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B978-3-437-21214-7.00023-7

10.1016/B978-3-437-21214-7.00023-7

978-3-437-21214-7

Abb. 23.1

[L157]

Allgemeines BehandlungsschemaNENBehandlungsschema neuroendokriner Neoplasien (NEN). CTx = Chemotherapie, ggf. = Behandlung in Abhängigkeit von der individuellen Patientensituation, wenn möglich an Zentren, PDEC = Poorly differentiated endocrine carcinoma, PRRT = Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie, SSA = Somatostatinanaloga, STZ = Streptozotocin, WDEC = Well differentiated endocrine carcinoma, (?) = Stellenwert nicht gesichert

TNM-Klassifikation des differenzierten SchilddrüsenkarzinomsDifferenziertes SchilddrüsenkarzinomTNM-Klassifikation

Tab. 23.1
Stadium Befund
T – Primärtumor
T0 Kein Hinweis auf Primärtumor.
T1a Tumor < 1,0 cm ohne Überschreitung der Schilddrüse.
T1b Tumor > 1, aber < 2 cm ohne Überschreitung der Schilddrüse.
T2 Primärtumordurchmesser 2,0–4,0 cm.
T3 Primärtumordurchmesser > 4,0 cm, beschränkt auf die Schilddrüse, oder jeglicher Größe mit geringer Überschreitung der Schilddrüse.
T4a Primärtumor jeglicher Größe, die Schilddrüsenkapsel überschreitend und subkutanes Gewebe, Larynx, Trachea, Ösophagus oder N. recurrens infiltrierend.
T4b Primärtumor jeglicher Größe, Invasion in die prävertebrale Faszie oder Ummauerung von A. carotis bzw. mediastinalen Gefäßen
N – regionäre Lymphknoten
NX LK-Metastasierung unklar.
N0 Keine LK-Metastasen.
N1a LK-Metastasen prätracheal, paratracheal oder prälaryngeal.
N1b LK-Metastasen zervikal unilateral, bilateral oder kontralateral oder retropharyngeal oder im oberen Mediastinum.
M – Fernmetastasierung
MX Fernmetastasierung unklar
M= Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen

Stadieneinteilung des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms [AJCC in Haugen et al. 2015] Differenziertes SchilddrüsenkarzinomStadieneinteilung

Tab. 23.2
Stadium TNM-Befund
Alter bei Diagnose < 45 J.
I Alle T, alle N, M0
II Alle T, alle N, M1
Alter bei Diagnose > 45 J.
I T1, N0, M0
II T2, N0, M0
III T1–3, N0–1a, M0
IVa T1–4a, N0–1b, M0
IVb T4b, alle N, M0
IVc Alle T, alle N, M1

ATA-RisikogruppenDifferenziertes SchilddrüsenkarzinomRisikogruppenATA-Risikogruppen

Tab. 23.3
ATA-Risikogruppe Befund
ATA-Niedrigrisiko-Gruppe Intrathyroidales differenziertes Schilddrüsenkarzinom ohne extrathyreoidale Extension, Gefäßeinbruch oder Metastase
ATA-Intermediär-Risiko-Gruppe Mikroskopische extrathyroidale Extension, zervikale LK-Metastasen, Radiojodspeicherung außerhalb des Halses, Gefäßinvasion oder aggresiver Tumortyp
ATA-Hochrisiko-Gruppe Makroskopisch extrathyroidale Extension, inkomplette Resektion, Metastasen oder postoperativ weiterhin hohe Thyreoglobulin-Spiegel.

Abschätzung der Prognose anhand des Therapieerfolgs

Tab. 23.4
Ansprechen Befund nach Therapie Prognose
Exzellentes Ansprechen
  • Kein Rezidiv darstellbar,

  • Thyreoglobulin (Tg) supprimiert oder nicht stimulierbar.

  • Rezidiv: 1–4 %.

  • Tod durch Erkrankung: < 1 %.

Biochemisch inkomplettes Ansprechen
  • Kein Rezidiv darstellbar,

  • Tg ≥ 1 ng/ml oder stimuliertes Tg ≥ 10 ng/ml oder ansteigende Tg-AK-Titer.

  • 30 % geheilt.

  • Bei 20 % kann Heilung erreicht werden.

  • Tod durch Erkrankungen < 1 %.

Strukturell inkomplettes Ansprechen Strukturell oder funktionell Hinweis auf Rezidiv/Metastase.
  • 50–85 % progrediente Erkrankungen.

  • Tod durch Erkrankungen:

    • 11 % bei lokoregionalen Metastase,

    • 50 % bei Fernmetastasen.

Unbestimmtes Ansprechen
  • Unspezifische Bildgebungen,

  • schwache Radiojodspeicherung im Schilddrüsenbett,

  • Tg <, stimuliert Tg < 10 ng/ml,

  • Anti-Tg-AK konstant oder fallend,

  • ohne strukturellen oder funktionellen Hinweis auf Rezidiv/Metastase.

  • 15–20 % progrediente Erkrankung im Verlauf.

  • Tod durch Erkrankung < 1 %.

AK: Antikörper; Tg: Thyreoglobulin.

WHO-Klassifikation gastroenteropankreatischer NENNENgastroenteropankreatische siehe GEP-NENGEP-NENWHO-Klassifikation

Tab. 23.5
WHO 2010 Histologischer Differenzierungsgrad Grading
Ki67-Index [Mitoserate]
WHO 2000 (alt)
NET-G1 Hoch ≤ 2 %
[< 2/10 HPF]
WDET/C
NET-G2 Hoch 3–20 %
[2–20/10 HPF]
WDET/C
NEC-G3
  • großzellig

  • kleinzellig

Gering > 20 %
[> 20/10 HPF]
PDEC
NET-G3 Hoch > 20 %
[> 20/10 HPF]
Neue Sondergruppe
MANEC Gering Nicht etabliert Gemischt exokrin-endokrine Neoplasie
Vorläuferläsionen Hoch Nicht etabliert

Cave: Es gibt nur noch hohe/gute oder geringe/schlechte, aber keine „mäßige“ Differenzierung mehr.

G1/2/3 = Grading; HPF = High Power Field (40-fache Vergrößerung); MANEC = Mixed Adeno-neuroendocrine Carcinoma; NET = Neuroendocrine Tumor; NEC = Neuroendocrine Carcinoma; PDEC = Poorly Differentiated Endocrine Carcinoma; WDET = Well Differentiated (Neuro-)endocrine Tumor; WDEC = Well Differentiated (Neuro-)endocrine Carcinoma

TNM-Klassifikation für gastrointestinale NENNENgastrointestinale, TNM-Klassifikation gemäß ENETS- bzw. UICC-Klassifikation

Tab. 23.6
Stadium Befund
T – Primärtumor (Magen, Duodenum, Jejunum, Ileum, Kolon, Rektum)
Tx Primärtumor nicht beurteilt/beurteilbar.
T0 Kein Nachweis eines Primärtumors.
Tis Tumor in situ (nur Magen).
T1 Tumor ≤ 2 cm mit Infiltration der Submukosa und Muscularis propria:
  • T1a: Tumor ≤ 1 cm (nur für Kolon und Rektum).

  • T1b: Tumor > 1 cm, aber ≤ 2 cm (nur für Kolon und Rektum).

T2 Tumor mit Infiltration der Muscularis propria oder > 1 cm (bzw. > 2 cm in Kolon und Rektum).
T3 Tumor mit Infiltration der Subserosa (bzw. Pankreas oder Retroperitoneum bei Duodenum).
T4 Tumor mit Infiltration des Peritoneums oder anderer Organe.
Für alle T Zusatz (m) bei multiplen Tumoren.
N – regionale Lymphknotenmetastasen
Nx Regionale LK nicht beurteilt/beurteilbar.
N0 Keine regionalen LK-Metastasen.
N1 Regionale LK-Metastasen.
M – Fernmetastasen
Mx Fernmetastasen nicht beurteilt/beurteilbar.
M0 Keine Fernmetastasen.
M1 Fernmetastasen.

TNM-Klassifikation für Appendix-NEN gemäß ENETS- bzw. UICC-KlassifikationNENAppendix siehe Appendix-NENAppendix-NENTNM-Klassifikation

Tab. 23.7
ENETS UICC
T – Primärtumor
Tx Primärtumor nicht beurteilt/beurteilbar.
T0 Kein Nachweis eines Primärtumors.
T1 Tumor ≤ 1 cm mit Infiltration der Submukosa und Muscularis propria.
T1a Tumor ≤ 1 cm.
T1b Tumor > 1 cm, aber ≤ 2 cm.
T2 Tumor ≤ 2 cm mit Infiltration der Submukosa, Muscularis propria und/oder minimaler (≤ 3 mm) Infiltration der Subserosa und/oder Mesoappendix. Tumor > 2 cm, aber ≤ 4 cm oder mit Ausbreitung ins Zökum.
T3 Tumor > 2 cm und/oder ausgedehnte (> 3 mm) Infiltration von Subserosa und/oder Mesoappendix. Tumor > 4 cm oder mit Ausbreitung ins Ileum.
T4 Tumor mit Infiltration von Peritoneum und/oder anderen Organen Tumor mit Perforation des Peritoneums und/oder Infiltration weiterer benachbarter Organe, z. B. der Bauchwand.
N – regionale Lymphknotenmetastasen
Nx Regionale LK nicht beurteilt/beurteilbar.
N0 Keine regionalen LK-Metastasen.
N1 Regionale LK-Metastasen.
M – Fernmetastasen
Mx Fernmetastasen nicht beurteilt/beurteilbar.
M0 Keine Fernmetastasen.
M1 Fernmetastasen.

TNM-Klassifikation für Pankreas-NENPankreas-NENTNM-KlassifikationNENPankreas siehe Pankreas-NEN gemäß ENETS- bzw. UICC-Klassifikation

Tab. 23.8
ENETS UICC
T – Primärtumor
Tx Primärtumor nicht beurteilt/beurteilbar.
T0 Kein Nachweis eines Primärtumors.
T1 Tumor ≤ 2 cm, auf das Pankreas begrenzt. Tumor ≤ 2 cm, auf das Pankreas begrenzt
T2 Tumor > 2 cm ≤ 4 cm, auf das Pankreas begrenzt. Tumor > 2 cm, auf das Pankreas begrenzt
T3 Tumor > 4 cm oder mit Invasion von Duodenum oder DHC, auf das Pankreas begrenzt. Nicht mehr auf das Pankreas begrenzter Tumor.
T4 Tumor mit Infiltration von benachbarten Organen (Magen, Milz, Kolon, Nebennieren) oder großen Gefäßen (Truncus coeliacus [TC] oder A. mesenterica superior [AMS]). Tumor mit Infiltration von TC oder AMS
N – regionale Lymphknotenmetastasen
Nx Regionale LK nicht beurteilt/beurteilbar.
N0 Keine regionalen LK-Metastasen.
N1 Regionale LK-Metastasen.
M – Fernmetastasen
Mx Fernmetastasen nicht beurteilt/beurteilbar.
M0 Keine Fernmetastasen.
M1 Fernmetastasen.

TNM-Klassifikation für GEP-NENGEP-NENTNM-Klassifikation (ENETS): Stadieneinteilung (Staging)

Tab. 23.9
Stadium (Stage) T N M Prognose
0 Tis N0 Mo Nur Magen-NET
I T1 N0 M0
  • 5-JÜR: 100 %

  • 10-JÜR: 100 %

IIA T2 N0 M0
  • 5-JÜR: 100 %

  • 10-JÜR: 90–100 %

IIB T3 N0 M0
IIIA T4 N0 M0
  • 5-JÜR: 80–97 %

  • 10-JÜR: 73–86 %

IIIB Jedes T N1 M0
IV Jedes T Jedes N M1
  • 5-JÜR: 55–83 %

  • 10-JÜR: 34–60 %

5-JÜR = 5-Jahres-Überlebensrate, 10-JÜR = 10-Jahres-Überlebensrate

Hormonhypersekretionssyndrome (Funktionalität) von NETZollinger-Ellison-SyndromVerner-Morrison-Syndrom (WDHA)SomatostatinomNENHormonhypersekretionssyndromeKarzinoidsyndromInsulinomGlukagonomACTHomHormonhypersekretionssyndrome

Tab. 23.10
Syndrom/Tumor Sezernierte(s) Hormon(e) Primärtumor Klinik
(Klassisches) Karzinoidsyndrom Serotonin (Substanz P, Neuropeptid K, Kinine) Dünndarm (v. a. Ileum), Bronchialsystem, Pankreas (selten), Rektum (sehr selten) Flush (85 %), sekretorische Diarrhöen (75 %), Karzinoidherz (25 %), Bronchospasmus (< 10 %)
Atypisches Karzinoidsyndrom Histamin Magen (selten) Flush, Bronchospasmus
Zollinger-Ellison-Syndrom (Gastrinom) Gastrin Duodenum (30 %), Pankreas (70 %) Rezidivierende Magen-Darm-Ulzera (v. a. in atypischer Lokalisation und multipel), sekretorische Diarrhöen, Steatorrhö, Maldigestion
Insulinom Insulin Pankreas Whipple-Trias: Nüchternhypoglykämie, Neuroglykopenie, Reversibilität nach Glukosegabe
Glukagonom Glukagon Pankreas Diabetes mellitus, nekrolytisches migratorisches Erythem, Anämie
Verner-Morrison-Syndrom (WDHA-Syndrom bei VIPom) VIP Pankreas (90 %) Wässrige Diarrhöen, Hypokaliämie, Achlorhydrie (WDHA), gel. Flush
Somatostatinom Somatostatin Pankreas (50 %), Duodenum (50 %) Steatorrhöen, Diarrhöen, Cholelithiasis, Diabetes mellitus
Ektopes ACTHom ACTH Bronchialsystem Cushing-Syndrom
Nonfunktionelle NET Keine Gesamtes gastroenteropankreatisches System Keine

ACTH = adrenokortikotropes Hormon; GHRH = Growth Hormone Releasing Hormone; VIP = vasoaktives intestinales Peptid

Primärtumorlokalisationen von NENNENPrimärtumorlokalisation

Tab. 23.11
Primärtumororgan Häufigkeit (%)
Thymus < 1
Bronchien/Lunge ~ 15
Ösophagus < 1
Magen ~ 15
Duodenum ~ 4
Pankreas ~ 15
Jejunum ~ 5
Ileum ~ 10
Appendix ~ 15
Zökum ~ 2
Kolon ~ 1–2
Rektum ~ 10
CuP-Syndrom ~ 10

Häufigste Metastasenlokalisationen von GEP-NEN

Tab. 23.12
Lokalisation Häufigkeit (%)
Lymphknoten ~ 80
Leber ~ 70
Peritoneum ~ 20
Knochen ~ 18
Lunge bis 10
Andere intraabdominelle Organe bis 7
ZNS bis 3

Prognose von NENNENPrognose in Abhängigkeit vom Ki67-Grading

Tab. 23.13
Grad 5-JÜR
GEP-NEN Jejunum/Ileum Pankreas Lunge
G1 80–90 % 90–95 % 85–95 % 85–95 %
G2 65–80 % 70–85 % 60–80 % 65–80 %
G3 10–33 % 20–50 % 15–35 % 10–30 %

Betroffene Organe bei multipler endokriner Neoplasie Typ 1 (MEN-1)

Tab. 23.14
Organ Manifestation Häufigkeit (%)
Nebenschilddrüsen Primärer Hyperparathyreoidismus > 90
Pankreas-NEN
  • Gastrinom

  • 40

  • Insulinom

  • 10

  • Nonfunktioneller NEN/T

  • 50

Hypophyse
  • Prolaktinom

  • 20

  • GHom (Akromegalie oder Gigantismus)

  • 10

  • Nonfunktionelles Hypophysenvorderlappenadenom

  • 5

  • ACTHom (Morbus Cushing)

  • 2

Nebenniere NNR-Adenom (nonfunktionell) 25
Thymus, Bronchien NEN/T („Karzinoid“) 5
Haut Angiofibrome, Lipome 85
Hirnhäute Meningeome 5
Ubiquitär Leiomyome 10

Apparative diagnostische Verfahren bei NEN

Tab. 23.15
Verfahren Indikationen Vorteile Nachteile
Transabdomineller Ultraschall Lebermetastasen, Primärtumorsuche. Einfach durchführbar, breit verfügbar, preiswert, gezielte Punktion von Leberfiliae möglich, als kontrastmittelgestützte Untersuchung sehr spezifisch. Unspezifisch, untersucherabhängig.
Endoskopischer Ultraschall Bronchiale, ösophageale, gastroduodenale, pankreatische, rektale NEN. Hohe Sensitivität bei entsprechend zugänglichen NEN (auch kleine Läsionen). Begrenzte Spezifität, begrenzte Organzugänglichkeit, untersucherabhängig.
Endoskopie Bronchiale, ösophageale, gastroduodenale, pankreatische, ileale, kolorektale NEN. Hohe Sensitivität für (sub-)mukosale Läsionen, Biopsie möglich. Ohne Biopsie begrenzte Spezifität, begrenzte Organzugänglichkeit.
CT Alle NEN (außer Magen Typ 1). Hohe Sensitivität, gute Beurteilbarkeit, geringere Untersucherabhängigkeit, gute Reproduzierbarkeit, gezielte Punktion möglich. Ohne Biopsie begrenzte Spezifität, bei Mitteldarm-NET begrenzte Beurteilbarkeit.
MRT Alle NEN (außer Magen Typ 1). Hohe Sensitivität, gute Beurteilbarkeit (v. a. bei hepatischen, pelvinen, ossären und intrakraniellen Fragestellungen). Leberspezifische Kontrastmittel erhöhen die Sensitivität für Leberläsionen. Geringe Untersucherabhängigkeit, gute Reproduzierbarkeit. Begrenzte Spezifität, hohe Kosten.
Somatostatinrezeptor-Bildgebung (SRS; Szintigrafie/ 68Ga-DOTATOC-PET) Alle NEN. Sehr hohe Sensitivität und Spezifität (Screening) bei gut differenzierten NET (WDET/C, NET-G1/2), gute Beurteilbarkeit. SRS relativ breit verfügbar. Sensitivität im Ga-DOTATAOC-PET noch höher und kombinierbar mit CT (PET-CT). Geringe Sensitivität bei Insulinomen und schlecht differenzierten NET (PDEC, NEC-G3). Ga-DOTATAOC-PET nur begrenzt verfügbar. PET mit hohen Kosten
18F-FDG-PET Primärtumorsuche, gelegentlich Ausbreitungsdiagnostik, v. a. bei schlecht differenzierten NEC (PDEC, NEC-G3). Hohe Sensitivität bei schlecht differenzierten NEC (PDEC, NEC-G3). Spezifität (Primärtumor > Metastasen), hohe Kosten.
Knochenszintigrafie Knochenmetastasen. Gute Sensitivität. Begrenzte Spezifität, fehlende Beurteilbarkeit der Knochenstabilität.

Labordiagnostik und therapeutische Konsequenz bei funktionellen NETNENLabordiagnostikTumormarkerNEN

Tab. 23.16
Syndrom/Tumor Spezifische Labordiagnostik Therapeutische Konsequenz
Alle NET Chromogranin A i. S. (CgA). (Unspezifischer, aber sensitiver Tumormarker).
(Klassisches) Karzinoidsyndrom 5-HIES im 24-h-SU. Somatostatinanaloga (Octreotid, Lanreotid), Interferon-α, Loperamid, 5-HT3-Antagonisten, ggf. Telotristat-Etiprat (derzeit in Studien).
Atypisches Karzinoidsyndrom Methylimidazolessigsäure im 24-h-SU. Somatostatinanaloga (Octreotid, Lanreotid).
Zollinger-Ellison-Syndrom Gastrin i. S., Sekretintest (Tab. 23.17), gastrale 24-h-pH-Metrie. PPI (individuell hoch dosiert).
Insulinom Glukose i. S., Insulin i. S., 72-h-Fasten-Test (Tab. 23.17). K-ATP-Öffner (Diazoxid), ggf. Somatostatinanaloga (Octreotid, Lanreotid), ggf. Everolimus, ggf. Pasireotid.
Glukagonom Glukose i. S., Glukagon i. S. Somatostatinanaloga (Octreotid, Lanreotid), Diabeteseinstellung.
Verner-Morrison-Syndrom (WDHA) VIP i. S., venöse BGA. Somatostatinanaloga (Octreotid, Lanreotid), Loperamid.
Somatostatinom Somatostatin i. S. Diabeteseinstellung.
Ektopes ACTHom Kortisol im 24-h-SU, ACTH i. S., Dexamethasonhemmtest1. 11-β-Hydroxylase-Inhibitoren (Ketoconazol), ggf. Pasireotid, ggf. Etomidate (unter Intensivmonitoring) bis zur beidseitigen Adrenalektomie.

BGA = Blutgasanalyse, GH = Growth Hormone, GHRH = Growth Hormone Releasing Hormone, 5-HIES = 5-Hydroxyindolessigsäure, i. S. = im Serum, IGF-1 = Insulin-Like-Growth-Faktor 1, K-ATP-Öffner = Öffner von ATP-abhängigen Kaliumkanälen, oGTT = oraler Glukosetoleranztest, SU = Sammelurin, VIP = vasoaktives intestinales Peptid

1

Gabe von 8 mg Dexamethason um 23:00 Uhr des Vortags mit Nachweis fehlender Kortisolsuppression um 8:00 Uhr als Zeichen ektoper autonomer ACTH-Produktion.

Differenzialdiagnosen der Hormondiagnostik bei funktionellen NETNETHormondiagnostik

Tab. 23.17
Hormondiagnostik Differenzialdiagnostik
5-HIES-Ausscheidung Erhöhte Werte: Verzehr/Einnahme von
  • Cumarin,

  • Paracetamol,

  • Reserpin,

  • Nikotin,

  • Koffein,

  • Avocados,

  • Ananas,

  • Bananen,

  • Kiwis,

  • Melonen,

  • Pekannüssen,

  • Pflaumen,

  • Walnüssen.

Erniedrigte Werte: Einnahme/Genuss von
  • Aspirin,

  • Heparin,

  • Imipramin,

  • Phenothiazinen,

  • Promethazin,

  • Ranitidin,

  • Alkohol.

Konsequenz: entsprechende Medikamente, Genuss- und Nahrungsmittel während der Sammelperiode meiden.
Hypergastrinämie Mit Hyperazidität:
  • Gastrinom, sporadisch oder familiär,

  • Hyperkalzämie,

  • G-Zell-Hyperplasie,

  • Kurzdarmsyndrom,

  • Niereninsuffizienz.

Ohne Hyperazidität:
  • perniziöse Anämie,

  • chronisch-atrophische Gastritis,

  • peptische Ulzera,

  • Vagotomie,

  • Phäochromozytom (katecholamininduziert),

  • medikamentöse Magensäureblockade (H2-Rezeptorblocker, PPI).

Konsequenz: Sekretintest:
  • Indikation: Gastrin i. S. < 10-fach erhöht und fragliche Hyperazidität.

  • Vorbereitung: Pausierung von PPI für 1 Wo. und von H2-Rezeptorblockern für 24 h (Gabe von H2-Rezeptorblockern zur Überbrückung der Säureblockade vor Sekretintest).

  • Durchführung: 2-malige Bestimmung des basalen Gastrinspiegels i. S. im Abstand von 15 min, i. v. Gabe von 1 klinischen Einheit Sekretin/kg KG, Bestimmung des Gastrinspiegels i. S. nach 2, 5, 15 und 30 min.

Diagnostisches Ergebnis: pathologischer (paradoxer) Gastrinspiegelanstieg auf > 200 % des basalen Werts als Ausdruck der autonomen Hormonsekretion
Hypoglykämie
  • Hypoglycaemia factitia (Einnahme von Sulfonylharnstoffen, Insulinapplikation),

  • reaktive Hypoglykämie,

  • tumorassoziierte Hypoglykämie,

  • Autoantikörper gegen Insulin,

  • Glykogenspeichererkrankung,

  • Addison-Krise,

  • terminale Leberinsuffizienz,

  • Sepsis.

Konsequenz: 72-h-Fastentest (stationär):
  • Indikation: V. a. Nüchternhyperinsulinämie bei Insulinom.

  • Vorbereitung: Während des Tests ist nur energiefreie Flüssigkeit erlaubt, letzte Mahlzeit um 24:00 Uhr des Vortags.

  • Durchführung: Bestimmung der basalen Insulin- und Blutglukose-(BZ-)Spiegel, BZ-Spiegelbestimmung alle 2 h für max. 72 h (nachts alle 4 h). Bei Hypoglykämiesymptomatik umgehend Bestimmung von BZ- (venöses Plasma) und Insulinspiegel. Bei BZ-Spiegel < 50 mg/dl (< 2,8 mmol/l, venöses Plasma) Testabbruch.

Diagnostisches Ergebnis: Hypoglykämiesymptomatik und BZ-Spiegel < 50 mg/dl (< 2,8 mmol/l) mit relativ zur Glukosekonzentration inadäquat hohem Insulinspiegel als Ausdruck der autonomen Hormonsekretion.

5-HIES = 5-Hydroxyindolessigsäure, i. S. = im Serum

Palliative lokal oder regional ablative Therapieverfahren bei NET

Tab. 23.18
Verfahren Indikationen/Ziele Wirksamkeit/Beurteilung
Debulking-OP, ggf. mit Cholezystektomie (CCE)
  • Primärtumorresektion zur Vorbeugung intestinaler Obstruktion oder intestinaler Ischämie.

  • (Teilweise) Resektion von Lebermetastasen (mind. 80–90 % des Tumorvolumens).

  • Gute Wirksamkeit gegen Symptomatik durch Tumormassen oder Hormonhypersekretion.

  • Bei Mitteldarmtumoren trotz Lebermetastasen mit günstigerer Prognose assoziiert.

  • Mit CCE zur Prävention einer Cholezystolithiasis bei Somatostatinanaloga-Therapie.

Selektive transarterielle Embolisation (TAE) und Chemoembolisation (TACE) Ischämieinduzierte Nekrose von Lebermetastasen funktioneller (antiproliferativ und antisymptomatisch) und nonfunktioneller (nur antiproliferativ) NET ohne oder mit lokaler Applikation eines Chemotherapeutikums (Doxorubicin oder Streptozotocin).
  • Wiederholte Anwendung möglich.

  • Partielle Remission bei 35–60 % der Pat.

  • Antisymptomatische Wirksamkeit bei 70–90 % der Pat.

  • TACE vermutlich effektiver hinsichtlich Remissionsinduktion.

  • Niedrige Mortalität bei Durchführung an Zentren.

  • Positive Auswirkung auf Überlebenszeit nicht erwiesen.

Radiofrequenzthermoablation (RFTA) und perkutane interstitielle Brachytherapie (Afterloading) Hyperthermie- oder strahleninduzierte (192Ir) Nekrose von Lebermetastasen funktioneller (antiproliferativ und antisymptomatisch) und nonfunktioneller (nur antiproliferativ) NET – intraoperativ, laparoskopisch oder perkutan.
  • Wiederholte Anwendung möglich.

  • Als Ergänzung zur operativen Therapie.

  • Ansprechrate der behandelten Läsionen: 60–90 %.

  • Symptomatische Wirksamkeit bei bis zu 80 % der Pat.

  • Niedrige Mortalität bei Durchführung an Zentren.

  • Wesentliche Erfahrungen v. a. mit Nicht-NET.

  • Positive Auswirkungen auf Überlebenszeit nicht erwiesen.

Selektive interne Radiotherapie (SIRT) Perkutane transarterielle Leberembolisation mit 90Yttrium-beladenen Mikrosphären (Brachytherapie) zur Kontrolle von Symptomatik und Tumorwachstum.
  • Einmalige Prozedur.

  • Ansprechsrate: 40–65 %.

  • Antisymptomatische Wirksamkeit bei ca. 50 % der Pat.

  • Bislang nur begrenzte Erfahrungen bei NET.

  • KI: Leberinsuffizienz, hepatopulmonaler Shunt, Lebergefäßanomalien.

  • Positive Auswirkungen auf Überlebenszeit nicht erwiesen.

Antiproliferative Biotherapie bei G1/2-NETSomatostatinanalogaNENNENBiotherapieInterferonNEN

Tab. 23.19
Substanz Indikationen Dosierung
Somatostatinanaloga (SSA) Gut differenzierte, metastasierte funktionelle und nonfunktionelle Dünndarm-G1/2-NET oder NET unklarer Primärlokalisation (Octreotid).Gut differenzierte, metastasierte oder lokal fortgeschrittene, irresektable, funktionelle und nonfunktionelle Dünndarm-, Pankreas-NET oder NET unklarer Primärlokalisation, alle mit Ki67 ≤ 10 % (Lanreotid Autogel).
  • Octreotid: bis 3 × 100–500 µg/d s. c.

  • Octreotid Monatsdepot: 1 × 30 mg/Mon. i. m.

  • Cave: I. m. Injektion bei oraler Antikoagulation (Ausweichen auf s. c. Alternativen)!

  • Lanreotid Autogel: 1 × 60–120 mg/Mon. tief s. c.

Interferon-α(Off-Label-Use!) Fortgeschrittene, gut differenzierte progrediente, funktionelle und nonfunktionelle G1/2-NET (Reserveoption).
  • Interferon-α2b: 3 × 3–5 Mio. IE/Wo. s. c., ggf. pegylierte Interferone (keine Studien!).

  • Prämedikation: 1.000 mg Paracetamol zur Prophylaxe grippeähnlicher Symptome.

Kombinationsbiotherapie (SSA + Interferon-α; Off-Label-Use!) Im Einzelfall progrediente, gut differenzierte G1/2-NET.
  • Kein zusätzlicher Effekt der Kombination belegt.

  • Vermehrt NW.

Zielgerichtete („targeted“) Therapien bei G1/2-NET, ggf. auch NEC-G3

Tab. 23.20
Substanz Indikationen Dosierung
Everolimus
  • Gut differenzierte, metastasierte, funktionelle und nonfunktionelle Pankreas-G1/2-NET,

  • fortgeschrittene, gut differenzierte, progrediente, metastasierte, funktionelle und nonfunktionelle G1/2-NET des Gastrointestinal- und Bronchopulmonaltrakts.

  • Startdosis: 10 mg p. o. 1 × tgl.

  • Ggf. Dosisreduktion auf 5 mg 1 × tgl.

Sunitinib Gut differenzierte, metastasierte, funktionelle und nonfunktionelle Pankreas-G1/2-NET
  • 37,5 mg p. o. 1 × tgl.,

  • ggf. Dosissteigerung auf 50 mg p. o. 1 × tgl.

Bevacizumab (2014 Off-Label-Use!) Im Einzelfall progrediente, gut differenzierte G1/2-NET, evtl. in Kombination mit SSA oder Chemotherapien (CTx)
  • 15 mg/kg KG alle 3 Wo. in Kombination mit SSA,

  • 5 mg/kg KG alle 2 Wo. in Kombination mit CTx.

Kombinationschemotherapie mit Streptozotocin und 5-Fluorouracil bei Pankreas-G1/2-NET

Tab. 23.21
Substanzen Dosierung und Applikationsart Zeitpunkt
Streptozotocin 500 mg/m2 KOF/d i. v. über 1 h Tage 1–5, Wiederholung Tage 43–47
5-FU 400 mg/m2 KOF d i. v. als Bolus Tage 1–5, Wiederholung Tage 43–47
Vorbereitung:
  • Antiemese, z. B. 5 mg Tropisetron i. v.

  • Vor- und Begleithydrierung: 2.000 ml 0,9-prozentige NaCl-Lösung.

  • Ausschluss einer Proteinurie oder Albuminurie vor Therapiebeginn (Nephrotoxizität!).

NW: Übelkeit, Erbrechen; Phlebitis. Nephrotoxizität: Proteinurie, Kreatininspiegelanstieg. Diarrhöen, Stomatitis. Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie.
Dauer: bis Erreichen einer kompletten Remission oder Eintritt einer Progression. Bei stabiler Erkrankung (stable disease; SD) bis zu 9 Zyklen (12 Mon.). Reexposition bei erneutem Progress nach Therapiepause möglich.

Kombinationschemotherapie mit Streptozotocin und Doxorubicin bei Pankreas-G1/2-NET

Tab. 23.22
Substanzen Dosierung und Applikationsart Zeitpunkt
Streptozotocin 500 mg/m2 KOF/d i. v. über 1 h Tage 1–5, Wiederholung Tage 43–47
Doxorubicin 20–25 mg/m2 KOF i. v. über 1 h. Kumulative Gesamtdosis: 550 mg/m2 KOF Tage 1 und 22, Wiederholung Tage 43
Vorbereitung:
  • Antiemese, z. B. 5 mg Tropisetron i. v., ggf. Dexamethason oder Aprepitant.

  • Vor- und Begleithydrierung: 2.000 ml 0,9-prozentige NaCl-Lösung.

  • Ausschluss einer Proteinurie oder Albuminurie vor Therapiebeginn (Nephrotoxizität!).

  • EKG und Echokardiografie vor Therapiebeginn.

NW: Übelkeit, Erbrechen; Phlebitis. Alopezie. Nephrotoxizität: Proteinurie, Kreatininspiegelanstieg. Diarrhöen, Stomatitis. Anämie; Leukopenie, Thrombozytopenie. Kardiotoxizität: Kardiomyopathie.
Dauer: max. 5 Zyklen (cave: kumulative Doxorubicin-Dosis).

Kombinationschemotherapie mit Temozolomid und Capecitabin bei Pankreas-G1/2-NET

Tab. 23.23
Substanzen Dosierung und Applikationsart Zeitpunkt
Temozolomid 150 mg/m2 KOF/d p. o. Tage 1–5, Wiederholung Tage 22–26
Capecitabin 1.250 mg/m2 KOF/d p. o., verteilt auf 2 Einzeldosen Tage 1–14, Wiederholung Tage 22–35
Vorbereitung: Antiemese, z. B. 4 mg Ondansetron p. o.
NW: Übelkeit, Bauchschmerzen; Kopfschmerzen; Hand-Fuß-Syndrom; Diarrhöen; Stomatitis; Anämie; Leukopenie; Thrombozytopenie.
Dauer: bis Erreichen einer kompletten Remission oder Eintritt einer Progression. Bei stabiler Erkrankung (SD) bis zu 15 Zyklen (12 Mon.).
Amerkung: Als Monotherapie Temozolomid wie oben alle 28 Tage.

Kombinationschemotherapie mit Etoposid und Cisplatin bei G3-NEC

Tab. 23.24
Substanzen Dosierung und Applikationsart Zeitpunkt
Etoposid (VP16) 130 mg/m2 KOF/d i. v. Tage 1–3, Wiederholung Tage 29–31
Cisplatin 45 mg/m2 KOF/d i. v. Tage 2 und 3, Wiederholung Tage 30 und 31
Vorbereitung:
  • Antiemese, z. B. 5 mg Tropisetron i. v.

  • Vor-, Begleit- und Nachhydrierung: mind. 3.000 ml 0,9-prozentige NaCl-Lösung.

  • Ggf. 20 mg Furosemid i. v. vor Cisplatingabe (Nephrotoxizität!).

  • Bestimmung der Kreatinin-Clearance sowie Ausschluss von Protein- oder Albuminurie vor Therapiebeginn.

NW: Alopezie; Übelkeit, Erbrechen; Fieber, Schüttelfrost; Phlebitis; Nephrotoxizität; Stomatitis; Diarrhöen; Neuropathie; Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie.
Amerkung: Cisplatin kann durch Carboplatin in einer Dosierung von 4–6 AUC ersetzt werden.

Spezifische antisymptomatische Therapie bei funktionellen NETKarzinoidsyndromspezifische TherapieZollinger-Ellison-Syndromspezifische TherapieInsulinomspezifische Therapie Glukagonomspezifische TherapieVerner-Morrison-Syndrom (WDHA)spezifische TherapieSomatostatinomspezifische TherapieACTHomspezifische TherapieGHRHom, spezifische Therapie

Tab. 23.25
Syndrom/Tumor Spezifische Therapie Dosierungen
Karzinoidsyndrom SSA: Interferon-α, Loperamid, ggf. Colestyramin (bei chologener Komponente bei Ileum[teil-]resektion).
  • Octreotid: 3 × 50–500 µg/d s. c.

  • Octreotid Monatsdepot: 1 × 20–30 mg/Mon. i. m.

  • Lanreotid Autogel: 1 × 60–120 mg/Mon. tief s. c.

  • Interferon-α2b: 3 × 3–5 Mio. IE/Wo. s. c.

  • Loperamid: mehrfach tgl. 2 mg p. o., bis max. 16 mg/d p. o.

  • Colestyramin: bis zu 3 × 4 g/d p. o. (Off-Label-Use!).

  • Bei therapierefraktärem Karzinoidsyndrom Telotristat etiprat (Tryptophanhydroxylaseinhibitor): 3 × 250 mg/d p. o. (Zulassung beantragt).

Atypisches Karzinoidsyndrom SSA. Wie Karzinoidsyndrom.
Zollinger-Ellison-Syndrom PPI, individuell hoch dosiert
  • Omeprazol: initial 1 × 40 mg/d p. o., bis 2 × 60 mg/d p. o.

  • Pantoprazol: initial 2 × 40 mg/d p. o., bis max. 160 mg/d p. o.

Insulinom Diazoxid, ggf. SSA, ggf. Everolimus
  • Diazoxid: 2–3 × tgl., beginnend mit 5 mg/kg KG.

  • SSA wie Karzinoidsyndrom

  • Cave: Hypoglykämierisiko, da Glukagonsekretion ebenfalls gehemmt wird.

  • Im Einzelfall: Everolimus 5–10 mg 1 × tgl. p. o.

Glukagonom SSA, Diabeteseinstellung
  • SSA wie Karzinoidsyndrom,

  • orale Antidiabetika und/oder Insulintherapie.

Verner-Morrison-Syndrom (WDHA) SSA, Loperamid
  • SSA wie Karzinoidsyndrom.

  • Loperamid: mehrfach tgl. 2 mg p. o., bis max. 16 mg p. o.

Somatostatinom Diabeteseinstellung Orale Antidiabetika und/oder Insulintherapie.
Ektopes GHRHom SSA Wie Karzinoidsyndrom.
Ektopes ACTHom 11β-Hydroxylase-Inhibitoren Ketoconazol: 1 × 400–1.200 mg/d p. o. (nur kurzfristig bis OP; Off-Label-Use!).

Malignome endokriner Organe

Matthias Möhlig

Ulrich-Frank Pape

Bertram Wiedenmann

  • 23.1

    Schilddrüsenkarzinom Matthias Möhlig910

    • 23.1.1

      Epidemiologie910

    • 23.1.2

      Klassifikation910

    • 23.1.3

      Stadieneinteilung910

    • 23.1.4

      Pathogenese912

    • 23.1.5

      Klinik913

    • 23.1.6

      Diagnostik913

    • 23.1.7

      Therapeutische Strategie915

    • 23.1.8

      Operation916

    • 23.1.9

      Radiojodtherapie917

    • 23.1.10

      Externe Strahlentherapie918

    • 23.1.11

      Chemotherapie919

    • 23.1.12

      Nachsorge920

    • 23.1.13

      Prognose922

  • 23.2

    Karzinome der Nebenschilddrüsen Matthias Möhlig922

  • 23.3

    Tumoren der Nebenniere Matthias Möhlig923

    • 23.3.1

      Allgemeines923

    • 23.3.2

      Tumoren der Nebennierenrinde (NNR)924

    • 23.3.3

      Tumoren des Nebennierenmarks (Phäochromozytom) und Paragangliome929

  • 23.4

    Neuroendokrine Neoplasien (NEN) des gastroenteropankreatischen Systems Ulrich-Frank Pape und Bertram Wiedenmann932

    • 23.4.1

      Definition und Klassifikation932

    • 23.4.2

      Epidemiologie und Prognose937

    • 23.4.3

      Risikofaktoren und erbliche Belastung938

    • 23.4.4

      Prävention939

    • 23.4.5

      Klinik, Lokalisation und Metastasierungswege940

    • 23.4.6

      Primärdiagnostik944

    • 23.4.7

      Prätherapeutische Diagnostik946

    • 23.4.8

      Behandlungsschema948

    • 23.4.9

      Chirurgische und inter-ventionelle Therapien948

    • 23.4.10

      Medikamentöse Therapie952

    • 23.4.11

      Strahlentherapie958

    • 23.4.12

      Experimentelle Verfahren959

    • 23.4.13

      Nachsorge960

Schilddrüsenkarzinom

Matthias Möhlig

Epidemiologie

  • Differenziertes SchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinomdifferenziertes siehe Differenziertes SchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinomDifferenziertes Schilddrüsenkarzinom: Während in Autopsiestudien okkulte Schilddrüsekarzinome bei 6–8 % der Verstorbenen berichtet werden, ist die Anzahl gemeldeter Neuerkrankungen gering (in Deutschland 2012 1.820 Männer, 4.390 Frauen, Erkrankungsrate je 100.000, altersstandardisiert, 3,8 bzw. 9,3).

  • Anaplastisches SchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinomanaplastisches siehe Anaplastisches SchilddrüsenkarzinomAnaplastisches Schilddrüsenkarzinom: sehr selten, betrifft nur ca. 2 % aller Pat. mit Schilddrüsenkarzinom.

Klassifikation

Bei den aus der Schilddrüse entstehenden Karzinomen werden 4 Typen unterschieden:
  • Papilläres KarzinomDifferenziertes SchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinompapilläres siehe Differenziertes SchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinomfollikuläres siehe Differenziertes Schilddrüsenkarzinom: ca. 64 % der Schilddrüsenkarzinome. Günstigste Prognose.

  • Follikuläres Karzinom: ca. 28 %. Prognostisch ungünstiger als das papilläre Schilddrüsenkarzinom. Hürthle-Zell-Variante prognostisch noch etwas ungünstiger.

  • Anaplastisches Karzinom:Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom Die Prognose ist sehr schlecht (mittleres Überleben 5 Mon., nur 20 % der Pat. überleben 1 Jahr).

  • Medulläres KarzinomSchilddrüsenkarzinommedulläres siehe Medulläres Schilddrüsenkarzinom: Medulläres Schilddrüsenkarzinomaus den parafollikulären C-Zellen entstehend. Ca. 5 % der Schilddrüsenkarzinome.

Papilläres und follikuläres Schilddrüsenkarzinom werden auch als differenzierte Schilddrüsenkarzinome zusammengefasst.

Stadieneinteilung

Die TNM-Klassifikation ist auch beim Schilddrüsenkarzinom am weitesten verbreitet zur Beschreibung der Ausgangssituation und der Prognose (Tab. 23.1, Tab. 23.2). In der American-Thyroid-AssociationAmerican Thyroid Association siehe ATA-(ATA-)Niedrigrisiko-Gruppe ist die Wahrscheinlichkeit einer Heilung 78–91 %, in der Intermediär-Risiko-Gruppe 52–64 % und in der Hochrisiko-Gruppe 31–32 % (Tab. 23.3). Die verschiedenen Einteilungen erlauben nur mehr oder weniger gut, die individuelle Prognose abzuschätzen. Bessere Prognoseabschätzungen versucht man dadurch zu erreichen, dass man den Erfolg der Therapie mit einbezieht (Tab. 23.4). Zukünftig lässt die Bestimmung somatischer Mutationen (s. u.) eine weitere Verbesserung in der individuellen Abschätzung der Prognose erwarten.
Im Falle eines niedrigen Risikos und eines exzellenten Ansprechens können Nachsorge und Intensivität der Therapie reduziert werden. Im Gegensatz zu den differenzierten Schilddrüsenkarzinomen hat das anaplastische Schilddrüsenkarzinom eine sehr schlechte Prognose (mittlere Überlebensrate ungefähr 6 Mon.).

Pathogenese

Der einzige gesicherte Risikofaktor für die Entwicklung eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms ist eine externe Röntgenbestrahlung des Halsbereichs, v. a. während der Kindheit.

Zellbiologisch finden sich bei malignen Schilddrüsenkarzinomen häufig folgende Onkogene bzw. Tumorsuppressor-Gene :
  • Papilläres Schilddrüsenkarzinom:

    • BRAF-Mutationen (in 40–45 %), v. a. BRAFV600E,

    • RAS-Mutationen (in 10–20 %),

    • RET-Rearrangements (RET/PTC) (in 10–20 %),

    • NTKR-Rearrangements (TRK) (in < 5 %).

  • Follikuläres Schilddrüsenkarzinom:

    • RAS-Mutationen (in 40–50 %),

    • PAX8-PPARγ-Fusion (in 30–35 %),

    • PIK3CA (in < 10 %),

    • PTEN (in < 10 %).

  • Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom:

    • TP53 (in 50–80 %),

    • CTNNB1 (in 5–60 %),

    • RAS-Mutationen (in 20–40 %),

    • BRAF-Mutationen (in 20–40 %),

    • PIK3CA (in 10–20 %),

    • PTEN (in 5–15 %),

    • AKT1-Mutationen (in 5–10 %).

  • Medulläres Schilddrüsenkarzinom:

    • familiäre Form (MEN-2A, MEN-2B, FMTC): RET-Mutationen in > 95 %.

    • sporadische Form: RET-Mutationen (in 40–50 %), RAS-Mutationen (in 25 %).

Klinik

Klinisch fassbare Befunde (23.1.6) sind meist als Spätsymptome eines Schilddrüsenkarzinoms anzusehen.

Metastasen:
  • Fernmetastasen in Lunge und Leber führen erst sehr spät zu entsprechenden Symptomen.

  • Knochenmetastasen, z. B. in der Wirbelsäule, können zu Schmerzen und auch zu Spontanfrakturen führen.

Diagnostik

Anamnese

  • Frühere Röntgenbestrahlung im Halsbereich, v. a. im Kindesalter, SchilddrüsenkarzinomDiagnostik

  • rasches Wachstum eines meist schmerzlosen Knotens,

  • positive Familienanamnese (2 oder mehr erstgradig Verwandte mit papillärem Schilddrüsenkarzinom).

Körperliche Untersuchung

  • Derber, nicht verschieblicher Knoten,

  • verbackene, schmerzlose LK,

  • obere Einflussstauung,

  • Heiserkeit, Rekurrensparese,

  • Schluckbeschwerden,

  • Stridor, Trachealstenose,

  • Horner-Syndrom.

Sonografie

Technische Voraussetzung: B-Mode mit Linear- oder Sektor-Schallkopf, 7,5 MHz oder höher.

Sonografisch verdächtig für ein Schilddrüsenkarzinom sind echoarme, unscharf begrenzte Knoten mit Mikrokalk. Weitere Kriterien, die die Wahrscheinlichkeit für Malignität erhöhen, sind fehlender echoarmer Randsaum (Halosaum), größere Tiefen- als Querausdehnung und vermehrte Binnenvaskularistion.

Szintigrafie

Die Schilddrüsenszintigrafie erlaubt die Differenzierung in hyper- und hypofunktionelle Knoten.

Die Schilddrüsenszintigrafie (Tc-99 m-Pertechnetat) erlaubt die funktionelle Differenzierung eines Knotens. Die Wahrscheinlichkeit eines Karzinoms im szintigrafisch warmen Knoten ist sehr gering (< 1 %). Die Wahrscheinlichkeit eines Karzinoms im szintigrafisch kalten Knoten liegt bei ca. 10 %. Der positiv prädiktive Wert für ein Schilddrüsenkarzinom ist jedoch nicht so gut, als dass regelhaft eine weitere Diagnostik erfolgen müsste. Die Mehranreicherung in der MIBI-Szintigrafie verbessert die positive Prädiktion nur etwas. Allerdings hat umgekehrt die geringere Anreicherung in der MIBI-Szintigrafie eine gute negative Prädiktion und zeigt damit den mit hoher Wahrscheinlichkeit benignen Knoten an.

Feinnadelpunktion

Indikationen:
  • Pat. mit klinischen V. a. ein SchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinomFeinnadelpunktion,

  • Schilddrüsenknoten > 1 cm mit mind. 2 sonografischen Malignitätskriterien,

  • Knoten, die organüberschreitend wachsen oder auffällige zervikale LK,

  • auffällige Familienanamnese (mehr als 2 erstgradig Verwandte mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom),

  • evtl. bei V. a. medulläres Schilddrüsenkarzinom (evtl. auch Bestimmung des Calcitonin in der Wash-out-Flüssigkeit).

Die Sensitivität der Feinnadelpunktion zum Nachweis eines Schilddrüsenkarzinoms liegt bei 60–90 %, die Spezifität bei 60–100 %. Die weitaus häufigste Form des Schilddrüsenkarzinoms, das papilläre Schilddrüsenkarzinom, lässt sich mit hoher Zuverlässigkeit diagnostizieren. Problematisch ist die Interpretation der follikulären Neoplasie, da es nicht möglich ist, sicher zwischen einem benignen follikulären Adenom und einem follikulären Karzinom zu unterscheiden.
Zukünftig könnten hier ergänzende molekulargenetische Untersuchungen des Punktats hilfreich sein. So war die BRAFV600E-Mutation mit einem 99 %-Risiko eines papillären Karzinoms gesehen worden. Gen-Cluster hatten beim follikulären Karzinom v. a. eine hohe negative Prädiktion gezeigt.
Bei der Feinnadelpunktion muss außerdem beachtet werden, dass meist nur zellarme Ausstriche erreicht werden, die nur fraglich repräsentativ für den gesamten Knoten sind.

Daher ist bei starkem klinischem Verdacht (tastbarer, wachsender, meist schmerzloser, selten schmerzhafter Knoten) oder bei sonografischer deutlicher Größenzunahme eines echoarmen Knotens mit weiteren sonografischen Malignitätskriterien auch bei unauffälliger Zytologie eine OP mit histologischer Abklärung zu empfehlen.

Da der Befund einer follikulären Neoplasie im Feinnadelpunktat durchaus auch ein follikuläres Karzinom sein könnte (s. o.), ist auch hier eine OP zur histologische Abklärung zu empfehlen (ausgenommen sicher szintigrafisch warme Knoten).

Serologie

Die Bestimmung von Calcitonin bei allen Pat. mit Schilddrüsenknoten ist noch umstritten. Die Routinemessung könnte aber nützlich sein, z. B. vor Schilddrüsenoperationen zur Planung des Eingriffs. Empfohlen wird die Bestimmung bei V. a. MEN-2.
TSH, fT4 und fT3 beschreiben die Schilddrüsenhormonlage und sind nicht geeignet, benigne von malignen Schilddrüsenknoten zu unterscheiden. Ebenso ist die Konzentrationsbestimmung des humanen Thyreoglobulins (hTg) in der Primärdiagnostik nicht sinnvoll, da Thyreoglobulin sowohl von benignen als auch von malignen Schilddrüsenzellen gebildet wird. Erst in der Tumornachsorge nach totaler Thyreoidektomie u. evtl. ablativer Radiojodtherapie ist die Bestimmung von hTg sinnvoll. Erhöhte Werte, v. a. aber ansteigende Werte, sind dann verdächtig für ein Rezidiv oder eine Metastase. Anti-Tg-AK sind jedoch bei der Interpretation zu berücksichtigen.

Präoperative Untersuchungen

  • Ultraschall Schilddrüse und LK (zentrales und laterale Halskompartimente).

  • In Einzelfällen CT Hals oder CT Thorax (möglichst ohne jodhaltige Kontrastmittel wegen der evtl. noch notwendigen Radiojodtherapie) oder MRT Hals bei fortgeschrittenem Befund.

  • Überprüfung der Stimmbandfunktion zur Funktionsprüfung des N. recurrens: Dokumentation bereits präoperativ vorliegender Schädigungen.

  • Evtl. Bestimmung des Serumkalziumspiegels zur Funktionsprüfung der Nebenschilddrüsen und Bestimmung von Calcitonin (s. o.).

Therapeutische Strategie

Die Therapie aller SchilddrüsenkarzinomeSchilddrüsenkarzinomTherapie besteht primär in der OP. Die chirurgische Therapie bei V. a. Schilddrüsenkarzinom ist zunächst die Hemithyreoidektomie. Im Falle eines Differenziertes SchilddrüsenkarzinomTherapiedifferenzierten Mikrokarzinoms (< 1 cm) ist in dieser Situation keine weitere Therapie notwendig. Bei differenziertem Schilddrüsenkarzinom > 1 cm wird die komplette Thyreoidektomie empfohlen. Die Dissektion des zentralen LK-Kompartiments ist in der Mehrzahl der Fälle nicht notwendig (s. u.).
Bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen folgt dann meist die ablative RadiojodtherapieDifferenziertes SchilddrüsenkarzinomRadiojodtherapieRadiojodtherapieSchilddrüsenkarzinom. Allerdings ist die Verbesserung des krankheitsbedingten Überlebens nur in der ATA-Hochrisiko-Guppe gezeigt. Die aktuelle ATA-Empfehlung [Haugen et al. 2016] empfiehlt in der ATA-Niedrigrisiko-Konstellation die Radiojodtherapie nicht mehr immer. Die Radiojodtherapie könne hier aber erwogen werden bei aggressiver Histologie oder Gefäßinvasion.
Anschließend erfolgt die TSH-suppressive Therapie mit Levothyroxin.
Nach ca. 6 Mon. wird die Reevaluation empfohlen (Sonografie, stimuliertes Tg und evtl. Radiojod-Scan oder erneute Radiojodtherapie, abhängig vom Radiojod-Scan der 1. Radiojodtherapie). Bei Niedrigrisiko-Konstellation und exzellentem Ansprechen kann die TSH-suppressive Therapie dann beendet werden, es wird ein TSH im unteren Referenzniveau angestrebt.
  • Radiojodtherapie:

    • Ablation von postoperativ verbliebenem Restgewebe (nach totaler oder fast totaler Thyreoidektomie) wegen eines differenzierten Schildddrüsenkarzinoms im Durchmesser > 1 cm.

    • Therapie von radiojodspeichernden LK- oder Fernmetastasen.

    • Keine Indikation bei medullärem oder anaplastischem Schilddrüsenkarzinom.

    • Die Radiojodtherapie kann in Hypothyreose oder aber nach rhTSH-Stimulation erfolgen. In der Hochrisiko-Konstellation wird wegen insuffizienter Evidenz die rhTSH-stimulierte Radiojodtherapie noch nicht empfohlen. Sollte die rhTSH-stimulierte Radiojodtherapie geplant sein, kann unmittelbar nach der OP bereits die Substitution mit Schilddrüsenhormon erfolgen.

  • Externe Strahlentherapie:

    • Bei postoperativ verbliebenem Resttumor (R1-/R2-Resektion) und bei Knochenmetastasen kann die Strahlentherapie auch bei radiojodspeicherndem Schilddrüsenkarzinom erwogen werden.

    • Bei Tumoren mit schlechter Radiojodaufnahme.

    • Bei anaplastischem Schilddrüsenkarzinom.

    • Bei medullärem Schilddrüsenkarzinom bei ausgedehntem zervikalem und mediastinalem LK-Befall, der nicht reseziert werden kann.

  • Chemotherapie: bei allen Formen des Schilddrüsenkarzinoms wenig effektiv (s. u.).

Operation

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom

  • Totale Thyreoidektomie: Differenziertes Schilddrüsenkarzinomchirurgische Therapie

    • Entfernung des gesamten Schilddrüsengewebes beider Lappen, wenn das differenzierte Schilddrüsenkarzinom einen Durchmesser > 1,0 cm hat oder eine extrathyreoidale Ausbreitung oder eine Metastasierung vorliegt.

    • Beim solitären differenzierten Schilddrüsenkarzinom mit einem Durchmesser < 1 cm ist die Hemithyreoidektomie ausreichend. Sollte sich ein papilläres Schilddrüsenkarzinom < 1 cm als Zufallsbefund im subtotalen Resektat eines Schilddrüsenlappens ergeben, wird keine Nachresektion empfohlen.

  • LK-Dissektion: Die prophylaktische Dissektion des zentralen Kompartiments sollte erwogen werden bei papillärem Schilddrüsenkarzinom T3 oder T4 oder klinisch befallenen lateralen LK. Ansonsten werden die Dissektion des zentralen LKI-Kompartiments nur bei klinischem Befall und die Dissektion der lateralen Kompartimente nur bei bioptisch nachgewiesener Metastase empfohlen.

Medulläres Schilddrüsenkarzinom

  • TotaleMedulläres Schilddrüsenkarzinomchirurgische Therapie Thyreoidektomie und Dissektion der LK im zentralen Kompartiment. Bei niedrigen Calcitoninspiegeln (< 20 pg/ml) erscheint die Dissektion des zentralen Kompartiments entbehrlich. Bei sonografischem Befall des lateralen Kompartiments sollte auch das befallene laterale Kompartiment disseziiert werden. Bei hohen Calcitoninspiegeln (> 200 pg/ml) sollte dann auch die Dissektion des kontralateralen Kompartiments erwogen werden. Bei hereditärem oder möglicherweise hereditärem medullärem Schilddrüsenkarzinom sollte präoperativ auf Phäochromozytom und primären Hyperparathyreoidismus untersucht werden.

  • Wird ein medulläres Schilddrüsenkarzinom zufällig im Hemithyreoidektomiepräparat gefunden, ist nach Ausschluss einer RET-Mutation und bei postoperativ normwertigen Calcitoninspiegeln und unauffälliger Bildgebung die Erweiterung zur Thyreoidektomie nicht notwendig [Wells et al. 2015].

  • Pat. mit LK-Metastasen nach Thyreoidektomie scheinen von der Re-OP und der systemischen zentralen und lateralen LK-Dissektion zu profitieren und zwar v. a. dann, wenn keine LK-Metastasen in der Erst-OP entfernt worden waren (biochemische Heilung kann dann in 44 % erreicht werden). Waren mehr als 5 befallene LK entfernt worden, beträgt die Wahrscheinlichkeit einer biochemischen Heilung durch Re-OP ca. 5 %. Bei einem präoperativen Calcitonin > 1.000 pg/ml kann nur in Einzelfällen eine biochemische Heilung durch Re-OP erreicht werden.

  • Liegt postoperativ das Calcitonin > 150 pg/ml, werden Hals-Ultraschall und die Suche nach Metastasen empfohlen. Re-OP oder Bestrahlung sollte bei lokaler Erkrankung erwogen werden. Bei systemischer Erkankung wird die Therapie mit Tyroxinkinaseinhibitoren (TKI) empfohlen (s. u.).

  • Bei Genträgern einer RET-Mutation wird abhängig von der Mutation und dem daraus abgeleiteten Risiko die prophylaktische totale Thyreoidektomie im 1. Lj. (bei höchstem Risiko), vor dem 5. Lj. (bei hohem Risiko) oder aber erst bei ansteigendem Calcitonin (bei moderatem Risiko) empfohlen. Bei erwachsenen Genträgern einer RET-Mutation wird bei erhöhtem Calcitonin die prophylatische Thyreoidektomie empfohlen.

Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom

BeiAnaplastisches Schilddrüsenkarzinomchirurgische Therapie intrathyreoidalem anaplastischem Schilddrüsenkarzinom werden die Thyreoidektomie und die Resektion der befallenen Kompartimente empfohlen. Bei extrathyroidaler Invasion und Operabilität sollte ebenfalls die Resektion angestrebt werden.
Die OP kann auch erwogen werden, wenn sich nach lokaler Bestrahlung und evtl. Chemotherapie ein resektabler Befund ergibt [Smallridge et al. 2012].

Radiojodtherapie

Prinzip

  • Aufgrund Radiojodtherapieder Jodaufnahme differenzierter Schilddrüsenkarzinome (papillär und follikulär) ist die Radiojodtherapie mit 131Jod neben der OP ein sehr effektives und wiederholbares Verfahren, um den Primärtumor und seine Metastasen kurativ zu behandeln.

  • Vermutlich verhindert eine Radiojodtherapie das Rezidivrisiko durch Zerstörung von okkulten Mikrometastasen. Nach Entfernung des normalen Schilddrüsengewebes kommt es häufig erst zur Demaskierung von Metastasen. Zusätzlich nehmen Sensitivität und Spezifität des Tumormarkers hTg (23.1.6), insbes. nach Stimulation mit rhTSH, nach Entfernung des normalen Schilddrüsengewebes deutlich zu.

  • Neben einer γ-Strahlung (zur diagnostischen Darstellung von Tumor und Metastasen mit der γ-Kamera) emittiert 131Jod eine kurzreichende (1–2 mm) β-Strahlung, die jodspeichernde Schilddrüsenzellen (benigne und maligne) zerstört.

Indikationen

Radiojodtherapie beim papillären und follikulären Schilddrüsenkarzinom:
  • Ablation postoperativ verbliebenen Restgewebes nach totaler oder fast totaler Thyreoidektomie mit nur noch geringen Mengen verbliebenen Schilddrüsenrestgewebes.

  • Therapie eines Lokalrezidivs, von LK- und Fernmetastasen sowie von inoperablen oder unvollständig operierten Schilddrüsentumoren.

Keine Indikation für eine Radiojodtherapie ist gegeben beim differenzierten Mikrokarzinom (Durchmesser < 1,0 cm) sowie beim medullären oder anaplastischen Schilddrüsenkarzinom.
Kontraindiziert ist eine Radiojodtherapie in der Gravidität und während der Stillperiode. Nach einer Radiojodtherapie wird für 6 Mon. eine Kontrazeption empfohlen, danach bestehen keine Bedenken für eine Schwangerschaft.

Ziele

  • Ablation von postoperativ verbliebenem normalem und/oder malignem Schilddrüsengewebe,

  • Nachweis bzw. Ausschluss speichernder Metastasen.

Voraussetzungen

Voraussetzungen für eine 131Jod-Aufnahme der Schilddrüsenzellen:
  • Stimulation mit TSH (endogen oder exogen [mit rhTSH]),

  • Vermeiden jodhaltiger Medikamente,

  • Minimierung der Jodaufnahme über die Nahrung.

Durchführung

Die Ablation postoperativ verbliebenen Restgewebes erfolgt 4 Wo. nach der OP. Eine Schilddrüsenhormonsubstitution unterbleibt während dieser Zeit, wenn die Radiojodtherapie in Hypothyreose durchgeführt werden soll. Das TSH muss auf > 30 mU/l angestiegen sein. Ist die Radiojodtherapie nach rhTSH-Stimulation geplant, kann unmittelbar postoperativ mit der L-Thyroxin-Substitution begonnen werden.
Nach der Radiojodtherapie wird L-Thyroxin so hoch dosiert, dass das TSH supprimiert ist (TSH-suppressive Therapie). Die TSH-suppressive Therapie wird bis zur Einschätzung des Therapieerfolgs nach 6 Mon. durchgeführt. Bei Niedrigrisiko-Konstellation und exzellentem Ansprechen der Therapie, was in der Mehrzahl der Fälle der Fall ist, können die TSH-suppressive Therapie beendet und die L-Thyroxin-Dosis reduziert werden. Angestrebt wird dann ein TSH im unteren Referenzniveau.

Nebenwirkungen und Risiken

  • Akut:

    • Thyreoiditis mit Schwellung, leichte Schmerzen und evtl. Heiserkeit: 10–20 %.

    • Gastritis: 20–30 %. Therapie mit Omeprazol, 1–2 × 20 mg/d.

    • Siladenitis.

  • Spät:

    • Panzytopenie: dosisabhängig ab einer Gesamtaktivität > 30 GBq.

    • Leukämie: dosisabhängige Häufigkeit von ca. 1 %.

    • Sicca-Syndrom: 10–20 %.

    • Lungenfibrose: bei Lungenmetastasen; < 1 %.

Externe Strahlentherapie

  • Beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom wirdDifferenziertes SchilddrüsenkarzinomStrahlentherapie die externe Strahlentherapie zur Therapie von Knochenmetastasen empfohlen. Sie kann erwogen werden bei lokal fortgeschrittenem Befund.

  • Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom: Anaplastisches SchilddrüsenkarzinomStrahlentherapieBei resektablem Befund ohne Fernmetastasen werden OP und externe Bestrahlung empfohlen (verschiedene Protokolle, 50–70 Gy). Ob intrathyreoidale, zufällig entdeckte anaplastische Schilddrüsenkarzinome von der externen Bestrahlung profitieren, ist unklar. Bei lokal fortgeschrittenem Befund oder systemischer Erkrankung sollte die Bestrahlung erwogen werden. Parallel zur Bestrahlung kann eine radiosensibilisierende Chemotherapie durchgeführt werden.

  • Medulläres Schilddrüsenkarzinom: Medulläres SchilddrüsenkarzinomStrahlentherapieEine externe Strahlentherapie verlängert das Überleben bei Pat. mit medullärem Schilddrüsenkarzinom und LK-Befall nicht. Die externe Bestrahlung kann eingesetzt werden zur lokalen Tumorkontrolle (auch bei hohem Rezidivrisiko). Typische postoperative Dosis 60–66 Gy.

Chemotherapie

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom

BeiDifferenziertes SchilddrüsenkarzinomChemotherapie metastasiertem, progredientem, nicht radiojodspeicherndem differenziertem Schilddrüsenkarzinom kann die Therapie mit TKI (Sunitib, Lenvatinib) erwogen werden. In Studien hatten auch andere Kinaseinhibitoren Wirksamkeit gezeigt, sind in dieser Indikation jedoch bisher nicht zugelassen.
Die NW der Therapie (Hand-Fuß-Syndrom, Gewichtsverlust, Diarrhö und Hypertonie) müssen beachtet werden. Bei Pat., die auf einen TKI nicht ansprechen oder diesen nicht tolerieren, kann in 2. Linie eine Chemotherapie mit Doxorubicin erfolgen. Die Ergebnisse waren jedoch enttäuschend.

Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom

Taxane, Doxorubicin und Platin werden empfohlenAnaplastisches SchilddrüsenkarzinomChemotherapie, wenn die sichere oder effektive chirurgische Resektion nicht möglich ist, evtl. parallel zur externen Bestrahlung. Möglicherweise kann dann eine resektable Situation erreicht werden.
Die Datenlage erlaubt nicht, die adjuvante Chemotherapie zu beurteilen.
Beispiele adjuvanter oder radiosensibilisierender Regime:
  • Doxorubicin: 20 mg/m2 pro Woche oder 60 mg/m2 alle 3 Wo.

  • Cisplatin: 25 mg/m2 wöchentlich.

  • Paclitaxel: 30–60 mg/m2 wöchentlich.

  • Docetaxel/Doxorubicin:

    • Docetaxel 60 mg/m2, Doxorubin 60 mg/m2 alle 3–4 Wo.,

    • Docetaxel 20 mg/m2, Doxorubin 20 mg/m2 wöchentlich.

  • Paclitaxell/Carboplatin: Paclitaxel 50 mg/m2, Carboplatin AUC 2 mg/m2 wöchentlich.

Weitere Regime für fortgeschrittene anaplastische Schilddrüsenkarzinome finden sich in der Literatur [Smallridge et al. 2012].
Bei Pat. mit BRAF-V600-Mutation könnte Vemurafenib wirksam sein.

Medulläres Schilddrüsenkarzinom

BeiMedulläres SchilddrüsenkarzinomChemotherapie Pat. mit symptomatischem oder progredientem metastasiertem medullärem Schilddrüsenkarzinom kann die Therapie mit TKI (Vandetanib oder Cabozantinib) erwogen werden.
Die TKI scheinen besser bei Vorliegen von RET-Mutationen zu wirken.
Die Nebenwirkungen (NW), u. a. QT-Zeit Verlängerung unter Vandetanib oder erhöhtes Blutungsrisiko unter Cabozantinib, müssen beachtet werden.
Doxorubicin oder Dacarbazin und 5-Fluorouracil (5-FU) hatten nur geringes Ansprechen gezeigt.
Gelegentlich kann es bei medullärem Schilddrüsenkarzinom zur Koskretion von ACTH kommen. Falls die Chemotherapie nicht ausreichend wirksam ist zur Kontrolle des Hyperkortisolismus, müssen zusätzlich Ketoconazol, Metopyrone oder aber die bilaterale Adrenalektomie erwogen werden.
Weitere Therapieoptionen:
  • Medulläre Schilddrüsenkarzinome zeigen meist nur eine geringe Somatostatinrezeptorexpression. Einzelne Pat. hatten in Studien jedoch auf die Radiorezeptor-Therapie mit dem Somatostatinanalogon (90Y-DOTATOC) angesprochen.

  • Durchfälle als Folge deutlich erhöhter Calcitonin-Spiegel konnten in einzelnen Studien durch Kombination von Somatostatinanaloga mit Interferon-α verbessert werden.

  • Bei großen hepatischen Metastasen kann die selektive arterielle Chemoembolisation erwogen worden.

Nachsorge

Substitution mit Schilddrüsenhormonen

Anaplastisches und medulläres Schilddrüsenkarzinom
Substitution mit L-Thyroxin mit dem Ziel, dass TSH im Normbereich (0,5–4,0 μU/ml) liegt.SchilddrüsenkarzinomNachsorgeSchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenhormone, Substitution
Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (papillär/follikulär)
Bei Niedrigrisiko-Situation und exzellentem Ansprechen wird die Substitution mit L-Thyroxin empfohlen. Angestrebt wird dann ein TSH-Wert im unteren Referenzbereich.
Die TSH-suppressive Therapie kann weder für die Höhe des angestrebten TSH-Werts noch für Dauer der Suppression gut belegt werden. In die Empfehlung fließen das Risiko für NW und das Risiko für einen Progress der Erkrankung ein. Bei noch vorhandenem Tumorgewebe wird dauerhaft die TSH-suppressive Therapie (TSH < 0,1 mU/l) empfohlen. Bei biochemisch inkompletter Remission (Tg erhöht oder stimulierbar) wird bei fehlendem Risiko einer TSH-Suppression (Alter < 60 J., prämenopausale Frauen, keine Osteoporose, keine Tachykardien, kein Vorhofflimmern) ein TSH < 0,1 mU/l empfohlen. Andererseits wird bei Vorliegen von Vorhofflimmern in dieser Situation nur ein TSH im unteren Referenzbereich empfohlen. Ansonsten wird bei biochemisch inkompletter Remission die milde Suppression mit einem TSH zwischen 0,1 und 0,5 mU/l empfohlen.

Die TSH-suppressive Therapie bei differenziertem Schilddrüsenkarzinom kann auch bei Pat. gelockert werden, die 5–10 J. nach der Primärtherapie rezidivfrei geblieben sind.

Diagnostische Ganzkörperszintigrafie

Indikationen
Die diagnostische Schilddrüsenkarzinomdiagnostische GanzkörperszintigrafieGanzkörperszintigrafieGanzköperszintigrafie, diagnostische kann sinnvoll sein bei Pat. mit Jodaufnahme außerhalb des Schilddrüsenbetts im Ganzkörper-Scan nach Radiojodtherapie, bei starker Jodaufnahme im Schilddrüsenbett (ebenfalls im Scan nach Radiojodtherapie) oder bei Pat. mit Anti-Tg-AK.
Bei Niedrigrisiko-Situation und exzellentem Ansprechen ist keine regelhafte Ganzkörperszintigrafie notwendig.

Nach unauffälliger Ganzkörperszintigrafie ist eine erneute Ganzkörperszintigrafie erst dann wieder notwendig, wenn Hinweise auf ein Tumorrezidiv (ansteigender hTg-Spiegel, pathologische Halssonografie) auffallen bzw. Hinweise auf Fernmetastasen (Lunge, Knochen) bestehen.

Thyreoglobulinbestimmung im Serum

Thyreoglobulin (hTg) wird von normalem Schilddrüsengewebe und von differenziertem Schilddrüsenkarzinomgewebe gebildet. Er kann deshalb erst nach Ablation der gesamten Schilddrüse (Thyreoidektomie und ablative Radiojodtherapie) sinnvoll eingesetzt werden. Ein Anstieg deutet auf ein Tumorrezidiv hin. Die Sensitivität der hTg-Spiegelbestimmung ist unter TSH-suppressiver Therapie geringer. Am besten ist die Sensitivität des hTg in Hypothyreose oder nach Stimulation mit rhTSH (2-malig vor der hTg-Bestimmung).

Ein Problem bei der Bestimmung von hTg sind Anti-Tg-AK, die bei bis zu 25 % der Pat. mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom nachweisbar sind. Wenn diese AK vorhanden sind, führt die Bestimmung des hTg-Spiegels zu ungenauen Werten.

PET

Ein 18F-FDG-PET kann erwogen werden bei hohem hTg und negativem Ganzkörperscan.

Allgemeine Nachsorge

Lebenslange Nachsorge empfohlen.
Differenziertes Schilddrüsenkarzinom:
  • Körperliche Untersuchung, Hals-Ultraschall, hTG, Anti-Tg-AK und Thyreoglobulinwiederfindung für 2–5 J. abhängig vom Rezidivrisiko. Danach in jährlichen Abständen. Ggf. Rö-Thorax alle 2 Jahre.

  • Bei pos. Anti-Tg-AK beweisen niedrige Tg-Spiegel nicht die Remission. Hier können eine Ganzkörperszintigrafie und evtl. weitere Bildgebung im Einzelfall notwendig sein.

Medulläres Schilddrüsenkarzinom:
  • Genetische Diagnostik und bei Nachweis einer RET-Mutation Familien-Screening und zusätzlich Verlaufskontrolle bzgl. Phäochromozytom empfohlen.

  • Calcitonin und CEA 3 Mon. nach OP. Wenn nicht nachweisbar oder im Referenzniveau, Kontrolle alle 6 Mon. für 1 J. und danach in jährlichen Abständen.

  • Bei erhöhtem Calcitonin < 150 pg/ml Kontrolle inkl. CEA und Hals-Ultraschall alle 6 Monate.

  • Bei erhöhtem Calcitonin > 150 pg/ml zusätzlich noch CT Thorax, Bildgebung der Leber und Knochenszintigrafie empfohlen.

  • Der Wachstumsrate kann man sich über die Calcitonin- bzw. CEA-Verdopplungszeit annähern.

  • Asymptomatische Pat. mit erhöhten Calcitonin-Werten bei okkulten Metastasen können zunächst kontrolliert werden. Häufig ist die Prognose gut, v. a., wenn die Verdopplungszeit länger als 24 Mon. ist.

  • Bei lokoregionalen Metastasen ohne Fernmetastasen sollte die erneute OP oder die Bestrahlung erwogen werden.

  • Bei symptomatischer progredienter Erkrankung kann die Chemotherapie erwogen werden (s. o.).

Prognose

Die Prognose bei differenziertem SchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinomPrognose ist sehr gut. Bei Niedrigrisiko-Situation liegt die 20-Jahres-Überlebensrate bei 99 %. In der Hochrisiko-Situation wird die 5-Jahres-Überlebensrate mit 72 % und die 20-Jahres-Überlebensrate mit 57 % angegeben.
Die Prognose des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms ist sehr schlecht. Mittlere Überlebenszeit ca. 6 Mon.
Die Prognose des medullären Schilddrüsenkarzinoms kann über die postoperative Verdopplungszeit abgeschätzt werden. Bei einer Verdopplungszeit < 6 Mon. betragen die 5-Jahres-Überlebensrate und die 10-Jahres-Überlebensrate ungefähr 25 % und 8 %. Bei einer Verdopplungszeit von 6–24 Mon. liegen die entsprechenden Überlebensraten jedoch bei ungefähr 92 % bzw. 37 %.

Literatur

Haugen et al., 2016

B.R. Haugen E.K. Alexander K.C. Bible American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer Thyoid 26 1 2015 1 133 2016 Jan

Smallridge et al., 2012

R.C. Smallridge K.B. Ain S.L. Asa American Thyroid Association guidelines for management of patients with anaplastic thyroid cancer Thyroid 22 11 2012 Nov 1104 1139

Wells et al., 2015

S.A. Wells Jr. S.L. Asa H. Dralle Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma : The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma Thyroid 25 6 2015 Jun 567 610

Karzinome der Nebenschilddrüsen

Matthias Möhlig

Karzinome der NebenschilddrüseNebenschilddrüsenkarzinome sind sehr selten. In < 1 % sind Nebenschilddrüsenkarzinome Ursache eines primären Hyperparathyreoidismus. Nebenschilddrüsenkarzinome kommen meist sporadisch vor, können aber auch beim familiären primären Hyperparathyreoidismus und selten auch bei der MEN-1 vorkommen. Klinisch steht die Hyperkalzämie im Vordergrund mit häufig deutlich erhöhten Werten für Serumkalzium und Parathormon. Selten können die Kalziumspiegel jedoch auch normal sein. Zur präoperativen Lokalisation können Ultraschall, 99mTc-MIBI-Szintigrafie, CT und MRT angewandt werden.

Bei V. a. Nebenschilddrüsenkarzinom wird die En-bloc-Resektion empfohlen [Cetani et al. 2016]. Wird die Diagnose erst postoperativ nach Resektion einer Nebenschilddrüse bei primärem Hyperparathyreoidismus gestellt, kann die Re-OP erwogen werden. Die Rezidivrate ist höher als 50 %, Rezidive treten meist in den ersten 2–3 J. nach OP auf. In diesen Fällen und auch bei einzelnen Metastasen sollte die Re-OP erwogen werden. Die Strahlentherapie kann als adjuvante Therapie in Betracht gezogen werden. Die Ergebnisse der Chemotherapie waren enttäuschend.

Bei Auftreten eines Rezidivs ist die Heilung unwahrscheinlich. Unter palliativer Chirurgie werden 5- und 10-Jahres-Überlebensraten von 78 % und 49 % beschrieben.

Zur Therapie der Hyperkalzämie kann eine forcierte Diurese durchgeführt werden. Bisphosphonate sind vorübergehend wirksam, Denosumab, ein AK gegen RANK-Ligand, wurde bei einigen Pat. erfolgreich eingesetzt. Am effektivsten ist jedoch die Therapie mit dem Calcimimeticum Cinacalcet.

Literatur

Cetani, 2016

F. Cetani E. Pardi C. Marcocci Update on parathyroid carcinoma J Endocrinol Invest 39 6 2016 Jun 595 606

Tumoren der Nebenniere

Matthias Möhlig

Allgemeines

Epidemiologie

Die Inzidenz von Nebennierenadenomen wird mit ca. 8 % in Autopsiestudien beschrieben.
Daneben kommen bilaterale Vergrößerungen vor, z. B. auch im Rahmen des adrenogenitalen Syndroms (AGS).
Als Inzidentalome werden zufällig entdeckte Tumoren der Nebenniere bezeichnet, die bei Pat. gefunden wurden, bei denen die Bildgebung nicht im Rahmen einer Krebsnachsorge oder zur Diagnostik einer vermuteten adrenalen Hormonstörung erfolgt war. Inzidentalome sind bei Kindern und Jugendlichen sehr selten. Bei 50-jährigen Pat. wird eine Häufigkeit von 3 % beschrieben, die mit zunehmendem Alter auf 10 % ansteigt.
Im Verlauf muss abgeklärt werden, ob eine endokrine Aktivität vorliegt, ob der Befund in der Bildgebung verdächtig ist für eine Metastase oder für Malignität und ob eine maligne Vorerkrankung bekannt ist.

Der Nachweis eines Nebennierenrindenadenoms wirft zwei Fragen auf:

  • Malignität?

  • Endokrine Aktivität?

Ätiologie

Nebennierenadenome entstehen aus Zellen der Nebennierenrinde oder des Nebennierenmarks. Sie können hormonaktiv sein (Cortisol, Aldosteron, Androgene bzw. Katecholamine) und zu entsprechenden Krankheitsbildern (Cushing-Syndrom, Conn-Syndrom, Virilisierung oder Phäochromozytom) führen. Häufig sind sie jedoch hormoninaktiv und werden zufällig bei bildgebenden Untersuchungen (Sonografie, CT, MRT) entdeckt. Von den zufällig entdeckten Befunden an der Nebenniere waren 80 % hormoninaktive Adenome, 5 % Cushing-Syndrome, 5 % Phäochromozytome, 1 % Aldosteron-produzierende Conn-Adenome, < 5 % Nebennierenkarzinome und 2,5 % Metastasen. Nur Androgen produzierende Adenome sind sehr selten.

Tumoren der Nebennierenrinde (NNR)

Nebennierenrindenadenom

AdenomeTumorenNebennierenrinde siehe NebennierenrindentumorenNebennierenrindenadenomNebennierenrindentumoren der Nebenniererinde sind meist hormoninaktiv, können aber auch Cortisol, Aldosteron oder Androgene sezernieren (Häufigkeiten 23.3.1).
Die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines Karzinoms der Nebennierenrinde nimmt mit der Größe der Läsion zu (2 % bei Befunden ≤ 4 cm, 6 % bei Befunden > 4 bis 6 cm und 25 % bei Befunden > 6 cm).
Diagnostik
Hormondiagnostik:
  • Ausschluss HyperkortisolismusHyperkortisolismus, Ausschluss: NebennierenrindenadenomDiagnostikNebennierenrindenadenomHormondiagnostik

    • Adäquat niedrige mitternächtliche Speichelcortisolwerte (< 145 ng/dl), suffiziente Suppression im Dexamethason-Hemmtest (Cortisol < 50 nmol/l [8:00 Uhr] nach 1 mg Dexamethason [0:00 Uhr]) oder aber normwertiges freies Cortisol im 24-h-Sammelurin.

    • Typisch für das Cortisol sezernierende Adenom sind die nicht ausreichende Suppression im Dexamethason-Hemmtest, das erhöhte freie Urin-Cortisol und das niedrige ACTH.

  • Ausschluss des HyperaldosteronismusHyperaldosteronismus, Ausschluss:

    • Unauffällige Aldosteron/Renin-Ratio (Cut-off-Wert allerdings abhängig von den benutzen Assays) oder, falls Aldosteron/Renin-Ratio erhöht, adäquate Aldosteron-Suppression z. B. im Kochsalzbelastungstest (Aldosteron < 50 ng/l nach 2.000 ml NaCl 0,9 %, 500 ml/h). Vorsicht ist geboten für die Kochsalzbelastung bei Pat. mit unkontrollierter Hypertonie oder Herzinsuffizienz.

    • Bleibt bei erhöhter Aldosteron/Renin-Ratio im Kochsalzbelastungstest Aldosteron > 100 ng/l, macht dies einen Hyperaldosteronismus sehr wahrscheinlich.

    • Bei V. a. Conn-Adenom ist häufig noch die seitengetrennte Blutabnahme notwendig zum sicheren Nachweis der einseitigen Mehrsekretion von Aldosteron.

  • Die Bestimmung der Androgene wird bei klinischen Zeichen eines Androgenexzesses oder bei aber unklaren Nebennierenbefunden in der Bildgebung empfohlen. Deutlich erhöhte Androgene sind verdächtig für ein NNR-Karzinom.

  • Bei Nachweis eines Befunds in der Nebenniere muss ergänzend zum Ausschluss einer endokrinen Aktivität ausgehend von den Zellen der NNR auch eine endokrine Aktivität ausgehend von Zellen des Nebennierenmarks ausgeschlossen werden (Phäochronozytom, s. u.): Ausschluss eines PhäochromozytomsPhäochromozytomAusschluss:

    • Normwertige Metanephrine im Plasma (Abnahme in Rückenlage), normwertige fraktionierte Metanephrine im Urin.

    • Werte > 3-fach oberhalb des oberen Referenzniveaus sprechen sehr für ein Phäochromozytom. Bei grenzwertig erhöhten Werten wird die Kontrolle empfohlen. Einflüsse durch Nahrungsmittel oder Medikamente sollten ausgeschlossen werden. Gelegentlich kann bei grenzwertigen Befunden ein Clonidin-Test hilfreich sein.

Lässt sich mit der angeführten Diagnostik die hormonelle Aktivität nicht ausschließen, ist eine weiterführende endokrinologische Diagnostik notwendig.
Radiologische Diagnostik:
  • Die radiologische Diagnose eines Adenoms basiert zunächst auf dem Fettgehalt der Läsion. Läsionen mit weniger als 10 Hounsfield-Einheiten im CT sind gutartig. Bei Läsionen mit höheren Hounsfield-Einheiten kann die Kontrastmittelkinetik herangezogen werden. Gutartige Läsionen zeigen typischerweise einen Washout von mehr als 50 %.

  • Alternativ kann ein MRT durchgeführt werden. Die Signalabschwächung in den Opposed-Phase-Sequenzen (chemical shift) spricht für einen hohen Fettgehalt und damit für ein Adenom. Nach Gabe von Gadolinium-Kontrastmittel zeigen Adenome eine leichte Kontrastzunahme und einen raschen Washout. Maligne Läsionen und Phäochromozytome zeigen im Gegensatz hierzu eine starke Kontrastzunahme und einen langsameren Washout.

  • NNR-Karzinome zeigen sich in CT und MRT häufig als große Tumormasse mit Infiltration in Nachbarstrukturen. Kleinere NNR-Karzinome können aber wie Adenome erscheinen, haben jedoch üblicherweise einen geringeren Fettgehalt.

  • Metastasen liegen häufig beidseits vor und erscheinen, vorwiegend wenn sie größer sind als 4 cm, häufig inhomogen und unregelmäßig begrenzt. Im CT zeigen Metastasen eine hohe native Dichte und einen geringeren Washout und in der MRT einen fehlenden Signalabfall in den Opposed-Phase-Sequenzen.

  • Ein 18F-FDG-PET kann helfen, zwischen einer benignen und einer malignen Läsion zu unterscheiden, 11C-Metomidate PET kann helfen, eine Läsion als adrenokortikalen Ursprungs zu erkennen.

Feinnadelaspiration: Die Feinnadelaspiration aus der Nebenniere ist nicht geeignet zur Differenzierung zwischen NNR-Adenom und -Karzinom. Metastasen können jedoch mit einer Punktion nachgewiesen werden. Vor der Punktion muss ein Phäochromozytom ausgeschlossen sein.

Bei einem Phäochromozytom können durch die Punktion gefährliche Hochdruckkrisen ausgelöst werden.

Therapie
  • BeiNebennierenrindenadenomTherapie Läsionen > 4 cm, v. a., wenn diese in der Bildgebung auffällig sind (s. o.) wird die Adrenalektomie empfohlen (nach Abklärung der hormonellen Aktivität und evtl. notwendiger Vorbehandlung, s. u.).

  • Bei Läsionen < 4 cm und radiologisch benignem Befund richtet sich das Vorgehen nach der evtl. vorliegenden endokrinen Aktivität. Bei einem inaktiven Adenom kann unter Kontrolle zugewartet werden. Kontrollen nach 3–6 Mon. und ca. jährlich für 1–2 Jahre. Bei Größenzunahme um mehr als 1 cm wird die OP empfohlen. Die endokrine Aktivität kann sich auch erst im Verlauf zeigen.

  • Die Adrenalektomie, möglichst laparoskopisch, wird empfohlen bei manifestem Cushing-Syndrom infolge eines Cortisol produzierenden Adenoms und bei den sehr seltenen, klinisch manifesten, isoliert Androgen produzierenden Adenomen. Bei subklinischem Cushing-Syndrom wird die Adrenalektomie empfohlen, sollten sich Blutdruck, Stoffwechsel oder Knochendichte verschlechtern. Bei Cortisol produzierendem Adenom ist die vorübergehende postoperative Substitution mit Hydrocortison notwendig.

  • Die laparoskopische Adrenalektomie ist auch Therapie der Wahl bei gesichertem Aldosteron produzierendem Conn-Adenom. Zum Ausschluss einer bilateralen Aldosteronsekretion ist häufig eine selektive Blutentnahme notwendig, die allerdings nicht immer gelingt. Falls der Pat. die OP nicht wünscht oder diese aus anderen Gründen nicht durchführbar ist oder aber bei bilateraler Aldosteronsekretion wird die medikamentöse Therapie empfohlen (Spironolacton oder [off label] Eplerenon). Präoperativ wird die Vorbehandlung mit Spironolacton empfohlen. Postoperativ kann vorübergehend die Substitution mit Fludrocortison notwendig sein.

  • Bei Phäochromozytom wird die Adrenalektomie, möglichst minimal-invasiv, nach entsprechender Vorbehandlung empfohlen (ausführlicher 23.3.3).

  • Die Entfernung eines endokrin aktiven Adenoms ist i. d. R. kurativ. Beim Phäochromozytom können jedoch Rezidive und Metastasen im Verlauf auftreten (23.3.3).

Nebennierenrindenkarzinom

Epidemiologie
NNR-KarzinomeNebennierenrindenkarzinom sind mit einer jährlichen Inzidenz von 0,7–2 Fällen/Mio. sehr selten. Frauen sind etwas häufiger betroffen. Der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr. NNR-Karzinome sind sehr aggressiv.
Die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines Karzinoms der Nebennierenrinde nimmt mit der Größe der Läsion zu (25 % bei Befunden > 6 cm, 23.3.1).
Pathogenese
Beim sporadisch auftretenden NNR-Karzinom ist die molekulare Tumorgenese noch weitgehend unklar. Beschrieben wurden die Überexpression von IGF-2, die Aktivierung des Wnt/β-Catenin-Wegs und die Überexpression von SF1.
Bei Kindern mit NNR-Karzinom waren häufig Keimbahnmutationen im TP53-Tumorsuppressor-Gen gefunden worden (Li-Fraumeni-Syndrom).
Hereditäre Syndrome, bei denen NNR-Karzinome auftreten können:
  • Li-Fraumeni-SyndromLi-Fraumeni-Syndrom (Brustkrebs, Weichteilsarkom, Hirntumoren und NNR-Karzinom): Mutationen im TP53-Tumorsuppressor-Gen.

  • Beckwith-Wiedemann-SyndromBeckwith-Wiedemann-Syndrom (Makrosomie, Wilms-Tumor, Neuroblastom, Hepatoblastom) weist Abnormitäten im Chromosom 11p15 auf.

  • Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN-1MEN-1, Nebenschilddrüsen- und Hypophysenvorderlappenadenome, gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren): Mutationen im MEN-1-Gen auf Chromosom 11q13.

  • Familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAPmultiple adenomatöse Polypen im Kolon, Kolon- u. Rektumkarzinom, Medulloblastome): Mutationen im APC Gen.

Klassifikation
ENSAT-Klassifikation: NebennierenrindenkarzinomKlassifikation
  • Stadium 1: Tumor auf Nebenniere begrenzt, max. Tumordurchmesser von 50 mm.

  • Stadium 2: Tumor auf Nebenniere begrenzt, max. Tumordurchmesser > 50 mm.

  • Stadium 3: Infiltration in das umgebende Gewebe, positive regionale LK oder Tumorthrombus in der V. cava oder Nierenvene.

  • Stadium 4: Fernmetastasen.

Klinik
  • Endokrin nicht aktive NNR-Karzinome werden oft erst spät aufgrund der großen Raumforderung im Bereich der Nebennierenloge oder aufgrund von Metastasen (lymphogen in die abdominalen LK oder hämatogen in Lunge, Leber und Knochen) symptomatisch.

  • Endokrin aktive NNR-Karzinome können aufgrund der Symptomatik des Hormonexzesses (Cushing-Syndrom, Androgenüberproduktion, hypokaliämische Hypertonie) klinisch erkannt werden. Oft werden mehrere NNR-Hormone und/oder Vorstufen sezerniert.

Diagnostik
  • Die endokrine Diagnostik NebennierenrindenkarzinomDiagnostikkann helfen, den Ausgang einer Läsion aus Nebennierengewebe zu belegen. Außerdem werden so Pat. erkannt, die wegen Cortisolexzess postoperativ eine Substitution benötigen (s. o.).

  • Bildgebung: in erster Linie CT oder auch MRT (Größe, Dichte, Kontrastmittelkinetik bzw. chemical shift und Washout, Infiltration, LK-Status). Sonografie zur Beurteilung der Leber und evtl. zur Verlaufskontrolle.

  • CT Thorax wegen möglicher Lungenmetastasen.

  • Ergänzende Knochen- und ZNS-Diagnostik ist nur bei entsprechender Klinik notwendig.

  • Eine Feinnadelbiospie ist häufig nicht hilfreich. Sie kann jedoch hilfreich sein, wenn die Metastase eine extraadrenalen Karzinoms ausgeschlossen werden soll.

Therapie
Operation
  • Die offeneNebennierenrindenkarzinomTherapieNebennierenrindenkarzinomchirurgische Therapie AdrenalektomieAdrenalektomie ist die Standardtherapie des nichtmetastasierten NNR-Karzinoms. Eine komplette Resektion (R0-Resektion) sollte angestrebte werden. Einzelne, operable Metastasen sollten ebenfalls reseziert weden. Die lokoregionäre LK-Dissektion könnte die Prognose verbessern.

  • Ist eine komplette Resektion nicht möglich, kann eine neoadjuvante Chemotherapie (Mitotane plus Cisplatin oder EDP) erwogen werden.

Wegen fehlender oder insuffizienter Datenlage sind die Empfehlungen zur Therapie [Fassnacht et al. 2013] größtenteils jedoch nicht durch Studien zu belegen.
Strahlentherapie
Die StrahlentherapieNebennierenrindenkarzinomStrahlentherapie kann bei R1-Resektion erwogen werden. Sie scheint das Überleben aber nicht zu verbessern.
Adjuvante Chemotherapie
Als adjuvante TherapieNebennierenrindenkarzinomChemotherapie wird primär die Therapie mit Mitotane empfohlen. Für diese Therapie konnte in retrospektiven Untersuchungen ein günstiger Effekt auf das rezidivfreie Überleben gezeigt werden.
Angestrebt werden Blutspiegel zwischen 14 und 20 mg/l. NW wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Schwindel sind fast regelmäßig auftretende Begleiterscheinungen und verhindern häufig die Gabe einer ausreichend hohen Dosis (Beginn z. B. mit 1,5 g/d, Dosissteigerung auf zunächst möglichst 6 g/d, Anpassung der Dosis nach Blutspiegel nach 2–3 Wo., max. Dosis 12 g/d). Unter Mitotane kommt es nicht nur zur Zerstörung maligner NNR-Zellen, sondern auch zur Zytolyse der normalen NNR. Daher muss eine Dauersubstitution mit 30–50 mg Hydrocortison/d und – je nach Blutdruck – evtl. auch eine Dauersubstitution mit Fludrocortison erfolgen.
Da nur retrospektive Daten existieren, ist unklar, ob tatsächlich alle Pat. von Mitotane profitieren. Aktuell wird untersucht, ob bei Pat. mit niedrigem Rezidivrisiko (R0-Resektion, keine Metastasen, Ki67 ≤ 10 %) nicht auch ohne Therapie zugewartet werden kann.
Bei hohem Rezidivrisiko (Ki67 ≥ 30 % oder großem Tumorthrombus in der V. cava) kann eine additive Therapie mit Cisplatin (3 Zyklen, 80 mg/m2) erwogen werden, ohne dass dieses Vorgehen durch Studien belegt wäre.
Rezidivtherapie
Operation
Die aggressive ResektionNebennierenrindenkarzinomRezidivtherapie eines lokal rezidivierenden Tumors oder operabler Metastasen verlängert vermutlich das Überleben.
Radiofrequenzablation
Für Metastasen kommt auch alternativ zur OP eine Radiofrequenzablation infrage.
Strahlentherapie
Insbes. für schmerzhafte Knochenmetastasen hat die perkutane Strahlentherapie einen gewissen palliativen Effekt.
Chemotherapie
  • Ist das Rezidiv ohne spezifische Therapie mehr als 12 Mon. nach kompletter Resektion aufgetreten, werden die Resektion und Mitotane empfohlen. Trat das Rezidiv unter Mitotane auf, kann additiv Cisplatin (3 Zyklen, 80 mg/m2) erwogen werden. Trat das Rezidiv bereits weniger als 6 Mon. nach Primärtherapie auf oder kann keine komplette Resektion erreicht werden, wird die Therapie wie bei fortgeschrittenem NNR-Karzinom empfohlen.

  • Bei fortgeschrittenem NNR-Karzinom werden Tumor-Debulking und zunächst die Therapie mit Mitotane empfohlen. Bei Tumorregress oder stable disease kann die Fortführung der Monotherapie mit Mitotane erfolgen. Bei Tumorprogress unter Mitotane wird additiv EDP empfohlen.

  • Bei Progress unter Mitotane und EDP kann zu Mitotane-Streptozotozin gewechselt werden. Kommt es auch hierunter zum Progress, können Mitotane abgesetzt und Gemcitabine plus Capecitabine erwogen werden.

Prognose

Im Stadium 1NebennierenrindenkarzinomPrognose liegt das 5-Jahres-Überleben bei 80 %, im Stadium 2 bei 60 %, im Stadium 3 bei 50 % und im Stadium 4 bei 13 %.

Nachsorge

HäufigNebennierenrindenkarzinomNachsorge tritt ein Rezidiv auch nach kompletter Resektion auf. Empfohlen werden in Abständen von 3 Mon. eine CT/MRT Abdomen und eine CT Thorax sowie die Kontrolle der ursprünglich sezernierten Hormone für 2 Jahre. Danach können die Intervalle verlängert werden. Die Nachsorge sollte für mind. 10 J. erfolgen.

Tumoren des Nebennierenmarks (Phäochromozytom) und Paragangliome

Definition und Epidemiologie

Das PhäochromozytomPhäochromozytomTumorenNebennierenmark siehe NebennierenmarktumorenNebennierenmarktumoren geht von den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks aus und produziert meist ein oder mehrere Katecholamine. Nur selten produzieren Phäochromozytome keine Katecholamine. Es handelt sich um seltene Tumoren (geschätzte Inzidenz 2–8 Fälle/Mio.) Bei nur 0,2–0,6 % aller Pat. mit Hypertonie findet sich ein Phäochromozytom, jedoch bei etwa 5 % der zufällig entdeckten Raumforderungen der Nebennieren.
ParagangliomeParagangliome gehen von extraadrenalen chromaffinen Zellen aus. Paragangliome in Thorax, Abdomen und Becken sind meist sympathischen Ursprungs. Parasympathische Paragangliome finden sich vorwiegend im Kopf-/Halsbereich und produzieren üblicherweise keine Katecholamine.
Ca. 80 % der Katecholamin produzierenden Tumoren sind Phäochromozytome. In ca. 10–15 % kommen Phäochromozytome bilateral vor. Insgesamt muss in ca. 10–17 % mit Malignität gerechnet werden. Die Wahrscheinlichkeit für Malignität ist abhängig vom genetischen Befund (> 30 % Malignität bei Mutationen in SDHB, 12 % bei Mutationen in NF1, 3 % bei Mutationen in RET, 4 % bei Mutation in VHL, ca. 4 % bei sporadischem Phäochromozytom/Paragangliom, < 5 % bei Mutationen in SDHD). Malignität ist definiert über das Vorliegen oder Auftreten von LK- oder Fernmetastasen (meist Knochen, Leber, Lunge).
Die Tumoren müssen nicht nur wegen der Möglichkeit der Malignität behandelt werden, sondern auch wegen der Katecholaminfreisetzung, die unbehandelt eine hohe kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität hat.

Phäochromozytom bei genetischen Erkrankungen

Bei allen Pat. mit PhäochromozytomPhäochromozytombei genetischen Erkrankungen/Paragangliom sollte die genetische Diagnostik überdacht werden. Mehr als ⅓ der Pat. hat Keimbahnmutationen. Am häufigsten sind Mutationen in SDHB (ca. 10 %), SDHD (ca. 9 %), VHL (ca. 7 %), RET (ca. 6 %) und NF1 (ca. 3 %). Die Empfehlungen der Endocrine Society [Lenders et al. 2014] sehen eine sequenzielle genetische Diagnostik abhängig vom klinischen Bild vor.
  • Bei RET-Mutationen (MEN-2) muss an das medulläre Schilddrüsenkarzinom gedacht werden (23.1).

  • Beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL-Syndrom)Von-Hippel-Lindau-Syndrom sind zu 10–20 % Nebennierenmarktumoren zu erwarten. Häufig finden sich retinale Angiome, Hämangioblastome im Bereich des Kleinhirns und der Wirbelsäule sowie seltener Nierenzysten bzw. evtl. beidseitig auftretende Hypernephrome, Zystadenome der Nebenhoden und Pankreaszysten.

  • Die häufigsten ParagangliomasyndromeParagangliomasyndrome sind Paragangliomasyndrom 1 (SDHD-Mutationen) und Paragangliomasyndrom 4 (SDHB-Mutationen). Bei SDHD-Mutationen finden sich häufig Paragangliome im Kopf-/Halsbereich, die keine Katecholamine sezernieren, und manchmal auch benigne, multiple Phäochromozytome. Das Paragangliomasyndrom 1 tritt nur auf, wenn die Mutation vom Vater vererbt wurde (maternal imprinting). Bei SDHB-Mutationen finden sich häufig extraadrenale Paragangliome, die Katecholamine sezernieren, und Phäochromozytome. Die Wahrscheinlichkeit für Malignität ist hoch.

Bei allen Patienten mit Phäochromozytom/Paragangliom sollte die genetische Diagnostik erwogen werden.

Symptomatik

  • Die klassische Trias mit Palpitationen, Kopfschmerzen und Schwitzen findet sich bei 15–25 % der Patienten. Eine arterielle Hypertonie findet sich häufig. In der Hälfte der Fälle als Dauerhypertonie. Normotone Verläufe sind beim Phäochromozytom selten, beim Paragangliom jedoch regelhaft.

  • Weitere Symptome: intermittierende Blässe, Nervosität, Angst, Tremor, Schwindel, Sehstörungen, Gewichtsverlust, Diarrhö, Polyurie und Polydipsie, Hyperglykämie Blasentenesmen.

Diagnostik

Die höchste Sensitivität und Spezifität in der Diagnostik des PhäochromozytomsPhäochromozytomDiagnostikNebennierenmarktumorenDiagnostik haben die freien Metanephrine (Metanephrin und Normetanephrin) im Plasma (nach 20 min in Rückenlage) und die fraktionierten Metanephrine im Urin. Bei Phäochromozytomen ist meist vorwiegend Metanephrin erhöht. Ist beim Phäochromozytom vorwiegend Normetanephrin erhöht, ist dies verdächtig für ein VHL-Syndrom. Bei Paragangliomen sind vorwiegend die Normetanephrine, evtl. auch Methoxytyramin, ein Abbauprodukt des Dopamins, in Plasma oder Urin erhöht. Methoxytyramin sollte nüchtern bestimmt werden. Falsch hohe Messwerte für Metanephrine und Methoxytyramin sind u. a. häufig durch Medikamente oder Nahrungseinflüsse bedingt. Bei Paragangliomen mit unauffälligen freien Metanephrinen und unauffälligem Methoxytyramin wird Chromogranin A für die Verlaufskontrolle empfohlen. Bei grenzwertig erhöhtem Metanephrin und/oder Normetanephrin kann ein Clonidintest weiterhelfen.
Besteht aufgrund der Klinik der Verdacht auf ein Phäochromozytom, wird zunächst die Hormondiagnostik empfohlen. Eine bildgebende Diagnostik wird erst dann empfohlen, wenn aufgrund der Hormondiagnostik ein Phäochromozytom anzunehmen ist. 90 % der Tumoren liegen in der Nebennierenregion, 95 % intraabdominell, vorwiegend paraaortal. Zur Lokalisationsdiagnostik bei Phäochromozytom wird primär die CT empfohlen. Kontrastmittel kann eingesetzt werden. Alternativ ist auch eine MRT möglich. Die MRT wird primär bei metastasierter Erkrankung und bei Paragangliomen im Kopf-/Halsbereich empfohlen. CT und MRT haben eine hohe Sensitivität von 98–100 %. Die Spezifität liegt bei der CT nur bei 70 %, bei der MRT höher. Die MIBG-Szintigrafie kann bei metastasierter Erkrankung oder bei hohem Risiko einer metastasierten Erkrankung genutzt werden. Die MIBG-Szintigrafie wird empfohlen, wenn eine MIBG-Therapie geplant ist. Wegen der physiologischen Aufnahme in die Nebennieren können falsch positive Befunde problematisch sein. Bei der Lokalisationsdiagnostik von Paragangliomen ist die MIBG-Szintigrafie der 18F-FDG-PET und der 18F-FDOPA PET unterlegen. 18F-FDG-PET ist bei metastasierter Erkrankung die bevorzugte Bildgebung.

Differenzialdiagnostik

Hochdruckkrisen können auch beim abrupten Absetzen von Clonidin und Betablockern, im Rahmen von Panikattacken, nach Einnahme von Kokain, Amphetamin und β-Sympathomimetika sowie unter der Kombination von MAO-Inhibitoren und tyraminhaltigen Lebensmitteln (v. a. Käse) auftreten.

Therapie

Operation
JedesNebennierenmarktumorenTherapie PhäochromozytomPhäochromozytomTherapiePhäochromozytomchirurgische Therapie sollte operativ entfernt werden. In den meisten Fällen ist beim Phäochromozytom die Adrenalektomie, möglichst minimal-invasiv, die Therapie der Wahl. Die partiale Adrenalektomie kann im Einzelfall erwogen werden. Beim VHL-Syndrom und bei der MEN-2 wird nach neueren Untersuchungen ebenfalls die partiale Adrenalektomie, v. a. bei beidseitigem Befall, empfohlen. Die offene Resektion wird empfohlen bei großen Tumoren (> 6 cm) oder invasivem Wachstum. Metastasen sollten möglichst auch reseziert werden.
Bei ParagangliomenParagangliomeTherapieParagangliomechirurgische Therapie wird primär die offene Resektion empfohlen. Bei kleinen Paragangliomen kann auch die laparoskopische Resektion erwogen werden.
Präoperativ wird beim Phäochromozytom und beim Katecholamin sezernierenden Paragangliom eine Vorbehandlung über 1–2 Wo. mit einem Alphablocker (z. B. Phenoxybenzamin, beginnend mit 10 mg, Dosissteigerung unter klinischer Kontrolle bis max. 100 mg/d; Doxazosin, beginnend mit 2 mg, Dosissteigerung bis max. 16 mg/d, gelegentlich 32 mg/d) empfohlen. Während der Vorbehandlung wird eine salz- und flüssigkeitsreiche Ernährung empfohlen. Bei unzureichender Blutdrucksenkung können zusätzlich Kalziumantagonisten eingesetzt werden. Bei Tachykardie unter Alphablockern können Betablocker eingesetzt werden.
Ist beim metastasierten Phäochromozytom eine komplette Resektion nicht mehr möglich, kann eine palliative Tumorverkleinerung sinnvoll sein, um den Druck auf Nachbarstrukturen und den Katecholaminexzess zu reduzieren. Eine Tumorverkleinerung kann auch durch die Radionuklidtherapie (s. u.) erreicht werden. Die 5-Jahres-Überlebensrate des metastasierten Phäochromozytoms liegt bei ca. 50 %.
Strahlentherapie
Die Strahlentherapie PhäochromozytomStrahlentherapiekann bei lokal nicht resezierbaren Phäochromozytomen eingesetzt werden (R2-Resektion) sowie bei schmerzhaften Skelett- und LK-Metastasen.
Nichtchirurgische, ablative Therapie
Transarterielle Chemoembolisation (TACE) von Lebermetastasen: Bei einer TACETACEPhäochromozytomPhäochromozytomTACE von nicht resezierbaren Metastasen eines malignen Phäochromozytoms kann es – wie bei einer OP eines Phäochromozytoms – zu Hochdruckkrisen kommen, sodass – wie vor einer OP – eine Vorbehandlung mit Alphablockern erfolgen muss.
Systemische Therapie
Radionuklidtherapie
Radioaktiv markiertes MIGB: 131J-Methylbenzylguanidin (MIGB)RadionuklidtherapieNebennierenmarktumorenNebennierenmarktumorenRadionuklidtherapie kann wegen seiner Affinität zu chromaffinen Zellen zur „internen“ Strahlentherapie beim malignen Phäochromozytom eingesetzt werden, sofern in einer 123J-MIGB-Szintigrafie eine nennenswerte Aufnahme des Tracers nachgewiesen werden kann. Tumorstabilität oder partielle Remission kann in ca. 84 % der Fälle erreicht werden.
Radioaktiv markierte Somatostatinanaloga: Da viele metastasierte Phäochromozytome Somatostatinrezeptoren exprimieren, kann auch die Therapie mit markierten Somatostatinanaloga versucht werden. (90Y-DOTATOC, 177Lu-DOTATOC). Es liegt jedoch wenig Erfahrung mit diesen Substanzen vor.
Chemotherapie
Zytostatische Chemotherapie
Bei aggressivem PhäochromozytomChemotherapieTumorwachstum kann eine Chemotherapie durchgeführt werden. Am besten untersucht ist die Kombination aus Cyclophosphamid (750 mg/m2 an Tag 1), Vincristin (1,4 mg/m2 an Tag 1) und Dacarbazin (600 mg/m2 an den Tagen 1 und 2), alle 21 Tage verabreicht. Ein Ansprechen der Chemotherapie wurde in bis zu 65 % beschrieben. Das mediane Überleben betrug 3,3 Jahre.
Eine retrospektive Analyse konnte einen günstigen Effekt von Sunitinib zeigen. Das progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 4,1 Monaten.
In Fallberichten waren Protokolle aus Doxorubicin oder Epirubicin, Cyclophosphamid, Vincristin und Dacarbazin oder aber Temozolamid, evtl. in Kombination mit Thalidomid, erfolgreich gewesen.
Hochdrucktherapie
Die Therapie der arteriellen HypertoniePhäochromozytomHochdrucktherapie erfolgt primär mit einem Alphablocker (Phenoxybenzamin oder Doxazosin, 23.3.2 „Therapie, Operation“), evtl. in Kombination mit einem Kalziumantagonisten oder einem Betablocker.

Nachsorge

Die operativePhäochromozytomNachsorge Entfernung eines als benigne angesehenen Phäochromozytoms/Paraganglioms ist nicht immer kurativ. In ca. 5 % muss innerhalb von 5 J. mit Metastasen (in 55 % der Fälle), einem Lokalrezidiv (in 23 %) oder einem neuen Tumor (in 22 %) gerechnet werden. Wegen dieses Risikos eines erneuten Tumors wird eine Nachsorge über mind. 10 J. empfohlen. Empfohlen wird die jährliche Kontrolle der Metanephrine in Plasma oder Urin und von 3-Methoxytyramin. Bei Phäochromozytomen/Paragangliomen ohne hormonelle Aktivität wird die Bestimmung von Chromogranin A zur Verlaufskontrolle empfohlen.
Eine Bildgebung wird alle 1–2 J. empfohlen. Es ist allerdings unklar, welche Bildgebung bevorzugt werden sollte, z. B. MRT Thorax, Abdomen, Becken, um die Strahlenbelastung zu reduzieren (Plouin et al. 2016).

Literatur

Fassnacht et al., 2013

M. Fassnacht M. Kroiss B. Allolio Update in adrenocortical carcinoma J Clin Endocrinol Metab 98 12 2013 4551 4564

Lenders et al., 2014

J.W. Lenders Q.Y. Duh G. Eisenhofer heochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline J Clin Metab 99 6 2014 Jun 1915 1942

Plouin et al., 2016

P.F. Plouin L. Amar O.M. Dekkers European society of endocrinology clinical practice guideline for long-term follow-up of patients operated on for a phaeochromocytoma or a paraganglioma Eur J Endocrinol 174 5 2016 G1 G10

Neuroendokrine Neoplasien (NEN) des gastroenteropankreatischen Systems

Ulrich-Frank Pape

Bertram Wiedenmann

Definition und Klassifikation

Neuroendokrine NeoplasienNeoplasienneuroendokrine siehe NEN (NENNEN) sind ontogenetisch endodermalen und somit epithelialen Ursprungs. Die zell- und tumorbiologische Gemeinsamkeit mit neuronalen und endokrinen Zellen führte zu der Bezeichnung „neuroendokrin“. Die in der älteren Literatur verwendeten Begriffe wie APUDom, Karzinoid oder Neuroendokrinom wurden verlassen. Der Begriff NEN wurde als Überbegriff für gutartige Tumoren und invasiv wachsende Karzinome in der WHO-Klassifikation 2010 festgelegt, ferner:
  • Neuroendokriner TumorTumorenneuroendokrine siehe NETKarzinomneuroendokrines siehe NEC (NETNET): höher- bis mäßiggradig differenzierte NEN.

  • Neuroendokrines Karzinom (NECNEC): geringgraddig/schlecht differenzierte NEN.

Die Verwendung dieser Begrifflichkeiten findet unabhängig von einer etwaigen Metastasierung statt.
Im Jahr 2010 hat die WHO eine neue Klassifikation für NEN vorgeschlagen, die inzwischen allgemein etabliert ist und in der klinischen sowie wissenschaftlichen Praxis breite Anwendung findet (Tab. 23.5); die WHO-Klassifikation beruht wesentlich auf der histologischen Differenzierung sowie der immunhistochemisch mittels Ki67-Index zu definierenden Proliferationsfraktion der Tumoren (prognostische Wertigkeit Tab. 23.9).

Diagnosestellung der Entität eines NEN: immunhistochemisch positiver Nachweis der Markermoleküle Synaptophysin und Chromogranin A im Tumorgewebe. Beide sind Bestandteil sekretorischer Vesikel und daher hochspezifisch für Tumoren, die sich von sekretorisch aktiven endokrinen Zellen ableiten lassen.

Komplettiert wird die klinische histopathologisch basierte Klassifikation durch ein NEN-spezifisches TNM-Staging, das von der European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) vorgeschlagen und von WHO und AJCC/UICC weitgehend übernommen wurde und dessen prognostische Validität in zahlreichen Studien bereits validiert wurde (Tab. 23.6, Tab. 23.7, Tab. 23.8, Tab. 23.9). Lediglich bei pankreatischen und Appendix-NEN existieren in frühen Tumorstadien Unterschiede (Tab. 23.7, Tab. 23.8).
Die unregulierte, autonome Sekretion von Peptidhormonen (wie Insulin oder Gastrin) oder biogenen Aminen (z. B. Serotonin) durch endokrin aktive Tumorzellen in die Blutbahn führt zu funktionell aktiven NEN mit spezifischen Hormonhypersekretionssyndromen (Tab. 23.10). In Abhängigkeit vom sezernierten Hormon werden diese NEN als Insulinome, Gastrinome etc. bezeichnet. NEN ohne Hormonhypersekretionssyndrom werden als nonfunktionell bezeichnet (ca. 50–60 % aller NEN, > 95 % aller NEC).

Epidemiologie und Prognose

  • NEN sind seltene Erkrankungen:

    • Neuerkrankungen in Deutschland: ca. 1.000–2.000/Jahr.

    • Inzidenz in Deutschland: 1–2/100.000/Jahr.

    • In den vergangenen 20 J. hat die Inzidenz zugenommen (ca. 4–5/100.000/Jahr in den USA), vermutlich aufgrund verbesserter und spezifischerer Diagnostik, verstärktem Problembewusstsein und spezifischen therapeutischen Konsequenzen.

  • Erkrankungsgipfel: 45–75 Jahre.

  • Geschlechterverteilung: gleichmäßig.

  • Vorkommen: im Bronchopulmonal- sowie Gastrointestinaltrakt sowie anderen seltenen Lokalisationen (z. B. Thymus, weiblicher und männlicher Urogenitaltrakt und HNO-Trakt). Aus Literaturangaben extrapolierte Häufigkeiten Tab. 23.11.

  • Metastasierung bei Erstdiagnose: ca. 20–30 %, im Verlauf bis 50 % (Tab. 23.12).

  • Prognose in Abhängigkeit vom TNM-Stadium und vom Grading: Tab. 23.9.

  • Prognose in Abhängigkeit vom Grading: Tab. 23.13.

Risikofaktoren und erbliche Belastung

Risikofaktoren für sporadisch auftretende NENNENRisikofaktoren:
  • Ethnienzugehörigkeiten, v. a. für rektale NEN (Asiaten vs. Kaukasier: relatives Risiko [RR] 3,4; Schwarz-Amerikaner vs. Weiß-Amerikaner: RR 2,3).

  • Einzelfälle einer familiären Prädisposition auch bei nicht-pankreatischen NEN bekannt.

Eine etablierte Rolle für Prävention oder Screening kommt diesen Konstellationen im Gegensatz zur multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN-1) nicht zu.

Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN-1)

  • Hereditäre autosomal-dominant vererbte MEN-1Erkrankung mit hoher Penetranz.

  • Betroffene Organe: v. a. Nebenschilddrüse, Hypophyse und Pankreas (Tab. 23.14).

  • Ätiologie: Verlust der Heterozygotie (LOH) des Tumorsuppressor-Gens Menin.

  • Bisher keine Genotyp-Phänotyp-Korrelation bekannt, familiär variabler Phänotyp.

  • Klinische Manifestation: altersabhängig. Erste Zeichen der Erkrankung in ca. 20 % bei 20-Jährigen, ca. 50 % bei 35-Jährigen und ca. 80 % bei > 50-Jährigen.

  • Biochemische Manifestation: bereits früher nachweisbar: mit 20 J. bei 40–50 %, mit 35 J. bei 85 %, mit 50 J. bei 95 % der Betroffenen.

  • Erstmanifestation: > 80 % mit primärem Hyperparathyreoidismus.

  • Weitere genetische Erkrankungen mit NEN-Manifestationen:

    • Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL-Syndrom).

    • tuberöse Sklerose,

    • Neurofibromatose von Recklinghausen.

Prävention

Primärprävention bei MEN-1-Syndrom

Einzige primärpräventive Maßnahme ist die genetische Beratung bei erstgradigen Verwandten von Pat. mit MEN-1-SyndromMEN-1Prävention.

Sekundärprävention

Ein Verdacht auf das Vorliegen einer MEN-1 muss immer dann geäußert werden, wenn bei neuroendokrinem Tumor des Vorderdarms mind. zwei der folgenden Kriterien erfüllt sind:
  • Multizentrizität,

  • typische Zweitneoplasie (Tab. 23.14),

  • Alter < 40 J. bei Erstdiagnose,

  • positive Familienanamnese,

  • rasches Tumorrezidiv (< 3 Mon.) nach kurativer Resektion.

Bei Vorliegen bzw. begründetem V. a. eine MEN-1 wird nach weiteren Manifestationen gesucht. Die Indikation zur molekulargenetischen Analyse ist dann gegeben. Bestätigt die genetische Analyse das Vorliegen einer MEN-1, wird ein regelmäßiges Screening mit dem Ziel der frühen Diagnostik der Tumormanifestationen empfohlen.

Sporadische NEN zeigen ein gehäuftes Auftreten von Zweitkarzinomen (bei bis zu 15 % der Pat.). In Abhängigkeit von der Prognose des Pat. sind entsprechende Screening-Untersuchungen (auf kolorektale, Mamma-, Nierenzellkarzinome etc.) indiziert.

Klinik, Lokalisation und Metastasierungswege

Die Darstellung erfolgt entsprechend der Primärtumorlokalisation. In allen Organlokalisationen können sowohl funktionelle als auch nonfunktionelle NEN auftreten.
In bis zu 10 % der Fälle lässt sich bei metastasierten NEN trotz umfangreicher Diagnostik kein Primärtumor diagnostizieren. In diesem Fall spricht man von NEN mit unklarer Primärlokalisation (NEN-CuP-Syndrom).

NEN des Bronchopulmonaltrakts

Vier Typen mit unterschiedlicher Prognose:NENBronchopulmonaltrakt
  • Typisches Karzinoid (TC): häufigste KarzinoidtypischesNET des Bronchopulmonaltrakts. Meist Zufallsbefunde oder mit Symptomen wie Husten oder oberen Atemwegsinfekten assoziiert. Chirurgische Resektion erforderlich. Metastasierung selten und häufig erst im Langzeitverlauf > 5–10 Jahren. Insgesamt günstige Prognose. Sehr selten Karzinoidsyndrom.

  • Atypisches Karznoid (AC): seltenerKarzinoidatypisches als TC, aber häufig größer. Mit höherem Anteil proliferativ aktiver Tumorzellen (Ki67 oder Mitoserate) und mit intratumoralen Nekosearealen. Daher häufiger Metastasierung und etwas ungünstigere Prognose als TC. Selten Karzinoidsyndrom.

  • Großzelliges neuroendokrines Karzinom (LCNEC): schlechtKarzinomgroßzelliges neuroendokrines siehe LCNEC differenziert, nicht LCNECkleinzellig. Sehr ungünstige Prognose. Funktionelles Syndrom sehr selten.

  • Kleinzelliges (neuroendokrines) Karzinom (SCLC): kleinzellig.SCLC Sehr ungünstige Prognose. Selten paraneoplastische ADH- oder ACTH-Sekretion.

NEN des Magens

Vier Typen mit unterschiedlicher Prognose:NENMagen
  • Typ 1: Hyperplasie der enterochromaffinähnlichen (ECL-)Zellen in Korpus und Fundus (sog. ECLome, immer NET) als Folge einer reaktiven Hypergastrinämie bei chronisch atropher Gastritis (CAG). ECLome sind i. d. R. klein, immunhistochemisch VMAT-2-positiv (VMAT-2: vesikulärer Monamintransporter Subtyp 2), multifokal und ohne malignes Verhalten. Bei einer Größe < 1 cm ist keine Therapie, aber eine jährliche Verlaufskontrolle indiziert. Metastasierung extrem selten. Prognose sehr günstig.

  • Typ 2: Hyperplasie der ECL-Zellen ohne Mukosaatrophie bei Hypergastrinämie im Rahmen eines MEN-1-Syndroms mit Zollinger-Ellison-Syndrom (immer NET). Metastasierung selten, aber meist auf das koexistente Gastrinom zurückzuführen. Prognose günstig, v. a. vom Gastrinom und von anderen assoziierten NEN abhängig.

  • Typ 3: sporadischer NET des Magens. Meist gut differenziert. Selten atypisches Karzinoidsyndrom bei Histaminfreisetzung. Häufig metastasiert. Prognose beeinträchtigt.

  • Typ 4: sporadisches NEC des Magens. Schlecht differenziert. Sehr ungünstige Prognose.

NEN des Duodenums und des Pankreas

Gastrinome
  • GastrinomGastrin sezernierende Tumoren. Zu etwa gleichen NENDuodenumPankreas-NENTeilen in Pankreas und Duodenum lokalisiert.

  • !

    Hypersekretion von Gastrin mit Zollinger-Ellison-Syndrom:

    • multiple, atypisch lokalisierte peptische Ulzera, v. a. in distalem Duodenum und Jejunum,

    • gastroösophageale Refluxerkrankung,

    • wässrige Diarrhöen, sistieren nach PPI-Gabe.

Gastrinome sind zum Diagnosezeitpunkt häufig metastasiert. 20 % der Gastrinome sind mit MEN-1-Syndrom assoziiert (23.4.3).

Insulinome
  • Nahezu ausschließlich im Pankreas lokalisiert. Insulinom

  • I. d. R. klein, gut differenziert und gutartig (90 %), selten (< 10 %) metastasiert.

  • Pathognomonische Whipple-Trias:

    • Biochemisch Whipple-TriasNachweis einer Hypoglykämie: Glukose < 50 mg/dl (< 2,2 mmol/l) bei fehlender oder InsulinomWhipple-Triasinadäquater Insulinsuppression,

    • Zeichen der Hypoglykämie nüchtern und/oder nach körperlicher Anstrengung,

    • Reversibilität der Symptome nach Glukosegabe.

  • Symptomatik:

    • Die Pat. sind häufig gut an niedrige Blutglukosekonzentrationen adaptiert, sodass im Wesentlichen Symptome der Neuroglykopenie und weniger Zeichen der sympathischen Gegenregulation auftreten.

    • Die rezidivierenden Hypoglykämien können zu ausgeprägter Müdigkeit und Leistungsschwäche sowie einer kompensatorischen Hyperphagie mit Gewichtszunahme führen.

    • !

      Die charakteristische Symptomatik ist ein sensitiver Indikator der hormonellen Hypersekretion (z. B. bei Rezidivverdacht).

VIPome
  • Sehr selten, zu ca. 90 % im Pankreas. Meist relativ groß.VIPom

  • Klinische Kombination durch gesteigerte Freisetzung von VIP (vasoaktives intestinales Peptid): WDHA („pankreatische Cholera“, Verner-Morrison-Syndrom):

    • wässrige Diarrhö mit ausgeprägter sekretorischer Diarrhö und Stuhlvolumina > 1 l/d oder > 700 g/d,

    • Hypokaliämie durch intestinale und renale Verluste,

    • Achlorhydrie durch VIP-vermittelte Hemmung der Magensäuresekretion und metabolische Azidose durch intestinale Bikarbonatverluste.

  • Eine VIP-stimulierte Reninfreisetzung kann zudem zu einem sekundären Hyperaldosteronismus führen.

  • Eher selten ist eine Hyperkalzämie oder ein Flush (ca. 20 %).

Metastasen finden sich bei Erstdiagnose in 30–60 % der Fälle.

Glukagonome
  • Seltene, Glukagonomnahezu immer pankreatisch lokalisierte, meist große Tumoren (5–10 cm).

  • Symptomatik durch autonome Sekretion von Glukagon:

    • Glukoseintoleranz oder Diabetes mellitus (> 90 %). Die Diabetesmanifestation kann der Diagnose der Tumorerkrankung vorausgehen.

    • Z. T. erhebliche Malnutrition durch glukagonvermittelte Proteinkatabolie.

  • Spezifische Dermatitis: nekrolytisches migrierendes Erythem (ca. 65–90 %).

  • Thromboembolische Komplikationen sowie Anämie können auftreten.

60–70 % der Tumoren sind bei Erstdiagnose bereits metastasiert.

Somatostatinome
  • SomatostatinomSehr seltene, meist große Tumoren in Pankreas (v. a. im Kopfbereich) und Duodenum (insbes. im Bereich der Papilla Vateri und im distalen Duodenum).

  • Zu ca. 50 % mit einem MEN-1-Syndrom (24.4.3) assoziiert.

  • Exzessiv erhöhte Freisetzung von Somatostatin. Damit assoziiert sein können Diabetes mellitus, Cholezystolithiasis sowie Diarrhöen und Malassimilation.

Bei Diagnosestellung sind die Tumoren in ca. 80 % der Fälle bereits metastasiert.

Nonfunktionelle NEN des Pankreas
NENPankreas-NENnonfunktionelle des Pankreas ohne klinische Manifestation eines spezifischen Hormonhypersekretionssyndroms sind die häufigsten NEN des Pankreas (bis zu 70 % aller pankreatischen NEN).
Charakterisierung einer Pankreasraumforderung als NET erfolgt durch die vermehrte Freisetzung von Chromogranin A (CgA) in das Blut sowie die Immunhistochemie. Diese NEN können ohne immunhistochemischen Nachweis als Adenokarzinom fehlinterpretiert werden. Gelegentlich lässt sich pankreatisches Polypeptid (PP) als Sekretionsprodukt (ohne spezifisches klinisches Syndrom) nachweisen.

Da eine spezifische Symptomatik fehlt, wird die Erkrankung entweder zufällig oder erst relativ spät im Verlauf anhand der Symptome der Raumforderung (z. B. schmerzloser Ikterus bei maligner Gallengangstenose oder gastrointestinale Blutung bei Duodenalinfiltration) diagnostiziert. Bei Diagnosestellung sind 60–95 % der Tumoren bereits metastasiert.

NEN des Jejunums, des Ileums und des Zökums

  • NEN des Dünndarms und des Zökums (ohne Appendix). Klinisch die häufigsten NEN im NENJejunum, Ileum und ZökumGastrointestinaltrakt (30–50 %).

  • Ausgehend von enterochromaffinen (EC-)Zellen des Dünndarms.

  • Häufig (bis zu 35 %) multizentrisch.

  • Inzidenz: zunehmend von oral nach aboral mit Maximum im terminalen Ileum.

Klinisch manifeste Funktionalität mit Karzinoidsyndrom in bis zu 40 %:
  • Flush: 85–90 %.Karzinoidsyndrom

  • Sekretorische Diarrhö: 75 %.

  • Bronchokonstriktion: < 10 %.

  • Rechtskardiale Beteiligung („Karzinoidherz“, Hedinger-Syndrom): ca. 25 %:

    • Sekretionsprodukte des Tumors führen zu fibroblastischen Reaktionen in Mesenterium und Endokard.

    • Endokardfibrose mit Verdickung und Retraktion des rechtsventrikulären Klappenapparats und resultierendem Vitium mit Rechtsherzinsuffizienz.

    • Relaxationsstörung des rechten Ventrikels.

    • Sehr ungünstige Prognose (3-Jahres-Überlebensrate 31 % vs. 68 % ohne Hedinger-Syndrom).

  • Das Karzinoidsyndrom geht mit einer erhöhten Freisetzung von Serotonin und der Ausscheidung seines Metaboliten 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) im Urin einher.

  • Voraussetzung für das Auftreten eines Karzinoidsyndrom sind Lebermetastasen und damit die Umgehung der hepatischen Clearance von Serotonin.

Normalbefunde der beiden Kriterien Lebermetastasierung und 5-HIES-Ausscheidung schließen einen neuroendokrin bedingten Flush praktisch aus.

Flush:
  • In Flushder oberen Körperhälfte, v. a. in Gesicht, Hals und Dekolleté.

  • Auslöser sind emotionale und körperliche Belastungen, große Mahlzeiten und Alkoholkonsum.

  • Karzinoidkrise: maligner (Dauer-)Flush, mit zentralnervösen Beeinträchtigungen wie Somnolenz und Koma. Ferner Tachykardien, Herzrhythmusstörungen, Hyper- und/oder Hypotonie.

Differenzialdiagnose des Flushs:
  • hypertensive Entgleisung, z. B. bei Phäochromozytom,

  • allergisch-anaphylaktische Reaktionen,

  • Medikamenten-NW (häufig!),

  • systemische Mastozytose,

  • hereditäres und erworbenes Angioödem,

  • postmenopausaler Flush und andere idiopathisch-benigne Formen.

NEN der Appendix

  • Bei 0,3 % aller Appendektomierten und bis zu 1 % im nicht selektionierten Appendix-NENSektionsgut.

  • Ausgehend von den EC-Zellen der Appendix.

  • Klinisch so gut wie immer nonfunktionell.

  • Meist kleiner als 1 cm.

  • Meist Zufallsbefunde bei Appendektomien.

  • Therapeutisches Vorgehen und Prognose: abhängig von Größe, Lokalisation innerhalb der Appendix, Resektionsstatus sowie Mesoappendixinvasion.

Daneben existieren auch die tumorbiologisch aggressiveren sog. Becherzellkarzinoide sowie die gemischten Adenokarzinome mit endokrinen und nichtendokrinen Anteilen (Compound-Tumoren, MANEC). Hier entscheidet i. d. R. die malignere nichtendokrine Komponente über Tumorbiologie, Wachstumsverhalten und Prognose.

NEN des Kolons und des Rektums

Kolon-NEN:
  • Selten, NENKolonnonfunktionell und häufig schlecht differenziert (G3-NEC).

  • Histologisch oft großzellig. Verwechslung mit Adenokarzinom möglich. Häufiger auch Mischneoplasien (z. B. MANEC).

  • Immunhistochemischer Nachweis von Synaptophysin sowie variabel auch von Chromogranin A.

NEN des Rektums:
  • SindNENRektum relativ häufig (Tab. 23.11), nonfunktionell, oft kleiner als 2 cm und meist hoch differenziert (G1/2-NET).

  • Relativ frühe Metastasierungstendenz (sogar bei Tumoren < 1 cm). Daher ausführliches Initialstaging und langfristige Nachsorge.

Primärdiagnostik

Diagnostische Strategie

Tab. 23.15. Ziel der DiagnostikNENDiagnostik ist die Klärung von Primärtumorlokalisation (Tab. 23.11), Funktionalität (Tab. 23.10), Proliferationsrate (Ki67-Index; Tab. 23.13), und Tumorausdehnung und -verbreitung (cTNM-Stadium Tab. 23.6, Tab. 23.7, Tab. 23.8, Tab. 23.9) und Resektabilität.

Erfassung des klinischen Bilds

Unspezifische Symptome sind häufig, während funktionelle Syndrome spezifischer, aber nur in etwa 25–40 % der Fälle bei Diagnosestellung nachweisbar sind.
Das spezifische klinische Bild eines funktionellen Syndroms (Tab. 23.10) weist auf die Lokalisation des Primärtumors hin. Die biochemische Sicherung der Diagnose sollte parallel zur Lokalisationsdiagnostik erfolgen.
Ziele sind die Behandlung von Symptomen und die Vermeidung von Komplikationen (z. B. Ulkusperforation, hypoglykämischer Krampfanfall, Malnutrition, Karzinoidherzsyndrom usw.).

Apparative Diagnostik

In Abhängigkeit von der vermuteten Primärtumorlokalisation finden verschiedene diagnostische Methoden Anwendung (Tab. 23.10, Tab. 23.15, Tab. 23.16), deren Ergebnisse erst in Zusammenschau mit dem klinischen Bild und den Befunden der Labordiagnostik interpretierbar sind.

Zell- bzw. Gewebegewinnungsmethoden

Generell ist aufgrund der prognostisch wichtigen histologischen Charakterisierung (Tab. 23.5) der Entität und zur Bestimmung des Ki67-Gradings eine histopathologische Diagnostik aus Tumorgewebe erforderlich.

Die Gewinnung von Biopsiematerial ist zur histopathologischen Diagnosesicherung (endoskopisch, computertomografisch, sonografisch oder endosonografisch gesteuerte Punktionsverfahren, chirurgische Materialgewinnung) zwingend.
Nachteile hinsichtlich des Überlebens durch eine biopsiebedingte Tumorzellverschleppung sind nicht belegt und müssen gegen das Risiko einer Fehldiagnose gewichtet werden. Zytologisch kommt (bei geringerer Sensitivität und Spezifität) lediglich die immunhistochemische Färbung von Aspiraten aus endosonografisch gewonnenen Punktaten oder gelegentlich von Aszites in Betracht.

Im langfristigen Verlauf ist eine Rebiopsie (v. a. bei unerwartet rascher NEN-Progredienz) zu erwägen, da sowohl Entdifferenzierung als auch Zweitmalignome in Betracht kommen.

Prätherapeutische Diagnostik

Labordiagnostik

Die spezifische Hormondiagnostik einschließlich Provokationstest spielt zur Charakterisierung funktioneller NET eine wichtige Rolle (Tab. 23.16). Differenzialdiagnostik und präanalytisch wesentliche Faktoren Tab. 23.17.

Ausbreitungsdiagnostik

In Abhängigkeit von der klinischen Verdachtsdiagnose und den therapeutischen Konsequenzen (Primärlokalisation, Funktionalität, Zustand nach Resektion, Rezidivverdacht, Nachsorge) erfolgen immer eine entsprechende Priorisierung und eine Beschränkung der in Tab. 23.15 aufgelisteten Verfahren.

Bestimmung von Prognosefaktoren und prädiktiven Faktoren

Klassische Prognoseparameter:NENPrognoseparameter Die histopathologische Klassifikation der WHO bzw. das TNM-Staging und Grading nach ENETS und/oder AJCC/UICC (Tab. 23.5, Tab. 23.6, Tab. 23.7, Tab. 23.8, Tab. 23.9) berücksichtigen alle derzeit etablierten prognostisch relevanten Parameter.
Ungünstige Prognosefaktoren:
  • großer Primärtumor (> 2 cm),

  • Vorliegen von (Fern-)Metastasen (hohes Tumorstadium),

  • geringer Differenzierungsgrad,

  • hoher Proliferationsindex/hohe Mitoserate (Ki67-Index > 20 %),

  • inoperabler NEN.

Behandlungsschema

Allgemeines Behandlungsschema: Abb. 23.1.
Generell ist eine individuelle Therapieplanung unter Berücksichtigung der tumorspezifischen NENBehandlungsschemaUntersuchungsergebnisse sowie des Allgemeinzustands des Pat. (Karnofsky-Index, WHO-Kriterien) erforderlich.
Einzige kurative Möglichkeit ist die komplette Resektion. Sie verbessert die langfristige Prognose. Obwohl Tumorfreiheit nur bei einem relativ kleinen Teil der Pat. (ca. 30 %) erzielt werden kann, verbessert die angestrebte kurative Resektion des Primarius die Prognose.

Behandlungskoordination und -durchführung sollten an einem Zentrum mit entsprechender Erfahrung durchgeführt werden.

Chirurgische und interventionelle Therapien

In frühen NENTherapieTumorstadien (benigne mukosale Tumoren, Größe < 1 cm, keine Infiltration der Submukosa, NENchirurgische Therapiehochgradig differenziert, G1/2-NET) kann die endoskopische oder laparoskopische Resektion (im Fall von NET der Appendix) mit histologisch nachgewiesenem R0-Ergebnis und primär negativem Staging-Befund eine ausreichende Behandlung darstellen.

Pat. mit NET sollten nach Möglichkeit immer an einem endokrin-viszeralchirurgisch erfahrenen Zentrum operiert oder ggf. nachreseziert werden.

Kurative Chirurgie

Ziel und prinzipielle Strategie
Ziel ist die komplette Entfernung aller Tumormanifestationen zur Verbesserung von Symptomatik und Prognose. Generell gelten die Prinzipien der onkologischen Chirurgie mit Resektion des betreffenden Organ(teil)s einschließlich lokoregionärer LK-Stationen und ggf. von Fernmetastasen. Ziel ist darüber hinaus in Abhängigkeit vom Resektionsgebiet die Wiederherstellung der Kontinuität bzw. der Passage- und Funktionsfähigkeit des Gastrointestinaltrakts. Adjuvante und neoadjuvante Therapiestrategien sind derzeit nicht etabliert, können aber im Einzelfall (z. B. bei PDEC/NEC-G3) interdisziplinär diskutiert werden.
Spezielle Situationen/Indikationen
  • Bronchopulmonale NET: Grundsätzlich erfolgt bei TC und AC eine komplette anatomische Resektion mit LK-Dissektion, um eine R0-Resektion zu erreichen. Bei zentralen Tumoren kann ggf. eine „Sleeve“-Resektion unter Aussparung von Lungenparenchym erfolgen. Eine Vorstellung in thoraxchirurgisch-onkologischen Zentren ist anzuraten. Bei LCNEC und SCLC sei auf das entsprechende Vorgehen bei NSCLC und SLCL im Kapitel Bronchialkarzinome (15.2, 15.1) verwiesen.

  • Typ-1- und Typ-2-NET des Magens (ECLome): Bei G1/2-NET mit einer Größe < 1 cm ohne Invasion in die Muscularis propria genügt die jährliche Kontrolle. Bei NET mit einer Größe > 1 cm oder bei multiplen oder rezidivierenden Polypen kommt alternativ die lokale Resektion in Betracht.

  • Sporadische Gastrinome: Kleine, möglicherweise multiple Gastrinome des Duodenums werden durch intraoperativen Ultraschall, Transillumination bzw. Palpation und Duodenotomie intraoperativ dargestellt und, wenn möglich, exzidiert. Größere Gastrinome bedürfen entweder der Duodenektomie oder einer Resektion nach Whipple bzw. einer pyloruserhaltenden Pankreatikoduodenektomie (PPPD), die auch für Gastrinome des Pankreaskopfbereichs das adäquate Resektionsverfahren darstellt. Bei Gastrinomen im Pankreasschwanz wird eine distale Pankreatektomie mit LK-Exploration und möglichst unter Erhalt der Milz durchgeführt.

  • Insulinome: Da Insulinome häufig klein und tumorbiologisch benigne sind, genügt i. d. R. – zumindest bei Tumoren mit einer Größe < 2 cm – die Enukleation oder eine limitierte Pankreasschwanzresektion. Maligne Insulinome (ca. 10 %) müssen mittels Pankreaschirurgie nach onkologischen Kriterien operiert werden.

  • Primärtumorresektion bei G1/2-NET des Jejunoileums oder Pankreas: Die Primärtumorresektion hat auch unabhängig von der Vermeidung von Komplikationen wie Ileus in großen retrospektiven Analysen einen prognostischen Vorteil gezeigt (v. a. bei jejunoilealen NET; Datenlage bei Pankreas-NET weniger klar), weshalb die Primärtumorresektion bei G1/2-NET durchaus zu erwägen ist. Allerdings können bei den Untersuchungen zur Primärtumorresektion selektionsbedingte Ergebnisverzerrungen nicht ausgeschlossen werden. Prospektive oder kontrollierte Daten fehlen.

  • NET der Appendix: Bei Tumoren mit einer Größe < 1 cm genügt i. d. R. die Appendektomie (offen oder laparoskopisch), bei der meist als Zufallsbefund intra- oder postoperativ die Diagnose eines Appendix-NET gestellt wird. Folgende Kriterien ziehen jedoch eine Nachresektion mittels Hemikolektomie rechts einschließlich LK-Exploration nach sich:

    • Tumoren > 2 cm,

    • Tumoren > 1 cm, aber < 2 cm mit Infiltration der Mesoappendix (T2 nach ENETS, Tab. 23.7) oder R1-Resektion,

    • Tumorlokalisation an der Appendixbasis.

  • Becherzellkarzinoide oder gemischt endokrin-exokrine Tumoren (MANEC) müssen aggressiver im Sinne der exokrinen Komponente des Tumors behandelt werden. Die Prognose ist deutlich schlechter. Daher wird eine Behandlung in Analogie zu Adenokarzinomen des Kolons empfohlen.

  • MEN-1-Syndrom: Hier gilt eine deutliche Zurückhaltung gegenüber einer chirurgischen Therapie, da bei Multizentrizität der Tumoren und hereditärer Tumorentstehung eine Heilung kaum oder nur unter Inkaufnahme erheblicher OP-Folgen (z. B. pankreopriver Diabetes mellitus, exokrine Pankreasinsuffizienz bei totaler Pankreatektomie) möglich ist. Eine Prognoseverbesserung durch radikale Operationen erscheint daher fraglich. Eine Betreuung durch ein in der Therapie des MEN-1-Syndroms erfahrenes interdisziplinäres Team ist erforderlich.

  • Lebertransplantation: Bei Resektabilität des Primärtumors und von LK-Metastasen kann im Einzelfall – an erfahrenen Zentren – eine Lebertransplantation erwogen werden. Allerdings ist die postoperative Komplikationsrate bei malignen Erkrankungen gegen den potenziellen Benefit bei meist protrahiertem Erkrankungsverlauf der NET abzuwägen. Die Lebertransplantation ist keine Standardempfehlung.

  • Herzbeteiligung bei Karzinoidsyndrom: Bei klinisch manifester Beteiligung des Herzens mit erworbenen, hämodynamisch relevanten Vitien der Trikuspidal- und/oder Pulmonalklappe wird ggf. eine kardiochirurgische Sanierung mit Klappenersatz den onkologischen Operationen vorangestellt.

  • Prophylaktische Cholezystektomie: Zur Prävention einer Cholezystolithiasis und ihrer Komplikationen (Cholezystitis, Choledocholithiasis, Cholangitis, biliäre Pankreatitis) wird im Hinblick auf eine spätere Therapie mit Somatostatinanaloga oder transarterielle (Chemo-)Embolisationstherapie die prophylaktische Cholezystektomie (CCE) im Verbund mit einem resektiven Eingriff, sofern planbar, empfohlen. Für eine Empfehlung der ausschließlich primärprophylaktischen CCE gibt es keine Daten.

Palliative Verfahren einschließlich lokal ablativer Verfahren

Palliative ablative Therapien haben folgende Ziele:
  • Reduktion der Tumormasse zur Behandlung von Symptomen der Hormonhypersekretion,

  • Reduktion der Tumormasse zur Verbesserung der Prognose.

Zur Verfügung stehen sowohl chirurgische Maßnahmen als auch lokoregionär oder lokal ablative Verfahren, die i. d. R. interventionell-radiologisch oder chirurgisch-operativ durchgeführt werden (Tab. 23.18).

Medikamentöse Therapie

Ziel und allgemeine Indikation

Medikamentöse therapeutische Möglichkeiten sind Biotherapie, Chemotherapie und der Einsatz neuer NENmedikamentöse TherapieSubstanzen bei i. d. R. zielgerichteten („targeted“) Therapien.
  • Biotherapeutika wie Somatostatinanaloga und/oder Interferon-α sind v. a. in der symptomatischen Behandlung, aber auch zur Proliferationskontrolle wirksam.

  • Für zielgerichtete („targeted“) Therapien können der mTOR-Inhibitor Everolimus, der Tyrosinkinase-/Angiogeneseinhibitor Sunitinib sowie der als Angiogeneseinhibitor aktive AK Bevacizumab allein oder in Kombination eingesetzt werden.

  • Eine antiproliferative Therapie ist prinzipiell nur bei metastasierten, nicht kurativ resektablen NEN indiziert. Die Chemotherapie hat eine antiproliferative Indikation, einen möglicherweise remissionsinduzierenden Effekt und muss ggf. mit einer symptomatischen Behandlung kombiniert werden. Entscheidend bei der Therapiewahl ist die Stratifizierung nach dem Differenzierungsgrad (WDEC-G1/2 oder PDEC-G3).

Biotherapie

Für SomatostatinanalogaSomatostatinanalogaNENNENBiotherapie (SSA, z. B. Octreotid, Lanreotid) und Interferon-α sind antiproliferative Effekte bekannt und inzwischen gut belegt (Tab. 23.19). Objektive und partielle Remissionen sind aber in vivo sehr selten. Eine Stabilisierung vorher progredienter Erkrankungsverläufe ist hingegen bei ca. 30–60 % zu erreichen. Die PROMID-Studie [Rinke et al. 2009] konnte erstmals in einem Phase-III-Design eine Verdopplung des PFS für nicht resektable, gut differenzierte (G1/2-NET), metastasierte funktionelle und nonfunktionelle Mitteldarm-NET unter der monatlichen Therapie mit 30 mg Octreotid Monatsdepot (LAR) i. m. gegenüber Placebo belegen. Die CLARINET-Studie [Caplin et al. 2014] beobachtete ebenfalls bei gut differenzierten, intestinalen NET unter Behandlung mit Lanreotid Autogel eine signifikante Verlängerung des PFS, die in der Post-hoc-Analyse bei pankreatischen NET nur knapp die statistische Signifikanz verfehlte. So kommen als Zieltumoren im Allgemeinen nur gut differenzierte, nicht kurativ resektable, funktionelle und nonfunktionelle G1/2-NET v. a. des Dünndarms, aber auch anderer Primärtumorlokalisationen (v. a. Pankreas), in Betracht, sofern für diese keine anderen Therapieoptionen (wie Chemotherapie) in der interdisziplinären Diskussion vorgeschlagen werden. Hierbei sind neben dem Differenzierungsgrad und der Primärtumorlokalisation auch der aktuelle Progressionsstatus und die Progressionsdynamik während der vergangenen 12–24 Mon. zu berücksichtigen. Eine kurzfristige stabile Erkrankung scheint gemäß den CLARINET-Daten nicht gegen eine progressverzögernde antiproliferative Therapie mit SSA zu sprechen. Sie scheint auch in solchen Fällen wirksam zu sein. Lediglich für rektale NET ist ein solcher Effekt nicht ausreichend belegt.
Wesentlich bei der Therapieentscheidung für die Biotherapie ist das günstige NW-Profil v. a. der SSA, das eine langfristige Stabilisierung bei i. d. R. geringen und milden, gut beherrschbaren NW erlaubt.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Biotherapeutika:
  • Somatostatinanaloga: Somatostatinanalogainitial abdominale Schmerzen, Meteorismus, Steatorrhö, Diarrhö und Maldigestion (mild), meist nach einigen Wochen bis Monaten spontan und weitgehend reversibel. Im weiteren Verlauf Cholezystolithiasis, Choledocholithiasis, selten Cholezystitis oder Cholangitis, Vitamin-B12-Mangel, gestörte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus (mild), selten Bradykardie, gelegentlich reversibler Haarausfall.

  • Interferon-α: Interferongrippeähnliche Symptome mit Fieber, Schüttelfrost, Myalgien, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Leistungsknick. Außerdem Gewichtsverlust, Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Stimmungsveränderungen bis zur Depression (ggf. Begleitbehandlung mit Citalopram), Aktivierung von Autoimmunprozessen (Autoimmunhepatitis, -thyreoiditis, Vaskulitiden etc.).

Zielgerichtete („targeted“) Therapien

Die zielgerichtete InterferenzNENtargeted Therapien mit intrazellulären Signaltransduktionswegen zur Beeinflussung von Proliferation, Apoptose, Tumorangiogenese und Sekretion wurde auch bei NET (G1 und G2) untersucht. Einige Substanzen haben sich in großen klinischen Phase-III-Studien wirksam im Hinblick auf die Verlängerung des PFS gezeigt (Tab. 23.20). Allerdings sind der genaue Stellenwert und insbes. der Zeitpunkt des Einsatzes der Substanzen in der sequenziellen Therapie bislang unzureichend untersucht und somit bislang noch nicht definitiv etabliert. Hier empfiehlt sich die Indikationsstellung im interdisziplinären Diskurs. Zu berücksichtigen ist, wie auch bei der Indikationsstellung für SSA, dass nur Chemotherapien und PRRT (23.4.11) das Potenzial zur Tumorverkleinerung (objektives Ansprechen, Remissionsinduktion) haben, bei subklinischer Erkrankung jedoch auch die zielgerichteten Therapien eine signifikante Verlängerung der Progressfreiheit erreichen können.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von zielgerichteten Therapien:
  • Everolimus: Stomatitis, Hautausschlag, Fatigue-Syndrom, Infektionen, Diarrhöen, Übelkeit, Appetitlosigkeit, periphere Ödeme, Hyperglykämien, Pneumonitis, Anämie, Thrombozytopenie.

  • Sunitinib: Gelbfärbung der Haut (30 % der Pat.), Dysgeusie, arterielle Hypertonie, gastrointestinale Toxizität, Blutungen, Neutro- und Thrombozytopenie, Thromboembolien, Proteinurie, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Pankreatitis, Leberfunktionsstörungen, Hand-Fuß-Syndrom.

  • Bevacizumab: arterielle Hypertonie, Fatigue-Syndrom, Zephalgien, Übelkeit, Erbrechen, Proteinurie, allergische Reaktionen, Thrombosen/Thromboembolien, Blutungen (v. a. tumorassoziiert), Wundheilungsstörungen, Perforationen des Gastrointestinaltrakts, Fistelbildung.

Chemotherapie

Niedriggradig maligne G1/2-NET des Pankreas
StandardNENChemotherapie ist die Kombinationschemotherapie mit Streptozotocin und 5-FU (Tab. 23.21), die objektive Ansprechraten (partielle und komplette Remission) von 30–45 % erreichen kann. Unter Inkaufnahme einer erheblichen Toxizitätssteigerung (v. a. Emesis, Alopezie, Kardiotoxizität) kann auch die Kombination von Streptozotocin mit Doxorubicin zur Anwendung kommen (Tab. 23.22). Ein Vorteil einer Kalziumfolinatgabe ist nicht belegt und wird daher nicht empfohlen.
Grundsätzlich hat die Chemotherapie das Potenzial zur Zytoreduktion und sollte daher bei entsprechendem Remissionsdruck in der Therapieauswahl berücksichtigt werden.
Eine orale Kombinationschemotherapie aus Temozolomid in Kombination mit Capecitabin konnte Stabilisierungsraten von 70 % bei insgesamt Ansprechraten von nahezu 100 % erreichen. Hierzu liegen allerdings bislang keine randomisierten Studien vor. Das Regime eignet sich aber bei Progress als klinisch gut verträgliche Option in Zweit- oder Drittlinientherapie (Tab. 23.23), v. a. dann, wenn ein klinisch-onkologischer Remissionsdruck besteht. Auch eine Monotherapie mit Temozolomid kann v. a. bei Capecitabin-assoziierter Toxizität in Betracht gezogen werden. Eine formale Zulassung besteht allerdings nicht.
Niedriggradig maligne G1/2-NET des Gastrointestinaltrakts
Eine objektiv effektive Standardchemotherapie ist für diese NET-Subgruppen derzeit nicht etabliert. Die Kombinationschemotherapie mit Streptozotocin und 5-FU oder Streptozotocin und Doxorubicin zeigt objektive Ansprechraten von max. 20 %. In Anbetracht der relativ günstigen Prognose dieser Subgruppen (5-Jahres-Überlebensrate: ca. 60 %; 10-Jahres-Überlebensrate: ca. 30–50 %) spielen die vergleichsweise toxischen und wenig wirksamen Kombinationschemotherapien hier keine Rolle. Allerdings kommen nach der SSA-Gabe v. a. die PRRT (23.4.11) und in Einzelfällen auch eine Mono- oder Kombinationschemotherapie mit Temozolomid (mit oder ohne Capecitabin) in Betracht.
Hochgradig maligne G3-NEC
Metastasierte, geringgradig differenzierte, hochgradig maligne G3-NEC werden unabhängig von der Primärtumorlokalisation mit dem einzigen derzeit etablierten Kombinationschemotherapieschema aus Cisplatin (alternativ, aber nicht evaluiert, Carboplatin) und Etoposid behandelt (Tab. 23.24). Die objektiven Ansprechraten liegen bei 40–60 % mit einer Dauer des Ansprechens von 9–11 Monaten.
In der Zweitlinientherapie kommen auch andere Kombinationschemotherapieschemata zur Anwendung wie FOLFOX-4, XELOX, FOLFIRI oder Cisplatin plus Irinotecan oder Topotecan mono, ohne dass deren Wirksamkeit durch Phase-III-Studien belegt worden wäre. Bei nichtkleinzelligen G3-NEC mit einer Proliferationsfraktion zwischen 20 % und etwa 50–60 % kann auch die genannte orale Kombinationschemotherapie aus Temozolomid und Capecitabin (Tab. 23.23) erfolgreich eingesetzt werden.

Symptomatische und palliative Therapie

Die spezifische symptomatische Therapie zielt auf die Beseitigung der durch Hormonhypersekretion bedingten Syndrome (Tab. 23.25). Allgemeine unspezifische onkologische Therapien wie Analgesie, antidepressive Behandlung, Ernährungstherapie etc. werden in den entsprechenden Kapiteln dargestellt.

Strahlentherapie

Konventionelle Strahlentherapie

Die NENStrahlentherapiekonventionelle perkutane Strahlentherapie intraabdomineller NET hat ihren Stellenwert bei der externen Bestrahlung von Knochen- und ZNS-Metastasen und kann hier symptomatisch (analgetisch) effektiv sein. Ein entsprechendes interdisziplinäres Vorgehen ist bei der Behandlungsplanung zu berücksichtigen.

Peptidrezeptorvermittelte Radionuklidtherapie (PRRT)

Ziel und allgemeine Indikation
Die peptidrezeptorvermittelte Radionuklidtherapie (PRRT) benutzt die Radionuklidtherapiepeptidrezeptorvermittelte (PRRT), NENNENPRRTÜberexpression von Somatostatinrezeptoren (v. a. Subtyp 2) auf der Zellmembran von NEN (vorrangig G1/2-NET) als Zielstruktur einer „targeted therapy“. Über Bindung eines SSA und eines daran gekoppelten zytotoxischen Radionuklids (90Y oder 177Lu) an den Rezeptor und anschließende Internalisierung in die Tumorzelle kann so die irreversible Schädigung der Tumorzelle selbst sowie unmittelbar benachbarter Tumorzellen erreicht werden. Daher ist der Nachweis einer entsprechenden Rezeptorüberexpression in der prätherapeutischen Somatostatinrezeptorbildgebung unabdingbare Voraussetzung für diese Therapieform. Ein schlechter Differenzierungsgrad bzw. eine hohe Wachstumsfraktion (G3-NEC) macht eine erfolgreiche PRRT unwahrscheinlich, weshalb diese v. a. ein Verfahren für G1-/G2-NET darstellt.
Ergebnisse
Die PRRT ist in unterschiedlichen Kohorten mit dem Potenzial zur partiellen Remission in bis zu 40 % der NET bewertet worden sowie mit einer hohen Rate von etwa weiteren 30–40 % Erkrankungsstabilisierung über relativ lange Zeiträume bis zu 40 Monate im Median (bei wiederholter Anwendung), sodass auch die PRRT ein zytoreduktives Potenzial hat. Die bislang nur in Abstract-Form veröffentlichte NETTER-1-Studie (Phase III) hat eine PRRT mit 177-Lutetium-DOATATOC mit hoch dosiertem Octreotid LAR (60 mg) bei unter Standarddosis von Octreotid (30 mg) progredienten G1/2-NET des Dünndarms verglichen und sowohl eine deutliche und signifikante Verlängerung des PFS als auch des objektiven Ansprechens unter PRRT beschrieben.
Der Zeitpunkt der PRRT und insbes. die Reihenfolge im Rahmen der meist sequenziellen multimodalen Therapie bei NET sind dennoch derzeit und v. a. für die verschiedenen Subentitäten (bronchopulmonal, gastrointestinal, pankreatisch, andere) nicht exakt definiert. Häufig wird die PRRT als Zweitlinientherapie angewandt. Derzeit lautet die Empfehlung, eine interdisziplinäre Therapieentscheidung in einem entsprechend erfahrenen Tumorboard zu treffen.
Auch die Symptomenkontrolle ist nach PRRT deutlich gebessert. So liegt das Ansprechen bei Schmerzen bei > 50 %, bei Flush und/oder Diarrhöen noch höher.
Von den verschiedenen Einrichtungen werden z. B. das 90Yttrium-markierte SSA DOTA-TOC oder das 177Lutetium-markierte DOTA-TATE verwendet. Vergleichende Studien zu den verschiedenen Radiopharmaka liegen nicht vor.
Toxizität
Höhergradige Toxizitäten sind v. a. gastrointestinaler (Übelkeit und gel. Erbrechen) sowie renaler (Kreatininanstieg, unter Begleitinfusion mit Aminosäurelösungen nur sehr selten und meist reversibel) und myelotoxischer Natur (Lymphopenie, Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie). Die Myelotoxizität setzt später ein (nach ca. 4–6 Wo.) und hält länger an (ca. 2–6 Mon.) als nach konventioneller zytotoxischer Chemotherapie, ist aber i. d. R. voll reversibel.

Experimentelle Verfahren

Neue Therapieoptionen befinden sich derzeit in Entwicklung (klinische Phase-II-/-III-Studien):
  • Symptomatische und antiproliferative Therapie mit dem nichtselektiven SSA SOM230 oder Pasireotid (auch in Kombination mit Everolimus),

  • Kombinationen der o. g. Substanzen der medikamentösen Therapieoptionen insbes. der zielgerichteten Therapien miteinander, mit zytotoxischen Chemotherapeutika (z. B. SECTOR-Studie: Streptozotocin/5-FU vs. Everolimus) oder mit PRRT.

Die Behandlung sollte im Rahmen von Studien erfolgen.

Nachsorge

In NENNachsorgeAbhängigkeit von der NEN/T-Klassifikation wird eine individuell angepasste Nachsorge durchgeführt. Eine Betreuung durch ein interdisziplinäres, in der Behandlung neuroendokriner Tumoren erfahrenes Team wird empfohlen. Hierzu sind ausführliche Leitlinien von der europäischen Fachgesellschaft empfohlen worden, die sich wie folgt zusammenfassen lassen:
  • Gut differenzierte NET (WDEC-G1/2): 6-monatlich.

  • Schlecht differenzierte NEC (PDEC-G3): 3-monatlich.

  • Kurativ resezierte gut differenzierte NET mit frühem Tumorstadium (Stadien I–IIIA, WDET-G1/2): initial 6-, danach 12-monatlich.

  • Kurativ resezierte Appendix-NET (Größe < 1 cm, Lokalisation an der Appendixspitze): kein Nachsorgebedarf.

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