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B978-3-437-41654-5.00022-0

10.1016/B978-3-437-41654-5.00022-0

978-3-437-41654-5

Aufteilung der antineoplastisch wirksamen Substanzen (WHO)Substanz(en)antineoplastisch wirkende

Tab. 22.1
  • 1.

    Alkylanzien

  • Alkylsulfonate

    • Busulfan

    • Treosulfan

  • Ethylenimine

    • Thiotepa

  • Nitrosoharnstoffe

    • Carmustin

    • Lomustin

    • Nimustin

  • Stickstofflostderivate

    • Bendamustin

    • Chlorambucil

    • Cyclophosphamid

    • Ifosfamid

    • Melphalan

    • Trofosfamid

  • 2.

    Antimetaboliten

  • Folsäure-Analoga

    • Methotrexat (MTX)

    • Premetrexed (Alimta®)

  • Purin-Analoga

    • Cladribin

    • Fludarabin

    • 6-Mercaptopurin

    • Pentostatin

    • Thioguanin

  • Pyrimidin-Analoga

    • Azacytidin

    • Cytarabin

    • Fluorouracil (FU)

    • Capecitabin

    • Tegafur/Uracil (UFT)

    • Gemcitabin

  • 3.

    Pflanzenalkaloide

  • Podophyllin-Derivate

    • Etoposid

    • Teniposid

  • Taxane

    • Docetaxel

    • Paclitaxel

  • Vinca-Alkaloide

    • Vinblastin

    • Vincristin

    • Vindesin

    • Vinorelbin

  • 4.

    Antibiotika (AB)

  • Anthrazykline

    • Daunorubicin

    • Doxorubicin

    • Doxorubicin liposomal

    • Epirubicin

    • Idarubicin

    • Mitoxantron

  • Sonstige zytostatische AB

    • Bleomycin

    • Dactinomycin

    • Mitomycin

  • 5.

    Sonst. Zytostatika

  • Platinverbindungen

    • Carboplatin

    • Cisplatin

    • Oxaliplatin

  • Campthotecin-Derivate

    • Irinotecan

    • Topotecan

  • Sonstige

    • Amsacrin

    • L-Asparaginase

    • Dacarbazin

    • Eribulin

    • Estramustin-P.

    • Hydroxycarbamid

    • Miltefoscin

    • Procarbazin

    • Temozolomid

    • Trabectedin (Yondelis®)

  • 6.

    Signaltransduktionsinhibitor (STI)

    • Axitinib (Inlyta®)

    • Bortezomib (Velcade®)

    • Bosutinib (Bosulif®)

    • Imatinib (Glivec)

    • Ibrutinib (Imbruvica®)

    • Idelalisib (Zydelig®)

    • Nintedanib (Vargatef®)

    • Pazopanib (Votrient®)

    • Ruxolitinib (Jakavi®)

    • Vandetanib (Caprelsa®)

    • Erlotinib (Tarceva®)

    • Vandetanib (Zactima®)

    • Sorafenib (Nexavar®)

    • Temsirolimus (Torisel®)

    • Sunitinib (Sutent®)

    • Thalidomid

    • Lenalidomid (Revlimid®)

    • Lapatinib (Tyverb®)

    • Gefitinib (Iressa®)

    • Nilotinib (Tasigna®)

    • Dasatinib (Sprycel®)

    • Afatinib (Gilotrif®)

    • Regorafinib (Stivarga®)

    • Crizotinib (Xalkori®)

  • 7.

    Monoklonale Antikörper

    • Alemtuzumab (Campath®)

    • Catumaxomab (Removab®)

    • Ofatumumab (Arzerra®)

    • Bevacizumab (Avastin®)

    • Cetuximab (Erbitux®)

    • Gemtuzumab (Mylotarg®)

    • Rituximab (Mabthera®)

    • Trastuzumab (Herceptin®)

    • 90Y-Ibritumomab (Zevalin®)

    • Panitumumab (Vectibix®)

    • Ipilimumab (Yervoy®)

    • Pertuzumab (Perjeta®)

  • 8.

    Hormone

  • Antiandrogene

    • Bicalutamid

    • Cyproteronacetat

    • Flutamid

  • Antiöstrogene

    • Tamoxifen

    • Toremifen

    • Fulvestrant

  • Aromatasehemmer

    • Anastrozol

    • Letrozol

    • Exemestan

  • Gestagene

    • Medroxyprogesteronacetat

    • Megestrolacetat

  • GnRH-Analoga

    • Buserelin

    • Goserelin

    • Leuprorelinacetat

    • Triptorelin

  • 9.

    Zytokine

  • Wachstumsfaktoren

    • Erythropoetin

    • Filgrastim (G-CSF)

    • Lenograstim (G-CSF)

    • Darepoeitin

    • PEG-Filgrastim

    • Oprelvekin1 (Neumega®)

  • Interferone

    • α-Interferon

    • β-Interferon

    • γ-Interferon

  • Interleukine

    • Interleukin-2

  • 10.

    Sonstige Substanzen

  • Aflibercept (Zaltrap®)

1

In Deutschland nicht zugelassen, Import gemäß § 73,3 AMG.

Möglichkeiten der regionalen Chemotherapie

Tab. 22.3
Behandlungsform Applikationsort Indikationen
Intratumorale Therapie Malignes Melanom
Intrakavitäre Therapie Liquorraum AML, Leptomeningeosis carcinomatosa
Pleuraraum Mammakarzinom u. a.
Perikardhöhle Mammakarzinom, maligne Lymphome
Peritonealhöhle Gastrointestinale Tumoren, Ovarialkarzinom
Harnblase Harnblasenkarzinom
Intraarterielle Infusion A. hepatica Primäre und sekundäre Lebertumoren
A. mammaria interna Mammakarzinom, Lokalrezidive
A. carotis externa Kopf-Hals-Tumoren
Aa. bronchiales Bronchialkarzinom
Aa. axillares, Aa. femorales Sarkome der Extremitäten
Intraportale Infusion Sekundäre Lebertumoren
Regionale Perfusion Extremitätenperfusion Malignes Melanom, Sarkome
Leberperfusion Primäre und sekundäre Lebertumoren
SIRT Lebermetastasen, z. B. beim kolorektalen Karzinom
Chemoembolisation Leber Primäre Lebertumoren, Karzinoidmetastasen, Lebermetastasen
Niere Nierenzellkarzinom
Intrathekale Therapie Lumbalpunktion mit Applikation von z. B. Cytarabin Tumoren mit Liquorbefall, z. B. Mammakarzinom

Vor- und Nachteile der regionalen TherapieChemotherapieregionaleVorteileChemotherapieregionaleNachteile

Tab. 22.4
Vorteile Nachteile
Hohe Remissionsrate
Gegebenenfalls Verlängerung der Überlebenszeit
Weniger Toxizität in regionaler Applikation als systemische Therapien
Ambulante Langzeittherapie möglich
Auftreten von Metastasen außerhalb des regionalen Bereichs
Katheterkomplikationen
Operative Implantation des Katheters

Molekulare Subtypen des MammakarzinomsMammakarzinomSubtypen, molekulare und Empfehlungen zur adjuvanten Chemo- und Hormontherapie (Konsensuskonferenz St. Gallen 2013)

Tab. 22.5
Molekularer Subtyp Subgruppe Definition Therapie
Luminal A ER und PgR positiv.
HER2-negativ.
Ki-67 niedrig.
Rezidivrisiko niedrig basierend auf multi-gene-expression assay, falls vorhanden
Endokrine Therapie.
Chemotherapie ggf nur, wenn:
  • hoher 21-Gen-Recurrence-Score (RS) (> 25),

  • 70-gene high risk status,

  • G3-Histologie,

  • mehr als 3 LK befallen

Luminal B HER2 negativ ER positiv.
Ki-67 hoch.
PgR negativ oder niedrig.
Rezidivrisiko hoch basierend auf multi-gene-expression assay, falls vorhanden
Endokrine Therapie +/– Chemotherapie
HER2 positiv ER positiv.
Jedes Ki-67.
Jedes PgR
Endokrine Therapie + Chemotherapie + Anti-HER2-Therapie
HER2-Typ HER2 positiv (non-luminal).
ER oder PgR negativ
Chemotherapie + Anti-HER2 Therapie
Basalzell-Typ Triple negative (ductal).
ER und PgR negativ.
HER2 negativ
Chemotherapie

Stadieneinteilung der nichtkleinzelligen Bronchialkarzinome (TNM und AJCC) Bronchialkarzinomnichtkleinzelliges (NSCLC)StadieneinteilungBronchialkarzinomnichtkleinzelliges (NSCLC)Klassifikation

Tab. 22.6
TNM-System
T1 ≤ 3 cm
T2 > 3, ≤ 7 cm oder Infiltration der Pleura, Infiltration des Hauptbronchus, aber > 2 cm distal der Carina, Atelektase oder obstruktive Pneumonitis, die bis zum Hilus reicht, aber nicht die gesamte Lunge beteiligt und ohne Pleuraerguss ist
T3 Tumorgröße > 7 cm oder Infiltration von Brustwand mit Rippen, Zwerchfell, parietalem Perikard, mediastinaler Pleura oder Atelektase einer Lunge oder Hauptbronchusbefall < 2 cm Abstand von der Carina oder Metastase im selben Lungenlappen (früher T3)
T4 Tumor egal welcher Größe, der Carina, Mediastinum, Herz, Trachea, Speiseröhre, große Gefäßen, N. recurrens oder Wirbelsäule infiltriert oder Metastase in anderem Lungenlappen der gleichen Lunge (früher M1)
Stadien (AJCC)
IA T1 N0 M0 IB T2 N0 M0
IIA T1 N1 M0 IIB T2 N1 M0 oder T3 N0 M0
IIIA T1–3 N2 M0 oder T3 N1 M0 IIIB T1–3 N3 M0 oder T4 N0–3 M0
IV T1–4 N0–3 M1

N0: keine Metastasen in den regionalen Lymphknoten (LK), N1: Metastasen in ipsilateralen peribronchialen und/oder hilären LK; N2: Metastasen in ipsilateralen mediastinalen LK und/oder ipsilateralen subcarinalen LK; N3: Metastasen in kontralateralen hilären/mediastinalen LK, Metastasen in supraklavikulären LK.

M0: keine Fernmetastasen; M1: Metastasen vorhanden/Metastasen in anderem Lungenlappen

Stadieneinteilung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms (Marburger Klassifikation)Bronchialkarzinomkleinzelliges (SCLC)very limited diseaseBronchialkarzinomkleinzelliges (SCLC)StadieneinteilungBronchialkarzinomkleinzelliges (SCLC)limited diseaseBronchialkarzinomkleinzelliges (SCLC)extensive disease

Tab. 22.7
Stadium Charakteristika
Very Limited Disease (Stadium I) – VLD
  • T1 oder T2 mit ipsilateralen hilären LK-Metastasen

Limited Disease (Stadium I bis III nach TNM) – LD
  • Befall eines Hemithorax mit oder ohne ipsilaterale hiläre LK-Metastasen

  • Ipsi- oder kontralaterale mediastinale LK-Metastasen

  • Ipsilaterale infraklavikuläre LK-Metastasen

  • Pleuraerguss (ohne Tumorzellen)

Extensive Disease I (Stadium III/IV nach TNM) – ED I
  • Infiltration von Herz, Ösophagus oder Wirbelsäule

  • Maligner Pleura- und/oder Perikarderguss

  • Rekurrens- und/oder Phrenikusparese

  • Vena-cava-superior-Syndrom

  • Lymphknotenbefall supraklavikulär (ipsi-, kontralateral)

Extensive Disease II (Stadium IV nach TNM) – ED II
  • Alle Patienten mit hämatogenen Fernmetastasen

Koloskopie-Screening bei Patienten mit/ohne Risikofaktoren für ein kolorektales Karzinom(e)kolorektaleKoloskopie-ScreeningKarzinom

Tab. 22.8
Patientengruppe 1. Koloskopie Wiederholung
Patient ohne Risiko Ab dem 50. Lj. (Kassenleistung ab dem 55. Lj.) 60. bzw. 65. Lj.
Patient mit Verwandten 1. Grades mit Kolonkarzinom bzw. Kolonadenom 40. Lj. oder 10 Jahre vor Erkrankungsalter des Verwandten – je nachdem, was früher eintritt Alle 5 Jahre
Patient mit Kolonkarzinom 6 Monate nach OP (Nachsorge) Nach 3 Jahren erneut
Patient mit HNPCC Ab 20.–25 Lj. Alle 1–2 Jahre (+ Gastroskopie + gynäkologische Untersuchung)
Patient mit FAP Ab 10.–12. Lj. Jährliche Sigmoidoskopie, prophylaktische Proktokolektomie
Patient mit Colitis ulcerosa 8. Jahr nach Erstdiagnose „Pankolitis“ bzw. 15. Jahr nach Erstdiagnose „linksseitige Kolitis“ Alle 2 Jahre
Patient mit Morbus Crohn Unklar, am ehesten wie Colitis ulcerosa

Stadieneinteilung des kolorektalen Karzinom(e)kolorektaleStadieneinteilungKarzinoms

Tab. 22.9
TNM-Klassifikation
T1 Tumor infiltriert Submukosa
T2 Tumor infiltriert Muscularis propria
T3 Tumor infiltriert Subserosa
T4 Tumor infiltriert Organe und Strukturen
N0 Keine regionären Lymphknoten
N1 Metastasen in 1–3 Lymphknoten (von ≥ 12)
N2 Metastasen in 4 oder mehr Lymphknoten
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen
UICC-Klassifikation
Stadium I T1, T2 N0 M0
Stadium II T3 (IIA), T4 (IIB) N0 M0
Stadium III T1, T2 (IIIA), T3, T4 (IIIB) N1 M0
Stadium IIIC Jedes T N2 M0
Stadium IV Jedes T Jedes N M1

Solide Tumoren

M.R. Weihrauch

  • 22.1

    Allgemeine Grundlagen859

    • 22.1.1

      Zytostatika860

      • 22.1.1.1

        Indikationen, Toxizität, Interaktionen, Besonderheiten860

      • 22.1.1.2

        Allgemeine Toxizität von Zytostatika862

    • 22.1.2

      Tumorklassifikation863

    • 22.1.3

      Erfolgsbeurteilung864

    • 22.1.4

      Tumormarker865

      • 22.1.4.1

        Indikationen865

      • 22.1.4.2

        Regeln866

      • 22.1.4.3

        Einteilung866

    • 22.1.5

      Besondere Therapieformen866

      • 22.1.5.1

        Adjuvante Chemotherapie866

      • 22.1.5.2

        Primäre systemische (neoadjuvante) Therapie867

      • 22.1.5.3

        Regionale Therapie867

      • 22.1.5.4

        Immuntherapie, Biomodulatoren und Signaltransduktionshemmung871

      • 22.1.5.5

        Supportive Therapie871

  • 22.2

    Chemotherapie solider Tumoren873

    • 22.2.1

      Mammakarzinom873

      • 22.2.1.1

        Mammakarzinom der Frau873

      • 22.2.1.2

        Mammakarzinom des Mannes882

    • 22.2.2

      Urogenitalkarzinome882

      • 22.2.2.1

        Prostatakarzinom882

      • 22.2.2.2

        Das fortgeschrittene/metastasierte Nierenzellkarzinom884

    • 22.2.3

      Bronchialkarzinom (BC)884

      • 22.2.3.1

        Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC)887

      • 22.2.3.2

        Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)889

    • 22.2.4

      Gastrointestinale Tumoren891

      • 22.2.4.1

        Ösophaguskarzinom891

      • 22.2.4.2

        Magenkarzinom892

      • 22.2.4.3

        Kolorektale Karzinome894

      • 22.2.4.4

        Tumoren des Pankreas902

      • 22.2.4.5

        Primäre Lebertumoren903

      • 22.2.4.6

        Gallenblasenkarzinom904

      • 22.2.4.7

        Neuroendokrine Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems (GEP-NET)904

    • 22.2.5

      Schilddrüsenkarzinome906

    • 22.2.6

      CUP-Syndrom907

  • 22.3

    Therapie wichtiger Komplikationen908

    • 22.3.1

      Hyperkalzämie908

    • 22.3.2

      Obere Einflussstauung908

    • 22.3.3

      Querschnittssyndrom909

    • 22.3.4

      Hirnmetastasen909

    • 22.3.5

      Zytostatika-Paravasate909

    • 22.3.6

      Allgemeine Komplikationen910

Allgemeine Grundlagen

Die Behandlung solider TumorenTumor(en)solide richtet sich nach Organspezifität, Histologie, Ausdehnung der Erkrankung, genetischen Markern und Allgemeinzustand des Patienten. Die primäre Prävention ist die effektivste Maßnahme gegen Krebserkrankungen. Insbesondere im Hinblick auf die bei Männern und aktuell auch bei Frauen führende Krebssterblichkeit durch Bronchialkarzinome ließen sich durch Zigarettenabstinenz ca. 85–90 % der Karzinome verhindern. Zusätzlich wird die Schutzimpfung gegen humane Papillomaviren 16 und 18 (Gardasil® und Cervarix®) bei Mädchen zwischen 12 und 17 Jahren von der STIKO empfohlen, um Zervixkarzinomen vorzubeugen. Bei Vorliegen einer Tumorerkrankung ist die Früherkennung der wichtigste Faktor einer kurativen Therapie. Die KrebsvorsorgeuntersuchungKrebsvorsorgeuntersuchung(en) sollte daher allen Patienten immer wieder angeraten werden. Von den gesetzlichen Krankenkassen werden folgende Untersuchungen erstattet:
(1)Gynäkologische Tumoren: Abstrichuntersuchung der Zervix ab dem 20. Lebensjahr (Lj.), ggf. HPV-Test ab dem 30. Lj., Brustuntersuchung ab dem 30. Lj.; Mammografie-Screening zwischen dem 50. und 70. Lj. alle 2 Jahre.
(2)Urologische Tumoren (Männer): urologische/rektale Untersuchung, PSA-Bestimmung ab dem 45. Lj. (letztere keine Leistung der GKV im Rahmen der Vorsorge).
(3)Kolorektale Tumoren: Test auf okkultes Blut im Stuhl und digital-rektale Untersuchung ab dem 50. Lj., Koloskopie ab dem 55. Lj. 2-mal im Abstand von 10 Jahren bei unauffälligem Befund.
(4)Hauttumoren: ab dem 35. Lj. alle 2 Jahre.
Wegen der unzureichenden Beteiligung an Krebsvorsorgeprogrammen (Frauen ca. 40 %, Männer ca. 15 %) sollten routinemäßig beim Arztbesuch immer wieder Fragen nach Stuhlunregelmäßigkeiten, chronischem Husten, tastbaren Knoten, unklarem Gewichtsverlust gestellt werden. Bei Frauen ist auf die monatliche Selbstuntersuchung der Brust hinzuweisen.
Bei lokalisierten Tumoren stehen chirurgische Intervention und lokale Strahlentherapie an erster Stelle, während bei Tumoren mit starker Metastasierungsneigung, bei manifesten diffusen Metastasen und bei ausgedehnten Rezidiven eine systemische Therapie indiziert ist. Heilung ist in diesem Zustand selten, ein palliativer Effekt (Reduktion von Beschwerden, Verbesserung des Allgemeinzustands ± Lebensverlängerung) häufig möglich.
Eine adjuvante Therapie (Kap. 22.1.5.1) nach erfolgter Operation kann bei den Tumoren, die frühzeitig zu okkulter Fernmetastasierung neigen, indiziert sein. Bei einigen Tumoren ist eine primäre systemische Therapie („neoadjuvante Therapie“) sinnvoll; durch Größenreduktion des Primärtumors wird eine bessere Operabilität oder der Organerhalt möglich (Mamma-, Bronchial- und Rektumkarzinom in bestimmten Stadien).
Die onkologische Therapie wird von Jahr zu Jahr durch die Vielzahl neu zugelassener Medikamente komplexer. Vor allem führen die vielen nichtzytostatischen Medikamente wie die Targeted Drugs und Antikörper durch die Vielzahl der möglichen Kombinationen mit Zytostatika in verschiedenen Indikationen und Therapielinien dazu, dass sich onkologische Zentren immer weiter spezialisieren müssen.
Hochdosis-Chemotherapien mit Stammzellersatz sind nach wie vor nur bei hämatologischen Neoplasien und wenigen spezifischen Tumorentitäten (Hodenkarzinom) sinnvoll.
Die Berechnung der Solldosis im Rahmen der zytostatischen Therapie geschieht – bis auf Ausnahmen – nach der Körperoberfläche in m2 (Bestimmung Kap. 29, Tab. 29.1). Übergewichtige Patienten sollten bei ansonsten regelrechten Organfunktionen (Herz, Leber, Nieren) voll ausdosiert werden, da sonst ein schlechteres Therapieergebnis droht.
Psychoonkologie: Eine zytostatische Chemotherapie ist ein belastender Eingriff in Psyche und Organismus des Patienten. Für den Patienten, der unter seiner Diagnose und Therapie leidet, ist bei der Therapie daher die psychische Führung ebenso wichtig wie die manuelle Zytostatikaapplikation. Heutzutage gehört das Angebot einer psychoonkologischen Betreuung der Patienten somit in das Standardkonzept der onkologischen Behandlung. Hierbei ist oftmals die kurzfristige Krisenintervention wichtiger als eine langfristige Psychotherapie.
Eine stationäre Aufnahme ist bei der Therapie solider Tumoren nur selten notwendig und gerechtfertigt. Angehörige sind frühzeitig einzubeziehen, auf Lebensumstände, besonders Essgewohnheiten, ist einzugehen. Bei einer Therapie unter palliativer Indikation dürfen UAW nicht den Erfolg der Therapie übersteigen.

Zytostatika

Indikationen, Toxizität, Interaktionen, Besonderheiten
Bezüglich einer Zusammenfassung der ZytostatikaZytostatika nach Stoffgruppen Tab. 22.1.
Informationen zu Indikationen, Toxizität, Interaktionen und Besonderheiten einzelner Zytostatika sind online zu finden in Tab. 22.2.
Allgemeine Toxizität von Zytostatika
Alle ZytostatikaZytostatikaToxizität haben erhebliche systemische UAW, die bei der Therapie zu beachten sind. Durch Dosisanpassung, prophylaktische oder therapeutische Gabe eines Antidots (z. B. Folinsäure nach MTX-Therapie) oder supportive Maßnahmen (z. B. Antiemetika) kann die Toxizität vermieden oder in Grenzen gehalten werden. Insbesondere sollten die Standards einer modernen antiemetischen Therapie eingehalten werden (Kap. 1.4.1, „Behandlung bei zytostatikabedingtem Erbrechen“).
Grundsätzlich sollte die WHO-Skala der spezifischen UAW, WHO-Skala, Zytostatika, unerwünschte ArzneimittelwirkungenZytostatikaunerwünschte Arzneimittelwirkungen, WHO-Skalaunterteilt in die Grade 1–5, bei der Beurteilung der Therapie berücksichtigt werden:
(1)Grad 1 (gering) ist tolerabel (trotzdem – wenn möglich – vermeiden oder therapieren!).
(2)Grad 2 (mäßig) ist eine zwingende Indikation zu Gegenmaßnahmen.
(3)Grad 3 (stark).
(4)Grad 4 (lebensbedrohlich) sollten nicht auftreten (Therapie überdenken!).
(5)Grad 5 Tod durch Therapie.
Bei fehlenden UAW (Grad 0) sollte umgekehrt eine Dosiserhöhung bedacht werden oder es sollte überprüft werden, ob die Therapie ordnungsgemäß appliziert wurde, z. B. 5-FU statt im Bolus i. v. als Infusion über 2 h mit Reduktion von UAW und Verlust von Wirkung, simultane Gabe von 5-FU und Allopurinol mit gleichem Effekt!
Viele Zytostatika rufen bei einem akzidentiellen Paravasat heftige lokale Reaktionen bis zu Nekrosen hervor, die einer sofortigen Therapie bedürfen (Kap. 22.3.5).
Mit Ausnahme von Bleomycin, Vincristin und L-Asparaginase sind alle Zytostatika knochenmarktoxischZytostatikaKnochenmarktoxizität. Während sich eine AnämieZytostatikaAnämie nur langsam ausbildet und durch Transfusionen kurzfristig verbessert werden kann, stellen Leuko-ZytostatikaLeukozytopenie und ThrombozytopenienZytostatikaThrombozytopenie oft eine Begrenzung der Therapie dar. Der nächste Therapiezyklus kann erst nach Erholung der Werte (normalerweise Leukozyten > 2,5 Gpt/L [> 2.500/µl] bzw. Thrombozyten > 100 Gpt/L [> 100.000/µl]) durchgeführt werden, oder es muss eine Dosisreduktion erfolgen.
Bei einem Abfall der Granulozyten im Therapieintervall < 1,0 Gpt/L (< 1.000/µl) und gleichzeitigem Infekt ist der Einsatz von G-CSF (Biograstim®, Ratiograstim®, Neupogen®, Granozyte® oder das Retardpräparat Neulasta®) im nächsten Zyklus indiziert, wenn keine Dosisreduktion der Zytostatika durchgeführt wird. Durch den Einsatz dieser Zytokine werden die Phase der Zytopenie und Agranulozytose verkürzt und die Gefahr einer lebensbedrohlichen Infektion mit hohen Therapiekosten vermindert. Beginn: Bei Neulasta® 24 h nach Chemotherapie, bei den übrigen Präparaten frühestens 24 h nach Ende der Zytostatikatherapie, spätestens an Tag 5, bis zur Erholung des Knochenmarks (KM), am ehesten zu erkennen am Anstieg der Thrombozyten. Bei zu frühem Absetzen nach dem ersten Anstieg der Granulozyten kann ein erneuter Abfall auf kritische Werte eintreten. Fieber in AplasieAplasie, und FieberFieberund Aplasie (Leukozyten < 1,0 Gpt/L [< 1.000/µl] oder Neutrophile < 0,5 Gpt/L [< 500/µl]) ist generell als Notfall zu erachten und bedarf einer sofortigen Abklärung, meistens einer stationären Aufnahme und zwingend einer antibiotischen Therapie!
In unterschiedlichem Ausmaß sind alle Zytostatika potenziell mutagen, kanzerogen und teratogen. Eine Schwangerschaft sollte prinzipiell in den ersten 2 Jahren nach einer Chemotherapie vermieden werden. Vor einer Chemotherapie, aber auch vor Therapien mit Signaltransduktionsinhibitoren (z. B. Lenalinomid, Imatinib), muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
Zu Indikationen, Toxizität, Interaktionen und Besonderheiten Tab. 22.2.

Zytostatika – Indikationen, Dosierung, Toxizität, Interaktionen

Tab. 22.2
Zytostatika
Bendamustin (Ribomustin®)
ApplikationI. v. (nur in NaCl 0,9 %)
IndikationMaligne Lymphome (ML), multiples Myelom, CLL, Mammakarzinom
DosierungML: 90–120 mg/m2 Tage 1 + 2 alle 3–4 Wochen.
CLL: 70–100 mg/m2 Tage 1 + 2 alle 4 Wochen.
Multiples Myelom, metastasierendes Mammakarzinom: 120–150 mg/m2 Tage 1 + 2 alle 4 Wochen
DosisreduktionBei KM-Insuffizienz, keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz notwendig
ToxizitätKM, Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Allergien (Fieber)
InteraktionNicht bekannt, aber zu erwarten bei Substanzen, die über den CYP1A2 metabolisieren
Bleomycin (BLEO®)
ApplikationI. v., i. a., i. m., s. c., topisch
IndikationHodenkarzinom, maligne Lymphome, Plattenepithelkarzinom: Kopf-Hals, Ösophagus, Cervix uteri, Vulva, Penis, maligne Ergüsse
DosierungED: 15–30 mg (absolut; topisch 30–180 mg)
MD (kumulativ): 360 mg
Dosisred.Bei GFR < 25 ml/min um 50 % und im höheren Lebensalter.
Nicht anwenden bei manifester Pneumonie, eingeschränkter Lungenfunktion und simultaner Bestrahlung der Lunge
ToxizitätAnaphylaxie oder anaphylaktoide Reaktionen (selten, wenn, dann eher bei Lymhomen → Vortestung!), Hyperpyrexie.
Lunge (führt in 10 % der Fälle zur Pneumonitis), Haut (Erytheme, Exantheme, Hyperkeratose), Mukositis, Diarrhö, Recall-Phänomen bei Radiatio
InteraktionT ↑ (Pulmo) durch andere Zytostatika, die ebenfalls pulmotoxisch sind (BUS; CYC, Melphalan, MMC) sowie durch eine Strahlentherapie der Lunge.
T ↓ durch Phenothiazin (Abbau über P450-System) und Cisplatin (Hemmung der Ausscheidung)
CaveHypersensitivität (Testdosis 1–2 mg).
Inaktivierung durch Chelatbildung mit 2- und 3-wertigen Kationen (Kupfer) und Substanzen mit einer Sulfhydryl-Gruppe (Glutathion).
Bleomycin ist mit vielen anderen Medikamenten nicht kompatibel (Fachinformation!), z. B. nicht geben zu Aminosäurelösungen, Dexamethason, Aminophyllin, Furosemid, Ascorbinsäure etc.
Narkose nach Bleomycin-Therapie nur mit niedriger alveolärer O2-Konzentration, auch Jahre nach Bleomycin-Therapie!
Busulfan (Myleran®)
ApplikationP. o., rasche, vollständige Resorption, i. v. (HD-Therapie)
IndikationCML, Polyzythämie, Konditionierung vor Stammzelltransplantation
DosierungED: Induktionsphase: 0,06 mg/kg/d.
Dauertherapie: 0,5–2 mg/d.
HD (KM-Transplantation) 4 mg/kg/d × 4 Tage.
MD nicht über 500 mg
DosisreduktionBei KM-Insuffizienz
ToxizitätKM (dosislimitierend), Lunge, Hyperpigmentierung; „venoocclusive disease“ und ZNS-Toxizität bei HD-Therapie (KMT), bei Langzeiteinnahme Gefahr der sekundären Leukämie
InteraktionStrahlentherapie der Lunge oder hohe O2-Konzentration während einer Narkose können die pulmonale Toxizität erhöhen (auch noch Jahre nach der Therapie!).
T ↑ Itraconazol (ca. 20 % Reduktion des Metabolismus), W ↓ durch Phenytoin.
CaveEinsetzen des Effekts nach 10–14 Tagen.
Fortdauer der Wirkung nach Absetzen bis 4 Wochen.
Blutbildkontrolle mindestens wöchentlich
Capecitabin (Xeloda®)
ApplikationP. o., rasche, vollständige Resorption
IndikationMetastasiertes Kolonkarzinom 1st-line, Mamma-, Magenkarzinom
Dosierung2.500 mg/m2 KOF verteilt auf 2 Tagesdosen Tage 1–14, q 3 Wo.
Bei Toxizität WHO-Grad 3/4 Fortführung der Therapie mit 75 % der Dosis, bei weiterer Toxizität → Reduktion auf 50 %.
ToxizitätDiarrhö, Hämatotoxizität, ANE-Syndrom, Schwindel, Müdigkeit, Mukositis, Hand-Fuß-Syndrom (ca. 20 %), Parästhesien.
Beim Hand-Fuß-Syndrom Vitamin B6 2 × 50 mg/d. Akute Behandlung mit Hydratation der Haut, Lanolin-Salbe (s. 5-FU)
CaveAuf DPD-Defizienz achten (Test auf Exon-14-Skipping möglich, aber nicht obligatorisch gefordert – negativer Test schließt eine DPD-Defizienz nicht aus)
InteraktionW ↑ durch Antazida, aluminium-/magnesiumhaltige Medikamente.
T ↑ durch Folinsäure; Verstärkung der Wirkung von Cumarin/Warfarin → engmaschige Überwachung erforderlich, auch Monate nach Therapiebeginn
Carboplatin (Carboplat®)
ApplikationI. v. als Kurzinfusion (> 15 min), topisch (intraperitoneal)
IndikationKleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC), Ovarial-, Zervixkarzinom, Kopf-Hals-Tumoren
DosierungED: 300–400 mg/m2 besser nach AUC (Calvert-Formel)!
Monotherapie (alle 4 Wochen): ED = 5–7 (9) × (GFR + 25).
Kombinationstherapie: ED = 4 × (GFR + 25).
MD ist nicht definiert
DosisreduktionBei Niereninsuffizienz entsprechend GFR und Thrombozytenzahl
ToxizitätKM, besonders Thrombozytopenie – Maximum nach 21–25 Tagen (stärker als Cisplatin); Niere, Gehör, periphere Nerven, Emesis (geringer als Cisplatin), Hyperurikämie. Selten: Alopezie, allergische Reaktionen, Fieber, Schüttelfrost, Elektrolytverschiebungen (Abfall von Mg2+, Na+, K+)
InteraktionErhöhung der Nephro- und Ototoxizität durch Komedikation (Aminoglykoside, Schleifendiuretika).
Erniedrigter Spiegel von Diphenylhydantoin.
W ↑ durch Hyperthermie (experimentell).
Nicht über Aluminiumnadeln applizieren (Komplexbildung).
Nicht mit 5-FU, Natriumbikarbonat oder Mesna in Parallelinfusion
Chlorambucil (Leukeran®)
ApplikationP. o.; schnelle und gute Resorption (Tbl. unter Lichtabschluss)
IndikationMaligne Lymphome, Ovarial-, Mammakarzinom
DosierungDie Anfangsdosis beträgt 0,15 mg/kg/d bei der CLL und kann ggf. auf 0,2 mg/kg/d gesteigert werden.
5–7,5 mg/m2/d Tage 1–14.
MD ist nicht definiert
Dosisred.Bei KM-Insuffizienz und Medikamenten (siehe Interaktionen)
ToxizitätKM; selten gastrointestinale Toxizität, Mukositis, Lungenfibrose, Pneumonitis, Amenorrhö und Azoospermie (bei einer Gesamtdosis > 400 mg), Fieber, Allergien, Leberfunktionsstörungen, periphere Neuropathie.
Bei Überdosierung: Erregungszustände, Ataxien, „Grand-Mal“-Anfälle; potenziell mutagen, kanzerogen und teratogen
InteraktionT + W ↑ unter Phenylbutazon-Derivaten, Vitamin A und Phenobarbital (Dosisreduktion)
Cisplatin
IndikationHoden-, Ovarial-, Endometrium-, Zervix-, Blasen-, Prostata-, Bronchial- und Kopf-Hals-Karzinome, Sarkome, Melanome.
DosierungED 50–120 (180) mg/m2 pro Zyklus.
MD ca. 500 mg/m2, Gefahr der Kumulation
DosisreduktionKontraindikation bei GFR < 80 ml/min
ToxizitätANE-Syndrom, Niere, periphere Nerven, Innenohrschäden (prätherapeutisches Audiogramm), periphere Neurotoxizität (Reflexausfall, Muskelschwäche); Hyperurikämie, KM. Selten: Alopezie, allergische Reaktionen, Fieber, Schüttelfrost, Elektrolytverschiebungen (Abfall von Ca2+, Mg2+, Na+, K+): Substitution mit MgSO4 (10–20 mval)
InteraktionErhöhung der Nephro- und Ototoxizität durch Komedikation (z. B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Schleifendiuretika).
Verminderung der renalen Clearance von Etoposid, MTX, Ifosfamid und Bleomycin mit erhöhter Akkumulation dieser Zytostatika.
Mesna und Amifostine inaktivieren Cisplatin (ebenso Natriumthiosulfat).
Im Tiermodell besteht ein Synergismus mit Etoposid und Vindesin, in vitro wirkt es strahlensensibilisierend auf hypoxische Zellen
BesonderheitWegen der ausgeprägten Nephrotoxizität ist eine forcierte Zwangsdiurese (> 200 ml Urin/h) mit iso- oder hypertoner NaCl-Inf. (ca. 500–1.000 ml pro 50 mg Cisplatin vor und nach der Therapie) notwendig – Schleifendiuretika sind nur bei Wasserretention indiziert. Bei HD-Therapie sollte gleichzeitig oder nach Infusion von Cisplatin 250 ml 3-prozentiges NaCl infundiert werden
Cyclophosphamid (CYC, Endoxan®)
ApplikationI. v., p. o. (Bioverfügbarkeit bei ca 90 %); CYC wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Serumspiegel nach oraler und i. v. Gabe bioäquivalent
IndikationMaligne Hämoblastosen und solide Tumoren; wird auch zur Immunsuppression eingesetzt bei Autoimmunerkrankungen sowie bei Organ- und KM-Transplantation
DosierungED: ND: 500–1.000 mg/m2; HD: bis 16 g/m2.
Dauertherapie p. o.: 50–200 mg/m2/d.
MD ist nicht definiert
DosisreduktionBei schwerer Leber- und Nierenfunktionsstörung
ToxizitätKM, ANE-Syndrom, Alopezie, Gonaden mit Hypo-/Azoospermie, Lunge (Pneumonitis), Leber, Haut, in hoher Dosierung kardiotoxisch, verstärkt die Kardiotoxizität der Anthrazykline; Zystitisprophylaxe mit Mesna (ab Dosis > 400 mg/m2): 20 % der Dosis von CYC i. v. zum Zeitpunkt 0 h und 20 % i. v. nach 4 und 8 h oder 40 % p. o. nach 2 und 6 h, ausreichende Flüssigkeitszufuhr und häufige Blasenentleerung.
Bei HD-Therapie (60–75 mg/kg) Kardiotoxizität!
InteraktionW ↑ durch Phenobarbital (P450-Aktivierung) und Cimetidin (Clearance-Reduktion).
T ↑ bei Allopurinolgabe.
W ↑ der Sulfonylharnstoffderivate (Blutzuckersenkung) und depolarisierenden Muskelrelaxanzien durch Verringerung der Pseudocholinesterasekonzentration (Apnoe).
Dosisverstärkung von Antikoagulanzien (Cumarine).
Verminderung des Plasmaspiegels von Digoxin
CaveStark übergewichtige Patienten haben eine verzögerte Clearance
Cytarabin (Alexan®, Udicil®)
ApplikationI. v., i. m., s. c., i. th.
IndikationAkute Leukämien, CML-Blastenschub, NHL hoher Malignität
DosierungED: LD-Therapie: 10–15 mg s. c./d × 21.
ND-Therapie: 200 mg/m2/d × 7 (9).
HD-Therapie: bis 2 × 3.000 mg/m2/d (cave: besondere Toxizität).
I. th.: 10–30 mg/m2 3-mal/Woche.
MD ist nicht definiert
DosisreduktionBei Alter > 65 Jahre, bei HD-Therapie und Leberfunktionsstörung
ToxizitätKM, ANE-Syndrom, Mukositis, Diarrhö, pulmonale Toxizität (akutes Lungenödem, besonders bei HD-Therapie).
Cytarabin-Syndrom: Fieber, Myalgien, Knochen- und Brustschmerzen, makulopapulöser Ausschlag, Konjunktivitis (zur Prophylaxe bei HD-Ara-C: Dexamethason-Augentropfen und Augenwaschungen mit steriler NaCl-Lösung 0,9 %), Unwohlsein (Gabe von Kortikoiden).
Bei HD-Ara-C-Therapie: zerebrale und zerebelläre Funktionsstörungen
InteraktionKeine simultane Infusion mit FU oder MTX (physikalische Unverträglichkeit).
Antagonistische Wirkung zu Gentamicin, Verminderung der Bioverfügbarkeit von Digoxin.
T+W ↑ bei Vorbehandlung mit MTX, Fludarabin oder Hydroxyurea.
Höheres Risiko einer Pankreatitis bei Gabe von Asparaginase vor Cytarabin
Dacarbacin (DTIC®, Detimedac®)
ApplikationRasche Infusion (frischer Zugang) in große Vene unter Lichtschutz (lokaler Schmerz)
IndikationMalignes Melanom, Weichteilsarkome, Morbus Hodgkin
DosierungED: 150–250 mg/m2/d über 4 Tage; 800 mg/m2 Tag 1.
MD ist nicht definiert
DosisreduktionBei Niereninsuffizienz
ToxizitätKM (verzögert nach 2–4 Wochen), ANE-Syndrom, Fieber, Alopezie, Haut; selten Leber (Budd-Chiari-Syndrom), Lungen (Pneumonitis)
InteraktionT ↑ Kardiotoxizität der Anthrazykline.
T ↓ nach Gabe von Phenobarbital und Phenytoin.
W ↑ durch Hyperthermie.
Heparin, Lidocain und Hydrokortison sind inkompatibel
CavePatienten sollten die Sonne meiden (Fotosensitivität!).
Paravasat unbedingt vermeiden!
DTIC hat eine starke emetogene Potenz
Daunorubicin (DNR, Daunorubicin – siehe Doxorubin)
IndikationALL, AML
Docetaxel (Taxotere®)
ApplikationInfusion
IndikationMammakarzinom, nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC); hormonrefraktäres Prostatakarzinom (in Kombination mit Prednison)
DosierungED: 60–100 mg/m2 (1-h-Infusion).
MD ist nicht definiert
DosisreduktionKM-Insuffizienz
ToxizitätKM, Mukositis, ANE-Syndrom, Neurotoxizität, Diarrhö, Alopezie, hypersensitive Reaktionen, Ödembildung durch erhöhte Kapillarpermeabilität – besonders bei kumulativen Dosen > 400 mg/m2, Fuß- und Fingernageldystrophie (schmerzhaft)
InteraktionMit Medikamenten, die ebenfalls über das Cytochrom-P450-System metabolisiert werden (z. B. Ketoconazol, Phenobarbital, Phenytoin).
W ↑ von Capecitabin bei Kombination (tierexperimentell)
CavePrätherapeutische Gabe von Dexamethason.
Docetaxel darf nicht angewendet werden bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Polysorbat 80
Doxorubicin (Adriamycin – Adriblastin®)
ApplikationStreng i. v. (Nekrose bei Paravasat), topisch (Harnblase), (i. a.)
IndikationSolide Tumoren, maligne Lymphome, Leukämien
DosierungED: ND-Therapie: 40–75 mg/m2, HD-Therapie: 90–150 g/m2, wöchentlich 30 mg/m2.
Rezidivprophylaxe beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom: 50 mg (25–50 ml) in NaCl 0,9 %.
MD (kumulativ) 550 mg/m2.
Wöchentliche Gabe oder längere Infusionszeit senkt die Kardiotoxizität und erhöht die MD auf bis zu 800 mg/m2
DosisreduktionBei Bilirubin > 2 mg/dl auf 50 %; > 3 mg/dl auf 25 %; dito bei schwerer kardialer Vorschädigung
ToxizitätKM, Herzmuskel (akut + chronisch + Spättoxizität), ANE-Syndrom, Alopezie; Verstärkung der Kardiotoxizität bei Gabe von Herceptin oder Mitomycin sowie unter mediastinaler Strahlentherapie (MD auf 400 mg/m2 begrenzen). Die Kardiotoxizität ist „peak-abhängig“, protrahierte Gabe (Langzeitinfusion, wiederholte wöchentliche Applikation) scheint einen positiven Einfluss zu haben. Reduktion der Kardiotoxizität durch Dexrazoxane und Aminofostin beschrieben
InteraktionKeine Mischung mit Heparin, 5-FU und Dexamethason (chemische Inkompatibilität), keine Mischung in alkalischen Lösungen.
T+W ↓ mit Phenobarbital durch beschleunigte Plasma-Clearance.
T+W ↓ Interferon α, H2-Antagonisten, Verapamil.
T ↑ mit Ciclosporin (neurologische Störungen bis zum Koma).
Bioverfügbarkeit von Digoxin kann verringert sein
CaveÜberwachung der kardialen Funktion durch Messung der Ejektionsfraktion des linken Ventrikels (Echokardiografie); EKG unzureichend.
Bei Bestimmung der MD: Kumulation mit anderen Anthrazyklinen/Anthrachinonen (Mitoxantron) beachten.
Recall-Phänomen bei Vorbestrahlung.
Bei Paravasat siehe Internistische Therapie, Kap. 22.3.5
Doxorubicin liposomal (Caelix®)
ApplikationI. v. (30–60 min)
IndikationMamma- (MC), Ovarialkarzinom (OC; 2nd-line), Kaposi-Sarkom (KS)
DosierungED: MC + OC: 50 mg/m2 alle 4 Wochen, KS: 20 mg/m2 alle 2–3 Wochen
ToxizitätPalmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE) = Hand-Fuß-Syndrom, Stomatitis, ANE-Syndrom, Asthenie, KM, Hautausschlag, Alopezie (sehr selten); akute Reaktionen während der Infusion (Asthma, Hautrötung, Schmerzen im Brustkorb, Fieber, Hypotonie, Tachykardie, Pruritus, Kurzatmigkeit, Gesichtsödeme, Kopfschmerzen, Schüttelfrost)
InteraktionSiehe Doxorubicin
CaveKlinisch signifikante Kardiotoxizität äußerst selten, trotzdem Überwachung der kardialen Funktionen (siehe Doxorubicin)
Doxorubicin liposomal (Myocet®)
ApplikationStreng i. v. als 1-h-Infusion, Endkonzentration 0,4–1,2 mg/ml Doxorubicin-HCl
IndikationMetastasiertes Mammakarzinom (1st-line in Kombination mit CYC)
Dosierung60–75 mg/m2 3-wöchentlich
ToxizitätMyelosuppression, Übelkeit, Erbrechen, Magengeschwüre, Halsschmerzen, Müdigkeit, Durchfall, Haarausfall
InteraktionSiehe Doxorubicin
CaveKeine Bolus-Injektion, keine Verwendung von Inline-Filtern, Überwachung der Herzfunktion mittels Messung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ab einer kumulativen Anthrazyklindosis von 550 mg/m2
Epirubicin (Farmorubicin®)
IndikationMamma-, Ovarial-, Magen-, Pankreas-, Rektumkarzinome, SCLC, Non-Hodgkin-Lymphome, Weichteilsarkome, Prostatakarzinom
DosierungED: ND: 75–90 mg/m2, wöchentlich (20–)30 mg/m2.
HD: 120 mg/m2.
MD: (kumulativ) 900–1.000 mg/m2.
Reduktion der Kardiotoxizität durch wöchentliche Gabe oder Langzeitinfusion nicht geklärt
DosisreduktionBilirubin > 2 mg/dl auf 50 %; > 3 mg/dl auf 25 % und bei schwerer kardialer Vorschädigung
InteraktionSiehe Doxorubicin
Eribulin (Halaven®)
IndikationLokal fortgeschrittenes oder metastasierendes Mammakarzinom
Dosierung1,23 mg/m2 an Tagen 1 und 8 alle 3 Wochen über 2–5 min i. v.
DosisreduktionBei hämatologischen NW und Leberinsuffizienz
InteraktionBislang keine beschrieben
Estramustinphosphat (Estracyt®)
ApplikationI. v., p. o.; (Bioverfügbarkeit p. o.: 37–75 %)
IndikationProstatakarzinom
DosierungED: Initialtherapie: p. o. 3 × 280 mg/d × 28, dann bei Ansprechen Reduktion auf 2 × 280 mg/d als Dauertherapie; Einnahme 1 h vor oder 2 h nach dem Essen.
Alternativ: i. v. 300–450 mg/d × 10, dann p. o. weiter (s. o.).
MD ist nicht definiert
Dosisreduktion.Bei Leberparenchymschaden und hohem Thromboserisiko
ToxizitätLokale Thrombophlebitiden, gastrointestinale Störungen, KM, ANE-Syndrom, Leber, Thrombosen; Gynäkomastie (prophylaktische Radiatio der Mamillen vor Therapiebeginn!)
InteraktionW ↓ bei Einnahme stark kalzium-, magnesium- oder aluminiumhaltiger Substanzen oder Nahrung (Antazida, Milch, Milchprodukte, Mineralwasser mit > 200 mg/L Ca2+).
T ↑ durch trizyklische Antidepressiva
T+W ↑ bei Kombination mit Docetaxel (?)
CaveAls Infusionsträger ausschließlich Glukose 5 % verwenden
Etoposid (VP 16) (Vepesid®), Etoposidphosphat (Etopophos®)
ApplikationI. v. (Kurzinfusion), i. a., p. o. Resorption 30–50 % (topisch – Abdomen), Konzentration in der Infusionslösung: 0,2–0,4 mg/ml. Bei Etopophos®: 10 mg/ml
IndikationBronchialkarzinom (NSCLC, SCLC), maligne Lymphome, AML, Hoden-, Ovarial-, Chorionkarzinome
DosierungED: i. v. 400–1.500 mg/m2/Zyklus; 5 ED an 5 Tagen > 1 hohe ED; p. o. 50–300 mg/m2/d als Dauertherapie.
MD ist nicht definiert
DosisreduktionBei KM-Insuffizienz
ToxizitätKM, Alopezie, seltener Neuropathie, Mukositis, ANE-Syndrom, Leberfunktionsstörungen, Überempfindlichkeitsreaktionen
InteraktionGabe vor Cisplatin, aber nach Paclitaxel.
Neurotoxizität verstärkt bei Vorbehandlung mit Vinca-Alkaloiden.
T ↑ durch Kalziumantagonisten, Retrovir und Ciclosporin A.
Verstärkung der Warfarin-Wirkung
CaveSynergismus (Tierexperiment) mit Cisplatin, AraC, CYC, VCR, HU, 5-FU.
Kreuzresistenz zwischen Anthrazyklinen und Etoposid
5-Fluorouracil (5-FU)
ApplikationI. v., i. a., topisch (Aszites)
IndikationKolorektales Karzinom, Mamma-, Magen-, Pankreaskarzinom
DosierungED (Monotherapie – Dosisreduktion bei Kombinationen):
400–500 mg push i. v. Tage 1–5,
600–1.000 mg/m2 push i. v. 1-mal wöchentlich,
2.200–2.600 mg/m2 kont. Inf. 1-mal wöchentlich,
250–300 mg/m2/d. als Dauerinfusion.
MD ist nicht definiert
DosisreduktionBei schlechtem Allgemeinzustand, Leber- und Nierenfunktionsstörung
ToxizitätAkut: psychotische Reaktionen, mnestische Störungen, Somnolenz, Erhöhung der Alkoholtoxizität.
Chronisch: KM, Alopezie, Mukositis, Diarrhö, Photodermatitis.
ZNS: bei hohen Dosen Kleinhirnsymptomatik (Ataxie, Schwindel, verwaschene Sprache).
Herz: selten Koronarspasmus mit Angina pectoris. Fortsetzung der Therapie nur mit Kalziumantagonisten, trotzdem besteht die Gefahr des Myokardinfarkts!
Bei Langzeitinfusion vermehrt „Hand-Fuß-Syndrom“ mit schmerzhafter Ablösung der Haut an Hand- und Fußinnenflächen. Therapie: Vitamin B6 2 × 50 mg/d. Akute Behandlung mit Hydratation der Haut, Lanolin-Salbe
InteraktionW ↑ durch Folinsäure, MTX und Interferon α; Reduktion von Toxizität.
T+W ↓ durch Allopurinol
CaveLetale Toxizität bei DPD-Defizienz (Gentest!).
Einsatz zur regionalen Chemotherapie von Lebermetastasen kolorektaler Karzinome, wobei eine hohe Extraktion durch die Leber besteht (ca. 50 %)
Gemcitabin (Gemzar®)
ApplikationI. v. Kurzinfusion (15 min)
IndikationBlasenkarzinom, NSCLC, Pankreas-, Mamma-, Ovarialkarzinom (2nd-line)
DosierungED: 1.000–1.250 mg/m2, Kurzinfusion über 30 min (Tage 1, 8, 15, Wdh. Tag 29).
In Kombinationstherapie 800–1.000 g/m2.
MD ist nicht definiert
DosisreduktionNicht definiert
ToxizitätKM-Toxizität, Anstieg der Transaminasen (reversibel), Übelkeit und Erbrechen (selten), Proteinurie und Hämaturie (selten), Hautausschlag, Dyspnoe, influenzaartiges Bild, Ödem, sehr selten Alopezie.
Akute Reaktion während der Infusion: Flush, Kurzatmigkeit, Gesichtsschwellung, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Blutdruckabfall bei ca. 7 % der Pat. → Infusion abbrechen oder Flussrate herabsetzen
InteraktionT ↑ bei simultaner Strahlentherapie – Dosisreduktion!
T+W ↑ von Cisplatin.
W ↑ bei gleichzeitiger Gabe von Etoposid.
Induktion einer MTX-Resistenz (Amplifikation des Thymidinkinase-Gens)
Idarubicin (Zavedos®)
ApplikationI. v. (Nekrose bei Paravasat), p. o.
IndikationAML
Ifosfamid (IFO) (Holoxan®, IFO-cell®)
ApplikationI. v., Lang- und Kurzzeitinfusion (Lösung < 4 % IFO)
IndikationBronchial-, Ovarial-, Hoden-, Mamma-, Pankreas- und Zervixkarzinome, Ewing-, Weichteilsarkome, maligne Lymphome
DosierungED: 1,5–2,4 g/m2/d an 3–5 Tagen.
5–8 g/m2 als kontinuierliche Infusion über 24 h.
MD ist nicht definiert
DosisreduktionBei Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Toxizität(Siehe Cyclophosphamid), Enzephalopathie bei hoher Dosierung.
Zystitisprophylaxe mit Mesna (i. v. 20 % der IFO-Dosis zum Zeitpunkt 0, 4, 8 h nach IFO oder 40 % p. o. nach 2 und 6 h, bei Dauerinfusion: 20 % vor Infusion, bis 100 % simultan und 50 % über weitere 6–8 h nach der IFO-Infusion mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr, grundsätzlich häufige Blasenentleerung)
InteraktionVerstärkte Wirkung von Antikoagulanzien (Cumarin) und Sulfonylharnstoffen (Hypoglykämie).
Verstärkung der Bestrahlungsreaktion der Haut.
T ↑ Niere, KM und ZNS bei gleichzeitiger Gabe von Cisplatin.
T ↑ durch Cimetidin und Allopurinol.
Antagonismus bei Gabe von IFO vor Taxanen, Synergismus mit Cisplatin, 5-FU
CaveHydratation (> 2 l/d) während der Therapie
Irinotecan (Campto®)
ApplikationInfusion (60–90 min), Infusionslösung: 0,12–1,2 mg/ml
IndikationKolorektales Karzinom in Kombination mit FS/FU und als Monotherapie
DosierungED: Monotherapie: 100–150 mg/m2 wöchentlich × 4 (q 6 Wo.) oder 250–350 mg/m2 alle 3 Wochen.
MD ist nicht definiert
DosisreduktionBei gastrointestinaler und hämatologischer Toxizität
ToxizitätAkut: cholinergisches Syndrom (dosisabhängig bei > 300 mg/m2) → Vorbehandlung mit Atropin.
Verzögert: Diarrhö WHO-Grad 3/4 bei 25 %, ANE-Syndrom, Alopezie, Transaminasen- und Kreatininanstieg, KM (Eosinophilie)
CaveBei Auftreten von Durchfall Behandlung siehe Internistisch Therapie Kap. 1.4.1
InteraktionT ↓ (W ↓?) durch Antikonvulsiva (Beschleunigung der Clearance)
Melphalan (Alkeran®)
ApplikationI. v., p. o., i. a. (regionale Perfusion).
Resorption und Bioverfügbarkeit sehr unterschiedlich (zwischen 20 und 90 %), Bioverfügbarkeit nimmt im Lauf der Behandlung zu (gesteigerte Resorption), wird verringert bei Einnahme während oder nach dem Essen
IndikationMultiples Myelom, Ovarial-, Mammakarzinom, Melanom (regionale Perfusion)
DosierungED: (multiples Myelom) p. o.: 0,15 mg/kg/d über 4 Tage i. v.: 16 mg/m2 Tag 1.
Ovarial-/Mammakarzinom: 0,2 mg/kg/d über 5 Tage.
HD-Therapie (KMT): 140–200 mg/m2.
Regionale Perfusion: 70–100 mg.
MD ist nicht definiert
DosisreduktionBei Nierenfunktionseinschränkung (bes. bei i. v. Gabe)
ToxizitätKM (verzögert nach 2–4 Wochen), ANE-Syndrom, Alopezie, Amenorrhö, Lungenfibrosen, hämolytische Anämie, sekundäre akute Leukämien.
Bei HD-Therapie venookklusive Erkrankungen, interstitielle Pneumonie, Lungenfibrose, inadäquates ADH-Sekretionssyndrom (Hyponatriämie)
InteraktionCimetidin verringert die Bioverfügbarkeit des oral applizierten MPL um 30 % und die Plasma-HWZ um 20 %.
Einige Aminosäuren (Leucin, Glutamin, Tyrosin und Methionin) verringern die Aufnahme von MPL in Tumorzellen.
T ↑ durch Ciclosporin, Misonidazol (Nephrotoxizität)
EinnahmeNüchtern, ½ h vor den Mahlzeiten mit viel Flüssigkeit
CaveHäufige Kontrolle von Blutbild und Harnstoffwerten
Methotrexat (MTX)
ApplikationI. v.; i. m.; i. th.; p. o. (50 % Bioverfügbarkeit)
IndikationALL, maligne Lymphome, Chorionepitheliom, Mamma-, Zervix-, Ovarial-, Kopf-Hals-Karzinome, SCLC, Osteosarkom, Meningeosis leucaemica
DosierungED: 40–60 mg/m2; HD-Therapie bis 12 g/m2.
Intrathekal: 8–12 mg/m2 1- bis 2-mal wöchentlich.
MD: 20 g als ED, keine kumulative MD bekannt
DosisreduktionBei Nierenfunktionsstörung, bei HD-MTX: Kontraindikation bei GFR < 60 ml/min
ToxizitätKM, Mukositis, Diarrhö, Leber, Niere, ZNS, seltener Allergien, Haut (Hand-Fuß-Syndrom).
HD-Therapie: Urinausscheidung > 200 ml/h.
Urin-pH > 7,4; Rescue mit Kalziumfolinat nach 24 h über mindestens 36 h je nach Serumspiegel.
ZNS-Toxizität bei intrathekaler Anwendung (Meningismus, selten periphere Lähmungen), bei Liquorzirkulationsstörung schwere Hirnveränderungen
InteraktionT+W ↑ (Nephrotoxizität) durch Cisplatin.
Konkurrierende Nierenausscheidung mit NSAR: ASS, Naproxen, Ketoprofen.
T ↑ (KM-Toxizität) durch Trimethoprim, Salizylate, Phenytoin und Penicilline.
Gefahr von Leberzirrhose durch gleichzeitige Alkoholzufuhr.
T ↑ der Cumarine (2 Tage Karenzzeit vor und nach der Therapie).
ZNS: Leukenzephalie bei Bestrahlung des ZNS (auch bei späterer Bestrahlung).
Selten: allergische Pneumonitis
CaveBei Aszites oder Pleuraerguss kann MTX in diesem 3. Kompartiment verlängert verbleiben und verzögert rückresorbiert werden, die HWZ verlängert sich dadurch deutlich, die Toxizität ist unkontrollierbar! Keine HD-Therapie ohne vorherige Punktion!
L.-Resc.MTX-Dosis > 60 mg/m2: 12–24 h nach Beginn der MTX-Gabe: Leucovorin 15–30 mg p. o. alle 6 h (× 8–12) bis zur Normalisierung des MTX-Spiegels (< 0,1 µmol); bei verzögerter Ausscheidung: Dosissteigerung von Leucovorin auf 100 mg/m2 i. v.
ÜberdosisTherapie: Carboxypeptidase G21 steigert die MTX-Clearance (auch intrathekal)
Mitomycin (MMC)
ApplikationStreng i. v., i. a. (Nekrosen bei Paravasat), topisch (Harnblase)
IndikationSolide Tumoren, CML, Osteosarkom, Blasenkarzinom: intravesikal
DosierungED: 10–20 mg/m2.
MD ca. 100 mg (3–5 Zyklen)
DosisreduktionBei Nierenfunktionsstörung
ToxizitätKM (verzögert nach 2–4 Wochen), ANE-Syndrom (auch verzögert über viele Tage anhaltend), Leber, Lunge und Niere, Allergien, Alopezie. Selten: Pneumonitis (ARDS), Mikroangiopathie und hämolytisch-urämisches Syndrom: prophylaktische Gabe von 250 mg Prednison prätherapeutisch
InteraktionInaktivierung durch gleichzeitige Gabe der Vitamin B2, B6, B12, C, K1, Inosin, ATP, Glutathion, Orotsäure, Cystein, Natriumdithionit.
Erhöhte Gefahr eines Bronchospasmus bei gleichzeitiger oder auch späterer Gabe von Vinca-Alkaloiden.
Synergismus mit Cisplatin
BesonderheitBei Paravasat siehe Internistische Therapie, Kap. 22.3.5
H-formTr.-Fl. 2 mg (10); 10 mg (1/5); 15 mg (1/5); 20 mg (1/5)
Mitoxantron (Novantron®, Onkotrone®)
ApplikationI. v., i. a., intraperitoneal, topisch
IndikationMamma-, Prostatakarzinom, NHL, AL, CML-Blastenschub
DosierungED: 12–14 mg/m2 als Kurzinfusion in 250 ml NaCl.
Intratumoral ca. 0,3 mg/cm2 Tumor.
Peritonealraum: 25(–35) mg/m2 in NaCl (ca. 10 mg/500 ml).
MD: 200 mg/m2 (kumulative Dosis)
DosisreduktionBei Leberfunktionsstörung (ähnlich wie Doxorubicin)
ToxizitätKM, Herz (Kumulation mit Anthrazyklinen)
InteraktionKeine Mischung mit Heparin (Ausfällung).
Mitoxantron inhibiert den mikrosomalen Cytochrom-P450-Metabolismus, daher unerwartete Toxizitäten möglich, besonders in Interaktionen mit Medikamenten mit demselben Abbaumechanismus (Barbiturate, Phenytoin).
Thrombozytenaggregationshemmung (ähnlich wie ASS)
BesonderheitIntrakavitäre Instillation (Pleura, Peritoneum)
Oxaliplatin (Eloxatine®)
ApplikationI. v.; als Trägerlösung bei Infusion nur Glukose 5 % verwenden, keine Bolusinjektion, keine aluminiumhaltigen Infusionsbestecke verwenden
IndikationAdjuvante und palliative Therapie des kolorektalen Karzinoms in Kombination mit FS/FU
DosierungED: in Kombination mit 5-FU: 85 mg/m2 jeweils als 2-h-Infusion.
MD: Grenzdosis für Neurotoxizität: 1.000 mg/m2 KOF
ToxizitätPeripheres Nervensystem (Dys-, Parästhesien), Gastrointestinaltrakt (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall – 4 % Grade 3 + 4)
InteraktionWegen Inkompatibilität mit NaCl- und basischen Lösungen nicht mit 5-FU mischen
CavePeriphere sensorische Neuropathie, akut einsetzende laryngopharyngeale Dysästhesie, bekannte Platinallergie
Paclitaxel (Taxol®)
ApplikationI. v. (Kurzinfusion)
IndikationOvarial-, Mammakarzinom, NSCLC
DosierungED: 175 mg/m2 als 1-h-Infusion, 135 mg/m2 als 24-h-Infusion (mit Mikroporenfilter und PVC-freiem Infusionsbesteck) alle 3 Wochen (Dosiserhöhung bis 250 mg/m2 bringt keine Verbesserung, nur höhere Toxizität) oder 90–100 mg/m2 über 1 h im wöchentlichen Intervall.
MD ca. 1.000 mg/m2 wegen Neurotoxizität
PrämedikationDexamethason 20 mg (–12 h und –6 h); Cimetidin 300 mg oder Ranitidin 50 mg, Clemastin (2 mg) i. v.: (–30–60 min). Darunter sinkt die Rate der Überempfindlichkeitsreaktionen auf 1–3 %
DosisreduktionBei KM-Insuffizienz und Leberfunktionsstörungen (50 % bei Bilirubin > 3 mg/dl und/oder GOT/GPT > 3-mal Normalwert)
ToxizitätKM, Alopezie, periphere Neuropathie (höher bei Kurzzeitinfusion), Myalgie, ANE-Syndrom, Obstipation, Kardiotoxizität (Überleitungsstörungen); schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (HSR) bis zu Anaphylaxie durch Paclitaxel selbst oder den Lösungsvermittler (innerhalb von Minuten nach Therapiebeginn) – Prämedikation und Überwachung des Patienten
InteraktionInkompatibel z. B. mit Mitoxantron-HCl und PVC.
Paclitaxel in Kombination immer vor Cis- oder Carboplatin, Ifosfamid, aber nach Doxo-/Epirubicin.
Verstärkung der Kardiotoxizität von Anthrazyklinen in Kombination mit Paclitaxel.
Im Tierversuch Einfluss auf den Cytochrom-P450-Metabolismus
CaveGrundsätzlich nur mit Kortikoiden und H1-/H2-Rezeptorantagonisten applizieren. Kontraindiziert bei Überempfindlichkeit. Applikation mit PVC-freiem Infusionsbesteck. Verstärkung der Wirkung der Strahlentherapie
Pemetrexed (Alimta®)
ApplikationI. v. Kurzinfusion (10 min)
IndikationMalignes Pleuramesotheliom MPM (1st-line); NSCLC (2nd-line)
PrämedikationObligate Prämedikation:
1. Dexamethason 2 × 4 mg/d an den Tagen –1 und 0.
2. Folsäure 350–1.000 µg/d. p. o. von Tag –7 bis Tag 21 nach der letzten Therapie durchgehend.
3. Vitamin B12 1.000 µg i. m. 1 Woche vor der ersten Pemetrexed-Gabe und nach jedem 3. Zyklus zeitgleich mit Pemetrexed
DosierungPemetrexed 500 mg/m2 über 10 min Kurzinfusion Tag 1, Wiederholung Tag 22. Bei Kombination: Cisplatin über 120 min, Beginn 30 min nach Abschluss der Pemetrexed-Infusion.
MD ist nicht definiert
DosisreduktionIn Abhängigkeit von der auftretenden Toxizität
ToxizitätKM-Toxizität, GIT-Toxizität (Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Durchfall), Fatigue, Anstieg der Lebertransaminasen (transient), Nierenfunktionsstörung, Hautrötung, Haarausfall, febrile Neutropenie, Bauchschmerzen, allergische Reaktionen, Herzrhythmusstörungen
InteraktionBei hohen Dosen von NSAR diese Medikation 2 Tage vor und nach Pemetrexed-Gabe meiden – und engmaschige Überwachung der Myelosuppression und GIT-Toxizität. Nephrotoxische Arzneimittel können zu verzögerter Elimination führen. Bei tubulär sezernierten Substanzen (z. B. Probenecid) verzögerte Ausscheidung möglich
Tegafur-Uracil (UFT®)
ApplikationP. o.; Bioverfügbarkeit ca. 100 %; Prodrug von 5-Fluorouracil
IndikationMetastasierte kolorektale Karzinome
Dosierung300 mg/m2/d über 4 Wochen, 1 Woche Pause.
Tagesdosis verteilt auf 3 Dosen alle 8 h jeweils 1 h vor oder nach dem Essen.
Zusätzliche Folinsäure 30 mg p. o. ebenfalls alle 8 h mit Tegafur-Uracil
ToxizitätMukositis, Diarrhö, ANE-Syndrom
InteraktionSiehe Fluorouracil
Temozolomid (Temodal®)
ApplikationP. o.
IndikationRezidivierende oder progrediente maligne Gliome allein oder in Kombination mit Radiotherapie
DosierungED: 150–200 mg/m2 KOF, Tage 1–5; 75 mg/m2/d p. o. über 7 Wochen.
MD ist nicht definiert
ToxizitätKM, ANE (supportive Medikation – 5-HT3-Antiemetika), Leber
CaveErhöhte Sonnenexposition vermeiden
Topotecan (Hycamtin®)
ApplikationI. v. (Kurzinfusion), orale Gabe in Vorbereitung
IndikationOvarialkarzinom
DosierungED: 1,5 mg/m2/d × 5 (Infusionsdauer 30 min), wöchentliche Gabe in der Entwicklung.
MD ist nicht definiert
Dosisred.Bei Niereninsuffizienz; KI bei GFR < 20 ml/min
ToxizitätKM, Mukositis, mikroskopische Hämaturie, Alopezie
InteraktionT ↑ in Kombination mit Filgrastim.
Potenzieller Synergismus mit Etoposid, Platinderivaten und Alkylanzien.
W ↓ bei Gabe von Phenytoin (Erhöhung der Clearance)
CaveIn Kombination: Topotecan vor Cisplatin
Trabectedin (Yondelis®)
ApplikationI. v.
IndikationPatienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom nach Anthrazyklinen/Ifosfamid
Dosierung1,5 mg/m2 über 24 h an Tag 1, Wiederholung Tag 22, 30 min zuvor 20 mg Dexamethason (hepatoprotektive Wirkung)
ToxizitätAlopezie, Gewichtsverlust, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, Kopfschmerzen, Geschmacksstörungen, Schwindel, Parästhesien, Dyspnoe und Husten, CK-Erhöhung, Kreatininerhöhung, Albuminerniedrigung
InteraktionCYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Fluconazol, Ritonavir, Clarithromycin), wirkstarke CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Phenobarbital, Johanniskraut), Alkohol
Treosulfan (Ovastat®)
ApplikationI. v./p. o., gute Resorption (Einnahme mit Milch oder zum Essen), Bioverfügbarkeit ca 50 %.
IndikationEpitheliales Ovarialkarzinom
DosierungED: p. o. 1.000–1.250 mg/d × 7 Tage; i. v. 5 g/m2 Tag 1 (in Kombination mit DDP).
MD ist nicht definiert
DosisreduktionBei gleichzeitiger Radiotherapie
ToxizitätKM, schwache gastrointestinale Beschwerden und Allergien, Hautpigmentierung
InteraktionNicht bekannt, am Therapietag vermehrte Flüssigkeitszufuhr
CaveInaktiv bei platinrefraktären Tumoren (< 3 % Remissionen)!
Vinblastin (VBL) (Velbe®, Vinblastin-R.P®, celblastin®, Vinblastin-GRY®)
ApplikationStreng i. v. (Nekrose bei Paravasat!)
IndikationMaligne Lymphome, Hoden-, Chorion-, Mammakarzinome, Kaposi-Sarkom (Nierenkarzinom)
DosierungED: Anfangsdosis 3,7 mg/m2, Steigerung pro Woche um 1,8 mg/m2 bis maximal 18,5 mg/m2, in der Kombinationstherapie 6 mg/m2.
MD erreicht bei manifester Neurotoxizität
DosisreduktionUm 50 % bei Bilirubin > 3 mg/dl
ToxizitätKM, Konstipation (bis zum Ileus), Neuropathie, Hypertonie, Bronchospasmus.
InteraktionIn Kombination mit Mitomycin C Gefahr des Bronchospasmus.
Mit Asparaginase Verminderung der hepatischen Clearance von VBL (Gabe 12–24 h vorher).
Verminderung der Wirkung von Phenytoin.
CaveKumulative neurologische Toxizität.
Ileusgefahr bei gleichzeitiger Gabe von Opiaten.
Injektion nur in große erreichbare und sichtbare Venen! Bei Verdacht auf Paravasat Injektion sofort abbrechen!
Vincristin
ApplikationStreng i. v. (Nekrose bei Paravasat).
Als Trägerlösung bei Infusion nur NaCl 0,9 % oder Glukose 5 % verwenden
IndikationAkute Leukämien, maligne Lymphome, Mammakarzinom, kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC), Osteo-, Ewing-, Rhabdomyosarkom, Wilms-Tumor, Neuroblastom
DosierungED: 1,4 mg/m2, max. 2 mg.
Alter > 65 Jahre: ED 1 mg.
Max. ED 2 mg; max. Gesamtdosis 20 mg
DosisreduktionUm 50 % bei Bilirubin > 3 mg/dl, Konstipation, Neuropathie
ToxizitätSiehe Vinblastin
Vinorelbin (Navelbine®)
ApplikationI. v. (Kurzinfusion); p. o.
IndikationAnthrazyklinresistentes Mammakarzinom, NSCLC
DosierungED: i. v. 30 mg/m2 wöchentlich (Kurzinfusion 6–10 min).
Per os ED mit 60 mg/m2/Woche beginnen (3 Wochen), dann bei fehlender Toxizität auf 80 mg/m2/Woche erhöhen.
MD ist nicht definiert
DosisreduktionKM-Insuffizienz, schwere Leberinsuffizienz
ToxizitätSiehe Vinblastin
Monoklonale Antikörper
Alemtuzumab (Anti-CD52-mo.-Antikörper; MabCampath®)
IndikationBei Pat. mit CLL nach Behandlung mit Alkylanzien und ausbleibender CR oder PR oder Remission < 6 Monaten durch Fludarabin
ApplikationI. v. (Infusion), s. c. (in Studien, noch keine Zulassung)
WirkungSpezifische Bindung an CD52 auf der Zelloberfläche von normalen und neoplastischen Lymphozyten, dadurch komplement- und antigenvermittelte Zytotoxizität, Apoptoseinduktion, Zytolyse
Dosierung3 mg Tag 1, 10 mg Tag 2, 30 mg Tag 3; danach (Wochen 2–12) 3 × 30 mg/Woche (Mo, Mi, Fr); i. v. Infusion über 2 h
Prämedikation30–60 min vorher (bei erster Gabe, bei Dosiseskalation und bei klinischer Indikation) 100–200 mg Hydrocortison (Reduktion nach Dosiseskalation), 50 mg Diphenhydramin, 500 mg Paracetamol
KomedikationBei Schüttelfrost und sonstigen schweren UAW 25–50 mg Pethidin i. v.; Infektionsprophylaxe gegen PCP mit Co-trimoxazol 2 × 1 Tbl./d p. o. 3-mal wöchentlich und gegen Herpes mit Famciclovir, Valaciclovir oder Aciclovir p. o. (Dosierung siehe Kurzinformation zur Handhabung und Anwendung) bis mindestens 4 Monate nach Alemtuzumab oder bis CD4 > 200/µl behandeln
Ther.-DauerMind. 4 Wochen, max. 12 Wochen
Kontraind.Überempfindlichkeit gegen Substanz, murine Proteine oder Hilfsstoffe; floride systemische Infekte; HIV-Infektion; Zweittumor; Gravidität und Stillzeit. Bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht empfohlen
ToxizitätSehr häufige UAW: Fieber, Rigor, Übelkeit und Erbrechen, Hypotonie, Durchfall, Müdigkeit, dermatologische Symptome, Dyspnoe, Kopfschmerzen (die akuten infusionsbedingten Symptome nehmen nach der 1. Woche ab und können durch Prämedikation gelindert werden), Anorexie und Infektionen.
Häufige UAW: opportunistische Infektionen, kardiovaskuläre, neuropsychiatrische, gastrointestinale, hämatologische und pneumologische UAW, Störungen von Elektrolyten und Wasserhaushalt, Arthralgie, Myalgie, Konjunktivitis, Reaktionen an der Einstichstelle.
Einzelheiten sowie gelegentliche und seltene UAW siehe Fachinformation
Bevacizumab (Avastin®)
ApplikationInfusion alle 14 Tage bis zu Progress
IndikationZulassung für 1st-Line-Therapie des metastasierenden Kolonkarzinoms in Verbindung mit 5-FU/FS/Irinotecan oder 5-FU/FS; weitere 1st-Line-Zulassungen für andere Indikationen werden in den nächsten Jahren erwartet (z. B. Bronchialkarzinom). Frühestens 4–6 Wochen nach einer Operation wegen Wundheilungsstörungen einsetzen
WirkungMonoklonaler humanisierter Antikörper gegen den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF); hemmt die Neoangiogenese
ToxizitätHäufigste UAW: Asthenie, Diarrhö, Übelkeit, nicht näher bezeichnete Schmerzen.
Schwerwiegende UAW: Magen-Darm-Perforationen, Wundheilungsstörungen, Hypertonie, Proteinurie, Blutungen, arterielle Thromboembolien, Laborauffälligkeiten.
Dosisabhängig: Hypertonie, Proteinurie
Cetuximab (Erbitux®)/Panitumumab (Vectibix®)
ApplikationI. v.
IndikationWildtyp-KRAS metastasierte kolorektale Karzinome
WirkungMonoklonale Antikörper gegen den Epithelial Growth Factor Receptor 1 (EGFR 1), nach bisherigen Kenntnissen nicht abhängig von einer Überexpression; hemmt den Wachstumssignalweg von der Zelloberfläche zum Zellkern
DosierungCetuximab: 400 mg/m2 Tag 1, 250 mg/m2 ab Tag 8 einmal wöchentlich, Panitumumab 6 mg/kg alle 2 Wochen
ToxizitätAllergische Reaktionen (z. T. schwer nach Erstinfusion), Akne, Exantheme
CaveVor Erstmedikation von Cetuximab obligat und danach empfohlene Prämedikation mit Antihistaminikum (H1), bei Pantiumumab nicht notwendig
Rituximab (Anti-CD20-mo.-Antikörper, MabThera®)
ApplikationInfusion
IndikationB-Zell Lymphome in der 1st-Line-Therapie (in Kombination mit Chemotherapie) sowie in der Erhaltungstherapie bei Pat. mit follikulärem NHL
WirkungBindung an CD20, das auf Prä-B- und reifen B-Lymphozyten und den entsprechenden neoplastischen Zellen lokalisiert ist (ca. 95 %). Nach Bindung finden durch Komplementaktivierung (CDC) oder antikörpervermittelt (ADCC) eine Zelllyse und eine Apoptoseinduktion statt. In-vitro-Studien zeigten eine Reversibilität der Resistenz gegen einige Zytostatika
Dosierung375 mg/m2 alle 4 Wochen
KomedikationAnalgetikum und Antihistaminikum (Paracetamol + Diphenhydramin), evtl. zusätzlich Kortikosteroid, wenn nicht bei der Chemotherapie implementiert
ToxizitätBlutdruckabfall – Absetzen der antihypertensiven Medikation 12 h vor der Therapie. Selten Leuko- oder Thrombozytopenie bei normalen Ausgangswerten, Erniedrigung des Immunglobulinspiegels, B-Zell-Depletion (Erholung erst nach 9–12 Monaten) mit erhöhtem Infektrisiko
CaveZytokin-Release-Syndrom („flu-like“) mit schwerer Dyspnoe, Bronchospasmus (Angioödem) → Infusion sofort unterbrechen! Tumorlyse-Syndrom ausschließen. Nächste Gabe nach Abklingen aller Symptome mit 50 % der Anfangsdosis
InteraktionNicht bekannt
Trastuzumab (Anti-HER-2/neu-mo.-Antikörper, Herceptin®)
IndikationMetastasierendes Mammakarzinom mit validem Nachweis einer HER2-Überexpression (HC 3+ oder Fish pos):
a) als Monotherapie nach AC und Therapieversagen sowie bei HR-pos. Pat. nach Versagen einer Hormontherapie,
b) in Komb. mit Taxanen als 1st-Line-Therapie,
c) als adjuvante Therapie
ApplikationInfusion, bis zum Progress (Erstinfusion über 90 min, Nachbeobachtung 6 h, nachfolgende Infusionen verkürzbar auf 30 min, Nachbeobachtung 2 h)
WirkungBindung an HER-2/neu (extrazellulärer Anteil hat Ähnlichkeit mit dem EGF, intrazellulärer Anteil hat Tyrosinaseaktivität). Nach Bindung findet eine Zelllyse statt, durch Komplementaktivierung (CDC) oder antikörpervermittelt (ADCC). Mehrere Studien zeigten eine synergistische Wirkung mit simultaner Chemotherapie
Dosierung4 mg/kg KG als Initialdosis, dann wöchentlich weiter mit 2 mg/kg KG bis zum Progress; auch (in Studien überprüft) 8 mg/kg KG als Initialdosis, dann nachfolgend 6 mg/kg alle 3 Wochen möglich
ToxizitätInfusionsreaktionen, kardiale UAW, daher regelmäßige Überwachung der Herzfunktion erforderlich; kumulative Toxizität bei simultaner Anthrazyklingabe (kardiale Dysfunktion NYHA 3/4: initial 17 %, post-Tox. 6 %)
Pertuzumab (Perjeta®)
IndikationMetastasiertes Mammakarzinom mit Her2-Überexpression
ApplikationInfusion
WirkungBindung an Her-2/neu, Verhinderung der Dimerisation des Her-2/neu-Rezeptors
Dosierung840 mg/m2 Loading Dose, danach 420 mg/m2 mit Herceptin und Docetaxel alle 3 Wochen
ToxizitätKeine Verstärkung der Toxizität gegenüber Herceptin/Docetaxel alleine (KLEOPATRA Studie)
Signaltransduktionsinhibitoren
Afatinib (Gilotrif®)
SubstanzgruppeSignaltransduktionsinhibitor
ApplikationP. o.
IndikationLokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC mit EGFR-Mutationen
WirkungTyrosinkinaseinhibitor
Dosierung40 mg/d bis zum Progress
ToxizitätDiarrhö, Ausschläge sind die häufigsten UAW (Grade 3 + 4), Nagelbettentzündungen
Regorafinib (Stivarga®)
SubstanzgruppeSignaltransduktionsinhibitor
ApplikationP. o.
IndikationMetastasiertes kolorektales Karzinom nach Therapien mit 5-FU, Irinotecan, Oxaliplatin, Anti-VEGF-Therapien und nach Anti-EGFR-Therapien bei KRAS-WT-Patienten, zusätzlich in USA Zulassung für GIST
WirkungMultikinaseinhibitor gegen VEGF
Dosierung150 mg/d 1 h vor oder 2 h nach dem Essen bis zum Progress
ToxizitätSchwäche oder Müdigkeit, Hand-Fuß-Syndrom, Diarrhö, Mukositis, Gewichtsverlust, Hypertonie, Dysphonie
CaveIn seltenen Fällen wurde Leberversagen beobachtet
Crizotinib (Xalkori®)
SubstanzgruppeSignaltransduktionsinhibitor
ApplikationP. o.
IndikationALK(anaplastic lymphoma kinase)-positive lokal fortgeschrittene oder metastasierte NSCLC nach Therapieversagen einer Erstlinientherapie
WirkungProteinkinaseinhibitor gegen ALK und ROS1-Strukturen
Dosierung2 × 250 mg/d
ToxizitätSehstörungen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Ödeme, Müdigkeit
Bortezomib (Velcade®)
SubstanzgruppeProteasominhibitor
ApplikationI. v.
IndikationMultiples Myelom – 2nd-Line-Therapie
WirkungBlockade des 26S-Proteasoms, Aufhebung der Apoptoseblockade; wirksam auch bei Multi-Drug-Resistance
Dosierung1,3 mg/m2 Tage 1, 4, 8, 11; Wdh. nach 3 Wochen; bis zu 8 Zyklen
ToxizitätThrombozytopenie, Neuropathie, Temperaturerhöhung, Diarrhö, Übelkeit
CaveI. v. Bolusinjektion 3–5 Sekunden
InteraktionKeine bekannt
Dasatinib (Sprycel®)
SubstanzgruppeSignaltransduktionsinhibitor
ApplikationP. o.
IndikationCML, ALL (Ph-Chr.+)
WirkungHemmung von Bcr-Abl
Dosierung100 mg/d
ToxizitätKopfschmerzen, Hämorrhagien, Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Hautausschlag u. a.
InteraktionCYP3A4-Inhibitoren
Erlotinib (Tarceva®)
SubstanzgruppeSignaltransduktionsinhibitor
ApplikationP. o.
IndikationLokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC in der 2nd-Line- und als Erhaltungstherapie
WirkungTyrosinkinaseinhibitor (= intrazellulärer Teil des EGF-Rezeptors)
Dosierung150 mg/d 1 h vor oder 2 h nach dem Essen bis zum Progress
ToxizitätDiarrhö, Ausschläge sind die häufigsten UAW (Grade 3 + 4). ANE-Syndrom, Fatigue, Dyspnoe, Husten, Infektionen, Keratitis, Konjunktivitis (keine Kontaktlinsen!), GI-Blutungen, Leberenzymveränderungen
InteraktionW ↑ bei Substanzen, die das P450-System hemmen.
W ↓ bei Substanzen, die das P450-System induzieren
CaveInterstitielle Lungenerkrankung bisher nicht nachgewiesen, aber möglich
Gefitinib (Iressa®)
SubstanzgruppeSignaltransduktionsinhibitor (Tyrosinkinaseinhibitor)
ApplikationP. o.
IndikationLokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC mit aktivierter Mutation der EGFR-Tyrosinkinase
WirkungHemmung der EGFR-Tyrosinkinase
Dosierung250 mg/d durchgehend
ToxizitätAkneiforme Exantheme, Diarrhö, ANE-Syndrom, Konjunktivitis, Pneumonitis/Infiltrate
InteraktionMarcumar®, Medikamente, die das P450-System beeinflussen
Imatinib (Glivec®)
SubstanzgruppeSignaltransduktionsinhibitor (Tyrosinkinaseinhibitor)
ApplikationP. o. (Bioverfügbarkeit 98 %)
Indikationa) Phi-(bcr-abl-)pos. CML in chron. Phase, 1st-Line, nach Versagen von IFN, in der akzelerierten Phase und Blastenkrise,
b) c-Kit-(CD 117-)pos. fortgeschrittene oder metastasierende GIST-Tumoren bei Erwachsenen
WirkungHemmung von Bcr-Abl-pos. Zellen mit Inhibierung der Proliferation und Steigerung der Apoptose
Dosierunga) 400–800 mg/d (chron. Phase); 600–800 mg/d in der akzelerierten Phase und Blastenkrise,
b) 400 mg/d, bei Progress 800 mg/d
ToxizitätSehr häufig: KM; Kopfschmerzen, ANE-Syndrom, Diarrhö, Myalgie, Muskelkrämpfe und Schmerzen, periorbitale Ödeme
InteraktionW ↑ mit Substanzen, die das P450-Cytochrom-Isoenzym hemmen (Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin).
W ↓ bei Substanzen, die P450-C-Isoenzym aktivieren (Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder Johanniskraut).
Vorsicht bei Komedikation von Ciclosporin, Pimozid und paracetamolhaltigen Medikamenten
Lenalidomid (Revlimid®)
SubstanzgruppeZu keiner Gruppe gehörend, fragliche Angiogeneseblockade
ApplikationP. o.
IndikationIn Kombination mit Dexamethason zur Behandlung von Pat. mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben
WirkungEs wird eine antiangiogenetische Wirkung vermutet
Dosierung25 mg/d oral an den Tagen 1–21, Wdh. Tag 29. Dexamethason 40 mg/d an den Tagen 1–4, 9–12, 17–20 für die ersten 4 Zyklen, danach nur Tage 1–4. Antikoagulation
ToxizitätVenöse Thromboembolie, Grad-IV-Neutropenie, Schwindel, Kopfschmerzen
InteraktionOrale Kontrazeptiva
CaveKönnte das ungeborene Kind schädigen (strukturverwandt mit Thalidomid)
Lapatinib (Tyverb®)
SubstanzgruppeTyrosinkinaseinhibitor
ApplikationP. o.
IndikationIn Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, deren Tumoren ErbB2 (HER2) überexprimieren. Vorherige Therapien sollten Anthrazyklin, ein Taxan und Herceptin beinhaltet haben
WirkungHemmung der HER-Tyrosinkinase
Dosierung1.250 mg/d (5 Tbl. à 250 mg) durchgehend in Kombination mit Capecitabin (2 × 1.000 mg/m2) an den Tagen 1–14
ToxizitätDiarrhö, Übelkeit, Erbrechen, akneiforme Dermatitis, Anorexie, Müdigkeit, verringerte linksventrikuläre Ejektionsfraktion, Hepatotoxizität
InteraktionGemeinsame Gabe mit CYP3A4-Hemmstoffen (z. B. Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Konazole)
Nilotinib (Tasigna®)
SubstanzgruppeTyrosinkinaseinhibitor
ApplikationP. o.
IndikationCML
WirkungHemmung von Bcr-Abl
Dosierung2 × 400 mg/d im Abstand von 12 h
ToxizitätThrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Kopfschmerzen, Übelkeit, Obstipation, Diarrhö, Exanthem, Pruritus, Müdigkeit, Erhöhung der Lipase
InteraktionCYP3A4- und PgP-Hemmer, CYP3A4-Induktoren, Antazida, H2-Blocker, Protonenpumpenhemmer
Sunitinib (Sutent®)
SubstanzgruppeSignaltransduktionsinhibitor
ApplikationP. o.
IndikationTherapie des fortgeschrittenen/metastasierten Nierenzellkarzinoms und fortgeschrittener/metastasierter GIST nach Versagen einer Imatinib-Therapie
DosierungEmpfohlene Dosis: 1 × 50 mg/d p. o. für 4 Wochen, gefolgt von einer 2-wöchigen Therapiepause (4/2-Schema). Dosierung kann in 12,5-mg-Schritten angepasst werden. Mindestdosis: 37,5 mg (darunter keine Wirksamkeit)
ToxizitätMüdigkeit, Diarrhö, Oberbauchbeschwerden, Hand-Fuß-Syndrom, Lungenembolien (1 %)
InteraktionSunitunab-Konz. ↑ durch Ketoconazol, Ritonavir, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Grapefruitsaft.
Sunitunab-Konz. ↓ durch Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Johanniskraut
Sorafenib (Nexavar®)
SubstanzgruppeSignaltransduktionsinhibitor
ApplikationP. o., mit Wasser
IndikationFortgeschrittenes Nierenzellkarzinom, wenn eine vorherige interferon- oder interleukinbasierte Therapie versagt hat oder nicht durchführbar ist
Dosierung2 × 400 mg/d kontinuierlich, unabhängig von einer Mahlzeit oder zusammen mit einer leicht oder mäßig fettreichen Mahlzeit. Bei Einnahme einer fettreichen Mahlzeit Tabletten mindestens 1 h vor oder 2 h nach der Mahlzeit einnehmen
ToxizitätLymphopenie, Hypophosphatämie, Blutungen (inkl. Magen-Darm-, Atemwegs- und Hirnblutungen), Hypertonie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag, Alopezie, Hand-Fuß-Syndrom
InteraktionSorafenib-Konz. ↓ durch Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Johanniskraut
Temsirolimus (Torisel®)
SubstanzgruppeMTOR-Inhibitor
ApplikationI. v.
Indikation1st-Line-Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Pat. mit mindestens 3 von 6 prognostischen Risikofaktoren
WirkungHemmung des mTOR-Signalwegs
Dosierung1 × 25 mg/Woche i. v.
ToxizitätKreatininerhöhung, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie, Geschmacksstörungen, Konjunktivitis
InteraktionGemeinsame Gabe mit CYP3A4-Hemmstoffen
Thalidomid (T.-Pharmion®)
(In Europa von der EMEA zugelassen – in Deutschland nicht zugelassen, nur in Studien, Importbeschränkung!)
SubstanzgruppeZu keiner Gruppe gehörend, fragliche Angiogeneseblockade
ApplikationP. o.
IndikationMultiples Myelom (keine offizielle Zulassung); zugelassen nur als Lepramittel
WirkungEs wird eine antiangiogenetische Wirkung vermutet
Dosierung100–200 mg/d in Kombination mit Dexamethason; keine Dosiseinschränkung bei Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
ToxizitätThromboserisiko ↑ → Antikoagulation. Müdigkeit, Benommenheit, verlängerte Reaktionszeit (cave beim Autofahren); Obstipation, sensorische Polyneuropathie, Schwindel, Kopfschmerzen
InteraktionT+W: Bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, die auf das ZNS wirken (Psychopharmaka, Schlaf- und Beruhigungsmittel, insbesondere bei gleichzeitigem Alkoholgenuss)
CaveThalidomid führt bei Einnahme in der Frühschwangerschaft zu schweren Fehlbildungen (Dysmelie). Vor Missbrauch und Weitergabe muss dringend gewarnt werden. Das Schutzprogramm der Fa Pharmion ist zu beachten!

Abkürzungen: ANE-Syndrom: Anorexie. Nausea, Emesis; ED: Einzeldosis; MD: Maximaldosis; AUC: „Area under the curve“; T ↑: Toxizitätserhöhung; GFR: glomeruläre Filtrationsrate; T ↓: Toxizitätsminderung; W ↑: Wirkungsverstärkung; KM: Knochenmark; W ↓: Wirkungsverminderung.

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Zu beziehen von Prof. Dr. E. Thiel, Med. Klinik III, Universitätsklinikum Benjamin Franklin der FU-Berlin; Tel: 030 8445–2337; FAX -4468 im Rahmen der GMALL-Studie „Einsatz rekombinanter Carboxypeptidase G2 bei Patienten mit Methotrexat-Ausscheidungsstörung oder intrathekaler Methotrexat-Überdosierung“.

Tumorklassifikation

FürTumorklassifikation die Erfolgsbeurteilung der Therapie sind eine exakte Dokumentation und eine standardisierte Stadieneinteilung unbedingte Voraussetzungen. Für die Vergleichbarkeit von Therapieergebnissen wurde ein internationales System der Tumorklassifikation geschaffen, das TNM-System, das die ungenaue alte Stadieneinteilung weitgehend abgelöst hat. Ausnahme sind hämatologische Neoplasien, Hirntumoren und das kleinzellige Bronchialkarzinom (limited/extensive disease). Zur Vereinfachung und bei gleicher therapeutischer Konsequenz werden einzelne Entitäten des TNM-Stadiums zu größeren Stadien (UICC/AJCC) zusammengefasst.
Das TNM-System beruht aufTNM-Klassifikation
Tumorgröße bzw. Eindringtiefe in Wandschichten: T1–3 (4)
Befall von Lymphknoten (LK): N0–2 (3)
Nachweis von Metastasen: M0/1
Die Unterteilungen sind für jede Tumorentität definiert. Bei multiplen Tumoren (z. B. Mamma- oder Kolonkarzinom) wird die höchste T-Kategorie genommen, die Multiplizität oder die Anzahl wird in Parenthese gesetzt, z. B. pT2(m) oder pT2(3), bei bilateralen Tumoren wird jeder Tumor einzeln bezeichnet.
T1–3 I. d. R. auf das Organ begrenzt.
T4 Überschreitung der Organgrenze.
N0 Kein LK-Befall.
N1/2 (3) Regionaler LK-Befall je nach Sitz und Anzahl, entfernte LK werden als Metastasen gewertet – M1(LYM).
M1 Fernmetastasen.
Tx/Nx/Mx Minimalanforderungen für eine Stadienbeurteilung liegen nicht vor.
Die M1-Kategorie wird nach Organen weiter spezifiziert:
Lunge (PUL); Knochen (OSS), Leber (HEP), ZNS (BRA), Lymphknoten (LYM); Knochenmark (MAR), Pleura (PLE), Peritoneum (PER). Nebenniere (ADR), Haut (SKI), andere (OTH).
Mit der Bezeichnung C (certainty factor) wird die Sicherheit der Einteilung bezeichnet.
C1 Klinische Untersuchung Klinisches Stadium
C2 Spezielle apparative Untersuchung
C3 Chirurgische Exploration Pathologisches Stadium
C4 Vollständige pathologische Aufarbeitung
C5 Autopsie
Die V- und L-Klassifikationen betreffen die Invasion von Tumorzellen in Blut- und Lymphgefäße:
VX oder LX Nicht beurteilbar.
V0 oder L0 Keine Gefäßinvasion.
V1 oder L1 Mit Gefäßinvasion (V1 nur mikroskopisch).
V2 Makroskopische Gefäßinvasion.
Das Präfix vor dem TNM-System bedeutet:
c Klinisches Stadium
p Pathologisches Stadium
m Multiple Primärtumoren
u Aufgrund einer Ultraschalluntersuchung (Endosonografie)
r Rezidivstadium
y Zustand nach neoadjuvanter Therapie
a Klassifikation erst durch Autopsie
Die histologische Klassifikation der Malignität erfolgt nach demTumorklassifikationGrading Grading. Die Einteilung in G2 (mäßig dfferenziert) ist eine mikroskopische Beurteilung durch den Pathologen, durch Genanalysen (CHIP) lassen sich G2-Tumoren nahezu alle in G1 oder G3 klassifizieren:
G1 Gut differenziert, wenige Mitosen.
G2 Mäßig differenziert.
G3 Schlecht differenziert, viele Mitosen.
G4 Anaplastisch.
Die Vollständigkeit der operativen Entfernung eines Tumors wird durch R-KlassifikationR-Klassifikation, Tumorresektion bestimmt:
R0 Kein Residualtumor.
R1 Nur histologisch nachweisbarer Residualtumor (Resektionsrand).
R2 Makroskopisch nachweisbarer Residualtumor bzw. nicht resektable Metastasen.
Rx Keine Angaben.
Die Stadieneinteilung (UICC oder AJCC) beruht auf der Zusammenfassung des gesamten TNM-Systems und dient der klinischen Vereinfachung bei therapeutischen Entscheidungen. Sie sind für jede Tumorentität einzeln definiert.
Die Tumorlokalisation wird durch die einheitliche ICD-10-Klassifikation definiert, der histologische Typ durch die M-Klassifikation, maßgeblich ist derzeit die ICD-10-Klassifikation nach SGB V von 2006.

Erfolgsbeurteilung

(1)Die BeurteilungTumorerkrankungenTherapieErfolgsbeurteilung von Remissionen solider Tumoren wird hauptsächlich mittels bildgebender Verfahren wie CT und MRT durchgeführt. Das Ansprechen auf Therapie (oder Veränderungen im therapiefreien Intervall) werden radiologisch nach den RECIST-KriterienRECIST-Kriterien an zuvor definierten Zielläsionen vorgenommen.
Definitionen nach RECIST Version 1.1:
  • Komplette Remission (complete remission, CR): vollständigeTumorerkrankungencomplete remission (CR)TumorerkrankungenRemission, komplette (CR) Rückbildung sämtlicher Tumorherde. Eine objektive CR ist i. d. R. begleitet von einer vollständigen Rückbildung aller subjektiven Symptome.

  • Teilremission (partial remission, PR): RückbildungTumorerkrankungenpartial remission (PR)TumorerkrankungenTeilremission (PR) der Summe der Durchmesser der Zielläsionen um mindestens 30 %, kein Auftreten neuer Herde. Meist mit einer erheblichen Verbesserung der subjektiven Symptome verbunden.

  • Progression (PD): Zunahme TumorerkrankungenProgression (PD)der Summe der Durchmesser aller Zielläsionen um mindestens 20 % und/oder Auftreten neuer Tumorherde.

  • Stabile Erkrankung (SD, stable disease oder NC, no change): Tumorerkrankungenstable disease (SD)TumorerkrankungenErkrankung, stabile (SD)weder PR noch PD. Tumorerkrankungenno change (NC)

(2)Probleme bei der Beurteilung: BeiTumorerkrankungenTherapieErfolgsbeurteilungProbleme vielen der neuen Substanzen (Antikörper, small molecules) ist das Anwenden der RECIST-Kriterien oft wenig hilfreich, da es unter Therapie oft nur zu einer stabilen Erkrankung kommt. Eine exakte Erfolgsbeurteilung ist oft schwierig bei malignen Ergüssen, subjektiven Beschwerden oder pathologischen Laborparametern. Problematisch ist ferner die Bestimmung des Erfolgs oder Misserfolgs bei osteoplastischen und osteolytischen Knochenmetastasen, da auch bei weitgehender Vernichtung der Tumorzellen der radiologische Befund sich nicht oder nur langsam ändert. Bei Knochenmetastasen kann jedoch das Verschwinden von Knochenschmerzen bei gleichzeitiger Normalisierung einer zuvor erhöhten alkalischen Phosphatase oder eine Sklerosierung von Osteolysen als Erfolgsparameter benutzt werden. Gleiches gilt für den Abfall des Serumspiegels der „Tumormarker“ (CEA, AFP, HCG, Carbohydratantigene u. a.).
(3)Dokumentation: Die möglichstTumorerkrankungenTherapieDokumentation exakte Dokumentation des Erfolgs bzw. Misserfolgs ist die Basis weiterer therapeutischer Entscheidungen. Je nach Tumorerkrankung sollte erstmalig eine Evaluation nach 6–8 Wochen erfolgen, danach unter oder nach Therapie etwa alle 3 Monate. Bei einer progressiven Erkrankung muss die Therapie aufgrund Unwirksamkeit abgebrochen und ggf. auf andere, nicht kreuzresistente Kombinationen umgesetzt werden.
Bei hochsensiblen Tumoren, die durch eine zytostatische Therapie kuriert werden können (Hodenkarzinome, Chorionepitheliom, SCLC in „limited disease“), kann das Ziel der Therapie nur die schnelle und komplette Remission sein. Bei ungenügendem Ansprechen Therapie daher frühzeitig umstellen. Bei anderen Tumoren (z. B. Mammakarzinom) haben Patienten mit einer CR nach Chemotherapie ein deutlich längeres Überleben als Patienten mit PR oder SD. Ziel in diesen Situationen der Therapie ist deshalb das Erreichen einer CR auch unter Inkaufnahme einer höheren Toxizität – im Gegensatz zur rein palliativ ausgerichteten Chemotherapie.

Tumormarker

Zur PrimärdiagnostikTumormarker und besonders in der Nachsorge maligner Erkrankungen ist der Nachweis von Tumormarkern im Serum ein wichtiges Hilfsmittel. Es ist dabei zu unterscheiden zwischen Hormonen und Serumenzymen, die Hinweise auf den Befall eines bestimmten Organs geben, und den „Tumormarkern“ im engeren Sinne.
Indikationen
(1)Als ScreeningTumormarkerIndikationen zur Vorsorge: PSA beim Prostatakarzinom (Kosten werden derzeit nicht von allen Krankenkassen übernommen). Bei einem Wert > 4,5 µg/L (> 4,5 ng/ml) sollten weitere Untersuchungen (Tastbefund, Biopsie) angeschlossen werden.
(2)Abschätzung der Tumormasse und als prognostisches Kriterium: sehr vage, weil nur eine statistische Korrelation besteht.
(3)Zum exakten Staging bei den Hodenkarzinomen (TNM-S-Klassifikation). LDH, AFP und HCG tragen zur Differenzialdiagnose und Therapieentscheidung bei.
(4)Als Parameter für die Radikalität der Operation: Ein fehlender Abfall auf den Normalwert spricht für Resttumor/Metastasen. Die HWZ im Serum ist bei engmaschiger Kontrolle zu beachten!
(5)Als Erfolgsbeurteilung einer Chemo- oder Radiotherapie: primärer Anstieg aufgrund von Tumorzellschädigung und dadurch bedingter Freisetzung der Tumormarker, anschließender Abfall in Relation zur Tumorrückbildung.
(6)Im Rahmen der Nachsorge werden Tumormarker zwar häufig bestimmt, der klinische Wert ist jedoch sehr zweifelhaft.
Regeln
(1)Tumormarker haben mit Ausnahme des PSA in der Früherkennung des Prostatakarzinoms und des AFP beim hepatozellulären Karzinom (HCC) beim generellen Vorsorge-Sreening keinen Wert.
(2)Gezielte Indikation und Auswahl der Marker ersparen hohe Kosten.
(3)Ein positiver Marker reicht als Verlaufsparameter.
(4)Spezifität und Sensitivität der Marker sind zu beachten.
Einteilung
Eine ausführliche Beschreibung aller Tumormarker würde den Rahmen dieses Kapitels sprengen, die diagnostisch wichtigen Marker sind in den Organkapiteln aufgeführt und werden hier nur tabellarisch aufgelistet:
(1)Enzyme oder Isoenzyme (geringe Spezifität und Sensitivität): γ-GTEnzyme, Tumormarker, LDH, alkalische Phosphatase, saure Phosphatase, NSE (neuronspezifische EnolaseEnolase, neuronenspezifische (NSE), beim kleinzelligen Bronchialkarzinom und bei neuroendokrinen Tumoren).
(2)Hormone (hohe Spezifität und Sensitivität): auchHormon(e)Tumormarker bei paraneoplastischen Syndromen: HCG, Thyreoglobulin, Kalzitonin, Parathormon.
(3)Tumorantigene (Tumorstoffwechselprodukte oder tumorassoziiert mit unterschiedlicher Spezifität sowie hoher Sensitivität): Tumorantigene, Tumormarker
  • Onkofetale Antigene: CEACEA, AFPAFP.Antigen(e)onkofetale, Tumormarker

  • Carbohydratantigene: Carbohydratantigene, TumormarkerCA 125 (Ovar)CA 125CA 15-3, CA 15-3 (Mamma), CA 19-9CA 19-9 (Kolon, Pankreas), CA 50CA 50 (GIT), CA 72-4CA 72-4 (Magen) und viele andere. (Cave: Nur begrenzte Organspezifität!).

  • Proliferationsantigen: TPS. Proliferationsantigen, Tumormarker

  • Tumorassoziierte Antigene: Antigen(e)tumorassoziierte, TumormarkerFerritin, Paraprotein, PSA (Prostata), SCCSCCPSAAntigen(e)prostataspezifisches (PSA) (Plattenepithelkarzinom), MCA (muzinproduzierende Tumoren – z. B. Mammakarzinom).

  • Sekretorische Proteine: Protein(e)sekretorische, TumormarkerChromogranin A (neuroendokrine Tumoren).

Besondere Therapieformen

Adjuvante Chemotherapie
Bei den meistenTumorerkrankungenTherapieformenChemotherapieadjuvante Tumoren vergehen bis zum Zeitpunkt der Diagnose und operativen Resektion viele Jahre, in denen regelmäßig eine hohe Anzahl Tumorzellen über Blut- und Lymphgefäße ausgestreut werden. Diese sind primär nicht in der Lage, Metastasen zu bilden, da dafür weitere spezifische Mutationen in den Zellen notwendig sind. Durch spezifische Färbungen oder molekulargenetische Untersuchungen lassen sich diese Zellen im Blut und Knochenmark nachweisen, ihre Bestimmung hat nur prognostischen Wert. Je nach Dauer der Erkrankung und der Tumorentität steigt die Wahrscheinlichkeit einer Mikrometastasierung an. Das statistische Risiko lässt sich bei historischen Kontrollen unbehandelter Patienten gut nachvollziehen.
Zur Elimination dieser okkulten Mikrometastasierung wird die adjuvante Therapie eingesetzt, die das Risiko eines Rezidivs abhängig vom Stadium und vom Tumor deutlich senken kann. Bei dieser Therapie ist zu beachten, dass statistisch ein Teil der Patienten keine Mikrometastasen hat, bei einem weiteren Teil der Patienten ein Tumor vorliegt, der insgesamt oder teilweise gegen die eingesetzten Zytostatika resistent ist, sodass gesunde Patienten unnötig und kranke vergeblich behandelt werden, um andere Patienten zu heilen. Die adjuvante Therapie darf daher keine Langzeitschäden setzen, die den Erfolg der Therapie infrage stellen.
Bei den folgenden Tumoren besteht eine gesicherte bzw. fragliche Indikationen zur postoperativen adjuvanten ChemotherapieChemotherapieadjuvanteIndikationen:
(1)Generell bei allen (primär oder sekundär operablen) Stadien:
  • SCLC

  • Osteosarkom, Ewing-Sarkom, Wilms-Tumor, Neuroblastom

(2)In bestimmten Stadien (siehe Einzelkapitel):
  • Mammakarzinome

  • Kolonkarzinome

  • Rektumkarzinome in Kombination mit Radiotherapie

  • Ovarialkarzinome

  • Magenkarzinom

  • Weichteilsarkome

  • Harnblasenkarzinome

  • NSCLC

  • Prostatakarzinome

Primäre systemische (neoadjuvante) Therapie
Eine primäreChemotherapieprimäre systemische systemische (= präoperative) TherapieChemotherapieneoadjuvante hat 3 Ansätze:
(1)Wie die postoperative adjuvante Therapie die Vernichtung okkulter Mikrometastasen
(2)Den Primärtumor angreifen, verkleinern und zerstören, sodass nach der Therapie eine bessere operative Voraussetzung gegeben ist, z. B. bei brusterhaltender Operation beim Mammakarzinom
(3)Die „In-vivo“-Testung des Therapieregimes.
Gesicherte Indikationen für eine neoadjuvante Therapie sind Mammakarzinom (bei allen Stadien, bei denen auch eine adjuvante Chemotherapie indiziert ist), Rektumkarzinom (UICC II/III mit Radiotherapie), fortgeschrittenes Magenkarzinom sowie Adenokarzinome des ösophagogastralen Übergangs, Osteosarkom, NSCLC im Stadium IIIA. Ausschließlich in Studien durchzuführen ist die primäre systemische Therapie beim Pankreas-, Zervixkarzinom (IB/IIB) und bei Kopf-Hals-Tumoren.
Regionale Therapie
Sinn und Ziel der regionalen ChemotherapieChemotherapieregionale ist die Erhöhung der Zytostatikakonzentration im Tumorgebiet. Diese kann erreicht werden durch eine Erhöhung der Dosis bei selektiver Applikation oder durch eine Verlängerung der Expositionszeit im Tumor. Mit der Durchführung der regionalen Therapie sind bestimmte Anforderungen verbunden: wirksame und dosisabhängige systemische Therapie, deren Dosis durch die UAW limitiert ist, und Begrenzung der Tumorerkrankung auf ein anatomisch definiertes Gebiet, das technisch zu erreichen ist. Das verwendete Zytostatikum muss in aktiver Form vorliegen. Die regionale Therapie umfasst ein breites Spektrum verschiedener Möglichkeiten (Tab. 22.3) und wird bei einigen Erkrankungen mit einer Embolisation kombiniert (Chemoembolisation, TACE). Ebenso ist das Einbringen strahlender Partikel in die Leber möglich (SIRT).
Intrakavitäre TherapieDie intrakavitäre TherapieChemotherapieintrakavitäre des Liquorraums wird routinemäßig bei der Behandlung der ALL (Kap. 20.2.3) durchgeführt, bei einer Leptomeningeosis carcinomatosa (z. B. beim Mammakarzinom) kann sie in Verbindung mit der lokalen Strahlentherapie sinnvoll sein.
Die Therapie des Pleuraergusses stelltTumorerkrankungenPleuraerguss, TherapiePleuraergussTumorerkrankungen, Therapie häufig ein großes Problem dar, da eine Entlastungspunktion als alleinige Maßnahme wegen des raschen Nachlaufens unzureichend ist.
Ergüsse treten am häufigsten auf beim Mamma-, Bronchial-, Ovarialkarzinom und bei Lymphomen. Sie können durch PleurakarzinosePleurakarzinose bedingt sein, die sich regelmäßig durch den Nachweis maligner Zellverbände im Punktat sichern lässt (= maligner PleuraergussPleuraergussmaligner). Ein tumorzellfreier Erguss kann als Reizerguss durch Thoraxwandmetastasen oder Resorptionsstörungen bei Lymphabflussstörungen bedingt sein. Eine lokale Therapie (s. [2] + [3]) in die Pleurahöhle ist nur beim malignen Erguss sinnvoll, eine Verklebung des Pleuraspalts (s. [4] + [5]) hilft in beiden Fällen. Wiederholte Entlastungspunktionen können erforderlich sein, der Erfolg ist jedoch zeitlich begrenzt, der Eiweißverlust erheblich. Folgende weitere Maßnahmen kommen in Betracht:
(1)Systemische Chemotherapie – in der Mehrzahl der Fälle ohnehin indiziert.
(2)Lokale Chemotherapie, d. h. Instillation von Zytostatika in die Pleurahöhle. Die instillierten Substanzen wirken nur begrenzt, durch die geringe Diffusion werden nur die äußeren Zellschichten erreicht, sie führen aber auch über eine chemisch induzierte Pleuritis zur Verklebung der Pleurablätter. Die Substanzen werden großteils resorbiert, sodass eine gleichzeitige systemische Chemotherapie in voller Dosierung unmöglich ist. Wegen der geringen subjektiven Toxizität hat sich Mitoxantron besonders bewährt. Methodik: vollständige Drainage des Pleuraraums, Dauersog mit 25–30 cmH2O über 24 h. Sonografische Kontrolle der Vollständigkeit der Punktion. Instillation von Mitoxantron (30 mg) in 50 ml 0,9-prozentiges NaCl. Ablassen nach 48 h mit Dauersog, evtl. Wiederholung der Mitoxantrontherapie bei erneutem Erguss > 250 ml.
(3)Aszitesbehandlung mit Catumaxomab (Removab®).
(4)Instillation von radioaktivem 90Yttrium-Kolloid.
(5)Pleurodese mit Tetrazyklin (≈ 30–40 %) oder Talkum (≈ 80–90 % Erfolg).
(6)Pleurodese durch Instillation von Fibrinklebern.
Therapie des malignen AszitesDer BegleitaszitesAszitesmaligner bei malignen Erkrankungen ruft regelmäßig eine starke Beeinträchtigung der Lebensqualität hervor, eine Therapie ist meistens erforderlich. Das Auftreten des Aszites kann unterschiedlich schnell geschehen, in Spätphasen ist die tägliche Menge von mehreren Litern nicht ungewöhnlich. Häufig ist der Aszites auch das erste Anzeichen der malignen Erkrankung.
Die häufigsten Tumoren, bei denen ein Aszites durch eine PeritonealkarzinosePeritonealkarzinose, Aszites auftreten kann, sind Ovarial-, Magen-, Endometrium-, Kolon-, Leber- und Pankreaskarzinome. Die Diagnose wird klinisch und sonografisch gestellt. Die Bestätigung erfolgt zytologisch, wobei sich die Tumorzellen häufig an Fibringerinnsel anlagern. Der Nachweis durch einen hohen Tumormarker im Aszites (Aszitesspiegel > Serumspiegel) ist ebenfalls möglich.
Zur TherapieAszitesmalignerTherapie stehen verschiedene Möglichkeiten zur Auswahl:
(1)Aldosteronantagonisten (nur bei zytologisch negativem hepatischem Aszites)
(2)Zytostatikaapplikation
(3)Behandlung mit Catumaxomab (Removab®)
(4)Interne Radiotherapie (90Yttrium-Kolloid)
(5)Peritoneovenöser Shunt
Diuretika (Aldosteronantagonisten) sind nur bei hepatischer Abflussbehinderung sinnvoll, bei zytologischem Tumorzellnachweis sind sie wie alle anderen diuretischen Maßnahmen sinnlos.
Die intraperitoneale Zytostatikaapplikation ist amZytostatikaApplikation, intraperitoneale besten untersucht und hat bei einigen Tumoren (Ovarial- und Magenkarzinom) einen guten palliativen Effekt zumindest auf die Aszitesbildung gezeigt. Ungelöst ist das Verteilungsproblem, da häufig trotz fehlender Verwachsungen keine homogene Verteilung erreicht wird.
Eine weitere Behandlungsmöglichkeit ist die intraperitoneale Applikation von Catumaxomab, einem trispezifischen Antikörper (gegen EpCAM, CD3 gerichtet und mit Fc-Fragment). Er zeigte in klinischen Studien eine Wirkung bei Patienten mit malignem Aszites bei Karzinomen. Mit ihm konnte eine Verlängerung des punktionsfreien Intervalls erreicht werden, was jedoch mit relativ hohen Therapiekosten verbunden ist.
Technik: Der Zugang erfolgt bei manifestem Aszites zur Entlastung (Diagnostik) am „linken“ McBurney-Punkt, aus Sicherheitsgründen unter sonografischer Kontrolle, um Darmverletzungen zu vermeiden. Der Aszites wird möglichst vollständig abgelassen, obwohl dabei erhebliche Eiweißmengen verloren gehen. In wenigen Fällen gelingt es mit einmaligem Ablassen, eine anhaltende Reduktion der Neubildung des Aszites zu erreichen. In der Situation der adjuvanten Therapie ohne Aszites wird die Peritonealhöhle über ein für diesen Zweck implantiertes Portsystem oder mit einer Verres-Nadel punktiert.
Bei Gabe von Zytostatika mit hoher Eiweißbindung (Mitoxantron, Cisplatin, Paclitaxel) erfolgt eine Spülung des Peritonealraums über den liegenden Zugang mit 2–4 l NaCl 0,9 % (auf 30 °C anwärmen), bei fehlender Eiweißbindung (5-Fluorouracil [5-FU], Cytarabin) kann diese Spülung entfallen.
Radiofrequenzablation (RFA)/laserinduzierte Thermotherapie (LITT)LokalverfahrenRadiofrequenzablation (RFA)Thermotherapie, laserinduzierte (LITT) wie RFA und LITT werden v. a. zur Lokalbehandlung einzelner, ggf. nicht operabler Metastasen verwendet. Beide Verfahren haben ihren Schwerpunkt in der Therapie von Leber-, aber auch Lungenmetastasen, vornehmlich von kolorektalen Karzinomen. Bei diesen Verfahren wird eine Sonde in die jeweilige Metastase eingeführt, die durch hohe Temparaturentwicklung an der Sondenspitze verkocht wird. Bei singulären Metastasen bieten beide Verfahren oft eine bessere Tumorkontrolle und deutlich weniger Nebenwirkungen als eine kontinuierliche palliative Chemotherapie. Beide Verfahren sind nicht bei diffuser Metastasierung anzuwenden.
Stereotaktische Bestrahlung/„Cyberknife“BeiBestrahlung, stereotaktische der stereotaktischen Bestrahlung oder „CyberknifeCyberknife“ ist es möglich, hohe Strahlenenergie auf singuläre Metastasen abzugeben. Wie bei RFA und LITT ist es dabei möglich, lokal vereinzelte Metastasen in Organen mit wenigen Nebenwirkungen zu behandeln. Das Verfahren kann – abgesehen von der klassischen und etablierten Indikation bei Hirntumoren – z. B. bei singulären, nicht resektablen Leber- oder Lungenmetastasen des kolorektalen Karzinoms angewendet werden.
Selektive interne Radiotherapie (SIRT)Die SIRTRadiotherapie, selektive interne (SIRT) ist ein Verfahren, bei der radioaktive Partikel (Mikrosphären) über die Leberarterie in die metastatisch befallene Leber eingebracht werden können (RadioembolisationRadioembolisation, Lebermetastasen). Somit erfolgt eine Radiotherapie der Leber von innen. Die Therapie ist bislang noch kein Standard und sollte Therapiesituationen vorbehalten bleiben, in denen Standardtherapien versagt haben oder kontraindiziert sind. Die SIRT wird teils begleitend mit systemischer Chemotherapie verabreicht. Indikation ist z. B. das kolorektale Karzinom mit diffuser Lebermetastasierung bei Fehlen weiterer distanter Metastasen. Die SIRT kann ggf. starke Nebenwirkungen verursachen (epigastrische Beschwerden, Gastritis, Pankreatitis).
Intraarterielle TherapieDie intraarterielle TherapieChemotherapieintraarterielle wird unverändert kontrovers diskutiert. Gesichert ist ihre Überlegenheit mit höherer Ansprechrate und Schnelligkeit des Tumorrückgangs und der Beschwerden. Ein Vorteil hinsichtlich Gesamtüberlebenszeit konnte ebenfalls nachgewiesen werden. In der Hand des Geübten kann diese Therapieform bei ausgewählten Patienten von Vorteil sowohl hinsichtlich Remission und Lebensqualität als auch hinsichtlich Überlebenszeit sein.
Den Vorteilen der Therapie stehen aber auch Nachteile (Tab. 22.4) und Komplikationen unter anderem durch die Pumpen- und Portsysteme gegenüber. Die Indikation zur regionalen Therapie muss im Einzelfall abgewogen werden. Häufig kann eine systemische Therapie begonnen und erst bei deren Versagen oder bei späterem Progress die regionale Therapie eingesetzt werden.
Mit Verbesserung der systemischen Therapie verliert diese Methode an Bedeutung.
Immuntherapie, Biomodulatoren und Signaltransduktionshemmung
Die TherapieTumorerkrankungenImmuntherapieTumorerkrankungenBiomodulatorenTumorerkrankungenSignaltransduktionshemmung mit monoklonalen Antikörpern allein oder in Verbindung mit einer zytostatischen Therapie ist inzwischen bei vielen Tumoren fester Bestandteil der Therapie. Ebenso gehören Signaltransduktions- (STI) bzw. Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) bei einigen Erkrankungen (metastasiertes Nierenzellkarzinom) zur etablierten Therapie.
(1)Interferone verlierenInterferon(e)Immuntherapie, Tumorerkrankungen aufgrund der Vielzahl neu zugelassener Medikamente zunehmend an Bedeutung. Indikationen sind Nierenzellkarzinom und malignes Melanom.
(2)Interleukine könnenInterleukine, Immuntherapie, Tumorerkrankungen beim Nierenzellkarzinom (in Kombination mit Bevacizumab) und beim malignen Melanom eingesetzt werden. Es handelt sich aber um eine Therapie mit starken UAW (Fieber, Blutdruckabfall, Ödeme). Sie sollte nur in onkologischen Fachabteilungen durchgeführt werden.
(3)Colony-stimulating factors (CSF): EinColony-stimulating factors, Immuntherapie, Tumorerkrankungen weiterer Fortschritt in der Therapie wurde durch den Einsatz von Faktoren (G-CSF, Erythropoetin, Thrombopoetin) erreicht, die das Knochenmark nach einer zytostatikabedingten Schädigung stimulieren. G-CSF G-CSF, Tumorerkrankungen, Therapiekann die Phase der Knochenmarkdepression verkürzen oder eine aggressivere Therapie ohne Gefahr der anhaltenden Agranulozytose ermöglichen. Erythropoetin ErythropoetinTumorerkrankungen, Therapiekann eine tumor- oder chemotherapiebedingte Anämie durch maximale Stimulation der Erythropoese verbessern, allerdings ohne Einfluss auf das Gesamtüberleben. Die alleinige palliative Erythropoetin-Therapie führte in einer Studie zu einer höheren Sterblichkeit beim NSCLC! Indikationen sind therapiebedingte Anämien (Hb 6,9 mmol/L [< 11 g/dl] bei soliden Tumoren [Mamma-, Ovarial-, SCLC und Hodenkarzinom] und bei Hämoblastosen; Kap. 20.2.3).
(4)Monoklonale Antikörper sindAntikörpermonoklonale, Tumorerkrankungen, Therapie gegen spezifische Wachstumsrezeptoren auf der Zelloberfläche von Tumorzellen oder gegen Endothelrezeptoren, die für eine Tumorangiogenese verantwortlich sind, gerichtet. Sie wirken durch Blockade der Wachstumsrezeptoren und führen zur Apoptose der Tumorzellen. Neuere Antikörper blockieren PD-L1 und unterstützen so die natürliche Immunantwort gegen die Tumorzellen. Antikörper können aber auch mit verschiedenen weiteren Substanzen (Toxinen, radioaktiven Isotopen) gekoppelt werden und diese als Schlepper direkt an die Tumorzelle bringen. In Kombination mit einer Zytostatikatherapie kann eine additive Wirkung erreicht werden, da der Antikörper im Gegensatz zu Zytostatika auch ruhende Zellen angreifen kann.
(5)Signalmodulatoren: DerSignalmodulatoren, Tumorerkrankungen, Therapie Signalweg innerhalb der Zellen vom Wachstumsrezeptor auf der Zelloberfläche bis zum Zellkern ist in großen Teilen aufgeklärt. Die verantwortlichen Gene (z. B. ras, muc, p53) sind identifiziert. Die Übertragung des Signals erfolgt i. d. R. durch Phosphatkinasen, die ein weiteres Molekül aktivieren oder supprimieren. In Kenntnis des Molekülaufbaus wurden spezifische Inhibitoren entwickelt, die diese Signalwege unterbrechen können. Die Zahl der zugelassenen Moleküle steigt kontinuierlich. Mittlerweile werden jährlich deutlich mehr Signalmodulatoren als Zytostatika neu zugelassen.
(6)Vakzinationstherapien zielen auf die Stimulation tumorspezifischer zytotoxischer T-Zellen ab. Bislang ist ihr Einsatz nur Studien vorbehalten, bisherige Ergebnisse zeigten – außer bei immunsensitiven Tumoren wie Melanomen – wenig Erfolg.
Supportive Therapie
(1)Schmerzbehandlung: Bei VorliegenTumorerkrankungenTherapiesupportive von Schmerzen sollte eine zügige Schmerztherapie eingeleitet werden (Kap. 1.2).
(2)Ernährung: Viele Tumorpatienten leiden durch die Erkrankung bzw. durch die Therapie (Mukositis durch Chemotherapie und Radiatio) an Gewichtsverlust. Es sollte daher eine ausreichende Kalorien- und Flüssigkeitszufuhr sichergestellt sein. Eventuell sollte eine Ernährungsberatung in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient nicht ausreichend Kalorien durch das Essen aufnehmen kann, kann flüssige orale Kost (Trinknahrung), eine parenterale Ernährung oder eine enterale Ernährung über eine perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) in Betracht gezogen werden. Ebenso können im palliativen Setting appetitsteigernde Medikamente (Dexamethason) eingesetzt werden.
(3)Bei Knochenmetastasen kannKnochenmetastasen, TherapieTumorerkrankungenKnochenmetastasen, Therapie der lytische Abbau durch Bisphosphonate oder den RANK-Ligand-Inhibitor Denosumab (Xgeva®) gehemmt werden. In mehreren Studien wurde belegt, dass die Häufigkeit knochenmetastasenbedingter Komplikationen reduziert und ihr zeitliches Auftreten signifikant hinausgeschoben werden konnten.
Die Therapie mit Bisphosphonaten kann prophylaktisch (z. B. Mammakarzinom, multiples Myelom), bei Nachweis von Knochenmetastasen und in der hyperkalzämischen Krise (bei allen Tumorentitäten) begonnen werden. Sie können in Kombination mit einer Chemo-, Hormon- und Strahlentherapie gegeben werden. Den Bisphosphonaten wird auch eine eigenständige spezifische Antitumorwirkung unterstellt.
  • Zoledronat: Infusion (> 15 min) 4 mg alle 4 Wochen (normale Kreatinin-Clearance).

  • Chondronat: p. o. 800–1.000 mg/d, i. v. 1.000–1.500 mg (2 h) alle 4 Wochen.

  • Pamidronat: Infusion (2–6 h) 90 mg alle 4 Wochen.

  • Ibandronat: Infusion (120 min) 6 mg alle 4 Wochen.

Bei der Behandlung mit Denosumab (Xgeva®) werden 120 mg alle 4 Wochen s. c. verabreicht. Im Gegensatz zu Bisphosphonaten ist bei Denosumab keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich.

Wichtig

Bisphosphonate und Denosumab verursachen nicht selten KieferosteonekrosenKieferosteonekrosendurch BisphosphonateKieferosteonekrosendurch Denosumab, die oft behandlungsresistent und schmerzhaft sein können. Bei chronischen Entzündungsprozessen von Zähnen und/oder Kiefer ist eine zahnärztliche Sanierung vor Beginn einer Therapie unbedingt angezeigt! Die Patienten müssen über mögliche Komplikationen aufgeklärt und Zahnärzte vor Eingriffen über die Therapie informiert werden.

Denosumab muss obilgat mit Vitamin D und Kalzium kombiniert werden (auch bei Bisphosphonaten empfohlen), da sonst eine Hypokalzämie droht.

(4)Pathologische Frakturen: Fraktur(en)pathologische, Tumorerkrankungen, TherapieBehandlung in Zusammenarbeit mit dem orthopädischen Chirurgen. Vermeidung drohender pathologischer Frakturen oft durch Radiotherapie oder prophylaktische Osteosynthese möglich.
(5)Querschnittslähmung: BeiQuerschnittslähmung, Tumorerkrankungen, Therapie neurologischen Störungen durch Kompression des Myelons ist die Therapie der Wahl die frühzeitige operative Ausräumung aller komprimierenden Tumor- und/oder Knochenanteile mit anschließender Radiotherapie. Eine alleinige Radiotherapie ergibt deutlich schlechtere Ergebnisse. Die Laminektomie ist überholt und nicht sinnvoll.
(6)Anämie Kap. 20.1.1.
(7)Granulozytopenie: DurchGranulozytopenie(n)Tumorerkrankungen, Therapie G-CSF können die Myelopoese stimuliert sowie Stärke und Dauer einer Agranulozytose vermindert und verkürzt werden. Dem prophylaktischen Einsatz stehen hohe Kosten entgegen. G-CSF sollte eingesetzt werden, wenn eine vorangegangene Granulozytopenie (< 1,0 Gpt/L [< 1.000/µl]) mit einem Infekt vorlag, der sich ohne Therapie mit Wachstumsfaktoren oder ohne Dosisreduktion bei 80 % der Patienten wiederholen würde. Bei Patienten mit Granulozytopenie ohne Infekt ist im weiteren Verlauf nur bei 5 % mit einem Infekt zu rechnen, eine vorsorgliche Behandlung kann unterbleiben.
(8)Thrombozytopenie: GenerellThrombozytopenie(n)Tumorerkrankungen, Therapie gilt: Bei Werten < 10 Gpt/L (< 10.000/µl) ist ein Thrombozytenersatz immer indiziert, darüber hinaus sollten Substitutionen bei Blutungszeichen oder rasch fallenden Werten erfolgen (Kap. 20.1.3).
(9)Nausea/Emesis: DieErbrechenzytostatikabedingtesTherapie emetische Wirkung vieler Zytostatika bedarf einer intensiven Therapie, da die Patienten häufig bis zur Grenze ihrer Belastbarkeit behandelt werden müssen. Ziel muss grundsätzlich die völlige Beschwerdefreiheit sein, die bei ca. 60–80 % der Patienten zu erreichen ist. Einzelheiten der Therapie der Emesis Kap. 1.4.1.

Chemotherapie solider Tumoren

NachfolgendTumor(en)solideChemotherapie wird eine Übersicht über die Chemotherapie der häufigsten malignen Erkrankungen gegeben. Auf Tumorentitäten, die einer Behandlung in Spezialzentren nach häufig wechselnden Studienprotokollen unterliegen (z. B. Sarkome), wurde zugunsten der bedeutendsten internistischen Tumorerkrankungen verzichtet.

Mammakarzinom

Mammakarzinom der Frau
VorbemerkungBeim MammakarzinomMammakarzinomder FrauMamma- wie beim Ovarialkarzinom gilt eine Reihe von Risikofaktoren, die letztendlich alle den Hormonhaushalt der Frauen berühren. Es sind mittlerweile einige wenige BrustkrebsgeneBrustkrebsgene bekannt. Die Gene BRCA1 und BRCA2 sind die bedeutsamsten Gene für das hereditäre Mammakarzinom. Die Wahrscheinlichkeit, im Lauf des Lebens einen Brustkrebs zu bekommen, beträgt bei Patientinnen mit Mutationen in diesen Genen 50–85 % gegenüber 10 % der genetisch unbelasteten Frauen. Die Bestimmung der Mutation dieser Gene ist möglich, bei entsprechender Belastung ist eine ausführliche Beratung notwendig.
Die Reduzierung des Risikos durch prophylaktische Ovarektomie und/oder bilaterale subkutane Mastektomie ist möglich, aber im Einzelfall abzuwägen.
Die VorsorgeuntersuchungMammakarzinomder FrauVorsorgeuntersuchungen einschließlich Mammografie und Sonografie ist gesetzlich geregelt: Ab einem Alter von 30 Jahren einmal jährlich Tastuntersuchung von Brust und Achselhöhlen; Mammografie ab dem 50. Lj. alle 2 Jahre bis zum 69. Lj. Diese Maßnahmen und die Selbstuntersuchung der Frau können die Prognose wirkungsvoll verbessern.
PrognosefaktorenDie Behandlung des MammakarzinomsMammakarzinomder FrauPrognosefaktoren richtet sich wesentlich nach den Prognosefaktoren. Die folgenden Faktoren sind empfohlen und für die Therapieentscheidung beim frühen Mammakarzinom berücksichtigt.
(1)Befall des Sentinel-LK bzw. Anzahl der histologisch befallenen LK; Tumorgröße,
(2)histologischer Typ, Grading, Lymph- und Blutgefäßinvasion,
(3)immunhistologischer Proliferationsmarker (Ki-67), Proliferationsmarker, immunhistologischer, MammakarzinomMammakarzinomimmunhistologischer Proliferationsmarker
(4)Östrogen- (ER) und Progesteronrezeptoren (PgR), MammakarzinomÖstrogenrezeptorenÖstrogenrezeptoren, MammakarzinomMammakarzinomProgesteronrezeptorenProgesteronrezeptoren, Mammakarzinom
(5)HER2-Status,
(6)Gentest mit 21- bzw 70-Gen-Signatur (derzeit keine Regelleistung der Krankenkassen).
Weiterhin wird wegen unterschiedlicher Prognose, Behandlungen und Konsequenzen hinsichtlich der Nachsorge unterschieden zwischen In-situ- und invasiven Karzinomen. Erstere sind eine Domäne der Gynäkologie und werden hier nicht besprochen.
Die invasiven KarzinomeMammakarzinominvasives weisen eine sehr unterschiedliche Histologie auf: Infiltrierend duktal Mammakarzinominfiltrierend duktales75 %), infiltrierend lobulär (5–10 %)Mammakarzinominfiltrierend lobuläres und Übergangsformen. Die Tumortypen zeigen häufig eine axilläre Metastasierung, haben aber einen unterschiedlichen Typus der Fernmetastasierung: Duktale Karzinome metastasieren häufiger in Knochen und parenchymatöse Organe (Lunge, Leber, Hirn), lobuläre Karzinome überwiegend meningeal, auf die Serosa und an andere atypische Stellen. Sonderformen sind das Paget-Karzinom, Paget-Karzinomdas einem in die Mamille eingewachsenen duktalen Karzinom entspricht, und das inflammatorische Karzinom,Mammakarzinominflammatorisches das durch erysipelartige Veränderungen der Brusthaut mit histologischem Hautbefall und begleitender lymphatischer Infiltration der Haut charakterisiert ist.

Therapie

Patienten mit MammakarzinomMammakarzinomTherapie sollten ausschließlich in dafür zertifizierten Brustzentren behandelt werden. Durch Gründung dieser Zentren mit definierter Mindestzahl von Patientinnen, Qualifikation der Therapeuten, apparativer und organisatorischer Ausstattung sowie obligatorischer interdisziplinärer Zusammenarbeit soll die Umsetzung des vorhandenen Wissens schnell und effektiv erfolgen. Die Resultate der Therapie werden überprüfbar, Fehler können schneller erkannt und behoben werden.

Operative Therapie

GrundlageMammakarzinomTherapieoperative der operativen Therapie ist das Ergebnis von Mammografie, Sonografie und das histologische Ergebnis der gezielten Bopsie. Eine brusterhaltende Therapie (BET) ist grundsätzlich anzustreben (mit postoperativer Strahlentherapie der „Restbrust“), eine Ablatio mammae oder subkutane Mastektomie ist nur bei multizentrischen Karzinomen, großen Carcinoma-in-situ-Anteilen, ungünstigem Größenverhältnis von Tumor und Brust oder Wunsch der Patientin (z. B. zur Vermeidung der sonst notwendigen Strahlentherapie) notwendig. Bei großen Tumoren, die primär nicht brusterhaltend reseziert werden können, besteht durch eine primäre systemische Therapie die Möglichkeit der Tumorverkleinerung mit postprimärer brusterhaltender Resektion!
Vor der axillären Lymphonodektomie wirdMammakarzinomLymphonodektomie, axilläre der „Wächter-Lymphknoten“ (Sentinel-LK) entfernt, der entsprechend markiert werden kann. Bei negativem Befund kann der Eingriff beendet werden, bei positivem Schnellschnittbefund erfolgt die Entfernung der Lymphknoten im Level 1 und 2 (Level 3 wegen des Risikos eines postoperativen Lymphödems belassen).
Bei Patientinnen mit BRCA1- oder BRCA2-Mutation und entsprechend hohem Brustkrebsrisiko kann eine prophylaktische Ablatio (ca. 90 % Reduktion) oder – kosmetisch besser – eine subkutane MastektomieMammakarzinomMastektomie, prophylaktische zum Ausschalten des Risikos führen (cave Ovarialkarzinom!). Auch die beidseitige Ovarektomie führt zu einer Senkung des Mammakarzinomrisikos um ca. 50 %. Eine Alternative sind 6-monatliche Mammografieuntersuchungen und/oder die Gabe von Antiöstrogenen. Die Risikoreduktion ist geringer, dafür entfällt das psychische Trauma der Entfernung von Brust oder Ovarien.

Adjuvante Therapie

Adjuvante Chemo- und Hormontherapie
Die Einteilung der Mammakarzinome zur Therapieentscheidung einer neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie erfolgt auf Basis vonMammakarzinomTherapieadjuvante Genexpressionsprofilen, die mittels histochemischer Surrogatparameter identifiziert werden (Tab. 22.5). Die Hormonsensitivität („responsiveness“) wird in 3 Gruppen unterteilt (hoch, intermediär, nicht vorhanden).
Sondergruppen sind:
(1)Das inflammatorische MammakarzinomMammakarzinominflammatorisches: Es hat bei primärer operativer Therapie eine schlechte Prognose (mittlere Überlebenszeit < 18 Monate). Durch eine primäre Chemotherapie mit anschließender sekundärer Resektion und/oder Strahlentherapie kann die 5-Jahres-Überlebensrate auf 35–55 % angehoben werden.
(2)Die junge Patientin < 35 Jahre hat eine besonders schlechte Prognose und bedarf zumeist einer aggressiveren Therapie.
Therapiemöglichkeiten:
(1)Adjuvante Hormontherapie: SieMammakarzinomHormontherapieadjuvanteHormontherapieadjuvante, Mammakarzinom wird bei allen Frauen eingesetzt, die ER- und/oder PgR-positiv sind. Es werden unterschiedliche Strategien bzgl. des menopausalen Status angewendet.
Prämenopausale Frauen sollten Tamoxifen erhalten, da Aromataseinhibitoren (AI) nicht indiziert sind (außer in Kombination mit einem GnRH-Analogon). Die Therapiedauer sollte bis zu 10 Jahre betragen. Patientinnen < 40 Jahren sollten 2 Jahre die Kombination von Tamoxifen mit einem GnRH-Analogon und danach 3 bis weitere 10 Jahre Tamoxifen erhalten. Sollte die Frau postmenopausal werden, kann ein Wechsel auf einen AI erwogen werden.
Postmenopausale Frauen können zum Beispiel in Abhängigkeit von Risikofaktoren mit einem AI für 5 Jahre behandelt werden oder mit Tamoxifen für 5 Jahre und danach mit einem AI für weitere 5 Jahre. Weiterhin ist bei postmenopausalen Patientinnen die Gabe eines Bisphosphonats alle 6 Monate empfohlen, da dies das Auftreten von Knochenmetastasen verzögern oder gar verhindern kann.
  • Tamoxifen 20 mg/d für alle prä- und postmenopausalen Patientinnen ohne vaskuläre Risiken (Tamoxifen erhöht das Thromboserisiko) – Wechsel nach 2–3 Jahren auf einen AI (Dauer der Gesamttherapie 5–10 Jahre).

  • Alternativ oder bei erhöhtem Thromboserisiko oder Unverträglichkeit gegen Tamoxifen gleich zu Beginn einen Aromataseinhibitor (für 5 Jahre), bei prämenopausalen Patientinnen gleichzeitig Ausschaltung der Ovarfunktion (GnRH-Analoga).

  • Nach 5 Jahren Tamoxifen weitere 5 Jahre AI.

Alle AI (Arimidex®, Femara® und Aromasin®) sind in Studien (wechselnder Zeitpunkt des Therapiebeginns) überprüft mit ähnlichen positiven Ergebnissen, alle haben eine ähnliche Toxizität – Osteoporose und dadurch bedingte Frakturen in unterschiedlichem Ausmaß. Hier könnte theoretisch die Gabe eines Bisphosphonats indiziert sein (4 mg Zoledronat, 6 mg Ibandronat alle 6 Monate), eine Zulassung zu dieser Indikation besteht aber derzeit nicht. Bei einer Indikation zur Chemotherapie sollte die Hormontherapie erst nach Abschluss der Chemotherapie begonnen werden. Bei prämenopausalen, hormonrezeptorpositiven Patientinnen konnte in einer Metaanalyse gezeigt werden, dass eine ablative Hormontherapie (GnRH-Analoga über 1–3 Jahre in Kombination mit Tamoxifen über 5 Jahre) gegenüber einer Chemotherapie der ersten und zweiten Generation (CMF, EC, FE(50)C) ein identisches rezidivfreies und Gesamtüberleben erbrachte, zugleich aber eine bessere Lebensqualität nach 3–5 Jahren bedingte, sodass sie im Einzelfall eine therapeutische Alternative darstellt. Patientinnen ohne Amenorrhö unter Chemotherapie oder mit rascher Rekonstitution nach Chemotherapie haben eine schlechtere Prognose. Eine zusätzliche GnRH-Therapie bei Fortbestehen der Menses unter oder nach adjuvanter Chemotherapie ist indiziert.
Bei rezeptornegativen prämenopausalen Patientinnen kann durch eine passagere Stilllegung der Ovarien durch GnRH-Analoga während der adjuvanten Chemotherapie ein Schutz gegen eine spätere therapiebedingte Amenorrhö mit erhöhtem Risiko einer Osteoporose erfolgen.
(2)Adjuvante Chemotherapie MammakarzinomChemotherapieadjuvanteChemotherapieadjuvanteMammakarzinom (Beginn möglichst bis Tag 14 postoperativ, spätestens aber bis Woche 6). Grundsätzlich können die adjuvanten Chemotherapien auch als neoadjuvante/primäre Chemotherapien durchgeführt werden. Dies kann den Vorteil einer präoperativen Tumorverkleinerung („Downstaging“) haben. Eine Chemotherapie sollte bei histologischen Grad-3-Tumoren, hohem Ki-67, niedrigem Hormonrezeptorstatus, HER2-Positivität, Status triple-negative, Gensignatur mit Hochrisiko oder bei mehr als 3 befallenen Lymphknoten durchgeführt werden. Eine Standardchemotherapie ist nicht definiert, obwohl die meisten Experten eine Therapie mit einem Taxan (Docetaxel oder Paclitaxel) und einem Anthrazyklin mit Cyclophosphamid empfehlen (z. B. TAC-Schema, EC/Doc-Schema). Eingesetzt werden die angeführten Schemata. Folgende Fakten können als weitgehend gesichert gelten:
  • Patientinnen mit HER2/neu-positivem Mammakarzinom erhalten in der adjuvanten Therapie Trastuzumab (Herceptin®) und Pertuzumab (Perjeta®) in den Stadien II und III.

  • 6-mal CMF (CYC oral) ist den weiter aufgeführten Schemata unterlegen.

  • Anthrazykline sollten in einer Dosis gegeben werden, die einer wöchentlichen Gabe von Adriamycin 20 mg/m2 oder Epirubicin 30 mg/m2 entspricht.

  • Adjuvante Therapien sind z. B. 4 × Epirubicin/Cyclophosphamid (EC) → 4 × Docetaxel (alle 3 Wochen) oder 4 × EC (alle 3 Wochen) → 12 Paclitaxel (wöchentlich)

  • Bei ≥ 10 positiven Lymphknoten besteht eine sehr schlechte Prognose, die taxanfreien Schemata haben keinen positiven Effekt! Die Hochdosistherapie mit Stammzellsupport wurde wegen fehlenden Erfolgs verlassen.

Schemata zur adjuvanten Chemotherapie des Mammakarzinoms
A) Guter Allgemeinzustand, nodal-negativ
  • 1.

    CMF (6 Zyklen)

Cyclophosphamid 100 mg/m2 p. o. Tage 1–14
(nur bei oraler Unverträglichkeit) 500 mg/m2 i. v. Tage 1 + 8
Methotrexat 40 mg/m2 i. v.2 Tage 1 + 8
5-FU 600 mg/m2 i. v. Tage 1 + 8; Wdh. Tag 29
  • 2.

    EC

Epirubicin1 90 mg/m2 i. v. Tag 1
Cyclophosphamid1 600 mg/m2 i. v. Tag 1; Wdh. Tag 22
B) Guter Allgemeinzustand, nodal-positiv
  • 3.

    TAC (6 Zyklen)

Docetaxel3 75 mg/m2 Inf. Tag 1
Doxorubicin 50 mg/m2 i. v.2 Tag 1
Cyclophosphamid 500 mg/m2 i. v. Tag 1; Wdh. Tag 22
  • 4.

    AC-T/EC-T (4 + 4 Zyklen)

Doxorubicin 60 mg/m2 i. v.2 Tag 1
(oder Epirubicin) 90 mg/m2 i. v. Tag 1
Cyclophosphamid 600 mg/m2 i. v. Tag 1
Nach 4 Zyklen gefolgt von weiteren 4 Zyklen
Paclitaxel3 175 mg/m2 Inf. (3 h) Tag 1; Wdh. Tag 224
C) Antikörpertherapie (nach oder parallel zur adjuvanten Chemotherapie über 12 Monate)
  • 5.

    Trastuzumab (Herceptin®)5

6 mg/kg KG Inf. Tag 1, alle 3 Wo.
Pertuzumab (Perjeta®)6 420 mg abs. Inf. Tag 1, alle 3 Wo.

1

Reduzierte Dosis von Epirubicin und Cyclophosphamid bei starken UAW (WHO-Grad 3/4), die durch Supportive nicht zu beherrschen sind.

2

Epirubicin/Doxorubicin in eine schnell laufende Infusion langsam i. v. oder als Kurzinfusion über Port.

3

Prämedikation beachten.

4

Mit G-CSF auch Wdh. an Tag 15 (= dosisdichte Therapie).

5

Initialdosis bei 3-wöchentlicher Gabe: 8 mg/kg KG.

6

Initialdosis bei 3-wöchentlicher Gabe: 840 mg absolut.

Adjuvante Strahlentherapie
(1)Nach Ablatio mammae: Als generelleMammakarzinomStrahlentherapie, adjuvanteStrahlentherapieadjuvante, Mammakarzinom Routinemaßnahme abzulehnen. Die Strahlentherapie ist in der Lage, die Häufigkeit von Lokalrezidiven wirkungsvoll zu vermindern, in einigen Studien wurde auch die Überlebenszeit verlängert. Die Indikation zur lokalen Strahlentherapie ergibt sich aus dem potenziellen Risiko des Lokalrezidivs (ASCO-Leitlinien)
  • bei > 4 befallenen Lymphknoten,

  • bei ≥ T3 oder Stadium III.

(2)Nach brusterhaltender Operation: Die postoperative Strahlentherapie ist Teil der Therapie, da keine Sicherheit der kompletten Resektion (Primärtumor und/oder multifokale Karzinome) gegeben ist. Bei Indikation zu einer adjuvanten Chemotherapie (Tab. 22.5) wird die Strahlentherapie nach Abschluss der Chemotherapie, sonst unmittelbar postoperativ begonnen. Wenn eine Patientin die Strahlentherapie ablehnt, ist ihr die Ablatio mammae zu empfehlen.

Komplementäre Maßnahmen

HäufigMammakarzinomTherapiekomplementäreMammakarzinomKomplementärmaßnahmen wird von Patientinnen der Wunsch nach komplementären Maßnahmen geäußert. Laut der Arbeitsgemeinschaft der gynäkologischen Onkologie sind folgende Maßnahmen wissenschaftlich gesichert wirksam:
(1)Erreichen eines normalen BMIBMIMammakarzinom (verbesserte Prognose). Hingegen sind gewichtsregulierende Extremmaßnahmen (z. B. Fasten o. Ä.) mit einer negativen Prognose korreliert.
(2)Sport, körperliche Betätigung: 3–5 h pro Woche Gehen mit mittlerer Geschwindigkeit verbesserte das krankheitsfreie und Gesamtüberleben sowie die Lebensqualität.
(3)„Comprehensive intervention“: Comprehensive intervention, MammakarzinomMaßnahmen wie Yoga, Hypnose, Fortbildungen, Beratungen zu Lebensstil und Gesundheitsverhalten können ebenso die o. g. Parameter verbessern.
(4)Vitamin-D-Gabe bei Vitamin-D-Mangel (St. Gallen Konferenz, 2013).

Nachsorge (nach der Primärtherapie)

Die postoperativeMammakarzinomNachsorge Nachsorge wird vielfach über Leitzentren und Nachsorgepässe schematisiert durchgeführt. Sie wird derzeit sehr kontrovers beurteilt. Außer Frage steht die Kontrolle der operierten und der kontralateralen Brust. Die technische Nachsorge mit dem Ziel der Früherkennung klinisch asymptomatischer Fernmetastasen hat nicht zur Verbesserung der Prognose geführt und ist daher abzulehnen. Dies gilt aber nicht für beschwerdeorientierte Untersuchungen! Der Haupteinsatz in der Nachsorge liegt in der psychischen Führung und der Rehabilitation der Patientinnen.
Eine weitere patientenunabhängige Notwendigkeit der Nachsorge ist in der Überpüfung der Qualität und Effektivität der primären Therapie begründet (Brustzentren).

Palliative Therapie

Bei NachweisMammakarzinomTherapiepalliative von Fernmetastasen ist eine kurative Therapie nicht mehr möglich. In ausgewählten Fällen kann jedoch bei Vorliegen von einzelnen Metastasen eine lokale Therapie indiziert sein. Vor Beginn einer palliativen Therapie sollten folgende Parameter geprüft werden: Hormonrezeptorstatus für eine Hormontherapie, HER2-Status für eine Anti-HER2-Therapie, Vorliegen von Knochenmetastastasen wegen des Einsatzes von Bisphosphonaten oder RANK-Ligand-Inhibitoren, Ansprechen auf vorausgegangene Therapien und der Performance-Status der Patientin. Generell sind die Ziele jeder Therapie der Erhalt und die Verbesserung der Lebensqualität. Demzufolge wird – wenn möglich – immer zuerst die Möglichkeit der Hormontherapie ausgeschöpft. Lokale Probleme (Lokalrezidiv, isolierte Knochenmetastasen) können strahlentherapeutisch behandelt werden.
Palliative Hormontherapie
Indikationen MammakarzinomHormontherapiepalliativeHormontherapiepalliative, Mammakarzinomfür eine palliative Hormontherapie sind hormonrezeptorpositive Tumoren oder eine erfolgreiche vorangegangene Hormontherapie. Eine endokrine Therapie ist nicht indiziert, wenn eine schnelle Remission erreicht werden muss oder wenn Hirnmetastasen vorliegen.
Die Hormontherapie wird sequenziell durchgeführt. Bei Ansprechen auf die Therapie dauert die erste Remission 9–18 Monate, jede weitere Remission nach Umstellung der Therapie ist deutlich kürzer.
Reihenfolge der Hormontherapie:
(1)Bei prämenopausalen Patientinnen (≤ 50 Jahre) wird die ablative Hormontherapie durch Kastration durchgeführt: medikamentös durch GnRH-Analoga (Zoladex®, ProFact®-Depot) oder durch Ovarektomie bzw. Radiomenolyse. Tamoxifen ist dann die Therapie der ersten Wahl.
(2)Postmenopausale Patientinnen:
  • Im Rezidiv wird zunächst ein Aromatasehemmer (Arimidex®, Femara®) oder Aromataseblocker (Aromasin®) eingesetzt. Der Vorteil der Aromatasehemmer/-blocker liegt in den deutlich geringeren UAW. Eine Präferenz für eines der drei Präparate ist hinsichtlich ihrer Antitumorwirkung nicht gegeben, sie unterscheiden sich im UAW-Spektrum (Osteoporose, Erhöhung von Gesamt- und LDL-Cholesterin).

  • Für Patientinnen ohne oder mit lange zurückliegender adjuvanter Tamoxifentherapie ist Tamoxifen oder Fulvestrant, ein Östrogenrezeptor-Downregulator, der zweite oder dritte Schritt. Beide Präparate haben Vor- und Nachteile (Preis, Applikationsform, UAW).

  • An dritter Stelle stehen Gestagene, die deutlich höhere UAW aufweisen (s. u.). Wegen der hohen Kosten ist die individuelle Dosierung durch Bestimmung des Serumspiegels (mindestens 100 ng/ml) festzulegen. Androgene werden derzeit wegen der ungünstigen UAW nicht mehr eingesetzt.

  • Gestagene sind auch indiziert als „letzte“ Maßnahme zu oder nach einer zytostatischen Therapie, da ihnen eine knochenmarkprotektive Wirkung nachgesagt wird und sie gleichzeitig das Befinden der Patientin durch Appetitsteigerung, Schmerzlinderung und Gewichtszunahme positiv beeinflussen.

Therapieabfolge beim metastasierten Mammakarzinom
  • 1.

    a) Anastrozol (Arimidex®)

1 mg p. o. Täglich
b) Letrozol (Femara®) 2,5 mg p. o. Täglich
c) Exemestan (Aromasin®) 30 mg p. o. Täglich
  • 2.

    Antiöstrogen

a) Tamoxifen1 20–30 mg p. o. Täglich
b) Fulvestrant (Faslodex®) 250 mg i. m. Alle 4 Wo.
  • 3.

    a) Megestrolacetat

160 mg p. o. Täglich
b) Medroxyprogesteronacetat2 500–1.000 mg p. o. Täglich

Cave: Blutzucker.

1

UAW: selten: passagere Leuko- und Thrombozytopenien, Völlegefühl, Endometriumproliferation und -karzinome, Depressionen und Hitzewallungen; Hyperkalzämiesyndrom.

2

UAW: Wassereinlagerung, Gewichtszunahme (ungünstig bei Knochenmetastasen!).

Palliative Chemotherapie
Das MammakarzinomMammakarzinomChemotherapiepalliativeChemotherapiepalliativeMammakarzinom gehört zu den durch Zytostatika gut zu beeinflussenden Tumoren; die enttäuschenden Ergebnisse früherer Zeit wurden durch den Übergang von der Monotherapie zur kombinierten Chemotherapie und durch die Einführung neuer Substanzen erheblich verbessert. Die Remissionsquoten liegen bei 50–80 %, eine Vollremission ist keine Seltenheit (4–27 %) und geht mit einer deutlich besseren Prognose einher. Die Remissionsdauer beträgt im Mittel 13 Monate. Über die notwendige Dauer der Chemotherapie nach Erreichen einer Remission fehlen derzeit genauere Kenntnisse, es besteht jedoch die überwiegende Meinung, dass nach 6–12 Monaten die Therapie unterbrochen werden sollte bis zum Auftreten eines erneuten Rezidivs. Patientinnen mit günstiger Prognose können bei gleichem Therapieerfolg mit einer Monotherapie behandelt werden. Eine Kombinationschemotherapie ist bei höherer Toxizität nur bei Patientinnen mit höherem „Remissionsdruck“ sinnvoll, also z. B. bei rasch progredienter Erkrankung mit z. B. diffuser Metastasierung in der Leber.
Eine einheitliche Sequenz in der Therapieabfolge ist nicht etabliert, die angegebenen Schemata sind eine kleine Auswahl der Möglichkeiten und sollten nur als grobe Richtschnur für eine individuelle Therapie gelten. Die Folgebehandlung beim Rezidiv oder besonders bei Versagen der Primärtherapie ist sehr problematisch. Eine Standardtherapie als „2nd line“ ist nicht etabliert. Grundsätzlich ist der Wunsch der Patientin in die Therapieentscheidung einzubeziehen. Schemata mit Taxanen Taxanehaben die höchsten Ansprechraten (60–80 %), sind aber für viele Patientinnen wegen der kompletten Alopezie mit Verlust auch von Wimpern und Augenbrauen nicht tolerabel. Die Alopezie kann mit anderen Schemata (Mitoxantron/Bendamustin oder Cisplatin/Gemcitabin) fast vollständig vermieden werden, die Ansprechrate ist jedoch geringer. Orales 5-FU (Capecitabin [Xeloda®]) macht die Therapie angenehmer. Dies gilt auch für eine Therapie mit Vinorelbin.
Untersucht werden derzeit in wechselnden Kombinationen Taxane, Vinorelbin, Gemcitabin und liposomal enkapsuliertes Doxorubicin (Caelix®, Myocet®) mit den bisherigen Standardmedikamenten. Die letztgenannten Anthrazykline haben eine deutlich geringere Kardiotoxizität und werden daher zunehmend eingesetzt, insbesondere bei Vorbelastung durch Anthrazykline in der adjuvanten Therapie. Eribulin erweitert die Möglichkeiten nach Versagen einer Taxan- und Anthrazyklintherapie.
Immuntherapie: Der monoklonale Antikörper Trastuzumab (Herceptin®) ist fester Bestandteil jeder Therapielinie, wenn auf der Tumorzelle der Wachstumsrezeptor HER2 überexprimiert ist (3+). Zu beachten sind ebenso wie bei der Hormonrezeptoranalyse eine zuverlässige Labordiagnostik sowie die Änderung des Rezeptormusters in Primärtumor und Metastasen wie auch im Verlauf der Erkrankung. Wenn technisch leicht möglich, sollte bei metachroner Metastasierung eine erneute Bestimmung erfolgen. Trastuzumab ist bei fehlender Überexpression bzw. Genamplifizierung nicht gerechtfertigt. Die Antikörpertherapie wird auch bei guter stabiler Remission im Gegensatz zur zytostatischen Therapie bis zur Progression fortgeführt. Zu beachten ist die Kardiotoxizität des Herceptin®, besonders in Kombination mit Doxorubicin! Der Antikörper Pertuzumab wird in der Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel verabreicht und verbessert das progressionsfreie Überleben gegenüber Trastuzumab/Docetaxel. Bei Versagen oder Unverträglichkeit von Trastuzumab kann auch der Tyrosinkinaseinhibitor Lapatinib (Tyverb®) eingesetzt werden.
Der VEGF-Antikörper Bevacizumab (Avastin®) ist in Kombination mit Paclitaxel in der Erstlinienbehandlung zugelassen.
Bei Cancer en cuirasse Cancer en cuirasseund anderen Hautmetastasen kann nach Versagen oder im Rezidiv nach lokaler Strahlentherapie eine lokale Therapie mit Miltefoscin (Miltex®) eine passagere Besserung bringen.
Bisphosphonattherapie: Bei Knochenmetastasen kann die lytische Aktivität der Osteoklasten durch Bisphosphonate gehemmt und dadurch unabhängig von der kausalen Tumortherapie eine progrediente Knochendestruktion hinausgezögert werden. Alternativ steht der RANK-Ligand-Antikörper Denosumab zur Verfügung (Kap. 22.1.5.5).
Mammakarzinom metastasiertes, Chemotherapie, palliative
Schemata zur palliativen Chemotherapie des metastasierten Mammakarzinoms
A) Monotherapien
1 Epirubicin wö . 30 mg/m2 i. v. Tage 1, 8, 15, … wö.
2 Mitoxantron 14 mg/m2 i. v. Tag 1
3 Gemcitabin 800–1.000 mg/m2 Inf. (30 min) Tag 1, 8, 15
2 und 3: Wdh. Tag 29.
B) Kombinierte Therapie mit geringen UAW
4a Cyclophosphamid 600 mg/m2 i. v. Tag 1 (+8)
Methotrexat 40 mg/m2 i. v. Tag 1 (+8)
5-FU 600 mg/m2 i. v. Tag 1 (+8)
4b Ersatz von Cyclophosphamid durch Bendamustin (120 mg/m2), MTX + FU = identisch = höhere Wirkung, kein Haarausfall.
5 Epirubicin 60–90 mg/m2 i. v. Tag 1
Cyclophosphamid 600 mg/m2 i. v. Tag 1
6 Doxorubicin 50 mg/m2 i. v. Tag 1
Vinorelbin 25 mg/m2 Inf. 8–15 min Tage 1, 8
7 Mitoxantron 6 mg/m2 Inf. Tage 1 + 2
Bendamustin 100 mg/m2 Inf. Tage 1–3
8 Vinorelbin 25 mg/m2 i. v. Tage 1 + 8
Mitoxantron 12 mg/m2 i. v. Tag 1
9 Folinsäure 500 mg/m2 Inf. (30 min) Wöchentlich × 6
5-FU 2.600 mg/m2 Inf. (24 h) Wochentlich × 6
4a/b Wdh. Tag 22 (Therapie nur 1 Tag) oder Tag 28 Therapie an Tag 1 + 8.
5–8 Wdh. Tage 22–29, je nach AZ, UAW, KM-Funktion.
9 Wdh. in Woche 8 (Tag 42).
C) Aggressivere Therapien mit stärkeren UAW (nur bei Patientinnen mit hohem „Remissionsdruck“)
10 Doxorubicin 60 mg/m2 i. v. Tag 1
Docetaxel 75 mg/m2 Inf. (1 h) Tag 1
11 Doxorubicin 60 mg/m2 i. v. Tag 1
Paclitaxel 175 mg/m2 Inf. (3 h) Tag 1
12 Docetaxel 75 mg/m2 i. v. Tag 1
Capecitabin 1250 mg/m2 p. o. 2-mal/d Tage 1–14
13 5-FU 500 mg/m2 i. v. Tag 1
Epirubicin 90–120 mg/m2 i. v. Tag 1
Cyclophosphamid 500 mg/m2 i. v. Tag 1
10–13 Wdh. Tage 22–29, je nach AZ, UAW, KM-Funktion.
Kombinierte Immunochemotherapie
14 Trastuzumab 2 (41) mg/kg Inf. (3 h) Wöchentlich
Paclitaxel 90 mg/m2 Inf. (1 h) Wöchentlich
15 Trastuzumab 2 (41) mg/kg Inf. (3 h) Wöchentlich
Docetaxel 75 mg/m2 Inf. (1 h) Tag 1, Wdh. Tag 22

1

4 mg/kg nur in der 1. Woche.

Leitlinien

Leitlinien zur Behandlung der Mammakarzinome sind in der Website der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie unter http://www.ago-online.de
Mammakarzinom des Mannes
Die InzidenzMammakarzinomdes Mannes ist gering, Risikofaktoren sind unbekannt. Es ist keine gesetzliche Vorsorgeuntersuchung sinnvoll.

Therapie

Die Behandlung ist wie beim Mammakarzinom der Frau: eingeschränkte radikale Mastektomie mit Axilladissektion mit Bestimmung der Hormonrezeptoren, Grading und evtl. weitere prognostische Parameter. Die postoperative Strahlentherapie ist häufiger indiziert, da der Tumor i. d. R. sehr dicht der Thoraxwand aufgesessen hat. Über den Wert einer adjuvanten Chemotherapie liegen wegen der Seltenheit der Tumoren keine gesicherten Daten vor, sie wird aber analog dem Karzinom der Frau gehandhabt. Die Prognose ist insgesamt ungünstiger, da der Tumor zum Zeitpunkt der Diagnose häufiger okkult metastasiert ist.
Die palliative Hormon- und Chemotherapie ist mit der Therapie des Mammakarzinoms der Frau identisch.

Urogenitalkarzinome

Prostatakarzinom
VorbemerkungenHäufigsterUrogenitalkarzinomeProstatakarzinom Tumor des Mannes. In Deutschland sterben ca. 10.000 Männer pro Jahr an den Folgen eines Prostatakarzinoms. Die Inzidenz ist stark altersabhängig, extrem selten unter 40 Jahren, bei 90-Jährigen fast immer zu finden (meist ohne klinische Relevanz!). Risikofaktoren: familiäre Häufung, genetische Prädisposition, fettreiche Ernährung.
Das Prostatakarzinom hat keine Frühsymptome, nur durch eine fachbezogene Vorsorgeuntersuchung kann heute aufgrund verbesserter diagnostischer Möglichkeiten die Früherkennung sicherer erfolgen. Als Screening eignen sich die Bestimmung des PSAPSAAntigen(e)prostataspezifisches (PSA) mit alters- und volumenspezifischen Normgrenzen (cave: Blutentnahme vor der Palpation!) und die digitale rektale Austastung. Zusammen mit der transrektalen ultraschallgesteuerten Feinnadelbiopsie können Prostatakarzinome frühzeitig entdeckt werden. Dies ist besonders wichtig für jüngere Patienten (< 60 Jahre), da die Karzinome in diesem Alter klinisch eine schlechtere Prognose haben. Das Prostatakarzinom im Senium hat häufig klinisch keine Bedeutung, die unten aufgeführten Therapieempfehlungen gelten daher nicht für diese Gruppe, da die UAW der meisten Therapieoptionen jeden Vorteil der Tumortherapie aufheben!
Stadieneinteilung und HistologieProstatakarzinome sind fast ausnahmslos Adenokarzinome. Wichtig ist das Grading – der Gleason-Score, der eine direkte Aussage über die Prognose erlaubt und Einfluss auf die Therapie hat. Ein anfangs hoch differenziertes Prostatakarzinom kann im Lauf der Zeit entdifferenzieren.

Therapie

Vorgehen entsprechend der Stadieneinteilung

(1)BeiProstatakarzinomTherapie den lokal begrenzten Prostatakarzinomen Prostatakarzinomlokal begrenztes, Therapie(pT1–2 N0 M0) steht die kurative Therapie im Vordergrund. Hier konkurriert die radikale Prostatektomie zunehmend mit der konformalen Hochdosis-Strahlentherapie (Linearbeschleuniger, Multileaf-Kollimator, 3-D-Planung), der intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT) und der lokalen Brachytherapie mit J-125-Seeds-Implantation (letztere nur bei Gleason-Score < 6). Rückfallfreie Zeit und Gesamtüberleben sind gleich, unterschiedlich sind Therapiefolgen (Inkontinenz: 5–20 %, Impotenz: 50–80 %). Da randomisierte Studien fehlen, ist im Einzelfall unter Einbeziehung des Patientenwunschs zu entscheiden.
(2)Bei den lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinomen Prostatakarzinomfortgeschrittenes, Therapieab pT3 N0 M0) sollte neben der lokalen Therapie auch die ablative Hormontherapie durchgeführt werden.
(3)Beim metastasierten ProstatakarzinomProstatakarzinommetastasiertes, Therapie ist die Erhaltung der Remission und damit der Lebensqualität durch hormonale Androgenablation die Basis für die primäre Therapieoption. Eine zytostatische Therapie ist möglich, sie hat aber nur eine begrenzte Wirksamkeit, die Relation zwischen UAW und Minderung tumorbedingter Beschwerden muss gewahrt werden. Lokalisierte schmerzhafte Knochenmetastasen sollten bestrahlt werden (Schmerzlinderung in 80 %!).
(4)Beim älteren Patienten mit eingeschränkter Lebenserwartung insbesondere bei niedrigem Gleason-Score ist die Option: „Watchful waiting“ jeder anderen Therapie vorzuziehen.

Therapieformen

Bei lokal inoperablem Befund (Lymphknotenbefall) oder Fernmetastasen ist die primäre HormontherapieHormontherapieProstatakarzinomProstatakarzinomHormontherapie indiziert. 20–30 % aller Patienten sprechen aber auf eine Hormontherapie nicht an, 80 % der initialen Responder zeigen aufgrund von Resistenzentwicklung eine Progredienz des Karzinoms innerhalb von 1–2 Jahren. Der optimale Zeitpunkt der Hormontherapie wird daher kontrovers diskutiert. Die primäre totale Androgenblockade verbessert nach Metaanalysen das Überleben nicht und verursacht nur hohe Kosten! Die weiteren Hormontherapien haben meist nur einen kurzen Erfolg, häufig bewirken sie nur eine Schmerzlinderung ohne objektivierbare Remission.
(1)Testosteronentzug durchProstatakarzinomTestosteronentzug subkapsuläre Orchiektomie oder (teurer) medikamentös mit Depot-GnRH-Analoga (Goserelin, Leuprolid, Buserelin): Mittlere Dauer der Remission ca. 12–18 Monate, ca. 20 % der Patienten sind nach 5 Jahren noch in Remission. UAW: Hitzewallungen (50 %) und psychische Störungen.
(2)Die totale Androgenblockade durchProstatakarzinomAndrogenblockade, totaleAndrogenblockade, totale, Prostatakarzinom zusätzliche Gabe von Flutamid oder Bicalutamid (Casodex®) ist verlassen worden, da kein zusätzlicher Benefit zu erreichen ist! Als zweiter Therapieschritt ist ein Versuch sinnvoll (Erfolg bei ca. 10 %). UAW: Leberfunktionsstörungen, Durchfall. Bei Tumorprogression nach kompletter Androgenblockade kann ein Absetzen von Flutamid bei 20 % eine Remission induzieren (kurze Dauer).
(3)Östrogentherapie: weitgehend verlassen wegen hoher UAW-Rate und kurzer Wirkdauer.
(4)Eine Kortikosteroid- oder Gestagentherapie mit Prednison oder Medroxyprogesteronacetat (MPA; 1.000 mg/d p. o.) ProstatakarzinomGlukokortikoideProstatakarzinomGestagene kann Knochenschmerzen günstig beeinflussen. UAW: Gewichtszunahme, Ödeme.
(5)Chemotherapie: Docetaxel inProstatakarzinomChemotherapieChemotherapieProstatakarzinom Kombination mit Prednison (Schema 4) konnte in mehreren Studien eine hohe Ansprechrate (38 % der Patienten mit CR/PR) mit Verlängerung der Überlebenszeit erreichen. Wegen der Toxizität ist jede Therapie im Einzelfall zu entscheiden und sollte nur von erfahrenen Therapeuten (Onkologen) durchgeführt werden. Weiterhin steht Cabazitaxel als Zweitlinientherapie nach Docetaxel zur Verfügung, mit einer Remissionsrate nach RECIST von ca. 15 % und eine Verlängerung der medianen Überlebenszeit um 2,4 Monate.
(6)Bisphosphonate: Knochenschmerzen lassen sich durch Bisphosphonate positiv beeinflussen (Kap. 22.1.5.5). Gelegentlich hilft auch Kalzitonin, den Schmerz deutlich zu beeinflussen. Alternativ kann Denosumab (Xgeva®), ein monoklonaler Antikörper, gegeben werden. Bei diesem ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz notwendig.
(7)Samarium-153-Phosphat oder Strontium. als symptomatische Therapie von Knochenschmerzen.
Schemata zur Behandlung des Prostatakarzinoms
  • 1.

    Estramustinphosphat

560–840 mg p. o. Tage 1–14
Dann weiter: 3×140 mg p. o. Täglich
  • 2.

    Epirubicin

30 mg/m2 i. v. 1× wöchentlich
  • 3.

    Mitoxantron

12 mg/m2 Inf. Tag 1
  • 4.

    Docetaxel

75 mg/m2 oder 20 mg/m2 Inf. (1 h) Tag 2 wöchentlich
  • 5.

    Prednison

10 mg (absolut) p. o. Durchgehend; Wdh. Tag 29
Wdh. (S 3 + 4) alle 4 Wochen.
Das fortgeschrittene/metastasierte Nierenzellkarzinom
Das NierenzellkarzinomNierenzellkarzinom ist der häufigste Nierentumor. Die 5-Jahres-Überlebenszeit beträgt (alle Stadien) etwa 45 %. Die Inzidenz ist abhängig vom Tabakkonsum.

Therapie

Das NierenzellkarzinomNierenzellkarzinomTherapie ist weitgehend zytostatikaresistent mit Ansprechraten sowohl in der Mono- als auch in der Kombinationstherapie < 10 %. Außerhalb von Studien ist eine Chemotherapie daher nicht indiziert. Die Immuntherapie mit Lymphokinen (Interferonen und Interleukin 2) tritt als Therapieform in den Hintergrund, weil sie mit starken Nebenwirkungen behaftet ist und neue Substanzgruppen bessere Ansprechraten aufweisen. Die Therapie mit IFN-α hat heutzutage noch einen Stellenwert in Kombination mit dem VEGF-Antikörper Bevacizumab (Avastin®) als Erstlinientherapie des fortgeschrittenen/metastasierten Nierenzellkarzinoms.
Die SignaltransduktionsinhibitorenSignaltransduktionsinhibitoren, NierenzellkarzinommTOR-InhibitorenNierenzellkarzinom und mTOR-Inhibitoren Sunitinib (Sutent®; 50 mg für 4 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause), Sorafenib (Nexavar®; 400 mg kontinuierlich), Temsirolimus (Torisel®), Pazopanib (Votrient®), Everolimus (Afinitor®) und Axitinib (Inlyta®) stehen zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms zur Verfügung. Sie ermöglichen – bei überschaubarem UAW-Profil – relativ hohe Remissionsraten von bis zu 30 % (im Gegensatz zu 10 % bei IFN-α) sowie ein progressionsfreies Überleben von 11 Monaten (verglichen mit 5 Monaten für IFN-α). Bei der Therapie mit Signaltransduktionshemmern gilt es zu beachten, dass die üblichen RECIST-Kriterien wenig Wert haben, sondern vielmehr das progressionsfreie Überleben, da partielle und komplette Remissionen eher selten sind. Als Erstlinientherapie kann Sunitinib, Pazopanib oder Bevacizumab/IFN-α verwendet werden.

Bronchialkarzinom (BC)

VorbemerkungenDas BronchialkarzinomBronchialkarzinom ist in den westlichen Ländern in den letzten Jahrzehnten zur häufigsten Krebstodesursache geworden. Bei Frauen hat das Bronchialkarzinom aktuell das Mammakarzinom als häufigste Krebstodesursache abgelöst. Hauptursache ist das Rauchen. Demgegenüber treten andere Ursachen wie Luftverschmutzung, Asbest, radioaktive Substanzen weit zurück.

Wichtig

Gesicherte Fakten: 85–90 % aller Patienten mit BC waren oder sind Raucher. Das Risiko, an einem BC zu erkranken, beträgt bei einem Konsum von 20 pack-years ca. 10–15 % (pack-year = Packungen à 20 Zigaretten/d × Jahre). Ein Mitraucher hat ein um 30 % höheres Risiko, ein BC zu bekommen, als ein Nicht-Mitraucher. Dies gilt besonders für Kinder mit rauchenden Eltern! „Leichte“ Zigaretten bieten keinen Schutz. Auch 16 Jahre nach Ende des Zigarettenkonsums ist das Risiko bei < 20 Zigaretten pro Tag noch um den Faktor 1,6 erhöht, bei Konsum von > 20 um den Faktor 4. Der Verlust der Lebenszeit beträgt beim Durchschnittsraucher 10 Jahre im Vergleich zum Nie-Raucher.

Von 100 Patienten mit BC haben 50 zum Zeitpunkt der Diagnose Fernmetastasen und kommen für eine kurative Resektion oder Bestrahlung nicht mehr in Betracht. Bei weiteren 25 % finden sich bei der Mediastino- bzw. Bronchoskopie im Mediastinalbereich Metastasen, die eine radikale Operation unmöglich machen. Von 100 Patienten werden somit nur 25 operiert, von den Operierten überlebt ein Viertel 5 Jahre, d. h., nur 6 % aller Patienten sind heilbar.
Bei Patienten, die wegen eines ausgedehnten Primärtumors mit regionären Metastasen nicht operabel sind, bei denen jedoch keine Fernmetastasen vorliegen, kann der Versuch einer kurativen Radiotherapie gemacht werden.
Histologische KlassifizierungNachBronchialkarzinomKlassifizierung der international akzeptierten Einteilung der WHO unterscheidet man 4 Haupttypen des Bronchialkarzinoms, die zusammen 96 % aller malignen Neoplasien des Bronchialsystems ausmachen:
(1)Kleinzelliges Karzinom (SCLC): 20 %
(2)Nichtkleinzellige Karzinome (NSCLC): 75 %, davon
  • Plattenepithelkarzinom: 25–30 %.

  • Adenokarzinom: 30–35 %.

  • großzelliges Karzinom: 10–15 %.

(3)Sonstige: 5 %.
Die Prognose der einzelnen histologischen Typen ist wegen ihrer unterschiedlichen Lokalisation und ihrer unterschiedlich ausgeprägten Tendenz zur frühen Metastasierung unterschiedlich. Das Plattenepithel- und das kleinzellige Karzinom sind oft zentral gelegen, was die Resektion erschwert und – v. a. beim SCLC mit seiner extremen Metastasierungsneigung – zum raschen Befall mediastinaler Strukturen führt. Das Adeno- und das großzellige Karzinom sind häufiger peripher gelegen, was für eine chirurgische Intervention vorteilhaft ist. Dennoch verhindert auch bei dieser Lokalisation meist die rasche Metastasierung einen kurativen Eingriff. Die extrem ungünstigen Ergebnisse der Operation des SCLC haben dazu geführt, dass dieser Typ primär nicht operiert wird. In über 95 % liegt eine klinisch oft zunächst nicht fassbare hämatogene Metastasierung vor. Eine posttherapeutische Exstirpation des tumortragenden Lungenanteils nach Erreichen der CR ist eine Option.
Auch die Strahlenempfindlichkeit.BronchialkarzinomStrahlenempfindlichkeit der histologischen Typen ist unterschiedlich. Am empfindlichsten ist das SCLC. Die Erfolge einer lokalen Bestrahlung werden aber i. d. R. überschattet durch die ausgedehnte hämatogene Metastasierung.
Ebenfalls unterschiedlich ist die Empfindlichkeit der histologischen Typen gegenüber Zytostatika. DasBronchialkarzinomZytostatikaempfindlichkeit aggressivste Karzinom – das SCLC – reagiert am empfindlichsten. Alle anderen Typen sind schlechter zu beeinflussen. Bis heute liegen jedoch keine zuverlässigen Daten darüber vor, welches Zytostatikum bzw welche Kombination von Zytostatika bei den einzelnen histologischen Typen optimal ist.
Der Begriff „personalisierte Therapie“ trifft v. a. auf das NSCLC aufgrund der neuen Kinaseinhibitoren zu. Bei Patienten mit NSCLC ist daher heutzutage eine molekularpathologische Analyse unerlässlich. Die PD-L1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab führen als Immuntherapeutika zu einer höheren Überlebenszeit in den metastasierten Stadien.
StadieneinteilungDie angegebene Klassifizierung des Bronchialkarzinoms (Tab. 22.6; American Joint Committee on Cancer) bezieht sich auf das NSCLC. Die SCLC werden anders unterteilt (Tab. 22.7), da die Erfahrung gezeigt hat, dass praktisch immer Mikrometastasen vorliegen und ein Vorgehen nach dem TNM-Stadium eine Untertherapie darstellen würde.
Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC)
SymptomeBronchialkarzinomnichtkleinzelliges (NSCLC) sind HustenHustenBronchialkarzinom, nichtkleinzelliges, Sputum, HämoptysenHämoptoeBronchialkarzinom, nichtkleinzelliges, später auch LuftnotDyspnoeBronchialkarzinom, nichtkleinzelliges, StridorStridorBronchialkarzinom, nichtkleinzelliges und ObstruktionspneumonieObstruktionspneumonie, Bronchialkarzinom, nichtkleinzelliges. Beim Raucher sollten diese Symptome zwingend zum Ausschluss eines BC führen. Irreführend in der Diagnostik sind die häufiger vorhandenen paraneoplastischen Syndrome.

Therapie

Vorgehen entsprechend der Stadieneinteilung

(1)Stadium IA/B und IIA/B (ca. 25 % der Patienten):Bronchialkarzinomnichtkleinzelliges (NSCLC)Therapie Grundsätzlich Resektion anstreben. Durch Verbesserung der operativen Möglichkeiten ist die Indikation auch bei älteren Patienten gegeben. Der Tumor kann häufig ohne größeren Lungengewebsverlust reseziert werden. Der Nutzen einer postoperativen adjuvanten Chemotherapie wurde in mehreren Studien gesichert und gilt für Patienten < 70 Jahre mit gutem AZ. Bei nicht tumorbedingter Inoperabilität: lokale Strahlentherapie.
(2)Stadium IIIA (ca. 20 % der Patienten): Wenn Alter und Gesamtzustand es erlauben, primäre simultane Radio-/Chemotherapie mit dem Ziel, Operabilität zu erreichen.
(3)Stadium IIIB (ca. 30 % der Patienten): Je nach Allgemeinzustand, Alter und Beschwerden des Patienten ist die Therapie individuell festzulegen von multimodaler Therapie (s. Stadium IIIA) bis hin zu „best supportive care“ beim alten Patienten.
(4)Stadium IV (ca. 25 % der Patienten): palliative Therapie (Chemo- und/oder Radiotherapie), wenn die Beschwerden dies erfordern. Heilung ist nicht möglich, Linderung der Beschwerden jedoch sehr häufig.

Chemotherapie

(1)Adjuvante Chemotherapie: DieBronchialkarzinomnichtkleinzelliges (NSCLC)ChemotherapieBronchialkarzinomnichtkleinzelliges (NSCLC)ChemotherapieadjuvanteChemotherapieadjuvanteBronchialkarzinom, nichtkleinzelliges Indikation ist in mehreren Studien für die Stadien IB und II gesichert, die Studienpopulation (Ausschlusskriterien) entspricht jedoch nicht dem normalen Patientenaufkommen. Die Indikation sollte daher im Einzelfall nach Alter, AZ und Begleiterkrankungen abgewogen werden. Geprüft wurden die Kombinationen Cisplatin/Vinorelbin, Cisplatin/Etoposid und Cisplatin/Gemcitabin. Die Ergebnisse der Studien sind zwischen 4 und 15 % höhere 5-Jahres-Bronchialkarzinomnichtkleinzelliges (NSCLC)ChemotherapieÜberlebensraten. Alle Patienten sollten über die Möglichkeit aufgeklärt und in die Entscheidung mit einbezogen werden.
(2)Palliative Chemo-/TKI-Therapie: DieChemotherapiepalliativeBronchialkarzinom, nichtkleinzelligesBronchialkarzinomnichtkleinzelliges (NSCLC)ChemotherapiepalliativeTyrosinkinaseinhibitoren, Bronchialkarzinom, nichtkleinzelligesBronchialkarzinomnichtkleinzelliges (NSCLC)Tyrosinkinaseinhibitoren Ergebnisse der Chemotherapie wurden durch die Einführung von Taxanen, Gemcitabin und Vinorelbin verbessert. Eine Zweierkombination ist einer Monotherapie überlegen, in randomisierten Studien konnte keine der unten aufgeführten Kombinationen (1–5) als überlegen identifiziert werden, Unterschiede bestanden nur in den UAW. Eine Dreierkombination erhöht die Toxizität, hat keine Vorteile bzgl. des rezidivfreien und Gesamtüberlebens und ist daher abzulehnen.
Bevacizumab (Avastin®) ist in Kombination mit Paclitaxel/Carboplatin der alleinigen Chemotherapie überlegen (cave: wegen Blutungsgefahr nicht anwenden bei Plattenepithelkarzinomen!).
Bei lokalisierten Tumoren (IIIA, IIIB ohne malignen Pleuraerguss) sind die Ergebnisse der simultanen kombinierten Radio-/Chemotherapie besser. Die ersten 2 Zyklen der Chemotherapie können entweder in voller Dosierung auch während der Radiotherapie gegeben werden (Carboplatin/Paclitaxel) oder in wöchentlicher Dosis als Radiosensitizer (Carboplatin 150 mg/m2 KOF). Nach Abschluss der Radiotherapie erfolgen weitere Zyklen (bis zu 4) je nach Ansprechen. Eine „Erhaltungstherapie“ mit Pemetrexed oder Erlotinib nach 6 Zyklen Erstlinientherapie verbessert das progressionsfreie Überleben gegenüber einer alleinigen Kontrolle. Noch unklar ist heutzutage, ob es sich bei dieser Erhaltungstherapie nicht um eine vorgezogene Zweitlinientherapie handelt, da das Gesamtüberleben einem späteren Einsatz einer Zweitlinientherapie nicht überlegen zu sein scheint.
Bei Personen, die nie geraucht haben (und ggf. bei allen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom der Lunge), muss obligat eine molekularpathologische Analyse zur Bestimmung von Mutationen durchgeführt werden. Heutzutage sind Mutationen im EGF-Rezeptor (EGFR) und im ALK-Gen therapierelevant. Bei mutiertem EGFR-Status ist eine Therapie mit Gefitinib, Erlotinib oder Afatinib zu empfehlen, da diese Therapie nebenwirkungsärmer ist als vergleichbare Chemotherapien. Zudem ist das Gesamtüberleben unter Therapie mit einem TKI bei diesen Patienten (ca. 10–15 % aller Adeno-Bronchialkarzinome) mit 20 Monaten deutlich besser als mit reiner Chemotherapie. Die typischen Hautreaktionen („skin rash“) gelten bei Auftreten als prognostisch günstig.
Bei ALK-positivem Status und nach Therapieversagen sollten die neuen TKI Crizotinib (Xalkori®) oder Ceritinib (Zykadia®) eingesetzt werden. Tarceva® ist auch bei Patienten mit unmutiertem EGFR-Status zugelassen.
Der Antikörper Nivolumab (Opdivo®) ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC nach vorheriger Chemotherapie zugelassen und führt zu einer medianen Überlebenszeitverlängerung von ca. 3 Monaten. Der Antikörper Pembrolizumab (Keytruda®) ist beim PD-L1 exprimierenden NSCLC als Monotherapie zugelassen.
Therapien nach Möglichkeit ambulant durchführen (Lebensqualität!). Bei Chemotherapie nach 2 (evtl. 3) Zyklen, bei TKI-Therapie nach 6 Wochen Kontrolle durchführen. Bei Therapieversagern Therapie abbrechen oder umstellen. Bei Patienten im reduzierten AZ und Indikation zu einer Chemotherapie kann auch Vinorelbin (30 mg/m2, Tag 1 + 8, q 3 Wo) oder Gemcitabin (1.000 mg/m2 Tag 1, 8, 15; q 4 Wo) als Monotherapie gegeben werden.
Schemata zur adjuvanten Therapie des NSCLC Stadium IB, IIA/B (4 Zyklen!)
1 Cisplatin 100 mg/m2 Inf. (30 min) Tag 1
Gemcitabin 1000 mg/m2 Inf. (15 min) Tage 1, 8, 15
2 Cisplatin 50 mg/m2 Inf. (30 min) Tage 1, 8
Vinorelbin 25 mg/m2 Inf. (10 min) Tage 1, 8, 15
1 + 2: Wdh. an Tag 29 für 4 Zyklen.
Schemata zur palliativen Therapie des NSCLC
A) Radio-/Chemotherapie (bisher kein Standard definiert! Möglichst in Studien)
Carboplatin AUC 2 Inf. (30 min) Wöchentlich
+ Paclitaxel1 50 mg/m2 Inf. (60 min) Wöchentlich
Während der Dauer RT – gefolgt von 2 Zyklen systemischer Chemotherapie in voller Dosis, s. Schema 5 (Proc. ASCO 2003 #2564).
Cisplatin 80 mg/m2 Inf. (30 min) Tag 1
+ Vinorelbin 15 mg/m2 Inf. (15 min) Tage 1, 8, 15, 22
B) Alleinige Chemotherapie (Auswahl)
Cisplatin 100 mg/m2 Inf. (30 min) Tag 1
+ Vinorelbin 30 mg/m2 Inf. (10 min) Tage 1, 8, 15, 22, Wdh. Tag 29
Cisplatin 100 mg/m2 Inf. (30 min) Tag 1
+ Gemcitabin 1.000 mg/m2 Inf. (15 min) Tage 1, 8, 15, Wdh. Tag 29
Docetaxel 75 mg/m2 i. v. Tag 1
+ Cisplatin 75 mg/m2 i. v. Tag 1, Wdh. Tag 22
Paclitaxel1 200–225 mg/m2 i. v. 3 h Tag 1
+ Carboplatin AUC 6 i. v. 30 min Tag 1, Wdh. Tag 22
TKI-Therapien bei EGFR-Mutation
Erlotinib (Tarceva®) 150 mg p. o./d Kontinuierlich
Gefitinib (Iressa®) 250 mg p. o./d Kontinuierlich
Afatinib (Gilotrif®) 40 mg p. o./d Kontinuierlich
TKI-Therapien bei ALK-positivem Status
Crizotinib (Xalkori®) 2 × 250 mg p. o./d Kontinuierlich
Therapien mit PD-L1-Antikörper
Nivolumab (Optivo®) 3 mg/kg KG Inf. (60 min) Tag 1, Wdh. Tag 15
Pembrolizumab (Keytruda®) 2 mg/kg KG Inf. (30 min) Tag 1, Wdh. Tag 22
Patienten in reduziertem AZ und mit Therapiewunsch
Vinorelbin-Mono 30 mg/m2 Inf. (10 min) Tage 1, 8, Wdh. Tag 22
Gemcitabin-Mono 1.000 mg/m2 Inf. (15 min) Tage 1, 8, Wdh. Tag 22
Erlotinib (Tarceva®) 150 mg p. o./d Kontinuierlich
Gefitinib (Iressa®) 250 mg p. o./d Kontinuierlich
Second-Line-Therapie
Prämedikation mit Dexamethason, Folsäure und Vitamin B12 beachten (Kap. 22.1.1.1)!
Docetaxel 75 mg/m2 i. v. Tag 1, Wdh. Tag 22
Pemetrexed (Alimta®) 500 mg/m2 Kurzinf. (10 min) Tag 1, Wdh. Tag 22

1

Cave: Prämedikation: 20 mg Dexamethason p. o. am Abend vor der Therapie. 20 mg Dexamethason frühmorgens vor der Therapie. 1 Amp. Ranitidin/1 Amp. Dimetinden (Fenistil®) vor Insusion.

Eine prophylaktische ZNS-Bestrahlung wird im Gegensatz zum SCLC nicht durchgeführt, da die meisten Patienten vor der Manifestation der ZNS-Metastasen versterben. Bei Langzeitremissionen, besonders beim Adenokarzinom, neurologische Symptomatik gut überwachen.
Bei Versagen der ersten Therapie oder im Rezidiv kann eine Zweitlinientherapie mit nicht-kreuzresistenten Zytostatika erfolgen. Lebensqualität und UAW beachten.
Als Zytostika werden in der 2nd-Line-Therapie Taxane (wenn nicht schon in der 1st-Line-Therapie eingesetzt) und Pemetrexed angewendet.
Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)
DasBronchialkarzinomkleinzelliges (SCLC) SCLC gilt als systemische Erkrankung, da eine hämatogene Metastasierung sehr früh eintritt (Stadieneinteilung Tab. 22.7). Die Wachstumsgeschwindigkeit ist sehr hoch mit entsprechend hohem Ansprechen auf eine zytostatische Therapie.

Therapie

TherapieBronchialkarzinomkleinzelliges (SCLC)Therapie der Wahl ist – im Gegensatz zum NSCLC – der sofortige Einsatz der aggressiven Chemo- oder Radio-/ChemotherapieBronchialkarzinomkleinzelliges (SCLC)Radio-/Chemotherapie. Ausnahme sind kleine periphere Herde oder der definitive histologische Befund nach primärer Resektion – eine postoperative Chemotherapie ist aber auch hier notwendig.
(1)Im Stadium VLD und LD (in geringerem Prozentsatz) sind Heilungen möglich. Daher ist eine simultane Radio-/Chemotherapie evtl. mit Resektion abhängig von AZ, Alter und Ansprechen auf die Therapie durchzuführen. Die Aufteilung der Cisplatindosis auf 2 Einzelgaben vermindert die Toxizität erheblich, verringert nicht die Wirkung. Bei kompletter Remission (bronchoskopisch) ist eine prophylaktische ZNS-BestrahlungBronchialkarzinomkleinzelliges (SCLC)ZNS-Bestrahlung sinnvoll; die Rate an ZNS-Metastasen wird verringert, das Überleben verbessert. Die Radiotherapie sollte dabei frühzeitig – auch während der laufenden systemischen Therapie – begonnen werden.
(2)Im Stadium ED ist eine Heilung nicht möglich. Dennoch können mit den u. a. Schemata eine hohe Ansprechrate und eine Verlängerung der Überlebenszeit von ca. 12 Monaten erreicht werden, sodass ein therapeutischer Nihilismus nicht angezeigt ist.
Schemata zur Behandlung des SCLC
Schemata zur simultanen Radio-/Chemotherapie des lokalisierten SCLC (VLD/LD)
Cisplatin 60 mg/m2 Inf. Tag 1
Etoposid 120 mg/m2 Inf. (1 h) Tage 1–3, Wdh. Tag 22
Strahlentherapie: 2 Gy/d, GHD 50 Gy. Nach der Strahlentherapie weitere Chemotherapie (insgesamt 6 Zyklen).
Schemata zur palliativen Therapie des fortgeschrittenen SCLC (ED)
Initialtherapie (ohne simultane RT)
1 Cisplatin 80 mg/m2 Inf. Tag 1
Etoposid 150 mg/m2 Inf. (1 h) Tage 1–3, Wdh. Tag 22
2 Carboplatin AUC 6 Kurzinf. Tag 1
Etoposid 120 mg/m2 Inf. (1 h) Tage 1–3, Wdh. Tag 22
3 CEV-Schema
Carboplatin AUC 3–4 i. v. Tag 1
Etoposid 140 mg/m2 i. v. Tage 1–3
Vincristin 2 mg i. v. Tage 1, 8, 15, Wdh. Tage 22–29
4 Irinotecan/Cisplatin
Irinotecan 60 mg/m2 i. v. Tage 1, 8, 15
Cisplatin 60 mg/m2 i. v. Tag 1, Wdh. Tag 28 × 4
5 VIP-Schema
Etoposid 75 mg/m2 Inf. (1 h) Tage 1–4
Ifosfamid 1200 mg/m2 Inf. (1 h) Tage 1–4
Cisplatin 20 mg/m2 Inf. (1 h) Tage 1–4 Wdh. Tag 22
6 ACO/AIO-Schema
Doxorubicin 45 mg/m2 i. v. Tag 1
Cyclophosphamid1 1000 mg/m2 i. v. Tag 1
oder Ifosfamid1 2000 mg/m2 Kurzinf. Tage 1–4
Vincristin 2 mg i. v. Tag 1, Wdh. Tag 22
Rezidivtherapie
7 Topotecan2 1,5 mg/m2 Kurzinf. Tage 1–5, Wdh. Tag 29
8 Bendamustin 120 mg/m2 Inf. (30–60 min) Tage 1–2, Wdh. Tag 22
Palliative Therapie (ED, schlechter AZ)
9 Etoposid 100 mg/m2 Kurzinf. Tage 1–3
anschließend 50(–100) mg p. o. Täglich, wöchentliche BB-Kontrolle!

1

Mesnaprophylaxe.

2

Auch orale Therapie mit Topotecan möglich (in Deutschland noch nicht im Handel).

Gastrointestinale Tumoren

Die TumorenTumor(en)gastrointestinale des oberen Gastrointestinaltrakts haben eine außerordentlich schlechte Prognose, da sie im Allgemeinen erst im weit fortgeschrittenen, häufig inoperablen Zustand diagnostiziert werden. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt für das Magenkarzinom (alle Stadien) 5 %, für das Karzinom des exokrinen Pankreas nur 3 %. Die Prognose der kolorektalen Karzinome ist deutlich besser, nicht zuletzt, weil diese Adenokarzinome bei den meisten Patienten ein weniger aggressives Wachstumsverhalten aufweisen als die Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 50 %, bedingt durch die Früherkennung im Rahmen der Vorsorgeuntersuchungen, der besseren Operabilität und durch die Einführung der adjuvanten Chemotherapie. Durch konsequente Vorsorgeuntersuchungen, Standardisierung der Operationsverfahren und Einführung neuer Zytostatika wurde eine weitere Verbesserung erreicht.
Ösophaguskarzinom
Der ÖsophagusÖsophaguskarzinom wird in 3 Gebiete unterteilt, oberes, mittleres und unteres Drittel. Karzinome kommen charakteristisch häufig an den drei physiologischen Engen vor: Krikopharyngealraum, Trachealbifurkation und sphinkternah. Häufigkeit und Histologie sind in den drei Gebieten sehr unterschiedlich. Im oberen Drittel (10–15 %) und im mittleren Drittel (35–40 %) kommen fast nur Plattenepithelkarzinome vor. Adenokarzinome werden fast nur im unteren Drittel gefunden mit einer starken Zunahme in den vergangenen 30 Jahren. Gesicherte Risikofaktoren des Plattenepithelkarzinoms sind Alkohol- und Nikotinabusus. Wegen der gleichzeitigen Schädigung anderer Regionen („Schluck-Rauch-Straße“) sollte nach Zweittumoren primär und im weiteren Verlauf gefahndet werden.
Risikofaktor des Adenokarzinoms des unteren Drittels ist die Refluxösophagitis mit Entartung zum Barrett-ÖsophagusBarrett-Ösophagus. Die starke Zunahme dieser Entität, verbunden auch mit einer Zunahme der Kardiakarzinome, ist statistisch mit Übergewicht verbunden. Wegen der hohen Rate von Entartungen sind beim Barrett-Ösophagus engmaschige endoskopische Kontrollen entsprechend dem Risikoprofil (Dysplasie) sinnvoll.
Symptome sind DysphagieDysphagieÖsophaguskarzinom, GewichtsverlustGewichtsverlustÖsophaguskarzinom, schmerzhafter Schluckakt, retrosternale SchmerzenSchmerz(en)retrosternaleÖsophaguskarzinom, HustenHustenÖsophaguskarzinom. Zur Diagnostik gehören Breischluck, Endoskopie, CT und Endosonografie (Lymphknotenbefall).

Therapie

(1)Oberes Drittel: WegenÖsophaguskarzinomTherapie der schwierigen Operation – häufig wäre auch eine Laryngektomie erforderlich – ist hier die simultane Radio-/Chemotherapie Therapie der Wahl.
(2)Mittleres Drittel: Bei Tumoren im Stadium I/IIA (T1–T3 N0) Resektion anstreben. Eine präoperative Chemo-/Radiotherapie ist in Studien sinnvoll, die Ergebnisse sind widersprüchlich. Eine postoperative Radio-/Chemotherapie ist im N+-Stadium notwendig. Bei Tumoren > 5 cm und besonders bei präoperativ nachweisbaren Lymphknotenmetastasen ist eine kombinierte Radio-/Chemotherapie mit gleichen Langzeitergebnissen der Resektion ebenbürtig ohne Verlust des Organs.
(3)Unteres Drittel: In diesem Bereich ist – bei Vorliegen eines Adenokarzinoms des gastroösophagealen Übergangs – eine neoadjuvante Chemotherapie indiziert (Kap. 22.2.4.2, „Therapie“).
Die palliative Chemotherapie von Lokalrezidiven und Fernmetastasen ist weiterhin enttäuschend, erstes Ziel in dieser Phase ist die ungestörte Nahrungspassage, die durch Bougierung (evtl. mit Lasertherapie) und anschließender endoskopischer Implantation eines Stents erreicht werden kann. Zusätzlich kann in dieser Phase trotz vorangegangener perkutaner Strahlentherapie die Brachytherapie eingesetzt werden, ebenfalls mit dem Ziel des Erhalts der Nahrungspassage.
Schema zur Behandlung des Ösophaguskarzinoms
DDP/FU FU 1000 mg/m2 kont. Inf. (24 h) Tage 1–4
Cisplatin 75 mg/m2 i. v. Tag 1
Wdh. Tag 29
Simultane perkutane Strahlentherapie über 5 Wochen, Chemotherapie 4-mal, alle 4 Wochen.
Magenkarzinom
Eine generelleMagenkarzinom Vorsorgeuntersuchung ist in Deutschland nicht vorgesehen. Insgesamt nimmt die Inzidenz der Magenkarzinome ab, besonders die der Karzinome im Korpus- und Antrumbereich, während die Karzinome im ösophagokardialen Übergang stark zunehmen, ebenso wie die Adenokarzinome im unteren Ösophagusbereich, wahrscheinlich durch Zunahme der Refluxösophagitiden. Eine Infektion mit H. pylori wird in diesem Zusammenhang als Risikofaktor identifiziert (Risiko < 1 %, aber Befall bei 40–50 % der Magenkarzinompatienten nachweisbar).
Die gastralen neuroendokrinen Tumoren des Magens werden gesondert besprochen (Kap. 22.2.4.7)
Eine weitere Entität ist der gastrointestinale Stromatumor (GIST), Stromatumor, gastrointestinaler (GIST)GISTder sich histologisch gut abgrenzen lässt. Standardtherapie beim inoperablen oder metastasierten Stromatumor ist der Einsatz des „Signaltransduktionsinhibitors“ (STI) Imatinib (Glivec®) 400 mg/d p. o. Die Remissionsrate ist hoch, die Remissionsdauer aber begrenzt. Mittlerweile sind weitere STI in der klinischen Erpobung. Die adjuvante Therapie mit Imatinib ist beim GIST mittlerweile etabliert.

Therapie

(1)Neoadjuvante Therapie: Patienten mitMagenkarzinomTherapieMagenkarzinomChemotherapieneoadjuvanteChemotherapieneoadjuvanteMagenkarzinomChemotherapieprimäre systemischeMagenkarzinom Adenokarzinomen von distalem Ösophagus, ösophagogastralem Übergang und Magen sollten prä- und postoperativ chemotherapiert werden. Das Gesamtüberleben konnte in der „FLOT4 Studie“ von 35 Monaten (Daten der Magic Studie) auf 50 Monate gesteigert werden.
FLOT3-Schema (Wdh. Wo. 2)
Docetaxel 50 mg/m2 i. v. (1 h) Alle an Tag 1
Oxaliplatin 85 mg/m2 i. v. (2 h)
5-FU 2.600 mg/2 i. v. (über 24 h)
Folinsäure 200 mg/m2 i. v. (2 h)
(2)Adjuvante Therapie: Eine StudieMagenkarzinomChemotherapieadjuvanteChemotherapieadjuvanteMagenkarzinom aus den USA hat einen eindeutigen positiven Einfluss bewiesen. Die Studie hat jedoch methodische Probleme: schlechter Verlauf des Kontrollarms bei inadäquater Lymphknotendissektion (54 % < D1), sodass noch keine generelle Empfehlung ausgesprochen werden kann. MagenkarzinomRadio-/Chemotherapie, adjuvante
(3)Die palliative Therapie erreichtMagenkarzinomTherapiepalliative hohe Ansprechraten (bis 50 %) mit Minderung der Beschwerden bei der Mehrzahl MagenkarzinomTherapiepalliativeder Patienten. Bei allen Patienten mit Adenokarzinom sollte eine HER2/neu-Testung analog dem Mammakarzinom vorgenommen werden. Bei HER2/neu-Tumoren (3+ oder FISH-pos.) ist eine Therapie mit Trastuzumab (Herceptin®) + Cisplatin + 5-FU oder Capecitabin indiziert, diese zeigt mit ca. 16 Monaten ein besseres Gesamtüberleben als die alleinige Chemotherapie mit ca. 12 Monaten (TOGA-Studie).
Bei HER2/neu-negativen Patienten wird eine Chemotherapie empfohlen. Bei jüngeren Patienten und Patienten in gutem AZ sollte diese eine Kombinationstherapie sein, wobei lediglich taxanhaltige Schemata einen geringen Überlebensvorteil bei höherer Toxizität aufzuweisen scheinen (z. B. DCF-Schema, FLOT3-Schema). Die Zweitlinientherapie ist mittlerweile ebenfalls etabliert. Mögliche Zytostatika zur Behandlung sind Irinotecan, Platin, Taxane, Fluoropyrimidine. Weiterhin kann der VEGF-Antikörper Ramicirumab (Cyramza®) in Kombination mit Paclitaxel als Zweitlinientherapie eingesetzt werden.
Schemata zur palliativen Chemotherapie des Magenkarzinoms
1 EOX-Schema (Wdh. an Tag 22)
Epirubicin 50 mg/m2 Kurzinfusion über 2 h Tag 1
Oxaliplatin 130 mg/m2 p. o. 2-mal tgl. Tag 1
Capecitabine 625 mg/m2 alle 12 h Tage 1–21
Je 1 Amp. Kalzium und Magnesium vor und nach Oxaliplatin in 10 min als Prophylaxe gegen die Neurotoxizität.
2 PLF-Schema (Wdh. Wo. 8)
Cisplatin 50 mg/m2 Inf. (15 min) Wochen 1, 3, 5
Folinsäure 500 mg/m2 Inf. (30 min) Wöchentlich × 6
5-FU 2.000 mg/m2 kont. Inf. (24 h) Wöchentlich × 6
3 ILF-Schema (Wdh. Wo. 8)
Irinotecan 80 mg/m2 Inf. (15 min) Tag 1
Folinsäure 500 mg/m2 Inf. (30 min) Tag 1
5-FU 2.000 mg/m2 kont. Inf. (24 h) Tage 1–5
4 DCF-Schema (Wdh. Wo. 3)
Docetaxel 75 mg/m2 i. v. (1 h) Tag 1
Cisplatin 75 mg/m2 Inf. (30 min) Tag 1
5-FU 750 mg/m2 kont. Inf. von Tag 1 bis 5 Tage 1–5
5 Irinotecan 2nd line (Wdh. Wo. 8)
Irinotecan 100–125 mg/m2 Kurzinf. Tage 1, 8, 15, 22
6 Docetaxel 2nd line (Wdh. Wo. 3–4)
Docetaxel 75–100 mg/m2 Kurzinf. Tag 1
7 FLOT3-Schema (Wdh. Wo. 2)
Docetaxel 50 mg/m2 i. v. (1 h) Alle an Tag 1
Oxaliplatin 85 mg/m2 i. v. (2 h)
5-FU 2.600 mg/2 kont. Inf. (24 h)
Folinsäure 200 mg/m2 i. v. (2 h)
8 TOGA-Studienschema
Trastuzumab 8 mg/kg Loading Dose in Zyklus 1, danach 6 mg/kg i. v. (1 h) Tag 1
Cisplatin 80 mg/m2 i. v. (1 h) Tag 1
Capecitabin 1.000 mg/m2 alle 12 h p. o. Tage 1–14
Kolorektale Karzinome
Das kolorektale KarzinomKarzinom(e)kolorektale entsteht i. d. R. aus der sog. Adenom-Karzinom-SequenzAdenom-Karzinom-Sequenz, kolorektale KarzinomeKarzinom(e)kolorektaleAdenom-Karzinom-Sequenz. Daher ist die Vorsorgekoloskopie mit 55 bzw. 65 Jahren die beste Präventionsmethode, bei der Adenome lokal abgetragen werden können. Die Sensitivität ist sehr hoch. Im Gegensatz hierzu ist der jährliche Test auf okkultes Blut im Stuhl mit einer niedrigen Sensitivität behaftet (ca. 30 %).
Risikofaktoren für kolorektale Karzinome sind Rauchen, Übergewicht, Bewegungsmangel, hoher Konsum von „rotem“ Fleisch, hoher Alkoholkonsum. Wichtig sind die genetisch bedingten Syndrome (FAP, Gardner-Syndrom, Peutz-Jeghers-Syndrom, Lynch-Syndrom = HNPCC), Colitis ulcerosa und andere, die zu einer engmaschigen Kontrolle bis hin zur prophylaktischen Kolektomie führen sollten.
Beim Kolonkarzinom gelten heutzutage folgende Punkte als gesichert:
(1)Vorsorgeuntersuchungen sind die besten Maßnahmen, ein Kolonkarzinom zu verhindern (s. u.).
(2)Bei Diagnosestellung muss geprüft werden, ob ein genetischer Faktor vorliegt (bes. bei jungen Patienten, Anwenden der Amsterdam-Kriterien). Hier müssen Verwandte 1. Grades untersucht werden, um weitere Erkrankungsfälle zu vermeiden.
(3)Sollten Metastasen bei Erstdiagnose vorliegen, ist unbedingt zu prüfen, ob diese resektabel oder lokal behandelbar sind; dies kann die Prognose entscheidend verbessern. Danach schließt sich heutzutage eine additive Chemotherapie an.
(4)Die adjuvante Chemotherapie ist bei allen Kolonkarzinomen ab UICC III (und Sonderfälle UICC II) indiziert. Älteren Patienten sollte nicht aus Nihilismus eine adjuvante Therapie vorenthalten werden! Diese Patientengruppe profitiert genauso gut wie jüngere. Die adjuvante Therapie muss 4–6 Wochen nach der Operation eingeleitet werden, sonst droht Prognoseverschlechterung.
(5)Die neoadjuvante Radio-/Chemotherapie ist der adjuvanten beim Rektumkarzinom ab UICC II hinsichtlich der Lokalkontrolle und der Rate der sphinktererhaltenden Operationen deutlich überlegen.
(6)In der palliativen Situation bieten kombinierte Immun-/Chemotherapien ein medianes Überleben von ca. 22 Monaten (gegenüber ca. 6 Monaten durch „best supportive care“), sie sollten den Patienten daher empfohlen werden.
Hinsichtlich der Zeitintervalle des Koloskopie-Screenings Tab. 22.8.
Bei Patienten < 50 Jahren müssen die „Amsterdam-Kriterien“ geprüft werden, die eine einheitliche Erfassung von Patienten mit hereditärem nichtpolypösem KolonkarzinomKolonkarzinomhereditäres nichtpolypöses (HNPCC), Amsterdam-Kriterien (HNPCCHNPCC, Amsterdam-KriterienAmsterdam-Kriterien, Kolonkarzinom, hereditäres nichtpolypöses (HNPCC)) geben:
In einer Familie müssen mindestens 3 Personen an einem HNPCC-assoziierten Tumor (Kolon, Endometrium, Magen, Ovar, Harnblase, Niere, Dünndarm, Gehirn) erkrankt sein, wobei alle folgenden Kriterien erfüllt sein müssen:
(1)Einer der 3 Patienten ist ein Verwandter 1. Grades der beiden anderen Patienten.
(2)Mindestens 2 aufeinanderfolgende Generationen sind betroffen.
(3)Mindestens ein kolorektales Karzinom wurde vor dem 50. Lebensjahr diagnostiziert, wobei eine FAP ausgeschlossen wurde.
(4)Die Tumoren wurden histopathologisch verifiziert.
Die Stadieneinteilung des kolorektalen Karzinoms erfolgt sowohl nach der TNM- wie auch nach der UICC-Klassifikation (Tab. 22.9).

Therapie

Operative Therapie

Die ErgebnisseKarzinom(e)kolorektaleTherapieKarzinom(e)kolorektaleTherapieoperative der Resektion sind durch standardisierte Operationsverfahren, insbesondere beim Rektumkarzinom mit der „totalen Mesorektumentfernung“ (TME), deutlich verbessert worden. Hier konnte die Lokalrezidivrate in „guten“ chirurgischen Abteilungen auf 4–7 % reduziert werden, wenn im Präparat die Entfernung tiefste Tumorinfiltration – operierte Zirkumferenz > 2 mm betrug (< 1 mm = 38 % Lokalrezidive!). Das Problem ist unverändert die okkulte Fernmetastasierung, die im Stadium IIB (T4) und besonders im Stadium III (N+) deutlich ansteigt. Vor allem Lokalrezidive sind beim Rektumkarzinom ein Problem, was sowohl Lebensqualität als auch -quantität erheblich einschränken kann.

Adjuvante Therapie

Die postoperativeKarzinom(e)kolorektaleTherapieadjuvante adjuvante Therapie hat in folgenden Risikogruppen einen festen Platz im Therapiekonzept.
(1)Kolonkarzinom: KolonkarzinomTherapie
  • T3 N0 M0 (UICC I) bei Vorliegen von mindestens einem Risikofaktor:

    • präoperativer CEA-Spiegel > 5 µg/L (> 5 ng/ml),

    • aneuploider DNA-Satz,

    • hoher S-Phasen-Anteil,

    • Siegelring- oder wenig differenzierter Tumor,

    • Chromosomenaberration (17p- oder 18q-Deletion),

    • Stadium L1 oder V1/2 (noch nicht gesichert),

    • Notoperation (z. B. bei Stenose),

    • Perforation.

  • T4 N0 M0.

  • Jedes T bei N1–3 M0 (UICC III).

Die in der adjuvanten Therapie zugelassenen Standardschemata sind unten aufgeführt.
Folgende Faktoren sind weitgehend gesichert:
  • XELOX oder FOLFOX-4 sind Standardregime zur adjuvanten Behandlung der Kolonkarzinome im UICC-Stadium III (und II mit Risikofaktoren). FOLFOX-4 ist dem Mayo-Regime hinsichtlich FFTF und Gesamtüberleben überlegen (ca. 78 vs. 70 % bei UICC II und III).

  • Patienten ab 70 Jahre oder Patienten mit vorbestehender schwerer Polyneuropathie sollten adjuvant nur orales Capecitabin erhalten.

  • Die orale 5-FU-Therapie mit Capecitabin ist der intravenösen Therapie zumindest gleichwertig.

  • Der monoklonale Antikörper Bevacizumab zeigte in Kombination mit FOLFOX-4 in der adjuvanten Therapie keinen Vorteil gegenüber FOLFOX-4.

  • Der Erfolg einer adjuvanten Therapie im Stadium II ist nur gering (insgesamt < 4 %), der Einsatz bedarf im Einzelfall einer strengen Indikationsstellung (Risikofaktoren).

Körperliche Betätigung und Sport mit mehr als 18 MET-h (metabolic equivalent Task) pro Woche, entsprechend z. B. 6 h Spazierengehen oder 3 h Schwimmen/Joggen, reduziert das relative Rückfallrisiko um ca. 50 % und ist somit allen Patienten in den Stadien I–III anzuraten.
Aus den o. g. Punkten ergibt sich, dass Patienten < 70 Jahre mit XELOX unter Beachtung der Neurotoxizität behandelt werden sollten (alternativ FOLFOX-4). Bei Patienten, die XELOX oder FOLFOX-4 hinsichtlich der Neurotoxizität ablehnen (oder nicht erhalten können), sollte eine adjuvante Therapie mit Capecitabin durchgeführt werden. Ebenso sollten Patienten ≥ 70 Jahre mit Capecitabin behandelt werden. Eine individuelle Risikoabschätzung zur Patientenberatung ist im Internet unter http://www.adjuvantonline.com möglich.
Schemata zur adjuvanten Chemotherapie des Kolonkarzinoms
1. FOLFOX-4-Schema (Wdh. Tag 15) × 12 Zyklen
Oxaliplatin 85 mg/m2 über 2 h in Glukose 5 % Tag 1
Folinsäure 200 mg/m2 über 2 h Tage 1 + 2
5-FU 400 mg/m2 i. v.-Bolus Tage 1 + 2
5-FU 600 mg/m2 über 22 h Tage 1 + 2
2. XELOX-Schema (Wdh. Tag 22) × 8 Zyklen
Oxaliplatin 130 mg/m2 über 2 h in Glukose 5 % Tag 1
Capecitabin 1.000 mg/2 morgens oral Tage 1–14
Capecitabin 1.000 mg/2 abends oral Tage 1–14
Je 1 Amp. Kalzium und Magnesium vor und nach Oxaliplatin in 10 min, als Prophylaxe gegen Neurotoxizität; bei Oxaliplatintoxizität Oxaliplatindosis reduzieren oder absetzen
3. Capecitabin mono (nur bei Kontraindikation gegen Oxaliplatin) (Wdh. an Tag 22 insgesamt 24 Wochen, also 8 Zyklen)
Capecitabin 1.250 mg/m2 morgens Tage 1–14
Capecitabin 1.250 mg/m2 abends Tage 1–14
Bei schlechter Verträglichkeit (Hand-Fuß-Syndrom) Reduktion auf 75 % möglich.
(2)Rektumkarzinom: Alle RektumkarzinomTherapiePatienten ab Stadium T3 N0 M0 (UICC II) sollten eine neoadjuvante Radio-/Chemotherapie erhalten. Diese ist der adjuvanten Therapie hinsichtlich der Lokalrezidivrate überlegen (6 vs. 13 %). Zusätzlich können bei tief sitzenden Rektumkarzinomen häufiger sphinktererhaltende Operationen durchgeführt werden. Das neoadjuvante Konzept beim Rektumkarzinom enthält auch einen adjuvanten (Chemotherapie-)Teil, der mit Capecitabin durchgeführt werden kann ChemotherapieadjuvanteRektumkarzinomRektumkarzinomChemotherapie, adjuvantebzw. bei nodalpositiven Patienten oder Patienten mit schlechter Response auf die neoadjuvante Therapie nach individueller Risikoabschätzung mit XELOX analog dem Kolonkarzinom (Studienergebnisse stehen aus). Sollte eine neoadjuvante Radio-/Chemotherapie verpasst worden sein, ist eine adjuvante Radio-/Chemotherapie indiziert.
Bei geringem Risiko nach TME kann die lokale Radiotherapie RektumkarzinomRadio-/Chemotherapie, neoadjuvanteauch diese Ergebnisse weiter verbessern, sie sollte daher nicht unterlassen werden.
Neoadjuvante Radio-/Chemotherapie beim Rektumkarzinom
5-FU 1.000 mg/m2 kont. Inf. Tage 1–5, Wo. 1 + 5
oder Capecitabin 825 mg/m2 p. o. 2-mal/d alle 12 h während Radiotherapie (5 Wo.)
Radiotherapie 28 × 1,8 Gy (50,4 Gy)
Operation
4–5 Wochen postoperativ
5-FU 500 mg/m2/d Bolusgabe Tage 1–5
Wdh. an Tag 29, insgesamt 4 Zyklen
oder Capecitabin 1.250 mg/m2 p. o. 2-mal alle 12 h Tage 1–14
Wdh. an Tag 21, insgesamt 4(–8) Zyklen
(3)Additive Chemotherapie vor oder nach Resektion von Lebermetastasen: Der Vorteil einer additivenKarzinom(e)kolorektaleChemotherapie, additive, Lebermetastasen Chemotherapie nach Operation konnte gegenüber einer alleinigen Nachbeobachtung belegt werden. Das in der Studie (Portier et al. 2006) verwendete Mayo-Schema ist wahrscheinlich dem FOLFOX-4-Schema unterlegen. Neoadjuvant sollte analog Nordlinger et al. eine Therapie mit 3 Zyklen XELOX vor der Operation verabreicht werden.

Palliative Therapie

Zunächst muss festgestellt werden, ob im Stadium IV tatsächlich eine palliative Situation vorliegt! Patienten mit resektablen Metastasen müssen einem operativen Zentrum zugeführt werden. Eventuell ist es auch möglich, primär irresektable Metastasen durch eine Chemotherapie resektabel zu machen (v. a. FOLFIRI + Cetuximab bei Patienten mit KRAS-wt-Status zeigte hohe Ansprechraten). Die kurative Chance für Patienten nach Lebermetastasenresektion beträgt ca. 30 %!
Die palliative Therapie führt bei der Mehrzahl der Patienten zu einer verbesserten Lebensqualität sowie zu einer deutlichen Verlängerung der Überlebenszeit. Ein therapeutischer Nihilismus ist bei Patienten in gutem AZ nicht gerechtfertigt, zumal die Therapie gut kontrollierbare UAW hat. Unter Ausschöpfung aller derzeit verfügbaren Substanzen kann das mediane Überleben von 6 Monaten ohne Therapie auf ca. 2 Jahre mit Therapie erhöht werden. Therapiebeginn bei nachgewiesenem Tumorprogress möglichst früh ansetzen. Das Abwarten bis zur klinischen Symptomatik führt zu deutlich schlechteren Ergebnissen. Nach 2–3 Therapiezyklen kann der Nachweis über die Wirksamkeit der Therapie erbracht (Bildgebung und CEA/CA 19-9) und diese bei Therapieversagen beendet werden. Zugelassen zur Primärtherapie sind 5-FU (i. v. und oral), Irinotecan, Oxaliplatin und die monoklonalen Antikörper Bevacizumab (Avastin®) und Cetuximab (Erbitux®, nur bei KRAS-wt). Standardschemata sind die 5-FU-Infusionsregime oder die orale 5-FU-Gabe mit Capecitabin. Die aufgeführten Schemata FOLFOX/FOLFIRI sowie XELOX und XELIRI (Schemata 2–7) sind in verschiedenen Modifikationen untersucht und bis auf marginale Unterschiede gleichwertig, haben jedoch ein unterschiedliches Toxizitätsspektrum: 5-FU i. v.: höhere Hämatotoxizität; 5-FU oral: höhere gastrointestinale Toxizität und Hand-Fuß-Syndrom; Oxaliplatin: signifikante Neurotoxizität; Irinotecan: höhere Rate toxischer Diarrhöen. Tegafur-Uracil (UFT) ist nur als orale Monotherapie zugelassen; Vorteil ist die fehlende Hauttoxizität.
Eine weitere Verbesserung sind die monoklonalen Antikörper Cetuximab, Panitumumab (bei KRAS-wt) – gerichtet gegen den EGF-1-Rezeptor – und Bevacizumab – gerichtet gegen den VEGF-Rezeptor.
Bevacizumab, Panitumumab und Cetuximab sind in Kombination mit Chemotherapie in der Erstlinientherapie zugelassen. Cetuximab und Panitumumab sind jedoch nur bei Patienten mit unmutierter KRAS-Variante („KRAS-Wildtyp“) zu verwenden. Aflibercept kann in Kombination mit FOLFIRI bei Progress oder nach einem oxaliplatinhaltigen Regime angewendet werden.
Bevacizumab zeigt auch in der 2nd-Line-Therapie in Kombination mit Chemotherapie Wirkung (BRiTE-Studie). Für Patienten mit hohem „Remissionsdruck“ (rasche Progression) und unmutiertem KRAS-Status empfiehlt sich eine Cetuximab-Kombinationstherapie in der 1st-Line-Therapie, da diese die höchsten Remissionsraten aufweist. Ein sog. Doppel-Targeting mit EGFR- und VEGF-Blockade, also die Kombination von Cetuximab und Bevacizumab, erwies sich in der CRYSTAL-Studie als unterlegen gegenüber dem einfachen Einsatz von Chemotherapie mit Bevacizumab und sollte daher nicht eingesetzt werden.
Zu beachten ist die besondere Toxizität von Irinotecan (Diarrhö) und Oxaliplatin (Neurotoxizität), die zu schweren Schäden führen können. Die DiarrhöDiarrhödurch Irinotecan nach Irinotecan sollte primär konsequent mit Loperamid (4 mg initial, dann 2 mg alle 2 h) behandelt werden, bei fehlender Besserung nach 24 h ist eine Klinikeinweisung notwendig! Eine weitere Maßnahme zur Therapie der Diarrhö ist Budesonid oder Octreotid (2 × 100 µg/d s. c.). Die akute NeurotoxizitätNeurotoxizitätOxaliplatinOxaliplatin, Neurotoxizität des Oxaliplatins ist zu beachten. Bei Patienten, die über Tage anhaltende Beschwerden haben, ist ein Absetzen von Oxaliplatin zu erwägen, da ein irreversibler Langzeitschaden eintreten kann. Das Hand-Fuß-SyndromHand-Fuß-Syndrom, nach Capecitabin nach Capecitabin kann durch Dosisreduktion auf 75 % und Vitamin B6 (100 mg/d) versuchsweise kupiert werden.
Der MultityrosinkinaseinhibitorRegorafinib Regorafinib (Stivarga®) ist für Patienten nach Ausschöpfung aller anderer Therapien zugelassen.
Indikationen zur palliativen Therapie sind:
(1)nachgewiesene Tumorprogression,
(2)tumorbedingte Symptome vorhanden oder zu erwarten,
(3)guter Allgemeinzustand (WHO Grad 2 und 3).
Schemata zur palliativen Therapie der kolorektalen Karzinome
A) Standard-Schemata
1. AIO-Schema
Folinsäure 500 mg/m2 Inf (30 min) Wöchentlich × 6
5-FU 2.600 mg/m2 Inf. (24 h) Wöchentlich × 6; Tag 56
2. FOLFOX-4-Schema +/– Bevacizumab (Wdh. an Tag 15 [nsgesamt 12 Zyklen])
Oxaliplatin 85 mg/m2 über 2 h in Glukose 5 % Tag 1
Folinsäure 200 mg/m2 über 2 h Tage 1 + 2
5-FU 400 mg/m2 i. v. Bolus Tage 1 + 2
5-FU 600 mg/m2 über 22 h Tage 1 + 2
Bevacizumab1 5 mg/kg Inf. (90 → 60 → 30 min) Tag 1
Je 1 Amp. Kalzium und Magnesium vor und nach Oxaliplatin in 10 min als Prophylaxe gegen Neurotoxizität.. Bei Oxaliplatintoxizität Oxaliplatindosis reduzieren oder absetzen.
3. FOLFOX-6-Schema +/– Bevacizumab (Wdh. an Tag 15 [insgesamt 12 Zyklen])
Oxaliplatin 100 mg/m2 über 2 h in Glukose 5 % Tag 1
Folinsäure 400 mg/m2 über 2 h Tag 1
5-FU 400 mg/m2 i. v. Bolus Tag 1
5-FU 2.400(–3.000) mg/m2 über 46 h Tag 1
Bevacizumab1 5 mg/kg Inf. (90 → 60 → 30 min) Tag 1
Je 1 Amp. Kalzium und Magnesium vor und nach Oxaliplatin in 10 min als Prophylaxe gegen Neurotoxizität. Bei Oxaliplatintoxizität Oxaliplatindosis reduzieren oder absetzen.
4. FOLFIRI-Schema +/– Bevacizumab (Wdh. an Tag 15 [insgesamt 12 Zyklen])
Irinotecan 180 mg/m2 über 1 h Tag 1
Folinsäure 200 mg/m2 über 2 h Tage 1 + 2
5-FU 400 mg/m2 i. v. Bolus Tage 1 + 2
5-FU 600 mg/m2 über 22 h Tage 1 + 2
Bevacizumab1 5 mg/kg Inf. (90 → 60 → 30 min) Tag 1
5. „Simplified FOLFIRI“-Schema +/– Bevacizumab (Wdh. an Tag 15 [insgesamt 12 Zyklen]
Irinotecan 180 mg/m2 über 1 h Tag 1
Folinsäure 400 mg/m2 über 2 h Tag 1
5-FU 400 mg/m2 i. v. Bolus Tag 1
5-FU 2.400 mg/m2 über 46 h Tag 1
Bevacizumab1 5 mg/kg Inf. (90 → 60 → 30 min) Tag 1
6. XELIRI-Schema +/– Bevacizumab (Wdh. an Tag 21)
Irinotecan 200 mg/m2 über 1–1,5 h Tag 1
Capecitabin 800 mg/m2 morgens Tage 1–14
Capecitabin 800 mg/m2 abends Tage 1–14
Bevacizumab1 5 mg/kg Inf. (90 → 60 → 30 min) Tag 1
7. XELOX-Schema +/– Bevacizumab (Wdh. an Tag 21)
Oxaliplatin 130 mg/m2 über 2 h in Glukose 5 % Tag 1
Capecitabin 800 mg/m2 morgens Tage 1–14
Capecitabin 800 mg/m2 abends Tage 1–14
Bevacizumab1 5 mg/kg Inf. (90 → 60 → 30 min) Tag 1
Je 1 Amp. Kalzium und Magnesium vor und nach Oxaliplatin in 10 min als Prophylaxe gegen Neurotoxizität.
8. Cetuximab (Erbitux®)/Irinotecan nach Versagen einer irinotecanhaltigen Therapie (normalerweise Drittlinienbehandlung, auch in Kombination mit 5-FU/Folinsäure möglich) bei Patienten mit unmutiertem KRAS (Wdh. an Tag 8).
Cetuximab 150 mg/m2 (loading dose bei erster Infusion 400 mg/m2) über 1 h (evtl. mit Prämedikation H1-/H2-Blocker) Tag 1
Irinotecan 80 mg/m2 über 1 h Tag 1
9. Panitumumab (Vectibix®) bei Patienten mit KRAS-Wildtyp (Wdh. Tag 15)
Panitumumab 6 mg/kg über 1 h Tag 1
B) Monotherapie bei älteren Patienten oder Patienten mit schlechtem AZ
10. Capecitabin 1250 mg/m2 p. o. 2-mal/d (alle 12 h) Tage 1–14, Wdh. Tag 22
11. UFT 100 mg/m2 p. o. 3-mal/d (alle 8 h) Tage 1–28
Folinsäure 30 mg/m2 p. o. 3-mal/d (alle 8 h) Tage 1–28; Wdh. Tag 36

1

Bevacizumab wird vor Irinotecan und Oxaliplatin infundiert. Es sollte frühestens 4–6 Wochen (wegen Perforationsgefahr/Wundheilungsstörungen) nach Operation verabreicht werden.

Eine mögliche Therapieabfolge ist:
Erstlinienbehandlung: Bevacizumab/FOLFIRI. Zweitlinienbehandlung: FOLFOX (oder XELOX). Drittlinienbehandlung: Cetuximab/Irinotecan oder Panitumumab mono (bei KRAS-wt). Viertlinienbehandlung: Z. B. mit Regorafinib.
Oder Erstlinienbehandlung: Cetuximab/FOLFIRI, Panitumumab/FOLFIRI oder Panitumumab/FOLFOX (bei KRAS-wt). Zweitlinienbehandlung: FOLFOX/Bevacizumab. Drittlinienbehandlung: Regorafenib.

Nachsorge

Das kolorektale KarzinomKarzinom(e)kolorektaleNachsorge ist einer der wenigen Tumoren, bei denen eine konsequente Nachsorge Vorteile erbracht hat. Alle 3 Monate sollten ein Ultraschall des Abdomens, ein Röntgen-Thorax und CEA/CA19-9 zum Ausschluss von Metastasen erfolgen. Gegebenenfalls ist bei hohem N-Status eine 3-monatliche CT-Nachsorge gerechtfertigt, um frühzeitig bei neu aufgetretenen Metastasen eine kurativ intentionierte Resektion prüfen zu können. Inzwischen wurden Leitlinien zur Nachsorge erarbeitet, die generelle Zustimmung gefunden haben. Die Zahl der Kontrollkoloskopien wurde reduziert: erste Kontrolle nach 1 Jahr, bei Normalbefund weitere Kontrollen in 3-jährigen Abständen.

Regionale Therapie der Leber

Wenn LebermetastasenKarzinom(e)kolorektaleLebermetastasen, TherapieLebermetastasenKarzinome, kolorektale, Therapie im Verlauf nachgewiesen werden, sind folgende Maßnahmen gegeneinander abzuwiegen:
(1)Resektion: sinnvoll bei wenigen auf einzelne Segmente beschränkte Metastasen, die sich komplett entfernen lassen (inkl. additiver Chemotherapie, s. o.).
(2)Thermische Ablation: Radiofrequenzablation (RFA), laserinduzierte Thermoablation (LITT) oder – seltener angewendet – Kryotherapie. Voraussetzung: < 6 Metastasen < 4 cm Durchmesser.
(3)Transarterielle Chemoembolisation (TACE): DurchChemoembolisationtransarterielle (TACE) eine passagere Embolisation wird ein Flow-Verminderung erreicht, die eine längere Kontaktzeit und damit höhere Diffusion des Zytostatikums im Kapillarbereich zur Folge hat (z. B. Mitomycin und Spherex® oder Embolex®).
(4)Selektive interne Radiotherapie (SIRT): lokaleRadiotherapie, selektive interne (SIRT) Einbringung strahlender Partikel. Diese Therapie wird nur in wenigen Zentren angeboten, wird jedoch mittlerweile von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen.
(5)Kombinierte Therapie: Resektion mehrerer Segmente mit thermischer Ablation der Restmetastasen, präoperative systemische oder regionale Chemotherapie mit dem Ziel der Metastasenverkleinerung, um Operabilität zu erreichen.
Tumoren des Pankreas
Karzinome des exokrinen Pankreas
Die PankreastumorenKarzinomePankreaskarzinomexokrines sind selten, werden häufig erst im fortgeschrittenen Stadium erkannt und sind dann inoperabel. Frühe Stadien werden „zufällig“ bei einer Sonografie entdeckt; hier sind in kurativer Indikation ausgedehnte Resektionen indiziert und in Zentren mit großer Erfahrung mit Erfolg durchgeführt.

Therapie

Nach einer R0-ResektionPankreaskarzinomexokrinesTherapie ist durch eine adjuvante Gemcitabin-Monotherapie eine Verbesserung der Prognose um ca. 10 % zu erreichen. Die simultane Radiotherapie des ehemaligen Tumorgebiets wird kontrovers diskutiert und sollte routinemäßig nicht durchgeführt werden.
In der palliativen Situation kommen Gemcitabin, FU, Cisplatin und experimentell Oxaliplatin zum Einsatz. Die Ansprechraten im Sinne einer partiellen Remission sind gering (8–15 %), eine Verbesserung der Lebensqualität ist jedoch bei 30 % zu erreichen, sodass die Entscheidung zur Therapie nicht zuletzt wegen der geringen UAW leichter fällt. Zu beachten ist hauptsächlich die Knochenmarktoxizität. In Einzelfällen kann auch eine lokale Strahlentherapie kombiniert mit 5-FU sinnvoll sein. Die Kombination von Erlotinib mit Gemcitabin bringt – über alle Patienten gemittelt – nur einen 2-wöchigen Überlebensvorteil. Allerdings profitieren Patienten mit Hautausschlag mehr. Daher ist ein probates Vorgehen, die teure Kombinationstherapie für 6 Wochen zu verabreichen. Wenn keine Hauterscheinungen auftreten, sollte Erlotinib nicht fortgeführt und mit Gemcitabine weiterbehandelt werden. Bei jungen Patienten oder Patienten in sehr gutem AZ kann auch mit FOLFIRINOX in der Zweitlinie behandelt werden, das allerdings eine hohe Toxizität aufweist.
Schemata zur adjuvanten und palliativen Therapie des Pankreaskarzinoms
Adjuvante Gemcitabin-Monotherapie
Gemcitabin 1.000 mg/m2 Inf. (15 min) wö. × 7, Wdh. Wo 9
Ab 2. Zyklus Tag 1, 8, 15, Wdh. Tag 29.
Adjuvante Radio-/Chemotherapie (noch experimentell)
5-FU 650–1.000 mg/m2 Inf. (24 h) Tag 1–5, 22–26
+ simultane Strahlentherapie 450 Gy (25 × 1,8 Gy) + Boost 5,4–9 Gy.
Palliative Therapie
Gemcitabin evtl. + Erlotinib (100 mg/d p. o.) 1.000 mg/m2 Inf. (15 min) wö. × 7, dann wö. × 3; Wdh. in Wo 0 resp. 4
Gemcitabin 800 mg/m2 Inf. (15 min) Tag 1, 8, 15
Cisplatin 75 mg/m2 Inf. Tag 1, Wdh. Tag 29
Maligne Tumoren des endokrinen Pankreas
DiesePankreaskarzinomendokrines Tumoren gehören zu der Gruppe der gastroenteropankreatischen peripheren neuroendokrinen Tumoren (GEP-NET; Kap. 22.2.4.7). Die Diagnostik ist bestimmt durch die Klinik der im Übermaß sezernierten Hormone (Serotonin, Insulin; Gastrin, Glukagon u. a.).
Primäre Lebertumoren
Primäre maligne LebertumorenLebertumor(en)primäreLeberkarzinom(e) sind in den westlichen Industrieländern selten. Man unterscheidet zwischen hepato-Karzinom(e)hepatozelluläres (HCC)Karzinom(e)cholangiozelluläres und cholangiozellulärem Karzinom sowie einigen seltenen Sarkomen. Der Zusammenhang zwischen maligner Entartung und Hepatitis-B- oder -C-VirusHepatitis BLebertumorenHepatitis CLebertumoren ist gesichert. In Ländern mit hoher Durchseuchung der Bevölkerung mit dem Hepatitis-B-Virus (z. B. Südostasien) ist dieser Tumor sehr häufig und kann dort sogar an erster Stelle der malignen Erkrankung stehen. Weitere Risikofaktoren: Alkoholabusus und Aflatoxinexposition durch fehlerhafte Lagerung von Lebensmitteln. Fernmetastasen sind selten.

Therapie

Die Therapie der primären LeberkarzinomeLeberkarzinom(e)Therapie richtet sich nach Größe, intrahepatischer Metastasierung und Zustand der Leber. Bei ausreichender Leberfunktion kann eine ausgedehnte Resektion (bis zur erweiterten Links- oder Rechtshemihepatektomie) mit kurativer Intention durchgeführt werden. Bei zugrunde liegender LeberzirrhoseLeberzirrhoseLebertumorenLebertumor(en)Leberzirrhose (Child B und C) ist bei kleinen hepatozellulären KarzinomenKarzinom(e)hepatozelluläres (HCC)Therapie auch eine Lebertransplantation möglich.
Als Alternative bietet sich bei kleinen und solitären Herden (< 3 cm) eine sonografie- oder CT-gesteuerte Radiofrequenz- (RITA), Laser- (LITT) oder Kryotherapie sowie jetzt seltener eine perkutane Ethanolinstillation (PEI) an. Die Langzeitergebnisse sind in einzelnen Studien mit der Resektion vergleichbar, untereinander gibt es keine Vergleiche. Die Ergebnisse sind von der Erfahrung des Therapeuten abhängig. Bei größeren (> 5 cm) oder multiplen Herden versagt diese Therapie.
Bei dieser Tumorgröße kann die regionale Therapie (Kap. 22.1.5.3), insbesondere in Form der ChemoembolisationChemoembolisationLebertumorenLeberkarzinom(e)Chemoembolisation (TACE), zu anhaltenden Remissionen führen und sollte deshalb immer berücksichtigt werden. In einigen Fällen kann nach einer erfolgreichen Chemoembolisation Operabilität erreicht werden. Voraussetzungen dieser Therapie sind jedoch eine ausreichende Leberfunktion und das Fehlen einer zirrhosebedingten portalen Hypertension mit hepatofugalem Reflux. Bei jüngeren Patienten unbedingt Kontakt mit einem Zentrum aufnehmen. Zur Embolisation werden Lipiodol®, Mikrosphären, Gelfoam-Puder oder Durapartikel benutzt, als Zytostatika überwiegend Adriamycin/Epirubicin. Die Chemoembolisation erfolgt über einen Katheter, der transkutan von der A. femoralis in die A. hepatica propria oder – mit günstigeren Ergebnissen – in die den Tumor versorgenden Segmentarterien vorgeschoben wird. Bei einer Langzeittherapie muss der Katheter operativ oder angiografisch in die A. hepatica propria implantiert werden.
Bei fortgeschrittenen Stadien konnte bislang nur – recht erfolglos – die systemische Chemotherapie eingesetzt werden (Remissionsrate < 10 %).
Im Jahr 2007 wurde erstmals eine große randomisierte Studie vorgestellt, die die Überlegenheit von 2 × 400 mg/d Sorafenib als kontinuierliche Therapie gegenüber Placebo eindeutig belegen konnte. Obwohl es nur zu einer geringen Ansprechrate von ca. 5 % kam, wurde das progressionsfreie Überleben verlängert (im Median von ca. 8 Monaten auf ca. 11 Monate). Sorafenib (Nexavar®) gilt damit als Standard für die systemische Therapie des hepatozellulären Karzinoms. Die Therapiekosten sind jedoch hoch.
Wie bei den neuroendokrinen Tumoren des GIT kann auch bei Leberzellkarzinomen Octreotidacetat eingesetzt werden (Sandostatin®). Eine Studie zeigte einen positiven Einfluss auf Tumorgröße und Überlebenszeit nach Therapie mit Octreotid. Die Therapie mit Tamoxifen (positive Östrogenrezeptoren auf der Tumorzelloberfläche) ist in einer Metaanalyse nicht wirksam.
Im Rahmen der Nachsorge sind beim hepatozellulären KarzinomKarzinom(e)hepatozelluläres (HCC)Nachsorge die Bestimmung des AFP-Titers, beim cholangiozellulären Karzinom CA 19-9 wichtige Parameter der Verlaufsbeobachtung.
Gallenblasenkarzinom
Karzinome der GallenblaseGallenblasenkarzinom und der extrahepatischen Gallenwege sind selten (< 4 % aller Malignome). Bei der Mehrzahl der Gallenblasenkarzinome ist ein Zusammenhang mit langjährigem Gallensteinleiden anzunehmen. Nur die Prognose des zufällig entdeckten Karzinoms im Rahmen einer Cholezystektomie aufgrund eines Steinleidens ist günstig. Beim fortgeschrittenen Karzinom sind auch radikale Operationsverfahren mit hoher Mortalität und Morbidität verbunden, ohne die Langzeitprognose zu verbessern. In den meisten Fällen sind nur Palliativoperationen (Wiederherstellung des Gallenflusses) möglich, evtl. eine palliative PTCD zur externen oder internen Gallenwegsdrainage.
Eine Sonderform ist der Klatskin-Tumor, Klatskin-Tumorein Gallenwegskarzinom an der Leberpforte. Er wächst langsam, führt früh zur Gallenwegsobstruktion und kann mit ausgedehnten rekonstruktiven chirurgischen Verfahren in Zentren reseziert werden.

Therapie

Da die GallenblasenkarzinomTherapieKombinationstherapie mit Gemcitabin und Cisplatin in einer Studie die höchsten Remissionsraten erreichte, sollte sie bei Patienten in gutem AZ angewendet werden. Supportive Maßnahmen zum Abfluss der Galle (Stent oder PTCD) sind häufig indiziert.
Neuroendokrine Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems (GEP-NET)
Durch die WHO-Klassifizierung wurden alle neuroendokrinen TumorenTumor(en)neuroendokrine, des gastroenteropankreatischen Systems (GEP-NET) zusammengefasst, da sie pathogenetisch von den gleichen Zellen ausgehen, auch wenn sie sich in der klinischen Symptomatik und dem biologischen Verhalten sehr unterscheiden. Histochemisch kann bei diesen Tumoren Chromogranin A nachgewiesen werden, was sie von allen anderen Tumoren des GIT unterscheidet. Es besteht eine Verbindung zum MEN-Syndrom.
Die Klassifikation nach dem biologischen Verhalten umfasst 3 Untergruppen:
1ahoch differenzierter neuroendokriner Tumor (benignes Verhalten),
1bhoch differenziertes neuroendokrines Karzinom (langsam wachsend, invasiv, metastasierend),
2niedrig differenziertes neuroendokrines Karzinom (sehr maligne, meist kleinzellig).
Das klassische KarzinoidKarzinoid entspricht dem Typ 1b, zum Typ 2 gehören u. a. das SCLC und das Merkel-Zell-Karzinom der Haut.
Es wird weiterhin nach der Tumorlokalisation unterschieden in Magen, Duodenum (und proximalem Jejunum), Ileum (einschließlich distalen Jejunums), Appendix, Kolon-Rektum und Pankreas. Innerhalb der Gruppen wird nach morphologischen Kriterien (Tumorgröße, Angioinvasion, Metastasierung) sowie hormoneller Aktivität unterschieden, sodass insgesamt eine Zahl verschiedener Entitäten entstanden ist, deren Einzelbesprechung den Umfang dieses Kapitels sprengen würde.
Die Zahl der GEP-NET ist in den letzten Jahren angestiegen, wahrscheinlich aber nur im Zuge der verbesserten Diagnostik. Die hoch differenzierten Tumoren mit benignem Verhalten werden meist nur als Zufallsbefund entdeckt, sind operativ/endoskopisch i. d. R. (da klein) leicht zu entfernen und bedürfen mit Ausnahme einer spezifischen Nachsorge (Multizentrizität) keiner weiteren Therapie.
Die hoch differenzierten Karzinome entsprechen in der Mehrzahl den früher sog. Karzinoiden mit Serotoninsekretion; dazu gehören aber ebenso die anderen hormonproduzierenden Tumoren wie GastrinomGastrinom, InsulinomInsulinom, GlukagonomGlukagonom, VIPomVIPom, SomatostatinomSomatostatinom und andere. Je nach Lokalisation ist die klinische Ausprägung sehr unterschiedlich, Gastrinome im Magen und Duodenum rufen beide ein Zollinger-Ellison-Syndrom hervor, der Duodenaltumor ist meist kleiner, metastasiert aber sehr früh. Ein duodenales Somatostatinom entwickelt im Gegensatz zum pankreatischen keine hormonelle Aktivität.
Bei früher klinischer Symptomatik durch die hormonelle Aktivität oder durch Obstruktion kann operativ eine Heilung erreicht werden. Häufig liegen jedoch bereits Lymphknoten- oder Lebermetastasen vor. Die Bestimmung von Chromogranin A (EDTA-Plasma) erlaubt ein einfaches Screening bei entsprechendem Verdacht.
Serotoninproduzierende NET („Karzinoide“) kommen am häufigsten in Ileum (23 %), Appendix (38 %) und Rektum (13 %) vor. Das KarzinoidsyndromKarzinoidsyndrom (FlushFlushKarzinoidsyndrom, DiarrhöDiarrhöKarzinoidsyndrom, HerzattackenHerzattacke, Karzinoidsyndrom und [seltener] AsthmaanfälleAsthmaanfallKarzinoidsyndrom) ist typisch für Karzinoide des Ileums und der Appendix und selten bei Karzinoiden im Rektum. Aufgrund der geringen Tumormasse des Primärtumors und der hohen Leber-Clearance tritt es häufig erst bei fortgeschrittenen Tumoren mit massiver Lebermetastasierung auf. Alkoholkonsum ist bei Flush-Symptomatik zu meiden.
Die Diagnostik ist wegen der weit gestreuten Lokalisation umfangreich und umfasst Untersuchungen von Lunge und Gastrointestinaltrakt (Endoskopie, CT, MRT) sowie die Angiografie der Darmgefäße, da sich der sehr gefäßreiche Tumor insbesondere bei einer Pharmakoangiografie gut darstellt. Zur Metastasensuche eignet sich die szintigrafische Darstellung der Somatostatinrezeptoren mit markiertem Octreotid (positiv in 70–80 %), die auch für die Therapie entscheidend sein kann.

Therapie

WegenTumor(en)neuroendokrine, des gastroenteropankreatischen Systems (GEP-NET)Therapie der möglichen langen Spontanverläufe bei den hoch differenzierten Karzinomen ist die Indikation zur Chemotherapie limitiert und erst bei nachgewiesenem Progress und klinischer Symptomatik gegeben. Unter Berücksichtigung von therapiebedingten UAW ist Octreotid (Sandostatin LAR® 20 mg i. m. alle 4 Wochen) Therapie der Wahl bei allen somatostatinrezeptorpositiven Tumoren (histochemischer Nachweis oder Rezeptorszintigrafie, s. o.). Cave: Hypoglykämien nach Injektion! Auch Interferon α (0,5–1 Mio. IE/d s. c.) kann beim Serotinom die Flush-Symptomatik bessern. Die zytostatische Therapie ist bei allen niedrig differenzierten NET erst bei Versagen der Hormontherapie einzusetzen.
Als wirksame Substanzen haben sich 5-FU, Adriamycin und Streptozotocin erwiesen. Im randomisierten Vergleich ist die Kombination Adriamycin/Streptozotocin den anderen Kombinationen überlegen.
Schemata zur Chemotherapie der neuroendokrinen Tumoren
Hormontherapie (bei sensiblen Tumoren – siehe Text)
Octreotid oder Depotform 2 × 100–150 µg s. c. Täglich
10–30 mg i. m. 2-wöchentlich
Interferon α 3–6 Mio. E s. c. Täglich
Systemische Chemotherapie
5-FU 500 mg/m2 i. v. Tage 1–5
Streptozotocin1 500 mg/m2 i. v. Tage 1–5, Wdh. Tag 29
Doxorubicin 50 mg/m2 i. v. Tag 1
Streptozotocin1 500 mg/m2 i. v. Tage 1–5, Wdh. Tag 29
Bei entdifferenzierten, kleinzelligen neuroendokrinen Tumoren
Etoposid 130 mg/m2 kont. i. v. Tage 1–3
Cisplatin 45 mg/m2 kont. i. v. Tage 2 + 3

1

Zanosar®, Pckg. à 1 g, Pfizer/USA; Import nach AMG § 73.3

Eine Besonderheit ist die Therapie isolierter symptomatischer Lebermetastasen. LebermetastasenGEP-NET, TherapieTumor(en)neuroendokrine, des gastroenteropankreatischen Systems (GEP-NET)Lebermetastasen, Therapie Da diese Metastasen extrem stark arteriell vaskularisiert sind, kann durch eine Chemoembolisation (Mikrosphären, Gelfoam; gemischt mit Adriamycin) eine langfristige Remission erzielt werden.
Bei gut differenzierten, neuroendokrinen Tumoren des Pankreas sind der Multikinasehemmer Sunitinib (Sutent®) und der m-TOR-Inhibitor Everolimus (Afinitor®) zugelassen, wenn diese nicht mehr resezierbar und/oder metastasiert sind.
Niedrig differenzierte NET mit schnellem Tumorwachstum werden wie die kleinzelligen Karzinome der Lunge behandelt (Kap. 22.2.3.2), da letztere mit den niedrig differenzierten NET pathogenetisch viele Gemeinsamkeiten aufweisen und auch zur Gruppe der NET gehören.

Schilddrüsenkarzinome

Man unterscheidet Schilddrüsenkarzinom(e)histologisch vier Typen: differenzierte papilläre und follikuläre (90 %), medulläre (5–10 %) und anaplastische Tumoren (< 5 %). Risikofaktoren sind eine vorausgegangene Radiotherapie (z. B. wegen eines malignen Lymphoms) und die genetische Prädisposition des medullären Schilddrüsenkarzinoms beim MEN-Syndrom.

Therapie

Kap. 24.2.9.Schilddrüsenkarzinom(e)Therapie
Beim operativ und perkutan radiotherapeutisch nicht mehr beherrschbaren Schilddrüsenkarzinom kommen infrage:
(1)Radioiodtherapie: Die Therapie mit 131Iod kommt bei iodspeichernden, differenzierten Tumoren (papilläre und follikuläre Karzinome) in Betracht. Remissionen werden in etwa 60 % erreicht. Für diese Therapie Substitution mit Schilddrüsenhormonen mindestens 2 Wochen vor Therapie absetzen; es darf im Vorfeld der Therapie (radiologische Diagnostik mit Kontrastmittel) nicht zu einer Iodüberladung des Körpers gekommen sein. Alternativ kann durch die Gabe von gentechnologisch hergestelltem TSH eine Radioiodtherapie ohne vorheriges Absetzen der Schilddrüsenhormone gegeben werden.
(2)Chemotherapie/TKI: Die anaplastischen oder medullären Schilddrüsenkarzinome sind nicht iodspeichernd. Einzige Zytostatika mit nachgewiesener Wirkung sind Adriamycin und Epirubicin, die Remissionsrate beträgt 30–40 %. Dosierung: 50–75 mg/m2 i. v. alle 3 Wochen bis zur Tumorresistenz oder bis zum Erreichen der maximalen Gesamtdosis von 550 bzw. 850 mg/m2. Kürzlich wurde der Tyrosinkinaseinhibitor Lenvatinib zur Behandlung des therapierefraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinoms zugelassen.

CUP-Syndrom

Bei etwa 5 % aller CUP-SyndromKarzinom(e)mit unbekanntem Primärtumor (CUP-Syndrom)Tumorpatienten besteht eine diffuse Metastasierung, ohne dass ein Primärtumor gefunden wird (CUP/KUP-Syndrom = „Karzinom mit unbekanntem Primärtumor“). Trotz intensiver Diagnostik bleibt im weiteren Krankheitsverlauf bei zwei Drittel der Patienten und bei der Sektion bei einem Drittel der Patienten der Primärtumor unauffindbar, wurde daher offenbar von der körpereigenen Immunabwehr vernichtet.
Obwohl die Tumoren vonseiten der Lokalisation und Histologie sehr unterschiedlich sind, bestehen doch im Verlauf Gemeinsamkeiten: Häufig sind mehrere Organsysteme befallen, die Prognose ist schlecht und lokale chirurgische oder radiotherapeutische Maßnahmen können Symptome bessern, am Krankheitsverlauf jedoch nichts ändern.
Die zytostatische Behandlung dieser Patienten zeigte in großen Studien oft nur wenig Erfolg; zwischenzeitlich sind jedoch erhebliche Fortschritte gemacht worden, sodass sich Diagnostik und Therapie gewandelt haben.
Ziel der Diagnostik ist die Suche nach Patientensubgruppen, die von einer möglichen Therapie profitieren. Da durch die Möglichkeiten der Immunhistochemie eine Identifizierung des Primärtumors gegeben sein kann, ist die offene Biopsie einer Punktion immer vorzuziehen mit Asservation von Frischmaterial.
Licht- und Immunhistochemie, molekulargenetische Analysen, Bestimmung von Tumormarkern und die Klinik mit der Lokalisation der Metastasen ergeben eine Arbeitshypothese, die Grundlage einer Chemotherapie sein kann.
Aufgrund einer möglichen (nicht belastenden) Hormontherapie oder besonders bei kurativem Therapieansatz müssen folgende Tumoren sicher ausgeschlossen sein:
(1)Maligne Lymphome (Immunhistochemie)
(2)Teratokarzinome (extragonadaler Ursprung möglich, Tumormarker β-HCG, AFP, NSE)
(3)SCLC (Tumormarker: CEA, NSE)
(4)Schilddrüsenkarzinom (Radioiodtherapie!)
(5)Prostatakarzinom (Tumormarker: PSA)
(6)Besondere Lokalisationen bei Lymphknotenmetastasen
  • Halslymphknoten bei Kopf-Hals-Tumoren (Plattenepithelkarzinom)

  • Leistenlymphknoten bei Urogenitaltumoren (Plattenepithelkarzinom: Zervix, Vagina)

  • Axilläre Lymphknoten bei Mammakarzinom (Adenokarzinom, Tumormarker CA 15-3)

Therapie

WennCUP-SyndromTherapieKarzinom(e)mit unbekanntem Primärtumor (CUP-Syndrom)Therapie die Arbeitsdiagnose mit einer der oben aufgeführten Punkte übereinstimmt, sollte die Therapie wie bei gesicherter Diagnose durchgeführt werden (siehe entsprechende Kapitel).
Bei der überwiegenden Zahl der Patienten bleibt nach der Diagnostik jedoch nur „Adenokarzinom“ ohne weitere Lokalisation übrig. Beim Vorliegen eines Adenokarzinoms sollte histologisch nach Hinweisen auf den Primärtumor gesucht werden durch immunhistochemische Färbungen auf PSA (Prostatakarzinom) bzw. auf Hormonrezeptoren (Mammakarzinom). Häufig ist die Bestimmung von TTF-1 sinnvoll, da dieser Marker einen Hinweis auf ein Bronchialkarzinom gibt.
Grundsätzlich besteht bei schlechter Prognose (mittlere Überlebenszeit 4–6 Monate) und schlechter Response (Ansprechraten von 10–30 %) nur eine eingeschränkte Indikation zur Behandlung. Der Therapiewunsch des Patienten ist häufig die Hauptindikation.
Da einige Patienten exzellent ansprechen, der Hauptanteil jedoch nicht, ist eine Evaluation des Therapieerfolgs und der UAW spätestens nach dem 2. Zyklus erforderlich, um bei fehlender Response dem Patienten weitere UAW der unwirksamen Therapie zu ersparen.
Schemata zur Behandlung des CUP-Syndroms
1. Differenziertes Adenokarzinom Paclitaxel/Carboplatin (analog Bronchialkarzinom), ggf. andere platinhaltige Schemata
2. Anaplastisches oder undifferenziertes Karzinom Carboplatin/Etoposid Kap. 22.2.3
3. Plattenepithelkarzinom Cisplatin/Etoposid Kap. 22.2.3

Therapie wichtiger Komplikationen

Eine Anzahl schwerer, z. T. lebensbedrohlicher Komplikationen, die bei zahlreichen Tumoren auftreten können, wird im Folgenden besprochen.

Hyperkalzämie

Sie trittHyperkalzämietumorbedingteTumorerkrankungenHyperkalzämie bei Tumoren mit ausgedehnter Skelettmetastasierung (meist Mamma-, Bronchial- oder Nierenkarzinom), bei Tumoren mit ektoper Parathormonbildung (Bronchial-, hepatozelluläres Karzinom) oder im Zusammenhang mit einer Hormontherapie auf.

Therapie

Bei HyperkalzämieHyperkalzämietumorbedingteTherapieTumorerkrankungenHyperkalzämieTherapie im Rahmen einer Hormontherapie diese sofortig absetzen. Im Übrigen Behandlung nach den in Kapitel 19 angegebenen Richtlinien (Kap. 19.12.10).

Obere Einflussstauung

Die obere EinflussstauungEinflussstauungobereTumorerkrankungenVena-cava-superior-Syndrom (Vena-cava-superior-SyndromVena-cava-superior-Syndrom) ist eine typische Komplikation des Bronchialkarzinoms, seltener tritt sie bei Lymphomen und anderen Tumoren auf.
Sollte noch keine Diagnose vorliegen, ist es wichtig, eine Histologie zu gewinnen, möglichst vor Gabe von Kortison, das insbesondere bei Non-Hodgkin-Lymphomen die Diagnose erheblich erschweren kann. Bei einer alleinigen mediastinalen Raumforderung ist auch eine Mediastinoskopie möglich (Sensitiviät 100 % vs. 70 % bei CT-gesteuerter Punktion), die – entgegen älteren Befürchtungen – mit keiner erhöhten Mortalität vergesellschaftet ist.

Therapie

(1)Bestrahlung: Auch beiEinflussstauungobereTherapieTumorerkrankungenVena-cava-superior-SyndromTherapieVena-cava-superior-SyndromTherapie relativ resistenten Tumoren kann eine Teilrückbildung mit erheblicher klinischer Besserung erreicht werden.
(2)Gleichzeitig Beginn einer Kortikosteroidtherapie (4–8 mg Dexamethason [Decadron®, Fortecortin®] alle 6 h i. v. oder p. o.) zur Kontrolle des begleitenden Ödems, das sich zu Beginn der Bestrahlung kurzfristig verstärken kann.
(3)Systemische Chemotherapie gleichzeitig oder nach Abschluss der Bestrahlung.

Querschnittssyndrom

Relativ häufigeQuerschnittssyndrom, tumorbedingtesTumorerkrankungenQuerschnittssyndrom Komplikationen aller Tumoren mit Tendenz zu ausgedehnter Skelettmetastasierung (Bronchial-, Mammakarzinom, Hypernephrom). Wichtigster Grundsatz: kein Zeitverlust bei Diagnostik und Therapie! Lähmungen, die länger als 12–24 h bestehen, sind kaum noch beeinflussbar.

Therapie

Nach Sicherung der Diagnose (MRT): Querschnittssyndrom, tumorbedingtesTherapieTumorerkrankungenQuerschnittssyndromTherapie
(1)Antiödemtherapie mit Kortikoiden (4–8 mg Dexamethason alle 4–6 h i. v. oder p. o.).
(2)Operative Ausräumung aller Tumor- und Knochenanteile, wenn technisch möglich, zur Dekompression des Myelons. Keine Laminektomie. Im Idealfall nach 8–14 Tagen Beginn der
(3)lokalen Strahlentherapie.
(4)Systemische Chemotherapie nach Abschluss der Strahlentherapie, wenn vom Gesamtzustand und vom Tumor indiziert.

Hirnmetastasen

HäufigeHirnmetastasen Komplikationen v. a. des Bronchial- und Mammakarzinoms. Hirnmetastasen manifestieren sich häufig unter einer sonst erfolgreichen Chemotherapie, da praktisch alle Zytostatika mit Ausnahme der Harnstoffderivate, Topotecan und Temozolamid nicht oder nur ungenügend die Blut-Hirn-Schranke passieren.

Therapie

(1)Kortikoide, Mannitinfusion (Osmofundin®)HirnmetastasenTherapie zur Behandlung des begleitenden Hirnödems.
(2)Bestrahlung des ZNS. Auch bei erfahrungsgemäß wenig sensiblen Tumoren (z. B. malignes Melanom) sollte ein Versuch gemacht werden, da die unerwünschten Wirkungen einer ZNS-Bestrahlung bei Dosen bis 60 Gy unter Berücksichtigung der schlechten Langzeitprognose gering sind.
(3)Chirurgische Intervention bei Solitärmetastasen und bei strahlenresistenten Tumoren erwägen.

Zytostatika-Paravasate

Therapie
(1)Bei VerdachtZytostatikaParavasateParavasate auf Paravasat Injektion/Infusion sofort abbrechen.
(2)Absaugen des Paravasats durch die liegende Kanüle.
(3)Bei Blasen oder großem Paravasat diese(s) mit 16er-Kanülen von allen Seiten absaugen.
(4)Hochlagern der Extremität.
(5)Details nach Zytostatikum;
  • Adriamycin, Daunorubicin, Epirubicin, Mitomycin:

    • Nur als Sofortbehandlung: 1(–3) ml NaHCO3 8,4 % über die liegende Nadel.

    • Lokale Applikation von Dimethylsulfoxid (DMSO 99 %) auf die Haut des gesamten Paravasatgebiets und Umgebung alle 3–4 h für mindestens 3 Tage.

    • Lokale Kühlung mit Eis.

  • Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Vinorelbin:

    • Infiltration des Paravasatgebiets mit Hyaluronidase (Hyalase „Dessau“) 150–300 IE.

    • Einmalig trockene milde Wärme.

    • Keine Kortikoide!

  • Etoposid, Teniposid:

    • Einmalig trockene milde Wärme.

    • Evtl. Hyaluronidase-Infiltration 150 IE in 3 ml NaCl.

  • Dactinomycin, Cisplatin:

    • Intermittierende Kühlung (3-mal/d 1 h für 3 Tage),

    • DMSO-Gabe s. o. oder

    • lokale Infusion mit Natriumthiosulfat 10 % und Aqua ad injectabilia (4 : 6) 2–4 ml.

  • Paclitaxel, Docetaxel: lokale Kühlung mit Kältepackungen, keine Hyaluronidase.

  • Irinotecan, Topotecan: lokale Kühlung 15–20 min alle 4–6 h für 3 Tage, Ruhigstellung.

(6)Exakte Dokumentation des gesamten Vorgangs.
(7)Chirurgisches Konsil, ggf. Wundbehandlung bei Nekrosen.

Allgemeine Komplikationen

Im Verlauf einer Tumorerkrankung treten häufig Allgemeinsymptome auf, die einer unterstützenden (supportiven) Therapie bedürfen. Vielfach sind diese Symptome der zytostatischen Therapie zuzuordnen, sie können jedoch ebenso Zeichen des fortgeschrittenen Tumorleidens sein. Ihre Behandlung ist von gleich großer Bedeutung, haben diese Symptome doch direkten Einfluss auf die Lebensqualität. Für besondere und intensivere Behandlungsformen wurden Palliativstationen und Hospize aufgebaut, die jedoch nicht den Kontakt zu dem Arzt, der einen Tumorkranken über Jahre hinweg begleitet hat, ersetzen können.

Therapie

Folgende palliative/supportive TherapieTumorerkrankungenTherapiepalliative ist Bestandteil der primär onkologischen Behandlung:
(1)Ernährungstherapie (enteral und parenteral)
(2)Schmerztherapie (Kap. 1.2).
(3)Psychologische Führung des Patienten mit Aufklärung (schonend, aber wahrheitsgetreu).
(4)Beratung der Angehörigen zur Hilfe und Selbsthilfe.

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