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B978-3-437-41654-5.00025-6

10.1016/B978-3-437-41654-5.00025-6

978-3-437-41654-5

Abb. 25.1

[T088]

Stufenplan der Therapie des Typ-2-Diabetes mellitus (Stand 2017)Diabetes mellitusTherapie

Diagnostik des Diabetes mellitus Typ 2

Tab. 25.1
HbA1c Nüchternglukose oder oGTT Konsequenz
≥ 6,5 %
(≥ 48 mmol/mol)
Diagnose: Diabetes mellitus
5,7 bis < 6,5 %
(39 bis < 48 mmol/mol)
NPG ≥ 126 mg/dl
und/oder
2-h-oGTT-PG ≥ 200 mg/dl
Diagnose: Diabetes mellitus
NPG 100–125 mg/dl
und/oder
2-h-oGTT-PG 140–199 mg/dl
Aufklärung über Diabetesrisiko, Lifestyle-Intervention, Behandlung von Risikofaktoren. Erneute HbA1c- und Risikobestimmung nach 1 Jahr
NPG < 100 mg/dl
und/oder
im oGTT NPG < 100 mg/dl, 2-h-PG < 140 mg/dl
Kein Diabetes mellitus
< 5,7 %
(< 39 mmol/mol)
Kein Diabetes mellitus

Abkürzungen: NPG: Nüchtern-Plasmagukose, 2h-oGTT-PG: Plasmaglukose nach 2 Stunden erhoben im oralen Glukosetoleranztest mit 75 g Dextrose.

Diagnosekriterien des Gestationsdiabetes. Oraler 75-g-Glukosetoleranztest (oGTT)GestationsdiabetesDiagnose

[T797]

Tab. 25.2
Messzeitpunkt Venöses Plasma
Neue Grenzwerte IADPSG
Venöses Plasma
Alte Grenzwerte
Nüchtern ≥ 5,1 mmol/L ≥ 92 mg/dl ≥ 5,3 mmol/L ≥ 95 mg/dl
60 min nach Glukosebelastung ≥ 10,0 mmol/L ≥ 180 mg/dl ≥ 10,0 mmol/L ≥ 180 mg/dl
120 min nach Glukosebelastung ≥ 8,5 mmol/L ≥ 153 mg/dl ≥ 8,6 mmol/L ≥ 155 mg/dl

Differenzialdiagnostische Kriterien für Typ-1- und Typ-2-Diabetes bei DiagnosestellungInsulinsekretionDiabetes mellitusDiabetes mellitusTyp 2Diabetes mellitusTyp 1LADA (latent autoimmune diabetes in adults)

[T797]

Tab. 25.3
Kriterium Typ-1-Diabetes Typ-2-Diabetes
Manifestationsalter Meist Kinder, Jugendliche, junge Erwachsene Mittleres bis hohes Lebensalter, selten Jugend (bei Jugendlichen nur im Zusammenhang mit ausgeprägter Adipositas)
Auftreten/Beginn Akut bis subakut Meist schleichend; klinische Erstmanifestation oft im Rahmen von Infekten
Symptome Polyurie, Polydipsie, Gewichtsverlust, Müdigkeit Häufig keine Beschwerden, sonst wie Typ 1
Körpergewicht Meist normalgewichtig Meist übergewichtig oder adipös
Ketoseneigung Ausgeprägt Fehlend oder gering
Insulinsekretion Vermindert bis fehlend Hoch oder subnormal, qualitativ immer gestört
Insulinresistenz Keine (oder gering) Oft ausgeprägt
Familiäre Häufung Gering Typisch
Konkordanz bei eineiigen Zwillingen 30–50 % 50–80 %
Erbgang Polygen Nicht bekannt, am ehesten hochgradig polygen
HLA-Assoziation Vorhanden Nicht vorhanden
Antikörper1 Ca. 90–95 % bei Manifestation
GADA2, IA-2, ICA, IAA
Meist fehlend
Glukosestoffwechsel Labil Stabil
Betazytotrope Antidiabetika Nicht wirksam Meist gut wirksam
Insulintherapie Primär erforderlich Meist nach langjährigem Verlauf erforderlich

1

Der LADA (latent insulinpflichtiger Diabetes im Erwachsenenalter) ist mit einem progredienten Verlust der Betazellfunktion bei fehlender Insulinresistenz verbunden, es ist ein rasches Versagen von oralen Antidiabetika zu erwarten. Bei Verdacht auf LADA ist zur Sicherung der Diagnose die Bestimmung von GAD-Antikörpern zu empfehlen.

2

GADA: Glutaminsäuredekarboxylase-Antikörper, GAD65-AK; IA-2-AK: Thyrosinphosphatase-AK; ICA: zytoplasmatische Inselzellantikörper; IAA: Insulinautoantikörper.

Anpassung der Therapie bei körperlicher Aktivität, gültig für Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus und Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus unter intensivierter konventioneller Insulintherapie (ICT)AktivitätkörperlicheInsulinreduktionAktivitätkörperlicheDiabetes mellitusTherapieanpassungDiabetes mellituskörperliche Aktivität

Tab. 25.4
Zeitpunkt Sportdauer Maßnahmen
Intervention vor Sport Kurz (ca. 0,5–2 h) KH: Bereitstellung schnell verfügbarer Glukose 10 min vor Sportbeginn in Form von Flüssigkeit, z. B. 1 Glas Limonade = 2 KE.
Mahlzeitenbezogenes Insulin: Eine Mahlzeit näher als 2–3 h vor dem Sport wird nur mit 50 % der üblichen Insulinmenge abgedeckt.
Basalinsulin: Reduktion vor kurzen Sportperioden nicht sinnvoll und nicht wirksam.
Lange (4–6 h oder länger) KH: Bereitstellung schnell verfügbarer Glukose 10 min vor Beginn in Form von Flüssigkeit, z. B. 1 Glas Limonade = 2 KE. Im weiteren Verlauf ggf. ½ KE Dextroseplättchen alle 30 min.
Mahlzeitenbezogenes Insulin: Eine Mahlzeit näher als 2–3 h vor dem Sport wird nur mit 50 % der üblichen Insulinmenge abgedeckt.
Basalinsulin: Reduktion der NPH-Insulindosis unmittelbar vor langen Sportperioden auf ca. 50 %, evtl. Auslassen der 15:00-Uhr-NPH-Insulindosis bei 3-mal täglicher Gabe. Dosisreduktion von Lantus je nach individueller Wirkdauer (20–36 h) nur wirksam, sofern die erforderliche Dosisreduktion 24 h vor z. B. einem Marathonlauf erfolgt. Reduktion von Levemir 12 h vor Sportbeginn. Die Basalrate einer Insulinpumpe 60 min vor Sportbeginn reduzieren, wenn während des Sports eine reduzierte Basalrate gewünscht wird, z. B. auf 70 % bei leichter und auf 30 % bei schwerer Belastung.
Intervention während des Sports Kurz (ca. 0,5–2 h) KH: Im weiteren Verlauf ggf. ½ KE Dextroseplättchen alle 30 min.
Mahlzeitenbezogenes Insulin: entfällt.
Basalinsulin: Das beliebte Ablegen der Pumpe während des Sports ist für 60 min ohne Weiteres möglich.
Lange (4–6 h oder länger) KH:1–3 KE Dextroseplättchen alle 60 min abhängig von den Erfahrungen bei ähnlichen Belastungen.
Mahlzeitenbezogenens Insulin: entfällt. Alle KH während des Sports sind frei.
Basalinsulin: Während des Sports temporäre Basalratenerniedrigung auf 70 % bei leichter und 30 % (selten 20 %) bei schwerer Belastung.
Intervention nach dem Sport Kurz (ca. 0,5–2 h) KH: Blutglukosekontrolle spätestens 60 min nach Sport. Freie KE, falls erforderlich.
Mahlzeitenbezogenes Insulin: i. d. R. keine Reduktion erforderlich.
Basalinsulin: i. d. R. keine Reduktion erforderlich. Insulinpumpe wird nach 1-stündiger Pause am besten ohne Insulin-„See“(Bolus) wieder angelegt, nach 2-stündiger Insulinpause wird unbedingt ein „See“ (Insulinbolus von 0,3–0,5 IE) erforderlich. Basalinsulin zur Nacht kann unverändert gegeben werden.
Lange (4–6 h oder länger) KH: Blutglukosekontrollen alle 60 min nach Sport erforderlich. Freie KE, falls nötig.
Mahlzeitenbezogenens Insulin: Reduktion der Insulinmenge zur ersten Mahlzeit oft erforderlich, z. B. 50 %.
Basalinsulin: Insulinpumpe wird in den ersten Stunden nach Sport mit 70 % temporärer Basalratensenkung angelegt, auch für die Nacht. Basalinsulin zur Nacht (NPH-Insulin, Levemir, Lantus) muss meist reduziert werden, z. B. auf 75 % oder 50 %.

Übersicht über die im HandelGliclazid befindlichen Sulfonylharnstoffpräparate1

Tab. 25.5
Chemische Kurzbezeichnung Handelsname Substanzmenge pro Tablette Dosierung täglich Biologische HWZ (h) Elimination
Glimepirid Amaryl® 1 mg 1–6 mg 5–8 Renal/hepatisch
2 mg
3 mg
4 mg
6 mg
Glibenclamid Euglucon® N 3,5 mg 1,75–15 mg 7 Renal
Semi-Euglucon® N 1,75 mg
Euglucon® 5 mg
Glibenclamid® 1,75 mg, 3,5 mg
Gliquidon Glurenorm® 30 mg 15–120 mg 1,5–8 Hepatisch
Gliclazid Diamicron Uno® 30 mg 30–120 mg Renal

1

Ohne Anspruch auf Vollständigkeit.

Im Handel befindliche Insuline (Stand 2017)

Tab. 25.6
Insulinwirkung1 Hersteller Handelsnamen Darreichungsform
Analoginsulin2
Ultraschnell und sehr kurz wirkend Novo Nordisk Fiasp® U100 Flasche 10 ml, FP3, Patrone
Sehr kurz wirkend Berlin-Chemie Liprolog® U100 Flasche 10 ml, FP, Patrone
Liprolog® U200 FP
Lilly Humalog® U100 Flasche 10 ml, FP, Patrone
Humalog® U200 FP
Novo Nordisk NovoRapid® U100 Flasche 10 ml, FP, Patrone
Sanofi Apidra® U100 Flasche 10 ml, FP, Patrone
Analoga-NPH-Mix2, 4
Protamin- (50) Berlin-Chemie Liprolog® Mix 50 U100 FP, Patrone
Lilly Humalog® Mix 50 U100 FP, Patrone
Protamin- (30) Novo Nordisk NovoMix® 30 U100 FP, Patrone
Protamin- (25) Berlin-Chemie Lipolog Mix® 25 U100 FP, Patrone
Lilly Humalog Mix® 25 U100 FP, Patrone
Analoginsulin2 Basal
Lang wirkend Lilly Abasaglar® U1005, 6 FP, Patrone
Novo Nordisk Levemir® U100 FP, Patrone
Sanofi Lantus® U100 Flasche 10 ml, FP, Patrone
Ultralang wirkend Sanofi Toujeo® U300 FP
Humaninsulin
Normalinsulin kurz wirkend Berlin-Chemie Berlinsulin® H Normal U100 Patrone
Lilly Humaninsulin® Normal U100 Flasche 10 ml, FP, Patrone
Novo Nordisk Actrapid® U100 FP, Innolet, Patrone
Sanofi Insuman® Rapid U40 Flasche 10 ml
Insuman® Rapid U100 FP, Patrone
Insuman® Infusat U100 Für Pumpe
Humaninsulin-NPH-Mix3
Protamin- (50) Novo Nordisk Actraphane® 50 U100 Patrone
Sanofi Insuman® Comb 50 U100 Patrone
Protamin- (30) Berlin-Chemie Berlinsulin® H 30/70 U100 Patrone
Lilly Huminsulin® Profil III U100 Flasche 10 ml, FP, Patrone
Novo Nordisk Actraphane® 30 U100 FP, Innolet, Patrone
Humaninsulin-NPH-Mix3
Protamin- (25) Sanofi Insuman® Comb 25 U40 Flasche 10 ml
Insuman® Comb 25 U100 FP, Patrone
Protamin- (15) Sanofi Insuman® Comb 15 U40 Patrone
Humaninsulin Basal
NPH-Insulin Berlin-Chemie Berlinsulin® H Basal U100 Patrone
Lilly Huminsulin® Basal U100 Flasche 10 ml, PF, Patrone
Novo Nordisk Protaphane® U100 FP, Innolet, Patrone
Sanofi Insuman® Basal U40 Flasche 10 ml
Insuman® Basal U100 FP, Patrone

1

Zahl in Klammern: unverzögerter Anteil in %

2

Wirkstoffe der Analoginsuline: Humalog®, Liprolog®: Insulin lispro; NovoRapid®, NovoMix®, Fiasp®: Insulin aspart; Apidra®: Insulin glulisin; Lantus®, Toujeo®, Abasaglar®: Insulin glargin; Levemir®: Insulin detemir.

3

FP: Fertigpen

4

NPH: Neutrales Protamin Hagedorn

5

Saures Insulin: nicht mit anderen Insulinen mischbar.

6

In Kooperation mit Boehringer Ingelheim

Insulinspritzen – InsulinspritzenAuswahl

Tab. 25.7
Insulinspritze Insulinkonzentration Volumen Nadellänge
BD-Mikrofine U40 0,5 ml, 1,0 ml 8 mm, 12,7 mm
BD-Mikrofine U100 0,3 ml, 0,5 ml, 1,0 ml 8 mm, 12,7 mm
Omnican 20, 40 U40 0,5 ml, 1,0 ml 8 mm, 12 mm
Omnican 50, 100 U100 0,3 ml, 0,5 ml, 1,0 ml 8 mm, 12 mm
Mylife DailyDose U100 0,1 ml, 0,3 ml 6 mm

Blutglukosezielwerte (kapillare Messung, neu: venös, plasmaäquilibiert) nach Eintritt der SchwangerschaftSchwangerschaftDiabetes mellitusBlutglukosezielwerteDiabetes mellitusSchwangerschaftBlutglukosezielwerte

(nach: Praxis-Leitlinie DDG 2014) [F847-001] (©Georg Thieme Verlag KG)

Tab. 25.8
Zeitpunkt mg/dl mmol/L
Nüchtern, präprandial 60–90 3,3–5,0
1 h postprandial < 140 < 7,7
2 h postprandial < 120 < 6,6
Nachts vor dem Schlafen 90–120 5,0–6,6
Nachts 2:00–4:00 Uhr > 60 > 3,3
Mittlere Blutglukose 85–105 4,7–5,8

Beziehung zwischen Ketonen in Urin und Ketoneim UrinKetoneim BlutBlut

Tab. 25.9
β-Hydroxybutyrat Aceton Acetoacetat
Anteil im Blut 78 % 2 % 20 %
Blutspiegel normal 13–160 µmol/L
Pathologisch > 0,5 mmol/L (500 µmol/L)
30–90 µmol/L 5–80 µmol/L
Ausscheidung im Urin + + +
Nachweis im Urinstix (Ketostix®, Keto-Diastix®) + +

Nephropathie-Stadien NephropathiediabetischeStadienund assoziierte Begleiterkrankung

(nach: Praxis-Leitlinien DDG 2014)

Tab. 25.10
Stadium/Beschreibung Albuminausscheidung (mg/L) GFR Bemerkungen
Nierenschädigung mit normaler Nierenfunktion 1a Mikroalbuminurie (Tab. 25.11) Männer: 20–200
Frauen: 30–300
> 90 Serumkreatinin und Blutdruck im Normalbereich, Blutdruck normal oder steigend oder Hypertonie, Dyslipidämie, rasche Progredienz von KHK, pAVK, Retinopathie und Neuropathie
1b Makroalbuminurie (Tab. 25.11) Männer: > 200
Frauen: > 300
> 90
Nierenschädigung mit Niereninsuffizienz (NI) 1 2 leichtgradige NI > 200 60–89 Hypertonie, Dyslipidämie, Neigung zu Hypoglykämie, rasche Progression von KHK, AVK, Retinopathie, Neuropathie, Anämie, Störung des Knochenstoffwechsels
3 mäßiggradie NI Abnehmend 30–59
4 hochgradige NI 15–29
5 terminale NI < 15

1

nach KDOQI/NKF

Grenzwerte für Albuminurie bei verschiedenen MikroalbuminurieMakroalbuminurieAlbuminurieGrenzwerteSammelverfahren

Tab. 25.11
Kategorie 24-h-Urin (mg) Spot-Urin (mg/g Kreatinin)
Normal Männer < 20
Frauen < 30
Männer < 20
Frauen < 30
Mikroalbuminurie Männer 20–200
Frauen: 30–300
Männer 20–200
Frauen: 30–300
Makroalbuminurie Männer > 200
Frauen > 300
Männer > 200
Frauen > 300

Klassifikation des diabetischen Diabetischer FußKlassifikationFußdiabetischerKlassifikationFußsyndroms

Tab. 25.12
Klassifikation Stadium Befund
Wagner 0 Prä- oder postulzerativer Fuß
1 Oberflächliche Wunde
2 Wunde bis zur Ebene von Sehnen und Kapseln
3 Wunde bis zur Ebene von Knochen und Gelenken
4 Nekrose von Fußteilen
5 Nekrose des gesamten Fußes
Armstrong A Ohne Infektion und Ischämie
B Mit Infektion
C Mit Ischämie
D Mit Infektion und Ischämie

Übersichtsschema zur Behandlung der Gichtanfallrezidivierender, TherapieGichtAnfallsprophylaxeGichtGichtanfallakuterTherapieGichtAllgemeinmaßnahmen

Tab. 25.13
Akuter Gichtanfall
NSAR oder Colchicin oder Glukokortikoide; bei Kontraindikationen/Unverträglichkeiten gegen alle drei Standardtherapeutika ggf. IL-1 Antagonisten (Canakinumab s. c.)
Reevaluation nach 2–3 Wochen: Blutdruck, Harnsäurespiegel im Urin, Urin-pH, Nierenfunktion
Rezidivierende Gichtanfälle
Anfallstherapie + bei niedrigem Urin-pH: Harnalkalisierung mit Zitratgemischen
Anfallsprophylaxe Allgemeinmaßnahmen
Allopurinol oder Febuxostat
Evtl. Benzbromaron oder Probenecid
Ernährungsumstellung
Reduktion von Übergewicht
Körperliches Training
Genügend Flüssigkeitszufuhr
Reduktion des Alkoholkonsums

Klassifizierung und wesentliche Merkmale der primären Hyperlipoproteinämien XanthomeHypercholesterinämieXanthomeChylomikronämiesyndromXanthomeHyperlipidämieXanthomeTyp-III-HyperlipoproteinämieXanthomeendogene HypertriglyzeridämieÜbergewichtendogene HypertriglyzeridämieTyp-III-HyperlipoproteinämiePankreatitisgemischte HyperlipidämiePankreatitisendogene HypertriglyzeridämiePankreatitisChylomikronämiesyndromOberbauchkoliken, endogene HypertriglyzeridämieLipaemia retinalisendogene HypertriglyzeridämieLipaemia retinalisChylomikronämiesyndromHerzkrankheit, koronare (KHK)familiäre HypercholesterinämieHypoalphalipoproteinämiefamiliäreHyperurikämieendogene HypertriglyzeridämieHypertriglyzeridämieendogeneHyperlipoproteinämieMerkmaleHyperlipoproteinämieKlassifizierungHyperlipidämiekombinierteHyperlipidämiegemischteHypercholesterinämieHypercholesterinämiesekundäreHypercholesterinämiereineHypercholesterinämiepolygeneHypercholesterinämiefamiliäreHepatosplenomegalieendogene HypertriglyzeridämieHepatosplenomegalieChylomikronämiesyndromGlukoseintoleranzkombinierte HyperlipidämieGlukoseintoleranzendogene HypertriglyzeridämieFettleberendogene HypertriglyzeridämieChylomikronämiesyndromApo-B-100-Defekt, familiärerAdipositaskombinierte HyperlipidämieAbdominalkrisen, Chylomikronämiesyndrom

Tab. 25.14
Phänotyp Pathophysiologie, Genetik, Klinik
Hypercholesterinämie Reine Hypercholesterinämie durch LDL-Erhöhung
(1) Hypercholesterinämie
a) Polygene Hypercholesterinämie, häufigste Form, Veranlagung durch Zusammenspiel mehrerer, nicht im Einzelnen identifizierbarer Genvarianten. Manifestation durch Umwelteinflüsse, insbesondere hochkalorische Ernährung, reich an gesättigten Fetten und Cholesterin
b) Sekundäre Hypercholesterinämie
(2) a) Familiäre Hypercholesterinämie, autosomal-dominanter Erbgang:
  • homozygot oder meist kombiniert heterozygot mit Chol zwischen 500 und 1.200 mg/dl (12,9–30,0 mmol/L), Häufigkeit 1:1.000.000. Fehlen oder Defizienz der LDL-Rezeptoren,

  • heterozygot mit Chol zwischen 300 und 500 mg/dl (7,74–12,9 mmol/L), Häufigkeit 1:500; ca. 50-prozentige Reduktion bzw. Fehlfunktion der LDL-Rezeptoren

b) Familiärer Apo-B-100-Defekt (FBD): autosomal-dominant vererbter Ligandendefekt im Apo B-100 durch Punktmutation. Häufigkeit 1:700. Lipide wie bei a). Vorzeitige Atherosklerose, Xanthome, Xanthelasmen
c) Mutationen im Gen für PCSK9, einem wichtigen Regulator des Katabolismus der LDL-Rezeptoren
(3) Im Rahmen der familiären kombinierten HLP (s. u.)
Klinik: 2a bei Homozygoten bzw. kombiniert Heterozygoten bereits im Kindesalter manifest, KHK vor dem 10. Lebensjahr möglich. Sehnenxanthome und tuberöse Xanthome früh und typisch, Aortenstenose. Diagnose bereits aus Nabelschnurblut möglich. 2a bei Heterozygoten im frühen Erwachsenenalter manifest, KHK um das 30.–40. Lebensjahr möglich.
Sehnenxanthome im Lauf des Lebens zunehmend. Bei 1 und 3 Manifestation im mittleren Lebensalter, nicht im Kindesalter, Xanthome selten. Hohes Atheroskleroserisiko. Bei allen Formen Plasma stets klar.
Kombinierte Hyperlipidämie Dominante Vererbung bei Manifestation im Erwachsenenalter von LDL- und/oder VLDL-Erhöhung. Daher Wechsel bei einem Individuum und zwischen Betroffenen von Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie. Bei Hypertriglyzeridämie HDL erniedrigt
Familiäre kombinierte Hyperlipidämie.
Die heterozygoten Mitglieder der betroffenen Familien zeigen entweder eine Typ-IIa-, Typ-IIb- oder Typ-IV-HLP zu je etwa einem Drittel. Wahrscheinlich dominante monogenetische Vererbung. Manifestation im frühen Erwachsenenalter.
Häufigkeit 3–5 pro 1.000. Häufig gleichzeitig Adipositas und Glukoseintoleranz. Hohes Atheroskleroserisiko.
Familienuntersuchungen zur Diagnostik erforderlich. Überhöhte Apo-B-Produktion. Pathogenese nicht geklärt
ChylomikronämieSyndrom Exogene Hypertriglyzeridämie infolge fehlenden Abbaus der Chylomikronen (Typ I); meist genetisch bedingte LPL-Defizienz bei autosomal-rezessiver Vererbung; seltener angeborener Apolipoprotein-CII-Mangel. Exzessive TG-Erhöhung auf 2.500 bis über 10.000 mg/dl (28,3–113,0 mmol/L); Chol weniger erhöht; Quotient TG/Chol > 5. Aufrahmen der Chylomikronen beim Stehenlassen, Unterstand klar. LDL und HDL erniedrigt. Atheroskleroserisiko nicht erhöht
Klinik: Manifestation der HLP im Kindesalter; typische Abdominalkrisen, eruptive Xanthome, gelegentlich akute Pankreatitis, Lipaemia retinalis, Hepatosplenomegalie. Häufigkeit etwa 1:1.000.000 geschätzt
Gemischte Hyperlipidämie Gemischte endogen-exogene Hypertriglyzeridämie durch Erhöhung der VLDL und Chylomikronen (Typ V); TG stark erhöht auf etwa 2.000–10.000 mg/dl (22,6–113,0 mmol/L). Plasma stark lipämisch durch VLDL, Aufrahmen der Chylomikronen beim Stehenlassen, Unterstand bleibt lipämisch durch VLDL. Chol mäßig erhöht, TG/Chol > 5. HDL erniedrigt. LPL-Aktivität normal. Vorkommen:
A) Primär familiär-erblich. Erbgang und Defekt heterogen, z.B. Mutanten der Gene der Lipoproteinlipase oder des Apo A5. Selten, Genetik heute bestimmbar
B) Bei primärem Typ IV (s. o.) durch Hinzutreten von Alkohol, erhöhter Fettzufuhr
C) Sekundär
Klinik: Im Wesentlichen wie bei Typ IV. Pankreatitisgefahr! Eruptive Xanthome. Atheroskleroserisiko oft erhöht.
Typ-III-Hyperlipoproteinämie Fettstoffwechselstörung infolge Auftretens von Remnants („β-VLDL“) bei Apo-E2-Homozygotie. Mäßige, etwa gleich starke Erhöhung von TG auf etwa 600 mg/dl (6,8 mmol/L) und Chol bis etwa 600 mg/dl (15,5 mmol/L). Vorkommen:
A) Familiär erblich (Häufigkeit 1–2:10.000)
B) Sekundär
Diagnose durch Nachweis der β-VLDL und E2-Homozygotie. Hinzutreten eines zweiten Faktors (Genetik, Ernährung, Menopause) für Manifestation erforderlich. Manifestation im Erwachsenenalter, bei Frauen postmenopausal.
Pathognomonische gelbe Xanthome längs der Handlinien, ferner tubero-eruptive Xanthome bei über 50 %. Hohes Atheroskleroserisiko (KHK und pAVK). Plasma trüb, gelegentlich Chylomikronämie, dann TG bis 1.500 mg/dl (17,0 mmol/L) erhöht
Familiäre Hypoalphalipoproteinämie Genetisch fixierte niedrige HDL-Chol-Spiegel < 35 mg/dl (< 0,9 mmol/L). Hohes Atheroskleroserisiko.
Häufigkeit: ca. 5 %
Endogene Hypertriglyzeridämie Endogene Hypertriglyzeridämie durch VLDL-Erhöhung, TG bis ca. 1.000 mg/dl (11,3 mmol/L), zeitweise bis 2.000 mg/dl (22,6 mmol/L). Vorkommen:
A) Primäre familiäre Erkrankung, heterozygoter Status bei autosomal-dominantem Erbgang. Häufigkeit 2–3:1.000.
Verstärkte VLDL-Synthese; Defekt heterogen, z.B. Mutationen der Gene der Lipoproteinlipase oder von Apo A5
B) Im Rahmen der kombinierten familiären HLP. Häufigkeit 3–5:1.000
C) Sporadische, nichtfamiliäre Formen
D) Sekundäre Hypertriglyzeridämien
Bei TG > 400 mg/dl (> 4,5 mmol/L) Trübung des Plasmas, kein Aufrahmen beim Stehenlassen. Bei Werten > 1.500 mg/dl (> 17,0 mmol/L) meist zusätzlich Chylomikronen vorhanden = Typ V (gemischte Hyperlipidämie). Quotient TG/Chol bis etwa 5. HDL meist vermindert
Klinik: Manifestation überwiegend erst im Erwachsenenalter jenseits des 20. Lebensjahrs; meist Übergewicht, Glukoseintoleranz, Fettleber, Hyperurikämie, Hepatosplenomegalie. Bei TG-Werten > 1.000 mg/dl (> 11,3 mmol/L) drohen Oberbauchkoliken, Pankreatitis; Lipaemia retinalis; eruptive Xanthome bei 30–50 %.
Atheroskleroserisiko erhöht bei familiärer kombinierter HLP oder durch begleitende bzw. aggravierende Risikofaktoren

Ursachen von sekundären Dys- und HypertriglyzeridämieUrsachenHyperlipoproteinämiesekundäre, UrsachenHypercholesterinämieUrsachenFettstoffwechselstörungenUrsachenHyperlipoproteinämienDyslipoproteinämiesekundäre, UrsachenHDL-CholesterinerniedrigtesUrsachen

Tab. 25.15
Fettstoffwechselstörung Ursachen
Hypercholesterinämie
  • Akute intermittierende Porphyrie

  • Anorexia nervosa

Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie
  • Lupus erythematodes

  • Morbus Cushing

  • Alkoholismus

  • Thiazide

  • Glukokortikoide

  • Östrogene

Erniedrigtes HDL
  • Rauchen

  • Hepatopathien

  • Hyperthyreose

  • Lymphome

Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie, erniedrigtes HDL
  • Diabetes mellitus

  • Niereninsuffizienz

  • Nephrotisches Syndrom

  • Hypothyreose

  • Gammopathien

  • Betablocker

Zielwerte der SerumlipideTriglyzerideZielwerteLipide, Serum, ZielwerteLDL-CholesterinZielwerteHDL-CholesterinZielwerteGesamtcholesterin, ZielwertCholesterinZielwerte

(in Anlehnung an 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias; https://www.nvvc.nl/media/richtlijn/127/2016_Dyslipidaemias_%28management%20of%29.pdf)

Tab. 25.16
Primärprävention Sekundärprävention
Risikofaktoren Niedriges bis mittleres Risiko
0–1 Risikofaktor
Hohes Risiko
Arteriosklerose, komplizierter Diabetes
Sehr hohes Risiko
Herz-Kreislauf-Erkrankung, Niereninsuffizienz
Globales Risiko pro 10 Jahre1 bzw. Mortalität2 < 20 %
< 5 %
≥ 20 %
< 10 %
≥ 20 %
≥ 10 %
mg/dl mmol/L mg/dl mmol/L mg/dl mmol/L
Non-HDL-Cholesterin < 145 < 3,8 < 130 < 3,5 < 100 < 2,6
LDL-Cholesterin < 115 < 3,0 < 100 (mind. 50%) < 2,6 < 70 (mind.50%) < 1,8 2
HDL-Cholesterin (m/w) > 40/50 > 1,0/1,2 > 40/50 > 1,0/1,2 > 40/50 > 1,0/1,2
Triglyzeride < 150 < 1,7 < 150 < 1,7 < 150 < 1,7

Nahrungsmitteltabelle bei Fettstoffwechselstörungen insbesondere HypercholesterinämieFettstoffwechselstörungenNahrungsmitteltabelleHypercholesterinämieNahrungsmitteltabelle

Tab. 25.17
Empfehlenswert In Maßen bzw. gelegentlich Ungeeignet
Getreideprodukte Uneingeschränkt Vollkornprodukte, dunkles Mehl, ungeschälter Reis, Vollkornnudeln Weißes Mehl, helles Brot, Nudeln, geschälter Reis, Müsli mit Cerealien, Nüssen, und fettarmer Milch Croissants, Schmalzgebackenes
Gemüse Reichlich alle Arten Gemüse und Kartoffeln, frisch, tiefgefroren oder Konserven Oliven, Bratkartoffeln mit geeignetem Öl zubereitet Avocado, Pommes frites, Kroketten, Kartoffelpuffer, Kartoffelchips u. Ä.
Suppen Klare Gemüsesuppen, Gemüsebrühen Tütensuppen, Fleischbrühe Cremesuppen mit Ei, Sahne, Käse, Butter
Obst Frisch oder tiefgefroren, ungezuckerte Konserven Zuckerreiches Obst wie Bananen, Weintrauben, Trockenobst Obst in Sirup, kandierte Früchte
Fisch Fettarmer Seefisch (Schellfisch, Kabeljau, Scholle, Seezunge) Fettreicher Seefisch (Thunfisch, Lachs, Hering, Steinbutt, Makrele), Süßwasserfische (Forellen), Räucherfisch, gebratener Fisch in Diätöl Panierte oder frittierte Meeresfrüchte, fette Süßwasserfische (Aal, Karpfen), fette Fischkonserven, Fischfrikadellen, Schalen- und Krustentiere (Muscheln, Krabben)
Fleisch Grundsätzlich beschränken Huhn, Pute, Kalb, Wild, Geflügelwurst, fettreduzierte und fettmodifizierte Diätwurst Fettes Fleisch, Geflügel (Ente, Gans, Geflügelhaut), Wurst, Aufschnitt, Innereien, Speck, Fleischsalat
Gewürze Alle Kräuter, Essig Zucker, Süßstoff, Salz
Soßen Soßen aus Obst und Gemüse, mehlgebunden Fettarme Soßen, fettreduzierte Mayonnaise und Joghurtsoßen Sahne- und Käsesoßen, Mayonnaise, Remoulade
Streich- und Kochfette Grundsätzlich beschränken.20–25 g phytosterinhaltige Diätmargarine Pflanzenöl, ungehärtete fettreduzierte Pflanzenmargarine Butter, Bratenfett, Schmalz, Palmöl, Kokosöl, gehärtete Fette
Milchprodukte Magermilchprodukte, Joghurt (0,1–0,5 % Fett), Harzerkäse, Hüttenkäse, Magerquark, Kochkäse Halbfette Milchprodukte (1,5 % Fett), fettarmer Käse (< 30 % Fett), fettreduzierter und fettmodifizierter Diätkäse Vollmilchprodukte, Sahne, Kondensmilch, Crème fraîche, vollfetter Käse, üblicher Schnitt-/Frischkäse, Camembert, Brie
Eier Eiweiß, cholesterinfreie Eizubereitungen Gekochtes Ei Eigelb, Eierspeisen
Gebäck, Desserts, Süßigkeiten, Nüsse Obstsalat Fettfreie Puddingsorten, Götterspeise, Eischnee, Sorbet, Gebäck mit Diätfett zubereitet, Hefegebäck, Pudding aus fettreduzierter Milch, Marmelade, Honig, Fruchtbonbons, Weingummi, Lakritze, Walnüsse, Erdnüsse, Haselnüsse, Mandeln Fertiggebäck, Kekse, Crème- und Sahnekuchen, Blätterteig, Vollmilchpudding, Milchspeiseeis, Schokolade, Nougat, Marzipan, Sahnebonbons, Süßigkeitsriegel, Kokosnuss
Getränke Tee, Filterkaffee, Mineralwasser, Gemüsesäfte Fruchtsaftschorle, Kakao mit fettarmer Milch, Alkohol (max. ¼ l Wein) Vollmilchgetränke, zuckerhaltige Limonaden, Fruchtsäfte, Kakao mit Sahne, Eierlikör
1. Empfehlenswerte Nahrungsmittel enthalten wenig Fett und Zucker, dafür reichlich Ballaststoffe. Sie sollten regelmäßig Bestandteil einer cholesterinsenkenden Ernährung sein. Geeignetere Lebensmittel führen die Tabelle an.
2. In Maßen gestattete Nahrungsmittel sind entweder fettreduziert, enthalten aber gesättigte Fette und sind deshalb nur bedingt geeignet. Oder sie enthalten vorzugsweise einfach und mehrfach ungesättigte Fette; ihr Verzehr ist wegen der günstigen Wirkungen der Fettsäuren zwar empfehlenswert, muss aber wegen der Kaloriendichte beschränkt werden. Das gilt auch für sehr zuckerhaltige Nahrungsmittel, insbesondere bei Übergewicht oder Hypertriglyzeridämie.
3. Ungeeignete Nahrungsmittel enthalten reichlich gesättigtes Fett und Zucker und sollten wegen Art und Menge der Fette vermieden werden. Sie sind i. d. R. auch reich an Cholesterin.
Zubereitungsverfahren
Günstig sind fettarme Garverfahren wie Kochen, Dünsten, Grillen, Foliengaren und Braten in beschichteten Pfannen. Fett des Garguts im kalten Zustand entfernen.
Ungünstig ist Braten und Garen im Fett, insbesondere harte bzw. gehärtete Fette. Fett nicht zu stark erhitzen oder bräunen und nicht wiederverwenden. Gegebenenfalls zum Braten geeignetes Öl verwenden.

Übersicht über die wichtigsten Medikamente zur Behandlung von FettstoffwechselstörungenPCSK9-HemmerEvolocumabAlirocumabStatineFettstoffwechselstörungenOmega-3-FettsäurenFettstoffwechselstörungenNikotinsäure(derivate)FettstoffwechselstörungenHMG-CoA-Reduktase-HemmerFettstoffwechselstörungenFibrateFettstoffwechselstörungenFettstoffwechselstörungenStatineFettstoffwechselstörungenOmega-3-FettsäurenFettstoffwechselstörungenNikotinsäure(derivate)FettstoffwechselstörungenFibrateFettstoffwechselstörungenCholesterinresorptionshemmerFettstoffwechselstörungenAnionenaustauscherharzeCholesterinresorptionshemmer, FettstoffwechselstörungenAnionenaustauscherharzeFettstoffwechselstörungen

Tab. 25.18
Medikament Indikation Tagesdosis Hauptwirkung
Statine (= HMG-CoA-Reduktase-Hemmer)
Lovastatin Hypercholesterinämien = LDL-Erhöhung,
kombinierte Hyperlipidämie,
Remnant-Erhöhung: Typ-III-Hyperlipoproteinämie
10–80 mg Hemmung der Cholesterinbiosynthese durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, verstärkte Bildung von LDL-Rezeptoren.
Erhebliche Cholesterinsenkung mit gewisser Senkung der Triglyzeride und Erhöhung von HDL
Pravastatin 5–40 mg
Simvastatin 5–40 mg
Fluvastatin 20–80 mg
Atorvastatin 10–80 mg
Rosuvastatin 5–40 mg
PCSK9-Hemmer (Antikörper gegen Proprotein convertase subtilisin-like kexin type 9)
Alirocumab Bei schweren, mit Statinen unzureichend behandelbaren Hypercholesterinämien erstattungsfähig 75 oder 150 mg/2 Wochen s. c. Durch Hemmung von PCSK9 Vermehrung von LDL-Rezeptoren
Evolocumab 140 mg/2 Wochen
oder
420 mg/4 Wochen s. c.
Cholesterinresorptionshemmer
Ezetimib Hypercholesterinämie 10 mg Intestinale Hemmung der Cholesterinresorption, dadurch Erhöhung der LDL-Rezeptoraktivität der Leber, aber auch der Cholesterinsynthese
Ezetimib plus Statin Hypercholesterinämie 10 mg Ezetimib plus Simvastatin oder Atorvastatin 10–80 mg Siehe Statine und Ezetimib
Anionenaustauscherharze
Colestyramin Reine Hypercholesterinämie = LDL-Vermehrung 4–32 g Intestinale Bindung der Gallensäuren und Hemmung der Wiederaufnahme, Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs. LDL-Rezeptorenvermehrung.
LDL-Senkung und Erhöhung der HDL.
Anstieg der Triglyzeride möglich
Colestipol 5–30 g
Colesevelam 3,75–4,375 g
Fibrate
Bezafibrat Hypertriglyzeridämien durch VLDL-Remnanterhöhung: Typ-III-Hyperlipoproteinämie.
Mäßige LDL-Erhöhung
200–600 mg Durch Aktivierung von PPARα verminderte hepatische Triglyzeridproduktion und verstärkter peripherer Abbau der VLDL, erhöhte biliäre Cholesterinsekretion.
Überwiegende Triglyzeridsenkung, gewisse Cholesterinsenkung, deutliche HDL-Erhöhung
Fenofibrat 200–300 mg
Gemfibrozil 900–1.350 mg
Nikotinsäure zurzeit in Deutschland nicht im Handel
Nikotinsäure retardiert Erniedrigung der HDL; Erhöhung von VLDL-TG, LDL-Cholesterin und Remnants. 0,375–2 g Hemmung der Lipolyse im Fettgewebe durch Bindung an Rezeptor HM74A.
Dadurch deutliche Triglyzeridsenkung und starke Anhebung des HDL-Cholesterins.
Gewisse Senkung des LDL- und Gesamtcholesterins und von Lipoprotein(a)
Nikotinsäure + Laropiprant 0,5–0,75 g
Omega-3-Fettsäuren
Omacor®, Zodin® Hypertriglyzeridämie 1–6 g Senkung der Triglyzeridsynthese, manchmal geringe LDL-Erhöhung

Ernährung und Stoffwechsel

  • 25.1

    Über- und Unterernährung W. A. Scherbaum999

    • 25.1.1

      Adipositas999

    • 25.1.2

      Unterernährung1005

  • 25.2

    Diabetes mellitus und seine Komplikationen W. A. Scherbaum, unter Mitarbeit von B. M. Lobnig1008

    • 25.2.1

      Diabetes mellitus1008

    • 25.2.2

      Spezielle klinische Situationen1037

    • 25.2.3

      Diabetisches Koma und andere Komazustände bei Patienten mit Diabetes mellitus1041

      • 25.2.3.1

        Diabetische Ketoazidose1041

      • 25.2.3.2

        Alkoholische Ketoazidose bei Patienten mit Diabetes mellitus1045

      • 25.2.3.3

        Hyperosmolares nicht ketoazidotisches Koma1046

      • 25.2.3.4

        Laktatazidose1047

    • 25.2.4

      Therapie häufiger Begleiterkrankungen des Diabetes mellitus1048

      • 25.2.4.1

        Arterielle Hypertonie und Hyperlipoproteinämie1048

      • 25.2.4.2

        Nierenkomplikationen1048

      • 25.2.4.3

        Augenkomplikationen1049

      • 25.2.4.4

        Diabetische Neuropathie1050

      • 25.2.4.5

        Diabetischer Fuß1052

  • 25.3

    Hypoglykämien W. A. Scherbaum, unter Mitarbeit von B. M. Lobnig1054

    • 25.3.1

      Hypoglykämien bei Patienten mit Diabetes mellitus1054

    • 25.3.2

      Hypoglykämien bei Menschen ohne Diabetes1057

      • 25.3.2.1

        Hypoglykämien bei kranken Menschen und/oder durch Medikamente ausgelöst1058

      • 25.3.2.2

        Hypoglykämien bei scheinbar gesunden Individuen1058

  • 25.4

    Gicht und Hyperurikämien W. A. Scherbaum, unter Mitarbeit von B. C. Ostendorf1060

  • 25.5

    Fettstoffwechselstörungen E. Windler1069

  • 25.6

    Hepatische Porphyrien T. Poralla1093

    • 25.6.1

      Akute intermittierende Porphyrie (AIP) und andere akute hepatische Porphyrien1093

    • 25.6.2

      Porphyria cutanea tarda (PCT)1095

Über- und Unterernährung

W. A. Scherbaum
Unter Berücksichtigung der interdisziplinären S3 Leitlinie „Prävention und Therapie der Adipositas“ von 2014.

Adipositas

Klassifizierung: Body-Mass-Index (BMI)Der BMIÜberernährungAdipositas relativiert die durch die Körpergröße bedingten Unterschiede des Gewichts und zeigt eine enge Beziehung zum prozentualen und absoluten Fettgehalt des BMIKörpers. Die Klassifikation des BMI stammt aus Beobachtungs- und epidemiologischen Studien und gibt lediglich einen Anhalt zur Einschätzung des relativen Erkrankungsrisikos im Vergleich zur Normalbevölkerung. Stark muskulöse Personen können als übergewichtig oder adipös eingestuft werden, obwohl sie nicht im eigentlichen Sinne adipös sind. Sehr kleine Menschen (< 1,52 m) können ebenfalls einen hohen BMI haben, der nicht durch Übergewicht verursacht ist. Der Zusammenhang zwischen BMI und Körperfett kann mit Alter, Geschlecht, Wasserhaushalt und ethnischer Abstammung variieren.
Der Body-Mass-Index berechnet sich wie folgt:
Beispiel: Körpergröße 180 cm, Gewicht 80 kg → BMI 80/1,82 = 24,7 kg/m2. BMIBerechnung
Nach dem BMI unterscheidet man folgende Kategorien:
(1)Untergewicht: BMI < 18,5 kg/m2. Untergewicht
(2)Normalgewicht: BMI 18,5–24,9 kg/m2. Normalgewicht
(3)Übergewicht (Präadipositas): BMI 25,0–29,9 kg/m2.ÜbergewichtPräadipositas
(4)Adipositas Grad I: BMI 30,0–34,9 kg/m2.Adipositas
(5)Adipositas Grad II: BMI 35,0–39,9 kg/m2.
(6)Adipositas Grad III: BMI ≥ 40 kg/m2.
Abdominelle AdipositasNeben dem BMI kommt der Fettverteilung bei der Abschätzung des metabolischen und kardiovaskulären Risikos eine besondere Bedeutung zu. Das Adipositasabdominaleintraabdominelle Fettgewebe besitzt eine hohe metabolische Aktivität, weshalb die Bestimmung einer abdominalen Adipositas von Bedeutung ist.
Man misst den Bauchumfang in der Mitte zwischen dem unteren Rippenbogen und Crista iliaca superior (Taille; Kap. 29, Tab. 29.3).
Eine abdominale Adipositas liegt vor, wenn der Bauch-/Taillenumfang bei Frauen ≥ 88 cm und bei Männern ≥ 102 cm liegt.
Das adipositasassoziierte Krankheitsrisiko wächst mit dem Bauch-/Taillenumfang (Kap. 29, Tab. 29.3).

Therapie

Die Indikation zur AdipositasTherapieGewichtsreduktion wird nach medizinischen Erwägungen gestellt. Als behandlungsbedürftig gelten nach den Leitlinien der Deutschen Adipositas-Gesellschaft Personen
(1)mit einem BMI ≥ 30 kg/m2,
(2)mit einem BMI zwischen 25,0 und 29,9 kg/m2 und gleichzeitigem Vorliegen
  • adipositasassoziierter Begleiterkrankungen (z. B. Hypertonie, Diabetes mellitus Typ 2),

  • eines abdominalen Fettverteilungsmusters,

  • eines hohen psychischen Leidensdrucks,

  • von Erkrankungen, die durch Übergewicht verschlimmert werden.

Auswirkungen einer Gewichtsreduktion

(1)Vorteile: GewichtsreduktionVorteile
  • Senkung der Gesamtmortalität.

  • Senkung des Blutdrucks.

  • Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage.

  • Verbesserung des Lipidstatus.

  • Steigerung der fibrinolytischen Aktivität.

  • Senkung von Entzündungsparametern.

  • Reduktion der Harninkontinenz bei Frauen.

  • Verbesserung eines Schlafapnoesyndroms.

  • Besserung depressiver Symptome.

(2)Nachteile: GewichtsreduktionNachteile
  • Entstehung von Gallensteinen.

  • Abnahme der Knochendichte.

  • Hinweise für eine erhöhte Inzidenz von Hüftfrakturen bei weißen Frauen > 50 Jahre.

  • Psychosozialer Druck aufgrund des aktuellen Schlankheitsideals mit konsekutiver Essstörung oder psychosomatischen Krankheiten.

  • Insbesondere Weight-Cycling führt längerfristig zu Gewichtszunahme und gesteigerter kardiovaskulärer und Gesamtmortalität.

Therapieziele

Wichtig sind realistische Therapieziele, wobei einer kontinuierlichen mäßigen Gewichtsabnahme gegenüber kurzfristigen Reduktionsdiäten der Vorzug gegeben werden soll. Das Basisprogramm besteht aus Ernährungs-, Bewegungs- und Verhaltenstherapie.
In einem Zeitraum von 6–12 Monaten sollten folgende Ziele für die Gewichtsreduktion angestrebt werden:
(1)BMI 25–35 kg/m2: > 5% des Ausgangsgewichts.
(2)BMI > 35 kg/m2: > 10% des Ausgangsgewichts.

Ernährungstherapie

Diäten
Es konnte gezeigt ErnährungstherapieAdipositasAdipositasErnährungstherapieAdipositasDiätenDiät(en)Adipositaswerden, dass für eine Gewichtsreduktion die Kalorienreduktion und weniger die Zusammensetzung der Nahrung bzgl. ihres Fett-, Protein- und Kohlenhydratanteils entscheidend ist.
(1)Ausgewogene Mischkost: Sie wird von der Deutschen Gesellschaft für Adipositasausgewogene MischkostMischkost, ausgewogene, AdipositasErnährung (DGE) empfohlen. Die Kost ist fettmoderat, stärkebetont, ballaststoffreich und mit mäßigem kalorischem Defizit. Es sollte ein tägliches Energiedefizit von 500–800 kcal angestrebt werden. Bei konsequenter Anwendung führt diese Kost in Kombination mit Bewegungssteigerung und Verhaltensmodifikation zu einem wöchentlichen Gewichtsverlust von 250–500 g bzw. 2 kg monatlich. Innerhalb von 6 Monaten ist eine Gewichtsabnahme von 5–10 % möglich. Unter einer Mischkostdiät oberhalb von 1.200 kcal besteht bei einer ausgewogenen Nahrungszusammensetzung kein Mangel an Vitaminen, Spurenelementen und Mineralien. Eine Flüssigkeitszufuhr von 2,5–3 l sollte beachtet werden.
(2)Verringerung der Fettaufnahme: Mit einer Verringerung der Fettaufnahme, Verringerung, AdipositasAdipositasVerringerung der FettaufnahmeFettaufnahme auf ca. 60 g/d bei nicht begrenztem Verzehr von Kohlenhydraten lässt sich ebenfalls eine moderate Gewichtsreduktion erreichen. Die tägliche und längerfristige Umsetzung dieser Ernährungsform ist für die Patienten oftmals schwierig, da sie dem allgemeinen Essverhalten entgegensteht. Studien zeigen allerdings keinen signifikanten Vorteil hinsichtlich einer längerfristigen Gewichtsreduktion gegenüber kalorienreduzierten Diäten.
Fettreduzierte Fertigprodukte: Viele fettreduzierte Fertigprodukte haben die gleiche Kalorienmenge wie normale Produkte. Gelegentlich ist die Kalorienmenge sogar höher, da den Produkten zur Geschmacksverbesserung mehr Zucker beigefügt wird. Sie sollten nur gelegentlich in einer ausgewogenen kalorienreduzierten Ernährung eingesetzt werden.
(3)Drastische Kalorienreduktion: Kostformen mit einer AdipositasKalorienreduktion, drastischeKalorenzufuhr < 800 bis 1.200 kcal pro Tag können zu einer Kalorienreduktion, drastische, AdipositasGewichtsreduktion von 5–6 % des Ausgangsgewichts beitragen, die anfänglich stark ist und dann nachlässt. Nach einem Jahr finden sich keine relevanten Unterschiede in Bezug auf die Gewichtsreduktion zu einer Kost mit mäßigem kalorischen Defizit. Kalorienreduktionen < 800–1.200 kcal sollten mit Formuladiäten (s.u.) durchgeführt werden. Die Tagesration muss jedoch mindestens 800 kcal betragen. Dabei dürfen mindestens 25 %, höchstens jedoch 50 % des Brennwerts auf Proteine entfallen.
Studien zeigen auch eine Nachhaltigkeit nach Beendigung der diätetischen Maßnahme, allerdings sind die Aussagen wegen der Studienqualität eingeschränkt.
Eine drastische Kalorienreduktion ist oft nur mit einem rigiden und gezügelten Essverhalten zu erreichen, das längerfristig nicht durchzuhalten ist und zu einer erneuten Gewichtszunahme führen kann.
(4)Nahrungsmittel mit niedrigem glykämischem Index: Glykämischer Indexniedriger, AdipositasAdipositasNahrungsmittel mit niedrigem glykämischem IndexDie Datenlage ist uneinheitlich, ob eine konsequente Ernährung mit entsprechenden Lebensmitteln zu einer längerfristigen Gewichtsreduktion führt.
(5)Einseitige Diäten können AdipositasDiäteneinseitigezwar kurzfristig zur Gewichtsreduktion beitragen. Sie können wegen ihrer fehlenden Nährstoffbilanzierung über einen längeren Zeitraum nicht sicher empfohlen werden.
  • NulldiätenNulldiät: Nebenwirkung: Ketonkörperbildung bis zur Azidose, Elektrolytstörungen, Hypovitaminose, Mineralien- und Fettsäuremangel.

  • Atkins-DiätAtkins-Diät: fettreich und wenig Kohlenhydrate. Nebenwirkungen: Ketonkörperbildung, Vitamin- und Kalziummangel.

  • „Low-Carb(ohydrate)“-DiätLow-Carb(ohydrate)-Diät: Nebenwirkungen: Ketonkörperbildung bis zur Azidose, Flüssigkeitsverlust, Ödeme nach Beendigung der Diät.

  • „Low-Protein“-DiätLow-Protein-Diät: Nebenwirkungen: Haarausfall, Lethargie, Ödeme, Elektrolytstörungen, Immunsuppression, kardiale und renale Probleme, Zink- und Kalziummangel.

  • „High-Protein“-DiätHigh-Protein-Diät: Nebenwirkungen: Ketonkörperbildung bis zur Azidose, Dehydratation mit Exsikkose und Verwirrtheitszuständen, Kalzurie und Nierensteine, Anhäufung von Harnstoff und Stickstoff, Ödeme nach Beendigung der Diät.

  • „High-Fat“-DiätHigh-Fat-Diät (Montinac-MethodeMontinac-Methode): Fett- und Kohlenhydratzufuhr erfolgt getrennt voneinander.

Modifiziertes Fasten
Geläufig sind die Formuladiäten, deren AnwendungAdipositasFasten, modifiziertesFasten, modifiziertes erst bei Menschen mit AdipositasFormuladiäteneinem BMI > 30 kg/m2 empfohlen wird. Hierbei handelt Formuladiät, Adipositases sich um industriell hergestellte Nährstoffpulver auf Milch- bzw. Sojaeiweißbasis, die als diätetische Lebensmittel die Vorgaben der Diätverordnung erfüllen müssen. Die minimale Energieaufnahme liegt dabei zwischen 400 und 700 kcal/d, die durchschnittliche bei 800–1200 kcal/d. Ein Gewichtsverlust von 1,5–3 bzw. 0,5–2 kg/Woche ist damit möglich.
Die Zufuhr dieser Eiweißpräparate wirkt dem Abbau von körpereigenen Proteinen entgegen und gleicht Eiweißverluste des Körpers aus. Vorgeschrieben wird dabei ein Mindestgehalt von 50 g hochwertigem Eiweiß, 90 g Kohlenhydraten und 7 g essenziellen Fettsäuren. Daneben sind die Mindestmengen von Eisen, Magnesium und der Vitamine A, B1, B6, B12, C, D und E festgelegt, nicht aber die anderer wichtiger Nahrungsstoffe. Um dem Verlust an fettfreier Körpermasse zur verringern, ist begleitend eine Steigerung der körperlichen Aktivität zu empfehlen. Nach spätestens 12 Wochen ist eine Langzeittherapie mit einer kalorienreduzierten Mischkost notwendig.
Eine ärztliche Betreuung mit Kontrolle von Serumelektrolyten, Harnsäure, Kreatinin und Gesamteiweiß ist erforderlich, wenn das modifizierte Fasten über Wochen hin fortgeführt werden soll. Längerfristig ist die Anwendung von Formulaprodukten über eine Mahlzeitenersatzstrategie möglich. Hierbei werden ein bis zwei Hauptmahlzeiten pro Tag durch Formuladiätprodukte ersetzt.
Die Nachhaltigkeit von Formuladiäten ist allerdings nicht eindeutig belegt.
Indikationen: extreme Adipositas, medizinische Notwendigkeit einer schnellen Gewichtsreduktion (z. B. Indikation zu operativen Eingriffen oder diagnostischen Untersuchungen). Zur langfristigen Gewichtskontrolle können Formuladiäten aber auch für den regelmäßigen Ersatz einer bestimmten Anzahl von Hauptmahlzeiten pro Woche eingesetzt werden.
Kontraindikationen: Kinder, Schwangere, stillende Mütter, ältere Menschen, Gicht, akute Porphyrie, Diabetes mellitus Typ 1, schwere Herz-, Leber- und Nierenerkrankungen.
Handelsprodukte: Modifast®, Slimfast®, Cambridge-Diät®, Herbalife®.

Bewegungstherapie

Körperliche Aktivität allein Bewegungstherapie, AdipositasAdipositasBewegungstherapieführt nur zu einer moderaten Gewichtsabnahme und ist damit deutlich weniger effektiv als eine Reduktionsdiät.
Die Kombination aus Bewegungstherapie und Reduktionskost ist aber einer alleinigen Reduktionskost bei der langfristigen Gewichtsreduktion eindeutig überlegen.
(1)Epidemiologische Daten zeigen, dass die Steigerung der körperlichen Aktivität hilft, einer alterungsbedingten Gewichts- und Fettzunahme vorzubeugen. Der Ruheenergieverbrauch sinkt mit zunehmendem Alter und korreliert eng mit dem alterungsbedingten Abbau der Muskelmasse.
(2)Bei der Bewegungsform zur Unterstützung einer Gewichtsreduktion wird der Fokus auf aerobes Ausdauertraining gelegt. Krafttraining alleine gilt für die Gewichtsreduktion als weniger effektiv, jedoch konnten Studien bei regelmäßiger Durchführung eine Zunahme des Ruheenergieverbrauchs um 28–218 kcal je neuem Kilogramm Muskel und eine Reduktion des viszeralen Fettgewebes nachweisen.
(3)Wenn zusätzlich zur Adipositas eine arterielle Hypertonie besteht, sollte sowohl beim aeroben Ausdauertraining als auch bei Krafttraining darauf geachtet werden, dass die systolischen Blutdruckwerte nicht über 160 mmHg und die diastolischen Werte nicht über 100 mmHg liegen. Insbesondere beim Krafttraining sollte während der Belastungsphasen das Anhalten der Luft minimiert werden, um Blutdruckspitzen zu vermeiden.
(4)Für einen messbaren Effekt während einer Gewichtsreduktion ist ein zusätzlicher Kalorienverbrauch von 2.000–2.500 kcal/Woche erforderlich. Dieses ist durch mindestens 5 h moderate körperliche Aktivität oder 3–4 h Ausdauertraining pro Woche zu erreichen.
(5)Für einen Gewichtserhalt nach einer Phase der Gewichtsreduktion ist ein zusätzlicher wöchentlicher Energieverbrauch von mindestens 1.500 kcal erforderlich, der durch eine zusätzliche körperliche Aktivität von 3–5 h/Woche erreicht werden kann.
(6)Unter einer schnellen Gewichtsreduktion ist ein Muskelaufbautraining zu empfehlen. Unterbleibt das körperliche Training, führt die schnelle Erschlaffung des Gewebes zu einer für die Patienten unbefriedigenden Ästhetik, die dann den Wunsch zu weiteren chirurgischen Maßnahmen (z. B. Bauchdeckenstraffung) nach sich ziehen kann.
(7)Die Trainingsintensität sollte sich an einem Herz-Kreislauf-Training orientieren; dabei sollten ca. 75 % der maximalen Herzfrequenz erreicht werden. Unklar ist, wie Dauer und Intensität der Belastung für einen optimalen Gewichtseffekt zu gestalten sind.

Verhaltenstherapie

Eine psychologische Betreuung der Patienten kann zur AdipositasVerhaltenstherapieVerhaltenstherapieAdipositasVerbesserung des Selbstwertgefühls und der Körperakzeptanz bei den Patienten führen. Verhaltenstherapeutische Ansätze können die Adhärenz bei der Einhaltung der Ernährungs- und Bewegungsempfehlungen unterstützen. Verschiedene Techniken im Rahmen der Behandlung umfassen u. a.
(1)Selbstbeobachtung des Ess- und Trinkverhaltens, z. B. mit Ernährungstagebuch,
(2)Einübung eines flexiblen kontrollierten Essverhaltens,
(3)Rückfallprophylaxetraining.

Quellstoffe

Quellstoffe sind Medizinprodukte, bei denen i. d. R. pflanzliche AdipositasQuellstoffeSubstanzen (z. B. Zellulose, Kollagen, Konjak-Extrakt) Quellstoffe/-mittel, Adipositaskomprimiert verpackt nach oraler Einnahme im Magen aufquellen. Sie sollen zu einer Steigerung des Sättigungsgefühls führen. Die Produkte sind käuflich frei zu erwerben.
Für die aktuell vertriebenen Substanzen liegen jedoch keine Wirksamkeitsnachweise vor.

Pharmakotherapie

Pharmaka mit gewichtssenkendem Nebeneffekt
SubstanzenAdipositasTherapiemedikamentöse wie Diuretika, Wachstumshormone, Amphetamine und Schilddrüsenhormone sind wegen ungesicherter Wirkung oder gefährlicher Nebenwirkungen für die Behandlung der Adipositas nicht zugelassen. Für Metformin und Acarbose konnte ein schwacher gewichtssenkender Effekt gezeigt werden.
Zugelassener Wirkstoff zur Gewichtsreduktion: Orlistat
Für eine medikamentöseOrlistat Therapie der Adipositas ist besonders das Verhältnis zwischen therapeutischem Nutzen und gesundheitlichem Risiko zu beachten. Wegen der moderaten Effekte auf die Gewichtsreduktion sollte die Indikation für die Therapie mit Orlistat streng gestellt werden. Es fehlen dazu Endpunktstudien bezüglich Mortalität und kardiovaskulärer Morbidität. Nach Beendigung der Therapie kommt es wieder zu einer Gewichtszunahme.
Indikation: Adipositas mit BMI ≥ 28 kg/m2 mit begleitenden Risikofaktoren oder BMI ≥ 30 kg/m2.
Pharmakologie: dosisabhängige Hemmung der Fettabsorption durch Hemmung von Magen- und Pankreaslipasen, ohne wesentlichen Einfluss auf Amylase, Trypsin, Chymotrypsin und Phospholipasen. Durch die Lipasehemmung wird die Hydrolyse von Triglyzeriden und damit die Resorption von Monoglyzeriden und freien Fettsäuren im Dünndarm vermindert. Orlistat wirkt fast ausschließlich im Gastrointestinaltrakt.
Dosierung: 3-mal täglich zu den Hauptmahlzeiten, sofern Fette in der Nahrung enthalten sind. Hierdurch erhöht sich die Fettausscheidung von 4 auf bis zu 35 %. Die Therapie soll zusammen mit einer leicht hypokalorischen Kost erfolgen. Orlistat-Präparate sind in der Dosierung 60 mg/Kps. apothekenpflichtig, in einer Dosierung von 120 mg/Kps. verschreibungspflichtig.
Gewichtsabnahme: Mit der Einnahme von Orlistat in Kombination mit einer kalorienreduzierten Ernährung kann mit einer Dosierung von 3 × 120 mg binnen eines Jahres eine durchschnittliche Gewichtsabnahme von 2,9 kg erzielt werden. Damit ist ein Plateau erreicht. Bei Patienten mit Diabetes beträgt die Gewichtsreduktion durchschnittlich 1,9–2,6 kg. Die Therapiekosten liegen bei einer Einnahme von 3 × 120 mg/d bei ca. 900 Euro pro Jahr.
UAW: Durchfall, Meteorismus, Diarrhödurch OrlistatFlatulenz. Je mehr Fett konsumiert wird, desto häufiger Meteorismusdurch Orlistattreten UAW auf. Fettlösliche Vitamine werden geringgradig in ihrer Flatulenzdurch OrlistatResorption vermindert.
Kontraindikationen: Pankreasinsuffizienz, symptomatische Gallensteine und Psychosen.

Magenballon

Beispiel: Bioenterics Intragastrisches Ballonsystem®.
Das MagenballonAdipositasSystem besteht aus einem dehnbaren Ballon, einem AdipositasMagenballonEinsatzschlauch und einem Füllsystem, mit denen der Ballon oral eingeführt und wieder entfernt werden kann. Im Magen wird der leere Ballon mit steriler Kochsalzlösung gefüllt. Er bewegt sich frei im Magen. Eine Darmpassage ist wegen der Größe nicht möglich.
Indikationen: strenge Indikationsstellung, z. B. kurzfristige Gewichtsreduktion vor einem geplanten chirurgischen Eingriff zur Verringerung des Operationsrisikos. Prinzipiell ist eine solche Gewichtsreduktion jedoch auch diätetisch möglich.
Gewichtsabnahme: Die Gewichtsabnahme wird in der Literatur innerhalb von 3–4 Monaten mit 10–26 kg angegeben. Bei allen Patienten ist jedoch nach Ballonentfernung eine Gewichtszunahme zu beobachten.
Nebenwirkungen: Erbrechen, Übelkeit, MagenballonNebenwirkungenErbrechendurch Magenballonabdominale SchmerzenAbdominalschmerzendurch Magenballon, Gefahr der Übelkeitdurch MagenballonBallonruptur.

Endobarrier

Der Endobarrier ist ein neues und reversibles Verfahren zur kurzfristigen Endobarrier, AdipositasGewichtsabnahme und Mitbehandlung des Typ-2-Diabetes. Es handelt AdipositasEndobarriersich um eine dünne flexible schlauchförmige Auskleidung, die mit dem Gastroskop in das Duodenum platziert wird, damit eine physische Barriere zwischen Darmwand und verzehrter Nahrung schafft und auch über hormonelle Effekte zu einem Sättigungsgefühl führt. Die Patienten verlieren damit in 1 Jahr im Durchschnitt 20 % ihres Körpergewichts. Der Endobarrier muss nach den derzeitigen Vorschriften nach spätestens 1 Jahr entfernt werden, wobei es zu Perforation und Blutungskomplikationen kommen kann. Die Evidenzlage für dieses neue Verfahren ist noch gering. Erste Untersuchungen beschreiben das Verfahren über einen Zeitraum von 6 Monaten als eine sichere und effektive Möglichkeit zur Gewichtsreduktion und Verbesserung der Diabetesstoffwechsellage in Kombination mit einer Diät. Bisher gibt es keine langjährigen Nachbeobachtungsstudien zum Gewichtsverlauf nach Entfernung des Endobarriers.

Unterernährung

Unter Berücksichtigung folgender Leitlinien:Unterernährung
(1)Deutsche Gesellschaft für Ernährungsmedizin (DGEM) „DGEM-Terminologie in der Klinischen Ernährung“ 2013)
(2)Deutsche Gesellschaft für Ernährungsmedizin (DGEM) „Klinische Ernährung in der Chirurgie“ (2013)
(3)Deutsche Gesellschaft für Ernährungsmedizin (DGEM) „Klinische Ernährung in der Geriatrie“ (2013)
Bezogen auf den BMI wird Untergewicht wie folgt klassifiziert:
(1)BMI < 16 kg/m2 = starkes Untergewicht.
(2)BMI 16,0 bis < 17,0 kg/m2 = mäßiges Untergewicht.
(3)BMI 17,0 bis < 18,5 kg/m2 = leichtes Untergewicht.
Unterernährung wird im Wesentlichen verursacht durch:
(1)Malabsorptions- und Maldigestionssyndrome (Kap. 17.7).
(2)Stenosierende Prozesse an Ösophagus, Magen und oberem Verdauungstrakt, die eine Nahrungsaufnahme behindern.
(3)Konsumierende Erkrankungen. Für onkologische Patienten gibt es keine international akzeptierten Standards zur Erfassung des Ernährungszustands; eine klinisch relevante Mangelernährung wird angenommen bei Verlust von mindestens 10 % des Körpergewichts oder einem Grad C bei der Einschätzung des Ernährungszustands mittels „Subjective-Global-Assessment“-Fragebogen. Die im Rahmen der Tumorerkrankung aktivierte systemische inflammatorische Reaktion ist ein wesentlicher Faktor für die Ausbildung von Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust.
(4)Fortgeschrittenes Alter: Alte Menschen, besonders wenn sie zu Hause allein leben, ernähren sich oftmals ungenügend.
(5)Anorexia nervosa.
DefinitionEine krankheitsspezifische Unterernährung ist das Resultat einer chronischen Unterernährung bei Personen, die unter ärztlicher oder pflegerischer Betreuung stehen und keine Entzündungszeichen aufweisen. Sie wird hauptsächlich durch eine verminderte Energieaufnahme von weniger als 60% des Nährstoffbedarfs verursacht (DGEM-Terminologie 2013).
Eine krankheitspezifische Unterernährung wird gemäß DGEM-Leitlinie durch drei unabhängige Kriterien definiert:
(1)BMI < 18,5 kg/m2 oder
(2)unbeabsichtigter Gewichtsverlust > 10 % in den letzten 3–6 Monaten oder
(3)BMI < 20 kg/m2 und unbeabsichtigter Gewichtsverlust > 5 % in den letzten 3–6 Monaten.
Darüberhinaus erhöhen folgende weitere Faktoren das ernährungsbedingte Risiko für ein verschlechtertes Outcome bei einer Erkrankung oder Operation:
(1)Nüchternphase > 7 Tage.
(2)Serumalbumin < 30 g/L bei chirurgischen Patienten. Das Serumalbumin gilt als unabhängiger Prädiktor für postoperative Komplikationen und sollte präoperativ zur Einschätzung des Ernährungsrisikos bestimmt werden.
Mit validierten Fragebögen bzw. Checklisten wie dem „Subjective Global Assessment“ (SGA), dem „Nutrition-Risk Screening“ (Screening auf Mangelernährung im Krankenhaus) oder dem „Mini Nutritional Assessment“, einem Fragebogen zur Bestimmung des Ernährungszustands älterer Menschen, kann der Ernährungszustand zuverlässig eingeschätzt werden.

Therapie

Patienten, UnterernährungTherapiebei denen eine vollständige orale Ernährung nicht möglich ist, sollten nach 3 Tagen enteral ernährt werden. Dieses ist entweder via naturalis oder über eine nasogastrale/nasojejunale Sonde und ggf. über eine PEG möglich. Bei kritisch kranken, jedoch hämodynamisch stabilen Patienten mit intaktem Intestinaltrakt ist eine Ernährung innerhalb von 24 h zu beginnen.
(1)Leichte Unterernährung (20–25 % Untergewicht): Unterernährungleichte, TherapieBeispielsweise nach schweren Erkrankungen ist eine hochkalorische, eiweißreiche (1,5–2 g/kg KG/d), vitaminreiche Kost zu empfehlen. Gesamtkalorienzufuhr ca. 2.800–3.000 kcal/d.
(2)Deutliche Unterernährung: Unterernährungdeutliche, TherapiePatienten mit deutlicher Unterernährung sollten eine enterale Nahrungssubstitution von 25–30 kcal/kg Unterernährungdeutliche, TherapieKG/d erhalten. Solange eine enterale Ernährung möglich ist, sollte auf parenterale Nahrungsergänzung verzichtet werden. Ist das Ziel über eine enterale Ernährung nicht vollständig erreichbar, wird eine ergänzende parenterale Ernährung empfohlen.
(3)Chirurgische Therapie bei Unterernährung: Vor einem größeren operativen Eingriff ist bei mangelernährten Patienten eine enterale Ernährung für einen Zeitraum von 7–10 Tagen sinnvoll. Hiermit können postoperative Komplikaitonen reduziert werden. Die Nahrungsergänzung kann primär über Trinknahrung erfolgen.
Vor großen abdominalchirugischen Eingriffen können mangelernährte Patienten von einer Nahrungsergänzung mit immunmodulierenden Diäten (Arginin, n-3-Fettsäuren und Nukleotide) profitieren. Bei einer Applikationsdauer von 5–7 Tagen können hierüber die postoperative Morbidität und die Länge der Krankenhausverweildauer reduziert werden.
(4)Unterernährung und Abmagerung infolge von Tumorerkrankungen:
  • Bei Tumorpatienten wurde eine Prognoseverbesserung durch Ernährungstherapie bisher Unterernährungdurch Tumorerkrankungen, Therapienicht nachgewiesen. Allerdings können durch eine Ernährungstherapie ein Gewichtsverlust reduziert oder verhindert und die Lebensqualität verbessert werden.

  • Auch mangelernährte Tumorpatienten können vor großen abdominalchirurgischen Eingriffen von einer immunmodulierenden Trinknahrung profitieren, wenngleich die Datenlage insgesamt eher gering ist (DEGM-Leitlinie „Klinische Ernährung in der Chirurgie“).

  • Aufgrund inflammatorisch veränderter Stoffwechselprozesse ist eine Anabolie durch Zufuhr von Energie nicht zu erzwingen. Kalorienbedarf: 25–30 kcal/kg/d.

  • Die Indikation zur enteralen Ernährung bei begleitender Chemotherapie unterscheidet sich nicht von der generellen Indikation bei malignen Erkrankungen. Eine allgemeine Zusatzernährung bei Chemotherapie wird nicht empfohlen.

(5)Geriatrische Patienten:
  • Bedarf: Ältere, kranke Patient, geriatrischerUnterernährungUnterernährungbei geriatrischen PatientenMenschen benötigen durchschnittlich 1 g Protein/kg KG/d und abhängig von ihrer körperlichen Aktivität 30 kcal/kg KG/d. Albuminwerte < 35 g/L, Appetitverlust, Reduktion der üblichen Nahrungsmenge und/oder stressbedingt erhöhter Bedarf weisen auf ein Risiko für eine Mangelernährung hin. Eine orale Nahrungsergänzung sollte bereits bei einem bestehenden Risiko für eine Mangelernährung begonnen werden, um den Ernährungszustand weitgehend zu erhalten. Insbesondere mit einem gesteigerten Proteinanteil können sowohl das Risiko von Dekubital-/Druckulzera reduziert als auch Heilungsprozesse beschleunigt werden. Eine enterale Zufuhr ist einer parenteralen Ernährung vorzuziehen und in den meisten Fällen auch möglich.

  • Indikation zur enteralen Ernährung: Älteren Patienten mit Mangelernährung oder einem Risiko für Mangelernährung (z.B. bei unbeabsichtigtem Gewichtsverlust > 5 % in 3 Monaten oder > 10 % in 6 Monaten oder BMI < 20 kg/m2) sollte die Nahrung hochkalorisch (z. B. mit Ölen, Sahne oder Butter) angereichert werden.

  • Wenn dies nicht ausreicht, ist die Nahrungsergänzung mit hochkalorischer Trinknahrung sinnvoll. Diese Produkte bieten mit durchschnittlich 1–2,4 kcal/ml und einem Proteingehalt von 10–20 Energie-% einen höheren Energiegehalt als klassische Lebensmittel und sollten zwischen den Mahlzeiten und nicht zu den Hauptmahlzeiten angeboten werden. Auf ein abwechlungsreiches Angebot hinsichtlich Geschmack und Temperatur ist zur Verbesserung der Adhärenz zu achten.

  • Wegen der Gefahr einer raschen Verschlechterung des klinischen Ernährungszustands sollte eine orale bzw. enterale Nahrungsergänzung mit Sondennahrung erwogen werden, wenn die orale Nahrungsaufnahme > 3 Tage nicht möglich oder > 10 Tage unzureichend ist. Sondenkost mit Ballaststoffanteil kann zu einer geregelten Darmtätigkeit beitragen. Orale Supplemente verkürzen die Krankenhausverweildauer bei geriatrischen Patienten mit manifester oder drohender Mangelernährung und steigern in der Gesamtgruppe der geriatrischen Patienten die Lebenserwartung, senken die Komplikationsrate und verbessern den funktionellen Status und die Lebensqualität. Über die Indikation zu einer enteralen Sondenernährung siehe auch die Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin (DGEM) „Ethische und rechtliche Gesichtspunkte der Künstlichen Ernährung“ (2013) unter www.dgem.de.

  • Applikation: Bei längerfristiger enteraler Ernährung (> 4 Wochen) sollte eine PEG einer nasogastralen Sonde vorgezogen werden.

  • Ernährungsformen: ballaststoffhaltige Sondenkost. Im Rahmen der normalen Ernährung wird eine Zufuhr von Ballaststoffen in Höhe von 15–30 g/d zum Erhalt einer guten Darmphysiologie und für die Blutzucker- und Fettstoffwechselkontrolle empfohlen. Obwohl hierzu bisher langfristige Studien für eine enterale Ernährung fehlen, wird der Einsatz in folgenden Situationen empfohlen:

    • Gärbare Ballaststoffe können helfen, Diarrhöen bei kritischer Erkrankung und postoperativ zu reduzieren.

    • Bei Patienten mit langfristiger enteraler Ernährung wird eine Mischung aus Soja-Polysacchariden kombiniert mit Hafer zur Steigerung des täglichen Stuhlgewichts und der Stuhlfrequenz empfohlen.

Diabetes mellitus und seine Komplikationen

W. A. Scherbaum, unter Mitarbeit von B. M. Lobnig

Diabetes mellitus

DefinitionChronische Diabetes mellitusHyperglykämie unterschiedlicher Ursache mit dem Risiko der HyperglykämieDiabetes mellitusEntwicklung diabetesbezogener Organschäden. Mikroangiopathische Diabetes mellitusHyperglykämieFolgeerkrankungenDiabetes mellitusFolgeerkrankungen, mikroangiopathische manifestieren sich in Form einer diabetischen Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathie. Makroangiopathische Organschäden manifestieren sich in Form einer früh einsetzenden und Diabetes mellitusOrganschäden, makroangiopathischeprogredienten Arteriosklerose mit möglichen Komplikationen an Herz, Gehirn und Extremitäten.
Klassifikation
(1)Der Typ-1-Diabetes ist durch einen absoluten Insulinmangel als Folge einer Betazellzerstörung charakterisiert. Diese ist meist Diabetes mellitusTyp 1immunvermittelt. Bei Diagnosestellung finden sich im Serum der Patienten Autoantikörper gegen Inselzellbestandteile. Der sog. LADA (latent autoimmune diabetes in adults)LADA (latent autoimmune diabetes in adults) wird dem Typ-1-Diabetes zugeordnet.
(2)Der Typ-2-Diabetes ist durch eine Kombination von Insulinresistenz und relativem Insulinmangel bedingt. Die Patienten sind meistens Diabetes mellitusTyp 2übergewichtig oder adipös und haben häufig eine assoziierte Hypertonie und Dyslipoproteinämie.
(3)Sonstige Diabetesformen: u. a. Pankreaserkrankungen, Cushing-Syndrome, medikamentös induzierte Diabetesformen, Diabetes bei Infektionskrankheiten, genetischen Defekten mit Störungen der Betazellfunktion (MODY-Formen) sowie genetische Defekte der Insulinwirkung und andere genetische Syndrome.
(4)Unter Gestationsdiabetes versteht man eine Glukosetoleranzstörung variablen Ausmaßes, die erstmals während der Schwangerschaft ab der 22. GestationsdiabetesSchwangerschaftswoche (SSW) festgestellt wird. Nach der Leitlinie der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) zum Gestationsdiabetes von 2011 fallen die Erstdiagnose eines Diabetes mellitus Typ 1 in der Schwangerschaft und die Erstdiagnose eines Diabetes mellitus Typ 2, der nachweislich schon vor der 20. SSW bestanden hat, nicht mehr unter die Diagnoseklasse „Gestationsdiabetes“. In der Regel endet der Gestationsdiabetes (zu ca. 90 % der Fälle) mit der Geburt. Ist dies nicht der Fall, muss der Diabetes nach der Entbindung neu klassifiziert werden.
DiagnosestellungFür die Diagnose des Diabetes mellitusDiabetes mellitusDiagnostik dürfen nur qualitätsgesicherte Messmethoden von Vollblutglukose oder Plasmaglukose mit Laborqualität zum Einsatz kommen. Die In-vitro-Glykolyse kann mit Glykolysehemmstoffen, z. B. Natriumfluorid, gehemmt werden, ansonsten ist bei langer Lagerung der Blutprobe mit der Möglichkeit falsch niedriger Messwerte zu rechnen. Serumproben zur Bestimmung klinisch-chemischer Parameter ohne Zusatz von Glykolysehemmstoffen dürfen deshalb zur Glukosebestimmung nicht verwendet werden.
Die Diagnostik des Diabetes mellitus Typ 2 wurde in den Praxisleitlinien DDG/DGIM – Therapie des Typ-2 Diabetes mellitus von 2014 aktualisiert:
Bei folgenden Befunden wird eine weitere Diagnostik über HbA1c und – bei auffälligen HbA1c-Werten – über die Nüchternglukose bzw. den oGTT durchgeführt (Tab. 25.1):
(1)Symptome des Diabetes melliltus (Gewichtsverlust, Polyurie, Polydipsie) und/oder
(2)erhöhtes Diabetes-Risiko (Diabetes-Risiko-Test, z.B. DRT, FINDRISK) und/oder
(3)auffällige Gelegenheitsglukose.
Bei der Messung der Plasmaglukose ist auf die korrekte Präanalytik zu achten: Die Blutröhrchen sollten neben dem vor 2014 geforderten Natriumfluorid (NaF) zur Glykolysehemmung durch die Erythrozyten nun auch einen Citrat/Citratpuffer zur Glykolysehemmung enthalten.
Bei Diabetessymptomen ist die alleinige Messung des HbA1c keinesfalls ausreichend: Die sofortige Messung der Blutglukose ist erforderlich, schon um einen sofortigen Therapiebedarf aufzudecken.
Als Plausibilitätskontrolle ist bei unklaren HbA1c-Messungen und in Situationen, die den HbA1c-Wert verfälschen können wie hämolytische Anämien, Zustand nach Bluttransfusionen und Chemotherapien, die Blutglukosemessung erforderlich und ggf. als Diagnosekriterium vorzuziehen.
Durchführung des oGTT nach WHO Richtlinien: DieGlukosetoleranztest, oraler (oGTT) aktuell gültigen Richtlinien zur Testdurchführung sind wie folgt:
(1)Testdurchführung am Morgen nach 10- bis 16-stündiger Nahrungskarenz.
(2)Vor Testdurchführung vorzugsweise kohlenhydratreiche Ernährung (≥ 150 g/d) über 3 Tage.
(3)Alkoholkarenz für 10–16 h vor Testdurchführung.
(4)Zum Zeitpunkt 0: Trinken von 75 g Glukose/Dextrose in 250–300 ml Wasser innerhalb von 5 min.
(5)Venöse Blutentnahme zu den Zeitpunkten 0 (vor der Ingestion von Glukose/Dextrose) und 120 min (nach der Ingestion von Glukose/Dextrose).
(6)Sachgerechte Blutprobenaufbewahrung und -verarbeitung.
(7)Test nicht durchführen bei Kontraindikationen: akute Magen-Darm-Erkrankungen mit Veränderung der Passagezeit und Resorption sowie Zustände nach Magen-Darm-Resektionen (z.B. Whipple-Operation). Kontraindiziert ist der Test auch, wenn die Diagnose des Diabetes mellitus bereits gestellt wurde.
Nach Bestimmung der Nüchternglukose bzw. des oGTT ergeben sich folgende Diagnosen:
(1)Die Diagnose Diabetes mellitus außerhalb einer Schwangerschaft kann gestellt werden, wenn klassische Symptome des Diabetes wie Polyurie, Polydipsie und eines der folgenden Laborkriterien erfüllt sind oder wenn eines der nachfolgenden Laborkriterien bei nicht akut erkrankten Patienten an verschiedenen Tagen wiederholt positiv ist:
  • GelegenheitsblutglukosewertDiabetes mellitusBlutglukose ≥ 11,1 mmol/L (≥ 200 mg/dl); im venösen Plasma oder kapillären Vollblut.

  • Nüchternblutglukose ≥ 110 mg/dl (≥ 6,1 mmol/L) im kapillären Vollblut bzw. ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/L) im venösen Plasma.

  • Im oGTT 2-h-Blutglukosewert im venösen Plasma oder kapillären Vollblut ≥ 11,1 mmol/L (≥ 200 mg/dl).

  • HbA1c-Wert ≥ 6,5 % (≥ 48 mmol/mol).

(2)Abnorme Nüchternglukose (impaired fasting glukose, IFG): Diese gilt für den Bereich der Nüchternglukose von ≥ 5,6 mmol/L (≥ 100 mg/dl) und < 6,9 mmol/L (< 125 Nüchternglukose, abnormemg/dl) im venösen Plasma oder ≥ 5,00 mmol/L (≥ 90 mg/dl) und < 6,11 mmol/L (< 110 mg/dl) im kapillären Vollblut.
(3)Eine gestörte Glukosetoleranz (impaired glukose tolerance, IGT) gilt für einen 2-h-Blutglukosewert im oGTT ≥ 7,8 mmol/L (≥ 140 mg/dl) im venösen Plasma oder im kapillären GlukosetoleranzgestörteVollblut bis 11,0 mmol/L (199 mg/dl) bei Nüchternglukosewerten unterhalb der diagnostischen Kriterien für einen Diabetes.
(4)Diagnose des Gestationsdiabetes: Hierzu wird der Nüchternglukosespiegel nach mindestens 8 h Nahrungskarenz bestimmt. Ist dieser ≥ 5,1 mmol/L (≥ GestationsdiabetesDiagnose92 mg/dl) im venösen Plasma, liegt ein Gestationsdiabetes vor. Wird die Blutglukose im venösen Vollblut gemessen, muss der Wert mit einem Faktor von 1,11 (+ 11 %) in venöse Plasmawerte umgerechnet werden. Für den sicheren Ausschluss bzw. Nachweis eines Gestationsdiabetes empfiehlt die DDG einen oralen Glukosetoleranztest mit 75 g Glukose mit Blutglukosemessungen zu den Zeitpunkten 0, 60 und 120 min. Ein Gestationsdiabetes liegt vor, wenn mindestens einer der drei Werte die gestationsspezifischen Grenzbereiche überschreitet (Tab. 25.2).
Ein Screeningtest auf Gestationsdiabetes wird zwischen der 24. und 27. SSW durchgeführt. Zur Erleichterung des Screenings kann auch zu einer GestationsdiabetesScreeningtestbeliebigen Tageszeit eine Belastung mit 50 g Glukose oral durchgeführt werden. Die Bestimmung der Blutglukose erfolgt nach 60 min. Wird dabei ein Wert von 11,10 mmol/L (200 mg/dl) im venösen Plasma erreicht oder überschritten, ist ein Diabetes mellitus gesichert. Wenn der Wert darunter liegt, aber ≥ 7,5 mmol/L (≥ 135 mg/dl) im venösen Plasma erreicht oder überschreitet, besteht der Verdacht auf einen Gestationsdiabetes; dann ist die Durchführung eines standardisierten 75-g-oGTT indiziert.
Unterscheidungsmerkmale zwischen Typ-1- und Typ-2-DiabetesDiabetes mellitusTyp 1Diabetes mellitusTyp 2Zu den Charakteristika des Typ-1- und des Typ-2-Diabetes Tab. 25.3. Obwohl der Typ-1-Diabetes überwiegend im Kindes-, Jugend- und frühen Erwachsenenalter auftritt, kann er sich doch gelegentlich im höheren Lebensalter manifestieren. Das Auftreten des Typ-1-Diabetes im Kindes- und Jugendalter ist meist abrupt mit schweren Symptomen. Im Erwachsenenalter kann der Typ-1-Diabetes jedoch langsamer auftreten und zunächst phänotypisch mit einem Typ-2-Diabetes verwechselt werden. Der Typ-2-Diabetes hat zwar die höchste Inzidenz zwischen dem 55. und dem 75. Lebensjahr, kann sich aber insbesondere bei ausgeprägter Adipositas schon im Jugendalter manifestieren.
LADADiabetesformLADA (latent autoimmune diabetes in adults), die klinisch zwischen Typ-1- und Typ-2-Diabetes liegt. Wesentliche Diagnosekriterien sind das Auftreten im Alter von über 30 Jahren, Vorhandensein von Antikörpern gegen GAD und/oder IA-2 und/oder zytoplasmatischen Inselzellantikörper und fehlende Insulinpflichtigkeit in den ersten 6 Monaten nach Diagnosestellung des Diabetes. Beim LADA sind die C-Peptid-Spiegel im Gegensatz zum Typ-2-Diabetes von Anfang an erniedrigt. Die Insulinsekretion bleibt jedoch oft über einige Jahre hinweg erhalten. Früher gab es folgende synonyme Bezeichnungen für LADA: Typ-1½-Diabetes, Pseudo-Typ-2-Diabetes, autoantikörperpositiver Typ-2-Diabetes und langsam progredienter insulinpflichtiger Diabetes. Der LADA wird formal dem Diabetes mellitus Typ 1 zugeordnet.

Therapie

Therapieprinzipien und Therapieziele beim Diabetes mellitus

Langfristige Therapieziele:Diabetes mellitusTherapie
(1)Erhaltung und Wiederherstellung von körperlichem Wohlbefinden, Diabetes mellitusTherapiezieleLeistungsfähigkeit und altersgemäßer Lebensqualität,
(2)Verhütung und Therapie akuter Komplikationen (Ketoazidose, Koma, Infektionen, Hypoglykämie),
(3)Verhütung und Behandlung von mikro- und makrovaskulären Folgeerkrankungen des Diabetes.
Prinzipiell sind die Normalwerte der Stoffwechselparameter bei Gesunden ein wünschenswertes Therapieziel, diese Werte sind aber meistens nur unter Inkaufnahme von Hypoglykämien zu erreichen. Mit den Patienten sollten realistische Ziele für die Blutglukoseeinstellung und eventuell für eine notwendige Reduktion des Körpergewichts vereinbart werden. Voraussetzung ist eine Schulung der Patienten, insbesondere zur Selbstmessung der Blutglukosespiegel.
Die Blutglukosewerte (und auch die Uringlukosewerte bei Typ-2-Diabetes) werden zur Beurteilung der aktuellen Stoffwechsellage herangezogen und geben Auskunft darüber, ob die vor 4 oder 12 h getroffene Maßnahme zur Stoffwechselkontrolle adäquat war. Sie dienen auch der Entscheidung, welche Intervention (z. B. Insulindosis) in einer akuten Situation gewählt werden muss.
Die Häufigkeit der Blutglukosemessungen richtet sich nach Diabetesart, Therapieregime und Unterzuckerungsrisiko.
Die dreimonatliche Bestimmung des HbA1c-Werts gibt Auskunft über die Stoffwechseleinstellung der letzten 6–12 Wochen und spiegelt den mittleren Blutglukosespiegel über 24 h wider einschließlich der postprandialen Blutglukosespitzen. HbA1c ist der Surrogatparameter, der mit diabetesbezogenen Organschäden am engsten korreliert. Er gibt deshalb sowohl den behandelnden Ärzten als auch den Patienten eine wertvolle Information über die Einstellungsqualität und einen Therapiezielparameter, der für verschiedene Situationen (Lebensalter, Diabetestyp, Schwangerschaft, Organvorschäden) unterschiedlich festgelegt ist.

Spezifische Therapie

Beim Typ-1-Diabetes und beim Typ-2-Diabetes werden unterschiedliche spezifische Therapieziele verfolgt.
Beim Typ-1-Diabetes stehen der Ausgleich des Insulinmangels und die Verhinderung von Ketoazidose und mikrovaskulären Spätkomplikationen Diabetes mellitusTyp 1Therapiezieleim Vordergrund. Typische Spätfolgen bei Typ-1-Diabetes sind die mikrovaskulären Komplikationen; jedoch treten im Langzeitverlauf des Typ-1-Diabetes Diabetes mellitusTyp 1Spätfolgenauch makrovaskuläre Komplikationen häufiger auf als bei Nichtdiabetikern.
Beim Typ-2-Diabetes liegen häufig Komorbiditäten im Rahmen des sog. metabolischen Syndroms vor mit Übergewicht oder Adipositas, Diabetes mellitusTyp 2metabolisches SyndromFettstoffwechselstörungen und arterieller Hypertonie, die schon zum Zeitpunkt der Erstdiagnose zu makrovaskulären Schäden und erhöhter Morbidität und Mortalität führen. Die typischen SpätfolgenDiabetes mellitusTyp 2Spätfolgen des Typ-2-Diabetes sind makrovaskuläre Komplikationen. Jedoch treten mikrovaskuläre Komplikationen auch beim Typ-2-Diabetes gehäuft auf. Für die Therapie des Typ-2-Diabetes gilt ein Algorithmus, der in Abstimmung mit verschiedenen Ärztegruppen in der Nationalen Versorgungsleitlinie Typ-2-Diabetes festgelegt wurde (Abb. 25.1). Nach aktueller Leitlinie sind ausschließliche Lebensstiländerungen über zunächst 3 Monate hinweg indiziert. Die DDG und die Amerikanische Diabetesgesellschaft empfehlen allerdings, wegen der Neigung zur Progression von Anfang an mit Metformin zu behandeln. Die Begrenzung der täglichen Gesamtkalorienmenge wird die angestrebte Gewichtsreduktion durch frühzeitigen Einsatz von Metformin erleichtern.
In den ersten Wochen nach Diagnosestellung sind Blutglukoseselbstmessungen vor und testweise auch 2 h nach dem Frühstück, dem Mittagessen und dem Abendessen sowie gelegentlich testweise auch vor und nach körperlicher Aktivität zu empfehlen. Später sind nur bei Therapieänderung 4-mal tägliche Messungen an 1–3 Tagen der Woche ausreichend. Unter Dauertherapie mit oralen Antidiabetika empfehlen wir sonst i. d. R. nur noch 1× pro Woche den Nüchternblutzucker zu messen und für die Quartalskontrolle 3 komplette Blutzucker-Tagesprofile durchzuführen. Unter Insulintherapie sind jedoch häufigere Messungen indiziert, die sich an dem Regime der Insulintherapie ausrichten.
Die antihyperglykämische medikamentöse Therapie beim Typ-2-Diabetes erfolgt stufenweise (Abb. 25.1).
In der UKPDS-Studie (United Kingdom Prospective Diabetes Study) war bei über 3.000 Patienten mit neu manifestiertem Typ-2-Diabetes mit einer ähnlichen Stufentherapie gezeigt worden, dass mit solchen Maßnahmen der HbA1c-Wert von ursprünglich durchschnittlich 9,2 % innerhalb von 3 Monaten auf 7 % gesenkt werden kann.
Multifaktorielle Therapie beim Typ-2-Diabetes
Beim Typ-2-DiabetesDiabetes mellitusTyp 2Therapie sollen alle Facetten des metabolischen Syndroms berücksichtigt werden. Dies wurde in der STENO-II-Studie (Effect of a Multifactorial Intervention on Mortality in Typ-2-Diabetes) eindrucksvoll gezeigt. Durch komplexe Behandlung des Glukose- und Lipidstoffwechsels mit begleitender Lebensstilintervention und konsequenter Blutdruckeinstellung lässt sich das Risiko für mikro- und makrovaskuläre Spätkomplikationen des Diabetes deutlich senken.
Zur Therapie des Typ-2-Diabetes gehören folgende Punkte:
(1)Lebensstilmaßnahmen:
  • Begrenzung der Gesamtkalorienzufuhr, Begrenzung der Zufuhr gesättigter Fettsäuren tierischer oder industrieller Herkunft, Begrenzung der Menge schnell resorbierbarer Kohlenhydrate, jedoch kein generelles Verbot von Zuckerkonsum, Bevorzugung von komplexen Kohlenhydraten oder solchen mit niedrigem glykämischem Index, Einschluss einfach ungesättigter Fettsäuren pflanzlicher Herkunft. Nicht empfohlen wird der Konsum sog. Diabetiker- oder Diätnahrungsmittel. Frisches Obst, Gemüse und Vollkorngetreideprodukte werden ausdrücklich empfohlen.

  • Gewichtsreduktion bei übergewichtigen und adipösen Personen.

  • Erhöhung der körperlichen Aktivität, mindestens über 20 min mit erhöhter Herzfrequenz (< 75 % Auslastungsfrequenz) 3-mal/Woche.

  • Nikotinkarenz, evtl. Unterstützung der Abstinenzbestrebungen durch Vareniclin-Medikation für 3 Monate (Privatrezept), Nikotintabletten oder -pflaster oder alternative Methoden wie Akupunktur oder Hypnose.

  • Begrenzung des Alkoholkonsums auf 1 bis 2 Gläser pro Tag.

(2)Blutglukoseeinstellung nach dem Algorithmus der DDG Abb. 25.1.
(3)Blutdrucknormalierung.
(4)Einsatz von Statinen als Mittel erster Wahl bei Hypercholesterinämie.
(5)Thrombozytenaggregationshemmer im Rahmen einer Sekundärpävention bei Nachweis von relevanten Gefäßprozessen an Koronarien oder Carotiden.

Körperliche Aktivität

Langfristiger Nutzen regelmäßiger körperlicher Aktivität
Der NutzenDiabetes mellituskörperliche Aktivität vermehrter körperlicher AktivitätAktivitätkörperlicheDiabetes mellitus beim Typ-2-Diabetes geht über die blutglukosesenkende Wirkung hinaus und verbessert alle Surrogatmarker des metabolischen Syndroms wie Blutglukose, Triglyzeride, CRP, weitere Entzündungsparameter, Körpergewicht, Beweglichkeit und Koordinationsfähigkeit, Harninkontinenz, Schlafapnoe und Wohlbefinden. Nur LDL-Cholesterin wird nicht beeinflusst. Große prospektive Studien sind jedoch dabei gescheitert, eine Reduktion klinischer Endpunkte wie Herzinfarkt und Schlaganfall nachzuweisen (Look AHEAD-Studie 2013 und Metaanalysen aus 2015). Die Bedeutung dieser Studienergebnisses ist noch unklar. Personen mit Typ-1-Diabetes profitieren von sportlicher Aktivität genauso wie nicht an Diabetes erkrankte Personen, erhöhen durch Leistungssport jedoch ihr Unterzuckerungsrisiko, sodass hierzu immer besondere Therapieregimes ausgearbeitet werden müssen.
Akute Auswirkungen von körperlicher Aktivität
Körperliche Belastung bei 75 % der maximalen Leistung führt bei insulinbehandelten schlanken Personen mit Typ-1-Diabetes mellitus, im Gegensatz zu gesunden Normalpersonen, zu einem Blutglukoseabfall von 50 mg/dl in den ersten 10 min. Danach folgt eine zweite Phase mit einem Blutglukoseabfall von weiteren 50 mg/dl über einen variablen Zeitraum von z. B. 1–2 h, abhängig von der Intensität der sportlichen Belastung. Die erste Phase wird verursacht durch eine insulinvermittelte Vasodilatation im Muskel, wo es dann zu einer schnellen Verschiebung von Blutglukose in die Zellen kommt.
Auch Personen mit Typ-2-Diabetes mellitus zeigen in den ersten Minuten einer körperlichen Belastung schnelle Blutglukoseabfälle, bis zu insgesamt 100 mg/dl (5,6 mmol/L), wenn sie mit insulinotropen Substanzen (z. B. Sulfonylharnstoffen) oder Insulin behandelt werden.
Bei Patienten, die ausschließlich mit Diät, Metformin, DPP-4-Hemmern oder GLP1-Analoga behandelt werden, ist eine relevante Hypoglykämie nicht zu befürchten.
Eine Übersicht über die möglichen Maßnahmen vor, während und nach sportlichen Aktivitäten Tab. 25.4.

Therapie mit oralen Antidiabetika

Derzeit sind inAntidiabetika, oraleDiabetes mellitusTherapiemit oralen Antidiabetika Deutschland folgende Substanzgruppen von oralen Antidiabetika im Handel:
(1)Insulinsekretionssteigernde Substanzen: Sulfonylharnstoffe und Glinide.
(2)Nicht-insulinsekretionssteigernde Substanzen: Metformin und Glitazone (beides Insulinsensitizer) und α-Glukosidasehemmer (Resorptionsverzögerer).
(3)Substanzen mit gemischter insulinotroper und inkretinmimetischer Wirkung: Glukagon-like-peptide-1-(GLP-1-)Mimetika und Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4-)Inhibitoren.
(4)Substanzen, die die renale Exkretion von Glukose steigern durch selektive Inhibition des renalen selektiven Natrium-Glukose-Cotransporters (SGLT2), sog. SGLT2-Inhibitoren.
Metformin (Biguanid)
In Deutschland ist als einzigMetformin zugelassenes BiguanidBiguanide Metformin im Handel.
(1)Wirkungsweise und Wirkmechanismus: Die Wirkungsweise von Metformin im Organismus ist weitgehend bekannt, der Wirkmechanismus auf Zellebene nicht. Hauptwirkort ist die Leber. Dort hemmt Metformin die Glukose-6-Phosphatase und somit die Glykogenolyse. Es wirkt über eine Senkung der hepatischen Glukoseproduktion günstig auf den Nüchternblutglukosespiegel. Der Wirkmechanismus an anderen Geweben ist nicht genau bekannt. Es erhöht aber in anderen Geweben die Insulinsensitivität. Am Skelettmuskel ist unter Metformin die insulinstimulierte Glukoseaufnahme verstärkt, jedoch weniger ausgeprägt als bei den Glitazonen. Des Weiteren findet sich eine insulinunabhängige Suppression der Fettsäureoxidation und somit eine Verminderung der Hypertriglyzeridämie.
Die blutzuckersenkende Wirkung von Metformin ist an das Vorhandensein von Insulin gebunden. Die endogene Insulinproduktion lässt beim Typ-2-Diabetes mit zunehmender Diabetesdauer nach, was dann die Kombination mit anderen Antidiabetika oder die Einführung einer Insulintherapie erforderlich macht. Unter Monotherapie mit Metformin treten keine Hypoglykämien auf. Unter Monotherapie mit Metformin sinkt ein erhöhter HbA1c-Wert in den meisten Studien im Mittel um 2,0 % (absolute Differenz). Im klinischen Alltag werden bei Personen mit frisch manifestiertem Diabetes mellitus Typ 2 anhaltende Verbesserungen des HbA1c von absolut 5,0 % gesehen.
(2)Pharmakologie: Ausscheidung überwiegend über die Niere, kurze HWZ (3–5 h), keine Kumulationsneigung. Bei Nierenversagen kommt es in seltenen Fällen zur Akkumulation von Metformin.
(3)Indikationen: Sofern keine Kontraindikationen gegen Metformin vorliegen, ist es das Mittel der 1. Wahl zur Behandlung eines Typ-2-Diabetes, sowohl bei Adipositas als auch bei fehlender Adipositas. Prinzipiell kann Metformin bei Bedarf mit allen zugelassenen oralen Antidiabetika, GLP-Analoga und mit Insulin kombiniert werden.
(4)Kontraindikationen:
  • Absolute Kontraindikationen: Niereninsuffizienz mit einer GFR < 30 ml/min, Schockzustände, Sepsis, drohendes Nierenversagen, Koma.

  • Relative Kontraindikationen: eingeschränkte Nierenfunktion (GFR < 45 ml/min), schwere Lebererkrankungen, akute oder nekrotisierende Pankreatitis, schwerer Alkoholmissbrauch, konsumierende Krankheiten, Zustände mit schlechter Sauerstoffversorgung der Gewebe wie respiratorische Insuffizienz und schwere Herzinsuffizienz, unmittelbar vor, während und nach einem operativen Eingriff, der zu Schock und Nierenversagen führen kann, Schwangerschaft, Abmagerungskuren („Nulldiät“), 12 h vor und nach einer Kontrastmittelexposition oder einer größeren Operation (bis zur oralen Nahrungsaufnahme), 24 h vor und nach Kontrastmittelexposition im Falle einer vorbestehenden Niereninsuffizienz.

  • Die offiziellen Kontraindikationen sind historisch entstanden und berücksichtigen alle Zustände, die potenziell mit dem erhöhten Risiko eines akuten Nierenversagens assoziiert sind. Danach kann man klinische Entscheidungen ausrichten: Sobald ein Patient postoperativ stabil ist und mit einer Sepsis/einem akuten Nierenversagen nicht zu rechnen ist, kann die Metformintherapie weitergeführt werden.

(5)Applikation und Dosierung: nach den Hauptmahlzeiten. Metformin ist in Deutschland als 500-mg-, 850-mg- und 1.000-mg-Tablette verfügbar. Eine einschleichende Dosierung mit 500 mg 0–0–1 und dann Steigerung in 3-tägigen Abständen um 500 mg/d verringert gastrointestinale Nebenwirkungen wie Flatulenz und Stuhlunregelmäßigkeiten. Die mittlere Dosierung beträgt 2.000 mg/d. Manche Patienten vertragen nur 2 × 850 mg/d. Zugelassen ist eine Dosierung bis 3 × 1.000 mg/d.
(6)UAW: Unter Einwirkung von Metformin ist die endogene Laktatproduktion auch unter Normalbedingungen leicht erhöht. Dies kann zu persistierend leicht erhöhten Laktatspiegeln führen, die durchaus 3,5 mmol/L ohne subjektive Beschwerden und Symptome erreichen können (Referenzbereich von 2–20 mg/dl [0,55–2,2 mmol/L]).
Die historisch gefürchtete Laktatazidose unter Biguaniden mit ihrer Mortalität von 50 % kommt bei Metformintherapie extrem selten vor, mit einer geschätzten Laktatazidosedurch MetforminInzidenz von 1–5 Fällen auf 100.000 behandelte Patienten bzw. von 9 Fällen auf 100.000 Personenjahre. Prinzipiell ist Laktat ein Ischämiemarker und physiologischerweise unter anaerobem Training stark erhöht (bis 35 mg/dl nach einem 400-Meter-Sprint), pathologischerweise bei Darmwandischämie, Leberatrophie und Sepsis. Sollte eine pathologisch stark erhöhte Laktatproduktion mit einem akuten Nierenversagen zusammentreffen, sodass die renale Auscheidung organischer Säuren wie Laktat minimiert ist, kann das Vollbild einer Laktat-azidose entstehen, das wegen der schlechten Dialysierbarkeit des Laktats und der kreislaufdepressiven Wirkung der Azidose zu der bekannten Mortalität von 50 % führt. Methodisch saubere Analysen zeigen, dass Metformin in solchen Situationen keinen relevanten Anteil an der Laktatbildung hat, im Gegensatz zu dem seit einem halben Jahrhundert nicht mehr zugelassenen Biguanid Buformin.
Die erhöhte Mortalität im Zusammenhang mit metforminassoziierten Laktatazidosen korreliert mit dem Ausmaß der Hypoxie und der Grunderkrankung, nicht mit dem Ausmaß der Laktatkonzentration im Blut. Ein systematischer Cochrane Review ergab, dass der Gebrauch von Metformin per se nicht mit einer erhöhten Mortalität assoziiert war. Obwohl Ausschlusskriterien wie eingeschränkte Nierenfunktion oder Herzinsuffizienz in der Praxis häufig vernachlässigt werden, geben entsprechende Studien keine Hinweise darauf, dass in solchen Fällen vermehrt Laktatazidosen auftreten. Die Inzidenz von Laktatazidosen hat seit der Markteinführung von Metformin nicht zugenommen. Erleichternd wirkt sicher die kurze Plasmahalbwertszeit von Metfomin, die bei Erstgabe bei Gesunden nur 4 h beträgt, sodass bei Einstellen der oralen Zufuhr im Rahmen von akuten Erkrankungen die Plasmaspiegel relativ schnell fallen.
Die Indikationsbeschränkung von Metformin für Niereninsuffinzienz wurde 2015 revidiert. Metformin ist nun zugelassen für eine GFR > 45 ml/min unter den angezeigten Laborkontrollen.
(7)Interferenzen mit anderen Pharmaka: Erhöht die Insulinsensitivität bei gleichzeitiger Insulingabe unabhängig vom Insulinpräparat. Verstärkt auch die Wirkung insulinotroper Substanzen durch Verbesserung der Wirkung des endogenen Insulins. Akkumulation bei Einschränkung der Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min) wie bei Verschlechterung der Nierenfunktion und akutem Nierenversagen infolge von Röntgenkontrastmittel oder nephrotoxischen Substanzen, meist auf dem Boden einer vorbestehenden Nierenerkrankung.
Sulfonylharnstoffe
(1)Wirkungsmechanismen und klinisch relevante Wirkungen: SulfonylharnstoffeSulfonylharnstoffe binden an den auf der Oberfläche der Betazellen des Pankreas exprimierten hochaffinen Sulfonylharnstoffrezeptor SUR1, der allosterisch den ATP-sensitiven Kaliumkanal der Betazelle hemmt. Durch den blockierten Kaliumefflux depolarisiert die Zelle, was zu einem erhöhten Kalziumeinstrom und nachfolgend zu einer vermehrten Sekretion von Insulin führt.
Sulfonylharnstoffe wirken bei einmaliger Gabe β-zytotrop, sie setzen aus den Betazellen des Pankreas Insulin frei. Dies kann einerseits in Abwesenheit von Glukose geschehen, andererseits wird aber auch die glukoseinduzierte Freisetzung potenziert. Im Durchschnitt senken Sulfonylharnstoffe den HbA1c-Wert um 1–2 % abhängig von der Höhe des Ausgangswerts.
(2)Präparate: Die einzelnen Sulfonylharnstoffderivate unterscheiden sich durch ihre Wirkungsstärke und ihre pharmakokinetischen Eigenschaften (Tab. 25.5). Präparate der 1. Generation wurden in Gramm-Mengen gegeben, sind nur kurz wirksam und führen relativ häufig zu UAW. Präparate der 2. Generation sind potenter und vergleichsweise ärmer an UAW. Glimepirid GlimepiridGlibenclamidGliquidonwurde als Sulfonylharnstoffderivat mit Langzeitwirkung zur einmal täglichen Gabe entwickelt. Glibenclamid hat die höchste Affinität zum kardialen Kaliumkanal, der eine Funktion zum Schutz des Myokards bei Ischämie hat. Gliquidon nimmt eine Sonderstellung ein, weil es fast ausschließlich hepatisch eliminiert wird.
(3)Pharmakologie: Die Sulfonylharnstoffe werden nach oraler Applikation rasch zu ca. 80 % resorbiert und anschließend in der Leber zu verschiedenen Metaboliten abgebaut, die teilweise noch hypoglykämische Wirkungen entfalten. Dann werden sie unterschiedlich renal und biliär eliminiert. Gliquidon bzw. seine Metaboliten werden zu 95 % über die Galle in den Stuhl ausgeschieden. Deshalb wird Gliquidon bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eingesetzt. Alternativ kann Repaglinid für diese Indikation eingesetzt werden. Derzeit wird Gliquidon zugunsten von Repaglind nicht von allen GKV voll erstattet.
(4)Indikationen: erfolglose Behandlung mit Diät und Gewichtsreduktion bei Vorliegen einer endogenen Insulinsekretion, falls Metformin kontraindiziert ist, UAW verursacht oder zur Blutzuckersenkung allein nicht ausreicht. Für Gliquidon mit der Sonderindikation Diabetes mellitus Typ 2 bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz besteht derzeit keine Erstattungspflicht der GKV, da diese Substanz mit geringem Marktanteil durch das Glinid Repaglinid verdrängt wurde. Ein medizinischer Anlass hierfür ist nicht bekannt.
(5)Kontraindikationen:
  • Absolute Kontraindikationen: Insulinmangeldiabetes, Schwangerschaft, schwere Niereninsuffizienz (Akkumulationsgefahr, außer bei Gliquidon).

  • Relative Kontraindikationen: schwere interkurrente Belastungen (Operation, Schock etc.), Niereninsuffizienz mit GFR < 30 ml/min sowie Leberinsuffizienz (Akkumulations- und Hypoglykämiegefahr).

(6)Applikation und Dosierung: Einnahme vor oder zu den Mahlzeiten. Bei Präparaten mit längerer Wirkungsdauer wird im Fall der Maximaldosierung eine Dosis zum Frühstück und eine zweite zum Abendessen verordnet. Glimepirid wird i. d. R. einmal täglich gegeben, wobei gegen eine zweimal tägliche Gabe medizinisch nichts einzuwenden ist, wenn darunter verbesserte Glukoseprofile nachweisbar sind. Ursache könnte die nicht ganz 24 Stunden erreichende Wirkdauer niedriger Dosen sein. Wegen der Hypoglykämiegefahr empfiehlt sich eine aufsteigende Dosierung in 8-tägigen Intervallen. Ein Überschreiten der angegebenen Maximaldosen (Tab. 25.5) hat keine Wirkungssteigerung zur Folge. Bei Glimepirid raten wir von der zugelassenen Maximaldosierung bei geriatrischen Patienten und Personen mit Niereninsuffizienz ab, da es bei passagerer Verschlechterung der Nierenfunktion zum Beispiel im Rahmen von Infekten zur Kumulation und zu einer hypoglykämischen Wirkung über 3 Tage nach Absetzen kommen kann. Hier empfiehlt es sich, die Dosis von 4 mg/d nicht zu überschreiten.
(7)UAW: Die häufigste UAW ist die Hypoglykämie aufgrund einer zu hohen Dosierung, Auslassen von Mahlzeiten oder Akkumulation insbesondere bei älteren Hypoglykämiedurch SulfonylharnstoffePatienten und bei Niereninsuffizienz. Unter einer Therapie mit Sulfonylharnstoffen kommt es zu einer mittleren GewichtszunahmeGewichtszunahmeunter Sulfonylharnstoffen um 3–5 kg im ersten Jahr.
Daneben werden u. a. allergische Hautreaktionen, FotosensibilisierungenFotosensibilisierungdurch Sulfonylharnstoffe und hämatologische UAW beschrieben.
Die phamakologische Interferenz mit einem kardialen Kaliumkanal hatte viele Jahre den Verdacht einer möglichen erhöhten kardiovaskulären Mortalität genährt, der durch die UKPDS-Studie nicht abgebildet werden konnte. Hier waren jedoch relative junge Personen mit Typ-2-Diabetes ohne Makroangiopathie eingeschlossen worden. Aktuell publizierte retrospektive Kohortenstudien zeigen eine erhöhte Mortalität bei polymorbiden hochbetagten Personen mit Typ-2-Diabetes.
(8)Interferenzen mit anderen Pharmaka: Interferenzen bzw. Wirkungssteigerungen durch Kumulation infolge Hemmung des Abbaus in der Leber zu aktiven Metaboliten, durch kompetitive Verdrängung aus der Plasma-Eiweißbindung und durch direkte Eigenwirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel sind bei folgenden Pharmaka gegeben:
  • Steigerung der Wirkung (Hypoglykämiegefahr) durch Salizylate, Phenbutazon, Chloramphenicol, Clofibrat, Probenecid und Allopurinol, Dicumarole (nicht bei Phenprocoumon), Hydrazinderivate, Betablocker, Alkohol, Disopyramid.

  • Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung durch blutglukoseerhöhende Substanzen.

Glinide
Im Handel GlinideRepaglinidNateglinidsind Repaglinid (Prandin®, NovoNorm®, Enyglid®) und Nateglinid (Starlix®). Sie wirken prinzipiell wie Sulfonylharnstoffe, gehören aber chemisch zu einer anderen Substanzklasse. Seit 2010 ist die Verordnungsfähigkeit zulasten der GKV eingeschränkt. Ausnahme ist Repaglinid für die Indikation fortgeschrittene Niereninsuffizienz.
(1)Indikationen: Typ-2-Diabetes. Beide Substanzen sind kurz wirksam und werden zu den Mahlzeiten präprandial verabreicht („no meal – no tablet“), wenn die prandialen Hyperglykämien behandelt werden sollen. Nateglinid ist nur in Kombination mit Metformin zugelassen, was die Indikationsbreite stark einschränkt. Repaglinid kann in der Monotherapie oder in Kombination mit Metformin verwendet werden. Für Repaglinid gilt seit 2010 eine Ausnahme vom Verordnungsausschluss für folgende Situation: Die Erstattungsfähigkeit von Repaglinid wurde begrenzt auf Patienten mit Typ-2-Diabetes und Niereninsuffizienz mit einer GFR < 0,5 ml/s (< 30 ml/min), sofern keine anderen oralen Antidiabetika oder Insulin eingesetzt werden können.
Die Kombination von Gliniden mit Sulfonylharnstoffen ist prinzipiell nicht sinnvoll, weil beide Substanzgruppen β-zytotrop wirken.
(2)Kontraindikationen: Typ-1-Diabetes, diabetische Ketoazidose, Leberinsuffizienz, Schwangerschaft und Stillzeit, Überempfindlichkeit gegen Repaglinid oder Nateglinid. Repaglinid kann bis zu einer GFR > 30 ml/min eingesetzt werden.
(3)Dosierung:
  • Repaglinid: Beginn mit 0,5 mg vor den Hauptmahlzeiten, bei Bedarf Steigerung auf maximal 3 × 2 mg/d,

  • Nateglinid: Beginn mit 3 × 60 mg vor den Hauptmahlzeiten, kann auf 3 × 120 mg/d gesteigert werden (nur in Komedikation mit Metformin).

(4)UAW: Hypoglykämien. Außerdem sind gastrointestinale Störungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) und allergische Reaktionen beschrieben.Hypoglykämiedurch GlinideAllergiedurch Glinide Übelkeitdurch GlinideErbrechendurch GlinideDiarrhödurch Glinide
(5)Interferenzen mit anderen Pharmaka: Nateglinid wird über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP2C9 metabolisiert und Repaglinid u.a. über CYP2C8. Deshalb können die Plasmaspiegel gefährlich steigen bei Komedikation mit starken Inhibitoren von CYP2C9 und CYP2C8, insbesondere Gemfibrozil und Fluconazol.
Glitazone (Thiazolidindione)
Im HandelGlitazonePioglitazonThiazolidindione ist nur noch Pioglitazon (Actos®), das 2010 von der Verordnungsfähigkeit zulasten der GKV ausgeschlossen wurde. Neu im Handel ist ein Kombinationspräparat mit Metformin (Competact®) in der Dosierung 15/850 mg. Glitazone vermindern die Insulinresistenz in Fettgewebe, Skelettmuskulatur und Leber.
(1)Indikationen: Typ-2-Diabetes in Monotherapie oder in Kombination mit Metformin oder Sulfonylharnstoffpräparat.
(2)Kontraindikationen: Herzinsuffizienz (NYHA I–IV), Leberfunktionsstörungen, Schwangerschaft, Stillzeit, schwere Niereninsuffizienz mit GFR < 0,5 ml/s (< 30 ml/min), aktives Harnblasenkarzinom oder Harnblasenkarzinom in der Vorgeschichte, nicht abgeklärte Makrohämaturie.
(3)Dosierung: Beginn der Therapie mit Pioglitazon mit 1 Tbl. à 15 mg/d. Wird das Therapieziel nicht erreicht, nach 8 Wochen Steigerung auf 30 mg/d und nach weiteren 8 Wochen evtl. auf 45 mg/d.
(4)UAW: Wichtigste UAW sind Gewichtszunahme (4–6 % der Fälle) mit Zunahme der extraabdominellen Fettmasse bei gleichzeitiger Abnahme der Gewichtszunahmedurch Glitazoneintraabdominellen Fettmasse, Hypervolämie mit HämatokritabfallHämatokritAbfall, durch Glitazone und ÖdemenÖdemedurch Glitazone (in 3–4 % der Fälle) sowie ein erhöhtes FrakturrisikoFrakturrisiko, erhöhtes, durch Glitazone bei Frauen. Unter einer Glitazontherapie treten vermehrt Fälle von HerzinsuffizienzHerzinsuffizienzdurch Glitazone auf. Sehr selten gibt es auch CephalgienKopfschmerzendurch Glitazone. In Studien zeigte sich ein positiver Einfluss auf die nichtalkoholische Fettleber bei Diabetes, bei klinischer Anwendung jedoch auch Transaminasenerhöhung und fulminates Leberversagen. Seltene UAW ist die erhöhte Inzidenz von HarnblasenkarzinomenHarnblasenkarzinome, durch Glitazone. Nach 3–6 Monaten sollte der Behandlungserfolg von neu eingesetztem Pioglitazon überprüft werden, um festzustellen, ob die Behandlung einen angemessenen Erfolg zeigt; andernfalls ist die Medikation abzubrechen.
α-Glukosidasehemmer (Acarbose und Miglitol)
Im Handelα-Glukosidasehemmer;α0-GlukosidasehemmerAcarboseMiglitol sind Acarbose (Glucobay®) und Miglitol (Diastabol®), beide nicht mehr zulasten der GKV erstattungsfähig.
(1)Wirkungsmechanismen und klinisch relevante Wirkungen: Hemmung der α-Glukosidasen im Dünndarm, Hemmung und damit Verzögerung der Spaltung von Disacchariden, sodass die postprandialen Blutzuckeranstiege abgeflacht werden. Monosaccharide werden ungehindert resorbiert.
(2)Indikationen: Diabetes mellitus Typ 2, Hyperglykämiepostprandialeinsbesondere bei postprandialen Hyperglykämien, wenn die Patienten nicht bereit sind, ihre Kohlenhydrate diätetisch zu begrenzen.
(3)Kontraindikation: Alter < 18 Jahren, Schwangerschaft, Stillzeit, chronische Darmerkrankungen, schwere Niereninsuffizienz.
(4)Dosierung: Beginn der Therapie bei beiden Medikamenten mit 1 × 50 mg/d, in Abständen von Tagen Steigerung auf 3 × 50 mg/d, maximal 3 × 100 mg/d.
(5)UAW: häufig Blähungen, Durchfall, Meteorismusdurch α-GlukosidasehemmerBauchschmerzen, selten Diarrhödurch α-GlukosidasehemmerAbdominalschmerzendurch α-GlukosidasehemmerTransaminasenanstieg.Transaminasenanstieg/-erhöhungdurch α-Glukosidasehemmer
GLP-1-Mimetika
BisherExenatideExanitide-LARLiraglutidLixisenatideAlbiglutidDulaglutid sindGLP-1-Mimetika Exenatide (Byetta®), Exenatide-LAR (Bydureon®), Liraglutid (Victoza®), Lixisenatide (Lyxumia®), Albiglutid (Eperzan®) und Dulaglutid (Trulicity®) zugelassen. Es handelt sich um stabile Analoga von GLP-1, die wie Glukagon-like-Peptide 1 (GLP-1) wirken, aber durch die veränderte Aminosäuresequenz eine längere Wirkdauer aufweisen. Nur Dulaglutid (Trulicity®) ist für die Monotherapie zugelassen. Die meisten der GLP-1-Mimetika sind nur zur Add-on-Therapie in Kombination mit Metformin zugelassen, alternativ mit einem Sulfonylharnstoff, wenn Metformin nicht vertragen wurde. Eine Kombination mit Basalinsulin (verzögert wirkende Insulinpräparate) ist in Europa zugelassen für Exenatide in Form der einmal täglichen Applikationsform (Byetta®) sowie für Lixisenatide (Lyxumia®) und Dulaglutid (Trulicity®). Darüber hinaus ist Dulaglutid (Trulicity®) in Kombination mit allen Insulinpräparaten und in Kombination mit allen möglichen oralen Antidiabetika (OAD) und allen Insulinen zugelassen. Die Präparate werden in Fertigpens angeboten. Der Trulicity®-Fertigpen enthält eine einzige Einmaldosis.
Liraglutid ist zugelassen in Kombination mit beliebigen oralen Antidiabetika, nicht jedoch in der Monotherapie. Dulaglutid (Trulicity®) ist zugelassen sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit oralen Antidiabetika und mit Basalinsulin.
(1)Dosierung: Bei keinem der GLP-1-Mimetika muss die laufende Metformindosis bei Therapiebeginn reduziert werden und sollte dies auch nicht im Therapieverlauf. Alle Präparate sind für Erwachsene zugelassen.
  • Exenatide: Beginn mit 2 × 5 µg/d s. c. 20 min vor dem Frühstück und 20 min vor dem Abendessen über 4 Wochen. Werden die metabolischen Therapieziele nicht erreicht, Steigerung auf 2 × 10 µg/d.

  • Exenatide einmal wöchentlich: einmal pro Woche 2 mg s. c. Eine Aufsättigungsdosierung ist nicht vorgesehen; die Sättigungsspiegel werden automatisch nach 4–6 Wochen erreicht.

  • Liraglutid: Beginn mit 0,6 mg/d s. c. zu einem beliebigen Zeitpunkt unabhängig von den Mahlzeiten. Wöchentlich schrittweise Steigerung auf eine Zieldosis von 1,2 bzw. 1,8 mg/d.

  • Liraglutid in Kombination mit Insulin-degludec (Xultophy®): Beginn mit der Starterdosis 16 IE Insulin-degludec mit 0,6 mg Liraglutid. Dauertherapie mit 30 IE Insulin-degludec mit 1,3 mg Liraglutid entsprechend 33 Clicks.

  • Lixisenatide: Beginn mit 10 µg s. c. einmal täglich über 2 Wochen, dann Fortführung mit 20 µg einmal täglich.

  • Dulaglutid: Monotherapie mit 0,75 mg einmal wöchentlich s. c. ohne Dosissteigung. Kombinationstherapie mit 1,5 mg einmal wöchentlich s. c. ohne Dosissteigung, bei Personen > 75 Jahre kann 0,75 mg einmal wöchentlich s. c. erwogen werden.

In der Monotherapie mit GLP-1-Mimetika (bisher nur Dulaglutid) ist keine Blutzuckerselbstkontrolle erforderlich. Bei Einführung von Dulaglutid in die Kombinationstherapie mit Insulin oder Betazell-insulinotropen Substanzen sollte die Dosis derselben zu Beginn reduziert werden.
(2)Kontraindikationen: Typ-1-Diabetes, Niereninsuffizienz mit einer GFR < 30 ml/min, Schwangerschaft, Ketoazidose. Da tierexperimentelle Studien mit Dulaglutid eine Reproduktionstoxizität gezeigt haben, ist daraus zu folgern, dass die Anwendung von Dulaglutid und wahrscheinlich auch der anderen GLP-1-Mimetika für Frauen im gebährfähigen Alter nur unter sicherer Kontrazeption erfolgen sollte und eine Patientenaufklärung medizinethisch erforderlich ist.
(3)UAW: Sehr häufige UAW sind Übelkeit, Erbrechen, Übelkeitdurch GLP-1-MimetikaErbrechendurch GLP-1-MimetikaDurchfallDiarrhödurch GLP-1-Mimetika; häufig sind auch andere gastrointestinale Beschwerden wie Dyspepsie, Dyspepsiedurch GLP-1-MimetikaReflux, Aufstoßen und BlähungenBlähungendurch GLP-1-Mimetika, gelegentlich auch Refluxdurch GLP-1-MimetikaKopfschmerzenKopfschmerzendurch GLP-1-Mimetika und SchwindelSchwindeldurch GLP-1-Mimetika sowie vermehrtes Schwitzen. Für Dulagutid sind auch Sinustachykardie und AV-Block I° und Fatigue als häufige UAW angegeben. Lokale Hautreizungen an den Injektionsstellen können bei dem einmal wöchentlich verabreichten Exenatide auftreten.
In der Kombinationstherapie von Exenatide oder Liraglutid mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Metformin plus Sulfonylharnstoff können Hypoglykämien auftreten, bei Dulaglutid in der Kombinationstherapie sehr häufig. Eine akute Pankreatitis tritt selten auf. Die erhöhte Inzidenz von Pankreaskarzinomen, möglicherweise Pankreatitisdurch GLP-1-Mimetikadamit assoziiert, ist sehr selten und umstritten.Pankreaskarzinomdurch GLP-1-Mimetika
Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4-)Inhibitoren
ImDPP-4-InhibitorenDipeptidylpeptidase-4-InhibitorenSitagliptinSaxagliptin Handel sind in Deutschland bisher Sitagliptin (Januvia®, Xelexia®) und Saxagliptin (Onglyza®) als Einzelsubstanzen mit jeweils 100 mg, 50 mg und 5 mg pro Tablette. Festkombinationen existieren für Sitagliptin (Janumet®, Velmetia®) und Saxagliptin (Komboglyze®) und Saxagliptin (Komboglyze®) in Kombination mit 850 mg oder 1.000 mg Metformin.
(1)Wirkungsmechanismus: Hemmung der Dipeptidylpeptidase-4 und in der Folge Hemmung des Abbaus von endogenem GLP-1, das zu den Mahlzeiten freigesetzt wird. Damit Erhöhung der GLP-1-Spiegel, aber nur nach physiologischer prandialer Freisetzung. Die Präparate wirken somit milder und physiologischer als die GLP-1-Analoga. Sie heißen auch „Inkretin-Verstärker“.
(2)Indikationen: Diabetes mellitus Typ 2. Alle Gliptine sind nun in der Monotherapie zugelassen. Sitagliptin, Vildagliptin und Saxagliptin sind in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder Pioglitazon in Zwei- oder Dreifachkombination zugelassen, auch in Kombination mit Insulin.
(3)Kontraindikationen: Für Saxagliptin Niereninsuffizienz im Stadium 5 NKF/KDOQI (GFR < 15 ml/min), Sitagliptin und Vildagliptin können bis Niereninsuffizienz Stadium 4 in reduzierter Dosierung gegeben werden. Schwangerschaft.
(4)Dosierung: Sitagliptin wird mit 1 Tbl. à 100 mg/d verabreicht, bei mäßiger Niereninsuffizienz mit einer GFR von 30– 50 ml/min mit 50 mg/d und bei einer GFR < 30 ml/min einschließlich Dialysepflicht mit 1 × 25 mg/d. Saxagliptin 5 mg/d bis zu einer GFR von 60 ml/min, im Niereninsuffizienzstadium 4–5 1 × 2,5 mg/d; bei terminaler Niereninsuffizienz kann Saxagliptin nicht empfohlen werden.
(5)UAW: gelegentlich gastrointestinale Beschwerden. In Kombination mit Glitazonen oder Gliptinen können Hypoglykämien auftreten. Selten traten Angioödeme auf, insbesondere in Kombination mit einem ACE-Hemmer. Sehr selten kam es zu Leberfunktionsstörungen bis zur Hepatitis.
Eine erhöhte Inzidenz von Pankreasaffektionen, ähnlich aber selterener als bei GPL-1-Mimetika, wird diskutiert.
Natrium-Glukose-Cotransporter-2-(SGLT2)-Inhibitoren
Seit Natrium-Glukose-Cotransporter-2-InhibitorenDapagliflozinCanagliflozin2012 ist in Deutschland SGLT2-Inhibitorenmit Dapagliflozin (Forxiga®) ein reversibler Hemmer des SGLT2 auf dem Markt. Der Vertrieb von Canagliflozin (Invocana®) wurde 2014 in Deutschland eingestellt. Auch Dapagliflozin (Forxiga®) war 2014 vorübergehend aus dem Handel genomen worden. Jetzt ist es auch in Fixkombination mit Metformin erhältlich (Xigudo® 5/850 und 5/1.000). 2015 kam EmpagliflozinEmpagliflozin (Jardiance®) in den Handel. Der medizinische Zusatznutzen speziell in der Monotherapie wird noch geprüft. Dapagliflozin ist prinzipiell für die Monotherapie zugelassen, Empagliflozin nicht mehr: es muss mit anderen OAD kombiniert werden.
(1)Wirkungsmechanismus: Die SGLT2-Inhibitoren hemmen reversibel den Natrium-Glukose-Cotransporter Subtyp 2 im proximalen Tubulus des Nephrons, der für die Glukoserückresorption aus dem Primärharn ins Blut zuständig ist, sodass eine pharmakologisch bedingte massive Glukosurie resultiert. Dadurch können eine renale Glukoseausscheidung von 70 g/d und eine passive Senkung des Blutglukosespiegels erreicht werden. Die HWZ beträgt etwa 13–17 h, sodass die einmal tägliche Einnahme nicht pünktlich erfolgen muss. Die Wirkung setzt nach 60 min ein. Bis zu 300 kcal gehen dadurch pro Tag verloren. Die Wirkung ist insulinunabhängig; der im Darm (und im distalen Nephron) lokalisierte SGLT1 wird durch die Wirkstoffgruppe nicht gehemmt.
(2)Indikationen: Diabetes mellitus Typ 2 als Mittel der dritten Wahl, wenn Diät und Bewegung den Blutglukosespiegel nicht ausreichend normalisieren, als Monotherapie bei Metforminunverträglichkeit oder als Add-on-Medikament in Kombination mit Metformin und anderen OAD sowie Insulin zur Verbesserung der Blutglukosekontrolle.
(3)Kontraindikationen: Unverträglichkeit gegen den Wirkstoff.
(4)Dosierung: Dapagliflozin initial und bei Leberinsuffizienz 1 × 5 mg/d, bei Verträglichkeit später 1 × 10 mg/d. Dapagliflozin in Form von Xigudo® 2 × 5/850 mg oder 2 × 5/1.000 mg. Empagliflozin initial 1 × 10 mg, dann 1 × 20 mg/d.
(5)UAW: erhöhte Rate von Harnwegsinfekten, Kolpitis und Balanitis. Selten Hypoglykämien in Kombination mit Sulfonylharnstoffen und Insulin. Leicht erhöhte Rate von Harnblasen- und Mammakarzinomen in klinischen Studien ohne gesicherten Zusamenhang mit der Einnahme von Dapagliflozin. Verstärkung der diuretischen Effekte von Thiazid- und Schleifendiuretika kann zu Exsikkose und hypotonen Kreislaufproblemen führen.
Kombinationstherapie von Insulin mit oralen Antidiabetika (OAD)
Werden die glykämischen Antidiabetika, oraleKombinationstherapieTherapieziele unter Kombination von zwei oder drei OAD nicht erreicht, gibt es zwei mögliche Konzepte für das weitere Vorgehen:
(1)Absetzen der OAD und Ersatz durch eine Insulintherapie in Form einer konventionellen Insulintherapie (CT) oder einer intensivierten konventionellen Insulintherapie (ICT),
(2)Weiterführung der Medikation mit OAD und ergänzende Zufuhr des fehlenden Insulinbedarfs („supportive Insulintherapie“).
Vorteil der supportiven Insulintherapie ist, dass auf eine intensive Schulung der Patienten und die risikoreichere Neueinstellung auf hohe Insulinmengen verzichtet werden kann. Die fehlende Insulinmenge kann in dem Zeitraum ersetzt werden, in dem sich der relative Insulinbedarf tatsächlich anhand von Blutglukoseerhöhungen zeigt. Durch die geringere Insulinzufuhr ist das Hypoglykämierisiko deutlich geringer als bei Neueinstellung auf eine ausschließliche Insulintherapie. Entsprechend der gewünschten Wirkdauer können Insulinpräparate unterschiedlicher Wirkdauer und Kinetik eingesetzt werden: Nomal-, Basal- und Mischinsuline. Ein typisches Regime ist z. B. NPH-Insulin, Insulin levemir oder Insulin glargine vor dem Schlafengehen in einer Dosierung, mit der ein Nüchternblutzucker von 110–130 mg/dl erreicht wird; Beginn mit beispielsweise 6–12 E (abhängig vom Körpergewicht) und Dosissteigerung alle 3 Tage bis zum Erreichen der Zielwerte. Bei durchgehend erhöhten präprandialen Blutglukosewerten können auch primär die neuen lang wirksamen Insulinanaloga Insulin degludec (Tresiba®) und Insulin glargine in der U300-Formulierung (Toujeo® Solostar) eingesetzt werden.

Insulin

Eigenschaften der Insuline
Natürliches, endogenes Insulin: Die Insulin(e)Inkretion des Insulins aus den Betazellen der Langerhans-Inseln des Pankreas erfolgt durch nervale und hormonelle Stimulation oder Insulin(e)natürliches endogenesvermittelt durch eine erhöhte Glukosekonzentration im Blut. Der basale physiologische Insulinspiegel im Blut von gesunden nüchternen Normalpersonen liegt bei 0–2 μU/ml (0–12 pmol/L). Nach glukosestimulierter Freisetzung des Insulins aus dem Pankreas gelangen hohe Insulinmengen in das Portalsystem der Leber; die Konzentration im Portalblut erreicht 100 μU/ml (600 pM = 600 pmol/L). Während der ersten Leberpassage werden 50 % des Insulins extrahiert. Im peripheren Blut finden sich bei Gesunden im Nüchternzustand nur sehr niedrige Insulinkonzentrationen.
Bezüglich einer Übersicht über die Insuline, die derzeit in Deutschland im Handel sind, Tab. 25.6.
Insulinanaloga: UmInsulinanaloga die pharmakokinetischen Eigenschaften des Insulins zu verändern, sind gentechnisch veränderte Insuline, sog. Insulinanaloga, auf den Markt gekommen Tab. 25.6). Darunter finden sich Insuline, die eine schnellere Wirkung und eine kürzere Wirkdauer aufweisen, und solche, die eine verlängerte Wirkung als VerzögerungsinsulinVerzögerungsinsulin(e)Insulin(e)verzögert wirksameIntermediärinsulin aufweisen, ohne dafür chemischer Hilfsstoffe zu bedürfen.
Alle kurz wirksamen InsulinanalogaInsulinanalogakurz wirksame sind zugelassen für die subkutane Injektion und für die Insulinpumpentherapie (CSII). Zur intravenösen Therapie durch ärztliches geübtes Personal (z.B. für die Indikationen Ketoazidose oder intensivmedizinische Behandlung) sind die Analoga Insulin lispro und Insulin aspart zugelassen, nicht aber Insulin glulisin. Insulin lispro ist ausdrücklich zur intramuskulären Injektion zugelassen, auch wenn dies nicht empfohlen wird.
Insulin glulisinInsulin glulisin darf ausdrücklich ausschließlich mit NPH-Insulin in einer Injektionsspritze frisch gemischt und appliziert werden.
Unter dem Handelsnamen Fiasp® wurde am 1. April 2017 Insulin aspart in einer neuen Formulierung auf den deutschen Markt gebracht. Durch Zusatz von Niacinamid wird der Zerfall in Insulin-Monomere beschleunigt und dadurch die Resorptionsgeschwindigkeit weiter erhöht. Fiasp® kann direkt vor und bis zu 20 min nach der Mahlzeit subkutan appliziert werden.
Seit Mai 2015 wird Insulin glargin in einer neuen Formulierung mit verlängerter Wirkdauer unter dem Namen Toujeo® angeboten. Bei einer Insulinkonzentration von 300 E/ml muss ein geringeres Volumen gespritzt werden und es entsteht ein gleichmäßigeres Wirkprofil. Bei der Umstellung von Lantus® auf Toujeo® ist daher eine Dosiserhöhung um 10–20 % erforderlich.
Alle Hersteller der Insulinanaloga garantieren eine Stabilität ihrer Analoga Insulin lispro, Insulin aspart und Insulin glulisin für die Insulinpumpentherapie CSII nur für 48 Stunden.
Das für Insulinpumpentherapie CSII zugelassene humanidentische gentechnisch hergestellte Präparat Insuman Infusat ist offiziell bis zu 72 h stabil. Es enthält als einziges Insulinpräparat auf dem Markt den Stabilisator Trometamol, der selten gewisse immunmodulatorische UAW haben kann.
Diverse tierische Insuline (Schweine- und Rinderinsuline) sind nur über Auslandsapotheken erhältlich; Anbieter ist Wockhardt UK Limited, UK.
Pharmakokinetik
(1)Physikalische Eigenschaften von Insulinpräparationen: Die Insulin(e)PharmakokinetikHumaninsuline liegen bei einem pH-Wert von 2–3 als klare Lösungen vor. Auf dem Markt findet sich am häufigsten eine Insulinkonzentration von 10–3 mol/L, das entspricht 0,59 mmol/L bzw. 3,75 mg/ml (U100 Insulin = 100 IE/ml). In Deutschland üblich sind auch Formulierungen mit der Konzentration U40, das bedeutet 40 Einheiten Insulin/ml, entsprechend 0,24 mmol/L bzw. 1,5 mg/ml. In einer hochkonzentrierten Insulinlösung von 10–3 mol/L liegen die meisten Insulinmoleküle in Form von Monomeren, Dimeren, Tetrameren und höheren Zusammenlagerungsformen bis zum Hexamer vor. Bei 10–3 mol/L, wie im U100-Insulin, finden sich 75 % der Insulinmoleküle in Form von Hexameren. Dabei schließen sich 3 Dimeren mit 2 Zinkatomen zu einem Insulinkonglomerat zusammen. 2015 sind mehrere lang wirksame Insulinanaloga mit U200- und U300-Konzentrationen auf den Markt gekommen (Tab. 25.6).
(2)Pharmakokinetik nach Injektion in das Gewebe: Bei Verdünnung des Insulins, wie z. B. durch Einstrom von Wasser in die Nähe der Insulininjektionsstelle im Gewebe oder durch pharmakologische Verdünnung mit Lösungsmitteln, zerfallen die Insulin-Hexamere in Dimere und später in Monomere. Dies gilt für die humanidentischen Normalinsuline, die in der handelsüblichen U100-Konzentration überwiegend als Hexamere vorliegen. Kurz wirksame Insulinanaloga liegen in der U100-Formulierung schon überwiegend als Dimere vor. Für alle Insuline und Insulinanaloga gilt: Nur als Monomere können sie durch die Kapillarwände ins Blut übertreten. Ein wesentlicher Faktor der Schnelligkeit der Insulinabsorption ist die Konzentration des Insulins. Normalinsulin liegt in U100-Formulierung zu 75 % in Hexamerform vor. Die Hexamere zerfallen nach Injektion in das Gewebe zu Dimeren und Monomeren, sobald eine Verdünnung der Insulinlösung um den Faktor 50–100 erfolgt. Die Verwendung von U40-Insulin (40 IE/ml) führt zu einer etwas schnelleren Insulinabsorption, das gilt besonders für höhere Verdünnungen wie U10-Insulin. Durch gentechnischen Austausch von Aminosäuren wurden die Insulinanaloga Lispro, Aspart und Glulisin so verändert, dass sich Hexamere schwer bilden und die Dimere bei Verdünnung schnell in Monomere zerfallen. Damit zeigen sie eine schnellere Resorption und einen früheren Wirkgipfel. Ziel aller Bemühungen ist es, die Insulinwirkung möglichst gut mit der postprandialen Hyperglykämie in Deckung zu bringen.
Pharmakokinetik der kurz wirksamen Insuline
Insulininjektionsstellen: EinerInsulin(e)Injektionsort der Insulin(e)kurz wirksamewichtigen Einflussfaktoren auf Resorption und Wirksamkeit der Insuline ist der Injektionsort. Standardmäßig wird das Insulin in das Diabetes mellitusInsulininjektionabdominale Unterhautfettgewebe injiziert. Alternative Spritzstellen sind Hüfte, Oberschenkel und Subkutangewebe der Oberarme, letzteres ist aber aus Gründen der Praktikabilität nur bei Injektion durch eine andere Person zu empfehlen. Die versehentliche Injektion in einen Muskel führt aufgrund der starken Durchblutung zu einer unerwünscht beschleunigten Insulinabsorption mit der Gefahr einer Hypoglykämie. Das am besten vaskularisierte Fettgewebe ist das der Bauchwand, es sollte deshalb bevorzugt werden.
Erhöhte Temperaturen an der Injektionsstelle, wie z. B. bei einem Sonnenbad, können zu einer beschleunigten Insulinabsorption und -wirkung, zu einer unerwünscht schnellen Resorption und somit zu einer Hypoglykämie führen.
Pharmakokinetik nach Injektion in das Gewebe: Geschwindigkeit der Insulinresorption und Insulinwirkdauer sind von verschiedenen Faktoren abhängig:
(1)Ort der Insulininjektion, Gewebeart, Vaskularisation des Injektionsorts, Temperatur von Insulinpräparat und Injektionsort,
(2)mechanische Einwirkungen am Injektionsort,
(3)Konzentration des Insulins (U10, U40, U80, U100, U200, U300),
(4)Insulinart (Humaninsulin, Insulinanalogon) und Zusatzstoffe wie Zink, Proteine wie Neutralprotamin Hagedorn (NPH),
(5)pH-Wert der Insulinlösung, pH-Wert des Gewebes,
(6)Insulin-Gesamtdosis, die appliziert wurde,
(7)Insulinantikörperspiegel und Bindungsaffinität,
(8)Antikörper gegen Bestandteile des Lösungsmittels (selten).
Zusammenhang der Pharmakokinetik von Insulin und Kohlenhydratabsorption einer standardisierten Mischmahlzeit mit 70 g Kohlenhydraten bei gesunden Personen:
(1)nach 30 min maximale Resorptionsrate der Kohlenhydrate,
(2)nach 120 min Ende der resorptiven Phase,
(3)nach 180 min Ende der postprandialen Hyperglykämie nach kleinen Mahlzeiten,
(4)nach 300 min Ende der postprandialen Hyperglykämie nach großen Mahlzeiten.
Der Wirkungseintritt des Insulins beginnt 15 (U40-Insulin, U100-Insulinanalogon) bis 30 min (U100-Insulin) nach der Injektion. Die maximale Wirkung von humanem Normalinsulin liegt bei 120–150 min, 50–75 % der maximalen Wirkung nach 60 min. Die maximale Wirkung der schnell wirksamen Insulinanaloga liegt bei etwa 120 min. Die Wirkdauer aller Insulinpräparate ist auch dosisabhängig; die Wirkung von humanem Normalinsulin ist stark dosisabhängig.
Bei einer Dosierung von 0,05 IE/kg KG Normalinsulin findet sich das Wirkmaximum in der 2. Stunde nach Injektion, die Wirkung endet zwischen der 4. und 5. Stunde. Nach Injektion von 0,1 IE/kg KG liegt das Wirkungsmaximum zwischen der 2. und 3. Stunde, die Insulinwirkung beträgt hier schon knapp 7 h. Bei einer Dosis von 0,2 IE/kg KG Normalinsulin zeigt die Blutglukosewirksamkeit ein Maximum in der 3. Stunde und endet nach 10 h. Normalinsulindosen > 14 IE entsprechen somit funktionell einem intermediär wirksamen Insulin. Schnell wirksame Insulinanaloga wirken in Dosierungen bis 14 IE nur 4 h, in einer Dosis von 24 IE 5 h und in einer Dosis von 32 IE 6 h. Die Wirkdauer von schnell wirksamen Insulinanaloga ist deshalb in hohen Dosen erheblich kürzer als die von Humaninsulin.
Pharmakokinetik von verzögert wirksamem Insulin (Intermediärinsulin)
InInsulin(e)verzögert wirksamePharmakokinetikIntermediärinsulinPharmakokinetikVerzögerungsinsulin(e)Pharmakokinetik der Insulintherapie ist für Typ-1-Diabetes Insulin(e)verzögert wirksameDiabetes mellitusIntermediärinsulinDiabetes mellitusVerzögerungsinsulin(e)Diabetes mellituszur Abdeckung des Basisbedarfs ein länger wirksames Insulin erforderlich. Das gebräuchlichste Verzögerungsinsulin ist das NPH-InsulinNPH-Insulin, Neutral-Protamin Hagedorn-Insulin, auch Isophan-Insulin genannt. Protamin ist ein hochgereinigtes Eiweiß, das meist aus Fischsperma (Lachs, Forelle) gewonnen wird. Auch hier findet sich eine Dosisabhängigkeit der Insulinwirkung. Charakteristisch ist das Wirkmaximum des NPH-Insulins zwischen der 4. und 7. Stunde nach Injektion. Diese Wirkung kann entweder unerwünscht sein, wegen einer erhöhten Hypoglykämiegefahr in diesem Zeitfenster, kann aber auch gezielt bei intensivierter oder konventioneller Insulintherapie eingesetzt werden. Nachteil von NPH-Insulin ist die gegen Ende exponenziell abfallende Insulinwirkung, sodass ein gleichmäßiges Insulin-Wirkungsprofil über 12 h nicht gewährleistet ist, insbesondere bei niedrigen Insulindosierungen (unter 10 IE). Um eine gleichmäßige Basalabdeckung zu erreichen, sind dann 3 NPH-Insulininjektionen/d nötig; NPH-Insulin wird aber meist nur 2-mal/d verabreicht, und zwar morgens vor dem Frühstück und spät abends vor dem Schlafengehen oder bei Kombinationspräparaten von NPH-Insulin plus Normalinsulin vor dem Frühstück und vor dem Abendessen. Die dreimalige NPH-Insulingabe ist bei Schwangeren mit Typ-1-Diabetes mellitus üblich.
Insulinanaloga mit langer Wirkdauer
Bei den lang wirksamen InsulinanalogaInsulinanalogalang wirksameGlarginDetemir Insulin glargin und Insulin degludec beträgt die Wirkdauer bei subkutaner Injektion 26–36 h. Im Gegensatz zu NPH-Insulin erzeugt Glargin einen plateauartigen Wirkspiegel, der in der U300-Formulierung von Insulin glargin angeblich ausbleiben soll. Bei gleich bleibender Dosierung wird der maximale Wirkspiegel erst nach 3–4 Tagen erreicht.
Das lang wirksame Insulinanalogon Detemir erzeugt ebenfalls einen plateauartigen Wirkspiegel, hat aber nur eine Wirkdauer von 16–20 h. Im Gegensatz zu Insulin glargin muss Insulin detemir beim Typ-1-Diabetes deshalb 2-mal täglich appliziert werden.
Mischinsuline
MischinsulineMischinsulin(e)Pharmakokinetik enthalten Normalinsulin oder schnell wirksame Insulinanaloga in Kombination mit NPH-Insulin oder lang wirksamen Insulinanaloga in Mischinsulin(e)unterschiedlichen Mischungsverhältnissen. Mischinsuline werden hauptsächlich zur Insulintherapie beim Typ-2-Diabetes verwendet.
Sicherheitsaspekte von Insulin
Als akute UAW von Insulin gilt als einzig relevante die Hypoglykämie. Hypoglykämiedurch Insulin(e)Insulin(e)unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Unerwünschte Langzeitwirkungen: Nach langjähriger Insulintherapie kommt es oft zu Lipodystrophie im Bereich häufig benutzter Spritzstellen verbunden mit lokalen entzündlichen Reaktionen gegen NPH an der Injektionsstelle. Sehr selten kommen auch Allergien gegen andere Komponenten von Insulinpräparationen vor. Bei der Insulintherapie wird die Bildung von InsulinantikörpernInsulinantikörper, durch Insulin(e) angeregt, was selten zu einer klinisch relevanten Abschwächung der Insulinwirkung führt.
Einfluss von Insulin und Insulinanaloga auf die Entstehung maligner Tumoren: In sehr großen Kollektiven zeigt sich, dass die Insulinbehandlung dosisabhängig mit einer erhöhten Rate von Tumoren, insbesondere Kolon-, Mamma- und Pankreaskarzinom assoziiert ist. Eine erhöhte Kanzerogenität von Insulinanaloga gegenüber Normal- oder NPH-Insulin konnte in einer großen prospektiv angelegten klinischen Studie nicht verifiziert werden. Aus Kostengründen sind i. d. R. die bewährten Normal- und NPH-Insuline angezeigt. Insulinanaloga werden im Rahmen einer Stufentherapie gewählt, wenn unter Humaninsulinpräparaten Probleme auftreten, die durch Präparate mit einer anderen Kinetik zu beheben sind.
Methoden der Insulinapplikation
Bei natürlicher Insulin(e)ApplikationsmethodenInsulininkretion gelangt das Insulin über kleinere Venen in die V. portae und durch diese zur Leber, dem ersten Hauptzielorgan des Insulins. Über einen Sensor auf der Ebene der Betazellen wird die Insulinsekretion bei tiefem Blutglukosespiegel abgeschaltet. Andererseits kann die Insulinsekretion bei einer Mahlzeit durch zentrale neurale Impulse stimuliert werden, schon bevor die Blutglukose ansteigt (zephale Phase der Insulinsekretion).
Anders verläuft der Weg der gespritzten Insulinpräparate bei Patienten mit Diabetes mellitus. Hier erfolgt die Insulinapplikation in den Körper auf unphysiologische Weise in das subkutane Gewebe. Das Insulin verteilt sich im subkutanen Gewebe in die interzellulären Spalträume, kann jedoch nicht frei diffundieren, da es in Hexamer- oder Dimerform vorliegt. Erst nach Zerfall in Monomere wird es diffusionsfähig. Auch die Wahl der Spritzstelle ist relevant: bei verhärteten Stellen oder Lipodystrophie wird die Insulinresorption weiter verzögert.
Insulininjektionssysteme
In DeutschlandInsulininjektionssysteme sind Insulinspritzen mit passenden Kanülen oder mit fertig verlöteten Kanülen auf dem Markt. Bei den Insulinspritzen ist zwischen 0,3-ml- und 1,0-ml-InsulinspritzenSpritzen zu wählen, mit Eichung für U100 oder U40 Insulin. Bei der Wahl der Insulinspritze ist es wichtig, zu überprüfen, ob die verwandte Insulinkonzentration (U40 oder U100) mit der Skalierung auf den Spritzen übereinstimmt (Tab. 25.7).
Insulin-Pens wurden entwickelt, um eine einfache und diskrete Applikation des Insulins zu ermöglichen. Sie haben die Form von Kugelschreibern, die Insulin-Pensmit Insulinpatronen bestückt werden. Die Hersteller der verschieden Insulinpräparate bieten Insulin-Pens in verschiedenen Farben und Ausführungen an, die jeweils für ihre Insulinampullen geeicht sind. Insulin-Pens sollten nur zusammen mit den vom Hersteller vorgesehenen Insulinampullen verwendet werden. Neben den Pens zum Nachfüllen gibt es auch Pens zum Einmalgebrauch (Fassungsvermögen 3 ml), die vom Hersteller bereits mit Insulin gefüllt sind und verworfen werden, wenn die Ampulle leer ist. Die mit Insulin vorgefüllten Einmalpens sind in Apotheken erhältlich.
Verschiedene Insuline werden in Form von Fertigpens zum Einmalgebrauch von den Insulinherstellern in der Apotheke angeboten, z.B. InnoLet®, FlexPen®, Optiset®, KwikPen® oder SoloStar®. Nachfolger für die entsprechenden Insuline sind FlexPen® und SoloStar®. Der Gebrauch des Pens ist unterweisungspflichtig. Technisch relevant ist, dass sich bei Erwärmung des Insulin-Pens das Insulin ausdehnt und aus der Nadelspitze austreten kann, bei Erkalten Luft in die Patrone gelangen kann. Die Luftblase in der Insulinpatrone kann eine Fehlerquelle bei der Dosierung des Insulinbolus darstellen. Vermeidbar ist dies, indem nach Gebrauch die Pen-Nadel entfernt wird. Es gibt besondere Pens für Personen mit eingeschränkten kognitiven Leistungen oder Visuseinschränkung.
Bei den Kanülen, die zum Gebrauch auf Insulin-Pens zugelassen sind, handelt es sich um sehr dünne, hochgradig scharf geschliffene Stahlkanülen mit einem Durchmesser von 29–34 G, die in den Nadellängen 4 mm, 5 mm, 6 mm, 8 mm, 10 mm, 12 mm und 12,7 mm verfügbar sind. Die Nadellänge 8 mm war früher der Standard für normalgewichtige Erwachsene. In letzter Zeit haben MRT-gestützte Versuche und die klinische Anwendung gezeigt, dass für Erwachsene in der Regel 5-mm-Nadeln ausreichend und sogar mit einem geringeren Risiko einer versehentlichen intramuskulären Injektion assoziiert sind.
Aus Sicht der Medizinprodukteverordnung sind Pen-Nadeln als Einmalprodukte zu bewerten. Daher werden Patienten angehalten, vor jeder Injektion die Pen-Nadel zu wechseln. In der Praxis können sie jedoch ohne Nachteil mehrmals verwendet und einmal täglich gewechselt werden. Bei häufigerem Gebrauch werden sie stumpf und traumatisieren die Haut stärker als notwendig.
Nadellose Insulininjektion: DieInsulininjektion, nadellose Insulininjektion per Nadel Diabetes mellitusInsulininjektionerscheint manchen Patienten unerträglich. Aus diesen Gründen wurden nadellose Injektionssysteme entwickelt, die mit Hochdruck die definierte Insulindosis in das subkutane Gewebe schleudern. Derzeit ist in Deutschland kein entsprechendes System im Handel verfügbar. Dafür ist inzwischen eine extrem dünne Pen-Nadel mit 34 G eingeführt worden, die so wenig Schmerzrezeptoren tangiert, dass die Schmerzschwelle unterschritten wird.
Insulinpumpensysteme
Auf dem Markt existieren derzeit folgende Insulinpumpenmodelle: Von der Firma Medtronic die Modelle Minimed InsulinpumpensystemeParadigm 512, 522, 712, 722 und MiniMed Paradigm Veo 554 Diabetes mellitusInsulinpumpensysteme(Reservoir 1,8 ml) und MiniMed Paradigm Veo 754 (Reservoir 3,0 ml). Nachfolgemodell ab 2015 ist die Medtronic MiniMed 640G. Das aktuelle Modell der Firma Roche (früher Disetronic) ist die Insulinpumpe Accu-Chek Spirit Combo, das Nachfolgemodell ist Accu-Chek Insight. Für das Vorläufermodell Accu-Chek D-Tron Plus wurde bereits die Produktion von Verbrauchsmaterial eingestellt. Die Nachfolgermodelle der alten Disetronic Dahedi-Pumpe, jetzt hergestellt von der Firma SOOIL in Korea, werden von IME-DC in Europa vertrieben als IME-DC DANA Diabecare IIS, IISG und R.
Das erste auf dem Markt befindliche Patch-Pumpen-Modell ist die MyLife OmniPod, Alleinvertrieb durch YpsoMed. Auch die Firmen Medtronic und Roche planen, in Zukunft Patch-Pumpen auf den Markt zu bringen.
Die einzelnen Insulinpumpen sind nur mit ausgesuchten Infusionssystemen kompatibel, gelegentlich auch von verschiedenen Anbietern.
Einführung und Betreuung von Insulinpumpensystemen erfordern besondere Kenntnisse und Erfahrungen und sollten deshalb diabetologischen Schwerpunktpraxen und Zentren vorbehalten bleiben.
Indikationen für eine Insulintherapie
(1)Alle Patienten mit Typ-1-Diabetes. Insulin(e)IndikationenDiabetes mellitusInsulintherapieInsulintherapieIndikationen
(2)Diabetisches Koma und jede erhebliche Stoffwechselentgleisung mit Ketonurie, die auf Insulinmangel zurückzuführen ist.
(3)Typ-2-Diabetes, wenn unter Diät und oralen Antidiabetika die therapeutischen Ziele nicht erreicht werden (Stufentherapie).
(4)Diabetiker unter oralen Antidiabetika, wenn sich der Insulinbedarf vorübergehend erhöht wegen einer entzündlichen Erkrankung oder Operation. Nach Genesung kann die orale Medikation später meist weitergeführt werden.
(5)Diabetiker mit Unverträglichkeitsreaktionen gegenüber oralen Antidiabetika, sofern eine Diättherapie allein nicht ausreicht.
(6)Gestationsdiabetes, wenn mit Diät allein die Zielwerte für die Schwangerschaft nicht erreicht werden und eine Off-Label-Medikation mit Metformin nicht infrage kommt oder nicht ausreicht.
(7)Personen mit Diabetes mellitus Typ 2, die eine hoch dosierte Glukokortikoid-Therapie erhalten.
Durchführung der Insulintherapie
(1)Bedarfsschätzung: Der tägliche InsulintherapieDurchführungInsulinbedarf liegt bei Patienten mit Typ-1-Diabetes bei ca. 0,5–1 E/kg KG/d. Bei Typ-2-Insulin(e)BedarfsschätzungDiabetikern mit Übergewicht ist der Insulinbedarf i. d. R. höher, oft 2 E/kg KG/d oder höher.
(2)Spritz-Ess-Abstand: Bei s. c. Applikation flutet Normalinsulin im Vergleich zur körpereigenen Insulinfreisetzung bei Gesunden zu den Insulin(e)Spritz-Ess-AbstandMahlzeiten sehr langsam an. Dadurch kommt es zu einer unerwünschten postprandialen Hyperglykämie. Durch die Einhaltung eines Spritz-Ess-Abstands von ca. 30 min kann der postprandiale Blutzuckeranstieg reduziert werden. Schnell wirksame Insulinanaloga werden jedoch i. d. R. unmittelbar vor der Mahlzeit gespritzt. Zur Korrektur von präprandial überhöhten Glukosespiegeln kann jedoch auch bei Insulinanaloga ein Spritz-Ess-Abstand eingesetzt werden.
Konventionelle Insulintherapie bei Diabetes mellitus Typ 2
Indikation: Typ-2-Diabetiker mit Versagen der oralen Therapie. Diabetes mellitusTyp 2InsulintherapieInsulintherapieDiabetes mellitusTyp 2
Einstellung: Der Tagesbedarf von ca. 0,6 E/kg KG wird i. d. R. zu etwa zwei Drittel auf den Morgen, zu einem Drittel auf den Abend aufgeteilt. Der Insulinbedarf von Personen mit Diabetes mellitus Typ 2 liegt aber meist höher als 40 IE/d. Die gewählten Insulinpräparate enthalten meist 30 % schnell wirksames Insulin und 70 % verzögertes Insulin, es sind aber auch andere Mischungsverhältnisse üblich.
Dosisanpassung: Nach Ermittlung des Insulintagesbedarfs sind Dosisanpassungen i. d. R. nicht nötig. Es ergeben sich aber relevante Änderungen des Insulinbedarfs bei Erkrankungen und extremen Änderungen des Lebenstils.
Insulintherapie beim Diabetes mellitus Typ 1
Die PatientenInsulintherapieintensivierteDiabetes mellitus Typ 1Insulin(e)Insulintherapieintensivierte, Diabetes mellitus Typ 1Diabetes mellitusTyp 1InsulintherapieintensivierteInsulintherapieDiabetes mellitusTyp 1 mit Typ-1-Diabetes durchlaufen i. d. R. 3 Stadien. Die Manifestation des Typ-1-Diabetes erfolgt heute zunehmend seltener in Form einer Ketoazidose oder einer akuten schweren hyperglykämischen Entgleisung. Die Therapie der Ketoazidose ist im entsprechenden Kapitel (Kap. 25.2.3.1) beschrieben. Die meisten Patienten stellen sich bereits wegen Polyurie und Gewichtsverlust in früheren Stadien vor. Nach Behandlung mit Insulin erholt sich die Betazellfunktion für einige Zeit; die meisten Typ-1-Diabetiker kommen in eine vorübergehende Teilremission mit einem deutlich geringeren Insulinbedarf. Wegen der zunächst noch verbliebenen Restfunktion der Betazellen brauchen einige Patienten vorübergehend kein Intermediär- oder Langzeitinsulin, andere können kurzfristig ganz ohne Insulin auskommen. Die Remissionsphase kann mehrere Monate andauern. Beim Wiederanstieg der Blutzuckerwerte muss dann aber die Insulindosis wieder entsprechend angepasst werden.
Schulung als Voraussetzung für die Einleitung einer intensivierten Insulintherapie: Die PatientenInsulintherapieSchulungsprogramme müssen die Blutzuckermessung beherrschen, d. h. die Technik der Blutgewinnung, die Bedienung der Blutzuckergeräte und die richtige Interpretation der Werte. Sie müssen in der Lage sein, eine Hypoglykämie anhand der Symptome sowie eine Ketoazidose zu erkennen. Sie müssen Kohlenhydrate abschätzen und das Insulin sachgerecht spritzen können. Eine umfangreiche Schulung der Patienten kann nur im Rahmen eines strukturierten Schulungsprogramms erreicht werden, wie es von der DDG in stationären Diabeteszentren und in diabetologischen Schwerpunktpraxen vorgehalten wird. Nach Manifestation eines Typ-1-Diabetes ist es zunächst ausreichend, im Rahmen des stationären Aufenthalts eine Kurzschulung durchzuführen, die alle wichtigen Belange bezogen auf die persönlichen Bedürfnisse des Patienten erfüllt.
Praktisches Vorgehen bei intensivierter Insulintherapie (ICT) nach dem Basis-Bolus-Prinzip: Der Goldstandard für die Behandlung des Typ-1-Diabetes ist die intensivierte InsulintherapieInsulintherapieintensivierte.
Ist der Typ-1-Diabetiker normalgewichtig und frei von Infektionen, beträgt der tägliche Insulinbedarf ca. 0,6 IE/kg KG, etwa 40 IE. Davon sind etwa 50 % für den Basalbedarf und 50 % für die Mahlzeiten vorgesehen. Das basale Insulin wird im Abstand von 12 h morgens beim Aufstehen und vor dem Schlafengehen, z. B. 22:00 Uhr, gespritzt. Die Aufteilung von NPH-Insulin kann z.B. 10–0–0–10 IE betragen.
Zu den Hauptmahlzeiten werden pro Kohlenhydrateinheit (KE, 10 g Kohlenhydrate) 1–2 IE unverzögertes Insulin gespritzt, z. B. 10–6–8 IE. Abhängig von der körperlichen Aktivität kann tagsüber die Basalinsulindosis etwas reduziert werden, weil durch körperliche Aktivität der Insulinbedarf sinkt. Zur Erreichung einer besseren Abdeckung in der Nacht ist manchmal eine höhere Insulindosierung am Abend wünschenswert, sodass in diesem Fall die Basalinsulindosierung 8–0–0–12 IE betragen könnte.
Bei Verwendung von Insulin Glargin reicht i. d. R. 1 Injektion/d, bei Detemir sind i. d. R. 2 Injektionen/d erforderlich. Die niedrigste wirksame NPH-Insulin-Dosis beträgt 4 IE, die niedrigste gut reproduzierbare Basalinsulindosis 6 IE. Sollte nach 2 Tagen der morgendliche Nüchternblutzucker nicht den Zielbereich erreicht haben, wird im Folgenden die Dosis des Basalinsulins zur Nacht in Schritten von 2 IE erhöht, wobei die Erhöhung jede zweite Nacht erfolgen kann.
Der morgendliche Blutzuckerwert sollte nicht unter 5,00 mmol/L (< 90 mg/dl) liegen, da statistisch um 3:00 Uhr morgens mit einem um 1,67–2,22 mmol/L (30–40 mg/dl) niedrigeren Blutzucker zu rechnen ist. Um die Hypoglykämiegrenze um 3:00 Uhr nicht zu unterschreiten, setzt man sich eine bestimmte Sicherheitsgrenze für den morgendlichen Blutzuckerwert, z. B. sollen 6,66 mmol/L (120 mg%) oder 5,55 mmol/L (100 mg%) nicht unterschritten werden.
In der Frühphase des Typ-1-Diabetes und in der Remissionsphase ist oft vorübergehend eine rein präprandiale Insulintherapie möglich.
Berechnungsgrundlage für kohlenhydratadaptierte Kost beim Typ-1-Diabetes
Eine Kohlenhydrat-EinheitKohlenhydrat-Einheit (1 KE, 10 g Kohlenhydrate) erhöht den Blutzucker im Zustand des Insulinmangels um 1,7–2,2 mmol/L (30–40 mg%).
1–2 IE Insulin neutralisieren 1 KE. Initial kann also jede Kohlenhydrat-Einheit mit je 1 IE Insulin abgedeckt werden. Für 2 Scheiben Graubrot zum Frühstück, entsprechend 4 KE, erfolgt die Abdeckung mit 4 IE Insulin. Der Insulinbedarf pro KE ist meist abhängig von der Tageszeit. Dabei ergeben sich folgende Richtwerte: Insulin-Kohlenhydrat-Abdeckung morgens 2:1, mittags 1:1, abends 1,5:1. Sollten sich nach dem oben angegebenen Schema nach 1–2 Tagen weiterhin hohe Blutzuckerwerte ergeben, kann das Insulinschema entsprechend angepasst werden. Sollte unter einer korrekten Mahlzeitenabdeckung der Blutglukosewert 4–6 h postprandial zu hoch sein, spricht das für eine zu geringe Basalabdeckung; das Basalinsulin muss dann erhöht werden.
Anpassung der Insulindosis beim Typ-1-Diabetes
Der Insulin(e)Dosisanpassungpostprandiale Blutzuckerwert sollte im Alltag der Patienten nicht kontrolliert werden, da sich Diabetes mellitusTyp 1Insulindosisanpassungkeine therapeutische Konsequenz daraus ergibt. Im Rahmen besonderer Situationen wie Dosisanpassung im Rahmen von Schwangerschaft oder Insulinpumpentherapie kann der postprandiale Blutzuckerwert vorübergehend zur Dosisfindung mit herangezogen werden. Die postprandial erreichten Blutzuckerwerte bei Gesunden erreichen in der 2. bis 4. Stunde postprandial 6,7–7,77 mmol/L (120–140 mg/dl). Übergewichtige und ältere Normalpersonen erreichen postprandiale Blutzuckerwerte von 8,88–9,99 mmol/L (160–180 mg/dl). In der 2. Stunde postprandial wird bei Typ-1-Diabetikern oft kurzfristig ein maximaler Blutzuckerwert über 11,1 mmol/L (> 200 mg/dl) erreicht. Solche kurzen postprandialen Blutzuckerspitzen sind wenig HbA1c-wirksam (da keine kovalente Bindung zu Proteinen entstehen kann) und bei Typ-1-Diabetikern von eingeschränkter Bedeutung bzgl. des HbA1cHbA1c-Werts. Für längere Zeit postprandial erhöhte Blutzuckerwerte beeinflussen aber den HbA1c-Wert signifikant. Bei HbA1c-Werten bis etwa 7,5 % haben die postprandialen Werte eine dominierende Bedeutung für den HbA1c; bei höheren HbA1c-Werten, insbesondere bei Werten > 9 %, haben die Nüchternglukosewerte höhere Bedeutung für den HbA1c als die postprandialen Blutzuckerwerte. Es ist jedoch davon auszugehen, dass bei richtig gewählter Insulindosis 4–5 h postprandial der Ausgangsblutzucker vor der Mahlzeit wieder erreicht wird.
Prospektive Anpassung der Insulindosis
Nachträgliche KorrekturenInsulin(e)Dosisanpassungprospektive führen oft zu Hypoglykämien. Daher ist eine prospektive Dosisanpassung der Gabe einer Korrekturdosis vorzuziehen.
Beispiele für Insulindosisanpassungen bei Typ-1-Diabetes
(1)Hypoglykämie 3,2 mmol/L (58 mg/dl) um 11 Uhr vormittags und regelmäßig niedrige Blutzuckerwerte von 3,9–5,0 mmol/L (70–90 mg/dl) in diesem Zeitsegment.
  • Mögliche Ursachen:

    • HypoglykämieInsulindosisanpassungDosis von Normalinsulin zum Frühstück um 7:00 UhrInsulin(e)DosisanpassungHypoglykämie zu hoch gewählt.

    • Basalinsulin um 7:00 Uhr zu hoch gewählt.

    • Ausnahmsweise stundenlang zu Fuß unterwegs, ohne eine Zwischenmahlzeit einzunehmen.

    • Ein ausnahmsweise stattfindendes zweites Frühstück wurde mit zu viel Insulin abgedeckt.

    • Kohlenhydratdosis zum Essen falsch zu niedrig geschätzt.

  • Prüfung der möglichen Ursachen und ärztlichen Empfehlungen:

    • Wenn das Insulin-Kohlenhydrat-Verhältnis > 2 war, ist dieses zunächst auf 1,5 : 1 bis 1 : 1 zu reduzieren. Wenn die Hypoglykämie dann prospektiv behoben ist, war das die Ursache.

    • War die Zwischenmahlzeit (das zweite Frühstück) im gleichen Insulin-Kohlenhydrat-Verhältnis abgedeckt wie das Frühstück? Dann sollte eine Reduktion, typischerweise eine Halbierung des Insulin-Kohlenhydrat-Verhältnises zum zweiten Frühstück durchgeführt werden, da es sich um eine „Folgemahlzeit“ handelt. Auch ein Insulin-Kohlenhydrat-Verhältnis von 0,5:1 ist für Folgemahlzeiten oft angezeigt.

    • Da man sich gelegentlich bei den Kohlenhydraten verschätzt, sollte man gelegentlich die KE-Tabelle aus der Schulung zur Hand nehmen, um die Abschätzung retrospektiv noch einmal zu überprüfen. Hier erscheint dieser Fehler aber unwahrscheinlich, weil die Blutzuckerwerte immer um 11:00–12:00 Uhr sehr knapp lagen.

    • Sollte das Insulin-Kohlenhydrat-Verhältnis morgens 1:1 gewesen sein und gleichzeitig der Blutzucker auch um 17:00 Uhr niedrig liegen, ist eine zu hoch gewählte Basalinsulindosis wahrscheinlich. In diesem Fall wird die Dosis gesenkt, bei Unsicherheit werden Reduktionsschritte zu 2 IE gewählt.

(2)Hypoglykämie 3,2 mmol/L (58 mg/dl) um 6 Uhr morgens beim Aufstehen, an anderen Tagen HypoglykämieInsulindosisanpassungBlutzuckerwerte von 3,9–5,0 mmol/L (70–90 mg/dl), selten 6,7 mmolInsulin(e)DosisanpassungHypoglykämie/L (120 mg/dl).
  • Mögliche Ursachen:

    • Spätabendlicher Korrekturbolus mit Normalinsulin, um den Blutzucker zu senken.

    • Patient hat nachts gegessen und dafür zu viel Insulin gespritzt.

    • Nachts bis 4:00 Uhr in der Disko getanzt und Alkohol getrunken.

    • Basalinsulindosis zur Nacht zu hoch gewählt.

  • Prüfung der möglichen Ursachen und ärztliche Empfehlungen: Wenn die ersten drei Hypothesen zurückgewiesen werden können, trifft die vierte Hypothese zu. In diesem Fall wird die Dosis gesenkt. Bei Unsicherheit werden Reduktionsschritte von 2 IE gewählt. Alternative: zweimal nachts den Wecker auf 4:00 Uhr stellen und den Blutzucker messen.

(3)Hypoglykämie 3,2 mmol/L (58 mg/dl) um 17 Uhr und regelmäßig niedrige Blutzuckerwerte von 3,9–6,HypoglykämieInsulindosisanpassung1 mmol/L (70–110 mg/dl) in diesem Zeitsegment.
  • Insulin(e) Dosisanpassung Hypoglykämie Mögliche Ursachen:

    • Normalinsulindosis zum Mittagessen um 12:00 Uhr zu hoch gewählt.

    • Zwischenmahlzeit nachmittags zu hoch abgedeckt.

    • Kohlenhydratdosis zum Essen zu niedrig eingeschätzt.

    • Basalinsulindosis um 7:00 Uhr zu hoch gewählt.

  • Prüfung der möglichen Ursachen und ärztliche Empfehlungen: Eine 1 : 1-Abdeckung ist für normalgewichtige Typ-1-Diabetiker für das Mittagessen optimal. In seltenen Fällen kann bei beruflich bedingter starker körperlicher Belastung eine reguläre Abdeckung von 0,5 IE Insulin/KE notwendig sein. Werden die ersten drei Hypothesen zurückgewiesen, ist am ehesten die Basalinsulindosis um 7:00 Uhr zu hoch gewählt. In diesem Fall wird versuchsweise in Schritten von 2 IE reduziert, bis sich Bewegung bei den Blutzuckerwerten zeigt. Danach wird die gewählte Basalinsulindosis 3–7 Tage beibehalten, bevor der weitere Dosisreduzierungsschritt vorgenommen wird.

Therapie mit Insulinpumpensystemen
Prinzip: DieDiabetes mellitusInfusionspumpentherapie InsulinpumpentherapieInsulinpumpentherapieInsulininfusionstherapie, kontinuierliche (CSII) wird international als kontinuierliche Insulininfusionstherapie (CSII, continous insulin infusion) bezeichnet. Dabei wird unverzögertes Humaninsulin oder schnell wirksames Analoginsulin über eine subkutan liegende Stahlnadel oder einen Teflonkatheter in das Unterhautfettgewebe infundiert.
Manche Insulinpumpen applizieren alle 3 min 1/20 der stündlichen Basalrate, andere nach einem anderen Algorithmus. Die von der Pumpe abzugebende Basalrate ist für 24 h mit stündlichen Veränderungen programmierbar. Dadurch kann dem tagesrhythmusbedingten Wechsel des Insulinbedarfs Rechnung getragen werden, ebenso ist eine schnelle Anpassung an unterschiedliche Tätigkeiten (Sport) oder Belastungen möglich. Die stündlichen Basalraten entsprechen bei normalgewichtigen Erwachsenen ca. 1 IE Insulin. Während der Nachtruhe ist i. d. R. ein niedriger Bedarf von z. B. 0,7 IE/h zu erwarten, am Vormittag ein höherer Bedarf von z. B. 1,2 IE/h. Beginnend 2 h vor dem morgendlichen Erwachen ist ein passager erhöhter Insulinbedarf von ca. 150 %, z. B. 1,5 IE/h, zu erwarten, über den Zeitraum von ca. 3 h, in dem der höchste Cortisolspiegel im Verlauf von 24 h besteht.
Das mahlzeitenbezogene Insulin wird als sog. Bolus über die liegende Infusionsnadel appliziert, quasi auf Knopfdruck. Die Geschwindigkeit der Insulinbolusabgabe ist ähnlich wie bei Injektion mit Spritze oder Pen, kann aber wahlweise langsamer abgegeben werden („verzögerter Bolus“). Ebenso können Korrekturboli über die liegende Nadel gegeben werden, vorteilhafterweise auch in Schritten von 0,5 IE Insulin oder weniger.
Besonders geeignet ist die CSII für Patienten mit ausgeprägtem Dawn-Phänomen, d. h. besonders starken frühmorgendlichen Blutzuckeranstiegen, und für Patienten mit nächtlicher Unterzuckerung und für solche, bei denen sich aufgrund ihrer Tätigkeit rasche Änderungen des basalen Insulinbedarfs ergeben (z. B. Schichtdienst, Landwirtschaft, Bauhandwerk, Sport).
Kosten der Insulinpumpentherapie (CSII): Die Kosten für eine Insulinpumpe liegen in Deutschland bei ca. 3.800 Euro, die Zusatzkosten durch Zubehör und Verbrauchsmaterial sind erheblich. Das Verbrauchsmaterial für die Insulinpumpentherapie kostet pro Jahr 2.000–3.000 Euro, je nach Pumpenmodell und je nach Häufigkeit des Wechsels des Insulininfusionssystems. Die Anschaffungskosten für das erste auf dem Markt befindliche Patch-Pumpenmodell betragen nur 500 Euro, dafür belaufen sich die Verbrauchsmaterialkosten für diese Insulinpumpen auf 3.600–4.000 Euro pro Jahr. Erforderlich sind eine besondere Genehmigung durch die Krankenkasse und ein ärztliches Gutachten, aus dem die besondere Indikation für die Insulinpumpentherapie hervorgeht, sowie der Erfolg der Therapie in der Probezeit. Eine CSII ist i. d. R. beim Typ-1-Diabetes indiziert, nur in Ausnahmefällen beim insulinpflichtigen Typ-2-Diabetes.
Pumpeninsuline: Die InsulinpumpenPumpeninsuline können praktisch mit allen Sorten Normalinsulin und schnell wirksamen Insulinanaloga beladen werden. Alle haben eine ausreichende Stabilität. Dennoch erfolgt der Gebrauch der meisten Insulinpräparationen off-label. Besondere Zulassung zum Gebrauch in der Pumpe haben das Humaninsulinpräparat Insuman Infusat® von Sanofi Aventis sowie die Insulinanaloga Apidra® von Sanofi Aventis, NovoRapid® von Novo Nordisk und Humalog® von Lilly.
Jedes Insulinpumpenmodell hat eine passende Patrone (Cartridge, Reservoir), die mit einem Insulinpräparat der Wahl befüllt werden kann. Für die Insulinpumpen Accu-Chek Spirit, Accu-Chek Spirit Combo und Accu-Chek Insight sind vorgefüllte Insulinampullen in der Apotheke erhältlich (Insuman Infusat®) und seit 2015 die Pumpenkassette NovoRapid PumpCart®.
Prinzipielle Risiken der Insulinpumpentherapie: So wie das Insulin bei CSII schneller anflutet, so flutet es auch schneller ab. Der „Insulinsee“ an der Spitze der liegenden Insulinnadel kann nach Entfernung der Nadel den basalen Insulinbedarf für 2 h vollständig decken, bei Insulinanaloga kürzer, nur für 1–2 h. Danach sinkt der Insulinspiegel ab, spätestens nach 4 h beginnt die Entwickung einer Ketoazidose. Insulininfusionstherapie, kontinuierliche (CSII)KetoazidoseInsulinpumpentherapieKetoazidoseKetoazidoseInsulinpumpentherapieDeshalb ist die Insulinpumpentherapie nur für Patienten mit hoher Zuverlässigkeit und Wachsamkeit geeignet. Eine besonders gute Schulung und Anbindung an die Schulungszentren und Schwerpunktpraxen ist erforderlich. Eine seltene typische Komplikation der CSII ist der NadelabszessInsulininfusionstherapie, kontinuierliche (CSII)NadelabszessNadelabszess, InsulinpumpentherapieInsulinpumpentherapieNadelabszess, der durch zuverlässige Hygiene und Desinfektion beim Nadellegen und frühzeitigen Nadelwechsel vermieden werden kann.
Insulininfusionssysteme: Die Insulinpumpen werden mit eigens hergestellten InsulininfusionssystemenInsulininfusionssysteme mit einer subkutan zu legenden Nadel oder Teflonkanüle verbunden. Das Nadelsystem kann bis zu 4 Tage subkutan liegen bleiben. Dies gilt, wenn die Einstichstelle reizlos bleibt und das Insulin gut abflutet (Erfolgskontrolle durch die Stoffwechsellage). Bei Reizungen an der Einstichstelle wird das Nadelsystem eher gewechselt, bei empfindlichen Personen täglich. Im Median bleibt eine Stahlkanüle 3 Tage und ein Teflonkatheter 2 Tage liegen, da die Teflonkatheter im Subkutangewebe in der Praxis häufiger abknicken oder verstopfen als Stahlkatheter.
Praktisches Vorgehen: Die richtigen Dosen für die Basalrate und die mahlzeitenbezogenen Boli werden ermittelt aus dem Insulinbedarf unter intensivierter Insulintherapie. Aus lückenlosen Protokollen von 3–10 Tagen wird der durchschnittliche Tagesinsulinbedarf ermittelt. Von diesem werden zunächst 10 % abgezogen. Die verbleibende Menge wird zu 50 % für die Basalrate vorgesehen und zu 50 % zur Abdeckung der Mahlzeiten. Abweichungen von dieser Regel sind erforderlich bei Patienten mit extrem niedrigem oder extrem hohem Kohlenhydratkonsum. Ist z. B. der durchschnittliche Tagesbedarf 44 IE Insulin, verbleiben 40 IE/d für die Insulinpumpentherapie (bessere Wirksamkeit des Insulins bei besserer Insulinabsorption). 20 IE davon werden für die Basalrate vorgesehen. Es wird berechnet, dass durch stündliche Applikation von 0,8 IE Insulin der Basalbedarf von 20 IE/d gedeckt wird. Das übrige Insulin verteilt sich auf die Mahlzeiten. Bei Einleitung einer Insulinpumpentherapie empfiehlt es sich jedoch, zunächst eine Abdeckung von 1 IE Insulin pro Kohlenhydrat-Einheit einzuhalten und dieses Verhältnis in kleinen Schritten zu steigern.
Eine Pumpenneueinstellung sollte durch diabetologische Schwerpunktpraxen oder Diabeteszentren erfolgen. Nach ambulanter Vorschulung findet die eigentliche Neueinstellung unter stationären Bedingungen statt, da die ersten Therapietage immer mit einer hohen nächtlichen Hypoglykämierate einhergehen. Eine ausführliche Schulung der Patienten, insbesondere in den Themenbereichen Ketoazidose und Hypoglykämie, ist im Rahmen der Insulinpumpenschulung erforderlich.
Konventionelle Insulintherapie beim Diabetes mellitus Typ 1
Vor ca. 20 InsulintherapiekonventionelleDiabetes mellitus Typ 1Insulin(e)Insulintherapiekonventionelle, Diabetes mellitus Typ 1Diabetes mellitusTyp 1InsulintherapiekonventionelleJahren wurde noch häufig beim Typ-1-Diabetes eine konventionelle Insulintherapie durchgeführt. Dabei werden 2 fixe Dosierungen Mischinsulin morgens und abends appliziert. Aufgrund der Insulinkinetik mit einem deutlichen Insulinwirkmaximum um 11:00 Uhr vormittags und am späten Abend kann es notwendig sein, Zwischenmahlzeiten einzuhalten, um Unterzuckerungen zu vermeiden.
Als Therapie des Typ-1-Diabetes wird heutzutage die konventionelle Insulintherapie nicht mehr als Standard angesehen. Es gibt jedoch noch zahlreiche Patienten mit langjährigem Typ-1-Diabetes, die diese Form der Insulintherapie seit Jahren verfolgen und bei gutem Erfolg beibehalten wollen. Auch bei älteren Patienten mit weniger ambitionierten Therapiezielen ist die konventionelle Insulintherapie auch beim Typ-1-Diabetes durchaus noch gerechtfertigt. Anleitung zur praktischen Durchführung der konventionellen Insulintherapie Kap. 25.2.1, „Konventionelle Insulintherapie bei Diabetes mellitus Typ 2“.

Pankreas- und Inselzelltransplantation

Pankreastransplantation
Der Ersatz der Betazellen des Pankreastransplantation, Diabetes mellitusDiabetes mellitusPankreastransplantationPankreas durch Transplantation des Pankreasorgans ist derzeit die einzige Möglichkeit beim Typ-1-Diabetes, um eine vollständige Normoglykämie durch Wiederherstellung der Feedback-kontrollierten, bedarfsgerechten endogenen Insulinsekretion wiederherzustellen. Aufgrund der damit verbundenen Notwendigkeit für eine lebenslange immunsuppressive Behandlung ist diese Therapieform i. d. R. solchen Diabetikern vorbehalten, die wegen einer Niereninsuffizienz auch eine Nierentransplantation bekommen.
Die Funktion des Transplantats bleibt bei gleichzeitiger Nierentransplantation in 84 % über 1 Jahr und in 75 % über 3 Jahre erhalten und ist dann relativ konstant. Transplantatfunktion wird jedoch als Nachweis von C-Peptid (C-Peptid > 0.3 ng/ml) und nicht als komplette Insulinunabhängigkeit definiert. Bei alleiniger Transplantation eines Pankreas sind die Ergebnisse schlechter. Die Pankreastransplantation ist mit erheblichen Risiken verbunden. Es kann zu Pankreatitiden, Abstoßungskrisen, duodenalen Ulzerationen, vaskulären Thrombosen und Fisteln kommen. Etwa 5–10 % der Patienten sterben infolge der Operation. Derzeit wird außerhalb von Studien eine Pankreastransplantation nur bei gleichzeitiger Indikation zur Nieren- oder Lebertransplantation durchgeführt.
Insel- und Inselzelltransplantation
Die Insel- und Inselzelltransplantation ist nicht mit Inselzelltransplantation, Diabetes mellitusDiabetes mellitusInselzelltransplantationKomplikationen seitens des exokrinen Pankreas belastet. Sie hat aber mit einer Reihe anderer Probleme zu kämpfen, wie der Gewinnung einer ausreichenden Zahl von Inseln mit entsprechender Reinheit. Die Notwendigkeit einer Immunsuppression besteht auch bei dieser Methode. Nach 1 Jahr waren bisher in den meisten Zentren nur 8–9 % der Transplantierten insulinunabhängig; mit verbesserten Immunsuppressionsprotokollen wird Insulinunabhängigkeit bei 44 % nach 1 Jahr und bei bis zu 25 % nach 3 Jahren erreicht. Die Kosten einer Transplantation liegen bei ca. 240.000 USD. Die Inselzelltransplantation kann derzeit nur als experimenteller Heilbehandlungsversuch mit begrenztem Nutzen eingestuft werden.
Im Jahr 2016 wurden allerdings in Deutschland nur 10 Pankreastransplantationen durchgeführt.

Spezielle klinische Situationen

Auf folgende Situation muss beim Diabetiker besonderes Augenmerk gerichtet werden:
(1)Schwangerschaft,
(2)Niereninsuffizienz,
(3)operative Eingriffe,
(4)intensivmedizinische Behandlung.

Therapie

Schwangerschaft

Es sind zwei unterschiedliche Situationen zu unterscheiden:SchwangerschaftDiabetes mellitusDiabetes mellitusSchwangerschaft
(1)Behandlung eines vorbestehenden Diabetes in der Schwangerschaft,
(2)Behandlung eines Gestationsdiabetes.
Die diabetologische Betreuung von schwangeren Frauen mit Diabetes mellitus kann grundsätzlich durch diabetologisch erfahrene Arztpraxen erfolgen; für die Betreuung von schwangeren Frauen mit Typ-1-Diabetes jedoch ist die Anbindung an eine diabetologische Schwerpunktpraxis oder ein Diabeteszentrum dringend anzuraten.
Therapieziele
Behandlungsziele bei präkonzeptionell bekanntem Typ-1- oder Typ-2-Diabetes in der Schwangerschaft und für Gestationsdiabetes ist die Vermeidung mütterlicher und fetaler Komplikationen durch eine normnahe Blutglukoseeinstellung unter Vermeidung postprandialer HyperglykämienHyperglykämiepostprandialeSchwangerschaft bei Diabetes mellitus und Vermeidung einer relevanten HungerketoseHungerketose, präprandiale, Schwangerschaft bei Diabetes mellitus. Eine schlechte Blutzuckereinstellung in der Frühschwangerschaft bedeutet ein hohes Risiko für kindliche Fehlbildungen, Aborte und intrauterinen Fruchttod. Erhöhte HbA1c-Werte und Hyperglykämien im 2. und 3. Trimenon können u.a. eine fetale Makrosomie, eine verzögerte Makrosomie, fetale, Schwangerschaft bei Diabetes mellitusLungenreifung und perinatale Komplikationen zur Folge haben. Dagegen scheinen Hypoglykämien Lungenreifung, verzögerte, Schwangerschaft bei Diabetes mellituskeine Schädigungen des Kinds hervorzurufen. Das Erreichen normaler maternaler Blutglukosewerte bei Insulinmangel (und Ketoazidose) ist allerdings nicht günstig für den Schwangerschaftsausgang. Für eine Hungerketonurie ohne Insulinmangel konnte jedoch bisher keine schädliche Wirkung nachgewiesen werden.
Vorgehen
Wenn Diabetespatientinnen eine Schwangerschaft planen, sollte schon präkonzeptionell für mindestens 3 Monate eine normnahe Stoffwechseleinstellung mit HbA1c < 6,1 % angestrebt werden. Mit Eintritt der Schwangerschaft müssen bei der Diabeteseinstellung auch die postprandialen Blutzuckerzielwerte beachtet werden (Tab. 25.8).
Nach Eintritt der Schwangerschaft werden Blutzucker-Tagesprofile mit 6 Werten bestimmt: vor den Hauptmahlzeiten und 1–2 h danach. Eine sofortige postprandiale Korrektur soll ab 200 mg/dl (11,1 mmol/L) vorgenommen werden, wobei im Einzelfall und speziell bei Typ-1-Diabetes in der Frühschwangerschaft schon ab 160 mg/dl (8,9 mol/L) korrigiert wird. Der HbA1c-Wert sollte alle 4–6 Wochen bestimmt werden und möglichst im Referenzbereich für Gesunde liegen. Diese normnahe Einstellung wird limitiert durch das Hypoglykämierisiko der Mutter und ist nur bei Frauen mit hoher Adhärenz durchführbar. Nachteilige Auswirkungen von Hypoglykämien auf die Embryogenese sind nicht bekannt.
Frauen mit Typ-1-Diabetes leidenDiabetes mellitusTyp 1Schwangerschaft unter einer erheblichen Hypoglykämieneigung im 1. Trimenon. Es ist üblich, Typ-1-Diabetikerinnen im 1. Trimenon nüchtern auf 70–100 mg/dl (3,9–5,6 mmol/L) einzustellen. Ziel HbA1c: < 6,5 % im 1. Trimenon, < 5,5 % im 2. und 3. Trimenon.
Bei Typ-1-Diabetes kann in einigen Fällen eine Umstellung auf eine Pumpenbehandlung (CSII) indiziert sein, um die Ziele erreichen.
Frauen mit Typ-2-Diabetes müssenDiabetes mellitusTyp 2Schwangerschaft bereits präkonzeptionell oder sofort nach Feststellung der Schwangerschaft von oralen Antidiabetika auf Insulin umgestellt werden. In kleineren kontrollierten klinischen Studien mit Metformin und auch mit Glibenclamid sind zwar keine nachteiligen Effekte auf die Fehlbildungsrate aufgefallen; die Datenlage ist derzeit aber noch zu dünn, sodass die in Deutschland noch bestehende Kontraindikation für orale Antidiabetika in der Schwangerschaft durchaus gerechtfertigt ist. Ziel HbA1c: < 6,5 % im 1. Trimenon, < 5,5 % im 2. und 3. Trimenon.
Insulinbedarf in der Schwangerschaft: Im 1. Drittel der SchwangerschaftSchwangerschaftDiabetes mellitusInsulinbedarfDiabetes mellitusSchwangerschaftInsulinbedarf ist der Insulinbedarf niedrig. Der Bedarf steigt aber im 2. Schwangerschaftsdrittel ab der 22. SSW bis zur Geburt kontinuierlich um 50–100 % an. Zum Zeitpunkt der Geburt sinkt er rasch um 50 % ab. Daher sollte peripartal nur mit kurz wirksamem Insulin behandelt werden.
Das Kind neigt in den ersten 48 h zu Hypoglykämien, in Abhängigkeit von der vorbestehenden Stoffwechsellage der Mutter bzw. der Hyperinsulinämie des Fetus oder Neugeborenen. Diese werden bei gutem Zustand des Kindes mit 10-prozentiger Glukoselösung in der Flasche bzw. bei schlechtem Zustand durch intravenöse Zufuhr behandelt.
Insulinanaloga in der Schwangerschaft: Aspart und Lispro können in der Gravidität angewendet werden. Diese kurz wirksamen Insulinanaloga sind günstig für die Vermeidung postprandialer Blutzuckerspitzen und unerwünschter Wirküberhänge zwischen den Hauptmahlzeiten. Sie werden eingesetzt, wenn das Einstellungsziel mit dem kurz wirksamen Humaninsulin nicht zu erreichen ist. Lang wirksame Insulinanaloga durften bisher wegen der ungenügenden Datenlage in der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden. 2011 hat Levemir die Zulassung für die Anwendung in der Schwangerschaft unter Abwägung von Risiken und Nutzen unter engmaschiger Überwachung erhalten. Die Datenlage zu den Fehlbildungsraten in der Schwangerschaft bezieht sich auf eine nichtrandomisierte Beobachtungsstudie mit 152 mit Levemir behandelten Frauen. Auch nach Leitlinie der DDG bleiben verzögerte Humaninsulinpräparate oder eine Insulinpumpentherapie Mittel der ersten Wahl für die Ersatztherapie des basalen Insulinbedarfs in der Schwangerschaft.
Cave bei Frauen mit Hypertonie: ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorantagonisten sind während der gesamten Schwangerschaft kontraindiziert und müssen bereits präkonzeptionell abgesetzt werden. Mittel der Wahl ist α-Methyldopa. Reicht dieses als Monotherapie nicht aus, kann mit Metoprolol und bei ungenügendem Effekt auch mit einem Kalziumkanalblocker behandelt werden.
Gestationsdiabetes
Der GestationsdiabetesGestationsdiabetes ist definiert als eine Glukosetoleranzstörung, die erstmals in der Schwangerschaft diagnostiziert worden ist. Für die Diagnosestellung gelten besondere Grenzwerte (Tab. 25.2). Die glykämischen Zielwerte wurden neu definiert (s. o.). Wenn die Stoffwechselziele nicht durch eine Lebensstilumstellung einschließlich einer speziellen Ernährungstherapie allein erreicht werden, muss innerhalb von 2 Wochen eine Insulintherapie eingeleitet werden. Ziel HbA1c: < 5,5 % im 2. und 3. Trimenon.
Insulintherapie: Liegen die Nüchternglukosewerte > 110 mg/dl (> 6,1 mmol/L), ist oft schon die Gabe von NPH-Insulin zur Nacht ausreichend. Zusätzlich ist evtl. auch die Gabe von NPH-Insulin am Morgen und von kurz wirksamem Insulin vor den Hauptmahlzeiten erforderlich. Eine 2-mal tägliche Gabe eines Mischinsulins ist wegen der schlechten Steuerbarkeit und den engen Zielwerten in der Schwangerschaft nicht zu empfehlen.
Eine neue Therapieoption mit Metformin ergibt sich aus einer großen randomisierten Studie mit 751 Gestationsdiabetikerinnen, die zu einer primären Insulin- oder Metformintherapie randomisiert worden waren. Die primären Endpunkte bzgl. der Geburtskomplikationen waren nicht unterschiedlich, das Gewicht der mit Metformin behandelten Frauen war jedoch erheblich geringer. Aufgrund dieser Studie kann die Metformintherapie in der Schwangerschaft bei Gestationsdiabetes nach ausführlicher dokumentierter Aufklärung off-label durchgeführt werden.

Niereninsuffizienz bei Patienten mit Diabetes mellitus

Besonderheiten der blutzuckersenkenden Therapie NiereninsuffizienzDiabetes mellitusDiabetes mellitusNiereninsuffizienzbei nachlassender Nierenfunktion:
(1)Metformin: offiziell kontraindiziert bei GFR < 60 ml/min.
(2)Sulfonylharnstoffe: bei eingeschränkter Nierenfunktion Dosisreduktion erforderlich; kontrandiziert bei GFR < 30 ml/min, mit Ausnahme von Gliquidon.
(3)Repaglinide und Nateglinide: Dosisreduktion ist für Repaglinid erforderlich. Nateglinid entfällt wegen notwendiger Kombination mit Metformin.
(4)Pioglitazon: möglich.
(5)α-Glukosidasehemmer: wegen fehlender Studien nicht empfohlen.
(6)DPP-4-Inhibitoren: Für Sitagliptin, Vildagliptin und Saxagliptin gelten reduzierte Dosierungsempfehlungen (Kap. 25.2.1, „Dipeptidylpeptidase-4-[DPP-4]Inhibitoren“).
(7)Exenatide, Liraglutid: Exenatide 1-mal wöchentlich: Dosisreduktion bei GFR von 50–30 ml/min. Kontraindiziert bei GFR < 30 ml/min.
(8)Insulin: Bei präterminaler Niereninsuffizienz ist meist vorübergehend eine Dosisreduktion erforderlich, die sich unter Nierenersatztherapie wieder normalisieren kann. An Hämodialysetagen muss die sonst erforderliche Insulindosis meist vor der Dialyse reduziert werden, z. B. um 25 %. Dabei können die Verminderung des Basalinsulins und/oder die Reduktion des mahlzeitenbezogenen Insulins erforderlich sein. Bei CAPD ist die erhebliche Glukoseresorption aus dem Peritonealdialysat zu berücksichtigen. Die Insulintherapie sollte hier in Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Zentrum festgelegt werden.

Diabetestherapie bei operativen Eingriffen

OperationenOperation(en)Diabetes mellitusDiabetes mellitusOperationen bedeuten einerseits Stress und können damit zur Erhöhung des Insulinbedarfs führen; andererseits erfordern sie häufig Nahrungskarenz über eine gewisse Zeit, sodass die Diabetestherapie entsprechend anzupassen ist. Das Vorgehen hängt von der Art der Behandlung und der Schwere des Eingriffs ab.
(1)Bei diätetisch Behandelten sind außer einer 4-mal täglichen Blutglukosekontrolle keine speziellen Vorkehrungen zu treffen. Die Anästhesiologie bevorzugt perioperative Blutzuckerwerte von 4,44–8,33 mmol/L (80–150 mg/dl). Völlig normale Werte haben sich dabei aber als ungünstig erwiesen. Werte von 6,66–11,10 mmol/L (120–200 mg/dl) sind jedoch akzeptabel. Bei höheren Blutzuckerwerten ≥ 13,9 mmol/L (≥ 250 mg/dl) sind zelluläre Abwehr und Wundheilung eingeschränkt. Falls eine Entgleisung registriert wird, empfiehlt sich eine Therapie mit präprandial verabreichtem Normalinsulin (Einstellung, Kap. 25.2.1, „Durchführung der Insulintherapie“). Falls damit keine ausreichende Blutzuckereinstellung zu erreichen sein sollte, ist eine Insulininfusionstherapie angezeigt.
(2)Metformin muss nur bei drohender Verschlechterung einer vorbestehenden Niereninsuffizienz vor Operationen abgesetzt werden (Kap. 25.2.1, „Metformin [Biguanid])“. Bei normaler Nierenfunktion kann Metformin noch am Vorabend der Operation zum Essen eingenommen werden.
(3)Bei Behandlung mit Sulfonylharnstoffen wird bei kleineren und mittleren Eingriffen die Morgendosis am Tag der Operation weggelassen und erst nach Kostaufbau wieder eingesetzt. Bei Bedarf 5-prozentige Glukoseinfusion bis zur ersten Mahlzeit. Bei schweren Eingriffen ist eine perioperative Umstellung auf Insulin notwendig.
(4)Bei Insulinbehandlung istInsulin(e)bei operativen Eingriffen sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ-2-Diabetes das Basalinsulin vor dem Eingriff zu reduzieren. Die Nüchternphase wird zusätzlich gegen Hypoglykämien abgesichert mittels einer Infusion mit 5- bis 10-prozentiger Glukoselösung mit einer Rate von ca. 5 g Glukose/h, die bei Bedarf gesteigert werden kann. Bei leichten Eingriffen kann 75 % der üblichen Dosis Basalinsulin gegeben werden, bei längeren Eingriffen oder langer Wartezeit auf die Operation 50 %. Alternativ kann anstelle der morgendlichen Verzögerungsinsulingabe eine Insulininfusionstherapie mittels Perfusor mit 0,5–1,5 IE Insulin/h eingeleitet werden. Neben der Variation der Infusionsrate kann der Plasmaglukosespiegel durch Infusion einer 5-prozentigen Glukoselösung im Zielbereich gehalten werden. Die Plasmaglukose ist hier mindestens stündlich zu kontrollieren und ggf. die Insulininfusionsrate entsprechend zu modifizieren. Falls eine parenterale Ernährung postoperativ erforderlich wird, muss die zusätzliche Glukose mit Insulin abgedeckt werden.
Sobald wie möglich sollte, wie bei Nichtdiabetikern auch, auf eine enterale Ernährung umgestellt werden.

Blutzuckereinstellung bei intensivmedizinisch behandelten Patienten

Bei vielen Patienten auf der IntensivstationIntensivpatientDiabetes mellitusDiabetes mellitusIntensivpatient und den meisten Beatmungspatienten steigt der Blutzucker in dieser Stresssituation an. Der Insulinbedarf kann im Rahmen von Sepsis und Operationen auf 8–12 IE/h ansteigen. Nach den Ergebnissen der NICE-SUGAR-Studie ist es bei intensivmedizinisch behandelten Patienten ausreichend, den Blutzucker auf einen Bereich von 7,99–9,99 mmol/L (144–180 mg/dl) einzustellen. Nach diesen Daten und den Ergebnissen anderer Studien ist es – entgegen vorhergegangenen Empfehlungen – nicht ratsam, die Blutglukose bei solchen Patienten auf normnahe Werte einzustellen, weil darunter Morbidität und Mortalität nicht verbessert werden und vermehrt schwere Hypoglykämien auftreten.

Diabetisches Koma und andere Komazustände bei Patienten mit Diabetes mellitus

Diabetische Ketoazidose
Definition und VorkommenDie Begriffe diabetische KetoazidoseKetoazidosediabetische, Diabetes mellitusKomazuständePräkoma und Koma werden verwendet, um verschiedene Grade einer akuten Stoffwechseldekompensation bei Diabetes mellitus zu beschreiben.
Für die Definition der Ketoazidose gibt es keine einheitlichen Kriterien. Nicht alle Kriterien müssen zutreffen, um die Diagnose zu stellen.
Kriterien der diabetischen Ketoazidose (Tab. 25.9):
(1)Blutglukosespiegel > 13,9 °mmol/L oder > 19,43 mmol/L (> 250 mg/dl oder > 350 mg/dl), nach ADA (American Diabetes Association) 2006,
(2)Ketonurie oder Ketonämie > 5 mmol/L,
(3)pH < 7,30 venös oder pH < 7,35,
(4)Standardbikarbonat < 8–10 mmol/L oder > 15 mmol/L.
Ablesen der Urin-Keton-Teststreifen
(0) Urinstix negativ: Blutketonspiegel* < 0,4 mmol/L,
(1) Urinstix +: entsprechender Blutketonspiegel* beträgt ca. 0.6–0,8 mmol/L,
(2) Urinstix ++: entsprechender Blutketonspiegel* beträgt ca. 1,3–1,5 mmol/L,
(3) Urinstix +++: entsprechender Blutketonspiegel* beträgt ca. 1,8–8,0 mmol/L.
* β-Hydroxybutyrat
Ätiologie und PathogeneseZur diabetischen Ketoazidose kommt es durch schweren Insulinmangel und Überschuss an insulinantagonistischen Hormonen. Dieser absolute oder relative Insulinmangel kann entstehen, wenn die endogene Insulinsekretion versagt (z. B. bei der Erstmanifestation des Diabetes mellitus), bei falscher Diabetesbehandlung (z. B. unzureichende Insulintherapie, fehlerhafte Diät), Insulinresistenz oder wenn sich der Insulinbedarf durch starken Stress erhöht (z. B. durch schwere Infektionen, Entzündungen, Trauma oder endokrinologische Störungen).
Die vitale Bedrohung geht aus von der metabolischen Azidose (durch die Ketogenese), der Diabetes mellitusmetabolische AzidoseAzidosemetabolischeDiabetes mellitusHyperosmolarität HyperosmolaritätKetoazidose, diabetische(durch Hyperglykämie und Diabetes mellitusHyperosmolaritätWasserverlust), der DehydratationDehydratationKetoazidosediabetische (durch osmotische Diurese) DiureseosmotischeKetoazidose, diabetischeund vom Erbrechen, ErbrechenKetoazidosediabetischedas die Azidose i. d. R. begleitet.
Im Rahmen der mangelnden Insulinwirkung kommt es zu Erhöhung der Blutglukose, Ketogenese, Flüssigkeits- und Elektrolytverlust, Kaliumverlust, Phosphatdepletion.
KlinikSubjektive Beschwerden sind Polydipsie, Polyurie, Inappetenz, PolyurieKetoazidosediabetischePolydipsieKetoazidose, diabetischeErbrechen, Muskelschwäche, Müdigkeit, ErbrechenKetoazidosediabetischeunbestimmte MuskelschwächeKetoazidose, diabetischeOberbauchbeschwerden. OberbauchbeschwerdenKetoazidose, diabetische
Objektive Befunde sind Exsikkose, Gewichtsverlust, ausgetrocknete Schleimhäute, ExsikkoseKetoazidose, diabetischeHypotonie, Tachykardie, Schwäche, Apathie, HypotonieKetoazidose, diabetischeSchläfrigkeit, tiefe Atmung (Kußmaul-TachykardieKetoazidose, diabetischeAtmung) und charakteristischer AcetongeruchAcetongeruch, der Atemluft, Ketoazidose, diabetische der Atemluft (fehlend bei hyperosmolarem, nicht ketoazidotischem Kussmaul-AtmungKetoazidose, diabetischeDehydratationssyndrom).
Bei einigen Patienten bestehen akute abdominale Beschwerden im Sinne der Pseudoperitonitis diabeticaPseudoperitonitis diabetica.
PrognoseDie Gesamtletalität des diabetischen Komas liegt bei etwa 30 %, die unmittelbare Komaletalität nach retrospektiv durchgeführten Untersuchungen bei 5–25 %.
Die drei Haupttodesursachen sind
(1)Herz-Kreislauf-Versagen ohne pathologisch-anatomische Ursache,
(2)thromboembolische Komplikationen,
(3)Infektionen.
Der Anteil der Infektionen ist in den letzten Jahren zurückgegangen, die thromboembolischen Komplikationen haben als Todesursache zugenommen. Mit der Verbesserung der Infusionstherapie und der Einführung niedrig dosierter Insulinregimes hat sich die Prognose in den letzten Jahren deutlich gebessert. Im Wesentlichen geht dies auf den Rückgang der Frühletalität in den ersten 3 Tagen von 29 auf 3 % zurück, während die Spätletalität infolge schwerer Begleiterkrankungen nicht beeinflusst wurde.

Therapie

Therapieziele

(1)Stabilisierung der Kreislauffunktionen,KetoazidosediabetischeTherapie
(2)Ausgleich des Wasser- und Elektrolytverlusts,
(3)Behebung der Insulinmangelsituation,
(4)Rückbildung der metabolischen Azidose durch Insulin auf zellulärer Ebene, im Extremfall auch symptomatisch durch Bikarbonatgabe,
(5)Behandlung der das Koma auslösenden Primär- bzw. Begleiterkrankungen.
Hierbei ist zu berücksichtigen, dass Stoffwechselentgleisungen, die sich über Tage entwickelt haben, nicht innerhalb weniger Stunden normalisiert werden sollten. Die Gradienten zwischen extra- und intrazellulären Räumen können zu Wasserverschiebungen und Hirndruckerhöhung bis zum Atemstillstand führen.

Therapie der leichten Ketoazidose

Die beginnende oder leichte KetoazidoseKetoazidosediabetischeleichte, Therapie kann durch gut geschulte Typ-1-Diabetiker früh erkannt und schon im häuslichen Bereich behandelt werden, sodass Krankenhausaufenthalte i. d. R. vermeidbar sind. Zu den Diagnosekriterien Kap. 25.2.3.1.
Bemerken Patienten unerklärlich hohe Blutzuckerwerte, insbesondere bei Zeichen eines Infekts, sind sie gehalten, den Urin auf Ketone zu untersuchen. Ergibt der Teststreifen den Nachweis von Aceton (2- bis 3-fach positiv!), geben sich die Patienten eine Dosis von 20 % des Insulintagesbedarfs in Form eines Bolus sofort s. c. Bei einer Insulintagesdosis von 60 IE würde es sich um einen Bolus von 12 IE handeln.
Die Patienten müssen stündlich den Blutzucker messen und alle 2 h die Ketone im Urin. Eine erhöhte Trinkmenge und eine erhöhte Zufuhr von Salz werden empfohlen. Wenn der Blutzucker nach 2 h keine Bewegung nach unten zeigt, soll die Injektion der Insulindosis von 20 % des Tagesbedarfs stündlich wiederholt werden, bis der Blutzucker < 13,88 mmol/L (< 250 mg/dl) liegt. Danach ist die Gabe von zusätzlichem Insulin zu reduzieren. Als einfache Regel empfehlen wir den Patienten, 10 IE schnell wirkendes Insulin zu spritzen, wie oben angegeben, und dies alle 2 h zu wiederholen, bis der Blutzucker 11,10 mmol/L (200 mg/dl) erreicht.
Im Rahmen eines Infekts ist eine Erhöhung des Insulintagesbedarfs zu erwarten, z. B. auf 140 %. Bei schweren Infekten sollten die Patienten ihre Basalinsulindosis zunächst um 40 % anheben, z. B. von 12–0–0–16 IE auf 17–0–0–22 IE Verzögerungsinsulin. Dies parallel zur akuten Intervention. Außerdem soll zumindest telefonisch der Arzt um Rat gefragt werden. Die Patienten sollten auch wissen, dass nach längeren Nüchternperioden bei hochnormalen Blutzuckerwerten Nüchternketon im Urin (einfach positiv) auftauchen kann, das nicht auf Insulinmangel zurückzuführen ist und nicht mit einer Ketoazidose verwechselt werden darf.

Therapie der schweren Ketoazidose

Jede schwere Ketoazidose mit Präkoma oder Koma ist eine intensivmedizinische Indikation.
Erstmaßnahmen:
(1)Eigen-, Fremdanamnese erheben (Vorerkrankungen, bisherige Therapie, Prodrome, mögliche Auslöser).
(2)Klinisch orientierende Untersuchung insbesondere der Vitalparameter.
(3)Blutglukosemessung.
(4)Ketonkörpermessung im Blut (z. B. GlucoMen LX Plus β-Ketonsensoren) oder Urin (z. B. Keturtest, Ketostix®) oder laborgestützte Methoden.
(5)Falls keine Blutglukoseschnelltests zur Verfügung stehen und als Ursache der Bewusstlosigkeit auch eine Hypoglykämie möglich ist, ist zunächst die schnelle i. v. Gabe von 50 ml 40- bis 50-prozentiger Glukose indiziert. Aufwachen der Person unterstützt die Hypoglykämiehypothese. Bei Hyperglykämie wird die zusätzliche Gabe von 5 g Glukose keine messbare Verschlechterung auslösen.
(6)Vor dem Transport in die Klinik in jedem Fall Anlegen einer Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung (ca. 8–10 ml/min, sofern keine akuten Überwässerungs- oder Herzinsuffizienzzeichen vorliegen).
(7)Rascher Transport in die Klinik – möglichst unter ärztlicher Begleitung.
Erstmaßnahmen
(1)Venenzugang: Ein großlumigerKetoazidosediabetischeschwereErstmaßnahmen peripherer Zugang ist ausreichend. Ein zentraler Venenkatheter ist primär nur erforderlich bei bekannter Herzinsuffizienz, um ZVD-Messungen für eine hämodynamisch kontrollierte Rehydratation zu erlauben.
(2)Intensivüberwachung: In den ersten 60–120 min einer Insulintherapie fällt der Kaliumspiegel i. d. R. bedrohlich ab wegen Transmineralisation in die Zellen. Deshalb ist neben und trotz der sofortigen prophylaktischen Gabe von intravenösem Kalium eine stündliche Serumkaliumkontrolle erforderlich. Bei Bedarf muss Kalium mehrmals die Stunde kontrolliert werden. Alle 1–2 h zu kontrollieren sind Natrium, Blutglukose, Vitalparameter, venöser Blut-pH, Urinausscheidung.
(3)Bei Bedarf werden grobmaschig Nierenwerte, Phosphat, Gerinnung, Urinausscheidung und ZVD überprüft.
(4)Sauerstoffzufuhr: SauerstofftherapieKetoazidose, diabetischevorbeugend Zufuhr von 2–4 L O2/min über eine Nasensonde, um eine Verstärkung der Azidose durch erhöhten Laktatanfall bei peripheren Mikrozirkulationsstörungen und Hypoxämie zu vermeiden.
(5)Magensonde: Bei bewusstseinsgetrübten Patienten sollte ein Magenschlauch gelegt werden, um eine Aspiration zu vermeiden. Häufig liegt bei diesen Patienten eine ausgeprägte Magenatonie mit erheblicher Magensaftansammlung vor.
(6)Antibiotika: Nur bei Anhalt Antibiotika(therapie)Ketoazidose, diabetischefür eine Infektion, nicht prophylaktisch. Entzündliche Foki werden behandelt. Abdominelle Schmerzsymptomatik kann Ausdruck einer Pseudoperitonitis sein. Bei Unklarheit oder Persistenz nach Ketoazidoseausgleich bildmorphologische oder chirurgische Abklärung.
(7)Thromboseprophylaxe: EssenziellThromboseprophylaxeKetoazidose, diabetische ist eine sofortige Thromboeseprophylaxe für hohes Risiko aufgrund von Hypovolämie und Wasserverschiebungen.
Spezifische Maßnahmen
Im Vordergrund der Therapie steht die Aufrechterhaltung der vitalen Funktionen. Die Geschwindigkeit der Normalisierung der Blutglukosespiegel ist kein Therapieziel! Prinzipiell hat die Therapie 2 Phasen:
(1)Phase 1: Phase der RehydrierungRehydrierung, Ketoazidose, diabetische mit folgenden akuten Wirkungen:
  • Verbesserung von Volumenmangel und Schocksituation,

  • sofortige Senkung von Blutglukosekonzentration und Osmolalität durch Verdünnung,

  • sofortige Verbesserung der Gerinnungssituation durch Verbesserung der Mikrozirkulation und Verdünnung von Gerinnungsfaktoren,

  • Verminderung der Konzentration kontrainsulinärer Hormone,

  • Verbesserung des Blut-pH durch Verdünnung der Ketonköper und Unterstützung der Ketonkörperdiurese.

(2)Phase 2: Phase der Insulinzufuhr zur kausalen Behandlung der Ketoazidose durch folgende Wirkungen:
  • Restitution des Glukosetransports in die Zellen zur Normalierung des Energiestoffwechsels in Form einer „low dose“ oder „very low dose“ insulin application,

  • insulinbedingte Hemmung der Ketonkörperbildung und des Nachschubs an sauren Valenzen,

  • insulinbedingte Transmineralisation des Kaliums in die Zellen, sodass unbedingt sofort eine hoch dosierte intravenöse Kaliumsubstitution erfolgen muss,

  • Abfall der Osmolalität mit möglichen Wasserverschiebungen in den Kompartimenten (cave: Hirnödem bei zu schneller Glukose-/Osmolalitätssenkung) „slow-motion re-equilibration“.

Konkreter Maßnahmenkatalog nach Empfehlungen der DDG und anderer wissenschaftlicher Gremien (z. B. ADA [American Diabetes Association]):
(1)Isotone Elektrolytlösung 1.000 ml in der ersten Stunde.
(2)Das Flüssigkeitsdefizit ist mit ca. 10–15 % des Körpergewichts anzunehmen. Gabe von z. B. 6 l in den ersten 24 h, z. B. isotone Elektrolytlösung 250 ml/h, urinbilanziert, 2/3-Lösung bei Hyperchlorämie oder Hypernatriämie.
(3)Initialer Insulinbolus: Normalinsulin 0,15 IE/kg (ADA) oder einfach 4–10 IE sofort (Plasma-HWZ 5 min).
(4)Sofort im Anschluss an den initialen Bolus intravenöse Insulininfusion mit mindestens 1 IE/h, am besten 2 IE/h, bis maximal 12 IE/h mittels Perfusor.
(5)Glukoseinfusion mit 10-prozentiger Lösung, sobald der Blutglukosespiegel unter Insulintherapie 13,88 mmol/L (250 mg/dl) unterschreitet. Die Blutglukose darf nicht schneller als 5,5 mmol/L/h bzw. 100 mg/dl/h sinken.
(6)KCl 13–20 mmol/h, sofern Serumkalium > 6 mmol/L, in den ersten beiden Stunden 20–40 mmol/h je nach Serumspiegel (cave: Pseudohyperkaliämie wegen Azidose).
(7)Keine Bikarbonatgabe bei pH < 7,0, nur bei pH < 7,0 und dekompensierter Herzinsuffizienz wegen möglicher Kreislaufdepression.
(8)Insulinperfusor parallel zur Glukosegabe, mindestens 48 h länger als Ketonurie nachweisbar ist, mit einer Mindestlaufrate von 1,0 IE/h (oder 2,0 IE/h), falls nötig unter gleichzeitiger Infusion von Glukose 10 % 50–100 ml/h entsprechend ½–1 KE/h. Die Glukoseinfusion dient dazu, sich die Insulininfusion in der Mindestdosis „leisten zu können“, da das Insulin die Ketogenese hemmt. Nach Sistieren der Ketonbildung wird Insulin auf subkutane Gaben umgestellt. Die ADA benennt als Kriterien für die Überwindung der Ketoazidose eine venöse Plasmaglukose < 11,1 mmol/L (< 200 mg/dl), Serumbikarbonat > 18 mmol/L und einen venösen Blut-pH von 7,4.Ketoazidosediabetische
Alkoholische Ketoazidose bei Patienten mit Diabetes mellitus
Definition und VorkommenBei Vorliegen einer KetoazidoseKetoazidosealkoholische und vergleichsweise niedrigen Blutzuckerwerten bis zu 16,65 mmol/L (300 mg/dl) ist auch an eine alkoholische Ketoazidose zu denken. Möglicherweise gibt es eine genetische Prädisposition für die Entwicklung einer alkoholischen Ketoazidose.
Ätiologie und PathogeneseAlkohol inhibiert die Glukoneogenese, wodurch die hepatischen Glykogenvorräte reduziert werden können. Auch die hepatische Oxidation der freien Fettsäuren ist gehemmt. Auf diese Weise kommt es zu einem Aufstau von freien Fettsäuren, die bei AlkoholentzugAlkoholentzug und Entfallen der alkoholbedingten Inhibierung der Oxidation für eine verstärkte Ketogenese zur Verfügung stehen. Darüber hinaus ist die Insulinfreisetzung unter Alkoholeinfluss gehemmt. Im Alkoholentzug kommt es ferner zu einer erhöhten Katecholaminsekretion, die die Hemmung der InsulinsekretionInsulinsekretionAlkoholentzug und die Lipolyse weiter verstärkt. In eine ähnliche Richtung geht eine vermehrte Ausschüttung von Wachstumshormon und Glukokortikoiden. Kommt zu dem Alkoholentzug zusätzlich noch fehlende Nahrungsaufnahme, werden darüber hinaus die Glukagonspiegel erhöht, die freien Fettsäuren steigen stark, bis auf 2.800 mEq/L, und dementsprechend auch die Ketonkörper. Der Laktatspiegel ist bei der alkoholischen Ketoazidose selten auf mehr als 5 mmol/L erhöht. LaktatKetoazidose, alkoholischeKetoazidosealkoholischeLaktat
KlinikBei den Patienten handelt es sich meist um Alkoholkranke mit längeren Trinkphasen in der Anamnese. Wegen Appetitlosigkeit wurde keine Nahrung mehr aufgenommen. In dieser Hungerphase kommt es wie beim Gesunden zu vermehrtem Anfall von Ketonkörpern. Nach einer Phase des weiteren Alkoholkonsums sistiert meist bei anhaltendem Erbrechen auch die Alkoholaufnahme, es kommt zur Entzugssymptomatik. Der Patient ist typischerweise durch Polyurie und Erbrechen dehydriert, bewusstseinsgetrübt und atmet tief.PolyurieKetoazidosealkoholischeErbrechenKetoazidosealkoholischeBewusstseinstrübungKetoazidose, alkoholischeDehydratationKetoazidosealkoholische
Diagnostische HinweiseWenn die letzte Alkoholaufnahme 12–36 h zurückliegt, erbringen Blutalkoholbestimmungen häufig niedrigere Werte. Es besteht eine schwere metabolische Azidose mit deutlicher Hyperketonämie und Ketonurie. Der Laktatspiegel ist selten wesentlich erhöht, die Blutzuckerspiegel meist normal oder nur mäßig erhöht, bis 16,65 mmol/L (300 mg/dl). In der Anamnese ist kein Diabetes bekannt.

Therapie

Zur Behandlung werden Volumen-, Elektrolyt- und Glukosegaben und in Abhängigkeit von den Blutzuckerwerten eine KetoazidosealkoholischeTherapieInsulintherapie empfohlen. Hierdurch fallen die erhöhten freien Fettsäuren durch Hemmung der Lipolyse ab. Hypoglykämien und Hypokaliämien müssen vermieden werden. Für die Insulintherapie ist kein allgemeingültiger Algorithmus bekannt. Für die Allgemeinmaßnahmen gelten die gleichen Richtlinien wie bei der diabetischen Ketoazidose.
Hyperosmolares nicht ketoazidotisches Koma
Definition und VorkommenDas hyperglykämische, hyperosmolare, nicht ketoazidotische KomaKomahyperosmolares nichtketoazidotisches wird definiert durch:
(1)Hyperglykämie mit hohen Werten > 33,30 mmol/L (> 600 mg/dl), Hyperglykämiehyperosmolares Koma
(2)Hyperosmolarität > 310 mosmol/LHyperosmolaritäthyperosmolares Koma (> 330 mosmol/L nach nordamerikanischen Fachgesellschaften),
(3)geringe bis fehlende Erhöhung der Ketonkörper und minimale Azidose. Azidosehyperosmolares Koma
Das hyperosmolare Koma wird bei ca. 10–20 % aller schweren hyperglykämischen Krisen mit und ohne Ketoazidose bei Diabetes mellitus beobachtet. Es betrifft bevorzugt alte Patienten.
Ätiologie und PathogeneseWarum sich in einem Fall ein hyperosmolares, im anderen Fall ein ketoazidotisches Koma entwickelt, ist letztlich nicht geklärt. Beim hyperosmolaren Koma steht die Dehydratation im Vordergrund. Es handelt sich meist um Typ-2-Diabetiker, die noch genügend Insulin haben, um die Lipolyse (mit Azidoseneigung) zu unterdrücken.
Ein weiterer prädisponierender Faktor ist ein ausgeprägtes Volumendefizit durch inadäquate Zufuhr von Flüssigkeit oder ausgeprägte, durch osmotische Diurese bedingte Flüssigkeitsverluste. Häufig liegt bei älteren Patienten ein gestörtes Durstempfinden vor, sodass eine kompensatorische Flüssigkeitsaufnahme unterbleibt.
Leitsymptome und -befundeDehydratation und Bewusstseinstrübung. Anders als bei der Ketoazidose kommt es häufiger zu fokalen oder generalisierten Bewusstseinstrübunghyperosmolares KomaKrämpfen. Oft wird das Auftreten einer Nackensteifigkeit bei normalem Liquorbefund beobachtet. Die zerebrale Krampfanfällehyperosmolares KomaSymptomatik zeigt keine Korrelation zur Höhe des Glukosespiegels oder des pH-Werts im Blut oder Liquor. Es zeigt sich jedoch eine enge Korrelation zwischen dem Grad der zerebralen Funktionsstörung und der bestehenden Hyperosmolarität.
Laborchemische BefundeDie Abgrenzung gegenüber anderen Formen des diabetischen Komas erfolgt entsprechend der Definition aufgrund der Osmolarität und des Fehlens einer Ketoazidose. Der aktuelle Blut-pH-Wert kann nicht als Kriterium zur Differenzierung angesehen werden. Erniedrigte pH-Werte treten beim hyperosmolaren Koma infolge Schocksymptomatik und Hypoxie durch HypoxieKomahyperosmolaresLaktaterhöhungLaktathyperosmolares Koma auf. Häufig kommen Schockhyperosmolares Komabeim hyperosmolaren DehydratationssyndromDehydratationssyndrom, hyperosmolares erhöhte Nierenretentionswerte vor.
Obwohl man bei der hypertonen Dehydratation eine Hypernatriämie erwartet, kann die Serumkonzentration von NatriumNatriumim Serumhyperosmolares KomaSerumnatriumhyperosmolares Koma hoch, normal oder niedrig sein. Eine Hyponatriämie entwickelt sich besonders dann, wenn durch Hyperglykämie Wasser aus den Zellen in den Extrazellulärraum übertritt. Hinzu kommt, dass mit der Urinausscheidung Natrium in erheblichem Maß verloren wird. In der Regel ist das Serumnatrium pro 5,55 mmol/L (100 mg/dl) Blutzuckererhöhung um ca. 3 mmol/L (3 mval/L) erniedrigt. Die Natriumspiegel steigen unter der Therapie an, während das initial erhöhte Hb oder der Hkt fallen. Erhöhung der CPK in extrem hohe Bereiche bis 12.000 E/L müssen die Aufmerksamkeit auf eine Rhabdomyolyse lenken, die beim hyperosmolaren Koma vorkommen kann.

Therapie

Die therapeutischen Richtlinien gleichen denen bei der diabetischen Ketoazidose. Eine langsame Senkung des Blutglukosespiegels ≤ 50 mg/dl/h wird angestrebt. Die Komahyperosmolares nichtketoazidotischesTherapiePlasmaosmolalität soll nicht schneller als 5 mosmol/kg/h sinken.
Laktatazidose
Definition und VorkommenEine LaktatazidoseLaktatazidose kann angenommen werden, wenn das Laktat im Serum auf > 8 mmol/L (> 72 mg/dl) erhöht ist und gleichzeitig eine metabolische Azidose vorliegt (pH < 7,25). Die Laktatkonzentration kann bis 35 mmol/L ansteigen.
Laktatazidosen sind sehr selten, aktuell wird eine Inzidenz von 0,03/1.000 Patientenjahre angenommen.
Ätiologie und PathogeneseMilchsäure entsteht als Endprodukt bei der anaeroben Glykolyse. Sie steht mit Pyruvat und der Wasserstoffionenkonzentration im Gleichgewicht. Laktatbildende Organe sind Blutzellen, Gehirn, Skelettmuskel, Darmschleimhaut und Haut. Leber, Niere und Herzmuskel können dagegen Laktat aufnehmen. Unter bestimmten Umständen können jedoch auch laktatutilisierende Organe wie die Leber zu Laktatproduzenten werden. Ein solches Umschalten geschieht in der Leber bei Bestehen einer metabolischen Azidose mit pH-Werten < 7,1.
Bei der Typ-A-Laktatazidose stehtTyp-A-Laktatazidose die Minderperfusion des Gewebes im Sinne einer Hypoxie im Vordergrund. Sie tritt auf im Rahmen von Schock und Sepsis.
Typ-B-Laktatazidosen werden bedingt durch eine Reihe toxischer Substanzen wie Biguanide, Zyanide, Äthanol, Methanol, Streptozotocin, aber auch Typ-B-Laktatazidosedurch hoch dosierte parenterale Applikation von Fruktose, Sorbit und Xylit, insbesondere bei Vorschädigungen der Leber- und begleitende Niereninsuffizienz.
Klinik
(1)Das Prodromalstadium ist gekennzeichnet durch Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen, abdominale ÜbelkeitLaktatazidoseSchmerzen, ErbrechenLaktatazidoseMuskelschmerzen und -schwäche, MyalgienLaktatazidoseAdynamie, AbdominalschmerzenLaktatazidosezunehmende VerwirrtheitVerwirrtheitLaktatazidose und auffallende Unruhe. UnruheLaktatazidose
(2)Beim Vollbild werden zusätzlich UntertemperaturHypothermieLaktatazidose, Hinfälligkeit und KomaKomaLaktatazidose vorgefunden. Zusätzlich besteht eine tiefe Kussmaul-AtmungKussmaul-AtmungLaktatazidose bei meist fehlendem „Acetongeruch“. Der Patient ist sekundär hypoton. Es besteht eine Oligo-/Anurie, häufig fehlen Muskeleigenreflexe. Die Pupillen sind manchmal AnurieLaktatazidoseauch bei noch ansprechbaren Patienten lichtstarr und OligurieLaktatazidoseentrundet.
Diagnostische HinweiseEs liegen pH-Werte < 7,25 und Laktatwerte > 8 mmol/L vor. Der Kohlendioxidpartialdruck ist durch eine ausgeprägte Kussmaul-Atmung kompensatorisch stark erniedrigt. In der Regel ist diese Erniedrigung stärker ausgeprägt als bei der ketoazidotischen Entgleisung. Fast immer findet sich eine starke Erhöhung des Serumphosphats, z. T. > 3,22 mmol/L (> 10 mg/dl). Hierbei handelt es sich offenbar um einen Indikator für die schwere dekompensierte Azidose bei fehlender Nierenschädigung. Der richtungweisende, rasch verfügbare Parameter ist das Anionendefizit. Hierbei handelt es sich um die Differenz aus den Summen der Konzentrationen der beiden Kationen Na+ und K+ einerseits und der beiden Anionen Cl und HCO3 andererseits. Dieses Defizit ist meist auf Werte über 30 mmol/L erhöht. Gesichert wird die Diagnose nur durch eine direkte Laktatbestimmung im Blut.

Therapie

Die LaktatazidoseLaktatazidoseTherapie kann mit folgenden Maßnahmen bekämpft werden:
(1)Abbruch bzw. Beseitigung der die Laktatazidose begünstigenden Noxen,
(2)Behebung des Schockzustands und Verbesserung der Zirkulation,
(3)Neutralisation der Azidose,
(4)Behebung einer diabetischen Ketoazidose – soweit sie vorhanden sein sollte – mit entsprechenden Mengen Insulin, Flüssigkeit und Elektrolyten,
(5)Sauerstoffzufuhr 2–4 l/min.
Bei biguanidinduzierter Laktatazidose kann durch Hämodialyse eine Laktatazidosedurch BiguanideElimination von Metformin und Laktat aus dem Blut erreicht werden. Die Mortalität ändert sich durch die HämodialyseLaktatazidoseDialysebehandlung jedoch nicht. Bei oligo-/anurischen Patienten ist die Dialyse jedoch indiziert. Eine Hypoxie sollte durch Sauerstoffzufuhr bzw. künstliche Beatmung behandelt werden. Der häufig ursächliche, fast immer aber in der Folge der Azidose selbst auftretende Schockzustand muss konsequent mit den üblichen Allgemeinintensivmaßnahmen behandelt werden. Hierbei ist insbesondere auf ausreichende Blutdruckhöhe und adäquates Schlagvolumen zu achten. Zur Anhebung des pH-Werts dient i. d. R. Natriumbikarbonat. Da die Leber bei einem pH< 7,0 Laktat nicht abbaut, sondern produziert, muss sichergestellt werden, dass dieser pH-Wert so bald wie möglich erreicht wird. Die Indikation zur Hämodialyse besteht bei Nierenversagen und Hyperkaliämie, Hypernatriämie, Volumenüberlastung, Urämie und wenn eine nicht normalisierbare Azidose mit pH < 6,9 zur Kreislaufdepression führt.

Therapie häufiger Begleiterkrankungen des Diabetes mellitus

Arterielle Hypertonie und Hyperlipoproteinämie
Kap. 15.1, Kap. 25.5.Diabetes mellitusBegleiterkrankungen
Nierenkomplikationen
Diabetische Nephropathie
Im FrühstadiumNephropathiediabetischeDiabetes mellitusNierenkomplikationen besteht eine Hyperfiltration und erhöhte Albuminausscheidung im Urin. Im Spätstadium kommt es zur Abnahme der glomerulären Filtrationsleistung und zur Entwicklung von Hypertonie, Dyslipoproteinämie und weiteren Morbiditäten.
ÄtiopathogeneseDie diabetesbedingten Veränderungen an der Niere sind beim Typ-1-Diabetes zuerst an der Basalmembran erkennbar, wo die interzelluläre Matrix, von Mesangiumzellen produziert, vermindert verschiedene Sorten von Heparansulfat-Proteoglycan enthält. Dadurch wird die Barrierefunktion der Basalmambran kompromittiert. Als erstes Zeichen kommt es zu einer vermehrten Ausscheidung von Albumin im Urin (Mikroalbuminurie). Proteinurieselektive, diabetische NephropathieBei Fortschreiten der Schäden kommt es zur unselektiven Albuminuriediabetische NephropathieProteinurie mit Verlust von größeren Eiweißkörpern und später zum Untergang von Glomeruli und zur Proteinurieunselektive, diabetische NephropathieNiereninsuffzienz. Beim Typ-2-Diabetes ist die Nierenschädigung häufig a priori ein gemischter Prozess, bei dem neben der diabetischen Nephropathie auch die hypertoniebedingte GlomeruloskleroseGlomerulosklerose, hypertoniebedingte, diabetische Nephropathie zur Funktionseinschränkung der Nieren führt.
Nephropathie-Stadien Tab. 25.10. Nach 10–20 Jahren Diabetesdauer entwickeln ca. 40 % der Typ-1-Diabetiker eine Nephropathie im Rahmen der diabetesspezifischen Mikroangiopathie. Das am frühesten fassbare klinische Zeichen der diabetischen Nephropathie ist die Mikroalbuminurie (Tab. 25.11). Dieses Stadium ist bei optimaler Blutzuckereinstellung und Blutdruckkontrolle potenziell reversibel.
Progressionsfaktoren und TherapiezieleDie Progression einer diabetischen Nephropathie wird bei Typ-1-Diabetes erst deutlich beschleunigt bei einem langjährigen HbA1c-Wert > 8,0 % (DCCT Studie). Bei allen Diabetesformen beschleunigen hypertensive Blutdruckwerte > 130/80 mmHg und Nikotinkonsum die Progression einer Nephropathie. Empfohlen wird von der DDG 2014 für alle Diabetesformen ein Ziel-HbA1c von 6,5–7,5% (48–58 mmol/mol) für die Primärprävention und < 7,0% (< 53 mmol/mol) für die Sekundärprävention. Auch exzessive Eiweißzufuhr ist ungünstig. Durch eine optimale Therapie aller Faktoren können Entwicklung und Progression einer diabetischen Nephropathie verzögert werden. Den größten Einfluss auf den Verlauf bei Typ-2-Diabetes hat die Blutdrucksenkung (UKPDS Studie).
Stadien der Niereneinsuffizienz nach DDG 2014 (Tab. 25.10).

Therapie

Therapie: Kap. 19.
Augenkomplikationen
Diabetische Retinopathie und Makulopathie
Beim Typ-1-DiabetesDiabetes mellitusAugenkomplikationen entwickelt sich eine diabetische RetinopathieRetinopathie, diabetische nach 10-jähriger Diabetesdauer in 60 % und nach 15- bis 20-jähriger Diabetesdauer in 95 % der Fälle. Die visusbedrohende proliferative Retinopathie tritt nach 20 Jahren Diabetesdauer bei 50 % der Patienten auf. Eine diabetische MakulopathieMakulopathie, diabetische tritt nach 15-jähriger Diabetesdauer bei bis zu 15 % der Patienten auf.
Beim Typ-2-Diabetes besteht bereits bei Diagnosestellung in über 30 % der Fälle eine Retinopathie; nach 15–20 Jahren Diabetesdauer steigt die Häufigkeit auf etwa 50 % an. Nur 10–20 % der Fälle von Typ-2-Diabetes entwickeln aber eine proliferative Retinopathie.
SymptomeDie diabetische Retinopathie und die diabetische Makulopathie verlaufen lange Zeit symptomlos. Daher sollten auch ohne Verschlechterung des Sehvermögens regelmäßige ophthalmologische Kontrollen erfolgen.
Eine proliferative diabetische Retinopathie mit Blutung gehört in die Hände von netzhauterfahrenen augenärztlichen Spezialisten, dazu eignen sich ausgewiesene Zentren.

Therapie

Ophthalmologische Therapie

Die Aufgabe Makulopathie, diabetischeTherapieRetinopathie, diabetischeTherapievon Internisten ist es, Patienten an netzhauterfahrene Ophthalmologen und augenärztliche Zentren zu überweisen und auf augenärztliche Befunde entsprechend zu reagieren, insbesondere auf einen drohenden Visusverlust.

Internistische Therapie

Der erste Handlungsimpuls eines Internisten ist i. d. R. der Versuch, den Blutzuckerwert niedriger einzustellen. Eine Senkung des HbA1c hemmt das Auftreten und die Progression einer diabetischen Retinopathie. Cave: Eine drastische Senkung des Blutzuckers kann bei zuvor schlecht eingestellten Diabetikern – insbesondere bei vorbestehender proliferativer Retinopathie – zu einer akuten Verschlechterung der Retinopathie mit Retinablutungen und Visusverlust führen. Bei drohender Blutungsgefahr bei proliferativer Retinopathie und bei Blutzuckeranhebungdiabetische Retinopathievisusvermindernder Makulopathie ist es Blutzuckeranhebungdiabetische Makulopathieerforderlich, akut die Blutglukosewerte anzuheben, z. B. auf durchschnittlich 11,1 mmol/L (200 mg/dl). Dies kann innerhalb weniger Tage zur Rückbildung des Makulaödems führen. Der Blutzucker sollte so lange angehoben bleiben, bis die akute Makulopathie und/oder die Gefäßneubildung der retinalen Gefäße gestoppt oder stabilisiert werden konnten. Dabei ist der mittlere Blutglukosespiegel so lange anzuheben, bis eine panretinale Laserkoagulation oder eine VEGF-antagonisierende Medikation mit Ranibizumab (Lucentis® von Novartis), Bevacizumab (Avastin® von Roche) oder Aflibercept (Eylea® von Bayer) mit der Indikation diabetische Makulopathie vollständig durchgeführt worden ist. Nach Abschluss der augenärztlichen Behandlung kann der mittlere Blutzucker dann wieder zügig in den Zielbereich abgesenkt werden. Bei Patienten mit langjährig hohen HbA1c-Werten, die zu einer Verbesserung ihrer HbA1diabetische RetinopathieStoffwechsellage bereit sind, ist es empfehlenswert, den HbA1c nicht Retinopathie, diabetischeHbA1cschneller als 0,5 % pro Monat abzusenken.
Diabetische Neuropathie
Die diabetische NeuropathieNeuropathiediabetischeDiabetes mellitusNeuropathie tritt in ihren verschiedenen Varianten nach 15–25 Jahren Diabetesdauer bei 50 % der Erkrankten auf. In 12 % ist sie bereits bei Diagnosestellung des Diabetes vorhanden. Während sich die distal-symmetrische Polyneuropathie und die autonome Neuropathie i. d. R. langsam entwickeln und mit einer diffusen Faserschädigung einhergehen, treten fokale und multifokale Neuropathien häufig abrupt auf und neigen zu kompletter oder partieller Remission innerhalb kürzester Zeit. Als pathogenetische Mechanismen werden verschiedene Hypothesen diskutiert, von denen bisher allerdings keine sicher belegt ist.

Therapie

Kausale Therapie und Schmerztherapie bei sensomotorischer diabetischer Polyneuropathie (PNP)

Eine guteSchmerztherapiediabetische NeuropathieNeuropathiediabetischeTherapie Polyneuropathiediabetische, TherapieStoffwechseleinstellung ist die Maßnahme der Wahl zur Vorbeugung und Progressionsverzögerung der diabetischen Neuropathie. Alle anderen derzeit zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten sind unspezifisch und orientieren sich an den jeweils bestehenden Symptomen. Morphologische Spätschäden an den Nerven können durch Stoffwechselverbesserung nicht mehr rückgängig gemacht werden. Eine HbA1c-Absenkung verbessert bei diesen Patienten die Dysästhesie und den Schmerz nicht mehr.
Bei der schmerzhaften diabetischen Neuropathie und bei lästigen Dysästhesien ist eine symptomatische Therapie zur Erhaltung der Lebensqualität angezeigt. Im Endstadium geht die schmerzhafte PNP in ein schmerzloses Stadium über; dann werden Analgetika verzichtbar.
Eine physikalische Therapie zeigt häufig einen günstigen Effekt. Des Weiteren kann auch eine Elektrostimulation (TENS) Nervenstimulation, transkutane elektrische (TENS)Neuropathie, diabetischeTENSNeuropathie, diabetische versucht werden, die in günstigen Fällen schon nach wenigen Wochen eine Besserung der Symptomatik ergibt.
Medikamentös können folgende Substanzen eingesetzt werden:
(1)Analgetika aus der Gruppe der Antikonvulsiva, z. B. Carbamazepin 200–600 mg, alternativ Gabapentin 400–800 mg oder Pregabalin 150–300 mg, alle vorzugsweise abends. Die Dosissteigerung erfolgt bis zum Wirkeintritt, der frühestens innerhalb einer Woche zu erwarten ist, bei Carbamazepin nach Serumspiegel, bei Gabapentin oder Pregabalin bis zum Erreichen der zugelassenen Höchstdosis.
(2)Trizyklische Antidepressiva, z. B. Amitriptylin, Clomipramin, Desipramin, Imipramin. Die analgetische Wirkung setzt schnell ein. Die Dosierung von Amitriptylin beträgt 25–50 mg zur Nacht, einschleichend gegeben.
(3)Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), z. B. Citalopram, Paroxetin.
α-Liponsäure hat in klinischen Studien nur bei intravenöser Anwendung einen nachweisbar positiven Einfluss auf Symptome und neurologische Defizite gezeigt.
Häufig ist die Schmerzkontrolle unter den First-Line-Analgetika unzureichend. Dann muss die Therapie mit morphinartigen Analgetika kombiniert werden, z. B. Tramadol oder Tilidin/Naloxon jeweils bis zur Höchstdosierung, am besten in retardierter Form (Kapseln), die die Toleranzentwicklung deutlich vermindern. Zeigen die Medikamente innerhalb von 2 Wochen keinen relevanten Effekt, sollten sie wieder abgesetzt werden. NSAR wirken i. d. R. nicht gegen neuropathische Schmerzen.

Symptombezogene Therapie bei autonomer diabetischer Neuropathie

Bei autonomer Neuropathie könnenNeuropathiediabetischeautonome, Therapie abhängig von der spezifischen Symptomatik folgende Maßnahmen ergriffen werden:
(1)Orthostatische Hypotonie: Fludrocortison 0,05–1,0 mg/d, körperliches Training, Kompressionsstrümpfe, Schlafen mit erhöhtem Kopfteil. Hypotonieorthostatischediabetische NeuropathieNeuropathiediabetischeorthostatische Hypotonie
(2)Blasenentleerungsstörungen: Carbachol i. v. oder oral etwa 2–4 × 2 mg/ d; evtl. Resektion des inneren Blasensphinkters; manuelle Expression der Blase. Blasenentleerungsstörungen, diabetische NeuropathieNeuropathiediabetischeBlasenentleerungsstörungen
(3)Erektile Dysfunktion: Sildenafil 50–Neuropathiediabetischeerektile Dysfunktion100 mg, Vardenafil 10–20 mg oder Tadalafil 10–20 mg. Ferner sind Dysfunktionerektilemöglich: Alprostadil intraurethral, Injektionen von Papaverin bzw. Phentolamin in das Corpus cavernosum (SKAT in Kooperation mit dem Urologen), Penisprothese.
(4)Gastroparese: 3 × 10 mg/d Metoclopramid. Domperidon (Motilium®) hat die Zulassung für die Dauertherapie wegen Gastroparese, Diabetes mellituskardialer Nebenwirkungen verloren. Hier kann man sich die Tatsache zunutze machen, dass häufig Flüssigkeiten leichter aus dem Magen entleert werden als feste Speisen, indem man wenigstens die Hälfte der Kohlenhydrate in flüssiger Form zusammen mit den festen Speisen gibt. In schweren Fällen kann die Implantation eines Magenschrittmachers als Heilversuch erwogen werden, diese hat aber in kleinen Studien wenig Erfolg gezeigt.
(5)Intestinale Neuropathie bei Diarrhö oder Obstipation: Nach Ausschluss einer bakteriellen Diarrhödiabetische NeuropathieÜbersiedlung bei Stase im Dünndarm kann die Obstipation symptomatisch NeuropathiediabetischeDiarrhömit Loperamid behandelt werden.
Bei Vorliegen einer chronischen Obstipation Obstipationdiabetische Neuropathieinfolge einer autonomen Neuropathie können Macrogol (Movicol®) oder eine andere osmotisch wirksame NeuropathiediabetischeObstipationSubstanz mit reichlicher Flüssigkeitszufuhr, in Kombination mit Bisacodyl oder Natriumpicosulfat eingesetzt werden. Erythromycin wird nicht mehr empfohlen. Als Heilversuch kann unter Berücksichtigung aller Nebenwirkungen der selektive 5-HT4-Rezeptoragonist Prucaloprid (Resolor®) verwandt werden, der aktuell nur für Frauen zugelassen ist.
(6)Neuropathische Ödeme: VersuchÖdemeneuropathische einer symptomatischen Therapie mit Lymphdrainage oder Diuretika.
(7)Gustatorisches Schwitzen: KeineSchwitzengustatorisches Standardtherapie verfügbar. Behandlungsversuch mit Clonidin in niedriger Dosis oder Heilversuch mit Ipratropiumbromid-Rezeptur in einer Macrogol-Gel-Grundlage zum Einreiben der Haut. Kardiale Nebenwirkungen sind zu beachten.
Diabetischer Fuß
Das diabetische FußsyndromDiabetischer FußFußdiabetischer ist eine gravierende Komplikation des Diabetes mellitus, die zu Amputationen führen kann. Die Gesamtzahl der Major-Amputationen (jegliche Amputation oberhalb des Knöchelbereichs, ohne Angaben zu den Ursachen) in Deutschland lag bei 26.000 im Jahr 2003 und bei 22.000 im Jahr 2008. Die Zahl der Minoramputationen stieg jedoch im gleichen Zeitraum von 31.000 auf 39.000 an. Etwa 50 % davon stehen im Zusammenhang mit einem Diabetes mellitus.
Im Wesentlichen tragen drei Ursachen zur Entwicklung des diabetischen Fußes bei: Neuropathie, periphere arterielle Verschlusskrankheiten und Infektionen. Fehlende Schmerzempfindung in Zusammenhang mit Fehlstellungen durch distale sensomotorische Neuropathie und trophische Störungen im Rahmen der autonomen Neuropathie führen zum Auftreten von Druckulzera, die im Rahmen der reduzierten Infekabwehr und bei unterbleibender Schonung und Behandlung zu chronischen Infektionen führen.
Zur Klassifikation des diabetischen Fußsyndroms Tab. 25.12.
Die Charcot-Osteoarthropathie ist eine Sonderform des diabetischen Fußsyndroms, die durch eine Neuropathie ausgelöst wird. Es handelt sich um eine Charcot-Osteoarthropathiezunächst schmerzlose Stressfraktur wegen PNP. Initial treten Überwärmung, Rötung und Schwellung des Fußes auf. Im MRT zeigt sich im Frühstadium ein Knochenmarködem. Später kommt es zu Knochenveränderungen bis hin zu Osteolysen, Frakturen, Knochenfragmentierungen und z. T. erheblichen Fehlstellungen des Fußes, dem sog. Charcot-Fuß, als Endstadium.

Therapie

Prophylaxe

Sachgerechte FußpflegeDiabetischer FußProphylaxeFußdiabetischerProphylaxeFußpflege, Diabetes mellitusDiabetes mellitusFußpflege und tägliche Selbstinspektion durch die Patienten sowie regelmäßige Inspektion der Füße durch Podologen oder Ärzte.
Die entsprechenden Maßnahmen sind dem Patienten im Rahmen eines Schulungsprogramms und in Form einer Checkliste mit auf den Weg zu geben.

Therapie

Die wesentlichenDiabetischer FußTherapieFußdiabetischerTherapie Elemente der Behandlung des diabetischen Fußsyndroms sind
(1)mechanische Entlastung des Fußes, bei diabetischer PNP Verordnung und Gebrauch von konfektionierten Diabetikerspezialschuhen mit diabetesadaptierter Weichbettung von Lucro (einzige in Studien geprüfte konfektionierte Spezialschuhkollektion), Entlastungsschuhe, Orthesen, Halbschalengips,
(2)Wundbehandlung,
(3)Infektionsbehandlung,
(4)Behebung von Stoffwechselentgleisungen,
(5)vaskuläre Diagnostik und Therapie.
Beim neuropathischen Fuß bestehtFußneuropathischer, Therapie die wesentliche Behandlung in der vorbeugenden Fußpflege und Druckentlastung mittels Diabetikerspezialschuhen und in der Beseitigung von Hyperkeratosen.
Beim akuten Charcot-Fuß besteht die wichtigste therapeutische Maßnahme in der kompletten Druckentlastung, anfangs Charcot-OsteoarthropathieTherapieim Bett, dann im Rollstuhl und ggf. im Unterschenkelgips in Form von Casts mit Entlastung über mehrere Monate. In schweren Fällen sind eine operative Korrektur und eine Entlastung durch einen Fixateur externe erforderlich. Im chronischen Stadium helfen orthopädische Maßschuhe mit hohem Schaft und angepasster Sohle, um plantare Druckspitzen zu vermeiden und den Druck auf die gesamte Fußsohle und den Unterschenkel zu verteilen.
Der neuropathisch infizierte Fuß ist Fußneuropathisch infizierter, Therapieoft rein konservativ erfolgreich zu behandeln durch folgende Maßnahmen:
(1)Völlige Ruhigstellung und Entlastung des betroffenen Fußes (Bettruhe, Sitzrollstuhl). Keinesfalls Gehtraining.
(2)Abtragen von Nekrosen.
(3)Tiefer Wundabstrich und mikrobiologische Untersuchung.
(4)Antibiotische Behandlung nach Antibiogramm. Bis zum Eintreffen des Antibiogramms werden Antibiotika gegeben, die sowohl streptokokken- als auch staphylokokkenwirksam sind. Leitlinienentsprechend wäre dies z. B. Cefalexin 2–3 × 1.000 mg/d p. o. oder Cefazolin 2–3 × 2.000 mg/d i. v. Staphylokokkenwirksame knochengängige Antibiotika wie z. B. Clindamycin werden bei Knochenbeteiligung bevorzugt.
(5)Tägliche Reinigung der Wunde und steriler Verband.
(6)Feuchthalten der Wundoberfläche z. B. mit Fettgaze (Grassolind® neutral, Jodoform® Gaze) oder Wundverband (z. B. Varihesiv®), die durch ein Klebevlies fixiert werden (z. B. Fixomull®, Hypafix®), ist i. d. R. nicht erforderlich, wenn die Wunde sekretiert.
(7)Bei Nachweis von arteriellen Stenosen Revaskularisation (PTA, femoro-pedaler Bypass oder andere).
(8)Identifizierung osteomyelotisch befallener Fußknochen. Therapie mit knochengängigen Antibiotika (s. o.) und evtl. operative Entfernung im Intervall unter Berücksichtigung funktioneller Aspekte (orthopädische Chirurgie).
Die ischämisch-gangränöse Form wird nach den Regeln der sonst üblichen angiologischen Diagnostik und Therapie behandelt (Kap. 14.1.2). Hier ist die Behandlung durch ein spezialisiertes Fußzentrum zu steuern.

Hypoglykämien

W. A. Scherbaum, unter Mitarbeit von B. M. Lobnig
DefinitionDie HypoglykämieHypoglykämie ist ein klinisches Syndrom sehr unterschiedlicher Ätiologie. Eine internationale oder allgemeingültige Definition der Hypoglykämie existiert nicht.
Allgemeine Definition der HypoglykämieDie (amerikanische) Endocrine Society hat die Hypoglykämie wie folgt definiert: „Eine klinische Hypoglykämie ist definiert durch eine Plasmaglukosekonzentration, die so tief ist, dass sie Symptome einschließlich einer Beeinträchtigung zerebraler Funktionen verursacht“.
Die Grenzwerte für solche Symptome sind dynamisch. Sie verschieben sich bei Patienten mit rezidivierenden Hypoglykämien in einen tieferen Bereich und, wenn die Blutzuckerwerte chronisch zu hoch sind, in höhere Bereiche. Daher ist es nicht möglich, einen einzelnen Blutglukosewert anzugeben, der kategorisch eine Hypoglykämie definiert. Außerdem sind die Symptome einer Hypoglykämie unspezifisch.
Der sicherste Beleg für eine Hypoglykämie ist die Whipple-Trias: Whipple-TriasHypoglykämieHypoglykämieWhipple-Trias
(1)Symptome, die mit einer Hypoglykämie kompatibel sind,
(2)ein niedriger Plasmaglukosewert,
(3)Beseitigung der Symptome nach Anhebung der Plasmaglukosekonzentration.
Dies ist insbesondere für die Definition von Hypoglykämien außerhalb des Diabetes von Bedeutung, weil nur dann eine weitere Abklärung sinnvoll ist. Pathophysiologie, Diagnostik und Behandlung einer Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes und solchen ohne Diabetes sind sehr verschieden und werden daher im Folgenden separat behandelt.
Unterscheidung in leichte und schwere HypoglykämienAufgrund der klinischen Symptomatik kann allgemein zwischen leichten und schweren Hypoglykämien unterschieden werden.
(1)Leichte Hypoglykämien werdenHypoglykämieleichte selbst wahrgenommen und können mit adäquaten Maßnahmen durch den Betroffenen selbst behandelt werden.
(2)Schwere Hypoglykämien Hypoglykämieschwerebedürfen zu ihrer Überwindung fremder Hilfe, weil sie durch eine Wahrnehmungsstörung nicht oder zu spät erkannt werden oder weil durch die hypoglykämiebedingten zerebralen Einschränkungen adäquate Gegenmaßnahmen unterbleiben.
KlinikFolgende Symptome können bei einer Hypoglykämie auftreten:
(1)Autonome Symptome (sympathikotone Symptome): Schwitzen, Tremor, Herzklopfen, Tachykardie, Angst, Unruhe, Hitzegefühl. TremorHypoglykämieTachykardieHypoglykämieSchwitzenHypoglykämieHerzklopfenHypoglykämieAngstHypoglykämieHitzegefühl, HypoglykämieUnruheHypoglykämie
(2)Neuroglykopenische Symptome: Schwindelgefühl, Verwirrtheit, Verhaltensstörung, SchwindelHypoglykämieAggression, VerwirrtheitHypoglykämieKopfschmerzen, Sprechprobleme, psychomotorische Aggression, HypoglykämieVerlangsamung, fokale oder generalisierte KopfschmerzenHypoglykämieAnfälle, Somnolenz, SomnolenzHypoglykämieBewusstlosigkeit.KrampfanfälleHypoglykämieBewusstlosigkeitHypoglykämie
(3)Sonstige: Heißhunger, Verschwommensehen, Benommenheit. Heißhunger, HypoglykämieBenommenheitHypoglykämie

Hypoglykämien bei Patienten mit Diabetes mellitus

DieHypoglykämiediabetesassoziierte Hypoglykämie bei Diabetes mellitus wird durch die American Diabetes Association wie folgt definiert:Diabetes mellitusHypoglykämie
„Alle Episoden einer abnormalen niedrigen Blutglukosekonzentration, die das Individuum einer möglichen Schädigung aussetzen“. Diese Definition umfasst also auch asymptomatische Episoden. Es wird empfohlen, einen Plasmaglukosespiegel von 3,9 mmol/L (70 mg/dl) als Grenzwert zu betrachten. Dabei wird der Tatsache Rechnung getragen, dass die Blutzucker-Selbstmessungen durch die Patienten ungenau sind und dass die Patienten bei einem solchen Grenzwert noch Zeit haben sollten, dagegen zu reagieren oder auch nur die Messung zu wiederholen.
Hypoglykämien werden beim Diabetes mellitus durch eine unangepasste pharmakologische Therapie mit Insulin oder Insulin-Sekretagoga ausgelöst. Iatrogene Hypoglykämien sind der limitierende Faktor bei der Blutzuckereinstellung des Diabetes. Hypoglykämien sind insbesondere ein Phänomen, das Menschen mit Typ-1-Diabetes lebenslang begleitet, wenn sie ihren Blutzucker normnah einstellen möchten. Im Durchschnitt erleben Typ-1-Diabetiker zwei symptomatische Hypoglykämien pro Woche und etwa eine schwere Hypoglykämie pro Jahr, zu deren Überwindung Fremdhilfe erforderlich ist. Hypoglykämien sind bisweilen verbunden mit Krampfanfällen oder Bewusstlosigkeit. Die Inzidenz von Hypoglykämien bei der Behandlung eines Typ-2-Diabetes ist viel niedriger als bei Typ-1-Diabetes und wird überwiegend bei Patienten beobachtet, die mit Insulin-Sekretagoga oder Insulin behandelt werden. Mit zunehmendem Verlust von Betazellen kommen aber auch im Krankheitsverlauf eines Typ-2-Diabetes immer häufiger Hypoglykämien vor, sodass das Risiko nach langer Diabetesdauer dem bei Typ-1-Diabetes nahekommt. Inzidenz und Prävalenz von Hypoglykämien im täglichen Leben werden bei Diabetes-Patienten allgemein unterschätzt. Asymptomatische Episoden werden häufig nicht registriert und symptomatische Episoden werden oft nicht als solche wahrgenommen.
Auswirkungen von Hypoglykämien auf den DiabetesHäufige Hypoglykämien beeinträchtigen die Patienten physisch und psychisch. Außerdem beeinträchtigen sie die Gegenreaktion und damit die frühzeitige Erkennung von Hypoglykämien, sodass ein Circulus vitiosus entsteht und weitere Hypoglykämien mit immer tieferen Blutzuckerwerten auftreten.
Passagere neurologische Störungen sind häufig. Dagegen kommt es bei Hypoglykämien selten zu permanenten neurologischen Ausfällen. Eine iatrogene Hypoglykämie kann tödlich verlaufen. Zwischen 2 und 10 % der Patienten mit Typ-1-Diabetes sterben an einer Hypoglykämie. Die meisten plötzlichen Todesfälle unter einer Hypoglykämie werden wahrscheinlich durch ventrikuläre Arrhythmien und eine abnormale Repolarisation des Herzens mit stark verlängerter QT-Zeit ausgelöst. Zugrunde liegende Ursachen sind eine maximale sympathoadrenale Stimulation und pathologische Repolarisationszeiten im kardialen Reizleitungssystem.
ÄtiopathogeneseDiabetesassoziierte Hypoglykämien sind i. d. R. durch die Behandlung bedingt:
(1)Nüchternhypoglykämien Nüchternhypoglykämiediabetesassoziiertebei behandelten Diabetikern sind häufig auf eine inadäquate Medikation in der Nacht zurückzuführen, z. B.
  • zu hohe Dosis eines Verzögerungsinsulins zur Nacht,

  • zu hohe stündliche Insulinbasalrate in der Nacht bei Insulinpumpentherapie (CSII),

  • zu hohe Insulingabe zu den Spätmahlzeiten,

  • Genuss größerer Alkoholmengen vor der Nachtruhe mit längerer Nüchternphase,

  • unerkannte Abnahme des Insulinbedarfs nach Gewichtsabnahme, nach Ausheilung chronisch-entzündlicher Erkrankungen mit passager erhöhtem Insulinbedarf,

  • inadäquat hohe abendliche Dosis eines insulinsekretionsfördernden Medikaments (Sulfonylharnstoffe, Glinide),

  • Kumulation besonders lang wirksamer Insulinanaloga bei geriatrischen Patienten, Kumulation von lang wirksamen insulinsekretionsfördernden Medikamenten (z. B. Glimepirid) bei geriatrischen Patienten oder bei Niereninsuffizienz Stadium III–IV.

(2)Postprandiale Hypoglykämien Hypoglykämiepostprandialediabetesassoziiertekommen beim behandelten Diabetiker vor z. B. bei
  • inadäquat hoher Abdeckung der Mahlzeiten mit präprandialem, kurz wirksamem Insulin,

  • Überschätzung des Kohlenhydratgehalts der Mahlzeit oder Emesis nach bereits erfolgter Insulingabe,

  • Gastroparese mit Verzögerung der Magenentleerung,

  • insulin- oder sulfonylharnstoffbedingten Tötungs- oder Suizidabsichten (auch bei Nichtdiabetikern möglich).

Gestörte Gegenregulation und HypoglykämiewahrnehmungsstörungDer physiologische Schutz vor HypoglykämienHypoglykämiephysiologischer Schutz besteht im Wesentlichen aus 3 Mechanismen:
(1)Die Insulinsekretion wird bei niedrigen Blutglukosespiegeln abgeschaltet. Dieser Mechanismus ist bei exogener Gabe von Insulin oder bei Verabreichung von Insulin-Sekretagoga nicht vorhanden.
(2)Eine Herabsetzung der Insulinsekretion durch die Betazellen des Pankreas führt unter physiologischen Bedingungen über ein intrainsuläres Signal zur Steigerung der Glukagonsekretion mit nachfolgender Stimulation der Glykolyse durch die Leber.
(3)Bei stärkerer Hypoglykämie kommt es physiologischerweise zu einer sympathoadrenalen Reaktion mit Anstieg von Adrenalin und sympathoadrenergen Symptomen, die zu einer Wahrnehmung der Hypoglykämie führen und die Betroffenen zu einer koordinierten Nahrungsaufnahme veranlassen. Diese sympathoadrenerge Reaktion ist bei Menschen mit Diabetes mellitus abgeschwächt oder bisweilen sogar ganz aufgehoben.
Eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung wird bei Diabetes mellitus im Wesentlichen durch eine verminderte Freisetzung der sympathischen Neurotransmitter Adrenalin und Acetylcholin hervorgerufen.
Hypoglykämieassoziierte autonome Insuffizienz beim Diabetes mellitusEineInsuffizienzautonome, hypoglykämieassoziierte hypoglykämieassoziierte autonome Insuffizienz kann beim Diabetes mellitus durch vorangegangene Hypoglykämien und durch ausgiebigen Sport ausgelöst werden. Beim Sport tritt eine solche Hypoglykämie typischerweise 6–15 h danach, und meist nachts, auf. Ursachen sind in allen Fällen eine verminderte Hypoglykämiewahrnehmung und eine verminderte Gegenregulation aufgrund einer verminderten oder fehlenden sympathoadrenergen Reaktion. Die hypoglykämieassoziierte autonome Insuffizienz kommt bei Patienten mit autonomer Neuropathie häufiger vor, ist damit aber nicht identisch. Die Gefahr besteht in einer reduzierten Baroreflexempfindlichkeit und der Neigung zu ventrikulären Arrhythmien.
Risikofaktoren für eine hypoglykämieassoziierte autonome Insuffizienz sind
(1)absoluter endogener Insulinmangel,
(2)vorausgegangene schwere Hypoglykämien,
(3)starke und häufiger anhaltende körperliche Aktivität,
(4)Schlaf (vermindert den sympathoadrenergen Tonus),
(5)aggressive Blutzuckereinstellung auf normnahe Werte,
(6)starke Blutzuckerschwankungen durch Diätfehler.
Prävention von Hypoglykämien beim DiabetesEine ausgiebige Schulung der Betroffenen ist Voraussetzung für die Prävention von Hypoglykämien beim Diabetes. Wichtig sind einHypoglykämiediabetesassoziiertePräventionDiabetes mellitusHypoglykämiePrävention geregelter Tagesablauf mit geregelten Mahlzeiten und auch Blutzuckerselbstmessungen, die ein flexibles Regime einer Einstellung mit Insulin erlauben. Die Frequenz der Blutzuckerselbstmessungen richtet sich nach dem Therapieregime. Ferner ist für die Prävention von Hypoglykämien beim Diabetes eine professionelle Unterstützung durch das Diabetes-Team erforderlich. Beim Typ-1-Diabetes werden Blutzuckerselbstmessungen i. d. R. 4-mal/d und zwar vor den Hauptmahlzeiten und vor dem Schlafengehen vorgenommen, bei stärkeren Schwankungen im Rahmen von interkurrenten Infekten, Sport und anderen, den Blutzucker beeinflussenden Situationen auch häufiger. Bei Therapieänderungen im Verlauf einer Behandlung des Typ-2-Diabetes sind auch dort gelegentlich häufigere Blutzuckermessungen angezeigt, insbesondere bei Behandlung mit Insulin oder Insulin-Sekretagoga.

Therapie

Diabetesassoziierte akute Hypoglykämien werdenHypoglykämiediabetesassoziierteTherapieDiabetes mellitusHypoglykämieTherapie durch Verbesserung des Therapieregimes behandelt. Dabei handelt es sich um komplexe Interventionen mit Diagnostik, Schulung der Patienten und Verhaltensänderungen (Kap. 25.2).

Leichte Hypoglykämie

Orale ZufuhrHypoglykämieleichteTherapie zuckerhaltiger Getränke (Cola, Limonade, Saft), alternativ Zufuhr von 2 KE (1 KE = 10 g) Traubenzuckerplättchen, die zerkaut werden müssen und deren Wirkungseintritt durch anschließendes Trinken von 1 Glas Wasser beschleunigt werden kann. Anschließend muss entschieden werden, ob durch vorausgegangene Überinsulinierung in den nächsten 2 h weiter eine Hypoglykämiegefahr besteht. Ist das der Fall, sollten weitere 2 langsam resorbierbare KE (z. B. 1 Banane oder 1 belegtes Brötchen) gegessen werden.

Schwere Hypoglykämie

Die Therapie der schweren HypoglykämieHypoglykämieschwereTherapie besteht für die Ersthelfer in der i. m. Applikation von 1 Amp. Glukagon. Der dadurch erreichte Blutglukoseanstieg beträgt nur 1,11–1,67 mmol/L (20–30 mg/dl) und überbrückt die Zeit bis zum Eintreffen des Notarzt-Teams. Wenn der Patient wach wird und die orale Gabe von Limonaden in der Zwischenzeit möglich ist, sollen Ersthelfer diese verabreichen. Anschließend erfolgt die schnellstmögliche Infusion von 2 KE in Form von 400 ml Glukose 5 % oder 200 ml Glukose 10 %. (40- oder 50-prozentige Glukoselösungen sklerosieren oft irreversibel die peripheren Venen und sind unbedingt zu vermeiden, im Notfall durch Parallelinfusion von Ringer-Lösung.) Anschließend ist eine stationäre Überwachung für 6–12 h zur Abklärung der Ursache indiziert. Bei ungeklärter Situation empfiehlt sich die weitere Infusion von ½–1 KE/h, z. B. Glukose 5 % 100 ml/h, insbesondere in Situationen wie Notaufnahmeeingangsbereich usw. Bei schweren Hypoglykämien mit Notwendigkeit zur Fremdhilfe oder bei Glukosewerten < 2,50 mmol/L (< 45 mg/dl) empfiehlt sich eine Kontrolle des Blutglukosespiegels nach spätestens 15 min, bei Blutglukosewerten < 3,33 mmol/L (< 60 mg/dl) oder symptomatischen Hypoglykämien sollte der Erfolg der Intervention spätestens nach 30 min kontrolliert werden. Ziel ist ein Glukosespiegel von etwa 4,44 mmol/L (80 mg/dl). Spiegel > 6,66 mmol/L (> 120 mg/dl) gehen nicht mit einem besseren klinischen und prognostischen Ergebnis einher.

Hypoglykämiewahrnehmungsstörung

Die HypoglykämiewahrnehmungHypoglykämiewahrnehmungsstörung, Therapie kann wiedererlangt werden durch eine konsequente Vermeidung von Hypoglykämien über 3 Wochen. Dazu müssen Interventionen mit stark hypoglykämischer Wirkung wie inadäquat hohe Insulinkorrekturdosen vermieden werden, meist unter Inkaufnahme hoher Blutzuckerwerte und einer Erhöhung des HbA1c-Werts über diesen Zeitraum hinweg. Ein sog. Hypoglykämiewahrnehmungstraining beinhaltet eine intensive Schulung der Patienten zur besseren Abschätzung der Blutzuckerspiegel und -verläufe über den Tag hinweg, was sich für motivierte Patienten meist günstig auswirkt.

Hypoglykämien bei Menschen ohne Diabetes

Wenn bei Menschen ohne Diabetes mellitus eine HypoglykämieHypoglykämieohne Diabetes mellitus vermutet wird, sollte möglichst die o. g. Whipple-Trias erfüllt sein, bevor eine detaillierte Abklärung erfolgt. Außerdem sollte auch ein fälschlich zu tief gemessener Blutzuckerwert („PseudohypoglykämiePseudohypoglykämie“) ausgeschlossen werden, der z. B. in Folge einer zu langen Lagerung des Bluts und Glykolyse im Blutröhrchen als Artefakt auftritt, wenn zuvor kein Glykolyseinhibitor hinzugefügt wurde.
Hilfreich ist hierbei auch eine Unterscheidung zwischen Nüchternhypoglykämien und postprandialen Hypoglykämien.
(1)Nüchternhypoglykämien kommen klassischerweise vor beim Insulinom, aber auch bei Leberversagen und Glykogenosen. Sie treten typischerweise nach NüchternhypoglykämiePankreasresektion als Folge des Glukagonmangels nach Organverlust auf.
(2)Postprandiale Hypoglykämien kommen typischerweise vor bei überschießender Insulinfreisetzung wie bei der Nesidioblastose und allgemein bei der Hypoglykämiepostprandialehäufigen idiopathischen „postprandialen Hypoglykämie“ sowie bei anatomischen Veränderungen des Gastrointestinaltrakts, z. B. nach Billroth-I-Magenresektion.
Bei Menschen ohne Diabetes können Hypoglykämien nach dem klinischen Bild in 3 Kategorien eingeteilt werden:
(1)Hypoglykämien bei kranken Menschen und/oder durch Medikamente ausgelöst,
(2)Hypoglykämien bei scheinbar gesunden Individuen,
(3)Hypoglykämien bei Kleinkindern und Kindern.
Hypoglykämien bei kranken Menschen und/oder durch Medikamente ausgelöst
Eine ganze Reihe schwerer Krankheiten und dabei verabreichter Hypoglykämiedurch KrankheitenMedikamente können Hypoglykämien verursachen, z. B. Sepsis, Marasmus,Hypoglykämiedurch Medikamente schwere Herzinsuffizienz, akutes Nierenversagen, akutes Leberversagen, Nebennierenrindeninsuffizienz oder Glukagonmangel (z. B. nach Pankreatektomie). Dabei sind jeweils verschiedene auslösende Ursachen beteiligt. Beim Nierenversagen spielen z. B. eine Sepsis, Medikamente und chronische Unterernährung eine Rolle. Insbesondere Patienten, die mit Insulin oder Insulin-Sekretagoga behandelt werden und bei denen dann die enterale oder parenterale Nahrungszufuhr unterbrochen wird, sind gefährdet. AlkoholAlkoholHypoglykämie ist die wichtigste hypoglykämieauslösende Droge, weil Äthanol die Glukoneogenese hemmt und die Betroffenen nach einem Alkoholexzess häufig auch lange schlafen und nichts essen.
Insbesondere eine vorausgegangene Einschränkung der Nahrungszufuhr führt zu einer Verminderung der Glykogenspeicher in der Leber, sodass bei vermehrter Glukoseutilisation bei Sepsis und relativer Nebennierenrindeninsuffizienz eine Hypoglyämie resultiert. Diese Hypoglykämien sind i. d. R. durch Glukokortikoide zu beeinflussen, weil Kortison die Glukoneogenese fördert.
Folgende Substanzen können eine Hypoglykämie auslösen: Alkohol, Salizylate, Haloperidol, Cibenzolin, Gatifloxacin, Pentamidin, Quinin, Indometacin.
Hypoglykämien bei scheinbar gesunden Individuen
Die DifferenzialdiagnoseHypoglykämiebei scheinbar Gesunden umfasst im Wesentlichen 4 verschiedene Entitäten:
(1)Insulinom,
(2)Nesidioblastose,
(3)autoimmune Hypoglykämie,
(4)vorausgegangene bewusste oder unbewusste Zufuhr von Insulin oder Insulin-Sekretagoga.
Weiterhin gibt es sehr seltene Krankheitsbilder wie die belastungsinduzierte Hyperinsulinämie, Mutationen des Insulinrezeptors oder Antikörper, die den Insulinrezeptor stimulieren.
Das Insulinom ist dieInsulinom wichtigste Differenzialdiagnose, wenn bei einem sonst gesunden Individuum schwere Hypoglykämien auftreten. Insulinome sind zwar selten, aber dennoch die häufigste Form hormonaktiver Inselzelltumoren. Insulinome können Teil einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN 1) sein. Sie sind in 90 % der Fälle gutartig und in 90 % der Fälle solitär. Die meisten Insulinome sind kleiner als 1,5 cm.
Die Diagnostik des Insulinoms erfolgt klassischerweise im 72-h-HungerversuchHungerversuch unter streng kontrollierten stationären Bedingungen. Das Ziel ist der Nachweis einer Hypoglykämie entsprechend den Kriterien der Whipple-TriasWhipple-TriasInsulinom (Kap. 25.3, „Allgemeine Definition der Hypoglykämie). 90 % der Insulinome zeigen innerhalb von 48 h eine Hypoglykämie. Der Hungerversuch wird bei Auftreten und Nachweis einer Hypoglykämie nach entsprechender Asservierung von Blutproben beendet oder nach 72 h abgebrochen. Die Blutglukose wird zunächst alle 2 h gemessen, bei Annäherung an hypoglykämische Werte < 2,78 mmol/L (< 50 mg/dl) alle 15 min. Bei Auftreten einer Hypoglykämie sollten im Abstand von 2–5 min mindestens 3 Blutentnahmen für laborgestützte Messungen von Glukose, Insulin, Proinsulin und C-Peptid abgenommen werden. Danach wird schnellstens Glukose oral oder i. v. zugeführt. Bleibt die Whipple-Trias aus, kann auf spezielle Hormonanalysen verzichtet werden. Wichtig ist die sofortige fachgerechte Versorgung der Blutproben.
Positiv im Sinne eines Insulinoms ist das Auftreten der Whipple-Trias verbunden mit dem Nachweis eines Insulinspiegels > 30 pmol/L (> 6 mU/L) und eines C-Peptid-Spiegels > 300 pmol/L, möglichst mit einem Insulin-Glukose-Quotienten > 0,3.
Zum sicheren Ausschluss von Fremdeinflüssen sollte mindestens bei Ende eines Hungerversuchs eine Blut- oder Urinprobe auf Sulfonylharnstoffe abgenommen werden. Das klinische Setting sollte die vorsätzliche Applikation von Insulin unwahrscheinlich machen, eine Laborkonstellation mit erhöhtem Insulinspiegel bei supprimiertem C-Peptid erweckt den Verdacht auf eine Hypoglycaemia factitiaHypoglycaemia factitia durch vorsätzliche Applikation von Insulinpräparaten.
Ist ein Insulinom durch den Hungerversuch belegt, muss eine Lokalisationsdiagnostik durchgeführt werden. Die Sensitivität verschiedener Untersuchungen ist wie folgt: abdominaler Ultraschall: 20–40 %; Somatostatinrezeptor-Szintigrafie plan: 42 %: in SPECT-Technik: 87,5 %; Spiral-CT oder MRT: 90 %. Insulinome mit einer Größe < 1 cm werden im CT nur selten erkannt. Wenn der Hungerversuch positiv ausfiel und mit den vorgenannten Methoden kein Lokalisationsnachweis erbracht wurde, sollte eine Endosonografie durchgeführt werden, die in der Hand des erfahrenen Untersuchers eine Sensitivität von 90–100 % erbringt. Goldstandard ist die operative chirurgische Exploration, die in fast allen Fällen die Lokalisation des Tumors erlaubt. Die präoperative bildgebende Lokalisationsdiagnostik kann aber die Operationsdauer verkürzen und das Aufspüren multilokulärer Insulinome erleichtern. Eine MRT-Untersuchung der Leber ist zum Ausschluss von Filiae des seltenen malignen Insulinoms indiziert.
Für die laborchemische Diagnose der Nesidioblastose des Erwachsenen mit inadäquater Insulinsekretion wird neben einem Hungertest auch ein intraarterieller Kalziumstimulationstest durchgeführt.Nesidioblastose

Therapie

Die Therapie des Insulinoms ist immer operativ. Auch bei schweren Fällen der Nesiodoblastose sollte die Operation erfolgen. Beide Erkrankungen müssen in spezialisierten endokrinologischen NesidioblastoseTherapieTumorzentren betreut und von erfahrenen Viszeralchirurgen operiert werden. Eine kurative operative Behandlung ist die Regel, wenn das Insulinom sicher lokalisiert werden konnte. Nach erfolgreicher operativer Resektion ist die Prognose gut. Die 10-Jahres-Überlebensrate liegt bei 88 %.
Metastasierte InsulinomeInsulinomTherapie können, sofern die selektive Metastasenablation der Leber erfolglos war, symptomatisch behandelt werden. Dafür kommen folgende Verfahren zum Einsatz:
(1)Geregelte, häufige, auch nächtliche Zufuhr kleiner Mahlzeiten mit komplexen Kohlenhydraten.
(2)Medikamentöse Therapie mittels dem Somatostatinanalogon Octreotid (Somatostatin®) 200–600 µg/d s. c. über 7 Tage, überlappend mit Somatostatin 30 mg LAR® Monatsdepot streng i. m. alle 3–4 Wochen. Nur sandostatinpositive Tumoren sprechen auf die Medikation an; dies kann szintigrafisch geprüft werden.
(3)Diazoxid (Proglicem®) 100-mg-Tabletten, ca. 1–0–1, genauer 5 mg/kg KG/d aufgeteilt auf 2–3 Tagesdosen. Therapieversuch über 3 Wochen, bei Nichterreichen des Therapieziels Abbruch.
(4)Glukokortikoide, z. B. 2 × 100 mg/d Prednisolon oder 2 × 2 mg/d Dexamethason, ggf. zur Nacht höhere Dosis als tagsüber.
(5)Lebermetastasen können evtl. durch Embolisation der Leberarterie behandelt werden.
(6)Bei Nesidioblastose hilft meist auch Verapamil zur Vermeidung von Hypoglykämien.
(7)Eine erfolgreiche Chemotherapie beim Insulinom gibt es bisher noch nicht.
Idiopathische postprandiale Hypoglykämien werden durch Ernährungstherapie behandeltHypoglykämiepostprandialeidiopathische: Vermieden werden müssen alle Mahlzeiten, die eine starke oder überschießende Ernährungstherapieidiopathische postprandiale HypoglykämienInsulinfreisetzung triggern, z. B. zuckerhaltige Limonadengetränke, Dextrose, jegliche isolierte Kohlenhydrataufnahme > 20 g (> 2 KE), insbesondere bei Kohlenhydraten mit hohem glykämischem Index. Empfohlen werden kleine Mahlzeiten (z. B. 6/d), bei denen der glykämische Index niedrig ist (komplexe Kohlenhydrate) und die zudem durch Zugabe von Fett und Eiweiß in der Resorption verzögert werden können. Bei einer Menge von nur 2–4 KE pro Mahlzeit kann, sofern die Beigabe von Fett und Eiweiß beachtet wird, eine Hypoglykämievermeidung erwartet werden.

Gicht und Hyperurikämien

W.A. Scherbaum

unter Mitarbeit von B. C. Ostendorf

DefinitionDie GichtGichtHyperurikämie ist Folge einer Störung des Harnsäurestoffwechsels, die sich monosymptomatisch oder mit kombinierten Symptomen manifestiert durch Hyperurikämie, Arthritisschübe (bzw. typische Gichtanfälle) infolge Uratablagerungen, paraartikuläre Kristallablagerungen (ArthritisHyperurikämieTophi), interstitielle Nephritis (Uratnephropathie), GichttophiUrolithiasis (NephritisinterstitielleHyperurikämieHarnsäuresteine). Der erhöhte Ganzkörperbestand an Harnsäure (Hyperurikämie) entsteht meist durch purinreiche UrolithiasisHyperurikämieÜberernährung bei genetisch bedingter renaler Exkretionsschwäche für Harnsäure. Nach dem Diabetes mellitus ist die Gicht die zweithäufigste Stoffwechselerkrankung, > 2 % der Gesamtbevölkerung sind an manifester Gicht erkrankt.

Ätiologie und Pathogenese5 % der Hyperurikämien sind sekundär und Folge einer Vielzahl anderer Erkrankungen, 95 % primär. Der Ganzkörperbestand an Harnsäure steigt auf > 1.200 mg bei positiver Harnsäurebilanz an, im extrazellulären Raum und im Blut erhöht sich der HarnsäurespiegelHyperurikämieHarnsäureHarnsäureHyperurikämie bis zur Übersättigung und kristallinen Ausfällung in verschiedenen Geweben. Definitionsgemäß liegt eine Hyperurikämie vor, wenn der Harnsäurewert im Serum aus Nüchternblut bei zweimaliger Messung an verschiedenen Tagen > 384 µmol/L (> 6,4 mg/dl) beträgt.

(1)Primäre Hyperurikämie und primäre Gicht: In 98 % der Fälle besteht eine angeborene, verminderte renal-tubuläre GichtprimäreHyperurikämieprimäreAusscheidung der Harnsäure durch verminderte Harnsäuresekretion, bei 2 % sind genetisch bedingte Enzymdefekte der Purinsynthese ursächlich (Verminderung der Hypoxanthin-Phosphoribosyl-Transferase [HPRT, angeboren: Lesch-Nyhan-Syndrom]Lesch-Nyhan-Syndrom, Hypoxanthin-Phosphoribosyl-Transferase (HPRT)Steigerung der Phosphoribosylpyrophosphat-Synthetase [PRPP]Phosphoribosylpyrophosphat-Synthetase (PRPP)). Die Manifestation der Gicht hängt vorwiegend von nutritiven Risiken der „Wohlstandsgesellschaft“ ab: Bei 50 % aller Betroffenen ist Übergewicht nachweisbar, meist besteht ein erhöhter Konsum von PurinenPurineGicht (insbesondere in Fleisch), Fetten, Eiweiß, Alkohol, gefolgt von drastischen Fastenkuren. Männer erkranken im jüngeren Lebensalter (ab dem 30. Lebensjahr) und 7-mal häufiger als Frauen (nach der Menopause im 6. Lebensjahrzehnt) an Gicht.

(2)Sekundäre Hyperurikämien: PatientenHyperurikämiesekundäre mit sehr hohem Harnsäurespiegel, Gicht, Tophi oder Uratsteinen sollten hinsichtlich einer sekundären Hyperurikämie abgeklärt werden: 5 % aller Hyperurikämien sind Komplikationen von Erkrankungen, die sich im Lauf des Lebens entwickeln und zu einem vermehrten Umsatz oder zu einer verminderten Elimination von Harnsäure führen:

  • Aufgrund vermehrter Harnsäurebildung aus endogenen Purinen: lympho-/myeloproliferative Harnsäurevermehrte Bildung, HyperurikämieErkrankungen wie chronisch-myeloische Leukämie,Purineendogene, Hyperurikämie Polycythaemia vera, Osteomyelosklerose, maligne Lymphome, Hyperurikämievermehrte HarnsäurebildungPlasmozytom oder andere Tumoren mit vermehrtem Anfall von Nukleoproteiden, insbesondere unter Zytostatika- oder Strahlentherapie; nach rascher Infusion von Fruktose, Xylit, Sorbit, bei hämolytischen Krisen, Nulldiät bei Adipositas.

  • Infolge verminderter renaler Harnsäureelimination: chronisch bei Hyperurikämieverminderte HarnsäureausscheidungNierenerkrankungen oder schwerer Verminderung der Nierenperfusion (z. B. Schock, Harnsäureverminderte Ausscheidung, HyperurikämieHerzinsuffizienz, Dehydratation), vermehrt anfallende Stoffwechselprodukte (Laktatanstieg, z. B. durch hohe Alkoholspiegel, bei schwerer körperlicher Belastung, Laxanzienabusus mit Alkalose, respiratorische Azidose, Ketoazidose) sowie medikamentös durch Beeinträchtigung der renalen Harnsäureelimination durch Thiazide, Schleifendiuretika, Levodopa, Ethambutol, Pyrazinamid, Nikotinsäure, Ciclosporin, Intoxikation mit Blei, Beryllium. Außerdem bei polyzystischer Nierenerkrankung, LaktatazidoseLaktatazidoseHyperurikämie, Ketose, schwerer HypothyreoseHypothyreoseHyperurikämie. Nierenerkrankung(en)polyzystischeHyperurikämie

  • Aus unbekannter Ursache: bei Penicillintherapie, Psoriasis, Sarkoidose, Adipositas, Down-Syndrom, LaktatazidoseHyperurikämieHyperparathyreoidismus, Ostitis deformans Paget, Schwangerschaftstoxikose.

Klinik: Leitsymptome und -befundeAn Gicht ist v. a. zu denken bei akuter MonarthritisMonarthritis, Gicht am Großzehengrundgelenk („PodagraPodagra“), mit absteigender Häufigkeit am Kniegelenk, an den Fingergelenken usw., insbesondere bei negativer Rheumaserologie und anamnestischen Risiken für Hyperurikämie (s. o.) sowie unklaren GelenkbeschwerdenGelenkbeschwerdenGichtGelenkbeschwerdenHyperurikämie. Die akute GichtarthritisGichtarthritis ist insbesondere durch die ausgeprägten entzündlichen Veränderungen des periartikulären Gewebes gekennzeichnet. Eine fragliche Gichtarthritis ist durch Gelenkpunktion mit polarisationsmikroskopischem Nachweis von Uratkristallen und Leukozyten in der Gelenkflüssigkeit oder im periartikulären Gewebe bzw. aus Tophi zu sichern. Wenn der mikroskopische Nachweis nicht möglich ist, werden zur Diagnosesicherung leitliniengemäß bildgebende Untersuchungen gefordert (Arthrosonografie [„Doppelkonturzeichen“ oder Dual-Energy-CT (DECT]; S2e-Leitlinie DGRh/AWMF 2016, EULAR/ACR Klassifikationskriterien 2016). Das Risiko der Gicht besteht in der Gichtarthritis mit drohender ossärer Destruktion bzw. durch paraartikulär abgelagerte Harnsäure in der Subkutis mit Weichteilzerstörung, als Bursitis bzw. BursitisHyperurikämieBursitisGichtdurch Ablagerungen im Nierengewebe mit Funktionsverlust oder durch Komplikationen bei Urolithiasis. Diese Kristallablagerungen in Form von UrolithiasisGichtGichttophiGichttophi mit UrolithiasisHyperurikämiegranulomatöser Fremdkörperreaktion finden sich außerhalb von Gelenken auch an Sehnenscheiden (Achillessehne), Weichteilen (Ohrmuschel, Ellenbogen, Knie) oder im Nierenparenchym. Klinische Manifestationen von Gicht, Nephrolithiasis oder Tophi treten in zunehmender Häufigkeit mit Harnsäurespiegeln > 420 µmol/L (> 7 mg/dl) auf. Aber auch bei niedrigeren Harnsäurespiegeln ist eine manifeste Gicht durch regionale Ausfällung von Uratkristallen möglich, wenn zuvor hohe Harnsäurespiegel bestanden hatten.

Je höher die Harnsäurespiegel angestiegen sind, umso wahrscheinlicher ist eine Gicht. Gelegentlich wird ein Gichtanfall bei Beginn einer harnsäuresenkenden Therapie ausgelöst. Die Harnsäureausfällung erfolgt in Abhängigkeit von der Übersättigung (z. B. durch Dehydratation) und bevorzugt bei einem pH < 6,4.

Folgende Krankheitsstadien sind zu unterscheiden: HyperurikämieKrankheitsstadienGichtKrankheitsstadien

(1)Asymptomatische Hyperurikämie: Hyperurikämieasymptomatischeerhöhte Harnsäurespiegel bei familiärer Belastung ohne Symptome eines Gelenk- oder Nierenbefalls bzw. einer Urolithiasis. Die asymptomatische Hyperurikämie ist im strengen Sinne keine Erkrankung, nur ein Risikoindikator.

(2)Akuter Gichtanfall: Gichtanfallakuterheftiger Schmerz, Rötung, Schwellung, meist nur eines Gelenks mit ausgeprägten Entzündungszeichen des periartikulären Gewebes. Dabei Fieber, Leukozytose, BSG-Erhöhung, leichter bis mäßiger CRP-Anstieg; eine Hyperurikämie ist im Gichtanfall nicht obligat. Im akuten Gichtanfall findet man einen Gelenkerguss mit 2–60 Gpt Leukozyten/L (2.000–60.000/µl). Die langen, spitzen, nadelartigen Natriumuratkristalle liegen sowohl frei in der Synovialflüssigkeit als auch im Anfall charakteristischerweise phagozytiert in polymorphkernigen Granulozyten vor. Im polarisierten Licht sind sie negativ doppelbrechend. Dieser mikroskopische Befund ist typisch und diagnoseweisend.

(3)Interkritisches Stadium: klinischHyperurikämieinterkritisches StadiumGichtinterkritisches Stadium symptomlose Intervalle unterschiedlicher Dauer zwischen akuten Gichtanfällen.

(4)Chronische Gicht: gehäufteGichtchronische Anfälle und/oder anfallsfrei fortgesetzte Harnsäureablagerungen, zunehmend artikulärer Befall und schließlich Gelenkdeformierungen sowie Ausbildung der pathognomonischen Weichteil- und Knochentophi, durchschnittlich nach 7-jährigem Krankheitsverlauf bei 30–70 % der Gichtkranken. Dank frühzeitiger Therapie eher selten.

(5)Harnsäurenephropathie:

  • Akute Harnsäurenephropathie: akutesHarnsäurenephropathieakute Nierenversagen infolge Tumor- oder Zellzerfalls mit einer raschen Nierenversagen, akutes (ANV)Harnsäurenephropathieund massiven Anflutung von Harnsäure; Plasmaspiegel für Harnsäure > 780 µmol/L (> 13 mg/dl) bei Männern bzw. > 600 µmol/L (> 10 mg/dl) bei Frauen sind Voraussetzung. Harnsäurespiegel bis 1.200 µmol/L (bis 20 mg/dl) und mehr werden beobachtet. Infolge der dadurch erheblich gesteigerten Harnsäureausscheidung kommt es zu Ausfällungen von Harnsäure in den Sammelrohren der Nieren in kristalliner oder amorpher Form, wodurch sich eine Obstruktion in den Tubuli entwickelt. Vorbestehende Einschränkung der Nierenfunktion durch Dehydratation, Azidose, Fasten und höheres Lebensalter fördern die Entwicklung dieser Form des ANV. Am häufigsten entsteht es als Folge der chemo- oder strahlentherapeutischen Behandlung von myeloproliferativen Erkrankungen als sog. Tumorlyse-Syndrom, seltener spontan Tumorlyse-SyndromHarnsäurenephropathiebei HarnsäurenephropathieTumorlyse-SyndromTumorerkrankungen. Es wurde auch im Status epilepticus, bei Rhabdomyolyse und nach Status epilepticusHarnsäurenephropathiegroßen Herzinfarkten beschrieben. RhabdomyolyseHarnsäurenephropathieMyokardinfarktHarnsäurenephropathie

  • Chronische Harnsäurenephropathie: HarnsäurenephropathiechronischeDurch Harnsäureablagerungen im Nierenmark und Niereninterstitium entstehen Tophi im Nierenparenchym, meist auch in der Haut, an Gelenken oder am Knochen. Durch eine entzündliche Begleitreaktion entsteht eine chronische interstitielle Nephritis mit interstitieller Vernarbung und progredientem chronischem NierenversagenNephritisinterstitielleHarnsäurenephropathie. Es kommt zu NierenversagenHarnsäurenephropathieLeukozyturie und tubulärer Proteinurie. Auch durch ProteinurieHarnsäurenephropathierezidivierende LeukozyturieHarnsäurenephropathieNephrolithiasis (häufig HämaturieHämaturieHarnsäurenephropathie) wird die NephrolithiasisHarnsäurenephropathieNierenfunktion durch eine chronische interstitielle Nephritis eventuell geschädigt. In Abhängigkeit von der Nierenfunktion sollte bei Kreatininwerten zwischen 132 und 176 µmol/L (1,5–2,0 mg/dl) der Harnsäurespiegel 600 µmol/L (10 mg/dl) nicht überschreiten, bei weiter fortgeschrittener Niereninsuffizienz sollte er nicht > 720 µmol/L (> 12 mg/dl) liegen (Kap. 25.4, „Therapie“).

DifferenzialdiagnosePseudogicht (PseudogichtChondrokalzinoseChondrokalzinose, PyrophosphatgichtPyrophosphatgicht): Die Chondrokalzinose ist neben der Gicht die zweithäufigste Form der Kristallarthropathien. Durch Ablagerung von Kalziumpyrophosphatdihydrat-(CPPD-)Kristallen im Knorpel kommt es zur Induktion einer kristallinduzierten Synovialitis, insbesondere des Kniegelenks. Sie tritt gehäuft idiopathisch im Alter oder assoziiert bei anderen Erkrankungen (z. B. Hyperparathyreoidismus, Hämochromatose, Hypomagnesiämie und Hypophosphatasie) auf. Diagnostisch gelingt der polarisationsmikroskopische Nachweis von CPPD-Kristallen im Gelenkpunktat, die doppelbrechend und rhomboid aussehen. Häufiger können in Röntgenaufnahmen sichtbare Verkalkungen in Gelenkknorpel, Menisken, Discus triangularis, Symphyse sowie im Bereich der Bandscheiben nachgewiesen werden. Für die Pseudogicht ist keine spezifische Therapie bekannt; medikamentöse Ansätze entsprechen den therapeutischen Maßnahmen der Gicht (NSAR, Kortikosteroide). Kausale Therapien treten nur bei sekundären Formen (s. o.) in Kraft.

Als weitere klinische Differenzialdiagnosen der Gicht sind zu nennen: Hyperlipoproteinämie Typ III, familiäres Mittelmeerfieber, infektiöse Arthritis, u. U. auch Erysipel, Weichteilphlegmone sowie Oligoarthritiden anderer Genese, einschließlich der Psoriasis-Arthritis und aktivierte Arthrosen (Kap. 23).

Vor allem bei älteren Personen kann eine primäre chronische Gicht, oftmals mit schleichendem polyartikulärem Befall, auftreten. Weiterhin ist an das erbliche Syndrom der familiären juvenilen schweren Hyperurikämie Hyperurikämiefamiliäre juvenile schwereund/oder Gicht mit Niereninsuffizienz zu denken. Die Blei-Nephropathie ist nur durch den Nachweis der Blei-Intoxikation (EDTA-Infusionstest) zu diagnostizieren, sie geht ebenfalls mit Gichtanfällen und interstitieller Nephritis mit gleichen klinischen Symptomen einher.

BegleiterkrankungenHäufig wird die Gicht von arterieller GichtBegleiterkrankungenHypertonie, HypertoniearterielleHyperurikämieHypertoniearterielleGichtAdipositas, AdipositasHyperurikämieAdipositasGichtFettstoffwechselstörungen, pathologischer FettstoffwechselstörungenHyperurikämieFettstoffwechselstörungenGichtGlukosetoleranz oder Diabetes GlukosetoleranzpathologischeGichtmellitusGlukosetoleranzpathologischeHyperurikämie begleitet (sog. metabolisches Syndrom).Diabetes mellitusHyperurikämieDiabetes mellitusGicht Dadurch wird die Harnsäure Metabolisches Syndromoft zum Risikoindikator, ist aber selbst kein RisikofaktorSyndrom(e)metabolisches für die Entwicklung einer progredienten und frühzeitigen ArterioskleroseArterioskleroseGichtArterioskleroseHyperurikämie.

Wichtig

Vorsicht mit größeren Dosen von Furosemid und Thiaziddiuretika bei Hypertonie wegen des Risikos steigender Harnsäurespiegel, besonders bei Hypovolämie.

Therapie

Therapieziele und therapeutische Ansätze

TherapiezieleGichtTherapieHyperurikämieTherapie sind:
(1)Behandlung des akuten GichtTherapiezieleGichtanfalls durch rasche Schmerzlinderung und Entzündungshemmung (HyperurikämieTherapiezielesehr frühe Therapie, evtl. als Selbstmedikation).
(2)Abbau des Harnsäureganzkörperbestands durch Ausschwemmung von Harnsäuredepots aus Gelenken, Nieren und bei chronischer Gicht aus Tophi.
(3)Behandlung der Begleiterkrankungen (s. u.).
(4)Langfristige Ziele: Verhinderung weiterer Gichtanfälle, Verhinderung einer Uratlithiasis und Vorbeugung einer Gelenkzerstörung.
Die Therapie hat i. d. R. lebenslang zu erfolgen. Sie gilt als optimal, wenn der Harnsäurespiegel < 330 µmol/L (< 5,5 mg/dl) gesenkt wird, sodass keine Übersättigung und Auskristallisation der Harnsäure im Extrazellulärraum erreicht werden kann.
Therapeutische Ansätze (Tab. 25.13):
(1)Diät mit drei Zielen:GichtDiätHyperurikämieDiätDiät(en)GichtDiät(en)Hyperurikämie
  • Verringerung der exogenen Purinzufuhr: Zu meiden sind u. a. Innereien (Leber, Nieren), Fleischextrakte, Hering, Makrelen, Ölsardinen, Sprotten, Fleisch- und Wurstwaren mit hohem Fettanteil, pflanzliche Eiweiße aus Erdnüssen, Bohnen, Linsen bzw. pflanzlichen Produkten mit Harnsäuregehalt > 40 mg/100 g in größeren Mengen. Die Zufuhr von tierischem Eiweiß ist im beschränkten Umfang durch Eier, Milch, Milchprodukte und Käse möglich (Puringehalt verschiedener Lebensmittel Kap. 29 [Tab. 29.11]).

  • Erhalt oder Erreichen eines normalen Körpergewichts durch angepasste Kalorienzufuhr fettarmer Nahrungsmittel und Verzicht auf schnell resorbierbare Kohlenhydrate.

  • Verminderung der Alkoholzufuhr, insbesondere des purinreichen Bierkonsums (auch alkoholfreies Bier). Hohe Trinkmenge kalorienfreier Getränke zur Erhaltung einer Diurese von ca. 2 (–3) l.

(2)Pharmakotherapie mit Allopurinol oder Urikosurika, Antiphlogistika, HarnalkalisierungHarnalkalisierungGichtHarnalkalisierungHyperurikämie.
(3)Ausschaltung aller Faktoren, die zu sekundärer Hyperurikämie führen (Kap. 25.4, „Ätiologie und Pathogenese“) sowie Behandlung der häufigen Begleitkrankheiten wie Hypertonie, Diabetes usw.

Therapie der asymptomatischen Hyperurikämie

Die Gefährdung durch einen ersten Gichtanfall ist gering, die Therapie unproblematisch. Daher Patienten mit HyperurikämieasymptomatischeTherapieasymptomatischer Hyperurikämie unter Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses nur dann medikamentös behandeln, wenn die Serumharnsäurewerte 780 µmol/L (13 mg/dl) bei Männern bzw. 600 µmol/L (10 mg/dl) bei Frauen überschreiten oder wenn die Ausscheidung der Harnsäure im 24-h-Urin täglich 1.100 mg übersteigt (hohes Risiko für eine Uratnephropathie bzw. Urolithiasis). Durch konsequente Behandlung etwaiger Begleiterkrankungen ist bei hoher Motivation allein durch Diät eine Normalisierung der Hyperurikämie erzielbar. Zusammen mit Allopurinol sollte eine Verminderung der Ausscheidung < 800 mg Harnsäure/d erreicht werden. Patienten, die eine onkologische Therapie (Chemotherapie, Strahlentherapie) erhalten, sollten zur Vermeidung eines Tumorlyse-Syndroms prophylaktisch behandelt werden (Kap. 25.4, „Therapie der Harnsäurenephropathie“).

Therapie des akuten Gichtanfalls

Unspezifische Maßnahmen
Ruhigstellung des betroffenen Gelenks, Kühlung, ggf. Hochlagerung.GichtanfallakuterTherapie
Medikamentöse Therapie
Grundsätzlich gilt in der Therapie des akuten Gichtanfalls folgendes Prinzip: rasche Gabe einer wirksamen Initialtherapie. Gut aufgeklärte Patienten sollten darin geschult werden, bei den ersten Anzeichen eine Selbstmedikation durchführen zu können. Die Auswahl des Medikaments bzw. der Medikamente richtet sich nach möglichen Kontraindikationen, den bisherigen Therapieerfahrungen des Patienten, nach der seit Beginn des Schubs vergangenen Zeit und der Anzahl bzw. Art der betroffenen Gelenke.
Die akuten Schmerzen machen die antiphlogistische und analgetische Medikation notwendig. Harnsäuresenkende Maßnahmen werden nicht unterbrochen, wenn sie bereits regelmäßig eingenommen werden, haben aber keinen Nutzen bei der Behandlung des akuten Gichtanfalls. Im Gegenteil: Harnsäuresenkende Maßnahmen können zur Prolongierung bzw. zur erneuten Auslösung einer akuten Gichtattacke beitragen. Selbstverständlich ist nach Beendigung des Gichtanfalls die dauerhafte Behandlung (Kap. 25.4, „Langzeittherapie zur Harnsäuresenkung und Dauertherapie bei chronischer Gicht“) erforderlich.
(1)NSARGichtanfallakuterNSAR wie Indometacin: sofort 100 mg per os bzw. rektal; Wiederholung nach 6 h, dann 50 mg alle 6 h bis zum Nachlassen der Schmerzen, maximal 300 mg am 1. Tag. Anschließend täglich fallende Dosen von 3 × 75 mg, 3 × 50 mg, 3 × 25 mg, oral. UAW: KopfschmerzenKopfschmerzendurch NSAR, Schwindel, Benommenheit, Übelkeit, Brechreiz. Übelkeitdurch NSARSchwindeldurch NSARBrechreizdurch NSARBenommenheitdurch NSAR

Wichtig

Vorsicht bei Patienten mit vorausgegangener psychiatrischer Erkrankung und Ulkusanamnese. Bei eingeschränkter Nierenfunktion besteht die Gefahr des ANVNierenversagen, akutes (ANV)durch NSAR durch NSAR. Dosisreduktion und engmaschige Serumkreatininkontrolle! Wirkungsweise antiphlogistisch, nicht urikosurisch. Plasmahalbwertszeit 4–6 h.

Auch andere NSAR haben sich bewährt, z. B. Acemetacin 2–3 × 60 mg/d, Diclofenac initial bis 250 mg/d, dann 3 × 50 mg/d oral über 3–4 Tage, Ketoprofen 2 × 100 mg/d oral über 3–5 Tage, Piroxicam 40 mg/d oral über 4–6 Tage. Zugelassen für den akuten Gichtanfall ist auch der COX-2-Hemmer Etoricoxib 120 mg/d. Alle Substanzen stehen auch als Suppositorien und Injektionslösungen zur evtl. einmaligen initialen i. m. Applikation zur Verfügung. Cave: Anaphylaxie. Reaktion(en)anaphylaktischeNSAR
Bei positiver Anamnese für gastrointestinale Ulzera oder Blutungen sollten zusätzlich Protonenpumpenhemmer verabreicht werden, z.B. Omeprazol 40 mg/d. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten NSAR vermieden werden.
(2)Colchicin (Colchicum-Dispert®): ColchicinGichtanfallakuterColchicinBei Unverträglichkeit von Antirheumatika oder als Alternative binnen 12 h nach Symptombeginn 1 mg p. o., gefolgt von 0,5 mg 1 h später an Tag 1 und/oder ein orales Glukokortikoid (30 mg Prednisolon-Äquivalent/d über 3–5 Tage) oder Gelenkaspiration und intraartikuläre Injektion eines Glukokortikoids. Kontraindikation: Schwangerschaft. UAW: Leibschmerzen, Nausea, Leibschmerzen, durch ColchicinErbrechen, Übelkeitdurch ColchicinDurchfall, brennendes Gefühl an Haut und Rachen, bei Erbrechendurch Colchicinchronischer Anwendung Diarrhödurch ColchicinHaarausfall, aplastische Anämien, Neuro-Haarausfalldurch Colchicin und MyopathienAnämie(n)aplastischedurch Colchicin. Cave: Colchicin nur bei guter Neuropathiedurch ColchicinNierenfunktion! Cave: Rhabdomyolysegefahr bei gleichzeitiger Einnahme von Myopathiedurch ColchicinClarithromycin oder Statinen.
Wirkungsmechanismus: Nicht sicher geklärt; Colchicin wirkt antiphlogistisch auf Leukozyten im Entzündungsgebiet. Keine hypourikämisierende Wirkung. Nach rascher Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt Metabolisierung in der Leber, Ausscheidung über die Galle, nur 16 % über die Nieren.
(3)Glukokortikosteroide nur Kortiko(stero)idebei GichtGichtanfallakuterKortiko(stero)idebei Nichtansprechen der vorgenannten Antiphlogistika bzw. bei Kontraindikation/Unverträglichkeit gegen/von ColchicinGichtanfallakuter oder NSAR. Dosierung: Prednison 50 mg oral oder parenteral am ersten Tag, fallende Dosierung über 3–6 Tage. Ansprechquote fast 100 %. Auch ACTH 80 IE i. m. an 2 aufeinander folgenden Tagen ist erfolgreich. Falls diagnostisch punktiert wird, können auch 20 mg Triamcinolon (z. B. Volon A®) intraartikulär injiziert werden.
(4)Neue Therapien: Für die Gabe des IL-1-Inhibitors Anakinra AnakinraGicht(Kineret® 100 mg) im akuten Gichanfall an drei aufeinanderfolgenden Tagen 1 × 1 s. c. konnte eine Evidenz in kleinen Studien nachgewiesen werden. Auch der IL-1-Inhibitor Rilonacept kann die Häufigkeit von Gichtanfällen reduzieren, insbesondere zu Beginn einer harnsäuresenkenden Therapie. Die Zulassungsstudien dieser Substanzen für die Indikation „Gicht“ sind noch nicht abgeschlossen.

Wichtig

Auch unbehandelt klingen Gichtanfälle nach Tagen bis spätestens 2 Wochen ab!

Langzeittherapie zur Harnsäuresenkung und Dauertherapie bei chronischer Gicht

Nach AbklingenGichtchronischeDauertherapieHarnsäureSenkung, Langzeittherapie eines akuten Gichtanfalls schließt sich die lebenslange Dauerbehandlung an. Zum Abbau der Harnsäuredepots in Gelenken, Nieren und Tophi und damit auch zur Verhütung weiterer Anfälle stehen neben der Diät Arzneimittel zur Verfügung, die entweder die renale Harnsäureausscheidung erhöhen (Urikosurika) oder die Harnsäurebildung hemmen (Urikostatika, Xanthinoxidasehemmer). Diese Substanzen besitzen keine antiphlogistischen Eigenschaften. Mittel der ersten Wahl ist Allopurinol, bei nicht ausreichendem Effekt ist die Gabe von Febuxostat angezeigt.
(1)Urikostatika: Allopurinol:UrikostatikaAllopurinolGichtchronischeUrikostatikaGichtchronischeAllopurinol
  • Wirkmechanismus: Hypoxanthinisomer. Reduziert durch Hemmung der Xanthinoxidase die Produktion von Harnsäure aus ihren Vorstufen. Anstelle von Harnsäure vermehrte Ausscheidung von wasserlöslichem Xanthin und Hypoxanthin. Rasche Resorption nach oraler Gabe; der Harnsäurespiegel beginnt nach 24 h zu sinken, maximaler Effekt nach 4–5 Tagen. Unter Dauertherapie mit Allopurinol können Harnsäuredepots abgebaut werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion Dosis deutlich reduzieren wegen Kumulation mit der Gefahr toxischer UAW (s. u.).

  • Dosierung: Beginn mit 100–300 mg/d oral als Einzeldosis nach dem Frühstück. Erhöhung oder Erniedrigung in 2-wöchigen Intervallen je nach erreichtem Serum-Harnsäurewert. Maximaldosis 600 mg/d in 2 Einzeldosen. Retardpräparate haben keine Vorteile.

Wichtig

Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz: Kreatinin-Clearance 60–100 ml/min max. 200 mg/d, 40–60 ml/min: max. 150 mg/d, 20–40 ml/min: max. 100 mg/d, 10–20 ml/min: 100 mg jeden 2. Tag, < 10 ml/min: 100 mg 3-mal wöchentlich.

  • UAW: Selten (2–3 %) und meist nicht bedrohlich: HautexanthemeExanthem(e)durch Allopurinol (bis hin zur toxischen epidermalen Nekrolyse, insbesondere bei Trägern des HLA-B-*58101-Allels), DurchfallDiarrhödurch Allopurinol, KopfschmerzenKopfschmerzendurch Allopurinol. Gelegentlich schwere UAW mit HypersensitivitätsvaskulitisHypersensitivitätsvaskulitisdurch Allopurinol (bis 25 % Letalität) und Multiorganversagen (v. a. bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter Furosemid- bzw. Thiazidmedikation). Knochenmarksuppression, LymphadenopathieLymphadenopathiedurch Allopurinol, Knochenmarksuppression, durch AllopurinolHepatotoxizitätHepatotoxizitätAllopurinol, interstitielle Nephritis, AlopezieAlopeziedurch Allopurinol bleiben die Ausnahmen. Cave: Durch Nephritisdurch AllopurinolHemmung des Abbaus von Zytostatika wie 6-Mercaptopurin und Azathioprin bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol kumulieren diese und wirken dann toxisch (Blockierung der Xanthinoxidase).Daher bei Kombination Dosisreduktion von Azathioprin auf 25 % der ursprünglichen Dosis! Auch die Toxizität von Cyclophosphamid steigt. Führendes Symptom ist die Leukopenie bis zur Agranulozytose mit bedrohlicher Infektanfälligkeit. Kombination dieser Präparate mit Allopurinol möglichst vermeiden oder Leukopenie bei reduzierter Dosis dieser Zytostatika sehr sorgfältig kontrollieren. Unter Allopurinolmedikation treten Ampicillinexantheme 3-mal häufiger auf.

(2)Urikosurika: Benzbromaron (Benz-Bromaron UrikosurikaBenzbromaronGichtchronischeUrikosurikaAL 100®):GichtchronischeBenzbromaron
  • Wirkmechanismus: vermehrte renale Harnsäureausscheidung durch Hemmung der tubulären Rückresorption. Verlust der Wirkung bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min. Bei niedrigem Urin-pH ist zusätzlich eine Urin-Alkalisierung zur Prophylaxe einer Uratlithiasis angezeigt.

  • Wegen der erhöhten Harnsäureausscheidung für eine ausreichende Diurese (2–3 l/d) sorgen sowie – zur Vermeidung von Harnsäureausfällung im Nierenhohlraumsystem –Anhebung („Alkalisierung“) des meist sauren Harn-pH auf > 6,5 (3 × 3 g/d Uralyt-U oder 10–15 g Natriumbikarbonat p. o.). Dosierung niedrig beginnen und allmählich steigern.

  • Kontraindikationen: Niereninsuffizienz, Uratlithiasis, verstärkte Harnsäureausscheidung, gesteigerte Harnsäurebildung (Harnsäureausscheidung > 800 mg/24 h bzw. 12 mg/kg KG/24 h).

Wichtig

Gleichzeitige Gabe von Salizylaten und Acetylsalicylsäure mit Urikosurika vermindert deren Wirkung und hebt sie u. U. völlig auf.

  • Dosierung: anfänglich niedrig dosieren (20 mg/d p. o.), evtl. Steigerung auf 100 mg/d, maximal 200 mg/d je nach Effekt auf die Harnsäurekonzentration. 20 mg Benzbromaron gibt es nur in Kombinationspräparaten z. B. Acifugan®.

  • Maximale hypourikämische Wirkung nach etwa 5-tägiger Therapie. Nach Absetzen kehren die Harnsäurewerte im Lauf von Tagen zur ursprünglichen Höhe zurück. Die Harnsäure-Clearance wird 4- bis 8-fach gesteigert. Nach Erreichen eines niedrigeren Harnsäurespiegels geht die anfängliche Hyperuraturie zur Norm zurück. In einer Dosis von 100 mg/d auch zur Senkung der Hyperurikämie nach Nierentransplantation geeignet.

  • UAW: Hautausschläge bis zur lebensbedrohlichen Hypersensitivitätsvaskulitis (25 % Hypersensitivitätsvaskulitisdurch BenzbromaronMortalität!), selten gastrointestinale Störungen, Kopfschmerzen, Diarrhö, Somnolenz, Kopfschmerzendurch BenzbromaronDiarrhödurch BenzbromaronAlopezie u. a.Somnolenzdurch BenzbromaronAlopeziedurch Benzbromaron

(3)Probenecid und Sulfinpyrazon spielen nur noch eine untergeordnete Rolle als Urikosurika.
(4)Kombinationstherapie: KombinationenGichtchronischeKombinationstherapie von Allopurinol und Benzbromaron wirken additiv, sodass Dosisverringerungen der Einzelsubstanzen möglich sind. Als fixe Arzneimittelkombinationen sind Präparate im Handel, die 20 mg Benzbromaron und 100 mg Allopurinol (z. B. Acifugan®, Allomaron®) enthalten. Nur in äußerst seltenen Fällen ergibt sich die Notwendigkeit zu dieser kombinierten Therapie, wenn nämlich mit den Einzelsubstanzen als Monotherapie keine ausreichende Wirkung zu erzielen ist. Harnneutralisierung ist nicht erforderlich. Bezüglich der harnsäuresenkenden Wirkung ist ein Kombinationspräparat einer Monotherapie mit 300 mg Allopurinol ebenbürtig, gelegentlich auch etwas überlegen. Hinsichtlich der UAW-Quote bestehen keine Unterschiede zwischen den beiden Therapieformen. Die Kontraindikationen sind die gleichen wie bei der Therapie mit Urikosurika.
In Kombination mit einem Xanthinoxidasehemmer kann für die begleitende Behandlung einer Hyperurikämie bei Gichtpatienten, die den Harnsäurezielwert im Serum mit einer adäquaten Dosis eines Xanthinoxidasehemmers (Allopurinol oder Febuxostat) allein nicht erreicht haben, der selektive Inhibitor des URAT-1-Rücktransporters (SURI) Lesinurad Lesinuradeingesetzt werden. Lesinurad wurde in den USA im Jahr 2015, in der EU im Jahr 2016 und in der Schweiz im Jahr 2017 in Form von Filmtabletten zugelassen (Zurampic®).

Wichtig

Zu Beginn der medikamentösen Therapie mit den genannten Pharmaka können infolge rascher Konzentrationsverschiebungen zwischen der Harnsäure im Blut und in den Geweben (sog. Gerölldynamik) GerölldynamikGichtanfälle provoziert werden. Gichtanfälle in dieser Phase der Behandlung dürfen nicht zu dem Fehlschluss führen, die medikamentöse Therapie sei unwirksam. Treten Gichtanfälle anfangs auf, ist eine Prophylaxe mit Colchicin 0,5–1,5 mg/d über mehrere Wochen wirksam.

(5)Harnsäuredepots werden abgebaut und der Harnsäureganzkörperbestand vermindert durch 2(–3) l Diurese und Harnalkalisierung (Uralyt-U®), bei großen Tophi auch durch deren operative Entfernung.
(6)Febuxostat (Adenuric®), Febusostatein seit 2010 in Deutschland zugelassener Xanthinoxidasehemmer, scheint beiGichtchronischeFebuxostat der Therapie der chronischen Gicht effektiver als Allopurinol zu sein. BeiGichtchronischeXanthinoxidashemmer vergleichbarem UAW-Profil wird eine effektivere Harnsäuresenkung erreicht als mit Allopurinol. Dosis: 80–120 mg/d.
Bei Therapiebeginn häufig Provokation von Schüben. Einsatz auch bei Niereninsuffizienz möglich (wird über die Leber verstoffwechselt). Verträglichkeit etwas schlechter als von Allopurinol (mehr Diarrhöen, Kopfschmerzen). 5-mal so hohe Therapiekosten wie bei Allopurinol.
(7)Bisher nur für das Tumorlyse-SyndromTumorlyse-SyndromUratoxidase zugelassen ist die rekombinant hergestellte Uratoxidase sowieUratoxidase eine länger wirksame pegylierte Form (= pegylierte Urikase = Pegloticase, Krystexxa). Als UAW können dabei schwere anaphylaktische Reaktionen auftreten.
(8)IL-1 Antagonisten:Interleukin-1-RezeptorantagonistGichtchronischeIL-1-Antagonisten Canakinumab (Ilaris®) ist Canakinumabein biotechnologisch hergestelltes Medikament (anti-IL-1β), das 2013 in der EU zur Behandlung von chronischen Gichtanfällen zugelassen wurde. Sein Einsatzspektrum ist stark eingeschränkt: Es darf nur eingesetzt werden, wenn der Therapiestandard des Gichtanfalls (NSAR, Cortison oder Colchicin) nicht eingesetzt werden kann. Canakinumab wird einmalig in einer Dosis von 150 mg s. c. appliziert. Die Wirkung tritt nach etwa 6 h ein. Wenn in Ausnahmefällen eine zweite Injektion erfolgen soll, müssen zwischen den Injektionen mindestens 12 Wochen liegen. Die Kosten pro Injektion belaufen sich auf 13.540 Euro (Stand Juni 2017).

Anfallsprophylaxe

Als Anfallsprophylaxe wird während der GichtchronischeAnfallsprophylaxeersten 6 Monate Colchicin 0,5–1 mg/d empfohlen, mit einer Dosisreduktion bei eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Intoleranz oder Kontraindikation gegen Colchicin sollte eine Prophylaxe mit einem niedrig dosierten NSAR erfolgen, sofern keine Kontraindikation vorliegt.

Therapie der Harnsäurenephropathie

(1)Akute Harnsäurenephropathie: HarnsäurenephropathieakuteTherapieHarnsäurenephropathieakuteProphylaxeZur Therapie oder Prophylaxe (z. B. vor einer Chemotherapie) einer schweren Hyperurikämie kann Rasburicase (Fasturtec®) über 5 Tage infundiert werden, dagegen sprechen der hohe Preis und ein eventuelles Restrisiko einer Anaphylaxie. Bei oligo-anurischem ANV ist die Hämodialysebehandlung erforderlich, mit dem Ziel einer raschen Senkung der harnpflichtigen Substanzen, der Hyperurikämie und zur Alkalisierung des Bluts (bis pH 7,45) und in den Nieren zur besseren Löslichkeit ausgefällter Harnsäurekristalle. Bei ausreichender Diurese über orale/parenterale Gabe von Bikarbonat (Nephrotrans®-Kps.) oder 250–500 mg Acetazolamid (Diamox®) Anhebung („Alkalisierung“) des Urin-pHs auf ca. 7 anstreben, HarnalkalisierungHyperurikämiebegleitend Harnsäurekristalle durch hohe Diurese und Schleifendiuretika ausspülen. Die Prognose ist gut, wenn die Therapiemaßnahmen früh einsetzen. Die besten Maßnahmen zur Prophylaxe des Tumorlyse-Syndroms sind eine hohe Diurese, 300–600 mg/d Allopurinol 2 Tage vor der Tumortherapie beginnend und eventuell Harnalkalisierung.
(2)Chronische Harnsäurenephropathie: HarnsäurenephropathiechronischeTherapieTherapie der Hyperurikämie mit Diät, Allopurinol, bei Vorliegen einer Nephrolithiasis hohe Diurese von 2(–3) l ohne Urikosurika. Vermeidung der Bleibelastung. Bei Uratsteinen ist die Steinauflösung mit Harnalkalisierung (Uralyt-U®) unter hoher Diurese angeraten.

Literatur:

Kiltz et al., 2016

U. Kiltz Full version of the S2e guidelines on gouty arthritis: Evidence-based guidelines of the German Society of Rheumatology (DGRh) Z Rheumatol 75 Suppl 2 2016 Aug 11 60

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T. Neogi 2015 Gout classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative Arthritis Rheumatol 67 10 2015 Oct 2557 2568

Engel et al., 2017

B. Engel Treatment Options for Gout Dtsch Arztebl Int 114 13 2017 Mar 31 215 222

Fettstoffwechselstörungen

E. Windler
Vorbemerkungen und DefinitionErhöhte KonzentrationenFettstoffwechselstörungen des LDL-CholesterinsLDL-Cholesterin und niedrige Spiegel des HDL-CholesterinsHDL-Cholesterin im Blutplasma sind als Risikofaktoren für die Entwicklung von Arteriosklerose gesichert. Eine besonders enge Beziehung besteht zwischen der Höhe des LDL-Cholesterins und dem Manifestationsalter und Ausmaß einer koronaren Herzkrankheit (KHK). Diese Beziehung wird wesentlich durch das HDL-Cholesterin und das Herzkrankheit, koronare (KHK)LDL-CholesterinLipoprotein(a) als weitere Lipidparameter sowie andere Herzkrankheit, koronare (KHK)HDL-CholesterinRisikofaktoren wie Hypertonie, Diabetes mellitus oder Rauchen beeinflusst. Erhöhte Herzkrankheit, koronare (KHK)Lipoprotein(a)Triglyzeridwerte zeigen zwar ein kardiovaskuläres Risko an, sind aber Triglyzeridevermutlich kein eigenständiger kausaler Risikofaktor. Das Risiko ist vielmehr auf das konsekutiv erniedrigte HDL-Cholesterin und einen vermehrten Cholesteringehalt der triglyzeridreichen Lipoproteine zurückzuführen. Daher wird das atherogene Cholesterin auch als Non-HDL-CholesterinNon-HDL-Cholesterin zusammengefasst – Gesamtcholesterin minus HDL-Cholesterin. Sehr stark erhöhte Triglyzeride bergen jedoch die Gefahr einer Pankreatitis. Wegen der Komplexität der Beziehungen HypertriglyzeridämiePankreatitishat die Bestimmung von Lipoproteinfraktionen Eingang in die klinische PankreatitisHypertriglyzeridämieRoutine gefunden. Die Notwendigkeit der Lipiddiagnostik und Therapie ergibt sich aus den erfolgreichen Ergebnissen zur Vorbeugung und Behandlung arteriosklerotischer Gefäßerkrankungen, namentlich der KHK und zerebraler Ischämien.
Ätiologie und PathogeneseTriglyzeride (TG) als Energieträger und Cholesterin (Chol) als Strukturmolekül der Zellmembranen und Myelinscheiden sowie als Ausgangsmolekül der Steroidhormon- und Gallensäurensynthese werden wegen ihrer Wasserunlöslichkeit in Form von Lipoproteinen im Blut transportiert. Nach ihrer Zusammensetzung lassen sich 4 Hauptklassen der LipoproteineLipoproteine, Klassen unterscheiden, denen verschiedene Aufgaben in den 3 Lipidtransportsystemen zukommen.
(1)Lipide der Nahrung und Galle werden in ChylomikronenChylomikronen über die mesenteriale Lymphe dem Blutkreislauf zugeführt. Ein Großteil der Triglyzeride wird anschließend durch Hydrolyse den Geweben zur Verfügung gestellt, vornehmlich der Muskulatur und dem Fettgewebe. Die verbleibenden Restpartikel der Chylomikronen (RemnantsRemnants genannt) nimmt die Leber auf.
(2)Von der Leber synthetisierte Fette werden als Very-low-density-Lipoproteine (VLDL) inVLDL den Kreislauf sezerniert. Ähnlich den Chylomikronen wird ein Großteil ihrer Triglyzeride hydrolysiert, die verbleibenden VLDL-VLDL-RemnantsRemnants werden von der Leber aufgenommen. VLDL unterscheiden sich allerdings von Chylomikronen in ihrem Strukturmolekül. Dieses Apolipoprotein-B-100-Molekül ist wahrscheinlich dafür verantwortlich, dass ca. 40 % in cholesterinreiche, triglyzeridarme Low-density-LipoproteineApolipoprotein B-100 (LDLLDL) umgewandelt werden. LDL versorgen extrahepatische Gewebe mit Cholesterin, werden aber großenteils, zu ca. 70 %, über den LDL-Rezeptor ebenfalls von der Leber aufgenommen.
(3)HDL HDLwerden vom Darm, jedoch überwiegend von der Leber als scheibenförmige Doppelmembranen sezerniert. Auch das durch die Triglyzeridhydrolyse von Chylomikronen und VLDL überflüssig gewordene Phospholipid und Cholesterin der Oberfläche dieser Lipoproteine tragen zu den HDL bei. Die typischen sphärischen Partikel entwickeln sich erst durch Aufnahme von Cholesterin aus extrahepatischen Geweben und Veresterung des Cholesterins. Durch Austausch von Cholesterinestern gegen Triglyzeride der VLDL und Chylomikronen stehen HDL-Cholesterin und Plasmatriglyzeride in einem reziproken Verhältnis. HDL mediieren den Rücktransport von Cholesterin aus den peripheren Geweben und Arterienwänden zur Leber. Nach Aufnahme von Cholesterin werden intakte HDL-Partikel, aber vor allem selektiv Cholesterinester, von der Leber internalisiert. HDL können Cholesterinester zusätzlich auf VLDL und LDL transferieren, die ihrerseits von der Leber aufgenommen werden.
Entsprechend ihrer Zusammensetzung und physiologischen Funktion haben die Lipoproteinklassen bei gestörtem Stoffwechsel und veränderter Plasmakonzentration unterschiedliche klinische Bedeutung:
(1)LDL: Vermehrte LDLLDL spiegeln sich in erhöhtem Cholesterinspiegel wider. Sie stehen in direktem Zusammenhang mit frühzeitiger und beschleunigter Entwicklung einer ArterioskleroseLDLArterioskleroseArterioskleroseLDL. Wie für HDL beschrieben, kommt es bei Hypertriglyzeridämie, z. B. bei Diabetes mellitus, auch zwischen VLDL und Chylomikronen und LDL zu einem Austausch von Triglyzeriden gegen Cholesterinester, sodass kleine dichte LDL (small denseLDLsmall dense LDL) entstehen, die besonders atherogen zu sein scheinen. Die Konzentration des LDL-Cholesterins ändert sich nicht messbar, da diese LDL eine längere Halbwertszeit haben. Dadurch kann bei unveränderten LDL-Cholesterinspiegeln das Atheroskleroserisiko zwischen Patienten variieren.
(2)HDL wirken, bedingt durch ihre Funktion im Cholesterinrücktransport, den LDL entgegen. Entsprechend erhöhen verminderte HDL-Konzentrationen das Arterioskleroserisiko. Allerdings spiegeln durch Lebensstil oder Medikamente veränderte HDLHDLArteriosklerose-Spiegel nicht notwendigerweise eine veränderte Funktion ArterioskleroseHDLder HDL wider und damit auch kein günstigeres oder ungünstigeres kardiovaskuläres Risiko. Erhöhtes HDL-Cholesterin kann im Einzelfall statt hohem Cholesterinrücktransport eine Aufnahmestörung des Cholesterins durch die Leber signalisieren und mit erhöhtem Arterioskleroserisiko einhergehen.
(3)Triglyzeride: Extreme Hypertriglyzeridämien aufgrund vermehrter VLDL oder Chylomikronen bringen die Gefahr einer VLDLPankreatitisPankreatitisChylomikronenPankreatitis mit sich. In einen direkten Zusammenhang mit dem Risiko für PankreatitisChylomikronenArteriosklerose bringt sie lediglich das reziproke Verhältnis der PankreatitisVLDLHöhe des Triglyzeridspiegels zu der des HDL-Spiegels.
Klinik und diagnostische HinweisePrimäre Hyper- (HLP) und Dyslipoproteinämien werden von sekundären unterschieden. Die primären haben eine genetisch definierte Ursache und treten deshalb oft familiär auf (Tab. 25.14). Sekundäre Fettstoffwechselstörungen Fettstoffwechselstörungensekundäresind die Folge einer Erkrankung oder eines Medikaments (Tab. 25.15). Häufig wird allerdings dadurch lediglich eine primäre Veranlagung manifest oder aggraviert. Das zeigt den fließenden Übergang zwischen primären und sekundären Ursachen, denn selbst streng genetisch determinierte Störungen werden durch äußere Einflüsse, insbesondere Ernährung, beeinflusst. Andererseits hängt die Ausprägung einer überwiegend diätetisch bedingten Hypercholesterinämie von der individuellen genetischen Prädisposition ab.

Therapie

Allgemeine Richtlinien

Risikoeinstufung und Therapieziele
EmpfohleneFettstoffwechselstörungenTherapie Zielwerte für Cholesterin sind durch Beobachtungs- und Interventionsstudien belegt. Das Behandlungsziel orientiert sich am LDL-Cholesterin als primärem beeinflussbarem Risikofaktor und wird durch weitere Risikofaktoren einschließlich HDL-Cholesterin und Lipoprotein(a) sowie dem Nachweis arteriosklerotischer Gefäßveränderungen moduliert. Einfacher und bei erhöhten Triglyzeriden besser ist die Orientierung am Non-HDL-Cholesterin. Je höher Zahl und Intensität der Risikofaktoren und je weiter fortgeschritten die ArterioskleroseArterioskleroseCholesterinCholesterinArteriosklerose, desto stärker steigt das Risiko für kardio- und zerebrovaskuläre Ereignisse. Daher muss bei höherem Risiko das LDL-Cholesterin tiefer gesenkt werden, um ein niedrigeres Risiko zu erreichen. Wegen des exponentiellen Risikoanstiegs ist mit der Reduktion höherer Cholesterinwerte eine stärkere Risikoreduktion verbunden. Da die Studien zur Prävention der KHKHerzkrankheit, koronare (KHK)Cholesterin auch eine Wirkung auf die ApoplexrateApoplexCholesterin und die arterielle VerschlusskrankheitVerschlusskrankheit, periphere arterielle (PAVK)Cholesterin gezeigt haben, können diese arteriosklerotischen Komplikationen analog zur KHK behandelt werden. Dies gilt insbesondere auch deshalb, weil kardiale Ereignisse die Haupttodesursachen der Patienten mit TIA oder Apoplex sowie arterieller Verschlusskrankheit darstellen.
Bevölkerungen ohne wesentliche koronare Morbidität haben Cholesterinwerte deutlich unter 200 mg/dl (< 5,2 mmol/L) und ein LDL-Cholesterin < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/L). Für Prävention und Herzkrankheit, koronare (KHK)CholesterinTherapie sind entsprechend dem KHK-Risiko in 3 Stufen Zielwerte definiert (Tab. 25.16). Sinnvoll ist die Einstufung nach dem globalen Risiko, Herzkrankheit, koronare (KHK)globales Risikodas das Alter und die relevanten Risikofaktoren auf der Basis der PROCAM-PROCAM-Studie oder Framingham-StudieFramingham-Studie berücksichtigt. Der Risiko-Kalkulator unter http://www.assmann-stiftung.de/procam-studie/procam-tests/ bzw. https://www.framinghamheartstudy.org/risk-functions/cardiovascular-disease/10-year-risk.php gibt die Wahrscheinlichkeit eines koronaren Ereignisses für die nächsten 10 Jahre wieder, die ESC-Risiko-Charts die kardiovaskuläre Mortalität (www.heartscore.org/de_DE/access-heartscore). Das Risiko von Frauen bis zum 65. Lebensjahr beträgt nur etwa ein Viertel des Risikos gleichaltriger Männer, es sei denn, sie leiden an einem Diabetes mellitus. Die relativ hohen Zielwerte in der Primärprävention haben auch medizinökonomische Gründe, die aufgrund der sehr niedrigen Statinpreise keine Rolle mehr spielen. Deshalb sollte bedacht werden, dass das 10-Jahres-Risiko sich im jüngeren und mittleren Alter trotz Risikofaktoren häufig noch niedrig berechnet und über einen erheblichen Risikoanstieg im höheren Alter hinweg täuscht. Deshalb sollte das Risiko auch für ein höheres Alter des Patienten berechnet werden, um einen Eindruck vom Lebensrisiko zu gewinnen.
Ausführliche Richtlinien zur Lipidtherapie der European Society of Cardiology und der European Atherosclerosis Society stehen unter https://www.nvvc.nl/media/richtlijn/127/2016_Dyslipidaemias_%28management%20of%29.pdf zur Verfügung.
Kardiovaskuläre Risikofaktoren:
(1)Beeinflussbare Risikofaktoren: Hyperlipidämie, arterielle Hypertonie, Nikotinabusus, Diabetes mellitus, Adipositas, Niereninsuffizienz,
(2)Nicht beeinflussbare Risikofaktoren: Alter, männliches Geschlecht, familiäre Dispositon, Lipoprotein(a).
Es ist selbstverständlich, dass man versuchen sollte, begleitende Risikofaktoren, z. B. Rauchen, abzubauen. Es sei aber auch betont, dass die medikamentöse Senkung erhöhter Blutdruckwerte das Schlaganfallrisiko zwar deutlich reduziert, die kardiale Mortalität aber lediglich um 20–30 % senkt. Der überwiegende Teil des Risikos ist durch andere Faktoren wie Fettstoffwechselstörungen bedingt, die oft mit Hypertonie einhergehen. Noch weniger wirksam ist die isolierte Einstellung des Blutzuckers bei Diabetes mellitus Typ 2 hinsichtlich KHK, während die Lipidtherapie bei diesen Patienten ausgesprochen erfolgreich ist. Nicht oder nur unzureichend behandelbare Risikofaktoren wie Lipoprotein(a) oder erniedrigtes HDL-Cholesterin führen zur Einordnung des Patienten in eine höhere Risikokategorie (Richtwerte Tab. 25.16).
Hinweise für die Praxis: Für die Praxis ist die Aufschlüsselung der Lipoproteinfraktionen notwendig, die Bestimmung des LDL-Cholesterins nach der Friedewald-Formel Friedewald-FormelLipoproteinfraktionen, Bestimmung, Friedewald-Formelaber ausreichend:
Gesamtcholesterin = LDL-Cholesterin + HDL-Cholesterin + 1 5 Triglyzeride ( mg / dl ) .
Aus Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin und VLDL-Cholesterin (entspricht ⅕ der Triglyzeride bis 400 mg/dl [4,5 mmol/L]) wird das LDL-Cholesterin errechnet. Bei höheren Triglyzeriden werden direkte LDL-Cholesterin-Bestimmungsmethoden angewandt, die aber nicht notwendigerweise weniger von hohen Triglyzeriden beeinflusst werden!

Wichtig

Cave: Bei Triglyzeriden > 400 mg/dl (> 4,5 mmol/L) ist die Bestimmung des LDL-Cholesterins anhand der Formel fehlerhaft. Die Triglyzeride müssen deshalb zunächst gesenkt werden.

Eine zusätzliche Bestimmung der Apolipoproteine ergab in prospektiven Studien keinen Vorteil in der Evaluierung des KHK-Risikos.
Auch Gesamtcholesterinwerte um 200 mg/dl (5,2 mmol/L) können aufgrund eines niedrigen HDL ein atherogenes Potenzial beinhalten, sodass zumindest anfänglich eine Trennung von LDL und HDL sinnvoll ist. Nicht die Messung des Gesamtcholesterins, aber die der Triglyzeride macht eine 12-stündige Nüchternperiode notwendig. Bei weiterhin erhöhten Werten ist eine längere Alkoholkarenz von mindestens 24 h einzuhalten. Eine praxisnahe Alternative bietet die Orientierung am Non-HDL-Cholesterin, also dem Wert aus Gesamtcholesterin minus HDL-Cholesterin, was keinen Nüchternzustand voraussetzt und zu jeder Tageszeit bestimmt werden kann. Die Werte liegen ca. 30 mg/dl höher, sodass die Zielwerte entsprechend angepasst werden müssen. Das Non-HDL-Cholesterin schließt auch das Cholesterin in triglyzeridreichen Lipoproteinen ein und erlaubt dieselbe Aussage wie das LDL-Cholesterin, bei erhöhten Triglyzeriden wie bei Diabetes hat es eine bessere Voraussagekraft. Vor einer Therapie, die immer eine Langzeitbehandlung bedeutet, muss die Indikation durch mindestens zweifache, besser mehrfache Messung der Lipide gesichert sein. Konzentrationen des Lipoproteins(a) ≥ 30 mg/dl (≥ 300 mg/L) verdoppeln das Risiko etwa. Für die Therapieentscheidung braucht es dank der überwiegend genetischen Grundlage nur einmal bestimmt zu werden.
Die Behandlung einer Hypertriglyzeridämie dient primär der Erhöhung des HDL-Cholesterins und bei sehr hohen Werten der Vermeidung einer Pankreatitis.
(1)Eine Pankreatitis TriglyzerideSenkungwird i. d. R. erst durch Triglyzeride von mehreren PankreatitisTriglyzeridetausend mg/dl ausgelöst. Dennoch gilt ein Nüchternwert um 500 mg/dl TriglyzeridePankreatitis(5,7 mmol/L) als Obergrenze, da bei höheren Werten durch Sättigung der Lipoproteinlipase postprandial die Triglyzeride in die Höhe schnellen können.
(2)Hinsichtlich arteriosklerotischer Gefäßerkrankungen sind die Zielwerte für die Triglyzeride ungewisser. Isoliert erhöhte Triglyzeride bis etwa 500 mg/dl (5,7 mmol/L) bedürfen im Allgemeinen keiner Therapie.
(3)Sicherlich lohnt es, die Triglyzeride < 150 mg/dl (< 1,7 mmol/L) mit dem Ziel zu senken, das HDL-Cholesterin zu erhöhen. Bei Diabetikern zeigen erhöhte Triglyzeride eine unzureichende Stoffwechsellage hinsichtlich Blutzucker und Lipiden an.
(4)Bei familiärer kombinierter HyperlipidämieHyperlipidämiekombinierte haben auch Familienangehörige mit alleiniger Hypertriglyzeridämie ein erhöhtes Risiko. Deshalb sollten in diesen Fällen – ob als kausaler Faktor oder Risikomarker – die Triglyzeride gesenkt werden. Mit diesen Einschränkungen unseres derzeitigen Wissens sind die Zielwerte für die Triglyzeride zu verstehen.
Differenzialtherapeutische Überlegungen
Drei Behandlungsoptionen müssen bei jedem Patienten individuell geprüft werden: Die Möglichkeit der sekundären Fettstoffwechselstörung, der Ernährungsumstellung und der körperlichen Aktivität oder der medikamentösen Therapie.
Sind die Lipidveränderungen sekundärer Natur, sollte man versuchen, die zugrunde liegende Krankheit zu behandeln oder ein verursachendes Medikament zu ersetzen. Diabetes mellitus und eine nicht erkannte Hypothyreose sind neben Alkoholkonsum die praktisch wichtigsten Auslöser sekundärer Fettstoffwechselstörungen. Bei vielen sekundären Fettstoffwechselstörungen steht allerdings die Grundkrankheit ganz im Vordergrund.
Ist die Fettstoffwechselstörung diätetisch begründet, kann die Ernährungsumstellung allein zum Erfolg führen. Das hängt vom genetischen Einfluss ab. Der ist bei der familiären Hypercholesterinämie und dem familiären Apolipoprotein-B-Defekt am stärksten. Bei uns sind allerdings die landläufigen mäßigen Hypercholesterinämien mit LDL-Cholesterinwerten im Bereich von 140–160 mg/dl für die überwiegende Zahl arteriosklerotischer Gefäßkrankheiten verantwortlich. Sie sind wesentlich durch unsere fettreiche Ernährung begründet und können dementsprechend diätetisch korrigiert werden. Seit den 1950er-Jahren ist der Fettkonsum in Deutschland um das 4-Fache gestiegen und ein wesentlicher Grund für den enormen Anstieg der Herz-Kreislauf-Erkrankungen. In Ländern mit anderen Ernährungsgewohnheiten war dies nicht zu erkennen.
Trotz dieses bekannten Zusammenhangs ist die Ernährungstherapie im Allgemeinen ineffizient, da sie bei Arzt und Patient unbeliebt ist und daher nicht oder nur halbherzig durchgeführt wird. Daraus wird fälschlicherweise eine Wirkungslosigkeit abgeleitet. Eine Ernährungsumstellung kann aber erheblich zum Erreichen der Zielwerte beitragen, was dem Patienten eingehend mitgeteilt werden sollte.
Auch wenn die meisten Patienten dieses Angebot nur in einem Ausmaß annehmen werden, das das Cholesterin geringfügig senkt, ist die Beratung aus mehreren Gründen wichtig.
(1)Der Patient muss seine Entscheidung für eine meist lebenslange Therapie mit Lipidsenkern treffen.
(2)Selbst eine Behandlung mit Statinen kann bei exzessiver Ernährung versagen.
(3)Darüber hinaus scheint auch schon eine mäßige Veränderung des Verhältnisses von gesättigten zu ungesättigten Fettsäuren unabhängig von einer Cholesterinsenkung einen eigenständigen Effekt auf die Gefäßwand zu haben. Klar ist, dass Obst und Gemüse einen unabhängigen, über ihre Wirkung auf die Risikofaktoren hinausgehenden Effekt auf die KHK haben.
Diät
Eine Ernährungsumstellung verfolgt zwei Ziele:Diät(en)FettstoffwechselstörungenFettstoffwechselstörungenDiät
(1)Kalorienreduktion zum Erreichen und Erhalten des Normalgewichts,
(2)Änderung der Nahrungszusammensetzung zur Beeinflussung der Ursachen der Hyperlipoproteinämie und Arteriosklerose.
Der stigmatisierte Ausdruck „Diät“ sollte vermieden werden und durch den Ausdruck „Ernährungsumstellung“ ersetzt werden, da es sich um eine bewusste Korrektur der bei uns üblich gewordenen, aber ungünstigen Ernährungsweise handelt. Praktikabel sind Diätempfehlungen entsprechend den genannten Prinzipien in Form von einfachen Auflistungen nach zu bevorzugenden und zu vermeidenden Nahrungsmitteln (Tab. 25.17).
Erreichen und Erhalten des Normalgewichts
Bei Übergewicht wird zunächst Normalgewicht durch Kalorienrestriktion um etwa 1.000 kcal/d auf 800–1.200 kcal/d angestrebt (Kap. 25.1.1, „Therapie“). Um einen Jojo-Effekt zu vermeiden, muss auch langfristig die Kalorienzufuhr 500–800 kcal unter der bisherigen liegen. Durch die Gewichtsreduktion selbst wird der Triglyzeridspiegel gesenkt, nicht aber das LDL-Cholesterin. Die Kalorienrestriktion kann aber genutzt werden, die Qualität der Ernährung zu verbessern (s. u.).
Triglyzeridsenkung und HDL-Steigerung
Das wesentliche Prinzip der Triglyzeridsenkung besteht in der Reduktion der TriglyzerideSenkungdiätischeKalorien speziell durch Verminderung der rasch resorbierbaren Kohlenhydrate sowie des Alkohols. Zur Prävention arteriosklerotischer Gefäßerkrankungen ist die Triglyzeridsenkung selbst von untergeordneter Bedeutung. Wesentlich ist, dass dadurch konsekutiv das HDL-CholesterinHDL-CholesterinSteigerung erhöht und „small dense LDL“ normalisiert werden. 2–6 g Omega-3-Fettsäuren senken die Triglyzeride um 20–40 %, nicht aber das Cholesterin. Als Seefisch sind damit allerdings erhebliche Kalorien verbunden, weswegen bei ausgeprägten Hypertriglyzeridämien Kapseln zu bevorzugen sind, die zudem schwermetallfrei sind. Die Ernährungsumstellung kann durch körperliche Aktivität und bei Diabetikern durch die Einstellung des Blutzuckers unterstützt werden. Eine messbare HDL-Erhöhung setzt eine regelmäßige, pro Woche mehrstündige Aktivität als Sport oder Alltagsbewegung voraus. Raucherentwöhnung steigert sehr wirksam das HDL-Cholesterin. Alkohol erhöht zwar den HDL-Spiegel, solange die Triglyzeride nicht erhöht werden, sollte aber aufgrund der toxischen und kanzerogenen Langzeitwirkung nicht empfohlen werden.
Senkung des LDL-Cholesterins
Senkung des LDL-CholesterinsLDL-CholesterinSenkungdiätische beruht auf einer fettreduzierten und modifizierten, cholesterinarmen und ballaststoffreichen Ernährung. Das wesentliche Prinzip ist die Erhöhung der Aktivität des LDL-Rezeptors. In dieser Hinsicht am wirkungsvollsten ist die Reduktion bestimmter gesättigter Fette aufsteigend in der Reihenfolge Laurin-, Palmitin- und Myristinsäure. Stearinsäure hat keinen Effekt, vermutlich da sie in Ölsäure umgewandelt wird, die ebenfalls keine nennenswerte Wirkung auf das LDL-Cholesterin hat.
Einen zusätzlichen Effekt auf das LDL-Cholesterin hat die ω-6-mehrfach ungesättigte Linolsäure im Gegensatz zu Omega-3-Fettsäuren. Offenbar entscheidend ist die Reduktion des Nahrungscholesterins. Sie selbst reduziert zwar das LDL-Cholesterin nur moderat um ca. 5 %. Aber nach experimentellen Befunden ist Linolsäure bei hoher Cholesterinzufuhr unwirksam.
Diese Maßnahmen sind praktisch kaum voneinander zu trennen, da Nahrungsmittel von Landsäugetieren (Rind, Schwein, Milchprodukte) die wesentliche und gemeinsame Quelle von gesättigten Fetten und Cholesterin sind und pflanzliche Nahrungsmittel i. d. R. ungesättigte Fette und Ballaststoffe enthalten.
10–15 % des Energiebedarfs sollten Eiweiß ausmachen. Um Fett einzusparen, können 50–70 kcal% mit komplexen Kohlenhydraten gedeckt werden; das bedeutet stärkehaltige Nahrungsmittel und Produkte aus Vollkornmehlen, während rasch resorbierbare Kohlenhydrate wie Zucker, Honig, Süßwaren, Kuchen, Gebäck, Süßigkeiten und Weißmehlprodukte wegen ihres triglyzeriderhöhenden Effekts gemieden werden müssen. Die Kost sollte mindestens 35 g Ballaststoffe/d enthalten. Sie sind das aktiv Wirksame hinsichtlich des LDL-Cholesterins. Ähnlich wie Ionenaustauscher bindenBallaststoffeLDL-Cholesterinsenkung sie Gallensäuren, die so dem enterohepatischen Kreislauf entzogen werden und reaktiv den LDL-Rezeptor stimulieren, um Cholesterin für die Gallensäurensynthese dem Blut zu entziehen. Alkohol ist bei normalgewichtigen Patienten mit HypercholesterinämieHypercholesterinämieAlkohol in kleinen Mengen bis etwa 20 g/d für Männer und 10 g/d für Frauen tolerabel.
Der tägliche Fettkonsum ist bei 2.000–2.400 kcal Gesamtenergiebedarf auf maximal 70–80 g entsprechend maximal 30 kcal%, FettstoffwechselstörungenFettkonsumbesser 15 kcal% zu beschränken. Dabei kommt es auf die Einsparung von gesättigten Fetten an. Derzeitig liegt er bei ca. 100 g/d, wovon etwa zwei Drittel als verstecktes Fett auf vorwiegend gesättigte Fettsäuren tierischen Ursprungs in Fleisch-, Wurst- und Vollmilchprodukten und etwa ein Drittel auf Streich- und Kochfett entfallen. Sichtbares Fett ist von allen Nahrungsmitteln zu entfernen. Magere Fleisch- und Wurstsorten, Magermilchprodukte und Käse mit < 30 % Fettgehalt i.Tr. sind zu bevorzugen. Statt Vollmilchprodukte sollten fettarme oder nahezu fettlose Produkte (0,1–0,5 % Fettgehalt) gewählt werden. Der tägliche Konsum von Fleisch- und Wurstwaren sollte höchstens 150 g betragen. Statt Fleisch sollten mindestens 2-mal/Woche Hochseefische verzehrt werden, da die im Fischöl enthaltenen hochungesättigten langkettigen Fettsäuren (EicosapentaensäureEicosapentaensäure, DocosahexaensäureDocosahexaensäure) einen vasoprotektiven und triglyzeridsenkenden Effekt haben und Fisch sehr wenig gesättigte Fette enthält.
Statt Kohlenhydrate können auch einfach ungesättigte Fette, in der Praxis Ölsäure (Olivenöl), verwandt werden. Nachteil von Öl ist die hohe Energiedichte und das Fehlen von Ballaststoffen. Ungeeignet sind wegen ihres hohen Gehalts an gesättigten Fettsäuren Kokos- und Palmkernfett. Wirksam hinsichtlich des LDL-Cholesterins sind hingegen linolsäurereiche Pflanzenfette (z. B. Becel®-Produkte, Maiskeimöl, Sonnenblumenkernöl, Rapsöl, Distelöl u. a.). Als essenzielle Fette sollten sie ca. 10 kcal% ausmachen.
Der Cholesterinkonsum sollte so niedrig wie möglich sein und höchstens 300 mg/d betragen (derzeitiger Bundesdurchschnitt: 500 mg/d). Hauptquellen CholesterinKonsumCholesterinHauptquellengemeinsam für Cholesterin und gesättigte Fettsäuren sind in unserer Ernährung, überwiegend als versteckte Fette, Fleisch- und Wurstwaren, Eier, Butter, Milch und Käse, wobei kein Zusammenhang von Milchprodukten und Arteriosklerose gezeigt worden ist, möglicherweise aufgrund schützender Fettsäuren. Der cholesterinsenkende Effekt der Reduktion dieser Nahrungsmittel geht allerdings überwiegend auf die Reduktion gesättigter tierischer Fette und nur zu einem kleinen Teil auf die verminderte Cholesterinaufnahme zurück. Jedoch ist die Reduktion des resorbierten Cholesterins offenbar Voraussetzung für die Wirksamkeit von Linolsäure. Dies kann durch Hemmung der Wiederaufnahme des Cholesterins der Galle unterstützt werden. PflanzensterinePhytosterineCholesterinresorption vermindern durch Kompetition die Cholesterinresorption einschließlich der Wiederaufnahme des Cholesterins der Galle und senken dadurch effektiver als die Reduktion allein des Nahrungscholesterins das Plasma-LDL-Cholesterin. 25 g phytosterinhaltige Diätmargarine (z. B. Becel proactiv®) enthalten ca. 2 g Pflanzensterine und senken das LDL-Cholesterin um ca. 10–15 %.

Wichtig

Der größte Teil der Hyperlipidämien kann prinzipiell durch Ernährung erfolgreich behandelt werden. Den Beweis liefern andere Länder mit mittleren Cholesterinkonzentrationen von 160–200 mg/dl (4,1–5,2 mmol/L) aufgrund Lebens- und Ernährungsgewohnheiten, die insbesondere durch fett- und zuckerarme Ernährung charakterisiert sind. Bei Hypercholesterinämie ist die Reduktion tierischer, gesättigter Fette am wirksamsten, bei Hypertriglyzeridämien ist der Effekt einer Alkoholkarenz und einer Reduktion rasch resorbierbarer Kohlenhydrate drastisch. Obst- und gemüsebetonte Ernährung hat darüber hinaus einen eigenständigen Effekt auf die Arterien. Praktisch kann es vorteilhaft sein, dem Patienten für 2–3 Wochen zu einer streng vegetarischen Ernährung zu raten, damit Arzt und Patient sich von der individuellen Wirksamkeit einer Ernährungsumstellung überzeugen können.

Pharmakotherapie
Da die LipidtherapieFettstoffwechselstörungenTherapiemedikamentöse eine Langzeitbehandlung ist, müssen das Risiko der UAW und das Risiko der Fettstoffwechselstörungen sorgsam gegeneinander abgewogen werden. Eine Pharmakotherapie ist bei erhöhtem koronarem Risiko durch zusätzliche Risikofaktoren oder sehr hohem LDL-Cholesterin und regelhaft bei Nachweis arteriosklerotischer Gefäßveränderungen indiziert (Tab. 25.18). Sie wird eingeleitet, wenn eine mehrwöchige Ernährungsumstellung nicht ausreichend wirksam ist, vom Patienten nicht durchgeführt wird oder das koronare Risiko so hoch ist, dass es unverzüglich sicher gesenkt werden muss. Das ist bei instabiler Angina oder Infarkt der Fall. Bei Versagen der Pharmakotherapie kommt bei nachgewiesener Arterioklerose im Fall schwerster oder nicht behandelbarer Hypercholesterinämien wie bei der familiären Hypercholesterinämie sowie bei hohem Lipoprotein(a) eine Lipidapherese zur Anwendung (Kap. 25.5, „Lipidapherese“).
Im Folgenden werden die wichtigsten Eigenschaften der meistverwendeten Lipidsenker dargestellt. Differenzialtherapie Kap. 25.5, „Behandlung definierter Fettstoffwechselstörungen.
Statine (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer)
(1)Wirkung: Statine (Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin) StatineFettstoffwechselstörungenStatineHMG-CoA-Reduktase-Hemmerhemmen v. a. in der Leber dosisabhängig kompetitiv das Schlüsselenzym der Cholesterinsynthese, die HMG-CoA-Reduktase. Der verminderte zelluläre Cholesteringehalt führt zu vermehrter Synthese und Expression von LDL-Rezeptoren an der Zellmembran, sodass LDL und Remnants des Plasmas verstärkt in die Leber aufgenommen und abgebaut werden. Auch die Rate der VLDL-Synthese in der Leber wird gehemmt, sodass weniger LDL durch intraplasmatischen Abbau von VLDL entsteht. LDL-Cholesterin kann dosisabhängig bis ca. 60 % (insbesondere mit Atorvastatin und Rosuvastatin), Triglyzeride können bis ca. 40 % gesenkt werden, während dosisabhängig das HDL-Cholesterin um bis zu ca. 10 % ansteigt, unter Rosuvastatin am stärksten, unter Atorvastatin wenig und bei höheren Dosen wieder abnehmend.
(2)Pharmakokinetik: ausgeprägter First-Pass-Effekt und geringe systemische Verfügbarkeit. Lovastatin und Simvastatin stellen Prodrugs dar, die erst bei der Leberpassage durch Hydrolyse der Laktonform in die wirksame freie Säureform überführt werden. Resorptionsquoten nach oraler Zufuhr: 30 bzw. 60–85 %. Nur etwa 5 % der applizierten Dosis sind systemisch verfügbar. Im Plasma finden sich mehrere inhibitorisch wirksame Metaboliten. Beide Substanzen hemmen auch in geringem Maß die Cholesterinsynthese in den peripheren Geweben und durchdringen die Blut-Hirn-Schranke, alle anderen Statine praktisch nicht. Resorptionsquote von Fluvastatin 98 %, von anderen Statinen 30–35 % mit hohem First-Pass-Effekt und niedriger systemischer Bioverfügbarkeit von etwa 20 %, bei Atorvastatin einschließlich aktiver Metaboliten. Die Halbwertszeiten von Atorvastatin und Rosuvastatin sind mit 14 bzw. 19 h länger, verglichen mit 2–4 h bei anderen Statinen und < 1 h bei Fluvastatin. Die Plasmaeiweißbindung liegt um 90–98 % mit Ausnahme von Pravastatin (ca. 50 %). Alle Substanzen werden überwiegend biliär-fäkal eliminiert, nur geringe Mengen werden renal ausgeschieden (< 10 %, Pravastatin ca. 30 %). Die Pharmakokinetiken lassen keine prinzipiellen Unterschiede bzgl. der klinischen Wirkungen und UAW erkennen. Allerdings sind Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin Substrate für CYP450 3A4 und können entsprechend mit anderen Substanzen interagieren. Fluvastatin und Rosuvastatin sind Substrate für CYP450 2C9, während für Pravastatin keine relevante Interaktion mit dem CYP-System bekannt ist.
(3)Indikationen: Erhöhung von LDL und Remnants: nichtfamiliäre polygene Hypercholesterinämie, familiäre heterozygote Hypercholesterinämie, familiärer Apolipoprotein-B-100-Defekt, kombinierte Hypercholesterinämie, Typ-III-Hyperlipoproteinämie. Bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie zeigen die Substanzen wegen fehlender LDL-Rezeptoren nur in Höchstdosen einen gewissen Effekt.
(4)Präparate: V. a. im Handel sind Mevinacor® (LovastatinLovastatin), Zocor® und Denan® (SimvastatinSimvastatin), Pravasin®, Liprevil®, Mevalotin® (PravastatinPravastatin), Cranoc® und Locol® 20/40 und 80-mg-Retardtablette (FluvastatinFluvastatin), Sortis® (AtorvastatinAtorvastatin) sowie Crestor® (RosuvastatinRosuvastatin).
(5)Dosierung und Anwendung: Rosuvastatin 5–40 mg/d, Lovastatin 10–80 mg/d, Simvastatin 10–40 mg/d (80 mg/d zugelassen, aber mit hoher Rhabdomyolyserate belastet), Pravastatin 10–40 mg/d, Atorvastatin 10–80 mg/d und Fluvastatin 20–80 mg/d oral. Möglichst Applikation zur Nacht. Bei Höchstdosierung auch in 2 Portionen. Allmähliche Dosissteigerung je nach Effekt in 4-wöchentlichen Abständen. Die Kombinationstherapie mit Anionenaustauschern oder Ezetimib ist besonders sinnvoll und kann das LDL um mehr als 50 % senken.

Wichtig

Kombination mit Nikotinsäure und Fibraten ist problematisch wegen der Möglichkeit der Auslösung einer Myopathie (s. u.). Niaspan® und Tredaptive® sind für die Kombination ausdrücklich zugelassen, aber zurzeit nicht im Handel.

(6)UAW: selten und i. d. R. ohne klinische Bedeutung. Abdominelle Schmerzen, Übelkeit, Durchfall, Verstopfung, Flatulenz und Kopfschmerzen, Übelkeitdurch Statinebei 2–3 % Diarrhödurch StatineSchlafstörungen. Erhöhte TransaminasenKopfschmerzendurch Statine, meist reversibel und nicht über das 3-Fache der Norm hinausgehend, bei etwa 3 %. Hautausschläge beiTransaminasenanstieg/-erhöhungdurch Statine 0,4 %. Häufig (> 1 %) Myalgien, < 1 % erhöhte Kreatininkinasewerte, teils verbunden mit Myalgien oder einem myositischen Syndrom, meist ohne klinische Begleiterscheinungen. Eine Rhabdomyolyse RhabdomyolyseStatineist selten (< 1:10.000, unter Fluvastatin am seltensten), wurde aber in bis zu 30 % bei gleichzeitiger Therapie mit Immunsuppressiva, besonders Ciclosporin, ferner bei Kombinationstherapie mit Nikotinsäure (2 %), Fibraten (5 %), Erythromycin und Gemfibrozil beobachtet. Allerdings wurden unter entsprechender Überwachung Kombinationstherapien ohne nennenswerte UAW mitgeteilt. Dennoch Vorsicht und reduzierte Dosis bei Kombination mit den genannten Substanzen, insbesondere Immunsuppressiva. Regelmäßige blutchemische Kontrollen der Leber- und Muskelenzyme werden empfohlen. Kontraindiziert bei aktiver Lebererkrankung oder Transaminasenerhöhung > 3-Fache der oberen Norm sowie bei Anzeichen oder Prädisposition für Muskelerkrankungen oder CK-Werten > 3–5-Fache der oberen Norm. Relevante Störungen der Steroidhormonsynthese (Nebenniere und Gonaden) konnten nicht nachgewiesen werden.
(7)Interaktionen: erhöhtes Myopathierisiko bei gleichzeitiger Gabe von u. a. Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Nefazodon, Fibraten, Ciclosporin und Nikotinsäurederivaten sowie Grapefruitsaft. Lovastatin und Simvastatin werden über Cytochrom-P450 3A4 abgebaut.
(8)Kontraindikationen: Unverträglichkeit, schwere Lebererkrankungen, anhaltende Transaminasenerhöhung, Myalgien, Myositis und Myopathien, Schwangerschaft, Stillzeit, wegen fehlender Erfahrung. Unterschiedliche Zulassungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.
Ezetimib
(1)Wirkung: Hemmung der EzetimibFettstoffwechselstörungenEzetimibCholesterinresorption im Darm aus Nahrung und Galle. Reaktiv erhöht die Leber die Cholesterinsynthese und -aufnahme aus dem Plasma durch Aktivierung des LDL-Rezeptors. Ezetimib senkt das LDL-Cholesterin um etwa 20 % allein und zusätzlich zu anderen Lipidsenkern, namentlich Statinen. Statine wirken der Aktivierung der Cholesterinsynthese entgegen und erhöhen vermutlich dadurch die zusätzliche Wirkung von Ezetimib. Es hat keinen signifikanten Effekt auf HDL-Cholesterin oder Triglyzeride. Ezetimib ist das einzige Medikament, das bei SitosterolämieSitosterolämie, einer sehr seltenen angeborenen Stoffwechselstörung, die erhöhten Phytosterol-Plasmaspiegel senkt.
(2)Pharmakokinetik: Es unterliegt nach oraler Gabe fast vollständig einem First-Pass-Effekt. In der Leber wird es überwiegend glukuronidiert, folgt dann wiederholt dem enterohepatischen Kreislauf und hemmt auf diesem Weg in den Enterozyten die Cholesterinaufnahme. Dies begründet die lange Wirkdauer, bis die Substanz zu fast 90 % mit den Fäzes, der Rest renal ausgeschieden wird. Tierversuche lassen eine direkte Wirkung auf ein für die Cholesterinaufnahme spezifisches Protein vermuten.
(3)Indikationen: Ezetimib kann bei Statinunverträglichkeit zur Senkung erhöhter Cholesterinwerte eingesetzt werden, i. d. R. aber Anwendung in Kombination mit einem Statin, entweder, um die Statindosis niedrig zu halten oder um einen zusätzlichen Effekt zu einer maximalen Statindosis zu erzielen. 10–20 mg eines Statins plus 10 mg Ezetrol® sind i. d. R. so wirksam wie die Höchstdosis des jeweiligen Statins.
(4)Präparate und Dosierungen: Es ist nur eine Substanz (Ezetrol®) zugelassen, die einen optimalen Effekt in einer Dosierung von 10 mg/d zeigt. Diese Dosierung wird in fixer Kombination mit 10–80 mg Simvastatin oder Atorvastatin unter den Handelsnamen Inegy® bzw. Atozet® angeboten.
(5)UAW: Verträglichkeit subjektiv und objektiv sehr gut. Am häufigsten wird über abdominale Beschwerden und DurchfallDiarrhödurch Ezetimib geklagt. Es sind Fälle mit HepatitisHepatitisdurch Ezetimib, PankreatitisPankreatitisdurch Ezetimib und ThrombopenieThrombozytopenie(n)durch Ezetimib beobachtet worden. Es ist noch nicht klar, inwieweit Meldungen von Myopathie und einzelne Fälle mit RhabdomyolyseRhabdomyolysedurch Ezetimib auf Ezetrol®Myopathiedurch Ezetimib oder auf Komedikation und Komorbidität oder eine vorausgegangene Statintherapie zurückzuführen sind. Für das Kombinationspräparat gelten selbstverständlich alle Besonderheiten der Statintherapie.
(6)Interaktionen: Zur gleichzeitigen Einnahme von gallensäurebindenden Ionenaustauschern muss ein mehrstündiger Abstand gehalten werden. Zusammen mit Fibraten ist eine vermehrte Gallensteinbildung möglich. Unter Marcumar® muss die Gerinnung kontrolliert werden.
(7)Kontraindikationen: Unverträglichkeit der Substanz sowie Schwangerschaft und Stillen.
Anionenaustauscherharze
(1)Eigenschaften und Wirkung: Colestyramin (Quantalan® 50) AnionenaustauscherharzeFettstoffwechselstörungenAnionenaustauscherharze und Colestipol (Colestid®, Cholestabyl®)ColestipolColesevelam sind wasserunlösliche nicht resorbierbare Anionenaustauscherharze, Colesevelam (Cholestagel®) ist ein synthetisches Molekül mit optimierter Fähigkeit, Gallensäuren zu binden. Sie unterbrechen den enterohepatischen Kreislauf der Gallensäuren durch Bindung von Gallensäuren im Intestinaltrakt. Die gesteigerte Gallensäurenbildung erhöht den Bedarf an Cholesterin. Dies führt zu einer Stimulation der LDL-Rezeptoraktivität der Leberzellen und dadurch zu einer Senkung des LDL-Cholesterins im Blut bis ca. 30 %. HDL wird durch Colestyramin und Colestipol nicht oder nur geringfügig erhöht, während Colesevelam das HDL-Cholesterin signifikant um ca. 6 % erhöht. Unter Colestyramin und Colestipol zu Beginn häufig vorübergehende Anstiege der Triglyzeride durch VLDL-Vermehrung, insbesondere bei bereits erhöhten Triglyzeridausgangswerten.
(2)Pharmakokinetik: keine enterale Resorption, vollständige Ausscheidung mit dem Stuhl.
(3)Dosierung: 4–32 g/d Colestyramin bzw. 5–30 g/d Colestipol in 2–4 Portionen jeweils vor oder zum Essen in mindestens 100 ml Flüssigkeit (Fruchtsaft) einnehmen. Colesevelam wird als Tablette à 625 mg 1- bis 2-mal/d bei einer Tagesdosis von 6–7 Tbl. eingenommen. Mit kleinen Dosen beginnen und langsam bis zur gewünschten Wirkung steigern.
(4)UAW: Unter Colestyramin und Colestipol häufig Obstipation (deshalb viel Flüssigkeit und Ballaststoffe), ferner OberbauchbeschwerdenOberbauchbeschwerdendurch Anionenaustauscherharze, Meteorismus, Übelkeit, Meteorismusdurch AnionenaustauscherharzeÜbelkeitdurch AnionenaustauscherharzeSodbrennenSodbrennendurch Anionenaustauscherharze. In Einzelfällen hyperchlorämische Azidose. Fettmalabsorption und Mangel an fettlöslichen Vitaminen spielen praktisch keine Rolle. Diese UAW sind unter Colesevelam deutlich schwächer.
(5)Interaktionen: Bei Colestyramin und Colestipol, nicht aber unter Colesevelam, klinisch relevante Resorptionsbehinderungen für Marcumar®, Schilddrüsenhormone, Thiazide, Kortikoide, Tetrazykline, Digitalisglykoside, Eisenpräparate u. a., daher Einnahme aller begleitenden Medikamente 1 h vor oder 4 h nach Gabe des Anionenaustauschers.
(6)Kontraindikationen: Schwangerschaft und Stillzeit, Niereninsuffizienz mit Azidose.

Wichtig

Eine konsequente lang dauernde Therapie namentlich mit hohen Dosen Colestyramin und Colestipol erfordert ein hohes Maß an Motivation und Einsicht. Viele Behandelte brechen die Therapie wegen subjektiver Unverträglichkeit ab. Colesevelam ist eine besser verträgliche Alternative.

PCSK9-Hemmer
PCSK9 ist ein Enzym, PCSK9-HemmerFettstoffwechselstörungenPCSK9-Hemmer dass sich im Plasma und intrazellulär an LDL-Rezeptoren bindet, ihren Kreislauf von Internalisierung der LDL und Rückkehr an die Zelloberfläche unterbindet und die Rezeptoren dem Katabolismus zuführt, sodass ihre Halbwertszeit auf etwa 100 Zyklen innerhalb 20 h begrenzt ist. Die HWZ kann durch Inhibition des PCSK9 mittels s. c. applizierter humaner Antikörper verlängert werden, sodass LDL vermehrt dem Plasma entzogen wird und das LDL-Cholesterin um bis zu 60% sinkt. Dieser Effekt ist zusätzlich zu der Wirkung eines Statins und auch bei heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie möglich. Es sind LDL-Cholesterinwerte < 15 mg/dl ohne Anhalt für unerwünschte Wirkungen erreicht worden. Auch bei homozygoter bzw. kombiniert heterozygoter familiäre Hypercholesterinämie mit Rezeptorrestaktivität ist eine gewisse Wirkung zu erwarten. Lipoprotein(a) sinkt um 20–30 %. Die Gefahr einer Myopathie ist nach bisherigen Erfahrungen deutlich geringer als unter Statinen, evtl. nicht gegeben. Deshalb werden PCSK9-Hemmer in Zukunft zunächst bei schweren Hypercholesterinämien und bei Statinintoleranz eine zunehmende Rolle spielen.
Erstattungsfähig sind zwei Präparate für die Behandlung von Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht-familiäre) oder gemischter Dyslipidämie, bei denen die LDL-Zielwerte trotz maximal tolerierter Statindosis nicht erreicht werden sowie bei klinisch eindeutiger Statinintoleranz: AlirocumabAlirocumab (Praluent®) 75 mg oder 150 mg alle 2 Wochen s. c. und EvolocumabEvolocumab (Repatha®) 140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg einmal im Monat s. c.
Fibrate
(1)Wirkung: DieFibrateFettstoffwechselstörungenFibrate Fibrate (Bezafibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil) sindBezafibratFenofibratGemfibrozil eine im Allgemeinen gut verträgliche, UAW-arme Stoffklasse mit in erster Linie triglyzeridsenkenden Eigenschaften, vornehmlich durch Beschleunigung des VLDL-Katabolismus infolge Aktivitätssteigerung der LPL und Hemmung der VLDL-Sekretion aus der Leber. Konsekutiv steigt das HDL-Cholesterin an. Mittelbar können auch in geringem Maße VLDL-Remnants und LDL gesenkt werden. Mäßige Verminderungen der Thrombozytenaggregationsfähigkeit, des Fibrinogenspiegels sowie leichte Verbesserung der Glukoseverwertung gelten als zusätzliche Vorteile. Bei Fenofibrinsäure Senkung des Harnsäurespiegels um 30 %. In Einzelfällen reversible Nierenfunktionseinschränkung bei immunsupprimierten Patienten. Triglyzeride werden je nach Ausgangswert um 50–70 %, LDL-Cholesterin bis ca. 20 % gesenkt, es kann aber auch infolge erhöhter VLDL-Konversion steigen. HDL-Cholesterin steigt um 10–20 % an.
(2)Pharmakokinetik: nahezu vollständige enterale Resorption, rasche Umwandlung in die metabolisch aktiven Fibrinsäuren, die überwiegend renal eliminiert werden. Daher besteht bei allen Präparaten Kumulationsgefahr bei Niereninsuffizienz; Plasmahalbwertszeiten sehr unterschiedlich und interindividuell schwankend zwischen 2 und 25 h. 95-prozentige Plasmaeiweißbindung, daher nicht dialysabel.
(3)Indikationen: Hypertriglyzeridämien infolge erhöhter Konzentrationen von VLDL, IDL-Remnants und Chylomikronen, evtl. in Kombination mit leichter Hypercholesterinämie; Typ-III-Remnants. Schwere Hypertriglyzeridämie zusammen mit Diät zum Schutz vor Pankreatitiden.
Mit Fenofibrat konnte in zwei Studien (ACCORD 2010, FIELD 2012) kein signifikanter Effekt bei Diabetikern bzw. kein Zusatznutzen in Kombination mit einem Statin gezeigt werden; möglicherweise Wirkung bei erhöhten Triglyzeriden mit erniedrigtem HDL-Cholesterin. Es gibt keine vergleichbaren Daten für Bezafibrat. Gemfibrozil war in früheren Studien wirksam, sollte aber nicht mit einem Statin kombiniert werden.
(4)Präparate und Dosierungen:
  • Bezafibrat (Cedur®, Cedur® ret.): 3 × 200 mg/d oder 1 × 400 mg/d des Retardpräparats.

  • Fenofibrat (Lipidil®, Normalip® pro u. a.): 1 × 200 mg/d als Kapsel.

  • Gemfibrozil (Gevilon®): Valeriansäurederivat, aber in der Wirkungsweise den Fibraten sehr ähnlich: 900 mg abends.

(5)UAW: gelegentlich gastrointestinale Unverträglichkeit und allergische Hautreaktionen (Rötung, Pruritus, Urtikaria). In Einzelfällen photoallergische oder -toxische Pruritusdurch FibrateReaktionUrtikariadurch Fibrate (ErythemReaktion(en)photoallergische, durch Fibrate, Pruritus, Urtikaria, Reaktion(en)phototoxische, durch Fibratelichenoide Veränderungen). Selten Myalgien, Myositis, i. d. R. von CPK-Erhöhung begleitet, in Erythem(e)durch FibrateEinzelfällen RhabdomyolyseRhabdomyolysedurch Fibrate, unter Umständen mit Nierenversagen. Gelegentlich leichter Anstieg der TransaminasenTransaminasenanstieg/-erhöhungdurch Fibrate, sehr selten Hepatitis oder Cholestase mit Ikterus. In Einzelfällen geringe Abnahme von Hämoglobin und Leukozyten, durch Gemfibrozil auch KnochenmarkschädenKnochenmarkschädigungdurch Gemfibrozil. Manchmal Potenzstörungen, Alopezie sowie leichter Anstieg von Kreatinin und Harnstoff. Erhöhung des lithogenen Index mit dem Risiko einer Cholelithiasis bei Langzeittherapie.
(6)Interaktionen: potenzierende Wirkung auf Marcumar®, sodass die Dosis auf zwei Drittel oder weniger reduziert werden muss; Wirkungsverstärkung von Phenytoin und oralen Antidiabetika.

Wichtig

Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz entsprechend der Präparatebeschreibungen bis 529 µmol/L (6 mg/dl) Kreatinin. Retardpräparate ab Kreatinin von 133 µmol/L (1,5 mg/dl) kontraindiziert.FibrateNiereninsuffizienz

Wegen erhöhtem Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse größte Vorsicht und engmaschige Überwachung bei Kombination mit einem Statin.

(7)Kontraindikationen: Unverträglichkeit, Lebererkrankungen und Niereninsuffizienz, Schwangerschaft, Stillperiode, Kindes- und Jugendalter, Gallenblasenerkrankungen mit und ohne Lithiasis, Muskelerkrankungen. Vorsicht bei gleichzeitiger Verabreichung von Immunsuppressiva. Etofyllinderivate: frischer Herzinfarkt, dekompensierte Herzinsuffizienz, Blutung.
Nikotinsäure und Derivate
Nikotinsäure (in retardierter Form Niaspan® Nikotinsäure(derivate)und Tredaptive®, eine Kombination aus retardierter FettstoffwechselstörungenNikotinsäure(derivate)Nikotinsäure und LaropiprantLaropiprant, einem Hemmer des Prostaglandin-D2-Rezeptors zur Verminderung des Flushes) ist zurzeit in Deutschland nicht im Handel, da in zwei Studien kein signifikanter Effekt zusätzlich zu einem Statin gezeigt werden konnte.
Omega-3-Fettsäuren
Omega-3-Fettsäuren (EicosapentaensäureEicosapentaensäure [EPA], DocosahexaensäureDocosahexaensäure [DHA]) aus Fischölen Omega-3-FettsäurenFettstoffwechselstörungenFettstoffwechselstörungenOmega-3-Fettsäurenvermindern die Synthese der VLDL und senken die Triglyzeride um ca. 20 %. Keine oder steigernde Wirkung auf LDL-Cholesterin. Eine Reduktion insbesondere des plötzlichen Herztods durch 1 g ω-3-Fettsäuren pro Tag (Omacor®, Zodin® – erstattungsfähige Präparate) ist in der Sekundärprävention nachgewiesen, beruht aber vermutlich nicht auf Lipidveränderungen, sondern auf den zahlreichen anderen Wirkungen u. a. auf den Prostaglandinstoffwechsel, die Thrombozytenfunktion, die arterielle HypertonieHypertoniearterielleOmega-3-Fettsäuren, die Fließeigenschaften des Bluts, Blutgerinnung, physikalische Membraneigenschaften der Zellen, und wahrscheinlich auf einem antiarrhythmischen Effekt. In Japan konnte auch ein Effekt von 1,8 g EPA in der Primärprävention nachgewiesen werden. Inuit nehmen 5–10 g/d mit der Nahrung zu sich. Drei große Studien in Europa und Amerika mit 400–900 mg EPA- und DHA-Kapseln (Alpha Omega Trial 2010, Origin Trial 2012, Risk and Prevention Study 2013) haben allerdings keinen Effekt auf kardiovaskuläre Endpunkte zeigen können. Ölkapseln sind kalorienreich. Mindestens 2 Fischmahlzeiten/Woche können im Austausch gegen Fleischprodukte empfohlen werden. Sie enthalten ω-3-Fettsäuren und haben den Vorteil des geringen Gehalts gesättigter Fette und vermindern den Fleischkonsum.
Lipidapherese
Durch verschiedeneLipidaphereseFettstoffwechselstörungenLipidapherese Verfahren werden LDL, teils auch VLDL und Lp(a), extrakorporal selektiv aus Blut oder Plasma entfernt; anschließend werden das behandelte Plasma ebenso wie die Blutzellen dem Patienten wieder zugeführt. Mehrere Verfahren, die in entsprechend ausgerüsteten Zentren durchgeführt werden können, sind bewährt (s. u.). Bei ein- bis zweiwöchentlich durchzuführenden Behandlungen lässt sich die mittlere LDL-Konzentration auf 50–60 % des Ausgangswerts einstellen, ein Gleichgewicht wird nach etwa 4–6 Behandlungen erreicht. Der Lipidanstieg nach Apherese binnen 1 Woche kann durch Lipidsenker (Anionenaustauscher, Statin, Ezetimib) verlangsamt werden, sodass die Behandlungsintervalle i. d. R. auf 2 Wochen oder die Effektivität des Verfahrens auf maximal 80 % Senkung erhöht werden können.
Die LDL-Apherese vermag auch Lipoprotein(a) zu eliminieren. Ferner kommt es zu LDL-AphereseVerbesserungen der Plasmaviskosität und beim HELP-Verfahren zur teilweisen Lipoprotein(a)LDL-AphereseEliminierung von Fibrinogen.
Die Behandlung wird von den Patienten i. d. R. gut toleriert. Schwerwiegende UAW wurden bisher nicht berichtet, außer anaphylaktische Reaktionen unter ACE-Hemmern beim DALI-Verfahren (s. u.). Ein arteriovenöser Shunt ist i. d. R. nicht erforderlich.
Indikationen: wegen des hohen Aufwands strenge Indikationsstellung. Homozygote familiäre Hypercholesterinämie, schwere Hypercholesterinämie anderer Genese, insbesondere infolge heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie und familiärem Apolipoprotein-B-Defekt sowie sehr hohe Lipoprotein(a)-Spiegel, sofern eine konsequente medikamentöse Kombinationstherapie und Diät nicht zum Therapieziel führen und progressive arteriosklerotische Gefäßveränderungen nachgewiesen sind.
Methoden:
(1)Immunadsorption über Sepharose-Säulen, die mitImmunadsorptionüber Sepharose-Säulen Anti-Apolipoprotein-B-100-Antikörpern vom Schaf beladen sind (Therasorb-Säulen, kovalente Bindung, regenerierbar, ca. 50-mal verwendbar). Meist reicht pro Behandlung die Durchleitung von 4–5 l Plasma aus, um eine Absenkung des LDL auf 35 % des Ausgangswerts zu erzielen. HDL, Serumproteine, Immunglobuline und Fibrinogen sind unmittelbar nach der Behandlung um ca. 20 % vermindert, 24 h später wieder im Normalbereich. Behandlungsdauer 3–4 h.
(2)Heparininduzierte extrakorporale LDL-Präzipitation (HELP): Nach Plasmaseparation wird LDL im sauren HELPMilieu von pH 5,1 mit Heparin LDL-Präzipitation, heparininduzierte extrakorporale (HELP)präzipitiert; die Präzipitate werden durch Filterung entfernt, das „gereinigte“ Plasma wird nach Neutralisation und Entfernung überschüssigen Heparins dem Körper wieder zugeführt. Bei 2,5–3 l behandelten Plasmas sinken LDL-Cholesterin auf 45 %, Triglyzeride auf 60 % der Ausgangswerte. Gleichzeitig werden Fibrinogen, Plasminogen, C3- und C4-Komplement um 50 %, HDL um 10 % gesenkt. Wegen des Fibrinogenabfalls pro Sitzung nicht mit mehr als 3 l behandeln. Behandlungsdauer 2–3 h, Behandlungshäufigkeit 1-mal wöchentlich.
(3)Adsorption von LDL an Dextransulfat: Das separierte Plasma wird durch Patronen mit Zellulosedextran (MG = 45.000 D) geleitet, wobei LDL- und VLDL-LDL-Adsorption, an DextransulfatCholesterin absorbiert werden. Bei Apherese pro Behandlung von 3–4 l Absenkung von LDL auf 35–40 %, der Triglyzeride auf 70 % der Ausgangswerte. Keine Beeinflussung von HDL und Immunglobulinen. Fibrinogen um 30 % reduziert. Bei Apherese von mehr als 4 l Abfall des Quick-Werts. Bisher keine dextraninduzierten allergischen Reaktionen, kein Nachweis von Dextranantikörpern bekannt geworden bis auf mögliche anaphylaktische Reaktionen bei Patienten unter Therapie mit ACE-Hemmern. Behandlungsdauer 2,5–3,5 h.
(4)Direkte Adsorption von Lipoproteinen (DALI-System): Die Adsorption von LDL und Lp(a) erfolgt aus dem Vollblut. Der DALI-SystemApolipoprotein-B-100-Anteil des LDL und Lp(a) bindet Lipoproteinadsorption, direktespezifisch an Polyacrylsäure. Die Polyacrylsäure ist kovalent an die Polyacrylamidmatrix des Adsorbers gebunden. Nach der Behandlung von 6–9 l Vollblut sinkt das LDL auf 25–35 % und das Lp(a) auf 30–40 % der Ausgangswerte. HDL wird kaum gesenkt (unter 10 %). Gute Verträglichkeit, aber mögliche anaphylaktische Reaktionen bei Patienten unter Therapie mit ACE-Hemmern. Behandlungsdauer 1,5–2 h.
Operative Verfahren
(1)Lebertransplantation bedeutet eine kausale Therapie bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Kindesalter. LDL-Cholesterinsenkung bis zu 80 % möglich.FettstoffwechselstörungenTherapieoperativeFettstoffwechselstörungenLebertransplantationLebertransplantationFettstoffwechselstörungen
(2)Partieller Ileum-Bypass mit Ausschaltung von 200–250 cm Ileum führt zu einer LDL-Absenkung von 25–38 %, heutzutageIleum-Bypass, partieller, Fettstoffwechselstörungen als Nebeneffekt einer bariatrischen Operation möglich.

Behandlung definierter Fettstoffwechselstörungen

Reine Hypercholesterinämien
Hypercholesterinämien bis 300 mg/dl (< 7,7 mmol/L)
Meist liegt keine familiäre HypercholesterinämieHypercholesterinämiereineTherapie, sondern eine polygene oder multifaktorielle Form vor, sodass die beschriebenen Diätmaßnahmen oftmals ausreichen, den Gesamtcholesterinspiegel auf Werte um etwa 200 mg/dl (5,2 mmol/L) und LDL-Cholesterin auf < 160 mg/dl (< 4,1 mmol/L) zu senken. Reichen die Diätmaßnahmen nicht aus, ist bei Vorliegen einer erheblichen Risikokonstellation eine Pharmakotherapie in erster Linie mit Statinen, evtl. in Kombination mit Ezetimib oder Anionenaustauschern indiziert. Bei Nichterreichen des Therapieziels Kombinationen von Anionenaustauschern (Colesevelam ist besser verträglich) mit Statinen. Bei Jugendlichen bewährt sind Anionenaustauscher; allerdings eingeschränkte Adhärenz bei hoher subjektiver UAW-Rate.

Wichtig

Ein erhöhter Gesamtcholesteringehalt bis etwa 280 mg/dl (7,2 mmol/L) kann durch einen stark erhöhten HDL-Spiegel zustande kommen. In diesen Fällen ist oft keine Therapie erforderlich.

Schwere Hypercholesterinämien über 300 mg/dl (> 7,7 mmol/L)
Bei LDL-Cholesterin > 190 mg/dl (> 4,9 mmol/L) besteht der dringende Verdacht auf das Vorliegen einer heterozygoten Form der familiären Hypercholesterinämie Hypercholesterinämiefamiliäreheterozygote, Therapieoder eines familiären Apolipoprotein-B-Defekts. Hier muss wegen des sehr hohen Atheroskleroserisikos eine drastische Senkung in den Zielbereich (Tab. 25.16) durch Diät und Pharmakotherapie erzwungen werden.
Die Kombination von Statin, Ezetimib und Anionenaustauscherharzen vermag eine Senkung des LDL-Cholesterins um > 50 %, bei Maximaldosierung bis zu 70 % zu erzielen. Wird trotz Maximaltherapie das gewünschte Therapieziel nicht erreicht, sollten bei fortschreitender Arteriosklerose zunächst PCSK9-Antikörper in Erwägung gezogen werden und bei unzureichendem Effekt eine Apheresetherapie angewandt werden.
Erhöhte Lipoprotein(a)-Spiegel können u. U. für mangelnde Regression atherosklerotischer Läsionen nach ansonsten erfolgreicher Senkung erhöhter Cholesterinwerte verantwortlich sein. Sie lassen sich in manchen Fällen moderat mittels PCSK9-Antikörpern und effektiv mittels Lipidapherese senken (Kap. 25.5, „Maßnahmen bei erhöhtem Lipoprotein(a)“).
Bei Hypercholesterinämien > 500 mg/dl (> 12,9 mmol/L) muss eine homozygote bzw. kombiniert heterozygote Form der familiären Hypercholesterinämie als wahrscheinlich gelten; genetische Untersuchungen zum Nachweis des LDL-Rezeptordefekts sind angezeigtHypercholesterinämiefamiliärehomozygote, Therapie. Diät und Pharmakotherapie sind wegen fehlenden oder defekten LDL-Rezeptors nur ungenügend bzw. gar nicht wirksam. Senkung mit Statinen und PCSK9-Antikörpern von > 20 % durch Hemmung der VLDL-Synthese und Aktivierung einer LDL-Rezeptor-Restaktivität möglich. In diesen Fällen kommen die etwa 1-mal wöchentlich durchzuführenden Verfahren der LDL-Apherese zur Anwendung (Kap. 25.5, „Lipidapherese“). In Ausnahmefällen Lebertransplantation.
Kombinierte Hyperlipidämie
Hypercholesterinämie leichten bis schweren Grades kombiniert mit mäßiger Erhöhung des Triglyzeridspiegels bis etwa 400 mg/dl (4,5 mmol/L). HyperlipidämiekombinierteTherapieTypisch bei einer familiären kombinierten Hyperlipidämie. Kommt auch bei etwa 10 % der heterozygoten familiären Hypercholesterinämien vor. Kann Ausdruck der seltenen Hyperlipidämie Typ III sein. Oft Ausdruck eines ungesunden Lebensstils. Diät wie bei Hypercholesterinämien. Wegen des hohen Atheroskleroserisikos sollen die Therapieziele erreicht werden (Tab. 25.16). Meist ist zusätzlich eine Pharmakotherapie erforderlich, i. d. R. ein Statin. Je nach vorherrschender Hyperlipidämie kommen aber auch Fibrate, evtl. auch in Kombination mit einem Statin unter Beachtung der Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen, insbesondere hinsichtlich der Gefahr der Myositis, in Betracht. Wegen der fehlenden oder sogar triglyzeridsteigernden Wirkung ist eine Monotherapie mit Anionenaustauschern nicht indiziert.
Hypertriglyzeridämien
Vorbemerkungen und Therapieziele
HypertriglyzeridämienHypertriglyzeridämie entstehen infolge vermehrter Synthese und Sekretion und/oder vermindertem Katabolismus der endogenen VLDL oder infolge gestörten Abbaus der exogenen Nahrungsfette (Chylomikronen).
Bei Hypertriglyzeridämie besteht zumeist eine inverse Relation zur Höhe des HDL-Cholesterins, was bei der Beurteilung des atherogenen Risikos zu berücksichtigen ist. Größe und Zusammensetzung der VLDL-Partikel sowie möglicherweise auch deren Katabolismus über Remnants zu LDL weisen Unterschiede bei den einzelnen Formen der endogenen Hypertriglyzeridämie auf (Tab. 25.14), woraus sich das unterschiedliche atherogene Risiko der einzelnen Formen erklären mag. Klinisch ist dies i. d. R. nicht zu differenzieren. HypertriglyzeridämieTherapieDeshalb wird eine allgemeine Normalisierung auf Triglyzeridwerte < 150 mg/dl (< 1,7 mmol/L) als Therapieziel empfohlen.
Infolge Störungen im Klärmechanismus der Chylomikronen unter fettreicher Ernährung, durch vermehrten Alkoholkonsum, Hinzutreten eines Diabetes mellitus oder Einwirkung verschiedener Pharmaka kann sich ein ChylomikronämiesyndromChylomikronämiesyndrom entwickeln. Bei exzessiv erhöhten Triglyzeriden > 2.000 mg/dl (> 22,6 mmol/L) bis zu etwa 10.000 mg/dl (113 mmol/L) besteht das Risiko einer akuten Pankreatitis. Therapieziel ist daher die Senkung der Triglyzeride auf Werte < 1.000 mg/dl (< 11,3 mmol/L), besser mit Sicherheitsmarge auf < 500 mg/dl (< 5,7 mmol/L).
Bei der Beurteilung der Triglyzeride ist in Rechnung zu stellen, dass nahrungsabhängige Schwankungen von mehr als 50 % durchaus vorkommen können. Insbesondere muss eine Alkoholkarenz von mehreren Tagen zur korrekten Bestimmung der Triglyzeride eingehalten werden.
Endogene Hypertriglyzeridämie aufgrund vermehrter VLDL
WichtigsteVLDL-CholesterinHypertriglyzeridämie, endogene, Therapie Maßnahmen sind Kalorienrestriktion, Gewichtsnormalisierung, Ausschaltung auslösender Hypertriglyzeridämieendogeneaufgrund vermehrter VLDL, TherapieFaktoren und Diät. Absolutes Alkoholverbot. In manchen Fällen kann bei fettarmer und somit kohlenhydratreicher Kost eine Verstärkung der Hypertriglyzeridämie induziert werden, sodass die Kohlenhydratzufuhr, insbesondere der rasch resorbierbaren Zucker, drastisch auf etwa 30–25 kcal% reduziert werden muss. Mit Diät und Gewichtsreduktion häufig erheblicher Rückgang der VLDL- bzw. Triglyzeridkonzentrationen. Eine Pharmakotherapie kommt erst nach konsequenter Ausschöpfung der diätetischen Möglichkeiten und unzureichender Wirkung infrage: in erster Linie Fibrate, in zweiter Statine. Ionenaustauscherharze sind kontraindiziert.

Wichtig

Pharmakotherapie ohne gleichzeitige Diät führt häufig nicht zur Normalisierung. Durch den erhöhten Katabolismus der VLDL unter Fibraten kann vorübergehend eine Erhöhung der LDL-Fraktion eintreten. Sollte diese fortbestehen, ggf. mit einem Statin unter Beachtung der Vorsichtsmaßnahmen kombinieren.

Hypertriglyzeridämie aufgrund vermehrter VLDL und Chylomikronen (Chylomikronämiesyndrom)
Fettfreie ChylomikronämiesyndromTherapieReduktionskost führt binnen 1–2 Wochen zum RückgangHypertriglyzeridämieaufgrund vermehrter Chylomikronen der extremen Hypertriglyzeridämie. Auslösende Faktoren wie Alkoholkonsum, entgleister Diabetes mellitus, Therapie mit Östrogenen, Thiaziden, Steroiden u. a. ausschalten. Bei anhaltend hohen Triglyzeridwerten > 2.000 mg/dl (> 22,6 mmol/L) und Chylomikronämiesyndrom mit Pankreatitis Wirkungen einer fettarmen Kost nicht abwarten, sondern durch Nulldiät, evtl. auch Plasmapherese, rasch eine drastische Senkung der erhöhten Triglyzeride herbeiführen. In der Dauertherapie extrem fettarme Ernährung mit maximal 30 g Fett (Triglyzeride) täglich; ggf. kalorischer Ausgleich mit mittelkettigen Triglyzeriden (Ceres®-Produkte), die ohne Chylomikronenbildung portal resorbiert werden. Bei Übergewicht Reduktionskost bis zum Erreichen des Normalgewichts. Medikamentös kommen Fibrate und Fischölkonzentrate (bis 4 g/d ω-3-Fettsäuren), ggf. in Kombination zur Anwendung.
Bei familiärem Lipoproteinlipase- oder Apolipoprotein-C-II-Defekt helfen keine Lipoproteinlipasedefekt, familiärer, TherapieApolipoprotein-C-II-Defekt, familiärer, TherapieMedikamente. Deshalb Restriktion des täglichen Fettkonsums auf maximal 40 g; zum kalorischen Ausgleich Zulage mittelkettiger Triglyzeride (Ceres®-Fett). Auf Dauer können Triglyzeridwerte im Blutplasma auf 500–800 mg/dl (5,7–9,0 mmol/L) eingestellt werden. Unter diesen Bedingungen sind keine abdominalen Krisen und keine Xanthome zu erwarten. Im akuten Stadium kann bei Apolipoprotein-C-II-Defekt dieser Aktivator der Lipoproteinlipase, z. B. durch Gabe von Plasma, ersetzt werden.
Typ-III-Hyperlipoproteinämie Typ-III-Hyperlipoproteinämieist eine seltene Erkrankung (Kap. 25.5, „Kombinierte Hyperlipidämie“). Mit Auftreten cholesterinreicher Remnants („β-VLDL“) steigen Cholesterin und Triglyzeride in etwa gleichem Maß an. Exogene Manifestationsfaktoren, namentlich diätetische Einflüsse und andere Erkrankungen wie z. B. Hypothyreose, Östrogenmangel in der Postmenopause, Diabetes mellitus, sind für die Manifestation entscheidend. In erster Linie Typ-III-HyperlipoproteinämieTherapieBehandlung dieser auslösenden Faktoren sowie Gewichtsnormalisierung durch Reduktionskost und Einhalten einer fett- und cholesterinarmen Ernährung (Kap. 25.5, „Diät“). Striktes Alkoholverbot. Konsequente Diät allein führt häufig zur Normalisierung, konsequente Langzeittherapie wegen des sehr hohen Risikos zwingend.
Pharmakotherapie: Statine, bei vorherrschender Hypertriglyzeridämie ggf. Fibrate.
Maßnahmen bei erniedrigtem HDL-Cholesterin
EinHDL-Cholesterinerniedrigtes erniedrigter HDL-Cholesterinspiegel < 40 mg/dl (< 1,0 mmol/L) bei Männern bzw. < 50 mg/dl (< 1,3 mmol/L) bei Frauen ist als unabhängiger Risikofaktor für die Koronarsklerose in zahlreichen Studien nachgewiesen. Es gibt familiäre, genetisch fixierte Verminderungen des HDL-Cholesterins, die sog. HypoalphalipoproteinämieHypoalphalipoproteinämie, bei denen trotz ansonsten günstiger Lipidkonstellation das koronare Risiko erhöht ist. Ca. 5 % der Bevölkerung sind davon betroffen. Bei einigen sehr seltenen HDL-Erniedrigungen wie der Tangier-KrankheitTangier-Krankheit besteht trotz vermindertem HDL kein erhöhtes Atheroskleroserisiko, teilweise weil LDL auch vermindert ist. Auch nicht jede genetisch determinierte HDL-Erhöhung wirkt schützend. Einschätzung des Arterioskleroserisikos mittels Gefäßdarstellung, z. B. Duplexsonografie.
Es gibt eine Reihe von Faktoren, die sekundär zur Verminderung des HDL führen: Übergewicht, sitzende bewegungsarme Lebensweise, Rauchen, Diabetes mellitus, sehr fettarme Diät, die Anwendung von Betablockern, Progesteron u. a. m. Auf die inverse Verminderung bei Hypertriglyzeridämien wurde bereits hingewiesen.
Studien zeigen, HDL-CholesterinerniedrigtesTherapiedass eine medikamentöse Anhebung eines verminderten HDL durch Fibrate von Nutzen ist. Andererseits spielt die Höhe des HDL-Cholesterins bei niedrigem LDL-Spiegel nur noch eine geringe oder gar keine Rolle, sodass die LDL-Senkung z.B. mittels Statin bei niedrigem HDL-Cholesterin indiziert ist. In erster Linie sollten die Faktoren ausgeschaltet werden, die zu einer Verminderung führen können.
Maßnahmen bei erhöhtem Lipoprotein(a)
Lipoprotein(a)Lipoprotein(a)Erhöhung kann isoliert oder im Zusammenhang mit anderen Fettstoffwechselstörungen erhöht sein; bei höheren Konzentrationen etwa ab 25–30 mg/dl (250–300 mg/L) kommt ihm eine eigenständige atherogene Wirkung zu. Zahlreiche genetisch determinierte Isoformen unterschiedlicher molekularer Größe bestimmen die Höhe des Lp(a).
Symptomatische Erhöhungen sind bei chronischer Nierenkrankheit im Stadium der Dialyse, bei Typ-1-Diabetes mit Mikroalbuminurie, in der Menopause, hier reversibel durch Hormonsubstitution, in der Schwangerschaft und bei verschiedenen malignen Tumoren beschrieben.
NikotinsäureLipoprotein(a)ErhöhungTherapie (Niaspan®) senkt Lipoprotein(a) um 20–30 %, ist aber zurzeit nicht im Handel erhältlich. Einen ähnlich diskreten Effekt haben PCSK9-Antikörper. Chronischer Alkoholabusus und Leberzirrhose jedweder Genese haben eine Verminderung des Lipoprotein(a) zur Folge. Statine zeigen keine Wirkung.
Am wirksamsten wird Lp(a) durch Lipidapherese, und zwar um 50–60 %, gesenkt. Pharmakologisch können nur die Östrogensubstitution in der Postmenopause und Nikotinsäure effektiv das Lp(a) um ca. 20 % senken.
Sekundäre Fettstoffwechselstörungen
Phänotypisch gleichenFettstoffwechselstörungensekundäre die symptomatischen Hyper- und Dyslipoproteinämien den beschriebenen primären Formen. Zu den häufigsten sekundären Hyper- und DyslipoproteinämienTab. 25.15.
Grundsätzlich wird zunächst die Grundkrankheit behandelt. Ist das nicht möglich oder der Effekt unzureichend, kommen die Therapiemaßnahmen der primären Form zur Anwendung.
Diabetes mellitus und Dyslipoproteinämien
Absoluter DyslipoproteinämieDiabetes mellitusDiabetes mellitusund DyslipoproteinämieInsulinmangel bei Typ-1-Diabetes führt infolge herabgesetzter LPL-Aktivität und vermehrter Lipolyse zu Hypertriglyzeridämien durch Erhöhung der VLDL und Chylomikronen, gelegentlich zum klassischen Chylomikronämiesyndrom (Kap. 25.5, „Hypertriglyzeridämie“). HDL ist meist stark vermindert. Optimale Insulinsubstitution beseitigt diese Dyslipidämie vollständig. Intensiviert behandelte Diabetiker haben oft ein überdurchschnittliches HDL-Cholesterin. Die LDL-Fraktion steigt nur bei längerfristigem Insulinmangel an (Glykylierung von LDL, Beeinträchtigung der LDL-Rezeptorbindung, qualitative Veränderungen der LDL-Lipidzusammensetzung).
Bei nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus Typ 2 kommt es unter dem Einfluss von Hyperglykämie mit Hyperinsulinämie bzw. von relativem Insulinmangel bei peripherer Insulinresistenz, von Adipositas und vermehrter Lipolyse zu einer Reihe von Veränderungen in Konzentration, qualitativer Zusammensetzung und Stoffwechsel der Lipoproteine des Blutplasmas. Es resultiert im Wesentlichen eine unterschiedlich stark ausgeprägte Hypertriglyzeridämie durch vermehrte Synthese und verzögerten Abbau von VLDL mit qualitativ veränderten Merkmalen; HDL-Cholesterin ist meist vermindert, Cholesterin gemäß seines Anteils im VLDL mäßig erhöht, LDL-Cholesterin meist nicht quantitativ verändert, aber qualitätiv im Sinne besonders atherogener „small dense LDL“. Typ-2-Diabetiker können deshalb annähernd normalwertige LDL-Spiegel aufzeigen. Eine Änderung hin zu „small dense LDL“ birgt ein in der Laborroutine nicht darstellbares kardiovaskuläres Risiko.
Nach guter Stoffwechseleinstellung kann diese Dyslipidämie ganz verschwinden. Ansonsten sollten zunächst diätetische Maßnahmen zur Senkung erhöhter Triglyzeride und erhöhter Blutzuckerwerte eingesetzt werden. Nach Ausschöpfen dieser Maßnahmen kommt eine Behandlung mit Fibraten und nach mehreren Studien in erster Linie mit Statinen infrage. Mit Fenofibrat konnte in zwei neueren Studien kein signifikanter Effekt bei Diabetikern bzw. kein Zusatznutzen in Kombination mit einem Statin gezeigt werden. Auch bei Typ-2-Diabetes können sich eine massive Hypertriglyzeridämie mit Werten bis zu mehreren 1.000 mg/dl sowie das Vollbild eines Chylomikronämiesyndroms entwickeln (Kap. 25.5, „Hypertriglyzeridämie“). Fettfreie Kost und u. U. Insulintherapie kommen zum Einsatz, notfalls Insulinpumpe.
Alkohol und Dyslipoproteinämien
Bei regelmäßigem Alkoholkonsum treten bei den meisten Personen mäßige asymptomatische AlkoholabususDyslipoproteinämieTriglyzeriderhöhungenHypertriglyzeridämieAlkoholabusus infolge verstärkter VLDL-Synthese auf.DyslipoproteinämieAlkoholabusus Alkoholkarenz führt zur Rückbildung. Bei individueller Prädisposition AlkoholabususHypertriglyzeridämiekann sich eine exzessive Hypertriglyzeridämie, häufig vom Typ V, entwickeln, u. U. mit Auftreten von Symptomen des ChylomikronämiesyndromsChylomikronämiesyndromAlkoholabususAlkoholabususChylomikronämiesyndrom (Kap. 25.5, „Hypertriglyzeridämie“). Verstärkte Fettsäure- und Triglyzeridsynthese in der Leber mit Fettleberbildung und verstärkter Bildung und Sekretion von VLDL sind die pathogenetischen Mechanismen. Bei starker VLDL-Vermehrung kommt es zur Hemmung der LPL, damit zum Typ V. Alkoholkarenz kann sämtliche Symptome binnen 8–10 Tagen zum Verschwinden bringen. Ein Leberschaden erniedrigt regelmäßig das LDL-Cholesterin und insbesondere HDL.
Nierenerkrankungen und Dyslipoproteinämien
BeimNierenerkrankung(en)DyslipoproteinämieDyslipoproteinämieNierenerkrankungen nephrotischen Syndrom entwickelt sich überwiegendDyslipoproteinämienephrotisches SyndromSyndrom(e)nephrotischesDyslipoproteinämie eine gemischte Hyperlipidämie mit erhöhten LDL- und weniger stark erhöhten VLDL-Werten (also ein Typ IIb). HDL ist häufig infolge renaler Verluste vermindert. Lp(a) wird erhöht gefunden. Als Ursache ist ein verminderter Abbau der genannten Lipoproteine anzusehen. Eine verminderte Aktivität der LPL, LCAT sowie der LDL-Rezeptoren wurde nachgewiesen.
Bei chronischer fortgeschrittener Niereninsuffizienz findet man bei 60–80 % der DyslipoproteinämieNiereninsuffizienzBetroffenen eine Hypertriglyzeridämie durch Vermehrung der VLDL und Remnants.NiereninsuffizienzDyslipoproteinämie Ursache ist ein eingeschränkter VLDL-Katabolismus infolge verminderter LPL- und LCAT-Aktivität. Letztere bedingt auch eine Senkung der HDL. Im Stadium der chronischen HämodialyseDyslipoproteinämieHämodialyseHämodialyseDyslipoproteinämie ist diese Dyslipoproteinämie häufig besonders stark ausgeprägt. Hingegen zeigt sich bei einer kontinuierlichen Peritonealdialyse (CAPD) PeritonealdialyseDyslipoproteinämieDyslipoproteinämiePeritonealdialyse häufig auch eine kombinierte Hyperlipidämie. In zwei Studien konnte vermutlich wegen der sehr hohen Ereignisrate und Mortalität kein oder nur ein geringer Effekt einer Statintherapie auf kardiovaskuläre Endpunkte bei Hämodialysepatienten gezeigt werden.
Nach Nierentransplantation entwickelt sich in 30–DyslipoproteinämieNierentransplantation60 % eine Hypercholesterinämie durch LDL-Vermehrung, oft gepaart mit leichter NierentransplantationDyslipoproteinämieVLDL-Erhöhung. Die HDL-Fraktion bleibt unbeeinflusst. Bei der Entstehung muss auch der Einfluss der regelmäßig verabreichten Medikamente Prednisolon und Ciclosporin auf die Lipoproteine bedacht werden.
Die medikamentöse Therapie erfolgt, sofern die Beseitigung der Grunderkrankung nicht möglich ist, nach den in diesem Kapitel dargelegten Grundsätzen, wobei die Interaktionen von Immunsuppressiva und Statinen beachtet werden und entsprechend den Vorgaben die Dosen reduziert werden müssen (Kap. 25.5, „Behandlung definierter Fettstoffwechselstörungen). Allerdings nimmt der Effekt einer Cholesterinsenkung hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse mit zunehmender Niereninsuffizienz insbesondere bei einer GFR < 15 ml/min deutlich ab und ist unter chronischer Dialyse praktisch nicht mehr nachweisbar.

Hepatische Porphyrien

T. Poralla
DefinitionGruppePorphyrie(n)hepatische von Defekten der Hämsynthese, die im Gegensatz zu den erythropoetischen Porphyrien in der Leber vorliegen, jedoch extrahepatische Symptome hervorrufen.
Klassifikation, Ätiologie und Pathogenese
(1)Bei den akuten Formen Porphyrie(n)hepatischeakuteführt ein per se klinisch inapparenter angeborener Enzymdefekt zu einer Störung der Hämbiosynthese, die durch exogene Faktoren (insbesondere Medikamente, Alkohol, Reduktionsdiät, Infektionen, „Stress“ sowie bei Frauen hormonelle Schwankungen, bevorzugt prämenstruell bzw. während der Menstruation) zu Symptomen führen kann. Häufigste Form aus dieser Gruppe ist die akute intermittierende Porphyrie (autosomal-dominanter Porphobilinogen-Desaminase-DefektPorphobilinogen-Desaminase-Defekt mit inkompletter Penetranz).
(2)Die wesentlich häufigerenPorphyrie(n)hepatischechronische chronischen hepatischen Porphyrien, insbesondere die Porphyria cutanea tarda Porphyria cutanea tardaals häufigste Porphyrieform überhaupt (Uroporphyrinogen-Decarboxylase-Defekt, autosomal-dominant, „sporadisch“, toxisch oder paraneoplastisch), führen zu einer Porphyrinspeicherung, die sich vor allem als Fotodermatose und Lebererkrankung Fotodermatose(n)Porphyria cutanea tardaLebererkrankung(en)Porphyria cutanea tardaäußert. Manifestationsfördernd wirken starker Alkoholkonsum, Rauchen, EisenüberladungEisenüberladung, Porphyria cutanea tarda, Östrogene, nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), Hepatitis CHepatitis CPorphyria cutanea tardaPorphyria cutanea tardaHepatitis C und HIV-InfektionHIV-InfektionPorphyria cutanea tarda, insbesondere wenn mehrere dieser Risikofaktoren vorliegen.

Akute intermittierende Porphyrie (AIP) und andere akute hepatische Porphyrien

KlinikEtwa 90 % der HeterozygotenPorphyrie(n)akute intermittierende bleiben klinisch asymptomatisch. Die akuten Attacken betreffen überwiegend Frauen. Führend sind i. d. R. starke abdominale, auch ausstrahlende Schmerzen, die mit ErbrechenAbdominalschmerzenakute intermittierende Porphyrie und Ileus Erbrechenakute intermittierende PorphyrieIleusakute intermittierende Porphyrieverbunden sein (Abwehrspannung, Fieber und Leukozytose fehlen dabei allerdings meistens) und den Einsatz von Opiaten erforderlich machen können. Puls und Blutdruck steigen Hypertoniearterielleakute intermittierende PorphyrieTachykardieakute intermittierende Porphyriehäufig stark an, oft bestehen DehydratationDehydratationakute intermittierende Porphyrie und Hyponatriämie. Begleitend Hyponatriämieakute intermittierende Porphyriekönnen eine überwiegend proximal betonte motorische Neuropathie und psychiatrische Symptome (Verhaltensauffälligkeiten, Neuropathieakute intermittierende PorphyrieHalluzinationen, schwere Agitation sowie KrampfanfälleKrampfanfälleakute intermittierende Porphyrie, letztere auch durch Hyponatriämie begünstigt) auftreten. AIP-Symptome entwickeln sich über Stunden bis Tage und persistieren über Tage bis Wochen. Sicherung der Diagnose durch erhöhte δ-AminolävulinsäureDelta-Aminolävulinsäure-Ausscheidung, akute intermittierende Porphyrie und PorphobilinogenausscheidungPorphobilinogenausscheidung, akute intermittierende Porphyrie im Urin (typischerweise Erhöhungen auf das 20- bis 50-Fache der Norm, die auch aus einer spontan gelassenen Urinprobe [und nicht nur im 24-h-Urin] nachgewiesen werden können). Normale Werte dieser Parameter während der akuten Symptomatik schließen eine AIP aus! Die charakteristische Rotverfärbung des Urins ist nur bei etwa 30 % der Patienten zu beobachten. Im symptomlosen Intervall kann durch PBG-Bestimmung im Sammelurin bei fast 90 % der AIP-Patienten die Diagnose gesichert werden. Bei Nachweis einer Porphyrie sollte in Speziallaboratorien die jeweilige Porphyrieform genau differenziert werden. Wichtig sind Lichtschutz (z. B. Alufolie) und Kühlung der Proben, sofern die Analyse nicht sofort erfolgen kann.

Therapie

Therapie der akuten Attacke

IntensivmedizinischePorphyrie(n)akute intermittierendeTherapie Überwachung, ggf. sofortiges Absetzen auslösender Medikamente (s. u.). Grundsätzlich indiziert zur Hemmung der Porphyrinsynthese ist eine hoch dosierte Kohlenhydratzufuhr (4–5 g/kg/d) oral bzw. per Magensonde, wenn enteral nicht möglich als hochprozentige Glukose über einen ZVK (Cave: Induktion einer Hyponatriämie durch große Mengen Glukoselösung!).
Bei schweren Attacken (persistierende abdominale Koliken, Ileus, Tachykardie und Blutdruckanstieg oder neurologische Symptomatik [auch bei früheren Attacken]) und gesicherter Diagnose (!) ist unverzüglich Hämarginat Hämarginat(Normosang® [rund um die Uhr erhältlich unter der Notfall-Telefonnummer 06074812160] 3 mg/kg innerhalb von 15 min als Kurzinfusion streng i. v. über 3–5, maximal 7 Tage, maximal 250 mg/d) indiziert. Dieses wirkt umso besser, je früher die Therapie beginnt.
UAW: im Wesentlichen Thrombophlebitis, daher Infusion in 20-prozentiger Albuminlösung oder über ZVK (!), KoagulopathieThrombophlebitisdurch Hämarginat und anaphylaktische Reaktionen. Koagulopathie(n)durch HämarginatGerinnungsstörung(en)durch HämarginatReaktion(en)anaphylaktischedurch Hämarginat
Kontraindikationen: Schwangerschaft (bei schweren Attacken allerdings bei Schwangeren auch schon mehrfach ohne relevante UAW eingesetzt), Stillzeit, Leber- und Niereninsuffizienz sowie Gerinnungsstörungen – Antikoagulanzien ggf. absetzen.
Zusätzlich sind i. d. R. symptomatische Maßnahmen erforderlich:
(1)Korrektur des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalts: bei Dehydratation Elektrolytlösung, bei Hyponatriämie i. d. R. zunächst Flüssigkeitsrestriktion, evtl. NaCl (3-prozentige Lösung), Ausgleich nur langsam, maximal 8(–12) mmol/L innerhalb von 24 h. Bei Ödemen Furosemid.
(2)Gegen abdominale Schmerzen Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Buprenorphin oder Morphin.
(3)Gegen Erbrechen Ondansetron oder Domperidon.
(4)Bei paralytischem Ileus Neostigmin.
(5)Bei Krampfanfällen Magnesiumsulfat, ggf. Elektrolytausgleich, Leviracetam, Gabapentin oder Clonazepam.
(6)Bei Psychosen Clonazepam.
(7)Bei therapiebedürftiger Tachykardie oder arterieller Hypertonie Propranolol, initial niedrig dosiert.
(8)Bei aszendierender Lähmung mit Ateminsuffizienz rechtzeitige Beatmung.
(9)Bei motorischer Neuropathie frühzeitige Physiotherapie.
(10)Bei Infektionen Penicilline oder Gentamicin (Infektion als Trigger einer Attacke nicht übersehen und ggf. parallel behandeln!).
(11)Bei Obstipation osmotische Laxanzien wie Macrogol.
Bei progredienter neurologischer Symptomatik trotz Therapie kann eine Lebertransplantation erwogen werden.

Prophylaxe

Porphyrie(n)akute intermittierendeProphylaxeMedikamente, die Attacken auslösen, sind dringend zu vermeiden. Als ungefährlich geltende Medikamente sowie solche, die eine Porphyrieattacke auslösen können, sind der „Roten Liste“ im Anhang sowie dem Internet (www.porphyria-europe.org und www.drugs-porphyria.com) zu entnehmen. Die Patienten sollen einen Notfallausweis (erhältlich über Orphan europe bzw. unter www.medicalert.org, dort auch Notfallarm- und -halsbänder) und eine Liste der bei ihnen jeweils „erlaubten“ und „verbotenen“ Medikamente bei sich tragen (die ggf. aufgrund individueller Erfahrungen von den Angaben der Tabellen abweichen kann!). Notfallausweisakute intermittierende PorphyriePorphyrie(n)akute intermittierendeNotfallausweis
Alkohol in mehr Porphyrie(n)hepatischeAlkoholals geringer Menge sowie eine strenge Reduktionsdiät oder längeres Fasten, Rauchen und Cannabis sind zu vermeiden. Schutz vor Infektionen und strenge Indikationsstellung zu operativen Eingriffen sind empfehlenswert (perioperativ Glukose-Infusion). Bei Patientinnen mit prämenstruellen Attacken kann eine erhöhte Kohlenhydratzufuhr in der zweiten Zyklushälfte, evtl. auch die Gabe von agonistischen LH-RH-Analoga hilfreich sein. Traubenzucker (den die Patienten deshalb stets bei sich haben sollen!) unmittelbar nach Beginn der Symptomatik kann ggf. eine Attacke kupieren. Bei hoher Anfallsfrequenz kann eine Intervalltherapie mit Hämarginat Hämarginat(1-mal wöchentlich oder alle 2 Wochen 1 Ampulle) versucht werden, evtl. auch nur jeweils einmal prämenstruell. Eine Schwangerschaft scheint für Mutter und Kind kein wesentlich erhöhtes Risiko zu bedeuten. Nicht versäumt werden sollten auch eine Untersuchung der Angehörigen sowie wegen des erhöhten Risikos, ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) zu entwickeln, ab dem 50. Lebensjahr einmal jährlich eine Sonografie der Leber.

Porphyria cutanea tarda (PCT)

KlinischPorphyria cutanea tarda führend ist eine bevorzugt ab dem 40. Lebensjahr auftretende Fotodermatose mit erhöhter Verletzlichkeit der Haut, Vesikel- und Blasenbildung (ggf. mit Einblutungen), Hyper- und Fotodermatose(n)Porphyria cutanea tardaDepigmentierungen und bei längerem Hyperpigmentierung, Porphyria cutanea tardaBestehen sklerodermieähnlichen Läsionen an belichteten Hautarealen. Sie ist generell Depigmentierung, Porphyria cutanea tardamit einer – allerdings häufig klinisch asymptomatischen – Lebererkrankung assoziiert. Die Höhe der Transaminasen, bevorzugt der ALT (GPT), korreliert dabei mit dem Grad der Lebererkrankung(en)Porphyria cutanea tardaLeberschädigung und der Akkumulation von Porphyrinen. Wegen erhöhter HCC-Inzidenz ist auch hier ein Screening (s. o.) empfehlenswert. Die Diagnose wird durch Nachweis erhöhter Karzinom(e)hepatozelluläres (HCC)Porphyria cutanea tardaUro- und Heptacarboxy-Porpyhrinausscheidung im Urin gesichert. Porphyrine, Urin, Porphyria cutanea tarda

Therapie

OftPorphyria cutanea tardaTherapie lässt sich eine deutliche Besserung bereits durch strikte Alkoholkarenz erreichen. Rauchen und Östrogene sind zu vermeiden, Lichtschutz (Meiden direkter Sonnenbestrahlung, geeignete Kleidung, Sonnenschutzcreme mit sehr hohem Lichtschutzfaktor [mindestens 30]) ist dringend zu empfehlen. Individuell als Auslöser wirksame Medikamente sind kontraindiziert; generell führen die bei den akuten hepatischen Porphyrien potenziell gefährlichen Medikamente jedoch nicht zur Manifestation einer PCT.
Bei erhöhter Transferrinsättigung Aderlässe zunächst wöchentlich, Ziel: Ferritin initial 20 ng/ml, im Verlauf < 50 ng/ml. Bei chronischer Hepatitis C antivirale Therapie, die die PCT in anhaltende Remission bringen kann.
Medikamentös hat sich niedrig dosiertes Chloroquin (2 × 125 mg/Woche, Kontraindikation fortbestehender Alkoholabusus) bewährt, das mit Porphyrinen Komplexe bildet und so deren Exkretion erleichtert. Eine Besserung tritt typischerweise allerdings erst nach 6–9 Monaten ein. Initial ist sogar eine vorübergehende Verschlechterung möglich. Bei schwerem Verlauf können Aderlässe und Chloroquin (Dosierung nicht höher als 250 mg/Woche) kombiniert werden. Zur Prophylaxe neuerlicher Symptome sollte auf Alkohol und Rauchen sowie Östrogene verzichtet werden sowie ein Screening auf HIV, HCV und Hämochromatose (HFE-Genmutation?) und ggf. eine entsprechende Therapie erfolgen.

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