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B978-3-437-21214-7.00028-6

10.1016/B978-3-437-21214-7.00028-6

978-3-437-21214-7

Hereditäre und erworbene ThrombophilienThrombophiliehereditäreThrombophilieerworbene

Tab. 28.1
Form Ursachen
Hereditäre Thrombophilien
  • APC-Resistenz bzw. Faktor-V-Leiden

  • Prothrombinpromotorgenmutation

  • Antithrombinmangel

  • Protein-C-Mangel

  • Protein-S-Mangel

  • Dysfibrinogenämie (selten)

  • Hyperhomozysteinämie

Erworbene Thrombophilien
  • Malignom/Neoplasie

  • Postoperativ

  • Immobilisation

  • Höheres Lebensalter

  • Schwangerschaft

  • Einnahme oraler Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapie

  • Antiphospholipidsyndrom (Lupusantikoagulans)

  • Nephrotisches Syndrom

  • Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

Unterschiede zwischen unfraktionierten (UFH) und niedermolekularen Heparinen (NMH)HeparinunfraktioniertesHeparinniedermolekulares

Tab. 28.2
UFH NMH
Ähnliche Herstellungsmethoden aus porcinem Ausgangsmaterial Unterschiedliche Herstellungsmethoden aus UFH
Mittleres Molekulargewicht: 15.000 Da Mittleres Molekulargewicht: 5.000 Da
Standardisierung nach USP-Methode Keine uniforme Standardisierung, Angabe meist in Anti-FXa-Einheiten
Unvorhersagbare Dosis-Wirkungs-Beziehung Vorhersagbare Dosis-Wirkungs-Beziehung
Geringes HIT-Typ-II-Risiko Sehr geringes HIT-Typ-II-Risiko
Produkte untereinander austauschbar Produkte nicht untereinander austauschbar

USP= United States Pharmacopoea

Thrombophilie, thromboembolische Erkrankungen und antithrombotische Therapie

Hanno Riess

Erhard Hiller

  • 28.1

    Thrombophilie (Hyperkoagulabilität)1074

    • 28.1.1

      Grundlagen1074

    • 28.1.2

      Angeborener thrombophiler Zustand1074

    • 28.1.3

      Erworbener thrombophiler Zustand1078

    • 28.1.4

      Thrombophiliediagnostik: Indikationen und Konsequenzen1080

  • 28.2

    Venöse thromboembolische Erkrankungen1081

    • 28.2.1

      Venöse Thrombosen1081

    • 28.2.2

      Lungenembolie1085

  • 28.3

    Arterielle thromboembolische Erkrankungen1086

    • 28.3.1

      Arteriosklerose1086

    • 28.3.2

      Medikamentöse Thrombozytenfunktionshemmung1087

  • 28.4

    Antikoagulations-therapie1089

    • 28.4.1

      Unfraktioniertes Heparin (UFH)1089

    • 28.4.2

      Niedermolekulare Heparine (NMH)1090

    • 28.4.3

      Fondaparinux1091

    • 28.4.4

      Danaparoid1091

    • 28.4.5

      Direkte Thrombininhibitoren1091

    • 28.4.6

      Vitamin-K-Antagonisten (VKA)1092

    • 28.4.7

      Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren1093

  • 28.5

    Fibrinolytika1094

Thrombophilie (Hyperkoagulabilität)

Grundlagen

Definition
Zustand, ThrombophilieHyperkoagulabilität siehe Thrombophiliebei dem das Risiko des Auftretens venöser thromboembolischer Erkrankungen erhöht ist [Bleker et al. 2014].
Anamnese
Von einer Thrombophilie kann man dann ausgehen, wenn einer oder mehrere der folgenden Befunde vorliegen:
  • Thrombose in jungem Alter,

  • idiopathische Thrombose,

  • rezidivierende Thrombose,

  • Thrombose an ungewöhnlichen Lokalisationen,

  • familiäre Belastung.

Einteilung
Hereditäre und erworbene Thrombophilien (Tab. 28.1).

Angeborener thrombophiler Zustand

Formen
Ein angeborener Thrombophiliehereditäreschwerer thrombophiler Zustand (z. B. Antithrombinmangel Typ I) ist in homozygoter Form kaum mit dem Leben vereinbar, weniger schwerwiegende Defekte (z. B. homozygotes Faktor-V-Leiden) aber durchaus. Bei den heterozygoten Formen ist das Risiko bei den Betroffenen defektabhängig unterschiedlich hoch, bei schwereren Formen (Antithrombinmangel Typ I) treten oft noch vor dem 45. Lj. thromboembolische Ereignisse auf.
Antithrombinmangel
Definition
AntithrombinmangelAntithrombin inhibiert die Blutgerinnung, indem es Thrombin und die anderen Serinproteasen – die Faktoren XIIa, XIa, Xa und IXa – inaktiviert.
Häufigkeit
  • Der Antithrombinmangel ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit unterschiedlicher Penetranz.

    • Unterschiedliche molekulare Varianten wurden bei den verschiedenen betroffenen Familien beschrieben und betreffen u. a. die Thrombin- oder Heparin-Bindungsstelle mit differenter Ausprägung der Thromboseneigung.

    • Das Risiko für heterozygote Typ-I-Merkmalsträger, im Laufe ihres Lebens eine Thrombose zu erleiden, liegt bei 80–90 %. Sie weisen i. d. R. Antithrombinspiegel von 40–60 % der Norm auf.

    • Merkmalsträger mit defekter Heparin-Bindungsstelle am AT weisen ein deutlich niedrigeres Risiko auf.

    • Exogene Ereignisse sind oft an der Auslösung einer Thrombose beteiligt.

    • !

      Bei der Hälfte der Pat. kommt es spontan zur Thrombose.

  • Prävalenz des symptomatischen Antithrombinmangels in der Allgemeinbevölkerung: 0,02–0,05. Ein asymptomatischer Mangel kommt wahrscheinlich 10-mal häufiger vor.

Thromboserisiko
  • Bis zum 15. Lj. gering. Danach kommt es pro Lebensjahr bei 2–4 % der Betroffenen zu einer Thrombose.

  • !

    Pat. mit Antithrombinmangel Typ I und gestörter Thrombininteraktion haben ein höheres Thromboserisiko als Pat. mit den anderen hereditären Mangelzuständen.

Therapie
Für Akutsituationen stehen Antithrombinkonzentrate zur Prophylaxe und Therapie zur Verfügung (z. B. Kybernin®).
Protein-C- und -S-Mangel
Pathophysiologie
  • Protein CProtein C: Vitamin-K-abhängiges Protein, das die aktivierten Faktoren V und VIII inhibiert.

  • Protein SProtein S:

    • In freier Form (30–40 %) Kofaktor des aktivierten Protein C für die Inaktivierung der Faktoren Va und VIIIa (s. u.).

    • Im Komplex mit dem C4b-Bindungsprotein (Akute-Phase-Protein) ohne Kofaktorfunktion (60–70 %).

Protein-C-Mangel
  • Protein-C-MangelCa. 3 % aller Fälle von hereditärer Thrombophilie.

  • Thromboserisiko: Basierend auf einer großen kollaborativen deutsch-österreichischen Studie wurden ein lebenslanges Thromboserisiko von 80 % und eine jährliche Inzidenzrate von 2,5 % bei heterozygoten Verwandten mit Protein-C-Mangel berechnet.

  • Vererbung: autosomal-dominant mit variabler Penetranz.

  • Homozygotie: sehr selten. Protein-C-Aktivität von 1–5 %. Auftreten einer schweren Purpura fulminans des PurpurafulminansNeugeborenen. Ein Protein-C-Konzentrat unter dem Namen Ceprotin® steht für diese sehr seltene Situation zur Verfügung.

  • !

    Bei einem Teil der Pat. mit Protein-C-Mangel führt die Gabe von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) zur „KumarinnekroseKumarinnekrose“ der Haut, die auf einer lokalen Venen verschließenden Thrombose des betroffenen Hautareals beruht. Man nimmt an, dass dies nach Therapiebeginn auf die initial schnellere Reduktion des ohnehin erniedrigten Protein-C-Spiegels zurückzuführen ist, ehe nachfolgend die Spiegel der anderen Vitamin-K-abhängigen Faktoren II, VII, IX und X in den therapeutischen Bereich abfallen.

Protein-S-Mangel
  • Protein-S-MangelAutosomal-dominante Vererbung.

  • Erworbener Protein-S-Mangel: bei ausgeprägten Akute-Phase-Reaktionen, bei Malignomen, während der Schwangerschaft und unter oralen Kontrazeptiva (meist: Abnahme des freien Protein S durch ansteigendes C4b-Bindungsprotein).

  • Thromboserisiko: entspricht demjenigen der Pat. mit Protein-C-Mangel.

  • Belastbare Prävalenzdaten für die Allgemeinbevölkerung liegen nicht vor.

Faktor-V-Leiden-Mutation (APC-Resistenz)
Ätiologie
Faktor-V-Leiden-MutationAPC-ResistenzZu ca. 95 % eine G-A-Punktmutation (Basenaustausch von Guanin gegen Adenin) des Nukleotids 1.691 im Faktor-V-Gen (G1691A), wodurch auf Proteinebene an der Aminosäureposition 506 – der Stelle, an der aktiviertes Protein C (APC) den aktivierten Faktor V spaltet – Arginin (A) durch Glutamin (Q) ersetzt wird. Dadurch wird die Inaktivierung von Faktor Va durch APC stark eingeschränkt, was Ursache der latenten Thrombophilie ist. Die Entdecker gaben dieser Mutation den Namen FV:Q506 oder Faktor-V-Leiden, Letzteren nach dem Ort der Entdeckung.
Häufigkeit
Eine APC-Resistenz ist die häufigste Ursache einer hereditären Thrombophilie (erstmals 1993 von Dahlbäck berichtet). Bei 5–7 % der mitteleuropäischen Normalbevölkerung mit einem Nord-Süd-Gefälle nachweisbar, in Afrika und Asien tritt die Mutation praktisch nicht auf.
Diagnostik
Die APC-Resistenz wird mit einem modifizierten aPTT-basierten Testsystem gemessen: Die Zugabe von APC zu einem Testplasma führt physiologischerweise zu einer Verlängerung der aPTT, da sowohl Faktor Va als auch Faktor VIIIa durch APC gehemmt werden. Bei Resistenz des Faktor Va gegen APC wird die aPTT jedoch nur in deutlich verringertem Maße verlängert. Die Faktor-V-Leiden-Mutation wird molekularbiologisch nachgewiesen.
Vererbung
Eine heterozygote Form der Faktor-V-Leiden-Mutation lässt sich in Thrombosekollektiven zu 20–40 % nachweisen. Die homozygote Form kommt häufiger als z. B. ein Antithrombinmangel vor.
Thromboserisiko
  • Bei heterozygoten Merkmalsträgern wird eine Erhöhung des Erstthromboserisikos auf das 5- bis 7-Fache gegenüber Gesunden angenommen. Das Rezidivthromboserisiko ist jedoch gegenüber Thrombosepatienten ohne APC-Resistenz nicht sicher erhöht.

  • In der Mehrzahl der Fälle treten Thrombosen erst bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren (z. B. OP) auf. Es kann jedoch auch spontan zur „idiopathischen“ Thrombose kommen.

Prothrombinpromotor-Genmutation
Ätiologie
Prothrombinpromotor-GenmutationEine G-A-Substitution am Nukleotid 20.210 in einem 3'-untranslatierten Bereich des Prothrombingens führt in der Mehrzahl der Fälle zu erhöhten Plasmaspiegeln des Prothrombins (Faktor II), was wiederum ursächlich für ein erhöhtes Thromboserisiko ist (1996 ebenfalls in Leiden beschrieben).
Häufigkeit
In der Leiden-Thrombophiliestudie lag eine Prothrombin-Genmutation bei 6,2 % der Pat. eines Thrombosekollektivs und bei 2,3 % der gesunden Kontrollpersonen vor.
Thromboserisiko
  • Erstthromboserisiko 2- bis 3-fach gegenüber Gesunden erhöht; Rezidivthromboserisiko nicht erhöht.

  • Unter den Thrombosepatienten mit Prothrombinmutation in Leiden befanden sich 40 %, bei denen auch eine Faktor-V-Leiden-Mutation vorlag.

  • !

    Bei kombinierten Defekten besteht eine deutlich erhöhte Rezidivthromboserate [Bleker et al. 2014]!

Hyperhomozysteinämie
Ätiologie
HyperhomozysteinämieDer häufigste bei Thrombosepatienten nachgewiesene Defekt betrifft in homozygoter Form die Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR). Dieser führt bei Mangel an den Vitaminen B12 und Folsäure zu erhöhten Homozysteinspiegeln.
Häufigkeit
Inzidenz: 10 % in der Normalbevölkerung, abhängig von den Nachweismethoden.
Thromboembolierisiko
Verschiedene Mutationen und Polymorphismen können eine Hyperhomozysteinämie verursachen. In den vergangenen Jahren wurde gezeigt, dass ein erhöhtes Risiko für arterielle und venöse Thromboembolien nur vorliegt, wenn auch eine Hyperhomozysteinämie resultiert.

Erworbener thrombophiler Zustand

Faktor-VIII-Spiegelerhöhung
  • Faktor-VIII-SpiegelerhöhungErhöhte Faktor-VIII-Spiegel Thrombophilieerworbenekommen bei akuten venösen Thromboembolien (VTE) vor. Vor- oder fortbestehend erhöhte Spiegel sind ein Risiko für venöse und arterielle Thromboembolien. Die Risikoerhöhung ist spiegelabhängig.

  • Der zur Thrombose führende Mechanismus ist derzeit noch ungeklärt. Unklar ist auch, ob eine beobachtete Faktor-VIII-Spiegelerhöhung genetisch bedingt, d. h. einem familiären Erbgang unterliegt, oder reaktiv ist.

  • Prävalenz hoher Faktor-VIII-Spiegel bei Pat. mit venösen Thrombosen: ca. 20 % [Kraaijenhagen et al. 2000].

Bei der Diagnostik muss sichergestellt werden, dass die Faktor-VIII-Spiegelerhöhung nicht einer Akute-Phase-Reaktion entspricht (CRP mitbestimmen), sondern auch nach der akuten Thromboembolie dauerhaft persistiert, d. h., die Spiegel sollten bei mehrfachen Messungen > 150 % betragen.

Antiphospholipidsyndrom (APS)
Definition
AntiphospholipidsyndromDas APS ist der häufigste erworbene schwere Thrombophiliedefekt. Es ist gekennzeichnet durch den Nachweis eines Lupusinhibitors (Lupusantikoagulans) und/oder deutlich erhöhte Phospholipidantikörperspiegel sowie der klinischen Neigung zu Thrombosen, Spontanaborten und/oder Thrombozytopenien. Es tritt oft im Rahmen von Autoimmunerkrankungen, bei lymphatischen Systemerkrankungen, paraneoplastisch, parainfektiös, aber auch ohne erkennbare Ursache auf.
Unter dem Begriff „Lupusinhibitoren/-antikoagulans“ LupusantikoagulansLupusinhibitorenversteht man AK der Klasse IgG, seltener IgM, die gegen Phospholipide gerichtet sind und phospholipidabhängige Reaktionen im Hämostasesystem stören. In vitro kann bei Verwendung eines lupusinhibitorsensitiven Reagens eine Verlängerung der Gerinnungszeiten, meist der aPTT, beobachtet werden.
Diagnostik
  • Diagnosekriterien für das APS:

    • Vorliegen geeigneter klinischer Zeichen (s. u.),

    • Verlängerung eines phospholipidabhängigen Gerinnungstests,

    • pathologischer aPTT-Tauschtest,

    • Nachweis der Phospholipidabhängigkeit,

    • Fehlen eines spezifischen Inhibitors.

  • Eine besonders hohe Sensitivität für das Lupusantikoagulans weisen die Kaolin Clotting Time (KCT) und die Dilute Russel's Viper Venom Time (DRVVT) auf.

  • Diese funktionellen Nachweismethoden werden durch den immunologischen Nachweis von AK gegen Phospholipide, u. a. gegen Cardiolipin, β2-Glykoprotein und Annexin, ergänzt.

  • Es wird eine Bestätigungsuntersuchung mit 8–12 Wo. Abstand zur Diagnosestellung gefordert.

Klinik
Klinisch besteht trotz der Laborkonstellation aus verlängerter aPTT und – fakultativ – verringerter Thrombozytenzahl keine hämorrhagische, sondern eine thrombophile Diathese. Das im zeitlichen Zusammenhang mit viralen Infekten insbes. bei Kindern oder nach Zerebralinsulten beobachtete passagere Auftreten von Lupusinhibitoren geht meist ohne thromboembolische Komplikationen einher. Die klinischen Manifestationen sind äußerst vielfältig:
  • venöse Thromboembolien,

  • arterielle Thromboembolien,

  • atypisch lokalisierte Thrombosen im Splanchnikusbebiet, an Nieren, Augen (Amaurosis fugax) und anderen Lokalisationen,

  • kardiale und zerebrale Manifestationen (Herzinfarkt, Schlaganfall),

  • rezidivierende Spontanaborte oder Fehlgeburten,

  • neurologische Manifestationen (Migräne, neuropsychiatrische Erkrankungen und andere),

  • Hautmanifestationen (Livedo reticularis),

  • Thrombozytopenie,

  • Catastrophic APS (CAPS), Kombination von rasch rezidivierenden, progredienten Infarkten in mehreren Organen, ARDS.

Therapie
Aus dem isolierten Nachweis von AK/Lupusantikoagulans ergibt sich noch keine Indikation zu thromboseprophylaktischen Maßnahmen, da nicht alle Pat. thrombotische Komplikationen entwickeln. Bei bereits eingetretenen thromboembolischen Komplikationen ist eine antithrombotische Therapie langfristig notwendig, da ein hohes Rezidivrisiko besteht und die zugrunde liegenden Autoantikörper meist persistieren. Bei einem APS und Schwangerschaft kann die Abortneigung durch die Gabe von niedermolekularem Heparin (Prophylaxedosis) und durch antiaggregatorische Therapie (ASS 100) deutlich gesenkt werden. Beginn sofort nach Feststellung der Schwangerschaft. Die Therapiedauer ist von der Nachweisbarkeit der typischen Veränderungen der Laborparameter abhängig. Bei arteriellen Ereignissen wird i. d. R. zusätzlich ASS eingesetzt [de Groot und Urbanus 2015].
Maligne Erkrankungen

Pat. mit malignen Erkrankungen, Thrombophiliebei malignen Erkrankungeninsbes. mit Pankreas-, Magen-, Bronchial- sowie gynäkologischen Beckenkarzinomen, unterliegen einem dauerhaft erhöhten Risiko, eine venöse und seltener auch eine arterielle Thromboembolie zu erleiden.

Die Ursachen sind vielschichtig. Im Vordergrund dürfte jedoch die Tatsache stehen, dass es aus den Tumoren zu einer kontinuierlichen Freisetzung von Gewebefaktor kommt, was zur Aktivierung des exogenen Gerinnungssystems führt. Bei gastrointestinalen Adenokarzinomen, bes. bei solchen mit Schleimbildung, wurde auch eine direkt den Faktor X aktivierende Substanz entdeckt, die als Cancer Procoagulant A (CPA) bezeichnet wurde. Hinzu kommen viele erworbene Faktoren wie Immobilisation, zentrale Venenkatheter und Portsysteme, die Wirkung der Chemotherapie auf Tumorgewebe und andere [Hiller 2012]. Nach den Leitlinien sollen daher nicht nur stationäre Pat. mit Tumorerkrankungen während des stationären Aufenthalts eine medikamentöse VTE-Prophylaxe mit niedermolekularen Heparinen oder Fondaparinux (Arixtra®) erhalten, sondern diese sollte auch für ambulant behandelte Hochrisikopatienten (z. B. mit Pankreaskarzinomen oder Plasmozytom) in Betracht gezogen werden (AWMF-S3 Leitlinie Prophylaxe der venösen Thromboembolie [VTE]).

Thrombophiliediagnostik: Indikationen und Konsequenzen

Risikofaktoren
ThrombophiliediagnostikDie Risikofaktoren für venöse ThrombosenThrombophilieDiagnostik siehe Thrombophiliediagnostik lassen sich in zwei Kategorien einteilen:
  • klinische Risikofaktoren, z. B. OP, Trauma, Immobilisation, hohes Alter, Malignome etc.,

  • kongenitale und erworbene Faktoren, die sich mittels klinisch-chemischer Testverfahren beschreiben lassen.

In den vergangenen 10 J. hat letztere Gruppe deutlich Zuwachs erhalten (Tab. 28.1).
Screening
Ein allgemeines Screening der Normalbevölkerung ist nicht gerechtfertigt. Personen mit einer diagnostizierten Thrombose sollten nur dann für ein Screening in Betracht gezogen werden, wenn Auslöser wie OP, Trauma, lange Immobilisation, Malignom und andere nicht vorliegen. Des Weiteren sollte zumindest eine der folgenden Bedingungen vorliegen:
  • positive Familienanamnese,

  • rezidivierende idiopathische Thrombosen,

  • Ereignis vor dem 50. Lj.,

  • Thrombosen an ungewöhnlichen Lokalisationen (z. B. Mesenterialvenenthrombose),

  • absehbare Konsequenz bei Nachweis eines Thrombophiliefaktors.

Ein Screening kurz nach dem Zeitpunkt des klinischen Ereignisses ist i. d. R. nicht indiziert, da die aktuelle Therapie, aber auch die Thrombose selbst die Risikomarker nachhaltig beeinflussen können. Zudem muss die therapeutische Entscheidung über eine prolongierte Antikoagulation zu diesem Zeitpunkt noch nicht getroffen werden. Die Pat. werden i. d. R. für 3–6 Mon. antikoaguliert und sollten sich dann idealerweise nach Absetzen der Therapie zur Durchführung des Thrombophilie-Screenings wieder vorstellen. Bei fraglichen oder grenzwertigen Befunden sind diese noch einmal zu bestätigen. Molekularbiologische Befunde wie Faktor-V-Leiden- und Prothrombinmutation können jederzeit erhoben werden, eine Wiederholung ist i. d. R. nicht erforderlich.

Formen
  • Antithrombin, Protein C und Protein S werden ausschließlich in der Leber synthetisiert. Bei einer chron. Lebererkrankung ist eine Beurteilung dieser Parameter hinsichtlich des Vorliegens eines kongenitalen Mangels nur sehr eingeschränkt (oder molekular) möglich. Protein C und Protein S sind Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren und sollten erst nach vollständiger Normalisierung der INR bei Therapie mit VKA bestimmt werden.

  • Protein S unterliegt zusätzlichen Einflussgrößen wie z. B. Akute-Phase-Reaktionen, Schwangerschaft und oraler Antikonzeption. Diese Faktoren können zu deutlich erniedrigten Protein-S-Werten führen. Die Beurteilung, ob ein kongenitaler Protein-S-Mangel vorliegt, ist daher häufig problematisch und oft nur durch mehrmalige Wiederholungsuntersuchungen, Nachweis erniedrigter Spiegel bei einem Elternteil oder molekulare Diagnostik zu klären.

  • Das Phospholipidantikörpersyndrom wird durch eine sehr heterogene Gruppe von Phospholipidantikörpern verursacht. Aufgrund ihrer Heterogenität sollten in jedem Fall parallel ein gerinnungsphysiologischer LupusantikoagulanstestLupusantikoagulanstest (z. B. DRVVT, 28.1.3, „Antiphospholipidsyndrom [APS]“) sowie zwei immunologische Tests (Cardiolipin- und β2-Glykoprotein-I-AK) durchgeführt werden.

  • Erhöhte Faktor-VIII-Spiegel finden sich bei Thrombosepatienten häufig als Risikofaktoren. Es ist wichtig, zu beachten, dass Faktor VIII ein Akute-Phase-Protein ist und es bei stationären Pat. zu sehr hohen Werten kommen kann. Zur Risikobeurteilung sind also nur Werte im Rahmen einer ambulanten Wiedervorstellung heranzuziehen. Des Weiteren empfiehlt sich die Bestimmung des Spiegels des CRP zum Ausschluss einer subklinischen Akute-Phase-Reaktion.

  • Die Bedeutung der HyperhomozysteinämieHyperhomozysteinämie als Risikofaktor für venöse Thromboembolien ist noch nicht eindeutig geklärt. Die verschiedenen Studien erbringen widersprüchliche Resultate. Bei einer anhaltenden Hyperhomozysteinämie ist das Thromboserisiko wohl etwa 2-fach erhöht ist.

  • Im Gegensatz zu den klassischen Thrombophilierisikofaktoren hat der Gerinnungsaktivierungsmarker D-Dimer hinsichtlich der Risikoabschätzung von Thromboserezidiven deutlich an Bedeutung gewonnen. Erhöhte D-Dimer-Werte, die 4 Wo. nach Absetzen der VKA gemessen werden, identifizieren eine Patientengruppe mit fortbestehend erhöhtem Risikos einer Rezidivthrombose.

Venöse thromboembolische Erkrankungen

Venöse Thrombosen

Häufigkeit
Thrombose, venöseDie venöse Thromboembolie ist mit einer jährlichen Inzidenz von etwa 1 : 1.000 ein häufiges Krankheitsbild. Sie wird sehr oft durch klinisch stumme, seltener durch klinisch manifeste und auch tödliche Lungenembolien kompliziert.
Pathogenese
  • ThrombogeneseVirchow-TriasVirchow-Trias zur Thrombogenese (hat auch heute noch Gültigkeit):

    • Störungen der Gefäßintegrität,

    • Störungen des Blutflusses,

    • veränderte Blutzusammensetzung („Hyperkoagulabilität“).

  • Bevorzugte Thromboselokalisation: zu 85–90 % die unteren Extremitäten, bedingt durch den erschwerten Blutrückfluss im Niedrigdruckgebiet des Venensystems.

    • Meist bildet sich der Initialthrombus im Bereich der Unterschenkel oder in traumatisch veränderten proximaleren Venenabschnitten.

    • !

      Insbes. der frische, oft klinisch stumme Thrombus, der das Venenlumen noch nicht okkludiert, löst sich mit zunehmender Ausdehnung nach proximal leicht ab und führt dann zur Lungenembolie.

    • Der okkludierende Thrombus führt dazu, dass es zur Verlagerung des venösen Blutstroms in die oberflächlichen Beinvenen und Kollateralen mit konsekutiver Lumendilatation und Venenklappeninsuffizienz kommt. Folgen davon sind eine Erhöhung des postkapillären Venendrucks und Störungen des transkapillären Stoffaustauschs und dadurch die Entstehung von trophischen Störungen.

  • Postthrombotisches SyndromSyndrom(e)postthrombotisches (PTS): In Abhängigkeit von der Ausdehnung des Verschlusses der tiefen Beinvenen und vom Ausmaß der funktionellen Störungen ist mit einem unterschiedlich häufigen Auftreten eines PTS nach 5–10 J. zu rechnen. Das Risiko ist bei einer 3- oder 4-Etagen-Thrombose wesentlich höher als bei einer alleinigen Unterschenkelvenenthrombose.

  • LungenembolieLungenembolie: Die Verlegung der pulmonalen Strombahn durch einen oder mehrere Emboli führt in Abhängigkeit von der Gefäßobstruktion und der kardiopulmonalen Ausgangssituation zu akuten und/oder chron. Störungen des pulmonalen Gasaustauschs und der Rechtsherzfunktion.

  • !

    In Deutschland sterben ca. 30.000–40.000 Pat./J. an den Folgen einer Lungenembolie.

Klinisches Bild und Diagnostik
Klinische Zeichen
  • Meist unspezifisch. Thrombose, venöseDiagnostik

  • Akuter Verschluss einer singulären proximalen tiefen Beinvene: rasch auftretende schmerzhafte Schwellung des distalen Extremitätenanteils, im Extremfall bis zum Befund der Phlegmasia coerulea Phlegmasia coerulea dolensdolens.

  • Allmählicher Verschluss der mehrfach angelegten Unterschenkelvenen, bevorzugt beim immobilisierten Pat.: oft keine Beschwerden.

  • !

    Die sog. klinischen Zeichen (z. B. nach Homann, Payr) weisen nur eine geringe Spezifität auf.

Diagnostik
  • Initiales Instrument der Diagnostik ist die Einschätzung der klinischen Wahrscheinlichkeit (KW; am besten mithilfe validierter Scoringsysteme → Wells-Score).

  • Der D-Dimer-D-Dimer-Test, venöse ThromboseTest (27.1.7) besitzt einen hohen negativen prädiktiven Wert. In den meisten Labors liegt der Richtwert bei < 0,5 µg/ml. Neuerdings wird ein altersadaptierter Grenzwert (bei > 50 J.: Altesjahrzehnt × 0,01 µg/ml) empfohlen. Bei Einsatz sensitiver ELISA-Tests war in prospektiven Studien die Sensitivität so hoch, dass bei negativem Testergebnis und niedriger KW auf eine weitere apparative Diagnostik verzichtet werden kann. Bei hoher KW hilft die D-Dimer-Bestimmung diagnostisch nicht weiter. Da der D-Dimer-Wert jedoch bei sehr vielen anderen Grundkrankheiten erhöht ist, ist der positive prädiktive Wert praktisch null.

  • Als bildgebend nachweisender Test – Durchführung indiziert bei hoher KW oder niedriger KW und erhöhtem D-Dimernachweis – wird die Kompressions- oder farbkodierte Duplexsonografie durchgeführt. Sie besitzt proximal, bei erfahrenen Untersuchern aber auch im Unterschenkelbereich eine vergleichbare Aussagekraft wie die früher favorisierte Phlebografie.

Prophylaxe [AWMF-S3 Leitlinie Prophylaxe der venösen Thromboembolie {VTE}]
Da Thrombose, venöseProphylaxepostoperativ das höchste Thromboserisiko besteht, werden heute praktisch ausnahmslos alle Pat. (peri- oder) postoperativ prophylaktisch behandelt. Zur Prophylaxe gehören:
  • Weitestgehende Vermeidung der perioperativen Immobilisierung.

  • Prophylaktische Behandlung mit akut wirksamen Antikoagulanzien, wobei darauf zu achten ist, dass für ein hohes Risiko (z. B. Totalendoprothese) auch das entsprechende, für hohe Risiken zugelassene Präparat eingesetzt wird.

    • NMH: nur 1 × tgl. s. c. Injektion, oft präoperativ beginnend. Wenige Fälle von heparininduzierter Thrombozytopenie Typ II (HIT II; s. u.).

    • Pentasaccharid Fondaparinux (Arixtra®): Das synthetische Präparat entfaltet seine ausschließliche Aktivität gegen Faktor Xa [Turpie et al. 2002]. Im Bereich der Hüft- und Kniegelenkersatzoperationen war Fondaparinux gegenüber dem NMH Enoxaparin (Clexane® 40) überlegen. Dosierung: 2,5 mg s. c. 6–24 h nach OP.

    • Die direkten nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (DOAC/NOAC) Dabigatranetexilat (150–220 mg 1 × tgl.), Rivoraxaban (10 mg 1 × tgl.) und Apixaban (2 × 2,5 mg tgl.) sind bei Hüft- und Kniegelenkersatz zur Thromboseprophylaxe zugelassen und zeigen bei postoperativem Beginn ein zumindest gleichwertiges Nutzen-Risiko-Profil wie das NMH Enoxaparin (Clexane® 40).

    • Unfraktioniertes Heparin (UFH) in einer Dosis von 2–3 × 5.000 IE/d s. c. sollte auch aufgrund des HIT-II-Risikos nur bei Kontraindikationen gegen andere Antikoagulanzien, insbes. bei Pat. mit schwerer Niereninsuffizienz angewendet werden.

    • Das perioperative Tragen von medizinischen Thromboseprophylaxestrümpfen sachgerechter Anpassung wird für Pat. mit Kontraindikationen zur medikamentösen Thromboembolieprophylaxe empfohlen. Bei höherem und hohem Thromboembolierisiko wird die Durchführung einer intermittierenden pneumatischen Kompression empfohlen.

Auch für schwerer kranke Patienten in konservativen Fächern gelten die Regeln der Thromboseprophylaxe. Die Studien in der Inneren Medizin belegen die Wirksamkeit der medikamentösen Thromboembolieprophylaxe insbes. mit NMH oder Fondaparinux.

Therapie [AWMF S2-Leitlinie Venenthrombose und Lungenembolie. Diagnostik und Therapie]
Akuttherapie
HeparinHeparine Thrombose, venöseTherapiewaren die Medikamente der Wahl zur Initialbehandlung der akuten venösen Thromboembolie.
Über Jahrzehnte wurde UFH nach Bolusgabe (etwa 5.000 IE) mit ca. 1.000–2.000 IE/h als Dauerinfusion über Perfusor (mit Ziel-aPTT von 1,5- bis 2-fach des oberen Referenzwerts) therapeutisch verabreicht. Da UFH sehr stark an (Akut-Phase-)Proteine bindet, wurde der therapeutische Bereich der Antikoagulation oft erst nach 24–48 h erreicht.
Seit Mitte der 1990er-Jahre sind verschiedene NMH zur Therapie zugelassen und werden mit Ausnahme von Certoparin in einer gewichtsadaptierten Dosierung ein- oder zweimal tgl. s. c. verabreicht [AWMF S2-Leitlinie Venenthrombose und Lungenembolie. Diagnostik und Therapie].
  • Überlegenheit der NMH gegenüber den UFH:

    • Bessere Bioverfügbarkeit (etwa 90 %). Dadurch berechenbare Wirkung → regelhafte Laborüberwachung entbehrlich.

    • Überwiegend Spiegel im „therapeutischen Bereich“.

    • Nur ein- oder zweimal tgl. s. c. Injektion erforderlich.

    • Geringeres Risiko für HIT II als UFH.

  • Zur Therapie zugelassene NMH:

    • EnoxaparinEnoxaparin (Clexane®).

    • NadroparinNadroparin (Fraxiparin®, Fraxodi®).

    • TinzaparinTinzaparin (innohep®, 20.000 Anti-Xa-E/ml).

    • DalteparinDalteparin (Fragmin®)

    • CertoparinCertoparin (Monoembolex®, 8.000 IE).

    • ReviparinReviparin (Clivarin®/Clivarodi®).

    • Die vier erstgenannten NMH werden gewichtadaptiert dosiert, Certoparin in einer fixen Standarddosis (2 × 8.000 E/d).

  • Die Studien zur Akut- und Sekundärprophylaxe mit NOAC/DOACDOACNOAC siehe DOACAntikoagulanziendirekte orale siehe DOACAntikoagulanzienneue orale siehe DOAC belegen eine der bisherigen Standardtherapie mindestens ebenbürtige Wirksamkeit und Sicherheit.

    • ApixabanApixaban (Eliquis®).

    • DabigatranDabigatran (Pradaxa®).

    • EdoxabanEdoxaban (Lixiana®).

    • RivaroxabanRivaroxaban (Xarelto®).

    • Die Studien mit den DOAC/NOAC zeigen für Rivaroxaban (2 × 15 mg/d für 3 Wo., dann 20 mg/d) und Apixaban (2 × 10 mg/d für 7 Tage, dann 2 × 5 mg/d), dass auch bereits initial (vgl. unten) VTE sicher und wirksam oral antikoaguliert werden können.

Sekundärprophylaxe (3–6 Mon.) und Langzeitantikoagulation (> 6 Mon.) mit oralen Antikoagulanzien
  • Wird die Antikoagulation mit ApixabanApixaban oder RivaroxabanRivaroxaban eingeleitet, erfolgt die Sekundärprophylaxe weiterhin mit diesen Medikamenten in angepasster Dosierung (s. o.). Für Apixaban belegt die Zulassungsstudie die Wirksamkeit und Sicherheit einer reduzierten Dosis (2 × 2,5 mg/d) für die Langzeitantikoagulation.

  • Bei parenteraler Akutantikoagulation (UFH/NMH/Fondaparinux) sollte, sofern keine weiteren invasiven Eingriffe bevorstehen, überlappend auf VKA (PhenprocoumonPhenprocoumon [Marcumar®] oder WarfarinWarfarin [Coumadin®]) umgesetzt werden. Bei zweimaligem (ca. 24 h Abstand) Erreichen einer INR, gemessen mit der Thromboplastinzeit (Quick-Wert), von > 2 kann die parenterale Antikoagulation beendet werden.

  • Alternativ kann nach etwa einwöchiger Therapie mit parenteralen Antikoagulanzien auf DabigatranDabigatran (2 × 150 mg/d) oder EdoxabanEdoxaban (1 × 60 mg/d) gewechselt werden, wobei nicht überlappt wird (→ 1. orale Dosis zum Zeitpunkt der ansonsten nächsten parenteralen Antikoagulanziengabe; „switchen“).

  • Bei Schwangeren wird die Antikoagulation mit NMH aufgrund des fetalen Fehlbildungsrisikos der VKA prolongiert, i. d. R. bis 4–6 Wo. post partum. U. U. erfolgt nach 4–6 Wo. eine leichte Dosisreduktion, um Blutungskomplikationen wie retroplazentare Hämatome etc. vorzubeugen. Eine Kontrolle der Anti-Faktor-Xa-Aktivität 3–4 h nach s. c. Gabe mit ggf. notwendiger Dosisanpassung wird empfohlen, um eine adäquate Antikoagulation sicherzustellen.

  • Bei Malignompatienten mit akuter VTE sollen Akutbehandlung und Sekundärprophylaxe mit NMH erfolgen, für die mehrere Studien eine Überlegenheit dieser Form der Antikoagulation gegenüber der Standardtherapie aus NMH und VKA gezeigt haben.

  • Dauer: Bei einer ersten venösen Thrombose beträgt die Mindestdauer der oralen Antikoagulation 3 Monate. Verschiedene Studien führten zu unterschiedlichen Ergebnissen und Empfehlungen der Therapiedauer. Oft kam es bei Vergleichsgruppen mit unterschiedlicher Therapiedauer im längerfristigen Verlauf nach Beendigung der Antikoagulation zu einer Angleichung der Rezidiv-VTE-Raten („Catch-up Phenomenon“). Daher ist i. d. R. nach 3–6 Mon. die grundsätzliche Entscheidung unter Einbeziehung der Patientenpräferenz für oder gegen eine prolongierte Antikoagulation zu treffen. Eine regelmäßige Nutzen-Risiko(Blutung!)-Evaluation sollte erfolgen. Die Empfehlungen von Bauer [2003] entsprechen in etwa dem aktuellen Konsens [AWMF S2-Leitlinie Venenthrombose und Lungenembolie. Diagnostik und Therapie]:

    • 2 oder mehr unprovozierte („idiopathische“) Thrombosen,

    • eine idiopathische Thrombose in Gegenwart eines Antithrombinmangels oder bei Antiphospholipidantikörpersyndrom,

    • eine idiopathische lebensbedrohliche Thrombose (z. B. nahezu tödliche Lungenembolie, zerebrale, mesenteriale oder Pfortadervenenthrombose),

    • eine idiopathische Thrombose in Gegenwart von mehr als einem genetischen zur Thrombophilie prädisponierenden Faktor.

Die früher verordnete „Bettruhe“ und Krankenhausaufnahme bei akuter venöser Thrombose wird heute nicht mehr empfohlen. Ggf., z. B. bei belastungsabhängigen Schmerzen, werden Schmerzmittel und z. B. Unterarmgehhilfen verordnet. Abhängig von der kardiovaskulären Gesamtsituation lassen sich die meisten venösen Thrombosen ambulant behandeln.

  • Ein Wadenkompressionsstrumpf (Klasse II) zur Reduktion des Risikos eines PTS ist bei proximaler tiefer Venenthrombose unerlässlich.

  • Die systemische Fibrinolysebehandlung mit z. B. Streptokinase oder Urokinase wurde weitgehend verlassen (fehlende Langzeitdaten, Blutungskomplikationen). Der Einsatz – meist lokoregionärer Katheterverfahren – erfolgt nur in besonderen Fällen, z. B. Beckenvenenthrombose [AWMF S2-Leitlinie Venenthrombose und Lungenembolie. Diagnostik und Therapie].

Lungenembolie

Häufigkeit
LungenembolieDie Lungenembolie (LE) ist eine sehr häufige „Komplikation“ der tiefen Venenthrombose und verläuft i. d. R., da sie sich meist im Bereich der Segment- und Subsegmentarterien abspielt, stumm. Auf CT-Untersuchungen der Lunge beruhend wird von einer Häufigkeit von etwa 50 % „stummer LE“ bei symptomatischen proximalen tiefen Beinvenenthrombosen ausgegangen.
Diagnostik und Schweregrade
RascheLungenembolieDiagnostik Diagnostik bei begründetem Verdacht zum Ausschluss bzw. zur Diagnosesicherung.
  • Auch hier steht am Anfang die Festlegung der klinischen Wahrscheinlichkeit (KW) einer LE, bevorzugt mithilfe validierter Instrumente (Wells-Score, revidierter Genfer Score).

  • Der Nachweis im Normbereich liegender D-Dimer-Spiegel schließt eine akute LE bei nicht hoher KW weitestgehend aus.

  • Bei hoher KW oder nicht hoher KW mit erhöhten D-Dimer-Werten erfolgt zum Nachweis einer LE vorzugsweise die Spiral-CT.

  • Bei V. a. LE bei hämodynamisch stabilem Pat. und nachgewiesener akuter tiefer Venenthrombose gilt die Diagnose einer LE als bestätigt.

Die klinisch manifeste Lungenarterienembolie lässt sich in 4 Schweregrade einteilen:
  • Schweregrad I (klein, kardiovaskulär stabil, keine Rechtherzbelastung) → Antikoagulation.

  • Schweregrad II (submassiv, kardiovaskulär stabil, Zeichen der Rechtsherzbelastung) → Antikoagulation, im Einzelfall Fibrinolyse.

  • Schweregrad III (massiv, kardiovaskulär kompromittiert, Schock) → Fibrinolyse.

  • Schweregrad IV (fulminant, Schock, Reanimation) → Fibrinolyse oder Embolektomie.

Therapie
  • Die antithrombotische BehandlungLungenembolieTherapie mit Antikoagulanzien entspricht der Therapie akuter Venenthrombosen.

  • NMH: Aufgrund des pathophysiologischen Zusammenhangs der LE mit einer tiefen Venenthrombose sind grundsätzlich alle zur TVT-Behandlung zugelassenen NMH geeignet. Einzelne, z. B. Tinzaparin (innohep®) und Enoxaparin (Clexane®), haben in Deutschland explizit die Zulassung zur Behandlung der LE.

  • Fondaparinux, Apixaban und Rivaroxaban sind mindestens gleichwertige Alternativen der Initialbehandlung.

  • Fibrinolytika sind Medikamente der Wahl in den Stadien III und IV. Aufgrund der akuten Patientengefährdung werden in Analogie zum Vorgehen bei Myokardinfarkt hoch dosierte Kurzzeitlysen bevorzugt: rt-PA (Actilyse®, 100 mg/2 h) und Urokinase (z. B. Urokinase-HS medac®, rheothromb®; 3 Mio. IE/2 h). Die initial oder begleitend begonnene Antikoagulation wird nach Einsatz des Fibrinolytikums fortgesetzt.

  • Embolektomie unter Verwendung des kardiopulmonalen Bypasses: im Stadium IV bei Verfügbarkeit einer herzchirurgischen Abteilung. Bei Nichtverfügbarkeit einer herzchirurgischen Abteilung fibrinolytische Therapie unter Reanimationsbedingungen, um den drohenden letalen Verlauf abzuwenden.

  • Nachfolgend Umsetzen der Antikoagulation i. d. R. auf orale Antikoagulanzien (VKA, DOAC/NOAC).

Arterielle thromboembolische Erkrankungen

Arteriosklerose

ArterioskleroseDie Arteriosklerose ist die häufigste Ursache der koronaren Herzkrankheit, zerebrovaskulärer Erkrankungen und der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit. Die arterielle Thrombose ist üblicherweise eine Komplikation der Arteriosklerose. Arteriosklerosebedingte endotheliale Läsionen der arteriellen Wand und die Ruptur einer arteriellen Plaque führen zum Kontakt des Bluts mit Gewebefaktor und subendothelialem Gewebe wie z. B. Kollagen. Dies initiiert die Adhäsion von Plättchen am Ort des Endothelschadens mit der nachfolgenden Bildung eines Plättchengerinnsels, das Fibrinfäden inkorporiert. Zur weiteren Aggregation kommt es durch die Freisetzung u. a. von ADP und Thromboxan A2 aus aktivierten Plättchen. Das Plättchengerinnsel wird organisiert und in die arteriosklerotische Plaque inkorporiert. Durch die konsekutive arterielle Verengung nimmt die Strömungsgeschwindigkeit zu, was zur weiteren extensiven Plättchen- und Fibrineinlagerung führt und – alternativ zur akuten Plaqueruptur mit akutem thrombotischem Verschluss – letztendlich die arterielle Okklusion bedingt.
Die eigentliche kausale Therapie der Arteriosklerose ist die Behandlung der Risikofaktoren (Rauchen, Hypertonie, Diabetes mellitus, Fettstoffwechselstörung, u. a.) Die Diskussion der Risikofaktoren und der Bedingungen, die zu einer Rückbildung der Arteriosklerose führen, ist nicht Inhalt dieses Thrombophiliekapitels. In diesem Zusammenhang soll jedoch hier die Möglichkeit der Behandlung der arteriellen Thrombose mit Medikamenten zur Thrombozytenfunktionshemmung besprochen werden.

Medikamentöse Thrombozytenfunktionshemmung

Medikamente
Thrombozytenfunktionshemmung, medikamentöseDerzeit gibt es drei Gruppen thrombozytenfunktionshemmender Medikamente, deren Wirkungsnachweis in Studien erbracht werden konnte [Patscheke 2003]:
  • Acetylsalicylsäure,

  • ADP-Rezeptor-Inhibitoren,

  • Glykoproteinrezeptorantagonisten.

Acetylsalicylsäure (ASS)
Wirkung
ASS
  • Thrombozytenfunktionshemmung durch irreversible Acetylierung der Zyklooxygenase 1 (COX-1). Eine einmalige ASS-Gabe führt zur Enzyminaktivierung, die für die gesamte thrombozytäre Lebensdauer erhalten bleibt.

  • Klinische Wirksamkeit über einen weiten Dosisbereich von 50–1.500 mg.

Dosierung
  • Aufgrund der gastrointestinalen NW wird ASS als antithrombotisches Medikament im niedrigen Dosisbereich von 75–375 mg/d eingesetzt, in vielen Fällen ist 100 mg/d die Standarddosis.

Da die Wirkung über die gesamte Lebensdauer der primär exponierten Thrombozyten anhält, resultiert nach Absetzen ein über einige Tage abnehmendes mäßig erhöhtes Blutungsrisiko.

  • In Studien wurde gezeigt, dass ASS die Inzidenz eines Rezidivs nach Myokardinfarkt, aortofemoralem Bypass, Angioplastie bzw. Stent-Implantation wie auch nach arteriosklerotisch bedingter zerebraler Ischämie um 25–30 % senken kann.

ADP-Rezeptor-Inhibitoren
  • ADP-Rezeptor-InhibitorenClopidogrelClopidogrel (Plavix®, Iscover®) hat Ticlopidin aufgrund des günstigeren Nebenwirkungsprofils (weniger Agranulozytosen, mikroangiopathische Hämolysen und erworbene Hemmkörperhämophilien) abgelöst.

    • Hemmung der ADP-abhängigen Plättchenaktivierung. Dadurch Verlängerung der Blutungszeit und Normalisierung einer verkürzten Plättchenüberlebenszeit.

    • Dosierung: 1 × 75 mg/d.

    • Der thrombozytenfunktionshemmende Effekt tritt bei der Standarddosierung von 75 mg im Gegensatz zu ASS erst nach 24–48 h ein. Eine früher einsetzende antithrombotische Wirkung ist durch eine hohe Loading Dose von 300 mg oder neuerdings sogar von 600 mg möglich.

    • Einsatz bei ähnlichen Indikationen wie ASS.

    • Zur Rezidivprophylaxe der arteriosklerotisch verursachten TIA und des Schlaganfalls wahrscheinlich effektiver als ASS.

    • Nach Angioplastie mit Stent wird derzeit die indikations- und Stenttyp-abhängige 4-wöchige bis 6-monatige Kombination von ASS und Clopidogrel – z. T. als Tripletherapie bei zusätzlicher Indikation zur Antikoagulation (z. B. Vorhofflimmern) empfohlen. Anschließend wird die Plättchenfunktionshemmung mittels eines Medikamentes – meist ASS – fortgesetzt.

Die drei ADP-Rezeptor-Antagonisten der 3. Generation PrasugrelPrasugrel, Ticagrelor und CangrelorCangrelor wurden in Phase-III-Studien bei akutem Koronarsyndrom untersucht. Sie unterscheiden sich von Clopidogrel u. a. durch ihre höhere Bindungsaffinität zu ADP-Rezeptoren sowie hinsichtlich ihrer jeweiligen Applikationsform, Pharmakologie und durch ihr Nebenwirkungsprofil. Sie wirken schneller, sind wirksamer als Clopidogrel, besitzen aber auch ein größeres Blutungsrisiko. Die Differenzialindikationsstellung für diese Substanzen wird kardiologisch festgelegt [Schulz et al. 2011].
Glykoprotein-(GP-)IIb-/-IIIa-Rezeptor-Antagonisten
Wirkung
  • Glykoprotein-IIb-/-IIIa-Rezeptor-AntagonistenGP-IIb-/-IIIa-Rezeptorblockade durch monoklonale AK (Abciximab®) und niedermolekulare Substanzen wie Integrelin® und Tirofiban®.

  • Inhibition der durch alle Agonisten ausgelösten Plättchenaggregation durch Blockade der Fibrinogenrezeptoren und damit Verhinderung der Brückenbildung zwischen den aktivierten Plättchen.

  • Die Wirkung lässt sich mit einer medikamentös induzierten Glanzmann-Thrombozytopenie vergleichen.

  • In klinischen Studien haben sich die parenteral applizierbaren GP-IIb-/-IIIa-Rezeptor-Antagonisten als erfolgreich bei der Akutprophylaxe der Re-Stenosierung nach primär erfolgreicher PTCA oder Stent-Implantation bei akutem Koronarsyndrom erwiesen.

  • NW, insbes. von Abciximab: Thrombozytopenie.

Die Anwendung der GPIIb/IIIa-Inhibitoren geht mit vermehrten Blutungskomplikationen einher [Coller 2001].

Antikoagulationstherapie

TherapieantithrombotischeAntikoagulationstherapieZu den indirekt wirksamen Antikoagulanzien zählen UFH, NMH, Fondaparinux sowie die oralen Vitamin-K-Antagonisten (Kumarinderivate). Neuerdings stehen auch direkt wirksame orale Antikoagulanzien (DOAK/NOAC) zur Verfügung. Die genannten Substanzen werden zur primären Thromboseprophylaxe sowie zur Behandlung akuter venöser und arterieller Thromboembolien (inkl. Sekundärprophylaxe) eingesetzt (28.2).

Unfraktioniertes Heparin (UFH)

Wirkung
  • HeparinunfraktioniertesGerinnungshemmung durch Bindung an Antithrombin (AT).

  • Durch Bindung des AT an Heparin kommt es zur Konformationsänderung von AT, sodass dieser Inhibitor um ein Vielfaches beschleunigt eine Reihe aktivierter Gerinnungsfaktoren inhibiert, wobei die Faktoren IIa (Thrombin) und Xa im Vordergrund stehen. Aber auch weitere Serinproteasen werden inhibiert.

  • Die Hemmung von Thrombin führt zur messbaren Verlängerung der Werte bestimmter Gerinnungsglobaltests. So wird in der Praxis die Verlängerung der aPTT und der Thrombinzeit (TZ) zur Therapieüberwachung eingesetzt.

Dosierung
  • Therapeutische Dosis:

    • Beim Erwachsenen 5.000 IE als Bolus, 1.200–2.000 IE/h. Z. T. auch deutlich höhere Dosierung erforderlich.

    • Mit starken differenten interindividuellen Dosierungen ist zu rechnen. Dies liegt sowohl an der schlechten Bioverfügbarkeit der Substanz (unspezifische Proteinbindung von > 70 %, insbes. an Akute-Phase-Proteine) als auch an der zu behandelnden Grundkrankheit.

  • HWZ: dosisabhängig. Bei 5.000 IE i. v.: ca. 90 min.

Nebenwirkung: heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT II)
  • !

    Wichtigste NW bei Therapie mit Heparinen.Thrombozytopenieheparininduzierte siehe HIT HIT II

  • Häufigkeit: Bei 0,5–5 % der Pat. kann es unter UFH-Therapie zu einem Abfall der Thrombozytenzahlen auf < 50 % des Ausgangswerts kommen.

  • !

    Dieser Abfall der Thrombozytenzahlen kann zusammen mit venösen und/oder arteriellen Thromboembolien aufgrund weißer Plättchenthromben auftreten (White Clot Syndrome) oder auch solchen Komplikationen vorausgehen. Die resultierenden Gefäßverschüsse können lebensbedrohlich sein.

  • Verlauf: Der Abfall der Thrombozytenzahlen beginnt – typisch für einen Immunmechanismus – erst zwischen dem 5. und dem 22. Tag nach Heparin-Exposition, kann jedoch deutlich früher nach Re-Exposition auftreten. Die AK, die sich vorrangig gegen den Plättchenfaktor 4 (PF4) richten und die meist vom IgG-Typ sind, führen zur Ausbildung von Immunkomplexen (PF4-Heparin-IgG). Durch Bindung dieser Immunkomplexe an thrombozytäre FcγIIa-Rezeptoren werden Thrombozyten aktiviert. Derart aktivierte Plättchen setzen vermehrt PF4 frei, was wiederum eine Verstärkung der genannten Reaktionen auslöst. Dies kann zu venösen und/oder arteriellen Thromboembolien führen, die Thrombozytopenie ist meist Ausdruck der Elimination antikörperbeladener Plättchen im RES.

  • !

    Der Behandler sollte bei fortgeführter Heparin-Anwendung in den ersten 3 Therapiewochen regelmäßig Kontrollen der Thrombozytenzahlen durchzuführen.

  • Diagnostik: An eine HIT II ist zu denken, wenn die Thrombozytenzahl um ≥ 50 % abnimmt oder wenn sie auf Werte < 100.000/µl abfällt. Die Verdachtsdiagnose einer HIT II kann durch entsprechende Testverfahren weiter abgesichert werden. ELISA-Tests weisen PF4-Heparin-Komplexe und Funktionstests die gesteigerte Plättchenreagibilität durch Untersuchung der Aggregation bzw. Freisetzungsreaktionen nach; in Deutschland kommt meist der heparininduzierte Plättchen-Aktivierungstest (HIPA-Test) zur Anwendung.

  • Therapie: Bereits bei begründetem Verdacht auf eine HIT II ist Heparin sofort abzusetzen und durch alternative, keine HIT auslösenden antithrombotischen Medikamente (bevorzugt Danaparoid, Hirudin oder Agratroban) zu ersetzen, da der zur Heparin-Anwendung führende thrombophile Zustand nicht nur anhält, sondern durch die HIT sogar verstärkt ist. Erst nach 10–14 Tagen sollte auf VKA umgesetzt werden (28.4.6) [Greinacher 2015].

  • Die Thrombozytenzahlen steigen regelhaft 3 Tage nach Absetzen von Heparin an und erreichen innerhalb von 10 Tagen den Normalbereich, u. U. kommt es zu einer reaktiven Thrombozytose.

Niedermolekulare Heparine (NMH)

Medikamentenprofil
HeparinniedermolekularesNMH werden durch chemische oder enzymatische Verfahren aus UFH gewonnen und haben ein durchschnittliches Molekulargewicht von nur 5.000 Da, während das des UFH bei 15.000 Da liegt. Durch die geringere Größe mit reduzierter negativer Bindungsfähigkeit kommt es zu einer geringeren Bindung an Plasmaproteine und Endothelien und daher zu einer wesentlich besseren Bioverfügbarkeit, einer genauer voraussagbaren antithrombotischen Wirkung als bei UFH sowie einem geringeren HIT-II-Risiko.
Wirkung
NMH, die weniger als 18 Saccharideinheiten enthalten, binden nicht gleichzeitig an Thrombin und AT und verstärken daher die Antithrombinwirkung von AT nur geringfügig. Deshalb kann die Wirkung der NMH, die im Komplex mit AT überwiegend Faktor Xa inhibieren, nicht über die aPTT (oder TZ) gemessen werden, sondern zuverlässig nur über ihre Faktor-Xa-Hemmung. Zu den wesentlichen Unterschieden zwischen UFH und NMH Tab. 28.2.
Einsatzbereiche
NMH haben seit einigen Jahren das UFH nahezu vollständig aus der Thromboseprophylaxe verdrängt. Gründe sind die einfachere Handhabung: nur 1 Injektion pro Tag, bessere Wirksamkeit und nicht zuletzt geringere Inzidenz der HIT II als NW. Aufgrund der hervorragenden Bioverfügbarkeit von etwa 90 % werden NMH, allerdings in wesentlich höherer Dosierung, auch als Standard zur Initialtherapie venöser Thrombosen und von Lungenembolien eingesetzt. Die Überwachung ist aufgrund der voraussagbaren Wirkung meist entbehrlich. Lediglich bei Kindern, Schwangeren (NMH sind nicht plazentagängig) und Pat. mit Niereninsuffizienz wird eine Überwachung durch Anti-Xa-Messung empfohlen. Die Präparate müssen zur Therapie nur einmal oder 2 ×/d (s. c.) injiziert werden.

Fondaparinux

FondaparinuxFondaparinux (Arixtra®) ist ein synthetisches Pentasaccharid, das ausschließlich an AT bindet und selektiv den Faktor Xa inhibiert. Die Substanz hat kein HIT-II-Risiko und ist in der Wirksamkeit verglichen mit NMH mindestens gleichwertig.
Zugelassen ist es zur Prophylaxe (2,5 mg/d s. c.) und gewichtsabhängig (5,0–7,5–10,0 mg/d s. c.) zur Therapie.

Kumulation bei schwerer Niereninsuffizienz, da die Elimination analog den NMH überwiegend über die Niere erfolgt.

Danaparoid

  • DanaparoidDanaparoid (Orgaran®) ist ein Gemisch aus Heparinoiden, das wegen seines geringen Sulfatierungsgrads und seiner Heparin-Freiheit nur selten Kreuzreaktionen mit den HIT-II-AK zeigt.

  • Seit 1999 in Deutschland zur Fortsetzung der antithrombotischen Therapie bei HIT II nach Heparin zugelassen. Nicht immer verfügbar.

  • Dosierung zur Prophylaxe: 2 × 750 IE/d s. c.

  • Dosierung zur Therapie: 200–400 IE/h nach einem initialen Bolus von 2.500 IE i. v.

  • Biologische HWZ: > 24 h.

  • Elimination: zu 50 % renal, daher Kumulationsgefahr bei Niereninsuffizienz.

Direkte Thrombininhibitoren

Hirudine
  • GentechnologischThrombininhibitoren, direkte hergestellte HirudinHirudine sind im Gegensatz zu Heparinen kleine Polypeptide.

  • Die Thrombinbindung ist unabhängig von AT. Im Gegensatz zu Heparin, das nur zirkulierendes Thrombin bindet, kann Hirudin auch fibringebundenes Thrombin hemmen.

  • HWZ: 2 h.

  • Im niedrigen Konzentrationsbereich kann die Hirudin-Therapie mittels aPTT oder TZ überwacht werden, in höheren Bereichen stellt die Ecarin Clotting Time (ECT) eine probate Methode zur Antikoagulationskontrolle dar.

  • Rekombinantes Hirudin ist in Deutschland als LepirudinLepirudin (Refludan®) zur Behandlung der HIT II zugelassen. Nicht ständig verfügbar.

  • Therapeutische Dosis von Lepirudin: 0,2–0,4 mg/kg KG als Bolus, nachfolgend 0,1–0,15 mg/kg KG/h.

Agratroban
AgratrobanAgratroban (Argatra®) ist ein kleinmolekularer direkter Thrombinhibitor zur intravenösen Anwendung. Therapeutische Dosierung 1 µg/kg (max. 2 µg/kg) als Bolus, dann 1–2 µg/kg/min. Ziel-aPTT 1,5- bis 3-fach verlängert. HWZ 60 min. Argatroban wird hepatisch metabolisiert, ist somit vorteilhaft bei Niereninsuffizienz.
Dabigatranetexilat
DabigatranetexilatDabigatranetexilat (Praxada®) ist der erste allgemein verfügbare orale, direkte Thrombininhibitor. Dabigatranetexilat ist ein Prodrug, das bei geringer oraler Bioverfügbarkeit (ca. 6 %) konstant und zuverlässig aufgenommen und im Organismus schnell in das wirksame Dabigatran umgewandelt wird. Es bindet spezifisch und selektiv freies und an Fibrin gebundenes Thrombin. Es wird zu 80 % über die Niere ausgeschieden, interagiert nicht mit Cytochrom-P450-Enzymen und hat auch keine Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln [Jackson und Becker RC 2014]. Es ist zur Prävention venöser Thromboembolien bei Erwachsenen nach elektiver Hüft- oder Kniegelenkersatz-OP (150 bzw. 220 mg/d), zur Primär- und Sekundärprophylaxe bei Pat. mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern (110 oder 150 mg 2 × tgl.) und auch zur Behandlung tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien (2 × 150 mg/d) zugelassen. Es ist bei Vorhofflimmern effektiver und sicherer – insbes. bzgl. zerebraler Blutungsereignisse – als der VKA Warfarin. Für schwere Blutungen ist neuerdings der Dabigatran-spezifische Inhibitor Idarucizumab (Praxbind®) zugelassen. Er neutralisiert innerhalb weniger Minuten Dabigatran. Dosis 5 g i. v. Andere Antikoagulanzien können ggf. sofort gegeben werden, Dabigatran erneut jenseits der 24. Stunde.

Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

Wirkung
Vitamin-K-AntagonistenAntikoagulanzienoraleDie Kumarinderivate (Vitamin-K-Antagonisten, VKA) wirken antikoagulatorisch über die Hemmung der vier Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X. Daneben werden wegen ihrer Vitamin-K-Abhängigkeit auch die zwei Inhibitoren Protein C und Protein S gehemmt. Die Kumarinderivate interferieren mit der Synthese der genannten Faktoren, indem sie die γ-Carboxylierung von Glutaminsäure hemmen. Dadurch entstehen inaktive Produkte (Proteins Induced by Vitamin K Absence, PIVKA). Bis zur antikoagulatorischen Wirksamkeit vergehen ca. 5 Tage, da die noch vorhandenen Gerinnungsfaktoren erst nach unterschiedlich langer HWZ eliminiert werden.
Präparate
In Deutschland gebräuchlichstes Präparat ist PhenprocoumonPhenprocoumon (Marcumar®, Falithrom®) mit einer langen, interindividuell sehr unterschiedlichen HWZ von im Mittel 4–6 Tagen. In internationalen Studien und in den angloamerikanischen Ländern wird überwiegend WarfarinWarfarin (Coumadin®) mit einer HWZ von 1,5–2 Tagen eingesetzt. Ein regelmäßiges Gerinnungsmonitoring mit Dosisanpassung ist notwendig.

Da eine Vielzahl von Medikamenten zu Wechselwirkungen mit Kumarinderivaten führt, ist bei jedem Wechsel einer Begleitmedikation eine engmaschigere Gerinnungskontrolle notwendig. Die individuelle Dosis der Kumarinderivate zeigt starke individuelle Schwankungen. Die mittlere Erhaltungsdosis für Phenprocoumon beträgt 1,5–3 mg/d (½–1 Tbl./d).

Nebenwirkungen
  • Neben Blutungen (oft durch ungenügende Überwachung) selten Kumarinnekrose (bevorzugt bei Protein-C-Mangel), Haarausfall, Transaminasenaktivitätsanstiege bis sehr selten fulminante Hepatitis.

  • Überwachung: Thromboplastinzeit (Quick-Wert). Das Ergebnis sollte wegen der besseren Vergleichbarkeit immer als International Normalized Ratio (INR) angegeben werden.

Indikationen
  • Sekundärprophylaxe der venösen Thromboembolie,

  • nach Herzklappenersatz,

  • bei chron. Vorhofflimmern [Ezekowitz und Falk 2004].

Kontraindikation
Schwangerschaft. Besonders im 1. Trimenon kann es jenseits der 4.–6. Wo. zu teratogenen Schäden kommen.
Überdosierung mit aktiver Blutung
Bei VKA-assoziierter Blutung führt die Gabe von Vitamin K Vitamin K(Konakion®) 5–8 h nach i. v. Applikation zum Quick-Wert-Anstieg (INR-Abnahme). Ist ein sofortiger Wirkungseintritt notwendig, muss ein Prothrombinkomplexpräparat (PPSB) verabreicht werden; Dosierung: 30–50 IE/kg KG i. v.

Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren

Faktor-Xa-Inhibitoren, direkteIm Gegensatz zu Fondaparinux, das indirekt durch Aktivitätssteigerung von AT gegenüber Faktor Xa wirkt, tritt die Inhibition von freiem und thrombusgebundenem Faktor Xa – analog zur Hemmung von Thrombin durch Dabigatran (28.4.5) – durch neue orale Faktor-Xa-Inhibitoren wie Apixaban, Edoxaban oder Rivaroxaban direkt und spezifisch ein. Bei indikationsspezifischer Dosierung ist im Gegensatz zu den VKA keine routinemäßige Laborkontrolle mit Dosisanpassung notwendig. Aufgrund der kurzen HWZ von etwa 12 h ist von einem raschen Verlust der antikoagulatorischen Wirkung bei Vergessen oder Pausieren der Folgedosierungen auszugehen. Veränderungen der Pharmakokinetik bei schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz müssen berücksichtigt werden.
RivaroxabanRivaroxaban (Xarelto®), ein DOAC/NOACDOAC, ist zur Prävention von venösen Thromboembolien nach elektiver Hüft- und Knieersatz-OP [Petzborn 2009] mit einer Dosis von 10 mg/d sowie mit einer Dosierung von 1 × 20 mg/d zur Primär- und Sekundärprophylaxe bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern zugelassen. Bei der Behandlung akuter venöser Thromboembolien wurde die Initialbehandlung (2 × 15 mg/d für 21 Tage) mit nachfolgender Sekundärprophylaxe (20 mg/d) für Pat. mit tiefer Venenthrombose oder LE als vergleichbar wirksam und sicher wie die bisherige Standardtherapie mit NMH und VKA nachgewiesen und zugelassen. Für Pat. mit akutem Koronarsyndrom wird eine niedrigere Dosis (2,5 mg/d) empfohlen.
Apixaban Apixaban(Eliquis®) ist ein weiteres DOAC/NOAC zur postoperativen Thromboembolieprophylaxe bei elektive Hüft-/Knie-TEP (Dosierung 2 × 2,5 mg/d). Bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern ist die Dosis von 2 × 5 mg/d zugelassen. Beim Vorliegen von 2 der folgenden Faktoren (Alter > 80 J., Kreatinin > 1,5 mg/dl, Gewicht < 60 kg) wird für Pat. mit Vorhofflimmern eine Dosis von 2 × 2,5 mg/d empfohlen. Für Pat. mit akuter VTE wird initial 2 × 10 mg/d für 7 Tage, gefolgt von 2 × 5 mg/d, angewendet. Hier wird für die prolongierte Antikoagulation über 6 Mon. hinaus eine Dosis von 2 × 2,5 mg/d empfohlen.
Edoxaban (Lixiana®)Edoxaban ist ein weiteres DOAC/NOAC, für das bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern die Dosis von 1 × 60/30 mg/d zugelassen ist. Für Pat. mit akuter VTE kann nach einer etwa 1-wöchigen Initialtherapie mit NMH oder Fondaparinux auf die orale Therapie mit 1 × 60 mg/d Edoxaban gewechselt werden.
Als Inhibitor für die direkten Faktor-Xa-Inhibitoren wird in Adrexanat-alphaZukunft Adrexanat-alpha zur Verfügung stehen. Er führt nach Bolusgabe bei Freiwilligen für 1–2 h zum weitestgehenden Absinken der Anti-Xa-Aktivität und zur Wiederherstellung der Thrombinbildung. Für längere Antagonisierung der Anti-Xa-Aktivität ist eine an den Bolus anschließende Infusion notwendig. Zurzeit befindet sich die Substanz in der klinischen Prüfung.

Fibrinolytika

FibrinolytikaFibrinolytika bauen Fibrin zu Fibrinspaltprodukten ab und können im Gegensatz zu Antikoagulanzien kurzfristig frische venöse und arterielle Thromben wieder auflösen („Thrombolytika“) und damit den Blutfluss wiederherstellen. Sie werden meist systemisch bei Pat. mit akuter LE, akutem Myokardinfarkt, akutem thromboembolischem Schlaganfall und akuter peripherer arterieller Verschlusskrankheit als Kurzzeitlyse eingesetzt. Die systemische Langzeitlyse über Tage bei z. B. Phlebothrombosen wird wegen Blutungskomplikationen und unzureichender Effektivität heute nur noch in Ausnahmefällen durchgeführt. Wesentliche unerwünschte Wirkung der Fibrinolytika stellt die schwere, klinisch relevante – selten auch tödliche – Blutungskomplikation dar.
Streptokinase
StreptokinaseStreptokinase wird aus Kulturen β-hämolysierender Streptokokken gewonnen. Es ist ein indirekt wirkender Aktivator, denn erst der entstehende Streptokinase-Plasminogen-Komplex führt zur Spaltung von Plasminogen und zur Entstehung des fibrinolytisch wirksamen Enzyms Plasmin. Streptokinase ist antigen, und meist finden sich unterschiedlich hohe AK-Titer gegen Steptokinase als Folge früherer Streptokokkeninfektionen. Daher werden initial hohe Streptokinase-Dosierungen zur Überwindung der AK-Wirkung eingesetzt. Die Therapiedauer wird durch sich neu bildende AK auf 5–7 Tage beschränkt.
  • Standarddosierung (Thrombose): initial 250.000 IE über 20–30 min, anschließend 100.000 IE/h i. v.

  • Ultrahohe Dosierung (Thrombose): initial 250.000 IE über 20–30 min, anschließend 1,5 Mio. IE/h, jeweils über 6 h. Wiederholung nach 24 h, bis zu 5-mal.

  • Dosierung bei akutem Myokardinfarkt: 1,5 Mio. IE über 1 h i. v. ohne Initialgabe.

  • NW: bei kurzzeitiger Dauer (1 h) selten. Meist Blutungen aus Punktionsstellen, Hämaturie, allergische Reaktionen, Transaminasenaktivitätserhöhung. Bei mehrtägiger Lyse deutliche Zunahme der Komplikationsrate.

  • Sk wird heute praktisch nicht mehr eingesetzt.

Urokinase
UrokinaseUrokinase wird u. a. in den Tubuluszellen der Niere gebildet. Es wurde früher aus Urin gewonnen, wird heute jedoch gentechnologisch hergestellt. Es besitzt keine Antigenität. Urokinase ist ein direkter Plasminogenaktivator. Es besteht eine direkte Dosis-Wirkungs-Beziehung.
  • Dosierung bei akutem Myokardinfarkt und akuter LE: 3 Mio. IE als Infusion über 1–2 h. Akut auch als Bolus möglich.

  • Dosierung bei peripheren venösen und arteriellen Verschlüssen: unterschiedliche Schemata. Nach Bolus von z. B. 250.000 IE meist 100.000 IE/h als Erhaltungstherapie über mehrere Tage.

  • NW: Blutungskomplikationen. Keine allergischen Manifestationen.

Rekombinanter Gewebeplasminogenaktivator (rt-PA)
rt-PADer rekombinante GewebeplasminogenaktivatorGewebeplasminogenaktivator, rekombinanter siehe rt-PA (rt-PA, AlteplaseAlteplase siehe rt-PA) ist heute das Medikament der Wahl bei der Thrombolyse. Er bindet mit hoher Affinität an Fibrin und fibrinassoziiertes Plasminogen und führt durch limitierte Proteolyse zur Bildung von Plasmin, das seinerseits – weitgehend geschützt vom plasmatischen Antiplasmin – Fibrin abbaut. Durch diese Fibrinspezifität unterscheidet sich rt-PA von Streptokinase und Urokinase.
  • Indikationen: akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 h nach Symptombeginn, akuter Zerebralinsult innerhalb von 3–4 h, akute LE.

  • Dosierung: Kurzzeitlysen z. B. in Anlehnung an GUSTO-Studie: 15 mg als Bolus, 50 mg über 30 min und 35 mg über 60 min i. v. Alternativ: 100 mg über 60–90 min i. v.

  • NW: Blutungen, selten (Häufigkeit ca. 1 %) – je nach Alter und Gefäßstatus – auch zerebrale Blutungen.

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