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B978-3-437-41654-5.00023-2

10.1016/B978-3-437-41654-5.00023-2

978-3-437-41654-5

Die 2010 ACR/EULAR-Klassifikationskriterien der rheumatoiden Arthritis (Alethaha et al. 2010).ArthritisrheumatoideACR/EULAR-Klassifikationskriterien

Tab. 23.1
Einschluss von Patienten, die
1. mindestens 1 Gelenk mit definitiver Synovitis aufweisen und
2. bei denen eine andere Diagnose die Erkrankung/Synovitis nicht besser erklärt
A. Gelenkbeteiligung Punkte
1 großes Gelenk 0
2–10 große Gelenke 1
1–3 kleine Gelenke (mit oder ohne große Gelenke) 2
4–10 kleine Gelenke (mit oder ohne große Gelenke) 3
> 10 Gelenke (davon mindestens 1 kleines Gelenk) 5
B. Serologie (mindestens 1 Test zur Klassifikation notwendig)
Neg. RF und neg. ACPA 0
Niedrig pos. RF oder niedrig pos. ACPA 2
Hoch pos. RF oder hoch pos. ACPA 3
C. Akutphase-Reaktanten (mindestens 1 Test zur Klassifikation notwendig)
Normales CRP und normale BSG 0
Abnormales CRP oder abnormale BSG 1
D. Dauer der Symptome
< 6 Wochen 0
≥ 6 Wochen 1
Die Klassifikation einer Arthritis als RA ist möglich bei Positivität ≥ 6 Punkten

Basistherapie (Disease modifying antirheumatic Drugs, „DMARD“) der RAArthritisrheumatoideBasistherapie

Tab. 23.2
Substanzgruppe Substanz Dosierung
Antimetabolite Methotrexat (MTX) 1-mal wöchentlich 7,5–20 mg (max. 25 mg) oral oder s. c.
Leflunomid 10–20 mg/d,
initial Aufsättigung 100 mg/d über 3 Tage möglich
Azathioprin 2 mg/kg KG.
Dauertherapie meist 1–2 mg/kg KG/d
Antimalariamittel Chloroquin 250 mg/d (1 Tbl.),
Gewicht < 50 kg → 162 mg/d (= 2 Tabl. à 81 mg)
Hydroxychloroquin 2 × 200 mg/d,
Gewicht < 50 kg → 1 × 200 mg/d
Sulfasalazopyridin Sulfasalazin Einschleichend:
1. Woche 500 mg/d
2. Woche 2 × 500 mg/d,
3. Woche 3 × 500 mg/d,
ab 4. Woche 2 × 1.000 mg/d,
Steigerung auf 3 × 1.000 mg/d möglich
Parenterale Goldpräparate
(Injektion tief i. m.)
Aurothiomalat Aufsättigung:
1. Woche 10 mg,
2. Woche 20 mg,
3.–20. Woche 50 mg
Erhaltungstherapie ab 21. Woche: 50 mg jede 2.–4. Woche
Immunsuppressiva Cyclophosphamid 2 mg/kg KG/d oral. Bei Lupusnephritis oder Vaskulitis auch Bolustherapie i. v. (Kap. 8)
(Ciclosporin A, nicht zur Therapie der RA zugelassen) (Initial 2,5–3,5 mg/kg KG/d auf 2 Tagesdosen verteilt)

Biologika, die zur Therapie der rheumatoiden Arthritis zugelassen sind und deren DosierungBiologika, rheumatoide ArthritisArthritisrheumatoideBiologikaInfliximabrheumatoide ArthritisAdalimumabrheumatoide ArthritisGolimumabrheumatoide ArthritisEtanerceptrheumatoide ArthritisTocilizumabrheumatoide ArthritisAnakinrarheumatoide Arthritis Rituximabrheumatoide ArthritisAbataceptrheumatoide Arthritis

Tab. 23.3
Substanzgruppe Substanz Dosierung
Monoklonaler Antikörper gegen TNFα Infliximab 3 mg/kg KG Woche 0, 2, 6, danach alle 8 Wochen als Infusion, in Kombination mit MTX
Adalimumab 40 mg als s. c. Spritze alle 2 Wochen (Monotherapie oder Kombination mit MTX)
Golimumab 50 mg als s. c. Spritze alle 4 Wochen (Monotherapie oder Kombination mit MTX)
Certolizumab Pegol Woche 0, 2, 4 als s. c. Spritze 400 mg, danach alle 2 Wochen 200 mg (Monotherapie oder Kombination mit MTX)
Lösliches rekombinantes TNF-Rezeptor-Fusionsprotein Etanercept 25 mg als s. c. Spritze 2-mal pro Woche oder 50 mg als s. c. Spritze 1-mal pro Woche (Monotherapie oder Kombination mit MTX)
Monoklonale Antikörper gegen löslichen und membrangebundenen IL-6-Rezeptor Tocilizumab
  • Als Infusion 8 mg/kg KG alle 4 Wochen, minimale Dosis 480 mg (Monotherapie oder Kombination mit MTX)

  • Als s. c. Spritze 162 mg 1-mal pro Woche

Sarilumab Als s. c. Spritze 200 mg alle 2 Wochen (in Kombination mit MTX). Im Falle einer durch die Behandlung ausgelösten Neutropenie, Thrombozytopenie oder Erhöhung der Transaminasen Dosisreduktion auf 150 mg alle 2 Wochen empfohlen.
IL-1-Rezeptorantagonist Anakinra 100 mg/d als s.c. Spritze, in Kombination mit MTX
Monoklonaler Antikörper gegen CD20 (auf B-Zellen) Rituximab 1.000 mg als Infusion (über 4 h) Woche 0 und 2 in Kombination mit MTX, Wiederholung nach 6 Mon.
CTLA4-Ig-Fusionsmolekül Abatacept
  • Als Infusion Woche 0, 2, 4, dann alle 4 Wochen, Dosierung der Infusion nach KG: KG < 60 kg 500 mg, KG 60–100 kg 750 mg, KG > 100 kg 1.000 mg.

  • Als s. c. Spritze 125 mg 1-mal pro Woche

S1-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh): Handlungsempfehlungen der DGRh zur sequenziellen medikamentösen Therapie der rheumatoiden Arthritis 2012: adaptierte EULAR Empfehlungen und aktualisierter Therapiealgorithmus (beinhaltet noch nicht die JAK-Inhibitoren) (with kind permission from Springer Science and Business Media)

Tab. 23.4
Empfehlung Alternativen
Monotherapie MTX 15 mg/Woche + Prednisolol Leflunomid
Sulfasalazin
Nach 4–6 Wochen
MTX-Optimierung, Prednisolonanpassung Gold parenteral
(Hydroxy-)Chloroquin
Ciclosporin A
Azathioprin
Nach 4–6 Wochen
DMARD-Kombination MTX + Leflunomid oder
MTX + Sufasalazin + Hydroxychloroquin1
MTX + Ciclosporin A
Nach 3 Monaten
1. Biologikum Abatacept2, Adalimumab2, Certolizumab2, Etanercept2, Golimumab, Infliximab, Tocilizumab2,
+ MTX
Anakinra + MTX
Nach 3–6 Monaten
2. Biologikum Abatacept2, Rituximab, TNF-Inhibitoren2, Tozilizumab2
+ MTX
Weitere immunmodulierende Therapien inklusive Cyclophosphamid

1

Bei Vorliegen hoher Krankheitsaktivität, insbesondere mit ungünstigen Prognosefaktoren, wird dieser Schritt übersprungen und nach 4–6 Wochen mit dem 1. Biologikum weitertherapiert.

2

Abatacept, Adalimumab, Certolizumab, Etanercept, Tocilizumab sind auch für die Monotherapie zugelassen, wenn MTX nicht einsetzbar ist.

Therapie des Spondylitis ankylosans

Tab. 23.5
Therapiemaßnahmen Wirbelsäule Periphere Manifestationen
Allgemeine Maßnahmen Aufklärung, Bewegungstherapie, physikalische Therapie, Rehabilitation, Selbsthilfegruppen
Pharmakotherapie NSAR (kortisonfreie Antirheumatika)
Sulfasalazin
Intraartikuläre Kortikosteroide
Systemisch Kortikosteroide
Biologika (TNFα-Antagonisten, Anti-IL-17-Antikörper)
Chirurgische Maßnahmen Operation
Zusätzlich zu beachten:
  • Komorbiditäten: kardiovaskuläres Risiko, Osteoporose.

  • Änderung der Rückenschmerzsymptomatik im Krankheitsverlauf. Cave: spinale Frakturen.

Darstellung der Kenntnisse zur Wirksamkeit der einzelnen Präparate bei den verschiedenen Krankheitsmanifestationen: periphere Arthritis (Oligo-/Polyarthritis), axialer Typ, Enthesitis, Daktylitis, Haut (Psoriasis vulgaris), Nägel (Nagelpsoriasis). Nach: Behrens et al. 2016

Tab. 23.6
Periphere Arthritis Axialer Typ Enthesitis Daktylitis Haut1 Nägel1
Methotrexat + 0 (+) + +/0
Sulfasalazin + ? ? ? ?/0
Leflunomid + ? (+) + ?
Fumarsäureester 0 0 0 + +/0
Apremilast + ? + (+) + +
Etanercept + + + + + +
Infliximab + + + + + +
Adalimumab + + + + + +
Golilumab + + + + + +
Certolizumab Pegol + + + + + +
Ustekinumab + (+) + + + +
Secukinumab + + + + + +

+ sichere Evidenz für Wirksamkeit; (+) schwache Evidenz für Wirksamkeit; ? unklare Evidenz; – nicht wirksam; 0 nachgewiesene Unwirksamkeit

1

Bewertung nach der S3-Leitlinie Psoriasis

Rheumatische Erkrankungen

E. Märker-Hermann

T. Poralla

  • 23.1

    Vorbemerkungen911

  • 23.2

    Krankheiten des rheumatischen Formenkreises im engeren Sinn („entzündliche rheumatische Erkrankungen“)912

    • 23.2.1

      Rheumatoide Arthritis (RA)912

    • 23.2.2

      Sonderformen der rheumatoiden Arthritis926

      • 23.2.2.1

        Felty-Syndrom926

      • 23.2.2.2

        Adultes Still-Syndrom926

    • 23.2.3

      Spondyloarthritiden (SpA)926

      • 23.2.3.1

        Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew)926

      • 23.2.3.2

        Reaktive Arthritiden und Reiter-Syndrom928

      • 23.2.3.3

        Enteropathische Spondyloarthritiden929

      • 23.2.3.4

        (Spondylo-)Arthritis psoriatica929

      • 23.2.3.5

        Undifferenzierte nichtradiologische axiale oder periphere Spondyloarthritis931

    • 23.2.4

      Kollagenosen932

      • 23.2.4.1

        Systemischer Lupus erythematodes (SLE)932

      • 23.2.4.2

        Systemische Sklerose935

      • 23.2.4.3

        Polymyositis – Dermatomyositis937

      • 23.2.4.4

        Primäres Sjögren-Syndrom938

      • 23.2.4.5

        Mixed Connective Tissue Disease (Sharp-Syndrom, MCTD)939

    • 23.2.5

      Systemische Vaskulitiden939

      • 23.2.5.1

        Riesenzellarteriitis einschließlich Arteriitis temporalis940

      • 23.2.5.2

        Polyarteriitis nodosa941

      • 23.2.5.3

        Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener) 942

      • 23.2.5.4

        Mikroskopische Polyangiitis (MPA)943

      • 23.2.5.5

        Eosinophile Granulomatose mit Polyangiits (EGPA, früher Churg-Strauß-Syndrom) 943

      • 23.2.5.6

        Behçet-Syndrom944

      • 23.2.5.7

        Cogan-I-Syndrom944

    • 23.2.6

      Polymyalgia rheumatica945

    • 23.2.7

      Infektiöse Arthritis945

    • 23.2.8

      Lyme-Arthritis946

    • 23.2.9

      Rheumatisches Fieber947

    • 23.2.10

      Para- und postinfektiöse Arthritiden bei viralen Infektionen949

    • 23.2.11

      Sonstige Begleitarthritiden949

    • 23.2.12

      Arthritis urica949

    • 23.2.13

      Weitere entzündliche System- und Gelenkerkrankungen949

  • 23.3

    Nichtentzündliche rheumatische Erkrankungen949

    • 23.3.1

      Arthrose949

    • 23.3.2

      Fibromyalgie-Syndrom (FMS)951

    • 23.3.3

      Morbus Paget (Osteodystrophia deformans)952

Vorbemerkungen

Die in diesem KapitelErkrankung(en)rheumatische zusammengefassten rheumatischen Krankheitsbilder stellen im Hinblick auf Ätiologie und Pathogenese eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar. Ein diese Krankheitsbilder verbindendes (aber keineswegs obligates) klinisches Symptom ist der Gelenkschmerz, der in vielen Fällen jedoch lediglich als ein Symptom einer Systemerkrankung angesehen werden muss. Ursache und Auswirkung sind dagegen vielfältig und rechtfertigen keine einheitlich verbindlichen therapeutischen Maßnahmen. Die Therapie dieser Erkrankungen zielt auf die Unterbrechung der immunpathologischen und/oder entzündlichen Reaktionskette (einschließlich der hiermit einhergehenden Schmerzsymptomatik), Hemmung knöcherner Destruktionen und Vermeidung von Schäden („Damage“) an Blutgefäßen und betroffenen Organen. Schließlich müssen Folgezustände der entzündlichen Destruktion behandelt werden, ggf. auch durch rheumachirurgische Eingriffe. Die Erkennung und Behandlung internistischer Komorbiditäten ist bei rheumatischen Erkrankungen von großer Relevanz. Bei der rheumatologischen Differenzialdiagnostik sind grundsätzlich folgende Symptome voneinander abzugrenzen:
Beispiele:
(1)Entzündlich/artikulär: rheumatoide Arthritis.
(2)Entzündlich/extraartikulär: Polymyositis, Polymyalgia rheumatica.
(3)Nichtentzündlich/artikulär: Arthrose.
(4)Nichtentzündlich/extraartikulär: Fibromyalgie-Syndrom.
Diagnostisch hilfreich sind Anamnese und klinisches Bild, Labor und bildgebende Diagnostik (insbesondere BSG, CRP, Röntgen).

Krankheiten des rheumatischen Formenkreises im engeren Sinn („entzündliche rheumatische Erkrankungen“)

DefinitionErkrankungenErkrankung(en)rheumatischeentzündliche zumeist unbekannter Ätiologie, deren Gemeinsamkeit im Leitsymptom des entzündlichen Schmerzes am Bewegungsapparat liegt. Es handelt sich um generalisierte Systemerkrankungen, deren Verlauf und klinisches Bild jeweils in Abhängigkeit von den vorwiegend befallenen Organsystemen wechselhaft sind. Der Verlauf ist meist chronisch-progredient, unter Umständen auch remittierend oder schubweise. Immunpathologische Prozesse sind für einzelne Krankheitsbilder belegt.

Rheumatoide Arthritis (RA)

Ätiologie und PathogeneseChronische SystemerkrankungArthritisrheumatoide mit bevorzugtem Befall der synovialen Strukturen von Gelenken, Sehnenscheiden und Bursen, die zu den zellulär vermittelten Autoimmunerkrankungen unbekannter Ätiologie mit immungenetischer Disposition (DRB1*04-Allele „Shared Epitope“) gerechnet wird. Rheumafaktoren (Autoantikörper gegen IgG-Fc) kommen in ca. 80 % der Patienten vor (seropositive RA), ca. 20 % der Fälle bleiben Rheumafaktor-negativ (seronegativ). Diagnostisch und pathogenetisch wichtig sind zudem Antikörper (AK) gegen zyklische citrullinierte Peptide (ACPA, Anti-CCP-AK), die in 60–80 % der RA-Fälle nachgewiesen werden. Die RA nimmt einen progredienten Verlauf mit zunehmender Destruktion und zunehmendem Funktionsverlust der befallenen Gelenke. Systemische Komplikationen (Serositis, Befall innerer Organe, sekundäre Vaskulitiden, sekundäre Amyloidose, beschleunigte Arteriosklerose), eine signifikant vermehrte kardiovaskuläre Komorbidität und Therapiefolgen können zu einer eingeschränkten Lebenserwartung führen. Frauen erkranken häufiger als Männer (Frauen : Männer = 3 : 1), ein Manifestationsgipfel liegt zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr. Im entzündeten RA-Gelenk besteht ein Zytokin-Ungleichgewicht mit einem Anstieg sog. proinflammatorischer Zytokine (TNFα, IL-1, IL-6), einem relativen Mangel an inhibitorischen Zytokinen (IL-4, fraglich IL-10) und einer gestörten RANK/RANKL-Balance, die zur Aktivierung von Osteoklasten führt.
KlinikLeitsymptom ist der GelenkschmerzArthralgienrheumatoide Arthritis, der zumeist symmetrisch in mehreren kleinen und großen Gelenken auftritt und je nach Akuität als chronischer Ruhe-, Belastungs- und/oder BewegungsschmerzRuheschmerz, rheumatoide ArthritisBewegungsschmerzArthritisrheumatoideBelastungsschmerz, rheumatoide Arthritis empfunden wird. Man unterscheidet Früh- und Aktivitätssymptome (MorgensteifeMorgensteife, rheumatoide Arthritis) von funktionellen Spätsyndromen (Schwanenhals- bzw. KnopflochdeformitätSchwanenhalsdeformität, rheumatoide ArthritisKnopflochdeformität, rheumatoide Arthritis oder der UlnardeviationUlnardeviation, rheumatoide Arthritis in den einzelnen Etagen der Fingergelenke sowie der Hammerzehenbildung im Vorfuß). Typisch ist eine Morgensteifigkeit, die zu Beginn meist die Fingergrund- (MCP-) und Fingermittel- (PIP-) sowie die Handgelenke betrifft. Die chronische Arthritis manifestiert sich klassischerweise schleichend (in ca. 80 %) als symmetrische Polyarthritis der MCP-, PIP-, Handgelenke mit gleichzeitigem Befall der Vorfüße. Sie verursacht je nach Dauer und Intensität neben dem Schmerz klinische Entzündungszeichen am Gelenk (livide Verfärbung, Wärme, Schwellung als synoviale Proliferation oder Ergussbildung). Prinzipiell können alle artikulären (Synovialis, Knorpel, Knochen, Bänder, Kapseln), aber auch alle gelenknahen extraartikulären Komponenten (Sehnen, Sehnenscheiden, Bursen) von den entzündlichen Veränderungen betroffen sein (z. B. Ruptur des periartikulären Bandapparats als Entzündungsfolge führt zu typischen Fehlstellungen im Gelenk trotz intakter Gelenkflächen). Gelenkferne Manifestationen der Krankheit (insbesondere Myalgien, Muskelatrophie, rheumatoide ArthritisMyalgienrheumatoide ArthritisMuskelatrophien, Vaskulitiden) dürfen nicht übersehen werden. Häufig Atrophie der umliegenden Muskelpartien. Im Spätstadium irreversible Destruktion (Knorpel- und Knochenschäden) und daraus resultierende Fehlstellung und Bewegungseinschränkung (typisch: UlnardeviationUlnardeviation, rheumatoide Arthritis in den Fingergrundgelenken), Subluxation, Hyperextension in den proximalen InterphalangealgelenkenInterphalangealgelenke, proximaleHyperextensionInterphalangealgelenke, proximaleSubluxation, diese häufig als Folge periartikulärer Veränderungen (s. o.). Rheumaknoten kommen über den exponierten Streckseiten der Gelenke, insbesondere entlang der Ulna im Ellenbogenbereich, auch in viszeraler Verteilung (Lunge, Sklera, Herz) vor.Rheumaknotenrheumatoide Arthritis
Differenzialdiagnostisch sind die RheumaknotenRheumaknotenDifferenzialdiagnose von den Tophi der Gicht und den derben Knochenappositionen, z. B. an den distalen Interphalangealgelenken (Heberden-Arthrose), zu unterscheiden. Die viszeralen RheumaknotenRheumaknotenviszerale (insbesondere Lungen!) werfen erhebliche differenzialdiagnostische Probleme auf gegenüber einem (auch neben gesicherter RA bestehenden) zusätzlichen Tuberkulom oder Malignom (evtl. Probebiopsie erforderlich!).
Allgemeinsymptome: leichte Ermüdbarkeit (Fatigue), Neigung zu erhöhter Temperatur und Gewichtsverlust. Die Dauer der häufig beschriebenen „Morgensteife“ wird als ein Maßstab für die Krankheitsaktivität gewertet.
Diagnostische Hinweise: Neben Anamnese und klinischer Symptomatik geben Labor und Röntgenuntersuchungen weitere diagnostische Hinweise. Die neuen EULAR-/ACR-Klassifikationskriterien sind hilfreich bei der Klassifikation einer Arthritis als RA, auch bei früher Arthritis (Tab. 23.1).
Labor: Unspezifische Entzündungszeichen: Beschleunigung der BSG, gelegentlich LeukozytoseLeukozytoserheumatoide Arthritis, erhöhtes CRP, Erniedrigung des Eisen- und Erhöhung des Ferritin-Spiegels im Serum, normo- oder hypochrome AnämieAnämie(n)rheumatoide Arthritis. Erhöhung der α2-, evtl. auch der γ-Globuline. Typisch, aber nicht krankheitsspezifisch, ist der Nachweis von RheumafaktorenRheumafaktor(en), rheumatoide Arthritis. APCAAnti-CCP-Antikörper, rheumatoide Arthritis sind hoch spezifisch für die RA, sind insbesondere bei früher RA sensitiver als der Rheumafaktor und prognostisch hinweisend auf einen aggressiveren und erosiven Verlauf. Sie haben einen positiven prädiktiven Wert für die zukünftige Manifestation einer RA, d. h. sie können schon Monate bis Jahre vor Ausbruch der Gelenksymptomatik im Serum nachweisbar sein.
Röntgenologisch können schon vor den eigentlichen irreversiblen Gelenkdestruktionen (Verschmälerung des Gelenkspalts als Zeichen der Knorpelreduktion, gelenknahe Usuren und Zystenbildungen usw.) frühzeitig Veränderungen wie gelenknahe OsteoporosenOsteoporoserheumatoide Arthritis und WeichteilschwellungenWeichteilschwellung, rheumatoide Arthritis nachgewiesen werden. Radiologische Stadien der RA werden mithilfe von Scores (z. B. Sharp- und Larsen-Score) dokumentiert. In Frühfällen hilfreich ist die Arthrosonografie oder das MRT.

Therapie

Vorbemerkungen

ObgleichArthritisrheumatoideTherapie eine kausale Therapie mit Aussicht auf volle Heilung nicht zur Verfügung steht, können durch sorgfältig überwachte und individuell eingestellte Behandlung der Krankheitsverlauf in den meisten Fällen günstig beeinflusst und die Progression gehemmt werden. Erklärtes Ziel ist es heute, durch eine sehr frühe (Symptomdauer weniger als 3 Monate) und sich konsequent anpassende „Basistherapie“ mit lang wirkenden Antirheumatika (Disease modifying antirheumatic Drugs, DMARDs) einen signifikanten Teil der Patienten in Remission zu bringen. Übergeordnetes Ziel ist die gemeinsame Entscheidung zwischen Patient und Rheumatologen, das Prinzip der „Shared Decision“ArthritisrheumatoideShared Decision. Dieses Prinzip beinhaltet alle Aspekte der Erkrankung, also Informationen zur Krankheit, zu ihren Risiken und Komorbiditäten, den Instrumenten der Aktivitätsbeurteilung, Entscheidungen zum individuellen Therapieziel und zur Therapieart, zu den Vorteilen und eventuellen Risiken der Therapie. Eine wichtige Richtlinie für das therapeutische Vorgehen wird durch die individuelle klinische und serologische Entzündungsaktivität ArthritisrheumatoideEntzündungsaktivitätvorgegeben, die nach validierten Parametern der Krankheitsaktivität wie dem Disease Activity Score DAS28 und der Krankheitsremission (z. B. ACR-20, -50, -70, DAS-Remission) gemessen wird. Die Therapie sollte so frühzeitig und konsequent wie möglich, so aggressiv wie notwendig, aber so schonend wie möglich, d. h. dem klinischen Verlauf stets „maßgeschneidert“ angepasst, sein. Als prognostisch ungünstig und eine frühe aggressivere Therapie rechtfertigend gelten bereits bei Erstvorstellung vorhandene polyartikuläre Manifestationen mit hoher BSG (hoher DAS-28), radiologisch sichtbare Erosionen, positive und hochtitrige ACPA, ein positiver Rheumafaktor, vaskulitische Manifestationen und ein höheres Lebensalter bei Erstmanifestation. Rauchen verschlechtert die Prognose einer RA!
Therapieziele:
(1)Hemmung der immunpathologischen Vorgänge, Progressionshemmung der destruierenden Synovialitis, Hemmung der knöchernen Gelenkerosionen.
(2)Unterdrückung der entzündlichen Reaktionen (einschließlich Schmerz).
(3)Erhaltung der Gelenkfunktion bzw. Verhinderung von Deformierungen, Verbesserung der Lebensqualität.
(4)Orthopädisch-chirurgische Korrektur von Gelenkschäden, sofern hierdurch die Verbesserung der Gelenkfunktion oder der Statik erreicht wird.
(5)Psychische Stabilisierung der durch chronische Schmerzen und/oder Bewegungseinschränkung alterierten Patienten. Übernahme von Eigenverantwortung durch den Patienten in den gemeinsamen Therapieentscheidungen.

Allgemein unterstützende Maßnahmen

(1)Physiotherapie: Physiotherapierheumatische ArthritisArthritisrheumatoidePhysiotherapieGezielte aktive oder passive Bewegungsübungen sollten täglich innerhalb der Grenzen durchgeführt werden, die durch Schmerz oder Ermüdbarkeit gesetzt sind. Ziel ist es, einer Versteifung oder Fehlstellung der befallenen Gelenken und einer muskulären Atrophie entgegenzuwirken. In akuten Schüben kann eine lokale Anwendung von feucht-kühlen Umschlägen oder Eispackungen auf das befallene Gelenk schmerzlindernd und abschwellend wirken. Bei weitgehender Inaktivität des Krankheitsprozesses können krankengymnastische Übungen im warmen Bad durch Gewichtsentlastung der Gelenke in ihrer therapeutischen Wirkung gesteigert werden.
(3)Psychologische Betreuung: Arthritisrheumatoidepsychologische BetreuungDie Tatsache eines chronischen Krankheitsverlaufs mit Schmerz und Aktivitätsverlust stellt eine starke psychische Belastung dar. Eine entsprechend unterstützende Betreuung, die u. U. die unmittelbare Umgebung des Patienten einschließen muss, sollte insbesondere in der Frühphase der Krankheit, unter anderem mit dem Ziel der Vermittlung von „Krankheitsakzeptanz“ und „Schmerzbewältigung“, in die Behandlung einbezogen werden. Gegebenenfalls können Antidepressiva (z. B. Saroten® o. Ä., Kap. 11.1.2) zur Anwendung kommen, dies auch unter dem Aspekt der Schmerzdistanzierung.
(4)Weitere Maßnahmen: Auf die Bedeutung von Ergotherapie, Maßnahmen zum Gelenkschutz, Hilfsmittelversorgung, Anpassung von Lagerungs- und Übungsschienen oder auch Schuhversorgung sei im Hinblick auf funktionelle und auch psychologische Aspekte in diesem Zusammenhang nur hingewiesen. Vermittlung von Selbsthilfegruppen (Rheumaliga).

Pharmakotherapie

Kap. 23.2.1, „Therapie, Vorbemerkungen“.
Folgende Medikamente stehen zur Auswahl:
(1)Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), einschließlich der COX-2-Inhibitoren
(2)Krankheitsmodifizierende Pharmaka (Disease modifying antirheumatic Drugs [DMARDs], „Basistherapeutika“)
(3)Kortikosteroide
(4)Immunsuppressiva
(5)Biologika (Zytokinantagonisten, Antikörper gegen B- und T-Zell-Rezeptoren)
(6)„Small Molecules“ (JAK-Inhibitoren)
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
Pharmakologie: WegenAntirheumatikanichtsteroidale (NSAR)NSARArthritisrheumatoideNSAR ihrer raschen analgetischen und antiphlogistischen Wirkung sind NSAR bei vielen rheumatischen Erkrankungen Mittel der ersten Wahl in der symptomorientierten medikamentösen Behandlung. Wir verfügen über eine Vielzahl unterschiedlicher Substanzen, die sich statistisch zwar nicht wesentlich in ihrer Wirksamkeit oder in ihrem UAW-Profil unterscheiden, interindividuell aber doch große Unterschiede sowohl bzgl. der Effektivität wie auch im Hinblick auf die Verträglichkeit aufweisen. Es handelt sich um Pharmaka mit raschem Wirkungseintritt und relativ schnellem Abbau (Stunden bis maximal Tage). Die herkömmlichen NSAR, schwach lipophile Säuren mit einer oder mehreren aromatischen bzw. heteroaromatischen Ringsystemen, hemmen in unterschiedlichem Ausmaß die Prostaglandinsynthese über die beiden Zyklooxygenase-Isoformen COX-1 und COX-2. Die COX-2-Inhibitoren mit einer selektiven Hemmung der COX-2 weisen ein geringeres Potenzial an schwerwiegenden gastrointestinalen UAW auf, da sie die biologischen protektiven Regelfunktionen des Isoenzyms in der Magenschleimhaut im Vergleich zu herkömmlichen NSAR nicht beeinträchtigen. Bezüglich UAW an Nieren und am kardiovaskulären System bieten sie gegenüber konventionellen klassischen NSAR keine Vorteile. Vielmehr wurden sogar zwei eingeführte COX-2-Inhibitoren wegen eines erhöhten Risikos kardialer UAW in der Langzeiteinnahme wieder vom Markt genommen. Weitere Analysen kamen allerdings zu dem Schluss, dass auch herkömmliche NSAR bzgl. kardialer UAW keinesfalls als unbedenklich eingestuft werden können. In jedem Fall sollte sowohl für herkömmliche NSAR als auch für COX-2-Inhibitoren gelten: Einsatz der niedrigst möglichen Dosis für die kürzest mögliche Behandlungsdauer!
Eine individuelle Präparateauswahl sollte zur Vermeidung von Risiken eher nach den jeweiligen pharmakologischen Eigenschaften und nach den individuellen Risiken und Komorbiditäten des Patienten getroffen werden:
(1)Bekannte Interaktionen mit anderen Medikamenten
(2)Ausscheidungsorgan
(3)Halbwertszeit
(4)Vorerkrankungen und Risiken des Patienten (Alter, Niereninsuffizienz, vorangegangene Magen-Darm-Ulzera, Herzinsuffizienz, KHK, arterielle Hypertonie, Antikoagulanzientherapie)
UAW: Das Spektrum an UAWAntirheumatikanichtsteroidale (NSAR)unerwünschte ArzneimittelwirkungenNSARunerwünschte Arzneimittelwirkungen der NSAR ist ähnlich, auch wenn Unterschiede in der Inzidenz (insbesondere auch der Lokalisation) zu beobachten sind. Sie unterscheiden sich für die Einzelsubstanzen nach unerwünschten Wirkungen (gekoppelt insbesondere an die Hemmwirkung der Prostaglandinsynthese mit bevorzugter Lokalisation an Magen-Darm-Trakt, Niere mit WasserretentionWasserretentiondurch NSAR, ZNS, Uterustonus) und eigentlichen UAW (Zielorgane insbesondere blutbildendes System, Haut, allergische Reaktionen, Niere – interstitielle Nephritis). Bei etwa 15–30 % der Patienten finden sich gastroduodenale Erosionen oder Ulzerationen. Das Risiko für gastrointestinale UAWMagen-Darm-Störungendurch NSAR wird im Wesentlichen durch höheres Lebensalter, gastrointestinale UlzeraMagen-Darm-Ulzera, durch NSAR oder Blutungen in der Anamnese, Komedikationen wie z. B. Steroide oder Antikoagulanzien, schwere Allgemeinerkrankungen oder Helicobacter-pylori-Besiedelung bestimmt. In der Prophylaxe als sicher haben sich Misoprostol, ein Prostaglandinanalogon, sowie die Protonenpumpenhemmer (z. B. Omeprazol 20 mg/d) erwiesen. Misoprostol führt in der empfohlenen Dosierung von 2–4 × 200 µg/d gelegentlich zu Diarrhöen, was den Einsatz limitieren kann. NSAR-Ulzera sind nicht durch H2-Blocker zu verhindern. Besondere Vorsicht und Abwägung bzgl. des Einsatzes von NSAR sind geboten bei Patienten mit Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, KHK, erhöhten kardiovaskulären Risikofaktoren.
Interaktionen: Wegen hoher Eiweißbindung mögliche Interaktion mit anderen Pharmaka mit ebenfalls hoher Eiweißbindung (z. B. Phenprocoumon, bestimmte Kardiaka, Antihypertonika, Antidiabetika u. a.). Risiko insbesondere in der Einstellungsphase oder bei inkonstanter Dosierung (Schwankung des Plasmaspiegels). Gefahr der Interaktionen am Tubulointerstitium der Nieren bei gleichzeitiger Gabe von ACE-Hemmern, Diuretika, Cephalosporinen.

Wichtig

In der antirheumatischen Langzeittherapie mit NSAR sind daher neben klinischer Überwachung auch Blutdruckmessung und laborchemische Kontrollen erforderlich (Leber, Niere, Blutbild).

Weitere Einzelheiten Kap. 1.2, bzgl. Interaktionen mit anderen Arzneimitteln Kap. 12.1.

Wichtig

Interaktion mit verschiedenen Arzneimitteln, besonders mit Cumarinderivaten. Prothrombinzeit insbesondere bei Therapiebeginn, Dosisänderung und nach Absetzen häufig kontrollieren und Kumarindosis anpassen (Kap. 10.5.8).

(1)Arylessigsäurederivate (z. B. ArylessigsäurederivateAcemetacinAcemetacin, DiclofenacDiclofenac):
Dosierung: 50 bis maximal 200 mg über den Tag verteilt mit den Mahlzeiten.
UAW: S. o. Bei gastrointestinalen Störungen sind Suppositorien gelegentlich subjektiv besser verträglich, obwohl die gastrointestinalen Erosionen durch den systemischen, nicht den lokalen Effekt zustande kommen! Die Substanzen innerhalb dieser Stoffgruppe unterscheiden sich untereinander hinsichtlich Verträglichkeit und Wirksamkeit; eine gute antiphlogistisch/analgetische Wirkung ist für alle Präparate nachgewiesen.
(2)Arylpropionsäurederivate (z. B. ArylpropionsäurederivateIbuprofenIbuprofen, NaproxenNaproxen): Die klassische Substanz dieser Stoffgruppen ist Ibuprofen, das wegen relativ guter Verträglichkeit und Wirksamkeit bei RA und auch bei aktivierten Arthrosen insbesondere im angelsächsischen Bereich eine breite Anwendung findet. Dosierung bei Einzelsubstanzen unterschiedlich (s. jeweilige Herstellerempfehlung).
(3)Oxicame (Piroxicam, Meloxicam):Oxicame Piroxicam hat eine besonders lange Halbwertszeit, nur einmalige Gabe täglich erforderlich. Insgesamt schwerere Steuerbarkeit. Neigung zu Salz-Wasser-Retention.
(4)Selektive COX-2-Inhibitoren: COX-2-Hemmerrheumatoide ArthritisDie selektiven COX-2-Inhibitoren (Coxibe) wurden unter der Annahme entwickelt, dass die mit der COX-1-Inhibition verbundenen unerwünschten Wirkungen der NSAR vermieden oder reduziert werden können (s. o.), was sich auch für eine Reduktion gastrointestinaler Erosionen und Ulzera als zutreffend erwiesen hat. In Langzeitstudien zeigte sich jedoch bei einem Teil der Coxibe in höherer Dosierung eine signifikante Häufung kardiovaskulärer UAW und Todesfälle. Es stehen die Substanzen CelecoxibCelecoxib (Tagesdosis 200–400 mg) und EtoricoxibEtoricoxib (Tagesdosis 120 mg für wenige Tage, ansonsten 60–90 mg als Einmaldosis) zur Verfügung. Diese können in ihren Indikationsgebieten verordnet werden, wenn gastrointestinale Risiken den Einsatz herkömmlicher NSAR limitieren. Bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit und Schlaganfall ist die Einnahme von Coxiben kontraindiziert. Besondere Vorsicht und Abwägung sind geboten bei Patienten mit Bluthochdruck, kardiovaskulären Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Rauchen oder mit arterieller Verschlusskrankheit.
(5)Topische Antirheumatika: AntirheumatikatopischeEine Reihe o. a. NSAR steht in topischer Applikationsform zur Verfügung (z. B. Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin, Salizylate u. a.). Ihnen wird über direkte Penetration ein schwacher lokaler Therapieeffekt zugeschrieben. Häufig beeinflussen die Trägersubstanzen als Vehikel die Penetration durch die Haut oder über Verursachung zusätzlicher Reizfaktoren (alkoholische Lösung, Hyperämie) den postulierten Effekt der NSAR. Eine tiefe Penetration ist unwahrscheinlich, sinnvoll ist der Einsatz ggf. bei kleinen Gelenken und oberflächlich gelegenen Bursitiden, eine wesentliche systemische Verfügbarkeit liegt nicht vor (keine transdermale systemische Medikation).
Krankheitsmodifizierende Pharmaka (Disease modifying antirheumatic Drugs – DMARD)
Pharmakologie: SubstanzenArthritisrheumatoidekrankheitsmodifizierende Pharmaka (DMARD)DMARDPharmaka, krankheitsmodifizierende (DMARD)Disease modifying antirheumatic Drugs (DMARD) mit langsamem Wirkungseintritt (Wochen bis Monate), von denen ein Eingriff in die immunpathologischen Prozesse bei der RA und eine Progressionshemmung der entzündlich-destruktiven Prozesse erwartet werden. Eine direkte analgetische oder antiphlogistische Sofortwirkung besteht nicht, wohl aber eine Beeinflussung der Bindegewebsproliferation, der Zytokinsekretion, der knöchernen Erosionen und der immunologischen Reaktionsabläufe. Gegenüber den NSAR kommt ihnen somit bei der Behandlung des akuten Schmerz- und Entzündungssyndroms keine Bedeutung zu, während ihnen insbesondere bei der Langzeitbetreuung ein ausschlaggebender therapeutischer Effekt zuzusprechen ist (Erreichung von Krankheitsremissionen möglich!). Sie sind als „Basistherapeutika“ indiziert, sobald die Diagnose einer RA gesichert ist und sollten schon in den ersten 3 Monaten nach Symptombeginn eingesetzt werden. Man sollte heute schon zum Zeitpunkt der Erstdiagnose die Wahl des Basistherapeutikums von der Prozessaktivität und der zu erwartenden Prognose (Kap. 23.2.1, „Therapie, Vorbemerkungen“) abhängig machen und ggf. sogar frühzeitig Kombinationen verschiedener DMARDs einsetzen (Tab. 23.2).
(1)Methotrexat (MTX): Die BehandlungMethotrexatrheumatoide ArthritisArthritisrheumatoideMethotrexat mit dem Antimetaboliten MTX gilt heute weltweit als der „Goldstandard“ der antirheumatischen DMARD-Therapie. Die günstige Relation zwischen Wirksamkeit und UAW-Risiken führte dazu, dass für MTX die besten Daten zur Langzeitadhärenz vorliegen. Sein Einsatz ist bei jeder aktiven RA, auch bei gesicherten Frühformen als Monotherapie oder auch in Kombination indiziert, falls keine Kontraindikationen vorliegen. Dosierung zwischen 10 und 25 mg parenteral (i. v., i. m. oder s. c.) oder bei einer Dosierung bis 15 mg in Tablettenform einmal pro Woche. Die Wirkung tritt nach etwa 8-wöchiger Behandlung ein. Insbesondere bei Dosen ab 15 mg/Woche gilt die Empfehlung zur Folsäuresubstitution mit 5 mg Folsäure 1-mal jeweils am Tag nach der MTX-Applikation.
UAW: Übelkeit, Leukopenie, Infektanfälligkeit, Stomatitis, Dermatitis; Erhöhung der Leberenzyme (bei Erhöhung über das Dreifache der Norm Therapiepause bzw. Dosisreduktion und Gabe von Folsäure). Eine konsequente klinische und laborchemische Überwachung ist erforderlich, selten wird eine (hyperergische?) PneumonitisPneumonitis, durch Methotrexat beobachtet (Fieber, trockener Husten, typisches Röntgenbild). Therapie: sofortiges Absetzen und Gabe von Kortikosteroiden (z. B. Prednisolon 60 mg/d) bis zum Verschwinden der Symptomatik. Bei nicht rechtzeitig beachteter Alveolitis kommt es zu irreversibler Lungenfibrose mit potenzieller Rechtsherzbelastung!
Eine Schwangerschaft sollte während der Behandlung mit Methotrexat und in den ersten 3 Monaten nach Absetzen des Medikaments sicher verhütet werden. Bei einer GFR von 30–60 ml/min muss eine Dosisreduktion auf 50 % der Regeldosis erfolgen, dabei engmaschige Laborkontrollen, bei einer GFR < 30 ml/min ist MTX kontraindiziert.
(2)Leflunomid: LeflunomidArthritis, rheumatoideArthritisrheumatoideLeflunomidPyrimidinantagonist, besitzt eine ähnlich starke basistherapeutische Wirkung wie MTX.
Dosierung: initiale Aufsättigung über 3 Tage mit 100 mg/d möglich, Dauertherapie mit 20 mg/d. (in Einzelfällen 10 mg/d möglich). Der Wirkungseintritt ist nach 4–6 Wochen, damit also relativ früh, zu erwarten. Regelmäßige engmaschige Kontrolluntersuchungen betreffen das Blutbild, die Transaminasen und den Blutdruck.
UAW: DiarrhöenDiarrhödurch Leflunomid, ÜbelkeitÜbelkeitdurch Leflunomid, Blutdrucksteigerungen, Blutdruckanstieg, durch LeflunomidTransaminasenanstiegTransaminasenanstieg/-erhöhungdurch Leflunomid, Haarausfall, AllergienAllergiedurch Leflunomid, Blutbildveränderungen, Infektanfälligkeit. Bei schwereren UAW sollte das Medikament wegen seiner langen HWZ aktiv eliminiert werden (Cholestyramin).
(3)SulfasalazinArthritisrheumatoideSulfasalazinSulfasalazin: Dieser Substanz, die über Jahrzehnte bevorzugt zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen (Kap. 17.12, „Aminosalicylate“) eingesetzt wurde, kommt auch in der Rheumatologie eine wichtige Bedeutung in der Hemmung der Entzündung und der Beeinflussung des Krankheitsverlaufs zu. Wirkungseintritt frühestens nach 8–10 Wochen, die Wirkung ist aber i.d.R. schwächer als diejenige von MTX.
Dosierung: initial 1 × 500 mg/d, nach jeweils 1 Woche um weitere 500 mg/d steigern auf die übliche Erhaltungsdosis von 2-(bis 3-)mal 1.000 mg/d. UAW: gelegentlich AllergieAllergiedurch Sulfasalazin (Haut bis hin zum seltenen Lyell-SyndromLyell-Syndrom, durch Sulfasalazin), CholestaseCholestasedurch Sulfasalazin, selten Auswirkungen auf die Blutbildung, interstitielle NephritisNephritisdurch Sulfasalazin. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen von Blutbild, Kreatinin und alkalischer Phosphatase (AP) erforderlich; Urinstatus.
(4)AntimalariamittelArthritisrheumatoideAntimalariamittelAntimalariamittelrheumatoide Arthritis (Chloroquin und Hydroxychloroquin) sind als Monotherapie von eher milden Krankheitsverläufen und Überlappungssyndromen mit Kollagenosen vorbehalten und kommen v. a. in einer Kombination mit MTX (ggf. plus Sulfasalazin) zur Anwendung.
Dosierung: In Abhängigkeit vom Körpergewicht: Chloroquin 4 mg/kg (i. d. R. ab 65 kg 250 mg/d), Hydroxychloroquin 6 mg/kg (Tagesdosis bei 50 kg 1 × 00 mg und 2 × 200 mg im täglichen Wechsel, ab 65 kg 2 × 200 mg). Wirkungseintritt erst nach 4–6 Monaten.
UAW: relativ häufig Magenunverträglichkeit, Kopfschmerz,Kopfschmerzendurch Antimalariamittel SehstörungenSehstörungendurch Antimalariamittel (als möglicher Ausdruck einer reversiblen Korneaveränderung). Gelegentlich irreversible RetinaschädigungRetinaschädigung, durch Antimalariamittel. Daher: augenärztliche Überwachung vor Therapiebeginn und im Verlauf alle 6 Monate!
(5)Parenterale Goldsalze (Aurothiomalat): Goldsalzerheumatoide ArthritisArthritisrheumatoideGoldsalzebis ca. 1983 (Einführung von MTX in die Therapie der RA [s. o.]) „Goldstandard“ in der Therapie der RA, wird Aurothiomalat heute praktisch nicht mehr eingesetzt. Wegen relativ häufiger und ggf. schwerer UAW sollten Goldsalze nur gegeben werden, wenn andere DMARDs oder Biologika zu keiner Besserung des klinischen Bilds führten oder nicht vertragen werden. Strenge klinische und laborchemische Überwachung der Patienten!
Dosierung: grundsätzlich langsam einschleichend in 1-wöchigen Abständen steigernd, in der 1. Woche 10 mg, in der 2. Woche 20 mg, von der 3. Woche an 50 mg tief intragluteal einmal wöchentlich. Bei guter Wirksamkeit Verlängerung des Intervalls auf 2- bis 4-wöchentlich. Der Therapieerfolg ist erst nach 6 Monaten abschließend einzuschätzen. Eventuelle Unverträglichkeitsreaktionen treten meist bereits nach den ersten Injektionen auf. Autoimmun geprägte (ANA-positive) Fälle von RA sollten nicht mit Gold behandelt werden.
UAW: Goldsalzeunerwünschte Arzneimittelwirkungentoxisch-allergische Effekte insbesondere an Haut (DermatitisDermatitisdurch Goldsalze, in milden Fällen lediglich als Juckreiz), Schleimhäuten (StomatitisStomatitis, durch Goldsalze) und Nieren (NephritisNephritisdurch Goldsalze mit Albuminurie, ErythrozyturieErythrozyturiedurch GoldsalzeAlbuminuriedurch Goldsalze). Seltenere Veränderungen des Blutbilds (Thrombo-, Granulo-, Panzytopenie)Panzytopeniedurch GoldsalzeThrombozytopenie(n)durch GoldsalzeGranulozytopenie(n)durch Goldsalze. Kontrollen von Blutbild und Urinstatus zunächst in 1-wöchigen, später in 3- bis 4-wöchigen Abständen durchführen.
(6)Azathioprin: ArthritisrheumatoideAzathioprinArthritisrheumatoideAzathioprinDieses Immunsuppressivum (ein Antimetabolit), dessen Einsatz in der Therapie der RA insgesamt an Bedeutung abgenommen hat, sollte erwogen werden, wenn Organkomplikationen und sekundäre Vaskulitiden aufgetreten sind, die durch MTX und Kortikosteroide nicht ausreichend kontrolliert werden. Auch bei eingeschränkter Nierenfunktion bietet sich Azathioprin als Alternative zu MTX an.
Dosierung: Initial 1,5–2 mg/kg KG, im Allgemeinen zwischen 100 und 150 mg/d.
UAW: Kap. 7.2.2.1.1.
(7)Ciclosporin A hat in der MonotherapieCiclosporin A, rheumatoide ArthritisArthritisrheumatoideCiclosporin A der RA in einer Dosierung von 3–5 mg/kg KG/d keinen großen Stellenwert und ist auch in dieser Indikation nicht zugelassen. In der Kombinationstherapie mit MTX (strenge Indikationsstellung bei therapierefraktären Verläufen und sorgfältige Überwachung!) sind allerdings gute Ansprechraten bei mit MTX unzureichend kontrollierten Fällen beschrieben worden.
(8)Cyclophosphamid: ArthritisrheumatoideCyclophosphamidCyclophosphamidrheumatoide ArthritisDer Einsatz des Alkylans Cyclophosphamid ist Fällen von schwerer Organbeteiligung einer RA (Alveolitis) und sekundären Vaskulitiden vorbehalten. Die Therapie erfolgt in oraler Form (2 mg/kg KG/d) zeitlich begrenzt.
Zu Einzelheiten und UAW der Therapie mit MTX, Leflunomid, Azathioprin, Ciclosporin A und Cyclophosphamid Kap. 7.
Kombinationstherapie
Während ArthritisrheumatoideKombinationstherapieder gleichzeitige Einsatz von NSAR sowohl mit DMARDs wie auch mit Kortikosteroiden in angepasster Dosierung zur üblichen pharmakotherapeutischen Behandlung des entzündlichen Rheumapatienten gehört, haben neuere Studien gezeigt, dass – in Analogie zur Chemotherapie onkologischer Erkrankungen – zwei oder drei sich ergänzende DMARD-Präparate in Kombination bei einem Teil der Patienten, die zuvor gegenüber einer Einzelsubstanz therapierefraktär waren, positive Therapieeffekte erzielen können, ohne dass es zu einer signifikanten Steigerung unerwünschter Wirkungen kommt. Die nach Studienlage empfehlenswerten Kombinationen beruhen praktisch immer auf MTX als primärem Kombinationspartner: MTX plus Hydroxychloroquin, MTX plus Hydroxychloroquin plus Sulfasalazin, MTX plus Ciclosporin A, MTX plus Leflunomid. Sorgfältige Überwachung notwendig!
Kortikosteroide
Pharmakologie: KortikosteroideArthritisrheumatoideGlukokortikoideKortiko(stero)iderheumatoide Arthritis finden in der Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen einen breiten Einsatzbereich. Neben der akut entzündungshemmenden Komponente und Beeinflussungen immunologischer Reaktionen konnte in jüngster Zeit nachgewiesen werden, dass niedrig dosierte Kortikosteroide in der Dauertherapie auch einen progressionshemmenden Einfluss auf den Verlauf einer RA einschließlich der erosiven Knochenveränderungen haben. Dennoch muss vor einer unkritischen Behandlung der RA mit kortisonhaltigen Präparaten gewarnt werden.
Indikationen (strenge Indikationsstellung): Bei RA stellen schwere Organbeteiligungen und/oder die sekundäre Vaskulitis eine absolute Indikation dar. Relative Indikationen betreffen akute Schübe der RA (Beginn mit z. B. 20 mg/d, langsam reduzieren bis 5 mg/d), die frühe RA im 1. Jahr nach Symptombeginn (5–7,5 mg/d), insbesondere zur Überbrückung bis zum Wirkungseintritt einer DMARD-Therapie, sowie beim Vorliegen von Kontraindikationen für den Einsatz von NSAR und DMARDs (z. B. stärker eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion). Für die Langzeittherapie sind Dosen unterhalb von 7,5 mg/d Prednisolon oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide anzustreben (Kap. 7.2.1). Ein Prednisonpräparat mit veränderter Galenik (Lodotra®) wird abends gegen 22:00 Uhr eingenommen, setzt Prednison in der 2. Nachthälfte frei und reduziert bei gleicher Tagesdosis häufig die Dauer der Morgensteifigkeit bei RA-Patienten. Wenn sich die Prednisolondosis nicht in einem Zeitraum von ca. 6 Monaten auf unter 7,5 mg/d reduzieren lässt, sollte entweder die Diagnose überdacht oder die kortikoidsparende Therapie mit DMARDs und/oder Biologika so angepasst werden, dass die Glukokortikoide so weit wie möglich reduziert oder ausgeschlichen werden können.
UAW von Kortikosteroiden (cave: insbesondere bei Kombination mit NSAR erhöhtes Risiko „stummer Ulzera“, Kap. 7.2.1, „Unerwünschte Arzneimittelwirkungen“).
Parenterale Depotpräparate sind abzulehnen.
Die lokale Kortikosteroidinjektion (intraartikulär), Arthritisrheumatoidelokale Kortikoidinjektionwasserlöslich oder als Kristallsuspension, kann bei führendem Befall einzelner Gelenke zu rascher subjektiver Besserung führen, die UAW einer systemischen Kortisonbehandlung können dabei vermindert, jedoch nicht aufgehoben werden. Keine Dauerbehandlung! Indiziert erscheint sie bei der Behandlung von akuten mono- oder oligoartikulären Formen, zusätzlich auch bei extraartikulärem Befall (Bursitis, Tendovaginitis). Mittlere Dosierung: je nach Größe des Gelenks 10–40 mg Prednisolon oder Äquivalent. Auf strengste Asepsis achten, eine infektiöse Arthritis muss sicher ausgeschlossen sein! Insbesondere bei gewichttragenden Gelenken wie den Kniegelenken kann durch häufige intraartikuläre Kortikosteroidinjektionen das Auftreten einer Sekundärarthrose begünstigt werden.
Biologika
Wesentliche neue ErkenntnisseBiologika, rheumatoide ArthritisArthritisrheumatoideBiologika zur Pathogenese der RA haben in den vergangenen Jahren zur Entwicklung von Antagonisten bestimmter proinflammatorischer Zytokine geführt. Dies gilt insbesondere für Inhibitoren von TNFα, IL-1 und IL-6 als den wesentlichen proinflammatorischen Zytokinen in der Pathophysiologie entzündlich rheumatischer Prozesse. Weitere zielgerichtete Therapien mit monoklonalen Antikörpern bei der RA wurden gegen B-Lymphozyten und akzessorische T-Zell-Moleküle entwickelt. Zu den bei RA zugelassenen Substanzen und deren Dosierung Tab. 23.3.
(1)TNFα-Inhibitoren: ZurArthritisrheumatoideAnti-TNFα-TherapieAnti-TNFα-Therapierheumatoide Arthritis Behandlung der RA zugelassen sind ein monoklonaler chimärer Antikörper gegen TNFα (Infliximab [Remicade®, als „Biosimilar“ Remsima®, oder Inflectra®]), die humanen monoklonalen Antikörper Adalimumab (Humira®), Golimumab (Simponi®) sowie Certolizumab Pegol (Cimzia®) und das lösliche rekombinante TNF-Rezeptor-Fusionsprotein Etanercept (Enbrel® bzw. als Biosimilar Benepali®).
Indikationen (strenge Indikationsstellung und Überwachung entsprechend den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie!): Voraussetzung für die Verordnung ist die gesicherte Diagnose einer RA und eine trotz entsprechender Behandlung aktive Erkrankung, d. h. Versagen zumindest zweier konventioneller Basistherapeutika, eines davon MTX. Die Therapie hiermit sollte allein oder in Kombination in adäquater Dosis über einen ausreichend langen Zeitraum (i. d. R. insgesamt 6 Monate) erfolgt sein. Weitere Voraussetzungen sind die Mitbetreuung und Dokumentation unter Verwendung validierter Messinstrumente (z. B. Disease Activity Score DAS-28, HAQ oder FFbH, visuelle Analogskalen, serologische Aktivitätsparameter) durch einen internistischen Rheumatologen oder eine internistisch-rheumatologische Abteilung. Zu den Eingangsuntersuchungen gehören auch die Anfertigung eines Röntgenthorax und ein Bluttest (z. B. Quantiferon-Gold-Test®) zum Ausschluss einer Tuberkulose.
Bezüglich weiterer Einzelheiten und UAW Kap. 7.
Hervorzuheben ist, dass das Risiko schwerwiegender Infektionen unter Therapie mit TNF-Blockern erhöht ist, es wurden in ca. 0,05 % der behandelten Patienten Tuberkulosen beobachtet. Eine aktive Tuberkulose ist eine Kontraindikation gegen TNF-Blocker, bei latenter (inaktiver) Tuberkulose kann unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eine TNF-Blocker-Therapie unter begleitender präventiver Tuberkulosetherapie (mit INH) begonnen werden. Unter TNF-Blockern können ANA und Anti-dsDNA-AK induziert werden; beim Auftreten einer „Lupus-like-Disease“ muss die Therapie abgebrochen werden. Zudem wurden Verschlechterungen einer vorbestehenden Herzinsuffizienz und sehr seltene Fälle von demyelinisierenden Erkrankungen berichtet. Es gibt keine Hinweise für eine erhöhte Inzidenz von soliden Tumoren unter TNF-Blocker-Therapie. In Studien fand sich eine erhöhte Inzidenz von Lymphomen (insbesondere Non-Hodgkin-Lymphomen [NHL]) unter TNF-Blockern. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass dies auf die ohnehin bei lange bestehender und aktiver RA erhöhte Lymphominzidenz und nicht auf den TNF-Blocker selbst zurückzuführen ist. Besondere Vorsicht ist jedoch prinzipiell geboten bei Patienten mit lymphoproliferativen Erkrankungen oder anderen Tumoren in der Anamnese.
Eine Behandlung mit TNF-Antagonisten ist wegen unzureichender Wirkung abzubrechen, wenn es nicht innerhalb von 8–12 Wochen zu einer signifikanten Besserung der klinischen und laborchemischen Parameter gekommen ist.
(2)Interleukin-1-Rezeptorantagonist: AnakinraAnakinrarheumatoide ArthritisInterleukin-1-Rezeptorantagonistrheumatoide ArthritisArthritisrheumatoideInterleukin-1-Rezeptorantagonist (Kineret®) muss ebenfalls mit MTX kombiniert werden und wird täglich in Form von 1 Ampulle (100 mg) s. c. injiziert. Die Wirksamkeit ist nach bisherigen Erfahrungen insgesamt derjenigen von TNF-Inhibitoren unterlegen, daher nur seltener Einsatz bei RA.
(3)TocilizumabArthritisrheumatoideTocilizumabTocilizumabrheumatoide Arthritis (RoActemra®) ist ein humanisierter Anti-IL-6-Rezeptor-Antikörper, der als Monotherapie (oder in Kombination mit MTX) zur Therapie der RA zugelassen ist, und zwar bei aktiver RA bei DMARD-Versagen auch als First-Line-Biologikum. Bei schwerer, aktiver und progressiver RA kann Tocilizumab auch bei Patienten eingesetzt werden, die zuvor noch nicht mit MTX behandelt wurden (EU-Zulassungserweiterung Sept. 2014). UAW: Kap. 7.2.3.5. Sarilumab, ein komplett humaner Anti-IL-6R-Antikörper, wurde im Juli 2017 zugelassen in Kombination mit MTX, kann aber bei MTX-Unverträglichkeit auch in der Monotherapie gegeben werden.
(4)Gegen B-Lymphoyzten gerichtete monoklonale Antikörper: RituximabArthritisrheumatoideRituximabRituximabrheumatoide Arthritis (MabThera®) ist ein chimärer monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, der bereits seit mehreren Jahren in der Hämatoonkologie in der Therapie von B-Zell-NHL eingesetzt wird. Seine Wirksamkeit über eine Depletion von (CD20-positiven) B-Lymphozyten unterstreicht die Rolle von B-Zellen bei der RA. MabThera® ist in Kombination mit MTX zur Therapie bei RA-Patienten zugelassen, die auf konventionelle Basistherapeutika und mindestens einen TNFα-Blocker nicht angesprochen haben. Zu beachten sind mögliche akute Infusionsreaktionen bei der ersten Infusion, deutlich seltener bei den nachfolgenden Infusionen (Blutdruckabfall, Hautreaktionen, Fieber), die durch eine Prämedikation (mit 100 mg Prednisolon i. v. und einem Antiallergikum) allerdings i. d. R. verhindert werden können. Eine Reaktivierung latenter Tuberkulosen wurde nicht beobachtet. Die Rituximab-Infusionen können im Abstand von 6 Monaten (frühestens nach 4 Monaten) wiederholt werden.
(5)Co-Stimulationsblockade: AbataceptArthritisrheumatoideAbataceptAbataceptrheumatoide Arthritis (Orencia®), ein Fusionsprotein von CTLA-4 mit dem Fc-Teil eines Immunglobulins (IgG1), ist eine Substanz aus der Gruppe der selektiven Co-Stimulationsblocker. Abatacept ist in Kombination mit MTX zur Therapie bei RA-Patienten zugelassen, die bisher unzureichend auf eine Behandlung mit einem oder mehreren Basistherapeutika oder einem TNFα-Blocker angesprochen haben. Bei schwerer, aktiver und progressiver RA kann Abatacept auch bei Patienten eingesetzt werden, die zuvor noch nicht mit MTX behandelt wurden (EU-Zulassungserweiterung Sept. 2016). Abatacept wird in Form von Kurzinfusionen alle 4 Wochen oder s. c. 1-mal wöchentlich appliziert. Die Behandlung mit Abatacept sollte auch bei geplanter s. c. Applikation mit einer i. v.-Aufsättigungsdosis (Loading Dose) begonnen werden. Im Anschluss an diese sollte die erste s. c. 125-mg-Injektion innerhalb eines Tages gegeben werden, gefolgt von wöchentlichen s. c. 125-mg-Injektionen. Kopfschmerzen und Übelkeit in Zusammenhang mit derAbatacept-Infusion sind die häufigsten UAW, schwerwiegende Infektionen traten insgesamt sehr selten auf, Reaktivierungen einer latenten Tuberkulose wurden bislang nicht beobachtet.
Small Molecules: Januskinase-Inhibitoren
2017 wurdenSmall MoleculesJanuskinase-Inhibitorenrheumatoide Arthritis zwei Substanzen einer neuen Klasse von DMARDs zur Therapie der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis zugelassen, wenn eine vorherige Therapie mit einem oder mehreren DMARDs unzureichend angesprochen hatte oder diese nicht vertragen wurden. Es handelt sich um selektive und reversible Inhibitoren der Januskinasen 1 und 2 (JAK1 und JAK2; Baricitinib) bzw. bevorzugt JAK1 und JAK3 (Tofacitinib), wodurch wiederum die Phosphorylierung und Aktivität von STATs reduziert wird. Die Effizienz scheint derjenigen von Biologika nicht unterlegen zu sein. Vor Therapiebeginn Ausschluss einer latenten Tuberkuloseinfektion erforderlich.
(1)Tofacitinib (Xeljanz®) Tofacitinibrheumatoide Arthritiswird in Kombination mit MTX verabreicht, kann aber auch als Monotherapie im Falle von Kontraindikationen gegen MTX oder Unverträglichkeiten gegeben werden. Der Wirkungseintritt ist relativ rasch, häufig bereits nach 1 Woche.
Dosierung: 2 × 5 mg/d (morgens und abends je 1 Tbl.).
Regelmäßige engmaschige Kontrolluntersuchungen betreffen Differenzialblutbild, Transaminasen und Lipide, anfangs alle 4 Wochen, danach alle 3 Monate. Kontraindiziert bei Schwangerschaft, Überempfindlichkeit, bei einer aktiven Infektion und einer schweren Leberinsuffizienz. Wechselwirkungen mit CYP-Inhibitoren und CYP-Induktoren müssen berücksichtigt werden.
UAW: Infektanfälligkeit (Infekte der oberen Luftwege, Nasopharyngitis), KopfschmerzenKopfschmerzendurch TofacitinibDiarrhödurch Tofacitinib, Durchfall, TransaminasenanstiegTransaminasenanstieg/-erhöhungdurch Tofacitinib, Hypercholesterinämie.
(2)Baricitinib (Oluminat®) Baricitinibrheumatoide Arthritiskann als Monotherapie oder in Kombination mit MTX angewendet werden. Der Wirkungseintritt ist relativ rasch, häufig bereits nach 1 Woche.
Dosierung: Die Regeldosierung beträgt 1 × 4 mg/d. Eine Dosis von 2 mg/d ist bei Patienten ab 75 Jahren empfohlen und kann auch bei Patienten mit anamnestisch rezidivierenden Infekten oder nach anhaltender Kontrolle der Krankheitsaktivität in Betracht kommen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min) ebenfalls Dosisreduktion auf 2 mg/d.
Regelmäßige engmaschige Kontrolluntersuchungen betreffen Blutbild, Transaminasen und Lipide. Kontraindiziert bei Schwangerschaft, Überempfindlichkeit, bei einer aktiven Infektion, einer schweren Leberfunktionsstörung und einer Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min. Wechselwirkungen mit OAT3-Inhibitoren wie z. B. Probenicid müssen berücksichtigt werden.
UAW: ÜbelkeitÜbelkeitdurch BaricitinibNeutropeniedurch BaricitinibThrombozytosedurch Baricitinib, Infektanfälligkeit, TransaminasenanstiegTransaminasenanstieg/-erhöhungdurch Baricitinib, Hypercholesterinämie, Kreatinkinaseanstieg, Neutropenie, Thrombozytose.
Sequenzielle medikamentöse Therapie
Zur sequenziellen medikamentösen Therapie der RA Tab. 23.4.
Nach den aktualisierten EULAR-Empfehlungen 2016 könnte statt des 1. Biologikums alternativ auch ein JAK-Inhibitor (Tofacitinib oder Baricitinib) eingesetzt werden.

Chirurgische Maßnahmen

Gelenkpunktion
Vor ArthritisrheumatoideGelenkpunktionallem monoartikuläre Gelenkergüsse sollten aus diagnostischen Gründen (insbesondere Ausschluss einer septischen Arthritis!) abpunktiert werden. Punktion unter strengster Asepsis (großflächige Hautdesinfektion, Verwendung von Einmalspritzen, sterilem Lochtuch, sterilen Handschuhen usw.). Bei korrekter Technik ist keine Lokalanästhesie erforderlich. Vollständige Abpunktion des Ergusses. Anschließend kann ein Kortikosteroid intraartikulär injiziert werden (s. o.). Kontraindikation für die Steroidinjektion: infektiöse Arthritis, Infektion in Gelenknähe, Blutgerinnungsstörung. Die Nachbehandlung richtet sich nach der Intensität des Gelenkbefalls, die Punktion selbst erfordert keine Ruhigstellung. Patienten jedoch vor einer Überlastung des „gebessert“ erscheinenden Gelenks warnen.
Chirurgische Verfahren und Synoviorthese
Bei aktiver und therapieresistenter Verlaufsform ist bei bevorzugt oligoartikulär aktivem Gelenkbefall eine Synovektomie Synovektomie, rheumatoide ArthritisArthritisrheumatoideSynovektomiezu erwägen (alternativ Radiosynoviorthese [z. B. Yttrium bei großen, Erbium oder Rhenium bei kleineren Gelenken intraartikulär]). Bei Synovektomien bevorzugt arthroskopische Operation, ggf. nach 6 Wochen nachfolgende Radiosynoviorthese (zweizeitig). Diese kann in der Frühphase indiziert sein, um einer Knorpelschädigung vorzubeugen; sie kann ebenso in der Spätphase durch Entfernung des massiv proliferierten Gewebes zur weitgehenden Wiederherstellung der Gelenkfunktion führen. Gelegentlich wird eine generelle Besserung des Krankheitsverlaufs nach Synovektomie aus einem akut befallenen Gelenk beobachtet.
Bei bereits eingetretenen GelenkdeformationenArthritisrheumatoideTherapiechirurgische können Arthroplastik, Osteotomie, Arthrodese oder endoprothetischer Gelenkersatz eine Stellungs- und Funktionskorrektur sowie eine wesentliche Minderung der Schmerzen bewirken. Die optimale Versorgung des Rheumapatienten liegt in einer interdisziplinären Versorgung (u. a. von internistischen und orthopädisch-chirurgischen Rheumatologen, zusätzlich von Krankengymnasten, Ergotherapeuten, Psychologen u. a.).

Sonderformen der rheumatoiden Arthritis

Felty-Syndrom
KlassischeArthritisrheumatoideSonderformenFelty-Syndrom RA mit der zusätzlichen Symptomatik einer Splenomegalie und Leukopenie < 4,0 Gpt/L (< 4.000/µL) auf der Basis der SplenomegalieSplenomegalieFelty-Syndrom. Außerdem (histologisch unspezifisch) Lymphknotenschwellungen und häufig assoziiertes sekundäres Sjögren-SyndromSjögren-Syndromsekundäres.

Therapie

ZusätzlichFelty-SyndromTherapie zu der Behandlung der RA (s. o.) ist ggf. aus hämatologischer Indikation der Einsatz von Granulozyten-stimulierendem Faktor (G-CSF) oder sogar die Splenektomie zu erwägen, jedoch sind – wie bei der RA – DMARD, insbesondere auch Kortikosteroide und MTX, sowie Biologika wirksam.
Adultes Still-Syndrom
Der systemischenStill-Syndrom, adultes Verlaufsform der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) ähnelndes Krankheitsbild von Erwachsenen > 16 Jahren mit der klinischen Trias: hohes intermittierendes Fieber über mehrere Wochen, makulo-papulöses oder makulöses lachsfarbenes flüchtiges Exanthem an Stamm und Extremitäten und Arthralgien oder Arthritiden. Bei rund 70 % der Patienten sind starke Rachenentzündungen ein Frühsymptom. Leber, Milz und Herz können mitbetroffen sein. Im Labor sind eine Leukozytose und eine starke Ferritinerhöhung typisch. Rheumafaktoren und ANA sind negativ. Ätiologie und Pathogenese sind unbekannt.

Therapie

NSAR Still-Syndrom, adultesTherapiein hoher Dosierung sind Mittel der ersten Wahl. Bei ca. 50 % der Patienten reichen NSAR alleine nicht aus. In diesen Fällen müssen Kortikosteroide (1–2 mg/kg/d) eingesetzt werden. DMARD sind indiziert, wenn langfristig Steroide eingespart werden müssen. Hier kommen in erster Linie MTX und Azathioprin in Betracht. Bei therapierefraktären Fällen wurde als erstes Biologikum der Anti-IL-1-Antikörper Canakinumab (Ilaris®) als Monotherapie oder in Kombination mit MTX zugelassen. Die Dosierung beträgt 4 mg/kg (bis zum Maximum von 300 mg) als s.c. Injektion alle 4 Wochen (Kap. 7.2.3).

Spondyloarthritiden (SpA)

DefinitionEntzündliche SystemerkrankungenSpondyloarthritis unklarer Ätiologie, die die Iliosakralgelenke (ISG), die Wirbelsäule, periphere Gelenke und Enthesen befallen, eine starke genetische Assoziation aufweisen (familiäre Häufung, häufig HLA-B27-assoziiert) und extraskelettale Manifestationen zeigen können. Zu dieser Krankheitsgruppe gehören die Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew), die reaktive Arthritis/Reiter-Syndrom, die mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen assoziierten Spondyloarthritiden, die (Spondylo-)Arthritis psoriatica, die juvenile idiopathische Arthritis vom SpA-Typ und die undifferenzierten axialen oder peripheren Spondyloarthritiden.
Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew)
KlinikChronisch-progressiveSpondylitis ankylosansMorbus Bechterew Erkrankung mit Entzündungen, enchondralen Knochenneuformationen, Ossifikationen und Ankylose von ISG, Wirbelkörpern, kleinen Wirbelgelenken, intervertebralen Bandscheiben und Sehnenansätzen. Folge dieser Prozesse ist die progrediente Versteifung der Wirbelsäule sowie der Kostovertebralgelenke. Häufig oligoarthritische Beteiligung peripherer Gelenke. Erkrankungsgipfel im 3. Lebensjahrzehnt, gehäuftes Auftreten bei Männern (Verhältnis 2 : 1). Krankheitsverlauf bei Männern statistisch insgesamt ungünstiger (radiologische Veränderungen), Frauen aber häufig stärker durch Schmerzen beeinträchtigt. In der Pathogenese spielen genetische Faktoren (HLA-B27, andere Gene) und wahrscheinlich triggernde Infektionen eine wichtige Rolle.
Diagnostische HinweiseEin entzündlicher Typ des chronischen Rückenschmerzes (Lebensalter bei Beginn < 40 Jahre, Dauer > 3 Monate, Aufwachen in der 2. Nachthälfte [wegen RückenschmerzenRückenschmerzenMorbus Bechterew], alternierender Gesäßschmerz, frühmorgendlicher KreuzschmerzKreuzschmerzen, Morbus Bechterew mit DurchschlafstörungenSchlafstörungenMorbus Bechterew, Besserung durch Bewegung), mit und ohne periphere ArthritisArthritisMorbus Bechterew (häufig OligoarthritisOligoarthritisMorbus Bechterew), sollte immer an eine Spondyloarthritis denken lassen. In etwa 10–20 % der Fälle Auftreten einer UveitisUveitisMorbus Bechterew, sehr selten kardiale Beteiligung (AortitisAortitis, Morbus Bechterew, AV-BlockierungenAV-BlockMorbus Bechterew), AmyloidoseAmyloidoseMorbus Bechterew. Röntgenologische Veränderungen im Bereich der ISG (Erosionen, Sklerosierungen), später der Wirbelsäule. In Frühfällen MRT der ISG zum Nachweis der ISG-Arthritis. Laborchemisch häufig, jedoch nicht immer unspezifische Entzündungszeichen; Rheumafaktoren negativ. Über 90 % der Patienten sind HLA-B27-positiv. HLA-B27 allein beweist die Erkrankung jedoch nicht (Vorkommen von HLA-B27 in der Normalbevölkerung ca. 8 %). HLA-B27, Morbus Bechterew

Therapie

Zur Therapie Tab. 23.5. Spondylitis ankylosansTherapieMorbus BechterewTherapie

Allgemeine Maßnahmen

Die Behandlung zielt auf Schmerzfreiheit, Hemmung der Knochen- und Gelenkentzündungen sowie Verhinderung oder Hemmung der knöchernen Ankylose. Konsequente Kombination aus Pharmako- und Physiotherapie. Physikalische Therapie insbesondere in Form von aktiven und passiven Bewegungsübungen. Ständig kontrollierte krankengymnastische Behandlung („Bechterew-GymnastikBechterew-Gymnastik“), geeignete sportliche Betätigung (z. B. Schwimmen, Nordic Walking, Volleyball) und Atemgymnastik haben einen wesentlichen Einfluss auf die Verminderung von Spätschäden (Versteifung). Selbsthilfe.

Pharmakotherapie

Zur Hemmung von Schmerz und Entzündung kommen NSAR in üblicher Dosierung zum Einsatz (Kap. 23.2.1, „Pharmakotherapie“), insbesondere abends in retardierter Präparation, um den Nachtschmerz und die Morgensteife zu beeinflussen. Phenylbutazon hatte früher einen besonderen Stellenwert für die kurzzeitige Anwendung bei akuten Schüben. Obwohl in Deutschland kein klassisches Basistherapeutikum (DMARD) für die Spondylitis ankylosans zugelassen ist, wird nur bei Mitbeteiligung peripherer Gelenke Sulfasalazin (Azulfidine RA®) mit z. T. gutem therapeutischen Effekt gegeben (nur auf die Gelenke, nicht auf das Achsenskelett; Kap. 23.2.1, „Krankheitsmodifizierende Pharmaka …“). Kortikosteroide sollten bevorzugt intraartikulär (periphere Gelenke oder unter CT-Kontrolle in die Iliosakralgelenke), als Infiltration bei floriden Enthesitiden bzw. systemisch bei gleichzeitigem Auftreten einer Iridozyklitis oder aktiver peripherer Arthritis gegeben werden; auf den Rückenschmerz haben sie in der üblichen Dosierung (Low-Dose) keine signifikante Wirkung. Lediglich Steroidstoßtherapien (z. B. 500 mg/d i. v. an 3 Tagen) können in Einzelfällen bei starkem entzündlichem Rückenschmerz versucht werden.
Bei entzündlich hoch aktivem Morbus Bechterew (BASDAI-Index ≥ 4, erhöhtes CRP plus positive Einschätzung durch einen Experten) haben sich die TNFα-Antagonisten Adalimumab, Certolizumab, Etanercept, Golilumab und Infliximab als sehr gut wirksam erwiesen und sind auch für diese Indikation zugelassen. Es sollten jedoch zuvor mindestens zwei verschiedene NSAR in ausreichend hoher Dosierung erfolglos verabreicht worden sein, bevor TNFα-Antagonisten eingesetzt werden. Patienten mit peripherer Arthritis sollten sowohl intraartikuläre Steroide als auch Sulfasalazin erfolglos erhalten haben. Als Biologikum-Alternative zu TNFα-Antagonisten kann bei Spondylitis ankylosans der im November 2015 zugelassene Anti-Interleukin-17A-Antikörper SecukinumabSecukinumab (Cosentyx®) eingesetzt werden.
Dosierung: Adalimumab 40 mg s. c. alle 2 Wochen, Certolizumab 400 mg s. c. Woche 0, 2 und 4, danach 200 mg alle 2 Wochen, Etanercept 2 × 25 mg/Woche s.c. bzw. 1 × 50 mg/Woche s. c., Golimumab 50 mg s. c. alle 4 Wochen oder Infliximab 5 mg/kg KG (Monotherapie ohne MTX) als Infusion in Woche 0, 2, 6 und dann alle 6–8 Wochen.
Für Secukinumab beträgt die empfohlene Dosis 150 mg als s. c. Injektion mit Startdosen in den Wochen 0, 1, 2 und 3, gefolgt von monatlichen Erhaltungsdosen ab Woche 4. Voraussetzungen für den Einsatz der TNFα- oder IL-17-Antagonisten sind die Mitbetreuung und Dokumentation unter Verwendung validierter Messinstrumente (z. B. BASDAI, HAQ oder FFbH, visuelle Analogskalen, serologische Aktivitätsparameter) durch einen internistischen Rheumatologen oder eine internistisch-rheumatologische Abteilung.
Bezüglich weiterer Einzelheiten und UAW Kap. 7.2.3.1.

Chirurgische Maßnahmen

In fortgeschrittenen Fällen und nach Abklingen akut-entzündlicher Aktivität kann bei hochgradiger Kyphose die Osteotomie der Wirbelsäule als Aufrichtungsoperation indiziert.
Reaktive Arthritiden und Reiter-Syndrom
DefinitionEntzündlicheArthritisreaktiveReiter-Syndrom Gelenk- und Wirbelsäulenerkrankungen mit typischem Verteilungstyp der Spondyloarthritiden (asymmetrische OligoarthritisOligoarthritisreaktive Arthritiden mit Betonung der unteren Extremitäten), die als immunologische Folgereaktion auf eine extraartikuläre symptomatische oder asymptomatische Infektion auftreten. Typische Eintrittspforten der Erreger sind Gastrointestinal- (Yersinien, Salmonellen, Campylobacter, Shigellen) und Urogenitaltrakt (Chlamydia trachomatis, Ureaplasma). Die Synovitis ist steril, die Erreger also nicht aus der Synovia anzüchtbar. Im Fall der chlamydieninduzierten Arthritis kann Chlamydien-DNA im Gelenk nachgewiesen werden. Die Patienten sind häufig (30–80 %) HLA-B27-positiv. Von einem Reiter-Syndrom spricht man, wenn neben der ArthritisArthritisReiter-Syndrom eine KonjunktivitisKonjunktivitisReiter-Syndrom und eine UrethritisUrethritisReiter-Syndrom vorliegen, bei chronischem Reiter-Syndrom kommen psoriasiforme Hautveränderungen (Keratoderma blenorrhagicum) und chronische Iridozyklitiden hinzu.

Therapie

Pharmakotherapie

(1)Antibiotika: Nur beiAntibiotika(therapie)reaktive ArthritisAntibiotika(therapie)Reiter-SyndromArthritisreaktiveTherapieReiter-SyndromTherapie chlamydieninduzierter reaktiver Arthritis sollte die primäre Infektion (Urethritis bzw. Zervizitis) bei nachgewiesenem Erreger für 8–12 Tage mit Doxycyclin 200 mg/d oder Erythromycin 4 × 500 mg/d oder auch mit Azithromycin einmalig 1 g bzw. 500 mg/d an 3 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt werden. Einbeziehung des Geschlechtspartners in die antibiotische Therapie. Die postenteritische reaktive Arthritis selbst profitiert nicht von einer Antibiotikatherapie.
(2)Wie bei anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen kommen NSAR in ausreichender Dosis zur Anwendung (Kap. 23.2.1, „Pharmakotherapie“), gut wirksam sind auch intraartikulär applizierte Kortikosteroide und bei hoch aktiven, therapierefraktären Fällen niedrig dosierte systemische Kortikosteroide.
(3)Im Fall einer Chronifizierung der reaktiven Arthritis sollte nach 2–3 Monaten der Einsatz des DMARD Sulfasalazin 2 × 1 g/d erwogen werden (näheres Kap. 23.2.1, „Krankheitsmodifizierende Pharmaka“).
Enteropathische Spondyloarthritiden
Bei Spondyloarthritisenteropathischeentzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosaMorbus CrohnSpondyloarthritis Colitis ulcerosaSpondyloarthritis) kann es zu rheumatischen Manifestationen im Bereich der peripheren Gelenke (meist asymmetrische Oligoarthritis) und/oder des Stammskeletts (ISG, Wirbelsäule) kommen. Die enteropathischen Arthritiden sind häufig mit Schüben der Darmerkrankung assoziiert, sie können allerdings ebenso wie die Spondylitis schon mehrere Jahre vor der Darmerkrankung auftreten.

Therapie

Die TherapieSpondyloarthritisenteropathischeTherapie richtet sich primär auf die Grunderkrankung, bei deren Besserung häufig auch eine Besserung oder sogar eine Vollremission der Spondyloarthritis zu beobachten sind. Stehen die Gelenksymptome im Vordergrund, sollte die Therapie mit anderen 5-ASA-Präparaten durch Sulfasalazin ersetzt werden. TNFα-inhibierende Antikörper (Infliximab, Adalimumab, Golimumab) zur Therapie der Grunderkrankung beeinflussen auch die Spondyloarthritis positiv. Besondere Vorsicht gilt beim Einsatz von NSAR, da diese zur Verschlechterung der Darmerkrankung führen oder Schübe auslösen können. Dies gilt prinzipiell auch für die neueren COX-2-Hemmer, wobei Etoricoxib offenbar seltener Schübe eines Morbus Crohn oder einer Colitis ulcerosa auslöst als klassische NSAR. Als gut wirksam haben sich intraartikulär applizierte Kortikosteroide erwiesen.
(Spondylo-)Arthritis psoriatica
Ätiologie und PathogeneseEntzündlicher Gelenk- und ArthritispsoriaticaSpondyloarthritispsoriaticaPsoriasis vulgaris, Spondylo-)ArthritisWirbelsäulenbefall, in ca. 10 % aller Patienten mit Psoriasis vulgaris auftretend. Pathogenese wie bei Psoriasis vulgaris T-zellvermittelt mit starker genetischer Komponente. Genetische Faktoren sind mitbestimmend, ob neben der Haut ein Gelenkbefall auftritt.
KlinikMeist asymmetrische Oligo- oder Polyarthritis mit Periostitis, Ostitis und mäßigen bis ausgeprägten, jedoch unspezifischen entzündlichen Laborveränderungen (BSG, CRP, Leukozytose, gesamte Rheumaserologie negativ). Häufig asymmetrischer Befall der kleinen, jedoch auch der großen Gelenke, mit frühzeitigen und ausgeprägten Skelettdestruktionen (Mutilationen) und Knochenneubildungen einhergehend. Typisch: Schwellung eines Fingers oder einer Zehe („Befall im Strahl“ oder „Daktylitis“), Ankylosen, „Tüpfelung“ oder OnycholyseOnycholyse, Arthritis psoriatica der Finger- und Zehennägel bei sonst unauffälligem Integument. Die Intensität der arthritischen Beschwerden steht nicht in direkter Relation zum Ausmaß der Haut- und Nagelveränderungen. Der Achsenskelettbefall (Iliosakralarthritis, Spondylitis) ist häufig nicht von dem eines Morbus Bechterew zu unterscheiden. Psoriasisarthritis-typische Gelenkveränderungen können auch ohne psoriatische Hautveränderungen auftreten, sodass im Fall einer entsprechend positiven Familienanamnese (Psoriasis bei einem Verwandten 1. Grades) die Diagnose einer „Arthritis psoriatica sine psoriase“ gestellt werden kann.

Therapie

(1)NSAR: EinsatzSpondyloarthritispsoriaticaTherapiePsoriasis vulgaris, Spondylo-)ArthritisTherapieArthritispsoriaticaTherapie wie bei RA. Eine Verschlimmerung der Psoriasis ist möglich, aber insgesamt sehr selten.
(2)DMARD: In erster Linie sollten MTX (10–25 mg an 1 Tag/Woche), Leflunomid 20 mg/d oder Sulfasalazin in der üblichen Dosierung von 2 × 1 g/d eingesetzt werden. Als Alternative kann bei therapierefraktären Verläufen Ciclosporin A in einer Dosis von 2,5–3 mg/kg KG/d angewendet werden, wobei Ciclosporin A zur Behandlung der kutanen Psoriasis zugelassen ist. Eine Kombinationstherapie von MTX und Ciclosporin A ist möglich und wirksam.
(3)TNF-Antagonisten: Etanercept ist zur Behandlung der Arthritis psoriatica zugelassen (Dosis: 2 × 25 mg/Woche s. c. oder 1 × 50 mg/Woche s. c.), ebenso wie Infliximab (Dosierung 5 mg/kg KG als Infusion Woche 0, 2, 6, danach alle 8 Wochen), Adalimumab (40 mg s. c. alle 14 Tage), Certolizumab (400 mg s. c. Woche 0, 2 und 4, danach 200 mg alle 2 Wochen) und Golimumab (50 mg s. c. alle 4 Wochen; Kap. 23.2.1, „Pharmakotherapie“, Kap. 7).
(4)Anti-IL-12/IL-23-Rezeptor-Antikörper: Ustekinumab (Stelara®). UstekinumabArthritis psoriaticaDieser seit 2009 zur Therapie der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis zugelassene monoklonale Antikörper kann seit 2013 auch zur Therapie der aktiven Psoriasisarthritis eingesetzt werden (allein oder in Kombination mit MTX), wenn Patienten auf eine vorherige Therapie mit nichtbiologischen DMARDs nicht ausreichend angesprochen haben. Dosierung: Bei KG ≤ 100 kg 45 mg, bei KG > 100 kg 90 mg s. c. zu Woche 0 und 4, danach alle 12 Wochen. UAW: Bei insgesamt günstigem Sicherheitsprofil gehören zu den häufigsten UAW Infektionen der oberen Luftwege, Depressionen, Schwindel, Kopfschmerz, Durchfall, Juckreiz, Rücken- und Muskelschmerz. Selten wurde bei Patienten mit Psoriasis während der Behandlung mit Ustekinumab über das Auftreten einer exfoliativen Dermatitis berichtet.
(5)Phosphodiesterase-4-(PDE4-)Inhibitor: Apremilast, ein oral Apremilast, Arthritis psoriaticaapplizierbares „small molecule“, zugelassen seit Januar 2015 für die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis und Psoriasisarthritis im Fall einer unzureichenden Wirkung oder Unverträglichkeit vorheriger antirheumatischer DMARD-Therapien. Dosierung: Regeldosis 2 × 30 mg/d (allein oder in Kombination mit MTX). Zur Vermeidung gastrointestinaler UAW Einschleichen über 6 Tage mit Tabletten zu 10 mg bzw. 20 mg empfohlen. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR ≤ 30 ml/min) Dosisreduktion auf 30 mg/d. UAW: Nach den Zulassungsstudien insgesamt günstiges Sicherheitsprofil. Zu den häufigsten UAW gehören Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Infektionen der oberen Luftwege, Rhinopharyngitis, Oberbauchschmerzen.
(6)Anti-IL-17A-Antikörper Secukinumab (Cosentyx®)SecukinumabArthritis psoriatica
Die Wahl der medikamentösen der Therapie hängt entscheidend davon ab, welche Manifestation der psoriatischen Erkrankung (d. h. kutane Psoriasis, Nägel, periphere Gelenke, axialer Befall, Enthesitis, Daktylitis) vorliegt oder im Vordergrund steht, und muss in vielen Fällen auch mit dem behandelnden Dermatologen abgesprochen werden. Bzgl. einer Entscheidungshilfe zur individuellen Therapie Tab. 23.6.
Undifferenzierte nichtradiologische axiale oder periphere Spondyloarthritis
KlinikMonateSpondyloarthritisundifferenzierte oder Jahre vor der definitiv zu stellenden Diagnose einer Spondylitis ankylosans (mit den zur Klassifikation notwendigen nativ-radiologisch sichtbaren Veränderungen der ISG-Arthritis mindestens Stadium II beidseits) kann bereits eine ausgeprägte klinische Symptomatik bestehen und die ISG-Arthritis im MRT sichtbar sein. Gemäß neuer internationaler Kriterien für eine undifferenzierte nichtradiologische Spondyloarthritis kann ein Patient mit chronischem Rückenschmerz und Symptombeginn vor dem 45. Lebensjahr als axiale SpondyloarthritisSpondyloarthritisaxiale klassifiziert werden, wenn in der Bildgebung (Röntgen oder MRT) eine eindeutige Sakroiliitis vorliegt in Verbindung mit mindestens einem klinischen SpA-Merkmal (z. B. entzündlicher Rückenschmerz, HLA-B27 oder gutes Ansprechen auf NSAR, um die Merkmale mit der größten klinischen Relevanz zu nennen). Bei negativer oder nicht vorhandener Bildgebung kann ein Patient mit chronischem Rückenschmerz und Beginn < 45 Jahre alternativ auch in einem rein klinischen Arm als axiale SpA klassifiziert werden, wenn HLA-B27 positiv ist (zwingendes Kriterium) und ≥ 2 weitere klinische SpA-Manifestationen vorliegen. Als Eingangsmanifestation für die Klassifikation als „periphere SpondyloarthritisSpondyloarthritisperiphere“ nach den ASAS-Kriterien muss eine periphere Arthritis vom SpA-Typ (bevorzugt untere Extremität und/oder asymmetrisch) und/oder eine Enthesitis (Sehnenansatzentzündung) und/oder eine Daktylitis (Entzündung eines ganzen Fingers oder Zehs) vorliegen. Die Klassifikation als periphere SpA kann erfolgen, wenn zusätzlich mindestens einer der folgenden typischen SpA-Parameter vorliegt: Psoriasis, chronische entzündliche Darmerkrankung, vorangegangene Infektion (üblicherweise Urethritis oder Gastroenteritis), Uveitis, positives HLA-B27 oder Sakroiliitis in der Bildgebung.

Therapie

(1)NSAR: EinsatzSpondyloarthritisundifferenzierteTherapie wie bei Spondylitis ankylosans, d. h., es sollten Päparate wie Diclofenac in ausreichender Dosierung und ausreichend lange gegeben werden, bei nicht ausreichender Wirkung sollte ein 2. Präparat versucht werden.
(2)DMARD: Sulfasalazin in der üblichen Dosierung von 2 × 1 g/d einschleichend dosiert nur bei peripherer Arthritis, nicht in Bezug auf das Achsenskelett wirksam.
(3)Intraartikuläre Kortikosteroide, insbesondere bei Befall weniger Gelenke.
(4)Bei Unwirksamkeit der Maßnahmen (1) bis (3) ist der Einsatz eines TNF-Blockers zu erwähnen. Für die Indikation der undifferenzierten SpA sind Adalimumab 40 mg s. c. alle 2 Wochen, Certolizumab 400 mg s. c. Woche 0, 2 und 4, danach 200 mg alle 2 Wochen, Etanercept 2 × 25 mg/Woche s. c. bzw. 1 × 50 mg/Woche s. c. und Golimumab 50 mg s. c. alle 4 Wochen zugelassen.

Kollagenosen

Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
Synonym: Kollagenose(n)Lupus erythematodesLupus erythematodes, systemischer (SLE) disseminatus (LED).
Ätiologie und PathogeneseDer SLE gilt als Prototyp einer systemischen Autoimmunerkrankung mit multipler Organbeteiligung. Charakteristisch ist der Nachweis von Autoantikörpern gegen Zellkernbestandteile (ANA). Krankheitsspezifischer sind Antikörper gegen native ds-DNA und Anti-Sm-AK, auch Ro/SSA-, La/SSB- und RNP-AK können auftreten. Durch Bindung und Aktivierung von Komplement entstehen entzündliche Reaktionen in Form von vaskulitischen Veränderungen vorwiegend im Kapillargebiet (Niere, Pleura, Perikard, Gelenke, Haut u. a.). Die Ätiologie des SLE ist nicht bekannt, diskutiert werden genetische, hormonelle und exogene (UV-Licht, Infektionen, Medikamente) Faktoren.
Klinik: Leitsymptome und -befunde, Verlauf und PrognoseDer klinische Verdacht auf SLE besteht insbesondere bei Hautexanthemen auf lichtexponierten Partien (klassisch: „Schmetterlingsexanthem“ Exanthem(e)Lupus erythematodes, systemischer (SLE)Schmetterlingsexanthem, Lupus erythematodes, systemischer (SLE)im Gesicht) nach Sonnenexposition, rezidivierenden Fieberschüben ohne nachweisbare Ursache, Proteinurie, PleuritisPleuritisLupus erythematodes, systemischer (SLE) oder PerikarditisPerikarditisLupus erythematodes, systemischer (SLE) ungeklärter Genese, chronisch-rezidivierenden ArthralgienArthralgienLupus erythematodes, systemischer (SLE) oder ArthritidenArthritisLupus erythematodes, systemischer (SLE); insbesondere bei Zusammentreffen von genannten Symptomen. Es bestehen Krankheitsgefühl und allgemeine Leistungsminderung. Für den klinischen Verlauf gelten keine festen Regeln. Einerseits kann ein hoch akutes Geschehen innerhalb von Monaten letal enden, andererseits kann der Prozess chronisch über viele Jahre verlaufen, schließlich können akute Schübe und spontane Remissionen einander abwechseln. Die Prognose wird entscheidend vom Ausmaß der Organmanifestationen (Lupusnephritis, LupusnephritisZNS, KarditisKarditisLupus erythematodes, systemischer (SLE), hämatologische Beteiligung wie Thrombozytopenie, u. a.) bestimmt. Während durch frühzeitige und ausreichende Gabe von Kortikosteroiden in Kombination mit Immunsuppressiva die Lebenserwartung in den vergangenen Jahren deutlich verbessert werden konnte, drohen heute frühzeitige Atherosklerose und interkurrente Infektionen (häufig als Therapiefolge) als häufige Todesursachen im Langzeitverlauf. Unabhängige Prädiktoren für die Mortalität sind Nierenbeteiligung, Thrombozytopenie, hohe Krankheitsaktivität, pulmonale Beteiligung, ZNS-Beteiligung und höheres Alter (> 50 Jahre) zum Zeitpunkt der Erstdiagnose. Im Spätstadium steht häufig die Niereninsuffizienz mit ihren Folgen im Vordergrund (Kap. 19.7.1).
Diagnostische HinweiseNeben dem Zusammentreffen mehrerer genannter klinischer Symptome kann die Diagnose insbesondere serologisch gesichert werden: Nachweis von ANA in signifikantem Titer, Immunkomplexe, erniedrigtes Komplement als Ausdruck des Komplementverbrauchs im zugrunde liegenden Immunprozess. Ferner kommt es häufig zu mäßiger AnämieAnämie(n)Lupus erythematodes, systemischer (SLE), LeukopenieLeukopenie(n)Lupus erythematodes, systemischer (SLE) (insbesondere Lymphopenie!), ThrombozytopenieThrombozytopenie(n)Lupus erythematodes, systemischer (SLE), Hypergammaglobulinämie, stark beschleunigter BSG. Bei Nierenbefall ProteinurieProteinurieLupus erythematodes, systemischer (SLE), LeukozyturieLeukozyturieLupus erythematodes, systemischer (SLE), ErythrozyturieErythrozyturieLupus erythematodes, systemischer (SLE). Mittels Immunfluoreszenz kann die Ablagerung von γ-Globulinen und Komplement subepidermal (Hautbiopsie) oder im Glomerulus (Nierenbiopsie) nachgewiesen werden. Ein Teil der Patienten mit SLE entwickelt ein sog. sekundäres Antiphospholipid-SyndromAntiphospholipid-Syndrom, sekundäres (APS). Diese Patienten weisen ein positives LupusantikoagulansLupusantikoagulans mit einer verlängerten partiellen Thromboplastinzeit (PTT) auf, es lassen sich Anti-Kardiolipin-AK nachweisen. Klinisch ist das APS bedeutsam durch das Auftreten rezidivierender venöser oder arterieller Thrombembolien, gehäufter ZNS-Symptome und rezidivierender Aborte.

Therapie

Allgemeine Maßnahmen

SonnenbestrahlungLupus erythematodes, systemischer (SLE)Therapie vermeiden, da sie den Krankheitsprozess aktivieren kann. Eine Schwangerschaft oder die Einnahme östrogenhaltiger Hormonpräparate kann bei unzureichend beherrschter Lupusaktivität (v.a. aktiver Nephritis oder ZNS-Beteiligung) zum Krankheitsschub führen. Verwendung von Sonnenschutzcremes mit hohem Lichtschutzfaktor. Beendigung eines eventuellen Nikotinkonsums. Übrige Maßnahmen allgemeiner Art richten sich nach den jeweils vorherrschenden Symptomen.

Pharmakotherapie

(1)NSAR und Antimalariamittel: Bei geringen klinischen Symptomen (Myalgien, leichte arthritische Beschwerden) reichen NSARLupus erythematodes, systemischer (SLE)NSAR aus (Kap. 23.2.1, „Nichtsteroidale Antirheumatika [NSAR]“). AntimalariamittelLupus erythematodes, systemischer (SLE)Antimalariamittel (Kap. 23.2.1, „Krankheitsmodifizierende Pharmaka …“) haben bei mildem Verlauf mit Haut- und Gelenkbeteiligung sowie Allgemeinsymptomen (Müdigkeit, Myalgien) einen positiven Einfluss auf das Beschwerdebild und sollten wegen ihrer positiven Wirkung auf die Gesamtprognose eines SLE möglichst jedem Patienten mit SLE unabhängig von weiteren Therapeutika gegeben werden.
(2)Kortikosteroide: Lupus erythematodes, systemischer (SLE)GlukokortikoideArthritiden, die auf NSAR und Antimalariamittel nicht ausreichend ansprechen, werden mit niedrig dosierten Kortikosteroiden behandelt. Im akuten Krankheitsverlauf, insbesondere bei gravierender Organbeteiligung (Niere, Perikard, Pleura, ZNS) sowie bei peripherer Vaskulitis, besteht eine vitale Indikation für eine hoch dosierte Gabe von Kortikosteroiden. Die Initialdosis liegt je nach Akuität der Krankheit bei 1–2 mg/kg KG Prednisolon pro Tag bis zum Nachlassen der Aktivitätszeichen (z. B. Perikarditis). Methylprednisolon-Bolustherapie (3 Tage 750–1.000 mg/d als Infusion über jeweils 1 h) bei lebensbedrohlicher Organmanifestation wie ausgeprägter Thrombozytopenie, hämolytischer Anämie, rasch progressiver Nephritis, pulmonaler Hämorrhagie, ZNS-Befall. Steroiddosis dann in Anpassung an das klinische Bild konsequent reduzieren. In vielen Fällen ist eine Dauermedikation mit Kortikosteroiden in niedriger Dosierung (5–7,5 mg/d) erforderlich.
(3)Immunsuppressiva: Im HinblickLupus erythematodes, systemischer (SLE)Immunsuppressiva auf die diskutierten immunpathologischen Schädigungsmechanismen ist die Anwendung immunsuppressiv wirksamer Substanzen wie Cyclophosphamid, Azathioprin, Ciclosporin A, MTX insbesondere in Kombination mit Kortikosteroiden sinnvoll und häufig unumgänglich. Die Steroiddosis kann dabei meist reduziert werden. Strenge Indikationsstellung für den Einsatz der Immunsuppressiva:
  • Azathioprin: Dosis 1–2,5 mg/kg/d. Bei moderater Multiorganmanifestation, besonders Polyserositis, hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Nephritis (bei milderen Lupusnephritiden wie z. B. der mesangioproliferativen Lupusnephritis). Eine weitere gesicherte Indikation liegt in der immunsuppressiven Erhaltungstherapie der fokalen, der diffus segmentalen oder globalen Lupusnephritis nach erfolgreicher Cyclophosphamid-Induktionstherapie (ab Monat 6).

  • Methotrexat: Dosis 10–25 mg/Woche. Bei Arthritis, Myositis. Cave: Niereninsuffizienz bei Nephritis!

  • Ciclosporin A: Dosis 3–5 mg/kg/d. Bei hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, therapierefraktäre Proteinurie bei Nephritis.

  • Cyclophosphamid: bevorzugt als Bolustherapie 500–750 mg/m2 KOF/d als Infusion monatlich über 6 Monate. Bei schwerer fokaler, diffus segmentaler oder globaler Lupusnephritis, ZNS-Befall, Pneumonitis, pulmonaler Hämorrhagie. Cyclophosphamid oral (1–2 mg/kg/d) bei rein membranöser Nephritis (WHO-Klasse V) im Fall des Versagens von Kortikosteroiden. Ein modifiziertes Cyclophosphamid-Bolusschema mit deutlich niedrigerer Absolutdosis hat nach einer europäischen Lupusnephritis-Studie gleich gute Ergebnisse in der Induktionstherapie ergeben bei signifikant niedrigeren UAW in Bezug auf schwerwiegende Infektionen und Amenorrhö. Dieses Schema sieht die Infusion von 500 mg Cyclophosphamid (Absolutdosis als Bolusinfusion) 6-mal im Abstand von je 14 Tagen vor. Anschließend Erhaltungstherapie mit Azathioprin oder Mycophenolat-Mofetil.

Wichtig

Konsequente Laborkontrolle dringend erforderlich. Als Blasenschutztherapie bei Cyclophosphamid-Bolustherapie Mesna 200–400 mg i. v. Stunde 0, 4 und 8.

  • Mycophenolat-Mofetil: Dosis 2–3 × 1 g/d. Obwohl dieses Immunsuppressivum nicht für die Indikation des SLE zugelassen ist, wird es off-label eingesetzt als Induktionstherapie bei Lupusnephritis und als Erhaltungstherapie nach erfolgreicher Induktionstherapie. Wirksamkeit auch bei hämatologischen Manifestationen (immunhämolytische Anämie, Thrombopenie) und ZNS-Manifestation (Kap. 20.1.3, Kap. 7.2.2.1.4).

(4)Hoch dosierte Immunglobuline: Dosis 0,4 g/kg/d über 5 Tage. Bei steroidrefraktärer Thrombozytopenie, hoch aktivem SLE bei gleichzeitiger Infektion.
(5)Belimumab (Benlysta®) ist ein monoklonaler Antikörper gegen den B-Lymphozytenstimulator BLyS, der als Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit SLE zugelassen ist. Der Einsatz von Belimumab wird bei Patienten mit einem trotz einer individuell angepassten Standardtherapie klinisch und serologisch (v.a. hoch positiven ds-DNA-AK-Nachweis) aktivem SLE empfohlen. Die Standardtherapie besteht i. d. R. aus Antimalariamitteln, einem Immunsuppressivum (z. B. Azathioprin) und/oder Glukokortikoiden. Auch die Notwendigkeit von regelmäßig höheren Dosierungen von ≥ 7,5 mg Prednisolonäquivalent/d kann eine mögliche Indikation für Belimumab darstellen. Aufgrund fehlender Daten kann der Einsatz bei einer aktiven Nieren- und/oder ZNS-Beteiligung zurzeit nicht empfohlen werden. Dosierung: einstündige i. v. Infusion mit 10 mg/kg KG, wobei eine Prämedikation (Antihistaminikum mit oder ohne Antipyretikum) gegeben werden kann. Die ersten 3 Dosen werden im Abstand von jeweils 2 Wochen verabreicht, danach einmal alle 4 Wochen.
(6)Rituximab (off lable!): monoklonaler B-Zell-depletierender Anti-CD20-Antikörper bei therapierefraktärem SLE (Erfahrungen bei Autoimmunthrombozytopenie, Lupusnephritis, ZNS-Manifestationen, allerdings nicht bei SLE zugelassen). Dosierung bislang nicht einheitlich empfohlen, z. B. als Monotherapie 4-mal im Wochenabstand 375 mg/m2 KOF oder 2-mal Rituximab in Kombination mit einer Cyclophosphamid-Bolustherapie.
(7)Nichtimmunsuppressive Begleittherapie der Lupusnephritis: Bei ausgeprägtem nephrotischem Syndrom wird bei Reduktion des Serumalbumins auf 20–25 g/L eine Low-Dose-Heparinisierung (vorher ATIII-Spiegel kontrollieren!) empfohlen, ab einem Serumalbumin < 20 g/L eine orale Vollantikoagulation. Bei Nierenbefall sollten zusätzlich zur Immunsuppression ACE-Hemmer (z. B. Captopril, Enalapril) verabreicht werden. Eine optimale Blutdruckeinstellung ist wichtig (Normotonie anstreben!). Behandlung der Hypercholesterinämie im Rahmen des nephrotischen Syndroms (z. B. durch Pravastatin).
(8)Therapie des APS bei SLE: Antiphospholipid-Syndrom, sekundäresTherapieBei Patienten mit APS ist im Falle venöser Thromboembolien eine dauerhafte Antikoagulation mit Phenprocoumon erforderlich. Nach arteriellen Verschlüssen erfolgt eine dauerhafte Therapie mit ASS 300 mg/d. Bei reinem laborchemischem Nachweis von Antiphospholipid-AK ohne klinische Manifestation eines APS ggf. Low-Dose-ASS.
Systemische Sklerose
Synonym: Systemische SklerodermieSklerodermiesystemischeSklerose, systemische.
Ätiologie und PathogeneseProgressive systemische Bindegewebserkrankung unbekannter Ätiologie mit Fehlvernetzung des Kollagens. Es wird davon ausgegangen, dass es auf immunologischem Weg zu einer Endothelschädigung kommt, dass Endothelin-1 und PDGF die Fibroblastenproliferation stimulieren und eine defekte Regulation der Kollagenbiosynthese vorliegt.
KlinikBeginn häufig mit Raynaud-SyndromRaynaud-Phänomensystemische Sklerose als Ausdruck der Digitalarterieneinengung durch Intimaverdickung. Die Krankheit ist charakterisiert durch fortschreitende Induration und Verdickung der Haut (SklerodaktylieSklerodaktylie) meist im Bereich von Gesicht und Extremitäten, Verlust der Mimik („TabaksbeutelmundTabaksbeutelmund“) und der Beweglichkeit sowie Fingerkuppenulzera. Myositische Manifestationen möglich. Befall der inneren Organe einschließlich Gastrointestinaltrakt (Ösophagusbefall mit Schluckstörungen und Refluxbeschwerden; Dünn- und Dickdarm mit chronischer Diarrhö oder Obstipation), Lunge (Alveolitis, Lungenfibrose), Herz (insbesondere im Rahmen einer pulmonalen Hypertonie) und Nieren (vaskuläre Nierenbeteiligung, progrediente Niereninsuffizienz, maligne Hypertonie). Im Labor imponieren unspezifische Entzündungszeichen und immunologische Antikörperprofile (ANA bei systemischer Sklerose in über 95 % positiv, Antikörper gegen Topoisomerase/Scl 70 prognostisch typisch für frühen Organbefall).
SonderformCREST-Syndrom: CREST-Syndrommöglicherweise keine eigene Entität, sondern besondere Verlaufsform der systemischen Sklerose (in der angelsächsischen Literatur: „Limitierte kutane SklerodermieSklerodermielimitierte kutane“). Die Diagnose beruht auf den klinischen Symptomen: Calcinosis in betroffenen Arealen, Raynaud-Symptomatik, Störung der ösophagealen (engl. „esophageal“) Motilität, Sklerodaktylie, Teleangiektasien. Der klinische Verlauf entspricht mit Einschluss des Befalls innerer Organe dem der systemischen Sklerose; die Prognose ist im Allgemeinen günstiger, da ein Lungenbefall seltener ist. Laborchemisch ist der Nachweis von Anti-Zentromer-AK charakteristisch. Die therapeutischen Maßnahmen haben sich dem klinischen Verlauf und den sich ergebenden sekundären Problemen anzupassen.

Therapie

BisherSklerodermiesystemischeTherapieSklerose, systemischeTherapie keine überzeugende kausal orientierte Therapie verfügbar. Therapieziele sind die Unterdrückung von Immunprozessen, eine Hemmung der Fibrogenese, Verbesserung der Mikrozirkulation, eine Nephroprotektion und Beeinflussung der pulmonalen Hypertonie.

Pharmakotherapie

(1)Vasoaktive Therapie: Zur Beeinflussung des sekundären Raynaud-Phänomens werden Kalziumantagonisten (z. B. Diltiazem einschleichend in hohen Dosierungen bis 360 mg/d), Captopril oder Prazosin eingesetzt. Therapieversuch mit Fluoxetin 20 mg/d. Zudem bei schwerem Raynaud-Syndrom und darüber hinaus auch bei stärkeren peripher ischämischen Veränderungen und Nekrosen bzw. Ulzera Einsatz des Prostazyklinanalogons Iloprost (Ilomedin®-Infusion von 0,5–2 ng/kg KG pro Minute über 6–8 h, über 5–8 Tage, in Einzelfällen auch länger). Der Effekt von Ilomedin® ist auch noch Tage bis Wochen nach Infusionsende nachweisbar. In schweren Fällen des Raynaud-Syndroms und digitaler Ulzerationen PDE-5-Inhibitoren (Sildenafil 20–60 mg/d).
Der Endothelin-Antagonist Bosentan (Tracleer®) kann in einer Dosierung von 2 × 125 mg/d das Auftreten neuer akraler Ulzerationen bei Sklerodermie verhindern.
(2)NSAR: bei Arthralgien und Arthritiden Therapie mit NSAR in möglichst niedriger Dosierung (cave: Nierenfunktionsverschlechterung bei Nierenbeteiligung der systemischen Sklerose! Kap. 23.2.1, „Nichtsteroidale Antirheumatika [NSAR]“).
(3)Glukokortikoide kommen vorwiegend bei hoher Entzündungsaktivität und floridem polyarthritischen Befall, Myositis oder aktiver Alveolitis zum Einsatz (initial 0,5–1 mg/kg KG/d). Cave: Hohe Kortikosteroiddosen erhöhen das Risiko einer renalen Krise mit schwerer Hypertonie und Niereninsuffizienz!
(4)Immunsuppressiva: Die Indikation ist kritisch zu stellen und sollte den rasch progredienten Formen der systemischen Sklerose mit entzündlich aktiver Beteiligung innerer Organe (hier insbesondere Befall der Lunge) vorbehalten bleiben. Cyclophosphamid (Endoxan®) in oraler Form (1–2,5 mg/kg KG/d) oder als Bolustherapie (750 mg/m2 KOF alle 4 Wochen über 1 Jahr) ist wirksam bei florider fibrosierender Alveolitis. Wenige Studien existieren zur Wirksamkeit von Azathioprin. MTX (15–20 mg/Woche) kommt zum Einsatz bei Arthritiden und bei der Therapie der aktiven sklerödematösen Hautmanifestation. Beim Einsatz von Ciclosporin A besteht ein erhöhtes Risiko des Auftretens von Niereninsuffizienzen und Blutdruckerhöhungen (renale Krise; Kap. 7). Bei schweren Fällen mit rascher Progression der systemischen Sklerose autologe Stammzelltransplantation erwägen.
(5)Therapie der gastrointestinalen Motilitätsstörungen: Protonenpumpenhemmer, Prokinetika, bei Darmatonien auch Erythromycin.
(6)Therapie der Nierenmanifestation und der arteriellen Hypertonie: Ein frühzeitiger Einsatz von ACE-Hemmern (z. B. Captopril, Enalapril) oder AT1-Rezeptor-Antagonisten kann die Überlebensprognose deutlich verbessern.
(7)Therapie der pulmonalen Hypertonie (PAH): Grundsätzlich ist die Therapie der PAH komplex und sollte nur in enger Kooperation mit einem Zentrum für PAH erfolgen. Die Therapie der PAH bei Sklerodermie lehnt sich an die allgemeinen Therapieempfehlungen bei pulmonaler Hypertonie an. An allgemeinen Maßnahmen erfolgt die Therapie mit Antikoagulanzien, Sauerstoff und Diuretika (v. a. Spironolacton). Bei positivem Ausfall des Vasoaktivitätstests Einsatz von oralen Kalziumantagonisten (z. B. Diltiazem, wobei dieses häufig in hohen Dosen bis zu 3 × 120 mg/d eingesetzt werden muss). Bei unzureichender Wirkung bzw. Herzinsuffizienz NYHA III Einsatz von Endothelin-Antagonisten (Bosentan) oder inhalativem Iloprost. Weitere Therapieoptionen sind Epoprostenol und PDE-5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil) oder Kombinationen bestehend aus Bosentan und PDE-5-Inhibitoren.
(8)Als neue experimentelle Therapieansätze in Erprobung: „extrakorporale Photopherese“ und in therapierefraktären Fällen evtl. „autologe Stammzelltransplantation“ in hierfür geeigneten Zentren.

Physikalische Maßnahmen

Ziel ist die Erhaltung betroffener Funktionen, z. B. Atemgymnastik, kardiopulmonales Training, Bewegungsübungen, Lymphdrainage und Bindegewebsmassage der Extremitäten, insbesondere vorbeugende Maßnahmen gegen Kontrakturen. Sorgfältige lokale Pflege von Haut und Nägeln.
Polymyositis – Dermatomyositis
Ätiologie und PathogeneseEntzündliche, immunologischPolymyositisDermatomyositis vermittelte Muskel- und Bindegewebserkrankungen. Zu den idiopathischen Polymyositiden im Erwachsenenalter zählen die primär idiopathische PolymyositisPolymyositisprimär idiopathische (PM), die primär idiopathische DermatomyositisDermatomyositisprimär idiopathische (DM), die PM oder DMPolymyositisMalignomassoziationDermatomyositisMalignomassoziation in Assoziation mit einem Malignom und die EinschlusskörperchenmyositisEinschlusskörperchenmyositis. Die Ursache der PM/DM ist unbekannt, virale Auslöser werden als exogene Trigger diskutiert. Bei der Polymyositis dominieren endomysiale T-zelluläre Infiltrate (v.a. aktivierte zytotoxische CD8+-T-Zellen), bei der Dermatomyositis perivaskuläre Infiltrate von CD4+-T-Zellen und B-Lymphozyten. Insbesondere die adulte Form der Dermatomyositis ist häufig mit malignen Tumoren im Sinne eines paraneoplastischen Syndroms assoziiert! Die seltene EinschlusskörperchenmyositisEinschlusskörperchenmyositis ist durch lichtmikroskopisch sichtbare Vakuolen gekennzeichnet, die von basophilen Granula umgeben sind.
KlinikBefallen ist insbesondere die Muskulatur des Hüft- und des Schultergürtels mit dem führenden klinischen Symptom der MuskelschwächeMuskelschwächeDermatomyositisMuskelschwächePolymyositis (sehr langsam progredient bis foudroyant fortschreitend). Auch distale Muskeln, Nacken- oder Schlundmuskulatur können befallen sein. Konsekutiv sichtbare Muskelatrophien. Das Symptom des Muskelschmerzes tritt nur bei ca. der Hälfte der Patienten auf, ist also nicht obligat. Typische zusätzliche Hautmanifestationen der Dermatomyositis sind auffällige „marmorierte“ Hautverfärbungen, flächige Erytheme periorbitalErythem(e)periorbitalePolymyositisErythem(e)periorbitaleDermatomyositis („Lilac EdemaLilac Edema“) oder über der Streckseite der Extremitäten und dem Dekolleté, Nagelfalzveränderungen, violette Rötungen, sog. Gottron-PapelnGottron-Papeln, über den Fingerknöcheln und eine KalzinoseKalzinose, Haut, Dermatomyositis der Haut. Organbeteiligungen (Herz, Lunge) können vorkommen, zudem Arthralgien und ein Raynaud-Syndrom.
Diagnostisch weiterführend sind eine Erhöhung der Muskelenzyme im Serum (CK, LDH, Aldolase, Transaminasen), verdächtige elektromyografische Befunde, Muskelödeme in der Weichteilsonografie und im MRT und beweisend schließlich die typischen histologischen Veränderungen (Biopsie!). Autoantikörper (ANA, Jo-1-AK und andere) sind nur bei einem Teil der Patienten nachweisbar.
SonderformAntisynthetase-Syndrom (Jo-1-Syndrom): Jo-1-SyndromAntisynthetase-SyndromPolymyositis in Assoziation mit fibrosierender Alveolitis (Lungenfibrose), Polyarthritis und Nachweis von Autoantikörpern gegen die Histidyl-tRNA-Synthetase (Jo-1-Antikörper).

Therapie

Allgemeine Maßnahmen

Die physikalische TherapiePolymyositisTherapieDermatomyositisTherapie ist ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung. Während der akuten Erkrankung besteht sie vorwiegend in guter Lagerung zur Verhinderung von Kontrakturen, später in kontrollierten aktiven und passiven Bewegungsübungen. Keine Wärmeanwendungen im aktiven Stadium! Zum Ausschluss eines paraneoplastischen Syndroms sollte zunächst (insbesondere bei älteren Patienten mit DM) nach einem Malignom gefahndet werdenPolymyositisTumor-ScreeningDermatomyositisTumor-Screening. Nach dessen operativer Entfernung häufig spontane Remission der Myositis, bei Tumorrezidiv auch Rezidiv der Myositis.

Pharmakotherapie

(1)Kortikosteroide: Die meisten Fälle reagieren gut auf Kortikosteroide; diese sind im Schub der Erkrankung dringend indiziert in einer Initialdosis von 1 mg Prednisolon/kg KG/d. Schrittweise Reduktion nach frühestens 2 Wochen beginnend, Erhaltungsdosis je nach klinischem und laborchemischem (CK!) Befund. In schwersten Fällen Glukokortikoid-Bolustherapie von 1.000 mg Prednisolon über 3 Tage.
(2)Immunsuppressiva: Azathioprin (2 mg/kg KG/d) oder MTX (10–25 mg/Woche) werden als steroidsparende Immunsuppressiva eingesetzt. Cyclophosphamid sollte bei bedrohlichem Organbefall (Lunge, Herz) eingesetzt werden. Immunsuppressiva bei Patienten mit Jo-1-SyndromJo-1-SyndromTherapieAntisynthetase-SyndromTherapie eher frühzeitig einsetzen, erfolgversprechend scheint namentlich Ciclosporin A in einer Dosis von mindestens 3,5 mg/kg/d zu sein. Positive Studienergebnisse liegen auch für Mycophenolat-Mofetil in einer Dosis von 2 × 1.000 mg/d und bei refraktärer Dermatomyositis für Rituximab (Off-Label-Use) vor.
(3)In therapeutisch resistenten oder hoch aktiven Verlaufsformen Einsatz von hoch dosierten Immunglobulinen i. v. (Dosierung 0,4 g/kg KG/d i. v. über 5 Tage, Wiederholung mehrfach in monatlichen Abständen). Einzelne positive Therapieerfolge wurden für i. v.-Immunglobuline auch für die Einschlusskörperchenmyositis beschrieben, die ansonsten auf Kortikosteroide oder Immunsuppressiva nicht oder nur geringgradig anspricht.
Primäres Sjögren-Syndrom
Chronische, langsamSjögren-Syndromprimäres progrediente Autoimmunerkrankung der exokrinen Drüsen unbekannter Ätiologie mit lymphozytären Infiltrationen (CD4+-T-Zellen) der Speichel- und Tränendrüsen. Klinische Leitsymptome sind eine Keratoconjunctivitis sicca und Keratoconjunctivitis sicca, Sjögren-SyndromXerostomie, Sjögren-Syndromeine Xerostomie. Eine chronische Schwellung der Parotitiden sowie ArthralgienArthralgienSjögren-Syndrom und Arthritiden sind häufig. Selten Manifestation einer interstitiellen Nephritis. Einige Patienten entwickeln im Verlauf maligne NHLSjögren-SyndromprimäresNon-Hodgkin-Lymphome (meist B-Zell-Lymphome), sodass ein regelmäßiges diesbezügliches Screening obligat ist. Neben dem „primären Sjögren-Syndrom“ häufig Begleiterkrankungen bei entzündlichen rheumatischen Grunderkrankungen. Serologisch sind Antikörper gegen Speicheldrüsen, positive Rheumafaktoren und ANA (in 70–90 %) häufig zu finden. Typisch für das Sjögren-Syndrom sind Antikörper gegen die Zellkernantigene Ro/SS-A und La/SS-B.

Therapie

Meist nur symptomatischeSjögren-SyndromprimäresTherapie Maßnahmen zur Behandlung der Sicca-Symptomatik (niedrig visköse Augentropfen auf Polyvinylalkohol- oder Polyvidonbasis sowie höher visköse zellulose-, hyaluronsäure- und varbomerhaltige Substanzen und Augensalben). Als lokalmechanische Maßnahme kommt eine Tränengangsokklusion infrage. Salivaersatz mittels künstlichem Speichel (Glandosane®-Spray). Versuch mit Pilocarpin (Salagen®, 3–4 × 5 mg/d). Zur Verhinderung von Mundschleimhautinfektionen regelmäßige Mundspülungen, ggf. vorübergehend mit Nystatin-Zusatz. Noch nicht in Deutschland auf dem Markt ist Cevimelin (Evoxac®), ein Acetylcholinderivat mit erhöhter Affinität für M1- und M3-Muscarinrezeptoren auf Speichel- und Tränendrüsenepithel, das aber über die Auslandsapotheke verfügbar ist. Evtl. Gabe von NSAR (Kap. 23.2.1, „Nichtsteroidale Antirheumatika [NSAR]“) bei Arthralgien. Die systemische Anwendung von Kortikosteroiden kann in akuten Schüben (v. a. Gelenkbeteiligung, sekundäre Vaskulitis, akute Form der interstitiellen Nephritis oder myositische Mitbeteiligung) therapeutisch wirksam sein. Kontraindikationen gegen Kortikoide: lokale Applikation bei infizierter Kornea oder Kornealgeschwüren.
DMARD-Therapie: Einige Studien sprechen für einen Einsatz von Antimalariamitteln (Hydroxychloroquin) bei systemischer Erkrankung mit Arthralgien, Fatigue und Sicca-Symptomatik. Immunsuppressiva wie Cyclophosphamid oder Azathioprin sollten nur bei Schüben mit schwerwiegender Organbeteiligung (ZNS, Vaskulitis, Lunge) eingesetzt werden.
Bei führender Arthritis Einsatz von MTX möglich.
Experimentelle Therapie mit Rituximab bei therapierefraktärem Sjögren-Syndrom mit Organbefall und bei sekundärem B-Zell-NHL.
Mixed Connective Tissue Disease (Sharp-Syndrom, MCTD)
Overlapsyndrom Sharp-SyndromMixed Connective Tissue Disease (MCTD)mit einer Kombination von Charakteristika unterschiedlicher rheumatischer Erkrankungen (RA, SLE, Sklerodermie, Polymyositis, Sjögren-Syndrom). Meistens geht ein langjähriges Raynaud-Syndrom voraus, besonders häufig finden sich Arthralgien, diffuse Fingerschwellungen und Myalgien. Die Krankheit wird laborchemisch definiert durch einen hohen Titer antinukleärer Antikörper (granuliertes Färbemuster im Immunfluoreszenztest) und spezifische Antikörper gegen ein extrahierbares nukleäres Antigen (Anti-U1nRNP). Die therapeutischen Maßnahmen richten sich nach den klinischen Symptomen und Organmanifestationen und orientieren sich an der Therapie der genannten einzelnen Kollagenosen (Therapiemöglichkeiten s. dort).

Systemische Vaskulitiden

VaskulitidenVaskulitissystemische repräsentieren eine heterogene Gruppe von entzündlichen Systemerkrankungen, die durch eine entzündliche Infiltration und Nekrosen von Blutgefäßen gekennzeichnet sind. Unter praktischen Gesichtspunkten hat sich eine Klassifikation nach der Größe der befallenen Gefäße bewährt, die Nomenklatur der Chapel Hill Consensus Conference von 1993 wurde 2012 revidiert.
Die 2012VaskulitisNomenklatur revidierte Vaskulitis-Nomenklatur nach der internationalen Chapel Hill Consensus Conference (Jenette et al. 2013):
  • Großgefäßvaskulitis

    • Riesenzell-Arteriitis

    • Takayasu-Arteritis

  • Vaskulitis mittelgroßer Gefäße

    • Polyarteriitis nodosa

    • Kawasaki-Erkrankung

  • Vaskulitis kleiner Gefäße

    • ANCA-assoziiert

    • Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener)

    • Mikroskopische Polyangiitis

    • Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (Churg-Strauß)

  • Immunkomplexaassoziiert

    • Anti-GBM-Erkrankung

    • Kryoglobulinämische Vaskulitis

    • IgA-Vaskulitis (Henoch-Schönlein)

    • Hypokomplementämische Urtikaria-Vaskulitis (Anti-C1q-Vaskulitis)

  • Vaskulitis variabler Gefäßgrößen

    • Morbus Behçet

    • Cogan-Syndrom

  • Vaskulitis einzelner Organe

    • Kutane leukozytoklastische Angiitis

    • Kutane Arteritiis

    • Primäre Vaskulitis des zentralen Nervensystems

    • Isolierte Aortitis

    • Andere

  • Systemische Vaskulitis in Assoziation mit anderen Systemerkrankungen: Lupus-Vaskulitis, rheumatoide Vaskulitis, Sarkoidvaskulitis, andere

  • Sekundäre Vaskulitis (Vaskulitis in Assoziation mit einem möglichen ätiologischen Agens)

    • Hepatitis-C-virus-associated cryoglobulinemic vasculitis

    • Hepatitis-B-virus-associated vasculitis

    • Syphilisassoziierte Aortitis

    • Drug-associated immune complex vasculitis

    • Drug-associated ANCA-associated vasculitis

    • Cancer-associated vasculitis

    • Others

Riesenzellarteriitis einschließlich Arteriitis temporalis
Ätiologie und PathogeneseHäufigsteRiesenzellarteriitisArteriitis temporalis primäre Vaskulitis in Europa und Nordamerika. Histopathologisch transmural infiltrierte Gefäßwand großer und mittelgroßer Arterien mit Auftreten typischer Riesenzellen. Klinisch führend ist häufig die Manifestation an der A. temporalis, andere Stromgebiete großer bis mittelgroßer Arterien sind aber ebenfalls betroffen (Aorta, Aa. axillares, brachiales, carotides, vertebrales, iliacae, femorales). Ein auslösendes Agens ist nicht bekannt, die Erkrankung ist gehäuft mit HLA-DR4 assoziiert. Pathogenetisch spielen Makrophagen, T-Zellen und Zytokine (IL-6) eine Rolle. Die Arteriitis temporalis ist bei einem großen Teil der Patienten mit einer Polymyalgia rheumaticaPolymyalgia rheumaticaArteriitis temporalis assoziiert, letztere kann jedoch auch ohne nachweisbare Riesenzellarteriitis auftreten.
KlinikDie isolierte Riesenzellarteriitis/Arteriitis temporalis (ohne Polymyalgie) kann klinisch einzig durch massive KopfschmerzenKopfschmerzenArteriitis temporalisKopfschmerzenRiesenzellarteriitis oder durch die Allgemeinsymptome Gewichtsabnahme oder FieberFieberArteriitis temporalisFieberRiesenzellarteriitis unklarer Genese auffallen. Andere häufige Symptome sind Kopfhautschmerzen und eine Claudicatio beim Kauen. Diagnosesicherung durch Biopsie der A. temporalis sollte angestrebt werden, duplexsonografisch ist die Verdickung der Gefäßwand mit umgebendem Ödem („Halo“) darstellbar. Neben der klinisch nicht immer tastbar befallenen Temporalarterie sind Manifestationen im Bereich anderer Stromgebiete gefürchtet und durchaus häufig (insbesondere A. ophthalmica [cave Erblindung], vertebrobasiläres Stromgebiet; zerebrale Arterien, Aorta [cave Aneurysmenbildung]). Die Erkrankung betrifft häufiger Frauen als Männer, bevorzugte Altersgruppe: ab dem 60. Lebensjahr. Die begleitende Polymalgie zeigt sich als ausgeprägte SchwächePolymyalgia rheumatica und Schmerzzustände im Nacken und SchultergürtelSchulterschmerzen, Polymyalgia rheumaticaNackenschmerzen, Polymyalgia rheumatica. Ausgeprägte unspezifische serologische Entzündungszeichen („Sturzsenkung“, CRP-Erhöhung). Keine spezifische Serologie, insbesondere Rheumaserologie und Autoantikörper negativ.

Therapie

WegenRiesenzellarteriitisThrerapieArteriitis temporalisTherapie der möglichen Komplikationen im betroffenen Gefäßbereich (z. B. akute Erblindung, Infarkt, Aortenaneurysma) ist bei Riesenzellarteriitis eine hoch dosierte Kortisonmedikation indiziert (beginnend mit 1–2 mg/kg KG/d Prednisolonäquivalent je nach klinischer und serologischer Aktivität). Bei bereits bestehenden Sehstörungen Steroid-Bolustherapie mit 1.000 mg/d an 3 aufeinanderfolgenden Tagen. Schrittweise langsame Reduktion der Kortisondosis unter Kontrolle der serologischen Entzündungsparameter, insbesondere des CRP. Sollte deren Normalisierung nur mit Erhaltungsdosen von 15 mg/d Prednisolon oder mehr zu erreichen sein oder eine Aortitis vorliegen, kann die zusätzliche Gabe von Immunsuppressiva (insbesondere MTX 1 × 15–25 mg/Woche oder Azathioprin 2 mg/kg KG/d, in seltenen Fällen auch Cyclophosphamid 2 mg/kg/d) erwogen werden. Hierbei regelmäßige Kontrolle des Differenzialblutbilds erforderlich. Der primäre Einsatz von Immunsuppressiva oder auch von TNFα-Inhibitoren in Kombination mit Kortikosteroiden bietet wahrscheinlich keinen Vorteil. Ein positives Phase-III-Studienergebnis zum Einsatz von Tocilizumab (als s. c. Spritze 162 mg 1-mal pro Woche) hat in den USA zur Zulassung von Tocilizumab bei Riesenzellarteriitis geführt. Die Therapie der Riesenzellarteriitis erfolgt üblicherweise für mindestens 1 Jahr mit der niedrigst möglichen Steroiddosis, Rezidive sind nach Absetzen der Therapie häufig! Zusätzliche Gabe von ASS 100 mg/d und Osteoporoseprophylaxe.
Polyarteriitis nodosa
Ätiologie und PathogeneseSeltene VaskulitisPolyarteriitis nodosa unbekannter Ätiologie. Eine Immunpathogenese mit Immunkomplexablagerungen und T-zellvermittelten Reaktionen wird diskutiert.
Der Erkrankung gehen nicht selten Virusinfektionen (insbesondere Hepatitis B) oder Arzneimittelbehandlungen (z. B. mit Sulfonamiden) voraus.
KlinikDie Erkrankung ist charakterisiert durch segmentale, entzündliche, nekrotisierende Veränderungen meist kleiner und mittlerer Arterien mit der Folge von Durchblutungsstörungen in den betroffenen Versorgungsgebieten mit ggf. dramatischer Konsequenz, z. B. bei Befall der Koronarien (MyokardinfarktMyokardinfarktPolyarteriitis nodosa), der Mesenterialarterien (DarminfarktDarminfarkt, Polyarteriitis nodosa), Hirnarterien (InsultInsult, ischämischerPolyarteriitis nodosa) oder der A. ophthalmica (ErblindungErblindung, Polyarteriitis nodosa). Sekundär kommt es zur Ausbildung von Mikroaneurysmen, die diagnostisch (Angiografie!) wegweisend sein können.
Bei der relativ häufig zu beobachtenden Beteiligung der Nierengefäße kann es zur renovaskulären HypertonieHypertonierenovaskuläre, Polyarteriitis nodosa mit deren Sekundärfolgen kommen. Eine Glomerulonephritis (GN) kommt hingegen praktisch nie vor. Periphere Nerven sind häufig befallen (schmerzhafte Schwerpunktneuropathie). In der Kutis (insbesondere der unteren Extremitäten) Auftreten von hämatomartig verfärbten, druckschmerzhaften Indurationen unterschiedlicher Größe. Je nach Befall des Gefäßsystems (segmental oder systemisch) schwanken die subjektiven Beschwerden zwischen geringer Beeinträchtigung und starkem Verfall der körperlichen Kräfte. Laborchemisch häufig hohe BSG, Hypergammaglobulinämie. Rheumaserologie und antinukleäre Faktoren meist negativ. Gelegentlich Eosinophilie. HBS-Antigen häufig positiv.

Therapie

SorgfältigePolyarteriitis nodosaTherapie anamnestische Erhebung hinsichtlich der Suche nach möglichen Grunderkrankungen (Virushepatitis)! Die Erkrankung ist therapeutisch häufig schwer zu beeinflussen. Primär sollten hohe Dosen von Kortikosteroiden zur Anwendung kommen, initial mit Prednisolon 50–100 mg/d, später langsame individuelle Erhaltungsdosis, die meist nach 3–4 Monaten im Bereich von 20 mg/d liegt. Weitere Reduktion in kleinen Schritten. Bessert sich die Symptomatik nicht innerhalb weniger Tage, sollte eine kurz dauernde weitere Erhöhung der Steroiddosis (z. B. Methylprednisolon-Bolustherapie mit 1.000 mg/d über 3 Tage) erfolgen und zusätzliche Immunsuppressiva wie Cyclophosphamid oral 2 mg/kg KG/d eingesetzt werden (Kap. 7).
Die Empfehlung für den Einsatz von Cyclophosphamid lautet derzeit noch, dass die Therapie noch für mehrere Monate über den Beginn der Remission gegeben werden oder durch eine Erhaltungstherapie mit Azathioprin ersetzt werden sollte.
Im fortgeschrittenen Stadium wird sich die Behandlung auf Sekundärphänomene richten müssen, die sich als Folge von Durchblutungsstörungen in den betroffenen Organen oder der renovaskulären Hypertonie ausbilden. Bei Hepatitis-B-assoziierter Panarteriitis nodosa wird die Kombination aus einer Kortikosteroidtherapie und einer antiviralen Behandlung mit Nukleosidanaloga eingesetzt (Lamivudin 100 mg/d, Entecavir 0,5 mg/d oder Telbivudin 600 mg/d).
Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener)
Ätiologie und PathogeneseGranulomatöseWegener-GranulomatoseGranulomatosemit Polyangiitis Entzündung des oberen und unteren Respirationstrakts mit systemischer Vaskulitis kleiner und mittlerer Gefäße (Arterien, Arteriolen, Venolen, Kapillaren) und häufig assoziierter nekrotisierender Glomerulonephritis. Die Ätiologie ist unbekannt, bestimmte bakterielle Infektionen von Nase und Nasennebenhöhlen (Staphylokokken) scheinen Schübe der Erkrankung auslösen zu können. Im Unterschied zu anderen Vaskulitiden ist das Fehlen von Immunkomplexen charakteristisch („pauci-immune VaskulitisVaskulitispauci-immune“). Antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA), gerichtet gegen das Zielantigen Proteinase-3, scheinen nicht nur diagnostisch wichtig zu sein, sondern auch eine zentrale Rolle in der Immunpathogenese zu spielen.
KlinikInitialstadium häufig auf den HNO-Bereich beschränkt (sog. lokoregionäres Stadium) mit nekrotisierenden Granulomen, blutigem Schnupfen, Ulzerationen. Das Generalisationsstadium zeigt sich klinisch als FieberFieberGranulomatose mit Polyangiitis, Gewichtsverlust, ArthralgienArthralgienGranulomatosemit Polyangiitis und MyalgienMyalgienGranulomatosemit Polyangiitis. Befall der Lunge durch noduläre Infiltrate, teils nekrotisierend und Kavernen bildend. Nierenbefall typischerweise als rapid-progrediente GlomerulonephritisGlomerulonephritisGranulomatose mit Polyangiitis (histologisch proliferative GN mit Halbmondbildung). Häufig auch periphere Nervenbeteiligung und Episkleritis. Serologisch imponieren hohe unspezifische Entzündungszeichen. Der Nachweis von c-ANCA ist nahezu krankheitsspezifisch.

Therapie

(1)ImGranulomatosemit PolyangiitisTherapieWegener-GranulomatoseTherapie rein lokoregionären Stadium ist ein zeitlich begrenzter Therapieversuch mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol, ggf. in Kombination mit Low-Dose-Kortikosteroiden als Langzeittherapie gerechtfertigt; engmaschiges Monitoring und Folsäuresubstitution notwendig. Bei unzureichendem Ansprechen Absetzen von Trimethoprim-Sulfamethoxazol und Einsatz von MTX 20–25 mg/Woche (bevorzugt parenteral).
(2)Im Generalisationsstadium: bei systemischen Symptomen ohne Befall lebenswichtiger Organe Therapie mit Prednisolon und MTX. Bei Nieren- oder Lungenbefall Therapie nach dem Fauci-Schema Fauci-Schema, Granulomatose, mit Polyangiitisbis zur Teilremission: Cyclophosphamid oral 2–3 mg/kg KG/d in Kombination mit Kortikosteroiden (1–2 mg/kg KG/d Prednisolonäquivalent). Die optimale periphere Leukozytenzahl sollte zwischen 3 und 4 Gpt/L (3.000–4.000/µl) liegen (bzgl. UAW und Vorsichtsmaßnahmen Kap. 7.2.1, „Besonderheiten bei der Anwendung“, Kap. 7.2.1, „Unerwünschte Arzneimittelwirkungen“). Bei bereits eingetretener Niereninsuffizienz zu Therapiebeginn Reduktion der Cyclophosphamid-Dosis auf 1 mg/kg KG/d. Eine i. v. Bolustherapie (z. B. 750 mg/m2 KOF) alle 4 Wochen scheint der kontinuierlichen oralen Cyclophosphamid-Therapie in der Wirkung nicht unterlegen zu sein bei gleichzeitig niedrigerer kumulativer Dosis. Bei fulminanten Verläufen initial Methylprednisolon-Bolustherapie mit 1.000 mg/d an 3 aufeinanderfolgenden Tagen oder auch Kombination von Cyclophosphamid mit Plasmapherese.
Bei schwerer, aktiver Granulomatose mit Polyangiitis kann zur Induktion einer Remission, insbesondere auch bei einem schweren Rezidiv nach Erstbehandlung mit Cyclophosphamid, Rituximab in Kombination mit Glukokortikoiden eingesetzt werden. Es wird empfohlen, vor der ersten Rituximab-Infusion Methylprednisolon hoch dosiert (1.000 mg/d i. v.) über 3 Tage zu verabreichen, die letzte Kortikosteroidgabe kann am selben Tag erfolgen wie die erste Infusion von Rituximab. Danach und während des Zeitraums der Rituximab-Behandlung beträgt die Steroiddosis 1 mg/kg/d und sollte anschließend ausschleichend reduziert werden. Die empfohlene Rituximab-Dosis beträgt 375 mg/m2 KOF einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 4 Wochen (insgesamt 4 Infusionen).
(3)Experimentelle Therapien: Bei Versagen der Cyclophosphamid-Therapie, namentlich bei einem Überwiegen granulomatöser Manifestationen wie visusbedrohenden Orbita- oder pulmonalen Granulomen, wurde im Rahmen von Pilotstudien Infliximab (3–5 mg/kg KG) eingesetzt.
(4)Immunsuppressive Erhaltungstherapie: Wegen der hohen Toxizität des Fauci-Schemas im Rahmen einer längerfristigen Therapie (Infektionen, Malignomentstehung, Knochenmarktoxizität) wird frühzeitig auf eine andere immunsuppressive Erhaltungstherapie der ANCA-assoziierten Vaskulitiden (bei Patienten ohne Niereninsuffizienz) umgesetzt. Hiernach kann empfohlen werden, nach Erreichen einer Teilremission unter Cyclophosphamid bereits nach 4 Monaten auf eine Erhaltungstherapie mit Azathioprin umzusetzen. Als Erhaltungstherapie eignet sich zudem Leflunomid in einer Dosis, die mit 30 mg/d höher liegt als die Dosis zur Therapie der RA. Auch MTX (25–30 mg/Woche parenteral) wird als Erhaltungstherapie eingesetzt. Auch eine relativ niedrig dosierte Rituximab-Erhaltungstherapie (500 mg alle 6 Monate) scheint erfolgreich zu sein.
Mikroskopische Polyangiitis (MPA)
Ätiologie und PathogeneseZu denPolyangiitismikroskopische (MPA) ANCA-assoziierten „pauci-immunen“ VaskulitidenVaskulitispauci-immune gehörend; es wird eine der Granulomatose mit Polyangiitis ähnliche Pathogenese vermutet. Histopathologisch Vaskulitis kleiner Gefäße, keine Granulombildung.
KlinikFast immer mit einer rapid-progressiven GNGlomerulonephritismikroskopische Polyangiitis einhergehend, ähnlich wie bei der Granulomatose mit Polyangiitis kommen auch pulmorenale Syndrome mit alveolärer Hämorrhagie und Nierenversagen vor. Ansonsten unspezifische rheumatische Symptome (ArthralgienArthralgienmikroskopische Polyangiitis, Arthritiden, MyalgienMyalgienmikroskopische Polyangiitis), Befall des Nasopharynx möglich. Im Labor hohe unspezifische Entzündungsparameter, diagnostisch spezifisch ist der Nachweis von ANCA mit perinukleärem Fluoreszenzmuster (p-ANCA) mit dem Zielantigen der Myeloperoxidase (MPO).Polyangiitismikroskopische (MPA)p-ANCA p-ANCA, mikroskopische Polyangiitis

Therapie

Die TherapiePolyangiitismikroskopische (MPA)Therapie entspricht sowohl in der Induktions- als auch in der Erhaltungstherapie derjenigen der Granulomatose mit Polyangiitis (Kap. 23.2.5.3, „Therapie“).
Eosinophile Granulomatose mit Polyangiits (EGPA, früher Churg-Strauß-Syndrom)
Ätiologie und PathogeneseDieGranulomatoseeosinophile, mit Polyangiitis (EGPA)Churg-Strauß-Syndrom EGPA wird zu den hypereosinophilen Syndromen gezählt, zusätzlich liegt eine nekrotisierende Vaskulitis vor. Die Ätiopathogenese ist noch nicht geklärt. Wegen des typischen phasenhaften Verlaufs mit allergischen Prodromi (Asthma bronchiale, atopische Rhinitis) gefolgt von Eosinophilie und IgE-Vermehrung werden allergische Mechanismen diskutiert. IL-5 ist eines der wichtigsten, die Eosinophilie stimulierenden Zytokine. Es findet sich eine Überreaktion von T-Helfer-2-Lymphozyten. Diskutiert wird auch eine Ablagerung IgE-haltiger Immunkomplexe.
KlinikOft jahrelange Prodromi von Asthma bronchiale und Allergien. In der Generalisationsphase ArthralgienArthralgienGranulomatoseeosinophile, mit Polyangiitis (EGPA), MyalgienMyalgienGranulomatoseeosinophile, mit Polyangiitis (EGPA), Lungeninfiltrationen, Sinusitiden, Mono- und Polyneuropathien, kutane Vaskulitiden, im Verlauf ggf. Kardiomyopathie und intestinaler Befall. Nierenbefall nur selten. Histologisch extravaskuläre Akkumulation von Eosinophilen. Im Labor Eosinophilie (> 10 % im Differenzialblutbild), IgE-Erhöhung, unspezifische Entzündungsparameter erhöht; vereinzelt Nachweis von c-ANCA oder p-ANCA (i.d.R. MPO-ANCA).

Therapie

In denChurg-Strauß-SyndromTherapieGranulomatoseeosinophile, mit Polyangiitis (EGPA)Therapie meisten Fällen gutes Ansprechen auf Kortikosteroide (1 mg/kg KG/d Prednisolonäquivalent). Zur langfristigen Krankheitskontrolle werden aber oft inakzeptabel hohe Dosen mit den entsprechenden UAW benötigt. Zur Steroideinsparung und bei unzureichendem Ansprechen Kombination mit Azathioprin (2 mg/kg KG/d), MTX (15–25 mg/Woche) oder bei lebensbedrohlichen Verläufen mit Cyclophosphamid (2 mg/kg KG/d). IFN-α wurde bei Patienten mit EGPA als Alternative zu Cyclophosphamid eingesetzt. Positive Studienergebnisse liegen für eine Therapie mit dem IL-5-Antikörper Mepolizumab vor.
Behçet-Syndrom
Ätiologie und PathogeneseDas Behçet-SyndromBehçet-Syndrom ist gekennzeichnet durch rezidivierende aphthös-ulzerierende Mundschleimhaut- und Genitalveränderungen, eine Uveitis und charakteristische Hautveränderungen. Es wird als Vaskulitis variabler Gefäßgrößen klassifiziert mit einer immunvermittelten Vaskulitis, Infarzierungen und lymphatischen Infiltrationen. Die Ätiologie ist unbekannt, es besteht eine genetische Prädisposition (HLA-B51).
KlinikIn Europa besonders häufig in der Türkei vorkommend (bis zu 200 auf 100.000 Einwohner), bevorzugt Männer im 3. Lebensjahrzehnt betroffen. Typisch sind aphthöse, schmerzhafte UlzerationenAphthenorale, Behçet-Syndrom der Mundschleimheut, genitale AphthenAphthengenitale, Behçet-Syndrom/Ulzerationen an Penis, Skrotum und Vulva. An okulären Manifestationen Hypopyon-Iritis, UveitisUveitisBehçet-Syndrom anterior oder posterior, retinale Vaskulitis. Gelenkbefall (Oligoarthritis, Enthesitiden) bei ca. 40 %. An der Haut erythematöse Papeln und Pusteln, Pseudofollikulitiden und Erythema nodosumErythema nodosumBehcet-Syndrom. Ein positiver Pathergie-TestPathergie-Test kann diagnostisch verwendet werden. Prognostisch und therapeutisch bedeutsam sind neurologische Manifestationen (aseptische MeningoenzephalitisMeningoenzephalitisBehcet-Syndrom, selten apoplektische InsulteInsult, ischämischerBehcet-Syndrom, KopfschmerzenKopfschmerzenBehcet-Syndrom) und eine Vaskulitis der Pulmonalarterie mit Aneurysmabildung.

Therapie

Die TherapieBehçet-SyndromTherapie ist symptomatisch. Glukokortikosteroide unterdrücken die Krankheitsaktivität, können sie jedoch selten komplett kontrollieren. Bei unzureichender Wirkung Kombination mit Azathioprin oder MTX. Zur Behandlung der oralen und genitalen Aphthen kommt Colchicin (Colchicum dispert®) zum Einsatz (Dosis 3 × 0,5 mg/d). Für die okulären Manifestationen eignet sich Ciclosporin A in Dosen von 3–5 mg/kg KG/d und (experimentell) IFN-α. Bei schweren ZNS-Manifestationen neben hoch dosierten Steroiden Verabreichung von Chlorambucil (Leukeran®) in einer Initialdosis von 0,1 mg/kg KG/d oder von Cyclophosphamid 2 mg/kg KG/d. In schweren Formen einer okulären Manifestation mit drohendem Visusverlust wurde mit gutem Erfolg Infliximab 5 mg/kg KG eingesetzt; hier genügte oft eine Infusion zur Wiederherstellung des Sehvermögens (Kap. 7). Ähnlich gute Daten existieren für Adalimumab 40 mg s. c. alle 2 Wochen.
Cogan-I-Syndrom
Ätiologie und PathogeneseSeltene Cogan-I-SyndromAutoimmunerkrankung unbekannter Ursache, die durch entzündliche Augenveränderungen und audiovestibuläre Symptome charakterisiert und nicht selten mit systemischen Autoimmunerkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis assoziiert ist. Das Cogan-Syndrom wird als Vaskulitis variabler Gefäßgrößen klassifiziert. Es sind vorwiegend junge Erwachsene befallen.
KlinikKlinisch typisch ist ein gemeinsames Auftreten von Augen- und Ohrensymptomatik mit folgenden Anzeichen: interstitielle KeratitisKeratitis, Cogan-I-Syndrom/UveitisUveitisCogan-I-Syndrom und andere Augensymptome wie Augenbrennen, Augenschmerzen, Lichtscheu und Verschlechterung des Sehvermögens. Diese Augensymptome sind kombiniert mit audiovestibulären Störungen ähnlich einer Menière-Erkrankung (Verschlechterung des Hörvermögens, TinnitusTinnitusCogan-I-Syndrom, SchwindelSchwindelCogan-I-Syndrom, ErbrechenErbrechenCogan-I-Syndrom, SpontannystagmusNystagmusCogan-I-Syndrom) und progredienter Innenohrschwerhörigkeit bis zur vollständigen Taubheit innerhalb von 2 Jahren. Vaskulitiden unterschiedlicher Gefäßgrößen (Aortitis, Arteriitis der Koronarien, Kleingefäßvaskulitiden) können vorkommen.

Therapie

Die TherapieCogan-I-SyndromTherapie ist symptomatisch. Glukokortikosteroide unterdrücken die Krankheitsaktivität, bei fehlenden rheumatologischen Systemmanifestationen erfolgt zunächst eine lokale Kortison-Therapie (intratympanale Steroidinjektionen, steroidhaltige Augentropfen), häufig sind systemische Kortikosteroide notwendig, ggf. kortisonsparende Immunsuppression (Azathioprin, MTX). Enge Kooperation v.a. mit den HNO-ärztlichen Kollegen (Lokaltherapie, Hörgeräteanpassung, Kochleaimplantat). Systemmanifestationen, insbesondere vaskulitische Manifestationen, müssen immunsuppressiv behandelt werden (systemische Kortikosteroide, Azathioprin, bei schweren Fällen Cyclophosphamid, einzelne positive Berichte existieren zum Einsatz von TNFα-Blockern.

Polymyalgia rheumatica

Ätiologie und PathogeneseHäufigePolymyalgia rheumatica entzündlich-rheumatische Erkrankung des älteren Menschen, die zu Schmerzen der Muskulatur, v.a des Schulter- und Beckengürtels, führt und mit ausgeprägten Entzündungszeichen im Blut einhergeht. Die Patienten sind im Allgemeinen über 60 Jahre alt, Frauen sind 2- bis 3-mal so häufig betroffen wie Männer, einige Patienten haben gleichzeitig eine Arteriitis temporalis. Pathophysiologisch kommt es zu einer unspezifischen Steigerung der Produktion proinflammatorischer Zytokine, insbesondere IL-1 und IL-6. Exogone Einflüsse (z. B. Viren) werden als Auslöser diskutiert.
KlinikBeginn subakut, ausgeprägte Schwäche und Schmerzzustände im Bereich der rumpfnahen Muskulatur (insbesondere Nacken- und SchultergürtelbereichSchulterschmerzen, Polymyalgia rheumaticaNackenschmerzen, Polymyalgia rheumatica, auch Oberschenkelmuskulatur) mit stark schmerzhafter Einschränkung der aktiven Beweglichkeit in den Schultergelenken (passive Beweglichkeit frei!). Häufig auch klinische Allgemeinsymptomatik (Abgeschlagenheit, evtl. Fieber, Inappetenz, Gewichtsabnahme), deutliche Erhöhung von CRP und BSG. An rheumatischen Symptomen können Arthritiden im Bereich der Hände und Bursitiden/Tenosynovitiden der Schultern und Hüften auftreten.

Therapie

Bei reiner Polymyalgia rheumaticaPolymyalgia rheumaticaTherapie ohne Riesenzellarteriitis ist eine initiale Prednisolondosis von 15–25 mg/d ausreichend. Bessern sich die klinische Symptomatik nicht innerhalb von 3 Tagen und das CRP nicht innerhalb von 1 Woche (beides bis hin zur Normalisierung), muss die Diagnose infrage gestellt werden (Paraneoplasie?). Schrittweise langsame Reduktion der Kortisondosis unter Kontrolle der serologischen Entzündungsparameter, insbesondere des CRP. Sollte deren Normalisierung nur mit Erhaltungsdosen von 10–15 mg/d Prednisolon oder mehr zu erreichen sein, kann die zusätzliche Gabe von Immunsuppressiva (insbesondere MTX 1 × 15–20 mg/Woche oder Azathioprin 2 mg/kg KG/d) erwogen werden. Hierbei regelmäßige Kontrolle des Differenzialblutbilds erforderlich. Die Therapie erfolgt üblicherweise für mindestens 1 Jahr mit der niedrigst möglichen Steroiddosis, Rezidive sind nach Absetzen der Therapie häufig! Osteoporoseprophylaxe bedenken.

Infektiöse Arthritis

Ätiologie und PathogeneseAusdruckArthritisinfektiöse einer lokalen bakteriellen Infektion, die meist hämatogen oder durch direkte Erregerinokulation (traumatisch, nach Gelenkpunktionen oder per continuitatem) entstehen kann. Befallen sind im Wesentlichen die großen Gelenke. Die häufigsten Erreger im Erwachsenenalter sind StaphylokokkenStaphylokokkenArthritis, infektiöse (S. aureus, seltener S. epidermidis), Streptokokken, Pneumokokken, E. coli, Pseudomonas aeruginosa. Bei jüngeren Patienten sind GonokokkenGonokokkenarthritis sowie bei i. v. Drogenabusus Staphylokokken häufig. Besonders zu berücksichtigen sind prädisponierende Faktoren für hämatogene Infektarthritiden wie Diabetes mellitus, chronische Niereninsuffizienz, Neoplasien, HIV-Erkrankung, immunsuppressive Therapie oder Leberzirrhose. Sonderformen stellen infektiöse Arthritiden durch Mycobacterium tuberculosisTuberkuloseArthritis, infektiöse oder durch atypische Mykobakterien und Candida-Arthritiden dar. Der Nachweis erfolgt durch Kultur des Gelenkpunktats. Bei Patienten mit endoprothetischem Gelenkersatz wird häufig eine periphere Hautläsion (Ulcus cruris, Nagelbettvereiterung) an der gleichen, aber auch an der kontralateralen Extremität als „Eintrittspforte“ für eine Protheseninfektion gesehen.
KlinikPlötzlicher Beginn eines hoch akuten, meist monoarthritischen Bilds (Schwellung, Rötung, Ergussbildung, ausgeprägter Spontan-Berührungs-BewegungsschmerzBewegungsschmerzArthritisinfektiöseSpontanschmerz, Arthritis, infektiöseBerührungsschmerz, Arthritis, infektiöse). FieberFieberArthritis, infektiöse bis zu septischen Temperaturen. Laborchemisch je nach Akuität unspezifische Entzündungszeichen (BSG, Elektrophorese, Leukozytose) bei negativer Rheumaserologie. Bei abwehrgeschwächten Patienten kann das klinische Bild atypisch sein (z. B. ohne Fieber)! Sofortige Punktion mit Synoviaanalyse und mikrobiologischer Kultur und Abnahme von Blutkulturen indiziert.

Therapie

Allgemeine Maßnahmen

ArthritisinfektiöseTherapieZiel ist die Sanierung des Infekts unter Erhalt der Gelenkfunktion. Jeder nachgewiesene Gelenkinfekt ist prinzipiell eine Indikation zur unverzüglichen lokalen operativen Therapie in Abhängigkeit von Lokalisation, Begleiterkrankungen, Alter und vorbestehender Gelenkpathologie (arthroskopische Verfahren mit Lavage, Débridement, Synovektomie, ggf. offene Arthrotomie) mit Spül-Saug-Drainagen der befallenen Gelenke in funktionell günstiger Position. Purulente Gelenkergüsse wiederholt abpunktieren (Saugdrainage, ggf. Spül-Saug-Drainage). Dadurch wird eine subjektive Erleichterung geschaffen, insbesondere aber der destruktive Einfluss des enzymhaltigen purulenten Exsudats auf das Knorpelgewebe vermindert. Nach Rückgang der Entzündung intensive Bewegungstherapie zur Prophylaxe von Gelenkversteifung.

Pharmakotherapie

Nach Erregergewinnung zunächst kalkulierte, dann gezielte und konsequente antibiotische Therapie. Bis zum Erhalt der Erregerdifferenzierung und des Antibiogramms bei fehlendem Hinweis auf atypische Erreger kalkulierte Therapie mit Amoxicillin-Clavulansäure 3 × 2,2 g als Kurzinfusion. Nach Erregerbestimmung und Antibiogramm Umstellung auf eine spezifische i.v. Antibiotikatherapie (Präparate und Dosierung Kap. 9.1, Kap. 26). Die jeweiligen Antibiotika in hohen Dosierungen geben, jedoch nicht lokal injizieren. Ihr Wirkspiegel in der Synovialflüssigkeit entspricht dem im Blut.

Lyme-Arthritis

Kap. 26.1.19.
Ätiologie und PathogeneseDie Lyme-BorrelioseLyme-ArthritisLyme-Borreliose ist eine durch eine Infektion mit der Spirochäte Borrelia burgdorferiBorrelia burgdorferi (durch Zeckenstich übertragen) verursachte Infektionskrankheit, die unbehandelt typischerweise in verschiedenen Stadien verläuft.
KlinikRheumatische Beschwerden (ArthralgienArthralgienLyme-Arthritis, MyalgienMyalgienLyme-Arthritis) können bereits im Stadium I (1–4 Wochen nach Zeckenstich), dem Stadium des Erythema migransErythema migrans, auftreten. Flüchtige, wandernde, teils heftige Arthralgien und Myalgien treten auch im Stadium II (Wochen bis Monate nach dem Zeckenstich) auf. Unter der eigentlichen Lyme-Arthritis versteht man eine Manifestation des Stadiums III der Lyme-Borreliose, sie tritt im Mittel 6 Monate nach der Infektion auf (maximal bis zu 2 Jahren später). Es handelt sich typischerweise um eine akut rezidivierende Mono- oder Oligoarthritis, befallen ist fast immer ein Kniegelenk. Eine primär chronisch verlaufende Polyarthritis kleiner Gelenke spricht gegen die Diagnose einer Lyme-Arthritis.
Die Diagnose sollte klinisch und durch Erfragen der typischen Symptome (Erythema migrans?) gestellt werden, sie wird durch den Nachweis spezifischer Borrelien-Antikörper gestützt. Im Stadium der Lyme-Arthritis sind Borrelien-Antikörper der IgG-Klasse immer positiv (isoliert positive IgM-Antikörper sprechen gegen die Diagnose). Erregernachweis auch möglich mittels spezifischer PCR aus Synovia oder Synovialisbiopsie.

Wichtig

Die „Durchseuchung“ der Bevölkerung mit asymptomatisch verlaufenden Infektionen ist heute so hoch, dass ein positiver Titer allein die Diagnose einer floriden, behandlungsbedürftigen Borreliose nicht rechtfertigt. Die klinischen und serologischen Entzündungszeichen sind wichtiger zu bewerten als ein positiver Titer bei klinischen und serologischen Normalbefunden. Folglich kann ein positiver Titer für eine angebliche „persistierende“ Symptomatik erhebliche diagnostische Probleme ergeben.

Therapie

Allgemeine analgetisch-antiphlogistische Therapie mit NSARLyme-ArthritisTherapie.
Orale antibiotische Therapie: Doxycyclin 2 × 100 mg/d über 30 Tage (alternativ bei Unverträglichkeiten Amoxicillin 3 × 500–750 mg/d). Intravenöse Therapie möglich mit Ceftriaxon 1 × 2 g/d über 14–21 Tage (alternativ Cefotaxim 3 × 2 g/d oder Penicillin G 4 × 5 Mio. IE/d über 14–20 Tage).
Eine klinische Beurteilung des Therapieerfolgs ist oft erst nach 3 Monaten möglich. Persistierende oder schwankende IgG-Antikörpertiter bleiben oft lebenslang erhalten und stellen keinen Parameter des Therapieerfolgs dar, sollten keinesfalls eine Indikation zu erneuten antibiotischen Therapien darstellen. Bei persistierender Arthritis nach Antibiotikatherapie ist auch ein Behandlungsversuch mit intraartikulär applizierten Kortikosteroiden möglich. Auch chirurgische Synovektomien können indiziert sein. Eine Bestimmung der Antikörpertiter im Verlauf ist zur Beurteilung des Therapieerfolgs nicht geeignet; die Titer persistieren und schwanken häufig über Monate und Jahre.

Rheumatisches Fieber

Ätiologie und PathogeneseFolgekrankheitFieberrheumatisches einer Infektion mit β-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A (z. B. nach Tonsillitis, aber auch ohne klinische Prodrome), die zeitlich dem rheumatischen Fieber etwa 2–3 Wochen vorausgegangen ist. Der Pathomechanismus ist im Einzelnen nicht bekannt, das Vorliegen immunpathologischer Phänomene als Ausdruck einer Sensibilisierung gegen Streptokokken oder deren Produkte (z. B. Kreuzreaktionen mit dem Streptokokken-M-Protein) ist anzunehmen. Es handelt sich um eine generalisierte Erkrankung, vorwiegend mit Schädigungen von Gelenken, Herzmuskel und Herzklappen (Kap. 13.5.3), Nieren (Kap. 19.6.1.1) und ZNS. Zum Zeitpunkt des akuten rheumatischen Fiebers sind Streptokokken selbst meist nicht mehr nachweisbar.
KlinikDas akute rheumatische Fieber ist bei Kindern und insbesondere bei Erwachsenen in Mitteleuropa extrem selten geworden. Das klinische Bild imponiert durch eine akut einsetzende, wandernde PolyarthritisPolyarthritisFieber, rheumatisches, zumeist der großen Gelenke, Fieber bis zu 40 °C. In schweren Fällen, allerdings fast nie bei Erwachsenen, zusätzlich Zeichen einer KarditisKarditisFieber, rheumatisches, eines Erythema marginatumErythema marginatum, Fieber, rheumatisches, einer Chorea minor sowie gelegentlich subkutaner Knötchen und einer ProteinurieProteinurieFieber, rheumatisches. Als rheumatologisch relevante Spätfolge kann es zur „Jaccoud-ArthropathieJaccoud-Arthropathie, Fieber, rheumatisches“ kommen.
Diagnostische HinweiseDie Diagnose gilt als gesichert, wenn neben den entsprechenden klinischen Symptomen ein stark erhöhter Antistreptolysin-O-TiterAntistreptolysin-O-Titer, rheumatisches Fieber nachgewiesen wird, insbesondere ein Titeranstieg in der Frühphase der Erkrankung. Serologisch weiterhin unspezifische Entzündungszeichen (erhöhte BSG, Leukozytose).

Therapie

DaFieberrheumatischesTherapie das eigentliche Infektgeschehen bereits abgelaufen ist, richtet sich die Behandlung kausal auf zwei unterschiedliche Ziele: Behandlung des rheumatischen Fiebers einerseits, Prophylaxe einer Reinfektion und damit des erneuten Auftretens eines rheumatischen Fiebers andererseits.

Allgemeine Maßnahmen

Strenge Bettruhe insbesondere bei Fieber und/oder Herzbeteiligung bis zum Abklingen aller entzündlichen Erscheinungen vonseiten der Gelenke und des Herzens sowie bis zur weitgehenden Normalisierung der BSG. Außer während des akut-entzündlichen Stadiums aktive und passive Bewegungsübungen der befallenen Gelenke im Rahmen schmerzfreier Beweglichkeit.

Analgetisch-antiphlogistische Therapie

(1)Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) zur symptomorientierten kontinuierlichen Therapie der führenden rheumatologischen Symptomatik (Arthritis) und des Fiebers. UAW: Diese sind insbesondere bei Gabe höherer Dosierung vielfältig (Kap. 23.2.1, „Nichtsteroidale Antirheumatika [NSAR]“, Kap. 1.2, „Nichtopioidanalgetika“), jedoch nach Reduktion der Dosis meist rasch reversibel. Vorsicht bei Nieren- und Leberschaden!
(2)Kortikosteroide können bei akuten Fällen, insbesondere bei Patienten mit schwerer Peri- und Myokarditis, lebensrettend sein. Sie sollten bei Vorliegen einer Herzbeteiligung gegeben werden, auch wenn die Ausbildung von Herzklappenfehlern durch Kortikosteroide offensichtlich nicht verhindert wird (Kap. 13.5.3). Die Dosierung richtet sich nach dem klinischen Bild, i. d. R. initial 1 mg Prednisolon/kg KG/d für 10–14 Tage. Eine möglichst rasche, schrittweise Reduktion der Dosis anstreben; bei klinischer Reaktivierung erneut Erhöhung der Kortikoiddosis.

Antibakterielle Therapie und Langzeitprophylaxe

Da während der akuten Phase die Persistenz einer floriden Streptokokkeninfektion nicht sicher auszuschließen ist, erfolgt eine antibiotische Therapie mit Penicillin V 3 × 1 Mio. I.E./d in Tablettenform für 10 Tage. Alternativ bei Penicillinallergie (Kap. 9.1.3.14) Makrolide (Erythromycin 4 × 250 mg/d oder Clarithromycin 2 × 250 mg/d für 10 Tage) oder orale Cephalosporine wie Cefaclor.
Rezidivprophylaxe: Da das rheumatische Fieber als Hypersensitivitätssyndrom gegenüber Streptokokken aufgefasst werden muss, deren Spätfolgen (Karditis, Klappenfehler, Nephritis) gefürchtet werden, ist eine Verhütung einer Neuinfektion das Ziel der prophylaktischen Therapie, insbesondere bei Patienten, die zu Rezidiven neigen und eine Karditis hatten: sorgfältige Herdsanierung (Tonsillektomie, Zahnsanierung, Operation chronisch-entzündlicher Nebenhöhlenprozesse unter Penicillinschutz). Prophylaktische Penicillindauertherapie zur Reinfektionsprophylaxe über ca. 10 Jahre mit Benzathin-Benzylpenicillin 1,2 Mio. I.E. i.m. alle 4 Wochen. Der langjährigen Rezidivprophylaxe wird eine entscheidende Verbesserung der Prognose zugeschrieben, insbesondere weil Rezidive zu verstärkter Gefährdung der Organbeteiligung (Herz, Niere) zu führen. Zur Antibiotikaprophylaxe bei alleiniger Poststreptokokken-Arthritis existieren keine validen Empfehlungen.

Para- und postinfektiöse Arthritiden bei viralen Infektionen

PraktischArthritisparainfektiöseArthritispostinfektiöseVirusinfektion(en)ArthritispostinfektiöseVirusinfektion(en)Arthritisparainfektiöse alle viralen Infektionen können im Rahmen einer immunologischen Reaktion an der Synovialmembran zu dem Bild einer postinfektiösen Arthritis führen. Die Zuordnung ist im Einzelfall schwierig, sie gelingt über positiven Antikörpernachweis. Das arthritische Beschwerdebild verschwindet nach Überwindung der Infektion. Häufige Auslöser sind Rötelnviren, Parvovirus B19, Grippeviren, Hepatitisviren (hier tritt die Arthritis häufig noch vor der Erhöhung der Leberenzyme auf!), Rotaviren und viele andere.

Therapie

Symptomatische Medikation mit NSAR (Kap. 23.2.1, „Nichtsteroidale Antirheumatika [NSAR]“).

Sonstige Begleitarthritiden

Eine Vielzahl nichtinfektiöser BegleitarthritisUrsachen kann als begleitendes Symptom polyarthritische Beschwerden verursachen.
Dies gilt für alle Arten allergischer Reaktionen (einschließlich Arzneimittelallergien), für alle Tumoren („paraneoplastisches Syndrom“!), für eine Reihe seltener metabolischer und endokriner Erkrankungen mit Auswirkungen insbesondere auf das Skelettsystem (Chondrokalzinose, Ochronose, Akromegalie, Hyperparathyreoidismus, Hämochromatose, Hypothyreose), aber auch für primäre biliäre Zirrhose, Dialysearthropathie und andere Ursachen.

Therapie

Behandlung der Grundkrankheit soweit möglich, ggf. symptomatische Maßnahmen, insbesondere NSAR (Kap. 23.2.1, „Nichtsteroidale Antirheumatika [NSAR]“).

Arthritis urica

Kap. 25.4.

Weitere entzündliche System- und Gelenkerkrankungen

Eine Vielzahl weiterer entzündlicher Systemerkrankungen manifestiert sich mit dem Syndrom einer Oligo- oder Polyarthritis, z. B. Sarkoidose, rezidivierende Polychondritis, Hämoglobinopathien (Thalassämie) u. v. a.

Nichtentzündliche rheumatische Erkrankungen

Arthrose

Ätiologie und PathogeneseNichtentzündlicheErkrankung(en)rheumatischenichtentzündlicheArthrose Veränderungen der Gelenke durch „Degeneration“ von Knorpelgewebe und Neubildung von Knochen an den Gelenkflächen und -rändern resultierend in einer mangelnden Integrität des Gelenkknorpels und Verlust seiner biomechanischen Funktionen. Diese Veränderungen können in sämtlichen großen und kleinen Gelenken vorliegen. Die vielfach vorgenommene Unterteilung zwischen den bisher beschriebenen „entzündlichen“ und der Arthrose als „nichtentzündlicher“ Gelenkerkrankung erscheint jedoch eher willkürlich, da auch bei dem klinisch relevanten Bild der Arthrose (neben Fehlstellungen) Aktivierungszustände und entzündliche Folgereaktionen einer mechanischen Störung des arthrotisch veränderten Gelenks im Vordergrund stehen. Die degenerativen Gelenkerkrankungen können Folge eines primären Umbauprozesses sein, dessen Ursachen im Einzelnen nicht bekannt sind (es werden genetische Faktoren vermutet), die aber u. a. in einer verminderten Durchblutung bestehen und somit der Gelenkerkrankung im Kapselbereich zugeschrieben werden. Zum anderen kann es sich um den Ausdruck sekundärer Veränderungen handeln. Hierbei kommen in erster Linie Fehlhaltungen, Überlastung durch Übergewicht oder berufliche Exposition, Traumen, abgelaufene Entzündungen, Stoffwechselerkrankungen u. a. als auslösende Faktoren infrage.
Im Hinblick auf die Behandlung ist diese Unterteilung von untergeordneter Bedeutung. Eine Wiederherstellung untergegangener Knorpel- und Knochenstruktur ist bisher nicht möglich. Bei sekundären Arthrosen kann ggf. durch Behandlung der Ursache ein Fortschreiten der Veränderungen unterbrochen werden.
KlinikDie Beschwerden sind je nach befallenem Gelenk mannigfaltig. Bewegungseinschränkung und SchmerzSchmerz(en)Arthrose stehen im Vordergrund. Typisch sind „Anlaufschmerzen“, Ermüdungsschmerzen und Schmerzverstärkung bei Belastung. Es kann sich um einen lokalen Gelenkschmerz, aber auch um einen Muskel- oder Nervenschmerz periartikulär handeln, als Ausdruck eines reflektorischen Spasmus oder einer Reizung am Nervenaustrittspunkt (degenerative Veränderungen der Wirbelsäule). Die Intensität der Beschwerden steht mit dem radiologisch zu dokumentierenden Ausmaß der Gelenkveränderungen nicht immer in direkter Relation.
Diagnostische HinweiseEinschränkung der Beweglichkeit, Bewegungseinschränkung, Arthrosediese ist bei Fehlen entzündlicher Begleiterscheinungen nur in den Endgraden schmerzhaftSchmerz(en)Arthrose. Palpatorisch ist über den befallenen Gelenken bei passiver Bewegung Reiben nachweisbar. Typische Veränderungen an den Fingern: Derbe Auftreibung ohne entzündliche Weichteilschwellung als Zeichen lokaler Hyperostosen.Hyperostose, Arthrose Röntgenologisch typische Verschmälerung des Gelenkspalts als Zeichen von Knorpelschwund, HyperostosenHyperostose, Arthrose an den Gelenkkanten, gelegentlich „Geröllzysten“ Geröllzystenunterhalb der Gelenkflächen, im Spätstadium Fusion des Gelenks. Sonderform: Polyarthrose, Polyarthrosebei der Frau häufig in den Jahren um die Menopause auftretend, vorwiegend mit Befall der kleinen Fingergelenke (distale Interphalangealgelenke = Heberden-ArthroseHeberden-Arthrose; proximale Interphalangealgelenke = Bouchard-ArthroseBouchard-Arthrose; Daumen-Sattelgelenk = RhizarthroseRhizarthrose), aber auch in den großen Gelenken.

Therapie

Die TherapieArthroseTherapie zielt zum einen auf die Verminderung des Schmerzes, zum anderen auf Verbesserung oder Wiederherstellung der Gelenkfunktion.

Allgemeine und physikalische Maßnahmen

Wesentlicher Bestandteil der Behandlung degenerativer Gelenkerkrankungen. Hierzu gehören orthopädische Maßnahmen zur Beseitigung von Fehlhaltung, Entlastung von tragenden Gelenken durch Benutzung einer Gehhilfe, Reduktion des Körpergewichts bei Übergewicht. Lokale Wärmeanwendung sowie aktive und passive Bewegungsübungen tragen zur Erhaltung oder Wiederherstellung der Beweglichkeit in den Gelenken bei, verbessern die Durchblutung und somit die Ernährung der Gelenkstrukturen, beseitigen oder verhindern Muskelspasmen und unterstützen oder erübrigen die Pharmakotherapie. Aerobes Trainig, Propriozeptionstraining und sog. Aquafit wirken sich bei Gonarthrose positiv aus. Individuelle Anpassung von Orthesen bei Gelenkinstabilität. Bei Fingerpolyarthrose ergonomisch geformte Hilfsmittel.

Pharmakotherapie

(1)NSAR können in Fällen mit begleitenden Entzündungsvorgängen versucht werden (Dosierung und Einzelheiten Kap. 23.2.1, „Nichtsteroidale Antirheumatika [NSAR]“). Häufig sind reine Analgetika, insbesondere Paracetamol, ausreichend symptomatisch wirksam. Anderenfalls empfiehlt sich aufgrund des relativ günstigen UAW-Profils bei entzündlichen Aktivierungszuständen der Einsatz von Ibuprofen in niedriger Dosis (z. B. 3 × 400 mg/d) oder niedrig dosierter Coxibe (z. B. Etoricoxib 40–60 mg/d bzw. Celecoxib 1–2 × 100 mg/d).
(2)Sog. Chondroprotektive: Die Gabe von D-Glucosaminsulfat oral wird als therapeutische Option diskutiert. Bei aktivierten Arthrosen des Hüft- und Kniegelenks können Hyalate intraartikulär versucht werden; ihre Wirksamkeit ist nicht gesichert.
(3)Eine systemische Kortikosteroidmedikation sollte vermieden werden. Dagegen kann gelegentlich eine lokale intraartikuläre Steroidinjektion, insbesondere beim Vorliegen lokaler Begleitentzündungen, indiziert sein (Kap. 23.2.1, „Kortikosteroide“). Diese sollte jedoch nicht häufig wiederholt werden.
(4)Die externe Anwendung von „Antirheumatika“-haltigen Salben (z. B. Diclofenac oder Ibuprofen) hat gerade bei den vielfältigen extraartikulären Symptomen bei Arthrose (z. B. Myogelosen, Tendinosen) durchaus ihre Bedeutung.

Chirurgische Maßnahmen

Bei jüngeren Patienten, insbesondere bei angeborener oder erworbener Fehlstellung, Umstellungsosteotomie, womit die Beweglichkeit des befallenen Gelenks sowie die physiologische Belastung auch der übrigen Gelenke wiederhergestellt werden. In Fällen schwerster Gelenkveränderungen kann der Einsatz einer Arthroplastik (Endoprothese) erfolgen. Ein derartiger Eingriff ist insbesondere bei solchen Gelenken indiziert, deren Funktionsausfall zur Aufhebung der selbstständigen Fortbewegung führt (Knie, Hüfte). Die Indikation für einen Gelenkersatz sollte „konservativ“ von einem erfahrenen Operateur gestellt werden. Besteht keine Möglichkeit zum Gelenkersatz, kann die Arthrodese (Gelenkversteifung) in orthopädisch günstiger Position (häufig in den kleinen Gelenken) zur Beseitigung des Schmerzes und zur Reaktivierung des Patienten führen.

Fibromyalgie-Syndrom (FMS)

Synonym: Generalisierte TendomyopathieTendomyopathie, generalisierte (GTM) (GTM).Fibromyalgie-Syndrom
Großflächiges, vorzugsweise chronisches muskuläres Schmerzsyndrom („Weichteilrheumatismus“ Weichteilrheumatismus), für das keine andere rheumatische Erkrankung verantwortlich gemacht werden kann. Typisch: gänzlich unauffällige Laborwerte, röntgenologisch keine fassbaren Pathologika am Bewegungsapparat; klinisch gesteigerte Druckschmerzhaftigkeit an den anatomischen Zonen des Übergangs großer Muskeln in den zugehörigen Periostbereich (dadurch auch bewegungsabhängige Steigerung des Schmerzempfindens!) und periartikulär. Nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) wurden 18 Hauptschmerzpunkte (und negative Kontrollpunkte!) definiert. Auffällig sind häufig (primär/sekundär?) Auffälligkeiten im psychovegetativen Bereich, häufig als depressive Komponente, andere vegetative Symptome wie Colon irritabile, Migräne, Schlafstörungen, Dermografismus. Im Einzelfall schwierige Abgrenzung zu Somatisierungsstörungen.
DiagnoseNach den Kriterien des ACR müssen 11 von 18 anatomisch definierten Körperregionen (s. o.) eine gesteigerte Schmerzhaftigkeit bei Palpation (mit 4 kp/cm2) ergeben. Definierte Kontrollpunkte müssen negativ ausfallen. Vegetative DysregulationDysregulation, vegetative, Fibromyalgie-Syndrom wie SchlafstörungenSchlafstörungenFibromyalgie-Syndrom und DepressionDepression(en)Fibromyalgie-Syndrom gehören nach europäischen Kriterien zur Erstellung der Diagnose, sie werden von der ACR nicht benannt.

Wichtig

Häufige Fehldiagnosen ergeben sich aus der unkritischen Zählung der vorgegebenen Schmerzpunkte, die z. B. auch bei degenerativen Wirbelsäulenveränderungen und polytopen Arthrosen in ausreichender Zahl positiv ausfallen können!

Therapie

GegenüberTendomyopathie, generalisierte (GTM)TherapieFibromyalgie-SyndromTherapie den Folgen degenerativer Wirbelsäulenveränderungen, die auf physikalische Therapie relativ rasch und gut ansprechen, ist das therapeutische Ansprechen der Fibromyalgie auf physikalische Maßnahmen begrenzt. Die Therapie sollte immer multimodal sein.
(1)Allgemeinmaßnahmen: Wichtigste Maßnahmen sind die Aufklärung des Patienten und die Beseitigung von Stress- und Überlastungssituationen (psychologische Mitbetreuung, Psychotherapie). Monotone berufliche Fehlhaltungen müssen gemieden, Umsetzung des Arbeitsplatzes erwogen werden. Keine unbegründete vorzeitige Berentung!
(2)Physikalische Therapie besteht einerseits in Muskelentspannung, v.a. aber in Ausdauertraining und Sporttherapie.
(3)Medikamentöse Therapie ist immer eine unterstützende Therapie, die sich in erster Linie auf Analgetika (z. B. Paracetamol) stützt. Morphinpräparate sollten unbedingt vermieden werden. Unterstützend, je nach klinischem Bild, Psychopharmaka (insbesondere Amitriptylin 12,5–25 mg/d am Abend oder Serotonin-Rückaufnahmeinhibitoren wie Citalopram). Positive Studienergebnisse liegen auch für Duloxetin (60 mg/d) und Pregabalin einschleichend bis zu 2 × 300 mg/d vor. Der Einsatz von Kortison, DMARD der RA-Therapie und Immunsuppressiva ist kontraindiziert!

Morbus Paget (Osteodystrophia deformans)

DefinitionLokalisierte StörungMorbus PagetOsteodystrophia deformans der Knochenneubildung initial durch eine Steigerung der durch Osteoklasten vermittelten Knochenresorption, gefolgt von gesteigerter Knochenneubildung durch Osteoblasten.
Ätiologie und PathogeneseIn ihrer Ursache bisher unklare, lokalisierte Störung des Knochenstoffwechsels mit leichter familiärer Häufung. Eine virale Infektion der Osteoklasten wird als Ursache diskutiert.
KlinikNeben vielen klinisch „stummen“ Krankheitsformen wird das Bild der „manifesten“ Erkrankung dominiert durch KnochenschmerzKnochenschmerzenMorbus Paget in den befallenen Regionen, wobei der Schmerz auf Mikrofrakturen ebenso wie auf Folgen der Hyperostose zurückgeführt werden kann. Gelegentliches Auftreten „spontaner“ Frakturen in den betroffenen Skelettbereichen. Überwärmung von Hautarealen, die über betroffenen Knochen liegen. Bei Schädelbefall HypakusisHypakusis, Morbus Paget durch ankylosierte Ohrknöchelchen oder eine Kompression der Hörnerven. HerzinsuffizienzHerzinsuffizienzMorbus Paget durch Volumenbelastung in Folge des hypervaskularisierten Knochens.
Laborchemisch charakteristisch ist eine starke Erhöhung der AP (Knochen-Phosphatase) bei normaler γ-GT. Röntgenologische und skelettszintigrafische Untersuchungen bestätigen den lokalisierten Mehrumbau des Knochens.

Therapie

Die therapeutischen MaßnahmenMorbus PagetTherapieOsteodystrophia deformansTherapie richten sich auf die Erzielung von Schmerzhemmung (symptomatisch) und auf die Normalisierung des gesteigerten Knochenumbaus:
(1)Zur Behandlung der Schmerzen sind übliche Analgetika einzusetzen (Kap. 1.2).
(2)Zur Normalisierung des Knochenstoffwechsels Bisphosphonate, z. B. Etidronat 400 mg/d oral (6 Monate) oder Risedronat 30 mg/d oral für 2 Monate. Besonders schnell und anhaltend wirksam ist eine einmalige Infusion von Zoledronsäure 5 mg (Aclasta®). Weiterhin zugelassen zur Therapie des Morbus Paget sind Pamidronat (Aredia®) 30 mg/Woche als Infusion über 4 h (6 Wochen) und Kalzitonin 100 E/d s. c. gefolgt von bis zu 300 E/Woche s. c.
Der Therapieerfolg ist neben der Schmerzminderung insbesondere aus der Normalisierung ursprünglich erhöhter Werte der AP abzuleiten.
UAW von i. v. Bisphosphonaten: Bisphosphonatinfusionen können in etwa 15 % der Fälle grippeähnliche Symptome (Akut-Phase-Reaktion) wie Temperaturanstieg, Gelenk- und GliederschmerzenTemperaturanstieg/-erhöhungdurch BisphosphonateGliederschmerzendurch BisphosphonateArthralgiendurch Bisphosphonate, geringe FlushsymptomatikFlushdurch Bisphosphonate und leichte KnochenschmerzenKnochenschmerzendurch Bisphosphonate auslösen. Diese Symptomatik hält i. d. R. nur 1–2 Tage an.

Literatur

Alethaha et al., 2010

D. Alethaha 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative Arthritis Rheum 62 2010 2.569 2.581

Behrens et al., 2016

F. Behrens Psoriasisarthritis. Übersicht medikamentöser Therapieorptionen und Anwendungsbesonderheiten Z Rheumatol 75 2016 471 488

Jenette et al., 2013

J.C. Jenette 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides Arthritis Rheum 65 2013 1 11

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