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B978-3-437-21214-7.00009-2

10.1016/B978-3-437-21214-7.00009-2

978-3-437-21214-7

Abb. 9.1

[A300–157]

Score zur Ermittlung des potenziellen therapeutischen Nutzens von Erythropoetin bei Patienten mit MDS. Ery-Konz. = Erythrozytenkonzentrat, RA = refraktäre Anämie, RAEB = refraktäre Anämie mit Blastenexzess, RARS = refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten, S-Epo = Serumerythropoetinspiegel

Dysplasiezeichen im Knochenmark bei KnochenmarkDysplasiezeichen bei MDSMDSMDSKnochenmark

Tab. 9.1
Erythropoese Granulopoese Megakaryopoese
  • Kernanomalien

  • Megaloblastoide Formen

  • Mehrkernigkeit

  • Vakuolenbildung im Zytoplasma

  • Hypogranulation

  • Hyposegmentierte Formen

  • Bizarr segmentierte Kerne

  • Mikromegakaryozyten

  • Kleine Einzelkerne

  • Hypolobulierte Formen

WHO-Klassifikation 2008WHO-KlassifikationMDSMDSWHO-Klassifikation der MDS

Tab. 9.2
Gruppe Blutbild Dysplasie Blastenanteil im Blut (%) Blastenanteil im KM (%) Anteil an allen MDS (%) Erkrankungsrisiko für eine AML (%) Medianes Überleben mit supportiver Therapie (Mon.)
MDS mit singulärer del5q Anämie, häufig Thrombozytose. Erythropoese ± Megakaryopoese betroffen. < 1 < 5 4 20 77
RARS (refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten) Nur Anämie. Nur Erythropoese betroffen. Keine < 5 9 13 66
RCUD (refraktäre Zytopenie mit unilineärer Dysplasie RT, RN, RA) Zytopenie meist singulär. Nur eine Reihe betroffen. ≤ 1 < 5 7 14 58
RCMD-RS (refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie mit oder ohne Ringsideroblasten) Bi-/Panzytopenie. Mind. 2 Zellreihen betroffen. 1 < 5 46 20 32
MDS, unklassifizierbar Neutropenie und/oder Thrombopenie. Granulopoese und/oder Megakaryopoese betroffen. < 1 < 5 < 1 Unbekannt Unbekannt
RAEB-1 (refraktäre Anämie mit Blastenexzess 1) Zytopenie. 1–3 Zellreihen betroffen. < 5 5–9 15 44 19
RAEB-2 (refraktäre Anämie mit Blastenexzess 2) Zytopenie. 1–3 Zellreihen betroffen. < 5 10–19 18 65 12

WHO-Klassifikation (2016) myelodysplastischer SyndromeWHO-KlassifikationMDSMDSWHO-Klassifikation

Tab. 9.3
Kategorie Dysplastische Reihen Zytopenien1 Ringsideroblasten (% der erythroiden Zellen) Blasten im Knochenmark (KM) und peripherem Blut (PB) Karyotyp (konventionelle Bänderung)
MDS with single lineage dysplasia (MDS-SLD) 1 1 oder 2 < 15 %/< 5 %2 KM < 5 %, PB < 1 %, keine Auer-Stäbchen. Alle, außer del(5q) ± 1 andere non-chr-7-Aberration.
MDS with multilineage dysplasia (MDS-MLD) 2 oder 3 1–3 < 15 %/< 5 %2 KM < 5 %, PB < 1 %, keine Auer-Stäbchen. Alle, außer del(5q) ± 1 andere non-chr-7-Aberration.
MDS with ring sideroblasts (MDS-RS)
  • with single lineage dysplasia (MDS-RS-SLD)

1 1 oder 2 ≥ 15 %/≥ 5 %2 KM < 5 %, PB < 1 %, keine Auer-Stäbchen. Alle, außer del(5q) ± 1 andere non-chr-7-Aberration.
  • with multilineage dysplasia (MDS-RS-MLD)

2 oder 3 1–3 ≥ 15 %/≥ 5 %2 KM < 5 %, PB < 1 %, keine Auer-Stäbchen. Alle, außer del(5q) ± 1 andere non-chr-7-Aberration.
MDS with del(5q) 1–3 1–3 Irrelevant KM < 5 %, PB < 1 %, keine Auer-Stäbchen. del(5q) isoliert oder mit 1 anderen non-chr-7-Aberration.
MDS with excess blasts (MDS-EB)
  • MDS-EB1

0–3 1–3 Irrelevant. KM 5–9 % oder PB 2–4 %, keine Auer-Stäbchen. Irrelevant.
  • MDS-EB2

0–3 1–3 Irrelevant. KM 10–19 % oder PB 5–19 % oder Auer-Stäbchen. Irrelevant.
MDS, unclassifiable (MDS-U)
  • with 1 % blood blasts 3

1–3 1–3 Irrelevant. KM < 5 %, PB = 1 %, keine Auer-Stäbchen. Irrelevant.
  • with single lineage dysplasia and pancytopenia

1 3 Irrelevant. KM < 5 %, PB < 1 %, keine Auer-Stäbchen. Alle, außer del(5q) ± 1 andere non-chr-7-Aberration.
  • based on defining cytogenetic abnormality

0 1–3 < 15 %4 KM < 5 %, PB < 1 %, keine Auer-Stäbchen. MDS-definierende Abnormalität.

1

Zytopenien definiert als Hb < 100 g/l, Thrombozyten < 100.000/µl, ANC < 1.800/µl

2

Falls SF3B1 mutiert

3

1 % periphere Blasten müssen zu 2 verschiedenen Zeitpunkten beurteilt werden

4

Fälle mit ≥ 15 % Ringsideroblasten haben per definition eine signifikante Dyserythropoiese und sind daher MDS-RS-SLD

WHO-Klassifikation (2016) myelodysplastischer/myeloproliferativer NeoplasienNeoplasienmyeloproliferativeNeoplasienmyelodysplastischeCMMLRARS-TAnämierefraktäre, mit Ringsideroblasten und Thrombozytose siehe RARS-T

Tab. 9.4
Typ Blut Knochenmark
Chronische myelomonozytäre Leukämie 0 (CMML-0) < 2 % Blasten,
Uni- oder Bizytopenie,
Monozyten > 1.000/µl, Monozyten > 10 % der Leukozytenzahl,
Keine Auer-Stäbchen.
< 5 % Blasten, Dysplasien in > 10 % der Zellen in 1–3 Reihen, keine Auer-Stäbchen,
kein BCR-ABL, PDGFR a oder b, FGFR1, PCM1-JAK2.
Chronische myelomonozytäre Leukämie 1 (CMML-1) < 5 % Blasten.
Uni- oder Bizytopenie,
Monozyten > 1.000/µl, Monozyten > 10 % der Leukozytenzahl,
Keine Auer-Stäbchen.
< 10 % Blasten, Dysplasien in > 10 % der Zellen in 1–3 Reihen, keine Auer-Stäbchen,
Kein BCR-ABL, PDGFR a oder b, FGFR1, PCM1-JAK2.
Chronische myelomonozytäre Leukämie 2 (CMML-2) < 20 % Blasten,
Uni- oder Bizytopenie,
Monozyten > 1.000/µl,
Auer-Stäbchen möglich.
< 20 % Blasten, Dysplasien in > 10 % der Zellen in 1–3 Reihen, Auer-Stäbchen möglich,
Kein BCR-ABL, PDGFR a oder b, FGFR1, PCM1-JAK2.
Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten und Thrombozytose (RARS-T) ≤ 1 % Blasten,
Zytopenie(n), Thrombozyten > 450.000/µl.
< 5 % Blasten, > 15 % Ringsideroblasten innerhalb der Erythropoiese, Dyplasien in > 10 % der Zellen in 1–3 Reihen, keine Auer-Stäbchen,
Oft JAK-2- und SF3B1-Mutationen.

Häufigkeit und prognostische Bedeutung ausgewählter zytogenetischer Veränderungen bei den MDSMDSZytogenetik

Tab. 9.5
Prognostische Subgruppen n (%) Gesamtüberleben (Mon./HR) AML-freies Überleben (Mon./HR)
Sehr günstig
  • isoliert: -y, del (11q).

81 (2,9) 61/0,5 n. e./0,5
Günstig (Referenz)
  • Normaler Karyotyp.

  • Isoliert: del (5q), del (12p), del (20q).

  • Doppelanomalien: mit del (5q).

1809 (65,7) 49/1,0 n. e./1,0
Intermediär
  • Isoliert: del (7q), +8, i (17q), +19, anderes.

  • Unabhängige Klone.

  • Doppelanomalien: andere.

529 (19,2) 26/1,6 78/2,2
Ungünstig
  • Isoliert: inv (3)/t (3q)/del (3q), –7.

  • Doppelanomalien: mit –7 oder del (7q).

  • Komplex: 3 Anomalien.

148 (5,4) 16/2,6 21/3,4
Sehr ungünstig
  • Komplex: > 3 Anomalien.

187 (6,8) 6/4,2 6/4,9

Wichtige Differenzialdiagnosen der MDSMDSDifferenzialdiagnose

Tab. 9.6
Differenzialdiagnose Auslöser
Infektionen
  • CMV

  • Parvovirus B19

  • HIV

  • EBV

Intoxikationen
  • Medikamente

  • Blei

  • Arsen

  • Benzol

Hämatologische Systemerkrankungen
  • Aplastische Anämie

  • Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

  • Haarzellleukämie

Vitaminmangel
  • Vitamin B12

  • Folsäure

Angeborene Störungen
  • Dyskeratosis congenita

  • Fanconi-Anämie

  • Down-Syndrom

Autoimmunerkrankungen
  • Lupus erythematodes

  • Vaskulitis

International Prognostic Scoring SystemInternational Prognostic Scoring System siehe IPSS der MDSMDSPrognoseIPSS, MDSMDSIPSS: Verlauf in den einzelnen Risikogruppen

Tab. 9.7
Risikogruppe IPSS-Wert (Tab. 9.10) Medianes AML-Erkrankungsrisiko (Jahre) Mediane Überlebenszeit mit alleiniger BSC (Jahre)
Geringes Risiko 0 > 18 5,7
Intermediäres Risiko 1 0,5–1 8 3,3
Intermediäres Risiko 2 1,5–2,0 3 1,2
Hohes Risiko > 2,5 0,5 0,4

IPSS-R

Tab. 9.8
Variable Punkte
0 0,5 1 1,5 2 3 4
Blasten im KM (%) < 2 2 bis < 5 5–10 > 10
Zytogenetische Kategorie Sehr gut Gut Intermediär Schlecht Sehr schlecht
Hb-Wert (g/dl) > 10 8–10 < 8
Neutrophile (/μl) > 800 < 800
Thrombozyten (/μl) > 100.000 50.000 bis < 100.000 < 50.000

IPSS-R: Verlauf in einzelnen Risikogruppen

Tab. 9.9
Risikoklasse
Sehr niedrig (0–1,5) Niedrig (2–3) Intermediär (2,5–4,5) Hoch (5–6) Sehr hoch (> 6)
Patientenanteil (%) 19 38 20 13 10
Mittleres Überleben (J.): alle Altersklassen 8,8 5,3 3,0 1,6 0,8
Mittleres Überleben (J.): Alter < 60 J. Nicht angegeben 8,8 5,2 2,1 0,9
Mittleres Überleben (J.): Alter > 60 J. 7,5 4,7 2,6 1,5 0,7
Mittlere Überleben (J.): Alter > 70 J. 5,9 4,2 2,5 1,4 0,7

International Prognostic Scoring System der MDSPrognoseMDS

Tab. 9.10
Score
0 0,5 1,0 1,5 2,0
Blastenanteil im KM (%) < 5 5–10 11–20 21–30
Karyotyp 1 Günstig Intermediär Ungünstig
Betroffene Zellreihen 2 0–1 2–3

Der resultierende Punktwert definiert die Risikogruppe, durch die sich das AML-Erkrankungsrisiko und das Überleben eines Patienten abschätzen lassen (Tab. 9.7).

1

Günstige Karyotypen: Normal, –Y, del(20q), del(5q); ungünstige Karyotypen: komplex, Veränderungen an Chromosom 7; intermediäre Karyotypen: alle anderen.

2

Neutropenie: absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1.800/µl. Anämie: Hb-Wert < 10 g/dl; Thrombopenie: Thrombozytenzahlen < 100.000/µl

Myelodysplastische Syndrome (MDS)

Uwe Platzbecker

  • 9.1

    Epidemiologie382

  • 9.2

    Ätiologie und Einteilung382

  • 9.3

    WHO-Klassifikation383

  • 9.4

    Symptomatik386

  • 9.5

    Diagnostik387

  • 9.6

    Therapie389

    • 9.6.1

      Eisenchelation390

    • 9.6.2

      Hämatopoetische Wachstumsfaktoren390

    • 9.6.3

      DNA-Methyltransferase-Inhibitoren391

    • 9.6.4

      Immunsuppressiva391

    • 9.6.5

      Lenalidomid392

    • 9.6.6

      Weitere, derzeit in Studien untersuchte Substanzen – HDAC-Inhibitoren392

    • 9.6.7

      Chemotherapie392

    • 9.6.8

      Allogene Stammzelltransplantation393

  • 9.7

    Prognose393

    • 9.7.1

      International Prognostic Scoring System (IPSS)393

Epidemiologie

Die MDS stellen eine der häufigsten hämatologischen Systemerkrankungen des Erwachsenen dar.

  • MDSDefinition: Die MDS umfassen eine heterogene Gruppe von Stammzellerkrankungen, die durch eine gestörte Proliferation und Reifung hämatopoetischer Zellen charakterisiert sind.

  • Inzidenz: altersabhängig.

    • Gesamtpopulation: 3–5/100.000/Jahr.

    • Bei > 70-Jährigen: bis 40/100.000/Jahr.

  • Medianes Erkrankungsalter: 70. Lebensjahr.

  • Verhältnis Männer : Frauen = 1,5 : 1.

  • Kinder: 10-fach geringere Inzidenz, zumeist fortgeschrittenere Erkrankungen.

  • Die Inzidenz der sekundären (therapiebedingten) MDS steigt, sie machen ca. 10–15 % der neu diagnostizierten MDS aus.

Ätiologie und Einteilung

Ätiologie
  • Die Anämie bzw. Bi- oder Panzytopenie steht häufig in auffälligem Kontrast zu einem normo- bzw. hyperzellulären Knochenmark (KM) mit entsprechenden Dysplasiezeichen (9.3, Tab. 9.1).

  • Die Pathogenese der MDS ist nur unvollständig verstanden, wobei pathogenetisch komplexe Störungen wichtiger Signalwege von Differenzierung, Proliferation und Angiogenese eine entscheidende Rolle spielen (9.3, „Zytogenetische und molekulare Veränderungen“). Bei den seltenen „hypozellulären MDS“ wird eine Autoimmungenese in Analogie zur aplastischen Anämie diskutiert.

Einteilung
  • Primäre (de novo) MDS: Genese unbekannt. Zigarettenrauchen soll das Erkrankungsrisiko 2-fach erhöhen.

  • Sekundäre MDS. Entstehen:

    • Infolge einer Chemotherapie (insbes. mit Alkylanzien) bzw. Radiotherapie zur Behandlung anderer Neoplasien.

    • Durch eine vermehrte Exposition mit Umweltgiften (z. B. Benzol).

    • Erkrankungen wie Fanconi-Anämie, Trisomie 21, Shwachman-Diamond-Syndrom und Neurofibromatose Typ 1 sind mit einem deutlich erhöhten Risiko behaftet.

WHO-Klassifikation

Diese wurde aufgrund der Heterogenität einzelner Subgruppen der MDS im Jahr 1999 entwickelt und 2008 (Tab. 9.2) und 2016 (Tab. 9.3) aktualisiert und berücksichtigt die Linienzugehörigkeit der dysplastischen Veränderungen wie auch erstmals Karyotypveränderungen.
Aus der WHO-Klassifikation von 2008 resultiert:
  • Dysplasiezeichen müssen zu ≥ 10 % der jeweiligen Reihe auftreten.

  • Diese dürfen bei RA und RARS ausschließlich in der Erythropoese auftreten.

  • Etablierung des MDS mit singulärer del5q, charakterisiert durch eine definierte zytogenetische Deletion.

  • Neue Kategorien: RA, RT, RN, RCMD und unklassifizierbares MDS.

  • Die RAEB wird wegen der prognostischen Relevanz der Blastenzahl in 2 Untergruppen unterteilt, da Pat. mit RAEB-2 im Vergleich zu jenen mit RAEB-1 eine schlechtere Prognose aufweisen.

  • Die RAEB-T (nach FAB-Klassifikation) wurde aufgrund eines der AML vergleichbaren biologischen Verhaltens der AML (≥ 20 % Blasten) zugeordnet.

Aus den unterschiedlichen Entitäten lässt sich das Gesamtüberleben bzw. das Risiko des Übergangs in eine AML individuell besser abschätzen als mit der FAB-Klassifikation [Germing et al. 2000]. Bzgl. der seit 2016 gültige WHO Klassifikation Tab. 9.3. Mit dieser wurde eine neue Terminologie einführt, die RS-Subgruppe wurde wieder klarer hervorgehoben und beim MDS mit del (5q) werden jetzt auch einzelne Zusatzaberrationen zugelassen.
CMML (CMMLchronisch myelomonozytäre Leukämie): Leukämiechronisch myelomonozytäre siehe CMMLDiese wurde gemeinsam mit der juvenilen Form (JMML) einer neuen Gruppe zugeordnet, den myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (Tab. 9.4). Dabei werden folgende diagnostische Kriterien definiert:
  • Monozytose > 1.000/µl und < 10 % Leukozyten.

  • Kein Nachweis eines Philadelphia-Chromosoms.

  • < 20 % Blasten im Blut bzw. Knochenmark.

  • Dysplasiezeichen in mindestens einer Linie.

  • Wenn Dysplasiezeichen fehlen, kann die Diagnose trotzdem gestellt werden, wenn zytogenetische Veränderungen nachweisbar sind oder die Monozytose > 3 Mon. persistiert und andere Ursachen einer Monozytose ausgeschlossen sind.

  • Unterscheidung:

    • CMML-0: Blastenanteil im Blut von < 2 %, Blastenanteil im KM < 5 %.

    • CMML-1: Blastenanteil im Blut von < 5 %, Blastenanteil im KM 5–9 %.

    • CMML-2: Blastenanteil im Blut 5–19 %, Blastenanteil im KM 10–19 %.

  • In 1–2 % der Fälle findet sich eine CMML mit Eosinophilie (> 1,500/µl, CMMLEOS), die durch eine definierte zytogenetische Translokation unter Einbeziehung des auf Chromosom 5 (5q33) gelegenen Gens für PDGFβR (Platelet derived growth factor receptor β) gekennzeichnet ist. Die Translokation t(5;12) hat die Bildung des Fusionsgens TEL/PDGFβR zur Folge, was therapeutisch durch den Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Imatinib mesylat (Glivec®) beeinflusst werden kann.

Zytogenetische und molekulare Veränderungen: Zytogenetische Veränderungen (Tab. 9.5) findet man bei fast der Hälfte der MDS-Pat. [Schanz JCO 2012] und wesentlich häufiger bei Pat. mit sekundärem MDS (sMDS).
Folgende häufige molekularen Veränderungen sind bei MDS-Pat. nachweisbar:
  • p53-Mutation bei bis zu 20 % der Pat. mit singulärer del(5q) und bei ca. 60 % mit komplexem Karyotyp; ungünstige Prognose.

  • RUNX1- und ASXL-Mutation bei bis zu 15 % der Pat.; ungünstige Prognose.

  • SF3B1-Mutation bei ca. 70 % der Pat. mit Ringsideroblasten, günstige Prognose.

  • TET-2-Mutationen bei 25 % der MDS, keine prognostische Bedeutung. Besonders hilfreich zum Nachweis einer klonalen MDS-Erkrankung im Falle unsicherer weiterer MDS Marker (normaler Karyotyp, geringe Dysplasien).

Symptomatik

Die Symptome sind i. d. R. bedingt durch die Folgen der Zytopenien:
  • Anämie: Müdigkeit, Leistungsminderung, Tachykardie, Dyspnoe.

  • Thrombozytopenie: Epistaxis, Petechien, Hämorrhagien, Hämatome.

  • Neutropenie: Fieber, Sepsis, Pneumonie, rezidivierende Infektionen.

Diagnostik

Die Diagnose eines MDS ist insbes. bei fehlender Blastenvermehrung eine Ausschlussdiagnose und sollte erst nach sorgfältigem Ausschluss anderer Ursachen einer Zytopenie (Tab. 9.6) gestellt werden. Häufig kann erst eine Verlaufsbeobachtung die Diagnose bestätigen.

Die Diagnose eines MDSMDSDiagnostik beinhaltet folgende Untersuchungen:
  • Anamnese:

    • Allgemeine Anamnese: z. B. Müdigkeit, Schwäche, Leistungsknick, Epistaxis, rezidivierende Infektionen.

    • Berufsanamnese: z. B. Benzolexposition; Medikamentenanamnese.

  • BB, Diff-BB mit Ausstrich, Bestimmung der Retikulozytenzahl.

    • Anämie: häufig makrozytär bei MDS mit singulärer del(5q).

    • Neutropenie: absolute Neutrophilenzahl < 1.800/µl.

    • Thrombozytopenie: selten Thrombozytose bei MDS mit singulärer del(5q).

  • Knochenmarkpunktion: Zytologie, Histologie, Zytogenetik.

  • Flow-Zytometrie, u. a. zum Ausschluss von PNH und Haarzellleukämie.

  • BB mit Heparin- und EDTA-Blut: Ausschluss einer EDTA-assoziierten Thrombopenie.

  • Coombs-Test, Bestimmung der Hämolyseparameter: selten begleitende Hämolyse bei kleinem PNH-Klon (< 10 %).

  • Bestimmung von Ferritin- und Transferrinsättigung sowie löslichem Transferrinrezeptor: Ausschluss eines Eisenmangels bzw. einer Tumor- oder Infektanämie.

  • Messung der LDH-Aktivität (prognostisch relevant).

  • Bestimmung von Vitamin-B12- und Folsäurespiegel, insbes. bei megaloblastärer Anämie.

  • Messung des Erythropoetinspiegels: i. d. R. erhöht, aber evtl. therapeutisch relevant, wenn < 500 U/l.

  • Abdomensonografie, Rö-Thorax, EKG: z. B. Splenomegalie bei CMML bzw. zum Ausschluss anderer Ursachen für eine Zytopenie wie Hypersplenismus.

  • Untersuchungen zum Ausschluss der genannten Differenzialdiagnosen Tab. 9.6.

Im Diff-BB finden sich häufig folgende Befunde:
  • normo- oder makrozytäre Anämie mit Aniso- und Poikilozytose,

  • Neutropenie mit Pseudo-Pelger-Zellen, gestörter Segmentierung, Hypogranulation, Myeloperoxidasedefekt, Blastenvermehrung und Monozytose,

  • Thrombopenie, z. T. auch Thrombozytose mit Riesenthrombozyten,

  • häufig hohes MCV bei MDS mit singulärer del(5q).

Zytogenetische Untersuchung des Knochenmarks: Diese ist oftmals von entscheidender differenzialdiagnostischer Aussagekraft und bei therapeutischer bzw. prognostischer Relevanz immer durchzuführen (Tab. 9.5). Die Durchflusszytometrie hat an diagnostischer Aussagekraft gewonnen, auch bei Pat. ohne Blastenvermehrung. Sie sollte jedoch immer von erfahrenen Laboren durchgeführt werden.

Dysplasiezeichen allein sind insbes. bei fehlender Blastenvermehrung und unauffälligem Karyotyp kein sicheres Kriterium für die Diagnose eines MDS.

Therapie

Die Indikation für eine Therapie wird in Abhängigkeit von Erkrankungsstadium, Alter und klinischem Zustand des Pat. getroffen. Dabei sind Pat. mit gutem Allgemeinzustand, in einem Alter < 70 J. und intermediärem Risiko 2 bzw. hohem Risiko nach IPSS (Tab. 9.7) zur Frage einer allogenen SZT immer in einem Transplantationszentrum vorzustellen. Derzeit gibt es nur bei Hochrisikopatienten eine Standardtherapie mit 5-Azacytidin (Vidaza®), bei den meisten Pat. steht die Erhaltung bzw. Verbesserung der Lebensqualität im Vordergrund der therapeutischen Bemühungen. Die Basis einer jeglichen Behandlung bildet dabei eine gute supportive Therapie – Best Supportive Care (BSC) – die Transfusionen, Eisenchelation wie auch die bedarfsweise Gabe von Antibiotika einschließt.
Mittlerweile existiert eine revidierte Fassung (IPSS-R; Tab. 9.8), die eine verfeinerte Prognoseeinschätzung erlaubt (Tab. 9.9) [Greenberg et al. 2012]. Zulassungsrelevant für die Therapie mit Vidaza® bleibt allerdings weiterhin der IPSS.

Es fehlen zumeist evidenzbasierte Behandlungsmethoden aus randomisierten Studien → Pat. bevorzugt in Studien behandeln!

Die in Deutschland derzeit laufenden Studien sind unter www.kompetenznetz-leukaemie.de einsehbar.

Eisenchelation

Eisenchelation Polytransfundierte Pat. können längerfristig (ab ca. 100 Erythrozytenkonzentrate [EK]) durch die begleitende Hämosiderose (Kardiomyopathie!) bedroht sein. Es kann deshalb eine Therapie mit Eisenchelatoren erwogen werden.
  • Indikation: Kumulative Gabe von > 20 EK, IPSS Low- und INT-1-Pat. und Ferritin > 1.000 ng/ml oder MRT-gesicherte Eisenüberladung, aber immer individuelle Entscheidung auf der Basis der Lebenserwartung (mind. 1 J.).

  • Standardmedikation: Deferasirox Exjade®. Vorteil: 1 × tgl. Gabe, Dosis 5–20 mg/kg KG. Cave: Niereninsuffizienz und Diarrhö. Start mit 5 mg/kg/d zu empfehlen.

Hämatopoetische Wachstumsfaktoren

  • Wachstumsfaktoren, hämatopoetischeG-CSF bzw. GM-CSF allein führt lediglich zu einem transienten Anstieg der Zahl der neutrophilen Granulozyten. Indikation: nicht beherrschbare Infektionen.

  • Erythropoetin, 150–300 U/kg KG 1 ×/Wo. s. c., Alternativ Darbepoetin 500 µg s. c. alle 2 Wo.

    • Problem: In Deutschland für diese Indikation nicht zugelassen. Einschluss in Studien möglich.

    • Prädiktive Faktoren: Erniedrigter endogener Erythropoetinspiegel < 500 U/l, keine schwere Transfusionsabhängigkeit.

    • Abb. 9.1 [Hellstrom-Lindberg et al. 1997].

  • Derzeit in klinischen Studien Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (Romiplostim, Eltrombopaq) zur Behandlung des MDS bzw. der therapieassoziierten Thrombozytopenie.

DNA-Methyltransferase-Inhibitoren

  • DNA-Methyltransferase-InhibitorenWirkung: Die Methylierung und damit Inaktivierung („Silencing“) von Genen scheint ein wichtiger pathognomonischer Faktor beim MDS zu sein.

  • Substanzen: Sowohl 5-Azacytidin als auch 5-Aza-2'-Deoxycytidin (Decitabine) stehen als DNA-Methyltransferase-Inhibitoren zur Verfügung (zugelassen für MDS allerdings nur Vidaza®). Beide Substanzen besitzen außerdem einen zytostatischen Effekt und scheinen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und Effektivität vergleichbar zu sein.

  • Nutzen: Kontrollierte Studien zeigen ein besseres progressionsfreies und Gesamtüberleben der mit 5-Azacytidin behandelten Pat. im Vergleich zu supportiver Behandlung, Low-dose ARA-C bzw. Induktionschemotherapie [Silverman et al. 2002; Fenaux 2009].

  • 5-Azacytidin ist in Deutschland als Vidaza® sowohl für MDS als auch AML zugelassen.

  • Indikation: MDS IPSS INT-2 und HIGH (bis 30 % Blasten) sowie CMML (< 13.000/µl Leukozyten) und AML ab 30 % Blasten, die nicht für allogene SZT geeignet sind.

  • Dosierung 5-Azacytidin: 75 mg/m2 KOF/d s. c. über 7 Tage, Wiederholung alle 4 Wochen. Bei Ansprechen Gabe bis zum Progress.

  • Decitabine ist für Pat. > 65 J. mit AML ≥ 20 % Blasten zugelassen.

  • Wichtigste Nebenwirkung: dosisabhängige Hämatotoxizität.

Immunsuppressiva

  • Wirkung: ImmunsuppressivaMDSHintergrund des Einsatzes ist die Erkenntnis, dass in einer Subgruppe von MDS-Pat. monoklonale T-Zellen wesentlich für die Entwicklung der hämatopoetischen Insuffizienz verantwortlich sein sollen.

  • Substanzen: Antilymphozyten- als auch Antithymozytenglobulin (ATG) wurden mit gleichem Erfolg eingesetzt.

  • Ergebnisse: folgende Faktoren prädiktiv für das Ansprechen auf ATG:

    • Alter < 60 J.,

    • „hypoplastische“ MDS,

    • kurze Krankheitsdauer,

    • ausgeprägte Thrombopenie,

    • normaler Karyotyp,

    • Vorhandensein von HLA-DR15,

    • gleichzeitiges Vorhandensein eines PNH-Klons.

Da der Stellenwert derartiger therapeutischer Strategien nach wie vor nicht etabliert ist, sollten Pat. in laufende Therapiestudien eingebracht oder in einem erfahrenen Zentrum behandelt werden.

Lenalidomid

  • IMiDsDie Weiterentwicklung von Thalidomid hat zur Generierung sog. immunmodulatorischer DerivateDerivate, immunmodulatorische siehe IMiDs (IMiDs) geführt.

  • Studien mit 10 mg Lenalidomid (Revlimid®; in EU für MDS mit singulärer del(5q) zugelassen – Stand: 1.9.2016) zeigten bei 67 % der Pat. mit transfusionspflichtiger Anämie und IPSS Low/int-1 MDS mit del(5q) (= Zulassung) ein Ansprechen mit dem Ergebnis einer kompletten Transfusionsunabhängigkeit, wobei die mediane Zeit bis zum Ansprechen 4 Wo. betrug [List et al. 2005].

  • Häufigste NW: Entwicklung von z. T. ausgeprägten Zytopenien, Diarrhö.

Weitere, derzeit in Studien untersuchte Substanzen – HDAC-Inhibitoren

HDAC-InhibitorenHemmung der HistondeacetylaseHistondeacetylase siehe HDAC (HDAC), darüber epigenetische Effekte. z. B. Valproat p. o. (Dosierung nach -Blutspiegel), Ansprechen ca. 30 % bei Niedrigrisikopatienten. Cave: Nicht zugelassen und Ansprechen meist nur transient.

Chemotherapie

  • Indikation: zumeist MDSMDSChemotherapie mit Blastenvermehrung, wobei keine randomisierte Studie existiert, die einen Überlebensvorteil für die mittels Chemotherapie behandelten Pat. zeigen konnte.

  • Als Monosubstanzen stehen u. a. zur Verfügung:

    • Niedrig dosiertes Cytarabin: 20 mg/m2 KOF/d s. c. für 14 Tage alle 28–42 Tage.

    • Melphalan: 2 mg/d dauerhaft bis zum Ansprechen (nur bei normalem Karyotyp wirksam).

    • Hydroxyharnstoff bei CMML: z. B. 2 × 500 mg/d p. o., je nach Ausmaß der Leukozytose.

  • Die Kombinationschemotherapien nach AML-Schema (Anthrazyklin, z. B. Daunorubicin 60 mg/m2 KOF/d an den Tagen 3–5 i. v.; Ara-C 100 mg/m2 KOF/d an den Tagen 1–7 i. v.) sind aufgrund des Alters der Pat. und der daraus resultierenden Toxizitäten nur bei einer kleinen Gruppe von MDS-Pat. anwendbar.

    • Remissionsrate: Etwa 50–60 %. Schlechteres Ansprechen bei Pat. mit Hochrisikozytogenetik.

    • Retrospektive Daten belegen, dass eine Chemotherapie vor allogener SZT möglicherweise keinen Überlebensvorteil erbringt → bei infrage kommenden Pat. ggf. sofortige Tx anstreben.

    • Es gibt bisher kein Therapieprotokoll, das sich in randomisierten Studien als überlegen erwiesen hat.

    • Pat. mit RAEB-2 in einem Alter < 60 J. werden z. T. innerhalb konventioneller AML-Studien behandelt (s. unter www.kompetenznetz-leukaemie.de).

Eine Behandlung mit 5-Azacytidin (Vidaza®) zeigte ein besseres progressionsfreies und Gesamtüberleben im Vergleich zu mit alleiniger supportiver Therapie, Low-dose ARA-C oder Induktionschemotherapie behandelten Pat. [Fenaux 2009].

Damit hat die konventionelle Chemotherapie außerhalb von klinischen Studien nur in Ausnahmefällen (z. B. vor allogener SZT, jüngere Pat.) noch eine Indikation in der Erstlinienbehandlung von Pat. mit Hochrisiko-MDS.

Allogene Stammzelltransplantation

DieseMDSStammzelltransplantationStammzelltransplantationMDS ist das derzeit einzige potenziell kurative Therapiekonzept für Pat. mit MDS. Aufgrund des zumeist fortgeschrittenen Lebensalters der Pat. stellt sie jedoch zumeist keine Option dar. Mit der klassischen myeloablativen Konditionierung werden längerfristige krankheitsfreie Überlebensraten von 30–50 % beschrieben. Außerdem scheinen mittels G-CSF mobilisierte periphere Blutstammzellen (PBSC) im Vergleich zu Knochenmark mit einem besseren rezidivfreien Überleben assoziiert zu sein.
  • Die wichtigsten prognostischen Faktoren sind das Patientenalter und der Status der Erkrankung (z. B. IPSS; 9.7). Eine retrospektive Analyse bei Pat. < 60 J. mit einem HLA-identischen Geschwisterspender konnte zeigen, dass Pat. mit einem intermediären Risiko 2 oder einem hohen Risiko (Tab. 9.10) von einer sofortigen Tx profitieren, während bei den Niedrigrisiko-MDS (geringes Risiko bzw. intermediäres Risiko 1; Tab. 9.10) bis zum Progress abgewartet werden kann [Cutler et al. 2004].

  • Dosisreduzierte Konditionierungen, die in den vergangenen Jahren untersucht wurden, haben zum Ziel, die insbes. bei älteren Pat. bestehende sehr hohe behandlungsassoziierte Mortalität zu vermindern. Die Ergebnisse sind heterogen und zeigen längerfristige Remissionen bei 35–50 % der Patienten. Es gibt bisher jedoch keine vergleichende bzw. randomisierte Studie zur Standardkonditionierung. Deshalb sollten für derartige Therapien qualifizierte Pat. (Alter < 70 J., Komorbiditäten) in Studien eingebracht werden.

  • Geeignete Patienten bis 70 J. sollten an einem Transplantationszentrum vorgestellt werden.

Prognose

International Prognostic Scoring System (IPSS)

  • MDSPrognoseIPSS, MDSMDSIPSSAls Komplikationen bei MDS-Pat. stehen v. a. das erhöhte Blutungs- bzw. AML-Erkrankungsrisiko und Infektionen im Vordergrund.

  • Es ist eine Vielzahl von Prognose-Scores entwickelt worden, wobei sich das IPSS klinisch durchgesetzt hat [Greenberg et al. 1997], insbes. weil dort erstmals zytogenetische Faktoren Eingang gefunden haben. Zum IPSS-R Tab. 9.8, zum IPSS Tab. 9.10.

Literatur

Cutler et al., 2004

C.S. Cutler S.J. Lee P. Greenberg A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low-risk myelodysplasia is associated with improved outcome Blood 104 2004 579 585

Fenaux et al., 2009

P. Fenaux G.J. Mufti E. Hellstrom-Lindberg International Vidaza High-Risk MDS Survival Study Group. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study Lancet Oncol 3 2009 223 232

Greenberg et al., 2012

P.L. Greenberg H. Tüchler J. Schanz Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes Blood 120 2012 2454 2465

List et al., 2005

A. List S. Kurtin D.J. Roe Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes N Engl J Med 352 2005 549 557

Schanz et al., 2012

J. Schanz H. Tüchler F. Solé New comprehensive cytogenetic scoring system for primary myelodysplastic syndromes (MDS) and oligoblastic acute myeloid leukemia after MDS derived from an international database merge J Clin Oncol Mar 10 30 8 2012 820 829

Silverman et al., 2002

L.R. Silverman E.P. Demakos B.L. Peterson Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol 20 2002 2429 2440

www.mds,

http://www.mds-foundation.org (MDS-Foundation).

www.mds,

http://www.mds-register.de/mdsstudien (klinische Studien).

www.emsco,

www.emsco.eu (klinische Studien).

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