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B978-3-437-41654-5.00010-4

10.1016/B978-3-437-41654-5.00010-4

978-3-437-41654-5

Therapieprinzipien thromboembolischer Erkrankungen ThromboembolieTherapieprinzipienund deren PräventionThromboembolieprophylaxe

Tab. 10.1
Indikation Therapie
Akuter arterieller Gefäßverschluss: Initial- und Folgebehandlung Operative Therapie oder Fibrinolyse oder PTA/Stent-Implantation oder Heparinbehandlung mit therapeutischen Dosen (auch Kombination der Methoden möglich), Heparingabe in therapeutischer Dosis über 2–6 Tage plus Thrombozytenfunktionshemmer.
Anschlussbehandlung: Thrombozytenfunktionshemmer, ggf. Vitamin-K-Antagonisten (VKA; Einzelfallentscheidung).
Akute venöse Thromboembolie: Initial- und Folgebehandlung Heparine (NMH, UFH) in therapeutischer Dosierung, Fondaparinux, DOAC (Rivaroxaban, Dabigatran1, Apixaban, Edoxaban1).
Nur in seltenen Fällen operative Therapie oder Fibrinolyse.
Anschlussbehandlung: VKA, Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban, Edoxaban, bei Kontraindikationen NMH.
Thromboembolieprophylaxe NMH, Fondaparinux, direkte orale Thrombin- und Faktor-X-Antagonisten (direkte orale Antikoagulanzien, DOAC), UFH, bei Vorhofflimmern VKA oder DOAC.

1

Wobei Dabigatran und Edoxaban erst ≥ 5 Tage nach vorausgehender Initialbehandlung mit NMH gegeben werden dürfen!

Allgemeine Kontraindikationen zur Anwendung von Antithrombotika und Fibrinolytika. Spezielle Kontraindikationen (Kap. 10.5)FibrinolytikaKontraindikationenFibrinolytikaKontraindikationen

Tab. 10.2
Kontraindikationen Bemerkungen
Hämorrhagische Diathesen Hohes Blutungsrisiko
Erkrankungen mit Gewebsdefekten: intestinale Ulzera, Tumornekrosen, floride Lungentuberkulose, akute Pankreatitis Lokales Blutungsrisiko. Keine Fibrinolysetherapie, auch VKA/DOAC kontraindiziert. ASS insbesondere bei intestinalen Ulzera kontraindiziert. Therapie der Grundkrankheit. Low-Dose-Heparintherapie ggf. erwägen
Unmittelbar nach Operationen und Partus Gilt nicht für Low-Dose-Heparingabe
Unmittelbar nach Organpunktionen, Arterienpunktionen und i. m. Injektionen Low-Dose-Heparingabe möglich. Karenzzeit für Fibrinolyse mindestens 1–3 Wochen, je nach Eingriff
Schwere Hepato- und Nephropathien Verstärkung des Hämostasedefekts, Kumulationsgefahr
Floride Endokarditis Blutungs- und Embolierisiko
Intraokulare Blutungen und Blutungen in das ZNS Absolute Kontraindikation für alle gerinnungshemmenden Substanzen und Fibrinolytika
Arterielle Hypertonie (RR > 180/100 mmHg, Fundus hypertonicus > 2. Grades) Intrakranielles Blutungsrisiko
Unzureichende Laborkontrollen, mangelnde Mitarbeit des Patienten Gerinnungshemmende Therapie grundsätzlich kontraindiziert. Gegebenenfalls Motivation des Patienten
Hoher Antistreptokinasetiter nach Streptokinasetherapie oder Streptokokkeninfekt Kontraindikation für Streptokinasetherapie. Urokinase-, rt-PA-Behandlung und Antikoagulanzientherapie möglich
Gravidität Absolute Kontraindikation für VKA in der 6.–12. SSW. Sonst Gabe nur unter strengster Nutzen-Risiko-Validierung vertretbar. Möglichst auf NMH s. c. ausweichen. Fibrinolyse nicht im 1. Trimenon, ASS bis zur 35. SSW vertretbar. Heparinbehandlung möglich, VKA in der Laktationsphase möglich. DOAC in der Schwangerschaft und in der Laktationsphase kontraindiziert bzw. nicht empfohlen
Allgemeine schwere Gefäßsklerose Intrakranielles Blutungsrisiko
Schwere Osteoporose Bei Langzeitbehandlung mit UFH Verstärkung der Osteoporose möglich.
Alternative: NMH wegen nur geringer Osteoporoseinzidenz
Allergische Reaktionen nach früherer Antikoagulanzientherapie Gegebenenfalls Ausweichen auf anderes Mittel, z. B. Marcumar®/Falithrom® statt Heparin, Pentasaccharide statt Heparin, Urokinase statt Streptokinase, DOAC statt VKA
Medikamentenwechselwirkung Gerinnungshemmende Therapie bei Beachtung der Wechselwirkungen möglich. Dies gilt v. a. für die VKA Marcumar®/Falithrom® und Coumadin®, in geringerem Maße auch für die DOAC

Indikationen zur Heparintherapie (UFH, NMH) und DosierungsvorschlägeHeparin(e)unfraktionierte (UFH)IndikationenHeparin(e)unfraktionierte (UFH)DosierungHeparin(e)niedermolekulare (NMH)IndikationenHeparin(e)niedermolekulare (NMH)Dosierung

Tab. 10.3
Indikationen Dosierung
Perioperative Thromboseprophylaxe, Thromboseprophylaxe in der konservativen Medizin abhängig vom individuellen Thromboembolierisiko NMH: NMH-Gabe und andere Alternativen Tab. 10.5.
UFH: 2–3 × 5.000–7.500 E/d s. c.
Thromboseprophylaxe während Gravidität und Laktation Bevorzugt NMH risikoadaptiert 5.000–10.000 anti-Xa-E/d s. c. (z. B. Fragmin P-forte® 1–2 Fertigspritzen/d s. c.)
Rezidivprophylaxe nach Fibrinolysetherapie oder Gefäßoperationen UFH: 300–1.500 E/h i. v. in Abhängigkeit von aPTT (Zielwert: das 1,5- bis 2,5-Fache der Norm)
Prophylaxe der Verbrauchskoagulopathie UFH: 300–500 E/h i. v. oder 2–3 × 5.000 E/d s. c.
Gerinnungshemmung bei Hämodialyse und Hämofiltration UFH- oder NMH-Dosis je nach Maschinentyp, klinischer Situation und Biokompatibilität der Kartusche
Gerinnungshemmung bei extrakorporalem Kreislauf (Herz-Lungen-Maschine) UFH oder NMH: methodenabhängig
Therapie bei tiefen Venenthrombosen und Lungenembolie, nur in speziellen Situationen operative Behandlung oder Fibrinolyse; überlappende Einleitung der oralen Antikoagulation mit VKA (Phenprocoumon, Warfarin). Absetzen der Heparine, sobald der INR-Zielbereich erreicht ist (meist 2,0–3,0). Alternative: Rivaroxaban und Apixaban zur Akut- und Folgetherapie bzw. Dabigatran und Edoxaban frühestens 5 Tage nach intialer Heparintherapie Standardtherapie: gewichtsadaptiert NMH oder Pentasaccharid, Tab. 10.6.
UFH: 800–2.000 E/h i. v. in Abhängigkeit von aPTT (Zielwert: das 1,5- bis 2,5-Fache der Norm).
Therapiedauer: 5–7 Tage
Initialbehandlung thromboembolischer Erkrankungen und Sofortprophylaxe bei Hochrisikopatienten UFH: 5.000–10.000 E i. v. als Bolus.
Danach Entscheidung über weiteres Vorgehen (OP, Fibrinolyse, therapeutische Heparingabe) oder NMH gemäß angegebener Dosierung (Tab. 10.7).
Als Alternative zur Behandlung mit VKA oder DOAC, falls dies nicht möglich ist UFH: 500–1.500 E/h i. v. oder 3 × 5.000–7.500 E/d s. c. bzw. NMH s. c.

UAW der Heparine und sich daraus ergebende klinische KonsequenzenUrtikariadurch HeparineÜbelkeitdurch HeparineTransaminasenanstieg/-erhöhungdurch HeparineQuincke-Ödem, durch HeparinePruritusdurch HeparineOsteoporosedurch HeparineKopfschmerzendurch HeparineKolikendurch HeparineThrombozytopenie(n)heparininduzierte (HIT)Heparin(e)unerwünschte ArzneimittelwirkungenHaarausfalldurch HeparineAsthma bronchialedurch HeparineReaktion(en)anaphylaktischedurch Heparine

Tab. 10.4
Art der UAW Häufigkeit Klinische Konsequenz/Therapie
Haarausfall Selten Nach Absetzen der Heparintherapie wieder Restitution des Haarwuchses
Anaphylaktische Reaktionen: Kopfschmerzen, Übelkeit, Pruritus, Urtikaria, auch abdominale Koliken, Asthma bronchiale, Quincke-Ödem Selten Reaktionen meist innerhalb der 1. Stunde nach Heparingabe. Verschwinden der Symptome nach Absetzen des Heparins. Eine Therapie ist meist nicht erforderlich. In ausgeprägten, klinisch relevanten Fällen: Absetzen des Heparins, symptomatische Therapie. Evtl. Wechsel des Heparinpräparats; Umsetzen auf Pentasaccharide, DOAC, Argatroban, Heparinoide ist zu erwägen
Schmerzkrisen Einzelfälle Gefäßspasmen, insbesondere im Extremitätenbereich, möglicherweise nach vorausgegangener Heparinbehandlung. Oft spontane Rückbildung. – In seltenen Fällen hilft die Gabe von Protaminsulfat
Transaminasenanstieg Häufig Meist nur geringfügig mit Gipfel am 5.–8. Tag, danach trotz Fortsetzung der Heparintherapie wieder Abfall der Fermente. – Abbruch der Heparintherapie im Allgemeinen nicht erforderlich
Thrombozytopenie Selten HIT Typ I: leichte vorübergehende Thrombozytopenie während der ersten Tage ohne thromboembolische Komplikationen.
HIT Typ II: antikörpervermittelte Thrombozytopenie mit Abfall der Thrombozyten unter 50 % des Ausgangswerts zwischen 4. und 15. Tag, die in bis zu 70 % mit arteriellen oder venösen Thromben verbunden ist. Bei Reexposition kann HIT Typ II binnen weniger Stunden auftreten. Therapie: sofortiges Absetzen des Heparins bereits bei Verdacht auf HIT Typ II. Rasche Einleitung der alternativen Antikoagulation mit Argatroban (Argatra®) oder Heparinoid (Orgaran®, Tab. 10.7). Überlappende „Marcumarisierung“ frühestens ab Thrombozyten > 100 Gpt/L (> 100.000/µl). Bei massiven oder kritischen Thrombosen ggf. Thrombektomie oder fibrinolytische Therapie erwägen. Unter NMH ist die HIT Typ II ein seltenes Ereignis
Osteoporose Bei langer höherer Heparindosis Begrenzung der Heparinlangzeittherapie.
Bei Osteoporosepatienten VKA oder DOAC erwägen, aber nicht bei Schwangerschaftsosteoporose. Alternative: NMH

Medikamentöse Thromboseprophylaxe mit NMH1 ThromboseprophylaxemedikamentöseCertoparinDalteparinEnoxaparinNadroparinReviparinTinzaparin

Tab. 10.5
Wirkstoff Handelsname Thromboserisiko
Niedriges bis mittleres Risiko Hohes Risiko
Certoparin Mono-Embolex® NM 2
Dalteparin Fragmin® P +
Fragmin®® P forte +3
Enoxaparin Clexane 20 +
Clexane® 40 +3
Nadroparin Fraxiparin® + (körpergewichtsadaptiert) +
Reviparin Clivarin® 1.750 +
Tinzaparin innohep® 3.500 +

1

Zugelassen v. a. peri- und postoperativ in unterschiedlichen chirurgischen Bereichen und bei internistischen Erkrankungen. Definierte Zulassungen der einzelnen Präparate beachten. Zum Teil stehen Multidose-Lösungen zur Verfügung.

2

Keine definierte Angabe des Risikobereichs. Zugelassen peri-/postoperativ für Allgemeinchirurgie und Hüft-OP, nach ischämischem Schlaganfall.

3

Zugelassen auch für internistische Patienten in Hochrisikoprophylaxedosierung.

Medikamentöse Thromboseprophylaxe mit Pentasaccharid, direkten ThrombininhibitorenThrombininhibitoren, direkteFaktor-Xa-Antagonist(en)Fondaparinux und Faktor-Xa-ThromboseprophylaxemedikamentöseRivaroxabanPentasaccharideDabigatranApixabanAntagonisten

Tab. 10.6
Wirkstoff Handelsname Dosis/Applikationsform Zugelassen
Thromboseprophylaxe mit Pentasaccharid und direkten Thrombininhibitoren
Fondaparinux Arixtra® 1 × 2,5 mg/d s. c.
1 × 1,5 mg/d s. c. bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 20–50 ml/min)
Größere Operationen an unteren Extremitäten (Hüft-, Kniegelenkersatz), akutes Koronarsyndrom
Dabigatran Pradaxa® 110 (75) mg p. o. postoperativ1
Erhaltungsdosis: 220 (150) mg/d p. o.
Nach elektivem Hüft-/Kniegelenkersatz
Thromboseprophylaxe mit direkten Faktor-Xa-Antagonisten
Rivaroxaban Xarelto® 10 mg p. o. postoperativ2
Erhaltungsdosis: 10 mg/d p. o.
Nach elektivem Hüft-, Kniegelenkersatz
Apixaban Eliquis® 2,5 mg p. o. postoperativ3
Erhaltungsdosis 2 × 2,5 mg/d p. o.
Nach elektivem Hüft-, Kniegelenkersatz

1

Erste Dosis 1–4 h nach OP-Ende, reduzierte Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion und bei Alter > 75 Jahre. Näheres Kap. 10.5.4.3.

2

Erste Dosis 6–10 h nach OP-Ende, näheres Kap. 10.5.6.1.

3

Erste Dosis 12–24 h nach OP-Ende, näheres Kap. 10.5.4.

Medikamentöse Therapie der tiefen Bein-/Beckenvenenthrombosen/RivaroxabanPentasaccharideLungenembolieTherapie, medikamentöseDabigatranBein-/Beckenvenenthrombose, Therapie, medikamentöseApixabanLungenembolieCertoparinDalteparinEnoxaparinNadroparinTinzaparinFondaparinux

Tab. 10.7
Wirkstoff Handelsname Tagesdosis/Applikationsform
Thrombosetherapie mit NMH s. c.
Certoparin Mono-Embolex® THERAPIE 2 × 8.000 IE fixe Dosierung
Dalteparin Fragmin® 1 × 200 oder 2 × 100 IE/kg KG
Enoxaparin Clexane® 2 × 1 mg/kg KG
Nadroparin Fraxiparin® 2 × 0,1 ml/10 kg KG
Fraxodi® 1 × 0,1 ml/10 kg KG
Tinzaparin innohep® 1 × 175 IE/kg KG
Thrombosetherapie mit Faktor-Xa-Antagonisten
Fondaparinux Arixtra® 1 × 7,5 mg bei KG ≥ 50 bis ≤ 100 kg
1 × 5,0 mg bei KG < 50 kg
1 × 10,0 mg bei KG > 100 kg
Rivaroxaban Xarelto® 2 × 15 mg p. o. über 3 Wochen,
danach Erhaltungsdosis 1 × 20 mg1
Apixaban Eliquis® 2 × 10 mg p. o. über 1 Woche,
danach Erhaltungsdosis 2 × 5 mg
Dabigatran Pradaxa® Mindestens 5 Tage Initialbehandlung mit NMH s.c., dann 2 × 150 mg
Edoxaban Lixiana® Mindestens 5 Tage Initialbehandlung mit NMH s. c., dann 1 × 60 mg

1

Rivaroxaban muss in obiger Dosierung jeweils zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden!

Prinzipiell zur Therapie der heparininduzierten Thrombozytopenie Typ II (HIT II) geeignete IloprostThrombozytopenie(n)heparininduzierte (HIT)TherapieFaktor-Xa-Antagonist(en)HeparinoideArgatrobanPharmakaFondaparinuxDanaparoidThrombininhibitoren, direkte

Tab. 10.8
Wirkstoff
(Handelsname)
Mechanismus Applikationsform/Dosierung1 Zulassungsstand in Deutschland
Argatroban
(Argatra®)
Direkter Thrombininhibitor i. v./1 µg/kg KG/min2, 3 HIT-II-Therapie
Danaparoid
(Orgaran®)
Faktor-Xa-Antagonist i. v. und s. c. HIT-II-Therapie und -Prophylaxe
Fondaparinux
(Arixtra®)
Faktor-Xa-Antagonist s. c./1 × 2,5/1,5 mg/d4 Thromboseprophylaxe im orthopädischen Hochrisikobereich, akutes Koronarsyndrom, Therapie von Phlebothrombose und Lungenembolie
Iloprost
(Ilomedin®)
Thrombozytenfunktionshemmer i. v./0,5–2 ng/kg KG/min Thrombangiitis obliterans, pulmonale Hypertonie

1

Zu den übrigen Standarddosierungen und speziellen Dosierungen bei Nieren- bzw. Leberinsuffizienz und niedrigem bzw. hohem Körpergewicht Kap. 10.3, Kap. 10.4, Kap. 10.5.3, Kap. 10.5.4, Kap. 10.5.5 bzw. detailliert die Produktinformationen.

2

Dies entspricht 50 % der in der Produktinformation angegebenen zu hohen Dosierung.

3

Bei Leberinsuffizienz Dosisreduktion auf < 0,5 µg/kg KG pro Minute je nach Grad der Organinsuffizienz.

4

In dieser Dosis bei Zustand nach HIT Typ II nicht zur Akuttherapie; zur Akuttherapie Tab. 10.7.

Beeinflussung der Gerinnungstest(s)Beeinflussung durch ThrombininhibitorenGerinnungstest(s)Beeinflussung durch Faktor-Xa-AntagonistenGerinnungstests durch Thrombin- und Faktor-Xa-Antagonisten

Tab. 10.9
Parameter Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Edoxaban
INR (↑) (↑)
Quick-Wert (↓) (↓)
Aktive partielle Thromboplastinzeit (aPTT) (↑) (↑)
Thrombinzeit (TZ)
Ecarin-Clotting-Time (ECT)
Anti-F-Xa-Werte (aXa)

↑ erhöht, ↓ erniedrigt, (↑) gering erhöht, (↓) gering erniedrigt, – kein Einfluss.

Die Intensität der Veränderung hängt wesentlich von der Latenzzeit Einnahme–Blutentnahme ab. Um „Verwirrungen“ zu vermeiden, sollte man daher bei Elektiveingriffen die Blutentnahme vor der nächsten geplanten DOAC-Einnahme durchführen.

Pharmakologische Kenndaten der DOAC

Tab. 10.10
Parameter Apixaban Dabigatran Rivaroxaban Edoxaban
Wirkmechanismus Direkter FXa-Inhibitor Direkter Thrombininhibitor Direkter FXa-Inhibitor Direkter FXa-Inhibitor
Prodrug Nein Ja Nein Nein
Anwendungsweg Oral Oral Oral Oral
Orale Bioverfügbarkeit Ca. 50% 6,5% 80% 62%
tmax 3–4 h 0,5–2 h 2–4 h 1–2 h
Mittlere HWZ (t1/2) Ca. 12 h 12–14 h 7–11 h 9–11 h
Renale Clearance Ca. 27% Ca. 80% Ca. 36% Ca. 50%
Bei Niereninsuffizienz Kontraindiziert bei CrCl < 15 ml/min Kontraindiziert bei CrCl < 30 ml/min Kontraindiziert bei CrCl < 15 ml/min Kontraindiziert bei CrCl < 15 ml/min
Auswirkungen von Mahlzeiten/Ernährung Keine Keine Keine Keine
Arzneimittelwechselwirkungen (Eliminationsbeeinflussung) CYP-3A4- und Pgp-Inhibitoren
CYP-3A4-Induktoren
Pgp-Inhibitoren
Pgp-Induktoren
CYP-3A4- und Pgp-Inhibitoren
CYP-3A4-Induktoren
CYP-3A4- und Pgp-Inhibitoren
CYP-3A4-Induktoren

CrCl: Kreatinin-Clearance; CYP-3A4: Cytochrom P-450 3A4; Pgp: P-Glykoprotein; tmax: Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration.

Empfehlungen zur Vorbereitung auf invasive Interventionen/Operationen bei Patienten, die mit DOAC behandelt werden (gemäß Hersteller)

Tab. 10.11
Präparat Kreatinin-Clearance [ml/min] HWZ Normales Blutungsrisiko Hohes Blutungsrisiko
Dabigatran > 80 Ca. 13 h 24 h 2 Tage
> 50, ≤ 80 Ca. 15 h 1–2 Tage 2–3 Tage
> 30, ≤ 50 Ca. 18 h 2–3 Tage (> 48 h) 4 Tage
Rivaroxaban Ca. 7–11 h ≥ 24 h (keine Differenzierung bzgl. Blutungsrisiko)
Apixaban Ca. 12 h ≥ 24 h ≥ 48 h
Edoxaban Ca. 9–11 h ≥ 24 h (keine Differenzierung bzgl. Blutungsrisiko)

Indikationen zur zeitlich unbegrenzten Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten

Tab. 10.12
Indikationen (zeitlich unbegrenzte Therapie)1 INR Quick in %
Technische Herzklappenprothesen:
1. Generation (Starr-Edwards®, Björg-Shiley®) 3,0–4,0 25–15
2. Generation (SJM®, Medtronic-Hall®, BS-Monostrut®):
  • In Aortenposition

2,0–3,0 35–25
  • In Mitralposition

2,5–3,5 30–20
Biologische Herzklappenprothesen mit
  • rezidivierendem oder chronischem Vorhofflimmern,

  • linksatrialem Thrombus oder spontanem Echokontrast,

  • systemischer Embolie,

  • Vorhofvergrößerung links (> 50 mm),

  • Herzinsuffizienz/deutlicher Kardiomegalie

2,0–3,0 35–25
Mitralklappenstenose mit Vorhofflimmern 2,0–3,0 35–25
Mitralklappenstenose mit Sinusrhythmus
  • und linksatrialem Thrombus oder spontanem Echokontrast,

  • nach systemischer Embolie,

  • und Vorhofvergrößerung links (> 50 mm),

  • und Herzinsuffizienz,

  • und schwerer Mitralklappenstenose

2,0–3,0 35–25
Mitralklappeninsuffizienz mit Sinusrhythmus
  • und Vorhofvergrößerung links (> 50 mm),

  • und linksatrialem Thrombus oder spontanem Echokontrast,

  • nach systemischer Embolie,

  • und Herzinsuffizienz/deutlicher Kardiomegalie

2,0–3,0 35–25
Mitralklappenprolaps mit Mitralklappeninsuffizienz und Herzinsuffizienz/Kardiomegalie 2,0–3,0 35–25
Aortenvitien mit
  • Vorhofflimmern,

  • Herzinsuffizienz

2,0–3,0 35–25
Trikuspidalklappenvitien mit
  • Vorhofflimmern,

  • Herzinsuffizienz

2,0–3,0 35–25
Offenes Foramen ovale
  • nach Embolie,

  • bei venöser Thrombose oder Lungenembolie

2,0–3,0 35–25
Dilatative Kardiomyopathie
  • mit Vorhofflimmern,

  • bei stark eingeschränkter Ejektionsfraktion

2,0–3,0 35–25
Herzwandaneurysma mit
  • schlechter Ejektionsfraktion,

  • Thromboembolien

2,0–3,0 35–25
Thrombosen und Lungenembolien (rezidivierend)
gilt auch bei nachgewiesener Thrombophilie
2,0–3,0 35–25
Femoro-kruraler Bypass 2,0–3,0 35–25
Femoro-pedaler Bypass 2,0–3,0 35–25
Permanentes oder intermittierendes Vorhofflimmern2 2,0–3,0 35–25

1

Bei der Festlegung des optimalen INR-Zielbereichs gilt es insbesondere bei Herzklappenprothesen, neben der Thrombogenität der Klappen stets auch das individuelle Thromboembolie- und Blutungsrisiko des Patienten mit zu berücksichtigen. Der Quick-Wert sollte wegen der Reagenzabhängigkeit nicht verwendet werden!

2

CHADS2-Score bzw. CHA2DS2VASc Score beachten!

Indikationen zur zeitlich begrenzten Behandlung (mittlere Erfahrungswerte) mit Vitamin-K-Antagonisten

Tab. 10.13
Indikationen (Zeitlich begrenzte Therapie) INR Quick in %
Biologische Herzklappen 3 Monate postoperativ 2,0–3,0 35–25
Elektive Kardioversion bei Vorhofflimmern Mindestens 3 Wochen vor und 4 Wochen nach Kardioversion 2,0–3,0 35–25
Erstthrombose tiefer Venen/Lungenembolie mit transientem Risikofaktor oder spontane distale Beinvenenthrombose1 Nachbehandlung: 3 (6) Monate 2,0–3,0 35–25
Spontan aufgetretene proximale Beinvenenthrombose oder Lungenembolie1 Nachbehandlung: 6–12 Monate 2,0–3,0 35–25
Polyglobulie Bis zum Verschwinden der Polyglobulie 2,0–3,0 35–25

1

Näheres Kap. 14.2 (Tab. 14.5). In den Guidelines wird bei spontaner proximaler tiefer Beinvenenthrombose eine Antikoagulation > 3 Monate und bei geringem Blutungsrisiko und guter INR-Einstellung eine zeitlich unbegrenzte Fortführung empfohlen. Dies hält der Autor für wenig praxiskonform.

Wichtig: Tumorpatienten sollten anstelle von VKA in den ersten 3–6 Monaten nach Thromboembolie NMH erhalten. Bei nachgewiesenen schwerwiegenden thrombophilen Störungen, z. B. AT-Mangel, homozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation, kombinierten Defekte wie z. B. heterozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation und heterozygoter Prothrombin-Mutation, ist eine längerfristige Antikoagulationsdauer sinnvoll, auch wenn hierzu die Datenlage noch rudimentär ist.

Medikamente, die mit unterschiedlichem Wirkungsmechanismus die Toleranz gegenüber indirekten Antikoagulanzien ändern können (Beispiele)AntikoagulanzienToleranzAntikoagulanzienToleranzminderungmedikamentenbedingteAntikoagulanzienToleranzerhöhungmedikamentenbedingte

Tab. 10.14
Toleranzminderung
(Blutungsgefahr)
Toleranzerhöhung
(ungenügender Thromboseschutz)
Allopurinol
Androgene, Anabolika
Breitbandantibiotika
Clofibrat, Bezafibrat, Etofibrat
Dextranpräparate
Nikotinsäurederivate
Paraffinhaltige Abführmittel
PAS
Phenothiazinderivate
Phenylbutazon
Proquazon
Pyrazolonderivate
Salizylate
Sulfinpyrazon
Sulfonamide
Thyroxin, Trijodthyronin
Valproinsäure
Acetylcholin
Atropin
Barbexaclon
Barbiturate
Colestyramin
Diuretika
Ganglienblocker
Griseofulvin
Kortikosteroide, ACTH
Neuroleptika
Ovarialhormone
Purinderivate
Rifampicin
Spironolacton
Thiouracile
Übrige Laxanzien
Vitamin-K-Präparate

Pathologische Zustände, die die Toleranz gegenüber AntikoagulanzienAntikoagulanzienToleranzminderungkrankheitsbedingteAntikoagulanzienToleranzerhöhungkrankheitsbedingte ändern UnterernährungAntikoagulanzientoleranzSchockAntikoagulanzientoleranzMalabsorption(ssyndrome)AntikoagulanzientoleranzLeberschädenAntikoagulanzientoleranzHypothyreoseAntikoagulanzientoleranzFieberAntikoagulanzientoleranzDiureseAntikoagulanzientoleranzDekompensation, kardiale, AntikoagulanzientoleranzAlkoholismus, AntikoagulanzientoleranzAdipositasAntikoagulanzientoleranzkönnenAntikoagulanzienToleranz

Tab. 10.15
Toleranzminderung
(Blutungsgefahr)
Toleranzerhöhung
(ungenügender Thromboseschutz)
Leberschäden
Kardiale Dekompensation
Alkoholismus
Malabsorption
Unterernährung
Fieber
Hyperthyreose
Röntgentherapie
Postoperativer Zustand
Kardiale Rekompensation
Diurese
Diarrhö
Adipositas
Hypothyreose
Schockzustände

Empfehlungen zur Vorbereitung auf invasive Interventionen bei Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden

Tab. 10.16
Eingriffe Vorbereitung Angestrebt
INR Quick in %
Zahnextraktion Keine Therapiepause,
ggf. lokale Blutstillung mit Tranexamsäure getränkten Tupfern (Cyklokapron®) und lokale Kompression
2,0–2,5 35–30
Kleine Operationen, Arteriografie 3–6 Tage Therapiepause < 2,0 > 35
Größere Operationen, translumbale Aortografie 3–8 Tage Therapiepause < 1,5 > 50
Endoskopie und Biopsie 3–8 Tage Therapiepause < 1,5 > 50
Sofort notwendige OP 1.000–2.000 E PPSB-Konzentrat evtl. 5–10 mg Konakion® Je nach Maßnahme (angestrebte INR < 1,5)

Bei allen Maßnahmen in Abhängigkeit vom Thromboserisiko s. c. oder i. v. Heparinprophylaxe (Tab. 10.3)

Bridging-Schema für die periinterventionelle Hemmung der Blutgerinnung von Patienten mit oraler Antikoagulation: Patienten mit normalem Thromboembolierisiko (INR 2,0–3,0), z. B. bei Vorhofflimmern oder Thromboserezidivprophylaxe1

Tab. 10.17
Phase Tag Maßnahme
Prä-OP –10 bis –8 Planungsphase: Thromboembolie-/Blutungsrisiko, Ziel-INR und Interventionstag festlegen
–7 STOPP Thrombozytenfunktionshemmer (TFH), falls vertretbar
–7 bis –4 STOPP orale Antikoagulation (VKA)2
START NMH mit fixer Dosierung 2-mal HRP/d bei INR ≤ 2,0 bis 2,5,
alternativ halbtherapeutische Dosierung mit morgendlicher Gabe
–1 Letzte NMH-Dosis ≥ 12 h vor Eingriff
Falls INR noch zu hoch, Eingriff verschieben
OP-Tag Blutungsrisiko niedrig/mäßig Blutungsrisiko hoch
HRP abends oder kein NMH 3 Kein NMH
Post-OP +1 und folgende Fixe Dosierung 2-mal HRP/d, alternativ halbtherapeutische Dosierung MRP 2-mal/d mit nachfolgender Steigerung auf 2-mal HRP/d bzw. halbtherapeutischer Dosierung
START VKA (max. 2–3 Tbl. Marcumar®/Falithrom®)4 und ggf. Reinitiierung des TFH
STOPP NMH bei INR ≥ 2,0

1

Dosierungsschema gilt für Patienten von 50–100 kg KG und bei normaler bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion.

2

Je höher die Wochendosis, desto schneller der Abfall der INR nach Absetzen der VKA.

3

Einzelfallabwägung.

4

Orientierend an der VKA-Wochendosis ggf. geringere Dosierung bei „Remarcumarisierung“.

HRP = Hochrisikoprophylaxedosierung (z. B. Fragmin® P forte oder Clexane® 40 s. c.); MRP = Mittelrisikoprophylaxedosierung (z. B. Fragmin® P oder Clexane® 20)

Bridging-Schema für die periinterventionelle Hemmung der Blutgerinnung von Patienten mit oraler Antikoagulation: Patienten mit hohem Thromboembolierisiko (INR 2,5–3,5), z. B. bei mechanischen Herzklappen wie technischem Mitralklappenersatz1

Tab. 10.18
Phase Tag Maßnahme
Prä-OP –10 bis –8 Planungsphase: Thromboembolie-/Blutungsrisiko, Ziel-INR und Interventionstag festlegen
–7 STOPP Thrombozytenfunktionshemmer (TFH), falls vertretbar
–7 bis –4 STOPP orale Antikoagulation (VKA) 2
START NMH 100 IE/kg KG 2-mal/d bei INR ≤ 2,0 bis 2,5
–1 Letzte NMH-Dosis ≥ 12 h vor Eingriff3
Falls INR noch zu hoch, Eingriff verschieben
OP-Tag Blutungsrisiko niedrig/mäßig Blutungsrisiko hoch
MRP oder HRP 4–6 h nach Eingriff 4 MRP abends oder kein NMH 4
Post-OP +1 und folgende NMH 100 IE/kg KG 2-mal/d NMH 100 IE/kg KG 2-mal/d
START VKA (max. 2–3 Tabletten Marcumar®/Falithrom®)5 und ggf. Reinitiierung des TFH
STOP NMH bei INR ≥ 2,0

1

Dosierungsschema gilt für Patienten von 50–100 kg KG und bei normaler bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion.

2

Je höher die Wochendosis, desto schneller der Abfall der INR nach Absetzen der VKA.

3

Bei Eingriff mit hohem Blutungsrisiko halbe therapeutische Dosierung 12 h vor Intervention (Einzelfallentscheidung).

4

Einzelfallabwägung. Alternative am OP-Tag: UFH i. v. beginnend mit ca. 300 IE/h und sukzessiver Dosissteigerung abhängig vom individuellen Blutungs- und Thromboserisiko. Ab dem 1. postoperativen Tag Umstellung von UFH i. v. auf NMH s. c.

5

Orientierend an der VKA-Wochendosis ggf. geringere Dosierung bei „Remarcumarisierung“.

MRP = Mittelrisikoprophylaxedosierung (z. B. Fragmin® P oder Clexane® 20); HRP = Hochrisikoprophylaxedosierung (z. B. Fragmin® P forte oder Clexane® 40 s. c.). Die körpergewichtsadaptierte Dosierung mit 100 IE/kg KG gilt für Fragmin® und Clexane® (bei anderen Präparaten Produktinformation beachten)

UAW der Vitamin-K-AntagonistenUrtikariadurch Vitamin-K-AntagonistenTransaminasenanstieg/-erhöhungdurch Vitamin-K-AntagonistenTeratogenitätVitamin-K-AntagonistenKumarinnekroseHaarausfalldurch Vitamin-K-AntagonistenFetal Warfarin SyndromeFetale Schäden, durch Vitamin-K-AntagonistenDermatitisdurch Vitamin-K-Antagonisten

Tab. 10.19
UAW Häufigkeit Bemerkungen
Kumarinnekrose der Haut und Hautanhangsgebilde (Mamma) Einzelfälle Während der ersten Tage der Behandlung verbunden mit dramatischem Anstieg der INR bzw. Abfall des Quick-Werts. Prophylaxe: VKA anfangs in niedrigen Dosen „einschleichen“, bis therapeutischer Bereich erreicht ist. Zum Thromboseschutz Heparintherapie überlappend mit VKA geben
Urtikaria, Dermatitis, Haarausfall Selten Absetzen der Therapie, Wechsel des Präparats, ggf. Umstellung auf Heparinbehandlung. Haarausfall ist nach Beendigung der VKA-Medikation reversibel
Transaminasenanstieg Sehr selten In der Regel kein Ausdruck einer bleibenden Leberschädigung, meistens spontane Rückbildung; nur in seltenen Fällen Absetzen des Antikoagulans nötig
Fetale Schäden Einzelfälle Die genannten fetalen Schäden wurden insbesondere bei Anwendung von Warfarin® beobachtet (Fetal Warfarin Syndrome).
Dennoch sind alle VKA während der Gravidität in der 6.–12. SSW kontraindiziert. Danach ist ihr Einsatz nur unter strengsten Kautelen gerechtfertigt. Präpartal müssen sie abgesetzt werden.
Alternative: Risikoadaptiert NMH s. c., z. B. Fragmin P-forte® 1 oder 2 Fertigspritzen/d oder abhängig von der Indikation gewichtsadaptiert NMH während der gesamten Schwangerschaft und im Wochenbett
1. Trimenon: Einbettungsstörungen, Blutungen in den Trophoblasten, teratogene Schäden (Chondrodystrophia punctata)
2. Trimenon: Wachstumsanomalien (Mikrozephalie, Optikusatrophie, Nasenhypoplasie)
3. Trimenon: Blutungen (Purpura cerebri)

Indikationen und Dosierungshinweise zur Anwendung von UrokinaseIndikationenrt-PAIndikationenReteplaseIndikationenAlteplaseIndikationenFibrinolytika Gewebeplasminogenaktivatorrekombinanter (rt-PA)IndikationenGewebeplasminogenaktivatorrekombinanter (rt-PA)IndikationenTenecteplaseIndikationenUrokinaseDosierungrt-PADosierungReteplaseDosierungAlteplaseDosierungTenecteplaseDosierung

Tab. 10.20
Erkrankung Fibrinolytika Dosierung/Anmerkungen
Thrombosen tiefer Venen Streptokinase Systemische Lyse über Tage
Urokinase Standard- oder individuelle Dosis, auch ultrahohe Dosis
Lungenembolie Urokinase Dosierung Tab. 10.22
rt-PA 100 mg über 120 min, Tab. 10.23
Shuntthrombosen bei Dialysepatienten Urokinase Lokale Lyse-Dosis (z. B. 20.000–60.000 E Urokinase in 20 ml NaCl-Lösung lokal über ½–2 h instillieren)
Akuter Koronargefäßverschluss (nicht älter als 6 h) Streptokinase 1,5 Mio. E als Infusion in 60 min i. v.
Urokinase 1,0–1,5 Mio. E als Bolus i. v., danach 1,0–1,5 Mio. E über 90 min als Infusion
Alteplase Dosierung Tab. 10.23
Reteplase Dosierung Tab. 10.23
Tenecteplase Körpergewichtsbezogene Dosis (max. 50 mg) als einmaliger Bolus (Kap. 10.6.3.2)
Akuter peripherer arterieller Gefäßverschluss Streptokinase Systemische Lyse über Tage
Urokinase Standard- oder individuelle Dosis.
Auch lokale Lyse: 20.000–60.000 E Strepto- oder Urokinase intraarteriell infundieren oder als Bolus in den Thrombus geben. Maßnahme unter angiografischer Kontrolle bis zur Gefäßeröffnung wiederholen bzw. fortführen (cave: Embolierisiko)

Schema der FibrinolysetherapieFibrinolysetherapieFibrinolysetherapieAnschlussbehandlung und Anschlussbehandlung mit der i. v. Standarddosierung von StreptokinaseStreptokinaseStandarddosierungUrokinaseStandarddosierung oder Urokinase

Tab. 10.21
Initialdosis Erhaltungsdosis Anschlusstherapie Nachbehandlung
Streptokinase 250.000 E innerhalb 20–30 min 100.000 E/h 300–1.000 E Heparin/h als Infusion in Abhängigkeit vom Wert der aPTT (Zielwert: 2- bis 3-Faches der Norm der aPTT, Reptilasezeit normalisiert sich bei abklingender Fibrinolyse) Marcumar®/Falithrom®: überlappend mit der Heparintherapie.
Anfangsdosis: max. 2–3 Tbl./d, Dosis entsprechend des INR- oder des Quickwerts anpassen.
Beträgt die INR ≥ 2,0 (Quick-Wert ca. 35–25 %), Heparintherapie absetzen
Als i. v. Infusion/Perfusor.
Keine Zusatzmedikation!
Urokinase Mindestens 250.000–600.000 E innerhalb 20 min 80.000–100.000 E/h als i. v. Infusion/Perfusor; zusätzlich: 600–1.000 E Heparin/h als Infusion/Perfusor je nach aPTT (Zielwert: 2- bis 3-Faches der Norm)
Dauer der Behandlung Bis zum Lyseerfolg 4–8 Tage Minimal ½–1 Jahr, je nach klinischer Situation
Streptokinase 1–6 Tage
Urokinase 1–14 Tage
Labortechnische Minimalkontrolle Thrombinzeit, aPTT Unter Fibrinolyse: 2- bis 3-Faches der Norm, kurzfristig auch höher. Unter Heparingabe: Zielwert 2- bis 3-Faches der Norm nicht überschreiten! INR 2,0–3,0 (Quick-Wert ca. 35–25 %); Tab. 10.7
Fibrinogen 100-mg%-Grenze auf längere Zeit nicht unterschreiten
Reptilasezeit Ist während Fibrinolyse erhöht und normalisiert sich bei alleiniger Heparinbehandlung

Dosierung von UrokinaseUrokinaseDosierung

Tab. 10.22
Erkrankung Initialdosis
Lungenembolie 4.000–4.400 E/kg KG in etwa 10 min i. v.
Erhaltungsdosis: 2.000–4.400 IE/kg KG/h über 12–24 h als Infusion
Akute periphere arterielle und venöse Gefäßverschlüsse Lokale Katheterlyse mit 20.000–60.000 IE/h intraarteriell oder als Bolusapplikation
Akuter Myokardinfarkt 2 Mio. E als i. v. Injektion in 2–5 min
Shunt-Thrombosen 20.000–60.000 E in 5–20 ml steriler physiologischer Kochsalzlösung lösen und in 10–20 min lokal in den Thrombus spritzen

Indikationsabhängige Dosierungen der rt-PA-Präparatert-PADosierungAlteplaseDosierungReteplaseDosierungGewebeplasminogenaktivatorrekombinanter (rt-PA)Dosierung

Tab. 10.23
Indikation Präparat Therapiebeginn Dosierung i. v. Begleit- und Folgetherapie
Akuter Herzinfarkt Actilyse® Innerhalb von 6 h nach Symptombeginn 15 mg als Bolus i. v., dann 50 mg über 30 min, dann 35 mg über 60 min1 ASS und therapeutische Heparinisierung 5.000 IE Bolus, dann 1.000 IE/h
Rapilysin® Innerhalb von 12 h nach Symptombeginn 10 E als initialen Bolus i. v., 2. Bolus von 10 E nach 30 min ASS und therapeutische Heparinisierung 5.000 IE Bolus, dann 1.000 IE/h
Massive Lungenembolie Actilyse® Sofort 10 mg als Bolus i. v., dann 90 mg über 2 h kontinuierlich i. v.1 Therapeutische Heparinisierung
Ischämischer Schlaganfall Actilyse® Innerhalb von 3 h nach Symptombeginn 0,9 mg/kg KG innerhalb von 60 min, davon 10 % als initialer Bolus Kein ASS, kein Heparin innerhalb der ersten 24 h nach Actilyse®-Therapie

1

Bei Patienten < 65 kg maximale Gesamtdosis ≤ 1,5 mg/kg KG.

Antithrombotika und Fibrinolysetherapie

H. Schinzel

  • 10.1

    Vorbemerkungen291

  • 10.2

    Grundsätze des Einsatzes von Antithrombotika und Fibrinolytika292

  • 10.3

    Allgemeine Kontraindikationen zur Anwendung von Antithrombotika und Fibrinolytika294

  • 10.4

    Allgemeine Risiken bei der Anwendung von Antithrombotika und Fibrinolytika295

  • 10.5

    Antithrombotika und ihre Anwendung295

    • 10.5.1

      Unfraktionierte Heparine (UFH)295

    • 10.5.2

      Niedermolekulare Heparine (NMH)297

    • 10.5.3

      Pentasaccharide300

    • 10.5.4

      Direkte Thrombininhibitoren300

      • 10.5.4.1

        Argatroban301

      • 10.5.4.2

        Bivalirudin302

      • 10.5.4.3

        Dabigatran302

    • 10.5.5

      Heparinoide303

    • 10.5.6

      Direkte orale Faktor-Xa-Inhibitoren304

      • 10.5.6.1

        Rivaroxaban304

      • 10.5.6.2

        Apixaban305

      • 10.5.6.3

        Edoxaban306

    • 10.5.7

      Informationen zum praktischen Management der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAC)306

      • 10.5.7.1

        Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten auf DOAC306

      • 10.5.7.2

        Perioperatives/periinterventionelles Management bei DOAC306

    • 10.5.8

      Vitamin-K-Antagonisten (VKA)308

    • 10.5.9

      Thrombozytenfunktionshemmer315

  • 10.6

    Fibrinolytika und ihre Anwendung318

    • 10.6.1

      Streptokinase318

    • 10.6.2

      Urokinase321

    • 10.6.3

      Rekombinante Gewebeplasminogenaktivatoren (rt-PA)322

      • 10.6.3.1

        Alteplase und Reteplase322

      • 10.6.3.2

        Tenecteplase323

Vorbemerkungen

Antithrombotika sindAntithrombotika Substanzen mit unterschiedlichen blutgerinnungshemmenden Wirkungsmechanismen zur Verhütung eines arteriellen oder venösen thrombotischen Gefäßverschlusses und/oder zur Hemmung seines Progresses. Dazu gehören unfraktionierte (UFH) und niedermolekulare Heparine (nm-Heparine, NMH), Thrombin- und Faktor-Xa-Antagonisten, Heparinoide, Pentasaccharide, Vitamin-K-Antagonisten (VKA), Thrombozytenfunktionshemmer.
Fibrinolytika sindFibrinolytika Substanzen, die direkt oder indirekt durch enzymatische Aufspaltung des Fibrins (FibrinolyseFibrinolyse) einen fibrinreichen arteriellen oder venösen Gefäßverschluss (Thrombus, Embolus) auflösen (ThrombolyseThrombolyse). Dazu gehören Streptokinase, Urokinase, die rekombinanten Gewebeplasminogenaktivatoren (rt-PA) Alteplase, Reteplase und Tenecteplase.
Ein arterieller oder venöser Gefäßverschluss hat je nach Lokalisation und Ausdehnung unterschiedliche klinische Bedeutung. Daher ist seine Rekanalisation noch keineswegs identisch mit der Wiederherstellung einer ausgefallenen Organfunktion. Aber mit der Restitution der arteriellen Strombahn oder der Normalisierung des venösen Abflusses ist eine bleibende Organschädigung oft vermeidbar, zumindest begrenzbar.

Grundsätze des Einsatzes von Antithrombotika und Fibrinolytika

Bei allen akuten AntithrombotikaEinsatzFibrinolytikaEinsatzthromboembolischen Erkrankungen ist zunächst prinzipiell unter strenger individueller Nutzen-Risiko-Validierung die Möglichkeit einer interventionell-operativen Behandlung (Thrombektomie, Embolektomie, Desobliteration, Bypass-OP, perkutane transluminale Angioplastie [PTA]) bzw. ein konservatives Vorgehen zu prüfen. Gegebenenfalls kann die Indikation zur Fibrinolyse unter Berücksichtigung der Kontraindikationen erwogen werden (Tab. 10.1, Tab. 10.2).
Die Thrombolyse, d. h. die Auflösung eines fibrinreichen Thrombus, kann durch Infusion von Substanzen erreicht werden, die körpereigenes Plasminogen zu Plasmin aktivieren (z. B. Streptokinase, Urokinase, rt-PA). Voraussetzung zur Wirksamkeit der Fibrinolytika ist ein hoher Fibringehalt des Thrombus oder Embolus, da nur Fibrin durch Fibrinolyse abgebaut werden kann. Organisierte Thromben können nicht lysiert werden. Daher ist nur der frühestmögliche Einsatz von Fibrinolytika nach der Thrombusbildung erfolgversprechend, wobei für verschiedene Verschlusskrankheiten unterschiedliche Zeitgrenzen gelten (s. einzelne Organkapitel). In großen Gefäßen (Aorta, V. cava) bleibt in vielen Fällen in Thromben ein hoher Fibrinanteil über längere Zeit erhalten, sodass unter diesen Umständen auch mit längerer zeitlicher Latenz eine Fibrinolysetherapie (SpätlyseSpätlyse) erfolgreich sein kann.
Die Fibrinolyse kann als „systemische LyseLysesystemische“ (i. v. Bolusgabe oder Dauerinfusion eines Fibrinolytikums) oder als „lokale Lyse“ (Infusion des Fibrinolytikums über einen Katheter vor den Thrombus oder Injektion in den Thrombus) durchgeführt werden. Mit der „lokalen Lyse“ Lyselokaleerreicht man eine hohe Konzentration des Fibrinolytikums am Wirkort (Thrombus, Embolus), ohne dass es zu einer systemischen Wirkung kommt. Damit wird die Blutungsgefahr reduziert. Die „lokale Lyse“ ist auch bei absoluten Kontraindikationen einer „systemischen Lyse“ durchführbar (Tab. 10.2). Der Nachteil besteht in einem höheren technischen Aufwand (z. B. Katheterpositionierung). Die „lokale Lyse“ wird z. B. angewendet bei Shuntthrombosen, arteriellen embolischen oder thrombotischen Verschlüssen, z. T. in Kombination mit einer Thrombektomie oder einer PTA. Spezielle Indikationen zur Fibrinolyse Kap. 10.6 (Tab. 10.20).
Sind sowohl operative Maßnahmen als auch eine fibrinolytische Therapie nicht möglich oder nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung nicht vertretbar, erfolgt meistens ein HeparineinsatzHeparin(e) in therapeutischer Dosierung. Zur Behandlung venöser Gefäßverschlüsse (Phlebothrombose, Subclavia-Axillaris-Thrombose) hat die fibrinolytische Therapie keinen Stellenwert mehr. Als Therapieoptionen stehen heute zur Verfügung: die gewichtsadaptierte subkutane Applikation von NMH bzw. Pentasaccharid (Fondaparinux) unter frühzeitiger überlappender Einleitung einer oralen AntikoagulationAntikoagulationorale mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Vitamin-K-Antagonist(en)oder die Therapie mit den direkten oralen AntikoagulanzienDOAC Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban und Edoxaban. Hierbei kann die Intialtherapie mit Rivaroxaban und Apixaban sofort erfolgen, bei Dabigatran und Edoxaban frühesten 5 Tage nach vorausgegangener Initialtherapie mit NMH. Die Zulassung der genannten DOAC zur Therapie venöser Thromboembolien erstreckt sich strenggenommen nur auf Beinvenenthrombose und Lungenembolie.
Alle rekanalisierten, teilkanalisierten und persistierenden Gefäßverschlüsse sollten einer Rezidivprophylaxe unterzogen werden.Gefäßverschlussteilkanalisierter, RezidivprophylaxeGefäßverschlusspersistierender, RezidivprophylaxeGefäßverschlussrekanalisierter, Rezidivprophylaxe Im Bereich der arteriellen Strombahn werden hierzu vorzugsweise Thrombozytenfunktionshemmer, im venösen Bereich VKA oder DOAC eingesetzt. Bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeit gegenüber VKA kann man alternativ NMH subkutan applizieren oder DOAC geben. Die Dauer der Nachsorge richtet sich nach dem Rezidivrisiko, zumal durch operative Maßnahmen, Fibrinolyse oder konservatives Vorgehen im Idealfall zwar der thrombotische Gefäßverschluss beseitigt, aber seine Ursache (z. B. Thrombophilie, Arteriosklerose) oft nicht behoben ist. Daher dürfen auch andere, zusätzlich mögliche Maßnahmen zur Behandlung der Grundkrankheit eines Gefäßverschlusses (Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie, Nikotinabusus) nicht vernachlässigt werden (Kap. 15, Kap. 25.2, Kap. 25.5).
Zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse werden Antikoagulanzien (Heparine, Pentasaccharide, direkte orale Thrombin-, Faktor-Xa- und Vitamin-ThromboembolieprophylaxeK-Antagonisten) oder Thrombozytenfunktionshemmer eingesetzt. Dabei unterscheidet man eine „Kurzzeitbehandlung“ (für die Dauer des stationären Aufenthalts) von einer „Langzeittherapie“ (über die stationäre Therapie hinaus bis lebenslang).
Eine Antikoagulanzienbehandlung ist auch in Situationen indiziert, in denen eine Gerinnungshemmung von Vorteil (z. B. Thromboseprophylaxe, Schlaganfallprophylaxe bei Vorhoflimmern) oder aus technischen Gründen notwendig ist (z. B. extrakorporaler Kreislauf bei Herzoperationen, Nierenersatzverfahren wie Hämodialyse oder -filtration). Die Wahl des am besten geeigneten Antithrombotikums hängt im Einzelfall von der Art der thromboembolischen Erkrankung, den klinischen Umständen, der Wirkungsweise und den UAW der einzelnen Substanzen, den eigenen Erfahrungen, dem Zulassungsstatus, den Organfunktionen/-dysfunktionen des Patienten , der Komedikation und ggf. den Möglichkeiten des Labormonitorings ab. Spezielle Indikationen für die einzelnen Mittel Kap. 10.5.
Eine gleichzeitige Anwendung verschiedener gerinnungshemmender Substanzen ist in der Langzeittherapie wegen des damit verbundenen Blutungsrisikos möglichst zu vermeiden bzw. bleibt speziellen Indikationen vorbehalten. Die Phase des Übergangs von einem zum anderen gerinnungshemmenden Mittel (z. B. die Umstellung von Heparin auf VKA) ist kritisch und muss überlappend unter engmaschigem Labormonitoring erfolgen.

Allgemeine Kontraindikationen zur Anwendung von Antithrombotika und Fibrinolytika

Sowohl Antithrombotika als FibrinolytikaKontraindikationenauch Fibrinolytika führen abhängig von ihrem Wirkungsmechanismus zu AntithrombotikaKontraindikationeneiner „verminderten Blutgerinnung“ und erhöhen damit das Blutungsrisiko. Eine Blutung manifestiert sich aber praktisch nur bei Nichteinhaltung des therapeutischen Bereichs, bei Dosierungsfehlern, bei wirkungsverstärkender Komedikation, bei präformierten Gewebsdefekten oder bei speziellen Organschäden, die unmittelbaren Einfluss auf die Wirkung der Antithrombotika und Fibrinolytika haben. Insofern sind alle Gesundheitsstörungen, die per se ein Blutungsrisiko aufweisen, als Kontraindikationen anzusehen. Zu den allgemeinen Kontraindikationen und möglichen klinischen Konsequenzen, bei denen im Einzelfall eine Nutzen-Risiko-Abwägung zur gerinnungshemmenden Therapie zu erfolgen hat, Tab. 10.2.

Allgemeine Risiken bei der Anwendung von Antithrombotika und Fibrinolytika

Die Blutung stellt die häufigste Komplikation FibrinolytikaRisikenbei der Anwendung von Antithrombotika und Fibrinolytika AntithrombotikaRisikendar. Eine Blutung ist i. d. R. bei Beachtung der Kontraindikationen und sachgemäßer Anwendung der Substanzen weitestgehend vermeidbar. Daneben gibt es jedoch noch eine Reihe wirklicher UAW (Tab. 10.4, Tab. 10.19).

Antithrombotika und ihre Anwendung

Unfraktionierte Heparine (UFH)

Pharmakologische EigenschaftenHeparinHeparin(e) istHeparin(e)unfraktionierte (UFH) ein aus tierischem Gewebe gewonnener Katalysator des Antithrombins (AT). Der Heparin-AT-KomplexHeparin-AT-Komplex beeinflusst die Blutgerinnung durch Hemmung verschiedener aktivierter Blutgerinnungsfaktoren mit besonderer Affinität zu Thrombin (Faktor IIa) und Faktor Xa. Ohne ausreichende AT-Menge ist Heparin wirkungslos, sodass bei angeborenem oder erworbenem AT-Mangel dieses Protein zur Entfaltung der Heparinwirkung erst substituiert werden muss (Kap. 21.4). Heparin wird relativ schnell durch Heparinasen in der Leber abgebaut und im Urin ausgeschieden. Nur ein Teil wird unverändert direkt renal eliminiert. Die daraus resultierende kurze funktionelle Halbwertszeit (HWZ; ca. 60–90 min nach i. v. Gabe) erfordert entweder eine fortlaufende i. v. Zufuhr durch Dauerinfusion oder eine intermittierende subkutane Applikation. Heparin wird in der Klinik gleichwertig wirksam als Natrium- oder Kalziumsalz angewandt.
IndikationenTab. 10.3.
DosierungHeparin ist nur parenteral gegeben wirksam. Zur therapeutischen Heparinisierung wird eine i. v. Bolusinjektion von 5.000 IE mit nachfolgender i. v. Dauerinfusion von ca. 1.000 IE/h unter Adjustierung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) gegeben. Die Low-Dose-Therapie kann kontinuierlich i. v. oder fraktioniert s. c. durchgeführt werden. Bei terminaler Niereninsuffizienz oder schwerer Leberschädigung verlängert sich die HWZ mit der Gefahr der Kumulation, womit sich das Blutungsrisiko erhöht. Dies kann zu Überdosierungen führen. Die i. m. Anwendung ist kontraindiziert. Dosisrichtlinien: Tab. 10.3.
TherapieüberwachungBei normalem Gerinnungsstatus vor Therapiebeginn ist eine s. c. Low-Dose-Therapie praktisch nicht kontrollbedürftig. Bei therapeutischer i. v. Anwendung von UFH ist die Überprüfung der aPTT notwendig, die bei therapeutischer Dosierung auf das 1,5- bis 2,5-Fache der Norm verlängert sein soll (ca. 60–80 sec).
KontrollintervalleAPTT täglich einmal, ggf. mehrmals je nach Behandlungssituation. Ca. 4 h nach jeder Dosisänderung aPTT zur Therapieoptimierung bestimmen. Wegen des Risikos einer heparininduzierten ThrombozytopenieThrombozytopenie(n)heparininduzierte (HIT) Typ II (HIT Typ II) vor Beginn der Heparintherapie und dann mindestens 2-mal pro Woche über insgesamt 3 Wochen Thrombozyten kontrollieren. Hat der Patient innerhalb der letzten 90 Tage Heparin erhalten, ist eine zusätzliche Thrombozytenkontrolle am 1. Tag nach Therapieinitiierung indiziert. Diese Thrombozytenkontrollen gelten auch bei der Verwendung von NMH, ungeachtet der Tatsache, dass bei diesen die HIT-II-Inzidenz nur ca. 1/10 der von UFH beträgt (Tab. 10.4).
AntidotProtaminsulfat oder -chlorid, langsam i. v. im Verhältnis 1:1 zur letzten Heparindosis, Antidot(s)Heparin(e)unfraktionierte (UFH)antagonisiert sofort die Wirkung von UFH (Kontrolle Heparin(e)unfraktionierte (UFH)Antidotder aPTT, ggf. Nachinjektionen). Überdosierung von Protamin wegen der dann eintretenden gerinnungsverzögernden Wirkung (Verstärkung der Blutungsneigung durch Protamin selbst) vermeiden. Die i. m. Gabe von Protaminpräparaten ist nicht zulässig. Ihre s. c. Injektion kann angewandt werden, dabei verzögert sich aber der Wirkungseintritt. Protaminpräparate können in seltenen Fällen Schockreaktionen auslösen.
UAWZu den UAW mit ihren therapeutischen Konsequenzen Tab. 10.4.
BesonderheitenBei hereditärem oder erworbenem AT-Mangel (Risikogrenze: Aktivität < 70 % der Norm) wirkt Heparin unzureichend. In diesen Fällen sind entweder höhere Heparindosen (mit dem Risiko erhöhter Blutungsneigung) oder eine AT-Substitution (z. B. mit Atenativ®, Kybernin®) je nach AT-Wert erforderlich.

Niedermolekulare Heparine (NMH)

Pharmakologische EigenschaftenDurch enzymatische oder chemische Spaltung konventioneller HeparineHeparin(e)niedermolekulare (NMH) (mittleres Molekulargewicht 15. 000 D) gewinnt man niedermolekulare Heparine (nm-Heparine) mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 4.000–6.000 D. Sie hemmen im Komplex mit AT (daher wie bei UFH normaler AT-Spiegel erforderlich) in erster Linie Faktor Xa, weniger die Thrombinwirkung. Damit reduziert sich das Blutungsrisiko, der thrombosehemmende Effekt bleibt erhalten. NMH haben eine geringere lipolytische und thrombozyteninteragierende Wirkung als UFH. Ihre Aktivität wird in Anti-Faktor-Xa-(aXa-)Einheiten angegeben. Aufgrund der unterschiedlichen Herstellungsprozesse und der unterschiedlichen chemischen Strukturen der einzelnen NMH sind sie in ihren pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften different. Damit sind die Präparate nicht beliebig austauschbar. Die Wirkungsdauer der NMH ist bei s. c. Applikation etwa doppelt so lang wie die der unfraktionierten Standardtherapie. Ein wesentlicher Vorteil besteht in ihrer hohen Bioverfügbarkeit nach s. c. Applikation (NMH ca. 90 %, UFH 10–30 %), ihrer nur geringen Osteoporosegefahr bei Langzeitapplikation, ferner in der meist ausreichenden einmaligen Applikation pro Tag und der deutlich geringeren HIT-II-Inzidenz. Ein generelles Labormonitoring (aXa-Aktivität) ist auch in gewichtsadaptierter therapeutischer Dosierung nicht notwendig. Ausnahmen siehe Therapieüberwachung.
IndikationenNMH werden s. c. in risikoadaptierter Dosierung zur Thromboembolieprophylaxe sowohl im konservativen als auch im Heparin(e)niedermolekulare (NMH)Indikationenchirurgisch-operativen Bereich eingesetzt (Tab. 10.5, Tab. 10.6), ferner als Therapie bei der Behandlung tiefer Bein-/Beckenvenenthrombosen und bei Lungenembolie (Tab. 10.7). Intravenös finden sie Verwendung zur Antikoagulation bei extrakorporalen Verfahren wie Hämodialyse/-filtration.
DosierungHier muss zwischen Thromboseprophylaxe (Tab. 10.5, Tab. 10.6) und Thromboembolietherapie (Tab. 10.7) unterschieden werden. Für die meisten NMH stehen neben Fertigspritzen auch Multidose-Injektionslösungen zur Verfügung.
Die subkutane NMH-Therapie von Thromboembolien erfolgt gewichtsadaptiert. Ausnahme: Certoparin (Mono-Embolex®). Mit der überlappenden oralen Antikoagulation (z. B. Marcumar®/Falithrom®-Behandlung oder Coumadin®) wird bereits am 1. Behandlungstag begonnen. Die s. c. Gabe von NMH wird bei Erreichen des therapeutischen INR-Bereichs (meist 2,0–3,0) abgesetzt, d. h. in der Regel nach 5–7 Behandlungstagen. Zur Hämodialyse/-filtration: individuelles Dosisregime in Abhängigkeit von Gerätetyp, Filter und klinischer Situation. Weitere Anwendungsempfehlungen des Herstellers beachten!
TherapieüberwachungGenerell nicht erforderlich. Ausnahmen: Personen < 50 kg KG, Kinder, Patienten mit Niereninsuffizienz, schwerer Hepatopathie, Komplikationen unter NMH, Gravidität und therapeutische i. v. Applikation. Hierbei sollte bei hoch dosierter s. c. Gabe von NMH der aXa-Wert zur Erfassung der maximalen Plasmakonzentration exakt 3,0–4,0 h nach Applikation gemessen werden. Insbesondere bei Niereninsuffizienz gilt es, die Präparateunterschiede zu beachten. Hierbei gilt allgemein: je kleiner das Molekulargewicht, desto stärker die renale Elimination, desto größer die Kumulations- und damit Blutungsgefahr. Eine Dosisanpassung muss vor diesem Hintergrund präparateabhängig erfolgen. Dies gilt v. a. bei therapeutischer Dosierung, aber z. T. auch bereits bei der Hochrisikoprophylaxedosierung. Patienten zwischen 75 und 80 Jahren haben physiologischerweise bereits eine um ca. 50 % reduzierte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ca. 40–50 ml/min). Thrombinzeit, aPTT und TPZ sind zur Therapiekontrolle ungeeignet. Während der Therapie wegen möglicher, wenn auch selten auftretender heparininduzierter Thrombozytopenie (v. a. Typ II) Thrombozyten bestimmen (vor Applikation, dann mindestens 2-mal/Woche über insgesamt 3 Wochen. Bei Heparintherapie innerhalb der vorhergehenden 90 Tage zusätzlich am 1. Tag nach Therapiebeginn).
AntidotProtaminchlorid oder -sulfat antagonisiert vollständig die Wirkung auf aPTT Heparin(e)niedermolekulare (NMH)Antidotund Thrombinzeit, jedoch nicht die Anti-Faktor-Xa-Antidot(s)Heparin(e)niedermolekulare (NMH)Wirkung von NMH. Protamin sollte bei dieser Substanzklasse absolut restriktiv gehandhabt bzw. nicht eingesetzt werden.
UAWBisher wurden heparinspezifische UAW (Tab. 10.4) nur vereinzelt beobachtet. Eine HIT ist selten, jedoch möglich. Die Gabe von NMH kann zu falsch niedrigen Cholesterinwerten und falsch hohen T3- und T4- und Blutzuckerwerten führen.
WechselwirkungenAntihistaminika, Digitalis, Tetrazykline und Ascorbinsäure schwächen die NMH-Wirkung ab. Wirkungsverstärkung (vermehrte Blutungsneigung) bei Komedikation mit blutgerinnungshemmenden Pharmaka, z. B. Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, GP-IIb-/-IIIa-Rezeptorantagonisten, VKA und auch NSAR.
KontraindikationenWie bei unfraktioniertem Heparin (Tab. 10.2).

Pentasaccharide

PentasaccharideFondaparinuxPentasaccharide (Fondaparinux = Arixtra®) sind vollsynthetisch hergestellte spezielle Fünffachzucker. Sie inhibieren AT-abhängig selektiv die Faktor-Xa-Aktivität. Im Vergleich zu UFH und NMH besitzen sie eine deutlich längere HWZ (ca. 17 h nach s. c. Gabe). Zur primären Thromboembolieprophylaxe bei Patienten mit Hüft- und Kniegelenkersatz bzw. Hüftfrakturen sind sie den NMH überlegen. Sie werden im Gegensatz zu diesen nicht bereits präoperativ, sondern frühestens 6 h postoperativ appliziert. Die HIT II wurde bei Fondaparinux ganz selten beobachtet. Es gibt keine Antagonisierungsmöglichkeit. Da Fondaparinux praktisch vollständig renal eliminiert wird, besteht bei Niereninsuffizienz eine ausgeprägte Kumulationsgefahr. So sollte z. B. die Prophylaxedosis bei einer Kreatinin-Clearance von 20–50 ml/min von 2,5 mg/d auf 1,5 mg/d reduziert werden. Es besteht die Zulassung zur chirurgischen Thromboembolieprophylaxe, zur Therapie der tiefen Bein-/Beckenvenenthrombosen und der Lungenembolie, der Thrombophlebitis und für das akute Koronarsyndrom (Tab. 10.6, Tab. 10.7). Off Label wird es häufig bei Z. n. HIT II eingesetzt. Von der Behandlung der akuten HIT II mit Fondaparinux ist abzuraten. Hierfür besteht keine Zulassung.
Dosierung
(1)Zur perioperativen Thromboembolieprophylaxe 2,5/1,5 mg/d s. c. mit Beginn frühestens 6 h postoperativ.
(2)Zur Therapie der oberflächlichen Venenentzündung (Thrombophlebitis) 2,5 mg/d s.c. über 45 Tage.
(3)Zur Therapie von tiefen Bein-/Beckenvenenthrombose und Lungenembolie 7,5 mg/d s. c. bei einem Körpergewicht ≥ 50 kg und ≤ 100 kg, bei < 50 kg 5,0 mg s. c., bei > 100 kg 10,0 mg/kg.
(4)Beim akuten Koronarsyndrom 2,5 mg/d s. c.
UAWBlutungen, Blutbildveränderungen, Leberwertveränderungen, gastrointestinale Störungen, Benommenheit, Schwindel, Blutdruckabfall. In Einzelfällen HIT Typ II.
WechselwirkungenWirkungsverstärkung (vermehrte Blutungsneigung) bei Komedikation mit gerinnungshemmenden Pharmaka, z. B. Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, GP-IIb-/-IIIa-Rezeptorantagonisten.
AntidotKeines.

Direkte Thrombininhibitoren

Die direkten ThrombininhibitorenThrombininhibitoren, direkte schalten AT-unabhängig Thrombin (Faktor IIa) aus und inhibieren so die Endstrecke der endoplasmatischen Blutgerinnung. Zu den Substanzen mit ihren Indikationen, Applikationsformen, Dosierungen und ihrem aktuellen Zulassungsstand Tab. 10.8. Bezüglich Informationen zu dem neuen oralen direkten Thrombininhibitor (Dabigatran) Tab. 10.6.
Argatroban
ArgatrobanArgatroban (Argatra®) ist ein direkter reversibler Thrombininhibitor. Antagonisiert wird freies und gebundenes Thrombin. Vorwiegend hepatische Elimination, somit bei eingeschränkter Nierenfunktion keine Kumulationsgefahr. Kumulation bei Leberinsuffizienz. HWZ bei normaler Leberfunktion ca. 50 min.
IndikationHeparininduzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT II).
DosierungDie Dosierungsempfehlungen in der Produktinformation sind ca. 50 % zu hoch. Die Anfangsdosierung bei lebergesunden Erwachsenen beträgt 1 µg/kg KG pro Minute (entsprechend 0,06 mg/kg KG pro Stunde) als kontinuierliche Infusion. Maximaldosis 10 µg/kg KG pro Minute. Bei mäßiger Leberfunktionsstörung Anfangsdosis 0,25 µg/kg KG pro Minute, bei stärker eingeschränkter Leberfunktion deutlich weniger. 2–3 h nach jeder Dosisänderung aPTT kontrollieren.
KontraindikationSchwere Leberfunktionsstörung.
TherapieüberwachungMittels aPTT wie bei den UFH (Verlängerung auf das 1,5- bis 3-Fache des Ausgangswerts, max. 100 sec). Die Korrelation von Argatroban mit der aPTT ist schlechter als die mit der ECT, jedoch zur Therapiesteuerung im Regelfall ausreichend. Der INR-Wert wird durch Argatroban verlängert, was bei der Umstellung auf orale Antikoagulanzien vom Kumarintyp zu einem additiven Effekt führt und unbedingt beachtet werden muss. Abhilfe: Zur Beurteilung der Argatroban-Wirkung (Restwirkung) kann man parallel zu INR die aPTT bestimmen und darunter die Argatroban-Dosis abhängig vom INR- und aPTT-Verlauf schrittweise reduzieren.
UAWBlutungen, Anämie, gastrointestinale SymptomeGastrointestinale Symptomedurch Argatroban, allergische Reaktionen, Schwindel, Kopfschmerz.Schwindeldurch ArgatrobanKopfschmerzendurch ArgatrobanAnämie(n)durch ArgatrobanReaktion(en)allergischedurch Argatroban
WechselwirkungenWirkungsverstärkung (vermehrte Blutungsneigung) bei Komedikation mit Blutungendurch Argatrobangerinnungshemmenden Pharmaka, z. B. VKA. Das dürfte auch für Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, GP-IIb-/-IIIa-Rezeptorantagonisten gelten, obwohl dies bislang nicht belegt ist.
AntidotKeines. Elimination mittels Hämodialyse und Plasmapherese möglich.
Bivalirudin
BivalirudinBivalirudin (Angiox®) ist ein direkter Thrombininhibitor. Kumulation bei Niereninsuffizienz.
IndikationenPerkutane Koronarintervention.
DosierungI. v. Bolus 0,75 mg/kg KG, Erhaltungsdosis 1,75 mg/kg KG pro Stunde i. v. in der Regel bis zum Ende des Eingriffs, max. bis 4 h nach dem Eingriff.
UAWBlutungen, Blutbildveränderungen, gastrointestinale Symptome, Rhythmusstörungen, allergisch-anaphylaktoide Reaktionen.Gastrointestinale Symptomedurch BivalirudinBlutungendurch BivalirudinBlutbildveränderungendurch BivalirudinReaktion(en)anaphylaktischedurch Bivalirudin
WechselwirkungenWirkungsverstärkung (vermehrte Blutungsneigung) bei Komedikation mit gerinnungshemmenden Pharmaka.
AntidotKeines.
Dabigatran
DabigatranDabigatran (Pradaxa®) ist der erste oral verfügbare direkte Thrombininhbitor (Tab. 10.10). Er hemmt reversibel AT-unabhängig freies und fibringebundenes Thrombin. Er wird als Prodrug (Dabigatranetexilat) oral verabreicht, rasch resorbiert und in der Leber bzw. im Plasma schnell in seine Wirkform überführt. Bioverfügbarkeit stabil ca. 6,5 %, HWZ 12–14 h. Elimination zu ca. 20 % biliär und zu ca. 80 % renal. Dabigatran steht in Kapseln zu 75, 110 und 150 mg zur Verfügung.
IndikationPrimärprävention venöser Thromboembolien bei Patienten mit elektivem Hüft- und Kniegelenkersatz mit 2 × 110 mg (2 × 75 mg), Therapie der tiefen Beinvenenthrombose und der Lungenembolie mit 2 × 150 mg/d (nach Initialbehandlung mit NMH s. c.) und zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern in den Dosierungen 2 × 110 bzw. 2 × 150 mg/d. In der Dosierung von 2 × 150 mg/d konnte die Schlaganfallinzidenz ohne vermehrte Blutungsrate signifikant um 35 % im Vergleich zu Warfarin reduziert werden. In der Dosis von 2 × 110 mg/d war die Schlaganfallinzidenz im Vergleich zu Warfarin gleich, jedoch mit signifikant geringerer Blutungsrate (–20 %) zugunsten von Dabigatran.
Dosierung
(1)Thromboembolieprophylaxe: Beginn 1–4 h postoperativ mit 110 mg p. o., Fortsetzung mit 2 Kps. entsprechend 220 mg/d ab dem 1. postoperativen Tag als Einmaldosis. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min) bzw. Alter > 75 Jahre postoperative initiale Dosis auf 75 mg und Erhaltungsdosis auf 150 mg/d reduzieren. Bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min sollte Dabigatran nicht verabreicht werden.
(2)Therapie der Beinvenenthrombose und Lungenembolie: initial ≥ 5 Tage NMH gewichtsadaptiert s. c., dann Umstellung auf Dabigatran 2 × 150 mg/d p. o.
(3)Zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern wird Dabigatran bis zu einer Kreatinin-Clerance von ≥ 30 ml/min in einer Dosierung von 2 × 150 mg gegeben, bei Patienten > 80 Jahre in einer reduzierten Dosis von 2 × 110 mg. Dies gilt auch für Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko.
TherapieüberwachungRoutinemäßige Laborüberwachung ist nicht notwendig. In Notfällen steht der Hemoclot®-Thrombin-Inhibitortest zur Verfügung. Groborientierung mittels aPTT möglich. Cave: Dabigatran verändert abhängig vom Einnahmezeitpunkt alle globalen Gerinnungstests (Tab. 10.9). Eine normale Thrombinzeit zeigt an, dass kein Dabigatran eingenommen wurde.
UAWBlutungenBlutungendurch Dabigatran.
WechselwirkungenWirkungsverstärkung (vermehrte Blutungsneigung) bei Komedikation mit gerinnungshemmenden Pharmaka. Da es nicht über Cytochrom P450 metabolisiert wird, sind Wechselwirkungen mit Substanzen, die diesen Stoffwechselweg beschreiten, nicht zu erwarten. Im Gegensatz zu den oralen VKA (Kumarinen) besteht keine Interaktion mit der Nahrung. Substanzen, die den Efluxtransporter P-Glykoprotein hemmen, verstärken die Dabigatranwirkung, z. B. Amiodaron, Verapamil, Chinidin. Eine Dosisreduktion von Dabigatran ist außer bei Verapamil meist nicht erforderlich. P-Glykoprotein-Induktoren reduzieren die Dabigatranwirkung, z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut, sodass diese nicht gleichzeitig verabreicht werden sollten.
AntidotIdarucizumab (Praxbind®) als schnell wirkendes spezifisches Antidot in einer Dosierung von 2 × 2,5 g intravenös. Elimination mittels Hämodialyse möglich. Falls Antidot nicht verfügbar PPSB-Gabe: Initialdosis ca. 30–50 IE/kg KG (Datenlage hierzu rudimentär).

Heparinoide

DanaparoidDanaparoidHeparinoide (Orgaran®) ist ein selektiver Faktor-Xa-AntagonistFaktor-Xa-Antagonist(en) und wird wie die Heparine aus Schweinedarmmukosa gewonnen. Es ist ein Gemisch aus niedermolekularen Glycosaminoglykanen mit einem Molekulargewicht von ca. 6.000 D. Es besitzt strukturelle Ähnlichkeit mit den NMH, zeichnet sich jedoch durch einen deutlich geringeren Sulfatierungsgrad aus. Die Plasmahalbwertszeit ist mit 25 h lang. Bei reduzierter Nierenfunktion besteht Kumulationsgefahr. Im Gegensatz zu Argatroban zeigt es eine Kreuzreaktivität mit HIT-II-Antikörpern: in vitro ca. 10 %, in vivo deutlich weniger als 3 %.
IndikationenZugelassen zur Therapie der akuten HIT II und als einziges Präparat bislang auch zur HIT-II-Prophylaxe (Tab. 10.8).
Dosierung
(1)Akute HIT Typ II: Bei Patienten mit einem Körpergewicht (KG) von ≥ 55 kg bis ≤ 90 kg 2.500 IE als initialer Bolus i. v., gefolgt von 400 IE/h kontinuierlich i. v. über die nächsten 4 h, dann 300 IE/h kontinuierlich i. v. über weitere 4 h. Anschließend Erhaltungsdosis von 150–200 IE/h i. v. Bei KG < 55 kg reduzierter initialer Bolus von 1.250 IE, bei KG > 90 kg erhöhter Bolus von 3.750 IE i. v.
(2)Dosierung bei der HIT-II-Prophylaxe: 2–3 × 750 IE s. c. bei einem KG < 90 kg, bei einem KG > 90 kg 2–3 × 1.250 IE s. c.
TherapieüberwachungMittels aXa-Bestimmung. Hierbei unbedingt darauf achten, dass eine separate Eichkurve für Danaparoid erstellt wird. Nach s. c. Gabe sollten zur Erfassung der maximalen Plasmaspiegel die Proben 5 h nach der Applikation abgenommen werden. Als therapeutisch gelten Anti-Xa-Werte von 0,4–0,8 IE/ml.
UAWBlutungen,Blutungendurch Heparinoide allergische Reaktionen, ganz selten HIT II. Reaktion(en)allergischedurch Heparinoide
AntidotKeines. Elimination mittels Plasmapherese möglich.

Direkte orale Faktor-Xa-Inhibitoren

Rivaroxaban
RivaroxabanDOACRivaroxabanFaktor-Xa-Antagonist(en)direkte orale Siehe DOAC (Xarelto®) ist ein oraler direkter Faktor-Xa-Antagonist (Tab. 10.10). Es hemmt reversibel freien und gebundenen Faktor Xa und inhibiert damit die Thrombin- und letztlich die Blutgerinnselbildung. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe beträgt ca. 80 %. Rasche Resorption, HWZ 7–11 h. Die Elimination erfolgt zu jeweils etwa einem Drittel unverändert renal, metabolisiert renal und hepatisch/biliär. Dosisanpassung bei einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min notwendig. Bei Clearance-Werten von 15–29 ml/min kommt es zum Anstieg der Plasmakonzentration, sodass bei diesen Patienten wegen eines erhöhten Blutungsrisikos Vorsicht angezeigt ist. Bei Clearance-Werten < 15 ml/min ist Rivaroxaban kontraindiziert. Es steht als Filmtablette zu 2,5 mg, 10 mg, 15 mg und 20 mg zur Verfügung.
IndikationZugelassen zur Primärprävention venöser Thromboembolien bei Patienten mit elektivem Hüft- und Kniegelenkersatz, für die Akuttherapie und Rezidivprophylaxe der tiefen Beinvenenthrombose und Lungenembolie und zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern und beim akuten Kornarsydrom (ACS) in Kombination mit Thrombozytenfunktionshemmern.
Dosierung
(1)Thromboembolieprophylaxe: fixe Einmaldosis mit 10 mg/d. Beginn der ersten Dosis 6–10 h postoperativ. In dieser Dosierung keine Anpassung bei Niereninsuffizienz.
(2)Tiefe Beinvenenthrombose/Lungenembolie: inital 2 × 15 mg/d in den ersten 3 Wochen, gefolgt von 20 mg/d als Rezidivprophylaxe.
(3)Zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern: 1 × 20 mg/d. Bei einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min Reduktion auf 1 × 15 mg/d.
(4)Beim akuten Koronarsyndrom (ACS): 2 × 2,5 mg/d zusammen mit Thrombozytenfunktionshemmern.
(5)Zu beachten: Dosen von 15 bzw. 20 mg sind stets zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen, um eine stabile Resorption zu gewährleisten.
TherapieüberwachungRoutinemäßige Laborüberwachung ist nicht notwendig. Inzwischen steht für Notfälle eine chromogene Testmethode zur aXa-Bestimmung zur Verfügung (COAMATIC Heparin-Test der Fa. Haemochrom Diagnostica Essen). Cave: Rivaroxaban verändert abhängig vom Einnahmezeitpunkt globale Gerinnungstests (Tab. 10.9).
UAWBlutungen. Blutungendurch direkte orale Faktor-Xa-InhibitorenBlutungendurch Rivaroxaban
WechselwirkungenWirkungsverstärkung (vermehrte Blutungsneigung) bei Komedikation mit gerinnungshemmenden Pharmaka möglich. Rivaroxaban sollte wegen erhöhtem Blutungsrisiko nicht in Kombination mit CYP3A4- und P-Glykoprotein-Inhibitoren angewendet werden, z. B. Azol-Antimykotika oder HIV-Proteinaseinhibitoren. Starke CYP3A4- und P-Glykoprotein-Induktoren reduzieren die Rivaroxabanwirkung, z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut, sodass diese nicht gleichzeitig verabreicht werden sollten.
AntidotAndexanet alpha befindet sich aktuell in der Zulassung. Bei Blutungen erscheint eine PPSB-Gabe am sinnvollsten. Initialdosis ca. 30–50 IE/kg KG. Datenlage hierzu rudimentär. Rivaroxaban ist nicht dialysabel.
Apixaban
ApixabanApixaban (Eliquis®) ist wie Rivaroxaban ein direkter oraler Faktor-Xa-Antagonist und hemmt reversibel freien und gebundenen Faktor Xa (Tab. 10.10). Orale Bioverfügbarkeit ca. 50 %. Rasche Resorption, die maximale Plasmakonzentration wird nach 3–4 h erreicht. Mittlere HWZ ca. 12 h. Die renale Clearance beträgt ca. 27 %. Dosisreduktion bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min bzw., wenn zwei von drei Voraussetzungen erfüllt sind: Alter ≥ 80 Jahre, Körpergewicht ≤ 60 kg, Serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl. Apixaban ist kontraindiziert bei einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min. Keine Interaktion mit der Nahrung.
IndikationZugelassen zur Primärprävention venöser Thromboembolien bei Patienten mit elektivem Hüft- und Kniegelenkersatz, zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern und zur Therapie der tiefen Beinvenenthrombose und der Lungenembolie.
Dosierung
(1)Thromboembolieprophylaxe: Beginn 12–24 h postoperativ mit 2,5 mg p. o., danach 2 × 2,5 mg/d p. o.
(2)Zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern: Standarddosis 2 × 5 mg/d. Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz gemäß oben.
(3)Tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie: 2 × 10 mg/d über 1 Woche, danach 2 × 5 mg/d zur Rezidivprophylaxe.
TherapieüberwachungRoutinemäßige Laborüberwachung ist nicht notwendig. Inzwischen steht für Notfälle eine chromogene Testmethode zur aXa-Bestimmung zur Verfügung (Rotachrom-Heparin-Test). Cave: Apixaban verändert abhängig vom Einnahmezeitpunkt globale Gerinnungsteste, dies jedoch deutlich geringer als Dabigatran, Rivaroxaban oder Edoxaban (Tab. 10.9).
UAWBlutungen. Blutungendurch Apixaban
WechselwirkungenWirkungsverstärkung (vermehrte Blutungsneigung) bei Komedikation mit gerinnungshemmenden Pharmaka möglich. Apixaban sollte wegen erhöhtem Blutungsrisiko nicht in Kombination mit CYP3A4- und P-Glykoprotein-Inhibitoren angewendet werden, z. B. Azol-Antimykotika oder HIV-Proteinaseinhibitoren. Starke CYP3A4- und P-Glykoprotein-Induktoren reduzieren die Rivaroxabanwirkung, z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut, sodass diese nicht gleichzeitig verabreicht werden sollten.
AntidotAndexanet alpha als Antidot für direkte Faktor Xa-Antagonisten befindet sich aktuell in der Zulassung. Bei Blutungen erscheint eine PPSB-Gabe am sinnvollsten. Initialdosis ca. 30–50 IE/kg KG. Datenlage dazu rudimentär. Apixaban ist nicht dialysabel.
Edoxaban
EdoxabanEdoxaban ist wie Rivaroxaban und Apixaban ein direkter oraler Faktor-Xa-Antagonist und hemmt reversibel freien und gebundenen Faktor Xa (Tab. 10.10). Orale Bioverfügbarkeit ca. 62 %. Rasche Resorption, die maximale Plasmakonzentration wird nach 1–2 h erreicht. HWZ ca. 9–11 h. Die renale Clearance beträgt ca. 50 %. Edoxaban ist kontraindiziert bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min. Keine Interaktion mit der Nahrung.
IndikationZur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern und bei tiefer Venenthrombose/Lungenembolie. In Deutschland nicht zur Thromboembolieprophylaxe nach elektivem Hüft- und Kniegelenksersatz zugelassen.
Dosierung
  • Zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern: Standarddosis 1 × 60 mg/d p. o. Dosishalbierung bei Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 50–15 ml/min) und bei Körpergewicht ≤ 60 kg.

  • Therapie der Beinvenenthrombose und Lungenembolie: initial ≥ 5 Tage NMH gewichtsadaptiert s.c., dann Umstellung auf 1 × 60 mg/d p.o.

AntidotAndexanet alpha als Antidot für direkte Faktor-Xa-Antagonisten befindet sich aktuell in der Zulassung. Bei Blutungen erscheint eine PPSB-Gabe am sinnvollsten. Initialdosis ca. 30–50 IE/kg KG. Datenlage dazu rudimentär. Edoxaban ist schlecht dialysabel.
Zu Dosierung und Therapieüberwachung Kap. 14.2.1, Tab. 10.5.

Informationen zum praktischen Management der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAC)

Zu den direkten oralen Antikoagulanzien (DOAC) gehören z.B. Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban.
Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten auf DOAC
Hierzu gibtVitamin-K-Antagonist(en)Umstellung auf DOAC es unterschiedliche Empfehlungen der Hersteller. Praktikabel ist das Vorgehen, wie man es vom Bridging beim Marcumar®-Patienten her kennt, d.h., sobald der INR-Wert nach Absetzen des VKA ≤ 2,0–2,5 beträgt, mit der Gabe des DOAC beginnen.
Perioperatives/periinterventionelles Management bei DOAC
Bei PatientenDOACperioperatives/periinterventionelles Management unter Therapie mit den DOAC und der Notwendigkeit invasiver operativer Eingriffe ist im Gegensatz zu den VKA (z. B. Marcumar®) ein Bridging mit NMH nicht notwendig, da die Substanzen eine kurze HWZ besitzen. Die Empfehlungen bzgl. des Absetzens vor dem Eingriff sind substanzspezifisch unterschiedlich. Allgemein gilt es, das individuelle Thromboembolie- und das mit dem Eingriff verbundene Blutungsrisiko zu berücksichtigen. Es wird im Wesentlichen zwischen Eingriffen mit niedrigem bis mittleren („normales“ Blutungsrisiko) und solchen mit hohem Blutungsrisiko unterschieden.
Modifiziert sind gemäß den ACCP-Leitlinien als Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko z.B. anzusehen: Blutungsrisikohohes
  • Kardiale Bypässe (ACVB)

  • Mechanische Herzklappen

  • Intrakranielle oder rückenmarksnahe Eingriffe

  • Peripher-arterielle Bypässe

  • Andere größere Gefäßeingriffe

  • Größere orthopädische Eingriffe (z. B. Hüft- und Knie-TEP)

  • Größere Karzinomoperationen

  • Prostataeingriffe und Blasenchirurgie

Ferner:
  • Abtragung sessiler Darmpolypen (> 2 cm)

  • Prostata-, Leber- und Nierenbiopsie

Bei Dabigatran spielt bzgl. des Zeitpunkts des präoperativen Absetzens die Nierenfunktion wegen der hohen renalen Eliminationsrate von 80 % eine wesentliche Rolle. Bei Apixaban, Rivaroxaban und Edoxaban ist diese weniger relevant. Zu den Empfehlungen der Hersteller Tab. 10.11.

Wichtig

Für den klinischen Alltag sollte man sich merken: Bei „normalem“ (geringem bis mittlerem) Blutungsrisiko Antikoagulans 2–2,5 Halbwertszeiten vor dem Eingriff absetzen, bei hohem Blutungsrisiko ca. 4–4,5 Halbwertszeiten vorher.

Bewährt hat sich bei hohem Blutungsrisiko: ≥ 48 h vorher absetzen.

Wie sollte man postoperativ/postinterventionell verfahren?Hierzu gibt es prinzipiell zwei Möglichkeiten: DOAC, wobei es hier seitens der Hersteller nur Empfehlungen für die elektive Hüft- und Knie-TEP gibt, nicht jedoch für die höheren Dosierungen, wie sie bei venösen Thromboembolien oder Vorhofflimmern bestehen! Bei Hüft- und Knie-TEP gilt: Dabigatran 1–4, Rivaroxaban 6–10 und Apixaban 12–24 h nach OP-Ende. Diese Empfehlungen können nicht auf die höheren Dosierungen übertragen werden. Daher sollte man aus Sicht des Autors aktuell die zweite Alternative favorisieren: postoperativ wie bisher üblich mit NMH s. c. beginnen und, sobald „stabile Verhältnisse“ herrschen, auf DOAC umsetzen. Das DOAC wird dann zu dem Zeitpunkt verabreicht, zu dem die nächste subkutane NMH-Applikation geplant ist.

Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

Pharmakologische EigenschaftenKumarine und Phenylindandione hemmen dieKumarinePhenylindandioneVitamin-K-Antagonist(en) Vitamin-K-abhängige Karboxylierung der präformierten Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X in der Leber. Sie fallen entsprechend ihrer unterschiedlichen HWZ im peripheren Blut ab und bewirken damit eine Hypokoagulämie als Thromboseschutz. Dieser Prozess wird von der Resorptionsrate aus dem Darm, der Vitamin-K-Aufnahme mit der Nahrung, der Eiweißbindung, der Metabolisierung, der Ausscheidung und der allgemeinen Lebersyntheseleistung nachhaltig beeinflusst. Die peroral zugeführten VKA entfalten ihre Wirkung nur langsam. Dementsprechend normalisieren sich die Gerinnungsverhältnisse nach Absetzen der Mittel nur zögernd. Eine individuelle Dosierung, an Laborkontrollen orientiert, ist absolut erforderlich, wobei der reagenzienunabhängige INR-Wert (International Normalized Ratio) und nicht die TPZ (Quick-Wert) verwendet werden sollte.
IndikationenEinzelheiten und Dauer der Behandlung Tab. 10.12, Tab. 10.13. Abweichungen von der dort angeratenen Behandlungsdauer und den vorgeschlagenen Einstellungsbereichen ergeben sich aus der klinischen Situation.
DosierungVKA (Marcumar®, Falithrom® und Coumadin®) werden peroral appliziert. Behandlung einschleichend niedrig beginnen (Kumarinnekroserisiko bei Protein-C-Mangel und hoher Initialdosis größer; Tab. 10.19). Bei hoher individueller Empfindlichkeit („Hyperreaktoren“) Vitamin-K-Antagonist(en)Hyperreaktorenmüssen die angegebenen Richtdosen unterschritten und bei einem geringeren Ansprechen („Hyporeaktoren“) Vitamin-K-Antagonist(en)Hyporeaktorenüberschritten werden. Bei sofort notwendiger Gerinnungshemmung ist die Kombinationsbehandlung mit Heparin (UFH oder NMH) zu empfehlen. Bei Erreichen eines INR ≥ 2,0 (Quick-Wert ca. 35 %) wird die Heparinbehandlung meist eingestellt.
TherapieüberwachungDie VKA-Überwachung und -Therapiesteuerung erfolgt mittels INR-Wert. Eine Steuerung nach Thromboplastinzeit (= Quick-Wert) ist abzulehnen, da die Verwendung unterschiedlicher Thromboplastine im Labor, bei gleicher Probe, zu unterschiedlichen Quick-Werten führt. Ohne Kenntnis der verwendeten Thromboplastine ist der Quick-Wert nicht verwertbar. Der INR-Wert ist durch Einbeziehung des jeweiligen ISI (International Sensitivity Index) und der damit verbundenen Berücksichtigung der unterschiedlichen Empfindlichkeiten der Thromboplastine testunabhängig.
Bei stark positivem LupusantikoagulansLupusantikoagulanspositiveswerden falsch zu hohe INR-Werte im Labor gemessen, was bei Nichtbeachtung zur Unterdosierung der VKA und damit zu einem erhöhten Thromboembolierisiko führt. In dieser speziellen Situation ist die Steuerung nach Einzelfaktorbestimmungen notwendig. Als weniger störanfällig hat sich bei positivem Lupusantikoagulans die INR-Messung mittels Teststreifen erwiesen. Während früher der „therapeutische Bereich“ für die Einstellung der Behandlung mit VKA ziemlich starr gehandhabt wurde, wird heute nach Erfahrungswerten zur Minimierung von Blutungskomplikationen der therapeutische Bereich in Abhängigkeit von der Behandlungsindikation gewählt (Tab. 10.12).
Laborkontrollen sind zu Beginn der Behandlung mindestens vom 1. bis 7. Tag alle 1–2 Tage notwendig. Bei guter und konstanter Einstellung können die Kontrollintervalle auf 2–4 Wochen ausgedehnt werden. In Zweifelsfällen, bei interkurrent auftretenden Zweitkrankheiten, bei Gabe neuer Medikamente oder bei Absetzen bzw. Dosisänderung von mit den VKA interagierenden Pharmaka ist eine häufigere Überprüfung des INR-Werts notwendig. In kritischen Behandlungsphasen und bei positivem Lupusantikoagulans ist die zusätzliche Bestimmung der Einzelfaktoren II und VII hilfreich. Alle Messwerte und Therapieempfehlungen sind für den Patienten in einer Überwachungskarte zu dokumentieren. Bei optimaler Schulung und guter Compliance ist eine Selbstüberwachung der VKA-Langzeitantikoagulation durch die Patienten anzustreben. Damit wird meist eine bessere Einstellung erreicht.
Zahlreiche Medikamente und Erkrankungen beeinflussen die Toleranz gegenüber VKA (Tab. 10.14, Tab. 10.15). Daraus können sich Einstellungsschwankungen und damit Blutungsrisiken oder Thromboserezidive ergeben. Eine der klinischen Situation angepasste Häufigkeit der Laborkontrollen erlaubt aber die Fortsetzung der Antikoagulation und die indizierte Zusatzmedikation. Wegen der Häufigkeit der Wechselwirkungen sollte dieser Frage bei der zusätzlichen Verordnung, beim Absetzen und auch bei Dosisänderungen von Medikamenten generell nachgegangen werden.
Die Einhaltung einer speziellen Diät ist trotz des unterschiedlichen Gehalts verschiedener Nahrungsmittel an Vitamin K nicht erforderlich. Auf einseitige Vitamin-K-reiche Kost (z. B. Spinat, Kohlgemüse) sollte jedoch verzichtet werden. Auch ein ständig wechselndes Ernährungsverhalten beeinflusst eine suffiziente „Marcumar-Einstellung“ negativ. Alkoholische Getränke in kleinen Mengen sind erlaubt. Bei Fernreisen ist die Zeitverschiebung bei der Antikoagulanzieneinnahme zu beachten.
AntidotVitamin K1 (Konakion®) Antidot(s)Vitamin-K-Antagonistenwirkt als Antidot, indem es die Synthese der Gerinnungsfaktoren II, VII, Vitamin-K-Antagonist(en)AntidotIX und X normalisiert. Es wird i. d. R. peroral gegeben. Die Dosis sollte niedrig sein (1–5 mg). Unnötig hohe Dosen erschweren die spätere Therapieeinstellung mit VKA massiv und sollten unbedingt unterlassen werden. Die i. v. Applikation von Vitamin K1 nach Möglichkeit (Schockgefahr) vermeiden, sie ist auch wegen der schnellen Resorption von Vitamin K1 nach oraler Gabe nicht erforderlich. Ausnahme: perorale Applikation nicht möglich bzw. Resorptionsprobleme. Eine sofortige Normalisierung des Gerinnungssystems (z. B. bei Notfalloperationen) kann mit Vitamin K1 trotz seiner spezifischen Wirkung nicht erreicht werden. Dies ist jedoch durch den Einsatz von PPSB-KonzentratPPSB-Konzentrat nach den Kriterien der Substitutionstherapie möglich. Bei PPSB-Gabe muss jedoch beachtet werden, dass dieses Konzentrat unzureichend Inhibitoren (Protein C, Protein S) enthält. Somit kann bei seiner Anwendung ein Thromboembolierisiko entstehen. Häufig genügt einfach das Absetzen der VKA zur Korrektur der Gerinnungsverhältnisse. Auch bei Überdosierung der oralen Antikoagulation sollte man sich bei unkompliziertem Verlauf auf ein zeitlich begrenztes Absetzen beschränken. Der Patient muss hierbei detailliert über die Vermeidung jeglicher Verletzungsmöglichkeit aufgeklärt werden.
Operative/interventionelle Eingriffe unter Therapie mit Vitamin-K-AntagonistenBei operativenVitamin-K-Antagonist(en)operative/interventionelle EingriffeOperation(en)Vitamin-K-Antagonisten Eingriffen muss die durch VKA induzierte verminderte Blutgerinnung wegen des Blutungsrisikos beseitigt werden. Dadurch erhöht sich andererseits wieder die Thrombosegefahr, insbesondere bei schneller und weitgehender Normalisierung des Gerinnungssystems. Somit entscheiden die Art der beabsichtigten Operation und deren Dringlichkeit über die Wahl der Methode zur Verbesserung der Gerinnungsverhältnisse.
Die Normalisierung des Gerinnungssystems kann durch drei Maßnahmen erreicht werden:
(1)Pausieren der Antikoagulanzienmedikation
(2)Gabe von Vitamin K1
(3)I. v. Substitutionsbehandlung mit PPSB-Konzentrat
Bezüglich der Richtwerte für INR und Quick-Wert bei verschiedenen invasiven Interventionen Tab. 10.16. Bei Wahleingriffen sollte bevorzugt eine 3- bis 7-tägige Antikoagulanzientherapiepause zur Absenkung des INR-Werts bzw. zur Anhebung des Quick-Werts genutzt werden. In dieser Phase sollte abhängig vom individuellen Thromboembolierisiko und dem mit dem Eingriff verbunden Blutungsrisiko zur Vermeidung von Thromboembolien eine Antikoagulation mit UFH aPTT-adjustiert kontinuierlich i. v. erfolgen oder bevorzugt alternativ eine Blutverdünnung mit NMH s. c. im Sinne eines Bridgings durchgeführt werden. Aktuell wird aufgrund der Bridge-Studie aus dem Jahr 2015 diskutiert, ob man überhaupt Bridgen muss. Neben anderen Punkten muss man hierzu anmerken, dass in dieser Studie Patienten mit Vorhofflimmern aufgenommen wurden, die ein niedriges Schlaganfallrisiko besaßen. Ferner wurden nur Eingriffe mit niedrigem Blutungsrisiko durchgeführt, sodass eine Verallgemeinerung, Bridging sei heutzutage obsolet, so nicht haltbar ist.
Bezüglich des praktisch Managements zum Bridgen gilt: Die Heparintherapie wird nach Unterbrechung der oralen Antikoagulation (Marcumar®-/Falithrom®-Therapie) meist bei einem INR ≤ 2,0–2,5 (Quick-Wert > 30–35 %) eingeleitet wird. Die unmittelbar periinterventionelle Heparindosierung hängt von dem mit dem Eingriff verbundenen individuellen Blutungs- bzw. Thromboembolierisiko ab. Hier ist eine enge Abstimmung mit dem interventionell tätigen Kollegen unerlässlich. Nur bei ausbleibender oder ungenügender spontaner INR-Normalisierung kann eine kleine Vitamin-K-Dosis (1–5 mg p. o.) erwogen werden. Eine generelle Vitamin-K1-Gabe zur schnelleren INR-Normalisierung ist bei Elektiveingriffen wegen des damit verbundenen erhöhten Thromboserisikos abzulehnen. Die s. c. Applikation von NMH als alternative Antikoagulation bei VKA-Pause besitzt, im Gegensatz zur i. v. Gabe von UFH, den Vorteil einer weitgehend ambulanten Behandlungsmöglichkeit und damit der Reduktion der stationären Verweildauer. Ein einheitliches Konzept für die periinterventionelle Antikoagulation (BridgingBridging) mit NMH existiert bislang nicht. In einfachen Schemata wird generell zum Bridging eine gewichtsadaptierte s. c. Gabe von NMH wie zur Behandlung der akuten venösen Thromboembolie propagiert. Dieses Vorgehen ist zwar einfach, aber nicht unproblematisch, und berücksichtigt zu wenig das mit dem Eingriff/der OP verbundene Blutungsrisiko, d. h., die generelle gewichtsadaptierte Dosierung ist mit einem erhöhten peri- und postoperativen Blutungsrisiko verknüpft. Da z. B. bei Patienten mit Vorhofflimmern, die das größte Kollektiv der Patienten mit oraler Antikoagulation und einem INR-Bereich von 2–3 darstellen, unter Nutzen-Risiko-Abwägung das Blutungsrisiko höher zu bewerten ist als das Thromboembolierisiko, ist eine gewichtsadaptierte NMH-Gabe zu hoch. Basierend auf den eigenen langjährigen Erfahrungen haben sich zwei Bridging-Schemata zur periinterventionellen Hemmung der Blutgerinnung bewährt (Tab. 10.17, Tab. 10.18). Es erfolgt ein differenziertes Vorgehen abhängig von der Intensität der VKA-Therapie. Ob hierbei die doppelte Hochrisikoprophylaxedosierung oder die halbtherapeutische Dosierung gewählt wird, ist wahrscheinlich unerheblich. Direkte Vergleichsuntersuchungen diesbezüglich liegen nicht vor. Bei der Reinitiierung der VKA nach dem operativen/interventionellen Eingriff muss man sich unbedingt an der vorherigen Wochendosis des VKA orientieren, um Überdosierungen und damit postinterventionelle Blutungskomplikationen zu vermeiden.
Nur bei umgehend notwendigen operativen Eingriffen (Notfalleingriffen) ist eine PPSB-Konzentrat-Infusion zur INR-Absenkung in den gewünschten Zielbereich (meist < 1,5) gerechtfertigt (Dosierung: Kap. 21.1). Die Gabe von gefrorenem Frischplasma (GFP) zur Anhebung der Gerinnbarkeit ist mit einem hohen Volumen und einem Restinfektionsrisiko verknüpft und abzulehnen.
Beendigung der TherapieDie TherapieVitamin-K-Antagonist(en)Therapiebeendigung mit VKA wird durch Absetzen des Präparats beendet. Ein „Ausschleichen“ der Therapie ist nicht erforderlich. Man muss sich im Hinblick auf ein Thromboembolierezidiv nach Absetzen der Behandlung jedoch im Klaren sein, dass mit der Beendigung der Therapie das natürliche Thromboembolierisiko ggf. wieder vorhanden ist. Es hat sich bewährt, dass diese Patienten beim Auftreten passagerer thromboembolischer Risikosituationen wie z. B. Immobilisation, langen Reisen, starken Infektionen, operativen Eingriffen zeitlich befristet NMH in Hochrisikoprophylaxedosierung s. c. applizieren, um Re-Thromboembolien zu vermeiden. Bei stattgehabten eigenen Thromboembolien besteht in der Schwangerschaft und im Wochenbett ein deutlich erhöhtes Rezidivrisiko, weshalb auch hier eine konsequente medikamentöse Thromboembolieprophylaxe mit NMH indiziert ist.
Dies gilt auch bei schwerwiegenden angeborenen und erworbenen prothrombogenen Blutgerinnungsdefekten (z. B. homozygote Faktor-V-Leiden-Mutation oder kombinierte Defekte) ohne stattgehabtes eigenes thromboembolisches Ereignis.
UAWZu den UAW der Vitamin-K-AntagonistenVitamin-K-Antagonist(en)unerwünschte Arzneimittelwirkungen und den daraus zu ziehenden Konsequenzen Tab. 10.19.
Die schwerwiegendste, aber auch sehr seltene UAW stellt die Kumarinnekrose Kumarinnekrosedar. Sie tritt am 2.–6. Tag nach Therapiebeginn mit einem starken und schnellen Anstieg der INR (= Abfall des Quick-Werts) ein. Gleichzeitig bildet sich in einem umschriebenen Hautbezirk eine Hautrötung mit darunterliegender Gewebsinfiltration aus. Es folgen in diesem Bereich lokale Blutungen, die konfluieren und in hämorrhagische Blasen übergehen. Unter diesem Areal entwickelt sich eine alle Hautgewebsschichten umfassende Nekrose („Kumarinnekrose“). Verantwortlich dafür ist der wegen seiner im Vergleich zu den Gerinnungsfaktoren rasche Abfall des Vitamin-K-abhängigen Inhibitors Protein C. Bei einer sich abzeichnenden Kumarinnekrose ist es ratsam, den VKA abzusetzen, kleine Dosen Heparin (300–500 E/h i. v. im Dauertropf) unter mindestens täglicher Kontrolle von INR und aPTT zu geben. Im Stadium der Blasenbildung ist eine nekroseverhütende Therapie nicht mehr möglich. Trotzdem sollte die angegebene Behandlung ausgeführt werden. In einer Reihe von Berichten wird aber auch festgestellt, dass die Fortsetzung der Therapie mit VKA keinen negativen Einfluss auf den Ablauf der Kumarinnekrose oder die Ausbildung eines Rezidivs hat. Zur Vermeidung der Kumarinnekrose sollte die Anfangsdosis des VKA niedrig gewählt werden, z. B. initial maximal 2–3 Tabletten Marcumar®/Falithrom®, was 6–9 mg/d entspricht.
Im Fall einer ausbleibenden Normalisierung der Faktorensynthese nach Absetzen der VKA ist es gerechtfertigt, nach einem Intervall von 2 (maximal 3) Wochen kleine Dosen Konakion® (2–10 mg p. o./Woche) zu verordnen.

Thrombozytenfunktionshemmer

Pharmakologische Eigenschaften
(1)Der klinisch wichtigste ThrombozytenfunktionshemmerThrombozytenfunktionshemmer ist die Acetylsalicylsäure (ASS)Acetylsalicylsäure. Ihre Wirkung beruht auf der irreversiblen Azetylierung der Zyklooxygenase im Prostaglandinstoffwechsel. Dadurch wird die Prostaglandinsynthese in der Gefäßwand und in den Thrombozyten blockiert. Wichtig für den therapeutischen Einsatz ist die unterbrochene Synthese des aggregationsfördernden Prostaglandins „Thromboxan A2“. Daraus resultiert eine Aggregationshemmung, die die Bildung eines Thrombozytenthrombus im arteriellen System behindert. Die Wirkung von ASS entspricht der Thrombozytenlebensdauer von ca. 7–9 Tagen.
(2)Thienopyridine (Clopidogrel = Plavix®, Iscover®):ThienopyridineClopidogrel Clopidogrel ist ein Prodrug. Es hemmt in Form seines aktiven Metaboliten selektiv und irreversibel die Bindung von Adenosinphosphat (ADP) an seinen Thrombozytenrezeptor. Damit wird konsekutiv die ADP-induzierte Aktivierung des GP-IIb-/-IIIa-Rezeptor-Komplexes und damit die Fibrinbrückenbildung zwischen den Plättchen verhindert. Die volle Wirkung tritt nach 3–7 Tagen ein und normalisiert sich erst 7–9 Tage nach Absetzen der Substanz (Lebensdauer der Thrombozyten). Der Prostaglandinstoffwechsel bleibt unberührt. Die Dosierung (Erhaltungsdosis) beträgt 75 mg/d. Clopidogrel wird v. a. zur Prävention atherosklerotischer Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall, periphere arterielle Verschlusskrankheit) eingesetzt. Ferner bietet es eine Alternative bei ASS-Unverträglichkeit. Blutbildkontrollen sind wegen der, wenn auch selten auftretenden, Neutro- und Thrombozytopeniegefahr (ca. 0,04 % bzw. 0,2 % der Fälle) indiziert. ASS und Thienopyridine stellen wegen ihres differenten Wirkmechanismus eine sinnvolle Kombination dar. Anwendung z. B. bei Z. n. PTCA und Stent-Implantation. Hierbei wird zur schnelleren Plättchenhemmung eine initiale Loading Dose von meist 600 mg gegeben mit anschließender Erhaltungsdosis von 75 mg/d. Bei Bare-Metal-Stents erfolgt eine 4-wöchige Kombination, danach eine ASS-Monotherapie. Nach Implantation eines Drug-eluted-Stents werden 12 Monate kombiniert ASS und Clopidogrel gegeben, gefolgt wie bei den Bare-Metal-Stents von einer ASS-Dauertherapie. Ferner wird die duale Plättchentherapie beim Myokardinfarkt eingesetzt.
(3)Prasugrel (Efient®) ist einPrasugrel Thrombozytenfunktionshemmer und inhibiert die Thrombozytenaktivierung und -aggregation durch irreversible Bindung seines aktiven Metaboliten an einen ADP-Rezeptor auf der Thrombozytenoberfläche. Die Wirkung tritt nach peroraler Gabe rasch ein. Die Wirkungsdauer beträgt 7–9 Tage entsprechend der Plättchenlebensdauer. Prasugrel hemmt die Thrombozytenaggregation stärker als Clopidogrel. Es besteht kein Akkumulationsrisiko, selbst bei terminaler Niereninsuffizienz und bei leichter bis moderater Leberfunktionsstörung. Nach Schlaganfall, TIA oder bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Class C) sollte Prasugrel nicht eingesetzt werden. Es steht als Tabletten mit 5 und 10 mg zur Verfügung. Indiziert ist es beim akuten Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris, NSTEMI, STEMI) in Kombination mit ASS mit primärer oder verzögerter perkutaner Koronarintervention (PCI). Wirkungsverstärkung (vermehrte Blutungsneigung) bei Komedikation mit gerinnungshemmenden Pharmaka möglich.
(4)Ticagrelor (Brilique®) ist der Ticagrelorerste reversible ADP-Rezeptorantagonist und inhibiert die Thrombozytenaktivierung und -aggregation. Die Tablette enthält 90 mg Wirkstoff. Rascher Wirkungseintritt nach peroraler Gabe. Die Initialdosis beträgt 180 mg mit nachfolgender Erhaltungsdosis von 2 × 90 mg/d. Die Zulassung beschränkt sich auf das akute Koronarsyndrom in Kombination mit ASS. Es besteht kein Akkumulationsrisiko bei eingeschränkter Nierenfunktion. Vorwiegend hepatische Elimination. Ticagrelor sollte bei mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung nicht eingesetzt werden. Hauptnebenwirkung ist neben Blutungen die Dyspnoe. Ca. 4 Wochen nach Therapiebeginn sollten die Nierenwerte kontrolliert werden, da sie ansteigen können. Trotz der Reversibilität wird in der Produktinformation empfohlen, Ticagrelor – falls möglich – ca. 8 Tage vor Eingriffen abzusetzen.
(5)Glykoprotein-IIb-/-IIIa-Inhibitoren: Glykoprotein-IIb-/-IIIa-RezeptorantagonistenDie Aktivierung von Glykoprotein-IIb-/-IIIa-Rezeptoren (GPIIb/IIIa) auf der Oberfläche der Blutplättchen stellt die gemeinsame Endstrecke aller aggregationsinduzierenden Prozesse dar. Monoklonale Antikörper, die als Plättchen-GP-IIb-/IIIa-Rezeptorantagonisten wirken, wurden mit dem Ziel entwickelt, die Fibrinogenbindung der Thrombozyten und damit die Plättchenaggregation zu hemmen. Ein derartiges Präparat ist das Fab-Fragment 7Ee Fab (AbciximabAbciximab = RheoPro®). Erfahrungen mit dieser Substanz liegen bei der PTCA vor. Die Bindung von Abciximab an den Plättchenrezeptor ist irreversibel. In den letzten Jahren gelang es, reversible GP-IIb-/-IIIa-Rezeptorantagonisten zu entwickeln. Vertreter sind EptifibatidEptifibatid (Integrilin®) und TirofibanTirofiban (Aggrastat®). Indikation der GP-IIb-/-IIIa-Rezeptorantagonisten: instabile Angina pectoris und Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt.
IndikationenPrävention thrombotischer Gefäßverschlüsse bei Erkrankungen einer geschädigten Gefäßwand der Arterien (z. B. Atherosklerose) und gesteigerter Thrombozytenaggregation (Hirngefäße [TIA], Koronargefäße, periphere arterielle Durchblutungsstörungen, Thrombozytosen, Zustand nach Stent-Implantation). Die klinische Wirksamkeit ist durch verschiedene Studien belegt. Die Auswahl eines Präparats zur Behandlung ist indikationsabhängig.
KontraindikationenBei allen Thrombozytenfunktionshemmern: Vorsicht bei hämorrhagischen Diathesen. Generell kontraindiziert bei floriden Blutungen.
(1)ASS: AcetylsalicylsäureKontraindikationenMagenulkuskrankheit, Salizylatallergie, Asthma bronchiale, Vorsicht im letzten Trimenon der Schwangerschaft (falls möglich in 35. SSW absetzen).
(2)Clopidogrel: ClopidogrelKontraindikationenschwere Hepatopathien, Gravidität/Stillzeit, Kinder.
(3)Prasugrel: PrasugrelKontraindikatonenschwere Hepatopathien.
(4)Ticagrelor: schweresTicagrelorKontraindikationen Asthma bronchiale, schwere COPD, mäßige bis schwere Hepatopathien, Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren, z. B. Ketonazol, Clarithromycin, Ritanavir, Atazanavir (verstärkt Ticagrelorwirkung).
(5)Dipyridamol: Dipyridamol, Kontraindikationenbei höheren Dosen Stenokardien, EKG-Veränderungen.
Dosierung
(1)ASS: AcetylsalicylsäureDosierung100–1.000 mg/d (Aspirin®, Colfarit®, Godamed®). Niedrige ASS-Dosen (100 mg/d) haben sich als ausreichend wirksam erwiesen.
(2)Clopidogrel (Iscover® oder Plavix®):ClopidogrelDosierung 1 × 75 mg/d p. o. In speziellen Situationen (z. B. nach akuter Koronarstent-Implantation) nach entsprechender initialer Aufsättigungsdosis mit 8 × 75 mg (600 mg).
(3)Prasugrel (Efient®): PrasugrelDosierungBeginn mit einer Aufsättigungsdosis von 60 mg, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 10 mg/d. Es muss stets in Kombination mit ASS (75–325 mg) genommen werden. Für Patienten > 75 Jahren nicht empfohlen. Falls es nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung trotzdem eingesetzt wird, Erhaltungsdosis auf 50 % entsprechend 5 mg reduzieren. Dies gilt auch für Personen < 60 kg.
(4)Ticagrelor (Brilique®): TicagrelorDosierungInitialdosis 180 mg mit nachfolgender Erhaltungsdosis von 2 × 90 mg/d.
TherapieüberwachungIm Allgemeinen nicht erforderlich, kann jedoch mit Thrombozytenaggregationstests (z. B. PFA-100-Test oder besser Multiplate-Test) bzw. Resonanzthrombelastogramm erfolgen.
AntidotEin spezifisches Antidot gibt es nicht. Bei vital bedrohlicher Blutung Thrombozytenkonzentrate. Die Abklingzeit beträgt für ASS, Clopidogrel, Prasugrel und Abciximab mehrere Tage in abnehmender Intensität (hängt von der Lebenszeit der Thrombozyten ab). Desmopressin (Kap. 22) kann die Wirkung der Thrombozytenfunktionshemmer abschwächen.
UAWBei allen Substanzen: gesteigerte Blutungsneigung, insbesondere bei Gefäßdefekten.
(1)ASS: Acetylsalicylsäureunerwünschte Arzneimittelwirkungengastrointestinale Störungen bis zur UlkusbildungGastrointestinale Symptomedurch Acetylsalicylsäure, ASS-induziertes Asthma bronchialeAsthma bronchialeASS-induziertes, allergische Hautreaktionen, Hämolyse bei Glukose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel.
(2)Clopidogrel: Clopidogrelunerwünschte Arzneimittelwirkungengastrointestinale Störungen (Übelkeit, Gastrointestinale Symptomedurch ClopidogrelObstipation, epigastrische Übelkeitdurch ClopidogrelSchmerzen, Obstipationdurch ClopidogrelDiarrhö), Urtikaria und makulopapulöse Diarrhödurch ClopidogrelHautausschläge. In seltenen Fällen Urtikariadurch ClopidogrelBlutbildveränderungen (Leuko-, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Panzytopenie), Ikterus und erhöhte Blutbildveränderungendurch ClopidogrelTransaminasen. Transaminasenanstieg/-erhöhungdurch Clopidogrel
(3)Prasugrel: Prasugrelunerwünschte ArzneimittelwirkungenBlutungen. Blutungendurch Prasugrel
(4)Ticagrelor: BlutungenBlutungendurch Ticagrelor, Dyspnoe. Ticagrelorunerwünschte ArzneimittelwirkungenDyspnoedurch Ticagrelor
(5)GP-IIb-/-IIIa-Rezeptorantagonisten: Blutungen,Glykoprotein-IIb-/-IIIa-Rezeptorantagonistenunerwünschte Arzneimittelwirkungen auch rasch auftretende Blutungendurch Glykoprotein-IIb-/-IIIa-RezeptorenblockerThrombozytopenien.

Fibrinolytika und ihre Anwendung

Der physiologischeFibrinolytikaAnwendung Vorgang der FibrinolyseFibrinolyse basiert auf der Umwandlung des Plasminogens in das fibrinolytisch aktive Plasmin. Dieser Prozess wird durch eine Reihe von Aktivatoren ausgelöst, die in den verschiedenen Körpergeweben (z. B. Urokinase in der Niere) gebildet werden. Diesen Aktivatoren wirkt eine Reihe von Inhibitoren (Antiaktivatoren, Antiplasmin) entgegen, die für die Begrenzung der fibrinolytischen Aktivität sorgen. Dadurch wird verhindert, dass aus einer lokal notwendigen Fibrinolyse zur Beseitigung einer Fibrinablagerung im Rahmen von Heilungsvorgängen eine Hyperfibrinolyse wird, die den Gesamtorganismus trifft und zu Blutungskomplikationen führen würde (Kap. 21.2).
PlasminPlasmin weist keine hohe Substratspezifität auf. Es zerstört auch Fibrinogen, die Faktoren V und VIII und beeinflusst das Komplementsystem. Dadurch ergibt sich zwangsläufig bei einem erhöhten Plasminspiegel eine Reduktion von Gerinnungsfaktoren im Blut, die zu einer Hämostasestörung führt. PlasminogenPlasminogen, die inaktive Vorstufe des lytisch wirkenden Plasmins, reichert sich bei der Entstehung eines Thrombus in demselben an. Dadurch birgt der Thrombus bereits bei seiner Entstehung auch die Voraussetzungen für seinen Abbau in sich. Fehlt bei der Bildung des Thrombus Plasminogen, ist seine Lyse wesentlich erschwert oder gar unmöglich. Da die Fibrinolyse bei allen Fibrinthromben ansetzt, die sich zum Zeitpunkt der fibrinolytischen Therapie im Organismus befinden, kommt es nicht nur zur gewünschten Lyse des pathologischen Thrombus, sondern auch zur Lyse anderer, physiologisch notwendiger Fibrinansammlungen (z. B. im Bereich von OP-Wunden, Gefäßpunktionsstellen). Dies verursacht neben der fibrinolyseinduzierten systemischen Hämostasestörung lokale Blutungen bei Gewebsdefekten. Ein ideales Fibrinolytikum sollte daher nur den pathologischen Thrombus lysieren, keine systemischen Auswirkungen auf die Hämostase haben und frei von UAW sein. Da diese Substanz (noch) nicht existiert, weisen alle Fibrinolytika entsprechend ihrem speziellen fibrinolyseaktivierenden Modus Vor- und Nachteile auf. Diese gilt es bei den einzelnen Indikationen abzuwägen. Das führte auch zur Anwendung der verschiedenen Fibrinolytika in unterschiedlicher Dosis bei den publizierten Studien.

Streptokinase

Pharmakologische EigenschaftenDie aus β-hämolysierenden Streptokokken gewonnene StreptokinaseStreptokinase aktiviert Plasminogen zu Plasmin, indem sie zunächst eine äquimolekulare Bindung mit Plasminogen (Plasminogen-Streptokinase-KomplexPlasminogen-Streptokinase-Komplex) eingeht. Der sog. Aktivatorkomplex führt dann zur Umwandlung des Plasminogens in das fibrinolytisch wirksame Plasmin. Für das Verständnis der thrombolytischen Wirkung der Streptokinase sind noch folgende Besonderheiten von Bedeutung:
(1)Streptokinase führt durch Plasminogenaktivierung zu einer Hyperplasminämie, die einerseits von außen her am Thrombus eine Thrombolyse bewirkt, aber andererseits so lange eine Hämostasestörung hervorruft, wie freies Plasmin im Plasma vorhanden ist (s. o.). Folge der Hämostasestörung können schwere, sogar tödliche Blutungen (1–3 %) sein.
(2)Streptokinase dringt in einen Thrombus ein (thrombembatische Potenz), aktiviert das dort vorhandene Plasminogen zu Plasmin. Die Thrombolyse kann daher als „Endolyse“ im Thrombus ablaufen, ohne dass aktivierbares Plasminogen im strömenden Blut vorhanden sein muss. Die Fortsetzung der Thrombolyse als „Lyse in der plasminfreien Phase“ wird ermöglicht.
(3)Streptokinase induziert eine Antikörperbildung. Daher sollte ihre Anwendung auf 3–6 Tage begrenzt werden. Eine Wiederholung der Streptokinasetherapie ist frühestens nach 3–6 Monaten möglich. Sicherheitshalber sollte man nach vorausgegangenen Streptokokkeninfekten bzw. Streptokinasetherapie den Antistreptolysintiter bestimmen. Ist er positiv, darf keine Streptokinase gegeben werden. Abhilfe: anderes Fibrinolytikum, z. B. Urokinase oder rt-PA.
IndikationenTab. 10.20 und bei den einzelnen Organkapiteln.
KontraindikationenTab. 10.2.
Konservative DosierungHandelspräparat ist z. B. Streptase®: Zur Vermeidung allergischer Reaktionen wird von vielen Autoren die Vorgabe von 125 mg Prednisolon angeraten.
(1)Standarddosierung: initial 250.000 E Streptokinase (verschiedene Therapeuten geben eine höhere Initialdosis, bis 600.000 E, an) innerhalb von 20–30 min als Infusion oder besser über Perfusor (Infusionsmedium: isotone Glukoselösung oder 0,9-prozentige NaCl-Lösung) i. v. Anschließend 100.000 E/h Streptokinase in gleicher Weise i. v. applizieren. Dauer der Therapie: bis zum Lyseerfolg, längstens jedoch 5–6 Tage. Mit dieser Dosierung ist in 90–95 % der Fälle eine gute lytische Aktivität zu erzielen (Tab. 10.21).
(2)Ultrahohe Dosis: 1,5 Mio. E/h Streptokinase als Dauerinfusion über 6 h am 1. Tag. Die gleiche Dosis wird an den folgenden Tagen (max. 3–6 Tage) bis zum Lyseerfolg wiederholt. Dieses Regime wird beim Einsatz von Streptokinase am häufigsten angewandt.
(3)Kurzzeitlyse: Sie wird gewählt, wenn man sich von der Lysetherapie eines umschriebenen Gefäßverschlusses eine schnelle Lyse erhofft und auch durch eine längere Lyse eine Organschädigung nicht mehr verhindert werden kann (z. B. akuter Herzinfarkt). Hierbei gibt man z. B. 1,5 Mio. E Streptokinase in 100 ml 0,9-prozentiger NaCl-Lösung i. v. innerhalb 1 h.
(4)Lokale Lyse: LyselokaleBei umschriebenen thrombotischen Gefäßverschlüssen (z. B. kurzstreckige periphere arterielle Verschlüsse, Koronararterienverschluss) werden z. B. über einen an den Verschluss herangeführten Katheter 5.000–20.000 E Streptokinase/h bis zum Lyseerfolg infundiert. Anschließend kann zusätzlich eine Angioplastie ausgeführt werden.
Jeder Fibrinolysetherapie muss eine Antikoagulanzienbehandlung zur Rezidivprophylaxe folgen. Für die lokale Lyse ist wegen der direkten Dosis-Wirkungs-Beziehung die Urokinase besser geeignet (Tab. 10.21).
TherapieüberwachungSie istStreptokinaseTherapieüberwachung grundsätzlich wegen des Blutungsrisikos bei allen Dosisvariationen notwendig (Hauthämatome? Blutungen aus Venenpunktionsstellen? Hämaturie?). Hierzu sind möglichst gut punktionsfähige Venen und eine aufmerksame klinische Kontrolle erforderlich. Vor der Therapie sollen mindestens folgende Laborwerte bestimmt werden: Thrombozytenzahl, Hb, aPTT, INR- bzw. Quick-Wert, Thrombinzeit, Fibrinogenspiegel. Am 1. Tag der Therapie müssen mindestens Thrombinzeit, aPTT und Fibrinogen 2 und 4 h nach Therapiebeginn überprüft werden. An den folgenden Tagen sollen die Kontrollintervalle 8–12 h betragen, müssen aber bei Dosisänderung und kritischen Laborergebnissen situationsangepasst häufiger ausgeführt werden, z. B. 4 h nach jeweiliger Dosisänderung.
Die Thrombinzeit sollte mindestens einfach verlängert sein, Fibrinogen sollte nicht über längere Zeit unter 60–80 mg% absinken. Steigt die Thrombinzeit über den 3- bis 5-fachen Wert der Norm an und vermindert sich der Fibrinogenwert unter 80 mg%, ist zunächst die Verdopplung der Streptokinasedosis über ½ h angezeigt. Dies führt oft zu einer Plasminverminderung im Blut und damit zur Stabilisierung der Blutgerinnungsverhältnisse. Gelingt dies nicht und besteht klinisch ein Blutungsrisiko, ist die Streptokinaseinfusion zu unterbrechen oder abzubrechen. Ferner ist die Therapie bei Blutungszwischenfällen ernsterer Art und allergischen Reaktionen abzusetzen.
Beim Übergang einer Streptokinasebehandlung zur Heparinprophylaxe ist die Bestimmung der Reptilasezeit hilfreich, weil diese nicht durch Heparin beeinflusst wird. Sind die Reptilasezeit normal und die Thrombinzeit verlängert, ist dies nur auf die Heparinwirkung zu beziehen. Somit ergibt sich aus der Bestimmung beider Gerinnungstests eine größere Therapiesicherheit beim Umsetzen der Fibrinolysetherapie auf die Heparinbehandlung. Die therapeutische Heparinisierung mit UFH wird dann jedoch nicht über die Thrombinzeit, sondern über die aPTT gesteuert (2- bis 3-Faches der Norm).
AntidotIn Abhängigkeit von der klinischen Ausprägung eines Fibrinolysezwischenfalls kommen folgende Maßnahmen infrage:
(1)Abbruch der Streptokinaseinfusion,
(2)Einsatz von Fibrinolysehemmern,
(3)Substitution von Fibrinogen, Frischplasma (GFP).
Als Fibrinolysehemmer wird eingesetzt: Tranexamsäure (Cyklokapron®) 1,0 g langsam i. v. 6- bis 8-stündlich oder 3–4 g/d p. o. als Filmtabletten entsprechend 3–4 × 2 Tbl. zu je 500 mg.
Die Anwendung eines Antifibrinolytikums ist nicht unproblematisch bei Nierenblutungen und Blutungen in die ableitenden Harnwege (Risiko: Ureter-/Blasentamponade).
UAWAllergische ReaktionenStreptokinaseunerwünschte Arzneimittelwirkungen bis zum Schock, insbesondere nach früherer Streptokinasebehandlung und Reaktion(en)allergischedurch StreptokinaseStreptokokkeninfekten (Karenzzeit: 3–6 Monate); Temperaturerhöhungen; Kreuzschmerzen; Blutdruckabfall bei hoher Dosis in kurzer Zeit; gelegentlich Thrombozytenabfall.
Bei der Lyse großer Thromben mit Streptokinase in ultrahoher Dosis wurden Embolien beobachtet.

Urokinase

Pharmakologische EigenschaftenDirekter UrokinasePlasminogenaktivator zur Lyse fibrinreicher Gefäßverschlüsse. Wirkungsunterschiede zwischen Urokinasepräparaten verschiedener Hersteller beruhen auf unterschiedlichen Molekülstrukturen. Urokinase ruft keine Antikörperbildung hervor und kann daher wiederholt eingesetzt werden (Handelspräparate: z. B. Urokinase® HS medac).
IndikationenSie entsprechen denen der Streptokinase (Tab. 10.20). Urokinase eignet sich zur Fibrinolyseinduktion besonders als Alternative zu Streptokinase bei positivem Antistreptolysintiter.
KontraindikationenAufgrund der streptokinaseähnlichen Wirkung ergeben sich die gleichen Kontraindikationen wie bei Streptokinase mit Ausnahme der Antikörperbildung (Tab. 10.2).
DosierungUrokinase wird von den verschiedenen Arbeitsgruppen in unterschiedlicher Dosierung angewandt. Mit Urokinase ist sowohl eine systemische als auch eine lokale Lyse möglich. Bei systemischer Lyse wird 0,9-prozentige NaCl-Lösung als Infusionsmittel benutzt. Eine Kombination mit Heparin ist wegen erhöhter Thromboserezidivgefahr erforderlich. Bezüglich der empfohlenen Dosen für bestimmte Indikationen Tab. 10.22.
TherapieüberwachungWie bei Streptokinase eignen sich Reptilasezeit und Fibrinogenwert. Die Ergebnisse sind ebenso wie bei der Streptokinasetherapie zu deuten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Urokinase und Heparin ist die zeitsynchrone Bestimmung von aPTT und Reptilasezeit notwendig. Da die Urokinase i. d. R. von Anfang an mit Heparin (UFH) in therapeutischer Dosierung kombiniert wird, bringt die Thrombinzeitbestimmung nichts, da beide Substanzen zu einer Verlängerung führen und man nicht differenzieren kann, welcher Anteil auf das Lytikum und welcher Anteil auf Heparin zurückzuführen ist. Die Kontrollintervalle hängen von der Gleichmäßigkeit der induzierten Fibrinolyse ab.
AntidotWie bei Streptokinase (Kap. 10.6.1, „Antidot“).
UAWGelegentlich gesteigerte Thrombozytenaggregation.

Rekombinante Gewebeplasminogenaktivatoren (rt-PA)

Pharmakologische EigenschaftenT-PA rt-PAGewebeplasminogenaktivatorrekombinanter (rt-PA)ist in den meisten Körpergeweben, insbesondere auch in der Gefäßwand, vorhanden und wird von den GewebeplasminogenaktivatorEndothelzellen unter dem Reiz von Thrombin und vasoaktiven Stoffen in die Blutbahn abgegeben. Dort wird er schnell durch Inhibitoren neutralisiert und in der Leber abgebaut. Er hat eine hohe Affinität zu Fibrin und bietet damit eine Möglichkeit in der Thrombolyse ohne wesentliche Hyperplasminämie. Er wirkt im Thrombus als direkter Plasminogenaktivator. Analoges gilt für die gentechnologisch hergestellten rekombinanten Gewebeplasminogenaktivatoren (rt-PA).
Alteplase und Reteplase
Die Substanzen werden gentechnologisch in verschiedenen molekularen Variationen (AlteplaseAlteplaseReteplase = Actilyse®, Reteplase = Rapilysin®) als „recombinant tissue type plasminogen activator“ (rt-PA) hergestellt.
IndikationenActilyse® ist zur Lyse von Koronararterienthromben, massiven Lungenembolien mit hämodynamischer Instabilität und zur fibrinolytischen Behandlung bei akutem ischämischen Schlaganfall zugelassen, Rapilysin® nur zur Therapie des akuten Myokardinfarkts (Tab. 10.23).
KontraindikationenAllgemeine Kontraindikationen wie bei Urokinase und Streptokinase.
Dosierung und TherapieintervalleHandelspräparat: Actilyse® in Kombination mit Heparin als Perfusor-Infusion, ggf. mit physiologischer Kochsalzlösung bis 1:5 verdünnen. Angewendete Dosierungen Tab. 10.22.
TherapieüberwachungDer aPTT-Wert sollte unter Heparin-/rt-PA-Therapie im Bereich des 1,5- bis 2,5-Fachen der Norm liegen. Zusatzuntersuchungen: Fibrinogen, Thrombinzeit.
AntidotWie bei anderen Fibrinolytika, falls die einfache Therapieunterbrechung bei der kurzen HWZ der rt-PA nicht ausreicht.
UAWWegen der kurzen HWZ ist eine systemische Wirkung im Blut gering, aber dennoch dosisabhängig vorhanden, sodass Blutungskomplikationen wie bei anderen Fibrinolytika auftreten können.
HinweisWeitere Indikationen werden überprüft.
Tenecteplase
Tenecteplase (Metalyse®) istTenecteplaseein rekombinanter fibrinspezifischer Plasminogenaktivator. Im Vergleich zum körpereigenen t-PA hat es wegen geringerer Bindung an Leberrezeptoren eine ca. 5-fach längere HWZ mit ca. 24 min. Tierexperimentelle Untersuchungen weisen darauf hin, dass es wahrscheinlich nicht zur Kumulation bei Niereninsuffizienz kommt.
IndikationenAkuter Myokardinfarkt in Kombination mit ASS und Heparin.
KontraindikationenAllgemeine Kontraindikationen wie bei Urokinase und Streptokinase.
DosierungEs wird gewichtsadaptiert als rasche Bolusgabe i. v. verabreicht (10 sec). Bei einem KG < 60 kg 30 mg (6.000 U), dann pro 10 kg Intervall 5 mg (1.000 U) mehr bis zu einer Maximaldosierung von 50 mg (10.000 U) bei ≥ 90 kg KG. Es ist mit Glukoselösungen inkompatibel, daher bei liegendem Zugang vorher mit physiologischer Kochsalzlösung spülen.
UAWBlutungen, Reperfusionsarrhythmien, allergische bis anaphylaktoide Reaktionen, gastrointestinale Störungen wie Übelkeit/Erbrechen, ferner FieberFieberdurch Tenecteplase.Übelkeitdurch Tenecteplase
Antidot‘Keines.

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