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B978-3-437-41654-5.00021-9

10.1016/B978-3-437-41654-5.00021-9

978-3-437-41654-5

Einfache Laboruntersuchungen und ihre Ergebnisse bei hämorrhagischen Diathesen. Die aufgeführten Tests müssen ggf. noch durch Sonderuntersuchungen (z. B. Faktoreneinzelbestimmung) ergänzt werden. Verbrauchskoagulopathie und Hyperfibrinolyse kommen oft gleichzeitig vor. Dementsprechend treten unterschiedliche Kombinationen der Laborergebnisse Thrombozytopathie(n)LaboruntersuchungenHypofibrinogenämieLaboruntersuchungenHeparineffekt, LaboruntersuchungenDiathesen, hämorrhagischevaskuläre, LaboruntersuchungenDiathesen, hämorrhagischeLaboruntersuchungenHämophilie BLaboruntersuchungenHämophilie ALaboruntersuchungenGerinnung, disseminierte intravasale (DIC)LaboruntersuchungenFaktor-X-Mangel;Faktor-I10-MangelLaboruntersuchungenFaktor-VII-Mangel;Faktor-I7-MangelLaboruntersuchungenFaktor-II-Mangel;Faktor-I2-MangelLaboruntersuchungenAfibrinogenämieLaboruntersuchungenauf

Tab. 21.1
Blutungszeit Thrombozytenzahl Thromboplastinzeit PTT (partielle Thromboplastinzeit) Thrombinzeit Thrombin-Koagulase- oder Reptilasezeit Fibrinogenspiegel AT-III- Spiegel
Hypo-/Afibrinogenämie (↑) N
Hämophilie A und B N N N N N N N
Faktor-II-, -VII-, -X-Mangel (z. B. durch Leberschaden, Vitamin-K-Mangel, Antikoagulanzientherapie) N N N N N N
Heparineffekt N N N N N N
Verbrauchskoagulopathie1 N (↓) ↓ (↑) N (↑) N (N) (↓)
Hyperfibrinolyse1 N N
Thrombozytopenie N N N N N N
Thrombozytopathie N N N N N N N
Vaskuläre hämorrhagische Diathesen N N N N N N N

N = normal; ↑ = verlängert oder erhöht; ↓ = verkürzt oder erniedrigt.

1

Werte stadienabhängig variabel.

Übersicht über die erworbenen und hereditären von-Willebrand-SyndromVitamin-K-MangelStuart-Prower-Faktor, MangelStuart-Prower-DefektProthrombinmangelProkonvertin, MangelProaccelerinmangelChristmas-Faktor, MangelPlasma thromboplastin antecedent, MangelParahämophilieKoagulopathie(n)hereditäreKoagulopathie(n)erworbeneHypoprothrombinämieHypofibrinogenämieHyperfibrinolyse(n)Hämophilie BHämophilie AFibrinogenmangelFaktor-X-Mangel;Faktor-I10-MangelFaktor-V-Mangel;Faktor-I5-MangelFaktor-VII-Mangel;Faktor-I7-MangelFaktor-VIII-Mangel;Faktor-I8-MangelFaktor-IX-Mangel;Faktor-I9-MangelFaktor-I-Mangel;Faktor-I1-MangelFaktor-II-Mangel;Faktor-I2-MangelDysfibrinogenämieAntihämophiles Globulin A, MangelAfibrinogenämieKoagulopathien (PTA) PTA-MangelFSF-MangelFaktor-XI-Mangel;Faktor-I11-MangelFaktor-XI-Mangel;Faktor-I11-MangelFaktor-XIII-Mangel;Faktor-I13-MangelFaktor, fibrinstabilisierender, MangelHageman-Faktor-Mangel

Tab. 21.2
Gerinnungsfaktor Blutgerinnungsstörung durch qualitativen oder quantitativen Faktorenmangel Biologische HWZ (h) Hämostaseologische Mindestaktivität
(% der Norm)
Hereditär Erworben
Faktor I:
Fibrinogen
Hypo-/Afibrinogenämie
Dysfibrinogenämie
Hypo-/Afibrinogenämie durch
a) Bildungsstörung (z. B. Leberschaden)
b) Hyperfibrinolysen (z. B. Prostatakarzinom, therapeutische Fibrinolyse)
c) Verbrauchserhöhung (Verbrauchskoagulopathie)
96–120 20–30
(= 80–100 mg/dl)
Faktor II:
Prothrombin
Hypoprothrombinämie Hypoprothrombinämie durch Bildungsstörungen bei Leberschäden, Vitamin-K-Mangel, Antikoagulanzien 48–60 30–40
Faktor V:
Proaccelerin
Parahämophilie Faktor-V-Mangel bei schweren Leberschäden, Hyperfibrinolyse 12–15 10–15
Faktor VII:
Prokonvertin
Faktor-VII-Mangel Faktor-VII-Mangel bei Leberschäden, Vitamin-K-Mangel, Antikoagulanzien 2–5 5–10
Faktor VIII:
Antihämophiles Globulin A
Hämophilie A, Von-Willebrand-Syndrom Faktor-VIII-Mangel bei Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolyse 8–12 25–30
Faktor IX:
Christmas-Faktor
Hämophilie B Faktor-IX-Mangel bei Leberschäden, Vitamin-K-Mangel, Antikoagulanzien 18–30 20–25
Faktor X:
Stuart-Prower-Faktor
Stuart-Prower- Defekt Faktor-X-Mangel bei Leberschäden, Vitamin-K-Mangel, Antikoagulanzien 24–48 10–20
Faktor XI:
Plasma thromboplastin antecedent
PTA-Mangel Faktor-XI-Mangel bei Leberschäden 60–80 15–20
Faktor XII:
Hageman-Faktor
Hageman-Faktor-Mangel Leberschaden 48–60 (10–20)
Faktor XIII:
Fibrinstabilisierender Faktor (FSF)
FSF-Mangel Verbrauchskoagulopathie, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa 100–120 10

Dosierungen von Faktorenpräparaten, die bei Bedarf zur Behandlung bei Hämophilie A, B oder vWS empfohlen werden (Dosisempfehlungen gemäß der Querschnitts-Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten der Bundesärztekammer, 4. Auflage 2008) von-Willebrand-SyndromFaktorenpräparate, DosierungHämophilie BFaktorenpräparate, DosierungHämophilie AFaktorenpräparate, Dosierung

Tab. 21.3
Indikation/Blutungstyp Mittlere Initialdosis (E/kg KG)1
Gelenkblutungen/Muskelblutungen 20–40
Lebensbedrohliche Blutung 50–80
Weichteilblutungen
  • Bedrohliche bzw. ausgedehnte Blutungen (z. B. Hirnblutungen, Zungenbiss, Karpaltunnelsyndrom, retroperitoneale Blutungen, Oberschenkel-, Waden-, Muskelblutungen)

40–60
  • Kleinere Haut- und Muskelblutungen

15–30
Schleimhautblutungen, Urogenitalblutungen
  • Gastrointestinaltrakt, Mundbereich

30–60
  • Epistaxis

20–40
  • Hämaturie

20–40
Operationen
  • OP mit großer Wundfläche und/oder hoher Blutungsgefahr einschließlich Tonsillektomie

50–80
  • OP mit kleinen Wundflächen (z. B. Zahnextraktion, Herniotomie)

25–40

1

Orientierende Spannbreite.

Plasmatische Hämostasestörungen und ihre Therapie (Beispiele)von-Willebrand-SyndromTherapieProthrombinmangelTherapieHypofibrinogenämieTherapieHämophilie BTherapieHämophilie ATherapieFaktor-X-Mangel;Faktor-I10-MangelTherapieFaktor-XI-Mangel;Faktor-I11-MangelTherapieFaktor-XII-Mangel;Faktor-I12-MangelTherapieFaktor-XIII-Mangel;Faktor-I13-MangelTherapieFaktor-V-Mangel;Faktor-I5-MangelTherapieDysfibrinogenämieTherapieDysfibrinogenämieTherapieDysfibrinogenämieTherapieHemmkörperhämophilie A, TherapieFaktor-I-Mangel;Faktor-I1-MangelTherapieProthrombinmangelTherapieStuart-Prower-Faktor, MangelTherapieProaccelerinmangelTherapieFaktor-IX-Mangel;Faktor-I9-MangelTherapieFaktor-VIII-Mangel;Faktor-I8-MangelTherapie

Tab. 21.4
Hämostasestörung Substitutionspräparat Handelsname, Hersteller Konzentration/Aktivität
Hypo-/Afibrinogenämie, Dysfibrinogenämie Fibrinogen Haemocomplettan® P, CSL Behring 1 g, 2 g Fibrinogen
Fibryga®, Octapharma 1 g Fibrinogen
Faktor-II-Mangel und Faktor-X-Mangel PPSB Multiple Hersteller Faktoren II, CII, IX und X: 200 bis 600 E
Faktor-V-Mangel Frischplasma (GFP), ggf. zusätzlich Thrombozytenkonzentrate Blutbanken, Octaplas® LG, Octapharma Faktor V und Faktor VII: mindestens 1 E/ml
Hämophilie A (F-VIII-C-Mangel) F-VIII-Konzentrat Rekombinant:
  • ADVATE, Baxalta/Shire

  • KOVALTRY, Bayer

  • NovoEight, Novo Nordisk

  • Nuwiq, Octapharma

  • ReFacto® AF, Pfizer

  • Elocta, SOBI (verlängerte HWZ)

Plasmatisch:
  • Beriate® P, CSL Behring

  • Faktor VIII SDH Intersero, Intersero

  • Fandhi®, Grifols

  • Haemate® P, CSL Behring

  • Haemoctin® SDH, Biotest

  • IMMUNATE STIM plus, Baxalta/Shire

  • Octanate®, Octapharma

  • Voncento, CSL Behring

  • Wilate®, Octapharma

F VIII 250/500/1.000/1.500/2.000/3.000 E
Hemmkörperhämophilie A 1
  • Fraktion FEIBA (Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity)

  • Rekombinanter Faktor VIIa

  • Porciner Faktor VIII

  • FEIBA NF, Baxalta/Shire

  • NovoSeven®, Novo Nordisk

  • OBIZUR, Baxalta/Shire

  • FEIBA: 500, 1.000 E

  • NovoSeven®: 1 mg (50 kIE), 2 mg (100 kIE), 5 mg (250 kIE), 8 mg (400 kIE)

  • OBIZUR: 500 E

Von-Willebrand-Syndrom vWF-haltige Konzentrate Haemate® P, CSL Behring
Haemoctin® SDH, Biotest
Immunate STIM plus, Baxalta/Shire
Voncento, CSL Behring
Wilate®, OCTAPHARMA
Willfact®, SOBI
mildes Typ-1-vWS: Minirin i. v./ Octostim-Nasenspray, Ferring Arzneimittel/CSL Behring
Hämophilie B (Faktor-IX-Mangel) Faktor-IX-Konzentrat Rekombinant: BeneFIX, Pfizer
Rixubis, Baxalta/Shire
Alprolix, SOBI (verlängerte HWZ)
Idelvion® (Albutrepenanocog alfa), CSL Behring (verlängerte HWZ)
Plasmatisch:
  • AlphaNine®, Grifols

  • Berinin® P, CSL Behring

  • Betafact®, LFB

  • Haemonine®, Biotest

  • IMMUNINE, Baxalta/Shire

  • Mononine®, CSL Behring

  • Octanine® F, OCTAPHARMA

250–2.000 E
Faktor-XI-Mangel GFP
FXI-Konzentrat (Hemoleven®, LFB; in Deutschland nicht zugelassen)
Faktor-XII-Mangel In der Regel keine Therapie erforderlich
Faktor-XIII-Mangel Faktor-XIII-Konzentrat Fibrogammin® P, CSL Behring
NovoThirteen, Novo Nordisk (rekombinant)
250 oder 1.250 E
2.500 E

1

Kontraindiziert bei Verdacht oder Nachweis einer Verbrauchskoagulopathie. Entsprechende Laborkontrollen erforderlich. Weitere Hinweise der Hersteller beachten!

Thrombophilie-Thrombophilie-ScreeningScreening

Tab. 21.5
V. a. angeborene Störungen V. a. erworbene Störungen
Faktor V R 606 Q
Faktor II G 20210 A
Antithrombin
Protein S
Protein C
Fibrinogen
Homocystein
Faktor VIII
Plasminogenaktivator-Inhibitor
Lupusantikoagulans
IgG-Kardiolipin-Antikörper
Homocystein

Behandlungsempfehlungen: Thrombophilie und Thrombophilieund SchwangerschaftSchwangerschaftund thrombophile GerinnungsstörungenSchwangerschaft

Tab. 21.6
Risiko Befund Prophylaxe
Niedrig
  • Familiäre Thromboseanamnese

  • Thrombophilie ohne eigene/familiäre Thromboseanamnese

NMH postpartal (mindestens 6 Wochen), in der Schwangerschaft physikalische Methoden
Mittel
  • Thromboseanamnese ohne Thrombophilie

  • Wiederholte Spontanaborte ohne Präeklampsie/HELLP-Syndrom und Thrombophilie ohne Thromboseanamnese

  • Homozygote Faktor-V-Leiden-Mutation ohne Thromboseanamnese

NMH während der Schwangerschaft und für mindestens 6 Wochen postpartal
Hoch
  • Herzklappenersatz

  • Thrombose in der aktuellen Schwangerschaft

  • Rezidivierende Thrombosen

  • Homozygote Faktor-V-Leiden-Mutation ohne kombinierte thrombophile Defekte und Thromboseanamnese

  • Antithrombin-Mangel mit/ohne Thrombose

NMH in therapeutischer Dosierung während der Schwangerschaft oder postpartal orale Antikoagulation. Peripartal UFH i. v. a PTT-adjustiert.

Postpartales Management bei Thrombophiliepostpartales ManagementThrombophilie

Tab. 21.7
Risiko Dosis
Mittel 40 mg Enoxaparin
3.000 Anti-Xa-E1 Certoparin
3.500 Anti-Xa-E Tinzaparin
1.750 Anti-Xa-E Reviparin
2.500–5.000 Anti-Xa-E Dalteparin
0,3 ml Nardroparin
2–3 × 7.500 IU UFH
10–12 h vor der Geburt absetzen,
4–6 h postpartal weiterführen
Hoch 40–80 mg Enoxaparin
8.000 Anti-Xa-E Certoparin
50–75 Anti-Xa-E/kg KG Tinzaparin
5.000–10.000 Anti-Xa-E Dalteparin
40–60 Anti-Xa-E Nardroparin
UFH aPTT-adjustiert
24 h vor der Geburt UFH,
4–6 h vor der Geburt absetzen,
4–6 h postpartal weiterführen

1

Anti-Xa-E = Anti-Xa-Einheiten

Hämostase

C.M. Kirchmaier

unter Mitarbeit von D. Pillitteri
  • 21.1

    Hämorrhagische Diathesen841

  • 21.2

    Hyperfibrinolytische Syndrome852

  • 21.3

    Verbrauchskoagulopathie853

  • 21.4

    Inhibitorendefizite und thrombophile Gerinnungsstörungen855

  • 21.5

    Lupusantikoagulans857

  • 21.6

    Faktor-VIII-Erhöhung858

  • 21.7

    Hyperhomocysteinämie858

Hämorrhagische Diathesen

ÄtiologieHämorrhagischeHämostaseBlutstillung DiathesenDiathesen, hämorrhagische sind angeborene oder im Verlauf einer Grundkrankheit auftretende HämostasestörungenHämostasestörung(en), die zu Spontanblutungen führen oder zu Hämorrhagien, die in keinem Verhältnis zu dem sie auslösenden Trauma stehen. Sie werden durch folgende Störungen der Hämostase hervorgerufen:
(1)Substanzieller Mangel eines Gerinnungsfaktors
(2)Fehlbildung (angeborene Mutation oder erworbene Veränderungen) und damit Funktionsstörung eines Gerinnungsfaktors
(3)Überschuss eines Inhibitors der Blutgerinnung
(4)Pathologische Steigerung der Fibrinolyse
(5)Verminderung der Thrombozyten
(6)Funktionsstörung der Thrombozyten
(7)Blockade von Rezeptoren
(8)Umsatzstörung (höherer Verbrauch an Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten als nachgebildet werden)
(9)Störung der Gefäßpermeabilität (Endothelschäden)
PathophysiologieDie Hämostase (Blutstillung) wird durch das Zusammenwirken der drei Teilkomponenten Blutgefäßsystem, Thrombozyten und plasmatisches Blutgerinnungssystem gewährleistet. Bei einer Verletzung liegen subendotheliale Strukturen frei. An den adhäsiven Proteinen des Subendothels haften über Rezeptoren die Thrombozyten und bilden nach Aktivierung einen Plättchenpfropf als primären Wundverschluss (primäre Hämostase)Hämostaseprimäre. Dieser Plättchenpfropf wird durch Fibrinfäden, das Endprodukt des plasmatischen Gerinnungssystems, stabilisiert. Das plasmatische Gerinnungssystem, plasmatischesGerinnungssystem gliedert sich in ein „inneres System“, dessen Einzelfaktoren im Blut vorhanden sind, und in ein „äußeres System“, dessen Komponenten teilweise aus dem Gewebe (hauptsächlich Freisetzungsprodukte von Endothel und glatten Muskelzellen) stammen. Für die Funktionsfähigkeit des „inneren Systems“ sind außerdem Phospholipide der Thrombozytenmembran erforderlich. Die Aktivierung des plasmatischen Gerinnungssystems erfolgt durch Kontaktaktivierung der Faktoren XII und XI sowie durch Präkallikrein und hochmolekulares Kininogen an geschädigtem Endothel, freiliegenden subendothelialen Strukturen oder Fremdoberflächen. Dadurch werden enzymatische Reaktionen ausgelöst, die zur Umwandlung des Fibrinogens in Fibrin führen. Die Verknüpfung des Gerinnungssystems mit dem Endothel erfolgt durch gewebsständige Rezeptoren. Inhibitoren (z. B. Antithrombin, Protein C, Protein S) beschränken den Gerinnungsprozess auf den lokal notwendigen Verschluss eines Endotheldefekts. Der Abbau eines gebildeten Blutgerinnsels im Rahmen der Reparationsprozesse erfolgt durch Freisetzung fibrinolytischer Substanzen aus der Endothelzelle. Die FibrinolyseFibrinolyse wird durch blut- und gewebsständige Aktivatoren zur Wirkung gebracht, die Plasminogen in das aktive Enzym Plasmin umwandeln. Auch die Fibrinolyse wird durch Inhibitoren auf die lokal notwendige Lyse eines Fibrinthrombus begrenzt. Blutgerinnung und Fibrinolyse bewirken demnach den Wundverschluss und die Wiederherstellung einer intakten Strombahn.
Entsprechend den Einzelkomponenten des Hämostasesystems unterscheidet man plasmatische, thrombozytäre und gefäßbedingte Hämostasestörungen, die jeweils angeboren (hereditär) oder erworben im Rahmen einer anderen Erkrankung auftreten können. Besondere pathophysiologische Mechanismen verursachen eine Verbrauchskoagulopathie oder eine Hyperfibrinolyse (Kap. 21.2, Kap. 21.3). Inhibitorendefizite oder Mutationen von Gerinnungsfaktoren, die einen Angriff des Inhibitors verhindern, bewirken eine Thromboseneigung (Kap. 21.4).
Klinik: Leitsymptome und -befundeDie Diathesen, hämorrhagischeKlinikBlutungsbereitschaft bei hämorrhagischen Diathesen zeigt sich in Spontan- und Verletzungsblutungenhämorrhagische DiatheseSpontanblutungen, hämorrhagische DiatheseVerletzungsblutungen ungewöhnlicher Stärke. Eine Spontanblutung droht i. d. R. bei Verminderung eines Gerinnungsfaktors oder der Thrombozyten bzw. deren Funktion auf Werte < 10 % der Norm. Ohne traumatische Provokation bleiben hämorrhagische Diathesen klinisch oft symptomlos. Alle Blutungserscheinungen der Haut, Schleimhäute und inneren Organe können durch eine Hämostasestörung hervorgerufen werden, wenn es auch einige charakteristische Symptome bei bestimmten Hämostasestörungen gibt.
Diagnostische HinweiseOft gelingt es, bereits mit einfachen Methoden eine Klassifizierung einer Hämostasestörung zu erreichen (Tab. 21.1), wodurch eine gezielte Basistherapie ermöglicht wird. Letztlich ist jedoch für die optimale Therapie eine exakte Diagnose erforderlich, die technisch sehr aufwendig sein kann. Daher sollte die genaue Diagnose möglichst im beschwerdefreien Intervall gestellt werden. Nur so schützt man den Patienten im Notfall vor zeitraubenden diagnostischen Maßnahmen und ermöglicht eine schnelle, optimale Behandlung. Das Eintragen der Diagnose in Notfallausweise und/oder Impfpässe erleichtert in Notfällen das therapeutische Handeln.
In seltenen Fällen treten Hemmkörper gegen einzelne Gerinnungsfaktoren (z. B. Hemmkörperhämophilie, Faktor-VIII-Hemmkörper bei Lupus erythematodes) als Ursache einer hämorrhagischen Diathese auf, die sich klinisch nicht von Aktivatordefiziten unterscheidet. Hier versagt die übliche Substitutionstherapie. Diagnostisch helfen in derartigen Fällen spezielle Hemmkörperuntersuchungen weiter, die auch eine quantitative Bewertung ermöglichen.
Klinik der plasmatisch bedingten HämostasestörungenKoagulopathie(n)Hämostasestörung(en)plasmatisch bedingteFlächenhafte HautblutungenHautblutungenflächenhafte sind neben lokalen, traumatisch bedingten Blutungen ein relativ typisches Zeichen einer plasmatischen Hämostasestörung. Besonders kennzeichnende Blutungsereignisse sind spontane GelenkblutungenHämophilie BGelenkblutungenHämophilie AGelenkblutungen bei Hämophilie A und B und Wundheilungsstörungen bei Faktor-XIII-MangelWundheilungsstörungen, Faktor-XIII-Mangel. Der Faktor-XII-Faktor-XII-Mangel;Faktor-I12-MangelMangel zeichnet sich zwar durch eine stark verlängerte PTT aus, führt aber zu keinen Blutungen, weshalb Operationen i. d. R. ohne Substitutionsbehandlung ausgeführt werden können. Die übrigen plasmatischen Gerinnungsstörungen sind durch keine typische klinische Symptomatik ausgewiesen. Bezüglich einer Übersicht über die Systematik der plasmatischen Hämostasestörungen (Koagulopathien) Tab. 21.2. Die dort aufgeführten Normwerte sind als %-Werte angegeben. In der Praxis werden die Quotientangaben nach dem SI-System (Kap. 28) bisher selten benutzt.
Klinik des Von-Willebrand-SyndromsDie häufigste angeborene Hämostasestörung ist das Von-Willebrand-Syndromvon-Willebrand-Syndrom (vWS; auch Willebrand-Jürgens-SyndromWillebrand-Jürgens-Syndrom genannt). Der von-Willebrand-von-Willebrand-FaktorFaktor (vWF) ist für die Haftung der Thrombozyten an das subendotheliale Kollagen der endothelialen Matrix notwendig. Er besteht aus vielen Einzelkomponenten (Multimere), die zusammen als großes Molekül den Faktor VIII umhüllen und vor vorzeitigem Abbau schützen. Bei Fehlbildungen oder Mangel des vWF kommt es zur unzureichenden Bildung eines Plättchenpfropfs und damit zu einer verlängerten Blutungenverlängerte, von-Willebrand-SyndromBlutung. Ferner kommt es durch Fehlen der Proteinhülle zu einer vorzeitigen Degradation und damit Verminderung des Faktors VIII.
Das Syndrom ist labortechnisch in unterschiedlicher Ausprägung durch eine Verminderung der Faktoren VIII (FVIII:C, d. h. Faktor-VIII-clotting-activity), von-Willebrand-Faktor-Antigen (vWF:Ag) und Ristocetin-Kofaktor (vWF:RCo) sowie durch eine Verlängerung der Blutungszeit bei gestörter Ristocetin-induzierter Thrombozytenagglutination charakterisiert. Die verschiedenen Formen des vWS sind durch die unterschiedlichen Defekte des vWF-Molekülkomplexes (Multimere) nach elektrophoretischer Auftrennung zu unterscheiden (Typ 1; Typ 2A; Typ 2B; Typ 2M; Typ 2N, Typ 3). Das angeborene vWS Typ 1 ist das häufigste Blutungsleiden (vWF-Konzentrationen 25–50 %, leichte Form, Prävalenz 1:100 der Normalbevölkerung). Klinisch tritt sehr häufig Nasenbluten, von-Willebrand-SyndromEpistaxis, von-Willebrand-SyndromNasenbluten auf. Meistens sind die Patienten unter normalen Lebensbedingungen symptomfrei. Nur bei operativen Eingriffen, auch leichterer Art (Zahnextraktion), und Verletzungen kommt es zu starken Blutungen und Nachblutungen.
Ein erworbenes vWS beobachtet man unter bestimmten Medikamenten (z. B. Valproinsäure), bei lymphoproliferativen Erkrankungen, seltener bei myeloproliferativen Erkrankungen, monoklonalen Gammopathien, Hypothyreosen und bestimmten Herzfehlern. Es verschwindet nach Therapie der Grundkrankheit.
Klinik des Vitamin-K-Mangels und der Vitamin-K-VerwertungsstörungenEin Vitamin-K-Vitamin-K-MangelMangel kann sich bei gestillten Neugeborenen oder bei Resorptionsstörungen (Malabsorptionssyndrom, Sprue) einstellen. Dabei kommt es zu einer hämorrhagischen Diathese infolge eines Defizits der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X. Eine reversible Vitamin-K-Vitamin-K-VerwertungsstörungenVerwertungsstörung durch Synthesehemmung tritt bei Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten (Kap. 10.5.8) und bestimmten Cephalosporinen (Kap. 9.1.3.3) auf. Schließlich führen schwere Leberschäden zur irreversiblen Vitamin-K-Verwertungsstörung durch Ausfall der Syntheseleistung der Leber (Kap. 18.1.6.5).
Klinik der thrombozytär bedingten HämostasestörungenThrombozytär bedingte StörungenHämostasestörung(en)thrombozytär bedingte der primären Hämostase treten häufiger auf als plasmatische Hämostasestörungen und sind zum überwiegenden Anteil erworben. Klinische Leitsymptome sind petechiale Hautblutungen und – vergleichbar wie beim vWS – SchleimhautblutungenHämostasestörungen, thrombozytär bedingtePetechienHämostasestörungen, thrombozytär bedingteSchleimhautblutungen. Neben der Verminderung der Plättchenzahlen (Thrombozytopenien;Thrombozytopenie(n) Kap. 20.1.3) gibt es funktionelle Störungen (Thrombozytopathie(n)Thrombozytopathien). Eine Thrombozythämie (Kap. 20.2.2.4) kann sowohl zu thrombotischen Verschlüssen als auch zur Blutungsneigung führen. Bei Hämorrhagien dominieren Thrombozyten mit kleinem Volumen.
Man unterscheidet bei hereditären Thrombozytenfunktionsstörungen:Thrombozytenfunktionsstörungen
(1)Störungen der Adhäsion (Bernard-Soulier-Bernard-Soulier-SyndromSyndrom, Platelet-type von Willebrand DiseasePlatelet-type von Willebrand Disease)
(2)Störungen der Aggregation (Glanzmann Thrombasthenie GlanzmannGlanzmann ThrombastheniaThrombasthenia)
(3)Speichergranuladefekte (Storage-Pool-DefektStorage-Pool-Defekt)
(4)Enzymdefekte (z.B. Cyclooxygenase-, Thromboxan-Synthetase-Defekt)
(5)Störungen der Plättchenaktivierung und Signaltransduktion (z. B. ADP-Rezeptor-, Kollagen-Rezeptor-Defekt)
(6)Riesenplättchen-Thrombozytopathien (MYH9-assoziierte Erkrankungen)Riesenplättchen-Thrombozytopathien
(7)Störungen der prokoagulatorischen Plättchenaktivität (z. B. Scott-Syndrom)Scott-Syndrom
Diagnostisch stellen sich Thrombozytopathien durch eine verlängerte Blutungszeit, normale oder moderat verminderte Plättchenzahl(Bernard-Soulier-Syndrom, Riesenplättchen-Thrombozytopathien) und normale vWF-Spiegel dar. Die Klassifizierung der einzelnen Thrombozytenfunktionsstörungen ist sehr komplex und bleibt dem Speziallabor vorbehalten.
Klinik der vaskulären HämostasestörungenVaskuläre HämostasestörungenHämostasestörung(en)vaskuläre können sich erheblich in ihrem Erscheinungsbild unterscheiden. Klinisch kann man den Morbus OslerMorbus Osler an den typischen Teleangiektasien im Gesicht erkennen, die allerdings erst mit zunehmendem Lebensalter ausgeprägt auftreten. Petechiale Hautblutungen sind bei verschiedenen anderen Hauterscheinungen (z. B. Pigmentierungen, Hautatrophien) kombiniert und stellen dann typische dermatologische Erkrankungen dar.
Systematik der vaskulären Hämostasestörungen:
(1)Kongenitale vaskuläre Hämostasestörungen:
  • hereditäre Teleangiektasie (Morbus Osler) Teleangiektasien, Morbus OslerMorbus Osler

  • Von-Hippel-Lindau-Krankheitvon-Hippel-Lindau-Krankheit

  • Ehlers-Danlos-SyndromEhlers-Danlos-Syndrom

(2)Erworbene vaskuläre Hämostasestörungen:
  • Purpura Schoenlein-HenochPurpuraSchoenlein-Henoch

  • vaskuläre allergische PurpuraPurpuravaskuläre allergische

  • thrombotische MikroangiopathieMikroangiopathie(n), thrombotische

  • C-AvitaminoseC-Avitaminose

  • Purpura Purpurasenilissenilis

Therapie

Zielsetzung

Die Therapie hämorrhagischer DiathesenDiathesen, hämorrhagischeTherapie dient i. d. R. der Beherrschung einer Verletzungsblutung, der Stillung einer spontanen Blutung, einer operativ induzierten, ungewöhnlich starken Blutung oder der Prophylaxe dieser Erscheinungen. Nur selten ist im blutungsfreien Intervall eine Therapie erforderlich und sinnvoll. Bei manifesten Blutungen richtet sich die Behandlung nach Lokalisation und Stärke der Hämorrhagie. Bei schweren hämorrhagischen Diathesen (z. B. Hämophilie A und B) ist eine prophylaktische Substitutionstherapie sehr wirkungsvoll und verhindert schwere Spontanblutungen. Diese Prophylaxe wird von den Patienten meist in Form der „Heimselbstbehandlung“ ausgeführt. Bei der Auswahl des therapeutischen Vorgehens Nutzen-Gefahren-Relation wegen möglicher unerwünschter Therapiefolgen (Hepatitis-, HIV-Risiko, Hemmkörperinduktion, Hypervolämie, ökonomische Aspekte) beachten. Erworbene hämorrhagische Diathesen (Tab. 21.2) erfordern die Behandlung der Grundkrankheit. Bei Verbrauchskoagulopathien gelten besondere Therapieregeln (Kap. 21.3, „Therapie“).

Therapeutisches Vorgehen

Allgemeine Maßnahmen
Behandlung der Hypovolämie (hämorrhagischer Schock!) unter Einschluss der Erhaltung eines großvolumigen venösen Zugangs (Kap. 3.2.2); ggf. Frischplasmagabe und evtl. Erythrozytenkonzentrate. I.m. Injektionen sind absolut kontraindiziert.
Lokale Maßnahmen
Druckverbände; Tamponaden z. B. Bellocq-Tamponade; chirurgische Blutstillung; Anwendung besonderer lokaler Maßnahmen, z. B. Alveolentamponade, „Bluterschienen“ bei Zahnextraktionen; Fibrinkleber.
Spezielle Therapie
Sie erfolgt in Abhängigkeit von der Diagnose.
Bei erworbenen Hämostasestörungen Behandlung der sie auslösenden oder unterhaltenden Grundkrankheit. Bei Blutgerinnungsfaktorenmangel konsequente Substitutionsbehandlung, die zur Anhebung der Faktorenkonzentration deutlich über das hämostaseologische Minimum führt. Bei schwereren Blutungen oder größeren Operationen Faktorendefizit weitgehend normalisieren (50–80 % der Norm).
Bei Mangel an GerinnungsfaktorenGerinnungsfaktorenmangel, Substitutionstherapie, für die keine Konzentrate zur Verfügung stehen (Faktor-V- und -XI-Mangel) sind Spiegel von etwas über 30 % anzustreben. Dabei gilt der Grundsatz der hohen, hämostatisch effektiven Anfangsdosierung und einer ausreichenden Erhaltungsdosis bis zur Abheilung des Gewebsdefekts. Als Dosierungshilfe bei der Substitutionstherapie kann folgende Faustregel empfohlen werden: Erhöhung der Konzentration eines Gerinnungsfaktors im Blut um 1 % im Mittel wird durch die Infusion von 1 E/kg KG erreicht. Dabei entspricht 1 E eines Gerinnungsfaktors seiner Gerinnungsaktivität in 1 ml Plasma. Die Substitution wird als fraktionierte Bolustherapie oder Bolusgabe mit nachfolgender Dauerinfusion von etwa 2–4 E Faktorenkonzentrat/kg KG/h durchgeführt. Substitutionstherapie unbedingt durch geeignete Laboruntersuchungen überprüfen. Hierzu am besten die Aktivität des substituierten Faktors oder notfalls eine Globalmethode mit entsprechender Sensitivität für den Gerinnungsdefekt bestimmen:
(1)Bei Fibrinogenmangel: Fibrinogenbestimmung.
(2)Bei Defizit der Faktoren II, V, VII, X: TPZ (Quick-Wert, alternativ Prothrombinzeit in sec).
(3)Bei Defizit der Faktoren VIII, IX, X, XI, XII: PTT.
Faktor-VIII- und vWF-Stimulation
Desmopressin (DDAVP, Minirin®) Faktor-VIII-Stimulation;Faktor-I8-StimulationvWF-Stimulationbewirkt nach i. v. Gabe über eine Stimulation der Endothelzellen einen Anstieg der Faktoren VIII, vWF:Ag und Ristocetin-Kofaktor und eine leichte Fibrinolyse im Blut. Der Effekt kann bei 1- bis 2-maliger Applikation im Abstand von 12–24 h maximal 3–4 Tage aufrechterhalten werden. Dosierung: 0,3 µg/kg KG in 50–100 ml 0,9-prozentiger NaCl-Lösung über 30–45 min i. v. infundieren. Desmopressin wird auch über die Nasenschleimhaut aufgenommen, sodass eine nasale Therapie möglich ist: 2 Spray-Stöße à 150 µg Octostim® Nasenspray: bei Personen < 40 kg 1 Spray-Stoß à 150 µg. Die s. c. Applikation ist ebenfalls möglich, allerdings in Deutschland nicht zugelassen.
Der Erfolg der Stimulation kann durch Bestimmung von Faktor VIII (FVIII:C), vWF:RCo und vWF:Ag 1 h und zusätzlich 4 h nach Ende der Infusion nachgewiesen werden. Eine Response besteht bei einem mindestens 2-fachen Anstieg von FVIII:C, vWF:RCo und vWF:Ag 1 h nach Infusionsende. Die zusätzliche Applikation eines Antifibrinolytikums (z. B. Tranexamsäure p. o. oder i. v.) kann unterstützend wirken. DDVAP kann bei milder Hämophilie A und beim vWS Typ 1 und 2 (allerdings nicht indiziert bei Typ 2B, bei Typ 3 kein Ansprechen) zur Blutungsprophylaxe, bei Blutungen oder Operationen (z. B. Zahnextraktionen) verabreicht werden. Die Desmopressinbehandlung kann auch bei kongenitalen oder erworbenen Thrombozytopathien wirksam sein. Bei Versagen der Stimulation oder größeren operativen Interventionen verbunden mit einer längeren Substitution muss eine Therapie mit einem von-Willebrand-haltigem Präparat, z. B. mit Haemate P®, Wilate®, Willfact® (Dosierung entsprechend der Intervention oder Blutung, Tab. 21.3) erfolgen (s. o.). Mögliche UAW: gelegentlich Flush, Kopfschmerzen, Anstieg von Pulsfrequenz und Blutdruck, Blutdruckabfall, Hyponatriämie (bei OP Bilanzierung erforderlich).
Kontraindikationen zur Minirin®-Therapie: Herzfehler, thromboembolische Ereignisse, nicht einstellbare arterielle Hypertonie, chronische Nierenkrankheiten, Epilepsie, schwere Migräne.
Therapie mit Vitamin K
Ein Vitamin-K-Vitamin-K-MangelTherapieMangel oder eine reversible Vitamin-K-Vitamin-K-VerwertungsstörungenTherapieVerwertungsstörung wird mit einer einmaligen Dosis von 5–20 mg Vitamin K p. o. oder i. v. (Vorsicht, Schockreaktion möglich) behandelt. Die Dosis kann nach Bedarf ein- oder mehrmals wiederholt werden. Die volle Wirkung tritt mit 1- bis 2-tägiger Verzögerung ein. Bei irreversiblen Verwertungsstörungen oder sofort notwendiger Normalisierung der Faktor-II-, -VII-, -IX- und -X-Konzentrationen im Blut ist nur die Substitutionsbehandlung mit GFP oder auch PPSB (Prothrombinkonzentrat) wirksam (Kap. 10.5.8, „Antidot“). Beim PPSB-Einsatz muss jedoch beachtet werden, dass verschiedene Konzentrate kein Antithrombin enthalten und bei einigen Präparaten prothrombotische Aktivitäten vorhanden sind. Somit besteht bei seiner Anwendung ein Thromboserisiko. Die Substitutionsbehandlung mit GFP ist dagegen weniger effektiv.
Prophylaxe
Patienten mit einer HämostasestörungHämostasestörung(en)Prophylaxe sollten sich keinem vermeidbaren Verletzungsrisiko (z. B. gefährliche Sportarten oder Berufe mit hohem Verletzungsrisiko) aussetzen.
Bei schweren Hämostasestörungen (schwere Hämophilie A und B) ist eine prophylaktische Substitutionsbehandlung zu empfehlen. Diese sollte bei Hämophilie A 3-mal/Woche und bei Hämophilie B 1- bis 2-mal/Woche in der Dosierung von 20–30 IE/kg KG erfolgen. Diese prophylaktische Therapie wird meist in Form der Heimselbstbehandlung ausgeführt.
Bei Blutungen ist entsprechend dem Blutungstyp eine Initialdosis des entsprechenden Faktorenpräparats erforderlich, das gemäß der Querschnitts-Leitlinien der Bundesärztekammer verabreicht werden sollte (Tab. 21.3).
Bei vorgesehenen operativen Maßnahmen Operation(en)bei hämorrhagischer DiatheseDiathesen, hämorrhagischeOperationenist in Abhängigkeit von Umfang und Blutungsrisiko der OP eine Substitutionsbehandlung durchzuführen. Dabei sind bestimmte Mindestaktivitäten des fehlenden Gerinnungsfaktors erforderlich (Tab. 21.2). Nach Applikation einer ausreichend hohen Initialdosis ist in der postoperativen Phase eine konsequente Erhaltungstherapie mit Gerinnungsfaktorenkonzentrat bis zur blutungssicheren Wundheilung erforderlich. Die Effektivität der Substitutionsbehandlung ist zunächst täglich bis zur nachblutungssicheren Wundheilung zu überprüfen.

Therapie der plasmatisch bedingten Hämostasestörungen

Plasmatische HämostasestörungenHämostasestörung(en)plasmatisch bedingteTherapie, für deren Ausgleich keine spezifischen Faktorenpräparate zur Verfügung stehen, werden mit Fresh Frozen Plasma (gefrorenes Frischplasma, GFP) substituiert. Limitierend ist das erforderliche Substitutionsvolumen mit dem Risiko der Hypervolämie. Bei Faktor-V- und -XI-Mangel sind 15–20 ml/kg KG GFP zu verabreichen. Im Einzelnen sollten die verschiedenen plasmatischen Hämostasestörungen (Tab. 21.4) substituiert werden. Dabei sind Präparate mit hoher spezifischer Aktivität, niedrigem Proteingehalt und effektiver Virusinaktivierung zu bevorzugen. Die Chargendokumentationspflicht gemäß § 14 des Transfusionsgesetzes ist bei GFP und allen Faktorenkonzentraten sowie Fibrinkleber zu beachten.
Therapie des von-Willebrand-Syndroms: Das von-Willebrand-SyndromTherapievWS wird nach dem Typ des vWS, dem Ansprechen auf DDAVP (Desmopressin) und evtl. bestehenden Kontraindikationen gegenüber DDAVP therapiert. Bei stärkeren Blutungen und größeren operativen Eingriffen erfolgt eine Substitutionsbehandlung mit von-Willebrand-haltigen Konzentraten (Tab. 21.3, Tab. 21.4). Leichtere Blutungen oder kleinere operative Eingriffe können durch von-Willebrand-SyndromFaktor-VIII-StimulationFaktor-VIII-Stimulation;Faktor-I8-StimulationVon-Willebrand-SyndromStimulation der Endothelzellen zur Freisetzung von vWF (Minirin®-Ampullen, Octostim® Nasenspray) behandelt werden, es sei denn, es handelt sich um Typ 2b.
UAW: Bei wiederholter und hoch dosierter Anwendung von Faktorenkonzentrat(e), unerwünschte ArzneimittelwirkungenFaktorenkonzentraten kann es zur Antikörperbildung gegen den jeweils substituierten Faktor kommen (HemmkörperkoagulopathieHemmkörperkoagulopathie). Dadurch wird die Substitutionsbehandlung wirkungslos. Bei Faktor-VIII-Inhibitoren < 5 Bethesda-E/ml können hohe Dosen Faktor-VIII:C-Konzentrat blutstillend wirken. Liegt die Inhibitoraktivität darüber, Bypass-Präparate (FEIBA) oder rekombinanten Faktor VIIa (NovoSeven®) anwenden. Seit kurzem steht auch ein rekombinanter porciner Faktor VIII zur Verfügung. Die mögliche Desensibilisierungsbehandlung sollte Hämophiliezentren vorbehalten bleiben (Immuntoleranztherapie).
Selten entwickeln sich unter einer hoch dosierten Therapie mit Faktor-VIII- oder -IX-Konzentraten Isoagglutinine, die zur Hämolyse führen.
Ferner besteht grundsätzlich die Gefahr der Übertragung von Virusinfektionen. Daher sollte bei den einzelnen Substitutionspräparaten auf Hepatitis- und HIV-Sicherheit geachtet werden. Aspiration von Blut in die Faktorenkonzentrate wegen der Gefahr der Gerinnselbildung vermeiden. Zusätze von Medikamenten in Faktorenkonzentraten sind nicht zulässig.
Erfolgskontrolle: Jede Substitutionsbehandlung ist durch die Bestimmung der Konzentration des substituierten Faktors im Empfängerblut auf ihre Wirksamkeit zu überprüfen. Falls Einzelfaktorenbestimmungen nicht ausgeführt werden können, müssen mindestens adäquate Globalmethoden angewandt werden.

Therapie der thrombozytären Hämostasestörungen

Die TherapieHämostasestörung(en)thrombozytär bedingteTherapie von Thrombozytenfunktionsstörungen ist abhängig von den jeweiligen Basisdefekten. Bei Thrombozytenrezeptordefekten (Thrombasthenie Glanzmann) werden leukozytengefilterte Thrombasthenie GlanzmannTherapieGlanzmann ThrombastheniaTherapieThrombozytenkonzentrate (z. B. Thrombozytapheresepräparate) gegeben. Bei mehrfacher Anwendung besteht hierbei die Gefahr der Antikörperbildung. Bei Vorliegen solcher Autoantikörper ist rekombinanter FVIIa (NovoSeven®) zur Therapie der Thrombasthenie Glanzmann zugelassen. Empfohlene Dosierung: 90–120 µg/kg KG als Kurzinfusion; Wiederholung nach 3 h.
Milde Thrombozytenfreisetzungsstörungen können mitDesmopressin-Infusionen (Kap. 21.1, „Faktor-VIII- und vWF-Stimulation“) behandelt werden. Eine Testinfusion („Minirin®-Test“) mit Bestimmung der Blutungszeit ist im blutungsfreien Intervall wünschenswert. Bei Therapieversagen können Thrombozytenkonzentrate in Verbindung mit Haemate® oder alternativ Faktor VIIa gegeben werden. Die lokalen Maßnahmen entsprechen denen der Hämophiliebehandlung.

Therapie der vaskulären Hämostasestörungen

Die unterschiedliche Genese der vaskulären HämostasestörungenHämostasestörung(en)vaskuläreTherapie ermöglicht keine allgemein gültigen Therapiemaßnahmen. Soweit es sich bei Vasopathien um Folgeerscheinungen anderer Erkrankungen handelt, sind diese primär zu behandeln.
Im Einzelnen können folgende Empfehlungen gegeben werden:
(1)Morbus Osler: lokale Morbus OslerTherapieBlutstillung (Tamponaden). Erythrozytenkonzentrate bei größerem Blutverlust. Massive Auftransfusion kann aber die Blutung wieder induzieren. Behandlung der oft entstehenden Eisenmangelanämie. Ätzbehandlung der Nasenschleimhaut erfolglos.
(2)Purpura Schoenlein-Henoch: DaPurpuraSchoenlein-HenochTherapie Infekt- und Arzneimittelallergien zu den häufigsten Ursachen zählen, ist eine gezielte antibiotische Therapie (Risiko: Herxheimer-Reaktion), Beseitigung eines Streuherds oder Absetzen unverträglicher Arzneimittel zu empfehlen. Symptomatisch kann, wenn kein Infekt vorliegt, Prednison und evtl. zusätzlich 50–100 mg/d Azathioprin (Imurek®) wirksam sein. Organkomplikationen spezifisch behandeln (z. B. Niereninsuffizienz, Kap. 19.3, „Therapie“). Bei Faktor-XIII-Mangel adäquate Substitution.
(3)Vaskuläre allergische Purpura: In dieserPurpuravaskuläre allergischeTherapie Gruppe werden verschiedene Purpuraformen (u. a. auch Purpura pigmentosa progressiva) zusammengefasst. Bei Arzneimittel-, Kontakt- oder Nahrungsmittelallergie Noxe meiden. Medikamentös kann 100 mg Prednison/Prednisolon in absteigender Dosis angewandt werden.
(4)Thrombotische Mikroangiopathie (Morbus Moschcowitz): Kap. 20.1.3.2.
(5)Skorbut: Vitamin C, 0,2–1,0 g/d.Skorbut, Therapie
(6)Purpura senilis: PurpurasenilisTherapieversuchsweise Calcium-Rutinion® und/oder Vitamin E (200–400 mg/d).

Hyperfibrinolytische Syndrome

Ätiologie und PathogeneseDie Syndrom(e)hyperfibrinolytischeFibrinolyseFibrinolyse ist die physiologische Ergänzung des Blutgerinnungsvorgangs. Sie bewirkt den Abbau eines fibrinhaltigen Gerinnsels und trägt damit wesentlich zur Rekanalisation eines thrombotischen Gefäßverschlusses und zum Abbau von Fibrinablagerungen im Gewebe bei. Der Fibrinolysevorgang wird durch Plasmin hervorgerufen, das Fibrin in Fibrinopolypeptide zerlegt. Plasmin entsteht aus seiner Vorstufe Plasminogen unter der Einwirkung verschiedener im Blut oder Gewebe auftretender Aktivatoren (z. B. Urokinase, Gewebeplasminogenaktivator). Diese wiederum entwickeln sich aus Proaktivatoren (Kap. 10.6). Unter pathologischen Bedingungen kann es zu einer starken Fibrinolyse (Hyperfibrinolyse) kommen, wodurch nicht nur Fibrin, sondern auch Fibrinogen, Faktor V und Faktor VIII lysiert werden. Erfolgt die Zerstörung dieser Faktoren in kurzer Zeit, übersteigt der Abbau der Gerinnungsfaktoren ihre Nachbildung. Daraus entwickelt sich ein Gerinnungsfaktorenmangel, der zu einer hämorrhagischen Diathese führt. Plasmin wird durch Antiplasmine neutralisiert, sodass bei angeborenem α2-Antiplasmin-Mangel (sehr selten) eine hämorrhagische Diathese auftritt.
Hyperfibrinolytische Syndrome sind selten. Häufiger sind „reaktive Hyperfibrinolysen“ als Folge einer zu intensiven Fibrinolyse bei Verbrauchskoagulopathie (Kap. 21.3).Hyperfibrinolyse(n)reaktive
Klinik: Leitsymptome und -befundeVerletzungsblutungenhyperfibrinolytische SyndromeFlächenhafteHautblutungenflächenhaftehyperfibrinolytische Syndrome Haut-, Verletzungs- und typischerweise Nachblutungen aus Punktionsstellen (Gefäß-, Sternalpunktion). Diese Symptome können auch bei einer entgleisten Thrombolysetherapie beobachtet werden (Kap. 10.6). Erworbene Hyperfibrinolyse(n)erworbeneHyperfibrinolysen kommen vor bei Prostataoperationen, Prostatakarzinom, Pankreaskarzinom, intrauterinem Fruchttod, Fruchtwasserembolie, Abruptio placentae.
Diagnostische HinweiseVerlängerung von Thrombinzeit, Reptilasezeit, Quick-Wert und PTT, erniedrigter Fibrinogenspiegel, normale Thrombozytenzahl. Die Plasminaktivität ist erhöht, α2-Antiplasmin erniedrigt, im Plasma lassen sich Fibrinspaltprodukte nachweisen. Differenzialdiagnostisch kann die Hyperfibrinolyse gegenüber der reaktiven Hyperfibrinolyse bei Verbrauchskoagulopathie durch eine normale Thrombozytenzahl abgegrenzt werden. Diese Differenzialdiagnose ist häufig schwierig wegen der fließenden Übergänge zwischen beiden Hämostasestörungen.

Therapie

Syndrom(e)hyperfibrinolytischeTherapiePrimär wichtig ist die Behandlung der Grundkrankheit, die die Hyperfibrinolyse induziert. Außerdem sind bei ausgeprägter Hyperfibrinolyse Antifibrinolytika unter fortlaufender Laborkontrolle zur Dosisanpassung zu erwägen: Tranexamsäure (Cyklokapron®) 0,5–1 g/d langsam i. v. oder p. o. Schließlich kann die Substitution von Fibrinogen und/oder Gerinnungsfaktorenkonzentraten erforderlich werden.

Verbrauchskoagulopathie

ÄtiologieVerbrauchskoagulopathienVerbrauchskoagulopathie (disseminierte intravaskuläre GerinnungGerinnung, disseminierte intravasale (DIC)) können bei zahlreichen, in ihrer Ätiologie unterschiedlichen Erkrankungen vorkommen (Tab. 21.5):
(1)Schwere Infekte, Sepsis: durch gramnegative Keime, Meningokokkeninfektion, Malaria, Cholera, Rickettsiosen, Viruserkrankungen.
(2)Hämatologische Erkrankungen: Promyelozytenleukämie, multiples Myelom, hämolytisch-urämisches Syndrom, Hämangiome (Kasabach-Merritt-Syndrom).
(3)Vergiftungen: chemische Gifte, Schlangengifte.
(4)Mikrozirkulationsstörungen: Fettembolien, Hitzschlag, Transfusionszwischenfälle.
(5)Akute Nekrosen und Malignome: akute Pankreatitis, große Malignomnekrosen, akute Lebernekrose, ausgedehnte Weichteilverletzungen.
(6)Schockzustände: hämorrhagischer, Endotoxin-, anaphylaktischer, Verbrennungs-, Elektroschock.
(7)Gynäkologische und geburtshilfliche Erkrankungen: Eklampsie, HELLP-Syndrom, vorzeitige Plazentaablösung, intrauteriner Fruchttod, Fruchtwasserembolie, septischer Abort.
Verbrauchskoagulopathien entwickeln sich aus einer gesteigerten Gerinnungsbereitschaft, die zur intravasalen Fibrinausfällung in verschiedenen Abschnitten der Endstrombahn führt.
PathophysiologieDie Verbrauchskoagulopathie wird durch das Auftreten gerinnungsaktiver Substanzen, Gewebstrümmer, Aktivierung der Blutgerinnung im Bereich von Stasen in der Endstrombahn und/oder gleichzeitig mangelnder Inaktivierung dieser Substanzen durch Inhibitoren ausgelöst. Außerdem versagt bei ihrer Entstehung das Monozyten-Makrophagen-System (MMS) bei seiner Aufgabe, Eiweißabbauprodukte aus dem Blut abzufangen, zu speichern und abzubauen (Clearance-Funktion des MMS). Die dadurch induzierte disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC) führt zur Mikrothrombenbildung in der Endstrombahn verschiedener Organe (Niere, Lunge, Leber) mit entsprechender Organfunktionsstörung. Verläuft dieser Prozess schnell, ist der Verbrauch an Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten größer als ihre Produktion. Es entstehen ein Hämostasedefekt und damit eine Blutungsneigung. Dieser Vorgang wird noch durch die „reaktive Fibrinolyse“ kompliziert, die den Abbau des intravasal entstandenen Fibrinniederschlags zum Ziel hat. Oft wird aus der im Mikrothrombosebereich sinnvollen Lyse ein generalisierter Prozess, der zu einer weiteren Störung der Hämostase führt: Verminderung der Faktoren V, VIII und Fibrinogen, Fibrinogenpolymerisationsstörung (Antithrombin-VI-Effekt). Es ergibt sich ein Circulus vitiosus, der einen völligen Zusammenbruch der Hämostase mit schwerer hämorrhagischer Diathese zur Folge hat. Das Vollbild der Verbrauchskoagulopathie läuft in 3 Stadien ab:VerbrauchskoagulopathieStadienGerinnung, disseminierte intravasale (DIC)Stadien
(1)Stadium I: Hyperkoagulabilität: Absinken von Thrombozytenzahl und AT-Spiegel bei Verkürzung der PTT. Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT), Prothrombin-Fragment 1 + 2 erhöht.
(2)Stadium II: Dekompensation der Hämostase: weitere Abnahme der Thrombozyten, des AT-Spiegels, der Gerinnungsfaktoren, insbesondere des Fibrinogens, hohe Fibrinmonomerkonzentration im Blut. PTT und Quick-Wert verlängert, TAT und D-Dimere erhöht.
(3)Stadium III: Zusammenbruch der Gerinnung und Entwicklung einer reaktiven Fibrinolyse: hochgradige Thrombozytopenie, starker Mangel an Fibrinogen und anderen Faktoren, hohe Fibrinogenspaltproduktkonzentration und Hyperfibrinolysezeichen (Labor: PTT, Quick-Wert, Thrombinzeit, Reptilasezeit, AT-Wert, Clotlyse-Test pathologisch, ausgeprägte Erhöhung der D-Dimere).
Klinik: Leitsymptome und -befundePrimär entwickeln sich bei einer Verbrauchskoagulopathie die Zeichen einer MikrothrombosierungVerbrauchskoagulopathieMikrothrombosierungGerinnung, disseminierte intravasaleMikrothrombosierung in der Endstrombahn mit unterschiedlichen Organfunktionsstörungen (Niere, Lunge, Leber; Stadium I). Diese Phase bildet sich oft ohne spezielle Therapie zurück, sodass man zunächst nicht an die Entwicklung einer Verbrauchskoagulopathie denkt. Dies bedeutet aber nicht, dass auf die Behandlung (s. u.) verzichtet werden darf. Im Stadium II und III kommt es unter Akzentuierung der OrganfunktionsausfälleVerbrauchskoagulopathieOrganfunktionsausfälleGerinnung, disseminierte intravasaleOrganfunktionsausfälle zu Blutungen an Haut, Schleimhäuten oder inneren SchleimhautblutungenVerbrauchskoagulopathieSchleimhautblutungenGerinnung, disseminierte intravasaleHautblutungenVerbrauchskoagulopathieHautblutungenGerinnung, disseminierte intravasaleBlutungeninnere OrganeGerinnung, disseminierte intravasaleOrganenBlutungeninnere OrganeVerbrauchskoagulopathie. Diese Symptome verstärken sich bei weiterer Entwicklung der Verbrauchskoagulopathie in einem dramatischen Ausmaß, sodass die Erkrankung trotz Therapie oft tödlich endet.
Diagnostische HinweiseBei Vorliegen einer zur Verbrauchskoagulopathie disponierenden Erkrankung frühzeitig Laboruntersuchungen durchführen, die das Krankheitsbild erkennen lassen (Thrombozytenzahl, AT, PTT, Thrombinzeit, Reptilasezeit, Fibrinogenspiegel, D-Dimere, Fibrinmonomere). Die Bedeutung der Laborergebnisse ist unter der Beschreibung der Stadieneinteilung geschildert. Im Einzelfall kann die frühzeitige Diagnose einer Verbrauchskoagulopathie schwierig sein. Deshalb sind häufig Laborkontrollen durchzuführen, um den Ablauf der Erkrankung zu erfassen.

Therapie

Behandlungsziele

Prophylaxe und Therapie der VerbrauchskoagulopathieVerbrauchskoagulopathieTherapieGerinnung, disseminierte intravasale (DIC)Therapie zielen auf die Vermeidung einer intravaskulären Gerinnung und im weiteren Verlauf auf die Substitution der verbrauchten Gerinnungsfaktoren ab.

Allgemeine Maßnahmen

Konsequente Behandlung einer Erkrankung, die potenziell eine Verbrauchskoagulopathie induzieren kann (z. B. Schockbehandlung, antibiotische Therapie, vorzeitige Entbindung). Vermeidung zusätzlicher iatrogener Blutungsrisiken (z. B. i. m. Injektionen, Verletzungen der Schleimhäute bei Sondierungen und Intubation). Bei lokalisierbaren Blutungen mechanische Blutstillung.

Spezielle Maßnahmen

In Abhängigkeit vom Stadium der Verbrauchskoagulopathie:
(1)Prophylaxe: niedermolekulares Heparin.VerbrauchskoagulopathieProphylaxeGerinnung, disseminierte intravasale (DIC)Prophylaxe
(2)Stadium I: Heparin 500–1.000 E/h i. v. als Dauerinfusion. Falls AT-Spiegel < 0,7 (< 70 %), AT-Substitution, um das Defizit auszugleichen.
(3)Stadium II: Unter Verzicht auf Heparingabe abgesunkenen AT-Spiegel substituieren. Ferner kann jetzt eine Gerinnungsfaktorensubstitution notwendig werden: GFP, Fibrinogen, wenn Konzentration im Blut < 1 g/L (< 100 mg/dl). PPSB-Plasma, falls Quick-Wert < 0,3 (< 30 %). Faktor-XIII-Konzentrat (Fibrogammin®), wenn Faktor XIII < 0,5 (< 50 %). Erythrozytenkonzentrat bei Anämie. Entwickelt sich die Gerinnungsstörung zum Stadium I zurück, wird die Therapie diesem Stadium entsprechend fortgeführt.
(4)Stadium III: Therapie wie im Stadium II, wobei i. d. R. höhere Substitutionsdosen erforderlich sind. Eine antifibrinolytische Therapie ist kontraindiziert.

Wichtig

Die Therapie muss unbedingt durch häufige Laborkontrollen überwacht werden!

Inhibitorendefizite und thrombophile Gerinnungsstörungen

ÄtiologieEin Mangel eines physiologischen InhibitorsInhibitorendefiziteGerinnungsstörung(en)thrombophile der Blutgerinnung verhindert die Kompensation der Gerinnungsaktivierung und führt zur Thromboseneigung (Thrombophilie). Die Defizite der Inhibitoren treten entweder genetisch bedingt angeboren oder als erworbene Defekte bei verschiedenen Grundkrankheiten (z. B. Leberschäden, Verbrauchskoagulopathie) auf.
PathophysiologieInhibitoren der BlutgerinnungBlutgerinnung, Inhibitoren neutralisieren aktivierte Gerinnungsfaktoren im strömenden Blut und begrenzen dadurch die Hämostase auf den Ort einer Endothelverletzung. Klinisch relevante Gerinnungsinhibitoren sind AntithrombinAntithrombin, Protein Protein CC und Protein S. Protein S
Antithrombin (AT) Antithrombinwird in der Leber gebildet und hemmt äquimolar die aktiven Gerinnungsfaktoren Thrombin (IIa), VIIa, IXa, Xa, XIa und XIIa. Die Reaktion wird durch Heparin katalysiert. Ohne AT ist Heparin praktisch wirkungslos (Kap. 10.5.1, Kap. 10.5.2).
Protein C Protein Cwird in der Leber unter Mitwirkung von Vitamin K gebildet, über den Endothelrezeptor Thrombomodulin durch Thrombin zu dem aktivierten Protein-C-Komplex (APC) aktiviert und baut die aktivierten Faktoren V und VIII ab. Protein S Protein Swirkt als Kofaktor bei diesem Vorgang.
Die Inhibitoren bzw. deren Komplexe spalten aktivierte Gerinnungsfaktoren. Mutationen an der Schnittstelle der Proteasen führen zu einem Thromboserisiko. Als relativ häufiges Thromboserisiko ist eine Resistenz des Faktors Va gegen den aktivierten Protein-C-Komplex (APC-APC-ResistenzResistenz) bekannt, hervorgerufen durch eine Punktmutation auf dem Faktor-V-Gen (Faktor-V-Faktor-V-Leiden;Faktor-I5-LeidenLeiden). Eine Mutation des Prothrombins führt ebenfalls zu einem Thromboserisiko. Diese beiden Gendefekte stellen die häufigsten angeborenen thrombophilen Risiken dar.
KlinikAngeborene Inhibitorendefizite steigern in Abhängigkeit vom Grad des Defekts die Thrombosebereitschaft. Bei AT-, Protein-C- und Protein-S-Protein-S-MangelProtein-C-MangelAntithrombinmangelMangel unter 0,6 (< 60 %) treten bereits in jungen Jahren schwere venöse Thrombose(n)Protein-S-MangelThrombose(n)Protein-C-MangelThrombose(n)InhibitorendefiziteThrombose(n)AntithrombinmangelThrombosen und LungenembolieProtein-S-MangelLungenembolieProtein-C-MangelLungenembolieInhibitorendefiziteLungenembolieAntithrombinmangelLungenembolien auf. Weitere Thromboserisiken (Immobilisation, operative Eingriffe, Ovulationshemmer) begünstigen die Thromboseentstehung zusätzlich. Ein homozygoter Protein-C-Protein-C-MangelhomozygoterMangel ruft schon kurz nach der Geburt eine Purpura Purpurafulminans, Protein-C-Mangelfulminans hervor. Die Entwicklung einer Kumarinnekrose wird durch Protein-C-Protein-C-MangelKumarinnekroseKumarinnekrosebei Protein-C-MangelMangel begünstigt (Kap. 10.5.8, „UAW“). Unter der Gabe von Vitamin-K-Antagonisten sinken Protein C und Protein S ab. Dabei wird aber die Gerinnungsbalance i. d. R. nicht gestört, da die Faktoren II, VII, IX und X ebenfalls vermindert werden.
Schwere Leberschäden, Überbeanspruchung des Gerinnungssystems (Polytrauma, Verbrauchskoagulopathie) führen zu einem Inhibitorenmangel und begünstigen die Entstehung einer Thrombose.
Die Diagnose erfolgt durch Bestimmung der AT-, Protein-C- und Protein-S-Werte im Blut. Nach Feststellung einer APC-APC-ResistenzResistenz kann die Störung durch eine genanalytische Untersuchung (Faktor-V-Gen) bewiesen werden. Die Prothrombin-MutationProthrombin-Mutation ist nur durch eine Genanalyse zu diagnostizieren (Prothrombin-Genmutation G 20210A). Bezüglich des Thrombophilie-Screenings Tab. 21.5.

Therapie

Das ThromboserisikoInhibitorendefiziteTherapie bei Inhibitorenmangel wird durch gerinnungshemmende Mittel oder Substitutionsbehandlung kompensiert. Eine generelle ProphylaxeInhibitorendefiziteProphylaxe bei asymptomatischen heterozygoten Merkmalsträgern ist nicht erforderlich. Sie sollte aber durchgeführt werden, wenn bereits thromboembolische Ereignisse aufgetreten sind. Bei zusätzlichen Thromboserisiken (Immobilisation, z. B. bei chirurgischen Eingriffen oder Langstreckenflügen, Schwangerschaft) muss unbedingt eine Prophylaxe in halbtherapeutischer Dosierung ausgeführt werden:
(1)AT-Mangel: AntithrombinmangelTherapieals Thromboseprophylaxe über längere Zeit: Vitamin-K-Antagonisten (Kap. 10.5.8). In der Schwangerschaft und in anderen besonderen Situationen (größere Operationen): AT-Substitution und Heparin 2 × 5.000 E/d. Der AT-Spiegel sollte > 0,8 (> 80 %) liegen.
(2)Protein-C-, Protein-S-Protein-S-MangelTherapieProtein-C-MangelTherapieMangel: unter Heparinschutz (NMH in therapeutischen Dosen gemäß Herstellerangaben oder Heparin 500–800 E/h als Dauerinfusion) langsam einschleichende Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten bis zum therapeutischen Bereich (INR: 2,0–3,0). Danach Fortsetzung der Behandlung bis zum Ende des erhöhten Thromboserisikos oder lebenslang bei homozygoten und Kombinationsdefekten und/oder Rezidivthrombosen. Therapierisiken, Therapiekontrolle und UAW: Kap. 10.5.8.
(3)Bei heterozygoter APC-Resistenz, Protein-C-Mangel oder Prothrombin-Mutation ohne ThromboseProthrombin-MutationTherapieProtein-C-Mangelheterozygoter, TherapieAPC-ResistenzTherapie ist ohne zusätzliches Risiko keine Prophylaxe erforderlich. Treten Thromboserisiken auf (z. B. Operationen, Immobilisation), werden je nach erforderlicher Prophylaxedauer Heparin oder Vitamin-K-Antagonisten eingesetzt. Vor Langstreckenflügen wird die einmalige Prophylaxe mit NMH diskutiert. Eine Schwangerschaft stellt ebenfalls ein erhöhtes Thromboserisiko dar, dieses ist am höchsten im Wochenbett, deshalb sollte eine Antikoagulation mit NMH über 6 Wochen post partum weitergeführt werden (Tab. 21.6). Größere Behandlungszahlen liegen bisher für Dalteparin, Enoxaparin und Nadroparin vor (derzeitige Dosisempfehlungen Tab. 21.7). Nach der Behandlung einer einmaligen, isolierten Beinvenenthrombose ist eine antikoagulatorische Nachsorge von 6 Monaten (abhängig vom venösen Rückfluss) erforderlich. Patienten mit Bein-Becken-Venenthrombosen, insbesondere mit begleitender Lungenembolie, sollten mindestens 1 Jahr Antikoagulanzien erhalten. Homozygote Merkmalsträger und Patienten mit mehrmaligen Thrombosen bei heterozygotem Protein-C-Mangel oder APC-Resistenz sowie Patienten mit Kombinationsdefekten werden auf Dauer antikoaguliert. Die Risikoeinschätzung zur Antikoagulation kann labortechnisch durch die Bestimmung von Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT), D-Dimeren, Prothrombinfragment 1 + 2 unterstützt werden.
Frauen mit APC-Resistenz, Prothrombin-Mutation oder Protein-C-Mangel sollten auf Ovulationshemmer verzichten. Da Rauchen bei diesen Defekten das Thromboserisiko um mehr als das 20-Fache erhöht, ist auf strikte Nikotinkarenz zu achten.

Lupusantikoagulans

ÄtiologieDas LupusantikoagulansLupusantikoagulans zählt zu den Antiphospholipid-Antikörpern und ist das Produkt eines Autoimmunphänomens, das bei LupusantikoagulansVorkommenAutoimmunerkrankungen (z. B. Lupus erythematodes), Virusinfektionen, lymphoproliferativen Erkrankungen und medikamentös induziert (z. B. durch Chlorpromazin, Chinidin, Streptomycin) auftreten kann. Eine genetische Prädisposition scheint bedeutsam zu sein (HLA-Klassen: -DR4, -DR7, -DRw53). Die Mechanismen, die zum Lupusantikoagulans führen, sind nicht bekannt.
PathophysiologieBisher wurden vier Antiphospholipid-Antikörper charakterisiert: Antikörper bei Patienten mit falsch positiver Syphilis, Lupusantikoagulans, Antikardiolipin-Antikörper und Antikörper gegen β2-Glykoprotein I. Beim Lupusantikoagulans handelt es sich um Autoantikörper (IgM, IgG), die gegen Phospholipid-Protein-Komplexe gerichtet sind. Dadurch werden phospholipidabhängige Reaktionen, auch Gerinnungsreaktionen (z. B. Gerinnungszeit, PTT, Einzelfaktorentests), gehemmt. Die Gerinnungswerte sind pathologisch verlängert, ohne dass ein Faktorenmangel vorliegt. Das Lupusantikoagulans kann durch spezifische Verfahren nachgewiesen werden.
KlinikIn der Regel ist das Lupusantikoagulans mit einer venösen oder arteriellen Thrombose(n)LupusantikoagulansThromboseneigung verbunden. Dies wird auf eine gleichzeitig existierende endotheliale Dysfunktion bezogen. Bei schwangeren Frauen kommt es gehäuft durch Mikrozirkulationsstörungen, Plazenta, LupusantikoagulansMikrozirkulationsstörungen der Plazenta zu Aborten. Diese treten meist ab der 10. SSW auf. Ebenso besteht das Risiko von Frühgeburten vor der 34. SSW wegen schwerer Präeklampsie, PräeklampsieLupusantikoagulansPlazentainsuffizienz, LupusantikoagulansEklampsieLupusantikoagulansEklampsie und Plazentainsuffizienz. Das Lupusantikoagulans kann zur Bildung intrakardialer Thromben, intrakardiale, LupusantikoagulansThromben und perikardialer Hämatom(e)perikardiales, LupusantikoagulansHämatome führen. Besteht zusätzlich eine Thrombozytopenie, kann es beim Lupusantikoagulans zu hämorrhagischen Erscheinungen kommen. Ferner können durch Ischämien an Ösophagus, Magen und Darm gastrointestinale Symptome auftreten. Ebenso treten durch arterielle und venöse Thrombosen und Embolien entsprechende ZNS-Komplikationen auf (ApoplexLupusantikoagulansApoplex, Amaurosis fugax). Amaurosis fugaxLupusantikoagulans

Therapie

Eine kausaleLupusantikoagulansTherapie Therapie gibt es bisher nicht. Risikomedikamente absetzen, Grundkrankheit behandeln. Patienten ohne Thrombosen werden nicht antikoaguliert, eine Prophylaxe ist nicht erforderlich. In thrombophilen Risikophasen (OP, Immobilisation, Gravidität) wird eine Prophylaxe mit niedermolekularen Heparinen angeraten.
Standardtherapie bei thrombotischen Ereignissen ist die Gabe von Heparin, gefolgt von Kumarinen. Die Hochdosistherapie mit Kumarinen (INR < 3) reduziert die Inzidenz eines neuen thrombotischen Ereignisses auf 1,3 % pro Patient pro Jahr. Bei Niedrigdosistherapie (INR < 2,5) reduziert sich die Inzidenz lediglich auf 23 %. Obwohl eine INR von 3,0–4,0 mit einer erhöhten Blutungsneigung assoziiert ist, bleibt der absolute Benefit durch die Thromboseprophylaxe positiv erhalten. Die gleichzeitige Gabe von Aspirin und Kumarinen wird unterschiedlich bewertet. Antikoagulation so lange weiterführen, bis das Lupusantikoagulans nicht mehr nachweisbar ist. Immunsuppressiva nur bei Versagen der gerinnungshemmenden Therapie einsetzen.

Faktor-VIII-Erhöhung

Erhöhte Faktor-VIII-Erhöhung;Faktor-I8-ErhöhungPlasmaspiegel des Faktors VIII führen zu einem erhöhten Thromboserisiko. Da Faktor VIII reaktiv erhöht sein kann und daher schwankt, sind mehrere Bestimmungen erforderlich, bevor therapeutische Konsequenzen gezogen werden. Ein dauerhaft erhöhter Faktor-VIII-Spiegel bedeutet ein erhöhtes Rezidivrisiko nach Erstthrombose und ist deshalb bei geplanter Beendigung der Antikoagulation zu berücksichtigen.

Hyperhomocysteinämie

Die Erhöhung des HyperhomocysteinämieHomocysteins kann zu Thrombosen und atherosklerotischen Komplikationen führen. Homocystein ist eine Aminosäure, die bei der Umwandlung von Methionin in Cystein entsteht. Ursache für die Erhöhung des Cysteins kann die Mutation eines Gens der Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) oder ein Mangel der für diesen Vorgang notwendigen Vitamine B6, B12 und Folsäure sein. Eine Senkung des Homocysteins ist durch Substitution mit Vitamin-B-Komplex und Folsäure möglich, wird aber derzeit hinsichtlich des klinischen Benefits kontrovers diskutiert. Die Diagnostik des Gendefekts erfolgt durch eine Analyse des MTHFR-Gens.

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