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B978-3-437-23335-7.00004-5

10.1016/B978-3-437-23335-7.00004-5

978-3-437-23335-7

Blutausstrich bei Anämie

[P091]

Blutausstrich

[P091]

Erythrozyten im Blutausstrich

[P091]

Differenzialblutausstrich

[P091]

Röntgen-Thorax-Aufnahme

[P091]

Blutausstrich

[P091]

Blutausstrich

[P091]

Röntgen-Thorax p. a.

[P091]

Blutausstrich

[P091]

Blutausstrich

[P091]

Knochenmarkzytogramm

[P091]

Befundbericht Eiweißelektrophorese

[P091]

Erythrozytenindizes

Tab. 4.5-1
hypochrom-mikrozytär normochrom-normozytär hyperchrom-makrozytär
Ferritin vermindert:
  • Eisenmangelanämie

Retikulozyten vermindert:
  • renale Anämie

  • aplastische Anämie

  • seltene Anämieformen

Ferritin normal oder erhöht:
  • sekundäre Anämie bei Tumor oder Entzündung

Retikulozyten normal:
  • sekundäre Anämie bei Tumor oder Entzündung

Retikulozyten normal:
  • megaloblastäre Anämie durch:

    • Vit.-B12-, Folsäuremangel

    • Alkoholismus

    • Lebererkrankung

    • Plasmozytom

    • Zytostatika

Ferritin erhöht:
  • Thalassämie

  • seltene Anämieformen mit Eisenverwertungsstörung

Retikulozyten erhöht:
  • hämolytische Anämie

  • Regenerationsphase

  • Blutungsanämie

Retikulozyten erhöht:
  • hämolytische Anämie

  • Regenerationsphase

Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (Version 11/2007): www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/archiv/anaemien/anaemien-stand-nov.-2007

Prognosefaktoren der AML

Tab. 4.7-1
Prognosefaktoren günstig ungünstig
Alter (Jahre) < 45 > 60
AZ (ECOG) 0, 1 ≥ 2
Leukämie de novo sAML, tAML
Leukozytose < 25.000/μl > 100.000/μl
LDH normal erhöht
Ansprechen auf Induktionstherapie ja nein
Auer-Stäbchen ja nein
FAB-Subtyp M3, M4Eo M6, M7
Zytogenetik t(15;17), t(8;21), inv(16) oder t(16;16)(p13.1;q22) NPM1 -mutiert ohne FLT3-ITD oder CEBPA -mutiert (normaler Karyotyp) komplexer Karyotyp (≥ 3 Chromosomenaberrationen), -5/del(5q-), -7/del(7q-), abnl3q, abnl11q, abnl12p, t(6;9), t(9;22), t(9;11), +11, +13, +21 oder +22 inv(3)(q21q26.2) oder
t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
t(v;11)(v;q23); MLL rearrangiert

WHO-Klassifikation myelodysplastischer Syndrome

(nach DGHO-Leitlinie Myelodysplastische Syndrome [MDS])

Tab. 4.12-1
MDS-Subtyp Blut Knochenmark
Refraktäre Zytopenie mit unilineärer Dysplasie (RCUD)
RA refr. Anämie
RN refr. Neutropenie
RT refr. Thrombopenie
< 1 % Blasten
Uni- oder Bizytopenie
< 5 % Blasten, Dysplasien in ≥ 10 % der Zellen einer Reihe
Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS) Anämie, keine Blasten < 5 % Blasten, ≥ 15 % Ringsideroblasten innerhalb der Erythropoiese, ausschließlich Dyserythropoiese
Refraktäre Zytopenie mit multilineären Dysplasien (RCMD) mit oder ohne Ringsideroblasten < 1 % Blasten
Zytopenie(n)
< 1.000/μl Mono
< 5 % Blasten, Dysplasiezeichen ≥10 % der Zellen von 2–3 Zellreihen
MDS mit isolierter del(5q) < 1 % Blasten
Anämie, Thrombozyten oft vermehrt
meist typische mononukleäre Megakaryozyten, < 5 % Blasten, isolierte del(5q)-Anomalie
Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung I
RAEB I
Zytopenie(n),
< 5 % Blasten,
< 1.000/μl Mono
uni- oder multilineäre Dysplasien,
Blasten 5–9 %, keine Auer-Stäbchen
Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung II
RAEB II
Zytopenie(n),
< 20 % Blasten,
< 1.000/μl Mono
uni- oder multilineäre Dysplasien,
Blasten 10–19 %, Auer-Stäbchen möglich
Unklassifizierte MDS
a) RCUD mit Panzytopenie
b) RCMD/RCUD mit 1 % Blasten im Blut
c) MDS-typische chromosomale Aberration ohne klare Dysplasiezeichen
< 1 % Blasten,
< 1.000/μl Mono
< 5 % Blasten

Risikoklassifikation der International Myeloma Foundation

Tab. 4.13-1
Stadium Kriterium (Serum) medianes Überleben (Monate)
β2 -Mikroglobulin (mg/l) Albumin (g/dl)
I < 3,5 ≥ 3,5 62
II < 3,5 < 3,5 44
3,5 bis < 5,5
III ≥ 5,5 29

Einteilung der Immunthrombozytopenien (DGHO 2010)

Tab. 4.14-1
Klassifikation Ursachen/Krankheitsbilder
primäre ITP keine auslösende Ursache erkennbar
sekundäre ITP
  • Medikamentenreaktion

  • Autoimmunerkrankung (SLE, RA u. a.)

  • Antiphospholipidsyndrom

  • Common Variable Immundeficiency Syndrome

  • Lymphom (CLL, Hodgkin u. a.)

  • Evans-Syndrom

  • autoimmun-lymphoproliferatives Syndrom

  • Infektionen (HIV; Hep. B, HCV, H. pylori)

  • nach Impfung

  • andere

immunologisch vermittelt, aber nicht als ITP bezeichnet
  • Thrombozytopenie bei GPIIb/IIIa-Inhibitor-Therapie

  • Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT)

  • posttransfusionelle Purpura

  • schwangerschaftsassoziierte Thrombozytopenie

  • neonatale Alloimmunthrombozytopenie

Stadieneinteilung der ITP

Tab. 4.14-2
Stadium Definition Therapieziel
neu diagnostiziert
  • bis zu 3 Monate nach Diagnosestellung

  • Zeitraum der Erstlinientherapie

  • Blutungsstillung

  • Kuration

  • bei kurzer Therapiedauer Inkaufnahme von Nebenwirkungen

persistierend
  • zwischen 3 und 12 Monaten nach Diagnosestellung

  • Zeitraum der Zweitlinientherapie

  • Blutungsstillung

  • Kuration

  • da Therapie häufiger längerfristig, sind Nutzen und Nebenwirkungen gegeneinander abzuwägen

chronisch
  • mehr als 12 Monate nach Diagnosestellung

  • eine spontane Remission oder das Erreichen einer kompletten Remission mit einer weiteren medikamentösen Therapie ist jetzt nicht mehr sehr wahrscheinlich

  • Lebensqualität, ggf. unter Inkaufnahme einer chronischen Thrombozytopenie

  • Therapie nur bei schwereren Blutungen zwingend, bei oligo- oder asymptomatischen Patienten auch „watch & wait“ möglich

Hämatologie und Onkologie

Andreas Völkl

Fuat S. Oduncu

  • 4.1

    Leitbefund hämolytische Anämie I226

  • 4.2

    Leitbefund hämolytische Anämie II228

  • 4.3

    Leitbefund hämolytische Anämie III230

  • 4.4

    Leitbefund makrozytäre Anämie235

  • 4.5

    Leitsymptom mikrozytäre Anämie239

  • 4.6

    Leitsymptom obere Einflussstauung243

  • 4.7

    Leitsymptom Fieber246

  • 4.8

    Leitsymptom Gesichtsrötung und Juckreiz251

  • 4.9

    Leitsymptom Gewichtsverlust254

  • 4.10

    Leitbefund Leukozytose258

  • 4.11

    Leitbefund Lymphozytose261

  • 4.12

    Leitbefund Panzytopenie265

  • 4.13

    Leitbefund monoklonale Gammopathie269

  • 4.14

    Leitbefund Thrombopenie273

Leitbefund hämolytische Anämie I

Fallbericht

Anämie:hämolytischeEine 24-jährige Patientin stellt sich in Ihrer Klinik vor. Seit Mitte letzten Jahres bemerkt sie eine verstärkte Müdigkeit und seit etwa ein bis zwei Monaten zusätzlich einen SklerenikterusSklerenikterus. Ambulant sei eine Therapie mit einem Eisenpräparat erfolgt, jedoch ohne Effekt. Es werden keine weiteren Medikamente angegeben.

Die körperliche Untersuchung zeigt einen Sklerenikterus, Blässe der Haut und Schleimhäute, ein Strömungsgeräusch bei der Herzauskultation mit P. m. über Erb, keine Hepatosplenomegalie, keine vergrößerten Lymphknoten.

Welche Laboruntersuchungen ordnen Sie an?
Kleines Blutbild, Retikulozyten, Haptoglobin (Beurteilung zusammen mit CRP), LDH, Bilirubin gesamt und indirekt, direkter Coombs-Test, evtl. ANA.

Die Laboruntersuchung zeigt folgende Werte: Hämoglobin 10,0g/dl, Erythrozyten 2,7 Mio./μl, MCV 102 fl (Normalwert 80–96 fl), MCH 38pg (Normalwert 28–33pg), Retikulozyten 238‰ (Normalwert 5–15‰), Haptoglobin < 13mg/dl (Normalwert 40–300mg/dl), LDH 512 U/l, Bilirubin gesamt 3,1mg/dl, Bilirubin indirekt 2,4mg/dl, direkter Coombs-Test mit IgG-Antikörper positiv, ANA negativ.

Welche apparative Diagnostik führen Sie durch?
Eine Oberbauchsonografie und einen Röntgen-Thorax.
Welchen sonografischen Befund könnten Sie bei der Milz erwarten?
Eine Vergrößerung der Milz.

Die Oberbauchsonografie zeigt eine leichte Milzvergrößerung (12,0 × 5,4 × 8,1cm), Leber und Gallenwege sind unauffällig. Das Röntgenbild des Thorax ist unauffällig.

Wie lautet Ihre Diagnose?
Autoimmunhämolytische Anämie vermutlich idiopathischer Genese.
Welche Erkrankungsursachen könnten bei dieser Patientin theoretisch infrage kommen?
  • Virusinfekte

  • Non-Hodgkin-Lymphome, M. Hodgkin

  • medikamentös induzierte autoimmunhämolytische Anämie (z. B. durch Penicillin, Chinidin, α-Methyldopa): Medikamentenanamnese hier jedoch ohne Hinweis

  • systemischer Lupus erythematodes und Sklerodermie: ANA hier negativ und auch keine entsprechende Klinik

Welche Therapie schlagen Sie vor?
  • PrednisonPrednison: 1–2 mg/kg KG/Tag, stufenweise Dosisreduktion nach Erreichen einer kompensierten Hämolyse, Fortführung nach Erreichen der Remission über ca. sechs Monate zur Vermeidung eines raschen Rezidivs

  • bei Nichtansprechen auf Prednison: immunsuppressive Therapie mit Azathioprin 2–3 mg/kg KG/Tag (z. B. Imurek®; Ansprechrate ca. 50 %), alternativ Rituximab (375 mg/m2 wöchentlich für 4 Gaben) oder Cyclophosphamid 1–2 mg/kg KG/Tag p. o. (z. B. Endoxan®), Cyclophosphamid-Stoßtherapie (z. B. 1.000 mg abs. i. v. alle 3–4 Wochen)

  • eventuell Splenektomie: Ansprechrate kurzfristig ca. 60 %, selten langfristige Remission bei chronischer Verlaufsform, daher Ultima Ratio

  • als Notfallbehandlung: eventuell Plasmapherese

Fallbericht

Ein weiterer Patient, 45 Jahre alt, stellt sich bei Ihnen vor. Seit zwei Jahren bemerkt er eine blaurote, schmerzlose Verfärbung der Fingerspitzen bei Temperaturen unter 15 °C, auch sei im Winter der Urin manchmal bierbraun-rot.

Die körperliche Untersuchung ist unauffällig.

Welche Untersuchungen veranlassen Sie?
  • Labor: Blutbild, Retikulozyten, LDH, Haptoglobin, Bilirubin, Kälteagglutinine, Coombs-Test, Suche nach monoklonalen Antikörpern (sensitivste Methode: Immunfixation), Kryoglobuline, ANA

  • Oberbauchsonografie und Röntgen-Thorax

Die Laborwerte: Hämoglobin 12,9g/dl, Erythrozyten 3,3 Mio./μl, MCV 107 fl, MCH 40,9pg, Leukozyten 5.400/μl, Thrombozyten 301.000/μl, Retikulozyten 34‰, Haptoglobin < 13,0mg/dl, LDH 699 U/l, Bilirubin gesamt 1,5mg/dl, Kälteagglutinintiter stark erhöht, direkter Coombs-Test mit Anti-C3 positiv, Immunfixation: IgM-Kappa-Paraprotein, keine Kryoglobuline, ANA negativ.

Die Oberbauchsonografie ist unauffällig, keine Milz-, Leber-, Lymphknotenvergrößerung. Im Röntgen-Thorax keine Lymphadenopathie oder andere Pathologie.

Welche weitere Untersuchung veranlassen Sie?
Eine Knochenmarkpunktion.

Die Knochenmarkpunktion zeigt keinen Anhalt für ein Lymphom oder sonstige Bluterkrankung.

Welche Diagnose kommt in Betracht?
KälteagglutininkrankheitKälteagglutininkrankheit, vermutlich idiopathisch.
Wann tritt die chronische Kälteagglutininkrankheit sekundär auf?
Sekundär bei malignen Non-Hodgkin-Lymphomen, vor allem beim Immunozytom.
Vorübergehende Hämolysen durch Kälteagglutinine können auch bei Infektionen mit Mycoplasma pneumoniae, Epstein-Barr-Virus und Listerien auftreten. Es handelt sich dabei um polyklonale Kälteagglutinine.
Wie würden Sie den Patienten therapieren?
  • Patientenempfehlung: Schutz vor Kälte

  • Kortikosteroide (wenig wirksam)

  • eventuell Cyclophosphamid (bei ausgeprägter Hämolyse)

  • bei Transfusion Erythrozyten auf 37 °C erwärmen

Wie können Sie die autoimmunhämolytischen Anämien klassifizieren?
  • Wärmeautoantikörper vom IgG-Typ (Häufigkeit 71 %): Coombs-Test mit Anti-IgG-Serum positiv

  • Kälteagglutinine vom IgM-Typ (24 %): Coombs-Test mit Anti-C3 positiv

  • bithermische Antikörper (5 %): Donath-Landsteiner-Test

Zusatzinformation

Donath-Landsteiner-Test: Bithermische Donath-Landsteiner-TestHämolysine binden sich bei kalten Temperaturen mit Komplement an Erythrozyten und führen bei Erwärmung zu Hämolyse, Nachweis von Donath-Landsteiner-Antikörper.

Welche sonstigen hämolytischen Anämien kennen Sie?
Angeborene hämolytische Anämie:
  • Membrandefekt: z. B. hereditäre Sphärozytose, hereditäre Elliptozytose

  • Stoffwechseldefekt: z. B. Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel, Pyruvatkinasemangel

  • qualitative Hämoglobinanomalien: z. B. Sichelzellkrankheit

  • quantitative Hämoglobinanomalie: Thalassämien

Erworbene hämolytische Anämien:
  • Immungenese: die genannten autoimmunhämolytischen Anämien, isoimmunhämolytischen Anämien (z. B. Transfusionszwischenfall, M. haemolyticus neonatorum), medikamentös bedingte immunhämolytische Anämien

  • Erythrozytenfragmentierungssyndrom (z. B. bei metastasierendem Malignom), Hypersplenismus

  • paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

  • infektiös, chemisch, toxisch oder medikamentös bedingte hämolytische Anämie

Wie ist eine akute hämolytische Krise gekennzeichnet?
  • Fieber, Krise:akute hämolytischeSchüttelfrost

  • Ikterus, Hyperbilirubinämie

  • abdominale Schmerzen, Rücken- und Kopfschmerzen

  • Hämoglobinurie mit bierbraunem Urin

Wie differenzieren Sie laborchemisch einen Verschlussikterus von einem hämolytisch bedingten Ikterus?
Hämolyse:
  • im Serum: indirektes Bilirubin erhöht, Haptoglobin erniedrigt, LDH erhöht

  • Urin: Bilirubin negativ, Urobilinogen ++

Verschlussikterus:
  • Serum: direktes Bilirubin erhöht, Haptoglobin und LDH im Normbereich

  • Urin: Bilirubin ++, Urobilinogen negativ

Leitbefund hämolytische Anämie II

Fallbericht

Anämie:hämolytischeEine türkische Patientin, 40 Jahre alt, stellt sich bei Ihnen vor. Seit 5 Tagen bemerkt sie erstmals attackenartige Oberbauchschmerzen vor allem nachts, einhergehend mit zunehmender Gelbsucht, Müdigkeit, Schwäche und dunklem Urin, der wie „Cola“ aussehe. Vor 2 Wochen erlitt sie einen Harnwegsinfekt, der mit Levofloxacin behandelt wurde.

Vorerkrankungen: Z. n. Splenektomie bei M. Werlhof vor 10 Jahren.

Welche Untersuchungen veranlassen Sie?
  • Labor: Blutbild mit morphologischem Ausstrich, Retikulozyten, LDH, Haptoglobin, CRP, Bilirubin, Transaminasen, Lipase

  • Urinuntersuchung

  • Oberbauchsonografie

Laborwerte: Hb 8,1g/dl, MCV 99 fl, MCH 30pg, Leukozyten 7.500/μl, Thrombozyten 456.000/μl, Retikulozyten 148‰, LDH 2.165 U/l, Bilirubin ges. 5,2mg/dl, Bilirubin indirekt 4,5mg/dl, Haptoglobin 0,6mg/dl, CRP 6mg/dl.

Urin: Erythrozyten 200/μl, Leukozyten 15/μl, Bakterien +, Nitrit negativ

Oberbauchsonografie: Z. n. Splenektomie, sonst unauffällig.

Wie lautet Ihre bisherige Diagnose?
Hämolytische Anämie.
An welche Differenzialdiagnosen der hämolytischen Anämie denken Sie bei der Anamnese, dem klinischen Befund und den Laboruntersuchungen?
  • paroxysmale nächtliche Paroxysmale nächtliche HämoglobinurieHämoglobinurie (PNH)

  • Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel

Welche anderen Symptome können bei der PNH auftreten?
  • sehr variable Symptomatik

  • typisch schubweiser Verlauf mit nächtlichen Hämolysen und colafarbenem Morgenurin

  • Auslöser für hämolytische Krisen: Infekte, Stress, Medikamenteneinnahme, Operationen

  • Fatigue, erhöhte Infektions- und Thromboseneigung, Dyspnoe

  • Altersgipfel: 25.–45. Lebensjahr

Wie können Sie Ihre Verdachtsdiagnose sichern?
Beweisend ist eine durchflusszytometrische Blutuntersuchung, die eine verminderte oder fehlende Expression von Glykan-Inositol-Phosphatidyl(GIP)-verankerten Oberflächenmolekülen anzeigt.
Betrifft die PNH nur die rote Zellreihe?
Nein.
Was wissen Sie über die Pathogenese der PNH?
Die PNH entwickelt sich aufgrund einer erworbenen klonalen Erkrankung der myeloischen Stammzelle, betroffen sind daher alle drei Zellreihen, die Erythro-, Granulo- und Megakaryopoese. Durch die Mutation im GIP-A-GIP-A-GenGen kommt es zu einer verminderten GIP-Synthese, die zu einer defekten Bindung von komplementregulierenden Membranproteinen (DAF, CD55, MIRL, CD59) an den PNH-Zellen führt. Dadurch kommt es zu verstärkter komplementvermittelter Hämolyse und Aktivierung von Thrombozyten.

Bei der Patientin ergab die Durchflusszytometrie eine fehlende Expression der GIP-verankerten Antigene auf der Zelloberfläche von Erythrozyten, Lymphozyten, Granulozyten und Monozyten.

Welche Komplikationen können bei der PNH auftreten und wie ist die Prognose?
  • vermehrte Thromboseneigung: vor allem Portalvenen-, Lebervenen- (Budd-Chiari-Syndrom), Milzvenen- und Hirnvenenthrombosen

  • starke Assoziation mit aplastischer Anämie und myelodysplastischem Syndrom

  • Prognose: mittlere Überlebenszeit 10 Jahre

Welche Therapieoptionen stehen zur Behandlung der PNH zur Verfügung?
  • supportive und symptomatische Maßnahmen: Transfusion von Erythrozyten, Thrombozyten, Gabe von Wachstumsfaktoren (G-CSF, EPO), Substitution von Eisen

  • Antikoagulation: Stellenwert unklar, im Einzellfall zu entscheiden, Antikoagulation a. e. mit Cumarinen, alternativ auch Heparine möglich

  • im akuten Schub Glukokortikoide

  • bei symptomatischer PNH: Eculizumab (Anti-Komplement-C5-EculizumabAntikörper)

  • kausale Therapie: allogene Knochenmark- oder Stammzelltransplantation als einzige kurative Therapieoption

Zusatzinformation

Nur bei ca. 25 % der PNH-Patienten findet sich zum Zeitpunkt der Erstdiagnose der dunkelbraune Morgenurin als klassische Manifestationsform. Viele PNH-Patienten haben keine klinisch augenscheinliche Hämoglobinurie. Die Hämolyse verläuft oft chronisch ohne Beziehung zum Tag-Nacht-Rhythmus. An das Vorliegen einer PNH sollte insbesondere gedacht werden bei jeder Coombs-negativen hämolytischen Anämie (ohne mikroangiopathische Genese), „atypischen“ Thrombosen (u. a. Sinusvenenthrombose, Budd-Chiari-Syndrom, Mesenterial-, Pfortader- oder Milzvenenthrombose), Thrombosen mit Zeichen einer Hämolyse oder in Verbindung mit einer unklaren Zytopenie sowie Thrombosen (auch arteriell) in Abwesenheit von Risikofaktoren. Thrombembolische Komplikationen stellen die Hauptursache für die erhöhte Morbidität und Mortalität der Erkrankung dar.

Literatur

Onkopedia Leitlinien – Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) (Version 02/2013)

Onkopedia Leitlinien – Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) (Version 02/2013).

Leitbefund hämolytische Anämie III

Fallbericht

Anämie:hämolytischeEine 39-jährige Patientin wird Ihnen vom Hausarzt zur Abklärung einer Anämie überwiesen. Die Patientin gibt an, unter Müdigkeit, Kopfschmerzen und verstärkter Reizbarkeit zu leiden. Vorerkrankungen sind keine bekannt. Sozial- und Familienanamnese: Hausfrau, fünf Kinder, bei zwei Kindern sei „das Blut auffällig“, die Patientin stammt aus Afghanistan. An Medikamenten habe sie Eisenpräparate erhalten, darunter sei es zu keiner Besserung der Anämie gekommen.

Die körperliche Untersuchung ist bis auf eine blasse Haut unauffällig.

Welche Laboruntersuchungen veranlassen Sie zur ersten Orientierung?
Kleines Blutbild, Differenzialblutbild mit morphogischem Ausstrich, Retikulozyten, Ferritin, Nierenretentionswerte, Bilirubin, Transaminasen, LDH, Haptoglobin.

Das Labor zeigt folgende Werte: Hämoglobin 9,9g/dl, Erythrozyten 4,7 Mio./μl, MCV 64 fl, HbE 21pg, Segmentkernige 48%, Lymphozyten 42%, Eosinophile 7%, Retikulozyten 33‰, Anisopoikilozytose, basophile Tüpfelung, Bilirubin 1,4mg/dl, Haptoglobin 57mg/dl (Normalwert 60–270mg/dl). Im Normbereich liegen Leukozyten, Thrombozyten, Ferritin, Retentionswerte und Transaminasen, LDH.

Was erkennen Sie auf folgendem Blutausstrich (Abb. 4.3-1)?
Es finden sich typische Veränderungen der Erythrozyten: PoikilozytoseAnisopoikilozytose, FragmentozytenFragmentozyten und TargetzellenTargetzellen.
Wie interpretieren Sie die bisherigen Laborparameter?
Es liegt eine mikrozytäre und hypochrome Anämie ohne Eisenmangel vor mit gleichzeitigen diskreten Hämolysezeichen (Retikulozytenerhöhung, geringe Bilirubinerhöhung und Haptoglobinerniedrigung, allerdings normale LDH).
Welche Labordiagnostik schließen Sie jetzt an?
Direkter Coombs-Test, Hämoglobinelektrophorese, ANA.

In der Hämoglobinelektrophorese: HbA2 5,4% (Normalwert bis 3%), HbF negativ. ANA und direkter Coombs-Test negativ.

Wie lautet Ihre Diagnose?
Es liegt eine β-Thalassaemia minor vor.
Wie therapieren Sie die Minorform einer Thalassämie?
Keine Eisensubstitution, in der Regel keine weitere Therapie erforderlich.Thalassämie
Schildern Sie die Pathogenese der Thalassämien.
Es liegt eine quantitative Störung der Globinsynthese durch genetisch fixierte Fehlregulation der Synthese der Globinketten vor. Bei der β-Thalassämie ist die Synthese der β-Ketten vermindert, bei der seltenen α-Thalassämie ist die Synthese der α-Ketten reduziert.
In welchen Ländern kommt die β-Thalassämie besonders häufig vor?
In den Mittelmeerländern.

Fallbericht

Eine 18-jährige Perserin stellt sich in Ihrer Klinik vor. Sie leidet derzeit unter ischialgiformen Beschwerden. Auffällig sind der Minderwuchs der Patientin und ein Hypogonadismus. Seit drei Jahren besteht ein insulinpflichtiger Diabetes mellitus, seit der Geburt ist eine Anämie bekannt.

Welche anamnestischen Fragen stellen Sie der Patientin?
  • Bluterkrankungen in der Familie bekannt?

  • sonstige Vorerkrankungen bekannt?

  • Operationen?

  • Medikation?

  • Vater und Mutter leiden an einer Thalassaemia minor

  • Vorerkrankungen: häufig Infektionen (z. B. Pneumonie)

  • Mit neun Jahren wurde eine SplenektomieSplenektomie durchgeführt

  • Regelmäßige Erythrozytentransfusionen seien erfolgt. Aktuelle Medikation: Deferoxamin (subkutane Zwölf-Stunden-Pumpe, seit dem 8. Lebensjahr), Geschlechtshormonsubstitution (Progylut®, seit dem 15. Lebensjahr), Kalzium 3 g/d, Vitamin-D-Kalzitriol 2 × 0,5 μg/Tag, Insulin

In der Laboruntersuchung wird eine β-Thalassaemia major diagnostiziert.

Erläutern Sie kurz, welche Krankheits- und Therapiefolgen bei der Patientin vorliegen.
  • Anämiefolge: Wachstumsverzögerung mit Minderwuchs (mutmaßlich auch Folge einer Hypophyseninsuffizienz)

  • Hämosiderose durch wiederholte Bluttransfusionen: Diabetes mellitus, Hypogonadismus, Hypoparathyreoidismus, Infektanfälligkeit

Zusatzinformation

500 ml Blut enthalten 250 mg Eisen: Durch 100 Transfusionen mit 500 ml Blut werden etwa 25 g Eisen zugeführt.

Welche Leitbefunde außer Diabetes mellitus liegen bei einer Hämosiderose noch vor?
  • Leberzirrhose und dunkle Haut („Bronzediabetes“).

  • sekundäre Kardiomyopathie durch Eiseneinlagerung

  • weitere endokrine Störungen, z. B. Schädigung der Hypophyse, der Gonaden (meist sekundär) und der Nebennierenrinde

  • schmerzhafte Arthropathien

Aufgrund der ischialgiformen Beschwerden wird bei der Patientin ein CT veranlasst. Es wird ein intraspinaler Tumor gefunden.

Können Sie einen Zusammenhang zwischen dem intraspinalen Tumor und der β-Thalassaemia major herstellen?
Es liegt eventuell ein Tumor durch extramedulläre Blutbildung vor, der nuklearmedizinisch durch Anreicherung von radioaktiv markiertem Eisen diagnostiziert werden kann.
Welche kurative Therapieoption haben Sie bei der Thalassaemia major?
Die allogene Stammzellentransplantation bei Vorhandensein eines gesunden HLA-identischen Geschwisterspenders.
Welche symptomatische Therapie führen Sie bei der Thalassaemia major durch?
  • regelmäßige Gabe von Erythrozytenkonzentraten (Hb über 10 g/dl halten)

  • Eiseneliminationstherapie ab dem 3. Lebensjahr mit Deferoxamin oder Deferasirox

Fallbericht

Bei einer 21-jährigen Patientin mit bekannter Sichelzellkrankheit (homozygote Form) kommt es zu einer akuten fieberhaften Erkrankung mit reduziertem Allgemeinzustand, Dyspnoe, erniedrigter O2-Sättigung, Leukozytose und erhöhtem C-reaktivem Protein.

Welche apparative Diagnostik ordnen Sie an?
Ein Röntgen-Thorax.

Sie sehen im Röntgen-Thorax basale Infiltrate.

Was erkennen Sie in diesem Blutausstrich (Abb. 4.3-2)?
Es sind typische Sichelzellen zu Sichelzellanämiesehen.
Mit welcher Methode wird das Ausmaß der Sichelung bestimmt?
Anhand des Blutausstrichs.
Wie gehen Sie therapeutisch weiter vor?
Es erfolgen Hydrierung, Analgesie, Oxygenierung und antiinfektiöse Therapie, z. B. mit einem Penicillin oder Cephalosporin (Cave: kein Ceftriaxon, da hierunter vereinzelt letal verlaufende hämolytische Krisen bei Sichelzellpatienten beschrieben sind!).
Schildern Sie Symptome, Komplikationen und Prognose der Patienten mit homozygoter Form der Sichelzellkrankheit.
Bereits im Säuglingsalter treten Symptome auf: hämolytische Anämie und schmerzhafte vasookklusive Krisen mit Organinfarkten (z. B. in Milz, Nieren, Gehirn, Lunge, Knochen). Außerdem besteht eine gesteigerte Neigung zu bakteriellen Infekten: Pneumonie, Osteomyelitis, Sepsis.
Die Prognose ist unterschiedlich, ein Teil der Patienten stirbt früh, ein Teil erreicht das Erwachsenenalter.
Welche Maßnahmen empfehlen Sie betroffenen Patienten zur Prävention einer Schmerzkrise?
  • ausreichende Flüssigkeitszufuhr bei hohen Außentemperaturen, bei Fieber und bei körperlicher Anstrengung mit Schwitzen

  • Vermeidung von Unterkühlung und anderen physikalischen Traumata

Zusatzinformation

Infektionsprävention bei der homozygoten Form der Sichelzellkrankheit: Standard-Impfungen (STIKO-Empfehlungen), zusätzlich Immunisierung gegen Meningokokken (bereits 2. Lebensmonat), Pneumokokken (zusätzlich Polysaccharid-Impfstoff) und Haemophilus influenzae (Auffrischimpfung 7. LJ), Influenza (ab 6. LJ); Penicillinprophylaxe ab dem 3. Lebensmonat.

Erläutern Sie Ätiologie und Pathogenese der Sichelzellkrankheit.
Es handelt sich um eine autosomal-kodominante Erbkrankheit mit qualitativer Hämoglobinveränderung. Es liegt eine Punktmutation in der Betaglobinkette vor, in der Position 6 ist Glutaminsäure durch Valin ersetzt (wird als HbS bezeichnet).Sichelzellkrankheit
Im deoxygenierten Zustand präzipiert HbS und bildet Fibrillen. Die Erythrozyten nehmen Sichelform an, verlieren ihre normale Verformbarkeit und verstopfen die Mikrozirkulation, wodurch es zu den Organinfarkten kommt.

Fallbericht

Ein 22-jähriger Grieche stellt sich nach einer Familienfeier in Ihrer Klinik zur Abklärung eines plötzlich aufgetretenen Ikterus vor, gleichzeitig sei ihm eine Braunfärbung des Urins aufgefallen.

Das Blutbild ergibt eine normochrome Anämie, eine Erhöhung der Retikulozyten, der LDH und des Bilirubins sowie eine Erniedrigung des Haptoglobins.

An welche Differenzialdiagnosen denken Sie bzw. welche wollen Sie ausschließen?
  • Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel

  • Sphärozytose

  • Hämoglobinopathien

  • autoimmunhämolytische Anämien

Welche Laboruntersuchungen lassen Sie zur weiteren Abklärung durchführen?
Morphologischer Ausstrich, osmotische Resistenz der Erythrozyten, Bestimmung der Erythrozytenenzyme, Hämoglobinelektrophorese, Coombs-Tests.

Die osmotische Resistenz ist leicht erhöht, Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase 0 U/g Hb (Normalwert 7–20 U/g Hb), normale Hämoglobinelektrophorese, Coombs-Tests negativ. Keine wegweisende Erythrozytenmorphologie.

Um welches Krankheitsbild handelt es sich?
Es liegt ein Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-MangelMangel (Synonym: FavismusFavismus) vor.

Anamnestisch gab der zuletzt genannte Patient an, die Beschwerden seien nach dem Genuss von jungen Saubohnen aufgetreten.

Welche anderen Auslöser einer hämolytischen Anämie bei Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel sind Ihnen bekannt?
  • Infektionen und andere akute Erkrankungen, z. B. diabetische Ketoazidose

  • Medikamente: z. B. Malariamedikamente (Primaquin, Chloroquin, Fansidar, Maloprim), Sulfonamide (z. B. Co-trimoxazol), andere Antibiotika (Nitrofurane, Chloramphenicol), Analgetika (z. B. Acetylsalicylsäure, Phenazetin), Anthelminthika

Beurteilen Sie die Erythrozyten im nachfolgenden Blutausstrich eines anderen Patienten (Abb. 4.3-3).
Der Blutausstrich zeigt KugelzellenKugelzellen mit kleinem Durchmesser ohne zentrale Aufhellung.
Welche weiteren Labortests interessieren Sie zur Diagnosesicherung?
Kleines Blutbild, Differenzialblutbild, Retikulozyten, Bilirubin, LDH, osmotische Resistenz der Erythrozyten (mit hypoosmolarer Kochsalzlösung).

Im Labor zeigt sich eine normochrome Anämie mit Hämolysezeichen und verminderter osmotischer Resistenz der Erythrozyten.

Welche Diagnose kommt in Betracht?
Es könnte eine SphärozytoseSphärozytose (KugelzellanämieKugelzellanämie) vorliegen.
Welche Therapie ist bei der Sphärozytose angezeigt, wenn rezidivierende hämolytische Krisen auftreten?
Eventuell ist eine Splenektomie indiziert mit vorheriger Impfung gegen Pneumokokken und Haemophilus influenzae.

Leitbefund makrozytäre Anämie

Fallbericht

Anämie:makrozytäreEin 57-jähriger Patient stellt sich in Ihrer Klinik wegen Gewichtsabnahme (6 kg), Schwäche und Leistungsminderung vor.

Die körperliche Untersuchung zeigt einen Patienten in reduziertem Allgemein- und Ernährungszustand, Strömungsgeräusch über dem Herzen und den Karotiden, Varizen beidseits, sonstige Untersuchung unauffällig.

Im mitgebrachten Labor: Hämoglobin 9,6 g/dl, Erythrozyten 2,1 Mio./μl, mittleres Erythrozytenvolumen (MCV) 129 fl, Hämoglobingehalt der Einzelerythrozyten (MCH) 45,7 pg, Thrombozyten 134.000/μl, LDH 1.331 U/l (Normalwert 80–240 U/l).

Wie interpretieren Sie die Laborwerte?
Es liegt eine hyperchrome (MCH > 33 pg), makrozytäre (MCV > 96 fl) Anämie bei gleichzeitiger Thrombopenie und exzessiver LDH-Erhöhung vor.
Was könnte eine Ursache für die exzessive LDH-Erhöhung bei diesem Patienten sein?
  • maligne Erkrankung

  • Hämolyse (LDH meist aber nicht so hoch)

  • megaloblastäre Anämie (geht häufig mit sehr hoher LDH einher)

Wie gehen Sie diagnostisch weiter vor?
  • Abklärung der Anämie: Beurteilung des Differenzialblutausstrichs, Bestimmung von Retikulozyten, Vitamin B12 und Folsäure sowie bei unklarem Befund Knochenmarkzytologie

  • Gastroskopie

Was sehen Sie in diesem Differenzialblutausstrich (Abb. 4.4-1)?
Es finden sich ein übersegmentierter Granulozyt und Megalozyten.

Inzwischen geht es dem Patienten zunehmend schlechter (Kräfteverfall), er wird stationär aufgenommen.

Bei der Endoskopie findet sich ein Z. n. Magenteilresektion mit unauffälligen gastrojejunalen Anastomosen. Keine Blutungsquelle. Das CT ist unauffällig bis auf den in der Endoskopie bereits dargestellten Befund, ein Anhalt für einen Tumor findet sich nicht.

Laborwerte bei stationärer Aufnahme: Hb 5,2 g/dl, Erythrozyten 1,2 Mio./μl, MCV 130 fl, HBE 39,3 pg, Leukozyten erniedrigt auf 3.600/μl, im Differenzialausstrich: segmentkernige Granulozyten übersegmentiert (> 5 Segmente), Erythrozytenmorphologie: Megalozyten, Thrombozyten erniedrigt auf 114.000/μl, Retikulozyten vermindert auf 2 ‰, LDH 1.800 U/l, Bilirubin 1,9 mg/dl, Vitamin B12 119,0 pg/ml (Normalwert 250–1.100 pg/ml), Folsäure 11,6 ng/l (Normalwert 3,0–15,0 ng/ml).

Wie lautet Ihre Diagnose nach diesen Informationen?
Megaloblastäre Anämie:megaloblastäreAnämie bei Vitamin-B12-Vitamin-B12-MangelMangel.
Nennen Sie einige Ursachen des Vitamin-B12-Mangels.
  • Vegetarismus

  • Malabsorption durch magenbedingte Ursachen: z. B. Mangel an Intrinsic Factor bei Typ-A-Gastritis (perniziöse Anämie), angeborener Mangel an „Intrinsic Factor“, Total- oder Teilresektion des Magens

  • Malabsorption durch intestinale Ursachen: z. B. Syndrome der zuführenden Schlinge, Dünndarmdivertikulose, Strikturen, chronische tropische Sprue, Ileumresektion, M. Crohn, kongenitale selektive Malabsorption mit Proteinurie

Zusatzinformation

Andere Ursachen für Vitamin-B12-Malabsorption (z. B. Fischbandwurm, schwere Pankreatitis, Zöliakie, Behandlung mit Metformin oder Phenformin) führen in der Regel nicht zu klinisch relevantem Vitamin-B12-Mangel.

Sie haben den Patienten nicht selbst aufgenommen und die Anamnese wurde nur sehr spärlich notiert. Welche weiteren Fragen stellen Sie ihm zur Klärung der Ätiologie des Vitamin-B12-Mangels?
  • einseitige Ernährung?

  • bekannte Magen-Darm-Erkrankungen?

  • Grund für Magenteilresektion? Weitere Operationen im Bereich des Magen-Darm-Trakts?

  • Medikamenteneinnahme?

Auf diese Nachfragen berichtet der Patient: Er ernähre sich ganz normal und abwechslungsreich, Magen-Darm-Erkrankungen seien nicht bekannt, vor sieben oder acht Jahren sei er wegen wiederholter Magengeschwüre am Magen operiert worden. Ein Teil des Magens sei damals wohl entfernt worden, er habe sich trotzdem immer wohlgefühlt. In den ersten Jahren danach sei er regelmäßig bei seinem Hausarzt gewesen, um Spritzen zu bekommen, aber seit etwa zwei Jahren nicht mehr.

Welche Genese des Vitamin-B12-Mangels vermuten Sie jetzt?
Vitamin-B12-Mangel aufgrund der Magenteilresektion.
Welche Klinik kann ein Patient mit megaloblastärer Anämie grundsätzlich zeigen?
  • leichter Ikterus

  • atrophische Glossitis (Hunter-Hunter-GlossitisGlossitis: glatte rote brennende Zunge)

  • MundwinkelrhagadenMundwinkelrhagaden

  • leichtes Malabsorptionssyndrom: Gewichtsabnahme

  • Thrombopenie und Leukopenie

  • ausgedehnte Melaninpigmentierung der Haut (selten)

  • funikuläre Funikuläre SpinalerkrankungSpinalerkrankung (nur bei Vitamin-B12-Mangel): Befall sensibler Nerven, der Hinterstränge, der Kleinhirnstränge und der Pyramidenseitenstränge; Klinik: symmetrisches Kribbeln in den Füßen (Parästhesie 87 %), Schwierigkeiten beim Gehen (motorische Schwäche 82 %), Fallen in der Dunkelheit, Störung der Tiefensensibilität (Frühsymptom: abgeschwächtes Vibrationsempfinden), Optikusatrophie, Ataxie, psychiatrische Symptome, Pyramidenbahnzeichen (50 %), Störung der Oberflächensensibilität (47 %), Reflexausfälle (27 %)

Fallbericht

Ein 63-jähriger Patient wird Ihnen von seinem Hausarzt wegen zunehmender Blässe und Anämiesymptomen überwiesen (Hb 6,6 g/dl beim Hausarzt). Weitere Erkrankungen des Patienten sind Diabetes mellitus und Leistenhernie (Operation geplant).

Klinische Untersuchung: guter Allgemeinzustand, Blässe, Sinustachykardie (100/min), Cor: Strömungsgeräusch; Leber, Milz, Lymphknotenstatus ohne Befund, rektale Untersuchung unauffällig, reponibler Leistenbruch rechts.

Welche Laboruntersuchungen ordnen Sie an?
Blutbild, Differenzialblutbild, Retikulozyten.

Das Labor zeigt folgendes Ergebnis: Hämoglobin 7,0g/dl, Erythrozyten 1,9 Mio./μl, HBE 37,2pg, MCV 120 fl, Leukozyten 4.500/μl, Thrombozyten 169.000/μl, Retikulozyten 1/1.000 Erythrozyten, Differenzialblutbild: 66% Segmentkernige z.T. übersegmentiert, Megalozyten.

Welche weitere Diagnostik schließen Sie an?
  • Labor: Vitamin-B12-Spiegel, Folsäure, LDH, Bilirubin

  • Knochenmarkpunktion (nur bei uneindeutigem Laborbefund zwingend indiziert)

Laborbefunde: Vitamin B12 59pg/ml, Folsäure normal, LDH 1.600 U/l, Bilirubin 1,8mg/dl. Im Knochenmark (Punktion bereits vor Erhalt des Vitamin-B12-Spiegels durchgeführt) zeigen sich folgende Befunde: lebhafte, linksverschobene Erythropoese mit Megaloblasten, in der Granulozytopoese Riesenformen, Megakaryozyten übersegmentiert.

Welche Diagnose stellen Sie jetzt?
Megaloblastäre Anämie:megaloblastäreAnämie bei Vitamin-B12-Vitamin-B12-MangelMangel und normalem Folsäurespiegel.
Wie klären Sie die Genese des Vitamin-B12-Mangels?
Anhand von Schilling-Schilling-TestTest und Gastroskopie.

Schilling-Test: Vitamin-B12-Resorption 4% (normal 10–30%), bei Zugabe des „Intrinsic Factor“ Vitamin-B12-Resorption normal. In der Gastroskopie zeigt sich eine atrophische Gastritis ohne Nachweis von Helicobacter pylori (Typ-A-Typ-A-GastritisGastritis). Die neurologische Untersuchung ergibt eine diskrete funikuläre Myelose.

Wie heißt die endgültige Diagnose?
Perniziöse Anämie.
Wie therapieren Sie den Patienten?
  • Hydroxocobalamin 1.000 μg i. m./s. c. 1 × d für eine Woche, danach 1.000 μg einmal wöchentlich für 4 Wochen, danach 1.000 μg alle 3 Monate

  • initial zusätzlich orale Eisen- und Folsäuresubstitution

Wodurch kommt es zu einer perniziösen Anämie?
Ursache ist eine Autoantikörper-Bildung gegen Parietalzellen und „Intrinsic Factor“ (in den Parietalzellen des Magens gebildet) mit atrophischer Autoimmungastritis vom Typ A.
Treten gleichzeitig mit der perniziösen Anämie noch andere Autoimmunerkrankungen auf?
Ja, z. B. Myxödem, Thyreoiditis, Nebennierenatrophie, Vitiligo, Hypoparathyreoidismus, Diabetes mellitus und Hypogammaglobulinämie.
Welche Autoantikörper können Sie bei Patienten mit perniziöser Anämie im Serum finden?
  • Autoantikörper gegen Belegzellen bei 90 % der Patienten; Spezifität jedoch gering, da bei 16 % der gesunden Frauen über 60 Jahren positiv

  • Autoantikörper gegen „Intrinsic Factor“ bei 50 % der Patienten mit hoher Spezifität:

    • Typ I (blockierender Antikörper): Bindung von B12 gestört

    • Typ II (Immunkomplextyp): Absorption gestört

Wozu dient der „Intrinsic Factor“?
Die Bindung von Vitamin B12 an den „Intrinsic Factor“ ist Vorbedingung für die Resorption des Vitamins. Die Absorption von alimentär zugeführtem Vitamin B12 erfolgt nur in Kombination mit dem „Intrinsic Factor“ im Ileum.

Zusatzinformation

Der Schilling-Test ist in der Routinediagnostik des Vitamin-B12-Mangels mittlerweile nicht mehr gebräuchlich. Die Diagnose einer perniziösen Anämie:perniziöseAnämie wird über das histologische Bild einer atrophischen Gastritis (Typ-A-Gastritis), ggf. in Verbindung mit dem entsprechenden Autoantikörper-Nachweis gegen „Intrinsic Factor“ (Sensitivität 50–70 %) gestellt. Zur differenzialdiagnostischen Einordnung anderer Ursachen des Vitamin-B12-Mangels (z. B. Erkrankungen des Ileums, [tropische] Sprue, Blind-Loop/bakterielle Überwucherung) sind in der Regel andere Nachweismethoden geeigneter.

Wo wird Folsäure absorbiert?
Die Folsäureabsorption erfolgt im Duodenum und Jejunum nach Umwandlung aller durch die Nahrung zugeführten Formen zu Methylentetrahydrofolsäure.
Nennen Sie einige Ursachen eines Folsäuremangels.
  • klinisch relevant: Folsäuremangelernährungsbedingt; insbesondere im hohen Alter, bei Armut sowie Alkoholismus

  • Malabsorption: tropische Sprue, Zöliakie, ausgedehnte Jejunumresektionen, M. Crohn

  • erhöhter Bedarf: physiologisch Schwangerschaft, Laktation; pathologisch: hämatologische Krankheiten (hämolytische Anämie, Osteomyelofibrose), maligne Erkrankungen (Karzinome, Lymphome), entzündliche Krankheiten (rheumatoide Arthritis, Psoriasis)

  • Therapie mit Antiepileptika, Methotrexat

Wann kommt eine makrozytäre, nichtmegaloblastäre Anämie vor?
  • Alkoholismus

  • beschleunigte Erythropoese (Retikulozytose): z. B. bei Blutung, Hämolyse, Erythropoetingabe

  • Hypothyreose

  • nach zytostatischer Behandlung z. B. mit MTX, Hydroxyurea

Leitsymptom mikrozytäre Anämie

Fallbericht

Anämie:mikrozytäreEin 52-jähriger Patient stellt sich wegen Leistungsabfall bei körperlicher Belastung (Bergsteigen) vor. Außerdem klagt er über Müdigkeit, Schwäche und Dysphagie.

Die körperliche Untersuchung ist unauffällig bis auf eine deutliche Blässe der Haut und Schleimhäute. Das Labor zeigt folgende Werte: Hämoglobin 7,2 g/dl (Normalwert für Männer: 14–17,5 g/dl), Erythrozyten 4/pl (4,5–5,9/pl), mittleres Erythrozytenvolumen (MCV) 64 fl (80–96 fl), Hämoglobingehalt der Einzelerythrozyten (MCH) 17,9 pg (28–33 pg), Leukozyten 9.100/μl (4.000–10.000/μl), Thrombozyten 477.000/μl (140.000–400.000/μl), Serumferritin 3,0 μg/l (4–665 μg/l).

Wie interpretieren Sie diese Befunde?
EisenmangelanämieDie Erniedrigung von Hämoglobin, Erythrozyten, MCV und MCH bei gleichzeitiger Erniedrigung des Serumferritins spricht für eine Eisenmangelanämie unklarer Ätiologie. Die Erhöhung der Thrombozyten kann als Hinweis auf eine Blutung als Ursache angesehen werden, kommt aber auch im Rahmen des Eisenmangels vor.
Nennen Sie weitere Symptome der Eisenmangelanämie.
  • allgemeine Anämiesymptome: zusätzlich zur Blässe und Schwäche Tachykardie, Schwindel, Angina pectoris

  • gastrointestinale Symptome: Inappetenz, Oberbauchbeschwerden

  • trophische Hautstörungen: außer der von dem Patienten genannten Dysphagie (Plummer-Vinson-Plummer-Vinson-SyndromSyndrom) Mundwinkelrhagaden, trockene, rissige Haut, stumpfe brüchige Haare, spröde, brüchige Nägel, Glossitis (in einem Drittel der Fälle), Hypo- bis Achlorhydrie (40 % der Fälle), Gastritis, Atrophie der Magenschleimhaut

  • eventuell unspezifische psychische oder neurologische Störungen: Kopfschmerzen, Konzentrationsmangel, leichte Erregbarkeit, PikazismusPikazismus (abnorme Essgelüste)

Welche Ursache kommt für eine Eisenmangelanämie bei diesem Patienten infrage?
Blutverluste, vor allem gastrointestinale Blutungen, z. B. bei Ösophagusvarizen, Ulcus duodeni und ventriculi, erosiver Gastritis, Magen-, Kolon-, Rektumkarzinom, Hämorrhoiden, Kolitiden, Divertikulose, Gefäßfehlbildungen; seltener: Blutverluste aus anderen Organen (Urogenitaltrakt, Lunge, Oropharynx, Nase), operativ oder traumatisch bedingte Blutverluste, Blutverluste bei Hämodialyse oder im Rahmen einer hämorrhagischen Diathese.
Welche zusätzlichen Fragen an den Patienten könnten diagnoseweisend sein?
  • Blut im Stuhl, Teerstühle, Bluterbrechen, Makrohämaturie oder sonstige Blutungen?

  • Vorerkrankungen, Operationen?

  • Familienanamnese?

Auf Ihr Nachfragen gibt der Patient an, seit einem Jahr Blutbeimengungen im Stuhl bemerkt zu haben. Die Mutter sei mit 80 Jahren an Magenkarzinom und der Vater mit 72 Jahren verstorben.

Welche Diagnostik veranlassen Sie jetzt als Erstes?
Eine Koloskopie.

TumoranämieKolonkarzinom:Eisenmangelanämie beiAnämie:bei KolonkarzinomKoloskopisch zeigt sich ein stenosierendes Karzinom im Colon ascendens.

Es wird eine Hemikolektomie mit Netzresektion durchgeführt. Es liegt ein TNM-Tumorstadium IIIB mit T3 (5 cm durchmessende, ulzerierende Infiltration aller Wandschichten) N1 (2 Lymphknotenmetastasen) M0 vor.

Wie gehen Sie postoperativ weiter vor und wie therapieren Sie die Eisenmangelanämie?
  • adjuvante Chemotherapie mit 5-FU, Folinsäure und Oxaliplatin (FOLFOX-Schema)

  • orale Eisensubstitution, z. B. mit Fe(II)-Sulfat 2 × 100 mg/Tag für etwa 3–6 Monate

Nennen Sie einige Kontraindikationen für die orale Eisensubstitution.
  • Entzündungs-, Infekt-, Tumoranämie und andere Anämien mit normalen Ferritinwerten

  • Hämosiderose und Hämochromatose mit pathologisch erhöhten Ferritinwerten

Was müssen Sie bei der Beurteilung des Serumferritins beachten?
  • Falsch hohe FerritinWerte können bei akuten Entzündungsreaktionen auftreten, da Ferritin ein Akute-Phase-Protein ist; in dieser Situation können Werte bis 100 μg/l noch mit einem Eisenmangel vereinbar sein.

  • Auch Lebererkrankungen, virale Infektionen, Hyperthyreose und Malignome können zu erhöhten Ferritinwerten unabhängig vom Speichereisen führen.

  • Falsch niedrige Werte kommen bei Hypothyreose und Vitamin-C-Mangel vor.

Zusatzinformation

Ferritinwerte unter 12 μg/l sind beweisend für einen Eisenmangel, höhere Werte schließen einen Eisenmangel jedoch nicht aus.

Welche Laborparameter außer Ferritin stehen Ihnen zur Beurteilung des Eisenstoffwechsels zur Verfügung?
  • Transferrinsättigung:

    • erniedrigt bei Eisenmangelanämie, Entzündungs- oder Tumoranämie

    • erhöht bei Hämolyse, ineffektiver Erythropoese, Hämochromatose u. a.

  • Transferrin oder löslicher Transferrinrezeptor(-Index):

    • erhöht bei Eisenmangelanämie

    • erniedrigt oder normal z. B. bei Entzündungs-, Infekt- oder Tumoranämie

  • Hämosiderin im Knochenmark:

    • fehlt bei Eisenmangel

    • z. B. bei Thalassaemia major deutlich vermehrt

Durch welche Veränderungen der Laborparameter sind die verschiedenen Stadien des Eisenmangels gekennzeichnet?
  • prälatenter Eisenmangel (Speichereisenmangel): Serumferritin erniedrigt

  • latenter Eisenmangel (eisendefizitäre Erythropoese): Transferrinsättigung erniedrigt, löslicher Transferrinrezeptor erhöht, Sideroblasten im Knochenmark erniedrigt

  • Eisenmangelanämie (manifester Eisenmangel): zusätzlich Hämoglobin, Erythrozyten und Hämatokrit erniedrigt

Erläutern Sie kurz die Eisenresorptionsmechanismen und die Bedeutung von Ferritin, Transferrin und Hämosiderin.
Die Absorption des Nahrungseisens erfolgt überwiegend im oberen Dünndarm. Am Transfersystem der Mukosazelle sind zwei zytoplasmatische Proteine beteiligt: das mukosale Transferrin (dient dem rasch austauschbaren Eisenpool) und das mukosale Ferritin (dient dem langsam austauschbaren Eisenpool). Das absorbierte Eisen wird durch das spezifische TransferrinEisentransportprotein Transferrin an den Ort des Bedarfs vermittelt. Die Eisenabgabe an die Zelle erfolgt über spezifische Transferrinrezeptoren. Ein Transferrinmolekül (MW 80.000) kann zwei Atome Eisen binden. Transferrin wird nach Eisenabgabe an die Zelle erneut als Eisentransporteur verwendet.
FerritinÜberschüssiges Eisen wird vor allem in Hepatozyten und Zellen des retikulozytären Systems in Form von Ferritin und Hämosiderin gespeichert. Ferritin ist ein Makromolekül (MW 465.000), das 4.000–5.000 Eisenatome aufnehmen kann.
Hämosiderin ist Hämosiderinein Degradationsprodukt des Ferritins, das entsteht, wenn bei Eisenüberschuss hohe Ferritinkonzentrationen in einer Zelle akkumulieren.
Welche Einteilungskriterien der Anämien kennen Sie?
Einteilung nach ätiologischen und pathogenetischen Faktoren:
  • Anämie durch inadäquate Produktion/ineffektive Anämien:EinteilungErythropoese

    • Mangel an Nährstoffen/Hormonen: Eisenmangel, Vitamin-B12-Mangel, Folsäuremangel, Erythropoetinmangel (Nierenerkrankung), Endokrinopathien (Unterfunktion von Hypophyse, Schilddrüse, Gonaden, Nebenniere)

    • Suppression oder Aplasie der Erythropoese: toxisch (Zytostatika, Alkohol), Bestrahlung größerer Skelettabschnitte, aplastische Anämie, Fanconi-Anämie, isolierte aplastische Anämie (pure red cell aplasia), chronische Erkrankungen (heterogene Pathogenese, z. T. Eisenverwertungsstörung, verkürzte Erythrozytenlebenszeit, zusätzlich Blutverluste)

    • „Verdrängung“ der normalen Erythropoese: Knochenmetastasen solider Tumoren, akute Leukämien, myelodysplastische Syndrome, chronische myeloproliferative Erkrankungen, Lymphome, Plasmozytom, Speicherkrankheiten, Knochenmarktuberkulose, andere Granulome

    • seltene hereditäre Anämieformen: kongenitale dyserythropoetische Anämien (CDA), kongenitale sideroblastische Anämien

  • Anämie durch gesteigerten Abbau von Erythrozyten

    • extrakorpuskuläre Ursachen: autoimmunhämolytische Anämie unbekannter Genese („idiopathisch“), bei Lymphomen, SLE, andere Kollagenosen, Medikamente wie Alpha-Methyldopa oder Penicillin, postinfektiös nach EBV, Mykoplasmen, direkte toxische Effekte (Malaria, Clostridien, M. Wilson, Vergiftungen), mechanisch-hämolytische Anämie (Marschhämoglobinurie, Herzklappen/Gefäßprothesen, DIC/Sepsis, TTP/hämolytisch-urämisches Syndrom, andere mikroangiopathische Anämien, z. B. bei Knochenmarkmetastasen)

    • Erythrozytenmembrandefekte: paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH), hereditäre Sphärozytose/Elliptozytose

    • Defekte des Erythrozytenstoffwechsels: Störungen der Glykolyse und des Hexosemonophosphat-Shunts (z. B. Pyruvatkinase-, G-6-PDH-Mangel), Hämoglobinvarianten (Sichelzellanämie, instabile Hämoglobine)

    • Störung der Hämoglobinsynthese (zusätzlich ineffektive Erythropoese): Thalassämien

  • Anämie durch Verlust von Erythrozyten: akute Blutung, chronische Blutung

  • Verteilungsstörung: physiologische Schwangerschaftsanämie, Hypersplenismus

Einteilung nach Erythrozytenindizes (Tab. 4.5-1)
Fassen Sie kurz die typischen Laborparameter zusammen, die zur Unterscheidung einer Tumoranämie und einer Eisenmangelanämie dienen.
  • Serumferritin:

    • erniedrigt bei Eisenmangelanämie

    • erhöht bei Tumor-, Infekt- und Entzündungsanämie

  • Transferrin oder löslicher Transferrin-Rezeptor(-Index):

    • erhöht bei Eisenmangelanämie

    • erniedrigt oder normal bei Tumor-, Infekt- und Entzündungsanämie

  • Knochenmarkbefund:

    • Hämosiderin fehlt bei Eisenmangelanämie

    • Eisen in Makrophagen bei Tumor-, Infekt- und Entzündungsanämie

Leitsymptom obere Einflussstauung

Fallbericht

Einflussstauung, obereEine 62-jährige Patientin stellt sich in Ihrer Klinik aufgrund einer langsam zunehmenden Atemnot sowie Schwellung des Halses und des Gesichts vor. Aufgrund der Atemnot sei sie in den letzten Wochen nicht mehr in der Lage gewesen zu arbeiten.

Bei der klinischen Untersuchung fallen Lymphknotenschwellungen im rechten Halsbereich sowie eine Verdickung der Halsvenen auf. Der Allgemeinzustand ist deutlich reduziert (ECOG-Status 3).

Welche apparative Diagnostik ordnen Sie als Erstes an?
Einen Röntgen-Thorax.
Welche Differenzialdiagnosen erwägen Sie bei einer oberen Einflussstauung?
  • kardiale Erkrankungen: Herzinsuffizienz, Pericarditis constrictiva, Herzbeuteltamponade, Myokardinfarkt, Cor pulmonale

  • Lungenembolie

  • retrosternale Struma

  • Pancoast-Tumor

  • Mediastinaltumoren

  • Aortenaneurysma

  • Thrombose der Vena cava oder ihrer Äste

Beschreiben Sie den Röntgen-Thorax der Patientin (Abb. 4.6-1).
Er zeigt einen großen MediastinaltumorMediastinaltumor.
Was ist Ihr nächster diagnostischer Schritt?
Es sollte eine Histologiegewinnung folgen.

Die Lymphknotenhistologie ergibt ein diffuses großzelliges B-Non-Hodgkin-Non-Hodgkin-LymphomLymphom. Im Labor fallen folgende Werte auf: BSG 61/101mm, Hämoglobin 11,2g/dl, LDH auf 353 U/l erhöht (normal < 250 U/l).

Welche Staging-Untersuchungen führen Sie bei der Patientin durch?
Ein CT Thorax/Abdomen und eine Knochenmarkpunktion.

Im CT Thorax zeigen sich mediastinale Lymphknotenschwellungen und ein kleiner Pleuraerguss, im CT Abdomen paraaortale Lymphknotenschwellungen. Die Knochenmarkuntersuchung ergibt keinen Hinweis auf einen Lymphombefall.

Eine B-Symptomatik (Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß) verneint die Patientin auf Befragen.

Welches Erkrankungsstadium liegt vor?
Es handelt sich um ein Stadium IIIA nach der Ann-Arbor-Klassifikation, Internationaler Prognoseindex = IPI 4 („High-Risk“). Das heißt, bei einer kombinierten Immuno-Polychemotherapie mit R-CHOP-Regime plus ggf. Bestrahlung eines Bulks (≥7,5 cm) liegt das zu erwartende ereignisfreie Überleben (EFS) nach 3 Jahren für Patienten über 60 Jahre bei ca. 48 %.

Literatur

Pfreundschuh et al., 2008

M. Pfreundschuh J. Schubert M. Ziepert Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20-B-cell lymphomas: A randomised controlled trial (RICOVER-60) Lancet Oncol 9 2008 105 116

Fallbericht

Eine 30-jährige Patientin wird zur Abklärung eines druckdolenten Tumors im Bereich der rechten Schilddrüse zu Ihnen in die Klinik überwiesen. Außer Schluckbeschwerden gibt die Patientin keine Symptome an. Die Vorgeschichte ist unauffällig, Zustand nach Varizenoperation beidseits 1997 und Bandscheibenprolaps 2000.

Folgende Laborergebnisse werden ermittelt: Unauffällig sind Blutbild, klinische Chemie, Eiweiß, TSH, Transaminasen, serologische Befunde (TBC, EBV, CMV, HIV, Toxoplasmose, Brucellose). Die LDH beträgt 212 U/l, die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit 8/22 mm, das β2-Mikroglobulin ist normal.

Welche weitere Diagnostik ist angezeigt?

Indiziert sind Schilddrüsensonografie und Tumorbiopsie.

Die Tumorhistologie und die weiteren Staging-Untersuchungen ergeben ein aggressives B-Zell-Non-Hodgkin-Non-Hodgkin-LymphomLymphom (großzellig diffus) in Stadium IA mit einem Internationalen Prognoseindex von 1, d.h. in der prognostisch guten Gruppe gelegen. Das ereignisfreie Überleben (EFS) nach drei Jahren nach Behandlung mit R-CHOP liegt danach für Patienten unter 60 Jahren bei 87%.

Wie therapieren Sie ein großzelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)?
Die Therapie der hochmalignen NHL sollte im Rahmen von Studien erfolgen bzw. nach den Studienprotokollen der Deutschen Studiengruppe Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome (DSHNHL). Als Goldstandard gilt derzeit das CHOP-Regime (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) in Verbindung mit Rituximab (Anti-CD20-Antikörper): 8 Zyklen R-CHOP im Abstand von jeweils 3 Wochen, alternativ 6 Zyklen R-CHOP im Abstand von jeweils 2 Wochen plus 2 × Rituximab-Monotherapien.
Nennen Sie einige Laborparameter oder sonstige Kriterien, auf die Sie vor einem erneuten Zyklus mit CHOP bzw. einer CHOP-basierten Polychemotherapie achten müssen.
  • zeitgerechter Anstieg der Leukozyten (WBC > 2500/mm3)

  • zeitgerechter Anstieg der Thrombozyten (> 80.000/mm3)

  • keine aktive Infektion

  • keine Thrombopenie < 20.000 während des gesamten vorherigen Zyklus

  • Dauer der Leukopenie < 1.000 maximal 4 Tage während des gesamten vorherigen Zyklus

  • keine schwerwiegende Organ- oder sonstige Toxizität

Was halten Sie von einer Hochdosistherapie in der Primärtherapie großzelliger B-Zell-Lymphome mit hohem Risiko?
Die Hochdosistherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation als Primärtherapie sollte nur im Rahmen von Studien eingesetzt werden. Durch bisherige Studien (u. a. MEGA-CHOEP) konnte hier kein Vorteil belegt werden (in MEGA-CHOEP-Hochdosis-Arm unterlegen gegenüber konventionellem Arm mit 8 × R-CHOEP-14).
Ist der Einsatz der Hochdosistherapie bei einem Rezidiv eines großzelligen B-Zell-Lymphoms sinnvoll?
Ja. Im Rezidiv oder bei Nichterreichen einer kompletten Remission durch die Erstlinientherapie stellt die Hochdosistherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation den Therapiestandard dar. Bei jüngeren Patienten mit chemotherapierefraktärer Erkrankung oder Frührezidiv (< 1 Jahr nach Erstdiagnose) sowie unter Umständen bei Rezidiv nach autologer Blutstammzelltransplantation kommt eine allogene Stammzelltransplantation in Betracht.
Wie schätzen Sie die Prognose der Patientin mit dem großzelligen B-Zell-Lymphom ein?
Durch die Behandlung mit R-CHOP kann die Patientin mit hoher Wahrscheinlichkeit geheilt werden. Ohne Therapie führen die großzelligen B-Zell-Lymphome rasch zum Tod.
Von welchen Faktoren hängt die Prognose bei großzelligem B-Zell-Lymphom ab?
Der Internationale Prognoseindex (IPI) berücksichtigt folgende Risikofaktoren:
  • Alter des Patienten (< 60 oder > 60 Jahre)

  • Tumorstadium (I oder II versus III oder IV)

  • Allgemeinzustand: ECOG-Status (0/1 oder ≥ 2)

  • Höhe der Serum-LDH (normal oder erhöht)

  • Anzahl der extranodalen Krankheitslokalisationen (0/1 oder ≥ 2)

Zusatzinformation

Für jüngere Patienten (< 60 Jahre) sind nur drei Risikofaktoren (Tumorstadium, LDH, Allgemeinzustand) prognostisch relevant.

Erläutern Sie kurz die Gradeinteilung des Allgemeinzustands von Tumorpatienten nach ECOG.
  • Grad 0: normale körperliche ECOG-GradeinteilungAktivität, keine besondere Pflege erforderlich

  • Grad 1: mäßig eingeschränkte körperliche Aktivität, aber noch arbeitsfähig

  • Grad 2: arbeitsunfähig, meist noch selbstständige Lebensführung, wachsendes Ausmaß an Pflege und Unterstützung notwendig, weniger als 50 % bettlägerig

  • Grad 3: unfähig, sich selbst zu versorgen, kontinuierliche Pflege oder Hospitalisierung notwendig, rasche Progredienz des Leidens, mehr als 50 % bettlägerig

  • Grad 4: krankheitsbedingt 100 % bettlägerig

Welche Therapieprinzipien gelten bei Patienten mit indolenten (niedrigmalignen) Lymphomen?
Die Therapie erfolgt ebenfalls nach Therapieprotokollen in spezialisierten Zentren, entsprechend den diagnostizierten Entitäten:
  • bei lokalisiertem Stadien (Stadien I und II): Bestrahlung

  • bei generalisiertem Stadien (Stadien III und IV) mit Symptomen oder rascher Progression: Chemotherapie, z. B. R-CHOP, R-Bendamustin; falls asymptomatisches Stadium III/IV: watch and wait

Literatur

Onkopedia Leitlinien – Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (Version 11/2014)

Onkopedia Leitlinien – Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (Version 11/2014).

Pfreundschuh et al., 2006

M. Pfreundschuh L. Trumper A. Osterborg CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: A randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group Lancet Oncol 7 2006 379 391

Leitsymptom Fieber

Fallbericht

FieberEin 52-jähriger Patient kommt mit einem schweren, akut lebensbedrohlichen Krankheitsbild in Ihre Klinik: Fieber bis 39 °C, Bluthusten, Petechien, Schleimhautblutungen.

Bei der klinischen Untersuchung fallen Lymphknotenschwellungen und Milzvergrößerung auf. Im Labor zeigen sich: Leukozyten 138.000/μl, Hämoglobin 7,5 g/dl, Thrombozyten 34.000/μl.

Welche Zelle sehen Sie im abgebildeten Blutausstrich des Patienten (Abb. 4.7-1)?
Einen leukämischen Blasten mit Auer-Auer-StäbchenStäbchen.
Wie lautet Ihre Diagnose?
Es handelt sich um eine akute myeloische Leukämie:akute myeloischeLeukämie.
Schließt eine im Blutbild normale oder erniedrigte Leukozytenzahl eine akute Leukämie aus?
Nein, 40 % aller Fälle verlaufen subleukämisch, d. h. mit normaler oder erniedrigter Leukozytenzahl. Wenn jedoch Leuko-, Erythro- und Thrombozyten zahlenmäßig im Normbereich liegen, ist eine Leukämie weitgehend ausgeschlossen.
Welche Symptome können bei einer akuten Leukämie auftreten?
  • plötzlicher Beginn mit Fieber und schwerem Krankheitsgefühl (wie bei dem vorgestellten Patienten)

  • Symptome durch Verdrängung der normalen Hämatopoese: bakterielle Infektionen infolge Granulozytopenie, Symptome durch die Anämie (Blässe, Dyspnoe, Müdigkeit), Blutungen infolge der Thrombozytopenie

  • Lymphknotenschwellungen, Splenomegalie

  • hypertrophische Gingivitis bei myelomonozytärer oder monozytärer Leukämie

  • Meningeosis leucaemica

  • leukämische Haut- und Organinfiltrationen

Welche weiteren Untersuchungen führen Sie bei dem Patienten durch?
Eine Knochenmarkuntersuchung mit zytologischer Differenzierung in der panoptischen Färbung. Obligate Zusatzuntersuchungen sind: Zytochemie, Durchflusszytometrie und Zytogenetik (Chromosomenanalyse, FISH-Analyse, PCR-Analyse).

Bei dem Patienten ist im Knochenmark die normale Hämatopoese durch myelomonozytäre Blasten verdrängt. Diese sind POX- und Esterase-positiv.

Zusatzinformation

POX = Myeloperoxidasereaktion, Esterase = α-Naphthylacetatesterase-Reaktion.

Welcher Typ der akuten myeloischen Leukämie liegt bei diesem Patienten vor?
Eine akute myelomonozytäre Leukämie FAB Typ M4.
Kennen Sie die WHO-Klassifikation der akuten myeloischen Leukämie (AML)?
Die WHO-Klassifikation stellt eine Erweiterung der FAB(French-American-British)-Klassifikation dar (überarbeitete WHO-Klassifikation 2008):
  • AML mit wiederkehrenden zytogenetischen Abnormalitäten

    • t(8;21)(q22;q22) (AML1/ETO), RUNX1-RUNX1T1

    • inv(16)(p13;q22) (FAB M4Eo) oder t(16;16)(p13;q22), (CBFb/MYH11)

    • akute Promyelozyten-Leukämie (FAB M3): mit t(15;17)(q22;q12), (PML/RARα) und Varianten

    • t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL-(MLL)-Abnormalitäten

    • t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214

    • inv(3)(q21q26.2) oder t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1

    • t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1 (FAB M7)

    • provisorische Entität: AML mit mutiertem NPM1

    • provisorische Entität: AML mit mutiertem CEBPA

  • AML mit MDS-bezogenen Veränderungen

  • AML therapiebedingt (tAML)

  • AML ohne weitere Kategorie

    • mit minimaler Differenzierung (FAB M0)

    • ohne Ausreifung (FAB M1)

    • mit Ausreifung (FAB M2)

    • akute myelomonozytäre Leukämie (FAB M4)

    • akute monoblastische (FAB M5a) und monozytäre Leukämie (FAB M5b)

    • akute Erythroleukämie (FAB M6)

    • akute Megakaryoblastenleukämie (FAB M7)

    • akute Basophilenleukämie

    • akute Panmyelosis mit Myelofibrose

    • myeloisches Sarkom

  • akute Leukämie unklarer Zellreihe

  • AML bei Down-Syndrom

  • blastische plasmazytoide dendritische Zellneoplasie

Welche Prognosefaktoren der AML sind Ihnen bekannt (Tab. 4.7-1)?

Zusatzinformation

Neben Patientenfaktoren wie Alter und Allgemeinzustand spielt die Zytogenetik eine immer herausragendere Rolle bei der prognostischen Abschätzung der akuten myeloischen Leukämie. Zur Risikostratifizierung wurden Prognosescores etabliert, z. B. für die Postremissionstherapie (PRT-Score) oder auch für ältere Patientenkollektive (z. B. PINA-Score).

Wie sieht Ihr Therapieplan für diesen Patienten aus?
  • Zellsubstitution: Erythrozyten und Thrombozyten

  • Antibiose und orale Dekontamination

  • zytostatische Induktionstherapie in einem hämatologischen Zentrum

  • Therapie möglichst im Rahmen einer Studie

Welches Chemotherapieregime würden Sie initial bei der AML einsetzen?
Standard in der Induktionsbehandlung ist eine Cytarabin-haltige Chemotherapie, häufig in Kombination mit Anthrazyklin.
Den Studienergebnissen der AMLCG (deutsche AML Cooperative Group) zufolge ist eine Doppelinduktion aus Hochdosis-Ara-C (Cytosin-Arabinosid) plus Mitoxantron (HAM) zweimalig oder sequenziellem HAM (S-HAM) eine wirksame Induktionstherapie. International gebräuchlicher ist das 7+3-Schema, bestehend aus 7 Tagen Cytarabin und 3 Tagen Anthrazyklin.
Mit Ausnahme der Promyelozyten-Variante (M3) werden alle AML-Subtypen initial gleich behandelt. Bei der AML-M3 wird während der Induktionschemotherapie zusätzlich das Vitamin-A-Derivat ATRA gegeben. Neueren Studienergebnissen zufolge stellt die Kombination aus Arsentrioxid (ATO) mit ATRA eine überlegene Alternative dar. Bislang besteht jedoch lediglich eine Zulassung bei therapierefraktärer/rezidivierter Promyelozytenleukämie (Stand 12/2014).
Wie ist eine morphologisch komplette Remission (CR) definiert?
Eine komplette Remission, bei akuter LeukämieRemission bedeutet Normalisierung von Blutbild und Knochenmark (im Knochenmark < 5 % blastäre Zellen) und Verschwinden einer eventuellen extramedullären Manifestation.
Wie geht die Therapie nach der Induktionstherapie weiter?
Nach Erreichen der kompletten Remission ist eine weitere Therapie zur Remissionserhaltung erforderlich. Die Optimierung der Postremissionschemotherapie ist Gegenstand aktueller Studien.

Bei dem Patienten wird nach der Konsolidierungstherapie eine Erhaltungstherapie mit insgesamt 16 Zyklen über 3 Jahre durchgeführt. Seit mehr als 6 Jahren ist der Patient in anhaltender Remission (CCR, = Continued Complete Remission).

Wie hoch schätzen Sie bei der AML die Rate der kompletten Remissionen (CR) und die Zahl der anhaltenden kompletten Remissionen (CCR) nach 4–5 Jahren?
In den verschiedenen Studien schwanken die Raten der CR und der CCR. Die Rate der CR liegt zwischen 60 und 70 %, die der CCR nach vier bis fünf Jahren zwischen 20 und 30 %. Ältere AML-Patienten haben allerdings eine schlechte Prognose. Nur 5 % der Patienten über 65 Jahre erreichen eine Langzeitremission.

Literatur

Onkopedia Leitlinien – Akute Myeloische Leukämie (AML) (Stand 12/2014)

Onkopedia Leitlinien – Akute Myeloische Leukämie (AML) (Stand 12/2014).

Onkopedia Leitlinien – Akute Promyelozytäre Leukämie (APL) (Version 2/2013)

Onkopedia Leitlinien – Akute Promyelozytäre Leukämie (APL) (Version 2/2013).

European Leukemia Network (ELN)

European Leukemia Network (ELN) www.leukemia-net.org/content/leukemias/aml

Pastore et al., 2014

F. Pastore A. Dufour T. Benthaus Combined molecular and clinical prognostic index for relapse and survival in cytogenetically normal acute myeloid leukemia J Clin Oncol 32 15 2014 May 20 1586 1594

Fallbericht

Bei einer 60-jährigen Patientin mit metastasiertem Mammakarzinom links (invasiv duktal) muss die aktuelle Therapie mit Epirubicin wegen anhaltender Leukopenie nach zwei Zyklen abgebrochen werden. Laborwerte bei Therapieabbruch: Leukozyten 1.800/μl, Erythrozyten 2,6 × 106/μl, Hämoglobin 9,1 g/dl, Thrombozyten 150.000/μl.

Welche Zellen sehen Sie im folgenden Blutausstrich (Abb. 4.7-2)?

Es finden sich morphologisch auffällige Lymphozyten, wahrscheinlich lymphatische Blasten.

Welche Untersuchung ordnen Sie zur weiteren Abklärung an?
Eine Knochenmark- und immunologische Untersuchung der mononukleären Zellen im peripheren Blut.

Die Knochenmarkhistologie zeigt eine akute, unreifzellige Leukämie. Immunzytologie: Immunphänotyp einer frühen T-ALL (akute lymphatische Leukämie:akute lymphatischeLeukämie) mit myeloischer Koexpression und sehr schwacher TdT-Expression. Zytogenetik: Karyotyp 47, XX +4.

Was bedeutet der Karyotyp 47,XX +4?
Der Karotyp zeigt einen weiblichen Chromosomensatz mit Trisomie 4 (insgesamt 47 statt 46 Chromosomen durch überzähliges Chromosom 4).

Im CT Abdomen finden sich die Leber diffus vergrößert und multiple pathologische Lymphknoten paraaortal.

Wie gehen Sie therapeutisch weiter vor?
Die spezifische Therapie der ALL besteht aus einer Kombinationspolychemotherapie und einer Strahlentherapie. Die Behandlung besteht in der Regel aus vier Teilen:
  • Remissionsinduktion, z. B. mit Vincristin, Asparaginase, Prednisolon oder Dexamethason und Daunorubicin

  • Konsolidation, z. B. mit Daunorubicin, Cytosinarabinosid, Vincristin, Etoposid, Thioguanin oder Mercaptopurin, Cyclophosphamid in 1–4 Zyklen

  • ZNS-Prophylaxe, z. B. durch Schädelbestrahlung (24 Gy) plus intrathekales Methotrexat

  • Erhaltungstherapie, z. B. Mercaptopurin, Methotrexat, Vincristin, Prednison

Zusatzinformation

Voraussetzung für eine adäquate Therapie ist eine Identifikation der Subgruppen der ALL, die erhebliche Unterschiede im klinischen Verlauf und in ihrer Prognose zeigen. Entsprechend werden auch subgruppenspezifische Therapiekonzepte eingesetzt.

Die Therapie der ALL sollte nur an spezialisierten Zentren und im Rahmen von Studien erfolgen.

Was versteht man unter minimaler residualer Erkrankung und worin liegt ihre Bedeutung?
Bei einer minimalen residualen Minimale residuale ErkrankungErkrankung (MRD) lassen sich mit konventionellen Methoden (Zytologie) keine leukämischen Zellen im Blut oder Knochenmark nachweisen (komplette Remission). Es können aber noch leukämische Zellen mit sensitiveren Methoden (z. B. PCR und/oder Durchflusszytometrie) nachgewiesen werden.
In manchen Fällen kommt bei der ALL eine allogene Knochenmark- oder Stammzellentransplantation zum Einsatz. Welche Komplikationen können nach allogener Knochenmark- oder Stammzellentransplantation auftreten?
  • toxische Nebenwirkungen der Konditionierungstherapie:

    • Frühtoxizität: Erbrechen, Haarausfall, Diarrhö, hämorrhagische Zystitis, Kardiomyopathie, hepatische Verschlusskrankheit

    • Spättoxizität: Gonadenstörung, sekundäre Malignome

  • Infektionen

  • Graft-versus-Host-Disease (GvHD):

    • akut innerhalb der ersten drei Monate Schädigung der Haut, Darm und Leber

    • chronisch: später als 100 Tage nach Transplantation, Verlauf wie bei einer Kollagenose

  • Leukämierezidiv

Wie hoch schätzen Sie die Heilungsrate der ALL ein?
In 35–50 % der Fälle kann die ALL heute geheilt werden.

Literatur

Onkopedia Leitlinien – Akute Lymphatische Leukämie (ALL) (Version 2/2012)

Onkopedia Leitlinien – Akute Lymphatische Leukämie (ALL) (Version 2/2012).

European Leukemia Network (ELN)

European Leukemia Network (ELN) www.leukemia-net.org/content/leukemias/all

Leitsymptom Gesichtsrötung und Juckreiz

Fallbericht

JuckreizGesichtsrötungEin 52-jähriger Patient stellt sich mit Kopfschmerzen, Schwindel und Juckreiz in Ihrer Praxis vor. Relevante Vorerkrankungen oder kardiovaskuläre Risikofaktoren sind nicht bekannt.

Die körperliche Untersuchung zeigt eine auffallende livide Gesichtsrötung.

Nennen Sie einige Erkrankungen, die mit einer auffallenden Gesichtsrötung einhergehen können?
  • essenzielle Hypertonie

  • chronischer Alkoholismus (mit Angiektasien)

  • Erkrankungen mit Fieber

  • Mitralvitium (gerötete Wangen mit gleichzeitiger Lippenzyanose)

  • Karzinoid (anfallsweise Rötung)

  • Polyglobulie

  • systemischer Lupus erythematodes, Cushing-Syndrom, Hauterkrankungen

Die Routinelaboruntersuchung zeigt einen Hämatokrit von 72,2% und auch eine deutliche Erhöhung der Erythrozyten und des Hämoglobins. Die übrigen Laborparameter liegen im Normbereich.

Welchen Einfluss hat ein erhöhter Hämatokrit auf die Blutzirkulation?
  • Bereits bei einem Hämatokrit über 55 % kommt es zu einem Anstieg der Blutviskosität mit Absinken der Sauerstoff-Transportkapazität des Blutes.

  • Bei einem Hämatokrit > 60 % ist die Mikrozirkulation gestört, bei dem Patienten besteht die Gefahr von thromboembolischen Komplikationen (bei gleichzeitiger Thrombozytose besonders kritisch).

Welche Ursachen kommen für eine Polyglobulie infrage?
  • autonome Proliferation der PolyglobulieErythropoese: Polycythaemia vera (PV)

  • sekundäre Proliferation der Erythropoese (sekundäre Polyglobulie):

    • autonome Erythropoetin-Vermehrung (Sauerstoffpartialdruck normal): paraneoplastische Syndrome (z. B. Hypernephrom, Ovarialkarzinom), polyzystische Nierendegeneration, familiäre Erythrozytose

    • kompensatorische hypoxiebedingte Polyglobulie: Raucherpolyglobulie, Aufenthalt in großen Höhen, Erkrankungen der Lunge oder des Herzens (z. B. Herzvitien), Hämoglobinerkrankungen (z. B. kongenitale Methämoglobinämie)

    • exogene Erythropoetinzufuhr

    • hormonelle Stimulation der Erythropoese (z. B. M. Cushing, Therapie mit Androgenen)

  • Pseudoglobulie (Plasmavolumen vermindert) bei Dehydratation unterschiedlicher Genese

Welche Diagnostik ordnen Sie zur weiteren Differenzierung der Polyglobulie an?
  • Blutgase (in unserem Fall schon bestimmt: sind normal)

  • Oberbauchsonografie

  • PCR aus peripherem Blut zum Nachweis einer Mutation im JAK2-Gen (in 95 % der PV-Fälle nachweisbar), dadurch ist der EPO-Signalweg konstitutiv aktiviert

Welche Diagnosekriterien für die Polycythaemia vera kennen Sie?
Die Diagnose der PV Polycythaemia verawird auf der Basis der aktuellen WHO-Kriterien von 2008 gestellt.
Hauptkriterien:
  • 1.

    Hämoglobin >18,5 g/dl bei Männern, >16,5 g/dl bei Frauen oder andere Evidenz einer gesteigerten Erythrozytenmasse

  • 2.

    Nachweis der JAK2V617F-Mutation oder einer anderen funktionell ähnlichen Mutation (z. B. JAK2-Mutation im Exon 12).

Nebenkriterien:
  • 1.

    Hyperzellularität mit gesteigerter Erythropoese, Granulopoese und Megakaryopoese

  • 2.

    niedriger Erythropoetin-Spiegel

  • 3.

    Nachweis von endogenen erythroiden Kolonien in vitro

Die Diagnose PV wird gestellt, wenn beide Hauptkriterien oder das erste Hauptkriterium und zwei Nebenkriterien vorliegen.

Die Oberbauchsonografie zeigt eine auf 12,5 × 4,5 × 8,0cm vergrößerte Milz. Eine JAK2V617F-Mutation wird im Blut nachgewiesen. Der Patient erfüllt somit beide Hauptkriterien; es liegt also eine Polycythaemia vera vor.

Welche Therapie schlagen Sie dem Patienten vor?
Es sind regelmäßige Aderlässe indiziert, zudem eine Primärprophylaxe mit ASS 100 mg/d.
Welchen Hämatokritwert streben Sie mit den Aderlässen an?
Ziel ist ein dauerhafter Hämatokrit unter 45 %.
Durch die Aderlässe induzieren Sie einen Eisenmangel. Wie substituieren Sie das Eisen?
Das Eisen sollte nicht substituiert werden, da sonst die Erythropoese angeregt wird.

Der Patient bleibt unter der Therapie mit Aderlässen 8 Jahre lang stabil. Danach kommt es zu Herzrhythmusstörungen beim Aderlass, die Thrombozyten steigen auf 600.000/μl, die Milz ist einen Querfinger unter dem Rippenbogen palpabel.

Würden Sie die Therapie so belassen?
Bei Progression der Myeloproliferation ist eine zytoreduktive Therapie, z. B. mit Hydroxyurea,Hydroxyurea indiziert.
Welche Nebenwirkungen können bei der Therapie mit Hydroxyurea auftreten?
  • etwa 10 % der Fälle: Mundulzera, Exantheme

  • selten: Ulzerationen am Bein, Übelkeit, Diarrhö

  • Langzeittoxizität: Leukämierisiko möglicherweise erhöht

Welche sonstigen Therapieoptionen gibt es bei der Polycythaemia vera?
  • α-Interferon (Dosis: dreimal 3 MU/Woche) subkutan

  • bei bedrohlicher Thrombozytose Gabe von Anagrelid (führt zu isolierter Thrombozytendepression)

Fassen Sie die Indikationen für eine zytoreduktive (d. h. mit Zytostatika) Therapie bei Polycythaemia vera zusammen.
  • primär bei Hochrisikopatienten: Alter > 60(–65) Jahre, stattgehabte thromboembolische Komplikationen

  • progrediente Myeloproliferation (Splenomegalie, Leukozytose, Thrombozytose, leukoerythroblastisches Blutbild) oder anderweitig hohes Thromboserisiko (kardiovaskuläres Risikoprofil!)

  • symptomatische, anderweitig nicht kontrollierbare Erkrankung (Mikrozirkulationsstörungen trotz Acetylsalicylsäure und Aderlasstherapie, symptomatische Splenomegalie, quälender Juckreiz, symptomatischer schwerer Eisenmangel etc.)

Der Patient klagt zusätzlich über Schmerzen im Bereich des rechten Sprunggelenks. Sie stellen eine Überwärmung und Rötung fest.

Worum handelt es sich vermutlich?
Es liegt vermutlich eine ErythromelalgieErythromelalgie vor (= plötzliche schmerzhafte Rötung und Überwärmung besonders im Bereich der Füße) im Rahmen der Polycythaemia vera. Pathogenetisch wird eine Mikrozirkulationsstörung durch Agglutination von Erythrozyten vermutet. Differenzialdiagnostisch muss z. B. ein Gichtanfall oder ein Erysipel ausgeschlossen werden.
Welche Komplikationen drohen bei der Polycythaemia vera?
  • thromboembolische Komplikationen (40 % der Todesfälle)

  • hämorrhagische Diathese

  • leukämische Transformation

  • Entwicklung einer sekundären Myelofibrose

Wie schätzen Sie die Prognose der Polycythaemia vera in Abhängigkeit von der Therapie ein?
Seit Einführung der myelosuppressiven Therapie hat sich die mittlere Überlebenszeit auf 9–13 Jahre verlängert. Bei symptomatischen Patienten, die nur mit Aderlässen behandelt wurden, lag die mittlere Überlebenszeit bei etwa 4 Jahren.
Wie ist die primäre Myelofibrose (PMF) charakterisiert?
Osteomyelofibrose Sie zählt ebenfalls zu den myeloproliferativen Erkrankungen. Diagnosekriterien (WHO 2008):
Hauptkriterien:
  • 1.

    typische Knochenmarkhistologie für die PMF (WHO-Kriterien)

  • 2.

    WHO-Kriterien für PV, ET, CML und MDS nicht erfüllt

  • 3.

    JAK2-Mutation (60 %) oder MPL515-Mutation (8 %) oder, falls kein klonaler Marker, kein Hinweis auf sekundäre Myelofibrose

Nebenkriterien
  • 1.

    leukoerythroblastisches Blutbild

  • 2.

    erhöhte LDH

  • 3.

    Anämie

  • 4.

    palpable Splenomegalie

Die Diagnose PMF wird gestellt, wenn alle Hauptkriterien und zwei Nebenkriterien vorliegen. Zudem wird die neu entdeckte Calreticulin-Mutation (CALR 35 %, 88 % aller JAK2-neg. Fälle) als weiterer klonaler Marker in die WHO-Definition aufgenommen werden. Insgesamt ist nun bei 95 % aller PMF-Fälle eine der genannten Mutationen nachweisbar.
Zur Gruppe der myeloproliferativen Erkrankungen gehört auch die essenzielle Thrombozytämie. Welche Befunde sprechen für eine essenzielle Thrombozytämie?
  • Thrombozytose > 600.000/Thrombozythämie, essenzielleEssenzielle Thrombozythämieμl

  • Megakaryozytenhyperplasie im Knochenmark, Riesenthrombozyten im Blut

  • leichte Splenomegalie (bei 30–40 % der Fälle), geringe Leukozytose, mikrozytär-hypochrome Anämie

  • fehlender Nachweis von Philadelphia-Chromosom (bcr-abl), aber in 30 % der Fälle Nachweis der JAK2-Genmutation

  • keine Polycythaemia vera

  • kein Anhalt für reaktive Thrombozytose

Wann tritt eine reaktive Thrombozytose auf?
Sie tritt z. B. nach größeren Blutverlusten, nach Splenektomie und als Akute-Phase-Reaktion, bei starkem Rauchen, bei Infektionen, entzündlichen sowie malignen Erkrankungen auf.

Literatur

Onkopedia Leitlinien – Polycythaemia vera (PV) (Version 6/2014)

Onkopedia Leitlinien – Polycythaemia vera (PV) (Version 6/2014); www.dgho-onkopedia.de; Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) und weiterer Fachgesellschaften.

Onkopedia Leitlinien – Primäre Myelofibrose (PMF) (Version 6/2014)

Onkopedia Leitlinien – Primäre Myelofibrose (PMF) (Version 6/2014).

Onkopedia Leitlinien – Essentielle Thrombozythämie (ET) (Version 9/2014)

Onkopedia Leitlinien – Essentielle Thrombozythämie (ET) (Version 9/2014).

Leitsymptom Gewichtsverlust

Fallbericht

GewichtsverlustEine 20-jährige Patientin stellt sich in Ihrer Klinik mit folgenden Leitsymptomen vor: Dyspnoe, Thoraxschmerzen, Husten, Heiserkeit und Gewichtsverlust von etwa 10 kg in vier Monaten.

Bei der klinischen Untersuchung zeigen sich die Halsvenen abnorm erweitert und gefüllt.

Beurteilen Sie den Röntgen-Thorax p. a. der Patientin (Abb. 4.9-1).
Die Röntgenaufnahme zeigt einen großen Mediastinaltumor.
Welche weitere Diagnostik veranlassen Sie als Nächstes?
Es ist eine Biopsie des Tumors indiziert (wenn möglich transthorakal, unter CT-Kontrolle; sonst durch Mediastinoskopie).

Es wird ein Hodgkin-Hodgkin-LymphomLymphom vom Mischtyp diagnostiziert.

Welche histologischen Formen der Hodgkin-Lymphome kennen Sie?
Hodgkin-Lymphom:KlassifikationNach der histologischen Klassifikation (WHO Lymphoma Classification) unterscheidet man:
  • noduläre Sklerose (62 % der Fälle)

  • gemischtzellige Form (21 %)

  • lymphozytenreiche Form (Paragranulom, 7 %)

  • lymphozytenreiche klassische Form (3 %)

  • lymphozytenarme Form (1 %)

  • unklassifiziert (6 %)

Welche Staging-Untersuchungen halten Sie bei der Patientin für erforderlich?
  • ausführliche Anamnese: B-Symptome

  • körperliche Untersuchung: vor allem Lymphknotenschwellungen

  • Labordiagnostik inkl. BSG

  • CT Thorax und Abdomen

  • Knochenmarkhistologie und -zytologie

Beschreiben Sie die Stadieneinteilung der Hodgkin-Lymphome.
Die Stadieneinteilung der Hodgkin-Lymphome nach Ann Arbor lautet:
  • Stadium I: Befall einer einzigen Lymphknotenregion (I/N) oder Vorliegen eines einzigen extranodalen Herdes (I/E)

  • Stadium II: Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells (II/N); Stadium II/E: Vorliegen eines extranodalen Herdes und Lymphknotenbefall auf einer Seite des Zwerchfells (II/E)

  • Stadium III: Befall von Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells (III/N); Stadium III/E: Befall eines extranodalen Herdes und von Lymphknoten auf beiden Seiten des Zwerchfells (III/E)

  • Stadium IV: disseminierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit/ohne Lymphknotenbefall

Zusatz A: ohne Allgemeinerscheinungen
Zusatz B: Fieber > 38 °C und/oder Nachtschweiß und/oder Gewichtsverlust von mehr als 10 % des Körpergewichts in 6 Monaten.
Nennen Sie einige klinische und laborchemische Faktoren, die auch bei einem niedrigen Stadium (I–II) mit einem erhöhten Rezidivrisiko assoziiert sind.
  • großer Mediastinaltumor (wie bei unserer Patientin): über ein Drittel des maximalen Thoraxdurchmessers in der konventionellen Röntgenaufnahme des Thorax p. a.

  • extranodaler Befall

  • hohe Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit

  • drei oder mehr befallene Lymphknotenareale

Unter der Zugrundelegung des Krankheitsstadiums und der genannten Risikofaktoren hat die Deutsche Hodgkin-Lymphom-Studiengruppe (GHSG) drei Prognosegruppen definiert. Sind Ihnen diese bekannt?
  • frühe Stadien: Stadien I und II ohne einen der oben genannten Risikofaktoren

  • mittlere Stadien: Stadien I und IIA mit mindestens einem der oben genannten Risikofaktoren sowie Stadium IIB mit hoher BSG und/oder drei oder mehr befallenen Lymphknotenregionen

  • fortgeschrittene Stadien: Stadium IIB mit Risikofaktor großer Mediastinaltumor und/oder Extranodalbefall sowie alle Stadien III und IV

Nach den Staging-Untersuchungen wird bei der beschriebenen Patientin ein Stadium IIB mit großen Mediastinaltumoren diagnostiziert.

Welche Therapiestrategie kommt für die Patientin infrage?
Die Behandlung des M. Hodgkin wird durch Studien kontinuierlich optimiert. Die Patientin sollte nach einem Protokoll der DHSG therapiert werden. Derzeit ist das BEACOPP-eskaliert-Schema Standardtherapie der fortgeschrittenen Stadien (wie es bei der Patientin vorliegt), hier also 6 × BEACOPP (esc) ± RTx (Strahlentherapie PET-positiver Resttumoren).

Zusatzinformation

Im Rahmen der HD15-Studie der GHSG wurde gezeigt, dass eine Therapie mit 6 Zyklen BEACOPP eskaliert weniger toxisch und effektiver ist als der bisherige Standard von 8 Zyklen BEACOPP eskaliert (FFTF 89,3 % vs. 84,4 %; OS 95,3 % vs. 91,9 %).

Für welche Chemotherapeutika stehen die Abkürzungen: BEACOPP?
Sie stehen für: Bleomycin, Etoposid, Adriamycin, Cyclophosphamid, Oncovin = Vincristin, Procarbazin, Prednison.
Welche Untersuchungen sind unter der Therapie zur Beurteilung von therapiebedingten Toxizitäten notwendig?
  • EKG, Echokardiografie

  • Lungenfunktion

  • TSH

Nach Therapie: bei Frauen Zyklusanamnese, bei Männern Spermiogramm.

Fallbericht

Ein 55-jähriger Patient wird Ihnen von einer rheumatologischen Praxis überwiesen. Vor acht Monaten sind bei dem Patienten erstmals Schmerzen im linken Iliosakralgelenk aufgetreten, zwei Monate später auch im linken Schultergelenk und im Sternum.

Zunächst wurde nach einer Skelettszintigrafie eine reaktive Arthritis vermutet. Nach deren Ausschluss durch den Rheumatologen wurde im Rahmen einer Tumorsuche ein CT Hals, Thorax und Abdomen durchgeführt. Hierbei wurden Lymphknotenschwellungen im oberen Mediastinum und Halsbereich festgestellt.

An welche Differenzialdiagnosen denken Sie bei Lymphknotenschwellungen?
  • maligne Lymphome

  • Leukämien

  • Metastasen

  • Infektionskrankheiten: z. B. HIV, infektiöse Mononukleose, Tbc, Toxoplasmose

  • Kollagenosen

  • Sarkoidose

Wie würden Sie bei diesem Patienten weiter vorgehen?
Labor: Blutbild, Leber- und Nierenwerte.
Die histologische Abklärung der Lymphknotenschwellungen ist anzustreben, bevorzugt durch chirurgische Probeexzision.

Auch bei diesem Patienten wird ein M. Hodgkin diagnostiziert (nodulär-sklerosierende Form, Stadium IV).

Welche weiteren Symptome außer den genannten können beim Hodgkin-Lymphom auftreten?
Es kann neben den B-Symptomen zu weiteren Allgemeinerscheinungen kommen, z. B. Juckreiz, selten Lymphknotenschmerzen nach Alkoholgenuss.
Wie werden frühe und mittlere Stadien des Hodgkin-Lymphoms therapiert?
  • frühe Stadien (Stadien CS/PS IA, IB, IIA und IIB ohne Risikofaktoren): Therapieempfehlung (außerhalb von Studien) 2 × ABVD-Schema (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbacin) mit anschließender 20-Gy-IF-Bestrahlung (IF: involved field)

  • mittlere Stadien (Stadien CS/PS IA, IB, IIA mit mindestens einem Risikofaktor oder Stadium CS/PS IIB mit hoher BSG und/oder mit 3 LK-Arealen): Therapieempfehlung (außerhalb von Studien) 2 × BEACOPP (esc) + 2 × ABVD mit anschließender 30-Gy-IF-Bestrahlung

Wodurch wird die insgesamt günstige Prognose des Hodgkin-Lymphoms negativ beeinflusst?
Durch die Langzeittoxizität der Chemo- und Radiotherapie:
  • erhöhtes Risiko für Zweitneoplasien, insbesondere Mamma-, Schilddrüsenkarzinom, akute myeloische Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphome

  • Kardiotoxizität durch Anthrazykline und mediastinale Bestrahlung

  • pulmonale Toxizität durch Bleomycin und Radiatio

  • Gonadentoxizität

  • Schilddrüsenfunktionsstörungen

Welche Nachsorgeuntersuchungen sind indiziert?
  • Anamnese (B-Symptome), klinische Untersuchung, Labor

  • Oberbauchsonografie

  • weiterführende Diagnostik bei Rezidivverdacht oder Spättoxizitäten

Zusatzinformation

Zur weiteren Reduktion der Langzeittoxizitäten und zusätzlichen Verbesserung der Heilungsraten wird derzeit im Rahmen der Targeted-BEACOPP-Studie der Einsatz von Brentuximab Vedotin (Anti-CD30-Antikörper-Toxin-Konjugat) in der Erstlinienbehandlung der fortgeschrittenen Stadien des Hodgkin-Lymphoms untersucht. Im Rezidiv nach Hochdosistherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation sowie bei Patienten, die sich für eine Hochdosistherapie nicht qualifizieren, ist Brentuximab Vedotin als Monotherapie zugelassen (Stand 12/2014).

Literatur

Onkopedia Leitlinien – Hodgkin Lymphome (Version 07/2012)

Onkopedia Leitlinien – Hodgkin Lymphome (Version 07/2012)

Deutsche Studiengruppe Hodgkin Lymphom (GHSG)

Deutsche Studiengruppe Hodgkin Lymphom (GHSG) www.ghsg.org

Leitbefund Leukozytose

Fallbericht

LeukozytoseBei einem 60-jährigen Patienten sind per Zufallsbefund beim Hausarzt eine Leukozytose von 23.000/μl und eine pathologische Linksverschiebung im Differenzialblutbild festgestellt worden. Der Patient fühlt sich so weit gut, vielleicht etwas leistungsgemindert. Ernstere Vorerkrankungen oder Operationen sind nicht bekannt, es wird auch keine Medikamenteneinnahme angegeben.

Die körperliche Untersuchung ist unauffällig.

Wie beurteilen Sie den daraufhin angefertigten Blutausstrich (Abb. 4.10-1)?
Es finden sich alle Vorstufen der Granulozyten, d. h. es liegt eine pathologische Linksverschiebung vor.
An welche Differenzialdiagnosen denken Sie bei einer Leukozytose?
  • bakterielle und virale Infektionen (bei viralen Infektionen meist relative Lymphozytose, auch Leukopenie möglich)

  • entzündliche (nichtinfektiöse) Erkrankungen: rheumatisches Fieber, Kollagenosen, Pankreatitis

  • Neoplasien, myeloproliferative Erkrankungen

  • Gewebsnekrosen: Herzinfarkt, Verbrennungen

  • metabolische Störungen: Gichtanfall, thyreotoxische Krise, diabetisches und urämisches Koma

  • Medikamente: z. B. Kortikosteroide

  • sonstige Ursachen: Nikotinkonsum, akute Blutungen, Traumata, Schock

  • physiologische Leukozytose: Neugeborene, Stress, körperliche Belastung, Schwangerschaft

Wie würden Sie bei unserem Patienten vorgehen?
Wenn Anamnese, Routinelabor (insbesondere auch LDH) und Oberbauchsonografie keine Hinweise in eine bestimmte Richtung geben, dann sollte eine weiterführende hämatologische Diagnostik durchgeführt werden:
  • im peripheren Blut: Bestimmung der alkalischen Leukozytenphosphatase (ALP)

  • im peripheren Blut: Nachweis des Philadelphia-Chromosoms bzw. bcr-abl-Fusionstranskripts mittels molekulargenetischer Methoden (FISH = Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung und PCR-Methode = Polymerase-Kettenreaktion)

  • zytologische und histologische Knochenmarkuntersuchung einschließlich morphologischer Chromosomenanalyse

Die LDH ist auf 320 U/l erhöht. Die Oberbauchsonografie ist unauffällig, der ALP-Index beträgt 3 (Normalwert 10–100). Die Knochenmarkuntersuchung ergibt die Diagnose einer chronischen myeloischen Leukämie (CML) in der chronischen Phase: FISH t(9;22) in 74/200 Zellen.

Dieser Patient ist in der chronischen Phase einer CML. Charakterisieren Sie die verschiedenen Krankheitsphasen der CML.
Leukämie:chronische myeloischeMan unterscheidet drei Phasen:
  • chronische stabile Phase: schleichender Beginn, Dauer im Median 4 Jahre. Typisch ist eine oft exzessive Leukozytose (> 30.000/μl), verbunden mit Linksverschiebung, häufig bis zu Myeloblasten. Weitere Diagnosekriterien sind hyperzelluläres Knochenmark mit Hyperplasie der Myelopoese, Splenomegalie, Nachweis des Philadelphia-Chromosoms oder der BCR-ABL-Translokation, erniedrigte ALP, erhöhte LDH und Harnsäure. Sie geht in eine instabile akzelerierte Phase mit zunehmender Resistenz auf die Initialtherapie über.

  • Akzelerationsphase: Übergangsphase zwischen chronischer Phase und Blastenschub. Dauer: Wochen bis Monate. Als Befunde treten auf: zunehmende Leukozytose, Anämie, Thrombopenie, zunehmende Splenomegalie, persistierendes Fieber, signifikanter Gewichtsverlust und neue Chromosomenaberrationen zusätzlich zum Philadelphia-Chromosom (Aneuploidie: Trisomie 8, 2. Isochromosom 17, Trisomie 19).

  • Blastenschub: tritt relativ plötzlich im Verlauf der chronischen Phase oder im Anschluss an die akzelerierte Phase auf. Die Myeloblasten und Promyelozyten steigen auf über 30 % der Gesamtleukozyten an. Es sind verschiedene blastäre Phänotypen möglich (zwei Drittel myeloisch, ein Drittel lymphatisch). Der Verlauf gleicht einer akuten Leukämie mit ungünstiger Prognose.

Wie können Sie das Risikoprofil des Patienten einschätzen?
Es kann z. B. mithilfe des IFN(Interferon)-Scores (Hasford Score, Sokal Score, EUTOS Score) beurteilt werden. Die Berechnung des Scores erfolgt auf der Grundlage der Variablen: Alter, Milzgröße, Thrombozytenzahl, Anteil der Blasten, Eosinophilen und Basophilen im peripheren Blut.
Wichtigster verlaufsabhängiger Prognosefaktor unter medikamentöser Therapie ist die komplette hämatologische Remission mit Normalisierung von Blutbild, Milzgröße und allen CML-bedingten Symptomen. Wesentliches Zielkriterium ist das molekulargenetische Ansprechen mit dem Ziel einer Major Molecular Remission (MMR = Quotient von bcr-abl zum Kontrollgen < 0,1 % (10–3)) innerhalb von 18 Monaten.
Nennen Sie die Therapiemöglichkeiten bei der CML.
Eine gängige Standardtherapie ist die Gabe des Tyrosinkinaseinhibitors ImatinibImatinib (Glivec®). Imatinib hemmt selektiv die vom bcr-abl-Gen gebildete aberrante Tyrosinkinase. Mit Imatinib werden bei > 85 % der Patienten zytogenetische Remissionen erreicht und es ist diesbezüglich der traditionellen Kombination von Interferon-α plus niedrig dosiertem Cytarabin weit überlegen (nur 35 % zytogenetische Remissionen). Aktuell sind zwei weitere sehr effektive Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) zur First-Line-Therapie der CML zugelassen: Dasatinib (Sprycel) und Nilotinib (Tasigna), die zuvor nur in der Second-Line-Therapie eingesetzt wurden. Neu zugelassen in der Zweitlinie sind darüber hinaus Ponatinib (nach Nilotinib oder Dasatinib sowie Erstlinie bei Nachweis einer T315I-Mutation) und Bosutinib.
Nachrangige Therapieoptionen sind:
  • allogene Knochenmarktransplantation

  • supportive Therapie: z. B. Substitution von Erythrozyten und Thrombozyten nach Bedarf, Therapie einer Hyperurikämie, frühzeitige Breitbandantibiotika bei Infektionen

Zusatzinformation

Die Planung der komplexen und sequenziellen Therapie sollte unmittelbar nach Diagnosestellung in einem hämatologischen Zentrum erfolgen, möglichst im Rahmen einer Studie der deutschen CML-Studiengruppe oder entsprechend den Empfehlungen des European LeukemiaNet (ELN).

Eine Heilung der CML war bislang nur durch eine allogene Knochenmarktransplantation möglich. Neuere Studienergebnisse legen nahe, dass Imatinib (und auch die neueren TKI) in manchen Fällen eine Heilung erzielen können (derzeit noch laufende Absetzstudien bei tiefer molekularer Remission, molecular response: MR). MR ist dabei definiert als Abfall der Zahl der bcr-abl-Fusionstranskripte im peripheren Blut um mindestens 4,5 Logstufen (10–4,5) entsprechend einem Quotienten der bcr-abl-Transkripte von < 0,0032 % im Verhältnis zum Kontrollgen.

Imatinib ist heute die am längsten erprobte Standard-Erstlinientherapie der CML mit einer 8-Jahres-Überlebensrate von 85 % bei sehr guter Langzeitverträglichkeit. Die Zweitgeneration-TKI Nilotinib und Dasatinib zeigen darüber hinaus in der Erstlinie noch geringere Raten an primärem Therapieversagen (<1 % vs. 5 %) sowie raschere und tiefere molekulare Remissionen, sodass diese aufgrund der prognostischen Bedeutung der Remissionstiefe zunehmend an Bedeutung gewinnen. Die früher bei jüngeren Patienten gängige allogene Stammzelltransplantation rückt daher immer weiter in den Hintergrund und spielt in der klinischen Routine eine stark untergeordnete Rolle.

Die CML gehört zu den myeloproliferativen Erkrankungen. Welche Erkrankungen außer der CML werden zum myeloproliferativen Syndrom gezählt?
  • Polycythaemia vera

  • essenzielle Thrombozytämie

  • primäre Myelofibrose (früher: Osteomyelofibrose oder idiopathische Myelofibrose)

Wie sind diese Erkrankungen definiert?
Myeloproliferative Erkrankungen sind monoklonale Erkrankungen der myeloischen Stammzellen mit autonomer Proliferation und Differenzierung in Richtung einer oder mehrerer hämatopoetischer Zellreihen.
Welches sind gemeinsame Befunde und Verlaufsformen dieser Erkrankungen?
Die Erkrankungen können gekennzeichnet sein durch:
  • Vermehrung aller drei Zellreihen (Leuko-, Erythro- und Thrombozytose) im Initialstadium

  • Splenomegalie

  • Tendenz zur Fibrosierung und Sklerosierung des Knochenmarks

  • eventuell extramedulläre Blutbildung (in Leber, Milz, Lymphknoten)

  • eventuell terminaler Blastenschub (wie bei akuter Leukämie, vor allem bei CML)

Literatur

Onkopedia Leitlinien – Chronische Myeloische Leukämie (CML) (Version 01/2013)

Onkopedia Leitlinien – Chronische Myeloische Leukämie (CML) (Version 01/2013).

Leitbefund Lymphozytose

Fallbericht

LymphozytoseBei einem 60-jährigen Patienten werden im Rahmen einer Operationsvorbereitung für eine Hüftgelenkendoprothese folgende Laborwerte festgestellt: Leukozyten 29.700/μl, im Differenzialblutbild 85 % Lymphozyten, Hämoglobin 15,7 g/dl, Thrombozyten 232.000/μl.

An welche Differenzialdiagnose denken Sie bei einer Lymphozytose?
  • chronische lymphatische Leukämie, insbesondere bei älteren Menschen

  • reaktiv: Virusinfekte (z. B. Mononucleosis infectiosa, Röteln), „lymphozytäre“ Heilphase bakterieller Infekte, Tuberkulose, Lues, Keuchhusten, Brucellose, Methadon-Substitution

Bei Kindern kommt eine reaktive Lymphozytose bei verschiedensten Infekten vor.
Was sehen Sie auf diesem Blutausstrich (Abb. 4.11-1)?
Eine Vermehrung von Lymphozyten und mehrere Gumprecht-Gumprecht-KernschattenKernschatten.
Worauf achten Sie bei der klinischen Untersuchung dieses Patienten vor allem?
  • Lymphknotenschwellungen

  • Leber- und Milzvergrößerung

Welche Fragen zur Anamnese stellen Sie dem Patienten?
  • Fieber?

  • Nachtschweiß?

  • Gewichtsverlust > 10 % in den letzten sechs Monaten?

  • vermehrt Infekte in letzter Zeit?

Bei der klinischen Untersuchung zeigen sich vergrößerte Lymphknoten in der rechten und linken Leiste. Sonografisch ist die Milz auf 15cm vergrößert, die Leber normal. In der Immunelektrophorese zeigt sich ein geringer IgG-Kappa-M-Gradient, IgG 529mg/dl. Eine B-Symptomatik verneint der Patient.

Wie lautet Ihre Verdachtsdiagnose?
Es liegt wohl eine chronische lymphatische Leukämie:chronische lymphatischeLeukämie (CLL) vor.
Welche Kriterien sichern die Diagnose einer CLL?
Nach den Kriterien des International Workshop on CLL (IWCLL) 2008 wird die Diagnose einer CLL durch die Erfüllung der folgenden Kriterien definiert:
  • anhaltende Blutlymphozytose von > 5 × 109 Zellen/l

  • Vorherrschen kleiner, morphologisch reif wirkender Lymphozyten in der zytologischen Untersuchung des Blutausstrichs

  • Nachweis des B-CLL-Immunophänotyps (CD5+, CD19+, CD23+, FMC7, CD79β) und schwache Leichtkettenexpression mit Restriktion auf einen Typ Kappa oder Lambda

Welche weiteren Untersuchungen halten Sie für die Stadieneinteilung, Prognoseabschätzung und Erfassung von Begleiterscheinungen für sinnvoll?
  • Labor: LDH, Bilirubin, Leberwerte, Kreatinin, Gesamteiweiß, Albumin, Immunglobuline, Serumelektrophorese, Coombs-Test

  • zytogenetische Untersuchung (v. a. mit der FISH-Technik) der Lymphozyten, des peripheren Blutes

  • Oberbauchsonografie

  • Lymphknotenhistologie, wenn die Abgrenzung zu anderen Non-Hodgkin-Lymphomen unsicher ist

Bei dem Patienten wird die Diagnose CLL im Stadium Binet A gestellt.

Erläutern Sie kurz die Stadieneinteilung nach Binet.
  • Stadium A: Hämoglobin > 10,0 g/dl, Thrombozytenzahl Binet-Klassifikationnormal, < 3 vergrößerte Lymphknotenregionen

  • Stadium B: Hämoglobin > 10,0 g/dl, Thrombozytenzahl normal, ≥ 3 vergrößerte Lymphknotenregionen

  • Stadium C: Hämoglobin < 10,0 g/dl oder Thrombozytenzahl < 100.000/μl, unabhängig von der Zahl der betroffenen Lymphknotenbereiche

Zervikale, axilläre oder inguinale Lymphknotenvergrößerungen (> 1 cm) unilateral oder bilateral sowie Leber- und Milzvergrößerungen (klinisch) gelten als je eine Region.
Wodurch ist die „Smoldering CLL“ gekennzeichnet?
Smoldering CLLDie „Smoldering CLL“ ist eine Sonderform des Stadiums Binet A, die Patienten haben eine kaum eingeschränkte Lebenserwartung im Vergleich zur Normalbevölkerung. Sie ist gekennzeichnet durch: nichtdiffuse Knochenmarkinfiltration, Hämoglobin > 12 g/dl, periphere Blutlymphozyten < 30.000/μl, Lymphozytenverdopplungszeit > 12 Monate.
Würden Sie unserem Patienten eine Chemotherapie empfehlen?
Im derzeitigen Stadium empfiehlt sich keine Chemotherapie, insbesondere da krankheitsassoziierte Symptome (z. B. B-Symptome, starke Leistungsabnahme) fehlen („Watch & wait“-Strategie).

Zusatzinformation

Die Therapieindikation im Stadium Binet A wird heute differenzierter gesehen. Patienten mit „Smoldering CLL“ werden nicht behandelt (ca. 30 % der Fälle). Die Hälfte der übrigen 70 % der Fälle im Stadium A zeigt eine hohe Krankheitsaktivität mit frühem Progress. Bei dieser Patientengruppe (insbesondere bei jüngeren Patienten) wird derzeit in klinischen Studien der Deutschen CLL-Studiengruppe geprüft, ob eine frühzeitige Therapie indiziert ist.

Bei Nachweis von < 5.000 klonalen B-Lymphozyten pro μl im peripheren Blut wird die Diagnose einer monoklonalen B-Lymphozytose (MBL) gestellt, wenn keine Krankheitszeichen (B-Symptome, Lymphadenopathie, Hepatomegalie, Splenomegalie, Zytopenie etc.) vorliegen. Bei > 5 % der über 60-Jährigen ist eine MBL nachweisbar. Das Risiko der Transformation in eine behandlungsbedürftige CLL beträgt ca. 1 % pro Jahr

Welche Parameter außer dem Krankheitsstadium sprechen eher für einen ungünstigen Krankheitsverlauf?
  • zytogenetische Aberrationen: del(17p13), TP53-Mutationsanalyse

  • initialer Lymphozytenwert > 50 × 109/l

  • Lymphozytenverdopplungszeit < 12 Monate

  • erhöhtes Serum-LDH

  • schlechter körperlicher Allgemeinzustand

  • fehlendes Ansprechen auf die erste Chemotherapie mit Alkylanzien

Zusatzinformation

Biologische Prognosefaktoren jenseits der erwähnten molekularen Zytogenetik wie Thymidinkinase, β2-Mikroglobulin, Mutationsstatus der variablen Segmente der Immunglobulinschwerketten-Gene (IGHV), SF3B1-/NOTCH1-Mutationen sowie weitere genomische Aberrationen und durchflusszytometrische Parameter wie CD38 oder ZAP70-Expression bedürfen weiterhin der prospektiven Validierung und sind derzeit nicht Grundlage spezifischer therapeutischer Überlegungen außerhalb klinischer Studien. Ihre routinemäßige Bestimmung ist daher außerhalb klinischer Studien nicht indiziert.

Drei Jahre nach der Erstdiagnose stellt sich bei dem Patienten Nachtschweiß ein. Die Milz ist palpabel, Lymphknoten beidseits axillär und inguinal vergrößert. Die Leukozyten liegen bei 64.000/μl, die Thrombozyten bei 119.000/μl. Es handelt sich jetzt um ein Stadium B mit Symptomen. Da der Patient eine Chemotherapie nicht wünschte, wurde vorerst keine Therapie eingeleitet.

Weitere 1,5 Jahre später steigt die Leukozytenzahl auf 133.000/μl, die Thrombozyten fallen auf 85.000/μl ab, das Hämoglobin auf 12,5 g/dl.

Welche Therapieempfehlung geben Sie dem Patienten jetzt?
Bei dem Patienten liegt jetzt das Stadium Binet C vor. Der Patient ist 65 Jahre alt, aber körperlich fit, sodass eine kombinierte Immunchemotherapie nach dem Standardprotokoll R-FC (Rituximab, Fludarabin, Cyclophosphamid) indiziert ist.

Zusatzinformation

Grundsätzlich sollten alle Patienten mit CLL nach Möglichkeit in Studien der Deutschen CLL-Studiengruppe behandelt werden. Die Behandlung der CLL hängt vom zugrunde liegenden Stadium und von Begleitsymptomen ab: Eine Therapie ist im Stadium Binet B mit Symptomen und im Stadium Binet C unabhängig von Symptomen indiziert. Der aktuelle Therapiestandard ist R-FC. Alternativ und vor allem bei älteren Patienten kann das RB-Schema (Rituximab, Bendamustin) verabreicht werden, das eine vergleichbare Wirksamkeit wie das R-FC-Protokoll bei deutlich besserer Verträglichkeit aufweist.

Welche Nebenwirkungen von Fludarabin kennen Sie?
  • vor allem Myelosuppression mit Neutropenie und Lymphopenie

  • Tumorlysesyndrom

  • Autoimmunzytopenien

Welche sonstigen Chemotherapeutika stehen bei der Therapie der CLL zur Verfügung?
  • Alkylanzien: Chlorambucil, Cyclophosphamid oder Bendamustin

  • weitere Fludarabin-Kombinationen: Fludarabin, Cyclophosphamid und Mitoxantron (FCM)

  • andere Kombinationen: Rituximab und Bendamustin, Rituximab und Chlorambucil, R-CHOP

  • neuere Therapieregime: Obinutuzumab und Chlorambucil, Ibrutinib, Rituximab und Idelalisib

Zusatzinformation

Für die Kombination der intermittierenden Gabe von Chlorambucil mit Glukokortikoiden wurde kein therapeutischer Vorteil nachgewiesen.

Wann ist eine Strahlentherapie bei der CLL indiziert?
Bei symptomatischer Splenomegalie oder zur Verkleinerung solitärer Lymphknotenpakete kann die Strahlentherapie indiziert sein.
Welche weitere Therapieoption kennen Sie für jüngere, therapierefraktäre Patienten?
  • Ibrutinib oder Rituximab plus Idelalisib, v. a. bei Nachweis einer del17p oder bei Fludarabin-refraktärer CLL (alternativ ggf. Alemtuzumab; Einschränkungen s. u.)

  • allogene Knochenmark- bzw. Blutstammzelltransplantation möglichst im Rahmen von Studien

Zusatzinformation

Die allogene Transplantation stellt derzeit die einzige kurative Therapiemöglichkeit bei CLL dar, geht jedoch mit einer hohen therapieassoziierten Mortalitätsrate einher. Die früher durchgeführte autologe Transplantation weist weniger therapiebedingte Todesfälle, aber ein höheres Rezidivrisiko auf und hat heute keinen Stellenwert mehr in der Behandlung der CLL.

Die neueren Substanzen Ibrutinib (BTK-Inhibitor) und Idelalisib (PI3K-Inhibitor) besitzen insbesondere in der (Erstlinien-)Behandlung der CLL mit ungünstiger Zytogenetik (del(17p13), TP53-Mutation) einen großen Stellenwert. Bei dieser Indikation wurde bisher Alemtuzumab (Anti-CD52-Antikörper) eingesetzt. Im August 2012 wurde die Zulassung für Alemtuzumab bei Patienten mit CLL vom pharmazeutischen Unternehmen aus kommerziellen Gründen zurückgegeben. Der Reimport aus den USA ist weiterhin möglich, formal besteht jedoch ein Off-Label-Use.

Nennen Sie einige Komplikationen der CLL.
  • erhöhte Infektionsneigung infolge Antikörpermangelsyndrom, Granulozytopenie und Chemotherapie

  • erhöhte Blutungsneigung

  • Hypersplenismus

  • Autoimmunzytopenien: autoimmunhämolytische Anämien (in 10–20 % der Fälle), Thrombozytopenien, „Pure-red-cell“-Aplasie (schwere Anämie mit Retikulozytopenie)

  • Transformation in eine Prolymphozytenleukämie oder in ein hochmalignes Non-Hodgkin-Lymphom (Richter-Syndrom)

  • Auftreten von Zweitneoplasien: vor allem Bronchialkarzinom, malignes Melanom, Karzinome des Gastrointestinaltrakts

Wie gehen Sie beim Auftreten einer autoimmunhämolytischen Anämie therapeutisch vor?
  • Standardtherapie: Kortikosteroide, z. B. Prednison

  • bei fehlendem Ansprechen: Rituximab-Monotherapie (375 mg/m2 wöchentlich für 4 Gaben) oder in Kombinationen zur Behandlung der CLL (R-Bendamustin o. Ä.), alternativ immunsuppressive Therapie mit Azathioprin oder Cyclophosphamid

In welchem Alter tritt die CLL vorwiegend auf?
Die CLL tritt überwiegend in höherem Alter auf („Altersleukämie“), das mediane Alter bei Erstdiagnose liegt bei 65 Jahren. Derzeit wird die Erkrankung aber zunehmend bei jüngeren Patienten diagnostiziert, bereits 15 % aller Patienten sind bei Erstdiagnose jünger als 55 Jahre.

Literatur

Onkopedia Leitlinien – Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) (Version 11/2014)

Onkopedia Leitlinien – Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) (Version 11/2014).

Leitbefund Panzytopenie

Fallbericht

PanzytopenieEin 54-jähriger Patient kommt wegen seit Wochen zunehmender körperlicher Abgeschlagenheit und chronischer Müdigkeit zu Ihnen in die Klinik. Bis vor zwei Monaten hätte er keine ernsteren Erkrankungen gehabt. Er sei Bergsteiger und deshalb vor drei bis vier Monaten im asiatischen Ausland gewesen. Dort habe er einen einmaligen gastrointestinalen Infekt über zwei Tage erlitten.

Der körperliche Aufnahmebefund zeigt blasse Schleimhäute, Petechien an Unterschenkeln und Unterarmen.

Welche Labordiagnostik ordnen Sie an?
Blutbild, Differenzialblutbild, Thrombozyten, Retikulozyten, Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit, C-reaktives Protein, Ferritin, Haptoglobin, Harnstoff, Kreatinin, Harnsäure, Elektrolyte, Transaminasen, LDH, Bilirubin gesamt, Eiweiß, Albumin.

Auffällig sind folgende Parameter: Leukozyten 2.300/μl, Hämoglobin 6,5g/dl, mittleres Erythrozytenvolumen (MCV) 95,7 μm3, Hämoglobingehalt der Einzelerythrozyten (MCH) 35pg, Retikulozyten 10/1.000 Erythrozyten, Thrombozyten 5.000/μl, Ferritin 563,7μg/l (Normalwert 30–300μg/l).

An welche Differenzialdiagnosen denken Sie bei diesen Laborwerten?
  • aplastische Anämie

  • akute Leukämie

  • Knochenmarkinfiltration durch maligne Lymphome oder Karzinome

  • myelodysplastisches Syndrom

  • Vitamin-B12-, Folsäuremangel

  • Virusinfektionen

Welche weiterführende Diagnostik ist angezeigt?
  • Knochenmarkuntersuchung mit Zytologie, Histologie, Chromosomenuntersuchung

  • Serologie: z. B. HIV, Hepatitis A, B, C, CMV, EBV, Parvovirus B19, ANAs

  • Durchflusszytometrie: PNH-Diagnostik

Was sehen Sie in dieser Knochenmarkzytologie (Abb. 4.12-1)?
Es zeigt sich eine hochgradige Markatrophie im Sinn eines aplastischen Syndroms.

In der Chromosomenanalyse findet sich kein Hinweis für numerische oder strukturelle Aberrationen. Die Serologie ist negativ.

Welche Diagnose stellen Sie jetzt?
Es liegt eine aplastische Anämie:aplastischeAnämie vor.
Welche Symptome könnte der Patient bei der aplastischen Anämie außer den genannten Anämiesymptomen zeigen?
  • Symptome durch eine Granulozytopenie: Infekte, Fieber, Mykosen

  • Symptome durch Thrombozytopenie zusätzlich zu den Petechien, z. B. Zahnfleischbluten oder sonstige Blutungen

Wie kommt es zu einer aplastischen Anämie?
Meist erworben (nur selten angeboren, z. B. Fanconi-Anämie), zu > 80 % idiopathische aplastische Anämie.
Sekundäre Anämien entstehen durch:
  • Medikamente: z. B. Chloramphenicol, Phenylbutazon, nichtsteroidale Antiphlogistika, Goldpräparate, Colchicin, Chloroquin, Allopurinol, Phenytoin, Sulfonamide, Thyreostatika

  • toxische Stoffe: z. B. Benzol

  • ionisierende Strahlen

  • Virusinfekte

Zusatzinformation

Das Auftreten wird gehäuft in Zeiten hormoneller Umstellung beobachtet (Adoleszenz, Beginn der Menopause, Schwangerschaft).

Schildern Sie kurz die Pathogenese der aplastischen Anämie.
Anämie:aplastischeExogene Noxen (Medikamente, Toxine, Viren) führen bei entsprechender genetischer Disposition (assoziiert mit HLA-DR2 und -DPW3) zu einer Autoimmunreaktion gegen hämatopoetische Stammzellen.
Wie lautet Ihr Behandlungskonzept für den Patienten unseres Falls?
Die Behandlung erfolgt in einem hämatologischen Zentrum mit:
  • symptomatischer Substitution von Blutprodukten: Transfusion von Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten

  • immunsuppressiver Therapie: Tag 1–5 Antithymozytenglobulin (ATG) vom Kaninchen (oder Pferd); Tag 1–30 Methylprednisolon; Tag 1–180 Ciclosporin A

Bei dem Patienten sind unter der ATG-Therapie eine allergische Reaktion sowie eine Herpes-simplex-Virusinfektion aufgetreten.

Nennen Sie weitere Komplikationen der aplastischen Anämie, die immunsuppressiv behandelt wurde.
  • häufigste Frühkomplikation: Sepsis

  • Spätkomplikationen: myelodysplastisches Syndrom, PNH und akute Leukämie

Zusatzinformation

Bei etwa 5–20 % der Patienten mit aplastischer Anämie kommt es im Median nach 50 Monaten zu einem myelodysplastischen Myelodysplastisches SyndromSyndrom (auch möglich bei Patienten, die keine immunsuppressive Therapie erhalten haben).

Wann ist eine allogene Knochenmark- bzw. allogene Stammzellentransplantation indiziert?
Die Indikation besteht bei Patienten unter 50 Jahren mit HLA-identischen Geschwistern und
  • schwerer aplastischer Anämie: Granulozyten < 500/μl, Thrombozyten < 20.000/μl, Retikulozyten < 20.000/μl

  • sehr schwerer aplastischer Anämie: Granulozyten < 200/μl, Thrombozyten < 20.000/μl, Retikulozyten < 20.000/μl

Wie schätzen Sie die Prognose der aplastischen Anämie ein?
Unbehandelt liegt die Letalität bei Erwachsenen bei 70 %. Unter Therapie überleben je nach Methode:
  • 40–70 % bei Therapie mit Antilymphozytenglobulin

  • 60–80 % nach Knochenmarktransplantation (gilt für jüngere Patienten mit Geschwisterspender)

  • 70–80 % bei der immunsuppressiven Dreierkombinationstherapie (ATG, Prednisolon, Ciclosporin A)

Sie haben das myelodysplastische Syndrom als eine Spätkomplikation der aplastischen Anämie nach immunsuppressiver Therapie aufgeführt. Nennen Sie einige weitere Ursachen für ein myelodysplastisches Syndrom.
  • 90 % sind primäre myelodysplastische Myelodysplastisches SyndromSyndrome ohne erkennbare Ursache

  • 10 % sind sekundäre myelodysplastische Syndrome (> 90 % chromosomale Aberrationen), induziert durch vorangegangene Zytostatika- und Strahlentherapie

Welche Subtypen des myelodysplastischen Syndroms kennen Sie (Tab. 4.12-1)?
Bei medullärem oder peripherem Blastenanteil > 20 % liegt eine akute myeloische Leukämie:akute myeloischeLeukämie vor.
Stellen Sie kurz die Therapieoptionen beim myelodysplastischen Syndrom dar.
  • supportive Therapie: z. B. sparsamer Einsatz von Transfusionen (ggf. Chelattherapie), frühzeitiger Antibiotikaeinsatz bei unklarem Fieber

  • Wachstumsfaktoren der Hämatopoese (Erythropoetine)

  • Chemotherapie mit Azacitidin (Vidaza®) bei Patienten, die für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen nicht geeignet sind und folgende Risikofaktoren aufweisen: intermediäres Risiko 2 oder hohes Risiko nach International Prognostic Scoring System (IPSS)

  • bei isolierter 5q-Anomalie Therapie mit Lenalidomid (Revlimid®)

  • allogene Knochenmark- oder hämatopoetische Stammzellentransplantation

Welche Faktoren sprechen für eine ungünstige Prognose beim myelodysplastischen Syndrom?
Eine ungünstige Prognose besteht in höherem Alter, bei ausgeprägten Zytopenien, erhöhtem Blastenanteil und bei komplexen chromosomalen Aberrationen. Die Prognoseabschätzung gelingt anhand von Scores (z. B. International Prognostic Scoring System [IPSS]).

Literatur

Onkopedia Leitlinien – Aplastische Anämie (Version 5/2012)

Onkopedia Leitlinien – Aplastische Anämie (Version 5/2012)

Onkopedia Leitlinien – Myelodysplastische Syndrome (MDS) (Version 2/2013)

Onkopedia Leitlinien – Myelodysplastische Syndrome (MDS) (Version 2/2013)

Leitbefund monoklonale Gammopathie

Fallbericht

Gammopathie:monoklonaleEin 54-jähriger Patient wird von seinem Hausarzt zur weiteren Abklärung einer auffälligen Serumelektrophorese zu Ihnen in die Praxis überwiesen. Die ELPHO wurde im Rahmen eines Routinechecks durchgeführt. Bei seiner Vorstellung berichtet der Patient keinerlei Beschwerden.

Die Laboruntersuchung in Ihrer Praxis erbringt folgende Ergebnisse: Blutbild, BSG, CRP, Kalzium, Kreatinin normal, Gesamteiweiß 8,5 g/dl, Serumelektrophorese M-Gradient 2,2 g/dl, IgG quantitativ 2,608 g/dl, β2-Mikroglobulin 1,5 mg/l. Im Urin findet sich eine geringgradige Proteinurie. Die Röntgenuntersuchung des Ganzkörperskeletts zeigt keine Osteolysen oder Zeichen der Osteoporose.

Wie interpretieren Sie dieses Ergebnis der Eiweißelektrophorese des Patienten (Abb. 4.13-1)?
Es findet sich ein pathologischer M-Gradient.
Welche Verdachtsdiagnose stellen Sie?
Es liegt eine monoklonale Gammopathie vor.M-Gradient
Wie sichern Sie die Diagnose?
Durch die Immunelektrophorese bzw. die Immunfixation. Beide Untersuchungen belegen die für eine monoklonale Gammopathie geforderte Leichtkettenrestriktion. Es handelt sich hier um eine mittelgradige IgG-Kappa-Paraproteinämie.Gammopathie, monoklonale
Welche Formen der monoklonalen Gammopathie kennen Sie?
  • monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS)

  • Begleitparaproteinämien, z. B. bei Lymphomen

  • multiples Myelom (Plasmozytom)

  • Immunozytom (Morbus Waldenström) mit monoklonalem IgM-Paraprotein

Welche Diagnose stellen Sie in dem genannten Fall?
Es könnte sich um ein multiples Myelom Multiples Myelomhandeln.
Nennen Sie die Diagnosekriterien für ein multiples Myelom.
Zwei der nachfolgenden drei Kriterien müssen erfüllt sein:
  • Nachweis einer monoklonalen Gammopathie oder einer monoklonalen Leichtkettenausscheidung im Urin

  • Vermehrung von polymorphen Plasmazellen im Knochenmark (Hauptkriterium: > 10 % der kernhaltigen Zellen)

  • Nachweis von Osteolysen oder einer diffusen Osteoporose oder anderen Endorganschäden (Knochenmark-, Niereninsuffizienz, Hyperkalzämie)

Nennen Sie einige Diagnosekriterien der MGUS.
Entscheidend für die Diagnose sind regelmäßige Verlaufsbeobachtungen:
  • konstant niedrige Konzentration des monoklonalen Immunglobulins (< 3 g/dl)

  • keine Verminderung der polyklonalen physiologischen Immunglobuline

  • keine wesentliche Bence-Jones-Proteinurie

  • Hämoglobin und Serumkalzium normal

  • nur geringe Infiltration des Knochenmarks mit Plasmazellen (< 10 %)

  • Fehlen von solitären extramedullären Herden

  • Fehlen von typischen Knochenveränderungen

  • Ausschluss einer malignen Erkrankung des hämatopoetischen Systems

Wie ist die Prognose der MGUS?
Eine MGUS findet sich bei 1–3 % der Allgemeinbevölkerung im Alter über 50 Jahre. Das Risiko eines Übergangs in ein multiples Myelom oder ein anderes malignes Lymphom beträgt unselektioniert ca. 1–1,5 % pro Jahr.

Vier Jahre später präsentiert sich der Patient mit starken Schmerzen im Rücken- und Rippenbereich sowie rezidivierenden Bronchitiden. Gegen ärztliche Empfehlung hatte sich der Patient in der Vergangenheit nicht mehr zu den Verlaufskontrollen bei MGUS und der Möglichkeit eines Übergangs in ein multiples Myelom vorgestellt. In den Laboruntersuchungen fallen auf: IgG (5,855g/dl), M-Gradient 4,43g/dl, Gesamteiweiß quant. 10,7g/dl, BSG > 120mm, Albumin 3,4g/dl, β2-Mikroglobulin 2,7mg/l.

Welche weiteren diagnostischen Schritte leiten Sie ein?
  • Knochenmarkpunktion: Zytomorphologie, Histologie, Zytogenetik

  • CT des Skeletts

Die Knochenmarkhistologie zeigt eine mittelgradige Knochenmarkinfiltration durch Plasmazellen. In der CT (Ganzkörperskelett) finden sich dringender V.a. Frakturgefährdung des BWK3 bei ausgedehnter Osteolyse im Bereich des Wirbelkörpers sowie diffus kleinfleckige Osteolysen in nahezu allen Skelettabschnitten.

Welche Diagnose stellen Sie jetzt?
Es liegt ein symptomatisches und damit behandlungsbedürftiges multiples Myelom mit IgG-κ-Paraproteinämie vor.
Welches Stadium liegt bei dem Patienten vor? Erläutern Sie kurz die Stadieneinteilung nach Durie und Salmon.
Es liegt das Stadium IIIA nach Durie und Salmon vor.Plasmozytom
  • Stadium I (alle genannten Kriterien erfüllt): Hämoglobin > 10 g/dl, Serumkalzium normal, röntgenologisch normales Skelett oder nur ein solitär im Knochen lokalisiertes Plasmozytom, geringe Konzentration monoklonaler Immunglobuline (IgG < 5 g/dl, IgA < 3 g/dl), leichte Ketten im Urin (< 4 g/24 h)

  • Stadium II: weder zu Stadium I noch zu Stadium III passend

  • Stadium III (mindestens eines der genannten Kriterien erfüllt): Hämoglobin < 8,5 g/dl, Serumkalzium erhöht, fortgeschrittene osteolytische Knochenveränderungen, hohe Konzentrationen monoklonaler Immunglobuline (IgG > 7 g/dl, IgA > 5 g/dl, leichte Ketten im Urin > 12 g/24 h)

  • zusätzliche Unterteilung der Stadien in A (Serumkreatinin < 2 mg/dl) und B (Serumkreatinin > 2 mg/dl)

Kennen Sie eine weitere Stadieneinteilung, die eine Risikoklassifikation ermöglicht?
Ja, die neuere Risikoklassifikation (International Staging System – ISS; Tab. 4.13-1) der International Myeloma Foundation (Greipp et al. JCO 2005). Danach liegt bei unserem Patienten das Stadium II nach ISS vor.
Welche weiteren Faktoren beeinflussen die Prognose des Plasmozytoms?
  • High-Risk (25 %):

    • FISH: Del 17p-, Del 1p-, 1q+, t(4;14), t(14;16)

    • Zytogenetik (Chromosomenanalyse): Del 13q-, Del 17p-, Hypodiploidie 13

    • Plasmazelllabelindex (PCLI) ≥ 3

  • Standard Risk (75 %): alle anderen Faktoren inkl.

    • FISH: t(11;14), t(6;14)

    • Zytogenetik: Hyperdiploidie

Wie beurteilen Sie nach der Diagnosestellung Plasmozytom die rezidivierenden Bronchitiden und Knochenschmerzen?
Die rezidivierenden Bronchitiden sind Ausdruck eines erworbenen funktionellen Antikörpermangelsyndroms. Die Knochenschmerzen werden durch die diffuse Durchsetzung mit Osteolysen verursacht.
Wie gehen Sie jetzt vor?
Es liegt ein symptomatisches Plasmozytom vor, das Plasmozytom:Therapiebehandelt werden muss.
Welche Möglichkeiten der Behandlung bestehen?
Die Behandlung des multiplen Myeloms besteht in der Sequenz Induktionstherapie gefolgt von einer Konsolidierungstherapie mittels Hochdosistherapie und autologer Blutstammzelltransplantation (ABSCT) bei transplantablen Patienten. Der Stellenwert der Erhaltungstherapie nach Konsolidierung wird derzeit in Studien geprüft. Bei nicht transplantablen Patienten können verschiedene Substanzen und Protokolle je nach Charakteristika des Patienten und Remissionsdruck angewendet werden.
Welche Therapieoptionen haben Sie bei diesem jüngeren Patienten (< 60 Jahre) im Stadium IIIA?
Es ist eine Induktionstherapie (z. B. nach dem VTD- oder VCD-Schema) mit anschließender Tandem-Hochdosis-Melphalantherapie und autologer Blutstammzellentransplantation (ABSCT) indiziert.
Welche Rolle spielt heute die Stadieneinteilung nach ISS oder Durie und Salmon für die Behandlungsindikation des multiplen Myeloms (MM)?
Die Stadieneinteilungen spielen eine Rolle bei der Abschätzung der Prognose des jeweiligen Patienten, aber nicht für die Behandlungsindikation. Heute wird die Behandlungsnotwendigkeit von Symptomen von den sogenannten CRAB-Kriterien abhängig gemacht und nicht mehr vom zugrunde liegenden Stadium allein.
Können Sie das näher ausführen?
Eine Therapie ist bei symptomatischem MM gemäß Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) indiziert. Sie hat hierfür die sogenannten CRAB-Kriterien zur Feststellung einer Behandlungsindikation beim MM definiert:
  • Hyperkalzämie (C) > 2,75 mmol/l (> 10,5 mg/dl) oder > 0,25 mmol/l oberhalb des oberen Normwertes

  • Niereninsuffizienz (R) > 2,0 mg/dl (> 173 mmol/l)

  • Anämie (A), Hb < 10,0 g/l oder > 2,0 g/l unterhalb des unteren Normwertes

  • Knochenbeteiligung (B), Osteolyse oder Osteoporose mit Kompressionsfrakturen

CRAB leitet sich aus den englischen Begriffen „hypercalcemia“, „renal insufficiency“, „anemia“ und „bone lesions“ ab. Die Erfüllung eines Kriteriums ist als Behandlungsindikation ausreichend. Weitere Behandlungsindikationen sind das Vorliegen eines Hyperviskositätssyndroms, einer B-Symptomatik oder anderer Komplikationen, die durch Zurückdrängen der Myelom-Erkrankung gebessert werden können.

Zusatzinformation

Die Fünf-Jahres-Überlebensrate ist nach Tandem-Hochdosis-Melphalan und ABSCT besser als nach konventioneller Chemotherapie oder einmaliger HD-Mel/ABSCT.

Patienten mit multiplem Myelom sollten nach Möglichkeit im Rahmen der Studienprotokolle der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom behandelt werden.

Mit welchen Komplikationen müssen Sie beim Plasmozytom rechnen?
  • Verdrängung des Knochenmarks mit Bi- oder Panzytopenie

  • Spontanfrakturen

  • Myelomniere mit der Gefahr einer zunehmenden Niereninsuffizienz

  • hyperkalzämische Krisen

  • erhöhte Infektanfälligkeit infolge Antikörpermangel

  • Hyperviskositätssyndrom, eventuell mit zerebralen Durchblutungsstörungen

  • Blutungsneigung

  • AL-Amyloidose

  • Polyneuropathien

  • Übergang in eine Plasmazellleukämie

Welche Therapiemöglichkeiten außer der Hochdosis-Melphalangabe mit ABSCT gibt es?
  • Bendamustin

  • Bortezomib ± Dexamethason (VelDex) ± Thalidomid (VTD) ± Cyclophosphamid (VCD)

  • Thalidomid ± Cyclophosphamid und Dexamethason (Hyper-CDT)

  • Lenalidomid ± Dexamethason (Rd) ± Adriamycin (RAD)

  • konventionell dosiertes Melphalan plus Prednison (MP = Alexanian-Schema)

  • konventionell dosiertes Melphalan plus Prednison plus Thalidomid (MPT)

  • konventionell dosiertes Melphalan plus Prednison plus Bortezomib (VMP)

Literatur

Onkopedia Leitlinien – Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) (Version 08/2010)

Onkopedia Leitlinien – Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) (Version 08/2010).

Onkopedia Leitlinien – Multiples Myelom (Version 09/2013)

Onkopedia Leitlinien – Multiples Myelom (Version 09/2013).

Leitbefund Thrombopenie

Fallbericht

Eine 53-jährige Patientin wird von ihrem Hausarzt wegen einer unklaren ThrombopenieThrombopenie zu Ihnen überwiesen. Bei einem „Routinecheck“ der Blutwerte wurde dort die Thrombozytopenie zufällig festgestellt. Die Patientin fühlt sich sehr gut und hat keinerlei Krankheitszeichen.

Welche weiteren Informationen benötigen Sie?
  • frühere Blutwerte, um festzustellen, seit wann eine Erniedrigung der Thrombozytenwerte vorliegt

  • Vorerkrankungen: durchgemachte Infekte

  • aktuelle Medikamenteneinnahme

Worauf achten Sie bei der körperlichen Untersuchung?
  • Blutungszeichen, insbesondere nach Petechien der Mund- und Rachenschleimhaut und an den Extremitäten

  • Hepatosplenomegalie

  • Lymphadenopathie

Die Patientin gibt an, dass vor etwa einem Jahr im Rahmen einer Arthroskopie erstmals niedrige Thrombozytenwerte festgestellt wurden, allerdings ohne weitere Abklärung. Die Frage nach Infekten in der Vergangenheit wird verneint, auch nimmt sie derzeit keine Medikamente ein.

Körperlicher Befund: keine Blutungszeichen, keine Organomegalie, keine Lymphadenopathie, insgesamt unauffälliger Untersuchungsbefund.

Welche Untersuchungen veranlassen Sie nun?
  • Blutbild mit Thrombozyten (EDTA + Zitratblut), Leukozyten, Hb; LDH, Kreatinin, Harnstoff, Quick, PTT, Fibrinogen, Transaminasen, TSH, ANA, HIV- und Hepatitis-Serologien

  • Oberbauchsonografie: Organomegalie? Lymphadenopathie?

Laborwerte: Thrombozyten 58.000/μl, Hb 13,3g/dl, Leukozyten 6.800/μl; Werte für LDH, CR, HN, Quick, PTT, Fibrinogen, Transaminasen, TSH, ANA im Normbereich; HIV- und Hepatitis-Serologie negativ.

In der Oberbauchsonografie findet sich eine Cholezystolithiasis, aber kein Hinweis auf eine Hepatosplenomegalie oder Lymphadenopathie.

Können Sie generell etwas zur Thrombozytenzahl und Blutungsneigung sagen?
  • Thrombozyten >100.000/μl: keine erhöhte Blutungsneigung

  • BlutungsneigungThrombozyten 50.000–100.000/μl: verstärkte Blutung bei Verletzungen

  • Thrombozyten 30.000–50.000/μl: verstärkte Hautblutungen bei Mikrotraumen („blaue Flecken“), diskrete petechiale Blutungen an prädisponierten Körperpartien

  • Thrombozyten < 30.000/μl: zunehmende Petechien am ganzen Körper, Haut- und Schleimhautblutungen, Gefahr zerebraler und intestinaler Blutungen

Wie gehen Sie bei Ihrer Patientin weiter vor?
Es sollte eine Knochenmarkpunktion durchgeführt werden.

Knochenmarkuntersuchung: Zytomorphologisch und histologisch zeigt sich eine gesteigerte Megakaryopoese mit regelrechter Ausreifung der Granulo- und Erythropoese ohne Hinweis für blastäre oder knochenmarkfremde Zellinfiltration.

Welche Form der Thrombozytopenie liegt demnach vor?
Nachdem offensichtlich keine Bildungsstörung bzw. hier eine kompensatorisch gesteigerte Megakaryopoese vorliegt, muss bei der Thrombozytopenie von einem peripheren Thrombozytenverbrauch ausgegangen werden.
Welche Ursache kommt für diese Form der Thrombozytopenie in Betracht?
Bei dieser isolierten Thrombozytopenie ohne fassbare Ursache (Ausschlussdiagnose) liegt die Diagnose einer sogenannten ImmunthrombozytopenieImmunthrombozytopenie (ITP) vor (Werlhof-KrankheitWerlhof-Krankheit).
Was wissen Sie über den Pathomechanismus der ITP?
  • vermehrter Thrombozytenabbau: Die ITP ist eine Autoimmunerkrankung. Autoantikörper gegen Thrombozyten führen dazu, dass diese von Makrophagen und dendritischen Zellen, z. B. in der Milz, aufgenommen und abgebaut werden.

  • verminderte Thrombozytopoese: Bei ITP-Patienten sind die Thrombopoietinspiegel im Vergleich zu gesunden Menschen zwar erhöht, aber nicht so hoch wie bei anderen Erkrankungen, die einen vergleichbaren Thrombozytenmangel aufweisen (z. B. aplastische Anämie oder nach Chemotherapie). Man spricht deshalb von einem relativen Thrombopoietinmangel (DGHO 2010).

Kennen Sie eine Einteilung der Immunthrombozytopenien (ITP)?
Die ImmunthrombozytopenieImmunthrombozytopenien werden eingeteilt in primäre und sekundäre ITP. Darüber hinaus werden immunologisch vermittelte, aber nicht als ITP bezeichnete Thrombozytopenien unterschieden (Tab. 4.14-1).
Seit 2010 existiert eine Stadieneinteilung bei ITP. Haben Sie davon gehört?
Ja. Weil sich Immunthrombozytopenie:StadieneinteilungTherapie und die Therapieziele mit der Krankheitsdauer und Schwere ändern, wurde eine Einteilung in drei Krankheits- und Therapiephasen vorgeschlagen und von den aktuellen internationalen Konsensus-Leitlinien übernommen (Provan et al. 2010; Tab. 4.14-2).
Kennen Sie einen Zusammenhang zwischen Helicobacter pylori und ITP?
Eine Helicobacter-pylori-Infektion kann in Einzelfällen das Auftreten oder Persistieren einer ITP begünstigen. Angesichts der einfachen Diagnostik und erfolgversprechenden Eradikationstherapie sollte der Test auf Helicobacter pylori in die Basisdiagnostik der ITP aufgenommen werden.
Wann und wie behandeln Sie die ITP?
Therapieindikationen sind Blutungen und/oder Thrombozyten < 30.000/μl. Die zur Blutungsprophylaxe notwendige Thrombozytenzahl hängt ab von Lebensalter, individueller Blutungsneigung und zusätzlichen Risikofaktoren (Hypertonus, Hepatopathien, geplanten Operationen, Beruf, Verletzungsrisiko usw.).
  • gefährliche Blutungen: Thrombozytentransfusionen, Immunglobuline 1–2 g/kg KG, verteilt über 2–3 Tage, plus Glukokortikoidbolus (z. B. Methylprednisolon 5–10 mg/kg KG/Tag i. v. über 3 Tage)

  • nichtgefährliche Blutungen:

    • Prednison 1–2 mg/kg KG/Tag p. Prednisono. über 2 Wochen, Glukokortikoiddosis zügig (innerhalb 6–8 Wochen) reduzieren und absetzen, Thrombozytenzielwert > 30.000/μl.

    • Dexamethason-Stoßtherapie: 40 mg/Tag p. o. Tag 1–4, nach 4 Wochen wiederholen, 4–6 Zyklen

  • bei fehlendem Ansprechen oder chronischem Verlauf:

    • Splenektomie bei therapierefraktärer ITP mit Gefährdung, Impfung gegen Pneumokokken, Haemophilus, Meningokokken; dauerhafte Remissionsrate 66 %

    • Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TRA) (Zulassung: nach Splenektomie oder bei Kontraindikationen gegen Splenektomie, Dauertherapie): Romiplostim (Nplate) 1–10 μg/kg s. c. 1 × pro Woche, Eltrombopag (Revolade) 25–75 mg p. o. tgl.

    • Rituximab 375 mg/m2 i. v. Rituximabwöchentlich für 4 Wochen, Ansprechen ca. 50 %

    • nachrangige Therapieoptionen: Azathioprin 1–4 mg/kg KG/Tag (AzathioprinCave: zusätzliche Gabe von Allopurinol!), Cyclophosphamid 100–200 mg/Tag p. o, Vincristin 2 mg/Woche (max. 4 ×), Ciclosporin, Mycophenolat, Danazol

Welche anderen Ursachen für Thrombopenien kennen Sie?
  • HUS (hämolytisch-urämisches Syndrom, Gasser-Syndrom): Trias mit mikroangiopathischer hämolytischer Anämie, Thrombopenie und Nierenversagen

  • TTP (thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Moschcowitz-Syndrom): HUS in Verbindung mit zerebraler Beteiligung; Pathogenese für HUS und TTP: Auftreten nach vorausgegangenen Infekten, Medikamenteneinnahme, Schwangerschaft

  • Hypersplenismus (Pooling)

  • Schwangerschaft

  • toxisch (Alkoholabusus, Strahlen, Chemotherapie)

  • Leberzirrhose

  • Verdrängung der Megakaryopoese durch primäre Erkrankungen oder Befall des Knochenmarks (Leukämien, Lymphome, Plasmozytom, Metastasen, Speicherkrankheiten)

  • Verbrauchskoagulopathie (DIC)

  • heparininduzierte Thrombopenie (HIT)

Sie nannten die HIT, können Sie diese weiter charakterisieren?
Man unterscheidet zwei Formen der HIT, die als Nebenwirkung der Prophylaxe und Behandlung mit unfraktioniertem, seltener mit niedermolekularem Heparin auftritt:Thrombopenie:heparininduzierte
  • HIT Typ I (Häufigkeit bis 5 %): Beginn sofort bis 5 Tagen nach Heparininjektion über direkte Interaktion mit Thrombozyten, Abfall der Thrombozytenwerte bis ca. 30 % des Ausgangswertes, selten unter 100.000/μl; Normalisierung der Thrombozytenwerte innerhalb 1 Woche. Heparin muss nicht abgesetzt werden, durch engmaschige Kontrolle der Thrombozytenwerte muss eine HIT Typ II ausgeschlossen werden.

  • HIT Typ II (Häufigkeit 0,2–1 %): Beginn 5–10 Tagen nach Heparininjektion über Bildung von Antikörpern gegen den Plättchenfaktor-4/Heparin-Komplex, Abfall der Thrombozytenwerte unter 100.000/μl oder um mehr als 50 % des Ausgangswertes. Diagnose mittels ELISA-Test oder HIPA-Test. Komplikationen: bei 10–25 % venöse oder arterielle Thrombosen oder Lungenarterienembolien. Anstieg der Thrombozyten innerhalb von 3–7 Tagen nach Absetzen von Heparin. Ersatztherapie mit Danaparoid oder Argatroban (Alternative: Fondaparinux off-label).

Was versteht man unter dem Begriff „Pseudothrombozytopenie“?
Dabei handelt es Pseudothrombozytopeniesich um eine Thrombozytopenie infolge Agglutination im EDTA-Röhrchen im Rahmen der Routine-Thrombozytenzählung; zusätzlich Ausstrichkontrolle.
Wie können Sie das verifizieren bzw. ausschließen?
Ausschluss einer Pseudothrombozytopenie durch Thrombozytenzählung nach Blutabnahme in einem Zitrat- oder Heparinröhrchen, zusätzlich Ausstrichkontrolle.

Literatur

Onkopedia Leitlinien – Immunthrombopenie (ITP) (Version 11/2013)

Onkopedia Leitlinien – Immunthrombopenie (ITP) (Version 11/2013).

Onkopedia Leitlinien – Thrombozytopenien (Stand 12/2014)

Onkopedia Leitlinien – Thrombozytopenien (Stand 12/2014)

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