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10.1016/B978-3-437-21214-7.00021-3
978-3-437-21214-7
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Klinisch-histologische Subtypen kutaner maligner MelanomeMalignes Melanomkutanes im deutschsprachigen RaumMelanomsuperfiziell spreitendes MelanomnoduläresMelanomakral-lentiginösesLentigo-maligna-Melanom
Typ | Abkürzung | Prozentualer Anteil |
Superfiziell spreitendes Melanom | SSM | 57 |
Noduläres Melanom | NM | 21 |
Lentigo-maligna-Melanom | LMM | 9 |
Akral-lentiginöses Melanom | ALM | 4 |
Nicht klassifizierbares Melanom | UCM | 3 |
Sonstige | – | 5 |
TNM-Klassifikation des Primärtumors beim malignen Melanom [Balch et al. 2001] Malignes MelanomTNM-Klassifikation
T-Klassifikation | ||
T-Stadium | Tumordicke (mm) | Weitere prognostische Parameter |
Tis | Melanoma in situ, keine Tumorinvasion | |
Tx | Keine Angabe | Stadium nicht bestimmbar (Fehlen einer Bestimmung der Tumordicke und/oder Ulzeration oder unbekannter Primärtumor) |
T1 | ≤ 1,0 |
|
T2 | 1,01–2,0 |
|
T3 | 2,01–4,0 |
|
T4 | > 4,0 |
|
N-Klassifkation | ||
N-Stadium | Zahl metastatisch befallener LK | Ausmaß der LK-Metastasierung |
N1 | 1 |
|
N2 | 2–3 |
|
N3 | ≥ 4, Satelliten- oder In-Transit-Metastasen. | Jedes Ausmaß. |
M-Klassifikation | ||
M-Stadium | Orte der Fernmetastasierung | LDH-Aktivität im Serum |
M1a | Haut, Subkutangewebe oder LK. | Normal. |
M1b | Lunge. | Normal. |
M1c | Alle anderen Organmetastasen, jede Art von Fernmetastasierung. | Normal oder erhöht. |
Stadieneinteilung des malignen Melanoms [Balch et al. 2001] Malignes MelanomStadieneinteilung
Stadium | Primärtumor (pT) | Regionäre LK-Metastasen (N) | Fernmetastasen (M) |
0 | In-situ-Tumoren | Keine | Keine |
IA | ≤ 1,0 mm, keine Ulzeration | Keine | Keine |
IB |
|
Keine | Keine |
IIA |
|
Keine | Keine |
IIB |
|
Keine | Keine |
IIC | > 4,0 mm, mit Ulzeration | Keine | Keine |
IIIA | Jede Tumordicke, keine Ulzeration | Mikrometastasen | Keine |
IIIB | Jede Tumordicke, mit Ulzeration | Mikrometastasen | Keine |
Jede Tumordicke, keine Ulzeration | Bis zu 3 Makrometastasen | ||
Jede Tumordicke, mit oder ohne Ulzeration | Keine, aber Satelliten- und/oder In-Transit-Metastasen | ||
IIIC | Jede Tumordicke, mit Ulzeration | Bis zu 3 Makrometastasen | Keine |
Jede Tumordicke, mit oder ohne Ulzeration | ≥ 4 Makrometastasen oder kapselüberschreitender LK-Befall oder Satelliten- und/oder In-Transit-Metastasen mit LK-Befall | ||
IV | Jedes T | Jedes N | Fernmetastasen |
Empfehlungen zu Sicherheitsabständen
Tumordicke nach Breslow | Empfohlener Sicherheitsabstand (cm) |
Tumor in situ | 0,5 |
Bis 2 mm | 1 |
> 2 mm | 2 |
Monotherapien des fortgeschrittenen kutanen MelanomsDacarbazinbei MelanomTemozolomidbei MelanomFotemustin, bei Melanom
Medikament | Dosierung | Ansprechrate (%) |
Dacarbazin | 250 mg/m2 KOF i. v. an den Tagen 1–5, alle 3–4 Wo. oder 800–1.200 mg/m2 KOF i. v. an Tag 1, alle 3–4 Wo. |
5–23 |
Temozolomid | 150–200 mg/m2 KOF oral an den Tagen 1–5, alle 4 Wo. | 13–21 |
Fotemustin | 100 mg/m2 KOF i. v. an den Tagen 1, 8 und 15, dann 5 Wo. Pause; Fortsetzung alle 3 Wo. | 7–24 |
Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms mit Immuncheckpoint-Inhibitoren oder zielgerichteten Substanzen
Schema | Medikamente und Dosierungen | Ansprechrate (%) |
Monotherapie mit Checkpoint-Inhibitoren | ||
Ipilimumab | 3 mg/m2 KOF/Tag i. v. alle 3 Wo. | 15 % |
Nivolumab | 3 mg/m2 KOF/Tag i. v. alle 2 Wo. | 40 % |
Pembrolizumab | 10 mg/m2 KOF/Tag i. v. alle 3 Wo. oder 200 mg/d i. v. alle 3 Wochen |
33 % |
Kombinationstherapie | ||
Ipilimumab + Nivolumab | Mehrere Schemata in Untersuchung, günstigste Dosierung noch nicht definiert. | 57 % |
Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren oder MEK-Inhibitoren | ||
Vemurafenib | 2 × 960 mg/m2 KOF/d oral | 48 % |
Dabrafenib | 150 mg/m2 KOF/d oral | 54 % |
Trametinib | 2 mg/m2 KOF/d oral | 47 % |
Kombinationstherapie | ||
Dabrafenib + Trametinib |
|
76 % |
Empfehlungen für Nachsorgeintervalle bei kutanen malignen Melanomen (in Monaten)
Stadium, Tumordicke | Körperliche Untersuchung, 1.–5. J. | Körperliche Untersuchung, 6.–10. J. | LK-Sonografie, 1.–5. J. | Blutuntersuchung2, S-100-Protein-Spiegel, 1.–5. J. | Bildgebende Untersuchungen3, 1.–5. J. |
I, ≤ 1 mm | 6 | 12 | Keine | Keine | Keine |
I–II, > 1 mm | 3 | 6–12 | 6 | 3–6 | Keine4 |
III1 | 3 | 6 | 3–6 | 3–6 | 6 |
IV | Individuell |
1
Das Stadium III umfasst alle Formen der lokoregionären Metastasierung. Das neue AJCC-Stadium IIC (Tumordicke von > 4 mm und Ulzeration) sollte wie das Stadium III behandelt werden, da die Prognose vergleichbar ist.
2
Für die Rezidiverkennung kann der S-100-Protein-Spiegel als noch experimenteller Tumormarker geeignet sein.
3
Sonografie Abdomen und Rö-Thorax oder CT bzw. MRT oder PET.
4
Im Rahmen adjuvanter Therapien werden bildgebende Untersuchungen in 6- bis 12-monatlichen Abständen empfohlen.
Tumoren der Haut
-
21.1
Melanom866
21.1.1
Epidemiologie866
21.1.2
Risikofaktoren866
21.1.3
Prävention866
21.1.4
Lokalisation867
21.1.5
Metastasierungswege867
21.1.6
Subtypen kutaner Melanome867
21.1.7
Histologische Klassifikation868
21.1.8
Prätherapeutische Diagnostik868
21.1.9
Stadieneinteilung868
21.1.10
Therapeutische Möglichkeiten871
21.1.11
Nachsorge876
-
21.2
Basalzellkarzinom876
-
21.3
Merkelzellkarzinom877
-
21.4
Dermatofibrosarcoma protuberans879
Die HautTumorenHaut des Menschen ist ein sehr komplexes Organ. Gemäß den Aufgaben der Haut (Barriere gegenüber der Außenwelt, Schutz vor UV-Strahlung durch Pigment, Tastsinn, Schweiß- und Talgproduktion, Ort primärer Immunreaktionen gegen von außen eindringende Erreger etc.) besteht sie aus Zellen unterschiedlichster Art. Tumoren der Haut können von den unterschiedlichen Ursprungszellen ausgehen und sind daher im Vergleich zu anderen Organtumoren sehr heterogen. In diesem Kapitel werden das Melanom, das Basalzellkarzinom, das Merkelzellkarzinom und das Dermatofibrosarcoma protuberans abgehandelt, während andere Tumorentitäten (kutane Lymphome, Kaposi-Sarkom) unter den entsprechenden Überbegriffen in anderen Kapiteln zu finden sind.
21.1
Melanom
21.1.1
Epidemiologie
-
▪
Inzidenz: Malignes MelanomMelanommalignes siehe Malignes Melanom
-
–
Insgesamt in der weißen Bevölkerung weltweit zunehmend, bes. bei stark sonnenexponierten hellhäutigen Bevölkerungsgruppen.
-
–
Mitteleuropa: 10–12/100.000 Einwohner/Jahr.
-
–
USA: 10–25/100.000 Einwohner/Jahr.
-
–
Australien: 50–60/100.000 Einwohner/Jahr.
-
-
▪
In Bevölkerungen mit stärkerer Pigmentierung (Asiaten, Afrikaner) ist das Melanom der Haut selten, wobei Melanome der Schleimhäute, des Auges oder palmoplantar in diesen Bevölkerungen ebenfalls vorkommen.
21.1.2
Risikofaktoren
-
▪
Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung des kutanen Melanoms: Malignes MelanomRisikofaktoren
-
–
Heller Hauttyp.
-
–
Hohe Anzahl an Naevi. Besonders gefährdet sind Nordeuropäer mit heller Haut, hoher Naevuszahl und rötlichen Haaren.
-
–
Sonnenexposition.
-
!
Entscheidend sind insbes. intermittierende Sonneneinwirkungen in der Kindheit (Zahl der Sonnenbrände in der Kindheit), weniger die Gesamtsonnenexposition im Verlauf des Lebens.
-
-
▪
Externe Risikofaktoren für die Entstehung von Melanomen an Schleimhäuten, im Auge und an nicht sonnenexponierten Hautarealen sind nicht definiert.
-
▪
Selten sind polygene Erbfaktoren, die zu einer Häufung führen.
21.1.3
Prävention
Vorbeugung
Früherkennung
-
▪
A: Asymmetrie des Aufbaus.
-
▪
B: Begrenzung unregelmäßig.
-
▪
C: Kolorit inhomogen.
-
▪
D: Durchmesser > 6 mm.
-
▪
Größen- und v. a. Dickenzunahme von Pigmentläsionen,
-
▪
Veränderungen der Pigmentierungen inklusive Verlust der Pigmentierung,
-
▪
Juckreiz,
-
▪
Verschorfung,
-
▪
Blutungen.
21.1.4
Lokalisation
21.1.5
Metastasierungswege
-
▪
Lymphogene Metastasierung: Hier sind nahezu immer zunächst diejenigen LK betroffen oder mitbetroffen, die die Läsion primär drainieren (Wächter-LK, Sentinel-LK). Eine Ausnahme bildet die sog. In-Transit-Metastasierung, bei der in der Region des Primärtumors regionale Absiedlungen außerhalb von LK auftauchen, die wahrscheinlich aufgrund von Tumorzellwanderungen entlang der Lymphgefäße entstehen.
-
▪
Hämatogene Metastasierung: Hier sind bes. häufig Lunge, Leber, entfernt liegende LK, Haut, Knochen und Gehirn betroffen.
-
!
Primär kutane Melanome metastasieren auch häufig in die Schleimhaut des Gastrointestinaltrakts inklusive Gallenblase und -wege.
21.1.6
Subtypen kutaner Melanome
21.1.7
Histologische Klassifikation
21.1.8
Prätherapeutische Diagnostik
-
▪
Für invasive Melanome ab einer Tumordicke von 1 mm sollte, für dünnere Melanome kann zur Sicherung eines Ausgangsbefunds eine zusätzliche Ausbreitungsdiagnostik durchgeführt werden. Diese umfasst:
-
–
LK-Sonografie des regionären Abflussgebiets,
-
–
Rö-Thorax in 2 Ebenen,
-
–
Sonografie Abdomen.
-
-
▪
Ab einer Primärtumordicke von 1 mm wird eine Entfernung des Wächter-LK zur histologischen Klassifikation empfohlen.
21.1.9
Stadieneinteilung
-
▪
vertikale Tumordicke nach Breslow,
-
▪
Vorhandensein einer histologisch erkennbaren Ulzeration,
-
▪
Invasionslevel nach Clarke,
-
▪
Nachweis einer Mikrometastasierung in den Wächter-LK.
-
▪
Nichtkutane MelanomeMelanomnichtkutanes werden – da sie an nicht einsehbaren Stellen des Körpers entstehen – i. d. R. erst entdeckt, wenn der Primärtumor eine erhebliche Größe erreicht hat und zu klinischen Symptomen führt: Blutungen aus dem Gastrointestinaltrakt, Sehbehinderungen beim Aderhautmelanom.
-
▪
Beim AderhautmelanomAderhautmelanom spielt die LK-Metastasierung keine Rolle, da die Aderhaut keine Lymphgefäße besitzt und keine regionären LK existieren. Hier erfolgt die Metastasierung primär hämatogen, und zwar prädominant in die Leber, seltener in Lunge, Knochen, Haut, Subkutis und andere Organe.
21.1.10
Therapeutische Möglichkeiten
Chirurgische Therapie
Primärtumorresektion
-
▪
KutaneMalignes MelanomTherapieMalignes Melanomoperative Therapie Primärtumoren werden bereits zur Diagnosesicherung komplett exzidiert.
-
!
Eine Verletzung des Tumorgewebes während der initialen diagnostischen Exzision ist unbedingt zu vermeiden, da dies mit einem höheren Metastasierungsrisiko verbunden ist.
Wahrung des Sicherheitsabstands
-
▪
Bei bereits klinisch eindeutigem Verdacht auf ein invasives Melanom ist bei der initialen OP ein primärer Sicherheitsabstand von 10 mm zu wählen.
-
!
Größere Sicherheitsabstände bei der primären Exzision sind wegen einer ggf. noch durchzuführenden Wächter-LK-Biopsie wegen der hierfür notwendigen Lymphabstromszintigrafie aus dem Tumorgebiet zu vermeiden.
-
▪
Die Wahl des Sicherheitsabstands bei der Nachexzision nach histologischer Aufarbeitung des Primärtumors ist vom Metastasierungsrisiko abhängig (Tab. 21.4).
-
▪
Abweichend von den Angaben (Tab. 21.4) kann bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren (z. B. Ulzeration, Regressionszeichen im Primärtumor) ein Sicherheitsabstand von 2 cm generell in Erwägung gezogen werden.
-
▪
Bei einem Melanom im Gesicht, in akraler Lokalisation, anogenital oder in anderen anatomisch schwierigen Körperregionen wird statt der Einhaltung eines lateralen Sicherheitsabstands die histologisch kontrollierte Entfernung mit Sicherstellung der vollständigen Exzision aller Tumoranteile empfohlen. Hierzu ist eine lückenlose histologische Untersuchung des Schnittrands Voraussetzung.
Lymphknotendissektion
Adjuvante Therapie
Strahlentherapie
-
▪
Bei einerMalignes MelanomStrahlentherapie R1-Resektion aufgrund eines Kapseldurchbruchs in LK bzw. bei Inoperabilität einer LK-Region kann eine Strahlentherapie der befallenen Region durchgeführt werden. Der Nutzen ist jedoch nicht durch vergleichende Studien ausreichender Größe belegt. Es ist davon auszugehen, dass eine Strahlentherapie bei der Mehrzahl der Pat. zur lokalen Kontrolle führt, die jedoch keinen Einfluss auf das Fernmetastasierungsrisiko hat.
-
▪
Eine Bestrahlung des Primärtumors ist nur beim Aderhautmelanom Standard und dies nur, solange die Bestrahlung aufgrund der Tumorgröße durch Ruthenium-Applikation oder Protonenbestrahlung möglich ist. Bei kutanen Melanomen wird eine Bestrahlung des Primärtumors nur in sehr seltenen Ausnahmefällen – Pat. mit erheblicher Komorbidität und bes. großen, ungünstig gelegenen Tumoren bzw. ausgeprägter Lentigo maligna – durchgeführt.
-
▪
Eine adjuvante Strahlentherapie nach kompletter R0-Resektion von LK-Regionen ist nicht indiziert.
Adjuvante Chemotherapie
Gabe von Interferon-α
-
▪
Indikation: Interferon-αInterferon-αmalignes MelanomMalignes MelanomInterferon ist die einzige Substanz in der adjuvanten Therapie des kutanen Melanoms, die in mehreren randomisierten Studien zu einem signifikanten Vorteil geführt hat. Eine adjuvante Interferontherapie ist daher bei allen Pat. mit erhöhtem Metastasierungsrisiko zu erwägen, soweit keine Kontraindikationen (v. a. kardiovaskuläre Erkrankungen, Leberfunktionsstörungen, psychische oder psychiatrische Krankheitsbilder) bestehen.
-
▪
Durchführung: Umstritten sind Dosierung, Schema und Dauer der Interferonbehandlung. In 2 von 3 Studien mit hoch dosierter Interferontherapie über 1 J. wurde eine Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit beobachtet, während fast alle Studien, bei denen niedrig bis mittelhoch dosierte Behandlungsprotokolle von einer Dauer zwischen 1 und 3 J. zur Anwendung kamen, lediglich eine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls nachwiesen. Der Schwellenwert der Dosierung für Interferon-α liegt bei ca. 3 × 3 Mio. IU/Wo. bzw. der entsprechenden Dosierung pegylierter Interferone. Die einzige Studie mit einer niedrigeren Dosierung hatte keine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls gezeigt. Studien mit einer Gesamtbehandlungsdauer von 5 J. oder einer sehr hohen Dosierung über kurze Zeit werden erst in den kommenden Jahren Ergebnisse zeigen.
-
▪
Empfehlung: Innerhalb der Leitlinien wird empfohlen, bei Pat. mit Hochrisikoprimärtumoren im Stadium I/II im Anschluss an die operative Therapie eine über 18 Mon. andauernde Behandlung mit einer Dosierung von 3 × 3 Mio. IU/Wo. durchzuführen. Umstritten ist, ob diese Empfehlung für Pat. mit gut aufgearbeitetem, histologisch negativem Wächter-LK aufrechterhalten werden kann, da hier das Metastasierungsrisiko sehr gering ist. Im Stadium III (nach Ausräumung der LK-Station) gibt es Argumente für eine adjuvante Behandlung nach Hochdosisprotokollen wie auch nach niedrig oder intermediär dosierten Protokollen [Hauschild 2003; Grob 1998; Kirkwood 2001, Eggermont 2008]. Eine klare Empfehlung zugunsten des einen oder anderen Schemas kann aufgrund der derzeitig noch unvollständigen Datenlage nicht gegeben werden.
-
▪
Wichtig ist, dass bei Subgruppenanalysen vorwiegend eine Effizienz bei mikroskopischem Befall der regionären LK zu beobachten war, jedoch nicht mehr, wenn die LK bereits klinisch erkennbar vergrößert waren [Eggermont 2010]. Diese Beobachtung weist auf ein sehr enges Indikationsgebiet von Interferon hin.
Medikamentöse Therapie
Therapeutische Strategie
-
▪
Hämatogene Fernmetastasierung (Stadium IV).
-
▪
Selten Inoperabilität bzw. lokal nicht behandelbare frühere Krankheitsstadien.
-
▪
Prognostische Unterscheidung der Untergruppen des Stadiums IV:
-
–
Stadium IVA: Befall von Haut, Subkutis und LK sowie normale Serum-LDH-Aktivität.
-
–
Stadium IVB: Zusätzlich Lungenmetastasen, normale Serum-LDH-Aktivität.
-
–
Stadium IVC: Alle anderen Metastasenlokalisationen oder erhöhte Serum-LDH-Aktivität.
-
-
!
Die prognostische Einteilung ist jedoch als Entscheidungskriterium für die Wahl der Systemtherapie nicht relevant.
Chemotherapie
-
▪
Dacarbazin (DTIC): Dacarbazinbei Melanom
-
–
Die am besten untersuchte Substanz.
-
–
Transformation nach i. v. Applikation in der Leber zu Mitozolomid, dem aktiven Metaboliten.
-
–
Ansprechrate im Stadium IV: in günstigen Patientenkollektiven (M1 a/b) bis zu 20 %, in randomisierten Studien allerdings i. d. R. < 10 %.
-
-
▪
Temozolomid: Temozolomidbei Melanom
-
–
Nach oraler Gabe 100-prozentige Resorption.
-
–
Spontane Konversion in vivo in Mitozolomid, den gleichen aktiven Metaboliten wie von DTIC. Die Konversion erfolgt allerdings nicht in der Leber (wie bei DTIC), sondern in allen Körperflüssigkeiten inklusive des Liquor cerebrospinalis.
-
–
Mitozolomid durchdringt die Blut-Hirn-Schranke, wodurch es auch in Hirnmetastasen klinisch relevante Aktivität entfaltet.
-
-
▪
Cisplatin, Carboplatin, Nitrosoharnstoffe, Taxane:
-
–
Aktive Substanzen.
-
–
Ansprechraten in Phase-I/II-Studien mit positiv selektierten Pat. von 10–20 %.
-
–
Der interessanteste Nitrosoharnstoff ist Fotemustin, das die Blut-Hirn-Schranke durchdringt. In einer kürzlich vorgestellten Studie erwies sich Fotemustin wirksamer als DTIC, jedoch nur mit einem Trend zur Signifikanz.
-
Zielgerichtete Therapie
21.1.11
Nachsorge
21.2
Basalzellkarzinom
Bei Auftreten einer hämatogenen Metastasierung muss der histologische Befund überprüft werden.
21.2.1
Epidemiologie
-
▪
Inzidenz: in Deutschland ca. 100 Neuerkrankungen/100.000 Einwohner/Jahr.
-
▪
Durchschnittsalter: 60 Jahre.
-
▪
Keine Geschlechtsprädominanz.
-
▪
Lokalisation: Zu 80 % im Kopf-Hals-Bereich.
-
▪
Ätiologische Faktoren:
-
–
geringe Hautpigmentierung,
-
–
UV-Belastung der Haut,
-
–
Xeroderma pigmentosum,
-
–
Basalzellnävussyndrom,
-
–
Albinismus.
-
21.2.2
Histologische Typen
21.2.3
Prognose und Stadieneinteilung
21.2.4
Therapeutische Möglichkeiten
21.2.5
Nachsorge
21.3
Merkelzellkarzinom
21.3.1
Epidemiologie
21.3.2
Risikofaktoren
21.3.3
Lokalisation
21.3.4
Histologie
21.3.5
Stadieneinteilung
-
▪
Stadium I: Primärtumor allein.
-
▪
Stadium II: lokoregionäre Metastasen.
-
▪
Stadium III: Fernmetastasen.
21.3.6
Prognose
21.3.7
Diagnostik
21.3.8
Therapie
Chirurgische Therapie
Strahlentherapie
Chemotherapie
21.4
Dermatofibrosarcoma protuberans
21.4.1
Epidemiologie
-
▪
Inzidenz: In Deutschland < 1/100.000 Einwohner/Jahr.
-
▪
Medianes Erkrankungsalter: 40 Jahre.
-
▪
Es besteht keine Geschlechtsprädilektion.
21.4.2
Klinische Manifestation
21.4.3
Histologie
21.4.4
Stadieneinteilung
-
▪
Stadium I: Primärtumor.
-
▪
Stadium II: lokoregionäre Metastasen.
-
▪
Stadium III: Fernmetastasierung.
21.4.5
Therapie
Chirurgische Therapie
Strahlentherapie
Systemische Therapie
21.4.6
Nachsorge
Literatur
Eggermont et al., 2008
Garbe and Schadendorf, 2003
Grob et al., 1998
Hauschild et al., 2003
S3-Leitlinie zur Diagnostik, 2016