© 2019 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

B978-3-437-41654-5.00012-8

10.1016/B978-3-437-41654-5.00012-8

978-3-437-41654-5

Risiko für eine Medikamentenüberdosierung bei der Anwendung von Medikamenten bei Patienten mit gestörter Leberfunktion

Tab. 12.2
Art der Medikamente Hohes Risiko:
Bei parenteraler Gabe Initialdosis unverändert, Reduktion der Erhaltungsdosis; bei oraler (rektaler) Gabe Reduktion von Initial- und Erhaltungsdosis auf ½–¼, ggf. noch weniger der üblichen Dosis
Mittleres Risiko:
Bei parenteraler und oraler Gabe unveränderte Initialdosis, Reduktion der Erhaltungsdosis
(Anhaltspunkte dafür Serumalbumin und Quick-Wert)
Niedriges Risiko:
Bei parenteraler und oraler Gabe übliche Dosierung unter sorgfältiger Kontrolle
Analgetika/Antirheumatika Pentazocin, Pethidin, Fentanyl Paracetamol, Metamizol Naproxen1, Colchicin, Morphin
Sedativa/Psychopharmaka Clomethiazol, Imipramin Phenobarbital, Diazepam, Midazolam, Chlordiazepoxid Midazolam Oxazepam, Lorazepam
Kardiaka/Antihypertensiva Glyzeroltrinitrat, Verapamil, Propranolol, Metoprolol, Oxprenolol, Prazosin β-Methyldigoxin, Digitoxin, Procainamid β-Acetyldigoxin, Digoxin, Furosemid, Spironolacton
Antibiotika Ciprofloxacin, Mezlocillin, Ceftriaxon, Sulfonamide, Rifampicin, Clindamycin, Cefoperazon Penicillin G, Ampicillin, Cefoxitin, Gentamicin, Isoniazid
Andere Ritodrin, Pyridostigmin, Domperidon, lang wirksame Insuline, Glibenclamid Theophyllin, Phenytoin, Heparin2, mittellang wirksame Insuline
Glipizid
Prednison, Prednisolon, Valproinsäure, Omeprazol, Zidovudin, kurz wirksame Insuline

1

Wichtig: Nierenfunktionseinschränkung bei Zirrhose unter sämtlichen NSAR.

2

bei schwerer Leberinsuffizienz allerdings hohes Risiko (Kap. 19.1.6.5).

Arzneimittel der Wahl in StillzeitArzneimittel der WahlSchwangerschaftArzneimittel der WahlSchwangerschaft und Stillzeit (modifiziert nach Schaefer und Koch 1998, Schaefer 2008, Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft 2009)

Tab. 12.3
Schwangerschaft Stillzeit
Analgetika/Antirheumatika
Paracetamol (1. Wahl) Paracetamol
Ibuprofen (cave ab 30. Woche und nicht im 3. Trimenon) Acetylsalicylsäure (Einzeldosen)
Ibuprofen
Antazida
Magaldrat, Hydrotalcit, Sucralfat Magaldrat, Hydrotalcit, Sucralfat
Omeprazol, Pantoprazol Omeprazol, Pantoprazol
Antiasthmatika
Kurz wirksame β2-Sympathomimetika (per inhal.)
(cave Perinatalphase)
β2-Sympathomimetika (per inhal.)
Glukokortikoide (per inhal., ggf. auch systemisch) Glukokortikoide
Cromoglicinsäure Cromoglicinsäure
Theophyllin Theophyllin
Antibiotika
Penicilline Penicilline Cave:
Sensibilisierung des Kinds möglich!
Cephalosporine Cephalosporine
Erythromycin Erythromycin
Antidiabetika
Insulin Insulin
Antiemetika/Antiallergika
erprobte Antihistaminika
Metoclopramid Dimetinden
Clemastin Triprolidin
Meclozin Meclozin
Cetirizin
Antihypertonika
Dihydralazin Dihydralazin
α-Methyldopa α-Methyldopa
Metoprolol Metoprolol
Propranolol Propranolol
Ggf. andere Betablocker
Antikoagulanzien
Heparin, niedermolekulares Heparin Heparin
Antituberkulotika
Ethambutol, Rifampicin Ethambutol
Antitussiva
Dextromethorphan Dextromethorphan
Codein Codein (in Einzeldosen)
Hormone
Thyroxin (L-) Thyroxin (L-)
Kardiaka
Digoxin/Digitoxin Digoxin/Digitoxin
Laxanzien
Quellmittel (Agar, Leinsamen) Quellmittel (Agar, Leinsamen)
Salinische Abführmittel Salinische Abführmittel
Lactulose Lactulose
Lokalanästhetika
Bupivacain, Etidocain Bupivacain, Etidocain
Migränemittel
Paracetamol (+ Codein) Paracetamol (+ Codein)
Dihydroergotamin Dihydroergotamin
Metoclopramid Dimenhydrinat
Mineralien
Kalzium
Mukolytika
Acetylcystein Acetylcystein
Sedativa
Erprobte Antihistaminika wie Meclozin Diphenhydramin
Diazepam (kurzzeitig, cave sub partu) Lormetazepam (kurzzeitig)

Spezielle klinisch-pharmakologische Aspekte bei der Therapie

P.A. Thürmann

  • 12.1

    Klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen335

  • 12.2

    Pharmakotherapie bei Niereninsuffizienz336

  • 12.3

    Pharmakotherapie bei Lebererkrankungen337

    • 12.3.1

      Vorbemerkungen337

    • 12.3.2

      Einteilung der Medikamente337

  • 12.4

    Pharmakotherapie im Alter339

    • 12.4.1

      Vorbemerkungen339

    • 12.4.2

      Empfehlungen für Verschreibung von Arzneimitteln bei älteren Patienten340

  • 12.5

    Pharmakotherapie in Schwangerschaft und Stillzeit341

    • 12.5.1

      Vorbemerkung341

    • 12.5.2

      Risikoklassifizierung von Arzneimitteln341

    • 12.5.3

      Regeln für die Planung einer Arzneitherapie342

    • 12.5.4

      Arzneimittel der Wahl in Schwangerschaft und Stillzeit342

Klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen

Unter ArzneimittelinteraktionenArzneimittelinteraktionen versteht man eine Abschwächung oder Verstärkung, Verlangsamung oder Verkürzung des erwarteten Effekts eines einzelnen Pharmakons, wenn zwei oder mehrere Arzneimittel sich bei gleichzeitiger Applikation wechselseitig beeinflussen (= Arzneimittel-Arzneimittel-InteraktionArzneimittel-Arzneimittel-Interaktion).

Informationen dazu sind online in Tabelle 12.1 (Klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen) zu finden.

Dabei unterscheidet man folgende Möglichkeiten:

(1)Pharmakokinetische Interaktionen entstehen, wenn ein Pharmakon eines oder Arzneimittelinteraktionenpharmakokinetischemehrere der pharmakokinetischen Ebenen – Absorption (z. B. PPI und Gefitinib), Distribution (z. B. Kumarin und Phenylbutazon), Metabolismus (z. B. Simvastatin und Ciclosporin) und Elimination (z. B. MTX und Cotrimoxazol) – eines anderen Medikaments in der Weise verändert, dass eine Wirkung unerwünscht verstärkt oder abgeschwächt wird.

(2)Pharmakodynamische Interaktionen treten auf, wenn interferierende Pharmaka Arzneimittelinteraktionenpharmakodynamischesynergistisch oder antagonistisch wirken mit der Folge einer inadäquaten Wirkungsstärke des/der Arzneimittel. Häufig vorkommende Beispiele sind die Kombinationen von oralen Antikoagulanzien und NSAR (kann zur Ulkusblutung führen) oder NSAR + ACE-Hemmer + Diuretikum (mit der Folge einer Nierenfunktionsstörung), besonders kritisch bei Multimedikation beim älteren Patienten (Kap. 12.4).

Auch Nahrungsmittel können mit Medikamenten interagieren, z. B. Grapefruitsaft und Kalziumkanalblocker, Terfenadin, Benzodiazepine, Simvastatin: Plasmakonzentration ↑.

Arzneimittelwechselwirkungen – meist durch Unkenntnis iatrogen herbeigeführt Arzneimittelwechselwirkungen– stellen den häufigsten „Fehlertypus“ bei Medikationsfehlern mit klinischer Relevanz dar. Betroffene, insbesondere ältere Patienten werden z. T. erheblich gefährdet. Aus diesem Grund ist die genaue Kenntnis häufiger Interaktionen bzw. im Zweifelsfall das Nachschlagen unumgänglich.

Unter ArzneimittelinteraktionenArzneimittelinteraktionen versteht man eine Abschwächung oder Verstärkung, Verlangsamung oder Verkürzung des erwarteten Effekts eines einzelnen Pharmakons, wenn zwei oder mehrere Arzneimittel sich bei gleichzeitiger Applikation wechselseitig beeinflussen (= Arzneimittel-Arzneimittel-Interaktion, Arzneimittel-Arzneimittel-InteraktionTab. 12.1).

Klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen. Angegeben sind die Veränderungen der Wirkungen des 1. Pharmakons durch ein 2. Pharmakon

Tab. 12.1
1. Pharmakon2. PharmakonMechanismusEffektEmpfohlene Maßnahme
Antibiotika
AminoglykosideAmphotericin BSynergistische toxische EffekteNephrotoxizität ↑Dosisreduktion, Nierenfunktion überwachen
Ciclosporin A
Cisplatin
Vancomycin
Cefalotin
Synergistische toxische EffekteNephrotoxizität ↑
Ototoxizität ↑
Dosisreduktion, Nierenfunktion überwachen, Innenohrüberprüfung
Etacrynsäure, FurosemidSynergistische toxische EffekteOtotoxizität ↑Kombination vermeiden
TetrazyklineAntazida
Eisenpräparate
Bildung schwer resorbierbarer KomplexeWirkung ↓Gleichzeitige Gabe vermeiden, mindestens 3 h Abstand
Antibiotika
DoxycyclinPhenytoin, Barbiturate
Carbamazepin
Rifampicin
Beschleunigter hepatischer AbbauWirkung ↓Anderes Antibiotikum
FluorchinoloneAntazida (Mg2+-, Al3+-, Ca2+-haltig)AbsorptionshemmungWirkung ↓Gleichzeitige Gabe vermeiden, mindestens 3 h Abstand
Ciclosporin ASerumkreatinin ↑Nierenfunktion überwachen
MakrolideAntihistaminikaSynergistische Wirkung am Herzen + Hemmung des MetabolismusGefahr für Torsade-de-pointes-Arrhythmien ↑Kombination vermeiden
Antidiabetika orale
(Sulfonylharnstoffe)
Phenylbutazon
Sulfonamide
Hemmung des enzymatischen Abbaus der SulfonylharnstoffeZunehmende HypoglykämieSerumglukose kontrollieren, Dosisanpassung
BetablockerHemmung der Glykogenolyse, Maskierung der WarnsymptomeZunehmende HypoglykämieSerumglukose kontrollieren, Patienten informieren
Antidiabetika parenterale
(Insuline)
ÄthanolHemmung der hepatischen GlykogenolyseHypoglykämieGrößere Alkoholmengen meiden
BetablockerHemmung der SympathikusaktivierungHypoglykämiewarnsymptome ↓Patienten informieren
Antikoagulanzien, orale
Alle WirkstoffeNSAR, Thrombozytenaggregationshemmer; SSRIHemmung der Gerinnung, Begünstigung gastrointestinaler UlzeraVerstärktes BlutungsrisikoKombination vermeiden; PPI verordnen
PhenprocoumonAllopurinol
Metronidazol
Cotrimoxazol
Amiodaron
Hemmung des enzymatischen AbbausVerstärktes BlutungsrisikoINR überwachen, Kombination vermeiden
Anabole SteroideSynthese ↓ bzw. Umsatz ↑ von GerinnungsfaktorenVerstärktes BlutungsrisikoKombination vermeiden
Barbiturate
Carbamazepin
Phenytoin
Rifampicin
Beschleunigter AbbauPhenprocoumonwirkung ↓Kombination vermeiden
Ampicillin, Amoxicillin, Chinolone, MakrolidantibiotikaVernichtung Vitamin-K-produzierender BakterienVerstärktes BlutungsrisikoEtwa 3–5 Tage nach Beginn der Antibiose INR messen
DabigatranKetoconazol, Itraconazol, Tacrolimus
Ciclosporin, Dronedaron bzw. Amiodaron, Verapamil
Hemmstoffe des p-Glykoprotein-Effluxtransporters führen zu einer Verlangsamung der AusscheidungVerstärkung der Wirkung von DabigatranKombinationen kontraindiziert bzw. Dosisreduktion von Dabigatran erforderlich
Rivaroxaban, ApixabanAzol-Antimykotika
HIV-Proteaseinhibitoren wie z. B. Ritonavir
Starke Hemmstoffe des p-Glykoprotein-Effluxtransporters und/oder CYP 3A4 führen zu einer Verlangsamung der AusscheidungVerstärkung der Wirkung von Rivaroxaban bzw. ApixabanKombination vermeiden
Rifampicin
Phenytoin
Carbamazepin
Johanniskraut
Induktoren des p-Glykoprotein-Effluxtransporters führen zu einer Beschleunigung der AusscheidungAbschwächung der Wirkung von Rivaroxaban bzw. ApixabanKombination vermeiden
Antikonvulsiva/Antiepileptika
CarbamazepinIsoniazid
Fluconazol
Clarithromycin
Hemmung des enzymatischen Abbaus von CarbamazepinToxizität von Carbamazepin ↑Kontrolle Carbamazepin-Spiegel
MidazolamInduktion des MetabolismusMidazolamwirkung ↓
Äthanol
(Alkohol)
Zentral wirksame Substanzen wie Antihistaminika, Hypnotika, Neuroleptika, Tranquilizer, AntidepressivaSynergismusVerstärkung der zentral
dämpfenden Wirkungen
Kombination vermeiden
Cephalosporine (Cefamandol, Cefmenoxim, Cefoperazon, Latamoxef)
Disulfiram
Metronidazol
Sulfonylharnstoffe
Hemmung der Aldehyddehydrogenase (?)„Disulfiram-Alkohol-Reaktion“: Flush, Kopfschmerzen, Erbrechen, Schwitzen, Blutdruckabfall, TachykardieKombination vermeiden, Patienten informieren, größere Mengen von Alkohol vermeiden
SalizylateSchädigung der Mukosa additivGastrointestinale BlutungenGrößere Mengen von Alkohol vermeiden
BenzodiazepineOrale Kontrazeptiva
Makrolidantibiotika
Hemmung des enzymatischen Abbaus von Diazepam, Chlordiazepoxid, (nicht Oxazepam, Lorazepam, Temazepam)Wirkung der Benzodiazepine verlängert und verstärktBenzodiazepin-Dosis ↓, klinischen Status überwachen
OmeprazolHemmung des enzymatischen Abbaus von DiazepamKlinischen Status überwachen
BetablockerDiltiazem
Gallopamil
Verapamil
Synergistische kardiodepressorische WirkungBradykardie, AV-Block, negativ inotrope WirkungenHerzfunktion überwachen
NSARUnbekannt (Hemmung der Prostaglandinsynthese?)Abschwächung der antihypertensiven Wirkung von BetablockernBlutdruck überwachen
Diuretika
Schleifendiuretika
Thiaziddiuretika
Indometacin (u. a. Nichtsteroid-Antiphlogistika)Hemmung der ZyklooxygenaseWirkung der Diuretika abgeschwächt, Risiko für Nierenversagen ↑Kombination vermeiden, sonst Blutdruck und Diurese Nierenfunktion überwachen
HeparinSalizylate
NSAR
Hemmung der ThrombozytenfunktionErhöhtes BlutungsrisikoKombination vermeiden
HerzglykosideKalzium i. v.Synergistische WirkungWirkung ↑Ausgleich des Kaliummangels durch K+-Substitution
Amiodaron
Chinidin
Verapamil
Kalziumkanalblocker
Verringerung der GlykosideliminationWirkung ↑Glykosid-Plasmaspiegel kontrollieren
MetoclopramidEnterale Resorption ↓ (verringerte Bioverfügbarkeit)Wirkung ↓Glykosid-Plasmaspiegel kontrollieren
Rifampicin
Phenytoin
Erhöhte Elimination von DigitoxinDigitoxin-Plasmaspiegel kontrollieren
Immunsuppressiva
AzathioprinAllopurinolHemmung des Abbaus von 6-MercaptopurinZytotoxizität ↑Azathioprin-Dosis ↓
CiclosporinJohanniskrautVerringerte BioverfügbarkeitTransplantatabstoßungJohanniskraut vermeiden
Kontrazeptiva
(oral; OC)
Barbiturate
Griseofulvin
Phenytoin
Rifampicin
Carbamazepin
Beschleunigter enzymatischer Abbau von SexualhormonenWirkung ↓Kombination vermeiden
Tetrazykline
Ampicillin
Enterohepatische Zirkulation von Östrogen ↓ (?)Wirkung ↓Während der Therapie andere kontrazeptive Maßnahmen wählen
LevomethadonPhenytoinRifampicinBeschleunigter enzymatischer Abbau von LevomethadonAuslösung von Entzugssymptomen bei AbhängigenPatienten auf Entzugssymptome untersuchen
LithiumsalzeDiuretikaRenale Lithium-Clearance herabgesetztLithiumtoxizität ↑Lithium-Plasmaspiegel kontrollieren
IndometacinLithium-Plasmaspiegel ↑ um ca. 40 %Lithium-Plasmaspiegel kontrollieren
NSAID(nichtsteroidale antiinflammatorische Substanzen)AldosteronantagonistenNatriurese ↓Diuretischer Effekt ↓HyperkaliämieKombination vermeiden
AntihypertensivaNa+- und H2O-Retention ↑Antihypertensiver Effekt ↓Blutdruckkontrolle
Antikoagulanzien
(orale)
Thromboxansynthese ↓, dadurch Blutungsneigung ↑Thrombozytenaggregation ↓
Hypothrombinämischer Effekt ↑
INR-Kontrolle, Kontrolle auf okkultes Blut in Stuhl und Urin, Kombination vermeiden
KortikosteroideAdditiv an der MagenschleimhautUlzerogener Effekt ↑Auf Symptome achten, ggf. Endoskopie, fixe Kombination meiden
DiuretikaRenale Clearance ↓, Na+- und H2O-Retention ↑ (Hemmung der renalen Prostaglandinsynthese)Diuretischer Effekt ↓Blutdruckkontrolle; Serumkreatinin kontrollieren.
Cave Herzinsuffizienz
LithiumRenale Clearance ↓Toxizität ↑
Plasmaspiegel ↑
Lithium-Plasmaspiegel kontrollieren
MethotrexatRenale Clearance ↓MTX-Toxizität ↑
Plasmaspiegel ↑
Am MTX-Einnahmetag kein NSAID
UrikosurikaRenale Clearance ↓
Plasmaproteinbindung ↓
Analgetischer Effekt ↑
Urikosurischer Effekt ↓
Klinische Wirkung beobachten
TheophyllinErythromycinHemmung des enzymatischen AbbausTheophyllinwirkung ↑Theophyllin-Plasmaspiegel kontrollieren
Carbamazepin
Phenytoin
Tabakrauchen
Beschleunigter enzymatischer AbbauTheophyllinwirkung ↓S. o.
Fluorochinolone, insbes. Ciprofloxacin, Enoxacin, GrepafloxacinTheophyllinabbauhemmungTheophyllinwirkung ↑Theophyllindosis ↓
Trizyklische AntidepressivaCimetidin
Neuroleptika
Hemmung des enzymatischen Abbaus der AntidepressivaToxizität der Antidepressiva ↑Plasmaspiegel kontrollieren
Urikosurika
Probenecid
Sulfinpyrazon
SalizylateKonkurrenz um renale Sekretions- und ResorptionsmechanismenUrikosurische Wirkung abgeschwächtKombination vermeiden

Während sich pharmakodynamische Wechselwirkungen aus dem Wirkmechanismus erschließen, richten sich die pharmakokinetischen Interaktionen meist nicht nach Stoffklassen. Die meisten hepatisch metabolisierten Arzneimittel werden über das Cytochrom-P450-Enzymsystem (CYP450) abgebaut, und hier kommt es zu Wechselwirkungen, Zytochrom-P450-Enzymsystemwenn ein Wirkstoff den anderen verdrängt. Die häufigsten Wechselwirkungen finden an den Enzymen CYP3A4, -2D6 und -2C9 bzw. -2C19 statt. Häufig verordnete Wirkstoffe, die über CYP3A4 Wechselwirkungen auslösen, sind Simvastatin, Azol-Antimykotika und Clarithromycin. Ein anderer Wirkmechanismus verläuft über Transporter wie z. B. p-Glykoprotein: Johanniskraut ist ein Induktor dieses Transporters und führt zu einer Halbierung der Blutspiegel von Ciclosporin, was zu einer Organabstoßungsreaktion führen kann. Auch bei der renalen Elimination spielen Transporter eine Rolle. Die Ausscheidung von MTX bei Hochdosischemotherapie wird durch Blockade eines Transporters (BCRP) behindert, z. B. nach Gabe eines PPI, was zu einer verlängerten und gesteigerten MTX-Toxizität führt. Angesichts der Tatsache, dass immer mehr Patienten mit multiplen Erkrankungen behandelt werden, sind die Wechselwirkungen nur noch schwer überschaubar. Es empfiehlt sich daher, sich mit den Medikamenten und deren Interaktionspotenzial vertraut zu machen, die man selbst am häufigsten verordnet, und bei allen Unklarheiten eine entsprechende Website zu konsultieren oder Software einzusetzen. Sowohl in Arztpraxen als auch in Krankenhäusern wird zunehmend mit elektronischer Verordnungsunterstützung gearbeitet, und es gibt zahlreiche Anbieter für Interaktionsprüfungen im ambulanten und stationären Bereich sowie Apps für Smartphones im mobilen Einsatz und z. B. bei Hausbesuchen.

Weiterführende Literatur:

In,

In dem hier vorgegebenen Rahmen können nur die wichtigsten Prinzipien berücksichtigt werden. Weitergehende Informationen finden Sie in folgenden Werken bzw. auf den Webseiten der exemplarisch genannten Anbieter:

Liste,

Rote Liste, Anhang und Fachinformationen.

Hansten and Horn,

P.D. Hansten R.R. Horn Top 100 Drug Interactions: A Guide to Patient Management Pocket-sized Paperback Edition 2013 http://www.hanstenandhorn.com/book_top100.htm

hiv-druginteractions,

http://www.hiv-druginteractions.org/ (Aufgrund der zahlreichen Interaktionen mit Proteaseinhibitoren wurden diese hier nicht dargestellt, können auf der Website exzellent und kostenfrei geprüft werden.).

OntoDrug,

OntoDrug® AMTS: http://www.ontodrug.de.

AiDKlinik,

AiDKlinik®: http://www.aidklinik.de/.

rpdoc,

rpdoc®: http://www.rpdoc.de/.

ScholzDatenbank,

ScholzDatenbank: http://www.scholz-datenbank.de/.

Pharmakotherapie bei Niereninsuffizienz

MedikamentePharmakotherapieNiereninsuffizienzNiereninsuffizienzTherapie, medikamentöse und/oder ihre Metaboliten werden von den Nieren wie harnpflichtige Substanzen behandelt. Besonders Medikamente, die normalerweise vorwiegend renal ausgeschieden werden, weisen bei Niereninsuffizienz eine gestörte Elimination auf. Medikamente mit normalerweise vorwiegend extrarenaler Elimination werden durch eine Nierenfunktionseinschränkung weniger beeinflusst, es sei denn, es werden aktive Metaboliten gebildet, die wiederum renal ausgeschieden werden müssen. Auch kann es bei terminaler Niereninsuffizienz (UrämieUrämieTherapie, medikamentöse) für diese Substanzen ebenfalls zu einer Störung der Elimination kommen, weil die urämische Intoxikation eine Vielzahl von Stoffwechselvorgängen und damit auch die extrarenalen Eliminationsmechanismen verändern kann.
Bei jeder medikamentösen Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss überprüft werden, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist; Hinweise und Dosisberechnungen findet man unter www.dosing.de.
Die meisten Labore geben bei einem Serumkreatinin automatisch die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) nach der CKD-EPI-Formel an (Kap. 28, Tab. 28.4). Zur Abschätzung der Eliminationsfunktion der Niere eignet sich die Cockroft-Gault-Formel. Die Dosierungsangaben der meisten Medikamente orientieren sich an Werten, die nach dieser Formel ermittelt wurden (Kap. 28, Tab. 28.4).
Ist die Pharmakokinetik einer Substanz bei Niereninsuffizienz nicht bekannt, gilt Folgendes:
(1)Bis zu einer Kreatinin-Clearance > 60 ml/min können Medikamente näherungsweise normal dosiert werden.
(2)Bis zu einer Kreatinin-Clearance > 30 ml/min ist die Kumulation von Medikamenten und ihren Metaboliten nicht immer klinisch relevant gestört, für zahlreiche Medikamente ist hier eine Halbierung der üblichen Dosis empfehlenswert. Ausnahmen sind überwiegend hepatisch eliminierte Substanzen (s. o.).
Wirkung und unerwünschte Arzneimittelwirkung einer medikamentösen Behandlung sollten bei Niereninsuffizienz besonders engmaschig überwacht werden. Substanzgruppen, deren Effekt sich leicht überprüfen lässt, sind bei Niereninsuffizienz vergleichsweise einfacher zu dosieren (z. B. bei Antihypertensiva der Blutdruck). Für einige Pharmaka kann Therapeutisches Drug Monitoring hilfreich sein (z. B. Vancomycin, einige Psychopharmaka). Bezüglich Besonderheiten der Nierenfunktion im Alter Kap. 12.4.
Allgemein gilt: Bei verlängerter Eliminationshalbwertszeit muss die Erhaltungsdosis reduziert oder das Dosisintervall entsprechend verlängert werden. Die spezielle Pharmakokinetik bzw. Pharmakotherapie wird in den einzelnen Kapiteln besprochen (z. B. Kap. 9).

Pharmakotherapie bei Lebererkrankungen

Vorbemerkungen

Der LeberLebererkrankung(en)Therapie, medikamentösePharmakotherapieLebererkrankungen kommt bei der Elimination einer großen Anzahl von Arzneimitteln entscheidende Bedeutung zu. Eine ihrer Hauptaufgaben besteht in der Umwandlung fettlöslicher Pharmaka in wasserlösliche Metaboliten, die über die Niere ausgeschieden werden können. Einige Substanzen (z. B. Isoniazid) werden auch biliär sezerniert. Eine normale Arzneimittel-Clearance ist dabei in erster Linie abhängig von der funktionellen Integrität der Hepatozyten, die bei Leberparenchymerkrankungen jedweder Ätiologie gestört wird, und von der Durchblutung der Leber, die insbesondere bei portaler Hypertension absinkt. Andererseits sind Charakteristika von Medikamenten, insbesondere das Ausmaß ihrer hepatischen „First-Pass“-Extraktion, also des Anteils, der bei einmaliger Leberpassage aus dem Blut entfernt wird, sowie ihre Eiweißbindung von erheblicher Bedeutung. Im Gegensatz zu Nierenerkrankungen, bei denen sich Dosierungsrichtlinien in Abhängigkeit vom Serumkreatinin für nahezu alle gebräuchlichen Medikamente seit langem bewährt haben, kann daher bei Lebererkrankungen ein einfaches und verlässliches Dosierungsschema für Medikamente nicht angegeben werden. Auch sog. Leberfunktionstests, die die Clearance einer Testsubstanz messen, lassen keinen direkten Schluss auf die Elimination anderer Medikamente zu.

Einteilung der Medikamente

Entscheidendes Kriterium für die richtige Dosis eines Medikaments bei einem leberkranken Patienten bleibt der klinische Erfolg unter sorgfältiger Beobachtung etwaiger UAW bzw. Toxizitätserscheinungen.
Vereinfachend können Medikamente hinsichtlich ihres Überdosierungsrisikos bei Leberkrankheiten in 3 Gruppen eingeteilt werden:
(1)Medikamente mit hohem Risiko einer Überdosierung: Medikamente mit hoher First-Pass-Extraktion (> 60 % bei einmaliger Passage). Nach oraler Aufnahme erreicht nur ein geringer Teil der enteral resorbierten und über die Portalgefäße zur Leber transportierten Medikamente die systemische Zirkulation und damit den Wirkort. Zum Ausgleich dieses Phänomens übersteigt bei derartigen Medikamenten die für die orale Zufuhr empfohlene Menge die parenterale Dosis deutlich (z. B. Verapamil, Metoprolol). Bei Leberparenchymerkrankungen und portosystemischen Shunts ist daher sowohl mit einer erheblich höheren Konzentration nach einmaliger oraler Applikation als auch mit einer stark verlangsamten Elimination dieser Medikamente zu rechnen. Bei diesen Pharmaka sollte die Initialdosis bei oraler oder rektaler Gabe auf etwa ½ bis ¼, bei Medikamenten mit geringer therapeutischer Breite ggf. bis auf 1/10 der üblichen Dosis verringert werden. Bei einmaliger Gabe ist die parenterale der oralen Applikation vorzuziehen. Auch die Erhaltungsdosis ist i. d. R. deutlich niedriger als bei Lebergesunden.
(2)Medikamente mit mittlerem Risiko einer Überdosierung: Medikamente mit einer niedrigen hepatischen Extraktion von < 30 %. Nach einmaliger Gabe ist nicht mit einer erhöhten Plasmakonzentration dieser Substanzen zu rechnen. Die üblicherweise empfohlenen Dosierungen brauchen daher hier für eine einmalige Gabe bzw. bei der Initialdosis nicht reduziert werden. Allerdings ist die Elimination dieser Medikamente verzögert, sodass bei wiederholter Gabe eine reduzierte Erhaltungsdosis erforderlich ist, um die Kumulation des Medikaments zu vermeiden. Einen ungefähren Anhaltspunkt für das Ausmaß dieser Reduktion können das Serumalbumin und der Quick-Wert liefern.
(3)Medikamente mit niedrigem Risiko einer Überdosierung: Neben Medikamenten, die unverändert renal ausgeschieden werden, steigt für einige Substanzen bei einer Abnahme der Plasmaeiweißbindung die Elimination, wodurch die verminderte metabolische Kapazität der Leber ggf. wettgemacht werden kann. Medikamente dieser Gruppe können bei Leberkranken in der üblichen Dosis angewandt werden, wobei allerdings eine sorgfältige Beobachtung des Effekts ebenfalls unerlässlich ist.
Üblicherweise wird in den Fachinformationen (und v. a. in den zugrundeliegenden Studien) für die Einteilung in Schweregrade einer Leberinsuffizienz der Score nach Child-Pugh verwendet, der sich aus INR, Serumalbumin, Serumbilirubin sowie klinischen Parametern (Aszites, Enzephalopathie) ermittelt (Kap. 18.1.4 [Tab. 18.3]). Dieser Score ist allerdings für die Beurteilung der metabolischen Kapazität der Leber nur bedingt aussagekräftig.
Zu Risiken einer Reihe häufig gebrauchter Medikamente bei Patienten mit Lebererkrankungen Tab. 12.2. Die Zusammenstellung kann aber nur ein Überblick sein und ungefähre Anhaltspunkte liefern.
Es darf nicht übersehen werden, dass individuell bei Patienten mit Leberinsuffizienz folgende Aspekte zu beachten sind:
(1)eine Verminderung der Resorption bei portaler Hypertension,
(2)eine mögliche Enzyminduktion, etwa durch chronischen Alkoholkonsum oder Rauchen, bzw. eine Enzymhemmung, z. B. durch akute Alkoholintoxikation,
(3)insbesondere bei Aszites Veränderung der Verteilungsräume für das Medikament,
(4)Abnahme der Eiweißbindung von Medikamenten durch eine Verminderung der Eiweißsynthese der Leber oder Verdrängung der Medikamente durch Bilirubin oder Gallensäuren bei Cholestase, sodass trotz einer Plasmakonzentration eines Medikaments, die üblicherweise im therapeutischen Bereich liegt, bei Lebererkrankungen wegen eines erhöhten Anteils ungebundener Substanz bereits eine Überdosierung vorliegt.
Darüber hinaus ist zu beachten, dass potenziell hepatotoxische Arzneimittel (z. B. Phenobarbital, Paracetamol) bei Patienten mit Lebererkrankungen äußerst vorsichtig eingesetzt werden sollten und insgesamt alle Medikamente einer strengen Indikationsstellung bedürfen.

Pharmakotherapie im Alter

Vorbemerkungen

Niemand stirbt am AlterAlter, PharmakotherapiePharmakotherapieAlter an sich, sondern an einer oder mehreren Krankheiten. Es gibt keine spezifischen Alterskrankheiten jenseits des 65. Lebensjahrs, lediglich eine Zunahme von Störungen, z. B. arterielle Hypertonie, arteriosklerotische Veränderungen (speziell Herz, Gehirn, periphere Strombahn), Demenzen verschiedener Ursachen, Depression, Osteoporose, Morbus Parkinson, Tumoren etc. Die Zunahme der mittleren Lebenserwartung unserer Bevölkerung, die Multimorbidität und Dominanz chronischer gegenüber akuten Erkrankungen im Alter machen eine spezielle Auseinandersetzung mit der Gerontologie und der Pharmakotherapie im Alter notwendig.

Wichtig

Ein wichtiger Faktor für UAW ist die Multimedikation im Alter: Patienten > 65 Jahre nehmen im Mittel vier verschiedene Medikamente, die über 80-Jährigen mehr als fünf Medikamente pro Tag ein. Mit der Zahl der gleichzeitig eingenommenen Arzneimittel steigt die Gefahr von klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen (Tab. 12.1). UAW sind die Ursache für 5 %, bei geriatrischen Patienten für 10–20 % der stationären Aufnahmen. Darüber hinaus bewirken eine Reihe physiologischer und pathologischer Altersveränderungen und die dadurch veränderte Pharmakodynamik und -kinetik die Empfindlichkeit des Patienten gegenüber Arzneimittelwirkungen.

Dies wird besonders an der veränderten anteilmäßigen Relation von Flüssigkeit und Fett im Alter deutlich (20 J. vs. 65–80 J.): Körperfett (% kg KG) ↑ 35 %; Plasmavolumen ↓ 8 %; Gesamtkörperwasser ↓ 17 %; Extrazellulärflüssigkeit ↓ 40 %. Darüber hinaus findet sich eine veränderte Rezeptorsensitivität (verminderte Anzahl; veränderte Bindungsfähigkeit, Second-Messenger-Funktion und zelluläre Antworten), die zu einer erhöhten, in einigen Fällen aber auch zu einer verminderten Empfindlichkeit alter Menschen gegenüber Pharmaka führen kann.

Wichtig

Bei renal und hepatisch eliminierten Arzneimitteln ist die Reduzierung der Dosis eine effektive Methode, um die häufigen und z. T. gefährlichen UAW beim älteren Patienten zu reduzieren bzw. ganz zu vermeiden. Bei alten Menschen sollte die Kreatinin-Clearance zumindest anhand des Serumkreatinins (Kap. 12.2) überprüft werden.

Empfehlungen für Verschreibung von Arzneimitteln bei älteren Patienten

Bei multimorbiden PatientenAlter, PharmakotherapieVerschreibungsempfehlungen kann es auch bei einer leitliniengerechten Therapie zu einem erhöhten Risiko kommen, da zwangsläufig Wechselwirkungen entstehen. So führt z. B. die Kombination Betablocker plus Digitalis bei Hochbetagten zu einer ausgeprägten Bradykardie, auch wenn sie bei schwerer Herzinsuffizienz leitliniengerecht ist.
Zwei Aspekte bedürfen im Alter besonderer Beachtung: Sturzgefahr und Kognition. Zahlreiche Medikamente erhöhen das Sturzrisiko über verschiedenste Mechanismen: Benzodiazepine durch Sedierung und Muskelrelaxation, manche Antihypertensiva über eine orthostatische Hypotension und Arzneistoffe mit anticholinerger Wirkung über die Beeinträchtigung der Sehschärfe. Die kognitiven Fähigkeiten können ebenfalls durch anticholinerg wirkende Pharmaka eingeschränkt werden (s. a. Holt et al. 2010).
Die Therapie im Alter kann durch folgende Maßnahmen und Vorkehrungen verbessert werden:
(1)Sorgfältige Anamnese, Befunderhebung und Diagnose, Erfassung von Faktoren (am besten ein geriatrisches Assessment [Kap. 5]), die die Pharmakotherapie beeinflussen könnten.
(2)Überprüfung der Notwendigkeit einer Pharmakotherapie, speziell einer Langzeitmedikation.
(3)Veränderte Dosierung und UAW im Hinblick auf spezielle pharmakokinetische und -dynamische Aspekte im Alter berücksichtigen; auf mögliche Interaktionen der verordneten Pharmaka achten.
(4)Dosierung: „Start low, go slow“, d. h., im Allgemeinen mit der niedrigeren Dosis beginnen (= 50 % der Standarddosis für jüngere Patienten besonders bei Medikamenten mit langer HWZ), allmähliche Dosissteigerung entsprechend Therapieerfolg.
(5)Berücksichtigung der Adhärenz, d. h. weitestgehende Vereinfachung des Dosierungsschemas, z. B. Bevorzugung von Retardpräparaten, die einmal täglich gegeben werden können, und Kombinationspräparaten. Therapieplan so individuell und einfach wie möglich gestalten. Sicherstellen, dass der Patient den Verordnungsplan wirklich verstanden hat. Verordnungsplan mit Angabe von Medikament, Dosis und Zeitpunkt der Einnahme aushändigen.
(6)Eingehende Aufklärung des Patienten über eventuelle UAW und Selbsterkennungsmöglichkeiten der Symptome durch den Patienten.
(7)Für enge Kommunikation mit den mitbehandelnden Kollegen sorgen und insbesondere die Medikation vor stationärer Aufnahme und Entlassungsmedikation abgleichen und an den jeweils anderen Arzt kommunizieren.
(8)Verschreibungen sollten angemessen kurzfristig erneuert werden, um eine entsprechende Kontrolle von Adhärenz, Wirkung und UAW zu gewährleisten.
(9)Überprüfung der Anwendungssicherheit (Anwendung von Inhalern, Spritzen, Teilen von Tabletten).
(10)Vermeidung von Arzneistoffen, für die bei älteren Menschen ein erhöhtes UAW-Risiko besteht (Holt et al. 2010) und sichere Alternativen bevorzugen.

Wichtig

Bei neu aufgetretenen Symptomen sollte zunächst ausgeschlossen werden, dass es sich um eine unerwünschte Wirkung der bestehenden Medikation handelt, bevor ein neuer Arzneistoff zusätzlich verordnet wird.

Pharmakotherapie in Schwangerschaft und Stillzeit

Vorbemerkung

Etwa 50 % aller SchwangerschaftenSchwangerschaftPharmakotherapieStillzeitPharmakotherapiePharmakotherapieSchwangerschaftPharmakotherapieStillzeit in westlichen Industrienationen treten ungeplant ein, daher erfolgt häufig eine Arzneistoffexposition vor Bekanntwerden der Gravidität. Während der Schwangerschaft nehmen 30–80 % aller Frauen ein Medikament ein. Die kritische Phase für Fehlbildungen ist das erste Trimenon. Bei ca. 3 % aller Schwangerschaften (auch in Abhängigkeit vom maternalen Lebensalter) tritt eine Fehlbildung ein. Während der Embryonal- und Organogenese ist die Zeitspanne zwischen den Tagen 15 und 60 nach Konzeption besonders sensibel. Von den angeborenen Fehlbildungen beträgt die relative Häufigkeit der durch Medikamente, Chemikalien und Radioaktivität induzierten Fehlbildungen 1 %.
Da eine Schwangerschaft häufig erst im Stadium der Organogenese nachgewiesen wird, muss bei jeder Frau im gebärfähigen Alter bei der Verordnung potenziell teratogener Medikamente an eine noch nicht erkannte Schwangerschaft gedacht werden. Aus internistischer Seite sind bei Blutdrucksenkern unbedingt ACE-Hemmer, AT1-Blocker und Reninantagonisten zu vermeiden, unter den Gerinnungshemmern die Vitamin K-Antagonisten und von den Antibiotika bewirkt Cotrimoxazol das höchste Fehlbildungsrisiko.

Risikoklassifizierung von Arzneimitteln

Die „Rote Liste“ enthält für jedes aufgeführte Arzneimittel unter „Schwangerschaft/Stillzeit“ einen chiffrierten Querverweis auf das ebenfalls in der „Roten Liste“ enthaltene Kapitel „Signaturverzeichnis/Zusammenstellung von Gegenanzeigen und Anwendungsbeschränkungen, Nebenwirkungen, Wechselwirkungen und Intoxikationen“. Hier werden Warnhinweise zu Schwangerschaft und Stillzeit gegeben. Darüber hinaus enthält dieses Kapitel am Ende einen Abschnitt „Arzneimittel in Schwangerschaft und Stillzeit, Beratungsstellen“, wo die Chiffren Gr (Gravidität) 1–11 und La (Lactation) 1–5 eine Eingruppierung des Präparats in das entwicklungstoxische Potenzial (Gr) bzw. die Gefährlichkeit für den Säugling (La) geben. Eingruppierung und Vergabe der Chiffren nimmt der Hersteller vor. Sie können aufgrund der Tatsache, dass oft keine ausreichenden Daten zur pränatalen Verträglichkeit beim Menschen vorliegen und daher ersatzweise tierexperimentelle Ergebnisse eine Zuordnung zu Gr 4–Gr 6 begründen, nur zur Orientierung für den Arzt dienen. Meist fehlen entscheidende Hinweise auf Art und Ausmaß einer Gefährdung und den Wahrscheinlichkeitsgrad des Auftretens einer Schädigung. Diese substanzspezifischen weitergehenden Erläuterungen zur Art der möglichen Schädigung sind eher unter dem erstgenannten Abschnitt „Gegenanzeigen und Anwendungsbeschränkungen“ zu finden. Im konkreten Fall sollte man sich an die Beratungsstellen in Berlin, Jena und Ravensburg (Adressen siehe „Rote Liste“) wenden, sehr hilfreich und seriös ist die Website http://www.embryotox.de/.

Regeln für die Planung einer Arzneitherapie

(1)Vor jeder Verordnung bei Frauen im gebärfähigen Alter muss mit einer Schwangerschaft gerechnet werden!
(2)Frauen im gebärfähigen Alter und besonders Schwangere auf das Risiko einer Selbstmedikation hinweisen.
(3)Spätestens nach Feststellung einer Schwangerschaft jede Indikation zur Arzneimitteltherapie kritisch überprüfen.
(4)Erprobte Arzneimittel ohne nachgewiesenes Risiko für das Kind bevorzugen (Tab. 12.3). Neue Arzneimittel beinhalten ein erhöhtes Risiko.
(5)Gravierende Krankheiten und Schwangerschaft (z. B. Asthma bronchiale, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Kollagenosen, Epilepsie, Infektionen etc.) erfordern die sorgfältige Auswahl von Arzneimitteln, die ohne Gefährdung gegeben werden können.

Arzneimittel der Wahl in Schwangerschaft und Stillzeit

Literatur

Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, 2009

Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft Arzneiverordnungen 22. A. 2009 Medizinische Informations GmbH Neu-Isenburg

Pharmakovigilanz,

Pharmakovigilanz*- und Beratungszentrums für Embryonaltoxikologie. http://www.embryotox.de/.

Holt et al., 2010

S. Holt S. Schmiedl P.A. Thürmann Potenziell inadäquate Medikation für ältere Menschen: Die PRISCUS-Liste Dtsch Arztebl Int 107 31–32 2010 543 551 http://www.aerzteblatt.de/archiv/77776

Hausärztliche Leitlinie Multimedikation,

Hausärztliche Leitlinie Multimedikation. Empfehlungen zum Umgang mit Multimedikation bei Erwachsenen und geriatrischen Patienten. http://www.pmvforschungsgruppe.de/pdf/03_publikationen/multimedikation_ll.pdf

Schaefer and Koch, 1998

C. Schaefer I. Koch Die Beratung der Schwaneren und Stillenden zum Medikamentenrisiko Dtsch Ärztebl 95 1998 A-2637

Schaefer et al., 2006

C. Schaefer Arzneimittel in Schwangerschaft und Stillzeit 7. A. 2006 Gustav Fischer

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen