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B978-3-437-41654-5.00007-4

10.1016/B978-3-437-41654-5.00007-4

978-3-437-41654-5

Schwangerschaft, Konzeption und Stillen bei häufig eingesetzten VedolizumabSchwangerschaft/StillenTocilizumabSchwangerschaft/StillenStillenKortikoideStillenImmunsuppression/-suppressivaRituximabSchwangerschaft/StillenPrednisolonSchwangerschaft/StillenMycophenolat-MofetilSchwangerschaft/StillenMethotrexatSchwangerschaft/StillenLeflunomidSchwangerschaft/StillenKortiko(stero)ideStillenKortiko(stero)ideSchwangerschaftInfliximabSchwangerschaft/StillenGolimumabSchwangerschaft/StillenEtanerceptSchwangerschaft/StillenCyclophosphamidSchwangerschaft/StillenCiclosporinSchwangerschaft/StillenCertolizumab Pegol, Schwangerschaft/StillenAzathioprinSchwangerschaft/StillenAdalimumabSchwangerschaft/StillenAbataceptSchwangerschaft/StillenImmunsuppressivaUstekinumabSchwangerschaft/StillenTofacitinibSchwangerschaft/StillenBaricitinibSchwangerschaft/Stillen

Tab. 7.1
Medikament Anwendung in der Schwangerschaft Absetzen vor geplanter Konzeption1 Stillen
Prednisolon2 Erlaubt Nein Erlaubt
Azathioprin Möglich Nicht unbedingt erforderlich Nein, aber wahrscheinlich unbedenklich
Methotrexat Kontraindiziert 3–6 Monate Nein
Mycophenolsäure Kontraindiziert 6–8 Wochen Nein
Cyclophosphamid3 Kontraindiziert 3–6 Monate Nein
Ciclosporin Möglich Nicht unbedingt erforderlich Nein, aber wahrscheinlich unbedenklich
Leflunomid Kontraindiziert 24 Monate oder „auswaschen“ Nein
Infliximab Nein, aber möglich4 6 Monate Nein, aber wahrscheinlich unbedenklich
Adalimumab Wie bei Infliximab 5 Monate Nein, aber wahrscheinlich unbedenklich
Certolizumab Pegol Nein 5 Monate Nein
Golimumab Nein 6 Monate Nein
Etanercept Nein, im Einzelfall aber wohl möglich 3 Monate Nein
Rituximab Nein 12 Monate Nein
Abatacept Nein 14 Wochen Nein
Tocilizumab Nein 6 Monate Nein
Vedolizumab Nein 18 Monate Nein
Ustekinumab Nein 15 Wochen Nein
Tofacitinib Kontraindiziert 4 Wochen Nein
Baricitinib Kontraindiziert 1 Woche Nein

1

Gilt für Behandlung des weiblichen wie des männlichen Partners!

2

Nicht jedoch Budenosid.

3

Cave: Schädigung der Fertilität bei Frauen und Männern

4

Bei Exposition im 3. Trimenon sollten Lebendimpfungen beim Kind wahrscheinlich erst mit 12 Monaten erfolgen.

Äquivalenzdosen und biologische Halbwertszeit gebräuchlicher TriamcinolonHalbwertszeitTriamcinolonGrenzdosisPrednisonHalbwertszeitPrednisonGrenzdosisPrednisolonHalbwertszeitPrednisolonGrenzdosisKortiko(stero)ideHalbwertszeitKortiko(stero)ideÄquivalenzdosenDexamethasonHalbwertszeitDexamethasonGrenzdosisDeflazacortHalbwertszeitDeflazacortGrenzdosis6-MethylprednisolonHalbwertszeit6-MethylprednisolonGrenzdosisGlukokortikoide

Tab. 7.2
Wirkstoff Grenzdosis Biologische Halbwertszeit
Prednisolon 5–7,5 mg 12–36 h
Prednison 5–7,5 mg 12–36 h
6-Methylprednisolon 4–6 mg 12–36 h
Deflazacort 6–8 mg 24–48 h
Triamcinolon 4–6 mg 36–72 h
Dexamethason 1,0–1,5 mg 36–72 h

Substitutionsbehandlung bei Patienten mit supprimierter endogener Cortisolproduktion unter besonderen UmständenOperation(en)Kortiko(stero)ide, SubstitutionsbehandlungKortiko(stero)ideSubstitutionsbehandlungKortiko(stero)ideSubstitutionsbehandlungInfektionenKortikoide, Substitutionsbehandlung

Tab. 7.3
Die übliche präoperative Glukokortikoid-Dosis sollte auch am OP-Tag und postoperativ (ggf. i. v.) beibehalten werden, zusätzlich sind (bei unkompliziertem Verlauf) zu empfehlen:
Bei kleineren operativen Eingriffen (z. B. Synovektomie) oder aufwendigeren Endoskopien (z. B. endoskopische Mukosaresektion) 25 mg Hydrocortison präoperativ, weitere 25 mg in den nachfolgenden 6–12 h.
Bei größeren Operationen (z. B. Cholezystektomie) 50–75 mg Hydrocortison per infusionem intraoperativ, weitere 50–75 mg während des restlichen OP-Tags, 20–25 mg Hydrocortison 8-stdl. am 1. postoperativen Tag, ab 2. postoperativem Tag präoperative Dosis.
Bei großen Operationen (z. B. große Gefäßoperationen, totale Proktokolektomie) 50–100 mg Hydrocortison per infusionem intraoperativ sowie 50 mg Hydrocortison 8-stdl. postoperativ. Am 1. und 2. postoperativen Tag 50 mg 8-stdl. Am 3. postoperativen Tag 25 mg 8-stdl., danach evtl. noch weitere absteigende Substitution über wenige Tage.
Bei schweren Zweiterkrankungen (z. B. Infektionen) Verdopplung der üblichen Glukokortikoid-Dosis, konsequente Therapie der Zweiterkrankung.
Anmerkung: Bei arterieller Hypertonie und Ödemen kann anstelle von Hydrocortison Prednisolon (Dosis dann jeweils ¼ der Hydrocortison-Dosis) verwendet werden. Bei komplizierten Verläufen können noch höhere Dosierungen und eine längere Anwendung erforderlich sein! Auch bei ungewohnter körperlicher Anstrengung (z. B. Hochgebirgstour) sollte die Dosis passager verdoppelt werden.

Notwendige Kontrolluntersuchungen bei Patienten unter häufig eingesetzten ImmunsuppressivaMycophenolat-MofetilKontrolluntersuchungenMethotrexatKontrolluntersuchungenLeflunomidKontrolluntersuchungenKortiko(stero)ideKontrolluntersuchungenImmunsuppression/-suppressivaKontrolluntersuchungenCyclophosphamidKontrolluntersuchungenCiclosporinKontrolluntersuchungenAzathioprinKontrolluntersuchungenAnti-TNFα-TherapieKontrolluntersuchungen

Tab. 7.4
Kurzfristig1 Mittelfristig2 Bei anamnestischen oder anderweitigen Hinweisen
Sämtliche Immunsuppressiva
Zwischenanamnese und körperliche Untersuchung mit Bezug auf häufige UAW sowie Symptome der Grundkrankheit, Blutdruck, Gewicht Zwischenanamnese und vollständige körperliche Untersuchung
Glukokortikoide
Blutzucker, Blutbild, Urinstatus, Elektrolyte Augenärztliche Untersuchung, HbA1c, Lipidstatus, EKG, Knochendichte initial und ggf. im Verlauf, Serumkalzium, gynäkologische Untersuchung Psychiatrische Untersuchung, Gastroskopie, Röntgen-Thorax
Azathioprin
Differenzialblutbild, Leberfermente, Kreatinin, Lipase Dermatologische Untersuchung jährlich, Urinstatus
Methotrexat
Differenzialblutbild, Leberfermente, Kreatinin, errechnete GFR Urinstatus, Röntgen-Thorax (initial), Oberbauchsonografie (initial) Röntgen-Thorax und Oberbauchsonografie (inkl. Elastografie)
Mycophenolsäure
Differenzialblutbild, Leberfermente, Kreatinin, Elektrolyte Urinstatus
Cyclophosphamid
Differenzialblutbild, Leberfermente, Kreatinin, Harnsäure, Urinstatus Urinzytologie Zystoskopie, Röntgen-Thorax
Ciclosporin
Genaue Medikamentenanamnese, Kreatinin, errechnete GFR, Leberfermente, Blutbild, Kalium, Urinstatus Augenhintergrund, Lipidstatus Neurologische Untersuchung
Leflunomid
Differenzialblutbild, Leberfermente, Kreatinin, Blutdruck Urinstatus
TNFα-Inhibitoren
Nur initial Differenzialblutbild, Leberfermente, Kreatinin, auf Infektionszeichen (Tbc!) besonders achten Alle 3 Monate BSG, CRP, Blutbild, Transaminasen, Kreatinin und errechnete GFR, bei Kontakt zu Tbc IGRA-Kontrolle und ggf. Röntgen-Thorax, jährlich dermatologische Untersuchung Antinukleäre Antikörper, Röntgen-Thorax

1

Initial bei Glukokortikoiden in niedriger Dosis alle 2 Wochen, bei hoher Dosis und Anwendung aller anderen Substanzen initial wöchentlich, im 2. und 3. Monat alle 2 Wochen, danach mindestens alle 4 Wochen.

2

Je nach Dosis und Begleitumständen alle 6–12 Monate.

Immunsuppressive Therapie

T. Poralla

E. Märker-Hermann

  • 7.1

    Prinzipien der immunsuppressiven Therapie (isTh)189

  • 7.2

    Immunsuppressiv wirksame Substanzen und Verfahren192

    • 7.2.1

      Glukokortikoide192

    • 7.2.2

      Nichtsteroidale Immunsuppressiva196

      • 7.2.2.1

        Antimetaboliten197

      • 7.2.2.2

        Cyclophosphamid (CYC) 200

      • 7.2.2.2

        Ciclosporin201

      • 7.2.2.3

        Tacrolimus201

      • 7.2.2.4

        Leflunomid202

    • 7.2.3

      Biologische Agenzien202

      • 7.2.3.1

        Anti-TNFα-Therapie202

      • 7.2.3.2

        IL-1-Rezeptorantagonist203

      • 7.2.3.3

        Rituximab203

      • 7.2.3.4

        Abatacept204

      • 7.2.3.5

        IL-6-Rezeptor-Antikörper204

      • 7.2.3.6

        Vedolizumab204

      • 7.2.3.7

        Ustekinumab204

      • 7.2.3.8

        Intravenöse Immunglobuline205

    • 7.2.4

      Januskinase-Inhibitoren205

    • 7.2.5

      Weitere immunsuppressive Behandlungsverfahren205

Prinzipien der immunsuppressiven Therapie (isTh)

NachteilImmunsuppression/-suppressiva der allermeisten Substanzen ist ihre mangelnde Spezifität, sodass mit erhöhter Infektgefährdung, teilweise erhöhter Tumorinzidenz (Deshalb übliche Krebsvorsorgeuntersuchungen besonders wichtig!) sowie weiteren substanzspezifischen UAW zu rechnen ist.
Die isTh orientiert sich an empirisch gewonnenen Schemata, verlangt jedoch eine individuelle Planung im Einzelfall. Richtschnur bilden dabei die Gefährdung durch die jeweilige Erkrankung auf der einen und mögliche UAW auf der anderen Seite. Vor einer evtl. Therapieeskalation ist differenzialdiagnostisch stets an eine Infektion unter isTh zu denken, deren Symptome atypisch bzw. mitigiert sein können. Cave: Hohes Infektionsrisiko bei Komorbiditäten insbes. COPD, Diabetes mellitus, chronischen Lebererkrankungen, kombinierter isTh und hohem Alter (> 75 Jahre)!
Für die isTh gelten folgende Grundsätze:
(1)Therapieindikation: Immunsuppression/-suppressivaIndikationGrundsätzlich nur bei gesicherter Autoimmunerkrankung geben. Andere Ursachen der Symptome (z. B. malignes Lymphom) sind auszuschließen.
(2)Auswahl von Immunsuppressiva: Die Indikation für bestimmte Substanzen wird i. d. R. nicht durch die Diagnose per se gestellt. Entscheidend sind die entzündliche Aktivität sowie Art und Ausmaß des Organbefalls, z. B. bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) mit zerebralem Befall intensive und primär kombinierte isTh, bei alleinigem Befall von Haut und Gelenken allenfalls niedrig dosierte Steroidmonotherapie.
Sofern Therapiealternativen zur Verfügung stehen, müssen Komorbiditäten beachtet werden (z. B. kein MTX bei gleichzeitiger NASH oder fortgeschrittener Niereninsuffizienz, bei Tumoranamnese eher Rituximab als Anti-TNFα-Therapie). Zu beachten sind auch Medikamenteninteraktionen (s. hierzu z. B. www.druginteractions.org)! Bei unzureichendem Effekt sollte unbedingt die Compliance bzw. Adhärenz der Patienten geprüft werden. Gegebenenfalls sind parenteral verabreichte Substanzen (z. B. MTX, Rituximab oder Tocilizumab) zu bevorzugen. Darüber hinaus ist der jeweilige Zulassungsstatus der Medikamente für die individuelle Erkrankung zu berücksichtigen, sonst „off label use“.
(3)Notwendige Kontrollen: Unter Immunsuppression/-suppressivaKontrolluntersuchungenisTh sind auch bei subjektivem Wohlbefinden regelmäßige ärztliche Kontrollen und bestimmte Zusatzuntersuchungen erforderlich (Tab. 7.4). Die Patienten sollten über ihre Erkrankung und Therapie möglichst gut unterrichtet sein. Hierdurch lässt sich am besten erreichen, dass sie die Behandlung zuverlässig anwenden und ihren Arzt bei UAW oder Zweiterkrankungen unverzüglich informieren.
(4)Deeskalation der Therapie: Im Verlauf ist regelmäßig zu überprüfen, ob eine Reduktion der Dosis, eine Umstellung auf UAW-ärmere Substanzen, das Absetzen einzelner Medikamente oder ein Ende der Therapie möglich ist. Andererseits darf eine therapieinduzierte Remission nicht zum voreiligen Abbruch der Behandlung veranlassen. Dosisreduktionen sollten schrittweise erfolgen; im Fall einer kombinierten isTh sollte jeweils nur eine der Substanzen reduziert oder abgesetzt werden. Für einige Erkrankungen, z. B. die Autoimmunhepatitis, darf eine empirisch definierte Mindesttherapiedauer nicht unterschritten werden.
(5)Alkylanzien (Cyclophosphamid) sollten ausschließlich bei Befall lebenswichtiger Organe eingesetzt werden. Im Verlauf ist zu prüfen, ob eine Umstellung auf Antimetaboliten (z. B. Azathioprin) möglich ist.
(6)Begleittherapie: Neben der isTh bedarf es ggf. zusätzlich einer symptomatischen Behandlung (z. B. Antihypertensiva). Dies kann auch für UAW der Therapie gelten (z. B. bei steroidinduziertem Diabetes).
(7)Zweiterkrankungen: Interkurrent auftretende AutoimmunerkrankungenZweiterkrankungenZweiterkrankungen unverzüglich und konsequent behandeln! Dies gilt vor allem für Infektionen, die i. d. R. nicht zum Abbruch einer zum gegebenen Zeitpunkt noch indizierten isTh veranlassen sollten. Es kann vielmehr sogar eine Erhöhung der Glukokortikoid-Dosis bei inadäquater Reaktionsfähigkeit der Nebennieren nach längerfristiger Steroidtherapie notwendig sein.
Nur bei lebensbedrohlicher Infektion kann ein Therapieabbruch, z. B. nach Nierentransplantation dann auch unter Inkaufnahme eines Transplantatverlusts, erwogen werden. Zu beachten ist dann die Gefahr eines Immunrekonstitutionssyndroms (IRIS), das eine Vielzahl von Symptomen, die auch bei Infektionen vorkommen, hervorrufen kann und ggf. einer Glukokortikoid-Therapie bedarf (initial 1 mg Prednisolonäquivalent/kg/d).
(8)Therapieanpassung bei besonderen Umständen: AutoimmunerkrankungenTherapieanpassungLängerfristig mit Kortikosteroiden behandelten Patienten droht unter bestimmten Umständen (Unfall, Operation, schwere Infektion) eine Addison-Krise. In diesem Fall ist eine ausreichende Substitution erforderlich (Tab. 7.3). Operationen unter isTh verlangen eine individuelle und interdisziplinäre Abwägung. Sofern sie nicht bis zum Erreichen einer Remission der Autoimmunerkrankung mit nachfolgender Deeskalation oder Beendigung der Therapie (optimal) aufgeschoben werden können, gilt, dass Methotrexat (MTX) und wohl auch Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten sowie Glukokortikoide nicht abgesetzt werden sollten. Notoperationen unter anderen Immunsuppressiva beinhalten ein besonders hohes Risiko.
Insbesondere unter intensiver isTh muss ggf. auch an sonst seltene Infektionen wie z. B. mit Pneumocystis jiroveci (PCJ) oder Pilzen (Aspergillen) gedacht werden.
(9)Notfallausweis: Immunsuppressiv Behandelte müssen einen Notfallausweis erhalten (und bei sich tragen), der Erkrankung, ggf. Zweiterkrankungen oder Komplikationen sowie Art, Dauer und Dosis der Medikation angibt.Immunsuppression/-suppressivaNotfallausweis
(10)Eine Schwangerschaft SchwangerschaftImmunsuppression/-suppressivaImmunsuppression/-suppressivaSchwangerschaftsollte erst geplant werden, wenn die isTh wieder abgesetzt oder auf eine niedrig dosierte Steroidmonotherapie reduziert werden konnte. Bei höher dosierter (> 20 mg Prednisolonäquivalent/d) Therapie in der Spätschwangerschaft steigt das Risiko einer Frühgeburt und eines reduzierten Geburtsgewichts. Allerdings stellt eine unzureichend kontrollierte entzündliche Aktivität einer Autoimmunerkrankung für Mutter und Kind im Allgemeinen das größere Risiko dar! Trotz Teratogenität in Tierversuchen wurden unter Azathioprin inzwischen mehr als 2.000 Schwangerschaften ohne erhöhte Fehlbildungsrate ausgetragen. Sofern eine intensive isTh bei bereits bestehender Schwangerschaft erforderlich ist, können Steroide in höherer Dosis (ggf. auch Stoßtherapie), Azathioprin, Ciclosporin oder intravenöse Immunglobuline verwendet werden (Tab. 7.1).
Unter einer Anti-TNFα-Therapie mit Infliximab, Adalimumab und Etanercept ist inzwischen eine größere Anzahl von Geburten ohne eine signifikante Häufung von Fehlbildungen erfolgt. Dennoch ist die Gabe vor und in der Schwangerschaft wegen der langen Halbwertszeit (HWZ) mit einer vollständigen Elimination erst nach Monaten sowie wegen des Übergangs der Antikörper auf das Neugeborene und fehlender Langzeitbeobachtungen mit großer Vorsicht zu betrachten.
(11)Stillen: Tab. 7.1. Unter Prednison kann gestillt werden (Tabletteneinnahme bei > 20 mg/d am besten nach dem morgendlichen Stillen, nächstes Stillen dann erst 4 h nach Einnahme).StillenKortikoideStillenImmunsuppression/-suppressivaKortiko(stero)ideStillenImmunsuppression/-suppressivaStillen
(12)Rauchen sollte, da es die körpereigene Abwehr schwächt, grundsätzlich Immunsuppression/-suppressivaRauchengemieden werden.
(13)Infektionsprophylaxe: Vor Einleitung einer isTh Impfstatus kontrollieren und ggf. auffrischen. Nach Lebendimpfungen ist ein Abstand von mindestens 2, besser 4 Wochen vor Therapiebeginn erforderlich. Unter isTh sind Totimpfungen gegen Influenza (jährlich außer unter Tocilizumab), Pneumokokken (optimal zunächst Impfung mit Konjugatimpfstoff und anschließend Nachimpfung mit Polysaccharidimpfstoff), Tetanus und Diphtherie (alle 10 Jahre) sowie je nach individuellem Risiko (z. B. Reisen) gegen Hepatitis A, Hepatitis B, Polio (Auffrischimpfung alle 10 Jahre), Meningokokken, Pertussis und Typhus (Totimpfstoff) sowie bei jungen Frauen HPV indiziert. Wegen möglicherweise verminderter Impfantwort unter Immunsuppression sind serologische Kontrollen des Impferfolgs und ggf. Booster-Impfungen zu empfehlen. Impfungen mit Lebendimpfstoffen sind prinzipiell unter Immunsuppression und bis zu 3–12 Monate nach deren Absetzen kontraindiziert (Typhus [Lebendimpfstoff], Gelbfieber, Masern, Mumps, Röteln, Varizellen). Im Einzelfall ist hierüber jedoch insbesondere bei Jugendlichen individuell zu entscheiden (z. B. wird eine niedrig dosierte MTX- oder Prednisolon-Therapie [< 20 mg/d] nicht grundsätzlich als Kontraindikation angesehen). Eine intensive Immunsuppression insbesondere mit „Biologicals“ darf erst 3 Monate nach einer bereits erfolgten Lebendimpfung eingeleitet werden. Enge Kontaktpersonen immunsupprimierter Patienten sollten alle altersgemäßen Impfungen erhalten („immunologischer Schutzschild“). Sofern eine isTh nicht sofort eingeleitet werden muss, empfiehlt sich mindestens 3 Wochen vor deren Beginn eine Pneumokokken- und bei seronegativen Patienten auch eine Varizellenimpfung. Im Übrigen im Notfall Immunglobuline, insbesondere nach Varizellen- oder Masernkontakt innerhalb von 96 h antigenspezifische Immunglobuline, bei Varizellen alternativ auch Aciclovir. Bei einer intensiven (> 0,5 mg/kg Prednisolonäquivalent/d) und kombinierten Therapie insbesondere unter Einschluss von Cyclophosphamid ist auch eine PCJ-Prophylaxe (Trimethoprim 160 mg + Sulfamethoxazol 800 mg, 3-mal pro Woche) indiziert. Gleiches gilt für eine INH-Prophylaxe bei Patienten mit durchgemachter Tuberkulose bei einer Steroidtherapie, die mindestens 2 Monate > 15 mg Prednisolonäquivalent/d (Kap. 7.2.1) beinhaltet, oder bei einer kombinierten Immunsuppression. Da unter isTh schwere Reaktivierungen einer Hepatitis B mit teilweise letalem Verlauf aufgetreten sind, müssen vor Beginn einer intensiven isTh unabhängig vom Anti-HBs-Status nach aktueller Empfehlung der American Gastroenterological Association (AGA) bei sämtlichen „Biologicals“, aber auch bei einer längerfristigen Steroidtherapie mit mehr als 10 mg/kg Prednisolonäquivalent/d über mehr als 4 Wochen, HBs-Ag und Anti-HBc bestimmt werden. Bei positivem Ausfall eines dieser Tests ist eine antivirale Therapie bevorzugt mit Tenofovir oder Entecavir vor Einleitung der Therapie und 6, bei Rituximab 12 Monate über deren Ende hinaus (Kap. 18.1.3) indiziert.
Zur Infektionsprophylaxe gehört jedenfalls bei intensiver isTh auch der Verzicht auf Reisen in Regionen mit geringem hygienischem Standard sowie das Meiden potenziell keimhaltiger Speisen (rohes Fleisch, roher Fisch [Sushi!], Meeresfrüchte, frischeihaltige Speisen [Mayonaise, Tiramisu], Eiswürfel, offenes Speiseeis, offene Kaltgetränke, in Kunststofffolie verpackte „frische“ Nahrungsmittel).

Immunsuppressiv wirksame Substanzen und Verfahren

Glukokortikoide

PharmakokinetikNach oraler GabeKortiko(stero)ideGlukokortikoide Siehe Kortiko(stero)ide rasche und auch bei gleichzeitiger Nahrungszufuhr nahezu vollständige Resorption, parenterale Applikation daher nur bei schwerwiegenden Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts oder gravierenden Systemerkrankungen. Die Plasmahalbwertszeit für PrednisolonPrednisolon liegt bei 2–4 h, die maximale Wirkung wird nach 2–8 h erreicht, die biologische HWZ beträgt 18–36 h (durch genomische Wirkungen).
PräparatewahlDie verschiedenen Glukokortikoide unterscheiden sich in ihrer relativen Wirkungsstärke, ihrer biologischen HWZ und geringer ihrer mineralokortikoiden Potenz. Überblick Tab. 7.2, wobei die Grenzdosis (auch sog. Cushing-Cushing-SchwellendosisSchwellendosis, etwa äquivalent zur normalen endogenen Cortisoltagesproduktion) bei längerfristiger Anwendung möglichst nicht überschritten werden sollte. Die „Schwelle“, bei deren Überschreiten vermehrt UAW auftreten, kann individuell allerdings erheblich variieren. Langfristig frei von UAW ist auch eine niedrig dosierte Therapie nicht.
Derivate mit langer biologischer HWZ sind wegen ausgeprägterer Hemmung der endogenen Cortisonproduktion als Immunsuppressiva problematisch; in noch stärkerem Maße gilt dies für i. m. zu applizierende Depotpräparate. Grundsätzlich Präparate mit kurzer HWZ bevorzugen. Die mineralokortikoide Wirksamkeit von Methylprednison und Deflazacort ist im Vergleich zu Prednisolon geringer, sodass diese bei arterieller Hypertonie oder Ödemen bevorzugt werden können.
Eine Sonderstellung unter den oralen Glukokortikoiden nimmt BudesonidBudesonid ein, das zu 90 % einem First-Pass-Metabolismus in der Leber unterliegt, sodass UAW wesentlich geringer ausgeprägt sind. Dies gilt aber nur, wenn keine Leberzirrhose (Kontraindikation!) vorliegt. Budesonid ist nur im Bereich des Darms (Morbus Crohn, mikroskopische Kolitis) und der Leber (Autoimmunhepatitis) wirksam. Nach initial höherer Prednisolon-Dosis sollte schrittweise umgestellt werden: Bei 30 mg Prednisolon/d mit Budesonid (9 mg/d) beginnen und Prednisolon dann in wöchentlichen Intervallen auf 20 mg/d, 10 mg/d und 10 mg jeden 2. Tag reduzieren, bevor mit Budesonid allein weitertherapiert wird. Auch unter Budesonid-Therapie kann in „Stresssituationen“ eine Substitutionstherapie (Tab. 7.3) erforderlich sein.
ApplikationsweiseInfolge der langen biologischen HWZ ist eine einmal tägliche Applikation meist ausreichend. Wegen des zirkadianen Rhythmus der endogenen Cortisolsekretion Glukokortikoide möglichst in ungeteilter Dosis morgens zwischen 6:00 und 8:00 Uhr verabreichen. Ist eine 2-malige Applikation notwendig, zwei Drittel morgens und ein Drittel möglichst um 15:00 Uhr geben (20:00 Uhr stört den endogenen Regelkreis noch stärker), wobei eine Aufteilung bei gleicher Gesamtmenge einer Dosiserhöhung entspricht, da die Clearance nach einmaliger höherer Dosis größer ist.
Bei niedrig dosierter (2,5–10,0 mg/d) Prednison-Therapie einer rheumatoiden Arthritis kann eine galenische Zubereitung, die nach abendlicher Einnahme gegen 22:00 Uhr den Wirkstoff gegen 2:00 Uhr freisetzt (Lodotra®), Vorteile im Sinne einer deutlichen Reduktion der Morgensteifigkeit (bei allerdings wesentlich höheren Kosten) bieten.
DosierungDie DosierungKortiko(stero)ideDosierung muss prinzipiell individuell erfolgen. Starre Schemata sind zumindest über längere Anwendungszeiträume nicht empfehlenswert. Grundsätzlich gilt: „So viel wie nötig, so wenig wie möglich!“
Mit gewisser Vereinfachung sind drei Dosisbereiche zu unterscheiden:
(1)„Low-Dose“-Therapie: Beginn mit kleinen Dosen (z. B. 5 mg Prednisolon/d), bei unzureichender Wirkung dann ggf. Steigerung (nächster Schritt z. B. 7,5 mg/d).
(2)Mittel bis hoch dosierte Therapie: Initial 0,2–0,3 mg/kg/d (niedrige), 0,5–0,7 mg/kg/d (mittelhohe) oder 1 mg/kg/d (hohe Dosierung) Prednisolonäquivalent.
(3)Ultrahoch dosierte Stoßtherapie: In besonders bedrohlichen Situationen oder nach Versagen der unter (2) genannten Therapie i. v. Infusion von z. B. 15 mg/kg/d Kortiko(stero)ideStoßtherapieMethylprednisolon (über 30 min in 250 ml physiologischer NaCl-Lösung) über 3(–6) Tage, ggf. noch 3- bis 6-mal in 4- bis 6-wöchigen Abständen zu wiederholen. Steroidbedarf danach häufig nur relativ gering (z. B. ≤ 20 mg/d Prednisolon), daher auch als Induktionstherapie infrage kommend.
Besonderheiten bei der AnwendungAufgrund der Suppression der endogenen Cortisolsekretion durch exogen zugeführte Glukokortikoide gelten folgende Regeln: Eine kurzfristige (bis zu etwa 2 Wochen) Steroidtherapie kann abrupt beendet werden.
Nach einer Behandlung über maximal etwa 2 Monate in niedriger Dosis kann die Therapie i. d. R. schrittweise alle 2–3 Tage reduziert werden.
Nach Therapie oberhalb der Grenzdosis (Tab. 7.2) über mehr als 2 Wochen muss der Dosisabbau i. d. R. in Intervallen von 5 bis 10 Tagen in umso kleineren Schritten erfolgen, je niedriger die zuletzt verwendete Dosis und je länger die Behandlungsdauer war (nicht mehr als 20 % der zuletzt eingenommenen Dosis auf einmal abbauen und in niedrigen Dosisbereichen auch die Intervalle verlängern), z. B. 5 mg Prednisolon in 1-mg-Schritten (mithilfe von Decortin® H1 leicht zu realisieren). Bei normalen Werten des Plasmacortisols (frühmorgendlich vor Gabe der Medikation) bzw. eines ACTH-Kurztests oder eines CRH-Stimulationstests nach mindestens 22-stündiger Steroidpause kann die Glukokortikoid-Therapie sofort vollständig abgesetzt werden. Anderenfalls kann bei zu rascher Verminderung der Dosis ein SteroidentzugssyndromSteroidentzugssyndrom mit Schwäche, Antriebslosigkeit, Depression, MyalgienSteroidentzugssyndromMyalgien, MuskelschwächeSteroidentzugssyndromMuskelschwäche, KopfschmerzenSteroidentzugssyndromCephalgien, AnorexieSteroidentzugssyndromAnorexie und FieberSteroidentzugssyndromFieber, selten auch mit einem Pseudotumor Pseudotumor cerebricerebri auftreten, das ggf. von einer Reaktivierung der Grundkrankheit abzugrenzen ist und einer passageren Erhöhung der Steroiddosis, evtl. unter Verwendung von Hydrocortison, bedarf.
In Stresssituationen Stresssituationen, Glukokortikoidewie schweren Infekten, Traumen oder Operationen kann eine Substitutionsbehandlung erforderlich sein (Tab. 7.3). Vor elektiven Operationen lässt sich deren Notwendigkeit mithilfe der o. g. Diagnostik klären. Bei ausreichender endogener Cortisonproduktion muss die Dosis perioperativ nicht verändert werden. Muss eine Schwangere im letzten Trimenon mit hohen Steroiddosen behandelt werden, kann beim Neugeborenen eine Nebenniereninsuffizienz entstehen, die unbedingt substitutionsbedürftig ist.SchwangerschaftKortikoideKortiko(stero)ideSchwangerschaft
Kontraindikationen für eine systemische Glukokortikoid-TherapieSystemische Kortiko(stero)idesystemische, KontraindikationenMykosen, Herpes- und Varizelleninfektionen (auch in der unmittelbaren Umgebung der Patienten), bakterielle Infektionen, schwere Osteoporose sowie steroidinduzierte Psychosen, entgleister Diabetes mellitus, schwer einstellbares Glaukom sowie eine (innerhalb von 2 Wochen) vorangegangene Impfung mit einem Lebendimpfstoff (Kap. 7.1 [13]). Sind Glukokortikoide trotzdem unbedingt erforderlich, sollten sie stationär verabreicht und mit einer konsequenten Begleittherapie verbunden werden.
InteraktionenVerstärkung durch Östrogene und Ketoconazol, schwere Leberfunktionsstörungen und terminale Niereninsuffizienz, bei Hypalbuminämie, Hypothyreose sowie im höheren Lebensalter, Abschwächung bei Hyperthyreose sowie durch Rifampicin und Phenytoin. Komedikation mit Chinolonen erhöht das Risiko von Sehnenrupturen.
Die Kumarinwirkung wird i. d. R. abgeschwächt (Kontrolle der INR nach Reduktion oder Absetzen der Kortikoide!), kann bei Hochdosis-Therapie jedoch auch verstärkt werden. Der Kaliumverlust durch Thiazide und Schleifendiuretika wird verstärkt. Schleifendiuretika begünstigen durch Hyperkalziurie die Osteoporoseentwicklung.
Unerwünschte ArzneimittelwirkungenZahlreicheKortiko(stero)ideUAW UAW überwiegend dosisabhängig, individuell jedoch erheblich variierend, insbesondere bei Überschreitung der genannten Grenzdosen! (Tab. 7.2). Die erhöhte Infektanfälligkeitdurch Kortiko(stero)ideInfektanfälligkeit (s.o.) und das erhöhte kardiovaskuläre Risiko bedingen auch eine erhöhte Mortalität. Daher Impfempfehlungen ebenso beachten wie Hepatitis-B-Screening bei voraussichtlicher Therapie mit ≥ 20 mg Prednisolonäquivalent/d über ≥ 4 Wochen (Cave: auch Hepatitis-B-Flare nach Absetzen einer Glukokortikoid-Therapie!), ggf. antivirale Therapie erforderlich (Kap. 7.1 [13]). Bei Dosierung ab 20 mg Prednisolonäquivalent/d sollte eine PCJ-Prophylaxe erwogen werden. Die einschlägigen kardiovaskulären Risikofaktoren sollten unter Glukokortikoid-Therapie besonders konsequent angegangen werden. Andere häufige UAW wie Gewichtsanstieg, cushingoider Habitus, cushingoider, durch Kortiko(stero)ideHabitus, Aknedurch Kortiko(stero)ideAkne, Diabetes,Diabetes mellitusdurch Kortiko(stero)ide Hyperlipidämiedurch Kortiko(stero)ideHyperlipidämie, Thromboseneigungdurch Kortiko(stero)ideThromboseneigung, Blutdruckanstieg, Hypokaliämiedurch Kortiko(stero)ideHypokaliämie und Ödemedurch Kortiko(stero)ideÖdembildung sind i. d. R. vollständig reversibel. Hervorzuheben sind Osteoporosedurch Kortiko(stero)ideOsteoporose, aseptische Knochennekrosen, aseptische, durch Kortiko(stero)ideKnochennekrosen, Hautatrophie, durch Kortiko(stero)ideHautatrophie, Kataraktdurch Kortiko(stero)ideKatarakt und Glaukomdurch Kortiko(stero)ideGlaukom, die nicht oder nur teilweise reversibel sein können. Auch auf psychische Psychische Veränderungendurch Kortiko(stero)ideVeränderungen (häufig Euphorie, aber auch Depression, evtl. mit Suizidgefährdung) ist besonders zu achten.
Die seltene steroidinduzierte VaskulitissteroidinduzierteVaskulitis ist ebenso wie die MyopathiesteroidinduzierteMyopathie, die bevorzugt die proximalen Muskeln betrifft, unbedingt von einer Exazerbation der Grundkrankheit zu unterscheiden (Cave: weitere Erhöhung der Steroiddosis).
Begünstigend auf Entstehung und Komplikationen von Magen- und Ulcus ventriculidurch Kortiko(stero)ideUlcus duodenidurch Kortiko(stero)ideDuodenalulzera wirken Glukokortikoide insbesondere in Kombination mit NSAR, daher Indikation zu deren Einsatz streng stellen und Begleittherapie mit einem Protonenpumpeninhibitor, ebenso bei Steroidmonotherapie mit Ulkusanamnese! (Cave auch die seltene steroidinduzierte PankreatitissteroidinduziertePankreatitis).

Wichtig

Die „Choosing-wisely“-Initiative der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin hebt hervor: „Eine längerfristige Glukokortikoidtherapie in einer Dosis von mehr als 5 mg/d Prednisolonäquivalent soll nicht durchgeführt werden“. Grund hierfür ist u. a., dass sich das Risiko für schwere Infektionen bei einer Dosis > 14 mg/d gegenüber einer < 7,5 mg/d fast verfünffacht. Falls die Dosis sich innerhalb von max. 6 Monaten nicht auf < 7,5 mg/d Prednisolonäquivalent reduzieren lässt, sollte die Diagnose überdacht oder eine glukokortikoidsparende isTh eingesetzt werden. Bei einer Langzeittherapie überwiegt bei max. 5 mg/d Prednisolonäquivalent im Allgemeinen der Nutzen den Schaden, bei > 10 mg/d der Schaden den Nutzen!

Eine prophylaktische Therapie wegen möglicher UAW soll – neben der erwähnten Ulkusprophylaxe – im Sinne der Osteoporoseprophylaxe, nach abgelaufener Tuberkulose (Kap. 9.2) sowie bei positivem Hepatitis-Screening (Kap. 7.1 [13]) erfolgen. Die prophylaktische Gabe von Antibiotika ist nicht indiziert (Ausnahme evtl. PCJ-Prophylaxe), bei immobilisierten Patienten aber eine ThromboseprophylaxeSteroidtherapieThromboseprophylaxe (Kap. 14.2.5)!
Die Steroidbehandlung, OsteoporoseprophylaxeOsteoporoseprophylaxe, KortikoidtherapieOsteoporoseprophylaxe unter längerfristiger Steroidbehandlung darf nicht erst begonnen werden, wenn bereits Frakturen eingetreten sind. Der Verlust an Knochenmasse ist bereits nach 3 Monaten signifikant und in den ersten 6–12 Monaten am größten. Zu Beginn der Therapie deshalb Knochendichte bestimmen (GKV-Leistung!).
Neben Allgemeinmaßnahmen wie Verzicht auf Rauchen und größere Mengen von Alkohol, ausreichender körperlicher Bewegung (schon 30 min Gehen täglich sind effektiv) und Sonnenexposition (mindestens 3-mal/Woche 15 min) sind eine ausreichende Kalziumversorgung (1.000 mg/d Gesamtkalziumzufuhr, bevorzugt durch Molkereiprodukte, nur ein eventuelles Defizit ist medikamentös zu substituieren) sowie die Gabe von 1.000 E/d Vitamin D (Ausnahme: Sarkoidose wegen Hyperkalzämiegefahr!) wichtig.
Bei einer Dosierung von ≥ 7,5 mg Prednisolonäquivalent/d über mindestens 3 Monate ist unabhängig vom Lebensalter eine Bisphosphonat-Therapie bei einer Knochendichte von T ≤ –1,5 indiziert. Bei niedrigerer Dosierung und Therapiedauer von mindestens 3 Monaten sinkt der gemessene T-Wert um 1,0, wenn kein weiterer Risikofaktor (Alter > 60 Jahre, BMI < 24 kg/m2, rheumatoide Arthritis, familiäre Belastung, Rauchen, starker Alkoholkonsum) vorliegt, um 1,5 bei einem und um 2,0 bei zwei oder mehr Risikofaktoren (Therapieindikation bei errechnetem T ≤ –1,5). Zugelassen bei glukokortikoidinduzierter Osteoporose sind Risedronat (35 mg/Woche oral), Alendronat (70 mg/Woche oral) und Zoledronat (5 mg 1-mal jährlich per infusionem, bzgl. der Adhärenz ggf. vorteilhaft), wobei bei oraler Gabe die Einnahmemodalitäten streng beachtet werden müssen. Auf potenziell nephrotoxische Begleitmedikation sollte verzichtet werden. Zur Fertilität und Teratogenität liegen keine Erfahrungen vor, wegen der langen HWZ Bisphosphonate 6 Monate vor einer geplanten Konzeption absetzen. Der Wert einer Therapie über mehr als 5 Jahre ist unsicher (besser Glukokorikoide durch andere isTh ersetzen). Bei Unverträglichkeit oder Kontraindikationen (GFR < 35 ml/min) kommt Teriparatid (20 µg/d s. c. [teuer, möglicherweise karzinogen, maximale Therapiedauer 2 Jahre]) infrage.
ACTH Hormon(e)adrenokortikotropes (ACTH)ACTHsupprimiert den endogenen Regelkreis stärker, sein Effekt ist schlecht vorhersehbar, seine mineralokortikoide Wirksamkeit stärker, sodass es als Immunsuppressivum grundsätzlich nicht indiziert ist (auch nicht beim Absetzen einer längerfristigen Steroidtherapie, da es zwar die Nebennierenrinde, nicht jedoch die übergeordneten Steuerungszentren aktiviert).

Nichtsteroidale Immunsuppressiva

Eine kombinierteImmunsuppression/-suppressivanichtsteroidale immunsuppressive Behandlung, die neben Steroiden weitere Substanzen umfasst, ist indiziert, wenn
(1)mit einer alleinigen Steroidtherapie kein ausreichender Effekt erzielt werden konnte oder von vornherein nicht zu erwarten ist,
(2)Steroide längerfristig in Dosierungen erforderlich wären, die mit einem hohen UAW-Potenzial (u. a. statistisch eindeutig erhöhtes Pneumonierisiko, dass das von TNFα-Antagonisten oder Azathioprin signifikant übersteigt) verbunden sind.
Steht die Reduktion der Steroiddosis im Vordergrund, sollte Antimetaboliten der Vorzug gegeben werden. Schließlich sollte der Versuch unternommen werden, eine mittels kombinierter Immunsuppression erzielte Remission allein mithilfe nichtsteroidaler Immunsuppressiva aufrecht zu erhalten.
Sofern eine Kombination nichtsteroidaler Immunsuppressiva erforderlich ist, sollten Substanzen mit unterschiedlichem Wirkungsmechanismus verwendet werden.
Die Indikation zum Einsatz der einzelnen Substanzen ist den entsprechenden Kapiteln dieses Buchs zu entnehmen. Je nach Erkrankung bzw. deren Aktivität und Organbefall ist dabei auch die Intensität der Therapie im Hinblick auf initiale Dosierung und den ggf. primär kombinierten Einsatz von Immunsuppressiva festzulegen.
Antimetaboliten
Azathioprin
PharmakokinetikNachAzathioprin oraler Gabe rasche und nahezu vollständige Resorption. Die Wirkung setzt meist erst nach 2–3 Monaten ein. Vorwiegend renale Ausscheidung, deshalb Dosisreduktion bei GFR von 50–10 ml/min auf 75 %, bei GFR < 10 ml/min auf 50 %. Auch bei schweren Lebererkrankungen kann die Toxizität erhöht sein.
Dosierung und ApplikationsweiseInitialdosis: 1–2 (max. 2,5) mg/kg/d, bei > 60-Jährigen empfiehlt sich eine Dosisreduktion um 25 %, bei > 75-Jährigen um 50 %. Bei normaler Leukozytenzahl kann die Dosis langsam gesteigert werden. 3 Gpt/L bzw. Lymphozyten von 0,5 Gpt/L sollten nicht unterschritten werden. Mutationen der Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) als Azathioprin und 6-Mercaptopurin metabolisierendem Enzym erhöhen die Toxizität. Da jedoch nur etwa ein Viertel der Patienten, die unter Azathioprin UAW entwickeln, eine verminderte TPMT-Aktivität zeigt, sind engmaschige Kontrollen (Tab. 7.4) in jedem Fall unverzichtbar.
KontraindikationenBei schweren Knochenmark- und Leberschäden, bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz besonders kritische Indikationsstellung.
InteraktionenAm Abbau von Azathioprin ist die Xanthinoxidase beteiligt. Deren Hemmung durch Allopurinol führt daher zu einer erheblichen Kumulation, sodass diese Kombination tunlichst vermieden werden sollte (oder die Azathioprin-Dosis bei gleichzeitiger Allopurinol-Therapie auf 25 % [!] der üblichen Dosis vermindert werden muss). Febuxostat ist aus dem gleichen Grund als Begleitmedikation kontraindiziert. Komedikation mit Aminosalicylaten (z. B. 5-ASA) und Infliximab kann Wirkung und UAW von Azathioprin verstärken. Azathioprin verstärkt die Wirkung von Kumarinen.
Unerwünschte ArzneimittelwirkungenLeuko- Leukopenie(n)nach Azathioprinund Thrombozytopenie(n)nach AzathioprinThrombozytopenie, seltener Anämie,Anämie(n)nach Azathioprin i. d. R. bereits in den ersten Wochen, selten erst nach mehreren Monaten, erhöhte Infektanfälligkeitnach AzathioprinInfektanfälligkeit, gastrointestinale UAW, Pankreatitisnach AzathioprinPankreatitis und HepatotoxizitätAzathioprinHepatotoxizität, selten Fiebernach AzathioprinFieber, Alveolitis, Alveolitisnach Azathioprinerhöhte Inzidenz von nichtmelanotischen Hauttumoren (daher stärkere Sonnenexposition meiden und jährliche hautärztliche Kontrollen) und maligner Lymphome insbesondere bei Männern > 65 Jahren, darunter auch der seltenen, aber meist letal verlaufenden (bevorzugt bei Kombination mit TNFα-Antagonisten bei jungen Männern auftretenden) hepatosplenischen T-Zell-Lymphome.
6-Mercaptopurin
Als MercaptopurinImmunsuppressivum nur selten eingesetzt. Bei (milden!) Unverträglichkeitsreaktionen gegenüber Azathioprin Behandlungsversuch (1–1,5 mg/kg/d) möglich (nicht nach azathioprininduzierter Pankreatitis oder Leukopenie!).
Im Übrigen gelten die für Azathioprin angegebenen Richtlinien. Auch bezüglich Allopurinol und Febuxostat!
Methotrexat
PharmakokinetikNach oralerMethotrexat Gabe von Dosen, die zur Immunsuppression verwendet werden, individuell unterschiedliche Resorption (im Mittel etwa 70 %). Daher s. c. Gabe grundsätzlich zu bevorzugen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion Kumulation!
Dosierung und ApplikationsweiseZur Immunsuppression i. d. R. initial 7,5–15 mg 1-mal/Woche, ggf. alle 4 Wochen zu steigern bis auf 25 mg/Woche.
Bei GFR von 60–45 ml/min Dosis um 30 % vermindern, bei GFR < 45 ml/min ist MTX kontraindiziert. Unter MTX Alkohol meiden. Therapie mit NSAR mindestens 2 h vor und nach der MTX-Applikation unterbrechen. Ibuprofen hemmt die MTX-Exkretion und erhöht die Toxizität. Durch begleitende Folsäuregabe (5 mg jeweils 24 h nach MTX-Gabe) lassen sich UAW ohne nennenswerten Wirkungsverlust vermindern.
KontraindikationenVorbestehende Knochenmarkschäden, Niereninsuffizienz mit GFR < 45 ml/min, floride gastrointestinale Ulzera, Alkoholabusus, Lebererkrankungen, Schwangerschaft.
InteraktionenDie Wirkung wird u. a. verstärkt durch Ciclosporin, Salizylate, Sulfasalazopyridin, Sulfonamide, NSAR, Phenytoin, Penicilline, Tetrazykline, Tranquilizer und orale Kontrazeptiva. Besonders schwere UAW (Panzytopenie) können bei gleichzeitiger Gabe von MTX und Trimethoprim/Sulfamethoxazol auftreten, das deshalb bei MTX (außer in der niedrigen Dosierung zur PCJ-Prophylaxe) kontraindiziert ist.
Die Wirksamkeit von MTX wird herabgesetzt u. a. durch Rauchen, Kortikosteroide (bei kombinierter Anwendung natürlich additive immunsuppressive Wirkung, nach Absetzen der Steroide jedoch Zunahme der MTX-Toxizität möglich), Cefalotin, Triamteren und Allopurinol. Bei Umstellung von Azathioprin auf MTX 2–4 Wochen Pause empfohlen, da MTX die Azathioprin- (und 6-Mercaptopurin-)Elimination hemmt.
Unerwünschte ArzneimittelwirkungenBesondersMethotrexatUAW wichtig ist die MethotrexatHepatotoxizitätHepatotoxizitätMethotrexatHepatotoxizität, die zu Leberfibrose, durch MethotrexatLeberfibrose und -Leberzirrhosedurch Methotrexatzirrhose führen kann, bevorzugt bei vorbestehenden Leberschäden (initial Bestimmung von HBs-Ag und Anti-HBc sowie Anti-HCV empfohlen), Übergewicht sowie Alkoholkonsum, Diabetes und bei Psoriasis. Die Fibrose kann sich ohne wesentliche Transaminasenerhöhung entwickeln. Weitere wichtige UAW: Knochenmarkdepressiondurch MethotrexatKnochenmarkdepression und gastrointestinale Symptome, seltener Exantheme, Haarausfall, Hyperurikämiedurch MethotrexatHyperurikämie, Nierenfunktionseinschränkung, Pneumonitis, durch MethotrexatPneumonitis und Lungenfibrosedurch MethotrexatLungenfibrose (häufiger bei vorgeschädigter Lunge, bei akuter Dysnpoe und unproduktivem Husten sofort weiterführende Diagnostik und ggf. MTX absetzen!).
Mycophenolsäure
Dosierung und ApplikationsweiseStandarddosierung:Mycophenolat-Mofetil 15 mg/kg, max. 2(–3) g/d Mycophenolatmofetil. Bei chronischer Nierenkrankheit, falls MMF unverzichtbar, einschleichende Dosis unter engmaschigen Kontrollen, z. B. 2 × 250 mg/d initial.
KontraindikationenFloride Infektionen, Bronchiektasen mit rezidivierenden Infekten, schwere Leber-, Nieren- oder Knochenmarkschäden, Schwangerschaft (Tab. 7.1).
InteraktionenColestyramin und Antazida beeinträchtigen die MMF-Resorption, gleichzeitig mit MMF verabreichtes Aciclovir erzeugt erhöhte Aciclovir- und MMF-Plasmaspiegel. Die Kombination mit Allopurinol ist unproblematisch. Metronidazol, Antazida, Protonenpumpeninhibitoren (PPI) u. a. senken die Bioverfügbarkeit, bei PPI-Komedikation wird Mycophenolsäure (Myfortic®) zuverlässiger als MMF resorbiert, bei Hypalbuminämie (z. B. bei nephrotischem Syndrom) sinkt der Wirkspiegel, deshalb ggf. Spiegelkontrolle und Dosisanpassung indiziert.
Unerwünschte ArzneimittelwirkungenGastrointestinale und hämatologische UAWHämatotoxizitätMycophenolat-Mofetil, erhöhte Infektanfälligkeitdurch Mycophenolat-MofetilInfektgefährdung (z. B. auch CMV; cave: Hypogammaglobulinämie, falls darunter relevante Infektionen auftreten, MMF ab- oder ersetzen), arterielle Hypertoniearterielledurch Mycophenolat-MofetilHypertonie, ÖdemeÖdemedurch Mycophenolat-Mofetil u. a.
Cyclophosphamid (CYC)
PharmakokinetikNach oraler Gabe werdenCyclophosphamid etwa 70–80 % resorbiert. Wegen vorwiegend renaler Ausscheidung bereits bei leichter Niereninsuffizienz Kumulation und verstärkte Toxizität dieses Alkylans.
Dosierung und ApplikationsweiseOral initial 2 mg/kg/d (maximal 150 mg/d). Dosisreduktion um 25 % bei über 60-Jährigen, um 75 % bei über 75-Jährigen. Bei rapid progressiver Erkrankung Anfangsdosis bis zu 4 mg/kg/d. Dosis dann in Abhängigkeit von der Leukozytenzahl individuell anpassen, wobei Leukozyten zwischen 3 und 4 Gpt/L maximale Wirkung erwarten lassen. Die volle Wirksamkeit tritt etwa 10–14 Tage nach Beginn bzw. Intensivierung der Therapie ein, die minimale Leukozytenzahl zeigt sich nach 7–10 Tagen. Dosissteigerungen daher frühestens in 10-tägigen Intervallen!
Die angegebenen Kontrolluntersuchungen (Tab. 7.4), insbesondere die des Blutbilds, sind in zunächst längstens einwöchigen Abständen unbedingt einzuhalten. Bei Leukozytenzahlen ≤ 3 Gpt/L Therapie unterbrechen. Bei GFR < 30 ml/min höchstens 75 % der üblichen Dosis, bei GFR < 10 ml/min 50 %. Auf eine ausreichende Trinkmenge von möglichst 2–3 l/d achten.
Alternativ kann eine i. v. Stoßtherapie erfolgen, initial z. B. mit 0,5–1 g/m2 bzw. 10–15 mg/kg. Begleitend ist für eine Flüssigkeitszufuhr von 3 l/24 h zu sorgen. Außerdem zur Vermeidung von Komplikationen an den ableitenden Harnwegen Mesna (je 400 mg zu den Zeitpunkten 0, 4, 8 und 12 h). Stoßtherapien werden häufig 4- bis 6-mal in 4-wöchigen Intervallen und danach in 3-monatigen Abständen wiederholt. Bei Lupusnephritis und nekrotisierender Vaskulitis hat sich auch die Gabe von 6 × 500 mg alle 14 Tage (mit geringer Toxizität) bewährt. Die Gabe von G-CSF kann die Dauer einer CYC-induzierten Neutropeniedurch CyclophosphamidNeutropenie verkürzen. In Abhängigkeit von der minimalen Leukozytenzahl kann eine Dosisanpassung erfolgen, jedoch nicht um mehr als 20 % der letzten Dosis. Ein Vorteil der Stoßtherapie liegt in der gegenüber der kontinuierlichen oralen Gabe deutlich niedrigeren Gesamtdosis.
Dauertherapie über 2–3 Jahre hinaus bzw. kumulative Dosis > 30 g möglichst vermeiden.
KontraindikationenVorbestehende Knochenmarkschäden, floride Infektionen, Schwangerschaft und Stillzeit (Tab. 7.1), ggf. Kryokonservierung von Eizellen und Spermien).
InteraktionenDurch Steroide oder Grapefruit wird die Wirkung von CYC abgeschwächt (die o. g. Dosisempfehlungen beziehen sich allerdings auf die Kombination mit Glukokortikoiden). Nach Absetzen oder deutlicher Dosisreduktion einer begleitenden Steroidtherapie sind kurzfristige Kontrolluntersuchungen und ggf. eine Dosisreduktion vorzunehmen. Allopurinol und Hydrochlorothiazid können die Knochenmarktoxizität verstärken. Die Wirkung von Sulfonylharnstoffen und depolarisierenden Muskelrelaxanzien wird durch CYC verstärkt.
Unerwünschte ArzneimittelwirkungenBesonders wichtig: HämatotoxizitätCyclophosphamidHämatotoxizität, daneben häufig gastrointestinale Symptome, Haarausfall, Infertilitätdurch CyclophosphamidInfertilität (bei jungen Frauen durch GRH-Gabe ggf. zu reduzieren) und Zystitisdurch CyclophosphamidZystitis, die durch ausreichende Flüssigkeitszufuhr sowie Mesna gemildert oder verhütet werden kann. Die Inzidenz maligner Tumor(en)maligne, nach CyclophosphamidMalignom(e)durch CyclophosphamidTumoren, besonders der ableitenden Harnwege, aber auch hämatologischer und lymphatischer Malignome sowie Hauttumoren (ggf. noch viele Jahre nach der Therapie) ist besonders oberhalb einer Gesamtdosis von 30 g eindeutig erhöht. Daher ist eine lebenslange Überwachung bzgl. Urothel- und Hauttumoren erforderlich. Bei (auch Mikro-)Hämaturie umgehende gründliche urologische Diagnostik und ggf. Therapieabbruch! Unter CYC darf eine PCJ-Prophylaxe nicht versäumt werden (Kap. 7.1 [13]).
Die Indikation zum Einsatz von CYC ist daher insbesondere bei jüngeren Patienten streng zu stellen.
Ciclosporin
PharmakokinetikNach oraler GabeCiclosporin individuell erheblich schwankende Resorption, deshalb ggf. Spiegelkontrollen (Ziel im Vollblut 200–250 ng/ml).
Dosierung und ApplikationsweiseBei Autoimmunerkrankungen initial i. d. R. 2,5 mg/kg/d oral, ggf. (z. B. bei Colitis ulcerosa) auch 2–4 mg/kg/d i. v. Bei unzureichender Wirkung Steigerung in 4-wöchigen Intervallen um 0,5 mg/kg bis auf max. 4(–6) mg/kg/d möglich. Bei Anstieg des Kreatinins um 30 % Ciclosporin um 25 % reduzieren. Kommt es danach nicht zum Rückgang des Kreatinins, Dosis noch einmal um 30 % reduzieren; persistiert die Nierenfunktionseinschränkung, Therapie abbrechen.
KontraindikationenVorbestehende Niereninsuffizienz, nicht kontrollierte Hypertonie, schwere Lebererkrankungen sowie Malignome (auch anamnestisch).
InteraktionenWegen der zahlreichen Interaktionen Indikation zu jeder zusätzlichen Medikation besonders streng stellen. Ist eine Komedikation unvermeidlich, besonders sorgfältig überwachen (ggf. Kontrolle der Ciclosporin-Talspiegel am Morgen 12 h nach der letzten Einnahme).
(1)Wirkungsverstärkung und erhöhte Toxizität u. a. durch höheres Lebensalter, Grapefruit, Kamillentee, Glukokortikoide in hoher Dosis, Diltiazem, Verapamil, Amlodipin (nicht jedoch Nitrendipin, das deshalb bei ciclosporininduzierter arterieller Hypertonie Mittel der ersten Wahl darstellt), Makrolidantibiotika, Allopurinol, Amiodaron, Metoclopramid, Ketoconazol und verwandte Substanzen, Amphotericin B, Doxycyclin und orale Kontrazeptiva.
(2)Wirkungsabschwächung (cave z. B. Transplantatabstoßung) durch Phenytoin, Barbiturate, Carbamazepin, Rifampicin, Metamizol, Orlistat und Johanniskraut.
(3)Ciclosporin nicht mit anderen nephrotoxischen Substanzen wie NSAR, Aminoglykosiden, Amphotericin B, Colchicin oder Trimethoprim kombinieren. Auch Grapefruit erhöht die Nephrotoxizität.
(4)Kaliumsparende Diuretika und besonders kaliumreiche Nahrungsmittel wegen möglicher Hyperkaliämie meiden.
(5)Die Wirkung von Digoxin und Diclofenac wird durch Ciclosporin verstärkt.
Ciclosporin enthält in sämtlichen galenischen Formen, also auch in den Kapseln, Äthanol. Seine Anwendung bei ehemaligen Alkoholikern und Epileptikern unterliegt daher einer besonders strengen Indikationsstellung. Sofern innerhalb von 12 Tagen kein Effekt deutlich ist, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Unerwünschte ArzneimittelwirkungenInsbesondere Nephrotoxizität, NephrotoxizitätCiclosporinv. a. wegen teilweiser Irreversibilität, arterielle Hypertoniearterielledurch CiclosporinHypertonie (bei RR-Anstieg Dosisreduktion, bei vorbestehender Hypertonie und dringender Indikation für Ciclosporin bevorzugt Nitrendipin), Tumorinduktion (besonders nichtmelanotische Hauttumoren), HepatotoxizitätCiclosporinHepatotoxizität, Hirsutismus, Hirsutismusdurch CiclosporinGingivahypertrophie, durch CiclosporinGingivahypertrophie, Hyperkaliämiedurch CiclosporinHyperkaliämie, Hyperurikämiedurch CiclosporinHyperurikämie, Muskelkrämpfedurch CiclosporinMuskelkrämpfe, NeurotoxizitätNeurotoxizitätCiclosporin (im Zweifelsfalle MRT zum Ausschluss zerebraler Infektion!), Infektanfälligkeitdurch CiclosporinInfektanfälligkeit, gastrointestinale UAW und Anstieg des LDL-CholesterinErhöhung durch CiclosporinCholesterins (cave: bei Komedikation mit Statinen Rhabdomyolysegefahr, mit Atorvastatin und Simvastatin nicht kombinieren). PCJ-Prophylaxe beachten!
Tacrolimus
ApplikationBei AutoimmunerkrankungenTacrolimus nur beschränkte Erfahrungen (Dosierung 0,01–0,02 mg/kg/d i. v. oder 0,1–0,2 mg/kg/d oral). Um die Resorption nicht zu behindern, Einnahme 1 h vor den Mahlzeiten und nicht mit Grapefruitsaft empfohlen.
UAWNeurotoxizitätTacrolimusNeurotoxizität, diabetogener Diabetes mellitusdurch TacrolimusEffekt, Thrombozytopenie(n)durch TacrolimusThrombozytopenie, Kardiomyopathiedurch TacrolimusKardiomyopathien, Hypertrichosedurch TacrolimusHypertrichose, gastrointestinale UAW, Pruritus,Pruritusdurch Tacrolimus Hypertoniearterielledurch TacrolimusBlutdruckanstieg, Hyperkaliämiedurch TacrolimusHyperkaliämie, Nephrotoxizität und Tumorinduktion. NephrotoxizitätTacrolimus
Zahlreiche Interaktionen mit anderen Medikamenten. Die Kontraindikationen ähneln denen für Ciclosporin (vgl. Fachinformation).
Leflunomid
Dosierung und ApplikationsweiseIn Leflunomidder Regel (10–)20 mg/d p. o.
KontraindikationenSchwangerschaft (Tab. 7.1), schwerer Immundefekt, vorbestehende Knochenmark-, relevante Leber- oder Nierenschädigung (Kreatinin > 159 µmol/L [> 1,8 mg/dl]), schwere Infektionen, schwer einstellbare arterielle Hypertonie.
InteraktionenHämato- und Hepatotoxizität in Kombination mit MTX verstärkt. Mögliche Wirkungsverstärkung durch Phenytoin, Warfarin, Rifampicin und Cimetidin. Alkohol sollte gemieden werden.
Unerwünschte ArzneimittelwirkungenGastrointestinale UAW, seltener Haarausfalldurch LeflunomidHaarausfall, Hämato-HämatotoxizitätLeflunomid und HepatotoxizitätLeflunomidHepatotoxizität, Polyneuropathiedurch LeflunomidPolyneuropathie, Tuberkulose-Reaktivierung. Bei schweren UAW sowie bei Kinderwunsch Auswaschverfahren möglich: 3 × 8 g Colestyramin, ersatzweise 4 × 50 g Aktivkohle/d über 11 Tage.

Biologische Agenzien

Für verschiedene Biologika stehen bereits „Biosimilars“ zur Verfügung bzw. sind demnächst zu erwarten. Aufgrund eines erleichterten Zulassungsverfahrens müssen diese nicht für alle Indikationen, für die das Original zugelassen ist, ihre Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nachweisen. Bislang haben sich allerdings Bedenken gegen diese neuen Substanzen nicht bestätigt. Es empfiehlt sich aber , bei der aus Kostengründen durchaus zu befürwortenden Gabe auf jeden Fall nicht zwischen „Biosimilars“ zu wechseln und die Erfahrungen in Register einzubringen (in der Rheumatologie z. B. RABBIT-Register).

Wichtig

Keine Kombination verschiedener „Biologicals“ wegen evtl. schwerer UAW!

Anti-TNFα-Therapie
Bei den Anti-TNFα-Therapieverschiedenen Substanzen (Antikörpern und Fusionsprotein) sind neben der Wirksamkeit (Etanercept bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen nicht effektiv) Zulassungsstatus, Dosierung und Intervalle der Anwendung bei den jeweiligen Erkrankungen zu berücksichtigen (Kap. 17.11, Kap. 17.12, Kap. 23).
Dosierung und Applikationsweise Kap.23.2.1 (Tab. 23.3), Kap. 17.11. Eine Erhaltungstherapie in individuellen Intervallen ist einer episodischen Behandlung im Allgemeinen überlegen. Sofern sich kein ausreichender Effekt zeigt, Spiegelkontrolle und bei niedrigem Spiegel Dosiseskalation, bei therapeutischem Spiegel Bestimmung von Antikörpern gegen Anti-TNFα-Antikörper, bei Fehlen von Antikörpern Umstellung auf einen anderen TNFα-Blocker, bei hohem Antikörpertiter auf ein anderes Biologikum zu empfehlen.
KontraindikationenSchwere akute oder chronische, auch opportunistische Infektionen, nicht drainierte Abszesse oder blind endende Fisteln (in den letzten 2 Monaten), SLE, lymphoproliferative Erkrankungen, demyelinisierende Erkrankungen (z. B. multiple Sklerose), Herzinsuffizienz (NYHA III oder IV), Tumoranamnese in den letzten 10 Jahren, vormals infizierte, noch in situ befindliche Gelenkprothesen, Zustand nach septischer Arthritis in den letzten 12 Monaten und liegender Harnblasenkatheter. Bei Patienten > 70 Jahren liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Bei chronischer HBV- (Screening und ggf. Therapie, Kap. 7.1 [13]), HCV- und bei HIV-Infektion besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung. Schwangerschaft und Stillen Tab. 7.1.
Unerwünschte ArzneimittelwirkungenBei Anti-TNFα-Antikörpern Anti-TNFα-Therapieunerwünschte Arzneimittelwirkungeninsbesondere Infusionsreaktionen (während der Infusion Notfallausrüstung vorhalten, anschließend Patienten mindestens 2 h lang beobachten), relativ häufig Anti-DNS-Antikörper, SLE-ähnliche Symptomatik jedoch nur sehr selten (dann aber Therapieabbruch). Bei neu auftretender oder sich verschlechternder Herzinsuffizienz Therapieabbruch. Die Anfälligkeit für Infektanfälligkeitdurch Anti-TNFα-TherapieInfektionen, bevorzugt von Haut und Atemwegen, hier auch erhöhte Rate von Legionellen als Erreger einer Pneumonie (bei der Auswahl von Antibiotika beachten!) und Reaktivierung einer TuberkuloseReaktivierung durch Anti-TNFα-TherapieTbc wird verstärkt. Vor Therapieeinleitung daher Röntgen-Thorax und Interferon-γ-Release-Test (IGRA) erforderlich. Nach Umgebungsexposition oder Aufenthalt in Endemiegebieten auch Kontrolle unter laufender Therapie! Bei positivem Befund (cave: falsch negativer IGRA unter bereits laufender Immunsuppression) ist vor einer Anti-TNFα-Therapie Isoniazid (5 mg/kg/d, max. 300 mg/d, begleitend Pyridoxin [Vitamin B6] 150 mg zweimal pro Woche) für 9 Monate indiziert. Anti-TNFα-Behandlung erst nach 4-wöchiger INH-Therapie beginnen. Wegen erhöhter Rate von Hauttumoren Sonnenschutz (LF ≥ 30) und jährliche dermatologische Kontrollen. Sofern eine Kombinationstherapie erforderlich ist, kommen hierfür Azathioprin (Cave: erhöhtes Lymphomrisiko der Kombination) und MTX infrage. Dann sollte auch eine PCJ-Prophylaxe (Kap. 7.1 [13]) erfolgen.
IL-1-Rezeptorantagonist
Interleukin-1-RezeptorantagonistAnakinraAnakinra (100 mg/d s. c.) hat sich bei periodischen Fiebersyndromen bewährt und spielt als Immunsuppressivum ansonsten keine große Rolle.
KontraindikationenSchwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), Schwangerschaft.
Rituximab
Bei Autoimmunerkrankungen stellt RituximabRituximab eine gut wirksame Option dar. Gegenüber anderen nichtsteroidalen Immunsuppressiva ist sein Einsatz bei Tumoren in der Anamnese zu bevorzugen. Hepatitis-B-Screening und ggf. -Therapie dürfen vor Therapieeinleitung auf keinen Fall ausgelassen werden (Kap. 7.1 [13]).
Dosierung und ApplikationsweiseAls Immunsuppressivum werden i. d. R. 4 × 375 mg in wöchentlichem Abstand oder 2 × 1.000 mg im Abstand von 2 Wochen eingesetzt. Wegen der Gefahr schwerer Infusionsreaktionen gelten die gleichen Regeln wie bei Anti-TNFα-Antikörpern (Kap. 7.2.3.1). 30 min vor Rituximab sollten 100 mg Methylprednison, ein Analgetikum wie Paracetamol und ein Antihistaminikum i. v. verabreicht werden. Die s. c. Applikation führt i. d. R. zu größerer Patientenzufriedenheit. Je nach Notwendigkeit kann die Behandlung frühestens nach 16 Wochen (im Mittel jedoch erst nach 6–20 Monaten, bei nicht vollständiger B-Zell-Depletion evtl. auch schon nach 4 Wochen) wiederholt werden.
KontraindikationenFloride schwere Infektionen, schwere Herzerkrankungen, Schwangerschaft (Tab. 7.1). Bei Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung nötig.
Unerwünschte ArzneimittelwirkungenInfusionsreaktionen, ggf. auch erst nach Monaten einsetzende Neutropenie,Neutropeniedurch Rituximab Infektionsneigung, durch RituximabInfektionsneigung, insbesondere Pneumonien, selten progressive multifokale Leukenzephalopathie, durch RituximabLeukenzephalopathie (Bei neurologischen Auffälligkeiten deshalb sofortige neurologische Diagnostik und ggf. Therapieabbruch unbedingt erforderlich!), toxische epidermale Dermolyse, Stevens-Johnson-Stevens-Johnson-Syndrom, durch RituximabSyndrom u. a. Bei vorbestehender Hypogammaglobulinämie (< 5 g/L) und abgelaufenen Infektionen Gammaglobulinsubstitution (initial 400–600 mg/kg KG, Wiederholung alle 3–4 Wochen in Abhängigkeit vom Immunglobulin-Talspiegel) empfehlenswert. Nach vorangehender Lebendimpfung Rituximab erst (2–)4 Wochen später beginnen. Vier Monate nach Rituximab kein anderes Biologicum beginnen. Eine PCJ-Prophylaxe ist insbesondere bei gleichzeitiger Glukokortikoid-Therapie mit ≥ 20 mg Prednisolonäquivalent/d indiziert.
Abatacept
Monoklonaler Antikörper, der die T-Zell-Aktivierung hemmt.
Dosierung und ApplikationsweiseKap. 23.2.1 (Tab. 23.3).Abatacept
KontraindikationenSchwere Infektionen, Schwangerschaft, Stillzeit (Tab. 7.1). Wegen erhöhter Infektionsraten beiCOPD nur mit besonders kritischer Indikationsstellung einsetzen. Wie bei Anti-TNFα-Therapie müssen vor Behandlungsbeginn eine Tbc ausgeschlossen bzw. eine INH-Therapie eingeleitet sowie Hepatitis-B-Screening und ggf. Therapie durchgeführt werden.
Unerwünschte ArzneimittelwirkungenSiehe Fachinformation.
IL-6-Rezeptor-Antikörper
Tocilizumab
Monoklonaler Antikörper gegen Interleukin 6 (IL-6).
Dosierung und ApplikationsweiseKap. 23.2.1 (Tab 23.3). ToxilizumabBei Neutropenie von 0,5–1,0 Gpt/L Dosis halbieren, < 0,5 Gpt/L absetzen. Vor Therapieeinleitung Tbc- und Hepatitis-B-Screening sowie ggf. entsprechende Therapie erforderlich (Kap. 7.1 [13]).
KontraindikationenFloride schwere Infektion, Schwangerschaft , Stillperiode.
Unerwünschte ArzneimittelwirkungenNeben Infektionen (deren Diagnose durch einen unter Tocilizumab ggf. fehlenden CRP-Anstieg erschwert werden kann!) besonders Infusionsreaktion(en), durch TocilizumabInfusionsreaktionen, Neutropeniedurch TocilizumabNeutropenie, Anstieg der Leberwerterhöhung, durch TocilizumabLeberfermente, Hypercholesterin-Hypercholesterinämiedurch Tocilizumab und Hypertriglyzeridämiedurch TocilizumabHypertriglyzeridämie sowie Ulkus- und Divertikelperforation. Bei Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung nötig. Unter Tocilizumab ist auch eine aktive Impfung gegen Influenza nicht empfohlen.
Sarilumab
Im Juli 2017 Sarilumabzugelassener weiterer monoklonaler Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor mit ähnlichen Kontraindikationen und UAW wie Tocilizumab.
Vedolizumab
Monoklonaler Integrin-AntagonistVedolizumab zur Therapie der Colitis ulcerosa und des Morbus Crohn, wenn eine Anti-TNFα-Therapie versagt hat (Kap. 17.11). Aufgrund des darmselektiven Angriffspunkts wenig UAW, verzögerter Wirkungseintritt (nach 6–9 Wochen) zu beachten, Dosierung Kap. 17.11 Pharmakotherapie.
KontraindikationenInsbesondere schwere Infekte wie Tbc, Sepsis, CMV, opportunistische Infektionen, Schwangerschaft (bis 8 Wochen nach Absetzen), Stillen. Tbc- und Hepatitis-B-Screening wie bei Anti-TNFα-Therapie nötig (Kap. 7.1 [13]). Die Impfantwort auf oral verabreichten Impfstoff (z. B. Cholera) ist vermindert.
Ustekinumab
Monoklonaler Anti-IL-12-und -23-Antikörper mit Wirksamkeit bei Psoriasis und Psoriasisarthritis sowie Morbus Crohn (nach Anti-TNFα-Therapieversagen).
Dosierung und ApplikationsweiseKap. 17.11, „Pharmakotherapie“. Vorteil: schneller Wirkungseintritt. Nachteil: hohe Kosten.
KontraindikationenSchwere Infektionen. Tuberkulose-Screening und ggf. Therapie wie bei Anti-TNFα-Therapie nötig. In der Schwangerschaft vermeiden (Kontrazeption bis 15 Monate nach Absetzen empfohlen).
Unerwünschte ArzneimittelwirkungenInsgesamt auf Placeboniveau, selten schwere Unverträglichkeitsreaktionen, relativ häufig Atemwegsinfekte.
Intravenöse Immunglobuline
Je nach Immunsuppression/-suppressivaintravenöse ImmunglobulineImmunglobuline, intravenöse, ImmunsuppressionIndikation verschiedene Dosierungsschemata, z. B. 400 mg/kg/d über 3–5 Tage. Neben den sehr hohen Kosten steht das Fehlen größerer Studien einer breiteren Anwendung im Wege. Allerdings Anwendung in der Schwangerschaft möglich. Bei IgA-Mangel Kontraindikation (Vor Anwendung ausschließen, sonst anaphylaktischer Schock möglich!). Neben den typischen UAW einer Immunsuppression selten Hämolyse,Hämolysedurch intravenöse Immunglobuline thromboembolische Thromboemboliedurch intravenöse ImmunglobulineKomplikationen und aseptische Meningitisaseptische, durch intravenöse ImmunglobulineMeningitis.

Januskinase-Inhibitoren

Diese hemmenJanuskinase-Inhibitoren verschiedene proinflammatorische Signalwege, sind oral anwendbar und offenbar ähnlich gut verträglich wie „Biologicals“. Auch hier ist der Zulassungsstatus von TofacitinibTofacitinib und BaricitinibBaricitinib zu beachten. Tuberkulose-Screening und ggf. Therapie wie bei Anti-TNFα-Therapie nötig.
KontraindikationenSchwangerschaft und Stillzeit (Empfängnisverhütung mindestens 4 Wochen nach letzter Gabe).
Unerwünschte ArzneimittelwirkungenErhöhtes kardiovaskuläres Risiko durch LDL-Cholesterin-Anstieg, maligne Hauttumoren, gastrointestinale und hämatologische ToxizitätHämatotoxizitätBaricitinibHämatotoxizitätTofacitinib sowie Infektionen, insbesondere auch Herpes zoster.

Weitere immunsuppressive Behandlungsverfahren

Für jeweils hoch selektionierte Patienten mit Autoimmunerkrankungen sind erfolgreich auch Substanzen bzw. Verfahren eingesetzt worden, die jedoch spezialisierten Zentren vorbehalten bleiben sollten:
(1)Thalidomid: Anti-TNFα-Wirkung. ThalidomidEs verschiebt das Zytokinprofil von Th1 zu Th2. Wegen der bekannten teratogenen Wirkung darf unter Thalidomid auf keinen Fall eine Konzeption stattfinden. UAW: v. a. Müdigkeit, periphere Neuropathie und Venenthrombosen. AutoimmunerkrankungenThalidomid
(2)Plasmaseparation, Immunabsorption und Zytapherese: PlasmaseparationImmunabsorptionAutoimmunerkrankungenZytaphereseAutoimmunerkrankungenPlasmaseparationAutoimmunerkrankungenImmunabsorptionZytaphereseDurch die Entfernung von Autoantikörpern, Immunkomplexen bzw. immunkompetenten Zellen aus der Zirkulation lassen sich bei schwersten Autoimmunreaktionen teilweise günstige Effekte erzielen. UAW: v. a. erhebliche Infektionsgefährdung, Gerinnungs- und Bilanzierungsprobleme und selten anaphylaktische Reaktionen. Einsatz evtl. in der Schwangerschaft, wenn andere isTh kontraindiziert.
(3)Autologe und allogene Stammzelltransplantationen StammzelltransplantationAutoimmunerkrankungenAutoimmunerkrankungenStammzelltransplantationnach myeloablativer Therapie können bei schwersten Verläufen von Autoimmunerkrankungen komplette Remissionen (bei allerdings hoher therapiebedingter Morbidität und Mortalität) induzieren.
(4)Monoklonale Antikörper in der Transplantationsmedizin: Ihr Einsatz erfolgt im Rahmen von Protokollen, die Transplantationszentren in Abhängigkeit vom transplantierten Organ sowie von der Risikokonstellation einsetzen.
(5)Darüber hinaus sind für spezielle Indikationsgebiete weitere Substanzen eingeführt, z. B. Belimumab bei systemischem Lupus erythematodes, Sirolimus in der Transplantationsmedizin, Alemtuzumab und Natalizumab bei multipler Sklerose, Apremilast und Secukinumab bei Psoriasis und Psoriasisarthritis, Canakinumab bei cryopyrinassoziierten periodischen Syndromen.

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