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B978-3-437-21214-7.00003-1

10.1016/B978-3-437-21214-7.00003-1

978-3-437-21214-7

Abb. 3.1

[F942-001]

Chronische Graft-versus-Host-Disease

Chemotherapieschemata zur Stammzellmobilisation Stammzellmobilisation

Tab. 3.1
Schema Dosierung Applikationszeitpunkt
Cyclophosphamid 2–4 g absolut Tag 1

Unterschiedliche Zusammensetzung der StammzelltransplantateStammzelltransplantate aus Knochenmark, peripherem Blut und Nabelschnurblut

[nach Larghero et al. 2008]

Tab. 3.2
Medianer Gehalt an
Kernhaltigen Zellen× 108/kg KG CD34+-Zellen× 106/kg KG T-Zellen× 107/kg KG
Knochenmark 2 2,8 2,2
PBSZ (periphere Blutstammzellen) 9 7 27
Nabelschnurblut 0,3 0,2 0,4

KonditionierungsschemaStammzelltransplantationKonditionierungsschema für Patienten mit ALLALLKonditionierung, Stammzelltransplantation und passendem Familienspender

Tab. 3.3
Zeitpunkt Methode Dosierung
Tag –6 Ganzkörperbestrahlung 4 Gy
Tag –5 Ganzkörperbestrahlung 4 Gy
Tag –4 Ganzkörperbestrahlung 4 Gy
Tag –3 Etoposid1 60 mg/kg KG
Tag –2 Therapiepause
Tag –1 Start mit Ciclosporin A 5 mg/kg KG
Tag 0 Knochenmarktransplantation
Tag +1 Methotrexat 15 mg/kg KG
Tag +3 Methotrexat 10 mg/kg KG
Tag +6 Methotrexat 10 mg/kg KG

1

Statt Etoposid kann auch Cyclophosphamid je 60 mg/kg KG an den Tagen -3 und -2 gegeben werden.

Dosisreduziertes Konditionierungsschema für Patienten mit Hochrisiko-AML und passendem Fremdspender (FLAMSA-FLAMSA-ProtokollProtokoll)AMLKonditionierungsschema, StammzelltransplantationStammzelltransplantationKonditionierungsschema

Tab. 3.4
Zeitpunkt Methode Dosierung
Tag –12 Fludarabin
Cytarabin
Amsacrin
30 mg/m2 KOF
2.000 mg/m2 KOF
100 mg/m2 KOF
Tag –11 Fludarabin
Cytarabin
Amsacrin
30 mg/m2 KOF
2.000 mg/m2 KOF
100 mg/m2 KOF
Tag –10 Fludarabin
Cytarabin
Amsacrin
30 mg/m2 KOF
2.000 mg/m2 KOF
100 mg/m2 KOF
Tag –9 Fludarabin
Cytarabin
Amsacrin
30 mg/m2 KOF
2.000 mg/m2 KOF
100 mg/m2 KOF
Tag –8 bis –6 Therapiepause
Tag –5 Ganzkörperbestrahlung oder
2 Tage Busulphan
4 Gy
Je 8 mg/kg KG über 4 Dosen tgl. verteilt
Tag –4 Cyclophosphamid
Antithymozytenglobulin (ATG)
60 mg/kg KG
10–20 mg/kg KG
Tag –3 Cyclophosphamid
ATG
60 mg/kg KG
10–20 mg/kg KG
Tag –2 ATG 10–20 mg/kg KG
Tag –1 Start mit Ciclosporin A 5 mg/kg KG
Tag 0 Stammzelltransplantation
Tag +1 Start mit Mycophenolat-Mofetil (MMF) 30 mg/kg KG

Konditionierungsschema für Patienten mit HLA-haploidentischem FamilienspenderStammzelltransplantationKonditionierungsschema

Tab. 3.5
Zeitpunkt Methode Dosierung
Tag –6 Cyclophosphamid
Fludarabin
14,5 mg/kg KG
30 mg/m2 KOF
Tag –5 Cyclophosphamid
Fludarabin
14,5 mg/kg KG
30 mg/m2 KOF
Tag –4 Fludarabin 30 mg/m2 KOF
Tag –3 Fludarabin 30 mg/m2 KOF
Tag –2 Fludarabin 30 mg/m2 KOF
Tag –1 Ganzkörperbestrahlung 2 Gy
Tag 0 Knochenmarktransplantation
Tag +3 Cyclophosphamid 50 mg/kg KG
Tag +4 Cyclophosphamid 50 mg/kg KG
Tag +5 MMF 15 mg/kg KG 2 × tgl. bis Tag 35
Tacrolimus Nach Spiegel bis Tag 180
G-CSF 5 µg/kg/d bis Tag 11

Komplikationen bei StammzelltransplantationKomplikationenStammzelltransplantation

Tab. 3.6
Tag –14 bis 0 Tag 0 bis +20 Tag +20 bis +40 Tag +40 bis +120 Tag > +120
Organtoxizität
Übelkeit, Erbrechen
  • VOD

  • ELS

  • IPS

  • VOD

  • ELS

  • IPS

Interstitielle Pneumonie PTLD
Infektionen
Bakterien:
  • grampositiv

  • gramnegativ

Pilze:
  • Candida

  • Aspergillus

Viren: HSV
Bakterien: gramnegativ
Pilze: Aspergillus
Pilze: Aspergillus
Viren:
  • CMV

  • Adenoviren

  • EBV

  • HHV6

Bakterien: Pneumokokken u. Ä.
Pilze: Pneumocystis jiroveci
Viren:
  • EBV

  • HHV6

Transplantatreaktion
  • Neutropenie

  • Aplasie

Akute GvHD Opportunistische Infektionen Chron. GvHD

Abkürzungen: ELS = Endothelial-Leakage-Syndrom, IPS = idiopathisches Pneumonie-Syndrom, PTLD Post-Transplant Lymphoproliferative-Disease, VOD = Veno-occlusive Disease

Einteilung der akuten GvHD nach Toxizität einzelner OrganeGraft-versus-Host-Diseaseakute

Tab. 3.7
Organ Symptom für Schweregrad Grad I Grad II Grad III Grad IV
Haut Exanthem [% KOF] < 25 25–50 Erythro-dermie Erythro-dermie mit Blasenbildung
Leber Bilirubin [mg/dl] 2–3 3,1–6,0 6,1–15 > 15
Darm Diarrhö [ml/d] 500–1.000 1.000–1.500 > 1.500 Blutig/Ileus

Einteilung der akuten GvHD nach Schweregrad nach GlucksbergGraft-versus-Host-Diseaseakute

Tab. 3.8
Grad akuterGVHD gesamt Haut Leber:Bilirubin Darm: Diarrhö Allgemeinzustand
I + bis ++ < 2,0 mg/dl Keine Normal, ECOG 0
II + bis +++ 3,1–6 mg/dlund/oder > 500 ml Etwas reduziert, ECOG 1
III ++ bis +++ 6,1–15 mg/dl > 1.000 ml Deutlich reduziert, ECOG 2
IV ++ bis ++++ > 6,1 mg/dl > 1.000 ml Schwer reduziert, ECOG 3

Gesamtschweregrad der akuten GvHD

[mod. nach Glucksberg]

Tab. 3.9
Grad Haut Leber Darm Karnofsky-Index (%)
0 0 0 0 100
I (leicht) 1–2 0 0 80
0 0–1 0–1
II1 (moderat) 0 0–1 1 70
1–3 1 0–1
3 0 0
III (schwer) 2–3 2–3 2–3 60
IV (lebensgefährlich) 2–4 2–4 2–4 40–50

1

Meist Multiorganbefall, auch GvHD des oberen Gastrointestinaltrakts.

Einteilung der chronischen GvHD nach NIH-Konsensus

Tab. 3.10
Schweregrad Max. Grad in den befallenen Organen Anz. Organe befallen Hochrisiko-Parameter1 Systemische Immunsuppression
Mild 1 (0 für Lunge!) ≤ 2 Keine Nein
Mäßig 1 (0 für Lunge!) ≥ 3 Vorhanden Ja
Mäßig stark 2 (1 für Lunge!) Alle Vorhanden ja/nein Ja
Stark 3 (2 für Lunge!) Alle Vorhanden ja/nein Ja

1

Hochrisikoparameter sind Thrombozytopenie < 100 000/µl oder mehr als 0,5 mg/kg Kortison bei Behandlunmgsbeginn

Stammzelltransplantation (SZT)

Andreas Rank

Hans-Jochem Kolb

  • 3.1

    Autologe Stammzelltransplantation212

    • 3.1.1

      Definition212

    • 3.1.2

      Indikation212

    • 3.1.3

      Durchführung212

    • 3.1.4

      Hochdosistherapie und Transplantation213

  • 3.2

    Allogene Stammzelltransplantation214

    • 3.2.1

      Durchführung214

    • 3.2.2

      Spenderauswahl214

    • 3.2.3

      Indikation und Prognose215

    • 3.2.4

      Stammzellsammlung und -aufbereitung218

    • 3.2.5

      Konditionierungstherapie zur Transplantation und Immunsuppression219

    • 3.2.6

      Komplikationen222

    • 3.2.7

      Rezidiv und Immuntherapie mit Spender-Lymphozyten228

  • 3.3

    Ausblick229

Die Transplantation (Tx) hämatopoetischer StammzellenStammzelltransplantation wird durchgeführt, um die Blutbildung nach einer myeloablativen, stammzelltoxischen Chemotherapie und Strahlentherapie wieder aufzubauen. Stammzellen von einem immungenetisch unterschiedlichen Spender können einen Chimärismus produzieren, der eine Toleranz gegen Zellen und Gewebe des Spenders mit sich bringt.

Transplantation

  • Autolog: eigene Stammzellen.

  • Syngen: Tx von einem eineiigen Zwillingsgeschwister.

  • Allogen: anderer Spender.

Autologe Stammzelltransplantation

Definition

Bei der autologen StammzelltransplantationStammzelltransplantationautologe werden nach einer myeloablativen Behandlung eigene hämatopoetische Stammzellen intravenös retransfundiert. Aus diesen Stammzellen regenerieren sich alle drei Zellreihen der Hämatopoese. Stammzellen befinden sich im Knochenmark und im Blut, sie sind jedoch bis heute nicht sicher identifiziert. Da sie unter den CD34-positiven Zellen zu finden sind, wird die Anzahl der CD34-positiven Zellen als Anhalt für den Stammzellgehalt angesehen. Die autologe SZT unterscheidet sich grundsätzlich von der allogenen, da keine immunologischen Komplikationen wie Abstoßung und Graft-versus-Host-Reaktion (GvHR) zu befürchten sind. Sie bietet gegenüber der konventionellen Chemotherapie die Möglichkeit hoch dosierter Therapie und stammzelltoxischer Therapie, die auch auf Tumorstammzellen wirken kann.

Indikation

Die autologe SZT wird mit Erfolg eingesetzt bei
  • hoch malignen NHL nach einem Rezidiv,

  • niedrig malignen Lymphomen,

  • Hodgkin-Lymphomen nach einem Rezidiv,

  • multiplem Myelom,

  • Hodentumor,

  • akuter Leukämie in Remission,

  • Autoimmunkrankheiten wie multipler Sklerose, systemischer Sklerose, M. Crohn, Lupus erythematodes u. a. nach intensiver immunsuppressiver Konditionierung.

Durchführung

In der Regel werden CD34-positive Zellen mittels Zytapherese aus dem peripheren Blut gesammelt. Zur Stammzellmobilisation aus dem Knochenmark und Ausschwemmung ins periphere Blut wird nach einer Chemotherapie (z. B. CY; Tab. 3.1) ein hämatopoetischer Wachstumsfaktor, z. B. G-CSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor), 4–5 Tage subkutan injiziert. Die Leukapherese erfolgt an einem oder zwei aufeinander folgenden Tagen, sobald nach dem Leukozytennadir mehr als 10/µl CD34-positive Zellen gemessen werden. Stammzelltoxische Behandlungen wie Bestrahlung, Busulfan, Melphalan, BCNU, Thiotepa sollten vor der Stammzellgewinnung vermieden werden.
Die Mindestzellzahl für eine autologe Tx ist 2 × 106 CD34-positive Zellen/kg KG, optimal sind 5 × 106 und mehr CD34-positive Zellen/kg KG. Ist eine Leukapherese nicht möglich, können die Stammzellen auch durch eine Aspiration von 1.000–1.500 ml Knochenmark gewonnen werden. Eine andere Möglichkeit ist die Anwendung von Plerixafor (Mozobil®) in Kombination mit G-CSF, das am Tag vor der Sammlung zusätzlich gegeben werden kann.

Da das Leukapheresat bzw. das entnommene Knochenmark beim Tumor- und Leukämiepatienten durch maligne Zellen kontaminiert sein kann, wurde früher häufig versucht, das Transplantat von Tumorzellen zu reinigen (Purging). Weitverbreitet war die immunmagnetische Methode, d. h., mit Antikörpern, die auf Eisenpartikel gebunden sind und damit die Trennung in einem starken Magnetfeld ermöglichen, entweder Lymphozyten mit B- oder T-Zellantikörpern zu entfernen oder Stammzellen mittels eines CD34-Antikörpers anzureichern. Der Stellenwert des Purgings für den klinischen Erfolg ist bisher jedoch nicht endgültig geklärt.

Schließlich wird das Stammzellpräparat in einer DMSO-(Dimethylsulfoxid-)haltigen Lösung kryokonserviert, wobei DMSO als Gefrierschutzmittel die Ausbildung von Eiskristallen in den Zellen verhindert. Die Tiefgefrierung erfolgt langsam mit etwa 1 °C/min bis zum Hitzeaustrittspunkt (Point of Heat of Fusion) und dann schneller bis zu –80 °C. Danach kann das Präparat in der Flüssigphase von Stickstoff langfristig ohne erkennbaren Schaden aufbewahrt werden.

Hochdosistherapie und Transplantation

Vor der autologen SZT wird der Pat. mit einer myeloablativen Therapie behandelt. Diese kann eine Ganzkörperbestrahlung (12 Gr) und/oder eine Hochdosis-ChemotherapieHochdosis-Chemotherapie (HDT) beinhalten, deren Zusammensetzung sich nach der Grunderkrankung richtet. Beim multiplen Myelom hat sich die HDT mit Melphalan durchgesetzt, beim NHL kann z. B. nach dem BEAM-Protokoll (BCNU, Etoposid, ARA-C und Melphalan) konditioniert werden. Nach einer Therapiepause zum Abklingen der Chemotherapie werden dann die kryokonservierten Stammzellen aufgetaut und über einen zentralen Venenzugang retransfundiert. Der Auftauvorgang hat rasch zu erfolgen, da DMSO im aufgetauten Zustand toxisch auf die Stammzellen wirkt.
Das im Stammzellpräparat enthaltene DMSO kann auf Pankreas und Nieren toxisch wirken, weswegen eine forcierte Diurese angestrebt wird. Die Therapie mit G-CSF nach autologer SZT kann zu einer schnelleren Erholung der Leukozytenwerte führen, der Einsatz sollte aber gegenüber möglichen Nachteilen abgewogen werden. Ein Take mit mehr als 500 Granulozyten/µl kann bei mobilisierten Stammzellen aus dem Blut nach etwa 8–10 Tagen, bei Knochenmark nach 12–14 Tagen erwartet werden.
Während der zytopenischen Phase kann es zu Infektionen kommen, gegen die Vorkehrungsmaßnahmen zu treffen sind. Zur antiviralen Prophylaxe empfiehlt sich die Gabe von Aciclovir. Ein Antimykotikum sollte bei Pat. mit Pilzinfektionen in der Vorgeschichte während der zytopenischen Phase prophylaktisch verabreicht werden.

Allogene Stammzelltransplantation

Durchführung

HeuteStammzelltransplantationallogene kann dank großer Spenderregister und neuer Methoden zur HLA-mismatched Transplantation für jeden Pat. ein allogener Spender gefunden werden. Ist ein HLA-identischer Spender weder in der Familie noch in einem Register zu finden, besteht die Möglichkeit, Stammzellen eines HLA-haploidentischen Familienspenders zu transplantieren, d. h. eines Familienmitglieds, das nur die Hälfte der HLA-Antigene mit dem Pat. gemeinsam hat. Außer Geschwistern kommen hierfür auch Eltern oder Kinder als Spender infrage. Statt Knochenmark und mobilisierter Blutstammzellen erwachsener Spender werden in den letzten Jahren vermehrt auch Nabelschnurblut-Stammzellen verwendet. Allogene Stammzellpräparate sind wirkungsvoller in der Leukämie- und Tumorelimination als autologe Präparate, was auf einen Graft-versus-Leukämie- bzw. Graft-versus-Tumor-Effekt zurückgeführt wird.

Spenderauswahl

Die Histokompatibilitätsantigene (HLA) werden kodominant vererbt, eines von 4 Geschwistern ist HLA-identisch. Die Identiität der elterlichen Haplotypen ist durch Vererbung gleicher HLA-Antigene erwiesen, daher sollte ein Elternteil oder ein Kind zusätzlich typisiert werden. Die Kompatibilität von Fremdspendern wird aufgrund gleicher HLA-Antigene angenommen. Heute werden HLA-Antigene i. d. R. mittels PCR oder Gensequenzierung hochauflösend typisiert.
  • Klasse-I-Antigene: HLA-A, HLA-B, HLA-C.

  • Klasse-II-Epitope: HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP.

Bei mehreren HLA-kompatiblen Spendern kann nach zusätzlichen Kriterien ausgewählt werden wie z. B.:
  • CMV-Durchseuchung von Spender und Empfänger,

  • Geschlecht des Spenders,

  • Anzahl von Schwangerschaften und Transfusionen des Spenders,

  • Blutgruppenkompatibilität von Spender und Empfänger.

Grundsätzlich wird heute für jeden Pat. ein Spender gefunden, da Spender mit einem HLA-mismatch und HLA-haploidentische Familienspender akzeptiert werden. Die Tx von HLA-haploidentischen Geschwistern, Eltern, Onkel, Tanten und Vettern ist heute einfacher, da anstelle der aufwendigen T-Zelldepletion die hoch dosierte Cyclophosphamid-Behandlung nach Tx eingesetzt wird. Bei allen Spendern mit einem HLA-mismatch muss vor der Tx ein zytotoxisches Crossmatch durchgeführt werden, um eine Immunisierung auszuschließen!
Ist dennoch kein Spender verfügbar, kann die Tx von Nabelschnurblutstammzellen infrage kommen. Bei der Tx von Nabelschnurblut können wegen der geringen T-Zellzahl und der relativen Unreife des Transplantats bis zu zwei HLA-Mismatches akzeptiert werden. Begrenzend ist dabei die relativ geringe Zahl an kernhaltigen Zellen, die in den Transplantaten enthalten sind. Dies führt zu deutlich längeren Aplasiezeiten von bis zu 30 Tagen. Von Vorteil ist jedoch der relativ hohe Gehalt an frühen hämatopoetischen Stammzellen, der langfristig zur besseren Erholung führt. Als Mindestzellzahl für eine erfolgreiche Tx werden mehr als 2 × 107 kernhaltige Zellen/kg KG des Empfängers angesehen. Steht kein Transplantat mit ausreichender Zellzahl zur Verfügung, können auch zwei Nabelschnurpräparate transplantiert werden. Entgegen der Erwartung ist die Erholung der Blutbildung nicht schneller. Langfristig setzt sich i. d. R. das Transplantat nur eines Spenders durch. Bezgl. eines vergleichenden Überblicks der durchschnittlichen Zellzahlen für die verschiedenen Stammzellquellen Tab. 3.2.

Indikation und Prognose

Bis vor einigen Jahren galt für die allogene SZT eine Altersgrenze von 60 Jahren. Mit der Entwicklung dosisreduzierter Konditionierung ist die Transplantation auch bei älteren Pat. möglich. Die Indikationsstellung hängt einerseits von der Erkrankung und ihrem Verlauf, andererseits von der individuellen Risikokonstellation wie Vorerkrankungen und Komorbidität ab.

Grundsätzlich ist eine allogene Transplantation bei folgenden malignen bzw. nichtmalignen Erkrankungen indiziert.

Maligne hämatologische Erkrankungen
Akute lymphatische Leukämie (ALL)
Stammzelltransplantationbei ALLALLStammzelltransplantationPat. mit Standardrisiko sollten nur bei Auftreten eines Rezidivs nach einerLeukämieakute lymphatische siehe ALLLeukämieakute myeloische siehe AML Re-Induktionschemotherapie allogen transplantiert werden. Bei Hoch- bzw. Höchstrisiko ist unabhängig vom Erreichen einer Remission primär eine allogene Tx nach einer Induktions- und Konsolidierungsradiochemotherapie anzustreben. Pat. mit molekularbiologisch oder immunologisch nachweisbarer Resterkrankung haben ein hohes Rezidivrisiko und sollten in 1. Remission transplantiert werden.
  • Hochrisiko: initiale Leukozytenzahl > 30.000/µl, Immunphänotyp pro-B-ALL, chromosomale Aberration mit Translokation t(4;11), verzögertes Erreichen einer Remission.

  • Höchstrisiko: Translokation t(9;22).

  • Nachweis minimaler Resterkrankung.

Das Gesamtüberleben hängt dabei v. a. vom Erkrankungsstadium zum Zeitpunkt der allogenen Tx ab. Sollte kein Spender gefunden werden, kann bei Pat. mit t(9;22) eine autologe Tx in Verbindung mit einer Tyrosinkinaseinhibitor-Behandlung sinnvoll sein.
Akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastische Syndrome (MDS)
Stammzelltransplantationbei MDSStammzelltransplantationbei AMLMDSStammzelltransplantationAMLStammzelltransplantationDa bei Pat. mit AML Syndrom(e)myelodysplastische siehe MDSmit einer konventionellen Chemotherapie nur bei einer Minderheit ein Langzeitüberleben erreicht werden kann, ist selbst im Stadium der ersten kompletten Remission die Indikation zur allogenen SZT gegeben. Ausgenommen sind Pat. mit günstiger Prognose wie M3-, t(15;17), inv16, t(8/21)- und NPM1-Positivität, bei denen die meisten Zentren erst nach einem Rezidiv transplantieren. Die Tx von einem HLA-kompatiblen Fremdspender zeigte keine schlechteren Ergebnisse, sie ist auch für Pat. mit Rezidivrisiko in 1. Remission angezeigt. Dies gilt in gleicher Weise für Pat. mit MDS oder mit einer sekundären Form von AML. Bei Pat. mit hohem Rezidivrisiko wie bei Monosomie 7, komplex aberrantem Karyotyp und molekuarbiologisch nachweisbarer Resterkrankung ist auch die Tx von alternativen Spendern wie HL-haploidentischen Familienspendern zu diskutieren.
Bei Versagen der Chemotherapie ist frühzeitig die Tx anzustreben, da weitere Chemotherapiezyklen die Prognose nach Tx verschlechtern. Daher sollte bei Hochrisiko-AML frühzeitig die HLA-Typisierung durchgeführt werden.
Chronische myeloische Leukämie (CML)
Stammzelltransplantationbei CMLCMLStammzelltransplantationLeukämiechronische myeloische siehe CMLGrundsätzlich ist die Indikation zur allogenen SZT in allen drei Stadien der Erkrankung (chron. Phase, akzelerierte Phase und Blastenschub) gegeben, da sie bisher die einzige Therapie mit nachgewiesener kurativer Chance darstellt. Allerdings wird die Indikation seit Einführung der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) Imatinib, Nilotinib und Dasatinib selten gestellt, da diese zytogenetische Remissionen ohne schwere NW induzieren. Sollte aber nach 3-monatiger Behandlung keine „major cytogenetic response“, d. h. weniger als 30 % Philadelphia-positive Zellen, erreicht sein, kommt eine SZT infrage. Ein Vergleich von Tx und Zweitlinien-TKI hat bislang nicht stattgefunden, die elektive Tx früh im Krankheitsverlauf und die Tx bei Imatinib-Resistenz haben gute Überlebenschancen [Saussele 2010].
Pat. mit CML in akzelerierter Phase oder im Blastenschub haben eine deutlich schlechtere Prognose.
Mittlerweile gibt es Langzeitergebnisse der TKI-Therapie, die ermutigend sind. Mutationen mit Therapieresistenz treten nach mehr als 5 J. selten auf, vermutlich kann nach mehr als 2 J. molekularer Remission unter TKI die Behandlung abgebrochen werden, ohne dass in allen Fällen Rezidive auftreten.
Osteomyelofibrose (OMF)
Stammzelltransplantationbei OsteomyelofibroseOsteomyelofibrose, StammzelltransplantationBei OMF ist die Indikation zur allogenen SZT ähnlich wie bei anderen chron. verlaufenden, malignen Krankheiten. Frühe Tx hat vermutlich die besten Heilungschancen, kann aber bei Versagen das Leben verkürzen. Tx im späten Stadium hat schlechtere Ergebnisse. Am besten kann die Indikation gestellt werden, sobald Anzeichen für eine Progredienz vorliegen.
Für eine Transplantation sprechen:
  • Alter > 57 J.,

  • Fehlen einer JAK2-V617F-Mutation,

  • B-Symptomatik, konstitutionelle Symptome,

  • Leukozyten < 4.000/µl oder > 30.000/µl,

  • Anämie < 10 g/dl,

  • Nachweis von Blasten im peripheren Blut,

  • Thrombozytopenie.

Am besten diskriminieren die ersten drei Faktoren die Pat., die von einer SZT profitieren: Die Lille-Faktoren betreffen Leukozytenwert und Anämie, die IPSS-Faktoren zusätzlich Alter, zirkulierende Blasten und konstitutionelle Symptome.
Lymphome
LymphomeStammzelltransplantationbei LymphomenLymphomStammzelltransplantation mit hohem und niedrigem Malignitätsgrad und Hodgkin-Lymphome werden grundsätzlich mit autologer SZT behandelt. Lymphome mit hohem Malignitätsgrad und Hodgkin-Lymphome bei Rezidiv nach Chemotherapie, niedrig maligne Lymphome ggf. auch im Rahmen einer Primärtherapie.
Die Indikation zur allogenen SZT ist bei hoch malignen Lymphomen und M. Hodgkin umstritten, da ein Graft-versus-Lymphom-Effekt häufig nicht nachweisbar ist. Bei niedrig malignen Lymphomen ist hingegen ein Graft-versus-Lymphom-Effekt häufiger festzustellen, sodass hier die Indikation zur allogenen Tx gestellt werden kann. Im Mittelpunkt des Interesses steht auch hier die Kombination mit einem CD20-AK, falls die Lymphomzellen das Antigen exprimieren. Neuerdings wurden gute Ergebnisse mit HLA-haploidentischer Tx mit hoch dosiertem Cyclophosphamid nach Tx bei anderweitig refraktärem M. Hodgkin berichtet.
Multiples Myelom
BeimStammzelltransplantationbei multiplem MyelomMultiples MyelomStammzelltransplantation multiplen Myelom konnten die HDT und die autologe SZT im Vergleich zur Chemotherapie die Anzahl der Remissionen erhöhen und das Überleben verlängern. Allerdings bleibt fraglich, in welchem Ausmaß die autologe SZT dauerhafte Remissionen und Heilungen vermitteln kann. Neue Substanzen, Chemotherapeutika und AK zeigen bessere Ansprechraten, deren Dauer aber bislang nicht bekannt ist. Die allogene Tx kann einen Graft-versus-Myelom-Effekt aufweisen, der lange Remissionen induziert und kurativ sein kann. Im Rahmen nationaler Studien wird die sog. Tandem-Transplantation, d. h. autologe SZT gefolgt von einer allogenen SZT, untersucht und mit zwei aufeinander folgenden autologen Transplantationen verglichen. Internationale Studien mit ausreichend langer Beobachtungszeit zeigen einen Vorteil der allogenen SZT.
Nichtmaligne hämatologische Erkrankungen
Schwere aplastische Anämie (SAA)
DieStammzelltransplantationbei aplastischer AnämieAplastische Anämieschwere, Stammzelltransplantation schwere aplastische Anämie war die erste Indikation für den Erfolg allogener Knochenmarktransplantation. Heute überleben Pat. mit aplastischer Anämie auch ohne Tx besser, überwiegend als Folge der besseren Substitutionsmöglichkeiten mit Thrombozytenkonzentraten und der besseren antiinfektiösen Therapie. Unter diesen Voraussetzungen kann selbst die immunsuppressive Therapie (z. B. mit Ciclosporin und Antithymozytenglobulin) Remissionen der SAA einleiten, Rückfälle sind allerdings nicht selten. In der Folge der immunsuppressiven Therapie kann sich ein MDS mit Übergang in eine Leukämie entwickeln. Bei Pat. im jüngeren Alter und mit passendem HLA-identischen Geschwister sollte daher die Indikation zur Tx gestellt werden. Bei Versagen der immunsuppressiven Therapie kommt auch die Tx von einem HLA-kompatiblen Fremdspender oder einem HLA-haploidentischen Familienspender in Betracht.
Die Ergebnisse der Transplantation haben sich in den letzten Jahren so deutlich verbessert, dass auch Pat. mit Fremdspender eine gute Prognose haben.
Andere Stammzellerkrankungen mit relativer Indikation
Neben den bisher erwähnten hämatologischen Erkrankungen ist individuell bei schnellem Progress oder bei komplikationsreichem Krankheitsverlauf bei folgenden Erkrankungen die Indikation zu einer allogenen SZT zu prüfen:
  • paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie,

  • Sichelzellanämie,

  • Thalassämie,

  • Bernard-Soulier-Syndrom,

  • Thrombasthenie Glanzmann,

  • aplastische Syndrome wie Fanconi Anämie, Blackfan-Diamond Anämie,

  • schwere Immundefekte.

Stammzellsammlung und -aufbereitung

Hohe KonzentrationenStammzellsammlungStammzellaufbereitung hämatopoetischer Stammzellen finden sich im Knochenmark, im Blut der Nabelschnur und im Blut von Erwachsenen nach Mobilisation mit G-CSF. Bei der autologen SZT kommen überwiegend mobilisierte Stammzellen infrage, die ggf. wiederholt gewonnen werden können. Durch die Behandlung mit G-CSF lassen sich CD34-positive Stammzellen in großer Menge aus dem Knochenmark in das Blut mobilisieren. Insgesamt müssen bei der Apherese mindestens 2 × 106 CD34-positive Zellen/kg KG gesammelt werden, optimal sind ≥ 5 × 106 CD34/kg KG.
Blutpräparate eignen sich besser zur weiteren Verarbeitung, z. B. zum Purging (3.1.4). Knochenmark enthält hingegen auch Stroma- und mesenchymale Stammzellen. Bei Blutgruppenunverträglichkeit müssen beim Knochenmark die Erythrozyten abgetrennt werden, während das Leukozytenkonzentrat aus dem Blut keine weitere Abtrennung benötigt.
In den meisten Transplantationszentren werden auch für die allogene SZT periphere Blutstammzellen bevorzugt. Sie sind technisch einfacher durch eine Apherese zu gewinnen und führen früher als Knochenmark zu einem Take. Bei älteren Pat. und Pat. mit fortgeschrittener Erkrankung ergibt sich daraus ein Überlebensvorteil. Nachteil peripherer Stammzellen ist eine etwas höhere Rate an chron. GvHR infolge eines hohen Anteils an T-Zellen. Die Rate akuter GvHD ist nicht erhöht, vermutlich als Folge einer Verschiebung von T-Helferzellen von TH1- zu den weniger aggressiven TH2-Zellen.
Die traditionelle Methode ist die Entnahme von Knochenmark beim Spender in Vollnarkose. Hierzu wird der Pat. an etwa 150 Stellen des Beckens punktiert, dann werden jeweils 2–5 ml Knochenmarkblut aspiriert und mit ACD-A und Heparin antikoaguliert. Insgesamt werden hierbei mind. 2 × 108 mononukleäre Zellen/kg KG des Empfängers angestrebt. Knochenmark enthält alle Vorstufen der Hämatopoese und damit auch die nicht sicher bestimmbaren pluripotenten Stammzellen. Die Anzahl CD34-positiver Zellen ist hierbei von untergeordneter Bedeutung. Vor der Transfusion eines Knochenmarkpräparats müssen die Knochenbälkchen herausgefiltert und – je nach Blutgruppenkonstellation – Serum bzw. Erythrozyten separiert werden. Dabei muss aus dem Knochenmarkpräparat das Serum entfernt werden, falls dieses Blutgruppen-AK gegen die Erythrozyten des Empfängers enthält. Erythrozyten müssen aus dem Transplantat separiert werden, wenn sich gegen sie gerichtete AK im Serum des Empfängers nachweisen lassen.

Konditionierungstherapie zur Transplantation und Immunsuppression

Wie bei der autologen SZTStammzelltransplantationKonditionierung beinhaltet die Konditionierungstherapie eine HDT ggf. in Kombination mit einer Ganzkörperbestrahlung und verfolgt drei Hauptziele:
  • Schaffung eines „Raums“ für die Ansiedlung der Stammzellen des Spenders (MyeloablationMyeloablation),

  • Verhinderung der Abstoßung des Transplantats (Immunsuppression),

  • Ausschaltung der Leukämie/des Tumors (Eradikation).

Keinesfalls sollte der Pat. vor der Tx Transfusionen vom Stammzellspender erhalten haben, da diese zu einer Immunisierung gegen den künftigen Spender führen können und damit das Risiko einer Transplantatabstoßung stark erhöhen.

Entwicklung

Bis in die 1990er-Jahre versuchte man, die Leukämie oder den Tumor durch eine möglichst intensive Chemo- und Strahlentherapie auszuschalten und den Pat. vor dem Versagen der Blutbildung durch Ersatz der Stammzellen zu retten. Die wichtigste Komplikation war die GvHD; um sie zu verhindern, wurden T-Lymphozyten aus dem Transplantat entfernt.
In den 1980er-Jahren war jedoch schon erkannt worden, dass T-Zellen ein wichtiger Teil der guten Wirkung der allogenen SZT auf die Leukämie sind. Mit der erfolgreichen Einführung von Spender-Lymphozytentransfusionen zur Behandlung und Prophylaxe von Leukämierezidiven konnte auf weniger intensive Konditionierungsschemata übergegangen werden, da die T-Zellen des Spenders besser als die Strahlen- und Chemotherapie der Konditionierung die Leukämie kontrollierten. Mit der weniger intensiven Konditionierung können heute auch ältere Pat. und Pat. mit Zweiterkrankungen besser transplantiert werden.
Alle Therapieprotokolle enthalten noch Elemente der Myeloablation. Die klassischen myeloablativen Schemata werden bis heute noch als Standard angesehen. Pat. mit AML, ALL in erster Remission oder CML in chron. Phase werden mit 12 Gy Ganzkörperbestrahlung, verteilt über 3 Tage, oder mit Busulfan myeloablativ behandelt. Im Anschluss daran folgt die Behandlung mit hoch dosiertem Cyclophosphamid mit oder ohne Antithymozytenglobulin zur Immunsuppression, bei ALL auch Etoposid (Tab. 3.3). Auch Fludarabin wird zunehmend zur Immunsuppression vor allogener SZT eingesetzt. In der Konditionierungsbehandlung sind überwiegend myeloablativ und stammzelltoxisch v. a. Busulfan, Treosulfan, Thiotepa, Melphalan und Bestrahlung, immunsuppressiv hingegen Cyclophosphamid, Fludarabin, Antithymozytenglobulin und Alemtuzumab.
Ältere Pat. und Pat. mit Begleiterkrankungen tolerieren die Standardkonditionierung nicht. Kombinationen von Fludarabin mit Busulphan, Treosulfan oder Melphalan sind beliebt, um die Organtoxizität zu reduzieren und diesen Pat. eine allogene SZT zu ermöglichen. Eine Vorbehandlung mit Trennung der Leukämiebehandlung (Fludarabin, Amsacrin, Cytarabin) und der dosisreduzierten Konditionierung (4 Gy Ganzkörperbestrahlung oder 8 × Busulphan in 2 Tagen, ATG und Cyclophosphamid) in Form des FLAMSA-Protokolls war international erfolgreich (Tab. 3.4).
Bereits während der Konditionierungstherapie kommt es meist zu einer Panzytopenie, die Transfusionen von Erythrozyten und Thrombozyten erfordert. Transfusionen werden grundsätzlich mit 30 Gy bestrahlt, um eine GvHR durch transfundierte Lymphozyten zu vermeiden.
Die Tx der hämatopoetischen Stammzellen erfolgt über einen ZVK oder Hickman-Katheter. Die Stammzellen siedeln sich in den folgenden Tagen im Knochenmark an. Das Anwachsen (Take) wird durch das Ansteigen der Granulozyten, Retikulozyten und Thrombozyten ersichtlich:
  • Granulozyten > 500/µl.

  • Retikulozyten > 2 ‰.

  • Thrombozyten > 20.000/µl.

Bei peripheren Stammzellen ist der Take nach etwa 12–14 Tagen, bei Knochenmark nach 14–18 Tagen zu erwarten. Die Länge der Aplasiedauer hängt aber auch von der Grunderkrankung, der Art und Anzahl an Vortherapien und dem Remissionsstadium der Grunderkrankung ab. So kann die Zytopenie bei Pat. mit aplastischer Anämie bis zu 30 Tage dauern.
Bereits am Tag vor der Tx wird mit einer prophylaktischen immunsuppressiven Behandlung zur Prophylaxe der GvHD begonnen. Diese beinhaltet Ciclosporin A oder Tacrolimus, das zum Transplantationszeitpunkt bereits therapeutische Spiegel aufweisen soll, um eine Immunisierung von Spender-T-Zellen zu vermeiden. Bei der herkömmlichen Knochenmarktransplantation wird Methotrexat (MTX) an den Tagen 1, 3 und 6 nach Tx gegeben, am Tag 11 nur bei Leukozytenwerten > 1.000/µl, bei der Blutstammzelltransplantation täglich Mycophenolat-Mofetil (MMF). Auch das während der Konditionierungsphase verabreichte ATG trägt zur Prophylaxe der GvHD bei. Der polyklonale AK gegen T-Zellen persistiert auch über den Transplantationszeitpunkt für einige Wochen und inaktiviert T-Zellen. Ciclosporin A wird über 3 Mon. täglich und dann ausschleichend bis zum 4.–6. Mon. gegeben, MMF bis zu 30 Tage nach Tx, wenn keine GvHD auftritt und eine Weiterbehandlung erfordert. Die immunsuppressive Wirkung ist natürlich nicht nur gegen die GvHD gerichtet, sondern hat auch eine Wirkung auf restliche Empfängerzellen und verhindert die Abstoßung.
Der Erfolg einer allogenen SZT zeigt sich am Chimärismus ohne weitere Immunsuppression. Die SZT ist die einzige Tx, die ohne lebenslange Immunsuppression auskommt. Wichtig ist der Chimärismus der T-Zellen, aber auch der Stammzellen im Knochenmark. Dieser kann anhand von Geschlechtschromosomen in der FISH-Untersuchung, der Blutgruppenbestimmung und dem Nachweis von Mikrosatelliten (Short Tandem Repeats/STR) nachgewiesen werden.
Wegen seiner geringen Myelotoxizität kann Cyclophoshamid auch in hoher Dosierung kurzfristig nach Tx gegeben werden, wie es bei der HLA-haploidentischen Tx erfolgreich eingesetzt wird. Cyclophosphamid am Tag 3 und 4 nach Tx ist kostengünstig und wenig aufwendig, weswegen sich die HLA-haploidentische Tx zunehmend durchsetzt (Tab. 3.5).

Komplikationen

Zeitlicher Verlauf
Die Tx verläuft in Etappen, die nacheinander durchlaufen werden und charakteristische Komplikationen aufweisen (Tab. 3.6). Die Etappen beginnen mit der Vorbehandlung (Konditionierung), nach der Tx kommt eine Phase der Aplasie bis zur Erholung der Blutbildung, danach die Phase der akuten GvHD gefolgt von einer Phase erhöhter Anfälligkeit für opportunistische Infektionen. Nach mehr als 100 Tagen kann sich eine Phase chron. GvHD anschließen, die unterschiedlich lange anhält.
Organtoxizität
Bei der Konditionierung kann es durch die hoch dosierte Gabe von Chemotherapeutika, Bestrahlung und Immunsuppressiva zu Schädigungen von Leber, Niere, Herz und Lunge kommen.
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    Vor allem bei Pat. mit ausgedehnten Vorbehandlungen und abgelaufenen Infektionen besteht ein hohes Risiko schwerer Toxizität.

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    Nach allogener Tx ist die Toxizität meist stärker ausgeprägt als nach autologer Tx.

Haarausfall, Entzündungen von Mundschleimhaut und Haut sind häufig nach Ganzkörperbestrahlung, aber vorübergehend. Langfristig kommt es zu Sterilität, ggf. zur Ausbildung eines Strahlenstars und zu einem erhöhten Risiko für Zweitmalignome. Nach Busulfan ist die Mukositis meist weniger ausgeprägt, der Haarausfall ist nicht immer reversibel, das Risiko für VOD ist erhöht. Langfristig kommt es nicht immer zu Sterilität, Lungenprobleme sind häufiger.
Nierenversagen und zerebrale Symptome können als Folge einer Ciclosporin-Toxizität oder -Unverträglichkeit auftreten. Unter Ciclosporin-Behandlung kann auch ein Endothelial-Leakage-Endothelial-Leakage-SyndromSyndrom (ELS) auftreten, das durch Wassereinlagerung in die Lunge und andere Gewebe bei niedrigem ZVD gekennzeichnet ist.
Eine ebenso schwere Komplikation ist der Verschluss der kleinen Lebervenen, die sog. Veno-occlusive Veno-occlusive-DiseaseDisease (VOD), die mit einer schmerzhaften Hepatomegalie, Aszites und einer Gewichtszunahme > 5 % einhergeht. Allen gemeinsam ist ein ausgedehnter Endothelzellschaden, der mit der Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen wie Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α) und anderen entsteht, aber auch in Form der Apoptose direkt erfolgen kann. Dieser Epithelschaden geht mit einer gesteigerten Freisetzung von Tissue Factor, Von-Willebrand-Faktor, Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI) und Faktor XIII einher und führt hämostaseologisch zu einem prokoagulatorischen Zustand mit Thrombosierungen in den Organendstrombahnen. Bei VOD ist laborchemisch der PAI-Spiegel i. S. meist > 100 ng/ml erhöht; diagnostisch beweisend ist nur eine Leberbiopsie, die eine konzentrische Lumeneinengung der kleinen intrahepatischen Venen mit Fibrose der Lebersinusoide und im Endstadium Nekrosen von Hepatozyten zeigt. Als Prophylaxe und Therapie kann bei dieser transplantationsassoziierten Komplikation Defibrotide eingesetzt werden.
Eine andere Folge des prokoagulatorischen Zustands ist eine generalisierte Mikroangiopathie, die einer thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) oder auch einem hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS) ähnelt. Laborchemisch finden sich eine Thrombozytopenie und als Zeichen einer intravasalen Hämolyse Fragmentozyten. Da hierbei v. a. die renalen und zerebralen Endstrombahnen betroffen sind, führt dieses Krankheitsbild klinisch zu einer Enzephalopathie, einer arteriellen Hypertonie und einem akuten Nierenversagen. Die therapeutischen Möglichkeiten begrenzen sich auf das Absetzen nephrotoxischer Medikamente; für die Anwendung von Rituximab und Eculizumab gibt es mittlerweile auch ermutigende Erfahrungen.
Infektionen
Bei 80–90 % der Pat. tritt währendStammzelltransplantationInfektionen der Aplasiephase nach Tx Fieber auf. Auch wenn Fieber im Rahmen des Anwachsens des Transplantats und der GvHD auftreten kann, muss es als Symptom einer Infektion gewertet werden. Während des Fieberanstiegs sollen mehrere Blutkulturen (mind. 3–4) entnommen sowie Rachenspülwasser und Urin auf Mikroorganismen untersucht werden:
  • Selektive Darmdekontamination mit Colistin, Neomycin und Amphotericin B: selten gramnegative Bakterien in der Blutkultur, außer bei chron. Herden wie Fisteln etc. Heute wird von vielen Zentren die Prophylaxe mit Ciprofloxazin u. Ä. vorgezogen.

  • Bei ca. 40 % der Pat. mit Fieber sind die Blutkulturen positiv, überwiegend mit grampositiven Erregern, bei unzureichender Mundhygiene mit vergrünenden Streptokokken, sonst meist koagulasepositive Staphylokokken.

  • Bei Neutropenie muss in jedem Fall mit einer empirischen antibiotischen Therapie gegen ein breites Erregerspektrum (z. B. Aminopenicillin mit einem β-Laktamase-Inhibitor oder einem Cephalosporin der 3. Generation) begonnen werden, das möglichst die potenziellen Erreger mit einschließt (z. B. bei Katheterinfektionen S. epidermidis, bei Nasentamponaden S. aureus u. Ä.).

    • Unbedingt radiologische Untersuchung des Thorax, ggf. auch der Nasennebenhöhlen u. a., sonografische Untersuchung von Leber, Milz und Nieren.

    • Bei Fieber > 72 h oder bei Pilzinfektionen in der Anamnese an eine invasive Pilzinfektion mit Candida spp. oder Aspergillus spp. als Fieberursache denken und eine antimykotische Therapie (z. B. Amphotericin B, Voriconazol oder Caspofungin) einleiten.

    • Virusinfektionen sind in der Neutropeniephase seltener, seit regelmäßig Aciclovir als Prophylaxe gegeben wird.

    • Eine systemische Pilzprophylaxe mit Fluconazol wird in vielen, aber nicht in allen Zentren durchgeführt.

Die Infektionsprophylaxe hat mit dem vermehrten Auftreten resistenter Bakterien wie vancomycinresistenter Enterokokken (VRE), methicillinresistenter Staphylokokken (MRSA), mehrfachresistenter gramnegativer Bakterien (2/3 MRGN), Clostridium difficile und anderen sowie neuer Erkenntnisse über das Microbiom des Darms mittels 16S-RNA-Typisierung an Bedeutung gewonnen. Gewisse Anaerobier wie Blautien und Dekontmination mit nicht resorbierbarem Rifamycin können GvHD vermindern und Überleben verbessern.
In der Zeit nach der Entlassung und bei chron. GvHD ist eine Infektionsprophylaxe angezeigt. Vor allem Co-trimoxazol sollte zur Pneumocystis-Prophylaxe gegeben werden, bei chron. GvHD ggf. auch Penicillin, v. a. bei Vorliegen eines Asplenie-Syndroms und/oder Mangel an Immunglobulinen bzw. deren Subklassen. Die Substitution von Immunglobulinen ist bei einem Antikörpermangelsyndrom mit verminderten Immunglobulinkonzentrationen und wiederholten Infekten indiziert.
Transplantatabstoßung
Häufigkeit
Transplantatabstoßung, bei StammzelltransplantationStammzelltransplantationTransplantatabstoßungEine Transplantatabstoßung kommt bei etwa 2 % der HLA-identisch transplantierten Pat. und etwa 20–30 % der HLA-different transplantierten Pat. vor. Dabei handelt es sich um eine immunologische Reaktion des Empfängers gegen das Transplantat. Vermittelt wird die Abstoßung meist zellulär durch zytotoxische T-Lymphozyten, die gegen HLA-Strukturen des Spenders gerichtet sind. Bei HLA-mismatches können auch AK eine Rolle spielen, weswegen oft CD20-AK vor der Tx gegeben werden. Unzureichende Funktionen des Transplantats mit Leuko-, Thrombozyto- und Retikulozytopenie sind oft schwer abzugrenzen. Sie können auf Virusinfektionen und Medikamententoxizitäten zurückgehen.
Risikofaktoren
  • Multiple Transfusionen in der Anamnese, die bei HLA-Identität des Spenders zur Sensibilisierung gegen Minor-Histokompatibilitäts-Antigene führen.

  • Bei HLA-differenter Tx Nachweis von zytotoxischen HLA-AK.

  • T-Zell-depletierte Transplantate, v. a. bei HLA-haploidentischer Tx. Diesen Transplantaten fehlen T-Zellen des Spenders, die zytotoxisch gegen die Empfänger-Lymphozyten wirken, die Konditionierungstherapie überleben.

  • Geringe Zellzahl des Transplantats, bei Blutstammzellen < 2 × 106/kg CD34, bei Knochenmark < 2 × 108/kg mononukleäre Zellen.

Besteht der Verdacht auf eine Transplantatabstoßung, sollte möglichst rasch eine Chimärismus-Untersuchung von Blut und Knochenmark erfolgen. Sind T-Zellen überwiegend vom Empfänger nachweisbar, umgehend eine intensive Immunsuppression einleiten und evtl. auch eine Re-Transplantation durchführen. Die Tx von einem anderen Spender erfordert eine komplette erneute Konditionierung. Sind autologe Stammzellen als Backup vorhanden, kann die Rückgabe der eigenen Zellen zum Ende der Aplasie beitragen. Bei nicht myeloablativ konditionierten Pat. kann man hoffen, dass sich die eigene Hämatopoese auch ohne Hilfe erholt.

Graft-versus-Host-Disease (GvHD)
Graft-versus-Host-DiseaseDie GvHD ist die zentrale Komplikation nach allogener SZT: T-Zellen des Transplantats erkennen Histokompatibilitätsantigene des Pat. als fremd und reagieren gegen die Zellen und Gewebe, die diese exprimieren.
Häufigkeit:
  • Bei HLA-identischen Familienspendern: ca. 60 %.

  • Bei HLA-kompatiblem Fremdspender: etwa 80 %.

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    Allerdings ist sie nur in etwa 40 % bzw. 60 % so schwer ausgeprägt, dass eine zusätzliche Therapie eingeleitet werden muss.

Klassische akute GvHD: innerhalb der ersten 100 Tage nach Tx mit Hautausschlag, Durchfällen und Leberentzündung.
Persistierende, rezidivierende und späte akute GvHD tritt nach mehr als 100 Tagen auf und kommt häufig bei nichtmyeloablativer Konditionierung vor.
Chronische GvHD: meist nach dem 100. Tag nach Tx mit Sicca-Syndrom, lichenoiden und sklerodermatösen Hautveränderungen.
Overlap GvHD ist akute GvHD, die als akuter Schub bei chron. GvHD auftritt.
Auch bei eineiigen Zwillingsgeschwistern und nach autologer Tx können Symptome von GvHD auftreten. Diese sind meist selbstlimitiert und Ausdruck einer Zytokinfreisetzung. Die Zytokinfreisetzung (Cytokine Storm) heizt die Cytokine StormGvHR bei allogenem Spender an, während sich der Sturm bei immungenetischer Identität bald wieder legt.
Akute Graft-versus-Host-Disease (aGvHD)
Die akute GvHDGraft-versus-Host-Diseaseakute wird nach Schweregraden eingeteilt (Tab. 3.7, Tab. 3.8), die für die Einleitung und Beurteilung der Therapie wichtig sind. Grundsätzlich sollte man versuchen, von den befallenen Organen Biopsien zur histologischen Untersuchung zu entnehmen. Für die Bestimmung des gesamten Schweregrads ist das Allgemeinbefinden zu berücksichtigen (Tab. 3.9).
Als Risikofaktoren einer akuten GvHD gelten
  • weibliches Geschlecht des Spenders,

  • Immunisierung des Spenders durch Transfusionen in der Vorgeschichte,

  • Immunisierung des Spenders durch Schwangerschaften in der Vorgeschichte,

  • fehlende keimreduzierte Umgebung,

  • Tx von einem Fremdspender.

Zur Prophylaxe wird meistens Ciclosporin A oder Tacrolimus ab dem Vortag der Tx gegeben, das durch die Blockade von NFκB die Sekretion von IL-2 und γ-Interferon aus aktivierten T-Helferzellen inhibiert. Diese Prophylaxe wird ergänzt durch die Gabe von MTX oder MMF (blockiert durch die Synthesehemmung von Inositol T-Zellen). Bereits während der Konditionierungsphase kann zusätzlich ATG verabreicht werden, ein polyklonaler zytotoxischer AK gegen T-Zellen. Alternativ steht der AK Campath (Alemtuzumab) zur Verfügung, der gegen CD52 auf B- und T-Lymphozyten gerichtet ist.
Therapeutisch werden ausreichende Ciclosporin-Spiegel angestrebt und bei einer akuten Haut-GvHD hoch dosiert Steroide eingesetzt (z. B. 2 mg/kg KG Prednisolon), die langsam über 3–4 Wo. ausgeschlichen werden. Die Autoren bevorzugen höhere Steroiddosierungen (z. B. 3 × 100 mg/d), um bereits nach 2–3 Tagen ein Ansprechen auswerten und ggf. auf Zweitlinientherapie übergehen zu können. Bei fehlendem Ansprechen auf Steroide sollte frühzeitig eine ergänzende Immunsuppression eingeleitet werden. Meist wurden extrakorporale Photophorese (ECP) und/oder Rapamycin, Etanercept und monoklonale AK wie Daclizumab eingesetzt, allerdings konnte bislang kein Beweis für eine Verbesserung des Überlebens erbracht werden. Neuere Studien zeigten hohe Ansprechraten und gutes Überleben bei steroidrefraktärer GvHD durch die Behandlung mit Ruxolitinib, einem JAK-Inhibitor.
Unterstützend hat sich bei der Leber-GvHD, die sich primär gegen die kleinen intrahepatischen Gallengänge richtet und zu einer Cholestase führt, die Gabe von Ursodesoxycholsäure zum besseren Abfluss der Galle bewährt.
Chronische Graft-versus-Host-Disease (cGvHD)
Die chronische GvHDGraft-versus-Host-Diseasechronische kann ohne vorausgegangene akute GvHD, also de novo, oder nach abgeklungener bzw. im direkten Anschluss an eine akute GvHD auftreten. Chron. GvHD geht immer mit einer unvollständigen Erholung des Immunsystems und rezidivierenden Infektionen einher. Klassische Manifestationen der chron. GvHD sind an folgenden Organen zu finden (Abb. 3.1) [nach Flowers et al. 2015]:
  • Haut: makulopapulöses Exanthem, Lichen ruber planus, Dys-/Depigmentierung, Teleangiektasien, Sklerodermie, Morphea.

  • Schleimhäute: Sicca-Syndrom, Atrophie, Erosionen, Kornealulzera, Gingivitis (Zähne!).

  • Gastrointestinaltrakt: Dysphagie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Malabsorption, Gewichtsverlust und Aszites.

  • Leber: Ikterus, Cholestase, Transaminasenerhöhung.

  • Atemwege: Husten, Dyspnoe, Sinusitis, späte interstitielle Pneumonitis, Bronchiolitis obliterans, Pleuraergüsse.

  • Vagina: Atrophie, Dyspareunie.

  • Muskuloskelettales System: Kontrakturen, Arthralgien, Muskelschwäche bzw. -krämpfe, Fasziitis und Ödeme.

  • Nervensystem: Polyneuropathie, White Matter Lesions, Vaskulitis.

Heute wird die chron. GvHD nach dem Vorschlag des NIH-Konsensus Meetings eingeteilt (Tab. 3.10). Die beste Prophylaxe zur Vermeidung einer chron. GvHD ist es, die akute Form zu verhindern bzw. erfolgreich zu behandeln. Therapeutisch werden ECP sowie die gleichen Medikamente wie bei der akuten GvHD eingesetzt.

Bei chron. GvHD der Haut und Schleimhaut ist mit Basaliomen, Spinaliomen, Leukoplakien und Plattenepithelzell-Karzinomen an den GvH-befallenen Stellen zu rechnen!

Rezidiv und Immuntherapie mit Spender-Lymphozyten

Rezidiv und Therapieoptionen
ImmuntherapieSpender-LymphozytenSpender-LymphozytenImmuntherapieDas Risiko eines Rezidivs nach allogener SZT ist bei malignen Grunderkrankungen gegeben, es ist höher bei Tx im fortgeschrittenen Stadium. Die Heilungschancen mit Chemotherapie nach einem Rezidiv sind gering. Hingegen bietet die Immuntherapie mit Lymphozyten vom Stammzellspender die Möglichkeit zu einer erneuten Remission, die unter Umständen lange anhalten kann. Die besten Ergebnisse der Spender-Lymphozytentransfusion bestehen bei CML. Mittlerweile gibt es aber auch positive Erfahrungen bei anderen Leukämien, Myelomen und Lymphomen.
Transfusion von Spender-Lymphozyten bei CML
VoraussetzungenSpender-LymphozytenTransfusion für die adaptive Immuntherapie mit Spender-Lymphozyten (DLT):
  • Nachweis von Chimärismus im Knochenmark und/oder Blut,

  • keine aktive GvHD,

  • keine aktive Infektion,

  • keine Immunsuppression für mindestens 4 Wo.

Das Rezidiv kann als zytogenetisches oder molekulares Rezidiv ohne weitere Krankheitszeichen, als hämatologisches Rezidiv mit dem Bild einer chron. Phase oder als transformiertes Rezidiv mit Blasten und Chloromen auftreten. Die besten Ergebnisse werden bei zytogenetischem Rezidiv erzielt, gute Ergebnisse bei hämatologischem und weniger gute bei transformierter Phase. Neben Panzytopenie kann eine schwere GvHD die Folge von Spender-Lymphozytentransfusionen sein.
GvHD kann am besten durch wiederholte Transfusionen im Abstand von jeweils mind. 4–8 Wo., beginnend mit 1 × 106 oder 1 × 107 T-Zellen/kg KG, verhindert werden. Die Methode der Wahl bei zytogenetischem oder hämatologischem Rezidiv ist die gleichzeitige Behandlung mit Interferon-α (ca. 1 Mio. IE/d). Bei Rezidiven im fortgeschrittenen Stadium kann die gleichzeitige Behandlung mit Interferon-α und GM-CSF erfolgreich sein. In ganz resistenten Fällen hat sich eine Zytoreduktion mit Busulfan vor der Immuntherapie mit G-CSF-mobilisierten Spenderzellen bewährt.
Die Behandlung mit Imatinib hat ebenfalls zu gutem Ansprechen geführt, wobei allerdings dauerhafte Erfolge nach Ansetzen von Imatinib eine Ausnahme sind. Das Ansprechen auf DLT nach einer Behandlung mit Imatinib wird nicht einheitlich beurteilt.
Nebenwirkungen von DLT sind Panzytopenie bei 10–20 % der Pat. mit hämatologischem Rezidiv und GvHD.
Transfusion von Spender-Lymphozyten bei AML
Auch bei AML-RezidivSpender-LymphozytenTransfusion nach SZT hat sich die Transfusion von Spender-Lymphozyten gegenüber einer Chemotherapie als vorteilhaft erwiesen. Signifikant besser sind die Ergebnisse bei Pat., die in Remission transplantiert wurden und bei denen das Rezidiv mehr als 6 Mon. nach Tx auftrat. Eine weitere Verbesserung konnte durch die Vorbehandlung mit Low-Dose-Cytosin-Arabinosid, der Transfusion von mobilisierten Stammzellen und der Behandlung mit GM-CSF erreicht werden. Statt 25 % sprachen etwa 67 % der Pat. auf diese Therapie an, einzelne Pat. überleben bereits lange Zeit nach der Behandlung in kontinuierlicher Remission.
Prophylaktische Transfusion von Spender-Lymphozyten bei AML
Die Wirksamkeit der DLT ist besser, wenn die Tumormasse kleiner ist. Daher wurde in einer Studie die prophylaktische Transfusion von Spender-Lymphozyten untersucht. Pat. mit Hochrisiko-AML wurden nach dem FLAMSA-Schema konditioniert und mit mobilisierten Blutstammzellen transplantiert. Die immunsuppressive Therapie sollte am Tag 90 abgesetzt und DLT in steigender Dosierung an den Tagen 120, 150 und 180 transfundiert werden. Voraussetzung für die DLT war die Abwesenheit von GvHD 30 Tage nach Absetzen von Immunsuppression, die Abwesenheit von Infektionen und von Rezidiven. Das Überleben war deutlich besser als das einer historischen Kontrollgruppe, aber auch in einer Matched-Pair-Analyse. Somit können durch rechtzeitige DLT ein Rezidiv verhütet und das rezidivfreie Überleben verbessert werden.

Ausblick

Die SZT hat sich von einer Behandlung als Ultima Ratio bei anderweitig aussichtslosen Fällen von Leukämie und Tumoren in eine indizierte Zell- und Immuntherapie entwickelt, die ihren Stellenwert innerhalb der modernen Hämatologie und Onkologie hat. Der mit der Stammzelltransplantation herbeigeführte Chimärismus bietet eine Plattform für die adaptive Immuntherapie mit Spenderzellen. Gegen spezifische Antigene gerichtete Spenderzellen können native Spenderzellen ersetzen, wobei die Antigenpräsentation der Leukämiezellen durch gleichzeitige Behandlung mit Interferon-α und GM-CSF verbessert werden kann. Immunisierungen gegen einzelne, tumorassoziierte Antigene waren bislang nicht dauerhaft erfolgreich, da häufig „immune escapes“ auftreten. Hingegen zeigen Pat. mit frühzeitiger Restitution des Immunsystems weniger Rezidive. Der Einsatz chimeric antigen receptor modifizierten T Zellen (CAR-T) hat bei B-lymphatischen Erkrankungen große Erfolge erzielt, wobei ein AK mit einer ζ-Kette und einem kostimulatorischen Molekül kombiniert wurde. Eine andere Methode ist der Transfer von T-Zellrezeptoren (TCR) allogener T-Zellen, die durch Mutationen entstandene Neoantigene besser erkennen als autologe T-Zellen, die durch immune Escape-Mechanismen behindert sind. Die Einführung der Inhibitoren der T-Zellabregulierung, sog. check point inhibitors, hat die Macht der ungebremsten T-Zellen gegen den Tumor gezeigt. Solche check point inhibitors haben auch bei allogen transplantierten Pat. mit Rezidiv Remissionen induzieren können, ohne GvHD zu erzeugen. Bispezifische Antikörper haben Wirksamkeit bewiesen, ohne dass bislang die durch sie hervorgerufene zelluläre Reaktion einwandfrei erwiesen wurde. Es besteht Hoffnung, dass die Möglichkeiten einer Immuntherapie auf der Plattform des Chimärismus mit finanziellen Mitteln unterstützt wird.

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