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B978-3-437-41654-5.00018-9

10.1016/B978-3-437-41654-5.00018-9

978-3-437-41654-5

Differenzialdiagnose chronischer Hepatitiden (CH) SMA, chronische HepatitisSLA, chronische HepatitisSerum-IgG, chronische HepatitisLKM, chronische HepatitisIgG, Serum, chronische HepatitisHepatitis CchronischeHepatitis BchronischeHCV-RNA, chronische HepatitisHBV-Marker, chronische HepatitisAutoimmunhepatitisAntikörpergegen lösliche Leberantigene (SLA), chronische HepatitisAntikörpergegen glatte Muskulatur (SMA), chronische HepatitisAntikörperantinukleäre (ANA), chronische HepatitisAntikörperantimitochondriale (AMA), chronische HepatitisAnti-HCV, chronische HepatitisHepatitischronischemedikamenteninduzierteZirrhoseprimäre biliäre (PBC)

Tab. 18.1
Parameter HBV-induzierte CH HCV-induzierte CH Autoimmune Hepatitis Medikamenteninduzierte CH Primär biliäre Cholangitis (PBC)
HBV-Marker +
Anti-HCV + –/(+)1
HCV-RNA +
AMA-M2 –/(+)2 (+) +3
ANA + (+)
SMA (+) (+) + (+)
LKM –/(+)1 + (+)
SLA +
IgG im Serum (↑) (↑) ↑↑↑ (↑) (↑)4

Anti-HCV = Antikörper gegen HCV; AMA = antimitochondriale Antikörper; ANA = antinukleäre Antikörper; SMA = Antikörper gegen glatte (smooth, S) Muskulatur; LKM = Antikörper gegen mikrosomale (M) Antigene in Leber (L) und Niere (kidney, K); SLA = Antikörper gegen lösliche (soluble, S) Leberantigene.

1

Unspezifisch positive Reaktionen bei starker Hypergammaglobulinämie möglich, ein Teil der LKM-positiven Hepatitiden ist tatsächlich auf eine HCV-Infektion zurückzuführen. Spezifische Resultate durch PCR zum Nachweis von HCV-RNA.

2

Bei cholestatischen Verlaufsformen bzw. Mischformen autoimmune Hepatitis/PBC.

3

PBC-spezifische mitochondriale Antigene.

4

IgM erhöht.

Vorgehen bei Resistenzentwicklung unter Nukleos(t)idtherapie bei HBV-NukleotidanalogaResistenzentwicklungNukleosidanalogaResistenzentwicklungInfektion

Tab. 18.2
Resistenzentwicklung unter Maßnahme
Lamivudin Wechsel auf Tenofovir
Adefovir Wechsel auf Entecavir oder Tenofovir
Entecavir Wechsel auf Tenofovir
Telbivudin Wechsel auf Tenofovir
Tenofovir Wechsel auf Entecavir oder zusätzliche Gabe von Telbivudin

Child-Pugh-Klassifikation von LeberzirrhoseChild-Pugh-KlassifikationChild-Pugh-Klassifikation, LeberzirrhoseLeberzirrhosen

Tab. 18.3
Punkte je Parameter 1 2 3
Bilirubin i. S. < 34,2 µmol/L (< 2 mg/dl) 34,2–51,3 µmol/L (2–3 mg/dl) > 51,3 µmol/L (> 3 mg/dl)
Albumin i. S. > 35 g/L (> 3,5 g/dl) 30–35 g/L (3,0–3,5 g/dl) < 30 g/L (< 3,0 g/dl)
Aszites Nicht vorhanden Leicht therapierbar Schwer therapierbar bzw. therapierefraktär
Enzephalopathie Nicht vorhanden Gering Schwer
Quick-Wert > 0,70 (> 70 %) 0,40–0,70 (40–70 %) < 0,40 (< 40 %)
Child-Pugh-Stadium: A 5–7 Punkte
B 8–10 Punkte
C ≥ 11 Punkte

Ranson-Ranson-Score, PankreatitisRanson-Score, PankreatitisScore

Tab. 18.4
Bei Aufnahme Innerhalb von 48 h
Alter > 55 Jahre 1 Punkt Hkt-Abfall um > 0,10 (um > 10 %) 1 Punkt
Leukozyten > 16 Gpt/L (> 16.000/µl) 1 Punkt Harnstoffanstieg um > 1,8 mmol/L (um > 5 mg/dl) 1 Punkt
LDH > 350 U/L 1 Punkt Kalzium < 2 mmol/L 1 Punkt
GOT > 250 U/L 1 Punkt paO2 < 7,98 kPa (< 60 mmHg) 1 Punkt
Glukose > 11,1 mmol/L (> 200 mg/dl) 1 Punkt Basendefizit > 4 mmol/L 1 Punkt
Flüssigkeitsbilanz > 6 l/48 h 1 Punkt
Letalität der akuten Pankreatitis Beurteilung
0–2 Punkte Letalität 1 % 0–2 Punkte Milde Pankreatitis
3–4 Punkte Letalität 16 % ≥ 3 Punkte Schwere Pankreatitis
5–6 Punkte Letalität 40 %
> 6 Punkte Letalität 100 %

Leber, Pankreas und Gallenwege

D. Häussinger

  • 18.1

    Erkrankungen der Leber629

    • 18.1.1

      Akute Virushepatitis629

    • 18.1.2

      Akutes Leberversagen636

    • 18.1.3

      Chronische Hepatitis639

    • 18.1.4

      Leberzirrhose650

    • 18.1.5

      Besondere Formen der Leberzirrhose654

      • 18.1.5.1

        Primär biliäre Cholangitis (PBC)654

      • 18.1.5.2

        Primäre sklerosierende Cholangitis (PSC)656

      • 18.1.5.3

        Hämochromatose656

      • 18.1.5.4

        Morbus Wilson657

    • 18.1.6

      Komplikationen der Leberzirrhose658

      • 18.1.6.1

        Aszites658

      • 18.1.6.2

        Spontane bakterielle Peritonitis (SBP)661

      • 18.1.6.3

        Portale Hypertension – Varizenblutung661

      • 18.1.6.4

        Hepatische Enzephalopathie (HE)665

      • 18.1.6.5

        Gerinnungsstörungen667

      • 18.1.6.6

        Nierenfunktionsstörungen, sog. hepatorenales Syndrom (HRS)668

    • 18.1.7

      Alkoholische Leberschäden668

    • 18.1.8

      Toxische Leberschäden669

    • 18.1.9

      Leberfunktionseinschränkungen bei Stoffwechselerkrankungen inklusive nichtalkoholischer Fettleber670

    • 18.1.10

      Lebertumoren671

      • 18.1.10.1

        Leberzelladenome671

      • 18.1.10.2

        Hämangiome671

      • 18.1.10.3

        Fokal-noduläre Hyperplasie671

      • 18.1.10.4

        Hepatozelluläres Karzinom (HCC)672

    • 18.1.11

      Arzneimitteltherapie bei Lebererkrankungen672

  • 18.2

    Erkrankungen der Gallenblase und Gallenwege672

    • 18.2.1

      Cholezystolithiasis672

    • 18.2.2

      Choledocholithiasis675

    • 18.2.3

      Cholezystitis677

    • 18.2.4

      Cholangitis678

    • 18.2.5

      Karzinome der Gallenblase und des Gallenwegssystems679

  • 18.3

    Erkrankungen des Pankreas679

    • 18.3.1

      Akute Pankreatitis679

    • 18.3.2

      Chronische Pankreatitis686

    • 18.3.3

      Pankreaskarzinom689

Erkrankungen der Leber

Akute Virushepatitis

DefinitionAkute, Hepatitisvirale Siehe VirushepatitisVirushepatitisakuteLebererkrankung(en)diffuse Entzündung der Leber, induziert durch Viren.
Ätiologie und PathogeneseHepatitisviren im engeren Sinne sind das Hepatitis-A- (HAV), -B- (HBV), -C- (HCV), -D- (HDV) und -E-Virus (HEV); darüber hinaus existieren vermutlich noch weitere (Nicht-A- bis -E-)Hepatitisviren. Ob das Hepatitis-G-Virus (HGV) zu klinisch relevanten akuten oder chronischen Hepatitiden führt, muss in Europa als zweifelhaft eingeschätzt werden. Möglicherweise spielt es eine Rolle bei einer kleinen Anzahl fulminanter Hepatitiden. Zu den Hepatitisviren im weiteren Sinne gehören Erreger, bei denen die Hepatitis nicht regelmäßig auftritt oder klinisch nicht im Vordergrund steht (v. a. CMV-, Herpes-, Epstein-Barr-, Mumps-, Röteln-, Coxsackie- und Gelbfieberinfektionen, aber auch SEN-Virus).
(1)HAV: RNA-Hepatitis-A-VirusVirus. Übertragung fäkal-oral. Inkubationszeit 2–7 Wochen. Keine Virusdauerträger, keine chronischen Verläufe, fulminante Verläufe um 1 ‰, Auftreten sporadisch und epidemisch. Virus hinterlässt lebenslange Immunität.
(2)HBV: DNA-Hepatitis-B-VirusVirus. Übertragung durch Blut- und Blutbestandteile (Nadelstichverletzung, Drogenabusus), Sexualkontakte sowie perinatal (vertikale Transmission auch durch e-Antigen-negative, chronisch infizierte Mütter!). Inkubationszeit 4 Wochen bis 6 Monate. Chronische Verläufe bei 5–10 %, fulminante bei 0,5–1 %. Hohe Prävalenz in Zentralafrika und Ostasien, weltweit ca. 350 Mio. Infizierte.
(3)HCV: RNA-Hepatitis-C-VirusVirus. Parenterale Übertragung wie bei HBV. Häufigster Erreger von Posttransfusionshepatitiden, stark verbreitet unter Drogenabhängigen, Übertragung bei Sexualkontakt und vertikale Transmission seltener als bei HBV. Infektionsmodus bei ca. 40 % der Fälle nicht eruierbar („sporadische Fälle“). Inkubationszeit 2 Wochen bis 6 Monate. Chronische Verläufe bei etwa 70–80 %, fulminante bei ca. 0,5 %. Weltweit ca. 170 Mio. Infizierte
(4)HDV: defektes RNA-Hepatitis-D-VirusVirus, das die Hülle des HBV (HBsAg) benutzt. Erkrankung daher nur bei gleichzeitiger (Simultaninfektion) oder vorbestehender HBV-Infektion (Superinfektion) möglich. In Deutschland im Wesentlichen auf Personen aus dem Mittelmeergebiet und Osteuropa, auf Drogenabhängige und Hämophile beschränkt. Übertragung wie bei HBV, chronische Verläufe bis 90 % bei HDV-Superinfektion und ca. 10 % bei Simultaninfektion, fulminante bei 1–25 %.
(5)HEV: RNA-Hepatitis-E-VirusVirus mit bevorzugter geografischer Verbreitung in Ostafrika, Indien und angrenzenden Gebieten sowie Mittelamerika. Übertragung fäkal-oral, besonders durch kontaminiertes Trinkwasser. Gefürchtet ist die hohe Rate fulminanter Hepatitiden bei Schwangeren (ca. 25 %), denen deshalb von Reisen in die genannten Gebiete dringend abzuraten ist. Hepatitis E als Reisekrankheit wird durch HEV Genotyp 1 hervorgerufen, während in Mitteleuropa erworbene, autochthone Fälle auf Infektionen mit HEV Genotyp 3 zurückzuführen sind. Genotyp 3 ist als Zoonose bei Wild- und Hausschweinen sowie Hirschen heimisch. Die Übertragung erfolgt durch unzureichend gegartes Fleisch. Die oft inapparenten Verläufe erklären die stellenweise hohe Anti-HEV-Seroprävalenz in Europa. Chronische Verläufe wurden in seltenen Fällen bei Immunsupprimierten, insbesondere Organtransplantierten, beschrieben. Auch eine parenterale HEV-Übertragung ist möglich.
Entscheidend für den Verlauf einer Virushepatitis sind Immunreaktionen der Betroffenen und darüber hinaus auch besondere Eigenschaften der Erreger (insbesondere Virusmutanten).
Klinik: Leitsymptome und -befundeKlinisch lassen sich die VirushepatitidenVirushepatitisKlinik nicht unterscheiden. Prodromalstadium mit unspezifischen Symptomen wie subfebrilen Temperaturen, grippalen Symptomen, PruritusVirushepatitisJuckreiz, Appetitlosigkeit, Übelkeit,ÜbelkeitVirushepatitis Druckschmerz im rechten Druckschmerz, OberbauchVirushepatitisOberbauch, ArthralgienVirushepatitisArthralgien (5–20 %), seltener flüchtige Exanthem(e)VirushepatitisExantheme. Im Manifestationsstadium: Ikterus, IkterusVirushepatitisdunkel verfärbter Urin und heller Stuhl, Leber vergrößert und druckempfindlich, Milz kann vergrößert sein. Krankheitsdauer 4–8 Wochen. Laborbefunde: Bilirubin, VirushepatitisBilirubin (überwiegend direktes) gering bis stark erhöht, aber insbesondere bei Hepatitis C häufig auch anikterische Verläufe, TransaminasenTransaminasenanstieg/-erhöhungVirushepatitis i. d. R. stark erhöht bis 3.000 U/L, GPT stärker erhöht als GOT, alkalische Phosphatase (AP) und γ-GT nur initial und bei cholestatischen Verläufen erhöht. Gerinnungsfaktoren bei unkomplizierten Verläufen nicht verändert, bei schweren Verläufen Abfall der Faktoren VII und V und später des Quick-Werts.
Besondere Verlaufsformen
(1)Anikterische Hepatitis: häufig, v. a. bei HBV und HCV.Virushepatitisanikterische
(2)Cholestatische Hepatitis: schwer verlaufende Hepatitis mit ausgeprägter Hyperbilirubinämie und Anstieg der Cholestaseenzyme.Virushepatitischolestatische
(3)Protrahiert verlaufende akute Hepatitis: Transaminasen über einen Zeitraum von mehr als 3 Monaten erhöht. Fließende Übergänge zur chronischen Hepatitis.Virushepatitisakuteprotrahiert verlaufende
(4)Subakute Hepatitis: schwere, progrediente Verlaufsform, bei der innerhalb von Wochen Aszites, Leberversagen und letaler Ausgang drohen.Virushepatitissubakute
(5)Fulminante Hepatitis: seltene Verlaufsform mit zunehmender Leberinsuffizienz und Enzephalopathie wenige Tage bis zu 4 Wochen nach Krankheitsbeginn. Mortalität bei konservativer Intensivtherapie etwa 60–80 %.Virushepatitisfulminante
Extrahepatische ManifestationenSerumkrankheitsähnliche Bilder im Prodromalstadium mit Arthralgien oder Arthritis sowie Exanthemen. Membranoproliferative Glomerulonephritismembranoproliferative (MPGN)Hepatitis CGlomerulonephritis bei chronischer HCV-Infektion. 30–50 % der Fälle von Panarteriitis Panarteriitis nodosa, Hepatitis Bnodosa sind HBV-induziert (Immunkomplexkrankheit).
Seltene OrganmanifestationenMyokarditis, Meningitis, Guillain-Barré-Syndrom, Pankreatitis, Thrombopenie und aplastische Anämie. Die überwiegende Mehrzahl der essenziellen gemischten Kryoglobulinämien sowie der Porphyria cutanea tarda ist ursächlich mit einer (chronischen) HCV-Infektion assoziiert.VirushepatitisOrganmanifestationen
Serologische DiagnostikNachweis von Virusantigenen bzw. korrespondierenden Antikörpern (mittels Enzymassays [ELISA]) und Nachweis der Virusnukleinsäuren (bei Hepatitis B mit Hybridisierungs- oder PCR-Verfahren, bei Hepatitis C mittels PCR).
(1)Hepatitis A: Hepatitis ASerologieFrische Infektion durch Anti-HAV-IgM charakterisiert, Anti-HAV-IgG kann lebenslang persistieren. Ein negativer Nachweis von Anti-HAV-IgM schließt eine akute Hepatitis A aus.
(2)Hepatitis B: AkuteHepatitis BSerologie Krankheitsphase charakterisiert durch HBsAg, HBeAg und Anti-HBc-IgM i. S., Abnahme von HBsAg i. S. und Serokonversion von HBeAg nach Anti-HBe typisch für unkomplizierten Verlauf mit Ausheilung der Erkrankung. Persistenz von HBsAg und HBeAg > 13 Wochen gilt als Hinweis auf die Entwicklung chronischer Verläufe. Atypische Befunde bei Virusmutanten (z. B. „e-Minusmutante“, bei der eine Mutation im Prä-Core-Bereich die e-Antigenbildung verhindert). Anti-HBc kann bei einem kleinen Teil der Patienten (u. a. auch solchen mit fulminanter Hepatitis B) den einzigen serologischen Marker darstellen.
(3)Hepatitis C: Hepatitis CSerologieAntikörpernachweis mittels ELISA (Suchtest), wobei positive Befunde durch HCV-RNA-Bestimmung (RT-PCR) weiter abgeklärt werden müssen. Bei frischer Infektion treten die Antikörper erst mit 2- bis 6-monatiger Latenz auf; die HCV-RNA ist meist bereits nach 2 Wochen nachweisbar. Bei immundefizienten Patienten kann die Antikörperbildung ausbleiben. Infektionsnachweis dann nur durch PCR möglich, deren Positivität auch bei chronisch Infizierten fortbestehende Virusreplikation und Infektiosität anzeigt. Infektiositätsabschätzung durch Bestimmung des Virustiters (quantitative PCR) möglich, HCV-Genotypisierung und Virustiter zur Planung der Therapiedauer erforderlich (Kap. 18.1.3).
(4)Hepatitis D: NebenHepatitis DSerologie den Zeichen der HBV-Infektion (HBsAg-Positivität) Anti-D im Serum nachweisbar. Weiterführende serologische Diagnostik in unklaren Fällen durch Anti-D-IgM oder PCR. Verdächtig auf D-Infektion sind insbesondere rasch progrediente Verläufe.
(5)Hepatitis E: AntikörpernachweisHepatitis ESerologie (Anti-HEV IgG und IgM) unzuverlässig, bei begründetem Verdacht, insbesondere bei Immunsupprimierten, direkter RNA-Nachweis (PCR) im EDTA-Blut und im Stuhl.

Therapie

Allgemeine Maßnahmen

(1)Bettruhe: SolangeVirushepatitisakuteTherapieVirushepatitisakuteAllgemeinmaßnahmen der Patient sich subjektiv beeinträchtigt fühlt, ist Bettruhe angebracht, die jedoch keinen nachgewiesenen Einfluss auf den Krankheitsverlauf hat.
(2)Diät: DasVirushepatitisDiät Diät(en)VirushepatitisEssen soll ansprechend, leicht verdaulich und ausgewogen sein. Spezielle Vorschriften sind nicht erforderlich; Ausnahme: fulminante Hepatitis (Kap. 18.1.2, „Allgemeine Maßnahmen“).
(3)Isolierung von Patienten mit Hepatitis: Solange die Ursache einer akuten Hepatitis unbekannt ist, Patient isolieren (Einzelzimmer, separate Toilette, sorgfältige Händedesinfektion, Einmalhandschuhe bei möglichem Kontakt mit Ausscheidungen oder Blut).
  • Allerdings besteht die höchste Infektiosität der Hepatitis A Hepatitis AInfektiositätim Prodromalstadium, die Virusausscheidung im Stuhl verschwindet meist einige Tage nach Krankheitsausbruch. Isolierungsmaßnahmen können 1 Woche nach Auftreten des Ikterus aufgehoben werden.

  • Die Hepatitis BakuteVirämieVirämie bei Patienten mit akuter Hepatitis B ist ebenfalls vor Krankheitsausbruch am stärksten und hält möglicherweise bis zur Hepatitis BSerokonversionSerokonversion von HBeAg nach Anti-HBe, spätestens jedoch bis zur Elimination von HBsAg an. Für Familienangehörige (ausgenommen Sexualpartner) oder Mitpatienten im Krankenhaus besteht angesichts des parenteralen Übertragungsmodus kein nennenswert erhöhtes Hepatitis BInfektionsrisikoInfektionsrisiko, sofern allgemeine Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden (z.B. kein gemeinsames Benutzen von Gegenständen der Körperhygiene wie Nagelscheren, Zahnbürsten).

  • Für die Hepatitis C gelten dieselben Hepatitis CInfektionsrisikoVerhältnisse. Ärztliches und pflegerisches Personal ist besonders bei Blutentnahmen und Injektionen gefährdet. Ein größeres Infektionsrisiko als bei akuten Hepatitiden geht von chronischen Hepatitis-B- und -C-Trägern aus, die oft asymptomatisch sind. Einzelunterbringung von Patienten mit Hepatitis B oder C ist i. d. R. (Ausnahme z. B. verhaltensgestörte Patienten) nicht erforderlich, prophylaktische Maßnahmen bei möglichem Kontakt mit Blut oder Körpersekreten sind dagegen besonders wichtig (Einmalhandschuhe, Vermeidung von Nadelstichverletzungen, aktive Impfung gegen Hepatitis B etc.).

  • Bei akuter Hepatitis in der Schwangerschaft VirushepatitisakuteSchwangerschaftSchwangerschaftVirushepatitis, akutesollten invasive Maßnahmen (z. B. Amniozentese, die zur Infektion des Kinds führen kann) unterlassen werden. Eine akute Hepatitis stellt keine Indikation zur Sektio dar. Bei akuter und chronischer Hepatitis Hepatitis BSchwangerschaftB der Mutter in der Schwangerschaft muss das Kind unmittelbar post partum simultan aktiv und passiv geimpft werden. Bei hoher Viruslast (> 200.000 IU/ml oder HBsAg > 4 log10 IU/ml) kann das Risiko einer vertikalen Transmission durch Gabe eines Nukleos(t)id-Analogons ab dem 2. Trimenon reduziert werden, wobei die Therapie mindestens ein halbes Jahr nach Entbindung fortgesetzt werden sollte. Eine bestehende antivirale Therapie mit Lamivudin oder Tenofovir kann in der Schwangerschaft fortgesetzt werden, eine Therapie mit Entecavir (oder Adefovir) muss umgestellt werden, Interferon muss unverzüglich abgesetzt werden.

Pharmakotherapie

Die TherapieVirushepatitisakuteTherapiemedikamentöse der akuten Virushepatitis ist symptomatisch. Medikamente sollten wegen ihrer potenziellen HepatotoxizitätHepatotoxizität nur sehr zurückhaltend verordnet werden. Häufig zu Leberschäden führen u. a. α-Methyldopa, Ajmalin, Azathioprin, Chlorambucil, Chlorpromazin, Diphenylhydantoin, Erythromycin, Ibuprofen, Isoniazid, 6-Mercaptopurin, Methotrexat, Monoaminooxidasehemmer, Paracetamol, Phenobarbital, Phenprocoumon, Phenothiazine, Phenylbutazon, Probenecid, Propylthiouracil, Rifampicin, Sulfonamide, Sulfonylharnstoffe, synthetische Androgene, synthetische Gestagene, synthetische Östrogene, Tetrazykline, Thiamazol, Trimethoprim, trizyklische Antidepressiva. Außerdem ist strenge Alkoholkarenz erforderlich. Die Wirksamkeit sog. Leberschutzpräparate (Vitamine der B-Gruppe, essenzielle Phospholipide, Cholin, Silymarin u. a.) ist nicht erwiesen; ihre Applikation kann daher nicht empfohlen werden. Pharmakotherapie bei fulminanter Hepatitis Kap. 18.1.2, „Therapie“. Kortikosteroide sind bei akuter Virushepatitis nicht indiziert, da sie chronische Verläufe begünstigen. Lediglich bei den seltenen, schweren, protrahiert verlaufenden cholestatischen Formen (Bilirubin > 512,7 µmol/L [> 30 mg/dl]) kann eine kurzfristige Steroidtherapie erwogen werden.
Für die Therapie der akuten Hepatitis BakuteTherapieHepatitis B mit dem Nukleosidanalog Lamivudin (Zeffix®) gibt es keine gesicherte Grundlage; jedoch sollte Lamivudin (100 mg/d) bei fulminanter Hepatitis B gegeben werden. Auch Entecavir und Tenofovir (TDF) können verabreicht werden.
Wegen ihrer hohen NeigungHepatitis Cakute, Therapie zur Chronizität (55–85 %) wurde bei akuter Hepatitis C, bei der innerhalb von 8–12 Wochen keine spontane Viruselimination erfolgt, die Gabe von α-Interferon VirushepatitisakuteInterferon(zunächst 5–6 Mio. E/d für 1 Monat, gefolgt von 3 × 5–6 Mio. E/Woche für weitere 5 Monate) oder pegyliertem Interferon α2b (Peginterferon α2b), 1,5 µg/kg KG pro Woche für 6 Monate) empfohlen, da mit diesem Regime die Chronifizierung bei mehr als 90 % verhindert wurde. Für alle anderen akuten Hepatitiden ist diese Therapie nicht indiziert. Mit dem Aufkommen neuer, direkt wirkender, gegen HCV gerichteter antiviraler Substanzen (sogenannte DAAs; directly acting antivirals), die eine hohe Ausheilungsrate bei geringen Nebenwirkungen garantieren (s.u.), besteht für die akute HCV-Infektion keine dringende Indikation zur sofortigen Therapieeinleitung mehr, und erst bei chronischem Verlauf (HCV-RNA > 6 Monate positiv) ist eine Therapie einzuleiten. Eine Prä- oder Postexpositionsprophylaxe wird nicht empfohlen.

Nachbehandlung

Die akute Hepatitis A Hepatitis ANachbehandlungwird nicht chronisch; dies gilt auch für die seltenen protrahierten oder rezidivierenden Verläufe. Chronische Verläufe der Hepatitis E Hepatitis ENachbehandlungsind sehr selten und wurden vereinzelt bei immunsupprimierten Patienten berichtet. Nachuntersuchungen mit Kontrollen der Leberwerte sind lediglich bis zu deren Normalisierung angezeigt.
Die akute Hepatitis B Hepatitis BNachbehandlungdarf als ausgeheilt angesehen werden, wenn innerhalb von 3 Monaten HBeAg und HBsAg aus dem Serum eliminiert sind, die entsprechenden Antikörper auftreten und die Enzymaktivitäten im Normalbereich liegen. Ein chronischer Verlauf (per definitionem HBsAg mehr als 6 Monate nachweisbar) muss angenommen werden, wenn HBsAg mehr als 13 Wochen im Serum persistiert; nur bei wenigen Patienten kommt es noch danach im Lauf von 12 Monaten zur Viruselimination. HBsAg-Träger unabhängig davon, ob sie HBeAg- oder Anti-HBe-positiv sind, je nach Aktivität des Krankheitsbilds in 4-, 8- bzw. 12-Wochen-Intervallen klinisch und biochemisch überwachen.
Bei Patienten mit Hepatitis C oder D Hepatitis DNachbehandlunggelten Hepatitis CNachbehandlungähnliche Richtlinien. Bei chronischem Verlauf sollte bei HDV/HBV-Infektion möglichst bald eine Interferontherapie begonnen werden, da deren Erfolgsaussichten bei erst kurzer Krankheitsdauer deutlich günstiger sind (Kap. 18.1.3).
Patienten, die eine akute Hepatitis komplikationslos überstanden haben, können i. d. R. spätestens nach 3 Monaten ihre berufliche Tätigkeit wieder aufnehmen. In Einzelfällen wird eine verzögerte Rekonvaleszenz mit Restbeschwerden wie Völlegefühl, Orthostase, Schwindel, Schweißneigung, schneller Ermüdbarkeit und Antriebsmangel beobachtet. In der Regel ist es ausreichend, den Patienten aufzuklären und zu beruhigen. Alkohol sollte für mindestens 6 Monate gemieden werden.Hepatitisakute

Infektionsprophylaxe

Allgemeine hygienische Maßnahmen
(1)Handschuhe tragen: beiVirushepatitisInfektionsprophylaxe direktem Kontakt mit Stuhl, Blut und kontaminierten Gegenständen (z. B. Injektion, Blutentnahme).
(2)Hände desinfizieren: vor und nach direktem Kontakt mit Patienten, bei direktem oder indirektem Kontakt mit Blut, Stuhl oder kontaminiertem Material.
(3)Schutzkleidung tragen: wenn Kontakt mit Blut oder Stuhl möglich.
(4)Nadeln und Spritzen ordnungsgemäß entsorgen: Kanülen in geeignete Behälter abwerfen, nicht in die Hülsen zurückstecken, Kennzeichnung von infektiösem Müll. Verwendung verletzungssicherer „safety needles“!
(5)Urin und Stuhl: hygienische Maßnahmen v. a. bei Hepatitis A von Bedeutung. Besondere Sorgfalt bei Erkrankungen im Kindesalter, bei HEV besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Schwangeren.
(6)Desinfektion von medizinischen Geräten: insbesondere Thermometer, Endoskope, Beatmungssysteme u. Ä.
(7)Gebrauchsgegenstände: Entsorgung der Bettwäsche als infektiös.
(8)Laborproben: Vermeiden von Außenkontaminationen, sicherer Transport, Kennzeichnung als „Hepatitis“.
(9)Information: Patienten mit akuter und chronischer Hepatitis B stellen ein besonderes Risiko für ihre Intimpartner dar. Sie müssen hierüber informiert werden ebenso wie über Möglichkeiten der Prävention (aktive Impfung der Sexualpartner/-innen, konsequenter Gebrauch von Kondomen).
(10)Konsequentes Meiden potenziell HAV- oder HEV-kontaminierter Nahrungsmittel bei Reisen in Länder mit niedrigen Hygienestandards (z. B. frische Salate, Eiswürfel, Speiseeis, ungekochte Muscheln u. a.). Durchgaren von Schweinefleisch (Grillen!) auch in Mitteleuropa!
(11)Schutzimpfung für Beschäftigte im Gesundheitswesen (s. auch Immunprophylaxe).
Immunprophylaxe der Hepatitis A
Aktive Immunprophylaxe
Ein aktiverHepatitis AImmunprophylaxe Impfstoff (Havrix®, Havsorbat SSW®) hat sich als sehr gut verträglich und immunogen erwiesen. Die Grundimmunisierung erfolgt durch 2 Injektionen im Abstand von 6–12 Monaten. Die Schutzrate liegt bei > 98 %, bereits nach der ersten Impfung sind > 95 % der Geimpften geschützt.
Empfehlenswert ist die Impfung für
(1)Menschen, die in Gebiete mit hoher HAV-Durchseuchung reisen bzw. dort arbeiten (Südosteuropa, Mittlerer und Ferner Osten, ganz Afrika, Mittel- und Südamerika),
(2)Personal medizinischer Einrichtungen einschließlich entsprechender Laboratorien,
(3)Personal in Kinderheimen und Einrichtungen für geistig Behinderte,
(4)Kanalisations- und Klärwerkarbeiter,
(5)homosexuell aktive Männer,
(6)hämophile Patienten,
(7)Kontaktpersonen von Hepatitis-A-Erkrankten,
(8)Personen mit chronischer Lebererkrankung und fehlenden Anti-HAV-Antikörpern.
Bei Personen > 50 Jahre vorherige Testung auf Anti-HAV empfehlenswert, bei Vorliegen entsprechender Antikörper ist die Impfung unnötig. Es steht auch ein Impfstoff zur Verfügung, der gegen Hepatitis A und B gerichtet ist (Twinrix®).
Passive Immunprophylaxe
Die intramuskuläre Gabe von Immunserumglobulin mit mindestens 100 IE/ml Antikörper gegen HAV (z. B. Beriglobin®) post- oder präexpositionell kann eine apparente Virus-A-Hepatitis in 80–90 % der Fälle verhindern. Die aktiv-passive Simultanimpfung ist prinzipiell zu bevorzugen. Die passive Impfung ist indiziert postexpositionell (einmalig 0,17 ml/kg bei einem minimalen Antikörpergehalt von 100 IE/ml) bei Kontaktpersonen von Hepatitis-A-Erkrankten bis zu 14 Tage nach Kontakt. Präexpositionell ist die Impfung nur dann zu empfehlen, wenn eine aktive Impfung nicht rechtzeitig möglich ist (0,17 ml/kg); sie sollte mit einer aktiven Immunprophylaxe kombiniert werden. Die Schutzdauer beträgt dann ca. 3 Monate mit einer Schutzrate von 90 %.
Immunprophylaxe der Hepatitis B
Aktive Immunprophylaxe
Zur aktivenHepatitis BImmunprophylaxe Immunisierung steht die Hüllsubstanz des HBV (HBsAg) zur Verfügung (HBVAXPRO®, Engerix® B, letzteres formalinfrei). Gravierende UAW (im Wesentlichen allergische Reaktionen) sind extrem selten: Bei etwa 10 % der Geimpften kurzfristige Schmerzen im Bereich der Injektionsstelle, die im Bereich des M. deltoideus liegen sollte, oder leichte Allgemeinsymptome. Die Impfung umfasst 3 Injektionen zum Zeitpunkt 0 sowie nach 1 Monat und nach 6 Monaten.
Etwa 95 % der gesunden Impflinge zeigen nach der letzten Impfung protektive Anti-HBs-Konzentrationen. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder Immunsuppression kann der Anteil der Nonresponder 30–40 % betragen. Bei diesen Patienten kann durch zusätzliche Impfungen 3 und 6 Monate nach der letzten Impfung je nach Impfschema oder durch eine Verdopplung der Dosis die Responderrate um bis zu 20 % gesteigert werden. Der Impferfolg sollte durch Bestimmung von Anti-HBs 4 Wochen nach der letzten Impfung überprüft werden. Konzentrationen von Anti-HBs < 10 IE/L wirken gegen Hepatitis B (und D) nicht protektiv. In solchen Fällen sofort wieder impfen. Bei Anti-HBs ≤ 100 IE/L erneute Impfung, bei Anti-HBs > 100 IE/L Auffrischimpfung spätestens nach 10 Jahren.
Die aktive Impfung gegen Hepatitis B ist auch in Deutschland in den Impfkalender für Säuglinge (1. Impfung im 3. Monat) aufgenommen worden. Kinder, die hiervon nicht erfasst wurden, sollten dringend als Jugendliche (13.–15. Lj.) geimpft werden.
Folgenden Personen ist im Erwachsenenalter eine aktive Hepatitis-B-Impfung dringend zu empfehlen:
(1)medizinisches und zahnmedizinisches Personal (auch Reinigungspersonal, das Kontakt mit potenziell HBV-kontaminiertem Abfall hat) sowie Mitarbeiter von Rettungsdiensten und Polizei,
(2)Patienten mit präterminaler Niereninsuffizienz rechtzeitig vor Aufnahme in die Dialyse sowie Patienten mit häufiger oder massiver Übertragung von Blut oder Blutbestandteilen (z. B. Hämophile oder vor großen chirurgischen Eingriffen),
(3)Patienten und Personal von psychiatrischen Anstalten und vergleichbaren Institutionen,
(4)Familienmitglieder und Sexualpartner von HBsAg-positiven Personen,
(5)Personen mit häufigem Wechsel der Sexualpartner, Drogenabhängige, länger einsitzende Strafgefangene,
(6)Reisende in Hepatitis-B-Endemiegebiete, bei denen ein enger Kontakt zur einheimischen Bevölkerung zu erwarten ist,
(7)HBsAg-negative HIV-Infizierte,
(8)Patienten vor geplanter Transplantation oder Immunsuppression.
Darüber hinaus ist die Impfung (wie auch eine aktive Immunisierung gegen Hepatitis A) bei Patienten mit vorbestehenden chronischen Lebererkrankungen, die nicht HBV-induziert sind, ratsam. Neugeborene von Müttern, deren HBsAg-Status unbekannt ist, sollten unmittelbar post partum geimpft werden.
Ein Impfschutz gegen das HBV verhindert auch die Infektion mit dem Hepatitis-D-Virus.
Passive Immunprophylaxe
Eine passive Immunisierung mit Hepatitis-B-Hepatitis-B-HyperimmungammaglobulinHyperimmungammaglobulin (Hepatitis-B-Immunoglobulin Behring®, Hepatect®), das einen hohen Anti-HBs-Titer aufweist, kommt nur für nicht aktiv gegen HBV geimpfte Personen infrage, die über Hautverletzungen oder Schleimhäute Kontakt mit HBsAg-positivem Material hatten (z. B. Nadelstichverletzungen mit HBsAg-positivem Blut). Sie sollte unmittelbar, spätestens jedoch innerhalb von 24–48 h, nach der Exposition erfolgen. Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 0,06 ml/kg Hepatitis-B-Immunoglobulin Behring® i. m. (12 IE/kg Anti-HBs, mindestens jedoch 500 IE) oder 6–10 IE/kg Hepatect® i. v. (mindestens 500 IE Anti-HBs innerhalb von 24 bis spätestens 72 h nach Exposition). Die passive Immunisierung sollte grundsätzlich mit der aktiven Impfung kombiniert werden (bei der Simultanprophylaxe mit dem Ig-Präparat von Behring Immunglobulin und Impfstoff kontralateral verabreichen). Hepatitis-B-Hyperimmungammaglobulin kann eine Hepatitis-B-Virusinfektion nämlich nicht sicher verhindern. Es werden häufig nur der Verlauf gemildert und die Inkubationszeit verlängert. Auch bei HBV-positiven Lebertransplantierten erfolgt eine Therapie mit Hepatitis-B-Immunglobulin zur Reinfektionsprophylaxe nach Organtransplantation in Kombination mit einem Nukleos(t)id-Analogon.
Aktive/passive Immunprophylaxe
Die aktive/passive Immunisierung verfolgt das Konzept, den Sofortschutz von Hepatitis-B-Hyperimmungammaglobulin mit dem Langzeitschutz der Hepatitis-B-Vakzine zu verbinden.
Für folgende Personen ist eine kombiniert aktive/passive Immunisierung indiziert:
(1)nicht aktiv gegen HBV geimpfte Personen, die über Hautverletzung (z. B. Nadelstich) oder Schleimhaut (z. B. Sexualkontakt) Kontakt mit HBsAg-positivem Material hatten,
(2)Neugeborene von HBsAg-positiven Müttern (unabhängig vom HBe-Status der Mutter) sofort nach der Geburt.
Auch bei HBV-positiven Lebertransplantierten kann nach erfolgter Transplantation parallel zur passiven Immunprophylaxe eine aktive Immunisierung mit dem Ziel, eine dauerhafte Anti-HBs-Antwort zu induzieren, versucht werden.

Prophylaxe der Hepatitis C

Zur Hepatitis CProphylaxeProphylaxe der Hepatitis C stehen derzeit (und wegen der außerordentlich großen genetischen Variabilität des HCV sehr wahrscheinlich auch mittelfristig) leider ausschließlich die Möglichkeiten der Hepatitis CExpositionsprophylaxeExpositionsprophylaxeHepatitis CExpositionsprophylaxe zur Verfügung (Bekämpfung des i. v. Drogenkonsums, insbesondere „Needle-Sharing“, strenge Indikationsstellung bei Verabreichung von Blut und Blutprodukten, Vermeidung von Risiken bei unsterilen Tätowierungen oder Akupunkturen etc.)! Eine medikamentöse Prophylaxe mit den neuen DAAs wird derzeit nicht empfohlen. Chronisch Infizierte sollten dagegen möglichst rasch einer Therapie zugeführt werden.

Akutes Leberversagen

DefinitionLebensbedrohlichesLeberversagenakutes Krankheitsbild mit Ausfall oder schwerer Störung der metabolischen Leberfunktion und Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie ohne zuvor bestehende chronische Lebererkrankung (endogenes oder LeberzerfallskomaLeberzerfallskoma). Je nach Intervall zwischen Ikterusbeginn und Auftreten der Enzephalopathie wird das Leberversagen als hyperakut (Latenz < 7 Tage), akut (Latenz 7–28 Tage) oder subakut (Latenz 28–72 Tage) bezeichnet.
Ätiologie und PathogeneseZusammenbruch der hepatischen Entgiftungsfunktion und Syntheseleistung ähnlich den Verhältnissen bei fortgeschrittener chronischer Leberinsuffizienz.
Ätiologisch finden sich folgende Erkrankungen und Toxine:
(1)fulminante Virushepatitis in 30–70 % (Kap. 18.1.1),
(2)Medikamente (z. B. Paracetamol) in 30–50 %,
(3)direkte Hepatotoxine (Knollenblätterpilzvergiftung, Tetrachlorkohlenstoff u. a.) in 5–10 %,Hepatotoxine
(4)akute Fettleber (Schwangerschaft, Alkohol, Reye-Syndrom u. a.) in 5 %,
(5)andere Ursachen (z. B. Morbus Wilson) in etwa 6 % der Fälle.
KlinikKlinischLeberversagenakutesKlinik stehen die Zeichen der hepatischen Enzephalopathiehepatischeakutes LeberversagenEnzephalopathie im Vordergrund (Kap. 18.1.6.4, „Klinik“). Komplizierend können komplexe Gerinnungsstörung(en)LeberversagenGerinnungsstörungen, ElektrolytstörungenLeberversagenElektrolytstörungen (Hypokaliämie, HyponatriämieLeberversagenHypokaliämieLeberversagenHyponatriämie trotz erhöhtem Gesamtkörpernatrium), NierenfunktionseinschränkungLeberversagenNierenfunktionseinschränkung (prärenal durch HypovolämieLeberversagenHypovolämie oder renal durch akute tubuläre Nekrose, tubuläre, LeberversagenNekrose oder hepatorenales Syndrom(e)hepatorenales (HRS)LeberversagenSyndrom), arterielle HypotonieHypotoniearterielleLeberversagen, respiratorische InsuffizienzrespiratorischeLeberversagenInsuffizienz, schwere gastrointestinale GastrointestinalblutungLeberversagenBlutungen, HirnödemLeberversagenHirnödem sowie Infektionen hinzutreten.

Therapie

Allgemeine Maßnahmen

(1)Basisversorgung: besondersLeberversagenakutesTherapie sorgfältige internistische Intensivbehandlung.
  • Ausreichende Kalorienzufuhr, ggf. über ZVK (Basisbedarf: 30–35 kcal/kg). Glukose als bevorzugten Energieträger, Zuckeraustauschstoffe (Fruktose, Sorbit, Xylit) nicht einsetzen. Zusätzliche Fettemulsionen (0,7 g/kg, individuelle Steigerung bis auf max. 50 % der Gesamtkalorien möglich) können verwendet werden. Falls vonseiten der Enzephalopathie toleriert, sollte die Eiweißzufuhr etwa 60 g/d betragen. Die therapeutische Wirksamkeit verzweigtkettiger Aminosäuren ist bei akutem Leberversagen nicht ausreichend belegt. Lactulose sollte gegeben werden.

  • Unter Kontrolle der Serumspiegel sind meist Kalium- und Phosphat-, häufig auch Magnesiumsubstitutionen erforderlich.

  • Die Neigung zu Hypo- oder Hyperglykämien verlangt engmaschige Kontrollen des Blutzuckers und entsprechende Korrekturen durch Glukose (cave: Blutzuckerabfall auf < 3,89 mmol/L [< 70 mg/dl]) oder (Normal-)Insulin.HypoglykämieLeberversagen HyperglykämieLeberversagen

  • Eine HyponatriämieLeberversagenakutesHyponatriämie ist oft Ausdruck einer Überwässerung und einer gesteigerten ADH-Sekretion (klinische Kontrolle, ZVD!) und sollte dann durch Flüssigkeitsrestriktion behandelt werden.

  • Bei arterieller Hypotonie steht die Volumengabe (am besten Frischplasma oder Albuminlösung) unter Kontrolle des zentralen Venen- bzw. Pulmonalarteriendrucks im Vordergrund. Katecholamine kommen erst in zweiter Linie infrage.

(2)Vorgehen bei Hirnödem: LeberversagenakutesHirnödemHirnödemLeberversagenIm Fall eines Hirnödems, das bei etwa 80 % der Patienten im Koma auftritt und neben der Sepsis die häufigste Todesursache darstellt, sind Steroide unwirksam. Patienten mit erhöhtem Oberkörper (45°) lagern, alle unnötigen Reize vermeiden. Eine adäquate Perfusion des Gehirns ist nur gewährleistet, solange der arterielle Mitteldruck den intrakraniellen Druck um > 50 mmHg übersteigt. Eine kontrollierte Hyperventilation (paCO2 30–35 mmHg, nicht unter 30 mmHg) kann zwar kurzfristig Hirndruckanstiege beeinflussen, ist längerfristig jedoch nicht effektiv. Auch Hypothermie hat einen günstigen Einfluss.
Behandlungsmethode der Wahl: Mannitol 20 %, Sorbit 40 % (jeweils i. v. Bolus 0,5–0,75 g/kg KG, maximal 4–6-mal täglich), solange die Nierenfunktion intakt ist und die Plasmaosmolarität 320 mOsmol/L nicht überschreitet. In Einzelfällen kann die Anlage eines epiduralen Katheters zur intrakraniellen Druckmessung sinnvoll sein.
(3)Vorgehen bei Nierenversagen: NierenersatztherapieNierenversagenLeberversagen, TherapieLeberversagenakutes, am schonendsten kontinuierliche Verfahren (kontinuierliche venovenöse Hämofiltration) einleiten. Sie sollte bei sonst nicht beeinflussbarer Hypervolämie oder Hyperkaliämie sowie relativ früh (etwa bei Kreatininwerten > 442 µmol/L [> 5 mg/dl]) erfolgen.
(4)Magen-Darm-Blutungen: ZurLeberversagenakutesGastrointestinalblutungGastrointestinalblutungLeberversagen Prophylaxe gastrointestinaler Blutungen Protonenpumpenhemmer (PPI, z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol) oder H2-Rezeptorenblocker (z. B. Famotidin, Ranitidin, das auch den Hirndruck in gewissem Umfang zu senken vermag) und Sucralfat verabreichen.
(5)Beatmung: Bei respiratorischer Insuffizienz relativ früh beatmen. Bei bis zu 30 % der Patienten tritt ein akutes Lungenversagen (ARDS) auf.BeatmungLeberversagenLeberversagenakutesBeatmungLeberversagenakutesARDS ARDSLeberversagen, Therapie
(6)Gerinnungsstörungen: LeberversagenakutesGerinnungsstörungenGerinnungsstörung(en)LeberversagenBei Gerinnungsstörungen ist frisch gefrorenes Plasma (Fresh Frozen Plasma, gefrorenes Frischplasma/GFP) die Therapie der Wahl. Die Indikation zum Ausgleich von Gerinnungsstörungen besteht bei Blutungen bzw. vor invasiven Eingriffen. Die prophylaktische Gabe von GFP hat keinen Einfluss auf die Mortalität. Initial 250 ml GFP verabreichen. GFP kann in gleicher Menge alle 6–8 h erneut eingesetzt werden. Allerdings bewirkt 1 ml GFP/kg KG lediglich einen Aktivitätsanstieg der Gerinnungsfaktoren um 1–2 %. Die GFP-Gabe geht demnach mit einer nicht immer tolerablen Volumenbelastung für den Patienten einher (ggf. Hämofiltration). In solchen Fällen stellt die Gabe von Gerinnungsfaktorenkonzentraten (PPSB, z. B. Beriplex® HS) eine Alternative dar. Dabei sollte ggf. zusätzlich Antithrombin III (Kybernin® HS) in einer der Anhebung der Gerinnungsfaktoren vergleichbaren Aktivität substituiert werden. Dies ist meist dann der Fall, wenn die Antithrombin-III-Spiegel weniger als 40 % des Normalwerts ausmachen (Substitution z. B. mit Kybernin® HS, initial 1.500 E, dann 1.000 E/24 h, Dosisanpassung je nach erreichter Anhebung der Gerinnungsfaktorenaktivitäten). Zur Kontrolle profuser Blutungen eignet sich auch aktivierter rekombinanter Faktor VIIa (NovoSeven®, 40–90 µg/kg KG). Bei einer Thrombozytenzahl < 30.000/µl können Thrombozytenkonzentrate indiziert sein. Heparin nur bei eindeutigen Hinweisen auf eine Verbrauchskoagulopathie und beim Fehlen einer aktuellen Blutung in sehr geringer Dosis (125 E/h) geben.
(7)Antibiotika: Antibiotika(therapie)LeberversagenLeberversagenakutesAntibiotikaWegen der ausgeprägten Gefährdung durch bakterielle und Pilzseptitiden täglich Kulturen von Blut und den übrigen einschlägigen Materialien anlegen und ggf. resistenzgerechte Antibiose einleiten. Eine prophylaktische systemische Breitspektrum-Antibiotikatherapie, z. B. Cefotaxim und Flucloxacillin oder Tazobactam, wird spätestens ab einem Enzephalopathiestadium II empfohlen. Das Überwiegen von Infektionen mit grampositiven Erregern erklärt sich wahrscheinlich durch Infektionen mit Hautkeimen über venöse Zugänge. Häufig werden auch eine zusätzliche selektive Darmdekontamination (100 mg Colistin + 80 mg Tobramycin + 500 mg Amphotericin B oral oder über Magensonde alle 6 h), staphylokokkenwirksame Nasensalbe sowie bei Frauen 5 g Clotrimazol als 10-prozentige antimykotische Vaginalcreme eingesetzt, die zwar die Gesamtüberlebensrate primär nicht signifikant verbessern, aber häufiger die Voraussetzung für eine spätere Lebertransplantation erhalten können. Ist eine gezielte antibiotische Therapie notwendig, nephrotoxische Antibiotika möglichst vermeiden.
(8)Zusätzliche Maßnahmen: frühzeitige Kontaktaufnahme zu einem Transplantationszentrum. Während Aktivkohleperfusionen und andere Maßnahmen im Sinne der sog. Leberassistenz enttäuschende Resultate gezeigt haben, sind die bisher allerdings noch beschränkten Erfahrungen mit Bioreaktoren („künstliche Leber“) durchaus ermutigend. In gleicher Weise kann durch Albumindialyse (MARS®-System) oder fraktionierte Plasmaseparation und Adsorption (Prometheus®-System) die Wartezeit zur Transplantation überbrückt werden.

Spezielle Maßnahmen

Über diese, bei allen Formen des akuten Leberversagens anzuwendenden Therapiemaßnahmen hinaus stehen spezielle Behandlungsmöglichkeiten bei der Paracetamol- und der Knollenblätterpilzvergiftung zur Verfügung.
(1)Bei Paracetamolvergiftung ParacetamolvergiftungTherapie(Einnahme von mindestens 10 g, bei vorgeschädigter Leber [Alkoholiker!] auch weniger) neben den üblichen Maßnahmen zur Giftelimination möglichst rasch N-Acetylcystein (z. B. Fluimucil®) verabreichen: Dosierung: zunächst 150 mg/kg i. v. in 250 ml 5-prozentiger Glukose innerhalb 15 min, dann 50 mg/kg in 500 ml 5-prozentiger Glukose mit Elektrolytzusatz über 4 h, gefolgt von 100 mg/kg in 1.000 ml Glukose mit Elektrolytzusatz über 16 h. Mehr als 15 h nach Ingestion ist die Einleitung dieser Therapie nicht mehr aussichtsreich. Ihr Wirkmechanismus liegt in der Bindung reaktiver Paracetamolmetaboliten.
(2)Knollenblätterpilzvergiftung: Knollenblätterpilzvergiftung, TherapieDie Basistherapie umfasst eine ausgiebige Magenspülung, Gabe von Aktivkohle (40–60 g/d) und Lactulose (60–100 ml/d), hohe Einläufe, Hämoperfusion oder alternativ forcierte Diurese. Gleichzeitig Antidottherapie mit Silibinin (Legalon®) und Penicillin G für 3 Tage einleiten. Diese Medikamente hemmen die Giftaufnahme in die Leber. Dosierung: Silibinin 20 mg/kg KG/d, verteilt auf 4 Infusionen von jeweils 2-stündiger Dauer gefolgt von 4-stündigem infusionsfreiem Intervall; Penicillin G 1 Mio. E/kg KG/d i. v.
(3)Akutes Leberversagen durch Herpes-simplex-Virus: Herpes-simplex-InfektionenLeberversagen, TherapieAciclovir (3 × 10 mg/kg KG i. v., Nierenfunktion beachten). Das Krankheitsbild geht mit einer sehr hohen Letalität einher.

Prognose

Die Prognose des akuten LeberversagensLeberversagenakutesPrognose hängt von der Grunderkrankung, dem Ausmaß der Lebernekrose und auftretenden Komplikationen ab. Sie ist unter der genannten konservativen Therapie schlecht, insgesamt überleben nur etwa 20 % der Patienten.
Eine entscheidende Verbesserung der Prognose ist nur von einer LebertransplantationLebertransplantationLeberversagenakutesLebertransplantation zu erwarten. Diese sollte deshalb bei allen Patienten mit akutem Leberversagen rechtzeitig erwogen werden. Die Transplantationsindikation ist individuell zu stellen, beim akuten Leberversagen sind Lebensalter > 40 Jahre, Bilirubinanstieg > 290 µmol/L (> 17 mg/dl), Abfall des (Spontan-)Quick-Werts bzw. des (früher reagierenden!) Faktors V auf 0,20 (20 %) sowie Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie 7 oder mehr Tage nach Eintreten des Ikterus besonders ungünstige prognostische Zeichen, die unbedingt zur Verlegung des Patienten in ein Transplantations- oder Leberzentrum veranlassen sollten, sofern keine Kontraindikation gegen eine Transplantation besteht (Sepsis, AIDS, aktive Psychose, Alkohol- oder Drogenabusus, unkontrolliertes Tumorleiden, vorbestehende schwere kardiale oder pulmonale Funktionseinschränkungen, Alter > 65 Jahre). Die Verlegung sollte rechtzeitig erfolgen, z. B. bei Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie Grad II bzw. bei Annäherung an die o. g. biochemischen Werte, da anderenfalls das Transportrisiko deutlich ansteigt und bei zu später Transplantation irreversible Schäden, insbesondere infolge eines Hirnödems, drohen. Im Fall einer ParacetamolvergiftungTransplantationsindikationParacetamolvergiftung ist die Transplantationsindikation abweichend von den o. g. Parametern zu stellen, wenn der arterielle pH < 7,3 sinkt oder der Quick-Wert auf 0,15 (15 %) abfällt (INR > 4), Kreatinin > 309 µmol/L (> 3,5 mg/dl) ansteigt und ein Enzephalopathiestadium III eintritt. Eine durchaus interessante Option bei akutem Leberversagen stellt die auxiliäre TransplantationLebertransplantationauxiliäre dar, bei der die eigene Leber in situ verbleibt und im Fall ihrer Erholung, die insbesondere bei jüngeren Patienten bis etwa 40 Jahre häufig erwartet werden kann, eine Langzeitimmunsuppression vermieden werden kann. Zur exakten Abgrenzung der Indikation zwischen orthotoper bzw. auxiliärer Lebertransplantation sind weitere Erfahrungen allerdings noch abzuwarten.

Chronische Hepatitis

DefinitionEine chronische HepatitisHepatitischronische (CH) liegt vor, wenn eine Entzündung der Leber anhand klinischer, laborchemischer und ggf. histologischer Charakteristika über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten nachgewiesen wird.
Die weitere Klassifikation umfasst Ursache, entzündliche Aktivität („Grading“), Fibrosegrad und evtl. bereits eingetretene Zirrhose („Staging“). Die entzündliche Aktivität kann anhand biochemischer Parameter (insbesondere Transaminasenhöhe) eingeschätzt, am zuverlässigsten allerdings histologisch beurteilt werden. Besonders bei Hepatitis C können die histologischen Aktivitätszeichen wesentlich ausgeprägter sein als aufgrund der (phasenhaft durchaus normalen) Transaminasen zu erwarten wäre. Auch Fibrosegrad und Zirrhose sind zuverlässig nur histologisch erkennbar; jedoch ist die Histologie bei der Indikationsstellung zur Therapie meist verzichtbar. Neuerdings kann auch mithilfe der transienten Elastografie durch Fibroscan® oder die Acoustic-Radiation-Force-Impulse (ARFI)-Technologie das Ausmaß der „Lebersteifigkeit“ Lebersteifigkeitgemessen werden. Mit dieser Technik kann nichtinvasiv das Vorliegen einer Leberzirrhose mit hoher Sensitivität nachgewiesen werden, jedoch ist eine Differenzierung niedriger Fibrosestadien nicht möglich. Zu beachten ist, dass bei akuter toxischer oder viraler Hepatitis hohe Werte der Lebersteifigkeit gefunden werden können, ohne dass eine Zirrhose vorliegt.
Ätiologie, Pathogenese und DiagnostikDie chronische HepatitisHepatitischronischeUrsachen ist ätiologisch heterogen.
Man unterscheidet folgende Formen:
(1)Chronische Hepatitiden als Folge einer Hepatitis-B-, -C- oder -D-Infektion.Hepatitis Dchronische Hepatitis CchronischeHepatitis Bchronische
(2)Die autoimmune Hepatitis, die häufiger Frauen befällt.Autoimmunhepatitis
(3)Erkrankungen, die unter dem Bild einer chronischen Hepatitis verlaufen können: primäre biliäre Cholangitis (PBC), Morbus Wilson, α1-Antitrypsinmangel, medikamenteninduzierte HepatitisHepatitischronischemedikamenteninduzierte (z. B. durch Isoniazid, α-Methyldopa).
(4)Kryptogene chronische HepatitisHepatitischronischekryptogene, bei der die Ätiologie nicht erkennbar ist. Ein Teil der Fälle ist aber sicher virus-, alkohol- oder medikamenteninduziert bzw. insbesondere auf die immer häufiger werdende nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) zurückzuführen.
Bei der Hepatitis B lässt sich die Infektion durch HBsAg- und Anti-HBc-Bestimmung erkennen. Für Therapieentscheidungen ist es wichtig, darüber hinaus auch eine aktuell noch fortbestehende Virusreplikation, die zum weiteren Fortschreiten der Lebererkrankung führt, nachzuweisen (HBV-DNA im Serum; Tab. 18.1).
Folgende Formen der chronischen Hepatitis B können unterschieden werden:
(1)Niedrigvirämischer Trägerstatus: Hepatitis Bchronischeniedrigvirämischer Trägerstatus< 104 Viruskopien/ml (entspricht < 2.000 IU/ml); normale Transaminasen, HBeAg negativ, keine Entzündungsaktivität (HBeAg-negative chronische Infektion). Eine niedrigreplikative Hepatitis B mit erhöhten Transaminasen ist sehr selten, in diesem Fall Leberbiopsie zur Therapieentscheidung erwägen.
(2)Chronische Hepatitis: > 104 Viruskopien/ml, erhöhte Transaminasen, HBeAg-positiv oder -negativ, hohe Entzündungsaktivität. 8–20 % der Patienten entwickeln eine Zirrhose innerhalb von 5 Jahren.
(3)Hochreplikativer Trägerstatus: > 104 Viruskopien/ml, keine Entzündungsaktivität, normale Transaminasen.Hepatitis Bchronischehochreplikativer Trägerstatus
Beachtet werden sollte, dass bei Hepatitis-B-Virusinfektionen Hepatitis BVirusmutantenVirusmutanten auftreten können, sodass selbst bei HBeAg-negativen Patienten ein hochreplikativer Verlauf vorliegen kann.
Bei der autoimmunen AutoimmunhepatitisAntikörperHepatitis (AIH) brauchen nicht alle dort genannten Autoantikörper gemeinsam aufzutreten, vielmehr sind Untergruppen durch den Nachweis lediglich eines einzelnen Antikörpers charakterisiert (Typ 1 ANA +, SMA +/–; Typ 2 LKM +, SMA +/-; Typ 3 SLA +, SMA +/–).SMA, chronische HepatitisSLA, chronische HepatitisLKM, chronische HepatitisAntikörpergegen lösliche Leberantigene (SLA), chronische HepatitisAntikörpergegen glatte Muskulatur (SMA), chronische HepatitisAntikörperantinukleäre (ANA), chronische Hepatitis Die alleinige Bestimmung der ANA kann daher dazu führen, dass eine (behandlungsbedürftige!) autoimmune Hepatitis der Diagnostik entgeht. Autoimmunphänomene, chronische HepatitisAutoimmunphänomeneHepatitischronischeAutoimmunphänomene sind auch bei chronischer Virushepatitis häufig. Im Gegensatz zur Autoimmunhepatitis sind aber dann meist die Autoantikörpertiter niedrig, wobei auch autoantikörpernegative Verlaufsformen der AIH beschrieben worden sind.
KlinikDas klinischeHepatitischronischeKlinik Bild ist sehr unterschiedlich. Beschwerden können fehlen, in uncharakteristischer Form oder als schweres Krankheitsbild parallel zur entzündlichen Aktivität in Erscheinung treten. Häufig bestehen Abgeschlagenheit, verminderte Leistungsfähigkeit, Druck im rechten Druckgefühl, OberbauchHepatitis, chronischeOberbauch, ArthralgienHepatitis, chronischeAppetitlosigkeitHepatitis, chronischeAppetitlosigkeit und Arthralgien. Die Leber ist meist konsistenzvermehrt und vergrößert tastbar. Bei den virusinduzierten CH ist die Milz seltener, bei den autoimmunen Formen i. d. R. vergrößert. Hautzeichen wie bei Leberzirrhose sind häufig. Die TransaminasenTransaminasenanstieg/-erhöhungHepatitis, chronische sind in Abhängigkeit vom Ausmaß der entzündlichen Aktivität erhöht, bei Hepatitis C jedoch auch bei Fortschreiten der Entzündung häufig normal. In der Elektrophorese sind bei den virusinduzierten CH die γ-Globuline mäßig, bei den autoimmunen Formen i. d. R. stark erhöht.

Therapie

Ziel der BehandlungVirushepatitischronischeTherapieHepatitischronischeTherapie chronischer Virushepatitiden ist es, durch Viruselimination den chronisch-entzündlichen Prozess zum Stillstand zu bringen und damit die Entstehung von Spätkomplikationen (Zirrhose, hepatozelluläres Karzinom) zu verhindern. Bei chronischer Hepatitis B steigt das Risiko, eine Zirrhose und ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) zu entwickeln, mit der Höhe der Viruslast an, sodass eine replikationshemmende Therapie bei Zirrhose progressionshemmend wirkt. Als Risiko-Cutoff gilt eine Hepatitis-B-Virusmenge > 104 Kopien/ml bzw. > 2.000 IU/ml im Serum. Bei chronischer Hepatitis B und Zirrhose erfolgt eine medikamentöse Therapie auch bei geringerer Viruslast. Die lebensverlängernde Wirkung einer erfolgreichen Interferontherapie bei HBV- (und HCV-)Infektion ist erwiesen.

Allgemeine Maßnahmen

Lediglich bei ausgeprägter entzündlicher Aktivität ist körperliche Schonung angezeigt. Eine spezielle Diät ist nicht erforderlich. Alkohol soll grundsätzlich gemieden werden. Dies gilt bei allen Formen der CH mit stärkerer entzündlicher Aktivität, bei chronischer Hepatitis C jedoch in besonderem Maße, da sich die schädigenden Effekte des HCV und des Alkohols an der Leber offensichtlich wechselseitig verstärken und Alkohol per se die HCV-Replikation steigert.

Medikamentöse Therapie

Chronische Hepatitis B
Zur Behandlung stehen Interferone sowie Nukleosid- und Nukleotidanaloga zur Verfügung.
Interferontherapie
TherapieInterferon(e)Hepatitis B, chronischeHepatitis BchronischeInterferontherapie der Wahl ist Peginterferon α2a (Pegasys® 180 µg/Woche) für 48 WochenPeginterferonechronische Hepatits B. In Ausnahmefällen kann herkömmliches α-Interferon (z. B. Interferon α2a Roferon®-A 2,5–5 Mio. IE/m2 KOF oder Interferon α2b Intron A® 5–10 Mio. IE 3-mal/Woche s. c. für 6 Monate) gegeben werden. Eine Zulassung von Peginterferon α2b (PegIntron®) für die Behandlung der chronischen Hepatitis B besteht nicht.
Durch die Therapie kommt es bei etwa 30 % der HBeAg-positiven Patienten zum HBeAg-Verlust mit Serokonversion zu Anti-HBe und bei bis zu 7 % auch zur Elimination von HBsAg. Nach Therapieende können innerhalb weniger Jahre allerdings noch weitere Responder (30–60 %) HBsAg eliminieren. Parallel zur Elimination von e-Antigen kommt es zu einer Beendigung oder Hemmung der Virusreplikation, einer Besserung der klinischen und biochemischen Parameter und einer Rückbildung der histologischen Aktivitätszeichen. Bei HbeAg-negativer HBV-Infektion sollte wegen hoher Rückfallquote die Peginterferon-Behandlung (Pegasys® 180 µg/Woche) wenigstens für 12 Monate erfolgen. Eine dauerhafte Virussuppression gelingt dann in etwa 20 % der Fälle.
Indikationen: entzündlich aktive Hepatitis B mit positivem e-Antigen bzw. positiver HBV-DNA im Serum. Die hochreplikative chronische Infektion ohne nennenswerte entzündliche Aktivität stellt keine Therapieindikation für Interferon dar.
Kontraindikationen: dekompensierte Leberzirrhose im Child-Stadium B und C, Autoimmunerkrankungen, insbesondere Autoimmhepatitis, Depression (auch anamnestisch!), Schwangerschaft und Stillzeit, schwere extrahepatische Erkrankungen, eine anamnestisch bekannte oder aktuell bestehende Psychose, zerebrale Anfallsleiden, Retinopathien, Thrombozytopenie < 70.000 /µl oder Leukopenie < 2.000/µl, fortgeschrittene HIV-Infektion.
Prognostisch günstige Faktoren für ein Ansprechen auf die Interferonbehandlung sind eine kurze Verlaufsdauer der chronischen Hepatitis (< 2 Jahre), weibliches Geschlecht, hohe Transaminasen, niedrige HBV-DNA im Serum (< 108 Kopien/ml), Erwerb der Infektion im Erwachsenenalter, Genotyp A sowie Fehlen einer zusätzlichen Hepatitis-D-Infektion. Mit einem schlechten Ansprechen auf die Interferontherapie ist zu rechnen, wenn es innerhalb einer 12-wöchigen Therapie nicht zum Absinken der HBsAg-Spiegel im Serum kommt. Die aktuellen Leitlinien der EASL definieren folgende Stoppregeln: bei HBeAg-positiven Patienten fehlender Abfall der HBV-DNA nach Woche 12 (Genotyp A oder D) bzw. HBsAg > 20.000 IU/ml nach Woche 12 (Genotyp B und C) oder Woche 24 (alle Genotypen), bei initial HBeAg-negativen Patienten des Genotyps D ein fehlender Abfall des HBsAg kombiniert mit einem Abfall < 2 log der HBV-DNA. Für die übrigen Genotypen existieren für die HBeAg-negative chronische Hepatitis B keine klar definierten Stoppregeln.
UAW: regelhaftInterferon(e)unerwünschte Arzneimittelwirkungen grippeähnliche Symptome mit Fieber (die durch Paracetamol therapiert werden können), Abgeschlagenheit und Gewichtsverlust, die im Verlauf der Anwendung jedoch zunehmend geringer werden. Seltener sind HaarausfallInterferoneHaarausfall, Übelkeit und ÜbelkeitInterferoneErbrechenInterferoneErbrechen, Leuko- und Thrombozytopenie(n)InterferoneLeukopenie(n)InterferoneThrombozytopenie (Vorsicht bei vorbestehender portaler Hypertension mit Hyperspleniesyndrom), Transaminasenanstieg, Autoantikörperbildung, Retinopathien und das Auftreten von Depressionen oder manifesten Autoimmunerkrankungen.
Die Autoimmunerkrankungen Autoimmunerkrankungenund Interferonbetreffen am häufigsten die Schilddrüse. Es ist daher empfehlenswert, vor Therapieeinleitung nach Schilddrüsenautoantikörpern (mindestens gegen Schilddrüsenperoxidase = TPO) TPO-Antikörperund Interferonzu suchen (bei deren Vorliegen hohe Gefährdung) und die Schilddrüsenfunktion im Verlauf der Therapie zu überwachen (mindestens basales TSH kontrollieren). Bei bereits bestehender, jedoch kompensierter Zirrhose ist eine einschleichende Dosierung zu empfehlen (3 × 0,5–1 Mio. E/Woche herkömmliches Interferon α mit Steigerung alle 14 Tage auf schließlich 3 × 3–4,5 Mio. E/Woche über 6 Monate oder Peginterferon α2a, [Pegasys®, 90–135 µg/Woche]).
Nukleos(t)idanaloga
Bei Patienten, dieNukleotidanalogaNukleosidanalogaHepatitis BchronischeNukleotidanalogaHepatitis BchronischeNukleosidanaloga auf eine Interferontherapie nicht angesprochen haben oder Kontraindikationen gegen eine Interferontherapie aufweisen, sollte eine Therapie mit Nukleos(t)idanaloga eingeleitet werden. Zugelassen sind die Nukleosidanaloga Lamivudin Lamivudin(Zeffix®, Epivir®, 100 mg/d), Telbivudin Telbivudin(Sebivo®, 600 mg/d) und Entecavir Entecavir(Baraclude®, 0,5 mg/d, bei Lamivudinresistenz 1 mg/d) sowie die Nukleotidanaloga Adefovir-Dipivoxil Adefovir-Dipivoxil(Hepsera®, 10 mg/d), Tenofovir-Disoproxilfumarat [TDF] Tenofovir-DisoproxilfumaratTenofovir-Alafenamid(Viread®, 245 mg/d) sowie (seit 2017 zugelassen) Tenofovir-Alafenamid [TAF] (Vemlidy®, 25 mg/d). Diese Medikamente führen zu einer wirksamen Hemmung der Virusreplikation, die allerdings nach 1-jähriger Therapiedauer nur bei etwa 20 % der Patienten zu einer Serokonversion von HBeAg zu Anti-HBe führt. Die antivirale Potenz von Telbivudin, Entecavir und Tenofovir ist höher als die von Lamivudin oder Adefovir. Eine HBV-Genotyp-Abhängigkeit des Therapieansprechens ist bislang nicht bekannt. Bei HBeAg-positiven Patienten ist eine Serokonversion zu Anti-HBe anzustreben, bei initial HBeAg-negativen Patienten steht eine genaue Therapiedauer noch nicht fest. Frühzeitiges Absetzen der Therapie führt zum Rückfall. Die Therapiedauer sollte daher wenigstens 1 Jahr betragen, da die HBeAg-Serokonversionsrate nach 5 Jahren Therapie bis 50 % ansteigen kann. Sie beträgt nach 2-jähriger Telbivudin- bzw. Entecavir-Therapie etwa 33 %. Bei vor Therapiebeginn bereits anti-HBe-positiven Patienten ist die optimale Therapiedauer nicht bekannt; wenn es nicht zur Anti-HBs-Serokonversion oder zum HBs-Ag-Verlust kommt, ist wahrscheinlich eine lebenslange Therapie indiziert. Bei Patienten mit Zirrhose sollte die Therapie lebenslang fortgesetzt werden. Die Therapie mit Nukleos(t)idanaloga hat wenig UAW. Jedoch ist in jedem Fall eine Dosisadaptation an die Nierenfunktion zu beachten; bei Therapie mit TDF und Adefovir sind regelmäßige Kreatinin- und Phosphatkontrollen erforderlich, um frühzeitig Nierenfunktionsstörungen zu erkennen. Das kürzlich zugelassene TAF kann ohne Dosisanpassung bei Patienten mit einer eGFR bis 15 ml/min oder bei Hämodialyse eingesetzt werden, für Patienten mit einer eGFR < 15 ml/min, die nicht hämodialysiert werden, besteht keine Zulassung. Die Therapie mit Nukleos(t)idanaloga kann zur Selektion von HBV-Hepatitis-B-VirusMutanten, chronische Hepatitis BMutanten im Bereich des Polymerase-Gens und damit zum Wiederanstieg der HBV-DNA (Wiederdurchbruch der Infektion) führen. Verglichen mit anderen Nukleos(t)idanaloga wird eine NukleotidanalogaResistenzentwicklungNukleosidanalogaResistenzentwicklungResistenzentwicklung bei Entecavir und Tenofovir seltener beobachtet. Die Resistenzprofile zwischen Nukleosid- und Nukleotidanaloga sind unterschiedlich. Bei einer Ausgangsviruslast < 106 Kopien/ml kann prinzipiell jedes zugelassene Medikament bei der Erstbehandlung eingesetzt werden. Bei höheren Viruslasten ist die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Lamivudin-Resistenz erhöht, sodass bei Ersttherapie mit Nukleos(t)idanaloga heute die stärker antiviral wirksamen Medikamente Entecavir oder Tenofovir zu bevorzugen sind. Kombinationstherapien bieten wahrscheinlich keine Vorteile hinsichtlich der antiviralen Potenz, scheinen aber die Resistenzentwicklung zu vermindern. Eine Empfehlung zur Kombinationstherapie aus Interferon und Nukleos(t)idanalogon oder zweier Nukleos(t)idanaloga kann jedoch nicht gegeben werden. Von primärer Nukleos(t)idanaloga-Resistenz ist auszugehen, wenn nach 3-monatiger Therapie keine mehr als 90-prozentige Senkung der Viruslast bzw. nach 6 Monaten keine Reduktion der Viruslast < 103 Kopien/ml erzielt wurde. Eine sekundäre Resistenz liegt vor, wenn bei initial gutem Therapieansprechen ein Wiederanstieg der Viruslast um mindestens 1 log-Stufe über den Nadir erfolgt. In diesen Fällen muss zunächst die Einnahmeadhärenz überprüft und dann ggf. eine Therapieanpassung unter Berücksichtigung von Kreuzresistenzen erfolgen (Tab. 18.2).
Alle Patienten mit Leberzirrhose und messbarer Virämie sollten, auch bei Dekompensation, einer antiviralen Behandlung mit Nukleos(t)idanaloga zugeführt werden. Eine weitere Indikation zur Therapie mit Nukleos(t)idanaloga ist die Prophylaxe eines HBV-Krankheitsschubs bei geplanter Zytostatikatherapie oder immunsuppressiver Behandlung, bei Knochenmarktransplantation u. U. sogar bei anti-HBs-positiven Patienten. Die Kombinationstherapie mit Interferon α plus Nukleos(t)idanaloga bringt wahrscheinlich keinen Vorteil gegenüber der Interferon-Monotherapie. Bei Therapie mit Nukleos(t)idanaloga ist eine Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz zu beachten. In der Schwangerschaft gelten Lamivudin und Tenofovir als sicher.
Chronische Hepatitis C
Die EinführungHepatitis CchronischeTherapie spezifischer, gegen Nicht-Struktur(NS)-Proteine des HCV gerichteter pharmakologischer Inhibitoren, sog. directly acting antiviral agents (DAAs), hat in den letzten Jahren die Therapie der chronischen Hepatitis C revolutioniert. Die Kombination mehrerer DAAs erlaubt eine hoch wirksame, interferonfreie und nebenwirkungsarme Therapie auch bei schwierig zu behandelnden Patienten wie Therapieversagern nach interferonbasierter Vortherapie oder Patienten mit Leberzirrhose. In den aktuellen Leitlinien sind deshalb interferonbasierte Therapien nicht mehr vorgesehen.
Als Therapieindikation wird aufgrund der verbesserten Therapiemöglichkeiten grundsätzlich jede chronische Hepatitis-C-Erkrankung angesehen. Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Leberzirrhose sollten prioritär behandelt werden, wobei auch die dekompensierte Leberzirrhose im Stadium Child-Pugh B oder C einer interferonfreien Therapie zugänglich ist. Vorrangig therapiebedürftig sind auch Patienten mit HIV- oder HBV-Koinfektion, klinisch signifikanten extrahepatischen Manifestationen wie Kryoglobulinämie, HCV-assoziiertem NHL oder ausgeprägter HCV-assoziierter Fatigue sowie Patienten mit hohem Transmissionsrisiko (z.B. Patientinnen im gebärfähigen Alter, homosexuell aktive Männer, i.v. Drogenabusus). Bei deutlich eingeschränkter Lebenserwartung aufgrund nicht-HCV-assoziierter Komorbiditäten wird keine Therapie empfohlen. Die Ausheilung der HCV-Infektion ist als fehlender Nachweis von HCV-RNA mittels eines hochsensitiven Assays nach 12 Wochen (sog. SVR 12) definiert.
Folgende Medikamente besitzen derzeit eine Zulassung für die Therapie der Hepatitis C:
Klassische Substanzen
Peginterferon α Interferon(e)Hepatitis C, chronischeHepatitis CchronischeInterferontherapie (Pegasys® 180 µg/Woche oder Pegintron® 1–1,5 µg/kg KG/Woche s. c.) in Kombination mit Ribavirin RibavirinHepatitis C, chronische(Copegus® oder Rebetol®, üblicherweise 1.000 [< 75 kg KG] oder 1.200 mg [> 75 kg KG] oral verteilt auf eine Morgen- und eine Abenddosis). Hiermit wurden Ansprechraten von 40–50 % beim Genotyp 1 sowie von 70–90 % bei Patienten mit Genotyp 2/3 nach i. d. R. 24- bis 48-wöchiger Therapiedauer erzielt. Ribavirin kann die Wirkung verschiedener DAAs deutlich steigern und spielt daher bei bestimmten Genotypen, DAA-vorbehandelten Patienten sowie bei Patienten mit Leberzirrhose weiterhin eine Rolle.
Zu den den Einsatz oft limitierenden UAW sowie Kontraindikationen von Interferon Kap. 18.1.3, „Chronische Hepatitis B“. Kontraindikationen für eine Behandlung mit Ribavirin sind eine vorbestehende Anämie (Hb < 7,48 mmol/L [< 12 g/dl]; bei leichter Anämie ggf. Dosisreduktion), eine KHK, schwere Begleiterkrankungen sowie Schwangerschaft oder Kinderwunsch. Wichtigste UAW der Ribavirin-Behandlung ist eine (meist hämolytische) Anämie(n)durch RibavirinAnämie (40–60 % der Fälle), die zur Dosisreduktion oder sogar zum Absetzen von Ribavirin zwingen kann. Sie erreicht ihren Höhepunkt in den ersten 6 Wochen nach Therapiebeginn, sodass 1- bis 2-wöchentliche Blutbildkontrollen in der Anfangsphase der Behandlung erforderlich sind. Wegen der Teratogenität von Ribavirin ist bei Mann und Frau im zeugungs-/gebärfähigen Alter auf strenge Antikonzeption bis 6 Monate nach Therapieende zu achten. TeratogenitätRibavirinRibavirinTeratogenität
Directly acting antiviral agents (DAAs)
DieDirectly acting antiviral agents (DAAs) NS3/4A-Proteaseinhibitoren TelaprevirNS3/4A-Proteaseinhibitor(en)BoceprevirBoceprevir (Victrelis®) und Telaprevir (Incivo®) waren die ersten DAAs, die 2011 in Deutschland zur Therapie des HCV-Genotyps 1 in Kombination mit Peginterferon und Ribavirin zugelassen wurden. Diese Tripeltherapie zeichnete sich gegenüber der klassischen Peginterferon/Ribavirin-Therapie durch etwa 20 % höhere Ansprechraten aus, war aber limitiert durch zahlreiche Medikamenteninteraktionen, komplexe Therapieschemata sowie z. T. schwere UAW (insbesondere Anämie, Hautausschlag, Juckreiz), sodass diese Substanzen seit der Zulassung neuer DAAs keinen Stellenwert in der HCV-Therapie mehr haben. Die Vermarktung von Incivo® wurde 2016 in der EU eingestellt.
Die DAAs umfassen folgende Substanzklassen:
(1)NS5B-Polymeraseinhibitoren (Endung auf -buvir):
  • Sofosbuvir, ein SofosbuvirNS5B-Proteaseinhibitor(en)nukleosidischer Hemmer der HCV-Polymerase mit hoher Resistenzbarriere, der pangenotypisch wirksam ist (als Sovaldi® in einer Dosis von 400 mg einmal morgens; als Harvoni® in einer Fixed-Dose-Kombination mit 90 mg Ledipasvir 1 × 1 Tbl./d oder als Epclusa® in einer Fixed-Dose-Kombination mit 100 mg Velpatasvir oder als Vosevi® in einer Fixed-Dose-Kombination mit 100 mg Velpatasvir und 100 mg Voxilaprevir). Die Therapie wird gut vertragen (häufigste UAW: Müdigkeit, Kopfschmerzen). Nicht zugelassen bei schwerer Niereninsuffizienz (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2). Als Substrat des P-Glykoproteins (P-gp) besteht eine Kontraindikation für die gleichzeitige Anwendung mit P-gp-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut. Auch die gleichzeitige Anwendung mit Amiodaron ist kontraindiziert.

  • Dasabuvir, ein nicht Dasabuvirnukleosidischer Hemmstoff der HCV-Polymerase, der in Kombination mit anderen Substanzen (Viekirax®, s.u.) in einer Dosierung von 2 × 250 mg/d als Exviera® für die Behandlung des Genotyps 1 zugelassen ist. Mit der Einstellung des Vertriebs ist Ende 2017 zu rechnen.

(2)NS5A-Inhibitoren (Endung auf -asvir): InhibitorenNS5A-Proteaseinhibitor(en) des NS5A-Proteins hemmen die Virusreplikation. Die verfügbaren Substanzen sind gegen verschiedene Genotypen wirksam, weisen aber wie die Proteaseinhibitoren eine geringe Resistenzbarriere auf.
  • Ledipasvir: Ledipasvirnur als Fixed-Dose-Kombination in einer Dosierung von 90 mg mit Sofosbuvir 400 mg als Harvoni® verfügbar zur Therapie insbesondere der Genotypen 1 und 4. Das UAW-Spektrum der Kombination entspricht im Wesentlichen dem von Sofosbuvir.

  • Daclatasvir: als Daklinza® in Daclatasvireiner Einmaldosis von 60 mg/d in Kombination mit anderen DAAs grundsätzlich pangenotypisch einsetzbar. Eine Dosisreduktion bei Leber- oder Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich, bei Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Ketoconazol) wird eine Dosisreduktion auf 1 × 30 mg/d bzw. bei CYP3A4-Induktoren wie Efavirenz eine Erhöhung auf 1 × 90 mg/d empfohlen. Die Gabe mit starken P-gp-Induktoren wie Rifampicin oder Johanniskraut ist kontraindiziert.

  • Ombitasvir: als OmbitasvirBestandteil von Viekirax® in einer Dosierung von 12,5 mg/d nur in fixer Kombination mit Ritonavir-geboostertem Paritaprevir (s. u.) zur Behandlung der Genotypen 1 (mit Dasabuvir, s. o.) und 4 zugelassen. Mit der Einstellung des Vertriebs ist Ende 2017 zu rechnen.

  • Velpatasvir: alsVelpatasvir Fixed-Dose-Kombination inVelpatasvir einer Dosierung von 100 mg mit Sofosbuvir 400 mg als Epclusa® bzw. mit Sofosbuvir 400 mg und Voxilaprevir 100 mg als Vosevi® verfügbar. Bei dieser Kombination handelte es sich um die erste pangenotypisch wirksame Kombinationstherapie, die 2016 in Deutschland zugelassen wurde. Hauptanwendungsgebiete sind Infektionen mit den Genotypen 2 und 3.

  • Elbasvir: nurElbasvir als Fixed-Dose-Kombination in einer Dosierung von 50 mg mit dem Proteaseinhibitor Grazoprevir 100 mg (s. u.) als Zepatier® zugelassen zur Therapie der Genotypen 1 und 4. Zepatier® war das erste HCV-Medikament, das ohne Einschränkung bei niereninsuffizienten Patienten verabreicht werden kann.

  • Pibrentasvir: als Fixed-Dose-Kombination in einer Dosierung von 40 mg mit Glecaprevir 100 mg als Maviret®, das pangenotypisch und bei Niereninsuffizienz angewendet werden kann. Die Tagesdosis der Fixkombination beträgt 3 Tbl./d morgens.

(3)NS3/4A-Proteaseinhibitoren (Endung auf -previr): ZuNS3/4A-Proteaseinhibitor(en) den Proteasehemmern der 2. Generation mit Zulassung für die Behandlung von Infektionen mit den Genotypen 1 und 4 gehören folgende Substanzen:
  • Simeprevir: als Olysio® in SimeprevirKombination mit anderen Substanzen in einer Dosierung von 1 × 150 mg/d. Eine Verwendung bei schwerer Niereninsuffizienz oder dekompensierter Leberzirrhose wird nicht empfohlen. Die Kombination mit Sofosbuvir ist für die Behandlung der Genotypen 1 und 4 zugelassen, im Vergleich zu neueren Fixkombinationen aber i. d. R. nicht wirtschaftlich.

  • Paritaprevir: als ParitaprevirBestandteil einer fixen Kombination mit Ombitasvir (s. o.) in einer Dosierung von 75 mg zusammen mit Ritonavir in einer niedrigen Dosis von 50 mg, das als CYP450-Inhibitor zu einer Verlängerung der Halbwertszeit von Paritaprevir führt. Die Tagesdosis beträgt 2 Tabletten Viekirax® morgens. Die Fixkombination ist für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ohne Dosisanpassung zugelassen. Mit der Einstellung des Vertriebs ist Ende 2017 zu rechnen.

  • Glecaprevir: alsGlecaprevir Fixed-Dose-Kombination in einer Dosierung von 100 mg mit Pibrentasvir 40 mg als Maviret®. Die Tagesdosis der Fixkombination beträgt 3 Tbl./d morgens.

  • Voxilaprevir: alsVoxilaprevir Bestandteil einer fixen Kombination mit Sofosbuvir (400 mg) und Velpatasvir (100 mg) in einer Dosierung von 100 mg. Tagesdosis: 1 Tbl. Vosevi®. Pangenotypisch wirksam auch bei kompensierter Child-A-Zirrhose und bei DAA-vorbehandelten Patienten.

Die UAW der neueren Proteaseinhibitoren umfassen ÜbelkeitÜbelkeitdirectly acting antiviral agents (DAAs)Exanthem(e)directly acting antiviral agents (DAAs)Pruritusdirectly acting antiviral agents (DAAs), Hautausschlag und Juckreiz. Außerdem sind zahlreiche Medikamenteninteraktionen zu beachten. Proteaseinhibitorhaltige Therapieschemata sind bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose wegen der Gefahr eines mitunter tödlich verlaufenden Leberversagens kontraindiziert.
Allgemeine Aspekte zur HCV-Therapie mit DAAs:
Bekannte und aktualisierte Medikamenteninteraktionen (sorgfältige Medikamentenanamnese, inklusive naturheilkundlicher Präparate!) für alle DAAs können online unter www.hep-druginteractions.org abgerufen werden. Eine routinemäßige Resistenztestung vor Therapiebeginn wird bei therapienaiven Patienten nicht generell empfohlen. Das Vorliegen des „günstigen“ Interleukin-28B-Polymorphismus spielt für die interferonfreien Therapieformen keine besondere Rolle mehr. Stopp-Regeln existieren nicht. Falls 4 Wochen nach Einleitung der antiviralen Therapie noch HCV-RNA nachweisbar ist, empfehlen die Leitlinien der AASLD eine erneute Messung nach 2 weiteren Wochen (6 Wochen nach Therapiebeginn). Sollte dann die Viruslast um mehr als das 10-Fache angestiegen sein, wird ein Abbruch der Therapie empfohlen. Die Viruslast soll außerdem zum Ende der Behandlung (end-of-treatment, EoT) sowie 12 und 24 Wochen nach Therapieende (SVR 12 und 24) bestimmt werden. Bei Patienten mit Leberzirrhose erfolgt die weitere Nachsorge in 3- bis 6-monatigen Abständen. Bei Patienten mit hohem Risiko für eine Reinfektion (MSM, IVDA) sollten jährliche Bestimmungen der Viruslast auch nach erfolgreicher Viruseradikation durchgeführt werden. Das Therapiemonitoring umfasst neben dem Überwachen der Therapieadhärenz das Erkennen bekannter und bisher unbekannter UAW (Pharmakovigilanz). Eine Kontrolle der Laborwerte (Blutbild, Transaminasen und Cholestaseparameter, Retentionsparameter) wird nach 4 Wochen sowie nach klinischer Notwendigkeit empfohlen; bei Gabe von Ribavirin ist eine Kontrolle des Blutbilds nach 2 und 4 Wochen erforderlich. Weitere Kontrollen der Leberwerte in 4-wöchigen Abständen werden bei Therapien mit proteaseinhibitorhaltigen Kombinationen empfohlen. Bei einem > 10fachen Anstieg der GPT oder einem < 10fachen Anstieg in Kombination mit einem signifikanten Anstieg von AP, Bilirubin oder INR bzw. dem Auftreten klinischer Symptome, die auf ein Leberversagen hindeuten, ist ein sofortiges Absetzen der antiviralen Therapie erforderlich.
Besondere Patientengruppen: Keines der DAAs ist für Schwangere und terminal Niereninsuffiziente zugelassen. Bei HCV/HIV-Koinfektion muss bei der Auswahl des Therapieregimes auf Medikamenteninteraktionen besonders geachtet werden. Die Elimination des HCV kann zu einer HBV-Reaktivierung führen, sodass bei Koinfizierten der HBV-Replikationsstatus zu überwachen und ggf. eine antivirale Therapie der chronischen Hepatitis B einzuleiten ist (Kap. 18.1.3, Chronische Hepatitis B). Bei organtransplantierten Patienten sind die Interaktionen mit der immunsuppressiven Medikation besonders zu beachten. Die Therapie von Patienten mit dekompensierter HCV-assoziierter Leberzirrhose kann zu einer Verbesserung der Leberfunktion mit niedrigerem MELD-Score führen und somit die Notwendigkeit einer Lebertransplantation reduzieren.
Für die Re-Therapie bei Versagen von interferonfreien DAA-Kombinationstherapien müssen individuelle Therapieentscheidungen durch erfahrene Hepatologen getroffen werden, die von der Art der Vortherapie, dem Genoytp und dem Fibrosestadium des Patienten abhängen. Für die Behandlung von erfolglos DAA-vorbehandelten Patienten kommt Vosevi® (Sofosbuvir 400 mg/Voxilaprevir 100 mg/Velpatasvir 100 mg) infrage.
Genotypabhängige interferonfreie Therapie der chronischen HCV-Infektion
Im Folgenden werden auf aktuellen Leitlinien bzw. Empfehlungen basierende Therapieoptionen dargestellt. Für unterschiedliche Konstellationen sind durchaus mehrere, aus medizinischer Sicht gleichwertige Kombinationen möglich. Hierbei ist neben der antiviralen Effektivität auf Kontraindikationen, Medikamenteninteraktionen sowie wirtschaftliche Aspekte (Erstattungsfähigkeit gemäß G-BA-Votum) zu achten. Aufgrund neuer, kurz vor der Zulassung stehender Medikamente sowie möglicher neuer, bislang nicht beschriebener Nebenwirkungen (Pharmakovigilanz!) oder Medikamenteninteraktionen können sich kurzfristig neue Aspekte ergeben, sodass Leitlinien, Fachinformationen und G-BA-Beschlüsse in aktuellster Form zu berücksichtigen sind.
(1)Genotyp 1: Mehrere interferonfreie Kombinationstherapien stehen zur Verfügung, die auch bei therapieerfahrenen Patienten oder Patienten mit kompensierter Leberzirrhose SVR-12-Raten > 90–95% zeigen.
  • Die Kombination von Sofosbuvir und Ledipasvir (Harvoni®) als tägliche Einmalgabe über 12 Wochen stellt eine Standardtherapie für therapienaive und therapieerfahrene Patienten mit Genotyp 1 dar. Bei therapienaiven kaukasischen, nicht mit HIV koinfizierten Patienten ohne höhergradige Fibrose mit einer Viruslast < 6 × 106 IU/ml ist eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen möglich. Patienten mit Zirrhose sollten bei negativen Prädiktoren (Thrombozytenzahl < 75.000/µl) oder Vortherapie mit interferonhaltigen Schemata mit Harvoni® plus einer körpergewichtsadaptierten Gabe von Ribavirin für 12 Wochen behandelt werden. Bei Kontraindikationen gegen Ribavirin sollte bei diesen Patienten die Therapie mit Harvoni® auf 24 Wochen verlängert werden.

  • Mit der Einstellung des Vertriebs von Viekirax® in Kombination mit Exviera® für die Behandlung des Genotyps 1 ist Ende 2017 zu rechnen. Die Therapiedauer bei Patienten ohne Zirrhose beträgt i. d. R. 12 Wochen, wobei der Subtyp 1b ohne Ribavirin behandelt werden kann. Therapienaive Patienten mit Subtyp 1b ohne Leberzirrhose (Fibrosestadien 0–2) können für 8 Wochen behandelt werden. Beim Subtyp 1a oder bei Leberzirrhose ist zusätzlich körpergewichtsadaptiert Ribavirin erforderlich. Für mit Boceprevir oder Telaprevir vorbehandelte Patienten wird Viekirax®/Exviera® nicht empfohlen. Bei Patienten mit kompensierter Zirrhose und Subtyp 1a sollte eine Verlängerung der ribavirinhaltigen Kombinationstherapie auf 24 Wochen erfolgen, wenn ein zusätzlicher negativer Prädiktor (AFP > 20 ng/ml, Albumin < 3,5 g/dl oder Thrombozytenzahlen < 90.000/µl) vorliegt.

  • Seit 2016 ist Zepatier® für die Behandlung des Genotyps 1 zugelassen. Beim Genotyp 1b wird unabhängig von Viruslast, Fibrosestadium oder interferonhaltigen Vortherapien für 12 Wochen behandelt. Auch mit Boceprevir oder Telaprevir vorbehandelte Patienten können mit Zepatier® therapiert werden. Beim Genotyp 1a wird bei einer Viruslast > 800.000 IU/ml und/oder dem Vorliegen bestimmter NS5A-resistenzassoziierter Varianten eine Therapieverlängerung auf 16 Wochen in Kombination mit körpergewichtsadaptierter Ribaviringabe empfohlen. Insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz stellt Zepatier® eine relevante Therapieoption dar.

  • Die Kombination von Sofosbuvir mit Velpatasvir, seit 2016 als Epclusa® zugelassen, ist pangenotypisch wirksam und kann unabhängig vom Subtyp und Fibrosestadium für 12 Wochen ohne Ribavirin verabreicht werden.

  • Individuelle Kombinationen von Sofosbuvir (Sovaldi®) mit Simeprevir (Olysio®) oder Sofosbuvir mit Daclatasvir (Daklinza®) über 12 Wochen bei Patienten ohne Zirrhose bzw. bei Zirrhosepatienten in Kombination mit körpergewichtsadaptierter Ribaviringabe versprechen hohe SVR-Raten. Nicht zuletzt aus Kostengründen spielen die letztgenannten Optionen allerdings eine untergeordnete Rolle.

Mit den genannten Kombinationen stehen für den Genotyp 1 mehrere hochwirksame und gut verträgliche Medikamente zur Verfügung. Neben der Therapieverkürzung auf 8 Wochen, die unter bestimmten Umständen bei therapienaiven Patienten mit Genotyp 1b (Harvoni®, Viekirax®/Exviera®) bzw. 1a (Harvoni®) möglich ist, spielen Aspekte wie Begleiterkrankungen (Niereninsuffizienz) und -medikationen, Koinfektionen (HIV), der mögliche Verzicht auf Ribavirin sowie insbesondere auch wirtschaftliche Aspekte sowie die Nutzenbwertung des G-BA bei der endgültigen Therapieauswahl eine Rolle.
(2)Genotyp 2: Für den Genotyp 2 wird als Erst- und Re-Therapie von mit Interferon oder Sofosbuvir (Sovaldi®) + Ribavirin vorbehandelten Patienten eine Behandlung mit Epclusa® über 12 Wochen empfohlen (SVR 86–97 %). Auch bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose erfolgt diese Therapie ribavirinfrei. Hohe Ausheilungsraten können bei therapienaiven Patienten ohne Zirrhose durch eine 12-wöchige Therapie aus Sofosbuvir und Ribavirin erzielt werden (SVR 92 %). Hier muss jedoch das Vorliegen der St.-Petersburg-Variante ausgeschlossen werden, einer viralen Rekombination aus Genotyp 2k/1b, die wie ein Genotyp 1 behandelt werden muss.
(3)Genotyp 3: Als Standardtherapie für diesen Genotyp hat sich mit der Zulassung 2016 Epclusa® etabliert, das bei therapienaiven Patienten über 12 Wochen verabreicht wird. Bei präexistenten NS5A-resistenzassoziierten Varianten (insbesondere Y93H) sollte zusätzlich Ribavirin verabreicht werden, ebenso bei therapieerfahrenen Patienten mit Zirrhose. Alternativ kann die Kombination aus Sofosbuvir und Daclatasvir bei Patienten ohne Leberzirrhose über 12 Wochen eingesetzt werden (NS5A-Mutationen ausschließen). Die Kombination von Zepatier® mit Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin für 12–16 Wochen erwies sich bei mit Sofosbuvir und Ribavirin vorbehandelten Patienten als wirksam, ist jedoch nicht zugelassen. Als neue Therapieoptionen stehen seit kurzem Maviret® (Fixkombination aus Pebrentasvir 40 mg und Glecaprevir 100 mg) und Vosevi® (Fixkombination aus Sofosbuvir 400 mg/Voxilaprevir 100 mg/Velpatasvir 100mg) zur Verfügung.
(4)Genotyp 4: Für diesen in Mitteleuropa seltenen Genotyp stehen mehrere Therpieoptionen zur Verfügung. Viekirax® (ohne Dasabuvir/Exviera®) plus Ribavirin wird bei Patienten mit und ohne kompensierte Leberzirrhose unabhängig von etwaigen Vortherapien für 12 Wochen eingesetzt. Zepatier® für 12 Wochen kann ebenfalls eingesetzt werden. Eine zusätzliche Gabe von Ribavirin und ggf. Therapieverlängerung auf 16 Wochen sollte bei negativen Prädiktoren wie Viruslast > 800.000 IE/ml, Leberzirrhose sowie fehlendem Ansprechen oder virologischem Durchbruch einer vorausgegangenen interferonbasierten Therapie erwogen werden. NS5A-Resistenzen erfordern beim Genotyp 4 keine Therapieverlängerung. Harvoni® wird ebenfalls für 12 Wochen eingesetzt, insbesondere bei interferonerfahrenen Patienten mit Zirrhose plus körpergewichtsadaptiertem Ribavirin.
(5)Genotypen 5 und 6: Die empfohlene interferonfreie Standardtherapie für diese in Deutschland sehr seltenen Genotypen besteht aktuell aus Harvoni® oder Epclusa® für 12 Wochen. Aus Kostengründen wird man hier i. d. R. der Therapie mit Harvoni® den Vorzug geben. Bei fehlendem Ansprechen auf eine Vortherapie oder Leberzirrhose kann die Hinzunahme von Ribavirin erwogen werden.
Bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose, die in der Interferon-Ära nicht behandelt werden konnten, sind proteasehaltige DAA-Kombinationstherapien kontraindiziert. Somit verbleiben als pangenotypisch wirksame Kombinationen Epclusa® sowie Sovaldi® plus Daklinza® bzw. Harvoni® für die Genotypen 1 und 4 bis 6, jeweils in Kombination mit Ribavirin beginnend in niedriger Dosierung von 600 mg/d (bei Verträglichkeit auf 1.000–1.200 mg/d steigern) für 12 Wochen oder ribavirinfrei für 24 Wochen. Entgegen initialen Berichten ist das Risiko für die Entwicklung oder für ein Rezidiv eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) unter der DAA-Therapie offensichtlich nicht erhöht.
Bei Therapieversagern einer vorangegangenen DAA-Therapie ist vor Beginn einer neuen DAA-Therapie eine Resistenzbestimmung zu empfehlen. Eine neue Therapie mit den bisher zugelassenen Kombinationen sollte nur bei entsprechender Dringlichkeit und nach folgenden allgemeinen Gesichtspunkten individuell festgelegt werden: Behandlung mit mindestens 2 DAAs und ggf. unter Hinzunahme von Ribavirin sowie Therapieverlängerung auf 24 Wochen, Wechsel bzw. Hinzunahme von NS3-Protease- bzw. NS5A- Inhibitoren im Vergleich zur Vortherapie, ggf. Off-Label-Kombination (wie Zepatier® plus Sofosbuvir [Sovaldi®] plus Ribavirin bei Genotyp 3).
Der Proteasehemmer Glecaprevir (100 mg) mit dem NS5A-Inhibitor Pibrentasvir (40 mg) als Fixkombination mit dem Markennamen Maviret® sowie die Fixkombination aus Sofosbuvir 400 mg, Velpatasvir 100 mg und dem Proteasehemmer Voxilaprevir 100 mg mit dem Markennamen Vosevi® sind pangenotypisch wirksam. Maviret® und Vosevi® können bei therapienaiven Patienten ohne Zirrhose für 8 Wochen, bei Leberzirrhose für 12 Wochen eingesetzt werden. Mit Vosevi® erzielten auch DAA-vorbehandelte Patienten mit resistenzassoziierten Varianten sehr hohe Ausheilungsraten. Maviret® bietet u. a. Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz, die mit Sofosbuvir-basierten Therapien bislang nicht behandelt werden konnten, neue Therapieoptionen.
Die experimentelle Fixkombination aus Grazoprevir, dem NS5A-Inhibitor Ruzasvir sowie dem nukleotidischen NS5B-Inhibitor Uprifosbuvir erzielte ebenfalls sehr hohe Ansprechraten bei DAA-vorbehandelten Patienten. Da alle drei genannten Fixkombinationen einen Proteaseinhibitor enthalten, ist mit einer Zulassung für Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose allerdings nicht zu rechnen.
Chronische Hepatitis D
Auch bei der chronischen Hepatitis DHepatitis DchronischeTherapie ist α-Interferon(e)Hepatitis D, chronischeInterferon (3 × 9–10 Mio. E/Woche für 1 Jahr) verwendet worden, eine dauerhafte Viruselimination wird dabei selten erreicht. Therapiestandard ist heute die Behandlung mit Peginterferon α2a (180 µg/Woche) für mindestens 12 Monate (Erfolgsquote 15–25 %). Die Behandlung führt auch über das Therapieende hinaus zur Reduktion der Viruslast und der entzündlichen Aktivität mit Verbesserung der Prognose, sodass die Therapie gerechtfertigt scheint. Bei replikativer HBV-Infektion nach erfolgloser Interferontherapie können Nukleos(t)idanaloga zur HBV-Therapie gegeben werden. Eine primäre Kombinationstherapie aus Interferon und Nukleos(t)idanaloga bietet keinen Vorteil.
Autoimmune Hepatitis
Durch eine immunsuppressiveAutoimmunhepatitisTherapie Therapie kann die Mortalität dieser Form der chronischen Hepatitis deutlich verringert und bei etwa 90 % der Patienten eine Remission erreicht werden. Die Therapie ist auch bei bereits eingetretener, noch kompensierter Zirrhose indiziert und wirksam. Eine Kombination von Prednisolon und Azathioprin wird dabei i. d. R. bevorzugt wegen deutlich geringerer UAW als unter einer höher dosierten Prednisolon-Monotherapie.
Dosierung: Im akuten Schub Prednisolon, beginnend mit 40–60 mg/d, Reduktion nach deutlichem Rückgang der Transaminasen (i. d. R. nach 2–4 Wochen) um 10 mg/Woche bis zur Dosis von 30 mg/d, danach weitere wöchentliche Reduktion um 5 mg/d bis zur Erhaltungsdosis. Diese beträgt i. d. R. 2,5–10 mg/d, richtet sich aber nach der Krankheitsaktivität.
Azathioprin: 1–2 mg/kg KG/d von Beginn der Therapie an. Behandlung über mindestens 2–3 Jahre fortführen. Nach Normalisierung der Laborparameter und des histologischen Bilds kann die Therapie langsam im Lauf eines weiteren Jahres reduziert und schließlich abgesetzt werden. Anschließend sind Kontrollen zunächst in 4- bis 6-wöchigen Abständen notwendig, da mehr als die Hälfte der Patienten im Langzeitverlauf ein Rezidiv erleiden, das dann zu einer Dauertherapie zwingt.
Zur Erhaltung einer Remission hat sich auch eine Azathioprin-Monotherapie (2 mg/kg KG/d unter Blutbild- und Nierenwertkontrollen) bewährt. Bei Frauen im gebärfähigen Alter mit Kinderwunsch sollte dagegen eine Prednisolon-Monotherapie bevorzugt werden (bzgl. der zu beachtenden begleitenden Maßnahmen einschließlich Osteoporoseprophylaxe Kap. 7). Ein schrittweises Ausschleichen der immunsuppressiven Therapie ist nach lang anhaltender Remission nur bei etwa 20 % der Patienten erfolgreich; die Mehrheit der Patienten bedarf einer lebenslangen Immunsuppression.
Bei Patienten, die auf Azathioprin nicht angesprochen haben oder diese Substanz nicht vertragen, hat (bei jeweils sehr kleinen Patientenzahlen) eine Therapie mit Cyclophosphamid, 6-Mercaptopurin, Ciclosporin A, FK 506 oder Mycophenolat Mofetil Erfolge gezeigt. Anstelle von Prednisolon kann auch Budesonid (initial 9 mg/d, anschließend Reduktion auf Erhaltungsdosis zwischen 3 und 6 mg/d) eingesetzt werden, das wegen seines hohen First-Pass-Metabolismus in der Leber weniger systemische glukokortikoidspezifische UAW hervorruft. In der Zulassungsstudie war Budesonid mit Prednison verglichen worden, allerdings in beiden Gruppen in Kombination mit Azathioprin (1–2 mg/kg KG). Zu beachten ist ferner, dass Budesonid bei Leberzirrhose kontraindiziert ist. Während bei entzündlich hochaktiven Autoimmunhepatitiden an der Indikation zu der beschriebenen immunsuppressiven Therapie keinerlei Zweifel besteht, ist ihr Erfolg bei klinisch asymptomatischen und biochemisch bzw. histologisch nur gering aktiven Verläufen im Sinne einer Nutzen-Risiko-Abwägung unsicher. Derartige Patienten können daher zunächst auch lediglich einer engmaschigen Verlaufskontrolle unter einer niedrig dosierten Prednisolon-/Budesonid-Monotherapie oder – bei Symptomfreiheit – auch einer sorgfältigen Beobachtung des Spontanverlaufs unterzogen werden.

Leberzirrhose

DefinitionChronische LebererkrankungLeberzirrhose mit Zerstörung der Läppchenstruktur und knotigem Umbau des Leberparenchyms.
Ätiologie und PathogeneseDer chronisch entzündliche Prozess in der Leber führt zu Leberzelluntergang, Reparatur- und Regenerationsvorgängen, die durch zunehmende Fibrosierung und knotigen Umbau zur Zirrhose führen. Folgen sind eine eingeschränkte metabolische Leberleistung, Behinderung der Leberdurchblutung mit Ausbildung von Shunts, Rückwirkungen auf die Funktion extrahepatischer Organe und ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Leberzellkarzinomen.
Chronischer Alkoholismus und Virushepatitiden sind in Deutschland die Ursache von ¾ aller Leberzirrhosen. Eine Autoimmungenese kann in ca. 10 % der Fälle angenommen werden (autoimmune Hepatitis, primäre biliäre Cholangitis). Seltene Ursachen sind Hämochromatose, Morbus Wilson, α1-Antitrypsinmangel, Gallenwegserkrankungen (sekundäre biliäre Zirrhose), Medikamente und Toxine, Budd-Chiari-Syndrom, konstriktive Perikarditis, Rechtsherzinsuffizienz. Bei 10–15 % bleibt die Ursache unklar (kryptogene Zirrhosen), jedoch liegt hier meist eine nichtalkoholische Steatohepatitis zugrunde.
KlinikDie klinische Manifestation der LeberzirrhoseLeberzirrhoseKlinik ist unterschiedlich. Der Krankheitsprozess, der zur Zirrhose führt, dauert i. d. R. viele Jahre. Nicht selten wird die Zirrhose als Zufallsbefund entdeckt oder erst durch Komplikationen wie ÖsophagusvarizenblutungLeberzirrhoseÖsophagusvarizenblutung, IkterusLeberzirrhoseIkterus, Aszites, ÖdemeLeberzirrhoseAszitesLeberzirrhoseÖdeme und EnzephalopathieLeberzirrhoseEnzephalopathie klinisch manifest. Das Vollbild der Erkrankung ist durch charakteristische Hautzeichen, z. B. Spider naevi, LeberzirrhoseGefäßsternchen, Palmarerythem, LeberzirrhosePalmarerythem, Weißfleckung, LeberzirrhoseWeißfleckung, Lackzunge, LeberzirrhoseLackzunge und hormonelle Störungen (GynäkomastieLeberzirrhoseGynäkomastie, Abnahme von Libido und Potenz beim Mann, MenstruationsstörungenLeberzirrhoseMenstruationsstörungen bei der Frau) gekennzeichnet.
Die Leber ist derb, vergrößert oder volumenreduziert, die Milz ist häufig tastbar vergrößert. Daneben können weitere Zeichen der portalen Hypertension, portaleLeberzirrhoseHypertension sichtbar sein. Die Transaminasen können in Abhängigkeit von der entzündlichen Aktivität unterschiedlich stark erhöht, bei inaktiver Zirrhose jedoch vollständig normal sein. Die laborchemischen Parameter der Leberfunktion (Quick-Wert, Albumin, Bilirubin) liegen bei kompensierten Zirrhosen ebenfalls oft im Normalbereich. Unauffällige Laborparameter sind daher nicht geeignet, das Vorliegen einer Zirrhose auszuschließen! Jedoch ist der Zirrhosenachweis mittels LebersteifigkeitLeberzirrhoseLebersteifigkeitsbestimmung (Fibroscan®, ARFI-Technologie) mit hoher Sensitivität (80–90 %) möglich (Ausnahme: unspezifisch hohe Lebersteifigkeit bei akuter Hepatitis möglich). Zur Einschätzung des Schweregrads einer Zirrhose hat sich die Einteilung nach Child-Pugh (Tab. 18.3) bewährt, die auch prognostische Aussagen anhand leicht erhebbarer Parameter zulässt. Kompensierte LeberzirrhosekompensierteZirrhosen lassen sich von den dekompensierten LeberzirrhosedekompensierteZirrhosen mit portaler Hypertension, Aszites und Enzephalopathie unterscheiden.
Für eine kausale Therapie und Prävention ist eine ätiologische Differenzierung notwendig. Bei jeder Leberzirrhose vor dem 40. Lebensjahr müssen eine Hämochromatose und ein Morbus Wilson ausgeschlossen werden.

Therapie

Der bindegewebigeLeberzirrhoseTherapie Umbau der Leber ist möglicherweise in seltenen Fällen reversibel. Die Behandlung richtet sich aber vorrangig gegen das Fortschreiten der Erkrankung und dient der Vermeidung von Komplikationen. Der Prävention LeberzirrhosePräventionkommt entscheidende Bedeutung zu. Sie besteht in Alkoholkarenz, Körpergewichtsnormalisierung, Virushepatitisprophylaxe, konsequenter immunsuppressiver Therapie bei Autoimmunhepatitis, Vermeidung hepatotoxischer Medikamente, frühzeitiger und konsequenter Behandlung einer Hämochromatose, eines Morbus Wilson, der chronischen Virushepatitiden oder einer rechtzeitigen Sanierung von Galleabflussstörungen.

Allgemeine Maßnahmen

(1)Ausschaltung von Noxen: konsequente LeberzirrhoseAllgemeinmaßnahmenAusschaltung von Noxen, z. B. Alkohol, potenziell lebertoxische Medikamente (Kap. 18.1.1, „Pharmakotherapie“), Vermeiden körperlicher Überanstrengung. In fortgeschrittenen Fällen zusätzlich Ruheperioden einschalten. Bettruhe und stationäre Behandlung sind nur bei entzündlichen Schüben oder zur Therapie von Komplikationen angezeigt. Bei portaler Hypertension auf ASS verzichten, da es das Blutungsrisiko erhöhen kann.
(2)Ernährung: LeberzirrhoseErnährungErnährungLeberzirrhoseDie Aufrechterhaltung oder Wiederherstellung eines normalen Ernährungszustands ist bei Patienten mit Leberzirrhose besonders wichtig (Malnutrition verschlechtert die Prognose), wobei der Eiweißanteil der Nahrung auch bei Patienten mit Enzephalopathie möglichst hoch gehalten werden sollte (Kap. 18.1.6.4, „Spezielle Maßnahmen bei manifester HE“). Grundsätzlich sollte die Kost vielseitig zusammengesetzt und leicht verdaulich sein sowie individuelle Speiseunverträglichkeiten berücksichtigen. Bei kompensierten Zirrhosen betragen der Energiebedarf je nach körperlicher Aktivität ca. 25–30 kcal/kg des Idealgewichts (!) täglich, der Eiweißbedarf 1,0–1,2 g/kg/d. Bei bestehender Malnutrition täglich 35–40 kcal/kg und 1,5 g Eiweiß/kg anstreben. Die Energiezufuhr sollte zu etwa 50 % aus Kohlenhydraten bestehen. Bei parenteraler Applikation geschieht dies in Form von Glukose. Fett kann dann 35–50 % der Gesamtkalorien ausmachen. Für die Eiweißversorgung sind, abgesehen von reduzierter Proteintoleranz bei hepatischer Enzephalopathie, grundsätzlich Standardaminosäurelösungen ausreichend. Auf eine ausreichende Versorgung mit Vitaminen und Spurenelementen ist ebenso zu achten wie auf die häufig notwendige Substitution von Elektrolyten und Phosphat. Prinzipiell ist eine orale Ernährung gegenüber einer parenteralen immer zu bevorzugen. Das Ausmaß der Malnutrition wird bei Zirrhosepatienten meist unterschätzt!

Pharmakotherapie

Eine ReiheLeberzirrhoseTherapiemedikamentöse von Medikamenten ist bei bereits bestehender Leberzirrhose eingesetzt worden, um die Prognose zu verbessern. Trotz einzelner positiver Berichte über Substanzen wie Colchicin, Silymarin, Malotilat, Vitamin E, essenzielle Phospholipide u. a. ist deren Wert für die Therapie bisher nicht ausreichend belegt und ihre generelle Anwendung daher nicht indiziert.
(1)Substitutionstherapie: LeberzirrhoseSubstitutionstherapieDie Resorption fettlöslicher Vitamine (A, D, E und K) kann gestört sein. Bei oraler Substitution ist dann eine höhere Dosierung erforderlich (z. B. Vitamin A = Arovit®, Vogan® 50.000 E/d, Vitamin D = Vigantol® 5–10 mg/d, Vitamin E = Evion® 100 mg/d, Vitamin K1 = Konakion® 10–20 mg/d). Bei manifesten Mangelzuständen empfiehlt sich die parenterale Gabe. Bei Erniedrigung des Prothrombinspiegels < 0,50 (< 50 %) Versuch einer anfänglich parenteralen Verabreichung von Vitamin K ( z. B. Konakion® 10 mg/d i. v.). Nichtansprechen weist auf eine fortgeschrittene Leberparenchymerkrankung hin. Häufig besteht ein substitutionsbedürftiger Magnesium- oder Zinkmangel.
(2)Glukokortikoide: Patienten mit kompensierter Leberzirrhose auf dem Boden einer autoimmunen Hepatitis sollen immunsuppressiv behandelt werden (Kap. 18.1.3). Bei allen übrigen Formen einer Leberzirrhose sind Glukokortikoide nicht indiziert.
(3)Weitere symptomatische Therapiemaßnahmen kommen insbesondere bei deutlicher Cholestase in Betracht. Sie werden daher bei der Zirrhose auf dem Boden einer primär biliären Cholangitis als klassischem Beispiel eines solchen Verlaufs erwähnt (Kap. 18.1.5.1). Muskelkrämpfe bei Patienten mit Leberzirrhose können (nach Korrektur eventueller Elektrolytstörungen) durch Chinidin (2 × 200 mg/d) günstig beeinflusst werden.
(4)Sedativa und Hypnotika: Bei strenger Indikationsstellung kann Oxazepam oder Lorazepam in möglichst niedriger Dosierung eingesetzt werden (Kap. 12.3).

Lebertransplantation

Die TransplantationLebertransplantationLeberzirrhoseLebertransplantation hat sich inzwischen zu einem etablierten Therapieverfahren entwickelt. Die 5-Jahres-Überlebensrate erreicht in Abhängigkeit von der Grundkrankheit, z. B. bei Zirrhose auf dem Boden einer primär biliären Cholangitis, bis zu 80 %. Prinzipiell muss daher bei allen Patienten, die unter konservativer Therapie (ggf. unter Einschluss von TIPSS oder der Shunt-Chirurgie) nur noch eine geringe Lebenserwartung haben, eine Transplantation in Erwägung gezogen werden. Verschiedene Parameter helfen, den Zeitpunkt für eine Transplantation bei chronischen Lebererkrankungen festzulegen.
Indikationen: FolgendeLebertransplantationIndikationen Parameter können eine Indikation zur Lebertransplantation darstellen:
(1)Bilirubin im Serum > 136,7 µmol/L (> 8 mg/dl)
(2)Albumin im Serum < 25 g/L (< 2,5 g/dl)
(3)Quick-Wert < 0,40 (< 40 %)
(4)Cholinesterase < 1 kU/L
(5)Progrediente Katabolie
(6)Therapieresistenter Aszites
(7)Hepatische Enzephalopathie
(8)Spontane bakterielle Peritonitis
(9)Hepatorenales Syndrom
(10)Fortgeschrittene Osteopathie
Wichtig ist, dass die Patienten für die Transplantation noch einen möglichst guten Allgemein- und Ernährungszustand aufweisen. Die Indikationsstellung bzw. die Kontaktaufnahme mit einem hepatologischen oder Transplantationszentrum sollte daher nicht zu spät erfolgen, insbesondere auch angesichts der Wartezeit, die durch einen Mangel an Spenderlebern bedingt ist. Die Allokation für eine Lebertransplantation erfolgt mithilfe des MELD-Score (model of end stage liver disease), der sich aus einer Reihe von Laborparametern (Bilirubin, Kreatinin, Quick-Wert) errechnet. Die Lebendspende kann hier eine Alternative sein. Besonders problematisch ist die Indikation bei Patienten mit alkoholtoxischer Leberzirrhose. Sie sollte i. d. R. nur gestellt werden, wenn die Patienten zuvor mindestens 6 Monate abstinent waren und psychische Verfassung sowie soziales Umfeld der Patienten stabil erscheinen.
Auch bei Zirrhosen auf dem Boden einer chronischen Hepatitis B ist die Situation schwierig. Bei Patienten, bei denen eine Replikation des HBV nicht mehr besteht (HBV-DNA im Serum negativ, PCR negativ), sollte eine Transplantation erwogen werden, wobei deren Erfolg durch eine nachfolgende regelmäßige Applikation von Anti-HBs (Hepatitis-B-Hyperimmunglobulin) in einer Dosis, die im Serum kontinuierlich Anti-HBs-Titer von wenigstens 100 U/L sicherstellt, sowie durch Gabe von Nukleos(t)idanaloga (z. B. Tenofovir) verbessert werden kann. Bei fortbestehender Virusreplikation kommt es dagegen regelhaft zu einer Reinfektion des Transplantats, die bei einem Teil der Patienten rasch zu einer schwerwiegenden Beeinträchtigung der Transplantatfunktion führt. Eine Transplantation bei diesen Patienten ist daher sehr problematisch. Transplantationsfähigkeit kann aber durch präoperative Behandlung mit Nukleos(t)idanaloga erreicht werden, wenn es gelingt, die Virusreplikation effektiv zu unterdrücken (HBV-DNA-PCR). Post transplantationem ist die Fortführung dieser Therapie erforderlich, ebenso wie die Sicherstellung von Anti-HBs-Spiegeln > 100 U/L durch regelmäßige Gabe von Hepatitis-B-Hyperimmunglobulin.
Bei Hepatitis C kommt es regelhaft zur Reinfektion des Transplantats. Obgleich die Überlebensrate während der ersten Jahre nach Transplantation hierdurch nur wenig beeinträchtigt wird, sollte bei diesen Patienten nach Möglichkeit bereits vor Transplantation eine Kombinationstherapie mit DAAs, z. B. Ledipasvir und Sofosbuvir (Harvoni®), erwogen werden (Kap. 18.1.3, „Chronische Hepatitis C“). Diese werden bei Zirrhose in einer Kombination mit Ribavirin eingesetzt. Hierdurch kann bei den meisten Patienten die Virusreplikation wirkungsvoll bis zur Lebertransplantation unabhängig vom Genotyp unterdrückt und in bis zu 86–90 % eine SVR erreicht werden. Zudem ist zu erwarten, dass auf diese Weise bei mehr als 60 % der Fälle eine Reinfektion des Transplantats verhindert wird.
Kontraindikationen einer LebertransplantationLebertransplantationKontraindikationen:
(1)Absolute Kontraindikationen:
  • Sepsis

  • Extrahepatisches Malignom oder fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom

  • Fortgesetzter Alkohol- oder Drogenabusus

  • Aktive Psychose

  • Cholangiozelluläres Karzinom

  • Fortgeschrittene kardiopulmonale Erkrankung

(2)Relative Kontraindikationen:
  • Alter > 60 Jahre

  • Kachexie

  • HIV-Infektion

  • Aktive gastrointestinale Blutung

  • Z. n. ausgedehnten oder wiederholten Oberbauchoperationen

  • fortgeschrittene chronische Niereninsuffizienz

  • Thrombose von Pfortader oder Mesenterialvenen

Besondere Formen der Leberzirrhose

Primär biliäre Cholangitis (PBC)
DefinitionEigenständige Cholangitisprimär biliäre (PBC)Erkrankung mit charakteristischer Morphologie und Immunserologie. Endstadium einer chronischen nichteitrigen, destruierenden Cholangitisnichteitrige destruierendeCholangitis. Die Ätiologie ist unklar. Überwiegend werden Frauen jenseits des 40. Lebensjahrs betroffen.
KlinikAllgemeinsymptome wie uncharakteristische Oberbauch-OberbauchbeschwerdenCholangitis, primär biliäre und dyspeptische DyspepsieCholangitis, primär biliäreBeschwerden werden im Lauf von Jahren durch PruritusCholangitis, primär biliäre (PBC)Juckreiz, Osteoporose, Zeichen der intrahepatischen Cholestase, Xanthom- und XanthomeCholangitis, primär biliäreXanthelasmen, Cholangitis, primär biliäreXanthelasmenbildung ergänzt. Nicht selten treten ein Sicca-Sicca-Syndrom, Cholangitis, primär biliäreSyndrom und Symptome einer chronischen ArthritisrheumatoideCholangitis, primär biliärePolyarthritis, Autoimmunthyreoiditis oder SklerodermieCholangitis, primär biliäreSklerodermie hinzu. Diagnostisch beweisend sind PBC-spezifische antimitochondriale Antikörper.

Therapie

Eine kausale Therapie istCholangitisprimär biliäre (PBC)Therapie nicht bekannt. Eine immunsuppressive Behandlung hat bislang keine überzeugenden Effekte gezeigt.
Die symptomatische Therapie umfasst folgende Maßnahmen:
(1)Ursodeoxycholsäure-Dauertherapie: Therapie der Wahl. Dosierung: z. B. Ursofalk®, 10–15 mg/kg KG/d. In mehreren Studien hat sich hierunter eine deutliche Besserung der subjektiven Symptome, der Leberenzymaktivitäten und des Bilirubins sowie im Vergleich zu Placebo auch histologisch ein günstigerer Verlauf objektivieren lassen. Dies gilt insbesondere für die frühen Krankheitsstadien, in denen durch diese Therapie auch die Prognose der Patienten im Hinblick auf Überleben bzw. Zeitpunkt einer notwendig werdenden Transplantation gebessert werden kann. Die Therapie mit Ursodeoxycholsäure, die i. d. R. sehr gut vertragen wird, ist daher frühzeitig einzuleiten. Bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf eine Therapie mit Ursodeoxycholsäure steht der Farnesoid-X-Rezeptor Agonist Obeticholsäure (Ocaliva®, 5–10 mg/d) als zugelassene Zweitlinientherapie zur Verfügung. Anzumerken ist, dass die Hauptnebenwirkung von Obeticholsäure Pruritus ist. Zu beachten sind Mischformen zwischen autoimmuner Hepatitis und PBC, die sich durch den Nachweis von Autoantikörpern gegen Mitochondrien und weitere Antigene wie bei autoimmuner Hepatitis (Tab. 18.1) sowie eine entsprechende Histologie auszeichnen. Diese sollten zusätzlich immunsuppressiv behandelt werden (Kap. 18.1.3). Ob bei der PBC eine Kombination von Ursodeoxycholsäure mit niedrig dosiertem Prednisolon (10 mg/d) oder Budesonid (6 mg/d) die Prognose verbessern kann, lässt sich derzeit noch nicht absehen.
(2)Therapie des Juckreizes:
  • Der Juckreiz kannPruritusCholangitis, primär biliäre (PBC)Therapie symptomatisch mit dem Ionenaustauscherharz Colestyramin (z. B. Quantalan® 4–12 g/d) behandelt werden. Besonders wichtig ist die morgendliche Dosis, weil sich nachts die Gallensäuren in der Gallenblase ansammeln. Die Wirkung tritt erst nach ca. 10 Tagen ein. Einschleichend dosieren, nicht gleichzeitig mit anderen Medikamenten applizieren. Gastrointestinale Störungen sind seltenere UAW, eine Steatorrhö kann verstärkt werden.

  • Auch UV-Bestrahlung, Rifampicin (beginnend mit 150 mg/d, steigerbar bis 2 × 300 mg/d) sowie die Opiatantagonisten Naloxon (2–3 × 0,4 mg/d) oder Naltrexon (25–50 mg/d), in Einzelfällen auch Ondansetron (3 × 3–8 mg/d) können einen Rückgang des Pruritus erreichen. Werden Rifampicin und Opiatantagonisten eingesetzt, diese unbedingt einschleichend dosieren und Leberfunktion überwachen.

  • Der Pruritus kann auch durch orale Gabe von Antihistaminika mit sedierendem Effekt (z. B. Clemastin 2 × 1 Tbl./d) günstig beeinflusst werden. UAW können Mundtrockenheit, eingeschränktes Reaktionsvermögen und Schwindelzustände sein. Die lokale Anwendung von Antihistaminika kann versucht werden.

  • Bei starkem Juckreiz bringt die Injektion von Procain, 100 mg langsam i. v., vorübergehende Besserung.

(3)Therapie der Steatorrhö: SteatorrhöCholangitis, primär biliäre, TherapieDie durch den Mangel an Gallensäuren hervorgerufene Steatorrhö, die durch Colestyramin noch verstärkt werden kann, sollte durch Reduktion der üblichen Nahrungsfette auf etwa 40 g/d und Gabe von Fetten, die mittelkettige Fettsäuren enthalten (Ceres-Margarine bzw. -Öl), behandelt werden. Fettlösliche Vitamine müssen dann parenteral substituiert werden.
(4)Prophylaxe und Therapie der hepatischen Osteopathie:
  • Zur Therapie OsteopathiehepatischeTherapieder hepatischen Osteopathie haben sich parenterale Gaben von Vitamin D3 in Kombination mit oraler Kalziumzufuhr (1,5 g/d, z. B. Calcium Sandoz forte®) bewährt. Hiermit lässt sich v. a. die Osteomalazie, weniger die hepatische Osteoporose beeinflussen. Körperliche Aktivität ist zu empfehlen.

  • Prophylaktisch OsteopathiehepatischeProphylaxesollte neben Kalzium Vitamin D3 – je nach Ausmaß der Cholestase – alle 2–3 Wochen 100.000 IE zusammen mit anderen fettlöslichen Vitaminen verabreicht werden. Alternativen sind die 3-monatlichen Gaben von 1 Amp. D3-Vicotrat® forte i. m. (600.000 IE Cholecalciferol) oder orale Gaben von hydroxylierten Vitamin-D3-Metaboliten (z. B. Rocaltrol® 1–2 Kps. oral). Dosis individuell möglichst so bemessen, dass der 25-OH-Vitamin-D-Spiegel im Normalbereich liegt. Unter einer Therapie mit Vitamin D und Kalzium sind regelmäßige Kontrollen des Serumkalziums und der Kalziumausscheidung nötig. Gegen die Osteopenie sind Bisphosphonate besser als Fluoride wirksam (Etidronat, z. B. Diphos® zyklisch 400 mg/d über 14 Tage alle 3 Monate). Auch bei PBC können zur Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose östrogenhaltige Membranpflaster (z. B. Estraderm TTS®, Dosierung nach Herstellerangaben) unter Überwachung der Leberfunktion (AP, γ-GT, Bilirubin) eingesetzt werden.

(5)Lebertransplantation: Cholangitisprimär biliäre (PBC)LebertransplantationPatienten mit PBC weisen nach Lebertransplantation eine besonders günstige Prognose auf (5-Jahres-Überlebensrate > 80 %). Daher Transplantation unbedingt rechtzeitig vorbereiten. Hierbei hat es sich bewährt, abweichend von den oben angegebenen Werten bereits bei Bilirubinwerten > 102,5 µmol/L (> 6 mg/dl), Cholinesterasewerten < 2 kU/L und einem Quick-Wert < 0,60 (< 60 %) oder einer Verlaufsdauer der Erkrankung > 10 Jahre die Patienten in einem geeigneten Zentrum vorzustellen.
Primäre sklerosierende Cholangitis (PSC)
Die primäre sklerosierende CholangitisCholangitisprimäre sklerosierende (PSC) stellt eine chronisch-fibrosierende Entzündung der intra- und extrahepatischen Gallenwege unbekannter Ätiologie dar, die gehäuft im Zusammenhang mit Colitis ulcerosa, seltener auch bei Morbus Crohn auftritt. Überwiegend werden junge männliche Erwachsene betroffen.
Die Diagnose wird durch den Nachweis charakteristischer Veränderungen in der ERC oder MRC gestellt.

Therapie

DieCholangitisprimäre sklerosierende (PSC)Therapie medikamentöse Therapie mit Ursodeoxycholsäure in einer Dosierung von 15–20 mg/kg KG/d hat trotz Besserung der laborchemischen Parameter wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Langzeitprognose und wird deshalb nicht generell empfohlen. Nach vorläufigen Untersuchungen scheint Nor-Ursodesoxycholsäure einen günstigen Effekt auf die Laborwerte bei PSC zu haben; weitere Studien bleiben abzuwarten. Günstig wirkt sich dagegen die ggf. wiederholte endoskopische Ballondilatation hochgradiger Stenosen aus, die allerdings besondere Erfahrung verlangt. Nicht zuletzt wegen der Entwicklung cholangiozellulärer Karzinome auf dem Boden einer PSC sollte auch hier rechtzeitig an eine Lebertransplantation gedacht werden, wenn der Mayo-Score, der Alter, Bilirubin im Serum, Splenomegalie und histologisches Stadium berücksichtigt, oberhalb von 4 liegt.
Hämochromatose
Ätiologie und PathogeneseHämochromatoseDie primäre, idiopathische HämochromatoseHämochromatoseprimär idiopathische ist eine häufige autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung des Eisenstoffwechsels und beruht in Europa und den USA zu 85–90 % auf einer homozygoten Punktmutation des HFE-HFE-Gen, HämochromatoseGens mit Cystein-Tyrosin-Austausch in Position 282. Etwa 5 % der Fälle sind auf eine Compoundheterozygotie (Cys282Tyr/His63Asp-Mutation) zurückzuführen. Die routinemäßige Gendiagnostik ist möglich. Die Mutation des HFE-Gens führt zu gesteigerter intestinaler Eisenresorption mit Ablagerung von Eisen in verschiedenen Organen, insbesondere Leber, Pankreas, Herz, Hoden, Nebenniere, Hypophyse und Haut. Die seltenen juvenilen HämochromatosejuvenileHämochromatosen sind oft auf Mutationen des Hepcidin- oder Hämojuvelin-Gens zurückzuführen.
KlinikArthralgienHämochromatoseArthralgien, Abgeschlagenheit, HämochromatoseAbgeschlagenheit, grau-braunes Hautkolorit, Zeichen des Leberschadens (bis hin zur LeberzirrhoseHämochromatoseZirrhose), Diabetes Diabetes mellitusHämochromatosemellitus und KardiomyopathieHämochromatoseKardiomyopathie. Die Diagnose lässt sich durch Gendiagnostik oder Nachweis der Eisenüberladung im Lebergewebe (Leber-Eisenindex > 1,9)Leber-Eisenindex, Hämochromatose sichern; diagnoseweisend sind eine erhöhte Transferrinsättigung (> 60 %) und ein erhöhtes Serumferritin.

Therapie

(1)Aderlasstherapie: HämochromatoseTherapieHämochromatoseAderlassAderlassHämochromatoseeffektivste Therapieform. Mit einem Aderlass von 500 ml Blut werden dem Körper ca. 250 mg Eisen entzogen. Zunächst sind wöchentliche Aderlässe (400–500 ml) über 1–2 Jahre nötig, um die Eisendepots zu entleeren. Nach Erreichen eines Serumferritinwerts von 50–100 µg/L sind als Erhaltungstherapie meist nur noch 3–8 Aderlässe pro Jahr erforderlich. Die Aderlasstherapie darf nie vollständig abgebrochen werden und ist so zu steuern, dass ein Ferritinspiegel von 50–100 µg/L beibehalten wird. Da die genetische Analyse heute eine Frühdiagnose bereits vor Auftreten klinischer Manifestationen erlaubt, können bereits in diesem Stadium durch prophylaktische Aderlasstherapie spätere Organschäden vermieden werden.
(2)Medikamentöse Therapie: HämochromatoseTherapiemedikamentöseDer Eisenentzug durch Deferoxamin (Desferal®), einem parenteral zu verabreichenden Chelatbildner, allein hat sich als zu wenig wirksam erwiesen, sodass diese Maßnahme nur noch bei sekundären Hämosiderosen oder bei Hämochromatose-Patienten mit zusätzlichen Problemen wie Anämie oder schwerer Kardiomyopathie in Betracht kommt. In diesen Fällen stellt Deferasirox (Exjade®, 20 mg/kg KG/d) eine oral verabreichbare Alternative dar.
(3)Diätetische Eisenrestriktion ist lediglich unterstützend wirksam.

Wichtig

Untersuchung der Familienangehörigen, bei denen ggf. eine Aderlasstherapie bereits im asymptomatischen Stadium erfolgen muss!

Morbus Wilson
DefinitionAutosomal-rezessivMorbus Wilson vererbte Kupferspeicherkrankheit.
Ätiologie und PathogeneseDer Gendefekt beruht auf Mutationen einer kupfertransportierenden ATPase und führt zu einer zunehmenden Kupferablagerung, bevorzugt in Hepatozyten, Gehirn, Augen und Nieren. Multiple Gendefekte sind bekannt; meist liegen Compoundheterozygotien vor, was eine routinemäßige Gendiagnostik erschwert.
KlinikAn der Leber kann selten akutes LeberversagenLeberversagenakutesMorbus Wilson, häufiger ein der chronischen HepatitisHepatitischronischeMorbus Wilson ähnlicher Krankheitsprozess auftreten, der schließlich in der LeberzirrhoseMorbus WilsonZirrhose endet. Begleitend tritt nicht selten eine hämolytische AnämieAnämie(n)hämolytischeMorbus Wilson auf. Bester Hinweis: Kayser-Fleischer-Kayser-Fleischer-Kornealring, Morbus WilsonKornealring (1–2 mm breiter, braunschwarzer Ring am äußersten Rand der Kornea, bedeutet auch Ablagerung von Kupfer im ZNS), kann jedoch im Frühstadium und nach Therapie fehlen. Neurologische Zeichen (nur bei Kupferablagerung im ZNS): TremorMorbus WilsonTremor, RigorMorbus WilsonRigor, Akinesie, Morbus WilsonAkinesie, dystone Störungen, AtaxieMorbus WilsonAtaxie, DysarthrieMorbus WilsonDysarthrie, Wesensveränderung bis zur DemenzMorbus WilsonDemenz, Psychosen.PsychosenMorbus Wilson

Wichtig

Bei jeder chronischen Hepatitis vor dem 30. Lebensjahr muss ein Morbus Wilson ausgeschlossen werden.

Labor: Transaminasen, Bilirubin und γ-Globuline meist erhöht, oft Anämie. Coeruloplasmin < 0,2 g/L (< 20 mg/dl) sehr verdächtig. Freie Kupferkonzentration im Serum erhöht (> 10 µg/dl). Hohe Kupferkonzentration in der Leber (> 700 µg/g Trockengewicht, normal < 50 µg/g) ist beweisend. Gendiagnostik ist möglich.

Therapie

(1)D-Penicillamin (z. B. Metalcaptase®)D-PenicillinaminMorbus WilsonTherapie ist Mittel der Wahl: 3 × 500 mg/d über Jahre führt zum Verschwinden des Kayser-Fleischer-Kornealrings sowie zum Rückgang der hepatischen und zerebralen Symptome. Unterstützend wirkt die Beschränkung der oralen Kupferzufuhr durch Benutzung von Kochgefäßen aus Glas und Verwendung von entmineralisiertem Wasser, wenn das Leitungswasser am Wohnort des Patienten Kupferwerte > 80 µg/L enthält. Nach 1-jährigem stabilem Krankheitsverlauf mit Normalisierung der Leberwerte und Verschwinden des Kayser-Fleischer-Rings Reduktion auf die Erhaltungsdosis von 750–1.000 mg/d möglich. Die Therapie muss jedoch lebenslänglich fortgeführt werden. Zur Therapieüberwachung eignet sich die Kupferausscheidung im 24-h-Urin, die nach 2-tägiger Medikamentenpause < 100 µg/d liegen sollte. Begleitend wird Pyridoxin (z. B. Benadon®, 25 mg/d) empfohlen.
UAW von D-Penicillamin: Nephropathie, Nausea, Leukopenie, Thrombozytopenie, Purpura, Myasthenie, Myositis und Symptome eines Lupus erythematodes disseminatus. Zu Therapiebeginn werden gelegentlich Hypersensibilitätsreaktionen (Exanthem, Fieber) beobachtet, die meist durch eine kurze Therapiepause mit Wiedereinschleichen der Medikation zu beheben sind, gelegentlich auch den vorübergehenden Einsatz von Kortikosteroiden erfordern.
(2)Bei Unverträglichkeit von Penicillamin oder als Alternative sollte der Chelatbildner Trientin (1–2 g/d in 3–4 Einzeldosen vor dem Essen, erhältlich über internationale Apotheken) verwendet werden.
(3)Zink: Bei Unverträglichkeit von Penicillamin kann Zink (Dosierung etwa 100 [75–300] mg/d in Form von Zinksulfat oder Zinkaspartat in 4 Einzeldosen jeweils 1 h vor den Mahlzeiten) verabreicht werden. Eine signifikante Besserung nach Zinkgabe kann jedoch erst nach 6–12 Monaten eintreten. Die Wirksamkeit von Zink ist weniger gut belegt als die von Penicillamin. Daher ist Zink nach Penicillamin und Trientin als Third-Line-Therapie anzusehen und am ehesten für die Erhaltungstherapie geeignet.

Wichtig

Untersuchung der Familienangehörigen!

Komplikationen der Leberzirrhose

Aszites
Ätiologie und PathogeneseDie BildungLeberzirrhoseKomplikationen von AszitesLeberzirrhoseAszitesAszites kommt durch das Zusammenwirken mehrerer Faktoren zustande:
(1)vermehrte Natriumretention infolge peripherer Vasodilatation mit kompensatorischer Aktivierung des sympathischen Nervensystems und des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems,
(2)Aktivierung eines hepatorenalen Reflexes,
(3)Verminderung des onkotischen Drucks des Plasmas infolge Hypalbuminämie,
(4)vermehrte Produktion von Leberlymphe, die teilweise in die freie Bauchhöhle gelangt, infolge des Druckanstiegs in den Lebersinusoiden.
Die Leberzirrhose ist die weitaus häufigste Ursache eines Aszites. Differenzialdiagnostisch ist an intraabdominelle Malignome, entzündliche Ursachen, insbesondere eine Peritonealtuberkulose, Rechtsherzinsuffizienz, Budd-Chiari-Syndrom und pankreatogenen Aszites zu denken. Bei geringsten Zweifeln an der Ursache ist daher eine diagnostische Aszitespunktion mit Eiweißbestimmung, Leukozytenzählung, zytologischer und mikrobiologischer Untersuchung des Punktats unerlässlich.
KlinikKlinisch fassbar wird Aszites erst oberhalb einer Menge von etwa 1.000 ml. Die Sonografie weist auch kleinere Aszitesmengen zuverlässig nach.

Therapie

Allgemeine Maßnahmen

(1)Bettruhe begünstigtLeberzirrhoseAszitesTherapieAszitesTherapieAszitesAllgemeinmaßnahmen durch hydrostatische Druckänderung und Zunahme der Nierendurchblutung die Ausschwemmung von Aszites und Ödemen.
(2)Kochsalzrestriktion: Durch Meiden salzreicher Nahrungsmittel und Verzicht auf Salzen bei Zubereitung und Verzehr der Speisen lässt sich eine Verminderung der Kochsalzzufuhr auf etwa 3 g/d in durchaus zumutbarer Weise erreichen. Darüber hinausgehende Kochsalzrestriktionen erfordern spezielle Diätvorschriften, die i. d. R. allenfalls vorübergehend in der Klinik befolgt werden dürften. Bei stärkerer Kochsalzrestriktion Kaliumsubstitution von etwa 100 mmol/d.
(3)Flüssigkeitsrestriktion: Flüssigkeitszufuhr auf 1–2 l/d beschränken; dabei hat sich zumindest anfänglich eine schriftliche Aufzeichnung der aufgenommenen Volumina bewährt.
(4)Strikte Alkoholkarenz: Sie kann bei alkoholbedingter Leberzirrhose bereits zu einer Normalisierung des portalvenösen Druckgradienten und Besserung des Aszites führen.

Spezielle Maßnahmen

Sind die allgemeinen Maßnahmen nicht ausreichend wirksam, sind zusätzlich anzuwenden:
(1)Diuretika:AszitesDiuretika DiuretikaAszitesIn erster Linie empfiehlt sich die Gabe von Aldosteronantagonisten (Spironolacton, 100–400 mg/d, Wirkungseintritt nach 2–3 Tagen; Eplerenon, 25–50 mg/d, rascherer Wirkungseintritt). Auf das mögliche Auftreten einer Hyperkaliämie achten. In der Regel sollte zusätzlich ein Schleifendiuretikum verabreicht werden: Furosemid (40–120[–240] mg/d) oder Torasemid (5–40 mg/d). Alternativ kann das Benzothiadiazinanalogon Xipamid (10–40 mg/d) eingesetzt werden. Durch Kombination von letzterem mit Furosemid ist unter Umständen ein zusätzlicher Effekt erzielbar.

Wichtig

Da der Rückstrom von Aszites maximal 700–900 ml/d erreicht, soll unter der diuretischen Therapie der tägliche Gewichtsverlust 500–750 g nicht überschreiten, bei zusätzlichen peripheren Ödemen können täglich 1.000–1.500 g ausgeschwemmt werden. Bei ausgeprägter portaler Hypertension empfiehlt es sich, wegen eingeschränkter enteraler Resorptionsfähigkeit die Therapie i. v. einzuleiten. Eine zu stark forcierte diuretische Behandlung kann zu Nierenfunktionsverschlechterung, Hyponatriämie, Hypochlorämie, Alkalose, Enzephalopathiehepatischedurch Diuretikahepatischer Enzephalopathie und schließlich zum Leberkoma, durch DiuretikaLeberkoma führen. Daher engmaschige klinische und laborchemische (Elektrolyte, Kreatinin) Kontrollen durchführen. Bei Kreatininanstieg oder Elektrolytentgleisungen diuretische Therapie unterbrechen bzw. Dosierung stark reduzieren. Alle Diuretika zunächst niedrig dosieren, falls nötig, Dosis langsam steigern (Kap. 8). NSAR können bei Aszites die Nierenfunktion verschlechtern und sind daher konsequent zu meiden. Auch ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und unselektive Betablocker sollten bei Zirrhosepatienten mit Aszites zurückhaltend eingesetzt werden.

(2)Albuminsubstitution: BeiAszitesAlbuminsubstitution unzureichendem Ansprechen auf Diuretika und nachgewiesener Hypalbuminämie kann ein Therapieversuch mit Humanalbumin (z. B. 20-prozentig, 50 ml/d) unternommen werden, der i. d. R. jedoch allenfalls kurzfristig erfolgreich ist.
(3)Aszitespunktion:
  • Indikation: Therapeutische AszitespunktionenAszitespunktion sind bei Patienten, die auf die vorgenannten Maßnahmen nur unzureichend reagieren („therapierefraktärer Aszites“, 10–15 % aller Patienten mit Aszites), indiziert sowie bei infolge des Aszites stark gespanntem Abdomen oder einer fraktionellen Natriumausscheidung im Urin < 0,2 % als primäres Therapieverfahren zu empfehlen. Parazentesen führen im Rahmen einer stationären Behandlung gegenüber der Diuretikabehandlung zu einer kürzeren Verweildauer bei gleicher oder sogar niedrigerer Komplikationsrate. Als diagnostische Maßnahme sollte eine Aszitespunktion bei jeder Erstmanifestation von Aszites sowie bei jeder Verschlechterung von Aszites und hepatischer Enzephalopathie, die zur Aufnahme in die stationäre Behandlung führt, erfolgen.

  • Vorgehen: Bei ausreichenden Gerinnungsverhältnissen (Quick-Wert ≥ 0,20 [20 %], INR < 2,5 und Thrombozyten ≥ 20 Gpt/L) nach sorgfältiger Desinfektion und Lokalanästhesie spiegelbildlich zum McBurney-Punkt eingehen. Es empfiehlt sich, vor dem Einstich die Haut tangential zu verschieben, damit nach der Punktion kein durch alle Wandschichten gerade verlaufender Punktionskanal zurückbleibt, der zum Austritt von Aszitesflüssigkeit durch den Stichkanal führen kann. Bis zu 6 l/d über 60–120 min ablassen. Anschließend Albuminverlust, der sich aus dem Eiweißgehalt des Aszites und dessen Volumen errechnen lässt, i. v. substituieren (üblicherweise 6–8 g /L abgelassenem Aszites). Anstelle von Albumin können auch Haemaccel (Haemaccel® 35, 150 ml/L abgelassenem Aszites) und Dextran 70 (8 g/L Aszites; cave: mögliche Hypersensitivitätsreaktion, vorherige Gabe von Promit®) verwendet werden, die billiger als Albumin sind, bei deutlichen Störungen der Blutgerinnung jedoch nicht verwendet werden sollten. Auch bei Patienten, die auf eine Parazentese mit einer Kreislaufdysregulation reagieren, hat sich Albumin gegenüber den anderen Plasmaexpandern bzgl. des Überlebens als überlegen erwiesen. Anstelle der wiederholten Punktionen kann der gesamte Aszites innerhalb einer Sitzung (bis zu 16 l über 8 h bei gleichzeitiger Substitution wie oben) abgelassen werden. Weitere Erfahrungen mit letztgenanntem Vorgehen erscheinen allerdings erforderlich, bevor es allgemein empfohlen werden kann.

  • Eine sorgfältige Überwachung der Patienten (Kreislaufparameter, Elektrolyte, Nierenfunktion) ist unbedingt erforderlich. Im Anschluss sind die o. g. Allgemeinmaßnahmen sowie eine individuell dosierte diuretische Therapie erforderlich (i. d. R. mindestens 200 mg/d Spironolacton), um ein erneutes Nachlaufen des Aszites zu vermeiden.

(4)TIPSS und peritoneovenöser Shunt:Stent-Shunttransjugulärer intrahepatischer (TIPSS)AszitesAszitesStent-Shunt, transjugulärer intrahepatische (TIPSS) Alternativ zu regelmäßigen Aszitespunktionen kann bei unzureichendem Therapieansprechen auf Diuretika bzw. bei Entwicklung eines hepatorenalen Syndroms die Anlage eines transjugulären intrahepatischen Stent-Shunts, TIPSS (Kap. 18.1.6.3, „Prophylaxe der Rezidivblutung“ [3]) erfolgen, mit dem je nach Studie etwa 60–80 % der Patienten mit therapierefraktärem Aszites erfolgreich behandelt werden können. Als wesentliche Komplikation ist jedoch mit einer Verstärkung oder Auslösung einer hepatischen Enzephalopathie zu rechnen.
Insbesondere Patienten mit niedrigem MELD-Score scheinen auch hinsichtlich der Mortalität von einer TIPSS-Anlage zu profitieren. Inwieweit sich die sog. Alfapumpe, eine implantierbare, automatisierte Pumpe, die Aszites mit niedriger Flussrate aus der Peritonealhöhle in die Harnblase pumpt, in der Therapie des therapierefraktären Aszites bei Leberzirrhose bewähren wird, bleibt abzuwarten. Weitgehend verlassen ist die Anlage eines peritoneovenösen Shunts (Denver-Shunt) Denver-Shuntwegen häufiger Komplikationen (Shuntinfektion und -okklusion, Verbrauchskoagulopathie, Lungenödem oder Ösophagusvarizenblutung infolge der Erhöhung des intravasalen Volumens).
(5)Bei therapierefraktärem Aszites sowie Aszites bei Patienten mit Varizenblutung und/oder spontaner bakterieller Peritonitis in der Anamnese sollte dringend eine Lebertransplantation erwogen werden (Kap. 18.1.4, „Lebertransplantation“).
Spontane bakterielle Peritonitis (SBP)
Bei Peritonitisspontane bakterielle (SBP)Patienten mit Aszites auf dem Boden fortgeschrittener Lebererkrankungen stellt die SBP eine gravierende Komplikation dar, die nicht selten übersehen wird. Besonders gefährdet sind Zirrhosepatienten mit bereits früher durchgemachter SBP (Rezidivrate innerhalb eines Jahres ca. 70 %), gastrointestinaler Blutung und niedriger Proteinkonzentration (< 15 g/L) im Aszites. Verursacht wird die SBP in den meisten Fällen durch gramnegative, aerobe Erreger, die Bestandteil der normalen intestinalen Flora sind. Die klinischen Zeichen können sehr diskret sein (subfebrile oder auch normale Temperatur, nur geringe Druckdolenz des Abdomens, jedoch i. d. R. Verschlechterung des Allgemeinzustands, Auftreten einer hepatischen Enzephalopathiehepatischespontane bakterielle PeritonitisEnzephalopathie und unzureichendes Ansprechen des Aszites auf diuretische Therapie). Diagnostisch beweisend ist eine Zahl von > 250 neutrophilen Granulozyten/µl im Aszites.

Therapie

Therapie unverzüglichPeritonitisspontane bakterielle (SBP)Therapie (noch vor Erhalt mikrobiologischer Befunde) i. v. einleiten. Bewährt haben sich Ceftriaxon, Cefotaxim, Amoxicillin/Clavulansäure und Ampicillin/Sulbactam. Auch Chinolone und Carbapeneme können eingesetzt werden, Aminoglykoside sollten dagegen (wegen ihrer Nephrotoxizität) vermieden werden. Die Therapiedauer sollte unter Berücksichtigung von Kontrollen der Leukozytenzahl im Aszites 7–10 Tage betragen.
Zur Rezidivprophylaxe Peritonitisspontane bakterielle (SBP)Rezidivprophylaxenach erfolgreicher SBP-Behandlung ist eine kontinuierliche prophylaktische Therapie empfehlenswert (Norfloxacin 400 mg/d oder Ciprofloxacin 750 mg/Woche oder Trimethoprim/Sulfamethoxazol). Dies gilt v. a. für Patienten, bei denen eine Lebertransplantation vorgesehen ist. Eine Primärprophylaxe der SBP mit den genannten Antibiotika ist zu empfehlen bei Patienten mit einem Eiweißgehalt von < 1,5 g/L im Aszites, insbesondere wenn gleichzeitig eine schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9 mit Bilirubin > 3 mg/dl [> 51.3 µmol/L]) oder eine Niereninsuffizienz (Serum-Kreatinin > 1,2 mg/dl [> 106 µmol/L], Harnstoff > 25 mg/dl [> 4,2 mmol/L] oder Natrium < 130 mmol/L) vorliegt.
Bei Zirrhosepatienten mit SBP konnte kürzlich belegt werden, dass die i. v. Gabe von Humanalbumin (einmalig 1,5 g/kg KG bei Diagnosestellung) neben der obligaten Gabe von Cephalosporinen die Inzidenz von Nierenfunktionsstörungen vermindert und das Überleben günstig beeinflusst.
Portale Hypertension – Varizenblutung
Ätiologie und PathogeneseDie Leberzirrhose ist in Mitteleuropa die weitaus häufigste Ursache einer portalen HypertensionHypertension, portaleÖsophagusvarizenblutung, weltweit ist die Schistosomiasis am bedeutsamsten. Weitere Ursachen: Budd-Chiari-Syndrom und Pfortaderthrombose.
KlinikNeben den klinischen Zeichen der Leberzirrhose als solcher macht sich die portale Hypertension häufig erst durch das Auftreten einer Hämatemesisportale HypertensionHämatemesis bemerkbar. Typische Veränderungen stellen im Übrigen eine Splenomegalieportale HypertensionSplenomegalie, Venenerweiterungen im Bereich der Bauchwand, Aszitesportale HypertensionAszites und gelegentlich ein venöses Strömungsgeräusch im Bereich des Nabels (Cruveilhier-Baumgarten-Cruveilhier-Baumgarten-SyndromSyndrom) dar. Die Splenomegalie kann eine Anämie(n)portale HypertensionAnämie, Leuko- oder Thrombozytopenie(n)portale HypertensionLeukopenie(n)portale HypertensionThrombozytopenie im Sinne eines Hyperspleniesyndrom, portale HypertensionHyperspleniesyndroms induzieren. Zum Nachweis von Ösophagusvarizen ist die endoskopische der radiologischen Untersuchung eindeutig überlegen. LeberzirrhoseHämorrhoidenHämorrhoiden sind wegen ihrer allgemeinen Häufigkeit diagnostisch unbedeutend, können jedoch gelegentlich bei Leberzirrhose ebenso wie Rektumvarizen zu starken Blutungen führen. Die endoskopische Gummibandligatur stellt dann eine einfache Behandlungsmethode dar. Die Ösophagusvarizenblutung manifestiert sich mit HämatemesisÖsophagusvarizenblutungHämatemesis und (gelegentlich auch nur) TeerstuhlÖsophagusvarizenblutungMelaena, bei starker Blutung kann auch rektal rotes Blut abgehen (Hämatochezie).HämatochezieÖsophagusvarizenblutung

Therapie

Allgemeine Maßnahmen

Die allgemeinenHypertension, portaleTherapieÖsophagusvarizenblutungakuteTherapie ÖsophagusvarizenblutungAllgemeinmaßnahmenHypertension, portaleAllgemeinmaßnahmenSofortmaßnahmen entsprechen grundsätzlich den Empfehlungen für die oberen gastrointestinalen Blutungen (Kap. 17.1, „Sofortmaßnahmen in der Praxis“). Die Blutungsquelle sollte endoskopisch nachgewiesen werden, da auch bei gesicherter Leberzirrhose eine obere gastrointestinale Blutung in bis zu 50 % der Fälle nicht aus Ösophagusvarizen, sondern aus Magen- oder Duodenalulzera bzw. Schleimhauterosionen stammt. Zur Schockbekämpfung sollte ÖsophagusvarizenblutungSchockbekämpfungeine adäquate Volumenersatztherapie erfolgen, während ein restriktives Transfusionsmanagement empfohlen wird; auf Einzelheiten der Korrektur der Gerinnungsstörungen wird weiter unten noch eingegangen. Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt engmaschig kontrollieren und, wenn nötig, korrigieren. Zur Prophylaxe der hepatischen Enzephalopathie z. B. initial 50 ml Lactulose (z. B. Bifiteral®), dann 3 × 20–50 ml/d, 25 ml 20 % Magnesiumsulfat und hohe Einläufe verabreichen. Zur Infektionsprophylaxe ist bei Patienten mit gastrointestinaler Blutung die Gabe von Antibiotika für mindestens 3 Tage erforderlich (z. B. Amoxicillin/Clavulansäure 3 × 1.000/200 mg/d oder 2 × 200 mg/d Ciprofloxacin). Diese Maßnahme reduziert wahrscheinlich auch das Rezidivblutungsrisiko.

Spezielle Maßnahmen bei akuter Blutung

(1)Endoskopische Therapie: ÖsophagusvarizenblutungakuteTherapieendoskopischeTherapie der Wahl. Durch Injektion von z. B. 0,5- bis 2-prozentigem Polidocanol (Aethoxysklerol®, jeweils max. 2 ml para- bzw. intravasal) kann ein Blutungsstillstand bei etwa 80–95 % der Patienten erreicht werden. Ähnlich erfolgreich und nebenwirkungsärmer ist die endoskopische Varizenligatur, deren Durchführbarkeit bei akuter Blutung jedoch durch schlechtere Sichtverhältnisse behindert sein kann. Komplikationen der Sklerosierungsbehandlung sind v. a. Aspiration von Blut, Ösophagusperforation, Mediastinitis sowie Ulkus- und Strikturbildung im Ösophagus. Sofern die endoskopische Therapie bei sehr starker Blutung und infolgedessen massiv beeinträchtigter Übersicht nicht durchführbar oder nicht erfolgreich ist, zunächst Ballonsonde einlegen und medikamentöse Therapie einleiten. Nach einigen Stunden gelingt es dann i. d. R., eine endoskopische Therapie vorzunehmen. Bei Blutungen aus Fundusvarizen sollte präferentiell eine endoskopische Therapie mit Cyanacrylat (Histoacryl®) vorgenommen werden.
(2)Varizenkompression:ÖsophagusvarizenblutungakuteVarizenkompression
  • Sengstaken-Blakemore-Sonde: Sengstaken-Blakemore-Sondedreiläufige Doppelballonsonde, die etwa 55 cm tief eingeführt wird. Nach Lagekontrolle (Aspiration von Mageninhalt) Magenballon mit 150 ml Luft aufblasen, Sonde bis zur Kardia (federnder Widerstand) zurückziehen und mit Heftpflaster fixieren (kein Zug an der Sonde, da er eine Dislokation begünstigt!). Dann Ösophagusballon mithilfe eines Blutdruckmanometers bis auf 30–40 mmHg aufblasen und zuführenden Schlauch abklemmen. Anschließend Magenspülung, bis die Spülflüssigkeit klar ist. Die Anwendung der Sengstaken-Blakemore-Sonde ist eine nicht ungefährliche Maßnahme. Komplikationen: Aspiration, Ersticken beim Hochrutschen der Sonde, Drucknekrosen der Ösophaguswand. Es empfiehlt sich daher, neben der unverzichtbaren Dauerüberwachung des Patienten entweder andauernd oder mindestens alle 30 min Mund- und Rachensekret abzusaugen, alle 60 min eine Magenspülung und alle 120 min eine Druckkontrolle des Ösophagusballons vorzunehmen. Alle 6 h muss eine kurze (mindestens 5 min) Druckentlastung des Ösophagusballons zur Vermeidung von Druckulzera erfolgen. Die Sonde darf nicht länger als 24–48 h belassen werden, vor dem Entfernen sollte der Patient etwas Speiseöl trinken.

  • Danis-Stent: Alternativ zur Sengstaken-Blakemore Sonde kann bei Blutungen aus Ösophagusvarizen auch der Danis-Danis-StentStent (SX-ELLA Stent Danis®) zur Kompressionstherapie verwendet werden. Es handelt sich hierbei um einen vollgecoverten Nitinol-Stent, der über ein Applikationsystem in den distalen Ösophagus eingebracht wird. Studien legen nahe, dass die Einlage eines Stents in der Therapie von Ösophagusvarizenblutungen effektiver als die Anlage einer Sengstaken-Blakemore Sonde ist.

  • Linton-Nachlas-Sonde: Magenfundusvarizen, Linton-Nachlas-SondeBei Linton-Nachlas-SondeBlutungen aus Magenfundusvarizen wird die birnenförmige Linton-Nachlas-Sonde verwendet. Diese nach Vorschieben in den Magen mit 400–600 ml Luft auffüllen und nach dem Zurückziehen bis zur Kardia unter einem Zug mit einem etwa 250 g schweren Gewicht fixieren.

(3)Senkung des Pfortaderdrucks durch Medikamente: ZurHypertension, portalePfortaderdrucksenkungÖsophagusvarizenblutungakutePfortaderdrucksenkung medikamentösen Therapie einer Varizenblutung können Vasopressinanaloga und Nitroglyzerin oder Somatostatin angewandt werden.
  • Eingesetzt wird Triglyzyl-Lysin-Vasopressin (Terlipressin, Glycylpressin®, 1–2 mg i. v., ggf. alle 4 h wiederholen bis 48 h). UAW: Hypertonie, Kontraktion von Koronarien und Hautgefäßen, abdominale Krämpfe und Durchfälle. Die Anwendung ist daher bei Patienten mit KHK und schwerer Hypertonie gefährlich. Zur Vermeidung von UAW zusätzlich Nitroglyzerin applizieren, das auch seinerseits den Varizendruck senken kann (z. B. Trinitrosan® 3–5 mg/h über Perfusor oder transdermale Applikation von 10 mg/12 h über 24 h).

  • Alternativ kann Somatostatin (initial 250 µg i. v. als Bolus, dann 250 µg/h über 24–48 h bzw. bis zum Blutungsstillstand, bei Bedarf auch zusätzlich Wiederholung von Bolusinjektionen) bzw. das Somatostatinanalogon Octreotid (50 µg als Bolus, danach kontinuierliche Infusion von 25–50 µg/h i. v.) eingesetzt werden. Beide Substanzen besitzen gegenüber Vasopressinanaloga gleiche Wirksamkeit, rufen dagegen kaum relevante UAW hervor, sodass sie gegenüber Vasopressin bevorzugt werden sollten. Die medikamentöse Therapie einer Ösophagusvarizenblutung sollte dann zum Einsatz kommen, wenn eine endoskopische Therapie nicht rasch verfügbar ist oder nicht erfolgreich war. Die Rezidivblutungsneigung ist bei alleiniger medikamentöser Therapie jedoch hoch.

(4)Intrahepatischer Stent-Shunt oder operative Therapie: Stent-Shuntintrahepatischer, ÖsophagusvarizenblutungÖsophagusvarizenblutungakuteintrahepatischer Stent-ShuntBei endoskopisch und medikamentös nicht stillbarer Blutung kann ein transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Stent-Shunt (TIPSS, s. u.)Stent-Shunttransjugulärer intrahepatischer (TIPSS)ÖsophagusvarizenblutungÖsophagusvarizenblutungtransjugulärer intrahepatischer Stent-Shunt (TIPSS), eine Notfall-Shuntoperation bzw. eine Ösophagussperroperation erwogen werden. Angesichts des hohen Risikos der chirurgischen Verfahren während einer akuten Blutung (Letalität bis > 50 %) stellt eine Notfall-TIPSS-Implantation (sofern an einem Zentrum mit ausreichender Erfahrung verfügbar) in dieser Situation die Therapie der 1. Wahl dar.

Prophylaxe der Rezidivblutung aus Ösophagusvarizen

NachÖsophagusvarizenblutungRezidivprophylaxe erfolgreicher akuter Blutstillung erleiden 50–70 % der Patienten in den folgenden Wochen eine Rezidivblutung. Zur Rezidivblutungsprophylaxe können medikamentöse, endoskopische, chirurgische Maßnahmen und intrahepatische Stents (TIPSS) eingesetzt werden.
(1)Betablocker und Nitrate: Nichtselektive Betablocker können das Risiko einer Rezidivblutung bei vorhandenen Varizen senken. Die größten Erfahrungen liegen für Propranolol vor. Dosis individuell so bemessen, dass die Herzfrequenz um 25 % (jedoch nicht < 60/min) sinkt; i. d. R. sind Dosen zwischen 20 und 240 mg/d erforderlich, die einschleichend dosiert werden sollten. Additiv zur Betablockade haben sich Nitrate (Isosorbid-Mononitrat, 2–3 × 20 mg/d einschleichend dosiert) als wirksam erwiesen, wobei unter der Kombination auf die Nierenfunktion besonders zu achten ist. Bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeit von Betablockern kann eine Nitrat-Monotherapie durchgeführt werden. Außer bei Ösophagusvarizen sind günstige Effekte der Betablockade auch bei portal-hypertensiver Gastropathie nachgewiesen worden.
(2)Endoskopische Varizenligatur und -sklerosierung: ÖsophagusvarizenblutungVarizensklerosierungÖsophagusvarizenblutungVarizenligaturDie Anwendung beider Verfahren im Intervall nach einer Ösophagusvarizenblutung führt zu einer deutlichen Senkung der Rezidivblutungsrate, ohne dass jedoch ein lebensverlängernder Effekt nachgewiesen ist. Nach Verödung/Ligatur sämtlicher Varizen, i. d. R. nach mehreren Sitzungen in etwa 14-tägigen Abständen, bedürfen die Patienten weiterhin endoskopischer Nachkontrollen (z. B. halbjährlich) und eventueller Nachbehandlung. Die kombinierte Anwendung von Ligatur und Sklerosierungstherapie ist nach heutigem Stand nicht zu empfehlen. Die endoskopische Varizenligatur hat sich aufgrund deutlich niedrigerer Komplikationsraten (insbesondere Ulzera und Strikturen im Ösophagus betreffend) gegenüber der Sklerosierung zur endoskopischen Rezidivprophylaxe durchgesetzt. Die Obliteration der Varizen gelingt durch Ligatur auch in kürzerer Zeit. Allerdings wurden Varizenrezidive häufiger beobachtet als nach Sklerosierung, sodass regelmäßige endoskopische Kontrollen und ggf. nochmalige Ligaturen besonders wichtig sind.
(3)Shunt-Operation und transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Stent-Shunt (TIPSS): Durch eine Shunt-Operation, ÖsophagusvarizenblutungStent-Shunttransjugulärer intrahepatischer (TIPSS)ÖsophagusvarizenblutungShunt-OP lassen sich eine sichere Drucksenkung im Pfortaderbereich und eine Prophylaxe von Rezidivblutungen erreichen. Bei strenger Auswahl der Patienten (Alter möglichst < 50 Jahren, Serumbilirubin < 42,7 µmol/L [< 2,5 mg/dl], Serumalbumin > 30 g/L [> 3 g/dl], TPZ > 0,50 [> 50 %], fehlender Aszites und fehlende Zeichen einer hepatischen Enzephalopathie, präoperative Sicherung erhöhter portaler Druckwerte) beträgt das OP-Risiko 6–15 %. Allerdings ist bei 20–40 % der Operierten mit dem Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie zu rechnen. Außerdem ist nicht gesichert, dass die mittlere Überlebenszeit nach einer Shunt-OP ansteigt. Eine wichtige Weiterentwicklung stellt der TIPSS dar, der unter radiologisch-sonografischer Kontrolle implantiert wird und eine effektive Drucksenkung im Pfortadergebiet bewirkt. Er bietet wie ein chirurgisch angelegter Shunt gegenüber den endoskopischen Verfahren Vorteile insofern, als er Blutungen auch aus Fundusvarizen und portal-hypertensiver Gastropathie verhüten kann, gleichzeitig eine effektive Behandlung eines „therapierefraktären“ Aszites ermöglicht und eine evtl. spätere Lebertransplantation nicht beeinträchtigt. Darüber hinaus kann der Durchmesser des TIPSS nachträglich adjustiert werden. Nachteilig gegenüber der endoskopischen Therapie sind das Auftreten bzw. die Verschlechterung einer hepatischen Enzephalopathiehepatischetransjugulärer intrahepatischer Stent-Shunt (TIPSS)Enzephalopathie, die bei etwa 25 % der Patienten nach TIPSS-Anlage zu erwarten ist, die Notwendigkeit relativ häufiger Zweiteingriffe zur Therapie von Stenosen oder Verschlüssen der Stents sowie der hohe Preis der notwendigen Materialien. Polytetrafluoroethylen-(PTFE-)überzogene Stents sind bzgl. Stent-Dysfunktion den herkömmlichen Metallstents überlegen. Die Implantation dieser Stents sollte an einem Zentrum mit ausreichender Erfahrung erfolgen.
Studien belegen, dass bei Patienten mit hohem Risiko eine frühzeitige TIPSS-Anlage (innerhalb 72 h nach Blutung und endoskopischer Primärversorgung) einer kombinierten endoskopischen und medikamentösen Therapie überlegen ist und mit einer signifikanten Reduktion von Rezidivblutungsrate und Mortalität einhergeht.
(4)Weitere Maßnahmen: Bei Patienten mit Leberzirrhose und portaler Hypertension sollte, um das Blutungsrisiko nicht zu erhöhen, ASS nicht eingesetzt werden und auch schwere körperliche Belastung vermieden werden, da sie den Druck in den Varizen erhöht.

Primärblutungsprophylaxe

ÖsophagusvarizenblutungPrimärblutungsprophylaxeZiel ist die Verhütung der Erstblutung. Da jedoch nur bei etwa 30–40 % aller Ösophagusvarizenträger mit Varizenblutungen zu rechnen ist, sind nebenwirkungsarme Verfahren angezeigt. Eine primärprophylaktische endoskopische Behandlung, TIPSS oder Shunt-Operationen sind daher nicht generell indiziert. Mittel der Wahl zur Primärprophylaxe sind Betablocker (Propranolol) in einer Dosierung, die die Herzfrequenz um 25 % senkt (20–240 mg/d). Neueren Untersuchungen zufolge stellt Carvedilol (ein nichtselektiver Betablocker mit gleichzeitig α1-Adrenozeptor blockierender Wirkung) in einer Dosierung von 6,25 mg/d eine effektivere Alternative zu Propranolol dar.
Die prophylaktische Ligaturbehandlung bei Hochrisikopatienten (große Varizen, „red color sign“, Child-C-Zirrhose) ist wahrscheinlich effektiver als die medikamentöse Prophylaxe und stellt bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeit von Betablockern eine Alternative dar. Betablocker eignen sich zur Primärblutungsprophylaxe bei vorhandenen Varizen, können deren Entstehung aber nicht verhindern.
Hepatische Enzephalopathie (HE)
DefinitionPrinzipiell Enzephalopathiehepatischereversibles neuropsychiatrisches Krankheitsbild metabolischer Ursache, das im Gefolge akuter oder chronischer Leberkrankheiten auftreten kann.
Ätiologie und PathogenesePathogenetisch relevant sind Neurotoxine, insbesondere Ammoniak, die infolge unzureichender Entgiftungsleistung der erkrankten Leber und portosystemischer Shunts vermehrt zum Gehirn gelangen. Sie verursachen dort ein geringgradiges chronisches Gliaödem mit Auslösung einer oxidativ/nitrosativen Stressantwort mit konsekutiver Störung von Astrozytenfunktion und glioneuronaler Kommunikation, die zu Änderungen der synaptischen Plastizität und Störungen oszillatorischer Netzwerke im Gehirn führt. Das Gliaödem bei chronischen Lebererkrankungen führt i. d. R. zu keinen klinisch apparenten Hirndruckerscheinungen, während diese bei HE infolge eines akuten Leberversagens eine häufige Komplikation darstellen.
Häufig wird die HE bei chronischen Lebererkrankungen durch bestimmte Umstände ausgelöst bzw. verschlechtert, z. B. durch gastrointestinale Blutungen, spontane und operative Traumen, Infektionen, Sepsis, Diuretika- und Sedativaüberdosierung, Elektrolytentgleisungen, Abnahme der Nierenfunktion, Obstipation, SBP oder übermäßige orale Proteinzufuhr.
KlinikVariable SymptomatikEnzephalopathiehepatischeKlinik mit häufigen akuten Exazerbationen (auslösende Faktoren!) im Verlauf. Man unterscheidet folgende Schweregrade, die prinzipiell reversibel sind:
(1)Latente (minimale) HE: keine offensichtlichen Symptome, jedoch pathologischer Ausfall psychometrischer Tests. Nachweisbar bei 30–70 % aller Zirrhotiker, geht oft mit einer Beeinträchtigung der Lebensqualität einher.Enzephalopathiehepatischelatente
(2)Manifeste HE: augenfällige Symptome vorhanden. Enzephalopathiehepatischemanifeste
  • Stadium I: Persönlichkeitsveränderungen (z. B. Depressivität, Reizbarkeit), Schlafstörungen, Merkstörungen. .Persönlichkeitsveränderungen, Enzephalopathie, hepatische SchlafstörungenEnzephalopathie, hepatische

  • Stadium II: Müdigkeit, Interessenlosigkeit, Apathie, Koordinationsstörungen (Schriftprobe), flapping tremor.ApathieEnzephalopathie, hepatische Koordinationsstörungen, hepatische Enzephalopathieflapping tremor, hepatische Enzephalopathie

  • Stadium III: Patient schläft fast dauernd, ist aber erweckbar. Zeitliche und örtliche Desorientiertheit.DesorientiertheitEnzephalopathie, hepatische

  • Stadium IV: KomaEnzephalopathie, hepatischeKoma mit (Stadium IVa) oder ohne (Stadium IVb) erhaltener Reaktion auf Schmerzreize.

Da die Graduierung der leichten HE Formen mitunter problematisch ist, wurde vorgeschlagen nur noch die geringgradige HE (umfasst minimale HE, HE I und II, stationäre Aufnahme nicht erforderlich) von der hochgradigen HE (HE III und IV; stationäre Aufnahme erforderlich) zu unterscheiden. Während die fortgeschrittene HE anhand des klinischen Bilds diagnostizierbar ist, eignet sich bei geringgradiger HE die Flimmerfrequenzanalyse zur objektiven Schwerebeurteilung und Verlaufsbeobachtung. Der diagnostische Wert sog. Papier-Bleistift-Tests auch in Testkombinationen (z. B. PHES-Test) ist kritisch zu hinterfragen.

Therapie

Maßnahmen bei manifester HE

Allgemeine Maßnahmen bei manifester HE
Die EnzephalopathiehepatischeTherapieEnzephalopathiehepatischeAllgemeinmaßnahmenwichtigste Maßnahme ist die Suche nach auslösenden Faktoren (s. o.) und deren konsequente Behandlung (z. B. Blutstillung und Darmreinigung, Infektionsbekämpfung, Überprüfung von Proteinzufuhr und Medikation, ggf. Absetzen von Diuretika und Sedativa, Ausgleich von Hypokaliämie und metabolischer Azidose etc.). Häufig können gleichzeitig mehrere auslösende Faktoren identifiziert werden, deren Korrektur bereits zu einer deutlichen Verbesserung der HE-Symptomatik führt. Unverzichtbar sind in höheren Stadien der HE die intensive Überwachung von Vitalfunktionen, Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt, Ein- und Ausfuhr sowie eine ausreichende Kalorienzufuhr. Bei hochgradiger HE (Stadium III–IV) muss die Hospitalisation erfolgen.
Spezielle Maßnahmen bei manifester HE
Die Intensität der speziellen Maßnahmen hängt vom Ausmaß der HE ab.EnzephalopathiehepatischemanifesteTherapie
(1)Ausreichende Kalorienversorgung und Eiweißzufuhr: Eine ausreichende Versorgung mit Nährstoffen (Bedarf 25–35 kcal/kg/d) ist besonders wichtig. Wenn möglich, sollte sie oral (evtl. per Magensonde) erfolgen. Auf eine ausreichende Substitution von Elektrolyten, Vitaminen und Spurenelementen ist zusätzlich zu achten. Nur bei schwerer Enzephalopathie initial Reduktion der oralen Eiweißzufuhr auf 0,3–0,5 g/kg KG/d, nach Besserung der Symptomatik schrittweise Steigerung auf etwa 1–1,2 g/kg KG/d. Eine eiweißfreie Ernährung ist lediglich nach gastrointestinalen Blutungen für 2–3 Tage tolerabel. Längerfristige Eiweißrestriktion verschlechtert die Situation durch Induktion des Abbaus körpereigener Proteine! Pflanzliches Eiweiß und Milcheiweiß sollten gegenüber Fleisch, Fisch und Wurst bevorzugt werden. Auch faserreiche Nahrung wirkt günstig.
(2)Darmentleerung: Eine Darmentleerung durch hohe Einläufe und Laxanzien wirkt insbesondere bei akut aufgetretener HE oder ausgeprägter Obstipation günstig; sie ist nach gastrointestinaler Blutung obligat. Auf eine sachgerechte Durchführung der Einläufe ist zu achten (Flüssigkeitsmenge 1–2 l, zunächst Links-, dann Rechtsseitenlage, dann Hochlagerung). Zu empfehlen sind Lactuloseeinläufe (200 ml Lactulose/L Wasser).
(3)Reduktion der ammoniakproduzierenden Darmflora: Hierzu eignen sich:
  • Lactulose (z. B. Bifiteral®): Die Dosis beträgt im Koma initial 100 ml per Magensonde, anschließend wie auch bei weniger schweren Formen der HE 3 × 10–50 ml/d. Lactulose so dosieren, dass 2–3 weiche Stühle/d resultieren. UAW: Übelkeit, Blähungen, Diarrhöen, abdominale Krämpfe. Lactulose ist besonders gut zur Langzeittherapie und Sekundärprophylaxe geeignet. Gleich wirksam wie Lactulose ist Lactitol (Importal®), das sich gegenüber Lactulose durch seine Geschmacksneutralität auszeichnet. Die Anfangsdosis beträgt 0,5–0,7 g/kg/d, verteilt auf 3 Einzeldosen.

  • Schwer resorbierbare Antibiotika wie Paromomycin (Humatin®, initial 3 g, danach 1–3 g/d): Komplikationen: gelegentlich Diarrhöen sowie Oto- und Nephrotoxizität aufgrund der, wenn auch geringen (3 %), Resorption. Daher zur Dauertherapie nicht geeignet (Therapiedauer 1 Woche, besondere Vorsicht bei Niereninsuffizienz).

Besser verträglich sind Metronidazol, Vancomycin und Rifampicin. EnzephalopathiehepatischemanifesteAntibiotikaAntibiotika(therapie)Enzephalopathie, hepatischeGut wirksam zur Sekundärprophylaxe der HE ist Rifaximin (Xifaxan®) in einer Dosierung von 2–3 × 400 mg/d p. o.
(4)Weitere Maßnahmen:
  • Eine leichte Alkalisierung fördert die Harnstoffsynthese und kann dadurch günstig wirken.

  • Die Wirksamkeit parenteral zu verabreichender Aminosäurengemische mit hohen Konzentrationen an verzweigtkettigen aliphatischen Aminosäuren und geringen oder fehlenden Anteilen an aromatischen Aminosäuren (z. B. Aminosteril N-Hepa®, Tagesdosis etwa 40 g Aminosäuren) konnte bei Patienten mit schwerer Enzephalopathie nicht belegt werden. Dagegen ist die günstige Wirkung oral verabreichter Präparate mit angereicherten verzweigtkettigen Aminosäuren (z. B. Falkamin® Pellets) erwiesen. Diese Präparate sind nur bei proteinintoleranten Patienten indiziert, bei denen es mit herkömmlichem Eiweiß nicht gelingt, die Proteinzufuhr auf das notwendige Maß (ca. 1 g/kg KG/d) zu steigern.

  • Die ammoniaksenkende Wirkung von i. v. oder oral verabreichtem Ornithin-Aspartat (Hepa-Merz®) ist belegt, ebenso wie eine günstige Beeinflussung latenter und manifester Enzephalopathiesymptome bei i. v. Gabe (20 g/d Ornithin-Aspartat, Infusionsgeschwindigkeit 5 g/h). Bei oraler Verabreichung (3 × 3–6 g/d) konnte eine Wirksamkeit bei manifester, jedoch nicht bei latenter HE gezeigt werden.

  • Benzodiazepinrezeptorantagonisten (Flumazenil) vermögen die Enzephalopathiesymptome bei einem Teil der Patienten zu verbessern; der Effekt ist jedoch gering und zeitlich begrenzt, sodass diese Substanzen für die Routinetherapie nicht geeignet sind. Ihr probatorischer Einsatz ist aber gerechtfertigt bei Verdacht auf das Vorliegen einer Sedativa-induzierten HE.

  • Aufgrund widersprüchlicher Studienergebnisse ist der Wert der Zinksubstitution (z. B. Zinkamin® 15–45 mg/d) bei der HE-Therapie nicht abschließend beurteilbar.

  • Eine Helicobacter-Eradikation hat wahrscheinlich keinen günstigen Einfluss auf die HE-Symptomatik.

  • Im Stadium III und IV sind PPI (z. B. Omeprazol) oder H2-Rezeptorantagonisten (z. B. Famotidin) zur Prophylaxe gastrointestinaler Blutungen angezeigt.

  • Bei geeigneten Patienten ist die Indikation zur Lebertransplantation zu prüfen (Kap. 18.1.4, „Lebertransplantation“).

Maßnahmen bei latenter HE

InwieweitEnzephalopathiehepatischelatenteTherapie diese, durch Flimmerfrequenzanalyse und psychometrische Tests erfassbare Störung Krankheitswert besitzt, hängt entscheidend von den Alltagsanforderungen an den Patienten ab. Die Indikation zur Therapie ist daher individuell zu entscheiden. Allerdings weisen neuere Untersuchungen auf eine Beeinträchtigung der Straßenverkehrstauglichkeit bereits bei manchen Patienten mit minimaler HE hin. Therapeutisch infrage kommen Lactulose (3 × 5–30 ml), Rifaximin (2–3 × 400 mg/d) und/oder oral zu verabreichende Präparate mit verzweigtkettigen Aminosäuren bei proteinintoleranten Patienten. Der Therapieerfolg kann mithilfe der o. g. Messverfahren geprüft werden. Nach einer kürzlich erschienenen Studie haben Probiotika (Lactobacilli) und fermentierbare Fasern einen günstigen Einfluss auf die minimale HE, sind aber der Laktulose nicht überlegen.
Gerinnungsstörungen
Ätiologie und PathogeneseDie Pathogenese der hepatischen GerinnungsstörungenGerinnungsstörung(en)hepatische ist außerordentlich komplex. Neben einer verminderten Synthese der in der Leber gebildeten Gerinnungsfaktoren infolge schwerer Leberparenchymschädigungen führt eine Abnahme der Gallensäurensekretion zur verminderten Vitamin-K-Resorption. Weiterhin eliminiert die gesunde Leber rasch aktivierte Gerinnungsfaktoren; diese Funktion ist bei Leberinsuffizienz und portosystemischen Anastomosen beeinträchtigt. Die Leber ist auch Hauptbildungsort von Thrombopoetin. Bei portaler Hypertension kann es zusätzlich zu einer vermehrten Sequestration von Thrombozyten in der Milz mit nachfolgender Thrombozytopenie kommen. Außerdem ist bei Lebererkrankungen die Produktion des wichtigsten physiologischen Inhibitors einer abnormen intravasalen Gerinnungsaktivierung, des Antithrombin III, vermindert.
Klinisch bedeutsame Gerinnungsstörungen treten bei unkomplizierter akuter Hepatitis ebenso wie bei der überwiegenden Mehrzahl der chronischen Lebererkrankungen nur sehr selten auf. Sie können aber bei Leberzirrhose mit fortgeschrittener portaler Hypertension, nach Auftreten einer Blutung, bei Sepsis oder Schockzuständen sowie beim akuten Leberversagen zu schwer lösbaren Problemen führen.
KlinikJe nach Schweregrad der Gerinnungsstörung zeigen sich Neigung zu Hämatom(e)Gerinnungsstörungen, hepatischeHämatomen bei Bagatelltraumata, PetechienGerinnungsstörungen, hepatischePetechien, Suffusionen, Gerinnungsstörungen, hepatischeSuffusionen, HämaturieGerinnungsstörungen, hepatischeHämaturie und Konjunktivalblutungen. Konjunktivalblutungen, Gerinnungsstörungen, hepatischeDifferenzialdiagnostische Hinweise Kap. 21.

Therapie

Allgemeine Maßnahmen

Eine genaue AnalyseGerinnungsstörung(en)hepatischeTherapie des Gerinnungsstatus ist unerlässlich. Schockzustände und Infektionen müssen konsequent therapiert werden. Blutungen sind durch lokale Maßnahmen bzw. medikamentöse Therapie (Kap. 18.1.6.3, „Therapie“) möglichst rasch unter Kontrolle zu bringen.

Spezielle Maßnahmen

Abhängig von der Gerinnungsanalyse sollten folgende Maßnahmen ergriffen werden:
(1)Bei Vitamin-K-Mangel: Vitamin K (10 mg/d initial langsam i. v., dann bedarfsabhängig).Vitamin-K-MangelGerinnungsstörungen, hepatische
(2)Bei manifester Blutung ohne Anzeichen einer Verbrauchskoagulopathie: Transfusion von Erythrozytenkonzentraten und GFP. Gerinnungsfaktorenkonzentrate wegen der Gefahr, aktivierte Faktoren zu übertragen, möglichst vermeiden. Thrombozytenkonzentrate können eine vorübergehende Wirkung entfalten.
(3)Bei Verbrauchskoagulopathie VerbrauchskoagulopathieGerinnungsstörungen, hepatische(Thrombozytenabfall, Erniedrigung von Fibrinogen und Antithrombin III, Nachweis von Fibrinspaltprodukten): Antithrombin III (z. B. Kybernin® HS 1 500). Antithrombin-III-Aktivität auf 70 % des Normalwerts anheben. Bei Fibrinogen < 1 g/L (< 100 mg/dl) bzw. Quick-Wert < 0,30 (< 30 %) gleichzeitig GFP zuführen, ggf. zusätzlich zu Antithrombin III Heparin in kleinsten Dosen (etwa 125 E/h). Die alleinige Gabe von Heparin hat sich weder beim akuten Leberversagen noch bei Leberzirrhose bewährt; es ist mit einem hohen Blutungsrisiko zu rechnen.
Nierenfunktionsstörungen, sog. hepatorenales Syndrom (HRS)
Kap 19.2.

Alkoholische Leberschäden

DefinitionDurch LeberschädenalkoholischeAlkohol bedingte Leberschädigung in Form der alkoholtoxischen FettleberalkoholtoxischeFettleber, der AlkoholhepatitisAlkoholhepatitis oder der alkoholtoxischen Zirrhose.Leberzirrhosealkoholtoxische Mischformen sind möglich (z. B. alkoholhepatitischer Schub bei bereits bestehender Zirrhose).
Ätiologie und PathogeneseDer Alkoholabbau findet vorwiegend in der Leber statt. Folgen sind neben einer Induktion Zytochrom-P450-abhängiger Enzyme eine Beeinflussung des Leberstoffwechsels (Hemmung von Glukoneogenese, Fettsäureoxidation und Proteolyse) und die Bildung teils immunogener Proteinaddukte. Während eine Leberverfettung, AlkoholkonsumLeberverfettung obligat bei längerfristigem Alkoholkonsum auftritt, entwickeln nur 30–40 % aller Alkoholiker schwerere Formen der Leberschädigung wie Alkoholhepatitis und Zirrhose. Hier spielen neben der Alkoholmenge offensichtlich genetische Ursachen (z. B. Polymorphismen in den Genen PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7) eine Rolle. Die Alkoholtoleranz, LeberAlkoholtoleranz hinsichtlich Leberschädigung ist bei Frauen deutlich geringer als beim Mann (Grenzwerte bei der Frau 10 g/d, beim Mann 20 g/d).
Klinik und DiagnostikDie alkoholische FettleberFettleberalkoholtoxischeKlinik verursacht häufig keine oder nur unspezifische Symptome wie Druckgefühl im Druckgefühl, Oberbauchalkoholische FettleberOberbauch und Inappetenz, alkoholische FettleberInappetenz. Die AlkoholhepatitisAlkoholhepatitisKlinik in ihrer akuten Verlaufsform ist gekennzeichnet durch OberbauchschmerzenAlkoholhepatitisOberbauchschmerzen, FieberAlkoholhepatitisFieber, ÜbelkeitAlkoholhepatitisÜbelkeit, ErbrechenAlkoholhepatitisErbrechen, IkterusAlkoholhepatitisIkterus, HepatomegalieAlkoholhepatitisHepatomegalie, LeukozytoseAlkoholhepatitisLeukozytose und gelegentlich EnzephalopathieAlkoholhepatitisEnzephalopathie, die subakute Verlaufsform zeigt weniger deutliche bzw. unspezifische Symptome. Schwere Formen stellen ein lebensbedrohliches Krankheitsbild mit hoher Letalität dar. Symptomatik der alkoholischen Leberzirrhose Kap. 18.1.4, „Klinik“. Bei differenzialdiagnostischen Problemen hat die Bestimmung des Carbohydrate-deficient-transferrin (CDT) wegen ihrer ungenügenden Spezifität nur begrenzten Wert.
Zum Nachweis von Alkoholkonsum ist Ethylenglucuronid (EthG) im Urin (uEthG) oder in den Haaren (hEthG) besser geeignet als CDT. Bei Alkoholkonsum innerhalb der letzten 1–3 Tage sind die EthG-Spiegel im Urin erhöht. Ein Harnwegsinfekt oder eine fortgeschrittene Niereninsuffizienz können ebenfalls erhöhte EthG-Werte im Urin bedingen.
Besonders wichtig sind Anamnese, Fremdanamnese sowie die Suche nach alkoholinduzierten Schäden an anderen Organen.

Therapie

(1)Alkoholabstinenz: LeberschädenalkoholischeTherapiewichtigste und unersetzliche Maßnahme bei allen Formen der alkoholischen Leberschädigung. Bei der Fettleber ist keine weitere Therapie erforderlich. Hier sind die Veränderungen reversibel. Bei den anderen Formen der alkoholischen Leberschädigung ist neben strikter und dauerhafter Alkoholkarenz häufig eine symptomatische Therapie erforderlich, wie sie für die Virushepatitiden (Kap. 18.1.1, „Therapie“) bzw. die Leberzirrhose (Kap. 18.1.4, „Therapie“) beschrieben wurde. Abstinenz allein führt auch zu einer signifikanten Senkung des Pfortaderdrucks und zur Verbesserung der Überlebensrate bei bereits bestehender Zirrhose.
(2)Eine ausreichende Ernährung (am besten oral, 25–35 kcal/kg KG/d, bei unterernährten Patienten 35–40 kcal/kg KG/d) ist besonders wichtig. Auf Vitaminmangelzustände ist zu achten.Ernährungalkoholische Leberschädigung LeberschädenalkoholischeErnährung
(3)Medikamente: VonLeberschädenalkoholischeTherapiemedikamentöse einer Vielzahl von Medikamenten (z. B. Thyreostatika, Vitamine, Orotsäure, Cholin, Silymarin), die bei alkoholischen Leberschädigungen angewendet wurden, konnte in größeren kontrollierten Studien kein günstiger Effekt nachgewiesen werden. Pentoxifyllin (Trental®, 3 × 400 mg/d p. o.) senkt möglicherweise die Letalität der schweren akuten Alkoholhepatitis durch seine TNFα-antagonisierende Wirkung, wobei dieser Effekt in einer großen doppelblinden randomisierten Studie nicht bestätigt werden konnte. Vom Einsatz von Anti-TNF-Antikörpern ist abzuraten.
(4)Glukokortikoide: Bei schwer verlaufender Alkoholhepatitis mit Ikterus, Abfall des Quick-Werts oder HE können Glukokortikoide (initial 40 mg/d Prednisolon, mit anschließend schrittweiser Dosisreduktion [Kap. 7.2.1] bei einer Gesamttherapiedauer von 4 Wochen) die Kurzzeitletalität senken. Darüber hinausreichende Effekte waren dagegen nicht zu beobachten. Wegen des erhöhten Infektionsrisikos und der Ausbildung einer Stoffwechselkatabolie sollte die Steroidbehandlung nur bei Patienten fortgeführt werden, die nach einwöchiger Behandlung mit einem deutlichen Abfall der Bilirubinkonzentration im Serum reagieren. Alle anderen Formen alkoholischer Leberschäden sollten nicht mit Steroiden behandelt werden. Zur Transplantation Kap. 18.1.4, „Lebertransplantation“.
Zusammenfassend existieren nach wie vor keine befriedigenden medikamentösen Optionen bei der schweren alkoholischen Hepatitis, wobei bei schweren Verläufen aus der Sicht des Autors aufgrund mangelnder Alternativen ein Therapieversuch mit Glukokortikoiden gerechtfertigt erscheint.

Toxische Leberschäden

DefinitionMan unterscheidet Leberschädentoxischeobligate und fakultative HepatotoxineHepatotoxine. Bei den obligaten Hepatotoxinen tritt die Leberzellschädigung bei exponierten Menschen dosisabhängig und regelhaft auf, gewöhnlich in kurzem zeitlichem Abstand. Die Leberschädigung durch fakultative Hepatotoxine ist dagegen nicht dosisabhängig.
Ätiologie und PathogeneseDie zentrale Rolle der Leber im Stoffwechsel macht es verständlich, dass exogene Toxine und Medikamente ebenso wie deren Metabolite leberschädigende Wirkungen entfalten können (direkte Toxizität).Hepatotoxizitätdirekte Auch durch Hypersensitivitätsreaktionen kann, insbesondere bei wiederholter Gabe des entsprechenden Stoffs (z. B. Halothan), eine schwere Reaktion ausgelöst werden (indirekte Toxizität)Hepatotoxizitätindirekte. Ätiologisch kommt eine Vielzahl von Gewerbegiften infrage, z. B. Vinylchlorid, Nitroverbindungen, Amine, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff und Trichloräthylen, Blei, Mangan, Kupfer, Phosphor u. a. Dabei handelt es sich um obligate Hepatotoxine. Daneben wurde von mehr als 2.000 Medikamenten sowie von anderen Stoffen, z. B. „Ecstasy“, der verschiedensten Substanzgruppen ein hepatotoxischer Effekt nachgewiesen.
Zum aktuellen Wissensstand potentieller hepatotoxischer Effekte verschiedenster Substanzen siehe (https://livertox.nih.gov).
KlinikDie klinischeLeberschädentoxischeKlinik Symptomatik kann einer Hepatitistoxische LeberschädenHepatitis, einer intrahepatischen CholestaseCholestaseintrahepatischetoxische Leberschäden oder einer Mischform zwischen beiden entsprechen, die in eine chronische HepatitisHepatitischronischetoxisch bedingte und eine Leberzirrhosetoxische LeberschädenLeberzirrhose übergehen kann. Besonders bei den fakultativen Hepatotoxinen können Eosinophilietoxische LeberschädenEosinophilie, Exanthem(e)toxische LeberschädenExantheme, Fiebertoxische LeberschädenFieber und Arthralgientoxische LeberschädenArthralgien auftreten. Besonders häufige und schwerwiegende medikamenteninduzierte Leberschädigungen finden sich nach Einnahme einiger Medikamente (Kap. 18.1.1, „Pharmakotherapie“).

Therapie

Die TherapieLeberschädentoxischeTherapie besteht im Meiden der entsprechenden Noxe. Bei schweren cholestatischen Reaktionen sowie bei ausgeprägten Reaktionen auf indirekte Hepatotoxine kann eine kurzfristige Steroidtherapie (z. B. Prednisolon 30–50 mg/d mit schrittweiser Reduktion über etwa 10 Tage) günstig wirken. Im Übrigen entspricht die ggf. notwendige symptomatische Therapie derjenigen bei den entsprechenden Erkrankungen viraler Genese. Im Fall der Paracetamolintoxikation steht N-Acetylcystein als Antidot zur Verfügung (Kap. 18.1.2, „Spezielle Maßnahmen“).

Leberfunktionseinschränkungen bei Stoffwechselerkrankungen inklusive nichtalkoholischer Fettleber

Die LeberStoffwechselerkrankungenLeberfunktionseinschränkungLeberfunktionseinschränkungen bei Stoffwechselerkrankungen kann durch eine Reihe primär extrahepatischer Stoffwechselerkrankungen betroffen werden:
Am häufigsten gilt dies für Diabetes Diabetes mellitusLeberfunktionseinschränkungenmellitus (Kap. 25.2) und AdipositasLeberfunktionseinschränkungenAdipositas, die zur Fettleber führen können. Die Therapie richtet sich gegen das Grundleiden. Aus der unkomplizierten, im Großen und Ganzen harmlosen Fettleber kann sich die nichtalkoholische Steatohepatitis, nichtalkoholische (NASH)Steatohepatitis (NASHNASH) entwickeln. Diese ähnelt klinisch und histologisch der alkoholbedingten Steatohepatitis und kann zu Fibrose und Zirrhose sowie hepatozellulärem Karzinom führen. Das Krankheitsbild ist meist assoziiert mit Übergewicht, Diabetes mellitus, Insulinresistenz und Hypertriglyzeridämie. Mehrere Genpolymorphismen (z. B. im PNPLA3-, TM6SF2-, MBOAT7-Gen), die zur NASH prädestinieren, sind inzwischen bekannt. Die NASH bei Homozygotie für den PNPLA3 p.I148M-Polymorphismus wird von manchen Autoren als PASH bezeichnet.
Der Erfolg von über Gewichtsreduktion und Stoffwechseleinstellung hinausgehenden Therapiemaßnahmen (Ursodeoxycholsäure, Reduktion einer hepatischen Eisenüberladung, Vitamin E) ist bislang nicht gesichert, jedoch sprechen vorläufige Untersuchungen für einen günstigen Einfluss von Rosiglitazon und Pioglitazon sowie von Betain (2–4 × 2,5 g/d p. o.) auf die NASH. Die Rolle des FXR-Agonisten Obeticholsäure (Ocaliva®), der die histologischen Charakteristika der NASH einschließlich Fibrose im Vergleich zu Placebo verbesserte, bleibt aufgrund des ungünstigen Einflusses auf das Lipidprofil in der Langzeitanwendung unklar. Weitere Substanzen, die aktuell in Phase-II- und Phase-III-Studien getestet werden, sind Liraglutide, Elafibranor und Cenicriviroc. Aufgrund des erhöhten kardiovaskulären Risikos sollten Patienten mit nichtalkoholischer Fettleber einer kardiovaskulären Primärprävention zugeführt werden.

Lebertumoren

Zu unterscheiden von den primären LebertumorenLebertumor(en) sind LebermetastasenLebermetastasen bei extrahepatischen Primärtumoren. Deren Therapie entspricht jener des Grundleidens (Kap. 22). Bei kolorektalen Karzinomen kann die Resektion solitärer Lebermetastasen indiziert sein. Von den gutartigen primären Lebertumoren sind von besonderer Bedeutung das Leberzelladenom, das Hämangiom und die fokal-noduläre Hyperplasie, unter den malignen v. a. das primäre Leberzellkarzinom und das cholangiozelluläre Karzinom.
Leberzelladenome
Diese gutartigenLeberzelladenom(e) Tumoren werden in den letzten Jahren häufiger beobachtet; es besteht eine eindeutige Beziehung zur Einnahme oraler Kontrazeptiva, oraleLeberzelladenomeKontrazeptiva. Auch bei Glykogenspeicherkrankheiten bilden sich gehäuft Adenome aus. Basierend auf molekularen und immunhistochemischen Markern werden 4 Adenomsubtypen unterschieden (Klassifikation nach Bioulac-Sage et al.):
(1)HNF1α-mutierte Adenome (30–40 %)
(2)Inflammatorische Adenome (40–50 %)
(3)β-Catenin-mutierte Adenome (10–15 %)
(4)Unklassifizierbare Adenome (10 %)
Bei Nachweis eines β-Catenin-mutierten Adenoms wird eine Resektion empfohlen, da dieser Subtyp mit einem erhöhten Entartungsrisiko assoziiert ist.

Therapie

Beim Fehlen von Symptomen ist bei kleineren Adenomen das alleinige Absetzen der Kontrazeptiva bei 6- bis 12-monatiger sonografischer Überwachung vertretbar, da sich danach eine Rückbildung der Tumoren einstellen kann. Bei größeren (> 5 cm) Adenomen sollte eine operative Entfernung erwogen werden, da sie rupturieren und dabei lebensbedrohliche Blutungen hervorrufen können. Auch im Verlauf größenprogrediente Adenome sollten operativ entfernt oder zumindest durch eine gezielte Biopsie histologisch abgeklärt werden, da abhängig vom histologischen Subtyp bei etwa 10 % eine maligne Entartung zu erwarten ist. Orale Kontrazeptiva bleiben auch postoperativ kontraindiziert.
Hämangiome
Therapie
Kleinere Hämangiome, LeberHämangiomeLeberhämangiome sollten i. d. R. belassen werden, da das Risiko der Blutung gering ist. Bei größeren Hämangiomen kann die technisch nicht immer einfache Resektion erwogen werden, sie ist aber bei Beschwerdefreiheit nicht zwingend erforderlich.
Fokal-noduläre Hyperplasie
MeistensHyperplasie, fokal-noduläre, Leber handelt es sich bei diesen oft kleinen, subkapsulär gelegenen Knoten um einen Zufallsbefund. Eine Beziehung zur Einnahme oraler Kontrazeptiva ist wahrscheinlich, aber nicht gesichert. Ein Entartungsrisiko besteht wahrscheinlich nicht. Kontrazeptiva, oralefokal-noduläre Hyperplasie

Therapie

In der Regel ist eine weitere Beobachtung ausreichend. Eine chirurgische Therapie ist nur bei Ruptur (selten), sehr großen Herden oder deutlicher Wachstumstendenz indiziert.
Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
Ätiologie, Pathogenese und KlinikDasKarzinom(e)hepatozelluläres (HCC) LeberzellkarzinomLeberzellkarzinom entsteht überwiegend auf dem Boden einer Zirrhose, es tritt bei 5–10 % der Patienten mit Leberzirrhosehepatozelluläres KarzinomLeberzirrhose auf. Chronische Hepatitis B- und C-Hepatitis Chepatozelluläres KarzinomHepatitis Bhepatozelluläres KarzinomInfektionen bedingen ein stark erhöhtes Risiko. Allerdings kann sich auch auf dem Boden von Leberzirrhosen anderer Genese (z. B. Alkohol, hereditäre Hämochromatose, NASH) ein primäres Karzinom(e)hepatozelluläres (HCC)primäresLeberzellkarzinom entwickeln. Das jährliche Risiko des Zirrhosepatienten, ein Leberzellkarzinom zu entwickeln, beträgt abhängig von der Zirrhoseursache 1–5 %. Insbesondere bei NASH, aber auch bei chronischer Hepatitis B können HCC auch in der nicht-zirrhotischen Leber entstehen. Nur etwa 60 % der Fälle zeigen eine starke Erhöhung des AFP im Serum.
Klinisch können die unspezifischen Symptome des Tumors von den Symptomen der gleichzeitig bestehenden Zirrhose nur schwer abgegrenzt werden. Dadurch erklärt sich auch, dass die Diagnose früher vielfach erst in einem fortgeschrittenen Stadium gestellt wurde. Jeder Patient mit Leberzirrhose ist daher, unabhängig von der Zirrhoseursache, in 3- bis 6-monatigen Abständen auf die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (Sonografie, ggf. Mehrphasen-CT oder MRT, fakultativ AFP-Bestimmung) zu untersuchen. Eine besondere Rolle scheint dem I148M-Polymorphismus des PNPLA3-Gens zuzukommen, der das HCC-Risiko bei NASH- und ASH-Patienten gendosisabhängig erhöht.

Therapie

Kap. 22.2.4.5.

Arzneimitteltherapie bei Lebererkrankungen

Kap. 12.3.

Erkrankungen der Gallenblase und Gallenwege

Cholezystolithiasis

Ätiologie und PathogeneseSeltenGallenblasenerkrankungenGallenwegserkrankungenCholezystolithiasis vor dem 20. Lebensjahr, danach ansteigende Frequenz mit zunehmendem Alter (im 8. Lebensjahrzehnt 30 %). Frauen erkranken 2-mal häufiger als Männer. Man unterscheidet Cholesteringallensteine (> 80 %), Pigmentsteine (= Kalziumbilirubinat, 5 %) und Mischformen.
Pigmentsteine PigmentsteineCholezystolithiasisentstehen, wenn vermehrt unkonjugiertes Bilirubin in die Galle gelangt, z. B. bei bakterieller Dekonjugation, hämolytischen Anämien, Herzklappenersatz.
Cholesteringallensteine Cholesteringallensteineentstehen nur in cholesterinübersättigter Galle. Als Ursachen der Cholesterinübersättigung sind erhöhte Cholesterinsynthese, verminderte hepatische Gallensäuresynthese und -ausscheidung, verminderte biliäre Phospholipidsekretion und fettreiche Ernährung bekannt. Zusätzlich fehlt ein Antinukleationsfaktor in der Galle. Schlamm (Sludge) in der Gallenblase aus eingedicktem Mukoprotein und winzigen Cholesterinkristallen ist die Wiege der meisten Gallensteine und entsteht häufig bei Schwangerschaft, längerer totaler parenteraler Ernährung, Hunger und raschem Gewichtsverlust. Häufig liegen Polymorphismen in sog. Lith-Genen (z. B. BSEP [ABCB11], MDR3 [ABCB4], Cholesterintransporter ABCG5/G8) zugrunde, die die Gallensäuren- und Phospholipidausscheidung in die Galle beeinträchtigen und so die Lithogenität der Galle steigern. Polymorphismen in ABCG8 und in der UDP-Glucuronosyltransferase UGT1A1 sind für ca. 20 % des erblichen Gallensteinrisikos verantwortlich.
Ceftriaxon (Rocephin®) kann in der Gallenblase präzipitieren und Steine induzieren. Auch eine gestörte Motilität der Gallenblase spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese.
Klinik
(1)Spezifische Symptome:CholezystolithiasisKlinik
  • Gallenkoliken: GallenkolikDurch Einklemmung eines Gallensteins im Ductus cysticus oder choledochus treten krampfartige Schmerzen im rechten Oberbauch auf, die 15 min bis 5 h dauern, entlang dem rechten Rippenbogen in Rücken und Schulterblatt ausstrahlen. Häufig Übelkeit, Erbrechen und leichter Temperaturanstieg bis 38,5 °C rektal. Differenzialdiagnosen: Ulcus duodeni, Herzinfarkt, Nierenkolik, Lungenembolie.

  • Ikterus: Bei IkterusCholelithiasistotalem Verschluss des Ductus cysticus steigt das Serumbilirubin meist vorübergehend auf 17,1–51,3 µmol/L (1–3 mg/dl) an. Bei Verschluss des Ductus choledochus dagegen tritt ein deutlicher Ikterus auf, meist verbunden mit Juckreiz.

(2)Unspezifische Beschwerden: Druck im rechten Oberbauch, Völlegefühl, MeteorismusCholezystolithiasisMeteorismus, ObstipationCholezystolithiasisObstipation und Fettunverträglichkeit.Fettunverträglichkeit, Cholezystolithiasis
Diagnostische HinweiseUmschriebener Druckschmerz in der Gallenblasenregion, eventuell leichte Abwehrspannung der Bauchdecken bei Koliken. Häufig Klopfschmerz über der Gallenblase und dem rechten Rippenbogen. Positives Murphy-Zeichen.Murphy-Zeichen, Cholezystolithiasis
LaborCRP, Blutbild mit Retikulozyten, Gerinnung, Transaminasen, γ-GT, AP, Bilirubin (direkt und indirekt), Cholinesterase, Amylase, Lipase. Bei totalem Verschluss des Ductus Ductus-choledochus-Verschlusscholedochus durch einen Gallenstein wird erst nach 4–6 h das direkte Bilirubin im Serum > 34,2 µmol/L (> 2 mg/dl) betragen. Dabei können die Serumtransaminasen kurzfristig auf das 5- bis 8-Fache ansteigen. Eventuell erhöhte Serumamylase und -lipase durch Begleitpankreatitis. Begleitpankreatitis, Cholezystolithiasis
DifferenzialdiagnosenNierenkolik, Gastroenteritis, Ulcus pepticum, Pankreatitis, Appendizitis (subhepatisch), Herzinfarkt, Refluxösophagitis, Mesenterialinfarkt, Obstruktionsileus.
Apparative Untersuchungen
(1)Oberbauchsonogramm: Gallenblasensteine mit ≥ 2 mm Durchmesser können in > 95 % sofort diagnostiziert werden. Gallenblasenwand mit > 4 mm Dicke, Fiederung der Wandschichtung und druckschmerzhafte Gallenblase (Sono-Murphy-Sono-Murphy-ZeichenZeichen) sind hochspezifisch für Cholezystitis. Erweiterung des Gallengangs auf > 6 mm spricht für Choledocholithiasis. Daher auch bei unspezifischen Beschwerden frühzeitig sonografieren.
(2)Endoskopische retrograde Cholangiografie (ERC) bei fraglichen Befunden wie Stenosen, Tumor und Gallengangsstein (mit Papillotomie zur Therapie).
(3)Die Kernspintomografie erlaubt computertechnisch ohne Röntgenstrahlenbelastung und ohne Kontrastmittel (MRCP) eine gute Rekonstruktion der Gallenwege. Aufgrund der Nichtinvasivität ist bei rein diagnostischen Fragestellungen die MRCP der ERCP vorzuziehen; sie eröffnet jedoch keine therapeutischen Möglichkeiten. CT der Gallenblase nur in den seltenen Fällen, bei denen eine Cholelitholyse infrage kommt (Kap. 18.2.1, „Medikamentöse Gallensteinauflösung“).
Abdomenleeraufnahme, orales und i. v. Cholezystogramm sowie Choleszintigrafie spielen diagnostisch keine Rolle mehr.
KomplikationenBegleitpankreatitis, Gallenblasenhydrops, akute und chronische Cholezystitis, Gallenblasenempyem und Perforation. Totaler Verschluss des Ductus choledochus über mehr als 4 Wochen kann zu Cholangitis, sekundärer biliärer ZirrhoseZirrhosesekundäre biliäre und Leberversagen führen. Ductus-choledochus-Verschluss

Therapie

Allgemeine Maßnahmen

Die CholezystolithiasisTherapieMehrheit der Gallensteinträger ist beschwerdefrei und bedarf keiner Behandlung (Ausnahmen: Cholezystektomie bei Patienten mit Porzellangallenblase und schnell wachsenden Gallenblasenpolypen). Bei subjektiven Beschwerden Gallensteine entfernen, da sie in 35 % innerhalb von 10 Jahren zu Komplikationen führen. Bei völlig beschwerdefreien Patienten mit zufällig entdeckten Gallensteinen ist Abwarten bis zur Symptomatik gerechtfertigt, da die jährliche Komplikationsrate nur 0,1–0,2 % beträgt.

Therapie der Gallenkolik

(1)Schmerzbekämpfung: GallenkolikTherapie
  • Bei leichten Koliken 1–2 Kps. Glyzeroltrinitrat (alternativ Butylscopolamin Supp. oder 20 mg i. v.) plus Metamizol (0,5–1 g i. v.). Der Patient sollte dabei wegen Hypotoniegefahr liegen!

  • Bei schweren Koliken Pethidin (50–100 mg i. m. oder langsam i. v.) oder Pentazocin 30 mg, 1 Amp. langsam i. v., gefolgt von einem Spasmolytikum, Butylscopolamin 20 mg, 1 Amp., oder Diazepam 10 mg, 1 Amp. i. v. In 75 % hilft auch Diclofenac (75 mg) i. m. Nach 4–6 h Gabe von Spasmo-Cibalgin® comp. S (Supp.).

Wichtig

Morphium und seine Derivate sollten wegen Erhöhung des Sphinktertonus nicht gegeben werden!

(2)Für 24 h sollte der Patient nur Tee und Zwieback zu sich nehmen.
(3)Bei Fortbestehen der Koliken, Auftreten eines Ikterus oder Fieber (> 38,5 °C rektal) Klinikeinweisung wegen dringenden Verdachts auf akute Cholezystitis (Kap. 18.2.3).
(4)Indikationen zur Sofortoperation: Fortbestehen der Kolik und Auftreten eines Ikterus trotz intensiver spasmolytischer Therapie (Steineinklemmung!), Zunahme der allgemeinen und lokalen Entzündungszeichen (Fieber, Leukozytose, Abwehrspannung) mit Gefahr von Empyembildung, Perforation und lokaler Peritonitis. Bei hohem OP-Risiko eventuell zuerst Cholezystostomie mit Drainage, später Cholezystektomie und Gallenwegsrevision.

Cholezystektomie

ChirurgischeCholezystektomie Entfernung der Gallenblase und -steine bei symptomatischen Patienten möglichst frühzeitig durchführen. Vorher Gastroskopie zum Ausschluss einer Erkrankung von Magen und Duodenum (z. B. gleichzeitig Ulcus pepticum).
Bei Patienten > 45 Jahren präoperativ immer EKG und Röntgen-Thorax. Je nach Alter des Patienten und Komplikationen beträgt die Operationsletalität 0,5–3 %. Bei etwa 5 % kann ein Gallensteinrezidiv auftreten. Die Cholezystektomie wird i. d. R. Cholezystektomielaparoskopischelaparoskopisch durchgeführt (sog. minimalinvasive Chirurgie, MIC), auch wenn in 5–10 % intraoperativ auf die klassische Laparotomie „umgestiegen“ werden muss. Diese Methode bringt für den Patienten weniger postoperative Schmerzen, kürzere Klinikliegezeiten (3–5 Tage postoperativ), Arbeitsfähigkeit nach 2 Wochen und kleinere Narben (meist 4 kleine Schnitte). Diesen Vorteilen stehen gegenüber ein größerer technischer und personeller Aufwand, längere OP-Zeit (etwa 50 min) bei mit klassischer Cholezystektomie vergleichbaren postoperativen Komplikationsraten von 3,5–5 %. Die Letalität der MIC ist niedriger als die der klassischen Cholezystektomie (0,2 % versus 1,2 %), die Gallengangsverletzungsrate mit 0,25–0,5 % jedoch höher. Wenn auch 10–20 % der Gallenblasensteine mit Choledocholithiasis einhergehen, so wird die ERC nicht routinemäßig vor jeder Cholezystektomie empfohlen; nur wenn Hinweise wie sonografisch erweiterter Ductus choledochus (> 6 mm) und sonografischer Nachweis von Gallengangsteinen, Bilirubin > 51 µmol/L (> 3 mg/dl) und Cholangitis bestehen, dann ERC mit Papillotomie präoperativ. Ansonsten werden bei der laparoskopischen Cholezystektomie entdeckte Gallengangsteine sofort oder postoperativ durch ERC und Papillotomie entfernt. Ist die Cholezystolithiasis offensichtlich mit Choledocholithiasis und Cholangitis, evtl. sogar Sepsis und biliärer Pankreatitis verbunden, sollte unbedingt präoperativ durch ERC mit Papillotomie und Steinextraktion das Abflusshindernis beseitigt werden. Nach Abheilen der Cholangitis und Pankreatitis unter Antibiotikatherapie (Kap. 18.2.3, „Therapie“ [5]) kann dann die laparoskopische Cholezystektomie erfolgen.
Kontraindikationen für eine laparoskopische CholezystektomieCholezystektomielaparoskopischeKontraindikationen sind das Empyem der Gallenblase, frühere große Bauchoperationen, Gerinnungsstörungen, erhöhtes respiratorisches und kardiales Risiko, Schwangerschaft, Verweigerung der Einwilligung zur Laparotomie und Kontraindikationen für die konventionelle Cholezystektomie.
Postcholezystektomiesyndrom: PostcholezystektomiesyndromEtwa 25 % der Patienten klagen auch nach Cholezystektomie über Oberbauchbeschwerden. In rund 50 % der Fälle finden sich Ursachen wie Ulcus pepticum, chronische Pankreatitis, Reizdarmsyndrom etc. In diesen Fällen waren die präoperativen Beschwerden meist nicht auf Gallensteine zurückzuführen! Um auch Narbenneurinome, Rezidivsteine, Papillensklerose etc. auszuschließen, ist eine intensive Diagnostik mit Durchführung von Gastroskopie, MRCP oder ERCP, Koloskopie und evtl. Computertomografie, neurologisch-psychiatrischen, orthopädischen und gynäkologischen Untersuchungen erforderlich.

Medikamentöse Gallensteinauflösung

Die Gallensteinauflösung, medikamentösekonservative Behandlung der Gallensteine mittels Litholyse, evtl. in Kombination mit der extrakorporalen Stoßwellenlithotripsie (ESWL) wird heute nicht mehr empfohlen. Lediglich bei kleinen (< 5 mm), symptomatischen, jedoch unkomplizierten Cholesterinsteinen und funktionstüchtiger Gallenblase kann in Einzelfällen ein Therapieversuch mit Ursodesoxycholsäure (10 mg/kg KG/d) erfolgen. Jedoch besteht hohes Rezidivsteinrisiko, sodass letztendlich doch die Cholezystektomie erforderlich wird.

Choledocholithiasis

Bei CholedocholithiasisCholezystolithiasisCholedocholithiasisCholedocholithiasisCholezystolithiasisCholezystolithiasis besteht in 10–15 % eine Choledocholithiasis. Die Steine stammen aus der Gallenblase (sekundäre Gallengangsteine, sekundäreGallengangsteine), wurden bei der Cholezystektomie übersehen oder danach neu gebildet oder kommen selten auch intrahepatisch in den Gallengangserweiterungen des Caroli-Syndroms oder beim sog. low phospholipid-associated cholelithiasis (LPAC-)Syndrom, dem Mutationen im Phospholipidtransporter MDR3 (ABCB4) zugrunde liegen, vor. Primäre Gallengangsteine sind meist braune Pigmentsteine. PigmentsteineCholedocholithiasis
KlinikWie häufig CholedocholithiasisKlinikintraduktale Steine asymptomatisch bleiben bzw. ins Duodenum passieren, ist nicht bekannt. Bei akutem Verschluss der Papilla Papilla-Vateri-Verschluss, CholedocholithiasisVateri Druckschmerz, OberbauchCholedocholithiasisDruckschmerz im rechten Oberbauch, GallenkolikCholedocholithiasisGallenkolik, IkterusCholedocholithiasisIkterus, eventuell PankreatitisCholedocholithiasisPankreatitis und Cholangitis.CholangitisCholedocholithiasis
Diagnostische Hinweise und LaborErhöhung von Bilirubin, γ-GT, AP; Transaminasen können normal, aber auch bis zum 10-Fachen des Normalen, sehr selten mehr, erhöht sein. Weiterhin wichtig CRP, Blutbild, Kreatinin, Amylase, Lipase, Gerinnung. Sonogramm zeigt meist nur erweiterten Gallengang (> 6 mm; nach Cholezystektomie verdächtig, wenn > 8 mm), Steine nur in etwa 50 % nachweisbar. Die ERCP ist Goldstandard der Diagnostik und Therapie! Weitere Möglichkeiten: Endosonografie (95 % Sensitivität und Spezifität) und MRCP. Die perkutane transhepatische Cholangiografie nur einsetzen bei erweiterten Gallenwegen (höhere Erfolgsrate). Intraoperativ erreicht die Sonografie die gleiche Genauigkeit wie die operative Cholangiografie.

Therapie

Prinzip: GallengangsteineCholedocholithiasisTherapie mit und ohne Symptomatik entfernen!
Bei Patienten in operablem Zustand mit Cholezysto- und Choledocholithiasis ist die OP die Therapie der Wahl. Dabei wird meist im therapeutischen Splitting zuerst durch endoskopische Papillotomie und Steinextraktion die CholedocholithiasisCholedocholithiasisCholezystektomieCholezystektomieCholedocholithiasis beseitigt und danach die Cholezystektomie durchgeführt. Inzwischen kann auch bei der laparoskopischen Cholezystektomie gleichzeitig die Choledochusrevision mit einer Erfolgsrate von 70–80 % durchgeführt werden.
Bei hohem OP-Risiko (z. B. Sepsis bei Verschlussikterus, hohes Alter) kann zunächst durch endoskopische Papillotomie (bei Blutungsrisiko auch nur Ballondilatation der Papille!) und Steinextraktion, ggf. unter Einsatz der mechanischen Lithotripsie, die klinische Situation verbessert werden. Kann der Stein bei Hochrisikopatienten akut endoskopisch nicht entfernt werden, kann als Primärversorgung vorübergehend eine Endoprothese eingelegt werden. Bei Misslingen der endoskopischen oder perkutan-transhepatischen Steinextraktion können adjuvante Lithotripsieverfahren wie die extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (ESWL), die intrakorporale Laserlithotripsie oder elektrohydraulische Lithotripsie (EHL) eingesetzt werden. Die Cholezystektomie kann später nach Besserung der Cholangitis bzw. der respiratorischen und kardialen Situation durchgeführt werden. Bei sehr alten oder Hochrisikopatienten kann die Gallenblase mit Steinen belassen werden, da Komplikationen und Koliken in weniger als 20 % in 10 Jahren auftreten. Die ERC mit Papillotomie sollte nicht routinemäßig präoperativ vor jeder Cholezystektomie durchgeführt werden (Kap. 18.2.3, „Therapie“). Die Cholelitholyse hat bei Choledocholithiasis nur geringen Erfolg (15 %) und kann daher nicht empfohlen werden. Bei cholezystektomierten Patienten sowie bei Patienten mit Cholezystolithiasis in inoperablem Zustand steht die endoskopische Papillotomie (EPT) mit Steinextraktion therapeutisch an erster Stelle. Diese Eingriffe werden unter Sedierung, aber ohne Narkose, durchgeführt und auch von Patienten > 80 Jahren gut toleriert (Letalität < 2 %).

Komplikationen und deren Therapie

PankreatitisCholedocholithiasisKomplikationenCholedocholithiasisKomplikationenTherapie (0,4–2 %), Blutung (1–4 %), Cholangitis (0,1–0,8 %), Perforation ins Retroperitoneum (0,1 %). Bei großen Gallengangsteinen (> 1 cm) ist manchmal eine Steinzertrümmerung durch ein Lithotripter-Drahtkörbchen endoskopisch nicht möglich. Bei Patienten mit hohem OP-Risiko kann evtl. durch eine Stoßwellentherapie eine Zerkleinerung des Steins mit anschließender endoskopischer Entfernung erreicht werden oder durch Laserlithotripsie über Cholangioskopie. Eine Steinverkalkung spielt hierbei meist keine Rolle. Eine ERCP mit Papillotomie ist nach Billroth-II-Magenresektion mit langer zuführender Schlinge und Roux-Y-Anastomose sowie nach Gastrektomie meist nur im Rahmen einer Doppelballonendoskopie möglich. Alternativ in diesen Fällen perkutane transhepatische Cholangiografie (PTC) und Entfernung der intraduktalen Steine. Die Komplikationsraten (Hämobilie, Pneumothorax, Galleleck ins Peritoneum) sind höher als bei Papillotomie mit Steinextraktion.
Bei Patienten mit liegendem T-Drain direkt nach Cholezystektomie und noch bestehender Choledocholithiasis gibt es folgende Möglichkeiten:
(1)Steinextraktion über T-Drain,
(2)endoskopische Papillotomie oder Papillendilatation und Steinextraktion (ohne oder mit Lithotripsie),
(3)Relaparotomie.
Rezidivsteine im Gallengang sind meist Pigmentsteine und können in 10 % erneut auftreten und wieder entfernt werden. Eine medikamentöse Prophylaxe durch Ursodeoxycholsäure, z. B. Ursofalk® 2 × 1 Kps./d, kann versucht werden, der Erfolg ist jedoch durch Studien nicht gesichert.

Cholezystitis

Ätiologie und PathogeneseAkuteCholezystitis oder chronische Entzündung der Gallenblase, bei der in über 90 % eine Abflussbehinderung, z. B. Gallensteine, Tumor, Papillenstenose, vorliegt. Manchmal kommt es auch bei schweren Erkrankungen mit Septikämie zur Ausscheidung der Erreger über die Gallenwege (z. B. Salmonellen bei Typhus abdominalis). Häufigste Erreger sind E. coli, Klebsiellen und Enterokokken, aber auch Mischinfektionen mit Anaerobiern (Bacteroides spp. und Clostridien) sind möglich.
KlinikSchmerzenCholezystitisKlinik im rechten Oberbauch, FieberCholezystitisFieber, Übelkeit,ÜbelkeitCholezystitis Erbrechen, ErbrechenCholezystitisAppetitlosigkeitCholezystitisAppetitlosigkeit, Ikterus.IkterusCholezystitis
KomplikationenEmpyem, Perforation mit Peritonitis oder cholezystoenterischer Fistel, dabei evtl. Gallensteinpassage in den Darm mit Gallensteinileus durch Stopp am Treitz-Band (hoher Ileus) oder an der Bauhin-Klappe, gramnegative Sepsis (Kap. 26.1.1).
Diagnostische HinweiseHäufig frühere Gallenkoliken, druckempfindliche Gallenblasenregion mit Abwehrspannung, manchmal Gallenblasenhydrops tastbar. Im Sonogramm verdickte (> 4 mm) druckschmerzhafte Gallenblasenwand (positives Sono-Murphy-Sono-Murphy-ZeichenZeichen) ist hochspezifisch für akute Cholezystitis.
LaborErhöht sind CRP, Leukozyten, Serumbilirubin und γ-GT. Weiterhin sollten bestimmt werden: Serumtransaminasen, Amylase, AP, Hb, Hkt, Kreatinin, Elektrolyte, Gerinnungsparameter, Blutkulturen (aerob und anaerob) bei hohem Fieber, Urinstatus.
Apparative UntersuchungenEKG, Röntgen-Thorax, Abdomenübersicht, Oberbauchsonogramm (Gallensteine, verdickte Gallenblasenwand mit Flüssigkeitssaum, erweiterte Gallenwege).
DifferenzialdiagnosenAkute Virushepatitis, Pankreatitis, Ulcus pepticum, Herzinfarkt, Appendizitis, subdiaphragmatischer Abszess, Pyelonephritis, rechtsbasale Pneumonie.

Therapie

Prinzip: Die CholezystitisTherapieCholezystitisCholezystektomieCholezystektomieCholezystitisCholezystektomie ist die Therapie der Wahl. Bis dahin Ruhigstellung des entzündeten Organs, Schmerzlinderung und Antibiotika gegen die Entzündung, häufige Kontrollen zur frühzeitigen Erkennung einer eventuellen Komplikation.
(1)Jede akute Cholezystitis muss in die Klinik eingewiesen werden!
(2)In der Klinik Nulldiät und parenterale Cholezystitisparenterale ErnährungErnährung ErnährungparenteraleCholezystitisüber ZVK (z. B. 2 l Clinimix® 3,5 % GE oder Aminomix®, 500 ml Sterofundin®, 500 ml Glukose 5 %, weitere Flüssigkeit nach ZVD); sofort chirurgisches Konsil. Bei kurzer Anamnese (1–2 Tage) baldmöglichst Frühoperation anstreben (innerhalb 48 h, spätestens nach 72 h), sie zeigt die niedrigste Letalität. Bei längerer Anamnese und erhöhtem Risiko durch Begleiterkrankungen bringt die elektive Cholezystektomie nach 6–8 Wochen Vorbehandlung die besseren Ergebnisse.
(3)Überwachung von Blutdruck, Puls, ZVD und Urinausscheidung über 48 h. Bei hohem Fieber vor Antibiotikagabe Blutkulturen (aerob und anaerob) abnehmen.
(4)Antipyretikum Paracetamol Supp., Metamizol i. v. und Spasmolytikum (Butylscopolamin).
(5)Antibiotika: Piperacillin in Kombination mit Betalaktamasehemmern, z. B. CholezystitisAntibiotikaAntibiotika(therapie)Cholezystitis Tazobac® 3 × 4,5 g/d i. v. Bei Penicillinallergie Cephalosporin: Ceftriaxon (1 × 2 g i. v.) oder Cefepim (2–3 × 2 g/d i. v.). Zur Bekämpfung der Anaerobier empfiehlt sich die gleichzeitige Gabe von Metronidazol (3 × 500 mg/d i. v.). Bei Gallenblasenempyem und Sepsis kann auch Tobramycin (3 × 80 mg/d i. v.) zusätzlich, Imipenem/Cilastatin (3–4 × 0,5–1 g/d i. v.), Meropenem (3 × 0,5–1 g/d i. v.) oder Ciprofloxacin (2 × 0,4 g/d) als Kurzinfusion eingesetzt werden. Keine Tetrazykline!
(6)Bei starken Schmerzen Pentazocin 30 mg oder Pethidin 50–100 mg i. m. oder langsam i. v.. Nicht zu viel Schmerzmittel, um eine Perforation nicht zu verschleiern.
(7)Befundkontrolle alle 4–6 h. Wenn innerhalb von 48 h unter dieser Therapie keine Besserung eingetreten ist, rasche OP unter Antibiotikaschutz.
(8)Bei Patienten in sehr schlechtem Allgemeinzustand, hohem Alter, Sepsis etc. ist die Gallenblasenpunktion unter sonografischer Kontrolle mit Entleerung und Drainage der infizierten Galle gerechtfertigt, wodurch meist eine rasche Besserung erreicht wird. Gleichzeitig hoch dosierte Antibiotika und später Cholezystektomie, sobald sich der Allgemeinzustand des Patienten stabilisiert hat. Bei gleichzeitigem Aufstau der Gallenwege (Sonogramm!) muss sofort eine ERCP durchgeführt werden, um evtl. Abflusshindernisse zu beseitigen.

Cholangitis

DefinitionBakterielle, durchCholangitis Abflusshindernisse begünstigte Entzündung der Gallenwege.
Ätiologie und PathogenesePrimär meist inkomplette Abflussbehinderung der Gallenwege durch Konkremente, Tumoren, Narbenstrikturen, Papillenstenose oder Askariden im Gallengang. Sekundäre Keimeinwanderung, z. B. nach biliodigestiver Anastomosenoperation in die gestauten Gallenwege oder nach Shunt-Einlage. Keimspektrum: Aerobier (meist E. coli, Enterobacter, Klebsiellen, seltener Enterokokken u. a.) oder seltener Anaerobier (Clostridien, Bacteroides). Streptococcus viridans (= CholangitislentaCholangitis lenta) führt zu chronischer Entzündung der Gallenwege mit schubweiser Exazerbation.
KlinikEpisodenCholangitisKlinik mit Fieber,FieberCholangitis eventuell Schüttelfrost (Sepsis!)SepsisCholangitis, Schmerzen im rechten OberbauchOberbauchschmerzenCholangitis, IkterusCholangitisIkterus. Häufig im Anschluss an eine GallenkolikCholangitisGallenkolik. Eventuell acholischer StuhlacholischerStuhl und dunkler Urin.
Diagnostische HinweiseBei Palpation vergrößerte, schmerzhafte Leber, selten tastbare Gallenblase. Erhöht sind Leukozyten, γ-GT, AP, Serumbilirubin. Selten Aerobilie, CholangitisAerobilie auf Abdomenübersicht. Im Sonogramm oft erweiterte Gallenwege. Rasche Durchführung einer ERC (Goldstandard für Diagnose und Therapie!).
KomplikationenLeberabszesse, gramnegative Sepsis mit Schock und akutem Nierenversagen. Bei längerem Verlauf Ausbildung einer sekundär biliären Zirrhose.

Therapie

Wichtig

Die schwere akute CholangitisCholangitisTherapie mit septischem Bild ist ein Notfall (Kap. 26.1.1).

(1)Sofortige Klinikeinweisung.
(2)Überwachung unter Intensivpflegebedingungen (Kap. 3.3). Chirurgisches Konsil!
(3)Sorgfältige Kreislaufkontrolle (Blutdruck, ZVD, Hkt). Bei Bedarf Volumensubstitution.
(4)Antibiotika CholangitisAntibiotika(therapie)Antibiotika(therapie)Cholangitissofort nach Blutentnahme für Blutkulturen (aerob und anaerob) und Antibiogramm: Piperacillin (2 × 4 g/d i. v.) plus Betalaktamasehemmer, z. B. Tazobac® (3 × 4,5 mg/d i. v.), zusammen mit Metronidazol (3 × 500 mg/d i. v.). Bei Penicillinallergie kann Ciprofloxacin (3 × 400 mg/d i. v.) zusammen mit Metronidazol gegeben werden, um die Anaerobier zu bekämpfen. Imipenem und Ofloxacin erreichen in der Galle keine MHK.

Wichtig

Tetrazykline sind kontraindiziert.

(5)Bei Auftreten einer Oligurie trotz Volumensubstitution Maßnahmen zur Verhütung eines drohenden akuten Nierenversagens (Kap. 19.1).
(6)Ernährung: anfangs Nulldiät, parenterale Flüssigkeitszufuhr in Form von äquilibrierten Elektrolyt-Zucker-Lösungen. Nach Besserung leichte Kost.
(7)Endoskopische retrograde Cholangiografie (ERC) sobald Cholangiografie, endoskopische retrograde (ERC)Cholangitiswie möglich unter Antibiotikaschutz und Kenntnis der Gerinnungsparameter ist die Therapie der Wahl. Die OP weist höhere Komplikationsraten und eine höhere Letalität auf. In rund 90 % der Fälle wird durch die ERC die Ursache der Abflussstörung geklärt und oft sofort auch beseitigt, z. B. Papillotomie und Steinextraktion. Gelingt die Steinentfernung nicht, muss eine nasobiliäre Sonde oder ein Stent gelegt werden. Es stehen jedoch alle Möglichkeiten der Lithotripsie zur Verfügung wie Dormiakörbchen, Stoßwellen- und Laserlithotripsie.

Wichtig

Antibiotika allein führen nicht zum dauerhaften Erfolg, nur die gleichzeitige Beseitigung der Abflussstörung. Gelingt die ERC nicht, kann vor einer OP die perkutane transhepatische Cholangiografie mit Cholangioskopie, Steinentfernung und Drainage versucht werden (PTCD).

(8)Die OP bei erfolgloser ERCP hat eine hohe Letalität (25–50 %).
(9)Bei weniger schweren Krankheitsbildern müssen sich nach Abklingen der Infektion die radiologische Diagnostik zur Lokalisation des Abflusshindernisses (Kap. 18.2.2) und die chirurgische Revision der Gallenwege anschließen. Verzögerung der OP bringt die Gefahr erneuter Infektionsschübe und Komplikationen mit sich.

Karzinome der Gallenblase und des Gallenwegssystems

Kap. 22.2.4.6.

Erkrankungen des Pankreas

Akute Pankreatitis

DefinitionAkute, lokalePankreaserkrankungenPankreatitisakute oder generalisierte, primär von den Azinuszellen ausgehende, enzymatische Autodigestion des Pankreas mit Ödembildung und Neigung zu nekrotischem Gewebsuntergang. Man unterscheidet eine milde und eine schwere Verlaufsform, was weitgehend der früheren ödematösen und nekrotisierenden Pankreatitis entspricht. Die akute Pankreatitis ist ein einmaliges Ereignis, während bei chronischer Pankreatitis rezidivierende Entzündungsschübe auftreten können, die sich klinisch als akute Pankreatitiden manifestieren und auch wie diese behandelt werden.
Ätiologie und PathogeneseVerschiedene Faktoren, deren Bedeutung und Zusammenspiel noch nicht geklärt sind, können ursächlich beteiligt sein. Die wichtigsten sind Druckerhöhung in den Pankreasgängen mit Aktivierung der Enzyme (z. B. Gallensteine), Alkoholabusus, Infektionen (Mumps, Hepatitis, AIDS, Scharlach, Typhus etc.), stumpfes Bauchtrauma, postoperativ nach Abdominalchirurgie und kardiopulmonalem Bypass, nach ERCP, Medikamente (Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Chlorothiazid, Östrogene, Furosemid, Sulfonamide, Tetrazyklin, 5-Aminosalizylsäure, Didanosin, Pentamidin, Interferon α) sowie Stoffwechselstörungen (Hyperlipidämie, Hyperparathyreoidismus), Autoimmunreaktionen, Hämo- und Peritonealdialyse, nach Nieren- und Herztransplantationen, in etwa 5 % idiopathisch. Als genetische Risikofaktoren spielen u. a. Mutationen im Trypsinogen-Gen und des Trypsininhibitors SPINK-1 eine Rolle. Die häufigsten Krankheitsursachen sind chronischer Alkoholismus (ca. 40 %) und Gallenwegserkrankungen (ca. 40–50 %), die häufigsten Auslöser Gallensteine, Alkoholexzesse und voluminöse, fettreiche Mahlzeiten. Durch die Entzündung werden große Mengen (2–6 l) extrazellulärer Flüssigkeit in die retroperitoneale Pankreasregion, das Mesenterium und den Darm sequestriert. Die Freisetzung vasoaktiver Substanzen wie Endothelin, NO und platelet activating factor, besonders bei der nekrotisierenden Pankreatitis, führt zu einer hyperdynamischen Kreislaufsituation (Puls > 90/min, Gefäßwiderstand sinkt) und löst Mikrozirkulationsstörungen aus, die ihrerseits die Pankreatitis verstärken können.
Klinik: Leitsymptome und -befundeStarker, meist abrupt einsetzender OberbauchschmerzenPankreatitisOberbauchschmerz, stumpf oder bohrend, aber stetig, oft mit gürtelförmiger Ausstrahlung in den Rücken. Häufig ÜbelkeitPankreatitisakuteNausea und ErbrechenPankreatitisakuteErbrechen, MeteorismusPankreatitisakuteMeteorismus (Subileus)SubileusPankreatitis, akute, Schmerzen bei tiefer Palpation im mittleren Oberbauch, aber anfangs keine Abwehrspannung, kein Loslassschmerz. Verminderte Darmgeräusche, Fieber bis 38,5 °C rektal.
LaborAnstieg der SerumamylasePankreatitisAmylaseSerumPankreatitisSerumamylase über das Dreifache des Normalen nach einer Latenzzeit von 2–4 h, der Serumelastase, PankreatitisElastase, Serum, PankreatitisSerumelastase und -Serumlipase, PankreatitisLipase, Serum, Pankreatitislipase nach 12–14 h. Die Höhe dieser Serumenzymwerte steht in keiner Beziehung zur Schwere der Pankreatitis und hat prognostisch keine Bedeutung. Gleichzeitig oft Anstieg von HyperglykämiePankreatitisBlutzucker, Transaminasen, γ-GT, Bilirubin und/oder AP (Beteiligung des Gallenwegssystems). Zusätzlich zu bestimmen sind Kreatinin, Harnstoff, Elektrolyte, Fibrinogen und Spaltprodukte, Blutbild, Elektrophorese und bei Fieber > 39 °C Blutkulturen.
SchweregradVerschiedenePankreatitisakuteSchweregrade Scoring-Systeme wurden zur Erfassung von Schwere und Prognose einer akuten Pankreatitis vorgeschlagen; sie sind aber der klinischen Einschätzung nicht überlegen. Prognostisch ungünstig sind HyperglykämiePankreatitisHyperglykämie (> 11,1 mmol/L [> 200 mg/dl]), LeukozytosePankreatitisLeukozytose (> 16 Gpt/L [> 16 000/µl]), SGOT > 100 U/L, HypokalzämiePankreatitisHypokalziämie (< 2,0 mmol/L), CRP, PankreatitisCRP > 120 mg/L, erhöhte Granulozytenelastase, PankreatitisGranulozytenelastase und Verlaufsindizes (innerhalb 48 h) sowie Absinken von Hkt um mehr 10 %, Basendefizit > 4 mmol/L und arterieller pO2 < 7,98 kPa (< 60 mmHg). Mehr als drei dieser Befunde, ein Ranson-Score ≥ 3, ein Apache-II-Score > 8 sowie blutiger Aszitesblutiger, nekrotisierende PankreatitisAszites und Methämoglobin, nekrotisierende PankreatitisMethämoglobin im Serum (> 3,1 mmol/L [> 5 mg/dl]) sprechen für eine Pankreatitisnekrotisierendenekrotisierende (Letalität > 20 %) im Gegensatz zur ödematösen PankreatitisödematösePankreatitis (Letalität um 1 %). Eine ungünstige Prognose zeigen klinische Komplikationen an wie Schock, ARDS, Nierenversagen, Sepsis und Gerinnungsstörungen (s. u., Letalität > 20 %). Leukozytenelastase > 500 µg/ml und IL-6 > 500 ng/L (> 500 pg/ml) signalisieren jeweils ein Multiorganversagen, PankreatitisMultiorganversagen. Zur Beurteilung von Schweregrad und Prognose ist auch der Ranson-Ranson-Score, PankreatitisScore (Tab. 18.4) oder der Apache-II-Score geeignet (< 6 unkompliziert; > 12 fatal). Differenzialdiagnostisch ausschließen: Gallenkolik, Mesenterialinfarkt, Ulkusperforation, intestinale Obstruktion, Extrauteringravidität.
Diagnostische HinweiseEnzyme: hohe Serumamylase, -lipase (spezifischer!) und -elastase. Nach weitgehender Zerstörung des Pankreas kann der Anstieg dieser Enzyme gering sein oder fehlen. Unspezifische Anstiege der SerumamylaseerhöhteAmylaseSerumerhöhteAmylase finden sich u. a. bei eingeklemmten Choledochussteinen, Magen-Darm-Perforationen, Niereninsuffizienz, Makroamylasämie. Oberbauchsonogramm: nur zu 80 % aussagefähig wegen Luftüberlagerung; häufig verdicktes, echoarmes Pankreas mit unscharfer Begrenzung, evtl. Pseudozyste. Achten auf erweiterten Gallengang! Ein steinfreier Gallengang schließt eine biliäre Genese nicht aus, da Steine bereits abgegangen oder nicht sichtbar sein können. Auch Nekrosen können im Sonogramm nicht nachweisbar sein! CT/Spiral-CT mit Kontrastmittel (i. v.) nach Beginn der Symptomatik ist der Goldstandard zur Unterscheidung zwischen ödematöser und nekrotisierender Pankreatitis. Auch im MRT sind Pankreasschwellung, peripankreatisches Exsudat und Nekrosen gut nachweisbar. Nekrosen sind sehr wahrscheinlich infiziert bei ProkalzitoninPankreatitis, nekrotisierendeProkalzitonin > 1,8 µg/L und CRPCRP, Pankreatitisnekrotisierende > 300 mg/L (Sensitivität 94 bzw. 83 %). Die Infektion der Pankreasnekrose verschlechtert die Prognose entscheidend. Gaseinschlüsse im CT weisen darauf hin, eine Feinnadelpunktion der Nekrose mit bakteriologischer Untersuchung kann die Infektion beweisen. Nur die Positronenemissionstomografie kann gut zwischen Tumor und Entzündung des Pankreas unterscheiden (Genauigkeit 90 %; Nachteile sind fehlende topografische Präzision, die durch PET-CT ausgeglichen werden kann [hohe Kosten]).

Therapie

Therapie in der akuten Phase

Wichtig

Bei jederPankreatitisakuteTherapie PankreatitisbiliärePankreatitis, bei der Hinweise für eine biliäre Genese (Weite des Ductus hepaticus communis [DHC] > 7 mm, Hyperbilirubinämie und erhöhte γ-GT/AP oder DHC > 10 mm, Cholezystolithiasis und Koliken oder sonografischer V. a. Choledocholithiasis) bestehen, ist frühzeitig eine PankreatitisCholangiografie, endoskopische retrograde (ERC)Cholangiografie, endoskopische retrograde (ERC)PankreatitisERC durchzuführen (> 12 h nach Beschwerdebeginn bei mildem Verlauf und rückläufiger Symptomatik, < 12 h nach Beschwerdebeginn bei schwerem Verlauf mit persistierender Gallengangsobstruktion). Zum Steinnachweis sollte ggf. eine MRCP oder eine orale Endosonografie vorgeschaltet sein. Die ERC verschlechtert nicht den Verlauf der Pankreatitis. Die frühzeitige Diagnostik der PankreatitisCholedocholithiasisCholedocholithiasisPankreatitisCholedocholithiasis bzw. von PankreatitisGallenschlammGallenschlamm, PankreatitisGallenschlamm (Sludge) ermöglicht die einzig kausale Therapie der biliären Pankreatitis durch Papillotomie und Steinextraktion! Der therapeutische Nutzen einer Papillotomie bei anderen Formen der akuten Pankreatitis ist nicht gesichert. Daher nur Einweisung in eine Klinik, in der CT und ERCP durchgeführt werden können.

(1)Intensivüberwachung (Kap. 3.3), wenn mehr als drei prognostisch ungünstige Befunde (Kap. 18.3.1, „Schweregrad“) vorliegen, ein Ranson-Score > 3 oder ein Apache-II-Score > 8 besteht oder eine Komplikation wie Schock, ARDS, Nierenversagen und Gerinnungsstörung vorliegt. Thorax- und Abdomenleeraufnahme, Nulldiät, ZVK.
(2)Schmerzbekämpfung: bei mäßigen Schmerzen Pentazocin (20 mg i. v., 30 mg s. c. oder i. m. alle 3–4 h). Bei schweren Schmerzzuständen hat sich Procain (2 g/24 h i. v.) als Basis bewährt und bei Bedarf zusätzlich Buprenorphin (Temgesic® 0,3 mg langsam i. v. [1 Amp. à 1 ml], bis zu 4 Amp./d oder Temgesic® sublingual 0,2 mg bis zu 6/d) oder Pethidin. Bei Versagen ergänzende Periduralanalgesie. Spontaner Schmerzrückgang (i. A. nach 48 h) weist auf Rückbildung des akuten Entzündungsprozesses hin. Fortbestehen der Schmerzen ist verdächtig auf Entstehung von Komplikationen wie Pseudozysten.
(3)Volumensubstitution: PankreatitisakuteVolumensubstitutionBei leichter Erkrankung ohne prognostisch ungünstige Symptome (Kap. 18.3.1, „Therapie in der Wiederherstellungsphase“) sollten mindestens 3-4 l Flüssigkeit/d (Ringer-Lactat und 0,9-prozentige NaCl Lösungen, ggf. mit Zusatz fehlender Elektrolyte) i. v. verabreicht werden. Dabei müssen alle 6–8 h Kontrolluntersuchungen stattfinden (klinisches Bild, Blutdruck, ZVD, Urinmenge, Temperatur etc.). Bei schwerer Erkrankung (Kap. 18.3.1, „Schweregrad“) besteht stets eine Hypovolämie als Folge von Flüssigkeitsverlusten in Bauchhöhle und Retroperitonealraum, die größenordnungsmäßig denen bei schweren Verbrennungen entsprechen.

Wichtig

Sofortige und ausreichende Volumensubstitution zur Verhütung eines Kreislaufschocks und/oder eines akuten Nierenversagens.

Richtlinien: initial 500–1.000 ml Elektrolyt-Zucker-Lösungen. Über den Rest des Tages 3.000 ml Elektrolyt-Zucker-Lösungen..
(4)Korrektur von Kalium-, Kalzium-, Natrium- oder Chloridverlusten durch entsprechende Zusätze. Errechnung des Korrekturbedarfs aus Magensaftverlust, Urinausscheidung und Ionogramm unter Berücksichtigung von ZVD, Hkt und Diurese.
(5)Wenn keine Blutung und Gerinnungsstörungen vorliegen, empfiehlt sich auch eine Low-Dose-Heparinisierung, z. B. 3 × 5.000 E Liquemin® oder Fragmin® P forte 1-mal/d s. c.
Folgende Maßnahmen werden meist durchgeführt, auch wenn sie nicht alle durch kontrollierte Studien belegt sind:
(1)Eine Ausschaltung der Pankreasstimulation soll auf verschiedenen Wegen erreicht werden:
  • Absolute Nahrungskarenz PankreatitisNahrungskarenzbis zur Besserung des klinischen Bilds (etwa 5–10 Tage): Speisebrei im Duodenum ist der stärkste physiologische Stimulus der Pankreozyminsekretion. Bei leichter und mittelschwerer Pankreatitis wurden mit enteraler PankreatitisErnährungenteraleErnährungErnährungenteralePankreatitis ab Tag 3 über eine nasojejunale Sonde (jenseits Lig. Treitz) im Vergleich zur rein parenteralen Ernährung ein besserer Verlauf mit weniger infizierten Nekrosen, weniger Multiorganversagen, geringerer Mortalität und geringeren Kosten gefunden. Erklärung: Bei einem durch Nahrung nicht belasteten Darm kommt es nach wenigen Tagen zur Atrophie mit gesteigerter Permeabilität für Bakterien durch die Darmwand und damit – hypothetisch – leichter zur Infektion von Pankreasnekrosen. Sonde über Führungsdraht platzieren, kontraindiziert bei Ileus, Multiorganversagen, großen Pseudozysten, Pankreas-Darm-Fistel, pankreatogenem Aszites und Sepsis. Bei manchen Patienten ist die endoskopische Platzierung der Sonde nicht möglich, andere tolerieren die Sonde nicht, bei manchen tritt Diarrhö auf. Die Sondenkost soll etwa 25 kcal/kg KG enthalten und mit Glutamin angereichert sein. Ihr positiver Effekt wurde noch nicht in kontrollierten Studien gesichert.

  • Nasogastrale Absaugung nur bei Erbrechen und schwerer Pankreatitis mit paralytischem Ileus (Kap. 18.3.1, „Schweregrad“; Dauersog, günstigster Druck minus 30–60 cmH2O). Bei geringem Absaugvolumen radiologische Kontrolle der Sondenlage. Absaugen beenden nach Verschwinden des Subileus.

  • Hemmung der Magensäuresekretion (dadurch Hemmung der reaktiven Pankreasbikarbonatsekretion, gleichzeitig StressulkusprophylaxeStressulkusProphylaxe) durch Omeprazol 2 × 40 mg/d i. v. oder H2-Blocker (Zantic® 6 Amp./d oder Pepdul® 3 Amp./d als Dauerinfusion) über 5 Tage, dann je nach klinischer Besserung Omeprazol 40-mg-Kps. oral (1 × 1 morgens). In kontrollierten Studien haben Somatostatin, Atropin, Glukagon, Kalzitonin, Proteaseinhibitoren (Trasylol®), Enzyminhibitoren (ɛ-Aminocapronsäure) und Gabelat-Mesilat bis heute keine signifikante Wirkung auf die Heilungsrate der Pankreatitis gezeigt.

(2)Antibiotika PankreatitisAntibiotikaAntibiotika(therapie)Pankreatitissollten prophylaktisch nicht generell verabreicht werden, sind aber sofort indiziert bei Temperaturen > 38,5 °C, Post-ERCP-Pankreatitis, Pankreasnekrosen im CT und schwerer Pankreatitis (drei und mehr prognostisch ungünstige Symptome [Kap. 18.3.1, „Schweregrad“]), da durch sie schwere Komplikationen und die Letalität signifikant reduziert werden. Ciprofloxacin (2 × 200–400 mg/d i. v.) oder Ceftazidim (3 × 1–2 g/d i. v.). Bei nekrotisierender Pankreatitis besteht in 40 % der Fälle eine bakterielle Kontamination, daher immer Antibiotika. Bei schweren Infektionen Imipenem (4 ×1 g/d i. v.), Meropenem (3 × 1 g/d i. v.) oder Ciprofloxacin (2 × 400 mg/d) und zusätzlich jeweils Metronidazol (3 × 500 mg/d i. v.) geben. Keine Tetrazykline, Aminoglykoside oder Ampicillin!
(3)Parenterale Erhaltungstherapie und Ernährung: PankreatitisErnährungparenteraleErnährungparenteralePankreatitisnach initialer Volumensubstitution (s. o.) parenterale Erhaltungstherapie bzw. Ersatz von Verlusten. Ermittlung des Korrekturbedarfs an Kalium, Kalzium, Magnesium, Natrium oder Chlorid aus den Magensaftverlusten, der renalen Elektrolytausscheidung und dem Ionogramm. Zum Ausgleich der durch PankreatitisKalkseifenablagerungKalkseifenablagerung, PankreatitisKalkseifenablagerung im Pankreas und in den umgebenden Geweben entstehenden PankreatitisHypokalzämieHypokalzämiePankreatitisHypokalzämie zusätzliche Gabe von Kalziumglukonat (10 ml 10-prozentig über 10 min i. v.) so oft, wie es zur Beseitigung einer gesteigerten neuromuskulären Erregbarkeit oder Tetanie notwendig ist. Oft sind erhebliche Gesamtmengen erforderlich. Abfall des Serumkalziums < 2,0 mmol/L ist ein prognostisch schlechtes Zeichen. Bei der Infusionstherapie nur Glukose (300–400 g/d), Elektrolyte und Aminosäuren (50–100 g/d) verabreichen, z. B. Clinimix® 3,5 % GE (2 l/d), Aminomix® 2 (2 l/d), 1 Amp. Vitamingemisch, z. B. Cernevit® i. v./d, keine Fettinfusionen. Bei Normalgewicht genügen 1.500–2.000 kcal/d. Bei leichter akuter ödematöser Pankreatitis kann bereits nach 3–7 Tagen vorsichtig mit dem Kostaufbau mit kohlenhydratreicher, jedoch fett- und proteinarmer Nahrung begonnen werden (Kap. 18.3.1, „Therapie in der Wiederherstellungsphase“). Bei schwerer Pankreatitis parenterale Ernährung, wobei anzumerken ist, dass von einigen Autoren ab dem 3. Tag auch die enterale Sondenernährung empfohlen wird.
(4)Insulin: PankreatitisInsulinInsulin(e)Pankreatitisnur bei anhaltender PankreatitisHyperglykämieHyperglykämiePankreatitisHyperglykämie > 250 mg/dl indiziert. Patienten mit akuter Pankreatitis sind oft sehr insulinempfindlich; kleine, am Blutzuckerverhalten orientierte Dosen von Normalinsulin (5–15 E in 6-stündigen Intervallen s. c.) sind daher der Gabe von Depotinsulin vorzuziehen.
(5)Prüfung des Therapieerfolgs: Je nach Schweregrad (Ranson-Score, Apache-II-Score) der Pankreatitis alle 6–12 h Überprüfung klinischer Befunde (Abdomenschmerz, Peristaltik, Lungenauskultation, Blutdruck, ZVD, Temperatur, Urinmenge), Laborwerte (Amylase, Harnstoff, Gesamteiweiß/Albumin, LDH, Gerinnung, CRP, Blutzucker, Kreatinin, Elektrolyte, Leukozyten, Hb, Hkt, pO2), täglich Oberbauchsonogramm. Wenn über 2 Tage keine Besserung erfolgt, CT anfertigen. Indikatoren einer Verschlechterung sind zunehmende Schmerzen, Fieber > 38,5 °C, Anstieg von Leukozyten und CRP, Sepsis, Auftreten einer respiratorischen und/oder renalen Insuffizienz. Im KM-CT dokumentierte Gaseinschlüsse in Nekrosen weisen auf eine Infektion hin. Zur Sicherung kann eine Feinnadelpunktion aus der Nekrosezone mit Gramfärbung und kultureller Anzüchtung durchgeführt werden. Bei hämorrhagisch nekrotisierender Pankreatitis (Pankreasnekrose > 30 %, Schock, Leukozytose, Hb-Abfall, blutiger Aszites) kann eine frühzeitige Hämofiltration (etwa 20 l/d über 1–2 Wochen) oder eine OP versucht werden (Kap. 18.3.1, „Operationsindikationen“).

Komplikationen bei schwerem Verlauf und ihre Therapie

(1)Hyperglykämie: PankreatitisakuteKomplikationenPankreatitisakuteKomplikationenTherapiePankreatitisHyperglykämieHyperglykämiePankreatitisdurch vermehrte Glukagonsekretion, meist nur vorübergehende Stoffwechselstörung. Bei nekrotisierender Pankreatitis mit Zerstörung der Inselzellen kann ein Diabetes mellitus resultieren. Werte > 200 mg/dl sind Zeichen einer schlechten Prognose!
Therapie: kleineHyperglykämiePankreatitisTherapiePankreatitisHyperglykämieTherapie Dosen Normalinsulin (5–15 E s. c.) und häufige Blutzuckerkontrollen.
(2)Hypokalzämie: PankreatitisHypokalzämieHypokalzämiePankreatitisSenkung des Serumkalziumspiegels durch Bindung von Kalzium an Fettnekrosen und Entwicklung einer Hypalbuminämie. Kalziumwerte < 2,0 mmol/L im Serum weisen auf ungünstige Prognose hin!
Therapie: Kalzium 10 % langsamPankreatitisHypokalzämieTherapieHypokalzämiePankreatitisTherapie i. v. und Humanalbumin (50 ml 20 %).
(3)Kreislaufschock: PankreatitisKreislaufschockKreislaufschock, Pankreatitisoffenbar nicht nur Volumenmangel durch Sequestration von Flüssigkeit, sondern auch durch vasoaktive Substanzen (Bradykinin, Kallikrein).
Therapie: Kreislaufschock, PankreatitisTherapiePankreatitisKreislaufschockTherapieErhöhung der oben angegebenen Infusionsmengen (⅓ Plasmaersatzmittel, ⅔ Elektrolyt-Zucker-Lösung). Nur wenn der Schock durch Volumensubstitution und Dopamin nicht behoben wird, sollte Prednison versucht werden (Kap. 3.5).
(4)Gestörte Nierenfunktion: vonPankreatitisNierenfunktionsstörungNierenfunktionsstörungenPankreatitis geringer Einschränkung bis zum ANV durch Volumenmangel, Sauerstoffsenkung und verminderte tubuläre Resorption niedrigmolekularer Serumproteine (Kap. 19.1, „Klinik“). Vasodilatatoren bringen keine Besserung.
(5)Akute respiratorische Insuffizienz (ARDS): PankreatitisARDSARDSPankreatitisTachypnoe durch Schädigung der Kapillarendothelien der Alveolen mit Permeabilitätsstörung. Wenn unter Spontanatmung und geringer O2-Gabe (Nasensonde) der arterielle pO2-Wert < 7,98 kPa (< 60 mmHg) sinkt, ist rasch eine kontrollierte, volumengesteuerte Beatmung mit positiv endexspiratorischem Druck (PEEP) einzuleiten (Kap. 3.4.3).
(6)Aszites und Pleuraerguss: PleuraergussPankreatitisPankreatitisPleuraergussPankreatitisAszitesPankreasgangrupturAszitesPankreatitisPankreasgangruptur ist meist die Ursache der freien Drainage von Pankreassaft in Abdomen und Pleurahöhle, wobei der Aszites hohe Konzentrationen von Amylase, Lipase und Eiweiß zeigt, ebenso der meist linksseitige Pleuraerguss.
TherapeutischPankreatitisAszitesTherapieAszitesPankreatitisTherapiePankreatitisPleuraergussTherapiePleuraergussPankreatitisTherapie kann Somatostatin (Sandostatin® 250 µg/h; Somatostatin 3 mg Curamed in 50-ml-Perfusorspritze über 12 h) für 10 Tage versucht werden bei gleichzeitiger totaler parenteraler Ernährung und endoskopisch in den Pankreasgang platziertem Drainagekatheter, der die Rupturstelle abdichtet.
(7)Pankreaspseudozyste: Pankreaspseudozysteabgekapselte, manchmal gekammerte Ansammlung von Flüssigkeit mit hohem Gehalt an Pankreasenzymen (Amylase > 1.000 U/L). Klinische Hinweise sind anhaltende Oberbauchschmerzen und hohe Serumamylasespiegel nach 1 Woche konsequenter Therapie. Selten rupturiert (akutes Abdomen), vereitert (Abszess!) oder blutet die Zyste. Während akute Zysten, festgestellt durch Ultraschall oder CT, sich in 50 % der Fälle innerhalb von 4 Monaten spontan zurückbilden, bilden chronische Zysten eine dicke Wand und zeigen keine spontane Remission. ZystenPankreaspseudozysteTherapie > 5 cm können bei klinischen Beschwerden unter sonografischer Kontrolle und sterilen Kautelen mit der Feinnadel wiederholt abpunktiert werden. Vor Punktion einer Pseudozyste sollte mittels MRCP der Anschluss an das Pankreasgangsystem ausgeschlossen werden. Bei Zysten mit Verbindung zu einem Pankreasgang ist primär eine transpapilläre Drainage mittels ERCP zu empfehlen.
Eine wirksame Zystenobliteration durch Injektion einer Substanz über die Feinnadel gibt es derzeit nicht. Die Gabe von Somatostatin (Sandostatin®, Somatostatin 3 mg Curamed; Dosierung 3 mg/12 h i. v. Dauerinfusion über 10 Tage) und die Papillotomie mit Plastikstent-Einlage im Pankreasgang führte bei mehr als der Hälfte der Patienten zum Verschwinden der Pankreaspseudozysten. Wenn die Zyste dem Magen anliegt, ist ihre Drainage in den Magen durch endoskopische Einlegung von Pigtail-Kathetern oder speziellen Metall-Stents meist sinnvoll. Auch perkutane Katheterdrainage möglich (Vorsicht mit Blutung und Infektion). Eine operative Drainage (Y-Anastomose mit Jejunalschlinge, PankreaspseudozysteMarsupialisationMarsupialisation, PankreaspseudozystenMarsupialisation) sollte erst nach Konsolidierung der Zystenwand (meist nach 6–8 Wochen) durchgeführt werden.
(8)Pankreasabszess: meistPankreasabszess 1–4 Wochen nach akuter Pankreatitis. Bei nekrotisierender PankreatitisPankreatitisnekrotisierendePankreasabszess finden sich in 40 % Bakterien des Gastrointestinaltrakts im nekrotischen Gewebe. Seltener Sekundärinfektion einer Pseudozyste. Klinische Hinweise sind hohes Fieber mit Schüttelfrost, zunehmende Bauchschmerzen und Leukozytose > 15 000/µl. Bei Verdacht ist eine Feinnadelpunktion mit Gramfärbung und kultureller Anzüchtung unter sonografischer oder computertomografischer Steuerung (nicht durch Darm!) gerechtfertigt.
Therapie: PankreasabszessTherapieOP, Antibiotika(therapie)PankreasabszessAntibiotika wie Imipenem (4 × 1 g/d i. v.), Meropenem (3 × 1 g/d i. v.) oder Ciprofloxacin (2 × 400 mg/d i. v.), jeweils kombiniert mit Metronidazol (3–4 × 500 mg/d i. v.). Eventuell Spülung der Abszesshöhle mit 100 ml Taurolidin (Taurolin® 2 %).
(9)Pankreasfistel: PankreasfistelEtwa 3 % nach schwerer Pankreatitis (pankreoenteral, pankreokutan), schließt sich spontan in 50 %. Bei Abflusshindernissen im Pankreasgang wird die PankreasfistelTherapiePapillotomie mit Steinextraktion, danach evtl. Stent-Implantation für freien Abfluss empfohlen. Versuch des Fistelverschlusses endoskopisch mit Fibrinkleber Tissucol®, dabei gleichzeitig Nulldiät, parenterale Ernährung und Somatostatin (Sandostatin® 250 µg/h oder Somatostatin 3 mg Curamed 6 mg/24 h i. v.) über 10 Tage i. v. Wenn ohne Erfolg, OP.
(10)Blutung bei schwerer Pankreatitis: PankreatitisGastrointestinalblutungGastrointestinalblutungPankreatitisBluterbrechen, HämatemesisPankreatitisTeerstuhl, TeerstuhlPankreatitisAbfall von Hb und Hkt. Mögliche Ursachen: erosive Gastritis oder Duodenitis, Ulcus ventriculi oder duodeni, Mallory-Weiss-Läsion, Blutung aus dem Pankreasgang, Blutung in eine Pseudozyste oder in die Bauchhöhle.
Diagnostik:
  • Ultraschall des Abdomens, evtl. mit Punktion

  • Notfallgastroskopie

  • Selektive Mesenterialangiografie

Dabei gleichzeitig Versuch, das Gefäß zu verschließen. Wenn unmöglich, OP.
(11)VerbrauchskoagulopathiePankreatitisPankreatitisVerbrauchskoagulopathieVerbrauchskoagulopathie (disseminierte intravaskuläre Gerinnungsstörung): Bildung von pulmonalen intravaskulären Mikrothromben mit Verbrauch von Gerinnungsfaktoren (Kap. 21.3).

Operationsindikationen

Die akute PankreatitisakuteOperationsindikationenPankreatitis per se ist keine Indikation zur OP. Die OP kann erforderlich sein, wenn sich trotz Ausschöpfens aller konservativen Möglichkeiten der Zustand des Patienten innerhalb von 3 Tagen verschlechtert. Für eine OP sprechen große extra- und intrapankreatische Nekrosen, Verdacht auf Pankreasabszess, pankreatogener Aszites (hoher Amylasegehalt!), akutes Abdomen, Schock, Versagen der Intensivtherapie von Organkomplikationen wie ARDS, ANV über 3 Tage und Sepsis (oft bakterielle Kontamination der Nekrosen). Akute Pankreasresektionen und reine Nekrosektomien sind mit hoher Letalität verbunden (30–50 %) und sollten möglichst nicht in den ersten 2 Wochen durchgeführt werden. Eventuell Besserung durch Nekrosektomie mit Bursa-Lavage (Letalität < 10 %). Vor einer OP ist ein CT des Abdomens obligat.

Therapie in der Wiederherstellungsphase

(1)Parenterale Erhaltungstherapie und Ernährung: PankreatitisakuteTherapiein der WiederherstellungsphasePankreatitisErnährungparenteraleErnährungparenteralePankreatitisFortsetzung der bilanzierten Wasser- und Elektrolytsubstitution. Vom 2. Tag an können neben Kohlenhydratlösungen zusätzlich Aminosäurelösungen (Gesamtkaloriengehalt 1.800–2.000 kcal) gegeben werden, z. B. Clinimix® 3,5 % GE oder Aminomix® 2 (2 l/d). Bei totaler parenteraler Ernährung (3 l Flüssigkeit/d) sollten Spurenelemente, z. B. Inzolen-KM21®, und Vitamine ergänzt werden, z. B. 1 Amp. Cernevit®/d mit der Infusion. Bei Alkoholikern fehlt häufig Vitamin B1, daher zusätzlich Betabion® 1 Amp./d i. m. Je nach Entwicklung des klinischen Bilds kann nach 1 Woche von der parenteralen auf die orale Ernährung übergegangen werden.
(2)Orale Ernährung: PankreatitisErnährungoraleErnährungorale, Pankreatitis
  • Bei Schmerzfreiheit können am 3.–5. Tag probatorisch Tee und Zwieback verabreicht werden. Treten keine Beschwerden auf, orale Nahrungszufuhr weiter langsam aufbauen unter Reduktion der Infusionen (gut gesalzener Hafer- oder Reisschleim, Zwieback- oder Toastzulage ohne Milch- und Fettzusatz, Tee).

  • 8. und 9. Tag: zusätzlich Kartoffelbrei mit etwas Milch, Nudeln, Magerquark, Joghurt, Infusionen beenden.

  • 10.–14. Tag: weitere leicht verdauliche Eiweißzulage (mageres gekochtes Hühner- oder Kalbfleisch, magerer Schinken), ferner Kartoffel- oder Reisbrei mit Milchzusatz, passiertes Gemüse, schwach gesüßter Tee.

  • In den folgenden 4–8 Wochen weiterer Diätaufbau unter Vermeidung schwer verdaulicher Speisen (Gebratenes, Kohlgemüse, scharfe Gewürze, hoher Fettgehalt). Alkohol ist in jeder Form zu meiden, bei der ödematösen Pankreatitis mindestens für 6 Monate, bei der nekrotisierenden lebenslang.

(3)Magensekretionshemmung: bei Schmerzfreiheit ab dem 5. Tag PPI (Omeprazol, 1 × 40 mg/d oral) oder H2-Blocker oral (Ranitidin oder Famotidin, 1-mal abends) für weitere 2 Wochen.PankreatitisMagensekretionshemmung
(4)Pankreasfermente, z. B. Kreon®-Granulat 3 × 2 Btl./d nur bei bestehender exokriner Insuffizienz und oraler Nahrungsaufnahme sinnvoll (Kap. 18.3.2, „Therapie“).PankreatitisPankreasfermente

Wichtig

Wiederaufflackern der akuten Symptomatik macht ein sofortiges Wiedereinsetzen der parenteralen Ernährung erforderlich (Kap. 18.3.2, „Diagnostische Hinweise“).

Chronische Pankreatitis

DefinitionFibrosierendePankreatitischronische Entzündung mit fortschreitendem Untergang des Parenchyms und narbigem Ersatz, manchmal mit Pseudozysten und Verkalkungen im Gangsystem. Die chronische Pankreatitis mit nachgewiesenen Organveränderungen kann in akuten Schüben („chronisch-rezidivierend“) Pankreatitischronisch-rezidivierendeoder kontinuierlich und progredient verlaufen („primär chronisch“).Pankreatitisprimär chronische
Ätiologie und PathogeneseHauptursachen sind chronischer Alkoholismus (kalzifizierende PankreatitiskalzifizierendeForm, besonders bei jüngeren Männern) in 70 % und Cholelithiasis; selten Hyperparathyreoidismus, Autoimmunreaktionen, Hyperlipidämie, chronisch idiopathische und hereditäre Pankreatitis (z. B. bei Mutationen im Trypsinogen-Gen). Ein Teil der idiopathischen Formen ist wahrscheinlich auf Autoimmunpankreatitiden, die durch erhöhte Serum-IgG4-Spiegel und lymphozytäre Infiltrate im Pankreas charakterisiert sind, hervorgerufen. Die Ablagerungen von Proteinplaques sowie eine Drucksteigerung in den Pankreasgängen scheinen pathogenetisch eine Rolle zu spielen. Maldigestion(ssyndrome)PankreatitisMaldigestion und Diabetes Diabetes mellitusPankreatitismellitus treten erst nach Ausfall von mehr als 80 % des Pankreas auf.
Klinik: Leitsymptome und -befundeRezidivierende, PankreatitischronischeKlinikselten ständige heftige OberbauchschmerzenPankreatitischronischeOberbauchschmerzen von einigen Stunden bis mehreren Tagen Dauer und Ausstrahlung in den Rücken und/oder Hyperästhesie im Bereich von Dermatom Th 7–9 links. Etwa 10 % der Patienten haben keine Schmerzen. Völlegefühl, ÜbelkeitPankreatitischronischeNausea, ErbrechenPankreatitischronischeErbrechen, MeteorismusPankreatitischronischeMeteorismus. Nahrungsaufnahme verschlimmert oft die Beschwerden. Dadurch Gewichtsverlust, ebenso durch AnorexiePankreatitis, chronischeAnorexie bei Äthylismus und evtl. Maldigestion. Letztere nur in fortgeschrittenen Fällen bis zur schweren Verdauungsinsuffizienz mit voluminösen, faulig riechenden Stühlen, schließlich pankreatogene Kachexie.Kachexie, pankreatogene
Diagnostische HinweiseSelten palpabler Tumor im Oberbauch (Differenzialdiagnose Pankreaskopfkarzinom) mit Verlegung des Gallen- und Pankreasgangs, Verschlussikterus, chronische PankreatitisVerschlussikterus und Courvoisier-Courvoisier-Zeichen, chronische PankreatitisZeichen. Im Schub erhöhte Serumlipase, Serum- und Urinamylase, chronische PankreatitisSerumlipase, PankreatitischronischeAmylaseSerumPankreatitischronischeLipase, Serum, PankreatitischronischeSerumamylasePankreatitischronischeAmylaseUrin, chronische PankreatitisUrinamylase, oft LeukozytosePankreatitischronischeLeukozytose. Normale Amylase- und/oder Lipasewerte im Blut schließen eine chronische Pankreatitis nicht aus. Ständig erhöhte Serumamylase weist auf PankreaszystePankreaszyste hin (Differenzialdiagnose Niereninsuffizienz, Makroamylasämie). Sonografisch vergößertes Pankreas oft mit erweitertem Gang, unregelmäßigem Reflexmuster, Fibroseechos, Pankreasverkalkungen, Zysten. Die Röntgenzielaufnahme des Pankreas zeigt in 10–30 % Kalzifikationen im Parenchym und Pankreassteine. Pankreasverkalkungen sichern die Diagnose einer chronischen Pankreatitis, keine weitere Diagnostik erforderlich, nur bei Tumorverdacht. Die MRCP führt ohne Strahlenbelastung zu sehr ähnlichen Ergebnissen wie die CT und ist wegen fehlender Nebenwirkungen zunächst der ERCP vorzuziehen (hierbei akuter Schub einer Pankreatitis möglich, Strahlenbelastung). Die ERCP ist nur noch gerechtfertigt zur Therapie (Papillotomie und Steinentfernung, Stent-Einlage etc.). Die endoskopische Ultraschalluntersuchung (EUS) liefert als morphologisches Verfahren mindestens gleich gute Ergebnisse wie ERCP und CT. Pankreasgangveränderungen als Zeichen der chronischen Pankreatitis stimmen nur in 75–80 % mit pathologischen Funktionstests überein. Herabgesetzte Glukosetoleranz bzw. manifester Diabetes Diabetes mellitusPankreatitischronischemellitus. Elastase im Stuhl vermindert, Pankreolauryl®-Test (Lipaseaktivität) pathologisch. Der Sekretin-Pankreozymin-Test ist sehr teuer, kompliziert und zeitaufwendig. Er bringt nur in speziellen Fällen wichtige Zusatzinformationen, z. B. dissoziierte Enzymstörung und Partialinsuffizienz. SteatorrhöPankreatitisSteatorrhö in fortgeschrittenen Stadien (Stuhlfett > 7 g/d, bei oraler Aufnahme von 100 g Fett/d, Stuhlgewicht > 200 g/d). Bei Tumorverdacht zusätzlich CT oder MRT, Endosonografie, CA 19-9 und CEA. Positronenemissionstomografie (PET) bzw. PET-CT kann bei der Differenzierung chronische Pankreatitis – Pankreaskarzinom hilfreich sein (Nachteile: Strahlenbelastung, hohe Kosten). Evtl. Tissue polypeptide specific antigen > 200 U/L bei Pankreaskarzinom (Spezifität 98 %, Sensitivität 97 %). Bei dringendem Verdacht auf Tumor, der resektabel erscheint, sollte eine Feinnadelpunktion wegen der Gefahr der Tumorzellverschleppung allenfalls endosonografisch erfolgen. In unklaren Fällen diagnostische Laparotomie. Keine diagnostische Bedeutung mehr haben MDP, Angiografie, hypotone Duodenografie und Pankreasszintigrafie.

Therapie

In der akuten ExazerbationPankreatitischronischeTherapie entspricht die Behandlung der einer akuten Pankreatitis (Kap. 18.3.1, „Therapie“). Lediglich bei nachgewiesener Autoimmunpankreatitis sind Steroide indiziert. Da ansonsten eine spezifische kurative Therapie fehlt, gelten als symptomatische Therapieziele: Beseitigung von Noxen und lokalen Komplikationen, Schmerzlinderung und Substitution der Pankreasinsuffizienz. Für die Behandlung der chronischen Verlaufsform gelten folgende Richtlinien:
(1)Absolute und lebenslange Alkoholkarenz: Prävention von Schmerzen und eines akuten Schubs. Rauchverbot/-entwöhnung, da Rauchen die Krankheitsprogession fördert.
(2)Vermeidung potenziell pankreastoxischer Medikamente (Kap. 18.3.1, „Ätiologie und Pathogenese“).
(3)Diät: grundsätzlichPankreatitischronischeDiät Diät(en)chronische Pankreatitishoher Kohlenhydrat- und Eiweißgehalt, Fett soviel wie ohne Steatorrhö verträglich. Keine schwer verdaulichen Speisen. Bei Maldigestion zusätzliche Gabe mittelkettiger Triglyzeride (MCT), die ohne Pankreaslipase resorbiert werden: Ceres-Diätspeiseöl und -margarine 50–100 g/d. Da MCT nicht hitzestabil sind, erst nach Erhitzen der Speisen zugeben!.
(4)Fermentsubstitution: PankreatitischronischeFermentsubstitutionindiziert bei Steatorrhö > 15 g/d, Gewichtsverlust. Therapieversuch bei Schmerzen, Diarrhö, Meteorismus und dyspeptischen Beschwerden. Hoch dosierte Gaben von Pankreasfermentpräparaten kurz vor oder während der Mahlzeiten. Richtlinie: Als Tagesdosis etwa 200.000 FIP-Einheiten Lipase/d. Präparate sollten magensaftresistent verkapselt sein, da Lipase säurelabil ist. Keine gallensäurehaltigen Enzympräparate verwenden. Da Tabletten und Kapseln erst in der interdigestiven Phase den Magen verlassen, immer magensaftresistente Granula oder Mikropellets (Durchmesser < 1,4 mm aus den Kapseln genommen) verabreichen, z. B. Kreon Granulat® (3 × 2 Btl./d), Kreon 40.000 Pellets® (3 × 1–2 Btl.). Bei schwerer Malabsorption kann die Fermentwirkung durch Hemmung der Magensäuresekretion in manchen Fällen deutlich verbessert werden: PPI, z. B. Omeprazol, 1 × 40 mg/d als Tablette morgens. Bei Meteorismus zusätzlich Lefax®, Paractol® 3 × 1–2 Tbl./d oder Paractol® liquid 3 × 1–2 Teel./d. Fermentsubstitution beseitigt nicht immer vollständig die Steatorrhö. Klinisches Ziel ist Gewichtskonstanz oder -zunahme.
(5)Vitamin- und Kalziumsubstitution: Kann bei Maldigestion erforderlich werden. Richtlinien beachten (Kap. 17.7, „Therapie“).
(6)Schmerzbekämpfung: Schmerzen können durch Entzündung, Nervenschädigung, Pseudozysten und Abflussbehinderung bei Pankreasgangstenose und Steinen verursacht werden.

Wichtig

Absolute Alkoholabstinenz und Abklärung anderer Ursachen (Ulcus pepticum, Gallensteine, Duodenalstenose etc.).

  • Fermentsubstitution kann auch bei Fehlen einer Maldigestion zur Schmerzlinderung führen.

  • Bei ausgeprägten Schmerzen sollen die Schmerzmittel nicht nur bei Bedarf, sondern gleichmäßig über den Tag verteilt eingenommen werden. Schmerztagebuch führen lassen über Intensität und Dauer. Bei Auftreten von Schmerzen trotz konsequenter Diätbehandlung Spasmoanalgetika (z. B. Spasmo-Cibalgin® S Drg. oder Supp., Buscopan plus® 3 x 1–2 Tbl. oder Supp.). Weiterhin mit zunehmender Wirkungsstärke seien genannt Paracetamol 3–4 × 500–1.000 mg/d, evtl. kombiniert mit einem Neuroleptikum, z. B. Levomepromazin 3 × 20 mg/d, Pentazocin 4- bis 6-mal 50-mg-Tbl./d, Fentanyl Pflaster (Durogesic® 12,5–50 µg/3 Tage). Zurückhaltung mit Opiaten, da Patienten oft süchtig werden (Polytoxikomanie).

  • Gute Erfolge wurden nach CT-gesteuerter Blockade des Ganglion coeliacum gesehen (Anästhesist, „Schmerzklinik“). Eine Sympathektomie ist unwirksam. Stets sind die Ursache der Schmerzen zu eruieren und die Indikation zu endoskopischen (z. B. Stenting bei Stenosen) und operativen Vorgehen zu prüfen.

  • Da bei chronischer Pankreatitis ein erhöhter Basaltonus des Pankreassphinkters nachgewiesen wurde, führt eine endoskopische Sphinkterotomie, chronische PankreatitisSphinkterotomiePankreatitischronischeSphinkterotomie mit Entfernung von Pankreasgangsteinen und vorübergehendem Einlegen eines Drains in über 50 % zur Schmerzfreiheit und sollte unbedingt vor einer OP versucht werden (s. u. „Operation“). Pankreasgangsteine können vorher durch extrakorporale Stoßwellenlithotripsie zerkleinert werden.Pankreasgangsteine, Therapie

  • Wenn andere Schmerzursachen wie Gallensteine ausgeschlossen sind, kann durch eine thorakoskopische Splanchnikektomie eine anhaltende Schmerzlinderung ohne Einschränkung endo- und exokriner Pankreasfunktionen erreicht werden.

  • Über eine Zeit von 4–8 Jahren wird das Pankreas durch die fortschreitende Entzündung weiter zerstört und fibrosiert, wobei die Schmerzen in 85 % der Fälle ebenfalls verschwinden.

(7)Diabetes mellitus: Diabetes mellitusPankreatitischronischefastPankreatitischronischeDiabetes mellitus immer insulinbedürftig. Schwer zu steuern, da auch Glukagon fehlt. Häufig HypoglykämiePankreatitis, chronischeHypoglykämien, weil Patienten wegen Schmerzen ungleichmäßig Nahrung aufnehmen. Daher keine Kalorieneinschränkung bei den durch Malabsorption schon unterernährten Patienten! Meist genügen etwa 40 E eines kurz wirkenden Kombinationsinsulins, aufgeteilt in 2 Tagesdosen (Kap. 25.2.1, „Insulin“) oder eine intensivierte Insulintherapie.
(8)Operation: PankreatitischronischeOperationBei Fortbestehen rezidivierender Schmerzzustände ist eine sorgfältige Abklärung ihrer Ursache im Gallen-Pankreas-Bereich erforderlich durch Sonografie, Gastroskopie, ERCP und CT. Stent-Einlage bei isolierten papillennahen Stenosen. Pankreasgangprothesenwechsel alle 3 Monate. Indikationen zum chirurgischen Eingreifen sind: Cholelithiasis, Kopfpankreatitis mit biliärer Stauung, Pseudozysten sowie schwer beherrschbare chronische Schmerzzustände (Gefahr des Narkotikamissbrauchs!). Je nach Lage kommen infrage: Bei Pankreatitis durch Choledocholithiasis und Cholezystolithiasis kann nach ERCP mit Papillotomie und Steinextraktion das Abklingen der meist leichten Pankreatitis abgewartet und nach 10–15 Tagen die laparoskopische Cholezystektomie angeschlossen werden. Sonst Pankreatikojejunostomie, Pankreaslinksresektion, duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion. Die Whipple-Operation (Duodenopankreatektomie mit partieller Gastrektomie oder pyloruserhaltend) wird fast nur noch bei Pankreaskarzinom durchgeführt. In ca. 70 % der Fälle führt die OP zur Schmerzfreiheit (Letalität 3–20 %). In jüngster Zeit wurde über sehr gute Ergebnisse der Schmerzfreiheit durch thorakoskopische Splanchnikus- und Vagus-Nervendurchtrennung berichtet.

Pankreaskarzinom

Kap. 22.2.4.4.

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