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B978-3-437-21214-7.00014-6

10.1016/B978-3-437-21214-7.00014-6

978-3-437-21214-7

Abb. 14.1

Therapiealgorithmus bei Erstdiagnose (HDT: Hochdosistherapie, MEL: Melphalan, MPT: Melphalan, Prednison und Thalidomid, PAD, Bortezomib, Adriamycin, Dexamethason; Rd, Lenalidomid, Dexamethason; VCD: Velcade, Cyclophosphamid, Dexamethason, VMP: Bortezomib, Melphalan, Prednisolon, VTD: Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason, ASCT: autologe Stammzelltransplantation, CR: komplette Remission) [L157].

IMWG-Kriterien für die Diagnose MGUSMGUS, SMM (Smouldering Myeloma), aktives MMMultiples MyelomaktivesSmouldering myeloma siehe SMM (Stand 2015)SMM

Tab. 14.1
MGUS Smouldering Myeloma (SMM) Multiples Myelom, aktiv
  • M-Protein im Serum < 30 g/l und

  • < 10 % klonale Plasmazellen im Knochenmark

  • (Sonderfall IgM-MGUS/LK-MGUS s. o.)

  • M-Protein im Serum (IgG/IgA) ≥ 30 g/l oder monoklonales Protein im 24-h-Sammelurin ≥ 500 mg/d und/oder

  • ≥ 10 % bis 60 % klonale Plasmazellen im Knochenmark.

≥ 10 % klonale Plasmazellen im Knochenmark oder extramedulläre Manifestation (histologische Sicherung).
Keine Endorganschädigung Keine Endorganschädigung. Mindestens ein Kriterium erfüllt:
  • Hyperkalzämie (0,25 mmol/l über oberem Normwert oder > 2,75 mmol/l), Niereninsuffizienz (GFR < 40 ml/min oder Kreatinin > 2,0 mg/dl), Anämie (2 g/dl unter unterer Norm oder < 10 g/dl),

  • Knochenläsionen,

  • > 60 % Knochenmarkbefall,

  • Ratio der befallenen vs. nicht befallenen Leichtkette > 100,

  • mehr als eine fokale Läsion im MRT > 5 mm.

Durie-und-Salmon-Staging-System (D&S) Multiples MyelomDurie-und-Salmon-Staging-SystemDurie-und-Salmon-Staging-System

Tab. 14.2
Stadium 1(alle Punkte müssen erfüllt sein) Stadium II Stadium III(1 Punkt muss erfüllt sein)
Hämoglobin > 10 g/dl Weder I noch III < 8,5 g/dl
Kalzium Normal Erhöht
Knochen
  • Normale Struktur oder

  • ein solitärer Herd (Röntgen).

  • Mehr als eine Osteolyse oder

  • strähnige Osteoporose.

Paraprotein
  • IgG < 50 g/l (Serum),

  • IgA < 30 g/l (Serum),

  • Bence-Jones-Protein < 4 g/24 h (Urin).

  • IgG > 70 g/l (Serum),

  • IgA > 50 g/l (Serum),

  • Bence-Jones-Protein > 12 g/24 h (Urin).

A: Kreatinin i. S. < 2 mg/dl, B: Kreatinin i. S. ≥ 2 mg/dl.

International Staging SystemInternational Staging System (ISS) der IMWG, nach Greipp 2005ISS, Multiples Myelom siehe ISSMultiples MyelomISS

Tab. 14.3
Stadium Konzentration im Serum Medianes Überleben
I β2-Mikroglobulin < 3,5 mg/l und Albumin > 3,5 g/dl 62 Mon.
II Weder Stadium I noch III 44 Mon.
III β2-Mikroglobulin > 5,5 mg/l 29 Mon.

CRAB-Kriterien der IMWGCRAB-KriterienMultiples MyelomMultiples MyelomCRAB-Kriterien

Tab. 14.4
CRAB-Kriterium Kriterium erfüllt wenn …
C (hyper calcemia) Hyperkalzämie > 2,75 mmol/l (> 10,5 mg/dl) oder > 0,25 mmol/l oberhalb des oberen Normwerts.
R (renal insufficiency) Niereninsuffizienz Kreatinin > 2,0 mg/dl (> 173 mmol/l)1.
A (anemia) Anämie Hb < 10,0 g/l oder > 2,0 g/l unterhalb des unteren Normwerts.
B (bone lesions) Knochenbeteiligung Osteolyse oder Osteoporose mit Kompressionsfrakturen (Nachweis mittels konventionellem Röntgen, PET-CT oder MRT).

1

Der Kreatinin-Grenzwert ist nur als Richtwert zu verstehen. Bei einer eindeutig durch das Myelom verursachten Nierenfunktionseinschränkung muss die Therapie früher initiiert werden!

Ausgewählte Therapieschemata

Tab. 14.5
Substanzen Dosis und Applikation Zeitpunkt
PAD-Schema
Bortezomib (Proteasominhibitor) 1,3 mg/m2 KOF i. v. Tage 1, 4, 8, 11
Doxorubicin 9 mg/m2 KOF 24 h kontinuierlich streng i. v. Tage 1–4
Dexamethason 40 mg p. o. Tage 1–4, 9–12 (nur 1. Zyklus), 17–20 (nur 1. Zyklus)
Wiederholung Tag 29
VCD-Schema
Bortezomib 1,3 mg/m2 KOF i. v. Tage 1, 4, 8, 11
Cyclophosphamid 900 mg/m2 KOF i. v. Tag 1
Dexamethason 40 mg p. o. Tage 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12
Wiederholung Tag 22
BD-Schema
Bortezomib 1,3 mg/m2 KOF i. v. Bolus Tage 1, 4, 8, 11
Dexamethason 20 mg p. o. Tage 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12
  • Wiederholung Tag 22.

  • Bei älteren Pat. ggf. Dosisreduktion von Bortezomib auf Gabe an den Tagen 1 und 8 und Dexamethason an den Tagen 1, 2, 8 und 9.

MP-Schema
Melphalan 15 mg/m2 KOF i. v. (Kurzinfusion) Tag 1
oder 0,25 mg/kg KG p. o. Tage 1–4
Prednisolon 60 mg/m2 KOF p. o. Tage 1–4
  • Melphalan: Dosisreduktion bei Kreatinin-Clearance < 30 mg/m2 KOF.

  • Wiederholung Tag 29–43

MPT-Schema
Melphalan 15 mg/m2 KOF i. v. (Kurzinfusion) Tag 1
oder 0,25 mg/kg KG p. o. Tage 1–4
Prednisolon 60 mg/m2 KOF p. o. Tage 1–4
Thalidomid 50–200 mg p. o. Täglich
  • Melphalan: Dosisreduktion bei Kreatinin-Clearance < 30 mg/m2 KOF

  • Thalidomid: Antikoagulation, siehe Fachinformation

  • Wiederholung Tag 29–43

VMP-Schema
Melphalan 15 mg/m2 KOF i. v. (Kurzinfusion) Tag 1
oder 0,25 mg/kg KG p. o. Tage 1–4
Prednisolon 60 mg/m2 KOF p. o. Tage 1–4
Bortezomib 1,3 mg/m2 KOF i. v. Bolus Tage 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, und 32 (nur Zyklus 1 bei hohem Remissionsdruck). Wdh. Tag 43 und ab Zyklus 2 oder bei geringerem Remissionsdruck auch ab Zyklus 1 Tage 1, 8, 15, 22, Wdh. Tag 36
Melphalan: Dosisreduktion bei Kreatinin-Clearance < 30 mg/m2 KOF.
BP-Schema
Bendamustin 90–120 mg/m2 KOF i. v. über 30–60 min Tage 1 + 2
Prednison 60 mg/m2 KOF i. v. oder p. o. Tage 1–4
Wiederholung Tag 29
Ld-Schema
Lenalidomid 25 mg p. o. Tage 1–21
Dexamethason, niedrig dosiert 40 mg p. o. Tage 1, 8, 15, 22
Wiederholung Tag 29
Lenalidomid: Dosisreduktion nach Kreatinin-Clearance, siehe Fachinformation. Antikoagulation, siehe Fachinformation.
PD-Schema
Pomalidomid 4 mg p. o. Tage 1–21
Dexamethason 40 mg p. o.(> 75 J.: 20 mg p. o.) Tage 1, 8, 15, 22
  • Pomalidomid: Antikoagulation, siehe Fachinformation. Sorgfältige Überwachung bei niereninsuffizienten Patienten.

  • Wiederholung Tag 29

Carfilzomib/Dexamethason-Schema
Carfilzomib 56 mg/m2 KOF (Gaben 1 und 2 des 1. Zyklus 20 mg/m2 KOF) i. v. über 10 min Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16
Dexamethason 20 mg abs. Tage 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23
Wiederholung Tag 29
AD-Schema
Adriamycin (Doxorubicin) 9 mg/m2 KOF als 24-h-Infusion streng i. v. (zentraler Venenkatheter) Tage 1–4
Dexamethason 40 mg p. o. Tage 1–4, 9–12 (nur 1. Zyklus), 17–20
Wiederholung Tag 29
ELd-Schema
Elotuzumab 10 mg/kg KG i. v. Tage 1, 8, 15, 22 i. v., ab Zyklus 3 Tage 1 und 15
Lenalidomid 25 mg p. o. Tage 1–21
Dexamethason 28 mg p. o. 3–24 h vor Elotuzumab Tage 1, 8, 15, 22
  • Elotuzumab: Laufrate und Prämedikation: s. Fachinformation.

  • Lenalidomid: Antikoagulation, siehe Fachinformation. Sorgfältige Überwachung bei niereninsuffizienten Patienten

  • Wiederholung Tag 29

Daratumumab-Schema
Darzalex 16 mg/kg KG i. v. Wöchentlich Wochen 1–8,2-wöchentlich Wochen 9–24, danach monatlich
Durch Bindung von Darzalex an CD38 auf Erythrozyten Beeinflussung der Kreuzprobe/AK-Suchtests. Testung vor Therapiebeginn. Prophylaxe und Laufraten: s. Fachinformation.

Response-Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) von 2016Multiples MyelomResponse-Kriterien

Tab. 14.6
Remissionsstatus M-Protein Elektrophorese Immunfixation FLC-Quotient Weichteil-manifestation KM-Infiltration
sCR Negativ in Serum und Urin. Normal. Nicht vorhanden. < 5 %; keine klonalen Plasmazellen nachweisbar (Immunhistochemie).
CR Negativ in Serum und Urin. Nicht vorhanden. < 5 %.
VGPR > 90 % Reduktion im Serum und < 100 mg/24 h im Urin oder
kein M-Protein in Serum und Urin nachweisbar.
Positiv.
PR > 50 % Reduktion im Serum und > 90 % Reduktion im Urin oder < 200 mg/24 h im Urin. > 50 % Reduktion des Quotienten, falls M-Protein nicht bestimmbar. > 50 % Reduktion der Infiltration, falls Anteil vor Therapie > 30 % und falls M-Protein und FLC-Quotient nicht bestimmbar.
SD Weder Kriterien von sCR, CR, VGPR, PR noch PD erfüllt.
PD > 25 % Anstieg im Serum und absolut > 0,5 g/dl und/oder > 25 % Anstieg im Urin oder absolut > 200 mg/24 h. > 25 % Anstieg des Quotienten. Neuauftreten oder Progress. > 25 % Anstieg und absolut um > 10 %.

CR (Complete Remission) – komplette Remission.

FLC-Quotient:Quotient aus beteiligter und nicht beteiligter Leichtkette.

PD (Progressive Disease) – progrediente Erkrankung; weitere Kriterien sind: Neuauftreten oder Progress ossärer Manifestationen, MM-bedingte Hyperkalzämie.

PR (Partial Remission) – partielle Remission.

sCR (stringent Complete Remission):stringente komplette Remission.

SD (Stable Disease) – stabile Erkrankung.

VGPR (Very Good Partial Remission) – sehr gute partielle Remission.

Plasmazellneoplasien

Carsten-Oliver Schulz

  • 14.1

    Monoklonale Gammopathie512

    • 14.1.1

      Definition512

    • 14.1.2

      Differenzialdiagnose512

    • 14.1.3

      Diagnostik512

  • 14.2

    Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS)512

    • 14.2.1

      Definition512

    • 14.2.2

      Epidemiologie und klinische Bedeutung513

    • 14.2.3

      Diagnostik513

    • 14.2.4

      Therapie und Verlaufskontrolle514

  • 14.3

    Multiples Myelom (MM)514

    • 14.3.1

      Definition514

    • 14.3.2

      Epidemiologie und Risikofaktoren515

    • 14.3.3

      Klinik516

    • 14.3.4

      Diagnostik516

    • 14.3.5

      Stadieneinteilung und Prognose518

    • 14.3.6

      Therapie519

  • 14.4

    Seltenere Plasmazellneoplasien529

    • 14.4.1

      AL-Amyloidose529

    • 14.4.2

      POEMS-Syndrom532

Monoklonale Gammopathie

Definition

Nachweis PlasmazellneoplasienGammopathie, monoklonaleeines monoklonalen ParaproteinsParaprotein, monoklonales siehe M-Protein (Syn.: M-Protein)M-Protein im Serum oder Urin, in abnehmender Häufigkeit vom Typ IgG, IgA, IgM und IgD. Bei Fehlen einer zugrunde liegenden Erkrankung spricht man von einer monoklonalen GammopathieGammopathie, monoklonaleunbestimmter Signifikanz siehe MGUS unbestimmter Signifikanz (MGUSMGUS), die eine Ausschlussdiagnose ist und keinen Krankheitswert besitzt.
Bei Nachweis inkompletter monoklonaler Immunglobulinmoleküle (κ- oder λ-Leichtketten) spricht man vom Vorliegen eines Bence-Jones-Proteins.

Differenzialdiagnose

Geordnet nach Häufigkeit kommen folgende DD einer monoklonalen Gammopathie in Betracht:
  • Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS).

  • Multiples Myelom.

  • Leichtketten-Amyloidose.

  • Waldenström-Makroglobulinämie.

  • Non-Hodgkin-Lymphom.

  • Solitäres Plasmozytom.

  • Andere:

    • HIV- und Hepatitis-C-Infektion: hier auch häufig assoziiert mit Kryoglobulinämie.

    • Autoimmunerkrankungen.

    • Transient bei CMV-Infektionen und Leishmaniosen.

Diagnostik

  • Serumelektrophorese: ggf. Nachweis eines Gammopathie, monoklonaleDiagnostikmonoklonalen Spikes (M-Gradient) in der β- oder γ-Fraktion oder Fehlen oder Verminderung der γ-Fraktion.

  • Immunfixationselektrophorese (Serum und Urin): qualitativer Nachweis der Monoklonalität mittels Gelelektrophorese und anschließender Inkubation mit monoklonalen AK gegen IgG, IgA, IgM und κ- und λ-Leichtketten, ggf. ergänzt mit Anti-IgD und Anti-IgE (Raritäten!).

  • Quantifizierung des monoklonalen Proteins:

    • nephelometrische Bestimmung der Immunglobuline IgG, IgA, IgM, (ggf. auch IgD und IgE),

    • nephelometrische Bestimmung der freien Leichtketten κ und λ und deren Ratio.

Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS)

Definition

Die Diagnose einer MGUSMGUS kann gemäß der International Myeloma Working Group (IMWG) nach neuen Kriterien von 2015 gestellt werden, wenn folgende Kriterien erfüllt sind:
  • Nachweis eines monoklonalen Proteins (M-Protein) < 30 g/l,

  • < 10 % klonale Plasmazellen im Knochenmark,

  • Fehlen von Symptomen, die mit einer malignen Erkrankung der Plasmazellen assoziiert sind (CRAB-KriterienCRAB-Kriterien: Anämie, Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, Osteolysen), außer wenn diese Symptome durch eine andere Ursache erklärt werden können.

Sonderfälle sind die IgM-MGUS und die Leichtketten-MGUS:
  • IgM-MGUS: Nachweis eines monoklonalen Proteins (M-Protein) < 30 g/l, keine Anämie, Allgemeinsymptome, Hyperviskosität, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie oder Endorganschäden, die mit Plasmazellerkrankungen in Zusammenhang stehen können.

  • Leichtketten-MGUS:

    • pathologische Freie-Leichtketten-(FLC-)Ratio (< 0,26 oder > 1,65),

    • erhöhte Werte der entsprechenden Leichtkette (erhöhte κ-FLC bei Ratio > 1,65 und erhöhte λ-FLC bei Ratio < 0,26),

    • kein Nachweis von schweren Ketten in der Immunfixation,

    • kein Endorganschaden (CRAB-Kriterien, Amyloidose etc.),

    • klonale Plasmazellen im Knochenmark < 10 %,

    • Monoclonal Protein im Urin < 500 mg/24 h.

Epidemiologie und klinische Bedeutung

  • Steigende Inzidenz mit dem Lebensalter.

  • Prävalenz von 1–3 % bei Menschen > 50 J., bis 7,5 % bei 85-Jährigen mit leichter Bevorzugung des männlichen Geschlechts.

  • Kein Krankheitswert per se: jedoch Risiko des Übergangs in maligne Plasmazellerkrankung von 1 % pro Jahr (0,3 % für Leichtketten-MGUS).

  • Risiko abhängig

    • vom Typ des Paraproteins (IgG oder anderes),

    • von der Menge des Paraproteins im Serum (≥ oder < 1,5 g/dl),

    • vom Verhältnis der freien Leichtketten (FLC) im Serum (FLC-Ratio: normal oder nicht normal).

  • Zunehmendes Progressionsrisiko mit steigender Anzahl der abnormen Faktoren [Kyle et al. 2010]:

    • Geringes Progressionsrisiko (5 % in 20 Jahren): Subtyp IgG, Paraprotein im Serum < 1,5 g/dl, FLC-Ratio normal.

    • Hohes Progressionsriko (58 % in 20 J.): Non-IgG, Paraprotein im Serum ≥ 1,5 g/dl, abnorme FLC-Ratio.

Diagnostik

  • Sorgfältige AnamneseMGUSDiagnostik (Knochenschmerzen, Infektanfälligkeit, Anämiesymptome, schäumender Urin, Ödeme, Zeichen der Herzinsuffizienz etc.) und klinische Untersuchung.

  • Labor: Diff-BB, Natrium, Kalium, Kalzium, Kreatinin, Harnstoff, Protein und Albumin im Serum, Immunglobuline quantitativ (IgG, IgA, IgM), freie κ- und λ-Leichtketten im Blut, Proteinurie-Diagnostik.

  • Bei einem M-Protein < 1,5 g/dl ohne Krankheitszeichen kann ggf. eine Verlaufskontrolle ohne weitere Diagnostik erfolgen, da eine behandlungsbedürftige Plasmazellerkrankung sehr unwahrscheinlich ist, ansonsten ergänzende Diagnostik:

    • 24-h-Sammelurin mit Quantifizierung der Protein- und Leichtkettenausscheidung.

    • β2-Mikroglobulin im Serum, LDH.

    • Knochenmarkpunktion mit Zytologie und Histologie, ggf. mit zytogenetischer Untersuchung und Durchflusszytometrie.

    • Bei V. a. Weichteilmanifestationen: bioptische Sicherung.

    • Rö Pariser Schema (Schädel, Wirbelsäule, Becken, lange Röhrenknochen, knöcherner Hemithorax bds.), alternativ Low-Dose-Osteo-CT ohne Kontrastmittel (Vorteil: Beurteilung der Stabilität, höhere Auflösung). Ggf. MRT bei V. a. solitäres Plasmozytom oder Weichteilbefall durch ein multiples Myelom.

    • Echokardiografie bei V. a. bzw. zum Ausschluss einer kardialen Amyloidose.

Therapie und Verlaufskontrolle

Bei VorliegenMGUSTherapie der Ausschlussdiagnose einer MGUS ist aufgrund des fehlenden Krankheitswerts keine Therapie indiziert. Im weiteren Verlauf ist die frühzeitige Erkennung einer Progression in ein behandlungsbedürftiges multiples Myelom oder eine andere Plasmazellerkrankung das Ziel:
  • Nach Erstdiagnose Kontrolle der serologischen Verlaufsparameter nach 3 und 6 Mon., bei Progression der Werte entsprechend weiter.

  • Weitere Verlaufskontrollen sollten nach dem individuellen Progressionsrisiko erfolgen. In einer retrospektiven Analyse wurde nur für Hochrisikopatienten (s. o.) der Vorteil einer langfristigen Kontrolle gezeigt.

  • Möglicherweise kann zukünftig die Bestimmung der nicht vom malignen Klon produzierten polyklonalen Leichtketten im Vergleich zu den monoklonalen Leichtketten hilfreich sein. Eine Suppression der polyklonalen Leichketten ging in einer retrospektiven Analyse mit einem erhöhten Progressionsrisiko einher.

Multiples Myelom (MM)

Syn.: Morbus Kahler.Multiples MyelomMyelom, multiples siehe Multiples MyelomMorbus Kahler siehe Multiples Myelom
Die Bezeichnung PlasmozytomPlasmozytom ist dem solitären ossären oder extramedullären Plasmazelltumor vorbehalten und sollte aufgrund der differenten Klinik und wesentlich unterschiedlicher Therapiestrategien präzise verwendet werden:
Therapie der Wahl des solitären Plasmozytoms ist die lokale Bestrahlung in kurativer Intention, bis zu 50 % der Pat. entwickeln im weiteren Verlauf ein multiples Myelom. Entscheidend für die Diagnose eines solitären Plasmozytoms sind der fehlende Knochenmarkbefall und die Normalisierung serologischer Parameter (insbes. Immunfixation) nach erfolgreicher Therapie.

Definition

B-Zell-Lymphom mit monoklonaler Plasmazellvermehrung im Knochenmark mit vermehrter Produktion kompletter oder inkompletter monoklonaler Immunglobuline (sog. Paraprotein bzw. M-Gradient), nachweisbar im Serum oder Urin.
Die Abgrenzung zwischen MGUS, dem nicht behandlungsbedürftigen Smoldering Myeloma (SMM) und einem behandlungsbedürtigen aktiven multiplen Myelom erfolgt derzeit nach den Kriterien der International Myeloma Workgroup (IMWG, Tab. 14.1). Gegenüber der vorigen Version wurden neben den klassischen CRAB-Kriterien Marker hinzugenommen, die eine aggressive Erkrankung mit hoher Wahrscheinlichkeit für einen bevorstehenden Organschaden erkennen lassen.
Plasmazell-Leukämie
  • > 20 % PlasmazellenPlasmazell-Leukämie im Diff-BB oder mehr als 2.000/µl im peripheren Blut,

  • Auftreten de novo oder sekundär im Verlauf,

  • aggressiver klinischer Verlauf mit Assoziation zu ungünstiger Zytogenetik (v. a. 17p-Deletion).

Epidemiologie und Risikofaktoren

  • Inzidenz: Männer 5,4 Erkrankungen/100.000 Einwohnern, Frauen 3,7 Erkrankungen/100.000 Einwohnern.

  • Nach Leukämien und NHL dritthäufigste hämatologische Neoplasie (ca. 1 % aller Krebserkrankungen in Deutschland).

  • Ab 50. Lj. signifikant ansteigende Krankheitshäufigkeit. Selten Erkrankungen vor dem 35. Lebensjahr.

  • Medianes Erkrankungsalter: 71 J. bei Männern und 73 J. bei Frauen.

  • Ethnische Variabilität: doppelt so hohe Inzidenz bei schwarzer Bevölkerung der USA im Vergleich zu Kaukasiern. Niedrigste Inzidenzraten in China.

  • Selten familiäre Häufung, jedoch erhöhtes Erkrankungsrisiko für Verwandte 1. Grades.

  • Unklare Ätiologie: Diskutiert werden chron. Infektionen (HIV), Exposition gegenüber ionisierender Strahlung, Pestiziden und Produkten der Petrochemie, Gummiverarbeitung, Holz- und Metallindustrie, Adipositas.

  • Eine MGUS (s. o.) geht der Erkrankung regelhaft voraus (Risiko einer Progredienz in ein behandlungsbedürftiges MM: etwa 1 %/Jahr).

Klinik

25 % der Pat. sind asymptomatisch und die Diagnose erfolgt zufällig aufgrund anderer klinischer Probleme. Die Bandbreite der Symptomatik ist breit und entwickelt sich je nach betroffenem Endorgan. So kann der Symptomkomplex von Pat. zu Pat. sehr unterschiedlich sein. Die häufigsten Symptome sind:
  • Knochenschmerzen (ca. 60 % der Pat. bei Erstdiagnose): meist im Bereich des Stammskeletts (lokalisierte oder generalisierte Knochendestruktion bzw. Osteopenie, pathologische Frakturen); oftmals im konventionellen Röntgen kein sichtbares Korrelat.

  • !

    Das MM ist die maligne Erkrankung mit der längsten Latenz vom Auftreten der ersten Symptome bis zur Diagnosestellung. Viele Pat. haben aufgrund der Knochenschmerzen eine lange Krankengeschichte hinter sich, da therapierefraktärer Rückenschmerz zu spät bildgebend abgeklärt wurde. Ebenfalls kann das klinische Bild einer Osteoporose vorliegen.

  • Anämiesymptomatik (ca. 40 %) mit Fatigue, Schwindel, Ohrensausen.

  • Hyperkalzämie (ca. 10–20 %) mit Verwirrtheit, Müdigkeit, Adynamie, Obstipation, Polyurie und Polydipsie, Dehydratation.

  • Gewichtsverlust (ca. 25 %).

  • Infektneigung (ca. 10–20 %): sog. Immunoparese durch sekundären Antikörpermangel, Knochenmarkinfiltration mit Neutropenie.

  • Niereninsuffizienz (mitunter mit entsprechender Urämiesymptomatik, schäumendem Urin) durch

    • Präzipitation von Leichtketten mit Tamm-Horsfall-Protein in den distalen Tubuli (Cast-Nephropathie),

    • Paraproteinablagerung in den Glomeruli,

    • Amyloidablagerung, meist mit ausgeprägtem nephrotischem Syndrom einhergehend.

  • Infektanfälligkeit, am häufigsten bedingt durch Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae und gramnegative Erreger, häufig auch Herpes zoster. Im Laufe der Erkrankung treten oft zunächst obere Atemwegsinfekte auf, später dann rezidivierende Harnwegsinfekte durch gramnegative Erreger.

  • Hyperviskositätssyndrom mit Asthenie, Kopfschmerzen, Schwindel, Bewusstseinstrübung, Tinnitus, Hörverlust, Sehstörungen, Angina pectoris, Gerinnungsstörungen. Die Viskosität ist abhängig vom Paraprotein. Bei einem IgM-Paraprotein tritt ein Hyperviskositätssyndrom aufgrund der Molekülgröße deutlich früher auf als bei anderen Paraproteinen.

  • Extramedulläre Manifestationen in Organen oder Weichteilen → schlechtere Prognose!

Diagnostik

Bei folgenden Symptomen sollte ein multiples MyelomMultiples MyelomDiagnostik als DD in Betracht gezogen werden:

  • Knochenschmerzen, Osteolysen, pathologische Frakturen, unklare schwere Osteoporose,

  • Niereninsuffizienz,

  • Anämie,

  • Hyperkalzämie,

  • Hyperviskositätssyndrom,

  • Infektanfälligkeit.

Bei klinischem Verdacht auf ein MM sind neben einer ausführlichen Anamnese und körperlichen Untersuchung zur Diagnosesicherung und zur Abschätzung und Quantifizierung von Organschäden eine Reihe an Untersuchungen notwendig.
Labordiagnostik
  • BB mit Diff-BB (Zytopenie? Plasmazellen im peripheren Blut?).

  • Serumprotein-Elektrophorese mit Bestimmung des M-Gradienten: Breiter Peak oder schmaler Peak in der γ-Globulin-Fraktion? Oftmals ist der Peak auch in die β-Fraktion verschoben, insbes. bei IgA-Myelomen.

  • Immunfixations-Elektrophorese im Serum und Urin (Beweis des Vorliegens einer monoklonalen Gammopathie).

  • !

    3 % der diagnostizierten MM sind asekretorisch, d. h., es gelingt kein Nachweis eines Paraproteins.

  • Freie Leichtketten im Serum quantitativ mit κ-λ-Ratio (bei 50 % der asekretorischen Myelome pathologisch).

  • Quantitative Bestimmung der Immunglobuline (IgG, IgA, IgM) im Serum. Eine deutliche Verminderung der nicht betroffenen Immunglobuline (sog. Immunparalyse) spricht eher für ein MM als für eine MGUS.

  • Protein und Albumin im Serum.

  • Freie κ- und λ-Leichtketten im Serum quantitativ inklusive Berechnung des Quotienten. Pat. mit asekretorischem Myelom haben zu 50 % einen pathologischen FLC-Test

  • Kreatinin, Harnstoff, ggf. GFR berechnen.

  • 24-h-Sammelurin mit Quantifizierung der Eiweiß-, Albumin- und Leichtkettenausscheidung.

  • β2-Mikroglobulin im Serum (wichtiger prognostischer Marker, abhängig von der Nierenfunktion).

  • Natrium, Kalium, Kalzium, LDH, GPT, plasmatische Gerinnung.

  • HIV-Serologie.

Knochenmarkdiagnostik
  • Knochenmarkaspiration zur zytologischen Beurteilung und ggf. Immunphänotypisierung mittels Durchflusszytometrie (Myelomzellen sind i. d. R. positiv für CD 38 und CD 138, zeigen eine aberrante Koexpression von CD 56 und/oder CD 28 sowie einen Antigenverlust von CD 19 und CD 27, zudem Nachweis einer Leichtkettenrestriktion).

  • Knochenmarkhistologie (Punktion nach Yamshidi) zur genaueren Quantifizierung der Plasmazellinfiltration, die zytologisch aufgrund der schwereren Mobilisation der Plasmazellen aus dem Knochenmark oft unterschätzt wird. Da Myelome oft herdförmig wachsen, ist der prozentuale Anteil an Plasmazellen nur bedingt zur Verlaufskontrolle tauglich.

  • Zytogenetische Untersuchung des Knochenmarks:

    • Klassische Methode der Karyotypisierung in der Metaphase (aufgrund der geringen Teilungsrate der Myelomzellen bei weniger als 25 % der Pat. erfolgreich).

    • Interphasen-FISH (gelingt regelhaft und zeigt in > 90 % der Fälle Veränderungen).

    • Die prognostische Bedeutung (s. u.) konnte auch bei älteren Pat. gezeigt werden.

    • Prognostisch sehr bedeutsame Veränderungen, z. B. im p53-Gen (17p-Verlust, häufig bei extramedullären Myelomen und Plasmazell-Leukämien) können im Krankheitsverlauf neu auftreten: Eine erneute Untersuchung kann in Erwägung gezogen werden.

Bildgebende Diagnostik
  • Ganzkörper-CT in Low-Dose-Technik (ohne Kontrastmittel!) zur Diagnostik von Osteolysen, Osteopenie und zur Stabilitätsbeurteilung bzw. Diagnostik von Wirbelkörpersinterungen oder anderen pathologischen Frakturen. Das sog. Röntgen nach Pariser Schema ist aufgrund der deutlich geringeren Sensitivität und Spezifität und des höheren Aufwands obsolet.

  • Magnetresonanztomografie (MRT):

    • Bei V. a. extramedulläre Manifestationen.

    • Bei neurologischer Symptomatik mit V. a. Myelonkompression.

    • !

      Bei asymptomatischem MM ist bei Nachweis von Knochenmarkläsionen in der MRT die Wahrscheinlichkeit der Transformation in ein symptomatisches MM deutlich erhöht. Jedoch keine Basisuntersuchung, da aufgrund der hoher Sensitivität die Gefahr einer Übertherapie besteht.

  • Echokardiografie zum Ausschluss einer kardialen Amyloidose sowie vor anthrazyklinhaltiger und Hochdosis-Chemotherapie.

Die Rolle der Fluordeoxyglukose-Positronenemissionstomografie (FDG-PET) beim MM ist noch nicht prospektiv gesichert und daher kein Standard außerhalb von Studien. Allerdings ist die FDG-PET eine sensitive Methode zur Darstellung extramedullärer MM-Manifestationen. Zudem gelingt eine frühzeitige Prädiktion eines therapeutischen Ansprechens. Eine 99mTc-Knochenszintigrafie ist bei MM/MGUS nicht brauchbar (Darstellung der Osteoblasten-, nicht der Osteoklastenaktivität).

Stadieneinteilung und Prognose

  • Klassifikation anhand des Typs des monoklonalen Immunglobulins und der dazugehörigen Immunglobulin-Leichtkette: Multiples MyelomStadien

    • Höchste Inzidenz: IgG- und IgA-Myelome (∼ 55 bzw. 20 %), Leichtkettenmyelome (∼ 15 %).

    • Sehr selten IgD-, IgE- oder IgM-Myelome (Abgrenzung von der Waldenström-Makroglobulinämie gelingt meist durch Vorhandensein von Osteolysen sowie einer erhöhten Inzidenz von IGH-Translokationen).

  • StadienenteilungMultiples MyelomDurie-und-Salmon-Staging-SystemDurie-und-Salmon-Staging-System nach Salmon und Durie (Tab. 14.2) [Durie und Salmon 1975]: Lange gebräuchliche und bewährte Klassifikation mit Abbildung der Tumorlast anhand unterschiedlicher Parameter, ohne genauere Rückschlüsse auf die Prognose des einzelnen Pat. zuzulassen, da die Pat. insbes. im Stadium III sehr heterogen sind. Zudem zeigen neue Daten, dass insbes. Schemata, die Bortezomib enthalten, die zuvor deutlich schlechtere Prognose niereninsuffizienter Pat. deutlich verbessern.

  • International Staging System (ISS): Einteilung anhand von nur 2 Parametern in drei gut abgrenzbare prognostische Subgruppen ohne Einbeziehung schlecht objektivierbarer radiologischer Kriterien (Tab. 14.3). Auch unter Hinzunahme neuer Substanzen blieb die Aussagefähigkeit bestehen.

  • Weitere modifizierte Klassifikationen unter Hinzunahme genetischer Risikofaktoren oder bildgebender Befunde wurden publiziert, konnten sich jedoch im klinischen Alltag bislang nicht durchsetzen.

Etablierte prognostische Faktoren
Patientenabhängige Risikofaktoren
Multiples Myelom Risikofaktoren
  • Hohes Alter,

  • schlechter ECOG-Performance-Status,

  • Komobiditäten.

Krankheitsbiologische Risikofaktoren
  • Durch konventionelle Chromosomenanalyse identifizierte Hochrisikofaktoren:

    • Monosomie 13, Deletion 13q, Deletion 17p.

    • !

      Der isolierte Nachweis einer Deletion 13q mittels FISH-Analyse ist nicht mit einer schlechten Prognose assoziiert!

  • Durch FISH identifizierte Hochrisiko-Faktoren:

    • Translokationen t(4;14), t(14;16) und t(14;20),

    • Deletionen 17p und 1p,

    • Zugewinn von 1q.

  • Extramedulläre Erkrankung.

  • Plasmazellproliferation (sog. Plasmazell-Labeling-Index).

  • Erhöhte LDH im Serum.

  • Vorliegen einer Plasmazell-Leukämie.

Therapie

Indikation
Die IndikationMultiples MyelomTherapie zur Therapie ist bei symptomatischem MM indiziert. Die International Myeloma Working Group (IMWG) hat die sogenannten CRAB-Kriterien entwickelt (Tab. 14.4), die eine Therapieindiktation anzeigen, sobald eines der Kriterien erfüllt ist.
Die CRAB-Kriterien bieten nur eine Orientierungshilfe bei den häufigsten Gründen für eine Therapieindikation. Auch andere Organschädigungen oder Komplikationen können eine Therapieinitiierung begründen:
  • MM-bedingte Schmerzen,

  • Hyperviskositätssyndrom,

  • B-Symptomatik,

  • Amyloidose,

  • Neuropathie.

Abhängig vom Risiko der Progression eines SMM in ein behandlungsbedürftiges MM sollten die Verlaufskontrollen erfolgen, da Organschäden oftmals in einem sehr kurzen Zeitraum auftreten können. Als mögliche Risikofaktoren für eine rasche Progression wurden unter anderem publiziert:
  • Infiltrationsgrad der Plasmazellen im Knochenmark ≥ 10 % sowie ein M-Gradient ≥ 3 g/dl (Kyle et al. 2007).

  • Eine sehr niedrige bzw. hohe FLC-Ratio im Serum ≤ 0,125 oder ≥ 8 in Verbindung mit dem Prognosemodell von Kyle et al. (Dispenzieri et al. 2008).

  • Die genetischen Aberrationen del(17), t(4;14), 1q21 sowie Hyperdiploidität (Neben et al. 2013).

  • Diese Überlegungen werden durch die neuen Empfehlungen der IMWG zur Definition eines aktiven MM abgebildet, den sog. SLiM-CRAB-Kriterien. Neben den o. g. CRAB-Kriterien bedeutet SLiM jeweils:

    • > 60 % Knochenmarkbefall (S=Sixty).

    • Ratio der befallenen vs. nicht befallenen Leichtkette > 100 (Li=Light Chains).

    • Mehr als eine fokale Läsion im MRT > 5 mm (M=MRT).

    • Der Nachweis eines Kriteriums ist ausreichend, um einen Therapiebeginn zu rechtfertigen und so möglichen Organschädigungen zuvorzukommen.

Erstlinientherapie
Die Therapie sollte sich, abhängig vom biologischen Alter und von den Komorbiditäten, die möglicherweise prognosebestimmender sein können, an folgenden Zielen orientieren:
  • bestmögliche Remissionsinduktion mit rascher Symptomkontrolle und möglichst Normalisierung myelombedingter Komplikationen,

  • Berücksichtigung der individuellen Krankheits- und Lebenssituation,

  • weitestmögliche Vermeidung kurz- und langfristig belastender NW der Therapie.

Standard ist, sofern durchführbar, nach wie vor die Hochdosis-Melphalan-Therapie mit ASCT zur Verlängerung der progressionsfreien und der Gesamtüberlebenszeit. Bzgl. eines guten Therapiealgorithmus, der auch deutschen Zulassungsbestimmungen entspricht, Abb. 14.1 (nach Gerecke et al. 2016).
Therapie der für Hochdosis-Chemotherapie (HDT) geeigneten Patienten
  • Keine feste obere Altersgrenze für die Hochdosistherapie mit ASCT → in Studien wurden Pat. bis zum Alter von 70 J. eingeschlossen. Ein niedrigeres biologisches Alter mit guten Organfunktionen und das Fehlen signifikanter Komorbiditäten lässt ein Hochdosiskonzept jedoch auch in höherem Alter zu (dann Dosisreduktion von Melphalan beachten).

  • Standard ist derzeit eine Induktionstherapie mit max. 6 Zyklen, ggf. gefolgt von einer Mobilisierungstherapie (alternativ: Steady-State-Mobilisierung allein mit G-CSF) mit anschließender Sammlung der autologen Stammzellen und 1–2 Zyklen HDT.

Induktionstherapie
  • Vor und nach Stammzelltransplantation verbesserte Ansprechraten der Kombination mit den neuen Substanzen Bortezomib, Lenalidomid und Thalidomid im Vergleich zur klassischen Induktionstherapie nach dem VAD-Schema (Vincristin ist insbes. aufgrund der Polyneuropathie-Induktion obsolet).

  • Kein Vergleich zwischen den unterschiedlichen Induktionsregimen vorliegend. Die Auswahl richtet sich daher derzeit nach patientenindividuellen Überlegungen (Komorbiditäten, Verabreichungsform).

  • !

    Bortezomib, Lenalidomid und Thalidomid sind in Deutschland in der Erstlinientherapie vor HDT und SZT nicht zugelassen. Insbes. Bortezomib wird in Deutschland in der Praxis aber inzwischen routinemäßig eingesetzt, während in den USA Lenalidomid bevorzugt wird.

  • Eine Metaanalyse dreier Studien konnte einen signifikanten Vorteil im Gesamt- und progessionsfreien Überleben sowie in der Rate an Remissionen für Bortezomib-haltige Induktionsregime zeigen (Sonneveld et al. 2013).

  • Proteasominhibitoren scheinen die CR-Rate, das PFS und das OS bei Pat. mit t(4;14) und del(17/17p) zu verbessern, während Lenalidomid mit verbessertem PFS bei t(4;14) und del(17/17p) assoziiert ist. Pat. mit t(4;14) scheinen von einer Kombination der Substanzklassen zu profitieren.

  • Pat. mit einer durch das MM eingeschränkten Nierenfunktion profitieren von einer Bortezomib-haltigen Primärtherapie in besonderem Maße.

  • Die subkutane Gabe von Bortezomib scheint mit einer niedrigeren Rate an Polyneuropathien einherzugehen, ohne dass die Wirksamkeit eingeschränkt ist.

HDT und autologe Stammzelltransplantation
  • Der Zeitpunkt der Multiples MyelomStammzelltransplantationStammzelltransplantationMultiples MyelomStammzellapherese erfolgt primär oder in Abhängigkeit vom Ansprechen, häufig nach 3 Zyklen Induktionstherapie.

  • Die Stammzellsammlung sollte binnen 2–8 Wo. nach Abschluss der Induktion erfolgen. Die Sammlung kann auch nach Induktionstherapie oder aus dem Steady State erfolgen. In Europa üblich ist die Sammlung nach einer Mobilisierungstherapie, die ebenfalls einen Effekt auf das MM (zudem „in-vivo-purging“) hat.

  • In Deutschland ist derzeit die zweite HDT im Falle des Nicht-Erreichens einer kompletten Remission (CR) oder einer sehr guten partiellen Remission (VGPR) verbreitet. Allerdings ist dieses Vorgehen kontrovers diskutiert, da die vorliegenden Daten vor Einführung der neuen Substanzen erhoben wurden.

  • Die Melphalan-Dosis beträgt pro HDT 200 mg/m2 Körperoberfläche. Bei Nierenfunktionseinschränkung oder hohem Alter ist eine Dosisreduktion angezeigt.

Allogene Stammzelltransplantation
  • Einziger Multiples MyelomStammzelltransplantationStammzelltransplantationMultiples Myelomkurativer Ansatz zur Behandlung des MM (u. a. durch Eradikation einer minimalen Resterkrankung durch einen Graft-versus-Myeloma-Effekt durch das Transplantat und ggf. Donorlymphozytengaben).

  • Für Pat. mit 17p-Deletion und anderen Risikofaktoren (p53-Mutation, Plasmazell-Leukämie, extramedulläre Manifestation, hohe LDH) Vorteil im PFS und OS durch eine autologe, gefolgt von einer allogenen SZT im Vergleich zu autologer Tandem-Transplantation.

  • !

    Individuelles risikoadaptiertes Vorgehen, möglichst innerhalb klinischer Studien!

Erhaltungstherapie
Derzeit keine generelle Empfehlung zur Durchführung einer Erhaltungstherapie mit alten oder neuen Substanzen (zudem kein Vorliegen einer Zulassung für neue Substanzen die Erhaltungstherapie!).
  • Für Lenalidomid, Thalidomid und Bortezomib Verlängerung v. a. des PFS.

Bei längerfristiger Lenalidomid- und Thalidomid-Therapie geringer Anstieg von Zweitneoplasien!

  • Im Rezidiv nach Erhaltungstherapie oftmals schlechteres Ansprechen (Selektion resistenter Klone?).

  • In den meisten Studien keine Verlängerung des OS. In einer Metaanalyse zeigte sich jedoch ein Überlebensvorteil für eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie über 2 Jahre.

  • Bei Hochrisikopatienten ggf. Erwägung einer Erhaltungstherapie (z. B. bei t(4;14) mit Bortezomib), im Rahmen von Studienkonzepten.

Therapie der nicht für HDT geeigneten Patienten
Mehr noch als bei jungen und fitten Pat. ist das individuelle Vorgehen mit Berücksichtigung von bestehenden Komorbiditäten, ggf. unter Einbeziehung geriatrischer Assessments, sowie auch bei älteren Pat. von genetischen Risikofaktoren für die Therapiewahl entscheidend.
Jahrzehntelanger Standard in der Therapie nicht transplantabler Pat. war das Alexanian-Schema (MP-Schema), heute ergänzt mit neuen Substanzen. Sofern möglich, sollten diese neuen Substanzen eingesetzt werden, da in Studien deutlich bessere Ansprechraten und Überlebensdaten resultierten.
  • !

    Kann der initial nicht transplantable Pat. ggf. nach einem Therapieansprechen einen transplantationsfähigen Zustand erreichen? Dann nicht mit Melphalan-haltigen Therapien behandelen (Stammzelltoxizität!).

Die Fortführung der Therapie erfolgt i. d. R. bis zum Erreichen einer „best response“ und etwa 2 Zyklen darüber hinaus oder aber bis zum Auftreten nicht tolerabler Toxizitäten. Etablierte Schemata mit drei Substanzen sind dabei insbes.:
  • VMP-Schema [San Miguel et al. 2013]: Im Vergleich zum MP-Schema (4 %) erreichen 30 % der Pat. eine komplette (CR) oder sehr gute partielle Remission (VGPR). Das PFS ist von 16 auf 24 Mon. verlängert, das OS von 43 auf 56 Monate. Die einmal wöchentliche Gabe von Bortezomib (bei Symptomlast ggf. erst ab dem 2. Zyklus) ist der 2-mal wöchentlichen Gabe im Hinblick auf NW (insbes. Polyneuropathie) überlegen und im Hinblick auf Wirkung nicht unterlegen.

  • MPT-Schema [Facon et al. 2007]: Im Vergleich zum MP-Schema (7 %) erreichen 47 % der Pat. eine CR oder VGPR. Das OS war von 33 auf 51 Mon. verlängert. Sogar im Vergleich zu einer HDT mit allerdings nur 100 mg/m2 Melphalan schnitt das MPT-Schema besser ab. In anderen Studien mit ähnlichem Design konnten diese sehr guten Daten allerdings nicht in diesem Ausmaß reproduziert werden. Eine kürzlich publizierte Metaanalyse geht von einem Überlebensbenefit von ca. 20 % aus.

  • Rd-Schema [Benboubker et al. 2014]: Im Vergleich zu MPT besseres OS und PFS bei nicht für eine HDT geeigneten Pat., zudem besseres Ansprechen.

  • MPR-Schema: Die Vergleich von MP mit MP plus Lenalidomid [Palumbo et al. 2012] zeigte keinen Vorteil hinsichtlich PFS oder OS. Hier zeigte lediglich die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid einen deutlichen Vorteil bzgl. des PFS.

Rezidivtherapie
Die Rezidivtherapie ist abhängig von folgenden Faktoren: Multiples MyelomRezidivtherapie
  • Begleiterkrankungen (Abstimmung der Toxizität der Therapie auf die Komorbidität).

  • Notwendigkeit des Erreichens einer schnellen Remission (Kombinations- vs. Monotherapie).

  • Vorhergegangene Therapien: bei gutem Ansprechen auf eine Therapie nach ausreichend langem progressionsfreiem Intervall (ca. 12 Mon.) Wiederholung der Therapie möglich. Dies wurde insbes. für Bortezomib gezeigt (Cave: Kumulative Dosis der Anthrazykline!).

  • Auch eine 2. HDT mit ASCT kann – sofern noch Stammzellen zur Verfügung sind – nach ausreichendem Intervall erneut durchgeführt werden.

  • Bei jüngeren Pat. ohne Komorbidität und mit gutem Ansprechen auf eine Rezidivtherapie bei einem Frührezidiv nach autologer SZT (< 1 J.) Evaluation einer allogenen SZT.

  • Zulassungsstatus (s. Fachinformation), ggf. Off-Label-Use mit dem Kostenträger absprechen.

Im Rezidiv wirksame Substanzen sind u. a.
  • Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib,

  • Lenalidomid, Thalidomid, Pomalidomid,

  • Anthrazykline (Doxorubicin, ggf. auch in pegylierter liposomaler Form [Caelyx®]),

  • Bendamustin,

  • Daratumumab allein, Elotuzumab mit Lanalidomid und Dexamethason,

  • Dexamethason allein oder in Kombination.

Ausgewählte Therapieschemata
Zu ausgewählten Multiples MyelomTherapieschemataTherapieschemata Tab. 14.5.
Therapieevaluation
Zur Vergleichbarkeit von Studienergebnissen und Therapiesteuerung im Verlauf wurden von der IMWG Responsekriterien entwickelt (Tab. 14.6). Nicht eingegangen wird auf die auch veröffentlichen MRD-Responsekriterien, da diese im klinischen Alltag noch nicht etabliert sind und klinischen Studien vorbehalten bleiben.
  • Refraktäres Myelom: Fortschreiten der Erkrankung unter Therapie oder innerhalb von 60 Tagen nach Therapie.

  • Minor response (MR) bei rezidivierten, refraktären Myelomerkrankungen:

    • Reduktion des Serum M-Gradienten > 25 %, aber < 49 % und

    • Reduktion des Urin-M-Gradienten um 50–89 % (> 200 mg/24 h),

    • Größenreduktion von Weichteilmanifestationen um 24–49 %,

    • keine Zunahme in Anzahl und Größen von Osteolysen.

Übergang in ein aktives Myelom bei bestehendem SMM:
    • Kriterien der PD nach IMWG oder

    • positive CRAB-Kriterien oder

    • Entwicklung extramedullärer Weichteilmanifestationen.

Supportivtherapie
Lokale Therapiemaßnahmen
  • Bestrahlung: Die Strahlentherapie ist indiziert Multiples MyelomSupportivtherapie

    • bei frakturgefährdeten Osteolysen,

    • bei chirurgisch versorgten pathologischen Frakturen,

    • nach primär operativ versorgtem Querschnittssyndrom,

    • bei extramedullären Plasmazelltumoren,

    • als Schmerztherapie bei Versagen konventioneller medikamentöser Analgetika → meist 8–20 Gy ausreichend (Cave: zurückhaltende Indikationsstellung zur Bestrahlung vor geplanter Stammzellapherese).

  • Operation:

    • Kyphoplastie gesinterter Wirbelkörper,

    • chirurgische Versorgung pathologischer Frakturen bzw. frakturgefährdeter Osteodestruktionen.

Bisphosphonattherapie
Indiziert bei KnochenbeteiligungBisphosphonateMultiples MyelomMultiples MyelomBisphosphonate durch das MM, d. h. bei Vorliegen mind. 1 Osteolyse oder beim Bild einer Osteoporose (ggf. ergänzend MRT-Bildgebung zur Differenzierung nötig).
  • Gabe über mind. 2 Jahre. Das Absetzen ist abhängig von der Remission der Erkrankung (kann bei CR nach 2 J. abgesetzt werden).

  • Wiederaufnahme der Therapie bei Krankheitsprogression.

  • Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz beachten.

  • Vor Therapiebeginn zahnärztliche Untersuchung und Unterweisung in Zahn- und Mundhygiene. Vermeidung invasiver zahnärztlicher Eingriffe unter Therapie wegen der Gefahr der Kieferosteonekrose (falls doch notwendig, Unterbrechung der Therapie bis zum Abschluss der Wundheilung).

Thromboembolieprophylaxe
Risikofaktoren sind im Allgemeinen
  • die onkologische Erkrankung,

  • die antitumoröse Therapie,

  • Übergewicht,

  • Paraplegie/Immobilität,

  • Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose bzw. bekannte Thrombophilie,

  • Therapie mit Erythropoetin,

  • Dehydrierung und Niereninsuffizienz.

Die Thromboembolieprophylaxe spielt v. a. eine Rolle unter Therapie mit Thalidomid, Revlimid und Pomalidomid sowie unter Gabe von Steroiden. Bei Vorliegen nur eines Risikofaktors reicht eine Antikoagulation mit ASS möglicherweise aus, bei höherem Thromboembolierisiko sollte unter individueller Abwägung des Blutungsrisikos eine Therapie mit niedermolekularem Heparin in therapeutischer Dosis erwogen werden.
Infektprophylaxe
Durch den kombinierten humoralen und zellulären Immundefekt besteht eine Neigung zu infektiösen Komplikationen. Diese sind der häufigste Grund für letale Komplikationen. Empfohlen werden folgende Maßnahmen:
  • Prophylaktische Gabe von polyvalenten Immunglobulinen bei schweren rezidivierenden Infektionen und Hypogammaglobulinämie (sog. Antikörpermangel-Syndrom).

  • Vakzinierung gegen Influenza, Pneumokokken und Haemophilus influenzae (bei nicht immer vorhandenem Impfansprechen).

  • Eine Prophylaxe mit Aciclovir sollte unter Bortezomib-Therapie, nach HDC und autologer SZT sowie bei rezidivierenden Zoster-Reaktivierungen erfolgen.

  • Die routinemäßige Antibiotikaprophylaxe wird aufgrund der Entstehung von Resistenzen und Clostridium-difficile-Infektionen kontrovers diskutiert. Aufgrund der hohen Inzidenz von Infektionen unter den ersten Therapiezyklen sollte eine Prophylaxe z. B. unter den ersten beiden Induktionstherapiezyklen erwogen werden.

Schmerztherapie
  • Die Schmerztherapie erfolgt analog der WHO-Guidelines unter Berücksichtigung des häufigen Auftretens neuropathischer Schmerzen unter Therapie v. a. mit Bortezomib und Thalidomid.

  • NSAID wie Ibuprofen oder Diclofenac sollten aufgrund der Nephrotoxizität tunlichst vermieden werden, v. a. im frühen Verlauf der Erkrankung. Alternativ sollten Paracetamol oder Opiate zum Einsatz kommen.

  • Lokale Therapieverfahren sollten großzügig zur Schmerzreduktion eingesetzt werden.

Seltenere Plasmazellneoplasien

AL-Amyloidose

Definition
Proteinfaltungskrankheit, beiAL-Amyloidose der sich monoklonale Leichtketten infolge einer Konformationsänderung als unlösliche fibrilläre Aggregate in unterschiedlichen Organen ablagern. 80 % sind λ-positiv. In der zytogenetischen Untersuchung des Knochenmarks mittels Interphasen-FISH findet sich bei > 50 % eine Translokation t(11;14). Ursache ist bei > 90 % der Betroffenen eine Plasmazell-Neoplasie mit monoklonaler Gammopathie.
Klinik
Die Amyloidose ist im Frühstadium symptomlos bis symptomarm, die Diagnose wird meist erst im fortgeschrittenen Stadium gestellt. Die klinische Präsentation ist abhängig vom befallenen Organsystem:
  • Herz: Belastungsdyspnoe, Ödeme, Rhythmusstörungen, Hypotonie, Ruhetachykardie, Pleura- und Perikarderguss.

  • Niere: nephrotisches Syndrom.

  • Intestinaler Befall: Gewichtsverlust, Diarrhö, gastrointestinale Blutungen.

  • Leber: Hepatomegalie mit Konsistenzvermehrung, Aszites, portale Hypertonie.

  • Peripheres und autonomes Nervensystem: sensomotorische Polyneuropathie, eingeschränkte Herzfrequenzvariabilität, orthostatische Dysregulation, Diarrhö oder Obstipation, Blasenentleerungsstörungen.

  • Weichteilbefall: Makroglossie, Hauteinblutungen (z. B. periorbitale Blutungen: sog. Waschbäraugen), Heiserkeit, Splenomegalie, Gerinnungsstörungen, Gelenkschwellungen.

  • Lunge: Dyspnoe, O2-Diffusionsstörung, Infiltrate.

Die systemische AL-Amyloidose ist abzugrenzen von lokalen Erscheinungsformen, die nicht systemisch therapiert werden, da ein Übergang in eine systemische Form praktisch nie auftritt (Fehlen amyloidogener Leichtketten im Serum).
Diagnostik
  • Eine GewebsbiopsieAL-AmyloidoseDiagnostik ist obligat und die Sicherung einer Amyloidose erfolgt per Kongorot-Färbung (apfelgrüne Doppelbrechung im Polarisationsmikroskop).

  • Aufgrund der mitunter hohen Blutungsneigung sollte ggf. auf asserviertes Gewebe zurückgegriffen werden. Zum Screening können subkutanes Fett, Knochenmark oder Darmschleimhaut mittels tiefer Rektumbiopsie gewonnen werden.

  • Die Typisierung des Amyloids ist obligat zur DD anderer Amyloidosen und erfolgt mittels Immunhistologie. Sinnvoll ist die Hinzuziehung eines Referenzpathologen.

  • Neben der o. g. Diagnostik zur DD einer MGUS und zur Sicherung eines MM ist eine weitere organspezifische Diagnostik vonnöten:

    • freie κ- und λ-Leichtketten im Serum quantitativ inklusive Berechnung des Quotienten und der Differenz,

    • kardiale Biomarker (Troponin, NT-ProBNP),

    • EKG, 24-h-EKG, transthorakale Echokardiografie, Schellong-Test, ggf. Kardio-MRT,

    • Sonografie Abdomen (Leber- und Milzgröße, Restharnmessung),

    • Endoskopie bei V. a. intestinalen Befall,

    • neurologische Untersuchung mit Elektrophysiologie (EMG, ENG),

    • CT Thorax und Spirometrie bei V. a. pulmonale Amyloidose,

    • MRT bei V. a. Weichteilmanifestationen.

Therapie
Eine TherapieindikationAL-AmyloidoseTherapie ist bei jedem Organbefall gegeben, um das Fortschreiten der Erkrankung durch weitere Amyloidablagerungen zu vermeiden. In manchen Fällen wird sogar eine Besserung der Erkrankung erreicht.
Die systemische Therapie ist aufgrund nur weniger vorhandener prospektiver Daten analog zum MM, wobei die Therapieauswahl anhand von Alter, Performance-Status, Grad der Herz- und Niereninsuffizienz und dem Ausmaß einer Polyneuropathie erfolgt.
Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation
Diese AL-AmyloidoseStammzelltransplantationStammzelltransplantationAL-AmyloidoseTherapie ist jüngeren Pat. mit noch ausreichender Organfunktion vorbehalten, die insbes. nach Erreichen einer CR profitieren. Die transplantationsassoziierte Mortalität steigt mit Zunahme der Organschädigung, sodass international akzeptierte Auswahlkriterien für die Durchführung eingehalten werden sollten:
  • Alter < 65–70 J.,

  • Karnofsky-Index > 70 %,

  • Herzinsuffizienz < Stadium NYHA III,

  • systolischer Blutdruck (ohne Medikamente > 90 mmHg),

  • keine kardial bedingten Ergussbildungen,

  • Kreatinin-Clearance > 30 ml/min.

Daten liegen für eine einmalige HDT mit Melphalan 200 mg/m2 vor. Das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion bis hin zur Dialysepflichtigkeit ist bei vorbestehender Nierenschädigung hoch.
Bei jungen Pat. mit geringer Organschädigung kann auch eine allogene SZT als individuelles Konzept erwogen werden.
Konventionelle Chemotherapie
Die Behandlung erfolgt analog zum MM, ggf. in reduzierter Dosis. AL-AmyloidoseChemotherapie
  • Melphalan/Dexamethason ist das Standardtherapieprotokoll außerhalb eines Hochdosiskonzepts. Bei fortgeschrittener Organinsuffizienz ist die Therapie aufgrund des langsamen Ansprechens jedoch wenig erfolgversprechend.

  • Bortezomib +/- Dexamethason führt zu einem schnelleren Abfall der freien Leichtketten, ist jedoch aufgrund der oft vorbestehenden Polyneuropathie problematisch. Ggf. kann hier die subkutane Gabe hilfreich sein.

  • Eine Reevaluation des Ansprechens sollte nach 2–3 Zyklen der Therapie erfolgen. Bei nicht ausreichendem Ansprechen sollte auf ein anderes Schema analog zum MM unter Berücksichtigung der Organreserven umgestellt werden.

Supportive Therapie
Die interdisziplinäre AL-AmyloidoseSupportivtherapieZusammenarbeit mit Kardiologen, Nephrologen, Neurologen und Gastroenterologen ist erforderlich. Zur Therapie der Herzinsuffizienz ist meist die Gabe von Diuretika vonnöten, eine weitreichendere Therapie ist aufgrund der orthostatischen Beschwerden oft nicht möglich. Häufig kommt es zur Dialysepflichtigkeit. Die Möglichkeit einer Herz- oder Nierentransplantation sollte bei jungen, sonst wenig komorbiden Pat. erwogen werden, ggf. ist im Nachgang sogar eine HDT möglich.
Verlaufskontrolle
Die Verlaufskontrolle ist aufgrund des langsamen Organansprechens, das oft erst Jahre nach hämatologischer Remission auftritt, schwierig und erfolgt am besten anhand der freien Leichtketten im Serum. Entscheidend ist aufgrund der meist bestehenden Niereninsuffizienz die Differenz der freien Leichtketten (dFLC).
Response-Kriterien der International Society of Amyloidosis
Hämatologische Remission: AL-AmyloidoseResponse-Kriterien
  • Komplette Remission (aCR = amyloidoseCR): neg. Immunfixation in Serum und Urin und normaler Quotient der freien Leichtketten im Serum.

  • Sehr gute partielle Remission (VGPR, nur anwendbar, wenn dFLC vor Therapie > 50 mg/l beträgt): pos. Immunfixation in Serum und/oder Urin, dFLC < 40 mg/l.

  • Partielle Remission (PR): Reduktion der dFLC um 50 %.

  • Progrediente Erkrankung (PD): Verdopplung der dFLC vom niedrigsten Wert ausgehend.

  • Stabile Erkrankung (SD): weder CR, VGPR, PR oder PD.

Organbezogene Remission:
  • Herz:

    • Abnahme der Septumdicke um 2 mm oder

    • Besserung des NYHA Stadiums um 2 Stufen bei unveränderter Diuretika-Dosis,

    • Abnahme des NT-ProBNP Wertes um 30 % (mind. um 300 ng/l).

  • Niere: Reduktion der Proteinurie um 50 % bei stabiler Nierenfunktion.

  • Leber:

    • Abnahme der Organgröße um 2 cm in der Schnittbildgebung,

    • Abfall der über den Normbereich erhöhten AP um 50 %.

  • Magen-Darm-Kanal, Nervensystem, Lunge, Weichteile: keine objektiven Kriterien definiert.

POEMS-Syndrom

Akronym: P=Polyneuropathie, O=Organomegalie, E=Endokrinopathie, M=Monoklonale Gammopathie, S=Hautveränderungen („skin lesions“). POEMS-Syndrom
Definition
Das POEMS-Syndrom ist im eigentlichen Sinne ein paraneoplastisches Syndrom im Rahmen einer Plasmazellneoplasie.
Vorliegen einer Polyneuropathie und einer MGUS (meist Subtyp Lambda) sowie Vorliegen eines Hauptkriteriums:
  • Castleman Disease,

  • erhöhte Serum VEGF Spiegel,

  • sklerotische Knochenläsionen

und Vorliegen eines Nebenkriteriums
  • Organomegalie/Lymphadenopathie,

  • extravasaler Volumenüberschuss (Ödeme, Ergüsse),

  • Endokrinopathie,

  • Hautveränderung,

  • Papillenödem,

  • Thrombozytose/Polyzythämie.

Therapie
Bei Vorliegen lokaler osteosklerotischer Veränderungen ohne disseminierten Befall des Knochenmarks im Sinne eines MM kann eine Radiatio sogar zu einer Langzeitremission führen. Ansonsten erfolgt die Therapie analog zu der des MM, wobei der Einsatz neurotoxischer Substanzen sehr kritisch erfolgen sollte.

Literatur

lymphome,

http://www.lymphome.de/Gruppen/MMSG/

myeloma,

http://imwg.myeloma.org/

onkopedia,

http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/multiples-myelom

onkopedia,

http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/amyloidose-leichtketten-al-amyloidose

Benboubker et al., 2014

L. Benboubker M.A. Dimopoulos A. Dispenzieri Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma New Engl J Med 371 10 2014 906 917

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A. Dispenzieri R.A. Kyle J.A. Katzmann Immunoglobulin free light chain ratio is an independent risk factor for progression of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma Blood 111 2008 785 789

Durie and Salmon, 1975

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