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B978-3-437-21214-7.00021-3

10.1016/B978-3-437-21214-7.00021-3

978-3-437-21214-7

Klinisch-histologische Subtypen kutaner maligner MelanomeMalignes Melanomkutanes im deutschsprachigen RaumMelanomsuperfiziell spreitendes MelanomnoduläresMelanomakral-lentiginösesLentigo-maligna-Melanom

Tab. 21.1
Typ Abkürzung Prozentualer Anteil
Superfiziell spreitendes Melanom SSM 57
Noduläres Melanom NM 21
Lentigo-maligna-Melanom LMM 9
Akral-lentiginöses Melanom ALM 4
Nicht klassifizierbares Melanom UCM 3
Sonstige 5

TNM-Klassifikation des Primärtumors beim malignen Melanom [Balch et al. 2001] Malignes MelanomTNM-Klassifikation

Tab. 21.2
T-Klassifikation
T-Stadium Tumordicke (mm) Weitere prognostische Parameter
Tis Melanoma in situ, keine Tumorinvasion
Tx Keine Angabe Stadium nicht bestimmbar (Fehlen einer Bestimmung der Tumordicke und/oder Ulzeration oder unbekannter Primärtumor)
T1 ≤ 1,0
  • a: ohne Ulzeration, Level II–III.

  • b: mit Ulzeration oder Level IV oder V.

T2 1,01–2,0
  • a: ohne Ulzeration.

  • b: mit Ulzeration.

T3 2,01–4,0
  • a: ohne Ulzeration.

  • b: mit Ulzeration.

T4 > 4,0
  • a: ohne Ulzeration.

  • b: mit Ulzeration.

N-Klassifkation
N-Stadium Zahl metastatisch befallener LK Ausmaß der LK-Metastasierung
N1 1
  • a: Mikrometastasierung.

  • b: Makrometastasierung.

N2 2–3
  • a: Mikrometastasierung.

  • b: Makrometastasierung.

  • c: Satelliten- oder In-Transit-Metastasen.

N3 ≥ 4, Satelliten- oder In-Transit-Metastasen. Jedes Ausmaß.
M-Klassifikation
M-Stadium Orte der Fernmetastasierung LDH-Aktivität im Serum
M1a Haut, Subkutangewebe oder LK. Normal.
M1b Lunge. Normal.
M1c Alle anderen Organmetastasen, jede Art von Fernmetastasierung. Normal oder erhöht.

Stadieneinteilung des malignen Melanoms [Balch et al. 2001] Malignes MelanomStadieneinteilung

Tab. 21.3
Stadium Primärtumor (pT) Regionäre LK-Metastasen (N) Fernmetastasen (M)
0 In-situ-Tumoren Keine Keine
IA ≤ 1,0 mm, keine Ulzeration Keine Keine
IB
  • ≤ 1,0 mm, mit Ulzeration oder Clark-Level IV oder V

  • 1,01–2,0 mm, keine Ulzeration

Keine Keine
IIA
  • 1,01–2,0 mm, mit Ulzeration

  • 2,01–4,0 mm, keine Ulzeration

Keine Keine
IIB
  • 2,01–4,0 mm, mit Ulzeration

  • > 4,0 mm, keine Ulzeration

Keine Keine
IIC > 4,0 mm, mit Ulzeration Keine Keine
IIIA Jede Tumordicke, keine Ulzeration Mikrometastasen Keine
IIIB Jede Tumordicke, mit Ulzeration Mikrometastasen Keine
Jede Tumordicke, keine Ulzeration Bis zu 3 Makrometastasen
Jede Tumordicke, mit oder ohne Ulzeration Keine, aber Satelliten- und/oder In-Transit-Metastasen
IIIC Jede Tumordicke, mit Ulzeration Bis zu 3 Makrometastasen Keine
Jede Tumordicke, mit oder ohne Ulzeration ≥ 4 Makrometastasen oder kapselüberschreitender LK-Befall oder Satelliten- und/oder In-Transit-Metastasen mit LK-Befall
IV Jedes T Jedes N Fernmetastasen

Empfehlungen zu Sicherheitsabständen

Tab. 21.4
Tumordicke nach Breslow Empfohlener Sicherheitsabstand (cm)
Tumor in situ 0,5
Bis 2 mm 1
> 2 mm 2

Monotherapien des fortgeschrittenen kutanen MelanomsDacarbazinbei MelanomTemozolomidbei MelanomFotemustin, bei Melanom

Tab. 21.5
Medikament Dosierung Ansprechrate (%)
Dacarbazin 250 mg/m2 KOF i. v. an den Tagen 1–5, alle 3–4 Wo.
oder
800–1.200 mg/m2 KOF i. v. an Tag 1, alle 3–4 Wo.
5–23
Temozolomid 150–200 mg/m2 KOF oral an den Tagen 1–5, alle 4 Wo. 13–21
Fotemustin 100 mg/m2 KOF i. v. an den Tagen 1, 8 und 15, dann 5 Wo. Pause; Fortsetzung alle 3 Wo. 7–24

Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms mit Immuncheckpoint-Inhibitoren oder zielgerichteten Substanzen

Tab. 21.6
Schema Medikamente und Dosierungen Ansprechrate (%)
Monotherapie mit Checkpoint-Inhibitoren
Ipilimumab 3 mg/m2 KOF/Tag i. v. alle 3 Wo. 15 %
Nivolumab 3 mg/m2 KOF/Tag i. v. alle 2 Wo. 40 %
Pembrolizumab 10 mg/m2 KOF/Tag i. v. alle 3 Wo. oder
200 mg/d i. v. alle 3 Wochen
33 %
Kombinationstherapie
Ipilimumab + Nivolumab Mehrere Schemata in Untersuchung, günstigste Dosierung noch nicht definiert. 57 %
Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren oder MEK-Inhibitoren
Vemurafenib 2 × 960 mg/m2 KOF/d oral 48 %
Dabrafenib 150 mg/m2 KOF/d oral 54 %
Trametinib 2 mg/m2 KOF/d oral 47 %
Kombinationstherapie
Dabrafenib + Trametinib
  • Dabrafenib: 150 mg/m2 KOF/d oral.

  • Trametinib: 2 mg/m2 KOF/d oral.

76 %

Empfehlungen für Nachsorgeintervalle bei kutanen malignen Melanomen (in Monaten)

[Garbe und Schadendorf 2003]

Tab. 21.7
Stadium, Tumordicke Körperliche Untersuchung, 1.–5. J. Körperliche Untersuchung, 6.–10. J. LK-Sonografie, 1.–5. J. Blutuntersuchung2, S-100-Protein-Spiegel, 1.–5. J. Bildgebende Untersuchungen3, 1.–5. J.
I, ≤ 1 mm 6 12 Keine Keine Keine
I–II, > 1 mm 3 6–12 6 3–6 Keine4
III1 3 6 3–6 3–6 6
IV Individuell

1

Das Stadium III umfasst alle Formen der lokoregionären Metastasierung. Das neue AJCC-Stadium IIC (Tumordicke von > 4 mm und Ulzeration) sollte wie das Stadium III behandelt werden, da die Prognose vergleichbar ist.

2

Für die Rezidiverkennung kann der S-100-Protein-Spiegel als noch experimenteller Tumormarker geeignet sein.

3

Sonografie Abdomen und Rö-Thorax oder CT bzw. MRT oder PET.

4

Im Rahmen adjuvanter Therapien werden bildgebende Untersuchungen in 6- bis 12-monatlichen Abständen empfohlen.

Tumoren der Haut

Ulrich Keilholz

  • 21.1

    Melanom866

    • 21.1.1

      Epidemiologie866

    • 21.1.2

      Risikofaktoren866

    • 21.1.3

      Prävention866

    • 21.1.4

      Lokalisation867

    • 21.1.5

      Metastasierungswege867

    • 21.1.6

      Subtypen kutaner Melanome867

    • 21.1.7

      Histologische Klassifikation868

    • 21.1.8

      Prätherapeutische Diagnostik868

    • 21.1.9

      Stadieneinteilung868

    • 21.1.10

      Therapeutische Möglichkeiten871

    • 21.1.11

      Nachsorge876

  • 21.2

    Basalzellkarzinom876

    • 21.2.1

      Epidemiologie876

    • 21.2.2

      Histologische Typen876

    • 21.2.3

      Prognose und Stadieneinteilung876

    • 21.2.4

      Therapeutische Möglichkeiten876

    • 21.2.5

      Nachsorge877

  • 21.3

    Merkelzellkarzinom877

    • 21.3.1

      Epidemiologie877

    • 21.3.2

      Risikofaktoren877

    • 21.3.3

      Lokalisation877

    • 21.3.4

      Histologie877

    • 21.3.5

      Stadieneinteilung878

    • 21.3.6

      Prognose878

    • 21.3.7

      Diagnostik878

    • 21.3.8

      Therapie878

  • 21.4

    Dermatofibrosarcoma protuberans879

    • 21.4.1

      Epidemiologie879

    • 21.4.2

      Klinische Manifestation879

    • 21.4.3

      Histologie879

    • 21.4.4

      Stadieneinteilung879

    • 21.4.5

      Therapie879

    • 21.4.6

      Nachsorge880

Die HautTumorenHaut des Menschen ist ein sehr komplexes Organ. Gemäß den Aufgaben der Haut (Barriere gegenüber der Außenwelt, Schutz vor UV-Strahlung durch Pigment, Tastsinn, Schweiß- und Talgproduktion, Ort primärer Immunreaktionen gegen von außen eindringende Erreger etc.) besteht sie aus Zellen unterschiedlichster Art. Tumoren der Haut können von den unterschiedlichen Ursprungszellen ausgehen und sind daher im Vergleich zu anderen Organtumoren sehr heterogen. In diesem Kapitel werden das Melanom, das Basalzellkarzinom, das Merkelzellkarzinom und das Dermatofibrosarcoma protuberans abgehandelt, während andere Tumorentitäten (kutane Lymphome, Kaposi-Sarkom) unter den entsprechenden Überbegriffen in anderen Kapiteln zu finden sind.

Melanom

Epidemiologie

  • Inzidenz: Malignes MelanomMelanommalignes siehe Malignes Melanom

    • Insgesamt in der weißen Bevölkerung weltweit zunehmend, bes. bei stark sonnenexponierten hellhäutigen Bevölkerungsgruppen.

    • Mitteleuropa: 10–12/100.000 Einwohner/Jahr.

    • USA: 10–25/100.000 Einwohner/Jahr.

    • Australien: 50–60/100.000 Einwohner/Jahr.

  • In Bevölkerungen mit stärkerer Pigmentierung (Asiaten, Afrikaner) ist das Melanom der Haut selten, wobei Melanome der Schleimhäute, des Auges oder palmoplantar in diesen Bevölkerungen ebenfalls vorkommen.

Risikofaktoren

  • Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung des kutanen Melanoms: Malignes MelanomRisikofaktoren

    • Heller Hauttyp.

    • Hohe Anzahl an Naevi. Besonders gefährdet sind Nordeuropäer mit heller Haut, hoher Naevuszahl und rötlichen Haaren.

    • Sonnenexposition.

    • !

      Entscheidend sind insbes. intermittierende Sonneneinwirkungen in der Kindheit (Zahl der Sonnenbrände in der Kindheit), weniger die Gesamtsonnenexposition im Verlauf des Lebens.

  • Externe Risikofaktoren für die Entstehung von Melanomen an Schleimhäuten, im Auge und an nicht sonnenexponierten Hautarealen sind nicht definiert.

  • Selten sind polygene Erbfaktoren, die zu einer Häufung führen.

Prävention

Vorbeugung
AusMalignes MelanomPrävention den epidemiologischen Daten ergibt sich, dass Angehörige der weißen Bevölkerung intermittierende starke Sonnenexpositionen auf ein Mindestmaß begrenzen müssen, v. a. in Kindheit und Jugend. Dies steht in Widerspruch zu den Freizeit- und Urlaubsgewohnheiten der Bevölkerung. Der Schutz der Haut durch Sonnencreme vermindert zwar die Zahl der Sonnenbrände, jedoch nicht die Gesamt-UV-Exposition und damit nicht die Bedeutung der Sonnenexposition für die Entwicklung des Melanoms.
Früherkennung
Eine Früherkennung Malignes MelanomFrüherkennungist nur beim kutanen Melanom möglich, und zwar durch Beobachtung von Pigmentflecken und -läsionen der Haut. Basis ist die sog. ABCD-RegelABCD-RegelMalignes MelanomABCD-Regel:
  • A: Asymmetrie des Aufbaus.

  • B: Begrenzung unregelmäßig.

  • C: Kolorit inhomogen.

  • D: Durchmesser > 6 mm.

Zusätzlich zu dieser ABCD-Regel suspekte Zeichen:
  • Größen- und v. a. Dickenzunahme von Pigmentläsionen,

  • Veränderungen der Pigmentierungen inklusive Verlust der Pigmentierung,

  • Juckreiz,

  • Verschorfung,

  • Blutungen.

Zur differenzialdiagnostischen Abklärung ist i. d. R. die Dermatoskopie heranzuziehen, die in der Hand eines geschulten Untersuchers häufig eine Unterscheidung zwischen benignen und malignen Hautläsionen zulässt. Im Zweifelsfall werden suspekte Läsionen in toto exzidiert und histologisch untersucht.

Lokalisation

Prinzipiell können Melanome an der gesamten Haut, an allen Schleimhäuten, an der Aderhaut des Auges sowie selten auch an Meningen, peritoneal und pleural auftreten.

Metastasierungswege

Das Melanom zeichnet sich durch eine im Vergleich zu anderen Neoplasien sehr frühe, sowohl lymphogene als auch hämatogene Metastasierung aus.
  • Lymphogene Metastasierung: Hier sind nahezu immer zunächst diejenigen LK betroffen oder mitbetroffen, die die Läsion primär drainieren (Wächter-LK, Sentinel-LK). Eine Ausnahme bildet die sog. In-Transit-Metastasierung, bei der in der Region des Primärtumors regionale Absiedlungen außerhalb von LK auftauchen, die wahrscheinlich aufgrund von Tumorzellwanderungen entlang der Lymphgefäße entstehen.

  • Hämatogene Metastasierung: Hier sind bes. häufig Lunge, Leber, entfernt liegende LK, Haut, Knochen und Gehirn betroffen.

  • !

    Primär kutane Melanome metastasieren auch häufig in die Schleimhaut des Gastrointestinaltrakts inklusive Gallenblase und -wege.

Subtypen kutaner Melanome

Von aufgeführten Subtypen (Tab. 21.1) geht das noduläre Melanom – aber auch andere Typen mit nodulären Anteilen – mit der höchsten Wahrscheinlichkeit mit einer Metastasierung einher.
Wichtige neue molekulare Daten unterscheiden aktuell das typische UV-induzierte Melanom mit einer Mutation des braf vom nicht-UV-typischen Melanom mit vorwiegend Mutationen im p53 oder im p53-Signalweg. Diese Unterscheidung hat zunehmende Bedeutung, da derzeit bereits molekulare Therapeutika mit hoher Effizienz in später klinischer Entwicklung sind. Hinzu kommt der Nachweis einer kit-Amplifikation bei schleimhautassoziierten Melanomen, die mit einem Ansprechen auf Imatinib assoziiert sind.

Histologische Klassifikation

HistologischeMelanomKlassifikation Subtypen und Grading spielen beim Melanom keine Rolle. Vielmehr ist es wichtig, bei der Primärlokalisation die max. Tumordicke in Millimetern (vertikale Tumordicke nach Breslow, d. h. Abstand zwischen Oberfläche der Hautläsion und tiefster Stelle der Invasion in Richtung Subkutis) auszumessen sowie die Invasionstiefe nach Clarke (d. h. die Invasion in die unterschiedlichen Schichten der Haut), eine mikroskopische Ulzeration der Oberfläche sowie eine Mikrometastasierung in Wächter-LK anzugeben.

Prätherapeutische Diagnostik

Zur korrektenMelanomDiagnostik Stadieneinteilung zum Zweck der Prognoseabschätzung und zur Planung der initialen Therapie ist neben der histopathologischen Klassifikation des Primärtumors und ggf. des Wächter-LK eine Ausbreitungsdiagnostik sinnvoll, deren Komponenten jedoch in ihrem Wert umstritten sind. In den Leitlinien wird folgendes Vorgehen empfohlen:
  • Für invasive Melanome ab einer Tumordicke von 1 mm sollte, für dünnere Melanome kann zur Sicherung eines Ausgangsbefunds eine zusätzliche Ausbreitungsdiagnostik durchgeführt werden. Diese umfasst:

    • LK-Sonografie des regionären Abflussgebiets,

    • Rö-Thorax in 2 Ebenen,

    • Sonografie Abdomen.

  • Ab einer Primärtumordicke von 1 mm wird eine Entfernung des Wächter-LK zur histologischen Klassifikation empfohlen.

Stadieneinteilung

Etwa 90 % aller MelanomeMelanomStadieneinteilung werden als Primärtumor ohne erkennbare Metastasierung diagnostiziert. Die tumorspezifische Überlebensrate beträgt 75–80 %. Wichtig für die Prognose sind:
  • vertikale Tumordicke nach Breslow,

  • Vorhandensein einer histologisch erkennbaren Ulzeration,

  • Invasionslevel nach Clarke,

  • Nachweis einer Mikrometastasierung in den Wächter-LK.

Alle diese Faktoren gehen in die TNM-Klassifikation (Tab. 21.2) ein. Zusätzlich haben das Geschlecht (signifikant schlechtere Prognose für Männer) und die Tumorlokalisation (ungünstige Prognose für oberen Stamm, Oberarme, Hals und behaarten Kopf) prognostische Bedeutung, gehen aber nicht in die Stadieneinteilung (Tab. 21.3) ein.
Besonderheiten:
  • Nichtkutane MelanomeMelanomnichtkutanes werden – da sie an nicht einsehbaren Stellen des Körpers entstehen – i. d. R. erst entdeckt, wenn der Primärtumor eine erhebliche Größe erreicht hat und zu klinischen Symptomen führt: Blutungen aus dem Gastrointestinaltrakt, Sehbehinderungen beim Aderhautmelanom.

  • Beim AderhautmelanomAderhautmelanom spielt die LK-Metastasierung keine Rolle, da die Aderhaut keine Lymphgefäße besitzt und keine regionären LK existieren. Hier erfolgt die Metastasierung primär hämatogen, und zwar prädominant in die Leber, seltener in Lunge, Knochen, Haut, Subkutis und andere Organe.

Therapeutische Möglichkeiten

Chirurgische Therapie
Primärtumorresektion
  • KutaneMalignes MelanomTherapieMalignes Melanomoperative Therapie Primärtumoren werden bereits zur Diagnosesicherung komplett exzidiert.

  • !

    Eine Verletzung des Tumorgewebes während der initialen diagnostischen Exzision ist unbedingt zu vermeiden, da dies mit einem höheren Metastasierungsrisiko verbunden ist.

Wahrung des Sicherheitsabstands
  • Bei bereits klinisch eindeutigem Verdacht auf ein invasives Melanom ist bei der initialen OP ein primärer Sicherheitsabstand von 10 mm zu wählen.

  • !

    Größere Sicherheitsabstände bei der primären Exzision sind wegen einer ggf. noch durchzuführenden Wächter-LK-Biopsie wegen der hierfür notwendigen Lymphabstromszintigrafie aus dem Tumorgebiet zu vermeiden.

  • Die Wahl des Sicherheitsabstands bei der Nachexzision nach histologischer Aufarbeitung des Primärtumors ist vom Metastasierungsrisiko abhängig (Tab. 21.4).

Besonderheiten:
  • Abweichend von den Angaben (Tab. 21.4) kann bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren (z. B. Ulzeration, Regressionszeichen im Primärtumor) ein Sicherheitsabstand von 2 cm generell in Erwägung gezogen werden.

  • Bei einem Melanom im Gesicht, in akraler Lokalisation, anogenital oder in anderen anatomisch schwierigen Körperregionen wird statt der Einhaltung eines lateralen Sicherheitsabstands die histologisch kontrollierte Entfernung mit Sicherstellung der vollständigen Exzision aller Tumoranteile empfohlen. Hierzu ist eine lückenlose histologische Untersuchung des Schnittrands Voraussetzung.

Lymphknotendissektion
Seit Einführung der Wächter-LK-Biopsie kommt der früher häufig durchgeführten, aber in ihrer Bedeutung immer umstrittenen elektiven regionalen LK-Dissektion primär keine Bedeutung mehr zu. Aufgrund komplexer Lymphabstromgebiete der Haut ist es notwendig, mittels szintigrafischer und farblicher Markierung der Region des Primärtumors (nach primärer Exzision) den oder die Wächter-LK zu identifizieren. Multiple Wächter-LK können in unterschiedlichen Regionen liegen – bei einem Melanom am Rumpf sowohl axillär als auch inguinal. Der Wächter-LK muss komplett histopathologisch aufgearbeitet werden, wobei einer minimalen Infiltration durch nur einzelne Zellen möglicherweise keine Bedeutung zukommt. Herde > 1 mm sind dagegen prognostisch relevant. Bei einer Manifestation des Melanoms im Wächter-LK wird empfohlen, die entsprechende LK-Station komplett auszuräumen, wobei ein therapeutischer Wert dieser Maßnahme aufgrund fehlender randomisierter Studien nicht bewiesen ist.
Bei bereits klinisch manifester LK-Metastasierung besteht die Standardtherapie in einer radikalen Lymphadenektomie der betroffenen LK-Region, wobei deren Ausmaß – v. a. bei Lokalisation im Kopf-Hals-Bereich – sehr unterschiedlich gehandhabt wird.
Adjuvante Therapie
Strahlentherapie
Indikationen:
  • Bei einerMalignes MelanomStrahlentherapie R1-Resektion aufgrund eines Kapseldurchbruchs in LK bzw. bei Inoperabilität einer LK-Region kann eine Strahlentherapie der befallenen Region durchgeführt werden. Der Nutzen ist jedoch nicht durch vergleichende Studien ausreichender Größe belegt. Es ist davon auszugehen, dass eine Strahlentherapie bei der Mehrzahl der Pat. zur lokalen Kontrolle führt, die jedoch keinen Einfluss auf das Fernmetastasierungsrisiko hat.

  • Eine Bestrahlung des Primärtumors ist nur beim Aderhautmelanom Standard und dies nur, solange die Bestrahlung aufgrund der Tumorgröße durch Ruthenium-Applikation oder Protonenbestrahlung möglich ist. Bei kutanen Melanomen wird eine Bestrahlung des Primärtumors nur in sehr seltenen Ausnahmefällen – Pat. mit erheblicher Komorbidität und bes. großen, ungünstig gelegenen Tumoren bzw. ausgeprägter Lentigo maligna – durchgeführt.

  • Eine adjuvante Strahlentherapie nach kompletter R0-Resektion von LK-Regionen ist nicht indiziert.

Standards zur Durchführung sowie zu Dosierungen und Therapieintervallen existieren nicht. Ein Dosierung von ca. 65 Gy wird meistens angestrebt, wenn aufgrund der bestrahlten Region möglich.
Adjuvante Chemotherapie
Es besteht keine Indikation.
Gabe von Interferon-α
  • Indikation: Interferon-αInterferon-αmalignes MelanomMalignes MelanomInterferon ist die einzige Substanz in der adjuvanten Therapie des kutanen Melanoms, die in mehreren randomisierten Studien zu einem signifikanten Vorteil geführt hat. Eine adjuvante Interferontherapie ist daher bei allen Pat. mit erhöhtem Metastasierungsrisiko zu erwägen, soweit keine Kontraindikationen (v. a. kardiovaskuläre Erkrankungen, Leberfunktionsstörungen, psychische oder psychiatrische Krankheitsbilder) bestehen.

  • Durchführung: Umstritten sind Dosierung, Schema und Dauer der Interferonbehandlung. In 2 von 3 Studien mit hoch dosierter Interferontherapie über 1 J. wurde eine Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit beobachtet, während fast alle Studien, bei denen niedrig bis mittelhoch dosierte Behandlungsprotokolle von einer Dauer zwischen 1 und 3 J. zur Anwendung kamen, lediglich eine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls nachwiesen. Der Schwellenwert der Dosierung für Interferon-α liegt bei ca. 3 × 3 Mio. IU/Wo. bzw. der entsprechenden Dosierung pegylierter Interferone. Die einzige Studie mit einer niedrigeren Dosierung hatte keine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls gezeigt. Studien mit einer Gesamtbehandlungsdauer von 5 J. oder einer sehr hohen Dosierung über kurze Zeit werden erst in den kommenden Jahren Ergebnisse zeigen.

  • Empfehlung: Innerhalb der Leitlinien wird empfohlen, bei Pat. mit Hochrisikoprimärtumoren im Stadium I/II im Anschluss an die operative Therapie eine über 18 Mon. andauernde Behandlung mit einer Dosierung von 3 × 3 Mio. IU/Wo. durchzuführen. Umstritten ist, ob diese Empfehlung für Pat. mit gut aufgearbeitetem, histologisch negativem Wächter-LK aufrechterhalten werden kann, da hier das Metastasierungsrisiko sehr gering ist. Im Stadium III (nach Ausräumung der LK-Station) gibt es Argumente für eine adjuvante Behandlung nach Hochdosisprotokollen wie auch nach niedrig oder intermediär dosierten Protokollen [Hauschild 2003; Grob 1998; Kirkwood 2001, Eggermont 2008]. Eine klare Empfehlung zugunsten des einen oder anderen Schemas kann aufgrund der derzeitig noch unvollständigen Datenlage nicht gegeben werden.

  • Wichtig ist, dass bei Subgruppenanalysen vorwiegend eine Effizienz bei mikroskopischem Befall der regionären LK zu beobachten war, jedoch nicht mehr, wenn die LK bereits klinisch erkennbar vergrößert waren [Eggermont 2010]. Diese Beobachtung weist auf ein sehr enges Indikationsgebiet von Interferon hin.

Medikamentöse Therapie
Therapeutische Strategie
Indikationen zur systemischen medikamentösen Therapie:
  • Hämatogene Fernmetastasierung (Stadium IV).

  • Selten Inoperabilität bzw. lokal nicht behandelbare frühere Krankheitsstadien.

  • Prognostische Unterscheidung der Untergruppen des Stadiums IV:

    • Stadium IVA: Befall von Haut, Subkutis und LK sowie normale Serum-LDH-Aktivität.

    • Stadium IVB: Zusätzlich Lungenmetastasen, normale Serum-LDH-Aktivität.

    • Stadium IVC: Alle anderen Metastasenlokalisationen oder erhöhte Serum-LDH-Aktivität.

  • !

    Die prognostische Einteilung ist jedoch als Entscheidungskriterium für die Wahl der Systemtherapie nicht relevant.

Chemotherapie
Das MelanomMalignes MelanomChemotherapie ist generell durch ein schlechtes Ansprechen auf Zytostatika charakterisiert. Aktive Substanzen sind Dacarbazin (DTIC) bzw. Temozolomid sowie Vindesin, Fotemustin, Cisplatin und bei höher dosierter Gabe auch Melphalan und BCNU. Die Ansprechraten liegen bei max. 20 % (Tab. 21.5). Chemotherapie hat heute nur noch eine Rolle nach Versagen einer Immuntherapie oder zielgerichteten Therapie.
Substanzen
  • Dacarbazin (DTIC): Dacarbazinbei Melanom

    • Die am besten untersuchte Substanz.

    • Transformation nach i. v. Applikation in der Leber zu Mitozolomid, dem aktiven Metaboliten.

    • Ansprechrate im Stadium IV: in günstigen Patientenkollektiven (M1 a/b) bis zu 20 %, in randomisierten Studien allerdings i. d. R. < 10 %.

  • Temozolomid: Temozolomidbei Melanom

    • Nach oraler Gabe 100-prozentige Resorption.

    • Spontane Konversion in vivo in Mitozolomid, den gleichen aktiven Metaboliten wie von DTIC. Die Konversion erfolgt allerdings nicht in der Leber (wie bei DTIC), sondern in allen Körperflüssigkeiten inklusive des Liquor cerebrospinalis.

    • Mitozolomid durchdringt die Blut-Hirn-Schranke, wodurch es auch in Hirnmetastasen klinisch relevante Aktivität entfaltet.

  • Cisplatin, Carboplatin, Nitrosoharnstoffe, Taxane:

    • Aktive Substanzen.

    • Ansprechraten in Phase-I/II-Studien mit positiv selektierten Pat. von 10–20 %.

    • Der interessanteste Nitrosoharnstoff ist Fotemustin, das die Blut-Hirn-Schranke durchdringt. In einer kürzlich vorgestellten Studie erwies sich Fotemustin wirksamer als DTIC, jedoch nur mit einem Trend zur Signifikanz.

Kombinationschemotherapie
Durch Kombination mehrerer Zytostatika kann die Remissionsrate etwas erhöht werden. Jedoch ließ sich in keiner der durchgeführten randomisierten Studien durch primäre Polychemotherapie im Vergleich zur primären Monotherapie mit DTIC ein Überlebensvorteil für Pat. mit metastasiertem Melanom belegen.
Immuntherapie
Immuncheckpoint-InhibitorenImmuncheckpoint-Inhibitoren, bei malignem MelanomMalignes MelanomImmuntherapie sind heute der wichtigste Baustein der medikamentösen Therapie des metastasierten Melanoms (Tab. 21.6). Standard ist die Monotherapie mit Nivolumab oder Pembrolizumab. Ipilimumab als Monotherapie ist unterlegen. Die Kombination von Ipilimumab mit Nivolumab ist wirksamer als Nivolumab allein in Hinblick auf Ansprechrate und progressionsfreies Überleben, Daten zum Gesamtüberleben liegen bei Redaktionsschluss noch nicht vor.
Zielgerichtete Therapie
Bei der Hälfte der Melanome liegt als Treibermutation in BRAF eine aktivierende V600E-Mutation vor, die mit Vemurafenib und Dabrafenib therapeutisch gut angehbar ist (Tab. 21.6). Die Remissionsrate mit beiden Substanzen liegt > 50 %. Allerdings sind die Remissionen zeitlich begrenzt, die mediane progressionsfreie Zeit liegt bei etwas über 5 Monaten. Neben den für Signalwegshemmer typischen NW kommt es bei einem relevanten Anteil der Pat. zu kutanen Zweitneoplasien. MEK-Inhibitoren greifen auf dem gleichen Signalweg unterhalb von BRAF, die Wirksamkeit als Monotherapie ist jedoch geringer als die der BRAF-Inhibitoren. Durch Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren lassen sich die Ergebnisse signifikant verbessern (Tab. 21.6). Gleichzeitig nimmt die Inzidenz von Zweitneoplasien stark ab. Diese Kombinationstherapie ist heute die Alternative zur Immuntherapie beim BRAF-mutierten Melanom.
Bei BRAF-Wildtyp sind die MEK-Inhibitoren als Monotherapie ebenfalls eine Behandlungsoption. Bei Melanomen mit Amplifikation von ckit (v. a. Schleimhautmelanome) zeigen Daten aus Phase-II-Studien ein klinisch relevantes Ansprechen auf Behandlung mit Imatinib.

Nachsorge

Der UmfangMalignes MelanomNachsorge der in Leitlinien empfohlenen Nachsorgeuntersuchungen hängt vom Stadium und von der Tumordicke ab (Tab. 21.7). Es muss allerdings berücksichtigt werden, dass international sehr unterschiedliche Empfehlungen für die Nachsorge existieren, insbesondere ist der Nutzen der bildgebenden Untersuchungen sowie der Bestimmung des S-100-Protein-Spiegels umstritten.

Basalzellkarzinom

Das BasalzellkarzinomBasalzellkarzinom (BasaliomBasaliom siehe BasalzellkarzinomBasalzellepitheliom siehe Basalzellkarzinom, Basalzellepitheliom) ist ein epidermaler Hauttumor, der lokal destruiert, aber i. d. R. nicht metastasiert.

Bei Auftreten einer hämatogenen Metastasierung muss der histologische Befund überprüft werden.

Epidemiologie

  • Inzidenz: in Deutschland ca. 100 Neuerkrankungen/100.000 Einwohner/Jahr.

  • Durchschnittsalter: 60 Jahre.

  • Keine Geschlechtsprädominanz.

  • Lokalisation: Zu 80 % im Kopf-Hals-Bereich.

  • Ätiologische Faktoren:

    • geringe Hautpigmentierung,

    • UV-Belastung der Haut,

    • Xeroderma pigmentosum,

    • Basalzellnävussyndrom,

    • Albinismus.

Histologische Typen

Es werden zahlreiche histologische Typen unterschieden. Diese haben jedoch für die Behandlung keinerlei Bedeutung.

Prognose und Stadieneinteilung

Das BasalzellkarzinomBasalzellkarzinomPrognose der Haut entwickelt sich über Monate bis Jahre. Eine Gefahr des letalen Ausgangs besteht nur, wenn durch Zerstörung tiefer Gewebeschichten lebenswichtige Strukturen einbezogen sind. Da LK- und Fernmetastasen bei weniger als einem von 1.000 Pat. auftreten, hat die TNM-Klassifikation keine Bedeutung.

Therapeutische Möglichkeiten

Die BehandlungBasalzellkarzinomTherapie besteht in einer kompletten Exzision, wobei dies gerade im Gesicht aufgrund der anzustrebenden Vermeidung verstümmelnder Operationen häufig schwierig ist, bes. beim infiltrativen Subtyp, bei dem zur Kuration Exzisionen bis zur sicheren Tumorfreiheit aller Schnittränder durchgeführt werden müssen.
Aus diesem Grund werden wegen des relativ häufigen Sitzes in problematischen Lokalisationen zusätzlich zur initialen Resektion Kryotherapie, Chemochirurgie, Lasertherapie und fotodynamische Therapien sowie lokale medikamentöse Behandlungen mit 5-FU, Interferon und Imiquimod eingesetzt. Kontrollierte Studien zu diesen, die OP ergänzenden therapeutischen Maßnahmen fehlen allerdings.

Nachsorge

Auch nach R0-ResektionBasalzellkarzinomNachsorge beträgt die Rezidivrate ca. 30 %, sodass die Nachsorge mit dem Ziel durchgeführt wird, kleine Rezidive, die noch komplett chirurgisch entfernt werden können, frühzeitig zu erkennen.
Etwa 70 % der Rezidive treten innerhalb der ersten 3 J. auf, Spätrezidive oder Zweittumoren gleicher Histologie sind jedoch nicht selten.

Merkelzellkarzinom

Das MerkelzellkarzinomMerkelzellkarzinom ist ein kutanes, kleinzelliges, neuroendokrines Karzinom. Als Ursprungszelle wird die Merkelzelle der Haut, die Tastempfindungen an dermalen Nerven weiterleitet, angenommen. Die Merkelzelle der Haut gehört dem APUD-System an, insofern hat das Merkelzellkarzinom eine enge Verwandtschaft zu anderen kleinzelligen neuroendokrinen Tumoren. In jüngster Zeit wurde für das Merkelzellkarzinom eine virale Genese durch das Merkelzell-Polyomavirus nachgewiesen, die möglicherweise mittelfristig die Behandlungsmöglichkeiten verändern wird.

Epidemiologie

Die Inzidenz beträgt ca. 0,1–0,3 Neuerkrankungen/100.000 Einwohner/Jahr.

Risikofaktoren

Es sind keine Risikofaktoren definiert.

Lokalisation

Das Merkelzellkarzinom kann im Prinzip überall an der Haut vorkommen. Typischerweise zeigen sich die Primärtumoren jedoch in lichtexponierten Arealen, im Gesicht oder an den Extremitäten.

Histologie

Histologisch ist das Merkelzellkarzinom ein typisches, kleinzelliges, hochmalignes Karzinom, das sowohl epitheliale als auch neuroendokrine Antigene exprimiert. Die histologische Abgrenzung von kutanen Metastasen eines kleinzelligen Bronchialzellkarzinoms ist nur durch Nachweis des thyroidalen Transkriptionsfaktors TTF-1 möglich, der vorwiegend nicht vom Merkelzellkarzinom, wohl aber von Bronchial- und Schilddrüsenkarzinomen exprimiert wird. Da auch TTF1-negative kleinzellige Bronchialkarzinome (SCLC) vorkommen, ist diese Abgrenzung TTF1-negativer Tumoren gegenüber dem Bronchialkarzinom nicht immer sicher.

Stadieneinteilung

AufgrundMerkelzellkarzinomStadieneinteilung der Seltenheit existiert keine durch größere Patientenkollektive erarbeitete Stadieneinteilung. Ähnlich wie beim SCLC wird lediglich unterschieden zwischen:
  • Stadium I: Primärtumor allein.

  • Stadium II: lokoregionäre Metastasen.

  • Stadium III: Fernmetastasen.

Prognose

Die PrognoseMerkelzellkarzinomPrognose ist stadienabhängig. Insgesamt beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate ca. 65 %, wobei Pat. mit Fernmetastasen ähnlich der Situation bei kleinzelligen Karzinomen anderen Ursprungs eine schlechte Prognose mit marginaler 5-Jahres-Überlebensrate haben.

Diagnostik

Die primäre DiagnostikMerkelzellkarzinomDiagnostik erfolgt wie bei den anderen Hauttumoren mittels Exzisionsbiopsie. Aufgrund der Seltenheit des Tumors liegen zur Ausbreitungsdiagnostik keine Empfehlungen vor. Wichtig ist die Suche nach einem extrakutanen Primärtumor, da kleinzellige Karzinome der Haut auch Metastasen eines kleinzelligen Tumors anderen Ursprungs sein können. Zusätzlich wird eine Ausbreitungsdiagnostik wie bei der Diagnostik des SCLC (15) empfohlen.

Therapie

Chirurgische Therapie
Bei ExzisionMerkelzellkarzinomTherapieMerkelzellkarzinomchirurgische Therapie des Primärtumors wird ein Sicherheitsabstand von 3 cm angestrebt. Bei Lokalrezidiven oder regionären LK-Metastasen ist die Wahrscheinlichkeit einer hämatogenen Metastasierung erheblich höher. Die chirurgische Sanierung ist dennoch die Therapie der Wahl.
Strahlentherapie
MerkelzellkarzinomeMerkelzellkarzinomStrahlentherapie sind wie andere kleinzellige Karzinome sehr radiosensitiv. Im Unterschied zu anderen kleinzelligen Karzinomen wird in Leitlinien empfohlen, eine adjuvante Strahlentherapie der Tumorregion und der regionalen Lymphabflusswege mit einer Gesamtdosis von ca. 50 Gy durchzuführen. Diese Empfehlung wird allerdings nicht durch kontrollierte Studien gestützt.
Chemotherapie
Die in derMerkelzellkarzinomChemotherapie Literatur angegebenen Therapieschemata sind – ähnlich denjenigen für das SCLC – in den 1970er- und 1980er-Jahren entwickelt worden. Aufgrund der Seltenheit des Merkelzellkarzinoms wurden die heute beim SCLC verwendeten Schemata (Cisplatin bzw. Carboplatin und Etoposid oder verwandte Schemata; 15) für das Merkelzellkarzinom bislang nicht systematisch evaluiert. Ähnlich wie beim SCLC wurde die adjuvante Chemotherapie erprobt, jedoch wiederum aufgrund der Seltenheit des Tumors nicht im Rahmen randomisierter Studien.
Insgesamt ist das Merkelzellkarzinom der Haut ein neuroendokriner Tumor, für den vermutlich ein ähnliches oder gleiches Verhalten bei systemischer Chemotherapie vorausgesetzt werden kann wie beim SCLC: typische hohe initiale Ansprechrate bei Fernmetastasierung, jedoch sehr häufig Rezidive innerhalb der ersten 1–2 Jahre.

Dermatofibrosarcoma protuberans

Das Dermatofibrosarcoma protuberansDermatofibrosarcoma protuberans ist ein fibrohistiozytärer Tumor intermediärer Malignität. Wie das Basalzellkarzinom wächst er langsam und lokal infiltrierend und metastasiert selten. Lokalisiert ist er prädominant am Stamm sowie an den proximalen Extremitäten.

Epidemiologie

  • Inzidenz: In Deutschland < 1/100.000 Einwohner/Jahr.

  • Medianes Erkrankungsalter: 40 Jahre.

  • Es besteht keine Geschlechtsprädilektion.

Klinische Manifestation

Es handelt sich um einen meist hautfarbenen, manchmal bräunlich-gelblichen, flach erhabenen, unregelmäßig konturierten Tumor, der i. d. R. über Jahre langsam wächst.

Histologie

Die Differenzierung gegenüber gutartigen fibromatösen oder myofibromatösen Hauttumoren erfordert eine immunhistologische Untersuchung. Wichtig ist die Suche nach entdifferenzierten Anteilen, die mit einer höheren Metastasierungsrate verbunden sind.

Stadieneinteilung

Wie auch beim BasalzellkarzinomDermatofibrosarcoma protuberansStadieneinteilung hat die TNM-Klassifikation keine Bedeutung. Es werden lediglich unterschieden:
  • Stadium I: Primärtumor.

  • Stadium II: lokoregionäre Metastasen.

  • Stadium III: Fernmetastasierung.

Zur Ausbreitungsdiagnostik empfehlen sich die Bildgebung der regionalen Lymphabflusswege, i. d. R. mittels Sonografie, sowie die Bildgebung der Lunge.

Therapie

Chirurgische Therapie
Histografische Chirurgie (lückenlose Randschnitthistologie): Dermatofibrosarcoma protuberansTherapieDermatofibrosarcoma protuberanschirurgische TherapieDurch diese Aufarbeitungstechnik sind eine Zuordnung subklinischer Ausläufer möglich und eine R0-Resektion mit empfohlenem Sicherheitsabstand von 1 cm häufig ohne verstümmelnde OP erreichbar. Bei R0-Resektion beträgt die Lokalrezidivrate < 3 %.
Strahlentherapie
Das Dermatofibrosarcoma protuberansDermatofibrosarcoma protuberansStrahlenherapie ist strahlensensitiv. In Leitlinien wird eine definitive Strahlentherapie bei inoperablen Tumoren oder eine postoperative Strahlentherapie bei R1-Resektion oder knappem Sicherheitsabstand mit einer Gesamtdosis von 46–60 Gy empfohlen.
Systemische Therapie
Eine wirksame Chemotherapie ist nicht bekannt. Zielgerichtete Therapeutika werden derzeit evaluiert.

Nachsorge

Das Ziel der NachsorgeDermatofibrosarcoma protuberansNachsorge besteht in der frühzeitigen Erfassung chirurgisch komplett exzidierbarer Lokalrezidive. Etablierte Nachsorgerichtlinien existieren nicht.

Literatur

Eggermont et al., 2008

A.M. Eggermont S. Suciu M. Santinami for the EORTC Melanoma Group. Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial Lancet 372 2008 117 126

Garbe and Schadendorf, 2003

C. Garbe D. Schadendorf Surveillance and follow-up examinations in cutaneous melanoma Onkologie 26 2003 241 246

Grob et al., 1998

J.J. Grob B. Dreno P. de la Salmoniere Randomised trial of interferon alpha-2b as adjuvant therapy in resected primary melanoma thicker than 1.5 mm without clinically detectable node metastases Lancet 351 1998 1905 1910

Hauschild et al., 2003

A. Hauschild M. Weichenthal B.R. Balda Prospective randomized trial of interferon alfa-2b and interleukin-2 as adjuvant treatment for resected intermediate and high-risk primary melanoma without clinically detectable node metastasis J Clin Oncol 21 2003 2883 2888

S3-Leitlinie zur Diagnostik, 2016

S3-Leitlinie zur Diagnostik Therapie und Nachsorge des Melanoms http://leitlinieprogramm-onkologie.de/Melanom.65.0.html 2016

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