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B978-3-437-41654-5.00006-2

10.1016/B978-3-437-41654-5.00006-2

978-3-437-41654-5

Allgemeine Grundsätze für den Einsatz von Arzneimitteln

P.A. Thürmann

  • 6.1

    Vorbemerkung183

  • 6.2

    Pharmakokinetik183

  • 6.3

    Bioäquivalenz von Generika und Biosimilars184

  • 6.4

    Einfluss genetischer Faktoren auf die Arzneimittelwirkungen (Pharmakogenetik, genetischer Polymorphismus)184

  • 6.5

    Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) und Interaktionen185

  • 6.6

    Arzneimittel-Wirkungsänderungen durch Mahlzeiten und Nahrungsinteraktionen186

    • 6.6.1

      Arzneimittelwirkung und Nahrungsaufnahme186

    • 6.6.2

      Wechselwirkungen mit Nahrungsbestandteilen (Nahrungs-Arzneimittel-Interaktion)186

  • 6.7

    Empfehlung für einen sinnvollen Einsatz von Arzneimitteln186

  • 6.8

    Informationsmöglichkeiten über Arzneimittel186

Vorbemerkung

Für eine optimale, individuell angepasste ArzneimitteltherapieArzneimitteltherapie, d. h. Erzielung der gewünschten Wirkung bei geringstmöglicher Rate an unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), ist es von entscheidender Bedeutung, die Grundcharakteristika des Pharmakons, d. h. seine Pharmakokinetik (Kap. 6.2) und seine Pharmakodynamik (Wirkung z. B. am Rezeptor, Kanal oder Enzym) zu kennen. Diese müssen in Beziehung zum jeweiligen Patienten gesetzt werden: Alter, Körpergewicht, Geschlecht, eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion und Begleitmedikation (cave: Wechselwirkungen). Genetische Varianten sowohl an den Wirkorten als auch im Arzneistoffwechsel können die Therapie beeinflussen. Genotypisierung ist mittlerweile Bestandteil der Routine bei einigen Tumoren (KRAS-Mutationen bei kolorektalem Karzinom, EGFR-Mutationen bei nichtkleinzelligem Lungenkarzinom) und bei der Therapie der HIV-Erkrankung mit Abacavir (bei Trägern des HLA-B*5701-Gens ist mit hoher Wahrscheinlichkeit mit einer schweren Hypersensitivitätsreaktion zu rechnen).
Die Beachtung der genannten Charakteristika ist besonders relevant bei Arzneimitteln mit
(1)enger therapeutischer Breite, d. h. geringem Abstand zwischen therapeutischer und toxischer Dosis (z. B. neue orale Antikoagulanzien, Cisplatin, Herzglykoside),
(2)nichtlinearer Kinetik, d. h. überproportionalem Anstieg der Plasmaspiegel ab einer bestimmten Dosis (z. B. Amiodaron),
(3)potenziell hoher Toxizität (z. B. Ciclosporin, Abacavir, Cisplatin),
(4)Nichtwirksamkeit bei bestimmten Konstellationen.

Pharmakokinetik

Zur Beurteilung eines Arzneimittels sind Informationen zu seiner PharmakokinetikPharmakokinetik erforderlich. Diese beschreibt den Weg des Arzneimittels im Organismus in Abhängigkeit von der Zeit. Wichtig sind dabei Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorption, Metabolismus, Eliminationsweg und -halbwertszeit. Dosierung und Dosierungsintervalle orientieren sich an diesen Kenndaten. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite müssen individuell auf Körpergewicht, Körperoberfläche bzw. Funktion der Ausscheidungsorgane bezogen dosiert werden, um das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen zu reduzieren.
Bei der Arzneimitteltherapie im Alter müssen die damit verbundenen physiologischen Besonderheiten berücksichtigt werden (Kap. 12.4).
Arzneimitteltherapie bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion:ArzneimitteltherapieNieren- und Leberfunktion, eingeschränkte Kap. 12.2, Kap. 12.3. Während das Ausmaß einer Niereninsuffizienz durch die Kreatinin-Clearance einigermaßen zuverlässig ermittelt werden kann, gibt es für eine Leberinsuffizienz keine routinemäßig zu erhebenden zuverlässigen Funktionsparameter, die Auskunft über eine eventuell vorzunehmende Dosisreduktion von Arzneimitteln geben, die überwiegend hepatisch eliminiert werden.
Für einige Wirkstoffe besteht die Möglichkeit, sich anhand von Blutspiegeln (Therapeutisches Drug Monitoring)TDM (Therapeutic Drug Monitoring)Arzneimittelkonzentration, im Blut, Messung zu orientieren, ob der gewünschte Zielbereich erreicht wurde. Dies ist z. B. erforderlich, wenn der erwünschte therapeutische Effekt einer Objektivierung nicht oder nur schwer zugänglich ist und daher zu niedrige Konzentrationen ein Therapieversagen und zu hohe Konzentrationen gravierende unerwünschte Wirkungen erwarten lassen (z. B. Immunsuppression nach Organtransplantation). Voraussetzung für einen sinnvoll interpretierbaren Wert ist die Kenntnis, in welchem Abstand von der letzten Dosis die Blutprobe zur Messung des Arzneistoffspiegels abgenommen wurde. Üblicherweise werden Blutspiegel bestimmt für Vancomycin, Ciclosporin (und einige andere Immunsuppressiva), Digitalisglykoside, Theophyllin, Gentamicin, einige Antiepileptika sowie MTX bei Chemotherapie.

Bioäquivalenz von Generika und Biosimilars

Bei GenerikaGenerika GenerikaBioäquivalenz, ArzneimitteltherapieArzneimitteltherapieGenerika, Bioäquivalenzhandelt es sich um Arzneimittel mit patentfreien Wirkstoffen, die entweder unter Verwendung des internationalen Freinamens oder unter einem neuen Handelsnamen erhältlich sind. Voraussetzung für den Ersatz von ehemals patentgeschützten Markenpräparaten durch Generika ist die therapeutische Äquivalenz. Generikatherapeutische ÄquivalenzDiese wird auch ohne beweisende Therapiestudie als gegeben vorausgesetzt, wenn die galenische Zubereitung und die Bioverfügbarkeit des Arzneistoffs nachweislich vergleichbar sind (= BioäquivalenzBioäquivalenz). Ein Austausch der Präparate ist bei der Abgabe in der Apotheke möglich. Vom Gemeinsamen Bundesausschuss werden in der sog. Substitutionsausschlussliste Wirkstoffe festgelegt, bei denen aufgrund ihrer engen therapeutischen Breite kein Austausch zwischen Generika und Originalpräparaten erfolgen darf (z. B. einige Antiepileptika, Immunsuppressiva, retariderte Opioide und Phenprocoumon). Mittlerweile gibt es verschiedene Generika von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln (z. B. für Erythropoetin, Filgrastim, Rituximab), sog. BiosimilarsBiosimilars. Aufgrund der Besonderheiten bei der Herstellung werden eine Wirksamkeitsstudie an Patienten und umfangreiche Untersuchungen zur Sicherheit gefordert.

Einfluss genetischer Faktoren auf die Arzneimittelwirkungen (Pharmakogenetik, genetischer Polymorphismus)

Aufnahme und Polymorphismus, genetischerPharmakogenetikArzneimittelwirkungengenetische FaktorenElimination von Arzneimitteln können einer genetisch bedingten Variabilität unterliegen. Das kann zur Folge haben, dass bei einem mehr oder weniger großen Anteil der behandelten Patienten die Wirkung verstärkt und/oder verlängert ist. Einzelne Subtypen des Cytochrom-P450-Cytochrom-P450-SystemSystems der Leber (CYP4502D6, -2C19 etc.) sind, insbesondere in Abhängigkeit von der ethnischen Zugehörigkeit, genetisch bedingt unterschiedlich exprimiert. So werden bei etwa 8 % der europäischen Bevölkerung z. B. Flecainid, Metoprolol und Nortriptylin sehr langsam metabolisiert und eliminiert. Diese „langsamen Metabolisierer“ Metabolisierer, langsamelaufen bei der Behandlung mit einer „Standarddosis“ Gefahr, unerwünschte Wirkungen zu entwickeln. Im umgekehrten Fall wird z. B. Clopidogrel erst über CYP2D19 in einen aktiven Metaboliten überführt, und bei „langsamen Metabolisierer, langsameMetabolisierern“ ist die Wirksamkeit im Hinblick auf die Prävention von kardiovaskulären Ereignissen geringer.
Einer ausgeprägten Toxizität unter 5-Fluorouracil kann ein Mangel der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase zugrunde liegen. Obwohl zahlreiche Polymorphismen für dieses Enzym bekannt sind, kann eine Genotypisierung im Einzelfall hilfreich sein. Noch gehört dies nicht zum Standard, aber gerade für 5-FU gibt es bereits prospektive Studien zum Nachweis des Nutzens einer Dosisanpassung nach Genotypisierung (https://www.pharmgkb.org/chemical/PA128406956). Bei überschießenden Reaktionen unter Standarddosierungen von hepatisch metabolisierten Arzneimitteln (z. B. viele Antidepressiva und Neuroleptika) ist neben Interaktionen an genetische Polymorphismen zu denken, bei einigen Stoffen kann die Konzentrationsmessung hilfreich sein (TDM, Kap. 6.2).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) und Interaktionen

Eine UAWArzneimittelwirkungenunerwünschte (UAW) ist nach Definition „eine schädliche oder unangenehme Reaktion, die durch den Gebrauch eines Arzneimittels hervorgerufen wird“. Sie kann auch einen Medikationsfehler (z. B. zu hohe verordnete Dosis) beinhalten.
Ferner unterteilt man in UAW, die pharmakologisch ableitbar sind (Typ A, z. B. Knöchelödeme bei Kalziumantagonisten) und sog. idiosynkratische UAW (Typ B)Arzneimittelwirkungenunerwünschte (UAW)Typ AArzneimittelwirkungenunerwünschte (UAW)Typ B, die entweder immunologisch (Penicillinallergie) oder genetisch (z. B. durch langsamen Metabolismus) erklärbar sind. Weitere Reaktionstypen beschreiben UAW mit langer Latenzzeit, z. B. Osteoporose nach Heparinen und tardive Dyskinesie nach Neuroleptika. Die Mehrzahl der beobachteten UAW gehört zu den Typ-A-Reaktionen, d. h., sie sind durch den Hauptwirkmechanismus erklärbar und zu einem erheblichen Anteil vermeidbar oder könnten bei rechtzeitiger Intervention abgeschwächt werden.
Bei der Auswahl eines Arzneimittels aus einer Reihe von Medikamenten mit gleicher Indikation bestimmen nicht zuletzt die möglichen unerwünschten Wirkungen den Einsatz. Wichtig ist die Kenntnis der Häufigkeit insbesondere von schweren unerwünschten Wirkungen.
Da eine zahlenmäßig exakte Häufigkeitsangabe kaum möglich ist, werden z. B. in der Fachinformation von Arzneimitteln Häufigkeiten definiert, z. B. > 10 % als „sehr häufig“ (Kap. 29, Tab. 29.6).
Folgende Umstände begünstigen das Auftreten unerwünschter Wirkungen:
(1)Hohe Dosierungen
(2)Zahl der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel (Interaktionen)
(3)Funktionelle Störungen der Ausscheidungsorgane, insbesondere von Leber oder Nieren
(4)Lebensalter
(5)Modifikation der Dosis-Wirkungs-Beziehung durch Erkrankungen
(6)Immunologischer Status (z. B. Tumorleiden, virale Infektion)
Nach der Berufsordnung für Ärzte soll jeder Arzt die ihm bekannt werdenden UAW an die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft melden, insbesondere schwere oder bisher unbekannte UAW sowie unerwartete UAW mit neu zugelassenen Arzneimitteln.

Arzneimittel-Wirkungsänderungen durch Mahlzeiten und Nahrungsinteraktionen

Arzneimittelwirkung und Nahrungsaufnahme

Für ArzneimitteltherapieArzneimittelwirkungen und Nahrungsaufnahmedie optimale Wirkung und Verträglichkeit von Arzneimitteln kann es von Bedeutung sein, wann das Arzneimittel eingenommen wird. Für einige wenige Medikamente sind besondere Einnahmevorschriften zu beachten. Auf leeren Magen eingenommen werden sollen daher Arzneimittel wie Levothyroxin, Penicilline, Rifampicin und Levodopa und unbedingt Bisphosphonate, um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen. Wird die Nüchterngabe nicht vertragen, können diese Arzneimittel ggf. auch zu einem leichten Essen gegeben werden; allerdings führt dies zu einem gewissen Wirkverlust, was eine Dosisanpassung nötig machen kann. Es gibt aber auch Arzneimittel, deren Aufnahme in die Blutbahn und damit ihr Transport zum Wirkort durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme verbessert wird. Dies sind lipophile Medikamente wie Spironolacton, Phenytoin, Ketoconazol, Benzodiazepine, Erythromycinäthylsuccinat, Cefuroximaxetil, Propranolol, Metoprolol und Hydrochlorothiazid.

Wechselwirkungen mit Nahrungsbestandteilen (Nahrungs-Arzneimittel-Interaktion)

(1)Milchprodukte: Milchprodukte, Wechselwirkungen mit ArzneimittelnTetrazykline, Chinolone und Eisenpräparate: Absorption ↓ (Bildung schwerlöslicher Chelate).
(2)Alkohol: AlkoholWechselwirkungen mit ArzneimittelnPsychopharmakawirkung ↑, UAW von Metronidazol ↑, Propranololabsorption ↓, UAW von Ketoconazol ↑ u. a.
(3)Vitamin-K-reiche Nahrung (Spinat, Kohl): Coumarin-(Marcumar®-)Wirkung ↓.
(4)Grapefruitsaft: Kalziumkanalblocker, Terfenadin, Benzodiazepine, einige Statine (bes. Simvastatin), Ciclosporin: Plasmakonzentration ↑.

Empfehlung für einen sinnvollen Einsatz von Arzneimitteln

(1)Arzneimittel einsetzen, deren Wirkung wissenschaftlich zweifelsfrei belegt ist (evidenzbasierte Medizin).
(2)Vor Einsatz eines neuen oder selten verwendeten Arzneimittels Information über seine Eigenschaften einholen. Dazu eignen sich die vom pharmazeutischen Unternehmen obligat zu erstellende „Fachinformation“ und „Gebrauchsinformation“ (s. u.).
(3)Bei Beginn einer Pharmakotherapie Festlegung der Zielkriterien, anhand deren der Therapieerfolg geprüft wird.
(4)Versuch, vom Patienten sämtliche von ihm eingenommenen Arzneimittel genannt zu bekommen, um das Potenzial möglicher Interaktionen abschätzen zu können.
(5)Versuch, durch eine gute Information des Patienten bei ihm eine möglichst hohe Adhärenz zu erzielen.

Informationsmöglichkeiten über Arzneimittel

Für den Arzt ist vor allem die „Fachinformation“ Fachinformation, ArzneimittelArzneimitteltherapieFachinformationeines Arzneimittels eine wichtige und ergiebige Informationsquelle. Die Fachinformation ist ein „offizielles“ Dokument, da sie als Anlage zum Zulassungsbescheid eines Pharmakons alle wichtigen Angaben zu diesem Arzneimittel enthält, ihr Inhalt strikt auf dessen Prüfergebnissen basiert und sie durch die europäische Zulassungsbehörde (EMA) bzw. in Deutschland durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) oder das Paul-Ehrlich-Institut freigeben werden muss. Die meisten Fachinformationen stehen im Internet kostenfrei zur Verfügung (Adresse s. u.).
Für den Patienten ist die „Gebrauchsinformation, ArzneimittelGebrauchsinformation“ (Packungsbeilage)ArzneimitteltherapiePackungsbeilageArzneimitteltherapieGebrauchsinformation wichtig, um sich über ein Arzneimittel zu informieren. Auch sie ist ein „offizielles Dokument“, das der behördlichen Genehmigung, mittlerweile auch Lesbarkeitstestungen, unterworfen ist. Wenngleich die Gebrauchsinformation im Regelfall für den medizinischen Laien verständlich sein sollte, enthält sie doch – nicht selten aus juristischen Erwägungen – Inhalte, die für den Patienten schwer verständlich sind und der Erläuterung bedürfen. Somit kommt vor Beginn einer Pharmakotherapie auch aus haftungsrechtlichen Gründen der Beratung des Patienten durch den behandelnden Arzt über Therapiekonzept, Heilungsaussichten und mögliche, insbesondere schwerwiegende, unerwünschte Wirkungen eine besondere Bedeutung zu. Nur für die in der Fachinformation genannten Anwendungsgebiete ist ein Arzneimittel zugelassen und auch nur hierfür gilt die Produkthaftung des Herstellers. Ein darüber hinausgehender Gebrauch gilt als „Off-Label-Use“.Off-Label-Use Hierüber müssen der Patient aufgeklärt und die Aufklärung dokumentiert werden.

Auskünfte

Informationen,

Informationen zu Arzneimitteln können abgefragt werden bei folgenden Institutionen:

Das,

Das Portal für Arzneimittelinformationen des Bundes und der Länder: http://www.pharmnet-bund.de/dynamic/de/am-info-system/index.html.

Fachinfo-Service,

Fachinfo-Service (kostenfrei): Rote Liste® Service GmbH, Internet: www.fachinfo.de (einmalige Registrierung und Nachweis der Approbation erforderlich).

Bundesinstitut,

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Telefon: +49 (0)228 207–30 (Zentrale), Fax: +49 (0)228 207–5207, Internet: http://www.bfarm.de.

Arzneimittelkommission,

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Geschäftsstelle Herbert-Lewin-Platz 1, 10623 Berlin, Telefon: 030/400456–500, Fax: 030/400456–5555, Internet: http://www.akdae.de.

Dem,

Dem jeweiligen pharmazeutischen Unternehmen (Adressen: grüner Teil der Roten Liste).

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