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B978-3-437-41654-5.00020-7

10.1016/B978-3-437-41654-5.00020-7

978-3-437-41654-5

Pathogenetische Einteilung der AnämienAnämie(n)Einteilung

Tab. 20.1
Verminderte Produktion Gesteigerter Abbau Erhöhter Verlust
  • Vitamin-B12 -/Folsäuremangel

  • Eisenmangel

  • Stammzellerkrankungen

  • Infiltration des Knochenmarks (KM) durch Tumorzellen

  • KM-Suppression durch zytotoxische Medikamente, Bestrahlung

  • Erythropoetinmangel

  • Hypothyreose, Androgenmangel

  • Anämie bei chronischen Erkrankungen/Entzündungen (IL-6-, hepcidinmediiert)

  • Hereditäre Membran- oder Hämoglobindefekte

  • Erworbene Hämolysen: autoimmun, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP), Malaria, medikamenteninduziert, mechanisch

  • Offene und okkulte Blutungen

  • Induzierter Blutverlust (z. B. häufige Blutentnahmen, Blutspende)

  • Große Operationen

  • Große inapparente Weichteilblutungen (retroperitoneal, Oberschenkel), besonders bei Antikoagulanzientherapie

Morphologische Einteilung der Anämien nach dem mittleren corpuskulärem Hämoglobin (MCH oder HbE) Anämie(n)EinteilungAnämie(n)normochromeAnämie(n)hypochromeAnämie(n)hyperchrome

Tab. 20.2
MCH < 0,43 fmol (< 28 pg) MCH 0,43–0,53 fmol (28–34 pg) MCH > 0,53 fmol (> 34 pg)
Hypochrome Anämie Normochrome Anämie Hyperchrome Anämie
  • Eisenmangel

  • Hämsynthese ↓, z. B. Bleivergiftung

  • Globinsynthese ↓ z. B. Thalassämie

  • Hämolyse

  • Aplastische Anämie

  • Renale Anämie

  • Akute Blutverluste

  • Vitamin-B12- oder Folsäuremangel

  • Chronische Hämolyse

  • Alkoholismus

  • Therapie mit Antimetaboliten

  • Variabel beim myelodysplastischen Syndrom sowie bei chronischen Erkrankungen oder im Rahmen von Tumoren, Entzündungen, Infektionen.

  • Hypochrome Anämien sind i. d. R. meist mikrozytär, normochrome Anämien normozytär und hyperchrome Anämien makrozytär/megaloblastisch.

  • Bei gleichzeitigem Eisenmangel und Vitamin-B12-/Folsäuremangel kann eine normochrome/normozytäre Anämie im Labor nachweisbar sein.

Klassifikation der aplastischen AnämieAnämie(n)aplastischeKlassifikation (AA)1

Tab. 20.3
Typ Abkürzung Neutrophilie Granulozyten Thrombozyten
Aplastische Anämie AA < 1,0 Gpt/L (< 1.000/µl) < 50 Gpt/L (< 50.000/µl)
Schwere AA SAA < 0,5 Gpt/L (< 500/µl) < 20 Gpt/L (< 20.000/µl)
Sehr schwere AA vSAA < 0,2 Gpt/L (< 200/µl) < 20 Gpt/L (< 20.000/µl)

1

2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein. Für die Diagnose einer aplastischen Anämie muss obligat eine Hypo- oder Aplasie des Knochenmarks vorliegen.

Absolute Granulozytenzahl und InfektionsrisikoGranulozytopenie(n)Infektionsrisiko

Tab. 20.4
Granulozyten Infektionsrisiko Antibiose bei Infektzeichen
> 1,5 Gpt/L (> 1.500/µl) Keines Je nach Klinik
1,0–1,5 Gpt/L (1.000–1.500/µl) Leicht erhöhtes Risiko Ambulante orale Antibiose möglich
0,5–1,0 Gpt/L (500–1.000/µl) Signifikant erhöhtes Risiko In der Regel stationäre Aufnahme, i. v. Antibiose. Abhängig von der Klinik (z. B. erwartete Dauer der Neutropenie) auch ambulante Therapie möglich
0,2–0,5 Gpt/L (200–500/µl) Stark erhöhtes Risiko. Häufig fehlende klinische Zeichen des Infekts (Mangel von Effektorzellen/-mediatoren) Immer stationäre parenterale Antibiose
< 0,2 Gpt/L (< 200/µl) Sehr stark erhöhtes Risiko Immer stationäre Therapie. An resistente Erreger und Pilzinfektionen denken

4T-Score zur Einschätzung der klinischen Wahrscheinlichkeit für eine HIT4T-Score

(mod., weitere Details: Lo et al. 2006)

Tab. 20.5
4 T 2 Punkte 1 Punkt 0 Punkte
Thrombozytopenie Niedrigster Wert ≥ 20 Gpt/L oder Abfall > 50 % 30–50 % Abfall oder
Wert 10–19 Gpt/L
< 30 % Abfall oder
Wert < 10 Gpt/L
Tag des Auftretens des Thrombozytenabfalls 5–10 Tage oder ≤ 1 Tag bei früherer Heparingabe innerhalb der letzten 30 Tage > 10 Tage oder ≤ 1 Tag bei Heparintherapie innerhalb der letzten 31–100 Tage < 4 Tage (keine frühere Heparingabe)
Thrombosen Frische Thrombose, Hautnekrose, systemische Reaktion nach Heparinbolus Progressive Thrombose, erythematöse Hautläsion, V. a. Thrombose Keine
Andere Ursachen für Thrombozytenabfall Keine Möglich Andere Ursachen vorhanden
HIT sehr wahrscheinlich: 6–8 Punkte; wahrscheinlich: 4–5 Punkte; unwahrscheinlich: 0–3 Punkte.

WHO-Klassifikation der diagnostischen Kriterien der Polycythaemia vera, essenziellen Thrombozythämie und der primären Myelofibrose (2016)Thrombozythämie, essenzielleWHO-KlassifikationThrombozythämie, essenzielleWHO-KlassifikationMyelofibrose, primäre (PMF)WHO-KlassifikationPolycythaemia veraPolycythaemia veraWHO-Klassifikation

Tab. 20.6
Kriterien Polycythaemia vera Essenzielle Thrombozythämie Primäre Myelofibrose (fibrotische Phase)
Major 1 Hb > 16,5 g/dl (Mann),
Hb > 16,0 g/dl (Frau).
oder
Hämatokrit > 49% (Mann),
Hämatokrit > 48% (Frau)
oder andere Evidenz einer gesteigerten Erythrozytenmasse
2 Hyperproliferation des Knochenmarks
3 Mutation von JAK2 V617F oder JAK2 exon12 Mutation
1 Thrombozyten > 450.000/µl, keine reaktive Thrombose.
2 Gesteigerte Megakaryopoese, Ausschluss einer Präfibrose oder Fibrose
3 Keine zutreffenden WHO-Kriterien für BCR-ABL CML, PV, PMF, MDS oder andere myeloide Neoplasie.
4 Nachweis Anwesenheit einer JAK2, CALR oder MPL Mutation
1 Megakaryozytäre Proliferation und Atypie, begleitet von retikulärer und/oder kollagener Fibrose Grad 2 oder 3
2 Kein Hinweis gemäß WHO auf BCR/ABL CML, PV, ET, MDS oder andere myeloische Neoplasie
3 Nachweis einer JAK2, CALR oder MPL Mutation oder bei fehlendem Nachweis dieser Mutationen: Nachweis eines anderen klonalen Markers oder Abwesenheit einer reaktiven Myelofibrose
Minor 1 Subnormaler Erythropoetinspiegel Anwesenheit eines klonalen Markers oder Fehlen von Beweisen für eine reaktive Thrombozytose 1 Anämie
2 Erhöhte LDH.
3 Leukozytose > 11x109/L
4 Palpable Splenomegalie
5 Leukoerythroblastose

Stadieneinteilung des Hodgkin-Hodgkin-LymphomStadieneinteilungLymphoms

(nach Ann-Arbor)

Tab. 20.7
Stadium Befall
I Befall einer einzigen Lymphknotenregion (I), evtl. mit Übergriff auf benachbartes Gewebe per continuitatem oder einzelner Herd in einem extralymphatischen Organ (IE)
II Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf der gleichen Seite des Zwerchfells (II) oder lokalisierter Befall eines extralymphatischen Organs plus einer oder mehrerer Lymphknotenregionen auf der gleichen Seite des Zwerchfells (IIE)
III Befall von Lymphknotenregionen beiderseits des Zwerchfells (III), evtl. mit lokalisiertem Befall extralymphatischer Organe per continuitatem (IIIE). Befall von Milz wird speziell angegeben (IIIS)
IV Nicht lokalisierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe oder Gewebe mit oder ohne Befall lymphatischen Gewebes

Alle Stadien werden in A oder B unterteilt. Stadium B bedeutet Vorhandensein eines oder mehrerer der folgenden drei Symptome: 1. Gewichtsverlust von mehr als 10 % des Körpergewichts innerhalb von 6 Monaten, 2. Temperaturen > 38,0 °C, 3. Nachtschweiß.

Chemotherapie des Morbus Hodgkin-LymphomChemotherapieHodgkinABVD-ProtokollBEACOPP-Protokoll

Tab. 20.8
Schema Zyklus
„ABVD“ Wiederholung Tag 29
Doxorubicin 25 mg/m2/d i. v. Tag 1 + 15
Bleomycin 10 mg/m2/d i. v. Tag 1 + 15
Vinblastin 6 mg/m2/d i. v. Tag 1 + 15
Dacarbazin/DTIC 375 mg/m2/d i. v. Tag 1 + 15
„BEACOPP Basis“ Wiederholung Tag 22 (+ G-CSF)
Bleomycin 10 mg/m2/d i. v. Tag 8
Etoposid 100 mg/m2/d i. v. Tag 1–3
„BEACOPP Basis“ Wiederholung Tag 22 (+ G-CSF)
Doxorubicin 25 mg/m2/d i. v. Tag 1
Cyclophosphamid 650 mg/m2/d i. v. Tag 1
Vincristin 1,4 mg/m2/d i. v. Tag 8, max. 2 mg/d absolut
Procarbazin 100 mg/m2/d p. o. Tag 1–7
Prednison 40 mg/m2/d p. o. Tag 1–14
„BEACOPP eskaliert“ Wiederholung Tag 22
Bleomycin 10 mg/m2/d i. v. Tag 8
Etoposid 200 mg/m2/d i. v. Tag 1–3
Doxorubicin 35 mg/m2/d i. v. Tag 1
Cyclophosphamid 1.250 mg/m2/d i. v. Tag 1
Vincristin 1,4 mg/m2/d i. v. Tag 8, max. 2 mg/d absolut
Procarbazin 100 mg/m2/d p. o. Tag 1–7
Prednison 40 mg/m2/d p. o. Tag 1–14

„International Prognostic Index“ (IPI) bei Patienten mit aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)hochmalignePrognoseindexNon-Hodgkin-Lymphome (NHL)aggressivePrognoseindex

Tab. 20.9
Risikogruppe Zahl der Risikofaktoren 5-Jahres-Überleben
Niedrig 0–1 73 %
Niedrig-intermediär 2 51 %
Hoch-intermediär 3 43 %
Hoch 4–5 26 %
Da für jüngere Patienten < 60 Jahre der extranodale Befall kein unabhängiger Risikofaktor zu sein scheint, wurde ein altersabhängiger IPI entwickelt (aaIPI): Karnofsky < 70 %, Stadium III–IV, erhöhte LDH. 1 Punkt: niedrig-intermediäres, 2 Punkte: hoch-intermediäres; 3 Punkte: hohes Risiko

Therapierichtlinien für niedrigmaligne LymphomeNon-Hodgkin-Lymphome (NHL)niedrigmaligneTherapierichtlinienNon-Hodgkin-Lymphome (NHL)indolenteTherapierichtlinien

Tab. 20.10
Stadium Therapie
Limitiertes Stadium (ca. 10 %; Stadium I/II, keine B-Symptome, Tumor < 10 cm) Strahlentherapie (involved field)
Fortgeschrittenes Stadium (ca. 90 %; Stadium III/IV, B-Symptome, „bulky disease“) a) Jüngere Patienten in gutem Allgemeinzustand: intensive Chemotherapie +/– Stammzelltransplantation
b) Ältere Patienten, schlechter Allgemeinzustand: „watch and wait“palliative Bestrahlung, nichtaggressive Chemotherapie

Chemotherapie-Protokolle zur Behandlung maligner Lymphome (Auswahl)R-CHOP-ProtokollNon-Hodgkin-Lymphome (NHL)hochmaligneTherapieNon-Hodgkin-Lymphome (NHL)aggressiveTherapieNon-Hodgkin-Lymphome (NHL)niedrigmaligneTherapieNon-Hodgkin-Lymphome (NHL)indolenteTherapieKnospe-Schema

Tab. 20.11
Therapieprotokolle Zyklus
Therapieprotokolle für maligne Lymphome
„Rituximab“
Rituximab 375 mg/m2/d i. v. Tag 1, 8, 15, 22,
„Ofatumumab“
Ofatumumab 300 mg abolut i.v. Wöchentlich (1.–2. Gabe)
2.000 mg absolut i.v. Wochentlich (3.–8. Gabe)
2.000 mg absolut i.v. 4-wöchentlich (9.–12. Gabe)
„Obinutuzumab + Chlorambucil“
Obinutuzumab 100 mg absolut i.v. 1. Zyklus, Tag 1
900 mg absolut i.v. 1. Zyklus, Tag 2
1.000 mg absolut i.v. 1. Zyklus, Tag 15
1.000 mg absolut i.v. 2. Zyklus Tag 1
Chlorambucil 0,5 mg/kg KG p.o. Tag 1, 15 je Zyklus
„R-CHOP“ Wiederholung Tag 22
Rituximab 375 mg/m2/d i. v. Tag 0
Cyclophosphamid 750 mg/m2/d i. v. Tag 1
Doxorubicin 50 mg/m2/d i. v. Tag 1
Vincristin 1,4 mg/m2/d i. v. Tag 1, maximal 2 mg absolut
Prednison 100 mg absolut p. o. Tag 1–5
Bei erhöhtem Risiko für ZNS-Befall: intrathekale Therapie: Cytosin-Arabinosid 40 mg absolut i. th., Dexamethason 4 mg absolut i. th., Methotrexat 15 mg absolut i. th. Tag 1, Woche 2, 6, 10 (CHOP14, Wiederholung Tag 15 mit G-CSF im Intervall), R-CHOP in Kombination mit Rituximab (s. u.)
Therapieprotokolle für niedrigmaligne Lymphome
„Chlorambucil/Prednison (Knospe)“ Wiederholung Tag 22
Chlorambucil 18 mg/m2/d p. o. Tag 1
Prednison1 75 mg/m2/d p. o. Tag 1
50 mg/m2/d p. o. Tag 2
25 mg/m2/d p. o. Tag 3
„R-Bendamustin“ Wiederholung Tag 28
Rituximab 375 mg/m2 i. v. Tag 0, 1. Kurs
Tag 1 ab 2. Zyklus
Bendamustin 90 mg/m2/d i. v. Tag 1–2
„Fludarabin mono“ Wiederholung Tag 29
Fludarabin 25 mg/m2/d i. v. Tag 1–5
„R-Idelalisib" Wiederholung Tag 15 (1.–5. Zyklus)
Wiederholung Tag 29 (6.–8. Zyklus)
Rituximab 375 mg/m2
500 mg /m2
i. v.
i. v.
Tag 1, 1. Zyklus
Tag 1, 2.–8. Zyklus
Idelalisib 150 mg –0 – 150 mg p. o. Tag 1-14 (1.–5. Zyklus)
Tag 1-28 (6.–8. Zyklus)
„R-Fludarabin/Cyclophosphamid“ Wiederholung Tag 29
Rituximab 375 mg/m2
500 mg/m2
i. v.
i. v.
Tag 0, 1. Kurs
Tag 0 ab 2. Zyklus
Fludarabin 25 mg/m2/d i. v. Tag 1–3
Cyclophosphamid 250 mg/m2/d i. v. Tag 1–3
„2-CDA mono“ Wiederholung Tag 22
2-CDA 0,14 mg/kg/d i. v. oder s. c. Tag 1–5

Dosissteigerung von Chlorambucil um 5 mg/m2/d pro Zyklus je nach Verträglichkeit möglich

Aktuelle Studienprotokolle unter www.lymphome.de.

1

Prednison nur bei Autoimmunphänomenen (z. B. Autoimmunhämolyse)

Klinisches Stadium nach Binet und Überlebenszeit von Patienten mit Leukämie(n)lymphatischechronische (CLL)StadienCLL

Tab. 20.12
Stadium Befunde
A Keine Anämie, keine Thrombopenie, < 3 betroffene Lymphknotenareale1, Überlebenszeit normal
B Keine Anämie, keine Thrombopenie, > 3 beteiligte Lymphknotenareale, Überlebenszeit 6 Jahre
C Anämie mit Hb < 6,2 mmol/L (< 10 g%) oder Thrombopenie mit Thrombozyten < 100 Gpt/L (< 100.000/µl), mediane Überlebenszeit 2 Jahre

1

Als betroffene Lymphknotenareale gelten axilläre, zervikale und inguinale Lymphknoten, unabhängig, ob ein- oder beidseitig, Leber und Milz (beide Organe gelten als ein betroffenes Areal).

Stadieneinteilung des multiplen Myeloms nach Durie und Durie-Salmon-Klassifikation, multiples MyelomSalmonMyelommultiplesDurie-Salmon-Klassifikation

Tab. 20.13
Stadium Kriterien
I Alle nachfolgenden Kriterien müssen erfüllt sein:
Hb > 6,5 mmol/L (> 10 g/dl)
Serumkalzium normal
Keine röntgenologischen Veränderungen am Skelettsystem oder nur ein osteolytischer Herd
Paraprotein: IgG < 50 g/L (< 5 g/dl), IgA < 30 g/L (< 3 g/dl) und Bence-Jones-Protein im Urin < 4 g/24 h
II Weder I noch III
III Eines oder mehrere der nachfolgenden Kriterien:
Hb < 5,3 mmol/L (< 8,5 g/dl)
Serumkalzium erhöht
≥ 2 Osteolysen bzw. ausgeprägte Osteopenie
Paraprotein: IgG > 70 g/L (> 7 g/dl), IgA > 50 g/L (> 5 g/dl), Bence-Jones-Proteinausscheidung > 12 g/24 h
Zusatzkriterien (alle Stadien) A – normale Nierenfunktion
B – gestörte Nierenfunktion (Kreatinin > 177 µmol/L [> 2 mg/dl])

International Staging System (ISS) MyelommultiplesInternational Staging System

Tab. 20.14
Stadium Serumkonzentration
I β2-Mikroglobulin < 3,5 mg/L und Albumin > 3,5 g/dl
II Weder Stadium I noch Stadium III
III β2-Mikroglobulin > 5,5 mg/L

Blutbildendes und lymphatisches System

J. Duyster

unter Mitarbeit von J. Heinz
  • 20.1

    Korpuskuläre Störungen derHämatopoese795

    • 20.1.1

      Anämien795

      • 20.1.1.1

        Hypochrome Anämien796

      • 20.1.1.2

        Hyperchrome Anämien800

      • 20.1.1.3

        Hämolytische Anämien803

      • 20.1.1.4

        Aplastische Anämien807

    • 20.1.2

      Granulozytopenien810

    • 20.1.3

      Thrombozytopenien811

      • 20.1.3.1

        Immunthrombozytopenie (ITP)812

      • 20.1.3.2

        Thrombotische Mikroangiopathien (TMA; thrombotisch-thrombozytopenische Purpura [TTP] – hämolytisch-urämisches Syndrom [HUS])814

      • 20.1.3.3

        Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)815

  • 20.2

    Neoplasien des hämatopoetischen und lymphatischen Systems817

    • 20.2.1

      Myelodysplastisches Syndrom (MDS)817

    • 20.2.2

      Myeloproliferative Neoplasien (MPN)819

      • 20.2.2.1

        Chronische myeloische Leukämie819

      • 20.2.2.2

        Polyzythaemia vera (PV)820

      • 20.2.2.3

        Primäre Myelofibrose (PMF)821

      • 20.2.2.4

        Essenzielle Thrombozythämie822

    • 20.2.3

      Akute Leukämie (AL)823

    • 20.2.4

      Maligne Lymphome827

      • 20.2.4.1

        Hodgkin-Lymphom827

      • 20.2.4.2

        Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)830

      • 20.2.4.3

        Chronische lymphatische Leukämie834

      • 20.2.4.4

        Haarzell-Leukämie835

      • 20.2.4.5

        Paraproteinämien836

Korpuskuläre Störungen der Hämatopoese

Anämien

VorbemerkungenEine AnämieHämatopoesestörungenAnämie(n) (= Verminderung der Hämoglobinkonzentration und/oder des Hämatokrits und/oder der Erythrozytenzahl) ist ein Symptom und keine isolierte hämatologische Erkrankung. Sie bedarf immer der weiteren Abklärung. Die Einteilung von Anämien kann entweder auf dem pathogenetischen Mechanismus, der für die Anämie verantwortlich ist (verminderte Produktion, gesteigerter Abbau, Blutverlust), erfolgen (Tab. 20.1) oder anhand der maschinell errechneten Erythrozytenindizes (MCV, MCH; Tab. 20.2). Die Betrachtung des Blutausstrichs und die morphologische Beurteilung der Erythrozyten hinsichtlich Größe, Form, Anfärbbarkeit und eventuell das Vorhandensein von Einschlüssen können die weitere Diagnostik entscheidend beeinflussen. Weitere wichtige Parameter der Erythropoese sind die absolute Retikulozytenzahl (Norm: 3–18 ‰) sowie der Retikulozytenproduktionsindex (= RPI), der die Leistungsfähigkeit des Knochenmarks bewertet (RPI < 2: hyporegenerative Erythropoese; RPI > 2: hyperregenerative Erythropoese). Zu unterscheiden sind Anämien, die nicht durch eine Verminderung der Hämoglobinkonzentration, sondern durch Blutverdünnung (relative AnämienAnämie(n)relative) bedingt sind (z.B. Hydrämie in der Schwangerschaft).
Hypochrome Anämien
Hypochrome mikrozytäre AnämienAnämie(n)hypochrome finden sich bei Störungen der Häm-/Hämoglobinsynthese (Eisenmangel, Hämoglobinopathien).
Eisenmangelanämien
VorbemerkungenDer EisenhaushaltEisenmangelanämie des Körpers ist wegen der geringen Speicherkapazität (nur 20 % des Körpereisens von 4–5 g) und des ständigen physiologischen Verlusts in einem labilen Gleichgewicht. Jeder vermehrte Verlust führt innerhalb weniger Monate zu einem Eisenmangel, der durch die Nahrungsaufnahme nur bedingt kompensiert werden kann. Nach der Diagnose einer Eisenmangelanämie muss eine intensive Abklärung der Ursache erfolgen, insbesondere zum Ausschluss eines Malignoms.
Ätiologie und Pathogenese
(1)Blutverluste: gastrointestinaleEisenmangelanämieUrsachen Blutverluste (Medikamentenanamnese, z. B. NSAR, Antikoagulanzien, Gastritis, Ulkus, Karzinom, Angiodysplasien, Hämorrhoiden), urogenitale Verluste (häufigste Ursache bei Frauen: Menstruationsblutung) und Blutverluste aus dem Respirationstrakt. Blutspender, Aderlasstherapie, Anaemia factitia. Blutverluste sind nicht nur die häufigste Ursache, sondern führen auch am schnellsten zu einem Eisenmangel: Mit 2 ml Blut wird 1 mg Eisen verloren! Weltweit stellt die Hakenwurminfektion die häufigste Ursache gastrointestinaler Blutverluste dar (1 Mio. Menschen infiziert).
(2)Erhöhter Eisenbedarf: Schwangerschaft, seltener in der Stillzeit, bei gesteigerter SchwangerschaftEisenmangelanämieBlutneubildung.
(3)Ungenügende Eisenzufuhr durch einseitige Essgewohnheiten wie Diäten, fleischfreie Ernährung, Alkoholismus, Mangelernährung.
(4)Verminderte Eisenresorption: Im Rahmen eines Malabsorptionssyndroms.Malabsorption(ssyndrome)Eisenmangelanämie (u. a. an eine Sprue denken, Kap 17.7.4). Lang dauernde Einnahme von Schwarztee (Tannine), Kaffee (Phytinsäure) oder Antazida (Magnesiumtrisilikat) kann die Eisenresorption vermindern. Histaminrefraktäre Achlorhydrie, Z. n. Gastrektomie oder Gastroenterostomie. Eine isolierte Eisenresorptionsstörung (z.B. TMPRSS6- oder SLC11A2-Mutation) ist sehr selten.
KlinikSymptome einer AnämieEisenmangelanämieSymptomeAnämie(n)Symptome (z. B. Blässe, Müdigkeit, Schwäche, Schwindel, Leistungsabfall, Herzklopfen, Konzentrationsstörungen). Die Symptomatik ist dabei abhängig von der Geschwindigkeit der Entstehung der Anämie. Zusätzlich Auftreten spezifischer Eisenmangelsymptome: trophische Störungen von Haut (raue, rissige Haut, Mundwinkelrhagaden), Hautanhangsgebilden (brüchige Nägel, Hohlnägel, glanzloses, sprödes Haar mit Aufsplitterung der Haarspitzen) und Schleimhäuten (Glossitis, sideropenische Dysphagie = Plummer-Vinson-SyndromPlummer-Vinson-Syndrom).
Für die Beurteilung des Körpereisens ist die Bestimmung von Serumferritin (Speichereisen, ca. 20 % des Eisenbestands) und Transferrin bzw. löslichem Transferrinrezeptor erforderlich. Der lösliche Transferrinrezeptor (sTfR) ist bei Eisenmangel erhöht, bei Anämie bei chronischen Erkrankungen jedoch normal (cave: testabhängige Referenzbereiche).
Der Eisenmangel bewirkt zunächst eine Depletion des Speichereisens bei noch normaler EisenmangelErythropoese (Eisenfärbung des Knochenmarks zeigt verminderte Eisenspeicherung). In dieser Phase ist Ferritin bereits erniedrigt (gesicherter Eisenmangel, wenn Ferritin bei Männern < 20 µg/L und bei Frauen < 15 µg/L. Cave: Ferritin ist ein Akute-Phase-Protein mit Erhöhung bei entzündlichen und malignen Erkrankungen, deshalb Bestimmung von CRP zur Interpretation. Bei CRP > 5 mg/L können Ferritinwerte < 100 µg/L bei Männern und < 20 g/L bei Frauen Hinweise auf einen Eisenmangel sein.). Dieser Depletion folgt die Phase des verminderten Eisenangebots an die Erythropoese, was sich noch nicht als Anämie dokumentiert, jedoch messbar wird durch eine Erhöhung der totalen Eisenbindungskapazität (TEBK; normal: 270–420 µg/100 ml) sowie eine deutliche Verminderung der Transferrinsättigung < 10 % (normal: 18–45 %). Es resultieren Mikrozytose und Hypochromasie. Erst danach wird eine Anämie manifest.
Typische Laborkonstellation für eine EisenmangelanämieEisenmangelanämieLaborbefunde sind: Ferritin ↓, Transferrinspiegel ↑, Serumeisenspiegel ↓, Transferrinsättigung ↓, lösliche Transferrinrezeptor ↑. Hämoglobinelektrophorese normal.

Therapie

Behandlungsziele

AusschaltenEisenmangelanämieTherapie der Ursache und Substitution des Eisenverlusts bis zur Auffüllung der Eisendepots. Transfusionen sind i. d. R. überflüssig, da eine rasche Besserung durch eine Eisentherapie zu erwarten ist. In der Regel ist eine orale Substitution zu bevorzugen.

Orale Eisentherapie

Dafür stehenEisentherapieorale viele Präparate (z. B. ferro sanol®, Lösferron®) zur Verfügung, die folgende Forderungen erfüllen müssen:
(1)Tägliche Zufuhr von ca. (50)–100–200 mg Elementareisen (Fe2+).
(2)Rasche Löslichkeit im Magen- oder Duodenalsaft.
(3)Vorliegen des Präparats in 2-wertiger Form (Ferro-Verbindungen); deutlich bessere Resorption als Fe3+.
(4)Keine Mischpräparate (z. B. mit Folsäure).
(5)Einnahme nüchtern (ca. ½ bis 1 h vor/nach dem Essen) mit Wasser oder Fruchtsaft (Vitamin C verbessert die Resorption). Fast alle festen Speisen vermindern die Resorption Kap. 20.1.1.1, „Ätiologie und Pathogenese“.
Die Wirkung der oralen Eisenzufuhr zeigt sich in einem Anstieg der Retikulozytenzahlen einige Tage nach Beginn der Therapie. Der tägliche Hb-Anstieg beträgt ca. 0,06–0,12 mmol/L (0,1–0,2 g%). Orale Eisentherapie nach Normalisierung des Serumferritins 2–3 Monate fortsetzen, um auch die Eisendepots aufzufüllen, i. d. R. etwa 6 Monate.
Nebenwirkungen der oralen Therapie: gastrointestinale Beschwerden, Übelkeit, Obstipation, seltener Diarrhöen. Bei gastrointestinalen Beschwerden kann versucht werden, die Dosis auf drei Gaben und die Einnahme zwischen den Mahlzeiten zu verteilen. Bei ausbleibender Besserung, Wechsel des Präparats.
Spricht ein anämischer Patient mit gesichertem Eisenmangel auf die Therapie nicht an, können folgende Gründe vorliegen:
(1)Das Eisenpräparat wurde nicht oder falsch eingenommen, häufig gastrointestinale UAW durch Eisenpräparate. Evtl. Präparat wechseln.
(2)Es bestehen weiter Blutverluste.
(3)Gleichzeitig bestehender Vitamin-B12- und/oder Folsäuremangel.
(4)Der Patient kann kein Eisen resorbieren (selten)

Parenterale Eisentherapie

Die Indikation zur parenteralen Fe-Zufuhr (z. B. Ferinject®, EisentherapieparenteraleFerrlecit®, Venofer®) stellt sich selten (Resorptionsstörungen, fehlende Compliance, Gabe von EPO bei Tumorpatienten). Bei der parenteralen Zufuhr wird Fe3+ gegeben.
UAW: Wegen des relativ niedrigen Eisenbindungsvermögens des Plasmas können bei der i. v. Eisentherapie Kopfschmerzen, Hitzegefühl, Übelkeit, Erbrechen, Herzschmerzen und eine schwere anaphylaktische Reaktion (selten) auftreten. Als sichere und effektive Therapie hat sich insbesondere die Therapie mit Ferinject® bewährt.
Dosierung: Die Dosis beträgt bei
  • Hb < 10 g/dl:

    • Körpergewicht (KG) 35 kg bis < 70 kg: 1.500 mg.

    • KG ≥ 70 kg: 2.000 mg.

  • Hb > 10 g/dl:

    • KG 35 kg bis < 70 kg: 1.000 mg.

    • KG ≥ 70 kg 1.500 mg.

  • Wert ≥ 14 g/dl unabhängig vom Körpergewicht: 500 mg.

Die max. Wochendosis für Ferinject® beträgt 1.000 mg, die max. Tagesdosis 62,6 mg.
Die benötigte Dosis berechnet sich wie folgt:
Eisenmenge [mg] = Körpergewicht [kg]) × Hb-Defizit [g/dl]) × Faktor 3,5.
Gabe als langsame i. v. Injektion oder als Infusion über 20–30 min. Bei Venofer® Verabreichung einer Testdosis.
Bei einem KG > 35 kg berechnet sich das Eisendefizit wie folgt:
Gesamteisendefizit [mg] = KG [kg] × (15 g/dl (= Soll-Hb) – Ist-Hb) [g/dl] × 2,4 + 500 mg Speichereisen [mg].
Benötigte Gesamtmenge Venofer (in ml) = Gesamteisendefizit in mg/20 mg/ml.
Hypochrome Anämie ohne Eisenmangel
Ätiologie und PathogeneseZu dieser Anämie(n)hypochromeohne EisenmangelGruppe gehören die Anämie bei chronischen Krankheiten (Kap. 20.1.1.1, „Anämie bei chronischen Krankheiten“), die Hämoglobinopathien (z.B. Thalassämie(n)hypochrome AnämieThalassämien; Kap. 20.1.1.3) und die sideroachrestischen Anämien (englisch „sideroblastic anemia“)Anämie(n)sideroachrestische. Bei dieser Form liegt eine Eisenverwertungsstörung vor, bei der das in ausreichender Menge vorhandene Eisen aufgrund von Enzymdefekten nicht für die Porphyrinsynthese oder den Pyridoxinstoffwechsel zur Verfügung steht. Das nicht verwertete Eisen wird in den Erythroblasten abgelagert, die im Knochenmark in der Eisenfärbung als Ringsideroblasten nachzuweisen sind. Zusätzlich lagert sich das Eisen im RES und in den parenchymatösen Organen ab.
Es gibt hereditäre und erworbene Formen der sideroachrestischen Anämien. Zur erworbenen Form gehören die refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS; Kap. 20.2.1) sowie Anämien nach toxischen Medikamenten (z. B. Chloramphenicol, Isoniazid) oder nach längerer Alkoholeinwirkung, ferner bei Einwirkung exogener Gifte, z. B. Blei. In sehr seltenen Fällen kann ein Vitamin-B6-Mangel vorliegen.
Klinik, Leitsymptome und -befunde der sideroachrestischen AnämieHypochromasie der ErythrozytenAnämie(n)sideroachrestischeKlinik, relative RetikulozytopenieRetikulozytopenie, relative, Serumferritin und Transferrinsättigung erhöht. Zum Teil ineffektive Erythropoese im Knochenmark, RingsideroblastenRingsideroblasten, normale oder nur geringfügig verkürzte Erythrozytenüberlebenszeit, Siderophilie mit Eisenablagerung in verschiedenen Organen, v. a. Leber, Pankreas, Herz, Haut und Schleimhäuten.

Therapie

Bei derAnämie(n)sideroachrestischeTherapieAnämie(n)hypochromeohne EisenmangelTherapie sekundären Form: weglassen der verantwortlichen Noxe. Therapieversuch mit Vitamin B6 (Pyridoxin), insbesondere wirksam bei der X-chromosomal vererbten Form. Zur Elimination des zu viel gespeicherten Eisens parenteral Deferoxamin (Desferal®) oder oral Deferipron (Ferriprox®) oder Deferasirox (Exjade®; Kap. 20.1.1.3, „Thalassämie“). Eine Eisentherapie ist kontraindiziert. Therapie des myelodysplastischen Syndroms Kap. 20.2.1.
Anämie bei chronischen Krankheiten
Ätiologie und PathogeneseDieAnämie(n)chronische Erkrankungen Entstehung der Anämie bei chronischen Infekten, entzündlichen Erkrankungen und Neoplasien ist multifaktoriell. Sie ist neben der Eisenmangelanämie die häufigste Anämie. Eine Schlüsselrolle kommt dem HepcidinHepcidin zu, das als Akute-Phase-Protein bei chronischen Entzündungen durch IL-6 induziert in der Leber gebildet wird. Hepcidin führt zur Verschiebung von Serumeisen in das retikuloendotheliale System (RES). Somit kann das Eisen nicht mehr für die Hb-Synthese zur Verfügung stehen. Beobachtet werden eine leichte Verkürzung der Erythrozytenüberlebenszeit und ein gestörter Eisenstoffwechsel mit niedrigem Serumeisen- und hohem Gewebseisenspiegel (Ferritin erhöht!). Die verkürzte Erythrozytenüberlebenszeit ist wohl mit einer Apoptose der Erythropoese assoziiert. Die Anämie bei chronischen Krankheiten ist i. d. R. normochrom, normozytisch und hypoproliferativ, gelegentlich hypochrom und mikrozytär (Tab. 20.2).
KlinikDie Klinik dieser milden bis mäßiggradigen Anämie (Hb 4,4–6,9 mmol/L [7–11 g/dl]) wird meist bestimmt durch die Symptome der Grundkrankheit. Die Anämie kann normozytär/normochrom sein, aber auch mikrozytär/hypochrom (Differenzialdiagnose Eisenmangelanämie!). Häufig erniedrigte Retikulozytenzahl, Transferrinsättigung erniedrigt, Ferritin erhöht. Cave: FerritinSerumferritinFerritin gehört zu den Akute-Phase-Proteinen und ist im Rahmen der Grunderkrankung oft erhöht. Abgrenzung zur Eisenmangelanämie durch Bestimmung des löslichen Transferrinrezeptors, der bei der Eisenmangelanämie erhöht und bei der Anämie im Rahmen von chronischen Erkrankungen normal ist (weitere Einzelheiten Kap. 19.3).

Therapie

Behandlung der Grunderkrankung, keine Anämie(n)chronische ErkrankungenTherapieEisensubstitution! Bei symptomatischer Anämie ggf. Bluttransfusionen oder Erythropoetin.
Thalassämie
ThalassämienThalassämie(n) sind eine heterogene Gruppe von i. d. R. autosomal-rezessiv vererbten Hämoglobinopathien. Je nach betroffener Globingen-Region werden α- oder β-Thalassämien unterschieden. Klinisch wird die β-Thalassämie in eine minor, intermedia und major eingeteilt. In Mitteleuropa wird in erster Linie die Thalassaemia minorThalassaemia minor beobachtet, die i. d. R. keine schwere Anämie bedingt. Die Abgrenzung von der Eisenmangelanämie ist wichtig: Familienanamnese (Zunahme in unseren Region auf Grund der Migration); leichte Anämie mit deutlicher Mikrozytose und Hypochromasie und normalen bis erhöhten Erythrozytenzahlen (4,5–6 Mio./µl) und niedrigen Hb-Werten (9–10 g/dl) bei normalen bis erhöhten Serumeisen- und Ferritinwerten; häufig bestehen eine Splenomegalie und ein Subikterus; Durchführung einer Hb-Elektrophorese. Patienten mit Thalassaemia majorThalassaemia major zeigen schon in den ersten Lebensjahren die klinischen Symptome einer Anämie sowie Gedeihstörung und Hepatosplenomegalie. Bei inadäquater Therapie kann es zu Infektionen, Wachstumsretardierung und Knochendeformierungen kommen.

Therapie

Die Thalassämie(n)TherapieThalassaemia minor bedarf i. d. R. keiner Therapie. Ein eventuell zusätzlich bestehender Eisenmangel sollte ausgeglichen werden. Bei den anderen Formen, insbesondere bei der Thalassaemia major, sollte die Möglichkeit einer allogenen Stammzelltransplantation von einem Familienspender geprüft werden, da diese Therapieoption den bisher einzig kurativen Therapieansatz darstellt. Ansonsten symptomatische Therapie u. a. mit Transfusion von Erythrozytenkonzentraten, Therapie der Hämochromatose (z. B. Deferoxamin s. c. 20–60 mg/kg KG/d, Deferipron p. o. 3 × 25 mg/kg KG/d oder Deferasirox- p. o. 10–30 mg/kg KG/d; Kap. 18.1.5.3, „Therapie“).
Hyperchrome Anämien
Ätiologie und PathogeneseDen hyperchromen makrozytären AnämienAnämie(n)hyperchrome liegt in über 90 % der Fälle ein Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure zugrunde. Beide Substanzen sind als Koenzyme bei der Nukleinsäuresynthese notwendig. Ein Mangel bedingt Störungen der DNA-Synthese mit verzögerter Replikation und Zellteilung und daraus resultierender Reifungsdissoziation zwischen Zellkern und Zytoplasma. Im Knochenmark findet man eine ineffektive Myelopoese mit großen Zellen und gestörter Kern-Plasma-Relation.
(1)Vitamin-B12-Mangel: Vitamin B12Vitamin-B12-Mangel (Cobalamin) kann nur durch Bakterien synthetisiert werden. Pflanzen, Früchte und Gemüse enthalten das Vitamin in nur geringen Mengen. Fleisch und Milchprodukte sind reich an Vitamin B12, den höchsten Gehalt haben Leber und Niere. Vitamin B12 wird durch Kochen nicht zerstört. Der tägliche Bedarf beträgt 1–3 µg. Die Körperreserven betragen 2–3 mg und reichen bei Ausbleiben der Zufuhr für ca. 3–5 Jahre. Der normale Gehalt des Serums an Vitamin B12 beträgt 147–733 pmol/L (200–1.000 pg/ml); Werte < 110 pmol/L (< 150 pg/ml) beweisen einen Vitamin-B12-Mangel. Vitamin B12 kann nur mithilfe des in den Parietalzellen des Magens gebildeten Intrinsic Faktors (IF) resorbiert werden. Die Resorption findet im terminalen Ileum statt.
Hauptursachen der Vitamin-B12-Mangelzustände sind:
  • Verminderte Zufuhr: bei fleischfreier, streng vegetarischer Diät.

  • Verminderte / gestörte Resorption: verminderte Bildung von IF bei atrophischer AutoimmungastritisGastritisatrophische mit Antikörpern gegen Parietalzellen des Magens (= Perniziosa = MorbusMorbus Biermer Anämie(n)perniziöseBiermer), Gastrektomie, Zerstörung der Magenschleimhaut, Anti-IF-Antikörper im Magensaft, Helicobacter-pylori Infektion, atropphische Gastritis Infolge von Darmerkrankungen: MalabsorptionssyndromeMalabsorption(ssyndrome)hyperchrome Anämie, Ileitis, Sprue, Dünndarmresektion. Infolge kompetitiven Verbrauchs durch Parasiten: Fischbandwurm. Pathologische Besiedlung des Dünndarms mit Bakterien, z. B. bei Divertikeln oder in Blindsäcken (Blind-Loop-SyndromBlind-Loop-Syndrom).

  • Vermehrter Verbrauch in der Schwangerschaft.

(2)Folsäuremangel: FolsäureFolsäuremangel findet man in zahlreichen tierischen und pflanzlichen Nahrungsmitteln. Reich an Folsäure sind v. a. Leber sowie Weizenkeime und Blattgemüse. Sie ist hitzelabil; durch Kochen wird sie bis zu 90 % zerstört. Der tägliche Bedarf beträgt 200–400 µg, in der Schwangerschaft 800 µg, bei hämolytischen Anämien mit sehr hoher Produktion der Erythrozyten bis zu 25 mg. Bei folsäurefreier Ernährung reicht die Körperreserve etwa 3 Monate, bis es zu megaloblastären Veränderungen im Knochenmark kommt. Die Folsäurekonzentration im Serum beträgt 6,8–45,2 nmol/L (3–20 ng/ml).
Hauptursachen der Folsäuremangelzustände sind:
  • Verminderte Zufuhr infolge einseitiger Diät, bei chronischem Alkoholismus (Alkohol zerstört den enterohepatischen Kreislauf der Aufnahme von Folat), Anorexia nervosa.

  • Verminderte Resorption bei Steatorrhö, Sprue, nach ausgedehnter Darmresektion; bei Therapie mit Antiepileptika (Diphenylhydantoin), Triamteren sowie bei vermehrtem intraluminalem Verbrauch durch Bakterien (Blind-Loop-Syndrom) usw.

  • Vermehrter Bedarf in der Schwangerschaft, bei hyperaktiver Hämatopoese und chronischer Dialyse.

(3)Medikamente: Eine Megaloblastose kann ferner bedingt sein durch Antimetaboliten, die hemmend eingreifen in die Purinsynthese wie Virustatika, Zytostatika (z.B. Methotrexat, 5-Fluorouracil, Thioguanin, Alkylanzien), Trimethoprim.
KlinikDer Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure führt zu einer Markhyperplasie mit Megalozytose der Erythro- (Megaloblasten) und GranulozytopoeseGranulozytopenie(n)FolsäuremangelGranulozytopenie(n)Vitamin-B12-Mangel („Riesenmyelozyten“, „Riesenstabkernige“) und im peripheren Blut zu einer progredienten, schweren Anämie mit Makro- und Megalozyten und Anstieg von MCV und MCH, einer Granulozytopenie mit Hypersegmentierung der Granulozyten, einer Thrombozytopenie(n)FolsäuremangelThrombozytopenie(n)Vitamin-B12-MangelThrombozytopenie sowie einer LDH-Erhöhung. Weiterhin klinische Zeichen der Anämie. Typisch ist das strohgelbe Hautkolorit, das durch das gleichzeitige Vorliegen einer Blässe und eines Ikterus zustande kommt.
Charakteristisch sind die prompte Rückbildung dieser Erscheinungen und das Auftreten einer Retikulozytose schon nach Zufuhr kleinster Mengen von Vitamin B12 oder Folsäure. Neben dem hämatopoetischen Zellsystem kommt es auch zu Defekten an oralen, gastrointestinalen (Hunter-GlossitisHunter-Glossitis) und vaginalen Epithelien. Bei Vitamin-B12-Mangel werden zudem Störungen am Nervensystem beobachtet (funikuläre Myelose mit verminderter oder aufgehobener Myelose, funikuläre, Vitamin-B12-MangelTiefensensibilität, die Monate vor der Anämie auftreten kann, Parästhesien, Sehstörungen, Reflexausfälle). Zusätzlich Auftreten von Demenz, Verwirrung, psychotische Störungen. Bei perniziöser Anämie gelegentlich Vitiligo.

Wichtig

Bei älteren Patienten bei neuropsychiatrischen Symptomen immer auch an einen Vitamin-B12-Mangel denken.

Diagnostische Hinweise für einen Vitamin B12 Mangel und Differenzialdiagnose
(1)BB (Leuko- und Thrombozytopenie), Diff.-BB (hypersegmentierte Granulozyten bei Vitamin-B12-Mangel), Retikulozyten vermindert. Knochenmarkpunktion. Erhöhung von LDH.
(2)Bestimmung der Vitamin-B12- und Folsäurekonzentration im Serum sowie von Antikörpern gegen Parietalzellen und „Intrinsic Faktor“ (IF).
(3)Gastroskopie zur histologischen Sicherung einer atrophischen Gastritis und zum Malignomausschluss.
(4)Bei Vitamin-B12-Spiegel im Graubereich: Bestimmung von Homocystein und Methylmalonsäure, die beide bei Vitamin-B12-Mangel erhöht sind.
(5)Der früher verwendete Schilling-Test ist heute durch den Nachweis von Antikörpern gegen Parietalzellen und IF i. d. R. überflüssig und aufgrund der fehlenden Verfügbarkeit von 57Co auch nicht mehr durchführbar.
(6)Andere Ursachen einer Makrozytose können sein: Alkoholismus, Lebererkrankungen, Retikulozytose, Myelodysplasie, Medikamente (z. B. Antimetaboliten, Trimethoprin).

Therapie

Vorgehen bei Vitamin-B12-Mangel (perniziöser Anämie)

Die EmpfehlungenAnämie(n)perniziöseTherapieAnämie(n)hyperchromeTherapieVitamin-B12-MangelTherapie bzgl. des initialen Behandlungsregimes variieren erheblich und sind vom Ausmaß der Symptomatik abhängig zu machen. Möglich ist ein Behandlungsbeginn mit einer täglichen i. m. oder s. c. Injektion von 1.000 µg Cyanocobalamin oder Hydroxycobalamin über 7 Tage, gefolgt von wöchentlichen Injektionen über einen Zeitraum von 4–8 Wochen und einer lebenslangen Therapie mit 500–1.000 µg i. m. alle 1–3 Monate, sofern die Ursache der Avitaminose nicht beseitigt werden kann.
Bereits am 5.–7. Tag bessert sich das subjektive Befinden der Patienten, es kommt zur Retikulozytenkrise (sprunghafter Anstieg von Retikulozyten im peripheren Blut als Regenerationszeichen der Hämatopoese). Da es im Verlauf der starken Regeneration zu einem erhöhten Folsäure- und Eisenbedarf kommt, ist die gleichzeitige Substitution (per os) für die Dauer von 2–3 Monaten angezeigt.
Bei schwerer Thrombozytopenie oder anderen Problemen mit der i. m. Applikation kann eine hoch dosierte orale (!) Therapie eingeleitet werden mit 2.000 µg/d für 4 Monate, anschließend 1.000 µg/d (Absorption durch passive Diffusion).
Patienten mit neurologischer Symptomatik (funikuläre Myelose) bedürfen keiner höher dosierten Vitamin-B12-Therapie; die Symptome verschwinden jedoch oft erst nach Monaten und z. T. nur unvollständig. Ein Therapieversuch mit Vitamin B12 sollte bei neurologischen Symptomen und Vorliegen einer Anämie auf alle Fälle versucht werden, auch wenn die Laborparameter nicht eindeutig einen Vitamin-B12-Mangel belegen.
Bei bestehender Anazidität im Rahmen einer atrophischen Gastritis sind wegen der leicht erhöhten Inzidenz von Magenkarzinomen regelmäßige Stuhluntersuchungen auf okkultes Blut und in regelmäßigen Abständen eine Gastroskopie zu empfehlen.
Bei einem Vitamin-B12-Mangel, der nicht durch eine Perniziosa bedingt ist, Behandlung der Grunderkrankung (z. B. Helicobacter-Eradikation, Behandlung von Essstörungen).

Vorgehen bei Folsäuremangel

(1)DieFolsäuremangelTherapie Initialbehandlung mit Folsäure erfolgt oral mit 5–15 mg/d oder bei schweren Durchfällen parenteral mit 2 mg/d und wird so lange fortgesetzt, bis die Folsäurekonzentration im Serum normal ist.
(2)Als Erhaltungsdosis genügen 1–5 mg/d. Die relative Häufigkeit eines Folsäuremangels während der Schwangerschaft und der fast immer bestehende latente Eisenmangel rechtfertigen ausnahmsweise die Therapie mit einem Eisen-Folsäure-Kombinationspräparat, z. B. Ferro-Folgamma® während der letzten 3 Monate der Schwangerschaft.
Eine Therapie mit Folsäure kann ebenfalls bei chronischen hämolytischen Anämien sowie bei Thalassämie und Sichelzellanämie (erhöhter Bedarf) in einer Dosierung von 1–2 mg/d indiziert sein.
Hämolytische Anämien
Ätiologie und PathogeneseMitAnämie(n)hämolytische dem Begriff „HämolyseHämolyse“ bezeichnet man die vermehrte Destruktion von Erythrozyten mit einer Verkürzung ihrer Lebensdauer (normal: etwa 120 Tage). Von der „peripheren HämolyseHämolyseperiphere“, d. h. dem vermehrten Abbau der zirkulierenden Erythrozyten, wird die sog. intramedulläre HämolyseHämolyseintramedulläre abgegrenzt („ineffektive Erythropoese, ineffektiveErythropoese“); sie ist durch den Untergang erythrozytärer Vorstufen am Ort der Bildung charakterisiert. Sie kommt in geringem Umfang auch beim Gesunden vor. Der Anteil von Bilirubin aus dem erythropoetischen Gewebe überschreitet normalerweise nicht 10–15 % des Bilirubinumsatzes. Als Folge des vermehrten Hb-Abbaus bei Hämolyse kommt es im Serum zum Anstieg des indirekten Bilirubins und zum Absinken der Haptoglobinkonzentration. Ist das Haptoglobin im Serum völlig aufgebraucht, wird das „freie“ Hb über die Nieren ausgeschieden; es kommt zur Hämoglobinurie, die nur bei schwersten intravasalen Hämolysen beobachtet wird. Zeichen der Aktivierung der Erythropoese ist der Anstieg der Retikulozytenzahl. Das Knochenmark kann die Produktion an Erythrozyten auf das Mehrfache steigern und die Verluste durch die Hämolyse so weit kompensieren, dass eine Anämie nicht manifest wird (kompensierte HämolyseHämolysekompensierte). Besteht die Hämolyse über längere Zeit, kann der vermehrte Abbau der Erythrozyten zu Milzvergrößerung, Bildung von Gallenwegskonkrementen und Organsiderosen führen. Die Splenomegalie ist dadurch zu erklären, dass die Milz ihre normale Funktion, fehlgebildete oder geschädigte Erythrozyten aus dem Blut zu entfernen, in erhöhtem Umfang erfüllen muss. Bei Hämolysen von kurzer Dauer kann die Splenomegalie fehlen.
Allgemeine Zeichen der Hämolyse
(1)Als FolgeHämolyseLaborwerte des vermehrten Erythrozytenabbaus: vermehrtes indirektes Bilirubin im Serum, erniedrigtes Haptoglobin (cave: Haptoglobin ist ein Akute-Phase-Protein). Verkürzte Erythrozytenüberlebenszeit; LDH-Erhöhung.
(2)Als Folge der erhöhten Erythrozytenneubildung: RetikulozytenvermehrungRetikulozytenvermehrung, Hämolyse, Knochenmarkhyperplasie mit reaktiver Steigerung der Erythropoese.
(3)Evtl. Milzvergrößerung.
Bei ausgeprägter intravasaler HämolyseHämolyseintravasale finden sich neben einer deutlich erhöhten LDH, eine Hämoglobinämie und Hämoglobinurie sowie Hämosiderinurie (v. a. bei chronisch intravasalen Hämolysen, z. B. PNH, von diagnostischer Bedeutung); der renale Eisenverlust kann zur Eisenmangelanämie führen.
Korpuskuläre Defekte
Die intrakorpuskulären Defekte betreffen entweder die Membran, abnormale Hämoglobine oder den Stoffwechsel der ATP-Synthese (für die O2-Aufnahme des Hb) bzw. den antioxidativen Stoffwechsel (z. B. Glutathion, NADPH).
Hereditäre Sphärozytose (Kugelzellanämie)
Sie ist die häufigste angeborene hämolytische Anämie in KugelzellanämieSphärozytose, hereditäreDeutschland, mit einer Prävalenz von etwa 1:2.000. In der Regel autosomal-dominante Vererbung, rezessive Formen oder Neumutationen sind selten. Durch genetische Veränderungen kommt es zu Veränderungen von Bestandteilen der Erythrozytenmembran (Verlust von Membranlipiden), was eine Störung der Membranstabilität zur Folge hat. Die Erythrozyten haben eine verminderte osmotische Resistenz und nehmen eine Kugelform an. Dies führt zum beschleunigten Abbau der Erythrozyten in der Milz. Symptome sind meist Anämie und Ikterus bereits im Kindesalter, Splenomegalie, Gallensteine und rezidivierende hämolytische Krisen (Auslöser: häufig Infekte). Bei V. a. eine Sphärozytose Durchführung des AGLT- (Acidified Glyzerol Lysis Time) und des EMA-Tests (Durchflusszytometrie).

Therapie

EineKugelzellanämieTherapieSphärozytose, hereditäreTherapie kausale Therapie ist nicht vorhanden. Therapie der Wahl ist die Splenektomie, die, wenn keine starke SplenektomieSphärozytose, hereditäreWachstumsretarierung vorliegt, nicht vor dem 7.–10. Lebensjahr vorgenommen werden sollte (erhöhte Gefahr einer fulminanten Sepsis bei splenektomierten Kindern, langjährige Antibiotikaprophylaxe sowie Pneumokokken- und Haemophilus-influenzae-B-Vakzine vor Splenektomie!). Ggf. auch Durchführung einer subtotalen Splenektomie zur Verminderung der infektiösen Komplikationen. Die Splenektomie wird in Abhängigkeit der klinischen Symptomatik durchgeführt. Bei leichten Fällen ist sie i. d. R. nicht indiziert. Die Splenektomie bewirkt oft eine klinische „Heilung“ (bei Persistenz der Formanomalie der Erythrozyten) und ermöglicht eine normale Entwicklung und Lebensführung des Betroffenen. Tritt nach der Splenektomie kein Erfolg ein, ist an der Richtigkeit der Diagnose zu zweifeln. Machen sich Jahre nach der Splenektomie wieder Zeichen der Hämolyse bemerkbar, ist auf Nebenmilzen zu achten.
Hereditäre Enzymdefekte
ZurAnämie(n)hämolytischehereditäre Enzymdefekte Hämolyse führen Enzymdefekte im Energiestoffwechsel (Glykolyse). Der infolge seiner Häufigkeit wichtigste Defekt ist der Mangel an Glukose-6-Phosphatdehydrogenase (G6PD-Mangel) der Erythrozyten (weltweit 200 Mio. Glukose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangelbetroffen; 1 : 1.000 bei Nordeuropäern, bis 1 : 2 bei kurdischen Juden; X-chromosomal vererbt). Die Hämolyse wird meist erst durch die Einnahme bestimmter Medikamente, Nahrungsmittel (z. B. Favabohnen [FavismusFavismus]) oder durch Infekte provoziert. Hämolytische Krisen zeigen sich u. a. durch Fieber, Schüttelfrost, Ikterus, Kopfschmerzen, abdominale Schmerzen. Patienten mit G6PD-Mangel haben eine erhöhte Resistenz gegen Malariaplasmodien.
Beim Pyruvatkinasemangel (häufigster Defekt der Glykolyse) handelt es sich um ein PyruvatkinasemangelKrankheitsbild, das sich als chronische Hämolyse unterschiedlichen Ausmaßes präsentiert. In der Regel asymptomatisch.

Therapie

(1)Glukose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel: Von größter Bedeutung sind Glukose-6-Phosphatdehydrogenase-MangelTherapieErkennung und Vermeidung der die Hämolyse induzierenden Substanzen (z. B. Antimalariamittel, Sulfonamide, Nitrofurane, Antipyretika/Analgetika [Acetylsalicylsäure, Phenacetin], Chinin, ungekochte Favabohnen [„Favismus“], Erbsen. Liste von Medikamenten unter www.g6pd.org). Der Wert einer Splenektomie ist zweifelhaft.
(2)Pyruvatkinasemangel: In schweren Fällen Durchführung einer Splenektomie.PyruvatkinasemangelTherapie
Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
InzidenzHämoglobinurie, paroxysmale nächtliche (PNH): ca. 1,3 Fälle/1 Mio. Einwohner. Die PNH ist eine erworbene, nichtmaligne klonale Erkrankung der pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle. Sie ist charakterisiert durch eine chronische intravasale Hämolyse mit schubweisen Exazerbationen (z. B. durch Infektionen, starke körperliche Anstrengungen) sowie Zytopenien und Thrombosen, wobei die klinische Symptomatik sehr heterogen ist. Der PNH liegt eine somatische Mutation im PIG-A Gen zugrunde, mit daraus resultierender Störung des GPI-Ankers (Glucosyl-Phosphatidyl-Inositol-Ankers). Es kommt zu einem Fehlen von Komplement inaktivierenden Proteinen, insbesondere von CD55 und CD59, was zu einer verminderten Resistenz gegenüber aktivierten Komplementfaktoren führt. Dies führt zu einer komplementvermittelten Hämolyse und Aktivierung von Thrombozyten mit Thromboseneigung (die Membrandefekte finden sich auch in den Thrombozyten und Granulozyten). An eine PNH ist zu denken, wenn eine erworbene, Coombs-negative hämolytische Anämie, eine Zytopenie (evtl. Panzytopenie) und trotz evtl. Thrombozytopenie eine Hyperkoagulopathie mit Thrombusbildungen (sowohl venös als auch arteriell) Hyperkoagulopathie, PNHauftreten. Typische Lokalisationen für venöse Thrombosen sind bei der PNH: Leber- (Budd-Chiari-Thrombose(n)paroxyxmale nächtliche HämoglobinurieSyndrom), Portal- und Zerebralvenen. Weitere klinische Budd-Chiari-Syndrom, paroxysmale nächtliche HämoglobinurieManifestationen können eine renale und/oder pulmonale Beteiligung sein.
Die Standardmethode zur Sicherung einer PNH besteht in der Durchführung einer durchflusszytometrischen Untersuchung von mindestens zwei Zellreihen (z. B. Granulozyten und Erythrozyten) mit mindestens 2 verschiedenen Reagenzien, ggf.molekulargenetischer Nachweis einer PIG-A-Genmutation

Therapie

Bei schweren Hämoglobinurie, paroxysmale nächtliche (PNH)Therapiehämolytischen Krisen und ausgeprägter Thromboseneigung sollte die Knochenmarktransplantation als kurative Maßnahme unter Abwägung des Knochenmarktransplantation, paroxysmale nächtliche HämoglobinurieRisikos erfolgen, insbesondere wenn das klinische Bild einer Panzytopenie vorliegt. Bei hämolytischer Krise Therapieversuch mit Cortison (z. B. Prednisolon 1 mg/kg KG/d für einige Tage; Wert allerdings nicht gesichert). Bei Anämie Transfusion von Erythrozytenkonzentraten. Prophylaktische Antikoagulation bei einem Anteil von ≥ 50 % GPI-defizienten Granulozyten und einer Thrombozytenzahl > 100 Gpt/L ohne Eculizumab-Therapie. Bei thromboembolischen Ereignissen therapeutische Antikoagulation mit Phenprocoumon oder einem NMH. Direkte orale Antikoagulanzien wurden bei Patienten mit PNH nicht geprüft, sodass aktuell keine Empfehlung für DOAC besteht. Weitere supportive Maßnahmen: Gabe von Folsäure 1–5 mg/d, Substitution von Eisen bei Eisenmangel, rasche Therapie von Infektionen. Bei symptomatischen Patienten Therapie mit Eculizumab (Soliris®), einem monoklonalen Antikörper gegen den Komplementfaktor C5. UAW: erhöhtes Risiko für Infektionen (insbesondere Meningokokken), weshalb vor Therapiebeginn (mindestens 2 Wochen zuvor) eine Meningokokken-Schutzimpfung durchgeführt werden sollte. Stand-by-Prophylaxe mit z. B. Ciprofloxacin.
Extrakorpuskuläre – erworbene – Störungen
Autoimmunhämolytische Anämien (AIHA) durch Wärmeantikörper
Inzidenz: ca. 0,8:100.000. GemeinsamesAnämie(n)autoimmunhämolytische (AIHA)Wärmeantikörper Merkmal dieser Gruppe ist der Nachweis von Antikörpern auf Erythrozyten mit dem direkten Coombs-Test (meist IgG; Reaktionsoptimum bei 37 °C). Sie betreffen Anämie(n)autoimmunhämolytische (AIHA)Coombs-Testetwa 75 % aller autoimmunhämolytischen Anämien. Die AIHA durch Wärmeantikörper tritt häufiger bei Frauen auf. Der Abbau der antikörperbeladenen Erythrozyten erfolgt v. a. in der Milz.

Wichtig

Die Hämolyse kann lebensbedrohlich sein! Jede Autoimmunhämolyse ist ein hämatologischer Notfall.

Nicht selten ist die Hämolyse der erste fassbare Hinweis auf eine bis dahin nicht HämolyseWärmeantikörpererkannte Grunderkrankung. Coombs-positive hämolytische Anämien werden gehäuft gefunden als Begleiterkrankungen bei malignen Lymphomen, beim Lupus erythematodes und anderen Autoimmunerkrankungen. Ferner medikamentöse Auslösung, am häufigsten durch α-Methyldopa bei längerer Einnahme. Bei Kindern häufig nach viralen Infektionen. Auftreten auch nach Stammzell- oder Organtransplantation. Bei ca. 40 % der Patienten findet sich keine Grunderkrankung oder erkennbare Ursache.

Therapie

Die Therapie der symptomatischen Formen richtet sich nach der Art der Grunderkrankung. Bei den idiopathischen Formen werden folgende Maßnahmen nach einem Stufenplan eingesetzt: Kortikosteroide, Rituximab, Splenektomie, Immunsuppressiva.
Kortikosteroide sind das Mittel der ersten Wahl. Die Empfehlungen bzgl. der Dosierung des Kortikoids variieren. Ein mögliches Vorgehen ist: Bei Fällen mit schwerer Hämolyse und Hb-Werten < 3,7 mmol/L (< 6 g/dl): Einleitung der Therapie mit i. v. applizierbaren Prednisolonpräparaten 100–500 mg/d in den ersten 24–48 h. Orale Dosis zur Stabilisierung der Hb-Werte beibehalten. Sobald die Hb-Werte ansteigen und die Retikulozytenzahlen sinken, Dosis reduzieren (30–45 mg/d) und auf Erhaltungsdosis (12–15 mg/d) übergehen (2–3 Monate). In ca. 70 % der Fälle ist dieses Vorgehen erfolgreich. Bei leichteren Fällen auch orale Prednisolontherapie mit einer Dosis von 1–2 mg/kg KG/d. Auch nach Rückbildung der Hämolysezeichen und Normalisierung des roten Blutbilds kann der Coombs-Test noch für Wochen und Monate positiv bleiben. Bei längerer Kortikosteroidtherapie an Osteoporoseprophylaxe denken (Kap. 7.2.1, „Unerwünschte Arzneimittelwirkungen“).
Erythrozytentransfusionen sind nur bei lebensbedrohlicher Hämolyse indiziert. Probleme können sich ergeben bei der Blutgruppenbestimmung des Empfängers und bei der Kreuzprobe mit dem Spenderblut. Die Wirkung der Transfusion ist infolge der schnellen Zerstörung auch der transfundierten Erythrozyten oft nur kurzfristig. Bei Schwierigkeiten in der Blutgruppenserologie und hohem Transfusionsbedarf trotz hoch dosierter Prednisolontherapie rechtzeitig an Milzexstirpation denken, die gelegentlich aus vitaler Indikation erforderlich ist.
Bei Relaps, Nichtansprechen oder Kontraindikationen einer Splenektomie zeigen retrospektive Studien eine Responserate von 70 % bei Therapie mit einem CD20 Antikörper (z.B. Rituximab). Die Dosis beträgt 375 mg/m2 wöchentlich für 4 Gaben. Bei i. d. R. guter Verträglichkeit von Rituximab sollte diese Therapie vor einer Splenektomie eingesetzt werden.
Die Entfernung der Milz, die bei der AIHA im Allgemeinen nicht stark vergrößert ist, SplenektomieAnämie(n), autoimmunhämolytische (AIHA)erfolgt mit dem Ziel, autoantikörperbildendes Gewebe und ein Sequestrationsorgan auszuschalten. Sie ist auch bei den Fällen indiziert, bei denen Kortikosteroide in einer Dosierung > 10–15 mg/d und länger als 6 Monate gegeben werden müssen. In bedrohlichen Fällen, als Vorbereitung zur OP oder temporär, bis andere Maßnahmen greifen, kann auch eine Plasmapherese durchgeführt werden (Problem: kontinuierliche Antikörperproduktion; große extravasale Verteilung von IgG).
Wird der hämolytische Prozess auch nach Milzexstirpation nicht unter Kontrolle gebracht oder ist eine Splenektomie aus anderen Gründen nicht möglich, empfiehlt sich die Anwendung von Immunsuppressiva, z. B. Azathioprin 2–3 mg/kg KG/d bis zum Ansprechen, nach 3 Wochen Dosiserhöhung erwägen, in Kombination mit Prednisolon (15–30 mg/d), oder der Einsatz von Cyclophosphamid (2–3 mg/kg KG/d oral, alternativ 500–1.000 mg i. v. alle 3–4 Wochen) für mindestens 3 Monate. Die Prognose ist abhängig von der Grunderkrankung, den interkurrenten Komplikationen (hohes Thromboserisiko) und der Intensität der ärztlichen Aufsicht. Die AIHA muss stets als ernste und potenziell tödliche Erkrankung betrachtet werden.
Autoimmunhämolytische Anämien durch Kälteantikörper
EtwaAnämie(n)autoimmunhämolytische (AIHA)Kälteantikörper 15 % aller autoimmunhämolytischen Anämien. Bei den Kälteautoantikörpern handelt es sich meist um Antikörper mit einem Wirkungsoptimum < 30 °C. Klinisches Bild (Akrozyanose) und AkrozyanoseKälteantikörperHämolyseHämolyseKälteantikörper resultieren aus der Interaktion zwischen Antikörpern, Erythrozyten und Komplement in den peripheren Partien des Körpers, insbesondere den Akren, wenn die Temperatur < 30 °C absinkt. Das Krankheitsbild der chronischen KälteagglutininkrankheitKälteagglutininkrankheitchronische betrifft ältere Erwachsene und kann symptomatisch bei chronischer Hepatitis-C-Infektion, anderen viralen Infektionen (EBV, CMV), Mykoplasmainfektionen, Kollagenosen und lymphoproliferativen Erkrankungen auftreten, häufig manifestiert sich ein malignes Lymphom erst Jahre später. Die idiopathische Form zeichnet sich durch sehr hohe Kälteagglutinintiter aus. Die akute Verlaufsform, mit meist spontaner Heilungstendenz, beobachtet Kälteagglutininkrankheitakuteman bei Infekten mit Viren, v. a. bei infektiöser Mononukleose, oder bei Mykoplasmainfektionen. Nur bei höherem Kälteagglutinintiter (> 1:1.000) kommt es zur Hämolyse.

Therapie

VermeidenAnämie(n)autoimmunhämolytische (AIHA)KälteantikörperTherapie von Kälteexposition, insbesondere der Akren. Falls Transfusionsbedarf besteht, komplementfreie und auf Körpertemperatur aufgewärmte Erythrozytenkonzentrate verwenden.
Bei der idiopathischen Form sind Kortikoide allenfalls bei niedrigem Kälteagglutinintiter effektiv. Gleiches gilt für Immunsuppressiva und Zytostatika. Eine Splenektomie ist i. d. R. ineffektiv.
In Studien konnte ein Ansprechen mit Rituximab (Dosis 375 mg/m2 wöchentlich) allein oder in Kombination mit Fludarabin gezeigt werden. Bei sehr starker Hämolyse können durch den Einsatz einer Plasmapherese der Antikörperspiegel kurzfristig gesenkt und ein passagerer therapeutischer Effekt erzielt werden.
Paroxysmale Kältehämoglobinurie
Bei dieserKältehämoglobinurie, paroxysmale bei Erwachsenen sehr seltenen Form einer AIHA (ca. 2 %) findet sich ein IgM-Antikörper (Donath-Landsteiner-HämolysinDonath-Landsteiner-Hämolysin) mit der Spezifität Anti-P, der bei Kälte (0–15 °C) bindet und bei 37 °C zur intravasalen Hämolyse führt. Der Coombs-Test ist nur für Komplement positiv. Die Erkrankung tritt entweder idiopathisch oder bei Lues (tertiäre Syphilis) auf. Ferner findet sich eine akute passagere Form, v. a. bei Kindern nach Virusinfekten.

Therapie

Eine spezifische Therapie gibt es nicht. Kortikoide sind nicht wirksam.
Medikamenteninduzierte Hämolysen
Medikamente können Antikörper (Autoantikörper oder Hämolysemedikamenteninduziertemedikamentenabhängige Antikörper) induzieren, die zur Hämolyse führen. Dabei können drei Pathomechanismen unterschieden werden:
(1)Autoantikörper vom Typ IgG, die mit oder ohne Anwesenheit des auslösenden Agens eine Hämolyse verursachen (z. B. Diclofenac),
(2)Immunkomplextyp, bei der IgM oder IgG in Anwesenheit des Medikaments zu einer Reaktion führen (z. B. Amphotericin B),
(3)Mischtyp.
Etwa 5–6 Tage nach Medikamentenexposition kann es zur Antikörperbildung kommen, häufig auch erst nach Beendigung der Exposition. Die Therapie besteht im Absetzen der Medikation. Vermeiden einer Reexposition. Bei Hämolyse vom Autoimmuntyp ggf. Steroide.
Mechanische Hämolysen
Mechanische Zerstörung der Erythrozyten in der Makro- und HämolysemechanischeMikrozirkulation: Bei der Ablagerung von Fibrinsträngen in kleinen Gefäßen (z. B. hämolytisch-urämisches Syndrom, Verbrauchskoagulopathie), bei Endothelschäden (z. B. hypertensive Krise), bei Herzklappenprothesen und bei der sog. Marschhämolyse (Hämolyse in den Gefäßen der Fußsohlen).
Aplastische Anämien
VorbemerkungenDie Bezeichnung „aplastische AnämieAnämie(n)aplastische“ umfasst eine pathogenetisch uneinheitliche Gruppe von Blutkrankheiten, die durch periphere Zytopenie und Knochenmarkhypoplasie charakterisiert ist. In seltenen Fällen besteht eine isolierte Hypo- oder Aplasie der Erythropoese (pure red cell anemia [PRCA]). Die einzelnen Zellsysteme können, besonders bei chronischen Verlaufsformen, unterschiedlich stark betroffen sein.
Die aplastische Anämie ist Ausdruck einer Stammzellerkrankung mit Verminderung der Stammzellen und Vorläuferzellen im Knochenmark. Das häufige Ansprechen auf Immunsuppressiva macht eine autoimmunologische Genese wahrscheinlich (primär oder sekundär infolge der Stammzellenerkrankung).
Ätiologie und PathogeneseJährliche Inzidenz in Mitteleuropa: etwa 0,2–0,4 : 10.000 Einwohner. Ursachen:
(1)Idiopathische Form (ca. 70 %).
(2)Medikamente und Chemikalien (ca. 25 %): Chloramphenicol kann über zwei Mechanismen zur Hypo- bis Aplasie des Knochenmarks führen: entweder dosisabhängig zu einer vorübergehenden Knochenmarkdepression oder dosisunabhängig zu einer irreversiblen Knochenmarkaplasie (bei wahrscheinlich vorhandener genetischer Disposition; Inzidenz etwa 1 : 15.000 bis 1 : 40.000). Neben den Zytostatika mit ihrer dosisabhängigen myelotoxischen Wirkung können auch NSAR, v. a. Phenylbutazon, Goldverbindungen, Nifedipin und viele andere Medikamente sowie Chemikalien wie Benzol oder DDT Knochenmarkaplasien bewirken, gelegentlich nach monatelanger Latenz.
(3)Ionisierende Strahlen: Das hämatopoetische und lymphatische Gewebe ist sehr strahlensensibel, und zwar in der Reihenfolge: Granulo-, Thrombo- und Erythrozytopoese. Eine Gesamtdosis von 40 Gy führt häufig zur irreversiblen Schädigung des blutbildenden Knochenmarks (Depletion von hämatopoetischen Stammzellen).
(4)Virale Infektionen: Virushepatitis C, EBV-Infektion (infektiöse Mononukleose), AIDS, CMV, Parvoviren (B-19-Parvovirus: vorübergehende aplastische Krise; PRCA).
(5)Immunologische Störungen: Thymome, eosinophile Fasziitis, Graft-versus-Host-Reaktion (durch Transfusionen akzidentelle Übertragung histoinkompatibler Lymphozyten bei Patienten mit schwerer angeborener oder erworbener zellulärer Immundefizienz).

Wichtig

Bei Patienten mit aplastischer Anämie nur bestrahlte Blutprodukte transfundieren!

(6)Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie. Hämoglobinurie, paroxysmale nächtliche (PNH)aplastische Anämie
(7)Kongenitale aplastische Anämien: Fanconi-AnämieFanconi-Anämie. Verminderung einer Zellreihe bei der Diamond-Blackfan-AnämieDiamond-Blackfan-Anämie, bei der kongenitalen dyserythropoetischen Anämie, beim Kostmann-SyndromKostmann-Syndrom (kongenitale Granulozytopenie) und bei der amegakaryozytären Thrombopenie (TAR-SyndromTAR-Syndrom).
(8)Myelophthise: Infiltration des Knochenmarks durch maligne Zellen (z. B. MyelophthiseMammakarzinom, kleinzelliges Bronchialkarzinom, Haarzell-Leukämie) oder Granulome kann zu schwerer Panzytopenie führen.
KlinikBei der aplastischen AnämieAnämie(n)aplastischeKlinik findet sich eine Bi- oder Trizytopenie. Im peripheren Blutbild zeigt sich eine i. d. R. normochrome Anämie (mit verminderter Retikulozytenzahl), eine Leukopenie durch Granulozytopenie (mit Folge von Infektionen) und/oder eine Thrombozytopenie mit Blutungen. Die Knochenmarkbiopsie zeigt eine Hypo- oder Aplasie (Knochenmarkbiopsie, aplastische AnämieZellularität < 25 %) mit vermehrten Lymphozyten, Retikulum-, Plasma- und Mastzellen. Das normale hämatopoetische Gewebe ist durch Fettzellen ersetzt, wenngleich Inseln hämatopoetischen Gewebes noch bleiben können! Eine Vergrößerung von Leber oder Milz und eine Lymphadenopathie gehören nicht zum Krankheitsbild einer aplastischen Anämie.

Therapie

Wichtig

Die VerlegungAnämie(n)aplastischeTherapie in eine Spezialeinheit ist unbedingt erforderlich, um die Entscheidung zwischen einer Knochenmarktransplantation und einer immunsuppressiven Therapie rasch zu treffen.

Ein kausales Vorgehen ist nur bei den sekundären Formen durch Vermeidung der medikamentösen, chemischen oder sonstigen Noxen möglich. In Zweifelsfällen sollten alle Medikamente abgesetzt oder durch andere Substanzen ersetzt werden. Aufgrund prognostischer Kriterien erfolgt eine Unterscheidung in drei Schweregrade (Tab. 20.3).
Die Behandlung der aplastischen Anämie ist abhängig von der Schwere der Erkrankung, dem Alter des Patienten und dem Vorhandensein eines potenziellen Knochenmark- bzw. Blutstammzellspenders. Bei PRCA kommt es häufig zu einer spontanen Regeneration; deshalb sind invasive Therapieverfahren i. d. R. nicht indiziert (aber: Ausschluss Thymom!).
(1)Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo SZT): Bei Stammzelltransplantationallogene hämatopoetische, aplastische AnämiePatienten < 50 Jahren sollte bei Vorliegen einer schweren oder sehr schweren aplastischen Anämie die Möglichkeit einer SZT (HLA-identische Familien- oder Fremdspender) als Primärtherapie in Betracht gezogen werden. Bei Versagen einer immunsuppressiven Therapie bei SAA, Überprüfung einer SZT als Sekundärtherapie.
(2)Immunsuppression: Die Standardtherapie besteht in einer Kombination mit Antilymphozytenserum (empfohlen wird die Gabe von Pferde-ATG, da dieses dem Kaninchen-ATG überlegen ist), Methylprednisolon und Ciclosporin A. Das Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie erfolgt langsam; eine Normalisierung der peripheren Blutwerte wird i. d. R. nicht erreicht. Ansprechraten liegen zwischen 40 und 70 %, mit Rezidivraten von 40 %. Das Ansprechen ist umso besser, je jünger der Patient und je günstiger die Ausgangswerte im Blut sind. Bei einem Teil der Patienten (10–20 %), die eine Partialremission zeigen, entwickelt sich im Verlauf erneut eine schwere Aplasie, eine PNH oder eine akute Leukämie.
(3)Wachstumsfaktoren: Die Wirksamkeit der derzeit in der Klinik eingesetzten hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (Erythropoetin, G-CSF, GM-CSF, SCF) bei der aplastischen Anämie ist gering. Je ausgeprägter das aplastische Syndrom ist, d. h., je weniger normale Stammzellen persistieren, desto geringer der therapeutische Effekt. Ob eine Kombination verschiedener Wachstumsfaktoren mit einer immunsuppressiven Therapie Vorteile bringt, bleibt abzuwarten.
(4)Transfusion: Bis zur Entscheidung, ob eine SZT durchgeführt wird, ist mit Transfusionen äußerste Zurückhaltung geboten (s. o.). Sind dennoch Erythrozytentransfusionen notwendig, bestrahlte Produkte einsetzen, ebenso wie Leukozytenfilter. Thrombozytentransfusionen werden i. d. R. erst bei Auftreten von Blutungszeichen, insbesondere Schleimhautblutungen, durchgeführt (Leukozytenfilter zur Vermeidung einer Alloimmunisierung und zur Minimierung des Risikos einer CMV-Infektion). Anheben der Thrombozytenwerte auf > 50 Gpt/L vor Therapiebeginn mit ATG.
(5)Antibiotika: Bei Auftreten von Infektionen sofort mit einer Breitbandantibiotikatherapie beginnen. Persistiert das Fieber über 48–72 h hinaus, zusätzlich grampositive Keime abdecken (Vancomycin). Bei Weiterbestehen des Fiebers Gabe eines Antimykotikums (z. B. Amphotericin B). Bei Frauen muss medikamentös die Regelblutung unterdrückt werden.

Granulozytopenien

Ätiologie und PathogeneseFolgendeGranulozytopenie(n) klinischen Bedingungen können zu einer peripheren NeutropenieNeutropenieperiphere führen:
(1)Verminderte Granulozytopoese:
  • Im Rahmen einer Panzytopenie:

    • Knochenmarkhypoplasie/-aplasie (Kap. 20.1.1.4), Osteomyelofibrose.

    • Lleukämische und andere neoplastische Infiltrationen des Knochenmarks.

    • megaloblastäre Anämien.

  • Medikamentös ausgelöst, unabhängig vom Immunsystem mit unbekanntem Reaktionsmechanismus (zahlreiche Medikamente).

  • Chronische idiopathische Neutropenie.

  • Zyklische Neutropenie.

  • Kongenitale Neutropenie (Kostmann-SyndromKostmann-Syndrom, Prävalenz: < 1:300.000 Neugeborene).

(2)Verminderte Überlebenszeit der ausgereiften Granulozyten:
  • virale (meist postinfektiös) sowie bakterielle Infekte (z. B. Typhus, Tuberkulose),

  • Sepsis,

  • Hypersplenismus,

  • Autoimmunneutropenie (z. B. bei AIDS),

  • arzneimittelallergische Granulozytopenie vom Typ Pyramidon®-Agranulozytose.

(3)Benigne familiäre Leukopenie (Neutrophile ca. 2 Gpt/L [2.000/µl]; keine Leukopenie(n)benigne familiäreInfektzeichen): dominant vererbte Erkrankung, bei verschiedenen ethnischen Gruppen.
Meistens beobachtet man Granulozytopenien im Rahmen einer Reduktion aller peripheren Blutzellen, z. B. nach zytostatischer Therapie oder bei Knochenmarkinfiltration. Isolierte Granulozytopenien sind selten.
Prototyp einer isolierten Hemmung der Granulozytopoese ist die arzneimittelallergische GranulozytopenieGranulozytopenie(n)arzneimittelallergische auf der Grundlage einer Medikamenten-Hapten-Antikörperreaktion vom Typ der Pyramidon®-Agranulozytose. Sie tritt auf, wenn ein Patient Antikörper gegen ein sensibilisierendes Arzneimittel gebildet hat und erneut dieses Medikament einnimmt. Die Zahl der zirkulierenden Granulozyten fällt innerhalb von Stunden auf sehr niedrige Werte, gelegentlich auf Null ab, während das Knochenmark das Bild einer ausgesprochenen Reifungshemmung der Granulozytopoese mit Vorherrschen der Promyelozyten zeigt (sog. PromyelozytenmarkPromyelozytenmark).
KlinikDie Klinik ist geprägt von Intensität und Dauer der Granulozytopenie. Fieber, Nekrosen und FieberGranulozytopenieGeschwürsbildungen, zunächst im Bereich von Mundhöhle und Rachen („UlzeraGranulozytopenieAngina agranulocytoticaAngina agranulocytotica“), später auch im Bereich des Darmtrakts, an Anus und Vulva, sowie Abszessbildungen an der Haut sind Ausdruck von Infekten, die meist von endokommensalen Keimen ausgehen.

Therapie

Die wichtigsteGranulozytopenie(n)Therapie Maßnahme ist das Weglassen des potenziell auslösenden Medikaments, im Zweifelsfall aller Medikamente. Bei fieberhaften Zuständen sofort Antibiotikatherapie einleiten (Tab. 20.4, Kap. 20.1.1.4, „Therapie“ [5]).
Bei Lymphopenien (CD4 < 200/µl) wird eine Pneumocystis-jiroveci-Prophylaxe mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol (3 Tbl./Woche), Dapson (100 mg/d) oder Penthamidin-Inhalationen (300 mg/Monat) empfohlen. Bei entsprechender Anamnese auch an eine Tuberkuloseprophylaxe mit Isoniazid (300 mg/d) denken. Zyklische GranulozytopenienGranulozytopenie(n)zyklische, chronische idiopathische NeutropenienNeutropeniechronische idiopathische sowie v. a. auch das Kostmann-SyndromKostmann-Syndrom sind Prototypen hämatopoetischer Störungen, die mit Wachstumsfaktoren erfolgreich behandelt werden können. Randomisierte Studien zeigten zudem, dass hämatopoetische Wachstumsfaktoren (GM-CSF, G-CSF) bei einer durch Chemotherapeutika bzw. durch Fremdzellinfiltration induzierten Knochenmarkhypoplasie zu einem früheren und schnelleren Anstieg der neutrophilen Granulozyten führen; verbunden damit konnte eine Reduktion der Fieberepisoden, der Infekte sowie der Dauer des Krankenhausaufenthalts nachgewiesen werden. Ist allerdings davon auszugehen, dass sich nur noch eine minimale Anzahl hämatopoetischer Vorläuferzellen im Knochenmark findet, kann kein positiver Effekt dieser Wachstumsfaktoren erwartet werden. Bei der schweren Form der aplastischen Anämie (Kap. 20.1.1.4) sind sie nicht effektiv.

Thrombozytopenien

VorbemerkungenDie normale Zahl der ThrombozytenThrombozytenThrombozytopenie(n) im peripheren Blut liegt bei 150–400 Gpt/L (150.000–400.000/µl) und zeigt nur geringe physiologische Schwankungen. Die Lebenszeit der Thrombozyten beträgt 7–10 Tage.
Ätiologie und PathogeneseThrombozytopenien sind die häufigste Ursache erworbener hämorrhagischer Diathesen. Liegt keine Thrombopathie und/oder eine zusätzliche Blutgerinnungsstörung vor, treten spontane Blutungen meist erst bei Thrombozytenzahlen < 10 Gpt/L (< 10.000/µl) auf.
Ursachen von Thrombozytopenien: Thrombozytopenie(n) Ursachen
(1)Verminderte Thrombozytenproduktion:
  • Virale oder bakterielle Infektionen (z. B. AIDS, Masern, CMV, EBV, Mykoplasmen, Tuberkulose).

  • Knochenmarkhypoproliferation aller Zellreihen; aplastische Anämie, Z. n. Chemo-/Radiotherapie, Knochenmarkinfiltration (Leukämien, Tumoren), Myelofibrose, Vitamin-B12-/Folsäuremangel, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie.

  • Alkohol, Thiaziddiuretika, Östrogene.

  • Zyklische Thrombopenie. Thrombozytopenie(n)zyklische

(2)Erhöhte Thrombozytendestruktion:
  • Immunologisch mediierte Thrombozytopenie:

    • Thrombozytopenie(n)immunologisch mediierteImmunthrombozytopenie (ITP) akute Form (z. B. postinfektiös bei zahlreichen Viren wie HIV, EBV, Hepatitisviren); chronische Form (Morbus Werlhof); Posttransfusionspurpura; sekundär (z. B. CLL, Non-Hodgkin-Lymphome, SLE).

    • Arzneimittelbedingte ThrombozytopenieThrombozytopenie(n)arzneimittelbedingte: heparininduzierte Thrombopenien (Kap. 20.1.3.3), Gold, andere Medikamente, z. B. Chinin, Chinidin, Cimetidin.

    • Antiphospholipid-Syndrom.

  • Nichtimmunologisch mediierte Thrombozytopenie: Verbrauchskoagulopathie, Thrombozytopenie(n)nichtimmunologisch mediierteHypersplenismus, Infektionen/Sepsis, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (Moschcowitz-Syndrom), hämolytisch-urämisches Syndrom, Präeklampsie/Eklampsie, maligne Hypertonie, extrakorporale Perfusion, kardiale Prothesen, HELLP-Syndrom (Hämolyse, erhöhte Leberenzyme, niedrige Thrombozyten bei Schwangeren).

Die klinisch häufigste Form ist die Immunthrombozytopenie (ITP)
Pseudothrombozytopenie: Bei ca. 1:1.000 Autoagglutination von Thrombozyten Pseudothrombozytopeniein vitro besonders mit EDTA als Antikoagulans; Kontrolle mit Zitratblut oder im Ausstrich.
Immunthrombozytopenie (ITP)
KlinikEtwa 0,2–0,4 NeuerkrankungenImmunthrombozytopenie pro 10.000/Jahr. Die ITP ist eine i. d. R. IgG-vermittelte Immunreaktion gegen membranständige Thrombozytenantigene und tritt unter zwei klinischen Formen auf:
(1)primäre ITP ohne begleitende Grunderkrankung,
(2)sekundäre ITP im Rahmen einer Grundkrankheit, z. B. bei lymphoproliferativen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes, Antiphospholipid Syndrom etc.), viralen und bakteriellen Infekten, Medikamente.
Als chronische Form wird eine persistierende Thrombozytopenie länger als 12 Monate bezeichnet. Eine spontane Remission ist hier eher nicht mehr zu erwarten. Bei kürzerer Krankheitsdauer kann eine spontane Remission eintreten, insbesondere in den ersten 3 Monaten.
Klinische LeitsymptomePetechialeImmunthrombozytopenieKlinik Blutungen, insbesondere an den unteren PetechienImmunthrombozytopenieExtremitäten und der Mundschleimhaut, HämatomeHämatom(e)Immunthrombozytopenie am ganzen Körper nach geringen Traumen. Bei Frauen können verstärkte und verlängerte Periodenblutungen das erste Zeichen einer chronischen ITP sein. Milz und Lymphknoten sind nicht vergrößert; bei Splenomegalie und/oder Lymphadenopathie liegt i. d. R. eine andere Erkrankung (häufig malignes Lymphom oder myelodysplastisches Syndrom) vor. Hämatologische Befunde: hochgradige Thrombozytopenie bei stark verkürzter Thrombozytopenie(n)ImmunthrombozytopenieÜberlebenszeit der Thrombozyten. Leukozyten- und Erythrozytenzahlen sind normal. Besteht eine Anämie, entspricht diese dem Grad der Blutung. Der Coombs-Test ist negativ. Im Knochenmark kann die Zahl der Megakaryozyten vermindert, normal oder vermehrt sein; oft Vermehrung junger Megakaryozyten. Keine knochenmarkfremden Zellen. Eine Knochenmarkpunktion ist bei Patienten > 60 Jahre, auffälligem Blutbild, vor Splenektomie sowie bei fehlendem Therapieansprechen durchzuführen. Eine intrazerebrale Blutung (Auftreten insbesondere bei älteren Patienten) tritt in bis zu 5 % der Fälle auf.
Das gleichzeitige Bestehen einer Coombs-positiven AIHA und einer Immunthrombozytopenie wird als Evans-SyndromEvans-Syndrom bezeichnet. Es handelt sich dabei um eine seltene Autoimmunerkrankung, oft im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen, z. B. CLL. Die Diagnose einer ITP wird klinisch durch Ausschluss anderer Ursachen der Thrombozytopenie gestellt. Labortests (Antikörpernachweis auf Thrombozyten) können eine ITP weder ausschließen noch beweisen!

Therapie

Eine TherapieindikationImmunthrombozytopenieTherapie ist gegeben bei Blutungsmanifestationen unabhängig von der Thrombozytenzahl sowie bei Thrombozytenwerten < 20–30 Gpt/L (< 20.000–30.000/µl). Die individuelle Blutungsneigung ist sehr variabel und nicht nur von der Thrombozytenzahl abhängig. Die therapeutischen Maßnahmen werden in folgender Reihenfolge eingesetzt:
(1)Erstlinientherapie:
  • Kortikosteroide: Prednisolon 1–2 mg/kg/d. Drei Viertel der Patienten zeigen einen initialen Thrombozytenanstieg. Langsame Dosisreduktionen bei Erreichen einer Thrombozytenzahl von 100 Gpt/L (100.000/µl). Ist nach etwa 4 Wochen keine entscheidende hämatologische Besserung erreicht bzw. kann eine adäquate Thrombozytenzahl (> 30–40 Gpt/L [> 30.000–40.000/µl]) nur mit höheren Kortikoiddosen aufrechterhalten werden, sind weitere therapeutische Maßnahmen indiziert. Alternativ: Stoßtherapie mit Dexamethason (alle 14–28 Tage 40 mg/d für 4 Tage für 4–6 Zyklen). Als möglicher Vorteil einer Dexamethason Stoßtherapie kann die kürzere Dauer der Kortisontherapie mit Verringerung von Komplikationen und einem rascherem Thrombozytenanstieg genannt werden. Bei längerer Kortikosteroidtherapie an Osteoporoseprophylaxe denken (Kap. 7.2.1, „Unerwünschte Arzneimittelwirkungen“).

  • Weitere therapeutische Maßnahmen: Gabe von intravenösen γ-Globulinen (400 mg/kg KG/d über 5 Tage oder 1.000 mg/kg KG/d für 3 Tage) bei Schwangerschafts-ITP, immunkompromittierten Patienten (z. B. AIDS), starker Blutung sowie als Vorbereitung für eine Operation (rascherer Anstieg der Thrombozyten als durch Kortikoide, Anstieg allerdings nur passager für Wochen). Bei Blutungen im Sinne einer Notfalltherapie gleichzeitige Gabe von Erythrozytenkonzentraten und Einzelspender-Thrombozyten, kombiniert mit Kortikoiden und hoch dosierten i. v. Immunglobulinen. Evtl. Notsplenektomie erwägen.

(2)Zweitlinientherapie:
  • Splenektomie: Mit der Entfernung der Milz werden der Hauptort der SplenektomieImmunthrombozytopenieSequestration und antikörperbildendes Gewebe (großer B-Zell-Pool) beseitigt. Häufig steigt die Thrombozytenzahl schon wenige Stunden nach Milzexstirpation an. In etwa 60 % kommt es zur partiellen Remission oder Normalisierung der Thrombozytenwerte. Als Ursache für auftretende Rezidive nach Splenektomie kommen Nebenmilzen infrage. Der Verdacht kann bei Fehlen von Jolly-Körperchen in den Erythrozyten erhärtet werden, der Nachweis erfolgt szintigrafisch; eine zweite Splenektomie kann erfolgreich sein. Vor der Splenektomie an Pneumokokken-Vakzine denken!

  • Rituximab (375 mg/m2/Woche für 4 Wochen) kann bei guter Verträglichkeit vor einer Splenektomie indiziert sein. Es zeigt sich häufig ein initialer Anstieg der Thrombozyten nach 1–2 Wochen. In Langzeitergebnissen keine Verbesserung der Responseraten im Vergleich zu Placebo. Allerdings scheinen einzelne Patienten doch von der Gabe zu profitieren, sodass ein Therapieversuch gerechtfertigt erscheint, insbesondere da die Therapie mit TRA i. d. R. eine dauerhafte (kostenintensive) Therapie darstellt. Keine Zulassung, aber als Second-Line-Therapie in den DGHO-Empfehlungen genannt. Evtl. höhere und längere Remissionsraten durch Kombination von Dexamethason und Rituximab.

  • Thrombopoetinrezeptoragonisten (TRA): Romiplostim Thrombopoetinrezeptorantagonisten(1–10 µg/kg s. c. 1-mal/Woche) ist ein Hybrid aus Peptid und Antikörper, der an dem Thrombopoetinrezeptor mit dem Fc-Teil fusioniert ist. Eltrombopag, ein „small molecule“ (25–75 mg/d p. o.), zeigt eine vergleichbare therapeutische Wirksamkeit wie Romiplostim. Zulassung bei Versagen der Erstlininientherapie mit Kortison. Ein Anstieg der Thrombozytenzahl > 50 Gpt/L wird bei ca. 80 % der therapierefraktären Patienten erreicht. In der Regel handelt es sich um eine Dauertherapie. Allerdings gibt es zunehmend Berichte über Remissionen nach Beendigung der TRA-Therapie, sodass eine Beendigung der Therapie unter engmaschiger Thrombozytenkontrolle gerechtfertigt erscheint.

(3)Drittlinientherapie: Erwogen werden kann der Einsatz von Ciclosporin A, Cyclophosphamid, Vincristin, Vinblastin, Azathioprin oder Mycophenolat-Mofetil.
Thrombotische Mikroangiopathien (TMA; thrombotisch-thrombozytopenische Purpura [TTP] – hämolytisch-urämisches Syndrom [HUS])
Ätiologie und PathogeneseThrombotische MikroangiopathienMikroangiopathie(n), thrombotische sind gekennzeichnet durch eine hämolytische Anämie, Thrombopenie und unterschiedliche Organmanifestationen infolge thrombotischer Verschlüsse der Mikrozirkulation. Bei der thrombotisch-thrombozytopenischen PurpuraPurpurathrombotisch-thrombozytopenische (TTP) (TTP, M. Moschkowitz) stehen hämolytische Anämie, Thrombopenie und neurologische Symptome im Vordergrund, während beim hämolytisch-urämischen SyndromSyndrom(e)HUS (HUS) das akute Nierenversagen und die Hämolyse im Vordergrund stehen. Thrombozytopenie und neurologische Symptome sind beim HUS weniger ausgeprägt. Eine Unterscheidung kann aufgrund überlappender klinischer Symptomatik und laborchemischer Veränderungen schwierig sein.
Bei der TTP liegt eine eine Defizienz der von-Willebrand-Faktor(vWF)-spaltenden Protease ADAMTS13 vor. Unter physiologischen Bedingungen werden große vWF-Multimere von Endothelzellen sezerniert und von ADAMTS13 gespalten. Diese sind unter normalen Bedingungen nicht reagibel. Bei ADAMTS13-Mangel sind die supranormalen vWF-Multimere erhöht. Diese sind besonders reagibel und können zu einer Aktivierung von Thrombozyten mit Bildung von Mikrothromben führen. Bei der TTP werden eine angeborene, idiopathische und eine sekundären Form unterschieden. Bei der angeborenen Form liegen genetische Defekte von ADAMTS13 vor. Bei der idiopathischen Form kommt es zur Bildung von inhibitorischen Autoantikörper gegen ADAMTS13 mit einer Proteaseaktivität < 5 %. Die sekundäre Form kann in Assoziation mit Infekten (HIV), Schwangerschaft, nach allogener Knochenmarktransplantation, Medikamenten (z. B. Gemcitabin, Mitomycin, Ciclosporin, Clopidogrel), bei Autoimmunerkrankungen auftreten und geht mit einer moderat reduzierten ADAMTS13 Proteaseaktivität (10–25 %) einher.
Beim HUS unterscheidet man ein typisches (STEC-HUS) von einem atypischem HUS (aHUS). Es findet sich eine normale Aktivität der vWF-Protease. Zu weiteren Details zum HUS Kap. 19.7.9.
KlinikJe nachPurpurathrombotisch-thrombozytopenische (TTP)Klinik Genese ist das Krankheitsbild variabel, jedoch sind Kardinalsymptome der thrombotischen Mikroangiopathien:
(1)Mikroangiopathische hämolytische Anämie (negativer Coombs-Test; starke Anämie(n)hämolytischethrombotisch-thrombozytopenische PurpuraErhöhung der Retikulozyten; Nachweis von Fragmentozyten und Normoblasten; stark erhöhte LDH als sensibelster Indikator) bei 100 %.
(2)Thrombozytopenie (Thrombozyten oft < 30 Gpt/L [< 30.000/µl]), insbesondere bei der TTP.
(3)Fluktuierende, ischämisch bedingte ZNS-Dysfunktionen (Verhaltensstörungen, sensomotorische Defizite, Krämpfe, Koma) bei 63 %. Häufiger bei TTP.
(4)Akutes Nierenversagen bis hin zur Dialysepflichtigkeit, insbesondere beim HUS. 90 % der Patienten haben im Verlauf der Erkrankung Fieber.
(5)Bei infektassoziierten Formen (STEC-HUS): vorangehende wässrige/blutige Durchfälle.
Die Mikrothromben können außer zu ZNS-Symptomen auch zu Mikroinfarkten im Abdomen, in den Augen (Retinaischämie) und im Herzen (Überleitungsstörungen, plötzlicher Herztod) führen.
Bei V. a. auf eine TTP sollten neben der Routinediagnostik (Blutbild, Fragmentozyten, Retikulozyten, klinische Chemie [Hämolyseparameter], Coombs-Test) auch eine Bestimmung der ADAMTS13-Protease Aktivität und der Anti-ADAMTS13-Antikörper durchgeführt werden. Bei V. a. HUS Durchführung einer Stuhlprobe zum Nachweis von Shigatoxin sowie Bestimmung der Aktivität des Komplementsystems (C3, C3d, C4, CH50, APH50). Gegebenenfalls Bestimmung von Antikörpern gegen Komplementfaktor H und genetische Untersuchungen.
Neben der typischen akuten Verlaufsform unterscheidet man auch eine intermittierende Form mit gelegentlichen Episoden in unregelmäßigen Abständen sowie eine chronisch-rezidivierende TTP.
Die Mortalität beträgt bei der TTP ohne Therapie > 90 %, bei frühzeitiger Plasmapherese < 20 %. Rezidivrate 20–40 %. Das typische HUS hat eine generell gute Prognose, im Verlauf aber bei 20 % Entwicklung einer chronischen Niereninsuffizienz. Beim aHUS Mortalität zwischen 8 und 25 %. Bei genetischer Disposition ungünstige renale Prognose. Deutliche Verbesserung der Prognose durch Eculizumab.
DifferenzialdiagnosenVerbrauchskoagulopathie (geringe Hämolyse), Evans-Syndrom, PNH (nur geringe Erythrozytenfragmentation), Autoimmunerkrankungen, Infekte, HELLP-Syndrom, Glomerulonephritis u.a.

Therapie

Die thrombotische MikroangiopathieMikroangiopathie(n), thrombotischeTherapie ist ein internistisch-hämatologischer Notfall!
Bei TTPPurpurathrombotisch-thrombozytopenische (TTP)Therapie sind folgende Maßnahmen zu ergreifen:
(1)Plasmapherese mit Plasmaaustausch mit gefrorenem Frischplasma (GFP): Austauschvolumen: 40 ml/kg KG. Dauer: bis zur Remission, jedoch mindestens 5 Tage. Bis zur Einleitung der Plasmapherese sofortiger Beginn der GFP-Zufuhr. Bei ungenügendem Ansprechen: täglich zweimalige Plasmapherese.
(2)Kortikoide: z. B. Prednison 1–2 mg/kg KG/d oder Methylprednisolon 2 × 125 mg/d i. v.
(3)Bei erworbener antikörpervermittelter TTP und ungenügendem Ansprechen zusätzlich Rituximab, wöchentlich 375 mg/m2 i. v. für 4 Wochen.
(4)Bei Nichtansprechen/Reservetherapien: Bortezomib (Einzelfallberichte); Ciclosporin A (Cave: kann thrombotische Mikroangiopathie triggern); Cyclophosphamid; Splenektonmie; Caplacizumab (Anti-von-Willebrand-Faktor-Immunglobulin, exerimenteller Therapieansatz, in Europa nicht zugelassen).
Therapie bei HUS Kap. 19.7.9.
Supportive Therapie bei TTP/HUS:
(1)Evtl. Erythrozytengabe.
(2)Thrombozytengabe nur bei lebensbedrohlichen Blutungen und vor interventionellen Eingriffen!
Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)
Ätiologie und PathogeneseBei der heparininduzierten ThrombozytopenieThrombozytopenie(n)heparininduzierte (HIT) unterscheidet man zwei Formen, die sich durch Ätiologie und Pathogenese, insbesondere aber in der klinischen Relevanz voneinander unterscheiden:
(1)Bei der klinisch nicht relevanten HIT Typ IThrombozytopenie(n)heparininduzierte (HIT)Typ I kommt es durch nichtimmunologische Mechanismen zu einer dosisabhängigen Frühthrombozytopenie (Auftreten 1–2 Tage nach Beginn der Heparintherapie; Thrombozyten i. d. R. nicht < 100 Gpt/L [100.000/µl]). Hier scheint ein direkter Effekt von Heparin auf die Plättchenaktivierung eine Rolle zu spielen. Klinische Komplikationen treten nicht auf, die Heparintherapie kann fortgeführt werden. Die Häufigkeit beträgt 10–20 %.
(2)Bei der zweiten FormThrombozytopenie(n)heparininduzierte (HIT)Typ II, der eigentlichen HIT (HIT Typ II), kommt es durch immunologische Ereignisse (Bildung von Antikörpern gegen Plättchenfaktor-4-[PF4-]Heparin-Komplex) zu einer Thrombozytenaktivierung mit nachfolgender Thrombozytopenie, aber auch gleichzeitiger Thrombinbildung mit daraus resultierender Thromboseneigung im arteriellen und venösen Gefäßsystem. Bei Fortführung der Heparintherapie kann es zu einer zunehmenden Thrombozytopenie, insbesondere aber zu Thrombosen kommen, weshalb die Therapie mit Heparin sofort unterbrochen und eine alternative Antikoagulation eingeleitet werden sollte (Kap. 20.1.3.3, „Therapie“). Die Häufigkeit wird, je nach Patientengut, für UFH mit 2–5 % und für NMH mit < 1 % beschrieben.
Klinik der HITDas Leitsymptom, die Thrombopenie, tritt 5–14 Tage nach Beginn der Thrombozytopenie(n)heparininduzierte (HIT)KlinikHeparintherapie auf, nach vorausgegangener Exposition (< 100 Tage) aber auch schon nach Stunden. Es kann eine ausgeprägte Thrombozytopenie (< 100 Gpt/L [< 100.000/µl], selten < 20 Gpt/L [< 20.000/µl]) oder ein Abfall der Thrombozytenwerte um > 50 % des Ausgangswerts auftreten (d. h., die Thrombozyten können sich auch im Normalbereich befinden!). Als Warnzeichen kann ein Exanthem oder eine Nekrose an der Einstichstelle auftreten. Trotz Thrombozytopenie treten i. d. R. keine Blutungen auf, sondern, mit hoher Inzidenz (bis zu 53 %), venöse und arterielle Thrombosen mit Nierenfunktionsstörung, Lungenembolie und Infarkten (Komplikationen können auch noch Wochen nach Absetzen des Heparins auftreten!), insbesondere bei Fortführung der Heparintherapie.
Diagnostik der HITDie einfachste Diagnostik besteht in der Messung der Thrombozytenwerte. Zum Nachweis der HIT-Antikörper werden zwei Testverfahren angewandt: funktionelle Tests (z. B. HIPA) und Antigentest (Nachweis der PF4-Heparin-Komplexe). Wenn verfügbar, sollte eine Kombination aus beiden Testverfahren durchgeführt werden. Dabei erfolgt die Diagnose einer HIT klinisch, die Tests dienen zur Bestätigung. Zur Beurteilung der Wahrscheinlichkeit eines Vorliegens einer HIT dient der 4T-Score (Tab. 20.5). Die 4 T stehen für den Grad 4T-Scoreder Thrombozytopenie, den Tag des Auftretens des Thrombozytenabfalls, Thrombosen oder anderen Komplikationen und etwaige andere (oTher) Gründe. Dieser Score hat einen sehr hohen negativ prädiktiven Wert, d. h., Patienten mit niedrigem Score < 4 haben mit großer Wahrscheinlichkeit keine HIT. Der positive Vorhersagewert eines hohen Scores hängt von der Klink des Patienten ab. Cave: Dieser Score zeigt Schwächen in der Beurteilung bei kritisch Kranken.

Therapie

Bei klinischemThrombozytopenie(n)heparininduzierte (HIT)Therapie Verdacht auf eine HIT müssen – auch ohne positiven Testnachweis – die Heparingabe sofort beendet und die Antikoagulation auf Alternativen umgestellt werden

Wichtig

Cave: Auf „verstecktes“ Heparin achten, z. B. in Gerinnungspräparaten (AT, PPSP) oder Blockung von zentralen Kathetern.

Gleichzeitig mit dem sofortigen Absetzen des Heparins muss eine alternative therapeutische Antikoagulation eingeleitet werden. Deren Art hängt von verschiedenen Faktoren ab: Begleiterkrankungen (insbesondere Leber-, Niereninsuffizienz), Erfahrung des Behandlers mit dem jeweiligen Präparat, Möglichkeit des Monitorings. Als alternative Antikoagulanzien sind folgende Medikamente in Deutschland zugelassen:
(1)Danaparoid-Natrium: 2 × 1.500–3.000 IE in Abhängigkeit von KG und Nierenfunktion. Entwicklung von Anti-PF4-Antikörpern in 5 % in vitro. HWZ 24 h. Renale Eliminierung → cave bei Dialysepatienten! Monitoring mittels Faktor-Xa-Spiegel (Kap. 10.5.5).
(2)Argatroban: 0,5–2 µg/kg/min über maximal 14 Tage. HWZ 45 min. Elimination > 90 % hepatisch → Dosisreduktion bei Leberinsuffizienz. Monitoring über die aPTT (Ziel: 1,5 bis 3 fache Verlängerung). Cave: Auch Verlängerung des INR, ohne klinische Relevanz (Kap. 10.5.4.1)!
Fondaparinux wird trotz fehlender Zulassung zunehmend als Alternative eingesetzt. Rivaroxaban kann bei Patienten mit HIT in der Vorgeschichte zur Thromboseprophylaxe nach Knie- oder Hüftgelenkersatz angewendet werden. Auch für andere direkte orale Antikoagulanzien gibt es Fallberichte für den Einsatz bei HIT, eine offizielle Zulassung ist allerdings nicht vorhanden. Insbesondere bei akuter HIT aktuell noch zurückhaltender Einsatz.
Das Problem aller Alternativpräparate besteht darin, dass keine Antidots verfügbar sind. Keine Gabe von NMH (wegen Kreuzreaktivität). Bei bestehender Thrombose überlappender Beginn mit Kumarinen. Therapiebeginn aber erst nach Normalisierung der Thrombozytenwerte sowie in einschleichender Dosierung wegen der Gefahr der Verstärkung eines prokoagulatorischen Zustands durch Verminderung von Protein C.

Neoplasien des hämatopoetischen und lymphatischen Systems

Die Klassifikation der neoplastischen Erkrankungen des hämatopoetischen und lymphatischen Systems wurde modifiziert (WHO 2016). Mit zunehmendem Verständnis der molekularen Pathogenese unterliegt auch diese Klassifikation einer stetigen Evolution. Gleiches gilt für die am Genotyp orientierten Therapiekonzepte. Auf Grund der Komplexität der neuen WHO Einteilung wird auf eine tabellarische Darstellung verzichtet und im nachfolgenden die wichtigsten klinischen Entitäten besprochen.

Myelodysplastisches Syndrom (MDS)

VorbemerkungenInzidenz:Syndrom(e)myelodysplastisches (MDS) ca. 4–5/100.000 Einwohnern/Jahr, gehört damit zu den häufigsten malignen hämatologischen Erkrankungen. Das MDS ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters (ab dem 70. Lebensjahr 20/100.000/Jahr). Bei der Myelodysplasie handelt es sich um eine erworbene klonale Erkrankung der pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle. Die Dysplasie der Hämatopoese führt zur Reifungsstörung in allen Zellreihen mit ineffektiver Blutbildung bei hyperzellulärem, später oft hypozellulärem Knochenmark. Typischerweise makrozytäre Anämie sowie Leuko- und Thrombozytopenie. Das klinische Bild wird bestimmt durch die periphere Zytopenie, wobei der Krankheitsbeginn schleichend und eine Anämie oft erstes Symptom ist. In ca. einem Drittel der Fälle Übergang in eine akute Leukämie.
10–15 % zeigen einen komplexen Karyotyp (häufig: Inversion 3, del 5q-, Monosomie 7q-, Trisomie 8, 11q-, del 20q-, Verlust des Y-Chromosoms). Mittels IPSS-Score (International prognostic scoring system) oder dem IPSS-R Score (International Prognostic Scoring System-Revised) kann die Prognose bewertet werden.
EinteilungVon einem primären MDS unterscheidet man sog. sekundäre Syndrom(e)myelodysplastisches (MDS)primäresMyelodysplasien, die als mutagen induziert angesehen Syndrom(e)myelodysplastisches (MDS)sekundäreswerden (Chemotherapeutika: Alkylanzien, Procarbazin, Etoposid, Nitrosoharnstoffe; Bestrahlung; chemische Karzinogene). Dysplastische Knochenmarkveränderungen können auch sekundär z.B. durch Alkohol, Medikamente, einem Vitamin-B12- oder Folsäuremangel oder bei Virusinfektionen auftreten. Zur Unterscheidung kann der Nachweis zytogenetischer Aberrationen oder die Detektion von MDS-typischen Mutationen sein.
Nach der Syndrom(e)myelodysplastisches (MDS)WHO-DefinitionDefinition der WHO (2016, vereinfachte Darstellung) werden unterschieden:
(1)MDS mit unilineärer Dysplasie (MDS-SLD)
(2)MDS mit Ringsideroblasten (MDS-RS) mit unilineärer oder multilineärer Dysplasie
(3)MDS mit multilineärer Dysplasie (MDS-MLD)
(4)MDS mit Blastenexzess (MDS-BE)
(5)MDS mit isoliertem del(5q)
(6)MDS, nicht klassifizierbar(MDS-U)
Bei > 20 % Blasten im Knochenmark spricht man von einer SekundärleukämieSekundärleukämie, die i. d. R. eine akute myeloische Leukämie darstellt. Allerdings umfasst der aktuell gültige Prognose-Score für die MDS (IPSS-R) weiterhin Patienten mit bis zu 30 % Blasten. Von der De-novo-AML unterscheidet sich die Sekundär-AML durch den klinischen Verlauf, ein schlechteres Ansprechen auf die Chemotherapie und eine schlechtere Prognose.

Therapie

Bei PatientenSyndrom(e)myelodysplastisches (MDS)Therapie bis mindestens 70 Jahre in gutem AZ und EZ sollte Kontakt mit einem Knochenmarktransplantationszentrum aufgenommen werden. Die Therapie richtet sich nach Risikoprofil, Alter, ECOG, Organfunktion. Empfehlenswert ist ein geriatrisches Assesment (Kap. 5.2). Nachfolgend werden die Grundzüge der Therapie dargestellt.
(1)Low-Risk-MDS (IPSS-Score 0–1):
  • Supportive Maßnahmen: Antibiotika, Bluttransfusionen, Erythropoetin in Abhängigkeit des EPO-Spiegels (Gabe bei Serum-EPO < 500 IE/L), Eisenchelatoren.

  • Lenalidomid (bei del 5q-); Antilymphozytenglobulin (bei hypoplastischem MDS), Ciclosporin.

  • Epigenetische Therapie (DNA-Demethylierung wichtiger DNA-Sequenzen, Histondeacetylierung, z. B. Decitabine [bei MDS nicht zugelassen], Azacytidin), durch die eine Ausreifung der dysplastischen Zellen erreicht werden soll. Dies sollte vorzugsweise in einem Zentrum erfolgen, um die Therapieindikation zu prüfen und ggf. den Einschluss in eine Studie zu ermöglichen.

  • Bei Panzytopenie und/oder Hochrisiko-Zytogenetik allogene Stammzelltransplantation prüfen.

(2)High-Risk-MDS (IPSS-Score 1,5–3,5):
  • Supportive Maßnahmen.

  • Niedrig intensivierte Therapie: DNA-Methylasehemmer (Azacytidin), immunsuppressive Therapie.

  • High-Intensity-Therapie: Evaluation einer Hochdosis-Chemotherapie mit allogener Stammzelltransplantation. Bei fehlendem Fremdspender, Chemotherapie in Anlehnung an AML Therapie.

Bei der hypoplastischen Variante des MDS wurden durch Immunsuppressiva Teilremissionen bei bis zu 30 % berichtet (Therapie mit Immunsuppressiva nur in Studien!).

Myeloproliferative Neoplasien (MPN)

Unter der Neoplasie(n)myeloproliferativeBezeichnung myeloproliferative Neoplasien fasst man die chronische myeloische Leukämie (CML, Kap. 20.2.2.1), die Polycythaemia vera (Kap. 20.2.2.2), die primäre Myelofibrose (Kap. 20.2.2.3), die essenzielle Thrombozythämie (Kap. 20.2.2.4), die chronische Eosinophilenleukämie und die chronische Neutrophilen-Leukämie zusammen. Dieses Konzept hat sich für die Klinik als nützlich erwiesen, da
(1)die Störungen meist das gesamte blutbildende Knochenmark betreffen,
(2)in einer frühen Phase der Erkrankung die Abgrenzung von Grenzfällen schwierig sein kann, z. B. der thrombozythämische Beginn einer chronischen myeloischen Leukämie,
(3)häufig Übergänge von einer Form in die andere beobachtet werden.
Neben der BCR-ABL-Translokation bei der CML sind Mutationen in der Kinase JAK2 bei MPN häufig: 95–97 % bei Polycythaemia vera, 23–75 % bei essenzieller Thrombozythämie und 43–57 % bei primärer Myelofibrose.
Chronische myeloische Leukämie
VorbemerkungenDie CML ist eine myeloproliferative Leukämie(n)myeloischechronische (CML)Erkrankung, die durch eine neoplastische Transformation einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle entsteht. Sie manifestiert sich klinisch in einer Überproduktion v. a. von Zellen der granulo- und thrombopoetischen Reihe mit Auftreten einer pathologischen Linksverschiebung Linksverschiebung, pathologische(permanentes Auftreten von Vorstufen – Metamyelozyten bis Blasten) im Differenzialblutbild und einer Splenomegalie. Jährliche Inzidenz: etwa 1,5–2 pro 100.000.
Differenzialdiagnostisch sind andere MPN abzugrenzen. Die Sicherung der Diagnose erfolgt durch den Nachweis des Ph(Philadelphia)-Chromosoms bzw. des BCR-ABL-Rearrangements. Unbehandelt transformiert die CML über eine akzelerierte Phase in den sog. Blastenschub.
(1)Akzelerierte Phase (AP-CML): Leukämie(n)myeloischechronische (CML)akzelerierte Phase
  • Blastenanteil 10–19 % der weißen Blutzellen im peripheren Blut oder im Knochenmark oder

  • Basophile > 20 % im peripheren Blut oder

  • persistierende Thrombozytopenie (< 100 Gpt/L [< 100.000/µl]) unabhängig von der Therapie oder persistierende, therapierefraktäre Thrombozytose (> 1.000 Gpt/L [> 1.000.000/µl]) oder

  • zunehmende Splenomegalie und Leukozytose trotz Therapie oder

  • zusätzliche genetische Aberrationen, Zeichen der klonalen Evolution oder

  • z. T. megakaryozytäre Proliferation, flächenhaft oder in Clustern, mit retikulärer oder Kollagenfibrose und/oder granulozytärer Dysplasie.

(2)Blastenkrise (BC-CML): Leukämie(n)myeloischechronische (CML)BlastenkriseDiagnosestellung, wenn mindestens ein Kriterium erfüllt ist:
  • ≥ 20 % Blasten im peripheren Blut oder im Blastenkrise, CMLKnochenmark,

  • extramedulläre Blastenproliferation.

Therapie

GrundsätzlichLeukämie(n)myeloischechronische (CML)Therapie sollten die Patienten im Rahmen klinischer Studien therapiert werden. Die Therapie der Wahl ist ein Tyrosinkinaseinhibitor (TKI), ggf. Zytoreduktion mit Hydroxyurea vor Beginn der TKI-Therapie. In der Erstlinientherapie zugelassen sind Imatinib (Glivec®) und die Zweitgenerationsinhibitoren Dasatinib und Nilotinib. Mit diesen Substanzen sollte eine schnelle hämatologische, zytogenetische und auch molekulare Remission erzielt werden (siehe ELN: www.Leukemia-net.org). Bei suboptimalem Ansprechen oder Therapieversagen sollte eine Umstellung auf einen anderen Kinaseinhibitor vorgenommen werden. Als mögliche Therapie nach Versagen der Erstlinientherapie ist die Gabe von Bosutinib möglich, das ebenfalls einen Inhibitor der 2. Generation darstellt. Da suboptimales Ansprechen und Therapieversagen häufig mit Mutationen in der BCR-ABL-Kinase-Domäne assoziiert sind, sollten vor jeder Therapieumstellung eine BCR-ABL-Sequenzierung durchgeführt und ein entsprechend wirksamer Second-Line-Inhibitor ausgewählt werden. Im Falle einer Mutation T315I und bei Versagen anderer TKI wird eine Therapie mit dem TKI der 3. Generation Ponatinib empfohlen. Patienten, die nicht optimal auf TKI ansprechen, sollten in einem Transplantationszentrum vorgestellt werden. Patienten in Akzelerationsphase und Blastenschub profitieren häufig nur kurzzeitig von einem Kinaseinhibitor. Bei diesen Patienten sollte deshalb möglichst eine allogene Stammzelltransplantation in Remission angestrebt werden. Eine Therapiepause des TKI bei längerfristiger molekularer Remission oder eine Erhaltungstherapie mit Interferon nach Absetzen des TKI sollte aktuell nur im Rahmen von Studien durchgeführt werden.
Polyzythaemia vera (PV)
VorbemerkungenUnter physiologischenPolycythaemia vera Bedingungen ergibt die Blutvolumenbestimmung (Isotopenverdünnungsmethode) folgende Normalwerte:
(1)Erythrozytenmasse: 28–32 ml/kg.
(2)Plasmavolumen: 34–38 ml/kg.
(3)Gesamtblutvolumen: 62–70 ml/kg.
Ätiologie, Pathogenese und KlinikDie Polycythaemia veraPolycythaemia veraKlinik (PV) ist eine Erkrankung der pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle, die durch eine Überaktivierung promitogener Zytokinsignalwege (v. a. Erythropoetin) verursacht wird. Nahezu alle Fälle von PV zeigen aktivierende Mutationen in diesem Signalweg, mit Abstand am häufigsten ist die JAK2V617F-Mutation. Dies führt zu einer Hyperplasie insbesondere der Erythropoese, kann aber auch alle drei Knochenmarkzellreihen betreffen. Die Prognose ist bei optimaler Therapie gut und wird durch thromboembolische Komplikationen und das Auftreten von Leukämien (ca. 10 % der Fälle) bestimmt.
Zur WHO-Klassifikation der diagnostischen Kriterien der Polycythaemia vera (Inzidenz: ca. 1,9/100.000/Jahr), der essenziellen Thrombozythämie (Inzidenz: ca. 2,5/100.000/Jahr) und der primären Myelofibrose (Inzidenz: 0,5–1,5/100.000/Jahr) Tab. 20.6. Die Diagnose einer Polycythaemia vera setzt entweder alle 3 Major Kriterien oder die Major Kriterien 1 und 2 sowie das Minor Kriterum voraus.
Wenn die genannten Kriterien nicht erfüllt sind, liegt i. d. R. eine sekundäre Polyzythämie vor, die in hypoxämische und nicht hypoxämische Formen Polyzythämie, sekundäreunterteilt wird.

Therapie der Polycythaemia vera

Therapieziel: VermeidungPolycythaemia veraTherapie subjektiver Beschwerden wie Schwindel, Hypertonie oder Juckreiz, Verhinderung von thrombotischen Ereignissen und Blutungskomplikationen. Entscheidender Risikofaktor ist der erhöhte Hämatokrit; die Anzahl der Thrombozyten korreliert nichtsignifikant mit der Häufigkeit thrombohämorrhagischer Komplikationen.
Angestrebt werden:
(1)Rasche Reduzierung der Blutviskosität durch Senkung des Hkt auf normale Werte (< 0,45 [< 45 %] bei Männern, < 0,43 [< 43 %] bei Frauen) durch Aderlässe (Vorsicht bei älteren Patienten!).
(2)Thromboseprophylaxe mit Acetylsalicylsäure (ASS, 100 mg/d). Diese führt zu einem Überlebensvorteil und sollte, außer bei Kontraindikationen, immer zum Einsatz kommen. Cave: vermehrte Blutungsneigung bei sehr hohen Thrombozytenzahlen (> 1 Mio./µl) durch das Vorliegen eines erworbenen von-Willebrand Syndroms.
(3)Hemmung der Zellproliferation im Knochenmark (bei Progression, Auftreten von Komplikationen).
Die Wahl der Therapie richtet sich nach dem Alter und Risikofaktoren (insbesondere für vaskuläre Ereignisse) der Patienten:
Initial Durchführung einer Aderlasstherapie. Beginn mit Aderlässen von 250–500 ml in 1- bis 3-tägigen Abständen, bis der Hkt < 45 % gesenkt ist.
Lassen sich jedoch Risikofaktoren für thrombohämorrhagische Komplikationen finden (in der Vorgeschichte thrombohämorrhagische Ereignisse, hoher Phlebotomiebedarf) oder besteht eine massive symptomatische Splenomegalie bzw. ein nicht beherrschbarer Pruritus, zytoreduktive Therapie mit Hydroxyurea (20 mg/kg KG/d in der 1. Woche, Dosisanpassung in Abhängigkeit des Ansprechens; max. Dosis 40 mg/kg KG. Evtl. erhöhtes Leukämierisiko bei Langzeittherapie!).
Bei jüngeren Patienten auch Therapie mit Interferon α oder PEG-Interferon (keine Zulassung) erwägen. Bei Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Hydroxyurea kann der JAK2-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) eingesetzt werden. Anagrelide (Kap. 20.2.2.4, „Therapie“) ist zur Senkung erhöhter Thrombozytenzahlen ebenfalls wirksam.
Bei starkem Pruritus können Interferon, Chlorpromazin , Procarbazin PruritusPolycythaemia veraoder Cimetidin sowie SSRI versucht werden. Die Hyperurikämie wird mit Allopurinol behandelt.
Primäre Myelofibrose (PMF)
Ätiologie, Pathogenese und KlinikDie PMF wird auch als Myelofibrose, primäre (PMF)OsteomyelofibroseOsteomyelofibrose, als idiopathische myeloische MetaplasieMetaplasie, idiopathische myeloische oder – im amerikanischen Schrifttum – als „agnogenic myeloid metaplasiaagnogenic myeloid metaplasia“ bezeichnet. Es liegt eine Stammzellerkrankung vor, bei der eine chronische Überstimulation hämatopoetischer Vorläuferzellen zu einer sekundären Fibrose des Knochenmarks führt. Etwa die Hälfte aller PMF-Patienten hat aktivierende Mutationen in promitogenen Zytokinsignalwegen wie JAK2V617F. Die Erkrankung ist durch eine AnämieAnämie(n)primäre Myelofibrose, ein leukoerythroblastisches Blutbild, unterschiedlich ausgeprägte Fibrose des KnochenmarksKnochenmarkfibrose, primäre Myelofibrose und eine extramedulläre Hämatopoese in Milz und Leber charakterisiert. Typisch ist eine deutliche SplenomegalieSplenomegalieprimäre Myelofibrose. Die Knochenmarkaspiration erbringt häufig kein Material (Punctio siccaPunctio sicca, primäre Myelofibrose); daher ist eine Biopsie notwendig. Differenzialdiagnostisch kommt in erster Linie die Abgrenzung gegenüber den anderen myeloproliferativen Erkrankungen infrage, die alle eine sekundäre Myelofibrose entwickeln können (bei der Polycythaemia vera in 10 % der Fälle), ferner die Abgrenzung gegenüber der akuten Myelofibrose (FAB-M7-Leukämie).

Therapie

Die TherapieMyelofibrose, primäre (PMF)TherapieOsteomyelofibroseTherapieMetaplasie, idiopathische myeloischeTherapieagnogenic myeloid metaplasiaTherapie wird abhängig vom ermittelten Risikoscore der International Working Group (IWG-MRT) durchgeführt. Dabei werden Alter > 65 Jahre, konstitutionelle Symptome (Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß), Hb < 10 g/dl, Leukozyten > 25 Gpt/L (> 25.000/µl) und Blasten im peripheren Blutbild ≥ 1 % in die Berechnung einbezogen. Eine kurative Knochenmarktransplantation ist bei jungen Patienten mit Intermediärrisiko 2 (zwei der o. g. Kriterium liegen vor) oder Hochrisiko (= drei o. g. Kriterien liegen vor) anzustreben. Bei den übrigen Patienten beschränkt sich die Therapie auf palliative Maßnahmen, wobei bei Patienten mit Niedrigrisiko- und Intermediärrisiko-1-Profil ohne klinische Probleme auch eine Watch-and-wait-Strategie vertretbar ist. Bei Patienten mit symptomatischer Splenomegalie oder ausgeprägten klinischen Symptomen sollte eine Therapie mit dem JAK2-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) durchgeführt werden. Weitere mögliche palliative therapeutische Optionen sind Hydroxyurea, Interferon, Cortison (insbesondere bei zusätzlich bestehender Autoimmunhämolyse) sowie EPO.
Essenzielle Thrombozythämie
KlinikErkrankung Thrombozythämie, essenzielleder pluripotenten Stammzelle, charakterisiert durch eine Hyperplasie des Knochenmarks, insbesondere des megakaryozytären Systems mit im Verlauf ansteigender peripherer Thrombozytenzahl mit Auftreten von Mikrozirkulationsstörungen (z. B. Erythromelalgie = schmerzhafte Rötung mit Brennen Erythromelalgie, essenzielle Thrombozythämieund Schwellung der Finger und Zehen, TIA) sowie thromboembolischen (sowohl venös als auch arteriell) und Thrombose(n)essenzielle Thrombozythämiehämorrhagischen Episoden. Insbesondere bei Auftreten von Hämorrhagien, essenzielle Thrombozythämievenösen Verschlüssen von Bauchgefäßen muss an eine essenzielle Thrombozythämie oder auch an eine Polycythaemia vera gedacht werden. In diesen Fällen sollte eine Bestimmung des JAK2-Mutationsstatus erfolgen. Die Blutungsneigung kommt oft durch das Vorhandensein eines erworbenen von-Willebrand-Syndroms zustande, insbesondere bei Plättchenzahlen > 1 Mio./µl.
Differenzialdiagnostisch gilt es, neben den anderen myeloproliferativen Erkrankungen v. a. sekundäre Thrombozytosen auszuschließen. Für die Diagnose müssen alle 4 Hauptkriterien oder die ersten 3 Hauptkriterien und das Nebenkriterium erfüllt sein (Tab. 20.6).

Therapie

Die TherapieThrombozythämie, essenzielleTherapie richtet sich nach dem Vorliegen von Risikofaktoren. Eine Risikostratifizierung kann anhand des IPSET-thrombosis-score (International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization essential thrombocythemia) erfolgen. Als Hochrisikopatienten gelten Patienten, bei denen einer der folgenden Faktoren vorliegt: Alter > 60 Jahre mit einer JAK2 V617F-Mutation und/oder thromboembolische bzw. schwere Blutungskomplikationen. Patienten mit Alter > 60 Jahre ohne eine JAK2 V617F-Mutation und ohne thrombembolische Ereignisse in der Vorgeschichte werden dem Intermediärrisiko zugeordnet. Niedrigrisiko-Patienten sind Patienten im Alter ≤ 60 Jahre mit JAK2-Mutation und ohne thrombembolische Ereignisse in der Vorgeschichte. Patienten ≤ 60 Jahre ohne JAK2-Mutation und ohne thrombembolische Ereignisse sind des Very-low-Risk-Gruppe zuzuordnen. Im Einzelfall sollten auch weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren zur Therapieentscheidung mit einbezogen werden. Bei Vorhandensein von Mikrozirkulationsstörungen Therapie mit ASS 100 mg, wodurch eine rasche Besserung der Symptomatik erreicht werden kann. Keine Gabe von ASS bei bestehender Blutungsneigung und bekanntem Ulkusleiden sowie bei hohen Plättchenzahlen (> 1 Mio./µl) mit Vorliegen eines von-Willebrand-Syndroms.
Bei älteren Hochrisikopatienten (> 60 Jahre) sollte eine zytoreduktive Therapie mit Hydroxyurea (20 mg/kg KG/d Anfangsdosis) durchgeführt werden. Bei ungenügendem Ansprechen Umstellen der Therapie auf Anagrelide (Dosis 0,5–2,0 mg/d). Bei jüngeren Hochrisikopatienten (< 60 Jahre) kann der Einsatz von α-Interferon überlegt werden, da die Therapie mit Hydroxyurea möglicherweise das Risiko für Sekundärleukämien oder andere Malignome erhöht. Etwa 60–70 % der therapierten Patienten sprechen sehr gut auf diese Behandlung an, nach Erreichen einer kompletten Remission kann meistens eine sehr niedrig dosierte Erhaltungsdosis gegeben werden. Pegyliertes Interferon scheint dabei nebenwirkungsärmer zu sein. Bei Niedrigrisikopatienten kann aufgrund des nicht wesentlich erhöhten Thromboserisikos eine „Watch-and-wait“-Strategie durchgeführt werden, während Patienten mit intermediärem Risiko mit ASS behandelt werden können. Patienten mit niedrigem und intermediärem Risiko müssen regelmäßig kontrolliert werden, um den Übergang in ein Hochrisiko zu detektieren. Bei optimaler Betreuung haben Patienten mit essenzieller Thrombozythämie eine nahezu normale Lebenserwartung.

Akute Leukämie (AL)

VorbemerkungenJede neu Leukämie(n)akutediagnostizierte oder vermutete AL ist wie ein Notfall zu bewerten und ohne Zeitverlust in ein entsprechend ausgestattetes Zentrum einzuweisen.
Die Diagnose der AL kann i. d R. schnell und zuverlässig aus Blut- und Knochenmarkausstrichen gestellt werden. Die genauere Typisierung erfolgt nach morphologischen Befunden, zytochemischen Reaktionen (Peroxidase, PAS, Esterase sowie Sudanschwarz für FAB-Klassifikation), immunologischen (Oberflächenmarker), zyto- (z. B. Philadelphia-ChromosomPhiladelphia-ChromosomLeukämie, akute) und molekulargenetischen Kriterien (z. B. T-Zell-Rezeptor-Gen- oder Immunoglobulin-Gen-Rearrangement.
Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist eine hämatologische Neoplasie Leukämie(n)lymphatischeakute (ALL)einer lymphatischen Vorläuferzelle. Inzidenz: im Kindesalter 5,3/100.000/Jahr (Altersgipfel im 4. Lebensjahr), im Erwachsenenalter 1,1/100.000/Jahr. Man unterscheidet die B- von der T-Zell-Leukämie. Die klinische Klassifikation in immunologische Subtypen orientiert sich an den GMALL-Studien. Subtypisiert werden die ALL durch ihren Immunphänotyp in pro-B- (etwa 11 % aller ALL), c-(common-) (51 %), prä-B- (10 %) und reife B-ALL (4 %) sowie in die „early“-T- (6 %), „mature“-T- (6 %) und die thymische ALL (12 %). Die B-ALL (Burkitt-Typ) geht meist mit ZNS- und abdominaler Manifestation einher und wird gehäuft bei HIV-infizierten Patienten beobachtet. Chromosomenanomalien sind bei allen Typen häufig; bei erwachsenen Patienten wird bei ca. 30–40 % das Philadelphia-Chromosom (Ph1) nachgewiesen, das mit einer deutlich ungünstigeren Prognose einhergeht. Eine hohe Leukozytenausgangszellzahl (> 30 Gpt/L [> 30.000/µl]), Alter > 35 Jahre, bestimmte chromosomale Veränderungen und verzögertes Ansprechen auf die Therapie bedingen eine schlechtere Prognose.
Die Inzidenz der akuten myeloischen Leukämie (AML) beträgt 3–4 Fälle/100.000/Jahr Leukämie(n)myeloischeakute (AML)mit steigender Häufigkeit im höheren Lebensalter (Inzidenz ab dem 65. Lebensjahr: 15/100.000/Jahr). Die AML ist definiert als > 20 % myeloische Blasten im peripheren Blut/Knochenmark. Wichtigster prognostischer Marker bei der AML sind zytogenetische und genetische Aberrationen. Dies spiegelt sich auch in der aktuellen WHO Klassifikation von 2016 wider.

Therapie

Therapieplanung

Die Therapierichtlinien dienen nur der Information der mitbehandelnden Ärzte. Primäre Therapie in einem hämatologischen Zentrum! Das Ziel Leukämie(n)akuteTherapieeiner Kuration kann nur durch eine intensive Therapie erreicht werden und sollte immer im Rahmen einer aktuellen Studie durchgeführt werden.
Die Behandlung gliedert sich in verschiedene Phasen mit festgesetzten therapeutischen Maßnahmen.
(1)Induktionstherapie: Ziel der Induktionstherapie ist das Erreichen einer kompletten Remission.
(2)Konsolidierungstherapie: Ziel ist die Aufrechterhaltung der kompletten Remission.
(3)Reinduktionstherapie: erneute hoch dosierte kombinierte Chemotherapie mit dem Ziel der Aufrechterhaltung der kompletten Remission.
(4)Erhaltungstherapie: Fortführung einer „milderen“ Chemotherapie nach Abschluss der intensiven Therapie zur Aufrechterhaltung einer kompletten Remission.
Die Induktionstherapie wird unabhängig von der peripheren Zellzahl (d. h. auch bei bestehender Leuko- und Thrombozytopenie) durchgeführt. In der kritischen Phase dieser Aplasie ist die supportive Basistherapie (Kap. 20.2.3, „Supportivmaßnahmen bei akuten Leukämien“) mit Schutz vor lebensbedrohlichen Infekten und Blutungen für den Patienten unentbehrlich. Weiterhin müssen die Toxizitäten der Zytostatika auf andere Organsysteme beachtet werden (Kap. 22.1.1).
Die Voraussetzung für eine langfristige Kuration bei akuten Leukämien ist das Erreichen einer kompletten Remission, d. h. die Normalisierung aller leukämiebedingten Parameter.
Aufgrund der Seltenheit dieser akut lebensbedrohenden Erkrankung, der Toxizität der Therapie auf der einen Seite und der potenziellen Heilbarkeit auf der anderen Seite sollten akute Leukämien nur in spezialisierten Zentren behandelt werden.Leukämie(n)akute

Therapie der akuten lymphatischen Leukämie (ALL)

In AnlehnungLeukämie(n)lymphatischeakute (ALL)Therapie an die guten Ergebnisse bei der Therapie der ALL im Kindesalter mit kompletten Remissionen von ca. 95 % und einer hohen Heilungsquote von ca. 60 % wird auch bei der ALL des Erwachsenen ein analoges, intensives komplexes Therapieprotokoll eingesetzt. Nach Abschluss der Induktions-/Konsolidierungs- und Reinduktionstherapie wird die Behandlung in Form einer Erhaltungstherapie über 2 Jahre fortgesetzt. Hiermit können etwa 40 % der Patienten kurativ behandelt werden. Bei Patienten mit BCR-ABL-Positivität wird zusätzlich zur Chemotherapie Imatinib eingesetzt sowie bei CD20-Positivität zusätzlich Rituximab.
Bei prognostisch ungünstigen Formen wird eine allogene Transplantation in der 1. Remission durchgeführt. Um das Auftreten einer Meningeosis leucaemica (Kap. 20.2.3, „Prophylaxe und Behandlung der Meningeosis leucaemica“) zu verhindern, wird eine prophylaktische Behandlung des ZNS durchgeführt.
Regelmäßige Nachsorgen zur frühen Erfassung eines eventuellen Rezidivs sind wichtig, da auch in dieser Situation eine kurative Therapie durchgeführt werden kann. Eine entscheidende Rolle spielt hier die Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD, z. B. mittels quantitativer PCR), die aktuell der wichtigste prognostische Faktor bei der ALL des Erwachsenen darstellt.
Aktuelle Informationen zu den derzeit laufenden Studien sind unter www.kompetenznetz-leukaemie.de zu finden.

Therapie der akuten myeloischen Leukämie (AML)

Durchführung Leukämie(n)myeloischeakute (AML)Therapienach einem risikoadaptierten und genostratifizierten Therapiekonzept im Rahmen einer der aktuell laufenden Studien. Nach Diagnosestellung sollte die Induktionschemotherapie rasch begonnen werden, da ein verzögerter Beginn mit einer deutlichen Verschlechterung der Prognose einhergeht. Die Standardinduktionstherapie beinhaltet die Kombination aus einem Anthrazyklin (z. B. Daunorubicin 60 mg/m2, Idarubicin 10–12 mg/m2 oder Mitoxantron 10–12 mg/m2) und Cytarabin (100–200 mg/m2). Eine Ausnahme stellt die akute PromyelozytenleukämiePromyelozytenleukämie, akute (APL, FAB M3) dar, bei der umgehend eine Therapie mit All-trans-Retinolsäure (ATRA) eingeleitet werden muss.
Generell gilt, dass eine Kuration nur durch intensive Therapiemaßnahmen zu erreichen ist. Patienten, die nach der Induktionstherapie eine Vollremission erreicht haben, sollten bei Vorliegen genetischer Risikofaktoren einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt werden (Kap. 20.2.3, „Allogene Stammzelltransplantation [SZT]“).
Ältere unfitte Patienten, bei denen keine aggressive Therapie durchgeführt werden kann, können z. B. mit den hypomethylierenden Substanzen (HMA) 5-Azacytidin und Decitabin therapiert werden. Weitere Alternativen stellen eine Therapie mit niedrig dosiertem Cytarabin und die symptomatische Gabe von Hydroxyurea dar. Zu beachten ist, dass es bei der Gabe von HMA zu einem verzögerten Ansprechen kommen kann, sodass die Wirksamkeit erst nach 3–4 Monaten beurteilt werden sollte.
Therapie des Rezidivs: Primär werden bei langem therapiefreiem Intervall die Induktionstherapie wiederholt und eine allogene Stammzelltransplantation angestrebt.

Supportivmaßnahmen bei akuten Leukämien

PatientenLeukämie(n)akuteSupportivmaßnahmen mit AL sind im Verlauf ihrer Erkrankung besonders gefährdet durch infektiöse Komplikationen, Blutungen sowie Toxizitäten der Chemotherapie. Wichtiger Bestandteil der Therapie der akuten Leukämien sind daher intensive supportive Maßnahmen.
Prophylaxe und Behandlung von Infekten
(1)Infektionsprophylaxe: InLeukämie(n)akuteInfektionsprophylaxe der Regel prophylaktische Gabe von Antibiotika (z. B. Levofloxacin) oder Antimykotika (z. B. Fluconazol oder Posaconazol). Bei längerer Kortikoidtherapie (insbesondere bei lymphatischen Leukämien) wird die prophylaktische Gabe von Co-trimoxazol empfohlen.
(2)Einfache Isolierung (Mundschutz und Händedesinfektion für Personal und Besucher).
(3)Bei systemischen Pilzinfektionen ist eine antimykotische Therapie z. B. mit Amphotericin B (0,5–1 mg/kg/d) oder der liposomalen Form (3 mg/kg KG/d; weniger UAW) oder Voriconazol (6 mg/kg alle 12 h an Tag 1; anschließend 4 mg/kg alle 12 h) notwendig (Kap. 26.4). Bei anhaltendem Fieber in der Neutropenie (trotz Gabe von Breitbandantibiotika und Vancomycin) sollte spätestens nach 48–72 h eine antimykotische Therapie eingeleitet werden.
(4)Bei länger dauernder Kortikoidtherapie (v. a. beim Absetzen ohne gleichzeitige Prophylaxe mit Co-trimoxazol) kann es zum Auftreten einer Pneumocystis-jiroveci-Infektion kommen. Die Diagnose wird durch die BAL gesichert; die Behandlung erfolgt durch Hochdosis-Co-trimoxazol oder mit Pentamidin.
(5)Der Einsatz hämatopoetischer Wachstumsfaktoren mit dem Ziel, die Regeneration der normalen Hämatopoese zu beschleunigen, erscheint zweckmäßig.
Thrombozytopenische Blutungen
BehandlungBlutungenthrombozytopenische, Leukämie, akute und Prophylaxe erfolgen durch Substitution mit Thrombozytenkonzentraten. Bei Thrombozytenzahlen < 10 Gpt/L (< 10.000/µl) sollte in jedem Fall substituiert werden. Um bei den Patienten, die i. d. R. eine monatelange intensive Therapie mit längeren Phasen einer Thrombozytopenie vor sich haben, eine Alloimmunisierung gegen Thrombozyten zu verhindern, ist es wichtig, eine Leukozytendepletion bei Thrombo- und Erythrozytenkonzentraten durch Einsatz von Leukozytenfiltern durchzuführen (Einsatz bereits bei der ersten Thrombo- bzw. Erythrozytentransfusion notwendig). Der Vorteil dieser Systeme liegt außerdem in der Depletion CMV-infizierter Leukozyten. Außerdem sollten die Blutprodukte bestrahlt werden, um die Gefahr einer Graft-versus-Host-Reaktion zu vermeiden.
Plasmatische Gerinnungsstörungen sind, insbesondere bei der Gerinnungsstörung(en)plasmatische, akute LeukämiePromyelozytenleukämie (FAB-M3), nicht selten Ursache einer hämorrhagischen Diathese. Gabe von GFP, Fibrinogen sowie Thrombozytenkonzentraten.
Prophylaxe und Behandlung der Hyperurikämie („Tumorlyse-Syndrom“)
Prophylaxe und Behandlung der Hyperurikämie („Tumorlyse-Syndrom“) Leukämie(n)akuteTumorlyse-SyndromTumorlyse-Syndromakute Leukämie zur Vermeidung einer akuten Harnsäurenephropathie erfolgen schon zu Beginn der zytostatischen Therapie mit Allopurinol (300 mg/d) und reichlicher Flüssigkeitszufuhr. Rekombinante Rasburicase (Fasturtec®) i. v. senkt erhöhte Harnsäurewerte rasch und sehr effektiv.

Prophylaxe und Behandlung der Meningeosis leucaemica

Eine Meningeosis leucaemica kommt selten bei der AML (ca. 10 %), jedoch gehäuft bei Meningeosis leucaemicader ALL (ohne ZNS-Prophylaxe ca. 75 %) vor. Deshalb wird bei der ALL im Rahmen der Standardtherapie bereits während der Induktionstherapie eine ZNS-Prophylaxe durchgeführt. Diese besteht aus der Meningeosis leucaemicaZNS-Prophylaxeintrathekalen Gabe von Methotrexat (15 mg) und Cytarabin (40 mg), allein oder in Kombination mit Dexamethason (4 mg) mit oder ohne Radiotherapie der zerebralen Meningen. Bei manifester Meningeosis werden hoch dosierte, liquorgängige systemische Chemotherapeutika (z. B. Methotrexat, Cytarabin, Thiotepa) empfohlen.

Allogene Stammzelltransplantation (SZT)

Die allogene SZT Stammzelltransplantationallogenehat durch Verbesserung der Konditionierung, der supportiven Maßnahmen, der konsequenten Fremdspendertypisierung und -suche und der besseren Beherrschung der Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) eine wesentliche Erweiterung des Indikationsspektrums erfahren. Stammzellen können entweder aus dem Knochenmark oder nach Mobilisation durch Wachstumsfaktoren +/– Chemotherapie aus dem Blut gewonnen werden. In neuerer Zeit werden auch Stammzellen aus Nabelschnurblut zur Transplantation eingesetzt.
Durch eine Reduktion der Intensität der Konditionierungstherapie können akute Komplikationen deutlich vermindert werden, sodass eine allogene Transplantation auch bei älteren, fitten Patienten (bis ≥ 70 Jahre bei gutem AZ) durchgeführt werden kann. Jedoch sind die nach der Akutphase der Therapie einsetzenden Komplikationen und Risiken (insbesondere GvHD) weiter vorhanden.
Indikationen
Die IndikationenStammzelltransplantationallogeneIndikationen zur SZT sind im Fluss, deshalb sollte in jedem Fall bei folgenden Indikationen Kontakt mit einem Transplantationszentrum aufgenommen werden:
(1)Schwere aplastische Anämie
(2)Akute nichtlymphoblastische Leukämie in der 1. Remission
(3)Akute lymphoblastische Leukämie
  • Bei Risikopatienten in der 1. Remission

  • Bei den anderen Patienten in der 2. Remission

(4)Myelodysplastisches Syndrom
(5)Myeloproliferative Erkrankungen
  • Chronische myeloische Leukämie

  • Osteomyelofibrose

(6)High-Grade-NHL (nach Rezidiv nach Autotransplantation)
  • Risikopatienten (Kap. 20.2.4.2) nach Erreichen einer Remission

  • Chemosensitive Patienten im Relaps

(7)Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (bei schweren Verläufen)
(8)Kongenitale Defektimmunopathien
(9)Nichtmaligne Erkrankungen
  • Osteopetrosis, Wiskott-Aldrich-Syndrom, Morbus Hurler, Morbus Gaucher, Osteogenesis imperfecta

  • Fanconi-Anämie, Thalassämie, Diamond-Blackfan-Anämie

(10)Solide Tumoren (autolog)
  • Neuroblastom

  • Hodentumoren (Hochrisiko)

  • Andere chemotherapiesensible Tumoren

(11)Autoimmunerkrankungen (experimentell)
Alle Patienten sollten in Zentren und innerhalb von Studienprotokollen behandelt werden. Mit unklarer Konstellation in jedem Fall mit einem Zentrum zur Frage der Indikationsstellung Kontakt aufnehmen.
Voraussetzungen für die Durchführung einer allogenen SZT
(1)Bei gutem AZ Alter bis > 70 Jahre, Remission, guter AZ ohne floride Infektion.
(2)Spender mit möglichst identischem HLA-Muster: Geschwister (Chance der Kompatibilität 25 %), Nichtverwandte (bei HLA-Identität), Fremdspendersuche bei ca. > 90 % der Patienten erfolgreich, bei ca. 10 Mio. weltweit registrierten freiwilligen Spendern.

Maligne Lymphome

FindenLymphom(e)maligne sich bei einem Erwachsenen isolierte oder generalisierte Lymphknotenschwellungen, gelten folgende Grundsätze:
(1)Vergrößerte Lymphknoten, die sich nicht innerhalb von 3–4 Wochen zurückbilden oder deren Genese nicht geklärt ist (Blutbild, Knochenmarkaspiration, HIV-Test, Lues-, Toxoplasmose-Serologie, Paul-Bunnell-Test, EBV-Serologie usw.), müssen der Probeexzision zugeführt werden.
(2)Ist das histologische Ergebnis nicht eindeutig, werden weitere Biopsien vorgenommen bis zur Klärung der Diagnose. Ziel des operativen Eingriffs ist die Gewinnung einer Histologie, nicht die operative Ausräumung oder Debulking-OP.
(3)Prinzipiell sollten maligne Lymphome – v.a. bei kurativ therapierbaren Patienten – nur nach Vorstellung in einem entsprechenden Zentrum im Rahmen von Studien therapiert werden.
(4)Bei jungen Patienten sollte vor Therapiebeginn eine Vorstellung in einer Reproduktionsambulanz erfolgen.
Hodgkin-Lymphom
VorbemerkungenDas Hodgkin-LymphomHodgkin-Lymphom ist eine maligne lymphatische Systemerkrankung, die histologisch durch wenige Tumorzellen („Hodgkin“-ZellenHodgkin-Zellen und mehrkernige „Sternberg-Reed“-RiesenzellenSternberg-Reed-Zellen) sowie Granulationsgewebe („LymphogranulomatoseLymphogranulomatose“) gekennzeichnet ist. Die Hodgkin- und Sternberg-Reed-Zellen entwickeln sich zum größten Teil aus B-Lymphozyten des Keimzentrums.
Ätiologie und Pathogenese der Erkrankung sind weitgehend unbekannt. Risikofaktoren können virale Infektionen sein. So kann bei bis zu 40 % der Hodgkin-Lymphome das EBV-Genom nachgewiesen werden. Auch Patienten mit HIV-Infektion oder Patienten unter Immunsuppression haben ein erhöhtes Risiko für ein Hodgkin-Lymphom.
Die Prognose von Patienten mit Hodgkin-Lymphom ist generell als exzellent zu bezeichnen. In frühen und mittleren Stadien ist nach 5 Jahren ein rezidivfreies Leben von > 90 % zu erwarten. Selbst in fortgeschrittenen Stadien werden durch Einsatz neuerer aggressiver Chemotherapieprotokolle (z. B. BEACOPP, Stanford V) 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 80–90 % erreicht. Die Prognose eines Patienten mit Morbus Hodgkin wird im Wesentlichen durch das Ausbreitungsstadium bestimmt.
Diagnostik und StadieneinteilungDie klinische Stadieneinteilung (Tab. 20.7) umfasst Anamnese, körperliche Untersuchung, Lymphknoten-, Knochenmarkbiopsie, Laboruntersuchungen (inkl. BSG), Röntgenuntersuchung des Thorax, CT von Hals, Thorax und Abdomen (im Einzelfall: Sonografie, MR und PET; entsprechend den jeweiligen Therapieprotokollen der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe, DHSG). Zusätzliche Untersuchungen (EKG, Echokardiogramm, Lungenfunktion, TSH, Gonadenfunktion) dienen zur Toxizitätsbeurteilung. Wichtig: Hinweis auf fertilitätserhaltende Maßnahmen und entsprechende Vorstellung des Patienten.
Zusätzlich zum Stadium werden noch nachfolgende Risikofaktoren definiert, die zusammen mit dem Stadium, eine Zuordnung zu Prognosegruppen erlaubt.
Risikofaktoren der DHSGBeim Hodgkin-Lymphom gelten folgende Befunde als Risikofaktoren (RF):
(a)Großer Mediastinaltumor (≥ ⅓ des maximalen Thoraxquerdurchmessers)
(b)Extranodaler Befall
(c)Erhöhte BSG (≥ 50 mm/h bei Fehlen bzw. ≥ 30 mm/h bei Vorliegen von B-Symptomen)
(d)≥ 3 Lymphknotenareale.

Therapie

WegenHodgkin-LymphomTherapie der kurativen Intention der Therapie (in allen Stadien) sollte grundsätzlich eine Vorstellung an einem hämatologischen Zentrum erfolgen! Alle Patienten sollten im Rahmen laufender kontrollierter Studien behandelt werden. Es können hier nur allgemeine Richtlinien angegeben werden, die dem derzeitigen internationalen Stand der Therapie des Hodgkin-Lymphoms entsprechen.
Bei der zytostatischen Therapie werden derzeit in Deutschland das BEACOPP- und das ABVD-Protokoll angewandt (Tab. 20.8); die Remissionsraten liegen dabei (alle Stadien zusammengefasst) über 80 %. Eine Erhaltungstherapie wird nicht durchgeführt.
Für die Therapie außerhalb von Studien gelten in Deutschland folgende Empfehlungen:
(1)Stadium I und II ohne RF: 2 Zyklen ABVD plus IF-Radiatio mit 20 Gy.
(2)Stadium I und IIA mit RF, IIB mit RF c, d: 2-mal BEACOPP eskaliert + 2-mal ABVD (Patienten < 60 Jahre) oder 4-mal ABVD mit anschließender IF-Radiatio mit 30 Gy.
(3)Stadium IIB mit RF a, b, III und IV:
  • Alter < 60 Jahre: 6 Zyklen BEACOPP eskaliert. Bei Restbefund ≥ 2,5 cm Durchführung eines PET. Bei Positivität: Radiatio mit 30 Gy.

  • Alter > 60 Jahre: 6–8 Zyklen ABVD und Nachbestrahlung mit 30 Gy bei Restbefunden ≥ 1,5 cm.

Die Therapie im Fall eines Rezidivs und bei primärem Therapieversagen ist von verschiedenen Faktoren abhängig: Zeitpunkt des Rezidivs, Stadium im Rezidiv, Vortherapien, Alter des Patienten und Karnofsky-Index. Deshalb sollten alle Patienten mit Rezidiv an einem hämatologischen Zentrum vorgestellt werden, um ein optimales Therapiekonzept zu erarbeiten. Aktuell wird, falls dem Patienten dies zugemutet werden kann, die Durchführung einer Hochdosis-Chemotherapie mit autologer SZT empfohlen. Bei Risikopatienten sollte nach Durchführung der autologen Stammzelltransplantation eine Erhaltungstherapie mit dem CD30-Antikörper-Toxin-Konjugat Brentuximab Vedotin durchgeführt werden. Bei Rezidiv nach SZT kann bei jungen Patienten die allogene Transplantation erwogen werden (experimenteller Therapieansatz). In palliativer Intention Therapie mit Brentuximab Vedotin oder mit dem PD1-Inhibitor Nivolumab. Nivolumab ist bei Rezidiv nach autologer Stammzelltransplantaion und einer Bretuximab Therapie in Deutschland zugelassen. Wenn möglich, Therapie dieser Patienten im Rahmen laufender Studien (http://www.ghsg.org).
Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)
KlassifizierungDurchNon-Hodgkin-Lymphome (NHL) Immunphänotypisierung im Zusammenhang mit den histologischen Kriterien ist es möglich, eine Klassifizierung zu erlangen, die der physiologischen Entwicklungsreihe der lymphatischen Zellen entspricht (B-Zellen, T-Zellen und deren Vorstufen). Die frühere europäische Kiel-Klassifikation und die REAL-Klassifikation („Revised European American Lymphoma Classification“) wurden durch die Klassifikation der WHO von 2016 ersetzt Aus Gründen der Übersicht wird hier die klinische Klassifikation in „indolente“ und „aggressive“ Lymphome beibehalten.
StadieneinteilungDie StadieneinteilungNon-Hodgkin-Lymphome (NHL)Stadieneinteilung erfolgt nach der Ann-Arbor-Klassifikation (Tab. 20.7), mit Ausnahme der CLL (Kap. 20.2.4.3), der Haarzell-Leukämie und des multiplen Myeloms (Kap. 20.2.4.5).
Im Gegensatz zum Hodgkin-Lymphom haben die NHL schon primär eine frühe Tendenz zu einem disseminierten Lymphknotenbefall und einem extranodalen Organbefall.
Das klinische Staging bei den NHL sollte eine Computertomografie von Hals, Thorax und Abdomen (alternativ MR Hals/Abdomen bei jungen Patienten oder Ganzkörper-PET-CT) sowie eine Knochenmarkbiopsie und -aspiration beinhalten. Eine Lumbalpunktion ist notwendig bei nachgewiesenem Befall von Knochenmark, Nasenhöhlen, Orbita sowie Hoden. Eine Gastro- und Koloskopie plus röntgenologische Darmpassage sind notwendig bei Befall des Waldeyer-Rachenrings, wie umgekehrt eine Laryngoskopie bei Befall des Gastrointestinaltrakts erforderlich ist.

Therapie

Vorbemerkungen

Die TherapieNon-Hodgkin-Lymphome (NHL)Therapie richtet sich grundsätzlich nach dem klinischen Stadium der Erkrankung, dem histologischen Typ sowie nach Risikofaktoren. Die Therapie ist aufgrund der Heterogenität der NHL weit weniger standardisiert als beim Hodgkin-Lymphom. Die primäre Therapieplanung sollte deshalb an einem hämatologischen Zentrum und im Rahmen klinischer Studien durchgeführt werden.
Für das praktische Vorgehen ist es zweckmäßig, die NHL nach klinischen Kriterien in indolente (low grade, Lebenserwartung unbehandelt: Jahre), aggressive (high grade, Lebenserwartung unbehandelt: Monate) und hochaggressive Lymphome (Lebenserwartung unbehandelt: Wochen) einzuteilen.
Vor Beginn einer Therapie muss bei PatientenNon-Hodgkin-Lymphome (NHL)hochmalignePrognoseindexNon-Hodgkin-Lymphome (NHL)aggressivePrognoseindex mit hochmalignen NHL die Prognose mithilfe des Internationalen Prognostischen Index (IPI) abgeschätzt werden (Tab. 20.9). Dazu werden folgende Risikofaktoren herangezogen:
(1)Alter > 60 Jahre
(2)LDH > obere Normgrenze
(3)≥ 2 extranodale Herde
(4)Fortgeschrittenes Stadium (III/IV)
(5)Tumorbedingter schlechter Allgemeinzustand (ECOG-WHO 3–5 [Karnofsky-Index < 70 %])
Anhand des ermittelten Index erfolgen dann die Therapieplanung und ein möglicher Studieneinschluss.

Niedrigmaligne (indolente) Non-Hodgkin-Lymphome

Bei Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)indolenteden indolenten Lymphomen dominiert eine Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)niedrigmalignePopulation klonaler, kleiner Zellen („-zyten“), die eine niedrige Wachstumsfraktion aufweisen und infolge eines verlängerten Überlebens (z. B. dereguliertes bcl-2-Gen) akkumulieren. Sie zeigen eine ausgeprägte Tendenz zu zirkulieren, sodass es sich meist schon bei Diagnosestellung um eine primär disseminierte Erkrankung handelt. Indolente Lymphome weisen zwar nur eine langsame Progredienz auf, können jedoch nur selten geheilt werden. Ausnahmen stellen ein Stadium I/II dar, bei denen durch eine Strahlentherapie eine Kuration erreicht werden kann. Das Therapieziel in fortgeschrittenen Stadien ist die Palliation, d. h., eine Therapie ist nur bei vorhandenen oder zu erwartenden Symptomen indiziert. Es können mehrere Jahre vergehen, bis ein Fortschreiten der Erkrankung eine Therapie notwendig werden lässt. Bei Patienten mit indolenten Lymphomen ist zu beachten, dass bei etwa 15–20 % im Verlauf eine Transformation zu hochmalignen Lymphomen stattfinden kann (Richter-TransformationRichter-Transformation), sodass bei einer deutlichen Akzeleration der Erkrankung eine Überprüfung der Diagnose erfolgen muss. Bezüglich einer vereinfachten Darstellung der Therapierichtlinien für niedrigmaligne (indolente) Lymphome Tab. 20.10. Chemotherapieprotokolle Tab. 20.11. Beim follikulären Lymphom kann für 2 Jahre eine Erhaltungstherapie mit Rituximab durchgeführt werden (Rituximab 375 mg/m2 alle 2 Monate). Aktuelle Studien des Kompetenznetzes Lymphome unter www.lymphome.de.

Hochmaligne (aggressive) Non-Hodgkin-Lymphome

Bei den aggressiven NHL liegtNon-Hodgkin-Lymphome (NHL)hochmaligneNon-Hodgkin-Lymphome (NHL)aggressive eine schnelle Zellproliferation vor; das Ansprechen auf die zytostatische Therapie ist primär gut, mit einer intensiven Polychemotherapie können Vollremissionen und Heilungen der Patienten erreicht werden. Das Therapieziel bei den hochaggressiven NHL ist kurativ, sodass intensive Therapien mit entsprechenden Risiken gerechtfertigt sind (z. B. Therapien analog ALL-Protokoll). In den allermeisten Fällen handelt es sich um Lymphome der B-Zellreihe.
Behandlungsstandard bei aggressiven NHL der B-Zellreihe ist die Chemotherapie nach dem R-CHOP-Protokoll mit Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)hochmaligneTherapieNon-Hodgkin-Lymphome (NHL)aggressiveTherapieverschiedenen Modifikationen (CHOP 14, CHOEP, andere) mit Langzeitüberleben von 40–50 % der Patienten (Tab. 20.11). Da sich die Lymphomtherapie rasch fortentwickelt, ist es sinnvoll, die aktuellen Studienprotokolle unter www.lymphome.de einzusehen.
Es ist besonders wichtig, dass die Patienten bereits zu Beginn der Therapie die volle, dem Protokoll entsprechende Dosis erhalten. Es konnte für das CHOP-Protokoll gezeigt werden, dass Patienten, die initial nur 50 % der Dosis erhielten, wesentlich schlechtere Langzeitergebnisse erzielten.
Bei jüngeren Hochrisikopatienten sollte eine intensivierte Therapie mit Hinzunahme von MTX sowie Erhöhung der Anzahl der Rituximab-Gaben erwogen werden. Ebenfalls ist bei Patienten mit Hochrisiko eine Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer SZT zu erwägen. Bei Patienten, die keine Remission erreichen, gilt es, frühzeitig Alternativen (Salvage-Therapie, s. u.) mit nachfolgender Hochdosistherapie mit autologer oder allogener SZT durchzuführen.
Hochaggressive Lymphome (lymphoblastisches LymphomLymphom(e)lymphoblastische, Therapie sowie Burkitt-LymphomeBurkitt-Lymphom, Therapie) werden wie akute T- bzw. B-Zell-Leukämien behandelt (Therapie nur an einem Zentrum).
Therapeutische Besonderheiten ergeben sich auch bei Lymphomen im Rahmen einer AIDS-Erkrankung (i. d. R. wie bei nicht an AIDS erkrankten Patienten), bei gastrointestinalen Lymphomen oder bei ZNS-Lymphomen. Die Behandlung dieser Patienten sollte immer onkologischen Zentren vorbehalten sein.
Bei einem Relaps eines High-Grade-NHL ist die Langzeitprognose ungünstig. Hier sollte durch eine aggressive Chemotherapie eine erneute Remission der Erkrankung erreicht werden. Patienten mit einem „chemotherapiesensitiven“ Rezidiv sollten dann einer Hochdosistherapie mit SZT (autolog und/oder allogen) zugeführt werden, da nur hierdurch eine Kuration möglich ist. Bei mehrfachen Rezidiven und älteren Patienten, die nicht einer autologen SZT zugeführt werden können, kann das Anthracendion-Derivat Pixantron verabreicht werden.
Chronische lymphatische Leukämie
VorbemerkungenBei der CLLLeukämie(n)lymphatischechronische (CLL) handelt es sich um ein indolentes B-Non-Hodgkin-Lymphom (Kap. 20.2.4.2) mit leukämischer Ausschwemmung. Sie ist die häufigste leukämische Erkrankung in Mitteleuropa. Die früher als T-CLL bezeichnete Form wird heute als T-Prolymphozytenleukämie (T-PLL)T-Prolymphozytenleukämie (T-PLL) bezeichnet. Die Diagnosesicherung erfolgt durch die Immunphänotypisierung der Lymphozyten (Expression von CD19, CD20, CD23 mit dem T-Zell-Antigen CD5, Leichtkettenrestriktion Ig κ oder Ig λ), die mindestens 5.000 monoklonale B-Lymphozyten pro µl im peripheren Blut ausmachen. Differenzialdiagnostisch sind eine monoklonale B-Lymphozytose, reaktive Lymphozytosen (virale Infekte, Kollagenosen) und andere leukämisch verlaufende Lymphome auszuschließen.
KlinikKlinisch findet sich häufig als Zufallsbefund eine Lymphozytose. Im weiteren Verlauf treten Lymphadenopathie, Spleno- und Hepatomegalie sowie Zeichen der Knochenmarkinsuffizienz auf. Auch finden sich relativ häufig Autoimmunphänomene (z. B. hämolytische Anämie, Immunthrombozytopenie). Die Patienten klagen im Verlauf der Erkrankung über B-Symptome und haben eine vermehrte Infektneigung.
Ein Stadium C nach Binet gilt als prognostisch ungünstig (Tab. 20.12). Als weitere ungünstige Prognosefaktoren gelten u. a. eine Lymphozytenverdopplungszeit < 6 Monaten, die Transformation in ein hochmalignes Lymphom sowie der Nachweis einer Deletion 17p13.

Therapie

Die Therapie Leukämie(n)lymphatischechronische (CLL)Therapieder CLL ist trotz Intensivierung der Chemotherapie und Einsatz von Antikörpern weiterhin palliativ. Die bisher einzig kurative Therapie ist die Durchführung einer allogenen SZT. Eine Therapie sollte deshalb nur bei symptomatischen Patienten im Stadium Binet A oder B sowie generell bei Patienten im Stadium Binet C erfolgen.
Symptome, die eine Therapie bedingen sind:
(1)Lymphozytenverdopplungszeit < 6 Monate oder 50 % Anstieg in 2 Monaten,
(2)krankheitsassoziierte Symptome wie Gewichtsverlust, Nachtschweiß und Fieber,
(3)auf Standardtherapie refraktäre AIHA oder Autoimmunthrombopenie,
(4)symptomatische Splenomegalie oder Lymphadenopathie,
(5)vermehrte Anfälligkeit gegenüber Infektionen.
Die Wahl der Therapie ist dabei abhängig von Alter, Komorbiditäten, Nierenfunktion und genetischen Risikofaktoren des Patienten. Wenn möglich, sollte die Therapie im Rahmen aktueller Studien durchgeführt werde. Die Patienten werden in die Gruppen fit (go go), unfit (slow go) oder gebrechlich (no go) eingeteilt. Außerhalb von Studien kann bei fitten Patienten (≤ 65 Jahre) mit normaler Nierenfunktion und ohne klinisch relevante Komorbiditäten eine Therapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) durchgeführt werden. Bei Patienten > 65 Jahre Durchführung einer Therapie mit Rituximab und Bendamustin. Bei unfitten Patienten kann entweder eine Therapie mit Ofatumumab und Chlorambucil, Obinutuzumab und Chlorambucil oder Rituximab-Bendamustin oder Ibrutinib durchgeführt werden. Bei unfitten Patienten > 65 Jahre ist auch eine Therapie mit Ibrutinib möglich (Tab. 20.11).
Hochrisikopatienten mit Deletion 17p13 oder PT53-Mutation sollten mit einem TKI therapiert werden. Aktuell stehen zwei Präparate zur Verfügung: Ibrutinib als Monotherapie und Idelalisib in Kombination mit Rituximab. Beide TKI sind für Hochrisikopatienten in der Erstlinientherapie sowie bei vorbehandelten Patienten zugelassen. Als First-Line-Therapie gilt die Therapie mit Ibrutinib. Für Patienten, die für eine Therapie mit Ibrutinib und Idelalisib nicht geeignet sind oder ein Therapieversagen zeigten, kann eine Therapie mit Venetoclax (oraler Inhibitor des B-Zell-Lymphom-2-Proteins [BCL-2]) durchgeführt werden. Bei Rezidiv hängt die Therapie von der Dauer der Remission, der bisher durchgeführten Therapie, dem Risikoprofil und dem Allgemeinzustand ab. Insbesondere bei Patienten, die refraktär auf die initial durchgeführte Therapie sind, eine kurze Remissionsdauer (< 2–3 Jahre) oder eine del 17p13/PT53-Mutation haben, sind Ibrutinib, Ibrutinib/Bendamustin/Rituximab (IBR) und Idelalisib/Rituximab die wirksamsten Therapien. Bei initialer Therapie mit Ibrutinib oder Idelalisib ist Venetoclax in der Rezidivtherapie zugelassen. Venetoclax ist auch bei Patienten ohne del 17p13/PT53-Mutation im Rezidiv zugelassen, bei denen sowohl unter einer Chemoimmuntherapie als auch unter einem BCRi (B-cell receptor pathway inhibitor) ein Therapieversagen auftrat. Bei jüngeren Patienten mit Höchstrisiko, die nach einer TKI-Therapie rezidivieren oder ein schlechtes Ansprechen zeigen, sollte die Indikation für eine allogene SZT geprüft werden.
Eine alleinige Kortikoidtherapie ist indiziert bei Zeichen einer AIHA oder einer Autoimmunthrombopenie ohne weitere Zeichen einer behandlungsbedürftigen CLL.
Als supportive prophylaktische Maßnahme ist bei rezidivierenden Infekten und Hypogammaglobulinämie die Gabe von γ-Globulinen (10 g alle 3–4 Wochen) sinnvoll.
Bei ausgeprägter Splenomegalie besteht häufig ein Hypersplenismus, der oft infolge der Knochenmarkinfiltration durch Hypersplenismusdie Grunderkrankung nur schwer zu erkennen ist. Zeigt die eingeleitete Chemotherapie keine deutliche Besserung der Hypersplenismusfolgen, können durch MilzexstirpationSplenektomieLeukämie, chronische lymphatische (CLL) Anämie und/oder Thrombozytopenie positiv beeinflusst werden.

Wichtig

Vorherige Pneumokokkenvakzination!

Weitere Indikationen zur Splenektomie sind nicht beherrschbare immunhämolytische Anämien und exzessive Milzvergrößerungen mit Infarzierungen oder gastrointestinalen Verdrängungserscheinungen.
Bei einem Teil der Patienten kann die CLL nach unterschiedlich langem Zeitintervall in ein High-Grade-NHL (Richter-SyndromRichter-Syndrom) übergehen (meist immunoblastische Lymphome im Abdomen). Die Prognose ist ungünstig, eine Therapie mit einem Protokoll für hochmaligne NHL sollte erwogen werden. Dadurch kann häufig eine Remission des High-Grade-NHL erzielt werden bei Persistenz der CLL.
Haarzell-Leukämie
KlinikDie Haarzell-LeukämieHaarzell-Leukämie ist selten und gehört zu den indolenten B-Zell-Lymphomen mit charakteristischer Morphologie (feine Zytoplasma-Ausläufer im Lichtmikroskop). Betroffen sind häufiger Männer mittleren Alters (50 Jahre). Bei > 90 % der Patienten mit klassischer Haarzell-Leukämie ist eine BRAF-V600E-Mutation nachzuweisen. Klinisch stehen eine Panzytopenie und Splenomegalie mit entsprechenden Komplikationen im SplenomegalieHaarzell-LeukämieVordergrund. Häufig auch opportunistische Infektionen (z. B. atypische Mykobakterien). Von der klassischen Haarzell-Leukämie wird die Haarzell-Leukämie-VarianteHaarzell-Leukämie-Variante unterschieden, die sich klinisch, zytologisch, immunologisch und zytochemisch von der klassischen Form unterscheidet.

Therapie

Eine TherapieHaarzell-LeukämieTherapie sollte nur bei symptomatischer Erkrankung (neutrophilen Granulozyten < 1.000/µl und/oder rezidivierenden Infekten und/oder Thrombozyten < 100.000/µl und/oder Hb < 11 g/dl) eingeleitet werden. Als erste Therapieoption gilt die Therapie mit dem Purinanalogon (PA) 2-Chlorodeoxyadenosin (2-CDA), das nach einmaliger Therapie bei über 75 % der behandelten Patienten zu langfristigen Remissionen führt. Alternativ kann eine Therapie mit Pentostatin durchgeführt werden, das ebenfalls zu komplettem Remissionen bei ≥ 75 % führt. Bei schwerer Neutropenie auch Therapie mit koloniestimulierenden Faktoren (z. B. G-CSF, Neupogen®). Bei Kontraindikationen gegen PA kann eine Therapie mit Interferon α erwogen werden. Auch eine Monotherapie mit einem CD20-Antikörper kann bei Kontraindikationen gegen die zuvor genannten Therapien erwogen werden. Bei Rezidiven nach > 3 Jahre kann eine erneute Therapie mit der Erstlinientherapie durchgeführt werden. Bei Rezidiven innerhalb von 3 Jahren kann ein Therapieversuch mit einem anderen PA als in der Erstlinientherapie durchgeführt werden. Bei Nichtansprechen kann Rituximab entweder zusätzlich zum PA oder als Monotherapie gegeben werden. Bei PA-refraktären Patienten kann eine Therapie mit einem BRAF-Inhibitor versucht werden, wobei aktuell die Therapie mit Vemurafenib am besten belegt ist. BRAF Inhibitoren sind bei der Haarzell-Leukämie-VarianteHaarzell-Leukämie-VarianteTherapie nicht wirksam, da diese keine entsprechende Mutation (BRAF V600E) haben. Generell sollten diese Patienten im Rahmen klinischer Studien therapiert werden. Bei gutem Management haben Patienten mit Haarzell-Leukämie eine sehr günstige Prognose (70 % der Patienten mit klassischer Haarzell-Leukämie haben eine normale Lebenserwartung).
Paraproteinämien
EinteilungMan unterscheidet folgende Erkrankungen, die zu einer ParaproteinämieParaproteinämien (d. h. Vermehrung eines monoklonalen Immunglobulins oder Teilen des Moleküls) führen:
(1)multiples MyelomMyelommultiples (IgG, IgA und selten IgE und IgD),
(2)Makroglobulinämie „Morbus Waldenström“ (IgM),
(3)Bence-Jones-PlasmozytomBence-Jones-Plasmozytom (isolierte Produktion und Ausscheidung von Leichtketten im Urin),
(4)AL-AmyloidoseAL-Amyloidose mit Ablagerung von monoklonalen leichten oder schweren Ketten des Immunglobulinmoleküls in verschiedenen Organen (Kap. 23),
(5)SchwerkettenkrankheitSchwerkettenkrankheit.
Von diesen malignen Erkrankungen abzugrenzen ist die sog. benigne Gammopathie (monoklonale Gammopathie unbekannter Signifikanz, MGUS). Gammopathiemonoklonaleunbekannter Signifikanz (MGUS)GammopathiebenigneMGUSSie ist bei etwa 1–3 % der über 50-Jährigen nachzuweisen. Sie ist charakterisiert durch folgende Befunde:
(1)M-Protein < 30 g/L,
(2)Plasmazellinfiltration des Knochenmarks < 10 %,
(3)unauffälliger, durch die Gammopathie nicht beeinflusster klinischer Befund,
(4)keine röntgenologischen Skelettveränderungen, keine Hyperkalzämie, keine Anämie, keine anderweitig erklärbare Niereninsuffizienz.
Das MGUS stellt eine Präkanzerose dar. Das Risiko für den Übergang in ein Lymphom (z. B. multiples Myelom) beträgt ca. 1–1,5 %/Jahr, wobei das Risiko von der Höhe des Paraproteins abhängt. Das Intervall der Kontrolluntersuchung hängt vom Risiko des Übergangs in ein Lymphom ab.
Hiervon abzugrenzen sind die sog. sekundären monoklonalen Gammopathien im Rahmen lymphoproliferativer Erkrankungen (GammopathiemonoklonalesekundäreNHL, CLL), bei Kollagenosen, chronischen Infekten (z. B. Osteomyelitis), bei Myasthenia gravis (gelegentlich) und soliden Tumoren (sehr selten, wahrscheinlich handelt es sich dabei um ein zufälliges gleichzeitiges Vorhandensein einer benignen idiopathischen Gammopathie). Alle Paraproteinämien zeigen ähnliche Translokationen des Locus 14q32 als Hinweis auf eine verwandte „Pathogenese“.
Multiples Myelom (Plasmozytom; MM)
KlinikDas multiple MyelomMyelommultiples ist den B-Non-Hodgkin-Lymphomen zuzuorden und ist gekennzeichnet durch die Produktion kompletter oder inkompletter monoklonaler Immunglobuline (= Paraprotein). Von LeichtkettenmyelomLeichtkettenmyelom spricht man, wenn keine kompletten Immunglobuline gebildet werden. Falls die Myelomzellen keine kompletten Immunglobuline oder keine Leichtketten sezernieren, handelt es sich um ein asekretorisches MyelomMyelomasekretorisches (selten, ca. 1–3 %). Die Symptomatik ist vielgestaltig, wobei bei bis zu 20 % der Patienten das MM als Zufallsbefund diagnostiziert wird. Häufige klinische Symptome sind u. a. Knochenschmerzen, Infektneigung, zunehmende Müdigkeit und Knochenschmerzenmultiples MyelomSchwäche. Nicht selten wird das MM auch im Rahmen der Abklärung einer Niereninsuffizienz festgestellt („Cast-NephropathieCast-Nephropathie“). Hinweise auf das Vorliegen eines MM sind eine maximal beschleunigte BSG („SturzsenkungSturzsenkungmultiples Myelom“), ein schmalbasiger M-Gradient in der Serumelektrophorese und uncharakteristische Knochenschmerzen. Die Diagnose eines MM kann gestellt werden, wenn folgende Kriterien erfüllt sind (definiert von der International Myeloma Working Group):
(1)Nachweis von mehr als 10 % klonaler Plasmazellen im Knochenmark und
(2)Nachweis eines monoklonalen Paraproteins im Serum und/oder
(3)Nachweis eines monoklonalen Paraproteins im Urin und
(4)Endorganschäden (CRAB-Kriterien).
Als CRAB-Kriterien sind definiert: Hyperkalzämie (hypercalcemia) und/oder Hyperkalzämiemultples MyelomNiereninsuffizienz („renal insufficiency“) und/oder Niereninsuffizienzmultiples MyelomAnämie („anemia“) und/oder osteolytische oder diffuse Anämie(n)multiples MyelomKnochendestruktion (bone lesions).
Davon unabhängig kann auch ein isoliertes Plasmozytom mit und ohne Paraproteinausscheidung als Weichteil- (extramedulläres Plasmozytom) oder Knochentumor durch histologische Untersuchung nachgewiesen werden (ca. 4 %).

Therapie

Die TherapieMyelommultiplesTherapie richtet sich nach dem Krankheitsstadium (Tab. 20.13), dem Allgemeinzustand des Patienten und vorliegenden Risikofaktoren. Die Erkrankung ist mit den derzeitigen konservativen therapeutischen Ansätzen nicht heilbar. Die wahrscheinlich einzige kurative Therapie ist die Durchführung einer allogenen SZT. Als prognostisch besonders bedeutungsvoll gelten die Serum-β2-Mikroglobulinspiegel sowie das Serumalbumin, worauf das International Staging System (ISS) der International Myeloma Working Group basiert. (Tab. 20.14). Zytogenetische Veränderungen besitzen ebenfalls prognostische Bedeutung. Patienten mit bestimmten chromosomalen Aberrationen (z. B. del13, del(17p-), t(4;14), u. a.) werden zur Hochrisikogruppe gerechnet.
Im Stadium I wird nicht behandelt, sondern der spontane Verlauf abgewartet.
Im Stadium II und III (< 70 Jahre oder > 70 Jahre und transplantationsfähig) werden als Induktionstherapie Protokolle mit Cyclophosphamid, Antrazyklin, Dexamethason, Thalidomid, Bortezomib oder Lenalidomid verwendet (cave: UAW: Polyneuropathie, Thrombosen bei Thalidomid und Lenalidomid).
Patienten > 70 Jahre, die nicht mehr transplantationsfähig sind, können mit dosisreduzierten Therapieprotokollen der o. g. Medikamente handelt werden.
Nach der Induktionstherapie sollte, in Abhängigkeit von Risikoprofils und Ansprechen auf die Induktionstherapie, eine ein- oder zweimalige Hochdosistherapie mit autologer SZT angestrebt werden.
Der Stellenwert der allogenen SZT wird derzeit in Studien geprüft und sollte bei Hochrisikopatienten oder bei Rezidiv nach einer autologen SZT geprüft werden. Eine Erhaltungstherapie nach erfolgter autologer SZT kann mit Lenalidomid durchgeführt werden. Bei Hochrisikopatienten sollte die Möglichkeit einer Erhaltungstherapie mit Bortezomib geprüft werden (aktuell keine Zulassung in dieser Indikation).
Bei rezidiviertem, refraktärem Plasmozytom kann eine Therapie mit Revlimid- oder Bortezomib-haltigen Kombinationstherapien durchgeführt werden. Neuere Substanzen, die im Rezidiv eingesetzt werden können, sind Carfilzomib und Pomalidomid. Weiterhin sollte die Möglichkeit der Durchführung einer zweiten autolgen SZT geprüft werden. Bei dem seltenen solitären Plasmozytom erfolgt die Therapie mit einer Strahlentherapie und/oder Operation.
Generell sollten Patienten mit einem MM im Rahmen aktueller Studien therapiert werden.
Bei einem Hyperviskositätssyndrom im Rahmen der Hyperproteinämie wird Hyperviskositätssyndrommultiples Myelomdurch eine Plasmapherese eine rasche Reduktion der Blutviskosität erreicht. Eine Hyperkalzämie wird durch Infusionstherapie mit NaCl, Hyperkalzämiemultples MyelomTherapieSteroiden, Kalzitonin und Bisphosphonaten i. d. R. sehr gut beherrscht; Voraussetzung ist eine gute Diurese (Kap. 19.12.10). Zur Prophylaxe einer Nierenfunktionsstörung bei Bence-Jones-Nierenfunktionsstörungenmultiples Myelom, TherapieProteinurie, Urin alkalisieren. Bei frakturgefährdeten Osteolysen ist eine palliative Strahlentherapie indiziert. Bei diffuser Osteoporose und Osteolysen kann ein Stützkorsett erforderlich sein zur Linderung der Schmerzen und zum Erhalt der Mobilität der Patienten. Eine supportive Begleittherapie mit Bisphosphonaten wird empfohlen.
Immunozytom (Morbus Waldenström)
Der Morbus WaldenströmMorbus WaldenströmImmunozytom gehört zu den niedrigmalignen Lymphomen. Obligat ist eine Proliferation lymphoider Zellen im Knochenmark mit Produktion von monoklonalem IgM (Makroglobulin). Histologisch entspricht es einem lymphoplasmozytischen Lymphom (LPL). Klinisch stehen Anämie, Anämie(n)Morbus WaldenströmHepatosplenomegalie, HepatosplenomegalieMorbus WaldenströmBlutungen sowie Phänomene, die mit der erhöhten BlutungenMorbus WaldenströmBlutviskosität zusammenhängen, im Vordergrund. Symptome und Manifestationen der Makroglobulinämie sind Raynaud-Symptomatik, insbesondere bei Kälteexposition; Raynaud-Symptomatik, Morbus WaldenströmAugenhintergrundveränderungen (Fundus paraproteinaemicus) mit Hämorrhagien, Exsudationen und Sehstörungen; Fundus paraproteinaemicuszerebrale Durchblutungsstörungen mit mannigfaltigen neurologischen Ausfallserscheinungen bis zum „Coma paraproteinaemicum“, hämostaseologische Störungen als unmittelbare Auswirkung der Interaktion zwischen IgM und Thrombozyten/Gerinnungsfaktoren (z. B. erworbenes Von-Willebrand Syndrom).

Therapie

(1)Eine TherapieMorbus WaldenströmTherapieImmunozytomTherapie wird erst bei Auftreten von Symptomen eingeleitet.
(2)Die Plasmapherese istPlasmaphereseMorbus Waldenström als Notfallmaßnahme bei Hyperviskositätssyndrom indiziert.
(3)Die Standardtherapie ist eine Kombination eines CD20-Antikörpers (z. B. Rituximab) und einer der folgenden Protokolle: CHOP, FC, Bendamustin oder Cyclophosphamid/Dexamethason, wobei FCR aufgrund seines Nebenwirkungspropfils nicht als Therapie der ersten Wahl gilt. (Tab. 20.11). Bei älteren „unfitten“ Patienten kann auch eine Monotherapie mit Rituximab durchgeführt werden, bei allerdings geringerer Ansprechrate und kürzerem progressionsfreiem Intervall. Auch muss bei hohen IgM Werten ggf. primär eine Plasmapherese durchgeführt werden, da es zu einem Anstieg des IgM nach Rituximab-Gabe kommen kann (Flare-PhänomenFlare-Phänomen). Bei Patienten, die nicht für eine CD20-Antikörper-/Chemotherapie geeignet sind, stellt die Monotherapie mit dem oralen BTK-Inhibitor Ibrutinib eine Alternative dar.
(4)Die Rezidivtherapie hängt u. a. von Remissionsdauer, Vortherapie und Allgemeinzustand des Patienten ab. Bei Rezidivfreiheit ≥ 24 Monaten kann die Erstlinientherapie erneut versucht werden. Alternativen stellen die Therapie mit Ibrutinib (als Monotherapie) oder Bortezomib in Kombination mit einem CD20-Antikörper dar. Bei jungen Patienten mit aggressivem Verlauf ist die autologe Stammzelltransplantation eine weitere Option.

Literatur

ghsg,

http://www.ghsg.org

g6pd,

www.g6pd.org

kompetenznetz,

www.kompetenznetz-leukaemie.de

Leukemia,

www.Leukemia-net.org

lymphome,

www.lymphome.de

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