluss HyperkortisolismusHyperkortisolismus, Ausschluss: NebennierenrindenadenomDiagnostikNebennierenrindenadenomHormondiagnostik
-
–
Adäquat niedrige mitternächtliche Speichelcortisolwerte (< 145 ng/dl), suffiziente Suppression im Dexamethason-Hemmtest (Cortisol < 50 nmol/l [8:00 Uhr] nach 1 mg Dexamethason [0:00 Uhr]) oder aber normwertiges freies Cortisol im 24-h-Sammelurin.
-
–
Typisch für das Cortisol sezernierende Adenom sind die nicht ausreichende Suppression im Dexamethason-Hemmtest, das erhöhte freie Urin-Cortisol und das niedrige ACTH.
-
-
▪
Ausschluss des HyperaldosteronismusHyperaldosteronismus, Ausschluss:
-
–
Unauffällige Aldosteron/Renin-Ratio (Cut-off-Wert allerdings abhängig von den benutzen Assays) oder, falls Aldosteron/Renin-Ratio erhöht, adäquate Aldosteron-Suppression z. B. im Kochsalzbelastungstest (Aldosteron < 50 ng/l nach 2.000 ml NaCl 0,9 %, 500 ml/h). Vorsicht ist geboten für die Kochsalzbelastung bei Pat. mit unkontrollierter Hypertonie oder Herzinsuffizienz.
-
–
Bleibt bei erhöhter Aldosteron/Renin-Ratio im Kochsalzbelastungstest Aldosteron > 100 ng/l, macht dies einen Hyperaldosteronismus sehr wahrscheinlich.
-
–
Bei V. a. Conn-Adenom ist häufig noch die seitengetrennte Blutabnahme notwendig zum sicheren Nachweis der einseitigen Mehrsekretion von Aldosteron.
-
-
▪
Die Bestimmung der Androgene wird bei klinischen Zeichen eines Androgenexzesses oder bei aber unklaren Nebennierenbefunden in der Bildgebung empfohlen. Deutlich erhöhte Androgene sind verdächtig für ein NNR-Karzinom.
-
▪
Bei Nachweis eines Befunds in der Nebenniere muss ergänzend zum Ausschluss einer endokrinen Aktivität ausgehend von den Zellen der NNR auch eine endokrine Aktivität ausgehend von Zellen des Nebennierenmarks ausgeschlossen werden (Phäochronozytom, s. u.): Ausschluss eines PhäochromozytomsPhäochromozytomAusschluss:
-
–
Normwertige Metanephrine im Plasma (Abnahme in Rückenlage), normwertige fraktionierte Metanephrine im Urin.
-
–
Werte > 3-fach oberhalb des oberen Referenzniveaus sprechen sehr für ein Phäochromozytom. Bei grenzwertig erhöhten Werten wird die Kontrolle empfohlen. Einflüsse durch Nahrungsmittel oder Medikamente sollten ausgeschlossen werden. Gelegentlich kann bei grenzwertigen Befunden ein Clonidin-Test hilfreich sein.
-
-
▪
Die radiologische Diagnose eines Adenoms basiert zunächst auf dem Fettgehalt der Läsion. Läsionen mit weniger als 10 Hounsfield-Einheiten im CT sind gutartig. Bei Läsionen mit höheren Hounsfield-Einheiten kann die Kontrastmittelkinetik herangezogen werden. Gutartige Läsionen zeigen typischerweise einen Washout von mehr als 50 %.
-
▪
Alternativ kann ein MRT durchgeführt werden. Die Signalabschwächung in den Opposed-Phase-Sequenzen (chemical shift) spricht für einen hohen Fettgehalt und damit für ein Adenom. Nach Gabe von Gadolinium-Kontrastmittel zeigen Adenome eine leichte Kontrastzunahme und einen raschen Washout. Maligne Läsionen und Phäochromozytome zeigen im Gegensatz hierzu eine starke Kontrastzunahme und einen langsameren Washout.
-
▪
NNR-Karzinome zeigen sich in CT und MRT häufig als große Tumormasse mit Infiltration in Nachbarstrukturen. Kleinere NNR-Karzinome können aber wie Adenome erscheinen, haben jedoch üblicherweise einen geringeren Fettgehalt.
-
▪
Metastasen liegen häufig beidseits vor und erscheinen, vorwiegend wenn sie größer sind als 4 cm, häufig inhomogen und unregelmäßig begrenzt. Im CT zeigen Metastasen eine hohe native Dichte und einen geringeren Washout und in der MRT einen fehlenden Signalabfall in den Opposed-Phase-Sequenzen.
-
▪
Ein 18F-FDG-PET kann helfen, zwischen einer benignen und einer malignen Läsion zu unterscheiden, 11C-Metomidate PET kann helfen, eine Läsion als adrenokortikalen Ursprungs zu erkennen.
Bei einem Phäochromozytom können durch die Punktion gefährliche Hochdruckkrisen ausgelöst werden.
Therapie
-
▪
BeiNebennierenrindenadenomTherapie Läsionen > 4 cm, v. a., wenn diese in der Bildgebung auffällig sind (s. o.) wird die Adrenalektomie empfohlen (nach Abklärung der hormonellen Aktivität und evtl. notwendiger Vorbehandlung, s. u.).
-
▪
Bei Läsionen < 4 cm und radiologisch benignem Befund richtet sich das Vorgehen nach der evtl. vorliegenden endokrinen Aktivität. Bei einem inaktiven Adenom kann unter Kontrolle zugewartet werden. Kontrollen nach 3–6 Mon. und ca. jährlich für 1–2 Jahre. Bei Größenzunahme um mehr als 1 cm wird die OP empfohlen. Die endokrine Aktivität kann sich auch erst im Verlauf zeigen.
-
▪
Die Adrenalektomie, möglichst laparoskopisch, wird empfohlen bei manifestem Cushing-Syndrom infolge eines Cortisol produzierenden Adenoms und bei den sehr seltenen, klinisch manifesten, isoliert Androgen produzierenden Adenomen. Bei subklinischem Cushing-Syndrom wird die Adrenalektomie empfohlen, sollten sich Blutdruck, Stoffwechsel oder Knochendichte verschlechtern. Bei Cortisol produzierendem Adenom ist die vorübergehende postoperative Substitution mit Hydrocortison notwendig.
-
▪
Die laparoskopische Adrenalektomie ist auch Therapie der Wahl bei gesichertem Aldosteron produzierendem Conn-Adenom. Zum Ausschluss einer bilateralen Aldosteronsekretion ist häufig eine selektive Blutentnahme notwendig, die allerdings nicht immer gelingt. Falls der Pat. die OP nicht wünscht oder diese aus anderen Gründen nicht durchführbar ist oder aber bei bilateraler Aldosteronsekretion wird die medikamentöse Therapie empfohlen (Spironolacton oder [off label] Eplerenon). Präoperativ wird die Vorbehandlung mit Spironolacton empfohlen. Postoperativ kann vorübergehend die Substitution mit Fludrocortison notwendig sein.
-
▪
Bei Phäochromozytom wird die Adrenalektomie, möglichst minimal-invasiv, nach entsprechender Vorbehandlung empfohlen (ausführlicher 23.3.3).
-
▪
Die Entfernung eines endokrin aktiven Adenoms ist i. d. R. kurativ. Beim Phäochromozytom können jedoch Rezidive und Metastasen im Verlauf auftreten (23.3.3).
Nebennierenrindenkarzinom
Epidemiologie
Pathogenese
-
▪
Li-Fraumeni-SyndromLi-Fraumeni-Syndrom (Brustkrebs, Weichteilsarkom, Hirntumoren und NNR-Karzinom): Mutationen im TP53-Tumorsuppressor-Gen.
-
▪
Beckwith-Wiedemann-SyndromBeckwith-Wiedemann-Syndrom (Makrosomie, Wilms-Tumor, Neuroblastom, Hepatoblastom) weist Abnormitäten im Chromosom 11p15 auf.
-
▪
Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN-1MEN-1, Nebenschilddrüsen- und Hypophysenvorderlappenadenome, gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren): Mutationen im MEN-1-Gen auf Chromosom 11q13.
-
▪
Familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAPmultiple adenomatöse Polypen im Kolon, Kolon- u. Rektumkarzinom, Medulloblastome): Mutationen im APC Gen.
Klassifikation
-
▪
Stadium 1: Tumor auf Nebenniere begrenzt, max. Tumordurchmesser von 50 mm.
-
▪
Stadium 2: Tumor auf Nebenniere begrenzt, max. Tumordurchmesser > 50 mm.
-
▪
Stadium 3: Infiltration in das umgebende Gewebe, positive regionale LK oder Tumorthrombus in der V. cava oder Nierenvene.
-
▪
Stadium 4: Fernmetastasen.
Klinik
-
▪
Endokrin nicht aktive NNR-Karzinome werden oft erst spät aufgrund der großen Raumforderung im Bereich der Nebennierenloge oder aufgrund von Metastasen (lymphogen in die abdominalen LK oder hämatogen in Lunge, Leber und Knochen) symptomatisch.
-
▪
Endokrin aktive NNR-Karzinome können aufgrund der Symptomatik des Hormonexzesses (Cushing-Syndrom, Androgenüberproduktion, hypokaliämische Hypertonie) klinisch erkannt werden. Oft werden mehrere NNR-Hormone und/oder Vorstufen sezerniert.
Diagnostik
-
▪
Die endokrine Diagnostik NebennierenrindenkarzinomDiagnostikkann helfen, den Ausgang einer Läsion aus Nebennierengewebe zu belegen. Außerdem werden so Pat. erkannt, die wegen Cortisolexzess postoperativ eine Substitution benötigen (s. o.).
-
▪
Bildgebung: in erster Linie CT oder auch MRT (Größe, Dichte, Kontrastmittelkinetik bzw. chemical shift und Washout, Infiltration, LK-Status). Sonografie zur Beurteilung der Leber und evtl. zur Verlaufskontrolle.
-
▪
CT Thorax wegen möglicher Lungenmetastasen.
-
▪
Ergänzende Knochen- und ZNS-Diagnostik ist nur bei entsprechender Klinik notwendig.
-
▪
Eine Feinnadelbiospie ist häufig nicht hilfreich. Sie kann jedoch hilfreich sein, wenn die Metastase eine extraadrenalen Karzinoms ausgeschlossen werden soll.
Therapie
Operation
-
▪
Die offeneNebennierenrindenkarzinomTherapieNebennierenrindenkarzinomchirurgische Therapie AdrenalektomieAdrenalektomie ist die Standardtherapie des nichtmetastasierten NNR-Karzinoms. Eine komplette Resektion (R0-Resektion) sollte angestrebte werden. Einzelne, operable Metastasen sollten ebenfalls reseziert weden. Die lokoregionäre LK-Dissektion könnte die Prognose verbessern.
-
▪
Ist eine komplette Resektion nicht möglich, kann eine neoadjuvante Chemotherapie (Mitotane plus Cisplatin oder EDP) erwogen werden.
Strahlentherapie
Adjuvante Chemotherapie
Rezidivtherapie
Operation
Radiofrequenzablation
Strahlentherapie
Chemotherapie
-
▪
Ist das Rezidiv ohne spezifische Therapie mehr als 12 Mon. nach kompletter Resektion aufgetreten, werden die Resektion und Mitotane empfohlen. Trat das Rezidiv unter Mitotane auf, kann additiv Cisplatin (3 Zyklen, 80 mg/m2) erwogen werden. Trat das Rezidiv bereits weniger als 6 Mon. nach Primärtherapie auf oder kann keine komplette Resektion erreicht werden, wird die Therapie wie bei fortgeschrittenem NNR-Karzinom empfohlen.
-
▪
Bei fortgeschrittenem NNR-Karzinom werden Tumor-Debulking und zunächst die Therapie mit Mitotane empfohlen. Bei Tumorregress oder stable disease kann die Fortführung der Monotherapie mit Mitotane erfolgen. Bei Tumorprogress unter Mitotane wird additiv EDP empfohlen.
-
▪
Bei Progress unter Mitotane und EDP kann zu Mitotane-Streptozotozin gewechselt werden. Kommt es auch hierunter zum Progress, können Mitotane abgesetzt und Gemcitabine plus Capecitabine erwogen werden.
Prognose
Nachsorge
23.3.3
Tumoren des Nebennierenmarks (Phäochromozytom) und Paragangliome
Definition und Epidemiologie
Phäochromozytom bei genetischen Erkrankungen
-
▪
Bei RET-Mutationen (MEN-2) muss an das medulläre Schilddrüsenkarzinom gedacht werden (23.1).
-
▪
Beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL-Syndrom)Von-Hippel-Lindau-Syndrom sind zu 10–20 % Nebennierenmarktumoren zu erwarten. Häufig finden sich retinale Angiome, Hämangioblastome im Bereich des Kleinhirns und der Wirbelsäule sowie seltener Nierenzysten bzw. evtl. beidseitig auftretende Hypernephrome, Zystadenome der Nebenhoden und Pankreaszysten.
-
▪
Die häufigsten ParagangliomasyndromeParagangliomasyndrome sind Paragangliomasyndrom 1 (SDHD-Mutationen) und Paragangliomasyndrom 4 (SDHB-Mutationen). Bei SDHD-Mutationen finden sich häufig Paragangliome im Kopf-/Halsbereich, die keine Katecholamine sezernieren, und manchmal auch benigne, multiple Phäochromozytome. Das Paragangliomasyndrom 1 tritt nur auf, wenn die Mutation vom Vater vererbt wurde (maternal imprinting). Bei SDHB-Mutationen finden sich häufig extraadrenale Paragangliome, die Katecholamine sezernieren, und Phäochromozytome. Die Wahrscheinlichkeit für Malignität ist hoch.
Bei allen Patienten mit Phäochromozytom/Paragangliom sollte die genetische Diagnostik erwogen werden.
Symptomatik
-
▪
Die klassische Trias mit Palpitationen, Kopfschmerzen und Schwitzen findet sich bei 15–25 % der Patienten. Eine arterielle Hypertonie findet sich häufig. In der Hälfte der Fälle als Dauerhypertonie. Normotone Verläufe sind beim Phäochromozytom selten, beim Paragangliom jedoch regelhaft.
-
▪
Weitere Symptome: intermittierende Blässe, Nervosität, Angst, Tremor, Schwindel, Sehstörungen, Gewichtsverlust, Diarrhö, Polyurie und Polydipsie, Hyperglykämie Blasentenesmen.
Diagnostik
Differenzialdiagnostik
Therapie
Operation
Strahlentherapie
Nichtchirurgische, ablative Therapie
Systemische Therapie
Radionuklidtherapie
Chemotherapie
Zytostatische Chemotherapie
Hochdrucktherapie
Nachsorge
Literatur
Fassnacht et al., 2013
Lenders et al., 2014
Plouin et al., 2016
Neuroendokrine Neoplasien (NEN) des gastroenteropankreatischen Systems
23.4.1
Definition und Klassifikation
-
▪
Neuroendokriner TumorTumorenneuroendokrine siehe NETKarzinomneuroendokrines siehe NEC (NETNET): höher- bis mäßiggradig differenzierte NEN.
-
▪
Neuroendokrines Karzinom (NECNEC): geringgraddig/schlecht differenzierte NEN.
Diagnosestellung der Entität eines NEN: immunhistochemisch positiver Nachweis der Markermoleküle Synaptophysin und Chromogranin A im Tumorgewebe. Beide sind Bestandteil sekretorischer Vesikel und daher hochspezifisch für Tumoren, die sich von sekretorisch aktiven endokrinen Zellen ableiten lassen.
23.4.2
Epidemiologie und Prognose
-
▪
NEN sind seltene Erkrankungen:
-
–
Neuerkrankungen in Deutschland: ca. 1.000–2.000/Jahr.
-
–
Inzidenz in Deutschland: 1–2/100.000/Jahr.
-
–
In den vergangenen 20 J. hat die Inzidenz zugenommen (ca. 4–5/100.000/Jahr in den USA), vermutlich aufgrund verbesserter und spezifischerer Diagnostik, verstärktem Problembewusstsein und spezifischen therapeutischen Konsequenzen.
-
-
▪
Erkrankungsgipfel: 45–75 Jahre.
-
▪
Geschlechterverteilung: gleichmäßig.
-
▪
Vorkommen: im Bronchopulmonal- sowie Gastrointestinaltrakt sowie anderen seltenen Lokalisationen (z. B. Thymus, weiblicher und männlicher Urogenitaltrakt und HNO-Trakt). Aus Literaturangaben extrapolierte Häufigkeiten Tab. 23.11.
-
▪
Metastasierung bei Erstdiagnose: ca. 20–30 %, im Verlauf bis 50 % (Tab. 23.12).
-
▪
Prognose in Abhängigkeit vom TNM-Stadium und vom Grading: Tab. 23.9.
-
▪
Prognose in Abhängigkeit vom Grading: Tab. 23.13.
23.4.3
Risikofaktoren und erbliche Belastung
-
▪
Ethnienzugehörigkeiten, v. a. für rektale NEN (Asiaten vs. Kaukasier: relatives Risiko [RR] 3,4; Schwarz-Amerikaner vs. Weiß-Amerikaner: RR 2,3).
-
▪
Einzelfälle einer familiären Prädisposition auch bei nicht-pankreatischen NEN bekannt.
Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN-1)
-
▪
Hereditäre autosomal-dominant vererbte MEN-1Erkrankung mit hoher Penetranz.
-
▪
Betroffene Organe: v. a. Nebenschilddrüse, Hypophyse und Pankreas (Tab. 23.14).
-
▪
Ätiologie: Verlust der Heterozygotie (LOH) des Tumorsuppressor-Gens Menin.
-
▪
Bisher keine Genotyp-Phänotyp-Korrelation bekannt, familiär variabler Phänotyp.
-
▪
Klinische Manifestation: altersabhängig. Erste Zeichen der Erkrankung in ca. 20 % bei 20-Jährigen, ca. 50 % bei 35-Jährigen und ca. 80 % bei > 50-Jährigen.
-
▪
Biochemische Manifestation: bereits früher nachweisbar: mit 20 J. bei 40–50 %, mit 35 J. bei 85 %, mit 50 J. bei 95 % der Betroffenen.
-
▪
Erstmanifestation: > 80 % mit primärem Hyperparathyreoidismus.
-
▪
Weitere genetische Erkrankungen mit NEN-Manifestationen:
-
–
Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL-Syndrom).
-
–
tuberöse Sklerose,
-
–
Neurofibromatose von Recklinghausen.
-
23.4.4
Prävention
Primärprävention bei MEN-1-Syndrom
Sekundärprävention
-
▪
Multizentrizität,
-
▪
typische Zweitneoplasie (Tab. 23.14),
-
▪
Alter < 40 J. bei Erstdiagnose,
-
▪
positive Familienanamnese,
-
▪
rasches Tumorrezidiv (< 3 Mon.) nach kurativer Resektion.
Sporadische NEN zeigen ein gehäuftes Auftreten von Zweitkarzinomen (bei bis zu 15 % der Pat.). In Abhängigkeit von der Prognose des Pat. sind entsprechende Screening-Untersuchungen (auf kolorektale, Mamma-, Nierenzellkarzinome etc.) indiziert.
23.4.5
Klinik, Lokalisation und Metastasierungswege
NEN des Bronchopulmonaltrakts
-
▪
Typisches Karzinoid (TC): häufigste KarzinoidtypischesNET des Bronchopulmonaltrakts. Meist Zufallsbefunde oder mit Symptomen wie Husten oder oberen Atemwegsinfekten assoziiert. Chirurgische Resektion erforderlich. Metastasierung selten und häufig erst im Langzeitverlauf > 5–10 Jahren. Insgesamt günstige Prognose. Sehr selten Karzinoidsyndrom.
-
▪
Atypisches Karznoid (AC): seltenerKarzinoidatypisches als TC, aber häufig größer. Mit höherem Anteil proliferativ aktiver Tumorzellen (Ki67 oder Mitoserate) und mit intratumoralen Nekosearealen. Daher häufiger Metastasierung und etwas ungünstigere Prognose als TC. Selten Karzinoidsyndrom.
-
▪
Großzelliges neuroendokrines Karzinom (LCNEC): schlechtKarzinomgroßzelliges neuroendokrines siehe LCNEC differenziert, nicht LCNECkleinzellig. Sehr ungünstige Prognose. Funktionelles Syndrom sehr selten.
-
▪
Kleinzelliges (neuroendokrines) Karzinom (SCLC): kleinzellig.SCLC Sehr ungünstige Prognose. Selten paraneoplastische ADH- oder ACTH-Sekretion.
NEN des Magens
-
▪
Typ 1: Hyperplasie der enterochromaffinähnlichen (ECL-)Zellen in Korpus und Fundus (sog. ECLome, immer NET) als Folge einer reaktiven Hypergastrinämie bei chronisch atropher Gastritis (CAG). ECLome sind i. d. R. klein, immunhistochemisch VMAT-2-positiv (VMAT-2: vesikulärer Monamintransporter Subtyp 2), multifokal und ohne malignes Verhalten. Bei einer Größe < 1 cm ist keine Therapie, aber eine jährliche Verlaufskontrolle indiziert. Metastasierung extrem selten. Prognose sehr günstig.
-
▪
Typ 2: Hyperplasie der ECL-Zellen ohne Mukosaatrophie bei Hypergastrinämie im Rahmen eines MEN-1-Syndroms mit Zollinger-Ellison-Syndrom (immer NET). Metastasierung selten, aber meist auf das koexistente Gastrinom zurückzuführen. Prognose günstig, v. a. vom Gastrinom und von anderen assoziierten NEN abhängig.
-
▪
Typ 3: sporadischer NET des Magens. Meist gut differenziert. Selten atypisches Karzinoidsyndrom bei Histaminfreisetzung. Häufig metastasiert. Prognose beeinträchtigt.
-
▪
Typ 4: sporadisches NEC des Magens. Schlecht differenziert. Sehr ungünstige Prognose.
NEN des Duodenums und des Pankreas
Gastrinome
-
▪
GastrinomGastrin sezernierende Tumoren. Zu etwa gleichen NENDuodenumPankreas-NENTeilen in Pankreas und Duodenum lokalisiert.
-
!
Hypersekretion von Gastrin mit Zollinger-Ellison-Syndrom:
-
–
multiple, atypisch lokalisierte peptische Ulzera, v. a. in distalem Duodenum und Jejunum,
-
–
gastroösophageale Refluxerkrankung,
-
–
wässrige Diarrhöen, sistieren nach PPI-Gabe.
-
Gastrinome sind zum Diagnosezeitpunkt häufig metastasiert. 20 % der Gastrinome sind mit MEN-1-Syndrom assoziiert (23.4.3).
Insulinome
-
▪
Nahezu ausschließlich im Pankreas lokalisiert. Insulinom
-
▪
I. d. R. klein, gut differenziert und gutartig (90 %), selten (< 10 %) metastasiert.
-
▪
Pathognomonische Whipple-Trias:
-
–
Biochemisch Whipple-TriasNachweis einer Hypoglykämie: Glukose < 50 mg/dl (< 2,2 mmol/l) bei fehlender oder InsulinomWhipple-Triasinadäquater Insulinsuppression,
-
–
Zeichen der Hypoglykämie nüchtern und/oder nach körperlicher Anstrengung,
-
–
Reversibilität der Symptome nach Glukosegabe.
-
-
▪
Symptomatik:
-
–
Die Pat. sind häufig gut an niedrige Blutglukosekonzentrationen adaptiert, sodass im Wesentlichen Symptome der Neuroglykopenie und weniger Zeichen der sympathischen Gegenregulation auftreten.
-
–
Die rezidivierenden Hypoglykämien können zu ausgeprägter Müdigkeit und Leistungsschwäche sowie einer kompensatorischen Hyperphagie mit Gewichtszunahme führen.
-
!
Die charakteristische Symptomatik ist ein sensitiver Indikator der hormonellen Hypersekretion (z. B. bei Rezidivverdacht).
-
VIPome
-
▪
Sehr selten, zu ca. 90 % im Pankreas. Meist relativ groß.VIPom
-
▪
Klinische Kombination durch gesteigerte Freisetzung von VIP (vasoaktives intestinales Peptid): WDHA („pankreatische Cholera“, Verner-Morrison-Syndrom):
-
–
wässrige Diarrhö mit ausgeprägter sekretorischer Diarrhö und Stuhlvolumina > 1 l/d oder > 700 g/d,
-
–
Hypokaliämie durch intestinale und renale Verluste,
-
–
Achlorhydrie durch VIP-vermittelte Hemmung der Magensäuresekretion und metabolische Azidose durch intestinale Bikarbonatverluste.
-
-
▪
Eine VIP-stimulierte Reninfreisetzung kann zudem zu einem sekundären Hyperaldosteronismus führen.
-
▪
Eher selten ist eine Hyperkalzämie oder ein Flush (ca. 20 %).
Metastasen finden sich bei Erstdiagnose in 30–60 % der Fälle.
Glukagonome
-
▪
Seltene, Glukagonomnahezu immer pankreatisch lokalisierte, meist große Tumoren (5–10 cm).
-
▪
Symptomatik durch autonome Sekretion von Glukagon:
-
–
Glukoseintoleranz oder Diabetes mellitus (> 90 %). Die Diabetesmanifestation kann der Diagnose der Tumorerkrankung vorausgehen.
-
–
Z. T. erhebliche Malnutrition durch glukagonvermittelte Proteinkatabolie.
-
-
▪
Spezifische Dermatitis: nekrolytisches migrierendes Erythem (ca. 65–90 %).
-
▪
Thromboembolische Komplikationen sowie Anämie können auftreten.
60–70 % der Tumoren sind bei Erstdiagnose bereits metastasiert.
Somatostatinome
-
▪
SomatostatinomSehr seltene, meist große Tumoren in Pankreas (v. a. im Kopfbereich) und Duodenum (insbes. im Bereich der Papilla Vateri und im distalen Duodenum).
-
▪
Zu ca. 50 % mit einem MEN-1-Syndrom (24.4.3) assoziiert.
-
▪
Exzessiv erhöhte Freisetzung von Somatostatin. Damit assoziiert sein können Diabetes mellitus, Cholezystolithiasis sowie Diarrhöen und Malassimilation.
Bei Diagnosestellung sind die Tumoren in ca. 80 % der Fälle bereits metastasiert.
Nonfunktionelle NEN des Pankreas
Da eine spezifische Symptomatik fehlt, wird die Erkrankung entweder zufällig oder erst relativ spät im Verlauf anhand der Symptome der Raumforderung (z. B. schmerzloser Ikterus bei maligner Gallengangstenose oder gastrointestinale Blutung bei Duodenalinfiltration) diagnostiziert. Bei Diagnosestellung sind 60–95 % der Tumoren bereits metastasiert.
NEN des Jejunums, des Ileums und des Zökums
-
▪
NEN des Dünndarms und des Zökums (ohne Appendix). Klinisch die häufigsten NEN im NENJejunum, Ileum und ZökumGastrointestinaltrakt (30–50 %).
-
▪
Ausgehend von enterochromaffinen (EC-)Zellen des Dünndarms.
-
▪
Häufig (bis zu 35 %) multizentrisch.
-
▪
Inzidenz: zunehmend von oral nach aboral mit Maximum im terminalen Ileum.
-
▪
Flush: 85–90 %.Karzinoidsyndrom
-
▪
Sekretorische Diarrhö: 75 %.
-
▪
Bronchokonstriktion: < 10 %.
-
▪
Rechtskardiale Beteiligung („Karzinoidherz“, Hedinger-Syndrom): ca. 25 %:
-
–
Sekretionsprodukte des Tumors führen zu fibroblastischen Reaktionen in Mesenterium und Endokard.
-
–
Endokardfibrose mit Verdickung und Retraktion des rechtsventrikulären Klappenapparats und resultierendem Vitium mit Rechtsherzinsuffizienz.
-
–
Relaxationsstörung des rechten Ventrikels.
-
–
Sehr ungünstige Prognose (3-Jahres-Überlebensrate 31 % vs. 68 % ohne Hedinger-Syndrom).
-
-
▪
Das Karzinoidsyndrom geht mit einer erhöhten Freisetzung von Serotonin und der Ausscheidung seines Metaboliten 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) im Urin einher.
-
▪
Voraussetzung für das Auftreten eines Karzinoidsyndrom sind Lebermetastasen und damit die Umgehung der hepatischen Clearance von Serotonin.
Normalbefunde der beiden Kriterien Lebermetastasierung und 5-HIES-Ausscheidung schließen einen neuroendokrin bedingten Flush praktisch aus.
-
▪
In Flushder oberen Körperhälfte, v. a. in Gesicht, Hals und Dekolleté.
-
▪
Auslöser sind emotionale und körperliche Belastungen, große Mahlzeiten und Alkoholkonsum.
-
▪
Karzinoidkrise: maligner (Dauer-)Flush, mit zentralnervösen Beeinträchtigungen wie Somnolenz und Koma. Ferner Tachykardien, Herzrhythmusstörungen, Hyper- und/oder Hypotonie.
-
▪
hypertensive Entgleisung, z. B. bei Phäochromozytom,
-
▪
allergisch-anaphylaktische Reaktionen,
-
▪
Medikamenten-NW (häufig!),
-
▪
systemische Mastozytose,
-
▪
hereditäres und erworbenes Angioödem,
-
▪
postmenopausaler Flush und andere idiopathisch-benigne Formen.
NEN der Appendix
-
▪
Bei 0,3 % aller Appendektomierten und bis zu 1 % im nicht selektionierten Appendix-NENSektionsgut.
-
▪
Ausgehend von den EC-Zellen der Appendix.
-
▪
Klinisch so gut wie immer nonfunktionell.
-
▪
Meist kleiner als 1 cm.
-
▪
Meist Zufallsbefunde bei Appendektomien.
-
▪
Therapeutisches Vorgehen und Prognose: abhängig von Größe, Lokalisation innerhalb der Appendix, Resektionsstatus sowie Mesoappendixinvasion.
NEN des Kolons und des Rektums
-
▪
Selten, NENKolonnonfunktionell und häufig schlecht differenziert (G3-NEC).
-
▪
Histologisch oft großzellig. Verwechslung mit Adenokarzinom möglich. Häufiger auch Mischneoplasien (z. B. MANEC).
-
▪
Immunhistochemischer Nachweis von Synaptophysin sowie variabel auch von Chromogranin A.
-
▪
SindNENRektum relativ häufig (Tab. 23.11), nonfunktionell, oft kleiner als 2 cm und meist hoch differenziert (G1/2-NET).
-
▪
Relativ frühe Metastasierungstendenz (sogar bei Tumoren < 1 cm). Daher ausführliches Initialstaging und langfristige Nachsorge.
23.4.6
Primärdiagnostik
Diagnostische Strategie
Erfassung des klinischen Bilds
Apparative Diagnostik
Zell- bzw. Gewebegewinnungsmethoden
Generell ist aufgrund der prognostisch wichtigen histologischen Charakterisierung (Tab. 23.5) der Entität und zur Bestimmung des Ki67-Gradings eine histopathologische Diagnostik aus Tumorgewebe erforderlich.
Im langfristigen Verlauf ist eine Rebiopsie (v. a. bei unerwartet rascher NEN-Progredienz) zu erwägen, da sowohl Entdifferenzierung als auch Zweitmalignome in Betracht kommen.
23.4.7
Prätherapeutische Diagnostik
Labordiagnostik
Ausbreitungsdiagnostik
Bestimmung von Prognosefaktoren und prädiktiven Faktoren
-
▪
großer Primärtumor (> 2 cm),
-
▪
Vorliegen von (Fern-)Metastasen (hohes Tumorstadium),
-
▪
geringer Differenzierungsgrad,
-
▪
hoher Proliferationsindex/hohe Mitoserate (Ki67-Index > 20 %),
-
▪
inoperabler NEN.
23.4.8
Behandlungsschema
Behandlungskoordination und -durchführung sollten an einem Zentrum mit entsprechender Erfahrung durchgeführt werden.
23.4.9
Chirurgische und interventionelle Therapien
Pat. mit NET sollten nach Möglichkeit immer an einem endokrin-viszeralchirurgisch erfahrenen Zentrum operiert oder ggf. nachreseziert werden.
Kurative Chirurgie
Ziel und prinzipielle Strategie
Spezielle Situationen/Indikationen
-
▪
Bronchopulmonale NET: Grundsätzlich erfolgt bei TC und AC eine komplette anatomische Resektion mit LK-Dissektion, um eine R0-Resektion zu erreichen. Bei zentralen Tumoren kann ggf. eine „Sleeve“-Resektion unter Aussparung von Lungenparenchym erfolgen. Eine Vorstellung in thoraxchirurgisch-onkologischen Zentren ist anzuraten. Bei LCNEC und SCLC sei auf das entsprechende Vorgehen bei NSCLC und SLCL im Kapitel Bronchialkarzinome (15.2, 15.1) verwiesen.
-
▪
Typ-1- und Typ-2-NET des Magens (ECLome): Bei G1/2-NET mit einer Größe < 1 cm ohne Invasion in die Muscularis propria genügt die jährliche Kontrolle. Bei NET mit einer Größe > 1 cm oder bei multiplen oder rezidivierenden Polypen kommt alternativ die lokale Resektion in Betracht.
-
▪
Sporadische Gastrinome: Kleine, möglicherweise multiple Gastrinome des Duodenums werden durch intraoperativen Ultraschall, Transillumination bzw. Palpation und Duodenotomie intraoperativ dargestellt und, wenn möglich, exzidiert. Größere Gastrinome bedürfen entweder der Duodenektomie oder einer Resektion nach Whipple bzw. einer pyloruserhaltenden Pankreatikoduodenektomie (PPPD), die auch für Gastrinome des Pankreaskopfbereichs das adäquate Resektionsverfahren darstellt. Bei Gastrinomen im Pankreasschwanz wird eine distale Pankreatektomie mit LK-Exploration und möglichst unter Erhalt der Milz durchgeführt.
-
▪
Insulinome: Da Insulinome häufig klein und tumorbiologisch benigne sind, genügt i. d. R. – zumindest bei Tumoren mit einer Größe < 2 cm – die Enukleation oder eine limitierte Pankreasschwanzresektion. Maligne Insulinome (ca. 10 %) müssen mittels Pankreaschirurgie nach onkologischen Kriterien operiert werden.
-
▪
Primärtumorresektion bei G1/2-NET des Jejunoileums oder Pankreas: Die Primärtumorresektion hat auch unabhängig von der Vermeidung von Komplikationen wie Ileus in großen retrospektiven Analysen einen prognostischen Vorteil gezeigt (v. a. bei jejunoilealen NET; Datenlage bei Pankreas-NET weniger klar), weshalb die Primärtumorresektion bei G1/2-NET durchaus zu erwägen ist. Allerdings können bei den Untersuchungen zur Primärtumorresektion selektionsbedingte Ergebnisverzerrungen nicht ausgeschlossen werden. Prospektive oder kontrollierte Daten fehlen.
-
▪
NET der Appendix: Bei Tumoren mit einer Größe < 1 cm genügt i. d. R. die Appendektomie (offen oder laparoskopisch), bei der meist als Zufallsbefund intra- oder postoperativ die Diagnose eines Appendix-NET gestellt wird. Folgende Kriterien ziehen jedoch eine Nachresektion mittels Hemikolektomie rechts einschließlich LK-Exploration nach sich:
-
–
Tumoren > 2 cm,
-
–
Tumoren > 1 cm, aber < 2 cm mit Infiltration der Mesoappendix (T2 nach ENETS, Tab. 23.7) oder R1-Resektion,
-
–
Tumorlokalisation an der Appendixbasis.
-
-
▪
Becherzellkarzinoide oder gemischt endokrin-exokrine Tumoren (MANEC) müssen aggressiver im Sinne der exokrinen Komponente des Tumors behandelt werden. Die Prognose ist deutlich schlechter. Daher wird eine Behandlung in Analogie zu Adenokarzinomen des Kolons empfohlen.
-
▪
MEN-1-Syndrom: Hier gilt eine deutliche Zurückhaltung gegenüber einer chirurgischen Therapie, da bei Multizentrizität der Tumoren und hereditärer Tumorentstehung eine Heilung kaum oder nur unter Inkaufnahme erheblicher OP-Folgen (z. B. pankreopriver Diabetes mellitus, exokrine Pankreasinsuffizienz bei totaler Pankreatektomie) möglich ist. Eine Prognoseverbesserung durch radikale Operationen erscheint daher fraglich. Eine Betreuung durch ein in der Therapie des MEN-1-Syndroms erfahrenes interdisziplinäres Team ist erforderlich.
-
▪
Lebertransplantation: Bei Resektabilität des Primärtumors und von LK-Metastasen kann im Einzelfall – an erfahrenen Zentren – eine Lebertransplantation erwogen werden. Allerdings ist die postoperative Komplikationsrate bei malignen Erkrankungen gegen den potenziellen Benefit bei meist protrahiertem Erkrankungsverlauf der NET abzuwägen. Die Lebertransplantation ist keine Standardempfehlung.
-
▪
Herzbeteiligung bei Karzinoidsyndrom: Bei klinisch manifester Beteiligung des Herzens mit erworbenen, hämodynamisch relevanten Vitien der Trikuspidal- und/oder Pulmonalklappe wird ggf. eine kardiochirurgische Sanierung mit Klappenersatz den onkologischen Operationen vorangestellt.
-
▪
Prophylaktische Cholezystektomie: Zur Prävention einer Cholezystolithiasis und ihrer Komplikationen (Cholezystitis, Choledocholithiasis, Cholangitis, biliäre Pankreatitis) wird im Hinblick auf eine spätere Therapie mit Somatostatinanaloga oder transarterielle (Chemo-)Embolisationstherapie die prophylaktische Cholezystektomie (CCE) im Verbund mit einem resektiven Eingriff, sofern planbar, empfohlen. Für eine Empfehlung der ausschließlich primärprophylaktischen CCE gibt es keine Daten.
Palliative Verfahren einschließlich lokal ablativer Verfahren
-
▪
Reduktion der Tumormasse zur Behandlung von Symptomen der Hormonhypersekretion,
-
▪
Reduktion der Tumormasse zur Verbesserung der Prognose.
23.4.10
Medikamentöse Therapie
Ziel und allgemeine Indikation
-
▪
Biotherapeutika wie Somatostatinanaloga und/oder Interferon-α sind v. a. in der symptomatischen Behandlung, aber auch zur Proliferationskontrolle wirksam.
-
▪
Für zielgerichtete („targeted“) Therapien können der mTOR-Inhibitor Everolimus, der Tyrosinkinase-/Angiogeneseinhibitor Sunitinib sowie der als Angiogeneseinhibitor aktive AK Bevacizumab allein oder in Kombination eingesetzt werden.
-
▪
Eine antiproliferative Therapie ist prinzipiell nur bei metastasierten, nicht kurativ resektablen NEN indiziert. Die Chemotherapie hat eine antiproliferative Indikation, einen möglicherweise remissionsinduzierenden Effekt und muss ggf. mit einer symptomatischen Behandlung kombiniert werden. Entscheidend bei der Therapiewahl ist die Stratifizierung nach dem Differenzierungsgrad (WDEC-G1/2 oder PDEC-G3).
Biotherapie
-
▪
Somatostatinanaloga: Somatostatinanalogainitial abdominale Schmerzen, Meteorismus, Steatorrhö, Diarrhö und Maldigestion (mild), meist nach einigen Wochen bis Monaten spontan und weitgehend reversibel. Im weiteren Verlauf Cholezystolithiasis, Choledocholithiasis, selten Cholezystitis oder Cholangitis, Vitamin-B12-Mangel, gestörte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus (mild), selten Bradykardie, gelegentlich reversibler Haarausfall.
-
▪
Interferon-α: Interferongrippeähnliche Symptome mit Fieber, Schüttelfrost, Myalgien, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Leistungsknick. Außerdem Gewichtsverlust, Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Stimmungsveränderungen bis zur Depression (ggf. Begleitbehandlung mit Citalopram), Aktivierung von Autoimmunprozessen (Autoimmunhepatitis, -thyreoiditis, Vaskulitiden etc.).
Zielgerichtete („targeted“) Therapien
-
▪
Everolimus: Stomatitis, Hautausschlag, Fatigue-Syndrom, Infektionen, Diarrhöen, Übelkeit, Appetitlosigkeit, periphere Ödeme, Hyperglykämien, Pneumonitis, Anämie, Thrombozytopenie.
-
▪
Sunitinib: Gelbfärbung der Haut (30 % der Pat.), Dysgeusie, arterielle Hypertonie, gastrointestinale Toxizität, Blutungen, Neutro- und Thrombozytopenie, Thromboembolien, Proteinurie, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Pankreatitis, Leberfunktionsstörungen, Hand-Fuß-Syndrom.
-
▪
Bevacizumab: arterielle Hypertonie, Fatigue-Syndrom, Zephalgien, Übelkeit, Erbrechen, Proteinurie, allergische Reaktionen, Thrombosen/Thromboembolien, Blutungen (v. a. tumorassoziiert), Wundheilungsstörungen, Perforationen des Gastrointestinaltrakts, Fistelbildung.
Chemotherapie
Niedriggradig maligne G1/2-NET des Pankreas
Niedriggradig maligne G1/2-NET des Gastrointestinaltrakts
Hochgradig maligne G3-NEC
Symptomatische und palliative Therapie
23.4.11
Strahlentherapie
Konventionelle Strahlentherapie
Peptidrezeptorvermittelte Radionuklidtherapie (PRRT)
Ziel und allgemeine Indikation
Ergebnisse
Toxizität
23.4.12
Experimentelle Verfahren
-
▪
Symptomatische und antiproliferative Therapie mit dem nichtselektiven SSA SOM230 oder Pasireotid (auch in Kombination mit Everolimus),
-
▪
Kombinationen der o. g. Substanzen der medikamentösen Therapieoptionen insbes. der zielgerichteten Therapien miteinander, mit zytotoxischen Chemotherapeutika (z. B. SECTOR-Studie: Streptozotocin/5-FU vs. Everolimus) oder mit PRRT.
Die Behandlung sollte im Rahmen von Studien erfolgen.
23.4.13
Nachsorge
-
▪
Gut differenzierte NET (WDEC-G1/2): 6-monatlich.
-
▪
Schlecht differenzierte NEC (PDEC-G3): 3-monatlich.
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▪
Kurativ resezierte gut differenzierte NET mit frühem Tumorstadium (Stadien I–IIIA, WDET-G1/2): initial 6-, danach 12-monatlich.
-
▪
Kurativ resezierte Appendix-NET (Größe < 1 cm, Lokalisation an der Appendixspitze): kein Nachsorgebedarf.
Literatur
Caplin et al., 2014
Chan et al., 2012
Falconi et al., 2012
Jensen et al., 2012
Pape et al., 2008
Pape et al., 2012
Pavel et al., 2012
Pavel et al., 2011
Rinke et al., 2009