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B978-3-437-21214-7.00024-9

10.1016/B978-3-437-21214-7.00024-9

978-3-437-21214-7

Abb. 24.1

[L157]

Therapieentscheidung beim CUP

Abb. 24.2

[F692]

Therapieoptionen beim undifferenzierten oder adenoid differenzierten CUP [n. Kretzschmar 2008, mit freundlicher Genehmigung von Springer Science + Business Media]

CUP-Syndrome mit günstiger Prognose

[Pavlidis und Fizazi 2009, Hainsworth und Fizazi 2009, Spigel et al. 2008]

Tab. 24.1
Tumorkonstellation Klinik/Diagnostik Therapieempfehlung/Prognose
Niedrig differenziertes Karzinom mit medianem Befallsmuster (Charakteristika eines extragonadalen Keimzelltumors) Männer < 50 J. mit retroperitonealen und/oder mediastinalen LK-Metastasen, evtl. β-hCG oder AFP erhöht, evtl. i(12p)-Aberration.
  • Therapie analog zu Keimzelltumoren.

  • Langzeitremissionen: 10–15 %.

Axilläre LK-Metastasen eines Adenokarzinoms, v. a. bei Frauen (Charakteristika eines Mammakarzinoms) Mammografie und Mammasonografie, MRT Mammae, Bestimmung von Hormonrezeptoren und HER2/neu am Tumorgewebe.
  • Axilladissektion; Radiatio Mamma, adjuvante Therapie (Chemo-/Immun-/Hormontherapie) analog zum nodalpositiven Mammakarzinom.

  • Bei fixierten LK evtl. neoadjuvante Therapie.

  • Langzeitüberleben: ca. 60 %.

Peritonealkarzinose eines papillären Adenokarzinoms bei Frauen (Charakteristika eines Ovarialkarzinoms) CA-125 oft erhöht. Familienanamnese (ggf. BRCA1/2 bestimmen)!
  • Therapie analog Ovarialkarzinom Stadium FIGO III (Debulking-OP + adjuvante taxan- und platinhaltige Therapie).

  • Langzeitremissionen: 10–15 %.

Plattenepithelkarzinombefall eines zervikalen LK (Charakteristika eines HNO-Tumors) Panendoskopie mit ausführlicher Probenentnahme, evtl. beidseitige Tonsillektomie. CT und/oder MRT. PET empfehlenswert
  • Behandlung analog zervikal metastasierter HNO-Tumoren mit Neck Dissection und Radiatio. Bei N2/N3 evtl. zusätzlich adjuvante Chemotherapie

  • 5-Jahres-Überleben: 35–50 %.

Isolierte Plattenepithelkarzinommetastase eines inguinalen LK Proktologische und gynäkologische Untersuchung, Zervix-Zytologie
  • Operative Entfernung des LK, ggf. Nachbestrahlung.

  • Langzeitremissionen werden berichtet.

Schlecht differenziertes kleinzelliges neuroendokrines Karzinom Abklärung unterer Respirationstrakt: CT Thorax, Bronchoskopie
  • Platinbasierte Kombinationstherapie analog zum SCLC.

  • Ansprechraten 50–70 %. 10–15 % Langzeitüberleben.

Gut differenziertes neuroendokrines Karzinom
  • Immunhistochemie: Chromogranin, Synaptophysin.

  • Abklärung Gastrointestinaltrakt.

  • Octreotid-Szintigrafie.

  • Familienanamnese: Hinweis auf MEN-1/2?

  • Gut differenziert + Somatostatinrezeptor-positiv: bei klinischer Therapieindikation Somatostatin.

  • Häufig langer Krankheitsverlauf. Medianes Überleben 124 Mon.

Männer mit osteoblastischen Knochenmetastasen und positivem PSA (Charakteristika eines Prostatakarzinoms) Bildgebende und histologische Prostatadiagnostik
  • Analog zum Prostatakarzinom: antihormonelle Therapie.

  • Häufig langer Krankheitsverlauf.

Solitäre, resektable Metastase Eingehende bildgebende und klinische Untersuchung des „Einzugsgebiets“
  • Lokale chirurgische und/oder Strahlentherapie. Neoadjuvante Therapie nicht generell empfohlen.

  • Langzeitüberleben möglich.

Metastasen mit Charakteristika eines Kolonkarzinoms Immunhistochemisches Profil: CK7-neg, CK20-pos., CDX2-pos.; Endoskopie.
  • Analog zum kolorektalen Karzinom.

  • Prognose ist dem kolorektalen Karzinom vergleichbar.

Spezifische Diagnostik

[Pavlidis und Fizazi 2009, Hainsworth und Fizazi 2009, Spigel et al. 2008]

Tab. 24.2
Tumorkonstellation Spezifische Diagnostik
Mediane LK-Metastasen eines undifferenzierten Karzinoms Sonografie Hoden, Bestimmung von AFP und β-hCG.
Axilläre LK-Metastasen eines Adenokarzinoms
  • Mammografie, Mammasonografie, ggf. MRT Mammae.

  • Immunhistochemische Bestimmung von Östrogen- und Progesteronrezeptoren und HER2/neu.

  • Evtl. Bestimmung von CA 15–3 im Serum. Der Parameter ist nicht sehr zuverlässig, bei pos. Ausgangsbefund jedoch manchmal als Verlaufsparameter hilfreich.

Peritonealkarzinose eines papillären Adenokarzinoms bei Frauen
  • Gynäkologische Untersuchung inkl. Vaginalsonografie,

  • Bestimmung von CA-125 im Serum und immunhistochemisch,

  • bei pos. Familienanamnese evtl. BRCA-1/2-Bestimmung nach Beratung.

Plattenepithelkarzinombefall eines zervikalen LK (Charakteristika eines HNO-Tumors)
  • Suche nach HNO-Tumor: Panendoskopie mit ausführlicher Probenentnahme, beidseitige Tonsillektomie.

  • CT Thorax, MRT Hals, PET-CT.

  • Bei tief sitzenden LK: CT Thorax und Bronchoskopie. PET-CT kann hilfreich sein.

Zervikale LK-Metastasen eines Adenokarzinoms
  • Abklärung von Schilddrüse, Speicheldrüsen, Brust, Prostata, Rektum, Beckenorgane,

  • bei supraklavikulärer Lage auch Gastroskopie und Koloskopie.

LK-Metastasen Sorgfältige Untersuchung des Einzugsgebiets, z. B. bei inguinalen Plattenepithelkarzinom-Metastasen sorgfältige proktologische und gynäkologische Untersuchung mit Zervixzytologie.
Neuroendokrines Karzinom Immunhistochemische Bestimmung der membrangebundenen neurosekretorischen Granula und spezifischen zytosolischen Proteine, die die neuroendokrinen Tumoren definieren. Die wichtigsten sind Chromogranin und Synaptophysin, ggf. auch neuronspezifische Enolase (NSE, nicht so spezifisch wie die vorgenannten).
  • Differenzierte neuroendokrine Karzinome

Abklärung des Gastrointestinaltrakts, 68-Gallium-Dotatec-Rezeptor-PET-CT oder Octreotid-Szintigrafie (falls pos.: Therapieoption mit Somatostatinanaloga). Familienanamese: Hinweise auf ein familiäres MEN-(1)-Syndrom?
  • Undifferenzierte, kleinzellige Karzinome (als Subgruppe der neuroendokrinen Karzinome klassifiziert)

Bronchoskopie obligat, MRT Schädel und Knochenszintigrafie empfehlenswert. Thyreoid Transcription Factor-1 (TTF-1; hat bei nichtpulmonalen kleinzelligen Karzinomen nicht den Stellenwert wie beim Bronchialkarzinom).

Wichtige immunhistochemische Marker

Tab. 24.3
Marker Hinweis auf
CK5/6 Plattenepithelkarzinom
CK20 Die meisten Adenokarzinome, Kolonkarzinom, Merkelzellkarzinome CK7/20 zur Differenzierung, z. B.:
  • 7−/20+: V. a. Kolonkarzinom

  • 7+/20(+) oder 7+/20− V. a. Magenkarzinom

CK7 Adenokarzinome, Oberbauch
CD45 Pan-Leukozytenmarker
CD3 T-Zell-Marker
CA 19–9 Pankreaskarzinom
CA-125 Ovarialkarzinom
CD20 B-Zell-Marker
Thyreoglobulin Schilddrüsenkarzinom
Chromogranin A Neuroendokrine Differenzierung
CD56, CD99 Neuroendokrine Differenzierung
Synaptophysin Neuroendokrine Differenzierung
NSE (Neuroendokrine Differenzierung)
TTF-1 Schilddrüsen- und Lungenkarzinome, bei > 90 % der SCLC
Mammoglobin Mammakarzinom
HER2/neu Vor allem Mamma-, Magenkarzinom
Östrogen- und Progesteronrezeptoren Mammakarzinom
AFP, β-hCG Keimzelltumoren
Hep-Par-1 Hepatozelluläre Malignome
RCC Karzinome renalen Ursprungs

Klinische Studien bei CUP

Tab. 24.4
Studie Jahr Linie n Therapie Objektives Ansprechen (%) Medianes Überleben [Mon.]
Hainsworth et al. 1997 1st line 55 Carboplatin, Paclitaxel, Etoposid 47 13,4
Greco et al. 2000 1st line, sequenziell 26 Cisplatin, Docetaxel 26 8
47 Carboplatin, Docetaxel 22 8
Pouessel et al. 2003 2nd line 15 Gemcitabin, Docetaxel 27 8
Palmeri et al. 2006 1st line, randomisiert 66 Cisplatin, Gemcitabin, Paclitaxel 48,5 9,6
Cisplatin, Gemcitabin, Vinorelbin 42,3 13,6
Hainsworth et al. 2007 1st oder 2nd line 51 Bevacizumab, Erlotinib 10 7,4
Hainsworth et al. 2009 1st line 60 Carboplatin, Paclitaxel, Bevacizumab, Erlotinib 53 12,6
Hainsworth et al. 2010 2nd line 48 OxaliplatinCapecitabin 19 9,7

Kombinationschemotherapien

Tab. 24.5
Zytostatika Dosierung Applikationsart Therapiezeitpunkt
Carboplatin/Paclitaxel
Paclitaxel 175–200 mg/m2 KOF i. v. über 3 h Tag 1
Carboplatin AUC 5–6 i. v. über 30 min Tag 1
  • Wiederholung an Tag 22.

  • Prämedikation (Steroid, H1- und H2-Rezeptorblocker).

Paclitaxel/Carboplatin (PC) plus Bevacizumab/Erlotinib [Hainsworth et al. 2009, Greco et al. 2008]
Paclitaxel 175 mg/m2 KOF i. v. über 3 h Tag 1
Carboplatin AUC 6 i. v. über 30 min Tag 1
Bevacizumab 15 mg/kg KG i. v. als Kurzinfusion Tag 1
Erlotinib 150 mg p. o. Täglich fortlaufend
  • Wiederholung an Tag 22.

  • Prämedikation (Steroid, H1- und H2-Rezeptorblocker).

Carboplatin/Docetaxel [Greco et al. 2000]
Docetaxel 65 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tag 1
Carboplatin AUC 6 i. v. über 20 min Tag 1
  • Wiederholung an Tag 22.

  • Prämedikation (Steroide, H1- und H2-Rezeptorblocker).

Cisplatin/Docetaxel [Greco et al. 2000]
Docetaxel 75 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tag 1
Cisplatin 75 mg/m2 KOF i. v. über 1 h Tag 1
  • Wiederholung an Tag 22.

  • Prämedikation (Steroid, H1- und H2-Rezeptorblocker).

Gemcitabin/Vinorelbin
Gemcitabin 1.000 mg/m2 KOF i. v. über 30 min Tage 1, 8
Vinorelbin 25 mg/m2 KOF i. v. Kurzinfusion Tage 1, 8
Wiederholung an Tag 22
Gemcitabin/Irinotecan [Hainsworth et al. 2010]
Gemcitabin 1.000 mg/m2 KOF i. v. über 30 min Tage 1, 8
Irinotecan 100 mg/m2 KOF i. v. Kurzinfusion Tage 1, 8
Wiederholung an Tag 22.

Monotherapien

Tab. 24.6
Zytostatika Dosierung Applikationsart Therapiezeitpunkt
Mitomycin C
Mitomycin C 12 mg/m2 KOF i. v. Bolus Tag 1
Wiederholung 2 × im Abstand von 4 Wo., dann im Abstand von 5 Wo.
5-FU Dauer-Infusion
5-Fluorouracil 300 mg/m2 KOF/d Dauerinfusion Bis 24 Wo.

Malignome unbekannter Primärlokalisation

Annette Dieing

  • 24.1

    Definition962

  • 24.2

    Epidemiologie und Risikofaktoren962

  • 24.3

    Pathogenese962

  • 24.4

    Lokalisation und Befallsmuster963

  • 24.5

    Histologie963

  • 24.6

    Stadieneinteilung963

    • 24.6.1

      Prognosegruppen963

  • 24.7

    Diagnostik965

    • 24.7.1

      Spezifische Diagnostik966

    • 24.7.2

      Immunhistochemie967

    • 24.7.3

      Molekulare Targets967

  • 24.8

    Therapie968

    • 24.8.1

      Allgemeine Richtlinien968

    • 24.8.2

      Günstige Prognose-gruppen und spezielle Situationen970

    • 24.8.3

      CUP ohne prognostisch günstige Merkmale972

    • 24.8.4

      Neue Substanzen – Targeted Therapies974

  • 24.9

    Therapieschemata975

  • 24.10

    Prognose976

  • 24.11

    Nachsorge976

CUP-SyndromSynonyme: Cancer/Carcinoma of Unknown PrimaryCarcinoma of Unknown Primary siehe CUPCancer of Unknown Primary siehe CUPNeoplasms of Unknown Primary Site siehe NUPS „CUPCUPMUPNUPS“, CUP-Syndrom, okkultes KarzinomKarzinomokkultes, Metastasen bei unbekanntem PrimärtumorMetastasen bei unbekanntem Primärtumor siehe MUP „MUP“, Unknown Primary Tumor „UPT“, Neoplasms of Unknown Primary Site „NUPS“.

Definition

Als „Cancer of Unknown Primary“ CUPwerden im Allgemeinen histologisch gesicherte maligne Metastasen bezeichnet, wenn durch Anamnese, körperliche Untersuchung, Laboruntersuchungen, Urin- und Stuhlanalysen, bildgebende Untersuchungen (mind. CT Thorax, CT Abdomen und Becken und Mammografie) und Immunhistochemie keine Zuordnung zu einem Primärtumor erfolgen kann. Variationen dieser Definition reichen vom Nachweis von Metastasen vor dem Primarius – z. T. als „initales CUP“ bezeichnet – bis zur Forderung eines fehlenden Primärtumornachweises auch in der Obduktion [Greco 2013].

Epidemiologie und Risikofaktoren

Ca. 2–5 % der malignen Neuerkrankungen sind Tumoren mit unbekanntem Primarius. Damit steht die Erkrankung an siebt- bis achthäufigster Stelle der Tumorerkrankungen in Europa und Nordamerika und an 4. Stelle der Krebstodesfälle. Die Mortalitätsrate liegt in Deutschland bei etwa 4,5/100.000 Einwohner/Jahr für Frauen und 7,1/100.000 für Männer. Die Inzidenz ist regional verschieden: In Australien ist sie am höchsten mit 18–19/100.000, in Europa deutlich niedriger mit 6–10/100.000. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei ca. 60 Jahre.
Bei dieser sehr heterogenen Gruppe von Erkrankungen konnten bisher keine spezifischen Risikofaktoren definiert werden. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass Faktoren, die das Risiko für andere Krebserkrankungen erhöhen, wie Tabakkonsum, ionisierende Strahlen, kanzerogene Chemikalien und positive Familienanamnese auch beim CUP eine Rolle spielen.

Pathogenese

Ätiologie und Pathogenese sind weitgehend unbekannt; es scheint jedoch eine biochemisch besondere Situation vorzuliegen, wodurch die Metastasen einen Wachstumsvorteil gegenüber dem Ursprungstumor haben. Wenn im Verlauf der Erkrankung Primärtumoren identifiziert werden, finden sich meist kleine asymptomatische, wenig aggressiv wachsende Tumoren, die eine völlig andere Wachstumsdynamik zeigen als die Metastasen. Die Genese dieser unterschiedlichen Proliferationsmuster ist nicht klar – diskutiert werden immunologische Einflüsse, die zur Regression des Primärtumors führen, eine Veränderung des Tumorphänotyps und/oder Tumorgenotyps im Verlauf der Metastasierung oder die Entstehung aus embryonal versprengten Zellen. Eine weitere Hypothese ist das Vorhandensein eines Primarius mit hohem metastatischem Potenzial, jedoch ohne die Fähigkeit neue Blutgefäße zu bilden, aus dem ein Klon mit dem Potenzial für Angiogenese hervorgeht.
Der Versuch, eine molekulare Veränderung zu finden, die diesem spezifischen Verhalten zugrunde liegt (und möglicherweise eine Zielstruktur für eine Therapie darstellen könnte), war bisher nicht erfolgreich.

Lokalisation und Befallsmuster

Primär lokalisiert (Vorliegen eines solitären Tumors oder Befall einzelner LK-Regionen) sind 15–25 % der Erkrankungen, in den übrigen Fällen liegt primär ein disseminiertes Befallsmuster vor.
Die am häufigsten befallenen Organe sind:
  • Lymphknoten (40–45 %),

  • Leber (30–40 %),

  • Skelett (25–35 %),

  • Lunge (20–30 %),

  • Pleura (5–15 %),

  • Peritoneum (5–10 %),

  • ZNS (5–10 %),

  • Nebenniere (ca. 6 %),

  • Haut (ca. 4 %).

Von den initial als CUP eingeordneten Erkrankungen können 10–20 % im Verlauf der Erkrankung einem Primarius zugeordnet werden.
In Autopsiestudien lässt sich bei 50–75 % ein primärer Herd nachweisen. Dieser findet sich in über 60 % der Fälle in Lunge, Pankreas oder Leber/Gallenwegen, seltener im unteren Gastrointestinaltrakt (Kolon, Rektum) oder den Nieren.

Histologie

Die Histologie CUPHistologiekann sehr unterschiedlich und in bestimmten Fällen prognostisch bedeutsam sein. Es finden sich
  • Adenokarzinom (45–60 %),

  • Plattenepithelkarzinom (5–15 %),

  • neuroendokrines Karzinom (3–5 %),

  • kleinzelliges Karzinom (2–4 %),

  • undifferenziertes Malignom (20–30 %).

Insbesondere neuroendokrine Tumoren haben eine bessere Prognose und sollten differenzialdiagnostisch erfasst werden.

Stadieneinteilung

Bei CUP-SyndromStadieneinteilungunbekanntem Primarius existiert keine etablierte Stadieneinteilung. Die Nennung der Diagnose sollte unter Angabe der Lokalisation der Manifestationen erfolgen (z. B. „Adenokarzinom unbekannter Primärlokalisation, Manifestationen: Lunge und supraklavikuläre Lymphknoten“).

Prognosegruppen

Beim CUP finden CUP-SyndromPrognosegruppensich in 10–15 % prognostisch günstige Untergruppen, die diagnostisch erfasst werden sollten, da sich hieraus therapeutische Konsequenzen und z. T. ein kurativer Ansatz ergeben. Zu klinischem Bild, spezifischer Diagnostik, empfohlener Therapie und Informationen zur Prognose Tab. 24.1. Zur Therapie 24.8.

Die Erfassung dieser prognostisch bedeutenden Subgruppen ist von größter Bedeutung, da sich dadurch z. T. die Therapie erheblich ändert und durch eine gezielte Behandlung gute Erfolge und auch Langzeitremissionen erreicht werden können.

Diagnostik

Die Diagnostik hat CUP-SyndromDiagnostikzum Ziel, wenn möglich den Primärtumor zu finden, um eine spezifische Therapie durchführen zu können, oder – wenn dies nicht möglich ist – prognostisch günstige Subgruppen zu erfassen.
Zur Basisdiagnostik gehören:
  • Anamnese, körperliche Untersuchung einschließlich rektaler Untersuchung, Hodenpalpation bei Männern und Untersuchung der Mammae bei Frauen.

  • Histologie/Zytologie einschließlich Immunhistochemie.

  • CT-Thorax, Sonografie oder CT des Abdomen, evtl. 3 × Haemoccult.

  • Gynäkologische Untersuchung inkl. Vaginalsonografie und Zervixzytologie, Mammografie und -sonografie.

  • Tumormarker: LDH, bei Männern PSA, AFP, β-hCG.

Weitere Untersuchungen wie Endoskopie, Panendoskopie, weitere Tumormarker, weitere Bildgebung sollten nur gezielt nach Anamnese, Befund und Arbeitsdiagnose erfolgen (24.7.1, Tab. 24.1). Insbesondere bei multiplen Metastasen sollte eine Therapieeinleitung nicht durch extensive Diagnostik und Suche nach einem Primärtumor verzögert werden.
Die FDG-PET (2-Deoxy-2-[F-18-]Fluoro-D-Glukose-Positronenemissionstomografie) kann bei CUP-Syndrom zur Detektion sowohl des Primarius als auch weiterer Tumormanifestationen beitragen. Bei Plattenepithelkarzinombefall zervikaler LK hat das FDG-PET mittlerweile einen festen Stellenwert und wird von der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin mit Grad 1a (klinischer Nutzen klar belegt) empfohlen. Zu beachten ist allerdings, dass insbes. bei Tumoren des unteren Gastrointestinaltrakts viele falsch positive Befunde beobachtet werden, sodass in diesen Fällen die Befunde mit Vorsicht interpretiert und ggf. Biopsien der fraglichen Region angestrebt werden sollten, bevor therapeutische Konsequenzen abgeleitet werden. Für andere Lokalisationen kann die FDG-PET hilfreich sein, insbes. im Zusammenhang mit einem CT (PET/CT).

Spezifische Diagnostik

Im Folgenden werden besondere diagnostische Maßnahmen aufgeführt, die in spezifischen Situationen sinnvoll sind (Tab. 24.2).

Immunhistochemie

Die CUP-Syndromimmunhistochemische MarkerCUP-SyndromImmunhistochemiewichtigsten Marker, die im Allgemeinen zur Differenzierung von Karzinomen unbekannter Primärlokalisation herangezogen werden sind: CK7, CK20, TTF-1, CK5/6, CA 19–9, Östrogen- und Progesteronrezeptoren, CA-125, Chromogranin und Synaptophysin, NSE, Thyreoglobulin. Im Einzelfall werden noch weitere immunhistochemische Untersuchungen angeschlossen. Zu den häufigsten Markern und ihrer typischen Zuordnung zu Malignomen Tab. 24.3.

Molekulare Targets

Aufgrund CUP-Syndrommolekulare Targetsder Heterogenität des CUP-Syndroms ist es problematisch, molekulare Veränderungen zuverlässig zu beschreiben. Häufig liegen recht unterschiedliche Ergebnisse zur Frequenz verschiedener therapeutisch nutzbarer molekularer Marker vor, je nachdem welches Kollektiv für die Untersuchungen gewählt wurde.
Dennoch lassen sich einige Aussagen zu den häufigsten Veränderungen treffen:
  • HER2/neu wird in weniger als einem Drittel überexprimiert (4–27 %, kleine Fallzahlen), die Gen-Amplifikation wurde bisher nicht untersucht. Ein Nachweis über einen Einfluss auf Krankheitsverlauf oder Therapieansprechen wurde bisher nicht erbracht.

  • Das ras-Onkogen, das bei bis zu 95 % der fortgeschrittenen soliden Tumoren nachweisbar ist, lässt sich beim CUP ebenfalls meist (92 %) nachweisen. Eine Überexpression findet sich in weniger als einem Drittel. Problematisch allerdings: Der therapeutische Ansatz mit Farnesyl-Transferase-Hemmern – bei anderen Tumoren geprüft – war bisher ohne durchschlagenden Erfolg.

  • EGFR-Überexpression fand sich bei unterschiedlichen Serien in 4–66 % der Fälle. Die breite Streuung ist vermutlich sowohl auf die Heterogenität der CUP als auch auf die nicht standardisierte Immunhistochemie zurückzuführen. Bisher liegen keine Untersuchungen vor, die einen Zusammenhang zwischen EGFR-Expression und Prognose oder Therapieansprechen analysiert haben.

  • PDGFR und c-KIT lassen sich kaum nachweisen.

  • Bcl2- und p53-Überexpression werden bei etwa der Hälfte der Fälle beobachtet. Allerdings konnte bisher noch kein Zusammenhang mit dem Erkrankungsverlauf gezeigt werden.

  • Angiogenese scheint eine wichtige Rolle zu spielen: Eine erhöhte Dichte kleiner Gefäße findet sich in vielen untersuchten Serien, zumeist assoziiert mit ungünstiger Prognose. Erste Untersuchungen zu antiangiogenetischer Therapie mit Bevacizumab und Thalidomid (Einzelfall) deuten auf eine Effektivität dieses Therapieansatzes hin.

In Deutschland wird ein Testsystem für druggable targets evaluiert; mittelfristig könnten dann im Sinne der personalisierten Medizin individuell gezielte Therapien zum Einsatz kommen.
Molekulares Profiling
CUP-Syndrommolekulares ProfilingIn der Molekulares Profiling, CUP-Syndromletzten Zeit wurden zunehmend molekulare Profile erstellt. Dies ist noch nicht in der Routinediagnostik etabliert. In einer Phase-II-Studie [Hainsworth 2013] konnten mittels eines 92-Gen-Expression-Arrays 98 % von 252 CUP-Biopsaten einem Ursprungsgewebe zugeordnet werden. Die Pat. wurden entsprechend dieser Zuordnung behandelt. Mit diesem Vorgehen konnte ein vergleichsweise langes medianes Überleben von 12,5 Mon. erreicht werden. Es gibt zunehmend Ansätze, standardisierte Tests zum molekularen Profiling zu entwickeln (z. B. Cancer TYPE, gene expression tumor classifier) [Hainsworth 2013, Tothill 2015]. Ein belastbarer Nachweis der Prognosverbesserung bei Einsatz dieser Diagnostik steht aktuell noch aus. Es ist aber zu erwarten, dass sich das molekulare Profiling für Pat. mit CUP in den nächsten Jahren zunehmend etablieren wird.

Therapie

Allgemeine Richtlinien

Das Hauptproblem bei CUP-SyndromTherapieder Behandlung von Pat. mit Malignomen unbekannter Primärlokalisation ist die Heterogenität dieser Erkrankungsgruppe. Hier können sich indolent verlaufende Erkrankungen ebenso wie aggressive, häufig chemosensible Tumoren verbergen. Die Ersteren sollten, wenn möglich, lokal oder – wenn systemisch – zurückhaltend und nebenwirkungsarm therapiert werden. Bei den aggressiven Tumoren dagegen ist eine rasch eingeleitete Polychemotherapie oft entscheidend für den weiteren Verlauf. Ein wichtiger Schritt zur Verbesserung der Therapie war die Etablierung der günstigen prognostischen Untergruppen (24.8.2). Kann die Zuordnung zu einer dieser Gruppen erfolgen, sollte unbedingt die hierfür geeignete Therapie eingesetzt werden (Tab. 24.1, 24.8.2).
Es sollte stets eine „Arbeitsdiagnose“ angestrebt, d. h. die wahrscheinlichste Primärlokalisation zur Auswahl der Therapie herangezogen werden. In unklaren Situationen ist es sinnvoll, die Therapie entsprechend der prognostisch günstigsten Differenzialdiagnose (kuratives Potenzial?) zu wählen. Für die Suche nach einem Primärtumor sollte insbes. bei fortgeschrittener Erkrankung nicht zu viel Zeit verloren werden.

Derzeit besteht in Deutschland keine Zulassung von Zytostatika für das CUP-Syndrom. Auch aus diesem Grund kann es sinnvoll sein, eine Arbeitsdiagnose zu stellen, anhand derer die Therapie ausgewählt wird.

Therapieentscheidung beim CUP Abb. 24.1.

Günstige Prognosegruppen und spezielle Situationen

Solitäre oder wenige zervikale LK-Metastasen
Bei CUPgünstige Prognosegruppenden hoch sitzenden zervikalen LK-Metastasen handelt es sich in 60–80 % der Fälle um Plattenepithelkarzinome, bei ca. 30 % um Adenokarzinome und zu einem kleinen Teil um Tumoren anderer Histologien (z. B. kleinzellige Karzinome). Die Behandlung sollte eine modifiziert radikale Neck Dissection mit Bestrahlung unter Berücksichtigung eines eventuellen LK-Befalls beinhalten. Bei N2/N3 ist wahrscheinlich zusätzlich eine adjuvante Chemotherapie (5-FU/Cisplatin oder Carboplatin/Paclitaxel) sinnvoll. Diese therapeutischen Empfehlungen gelten für alle histologischen Varianten, allerdings sind Ansprechen und Ergebnis bei Plattenepithelkarzinomen am günstigsten.
Bei tief sitzenden, mit Plattenepithelkarzinom befallenen zervikalen LK kommt als Primarius in erster Linie ein Bronchialkarzinom infrage. Die Therapie sollte entsprechend dieser Arbeitsdiagnose erfolgen (Abb. 24.2).
Axilläre LK-Metastasen
Bei fehlendem Nachweis eines Primärtumors wurde den Patientinnen in der Vergangenheit eine ipsilaterale Mastektomie mit Axilladissektion empfohlen. Grund hierfür war, dass in alten Serien bis zu 60 % Mammakarzinome in den Abladaten gefunden wurden. In den aktuellen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie wird als lokale Therapie neben der Axilladissektion die Bestrahlung der Lymphabflusswege und der ipsilateralen Brust als ausreichend erachtet. Die adjuvante Therapie sollte analog der eines nodalpositiven Karzinoms erfolgen. In der Regel ist eine zytostatische Chemotherapie indiziert; bei entsprechendem Rezeptorstatus gefolgt von antihormoneller und/oder Trastuzumab-Therapie. Bei N2- oder N3-positiven oder fixierten axillären Lymphknoten kann eine neoadjuvante Therapie erwogen werden.
Mediastinale LK-Metastasen
Gemäß den Empfehlungen des NCCN (National Comprehensive Cancer Network) sollte bei operablen Plattenepithel- oder Adenokarzinomen analog zum NSCLC eine primäre Chemo- ± Strahlentherapie erfolgen. Bei jungen Männern mit Adenokarzinom ist auch bei neg. Tumormarkern (β-hCG/AFP) ein Keimzelltumor die wahrscheinlichste Diagnose, sodass die Behandlung analog zur „Poor-Risk“-Gruppe mit Keimzelltumoren erfolgen sollte (i. d. R. 4 Zyklen Chemotherapie nach dem PEB-Schema).
Hirnmetastasen
Bei Vorliegen von HirnmetastasenHirnmetastasenCUP und fehlendem Nachweis eines Primärtumors in der o. g. Diagnostik sollte zügig eine Therapie eingeleitet werden, ohne zu viel Zeit für spezielle diagnostische Maßnahmen zu verlieren.
Bei solitären Herden ist bei gutem Allgemeinzustand, fehlenden oder kontrollierten extrazerebralen Metastasen eine operative oder radiochirurgische Therapie indiziert. Bei operativ zugänglichen Herden bietet die OP den zusätzlichen Vorteil der histologischen Beurteilbarkeit. Die radiochirurgische Therapie ist weniger invasiv und auch für operativ nicht zugängliche Tumoren geeignet. Allerdings ist sie begrenzt auf Tumoren bis ca. 3 cm Größe. Zusätzlich zur lokalen Therapie ist eine Ganzhirnbestrahlung empfehlenswert, da sich in retrospektiven Untersuchungen ein Überlebensvorteil gezeigt hat.
Bei bis zu 3 Herden wird eine stereotaktische Bestrahlung mit anschließender Ganzhirnbestrahlung empfohlen.
Bei multiplen Hirnmetastasen ist die Ganzhirnbestrahlung die Therapie der Wahl. Sie kann in vielen Fällen eine Verbesserung der neurologischen Symptome erreichen. Eine Verlängerung des Überlebens ist nicht gesichert.
Eine antiepileptische Medikation wird nicht routinemäßig empfohlen. Bei hohem Anfallsrisiko wie bei Melanommetastasen, hämorrhagischen Läsionen oder multiplen Herden kann diese jedoch erwogen werden.
Liegen neben Hirnmetastasen noch andere Tumormanifestationen vor, muss die Therapie nach der individuellen Krankheitsausdehnung, der Symptomatik und dem Allgemeinzustand des Pat. ausgerichtet werden.
Adenokarzinom mit immunhistochemischem Kolonkarzinom-Profil (CD7–/CD20+/CDx2+)
In einer retrospektiven Studie zeigte sich ein besseres Ergebnis für Pat., die mit kolonkarzinomspezifischen Therapien behandelt wurden, im Vergleich zu Pat., die eine empirische „CUP-Therapie“ mit Taxanen und Platinderivaten erhielten. Die Prognose war mit einem medianen Überleben von 20–24 Mon. dem beim metastasierten Kolonkarzinom vergleichbar und damit deutlich besser als bei anderen CUP-Pat., die nicht zu den definierten günstigen prognostischen Fällen (s. o.) zählten. Daher wird diese Patientengruppe zunehmend als eine prognostisch günstige Subgruppe genannt.
Papilläres seröses Karzinom der Bauchhöhle
Diese Variante kommt überwiegend bei Frauen vor und wird analog einem Ovarialkarzinom Stadium FIGO III therapiert: Wenn möglich, wird eine zytoreduktive OP durchgeführt, gefolgt von 5–6 Zyklen einer Kombinationstherapie mit Carboplatin und Paclitaxel.
Ausschließlich ossäre Metastasen
Bei erhöhtem PSA sollte analog einem Prostatakarzinom eine antihormonelle Therapie durchgeführt werden, begleitet von einer Bisphosphonat-Therapie. Auch bei fehlendem PSA ist bei langsamem Krankheitsverlauf eine Chemotherapie nicht zwingend indiziert. Häufig ist eine Bisphosphonat-Therapie neben supportiver Therapie (zunächst) ausreichend. Wichtig ist dabei eine engmaschige Überwachung der Erkrankung, um eine rasche Progression nicht zu übersehen.
Neuroendokrines Karzinom
Bei undifferenzierten neuroendokrinen Karzinomen (groß- oder kleinzellig)NECTherapie sollte eine systemische Therapie mit Carboplatin oder Cisplatin kombiniert mit Etoposid, analog zum SCLC, erfolgen. Unter Studienbedingungen konnte mit Paclitaxel, Carboplatin und Etoposid eine Remissionsrate von ca. 70 % erreicht werden. Allerdings werden häufig rasch auftretende Rezidive beobachtet, sodass die Prognose mit etwa 10–15 Mon. medianen Überlebens insgesamt dem des Lungenkarzinoms entspricht. Bei Erreichen einer kompletten Remission kann analog zum SCLC eine Ganzhirnradiatio erwogen werden.
Ist der Tumor begrenzt, kann eine lokale Therapie (OP oder Radiatio) mit kurativem Ansatz sinnvoll sein. Langzeitremissionen werden jedoch nur bei einer kleinen Zahl von Pat. erreicht.
Gut differenzierte neuroendokrine Tumoren NETgut differenzierte, Therapiesollten reseziert werden. Lebermetastasen neuroendokriner Karzinome können, wenn technisch möglich, durch lokal ablative Verfahren (z. B. Chemoembolisation) in längerfristige Remissionen gebracht werden. Ist eine Resektion oder lokale Therapie nicht möglich, ist Abwarten unter engmaschigen Kontrollen zur Erfassung der Dynamik sinnvoll. Die Wachstumstendenz ist häufig gering – ähnlich den gut differenzierten Karzinoiden – sodass in vielen Fällen lange Zeit auf eine spezifische Therapie verzichtet werden kann. Bei klinischer Symptomatik wie z. B. Flush oder Diarrhöen können bei pos. Octreotid-Scan Somatostatinanaloga (z. B. Octreotid) eingesetzt werden. Eine zytostatische Chemotherapie hat innerhalb von Studien Ansprechraten von 0–9 % gezeigt und ist i. d. R. nicht sinnvoll. Derzeit laufen Untersuchungen zu neueren Substanzen. Diese scheinen eher wirksam zu sein; eine abschließende Beurteilung ist jedoch noch nicht möglich [Hainsworth und Fizazi 2009, Spigel et al. 2008, Kretzschmar 2008].

CUP ohne prognostisch günstige Merkmale

Liegt CUPohne prognostisch günstige Merkmalekeiner der oben beschriebenen prognostisch günstigen Fälle vor (dies betrifft ca. 70 % der Pat.), besteht in nahezu allen Fällen eine inkurable Erkrankung und eine Therapie hat palliativen Charakter. Leider treten auch bei initialem Ansprechen häufig rasch Resistenzen auf.
Die ersten Therapien basierten v. a. auf 5-FU, Anthrazyklinen und Cisplatin. In den letzten Jahren wurde das Spektrum um Substanzen wie Taxane, Carboplatin, Vinca-Alkaloide, Gemcitabin, Irinotecan und „Targeted Therapies“ (v. a. Bevacizumab und Erlotinib) ergänzt. Objektives Ansprechen wurde in den früheren Untersuchungen kaum beobachtet, lag jedoch in den neueren Studien bei 20–30 %. Eine Krankheitsstabilisierung wird bei ca. 50–60 % der Pat. erreicht. Die meisten neueren (Phase-II-)Studien zeigen ein medianes Überleben von ca. 9 Mon., im Gegensatz zu historischen Daten, wo das mediane Überleben < 6 Mon. betrug. In jüngeren Studien wird von bis zu 5 % Langzeitremissionen berichtet. Standard bei gutem Allgemeinzustand ist in Deutschland derzeit die Komination aus einem Platin-Salz und einem Taxan. Wichtige klinische Studien der letzten Jahre Tab. 24.4.
Wie bereits mehrfach erwähnt, sollte, wenn möglich, eine Arbeitsdiagnose hinsichtlich des wahrscheinlichsten Ursprungs des Tumors erstellt werden. Anhand dieser sollte die Therapie gewählt werden (Abb. 24.2).
Kann keine Arbeitsdiagnose erstellt werden und somit auch keine hypothetische Zuordnung erfolgen, wird von den Fachgesellschaften eine Therapie mit Carboplatin und Paclitaxel empfohlen. Hiermit wurden (unter Studienbedingungen) mehrfach Remissionsraten von 20–40 % erreicht. Das Schema Carboplatin/Paclitaxel war auch in einer neueren Phase-II-Studie gegenüber Gemcitabin/Vinorelbin überlegen; allerdings war das Therapieansprechen kein primärer Endpunkt, sodass dies mit Vorsicht interpretiert werden muss.
Es existieren keine aussagekräftigen Therapiestudien, die einen Vergleichsarm mit Best Supportive Care hatten. Bei reduziertem Allgemeinzustand, biologisch hohem Alter und/oder relevanten Begleiterkrankungen sollte daher die Indikationsstellung für eine zytostatische Therapie sorgfältig abgewogen werden. Ist der Allgemeinzustand jedoch nur oder vorwiegend durch die Tumorerkrankung eingeschränkt, kann eine Kombinationstherapie vorteilhaft sein. Bei Ansprechen, was wie oben beschrieben in ca. 20–30 % der Pat. der Fall ist, kann eine z. T. erhebliche Besserung des Allgemeinzustands und der Lebensqualität erreicht werden.
Liegen ausschließlich hepatische Metastasen vor, kann eine regionale Chemotherapie (z. B. Cisplatin/Doxorubicin oder Gemcitabin/Mitomycin) über einen arteriellen Port erwogen werden.
Kombinationstherapien scheinen effektiver zu sein als Monotherapien. Allerdings wurde auch hierfür kein eindeutiger Überlebensvorteil gezeigt. Zu den wichtigsten geprüften Schemata 24.9. Aktuell werden Kombinationen mit neuen Substanzen geprüft, erste vielversprechende Ergebnisse liegen bereits vor.
Für eine Zweitlinientherapie liegen nur wenige Daten vor. Bei geeigneten Pat. scheint Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin eine gewisse Wirksamkeit zu zeigen. Für verschiedene weitere Substanzen wie Gemcitabin, Vinorelbin, Irinotecan, Epirubicin, Mitomycin C und Bleomycin konnte bei kleinen Patientenzahlen eine gewisse Wirksamkeit beim CUP gezeigt werden, sodass ein Therapieversuch bei gutem Allgemeinzustand und Therapiewunsch des Pat. gerechtfertigt ist.
Monotherapien zeigen ein deutlich geringeres objektives Ansprechen von 10–17 %, können aber zur Symptomkontrolle bei Kontraindikationen für eine Kombinationstherapie sinnvoll sein [Kretzschmar 2008, Greco und Pavlidis 2009].

Neue Substanzen – Targeted Therapies

Mit der CUP-SyndromTargeted TherapyEinführung von neuen Substanzen wie TKI und AK gegen Wachstumsfaktorrezeptoren konnte die Therapie vieler Tumorerkrankungen in den letzten Jahren erheblich erweitert werden. Auch beim CUP liegen erste Studien zur Wirksamkeit dieser Substanzen vor.
Erlotinib und Bevacizumab wurden zunächst in der Zweitlinientherapie untersucht. Mit der Zeit bis zur Progression von 4 Mon. und medianem Überleben von 7,4 Mon. konnten relativ gute Ergebnisse erreicht werden, sodass diese Medikamente weiter geprüft werden.
Eine Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel mit Bevacizumab und Erlotinib als Erstlinientherapie zeigte in einer Phase-II-Studie ein sehr gutes medianes Überleben von 11,6 Mon. [Hainsworth et al. 2009]. Eine kleine Studie mit Lenalidomid zusätzlich zu Gemcitabin zeigte keine überzeugende Verbesserung.
Derzeit (Stand November 2016) wird von der Arbeitsgruppe CUP-Syndrom der AIO (Arbeitsgemeinschaft internistischer Onkologen) eine randomisierte Phase-II-Studie mit Paclitaxel/Carboplatin ± Cetuximab durchgeführt (weitere Informationen: www.aio-portal.de/index.php?article_id=40).

Therapieschemata

Tab. 24.5, Tab. 24.6. CUP-SyndromTherapieschemata

Prognose

Zur Prognose der CUP-SyndromPrognosePat. mit günstigen prognostischen Merkmalen Tab. 24.1.
Abgesehen von dieser Gruppe ist der Verlauf für Pat. mit Malignomen unbekannter Primärlokalisation sehr ungünstig. In historischen Kollektiven betrug das mediane Überleben 4–5 Monate. In den Studien der letzten Jahre, in denen neuere Substanzen wie Taxane, Carboplatin, Vinca-Alkaloide, Irinotecan und Targeted Therapies eingesetzt wurden, lag das mediane Überleben um 9 Monate. Allerdings muss hier von einer Positivselektion ausgegangen werden, sodass außerhalb von Studien die Prognose ungünstiger sein dürfte. Langzeitüberleben wurde erst in den letzten Jahren berichtet und beschränkte sich auf wenige Einzelfälle.
Es wurden verschiedene prognostisch ungünstige Faktoren beschrieben. Die wichtigsten sind schlechter Performance-Status, männliches Geschlecht, niedriges Serum-Albumin, ≥ 2 Metastasen und Lebermetastasen. In einigen Studien hatten Pat. mit Adenokarzinomen einen ungünstigeren Verlauf als solche mit Plattenepithelkarzinomen; in den neueren Studien konnte dieser Unterschied nicht mehr gezeigt werden [Greco und Pavlidis 2009].

Nachsorge

AufgrundCUP-SyndromNachsorge der Heterogenität der CUP-Erkrankungen kann keine allgemeingültige Empfehlung für die Nachsorge gegeben werden. Pat., die eine komplette Remission erreichen, sollten sicherlich zunächst engmaschig nachgesorgt werden. Art und Frequenz der Nachsorgemaßnahmen (Klinik, Labor, Bildgebung u. Ä.) müssen auf individueller Basis der Erkrankung angepasst werden.

Literatur

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