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B978-3-437-41351-3.00009-6

10.1016/B978-3-437-41351-3.00009-6

978-3-437-41351-3

Abb. 9.1

[M113]

KapillarmikroskopieKapillarmikroskopiebei SLE bei SLE

Abb. 9.2

[P482]

HRCT der Lunge: Sklerodermie mit Zeichen der pulmonal-arteriellen Hypertonie

Abb. 9.3

[P482]

HRCT: Sklerodermie mit Zeichen der Fibrosierung mit UIP-Muster

Abb. 9.4

[P482]

HRCT: Sklerodermie mit Zeichen der Fibrosierung mit NSIP-Muster (CS)

Abb. 9.5

[P482]

Rö.-Breischluck bei Sklerodermie: Ösophagusstarre und Dilatation

Abb. 9.6

[M113]

Kapillarmikroskopie bei Sklerodermie I

Abb. 9.7

[M113]

Kapillarmikroskopie bei Sklerodermie II

Abb. 9.8

[M113]

Kapillarmikroskopie bei Sklerodermie III

Abb. 9.9

[M113]

Kapillarmikroskopie bei Sklerodermie IV

Abb. 9.10

[M113]

Kapillarmikroskopie bei CREST-Syndrom

Abb. 9.11

[M113]

Kapillarmikroskopie bei Poly-/Dermatomyositis

Abb. 9.12

[M113]

Rö.-Thorax mit Zeichen der Lungenfibrose bei MCTD

Abb. 9.13

[M113]

KapillarmikroskopieKapillarmikroskopiebei Sjögren-Syndrom bei Sjögren-Syndrom

ISN/RPS (2003) KlassifikationLupus erythematodes, systemischerLupusnephritisKlassifikationskriterienLupusnephritisLupusnephritis, Klassifikationskriterien der Lupusnephritis (LN)

Tab. 9.1
LN-Klasse Strukturelle Veränderungen
Klasse I minimale mesangiale LN
Klasse II mesangioproliferative LN
Klasse III
III (A)
III (A/C)
III (C)
fokale LN (< 50 % der Glomeruli betroffen)
aktive Läsionen
aktive und chron. Läsionen
chron. Läsionen
mit %-Angabe aktiver und chron. (sklerotischer) Glomeruli
Klasse IV
IV-S
IV-G
diffuse LN (≥ 50 % der Glomeruli betroffen)
diffuse segmental LN
diffuse globale LN
jeweils mit aktiven (A) und chron. (C) Läsionen (s.o.) und %-Angabe von fibrinoiden Nekrosen und zellulären Halbmonden
Klasse V membranöse LN
Klasse VI fortgeschrittene, sklerosierende Lupusnephritis
(> 90 % der Glomeruli sind sklerosiert ohne residuelle Aktivität)
Jeweils mit Angabe und Graduierung (mild, moderat, schwer) einer evtl. Tubulusatrophie, interstitiellen Entzündung, Fibrose und Arteriosklerose oder anderer Gefäßveränderungen.
Klasse V kann in Verbindung mit Klasse III und IV auftreten (dann wird beides angegeben).

KlassifikationskriterienKlassifikationskriteriensystemische SkleroseACR-/EULAR-Klassifikationsystemische SkleroseSklerose, systemischeKlassifikationskriterien der systemischen Sklerose (EULAR/ACR 2013)

[F779-006]

Tab. 9.2
Kriterien Punkte
symmetrische Sklerodermie der Finger proximal der MCP 9
Hautverdickung Finger (geschwollene Finger) 2
Hautverdickung Finger (ganzer Finger distal MCP betroffen) 4
Läsion Fingerkuppe (digitales Ulkus) 2
Läsion Fingerkuppe (Rattenbissnekrose) 3
Teleangiektasie 2
abnorme Kapillarmikroskopie 2
Lungenbeteiligung (pulmonal-arterielle Hypertonie) 2
Lungenbeteiligung (interstitielle Lungenerkrankung) 2
Raynaud-Syndrom 3
sklerodermieassoziierte AK (Zentromer, Scl-70, RNA-Polymerase III) 3

Kollagenosen

Christof Specker

Thomas Bitsch

  • 9.1

    Definition278

  • 9.2

    Systemischer Lupus erythematodes (SLE)278

  • 9.3

    Antiphospholipid-Syndrom (APS)286

  • 9.4

    Systemische Sklerose (SSc)288

  • 9.5

    Polymyositis/Dermatomyositis298

  • 9.6

    Mischkollagenose (MCTD)302

  • 9.7

    Sjögren-Syndrom304

Definition

SammelbegriffKollagenosen für chron.-rheumatische Erkrankungen mit dem gemeinsamen pathomorphologischen Korrelat der fibrinoiden Nekrose. Unter Aussparung der RA versteht man heute unter „Kollagenosen“:
  • Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

  • Systemische Sklerose (SSc)

  • Dermato-/Polymyositis

  • Mischkollagenose (MCTD)

  • Sjögren-Syndrom

Gemeinsamkeiten dieser Erkrankungen sind zahlreiche Immun- und Autoimmunphänomene, klinische und serologische Überlappungen und eine hohe Variabilität der Krankheitsausprägung und des Krankheitsverlaufs. Die Prognose ist vom Organbefall abhängig; die Gelenkbeteiligung steht oft im Hintergrund.
Diagnostisches Kollagenose-Screening
  • BSGKollagenosenScreening, CRP (Kap. 4.2.1)

  • BB, Diff.-BB, Krea, Harnstoff, Harnsäure, GOT, GPT, AP, γ-GT, LDH, CK

  • INR (Quick), PTT

  • Gesamteiweiß und E'phorese

  • Urinstatus mit Urinsediment (Kap. 4.7.1)

  • 24-h-Sammelurin auf Krea-Clearance, Eiweißausscheidung, ggf. Diskelektrophorese (Kap. 4.7.2, Kap. 4.7.3)

  • ANA-Titer und ANA-Fluoreszenzmuster (homogen, gesprenkelt, nukleolär usw.) (Kap. 4.4.2)

  • dsDNS-AK (Kap. 4.4.3)

  • ENA: U1-RNP, Sm, SS-A/Ro, SS-B/La, Scl 70, Jo 1 (Kap. 4.4.3)

  • C3, C4, CH50, zirkulierende Immunkomplexe (Kap. 4.2.6)

  • Kardiolipin-AK, Lupusantikoagulans (Kap. 4.4.5)

  • Kryoglobuline (Kap. 4.2.7)

  • Rö.-Thorax p.a. und seitlich

  • Sono Abdomen und Pleura

  • EKG und Echo

  • Kapillarmikroskopie

Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

LE siehe Lupus erythematodesSLE siehe Lupus erythematodes, systemischerImmungenetischLupus erythematodes, systemischer prädisponierte systemische Autoimmunerkrankung mit potenziellem Befall zahlreicher Organe und sehr variabler Verlaufsform.
Ätiologie
  • Genetische Prädisposition: HLA-A1, B8, DRW3. Familiäre Häufung

  • Störung der Immunregulation: Hyperreaktivität der B-Zellen, Störung der T-Zell-Aktivität, Apoptosedefekt

  • Th17-Regulationsdefekt

  • Angeborene Komplementdefekte

  • Induktion durch Umweltfaktoren: Viren, Bakterien

  • Hormonelle Faktoren: Östrogene

  • UV-Strahlen: verstärkte Sonnenexposition in den Sommermonaten

  • Medikamente

Epidemiologie
  • Inzidenz: 6–7 Neuerkrankungen/100.000 Einw./J.

  • Prävalenz: unterschiedlich in Abhängigkeit von Rasse und Geschlecht. Familienangehörige von SLE-Pat. zeigen stark erhöhte Prävalenz.

  • F : M = 10 : 1. Im Kindesalter Mädchen : Jungen 2 : 1.

  • Prädilektionsalter: um das 30. LJ.

  • Erstmanifestation: häufig im Frühjahr/Sommer.

Klinik und Befund
Häufig:
  • AllgemeinsymptomeLupus erythematodes, systemischerSymptome: Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Leistungsknick, Gewichtsabnahme, Fieber

  • Arthritis, Tenosynovitis: Knie, Handgelenke, MCP, PIP. Seltener Ellenbogen, OSG, Schulter. Symmetrische Polyarthritis (PIP-Dominanz) am häufigsten, auch Oligo- und Monarthritis möglich. Tenosynovitis der Strecksehnen der Hand. Schwanenhalsdeformität, Ulnardeviation der Langfinger durch (Sub-)Luxation ohne Destruktion (Lupus-Arthropathie). Breites Spektrum von leichten Arthralgien bis exsudativ-proliferativer Synovitis. Myalgien und tendomyotische Symptomatik

  • Hautveränderungen mit deutlicher Sonnenempfindlichkeit

  • Lymphknotenschwellungen

  • Pulmonale Symptome: Dyspnoe, Husten, Auswurf, pleuritische Thoraxschmerzen

  • Kardiale Symptome: Angina pectoris, Dyspnoe

  • Renale Symptome: Ödeme, arterielle Hypertonie, schäumender Urin

  • Neurologische Symptome: Kopfschmerzen, Migräne, Psychose, epileptischer Anfall, Konzentrationsschwäche, Antriebsschwäche, Depression, Chorea

  • Sicca-Symptomatik: Xerophthalmie, Xerostomie

Selten:
  • Abdominale Symptome: Bauchschmerzen, Koliken, Durchfälle, Übelkeit

  • Parotisschwellung

  • Konjunktivitis, Episkleritis

  • Hirnnervenstörung, Trigeminusneuralgie, periphere Neuropathie

  • Enantheme, Mundulzerationen, Aphten

  • Menstruationsanomalien

Hautveränderungen bei SLE
  • SchmetterlingserythemLupus erythematodes, systemischerHautveränderungenSchmetterlingserythem an Nasenrücken und beiden Wangen

  • Morbilliformes Exanthem wie Arzneimittelexanthem

  • Konfluierende Plaques an Armstreckseiten und Rumpf

  • Diskoide Exantheme mit Vitiligo und Hyperpigmentierungen

  • Hautulzerationen mit Gangrän

  • Subkutane Knoten und Verkalkungen

  • Livedo reticularis

  • Blasenbildungen

  • Nagelfalzveränderungen: Einrisse, Rötungen, Teleangiektasien, akrale Nekrosen

  • Raynaud-Syndrom

  • Haarausfall: oft diffus, seltener zirkumskript

Diagnose

Klassifikationskriterien des SLE (ACR 1982/1997)

  • 1.

    SchmetterlingserythemLupus erythematodes, systemischerKlassifikationskriterienKlassifikationskriterienSLE (ACR)ACR-KlassifikationSLE

  • 2.

    Diskoider Lupus

  • 3.

    Fotosensitivität

  • 4.

    Mundschleimhautulzerationen

  • 5.

    Arthritis

  • 6.

    Serositis

  • 7.

    Nephritis: anhaltende Proteinurie > 0,5 g/d oder Zylindurie

  • 8.

    ZNS-Beteiligung

  • 9.

    Hämatologische Befunde: hämolytische Anämie, Leukopenie, Lymphopenie, Thrombopenie

  • 10.

    Immunologische Befunde: dsDNS-AK-, Sm-AK-, Antiphospholipid-AK

  • 11.

    ANA: abnorm hoher ANA-Titer bei fehlender Einnahme von Medikamenten, die zu einem "„drug-induced SLE“ führen können

4 oder mehr der 11 Kriterien müssen während eines beliebigen Beobachtungszeitraums (gleichzeitig oder seriell) zur Klassifikation erfüllt sein (Sensitivität 83 %, Spezifität 89 %).
Im Vergleich zu den alten Klassifikationskriterien von 1982 und 1997 weisen die SLICC-Kriterien von 2012 eine bessere Sensitivität (92–97 % vs. 77–90 %), aber eine schlechtere Spezifität auf (74–88 % vs. 91–96 %) (Kap. 1.3.1).

Klassifikationskriterien des SLE (SLICC-Gruppe 2012)

Klinische Kriterien Klassifikationskriterien SLE (SLICC) :
  • 1.

    Akuter kutaner Lupus erythematodes (LE)

  • 2.

    Chron. kutaner LE

  • 3.

    Orale Ulzera

  • 4.

    Nichtvernarbende Alopezie

  • 5.

    Synovitis (≥ 2 Gelenke) oder Druckschmerz (≥ 2 Gelenke) und Morgensteife (≥ 30 min)

  • 6.

    Serositis

  • 7.

    Nierenbeteiligung (Tageseiweißausscheidung ≥ 500 mg oder Erythrozytenzylinder)

  • 8.

    Neurologische Beteiligung

  • 9.

    Hämolytische Anämie

  • 10.

    Leukopenie (< 4.000/ml)

  • 11.

    Thrombozytopenie (< 100.000/ml)

Immunologische Kriterien:
  • 1.

    ANA-Titer oberhalb des LaborreferenzwertsLupus erythematodes, systemischerAntikörper

  • 2.

    Anti-dsDNA-AK

  • 3.

    Anti-Sm-AK

  • 4.

    Anti-Phospholipid-AK

  • 5.

    Erniedrigtes Komplement

  • 6.

    Direkter Coombs-Test (ohne hämolytische Anämie)

Klassifikation des SLE ist erfüllt, wenn mind. 4, davon mind. je 1 klinisches und 1 immunologisches Kriterium vorliegt.

Klassifikationskriterien des SLE (EULAR/ACR 2018)

Klinische Domänen und Kriterien und Wichtung Klassifikationskriterien SLE (EULAR/ACR)
konstitutionelle Symptome Fieber 2
Haut nicht vernarbende Alopezie
orale Ulzera
subakut-kutaner oder diskoider LE
akuter kutaner LE
2
2
4
6
Arthritis Synovitis in ≥ 2 Gelenken oder Druckschmerz in ≥ 2 Gelenken mit Morgensteife ≥ 30 min 6
Neurologie Delirium
Psychose
Anfälle
2
3
5
Serositis Pleura- oder Perikarderguss
akute Perikarditis
5
6
Hämatologie Leukopenie
Thrombopenie
Autoimmunhämolyse
3
4
4
Nieren Proteinurie > 0,5 g/24 h
Lupusnephritis (histol.) Typ II, V
Lupusnephritis (histol.) Typ III, IV
4
8
10
Immunologische Domänen und Kriterien und Wichtung
Antiphospholipid-AK aCL > 40 GPL oder aβ2GPI > 40 GPL oder LA + 2
Komplement C3 oder C4 vermindert
C3 und C4 vermindert
3
4
hochspezifische Auto-AK Anti-dsDNS-AK
Anti-Sm-AK
6
6
Voraussetzungen:
  • ANA-Titer im Immunfluoreszenztest auf HEp2-Zellen ≥ 1 : 80.

  • Kriterium ist erfüllt, wenn es dokumentiert vorgekommen ist.

  • Kriterien müssen nicht gleichzeitig vorliegen.

  • Mind. 1 Kriterium muss aktuell vorhanden sein.

  • Innerhalb jeder Domäne geht nur der höchste Score in den Gesamtscore ein.

Ab 10 Punkte kann ein SLE klassifiziert werden.
Vorteile der neuen SLE-Klassifikationskriterien sind die Wichtung und die bessere Integration der immunologischen Parameter. Nachteile sind die höhere Komplexität, die Beachtung der Voraussetzungen und der sehr niedrige Grenztiter für den ANA-Nachweis als Eingangskriterium.
  • Anamnese: siehe klinische Befunde des SLE.

  • Immer an breites klinisches Spektrum des SLE denken (von mäßigen Arthralgien bis Exitus letalis bei Multiorganbefall)!

  • Bei Fieber unklarer Genese immer auch an SLE denken!

  • Erhöhtes Infektionsrisiko (Pneumonie, Pyelonephritis) unter immunsuppressiver Therapie, deshalb bei SLE-Pat. eingehende Anamnese!

  • Labor:

    • Entzündungsparameter (Kap. 4.2.1): BSG ↑↑, CRP meist nur leicht erhöht (deutlich bei Serositis), normochrome Anämie, Gesamtkomplement (CH 50) ↓ oder einzelne Komplementfraktionen (C3, C4) ↓. Polyklonale γ-Globulin-Erhöhung, Blutkulturen im Fieberschub (Ausschluss Sepsis)

  • Eine CRP-Erhöhung ist beim SLE immer verdächtig auf eine Infektion (Sepsis)!

  • Im SLE-Schub steigt häufig nur die BSG an!

  • dsDNS-AK-Titer und Complementabfall korreliert mit Krankheitsaktivität, ANA-Titer nicht!

    • Leukopenie (< 4.000/µl) oder Lymphopenie, Thrombopenie (100.000–150.000/µl), Coombs-positive hämolytische Anämie (LDH ↑, Haptoglobin nicht messbar niedrig), Kryoglobulinämie (IgG- und IgM-Typ), zirkulierende Immunkomplexe. Hepatitisserologie zur DD

    • Urinstatus, 24-h-Sammelurin auf Krea-Clearance und Eiweiß, Protein-Kreatinin-Ratio im Spontanurin, ggf. Diskelektrophorese (glomeruläre/tubuläre Störung) (Kap. 4.7.2)

50 % der SLE-Pat. zeigen klinische Hinweise auf Nierenbeteiligung: Nierenfunktionsparameter und Urinsediment kontrollieren!

    • ANA: in über 98 % positiv im Immunfluoreszenztest (homogenes oder fein gesprenkeltes Muster) (Kap. 4.4.2)

Ein aktiver SLE ist bei fehlendem ANA ausgeschlossen (siehe auch Klassifikations-Kriterien oben).

    • dsDNS-AK (diagnostischer Marker, praktisch spezifisch), ssDNS-AK (unspezifisch), Histon-AK (häufiger bei medikamentös induziertem SLE), Sm-AK (spezifisch), SS-A/Ro-AK, SS-B/La-AK (spezifisch für SLE und Sjögren-Syndrom) (Kap. 4.4.2)

    • ANA-negativer Lupus erythematodesLupus erythematodesANA-negativer: < 2 % der SLE-Pat. erfüllen die ACR-Klassifikationskriterien, sind jedoch ANA-negativ (was meist an den verwendeten HEp2-Zellen für den IFT liegt). Dann fast immer anti-SS-A/Ro, -SS-B/La positiv

    • Phospholipid-AK: Antikardiolipin-AK bei thromboembolischen Komplikationen (Kap. 4.4.5)

  • Rö.: Hände und Füße zeigen eine nichtdestruierende Arthritis mit Subluxationen, Luxationen (selten) und ausgeprägter Hand- und Fußdeformität (sog. Jaccoud-Arthropathie). Thorax p.a. und seitlich (Lungeninfiltrate), Serositis.

  • Sono: Abdomen, Pleura, Echo (bei unklaren Befunden oder V.a. Endokarditis transösophageal), Gelenke und Weichteile, Schilddrüse.

    • Hepatosplenomegalie, Lymphome, Nierenparenchymveränderung

    • Pleuraerguss, basale Lungenfibrose

    • Perikarderguss, Endokarditiszeichen, Vitium

    • Artikulosynovitis, Tenosynovitis

    • Thyreoiditiszeichen: Überlappung mit Autoimmunthyreoiditis

  • EKG: Zeichen der Myokarditis, Perikarditis, Herzrhythmusstörungen, ggf. 24-h-Langzeit-EKG.

  • Kapillarmikroskopie: (Abb. 9.1) Zunahme der Länge der Kapillarschlinge, dilatierte Kapillaren an beiden Schenkeln, korkenzieherartige Torquierungen, Büschel langer Kapillaren, Lichthöfe und Kapillarblutungen (sehr vielfältige morphologische Veränderungen).

  • CT, MRT: Ind. bei V.a. ZNS-Befall (NPSLE).

  • Nierenbiopsie: Bei neu aufgetretener, „großer“ Proteinurie (> 500 mg/24 h), in Kombination mit Erythrozyturie (sog. nephritisches Sediment) und unklarer, progredienter Niereninsuffizienz (Tab. 9.1).

  • KM-Biopsie: DD Leukopenie.

  • Hautkonsil: SLE-Exanthem, evtl. Haut-Biopsie (Lupus-Bandtest = Immunkomplexablagerung in Subkutis) zur DD Vaskulitis.

  • Augenkonsil: Konjunktivitis, Sicca-Symptomatik.

  • Neurokonsil: Hinweis für Krampfanfälle (EEG), Psychosen, Hirnnervenbeteiligung, periphere Neuropathie (NLG, EMG).

Differenzialdiagnose
  • Maligne Lymphome

  • Infektionen

  • Andere Kollagenosen

  • PannikulitisPannikulitis: Fettgewebsentzündung mit knotigen, oft schmerzhaften Hautinfiltraten, DD auch Sarkoidose, Tbc, chron. Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Autoimmunthyreoiditis

    • Sehr schmerzhafte, aber auch schmerzlose Knoten an Stamm und Oberschenkeln

    • Rötung der frischen Entzündungsherde, ältere Herde braun pigmentiert

    • Begleitsymptome: Abgeschlagenheit, Fieberschübe, Arthralgien, Gewichtsverlust

    • Histologie von frischen Herden mit Entzündungszeichen

  • Medikamentös induzierter LE: DurchLupus erythematodesmedikamentös induzierter Medikamente ausgelöster ANA-positiver LE, der nach Absetzen der Medikation reversibel ist.

    • Antibiotika: Penicillin, Streptomycin, Tetrazyklin

    • Chemotherapeutika: INH, Sulfonamide, Griseofulvin, Nitrofurantoin

    • Antiepileptika: Phenytoin, Hydantoine, Primidon, Trimethadion, Ethosuximid

    • Antiarrythmika: Procainamid, Practolol, Acebutolol, Metoprolol

    • Antihypertensiva: Reserpin, α-Methyldopa, Hydralazin, Captopril

    • Psychopharmaka: Chlorpromazin

    • Thyreostatika: Thiouracilderivate

    • Antirheumatika: Phenylbutazon (Kap. 16.2)

    • Basistherapeutika (Kap. 16.4): früher Gold und D-Penicillamin, heute Biologika

    • Urikostatika: Allopurinol

    • Kontrazeptiva

    • TNF-Blocker

Therapie
  • Prävention: Vermeiden von UV-Exposition (Lichtschutzcreme) und lupusinduzierenden Medikamenten.

  • KG, (Kap. 18.2) Ergo (Kap. 18.7): Atemtherapie, Thromboseprophylaxe, funktionelle Bewegungstherapie mit Hand- und Fingerübungen, Haushaltstraining.

  • Psychosomatik: Krankheitsbewältigung, Bewältigung der Alltagsprobleme, Schwangerschaft.

  • Physik. Ther.: Kryotherapie (Kap. 18.6), Ultraschall (Kap. 18.3), Iontophorese, lokale Externa bei Arthralgien.

  • Medik. Ther.: Sie richtet sich nach klinischer und immunologischer Aktivität sowie Art und Ausmaß eines Organbefalls (ZNS, Niere). Lokaltherapie der Haut in Zusammenarbeit mit Dermatologen.

    • Geringe Krankheitsaktivität (keine Organbeteiligung):

      • NSAR bei Bedarf (Kap. 16.2)

      • GK: Prednisolon 5–20 mg/d (Kap. 16.3.1)

      • Hydroxychloroquin 200–400 mg/d (Kap. 16.4.1)

    • Mittlere Krankheitsaktivität (ohne ZNS-, Nieren-, Herzbeteiligung):

      • NSAR kontinuierlich bei dominierender Gelenksymptomatik) (Kap. 16.2)

      • GK: Prednisolon 0,25–0,5 mg/kg KG/d (⅔ der Dosis morgens, ⅓ abends) (Kap. 16.3.1)

      • Hydroxychloroquin 200–400 mg/d (≤ 5 mg/kg KG) oder Chloroquin 250 mg/d (≤ 4 mg/kg KG) (Kap. 16.4.1)

      • Bei höherem GK-Bedarf und/oder Organbefall Azathioprin 100–150 mg/d (~2 mg/kg KG), bei Versagen MTX 15–25 mg/Wo.

    • Hohe Krankheitsaktivität (Polyserositis und/oder ZNS-, Nieren-, Herzbeteiligung):

      • GK-Stoßtherapie 500(–1.000) mg/d an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (Kap. 16.3)

      • Cyclophosphamid als Stoßtherapie 500–1.000 mg/m2 alle 4 Wo. für 6–9 (max. 12) Mon., oder 6 × 500 mg alle 14 Tage (EURO-Lupus-Protokoll). Nach nationalen und internationalen Empfehlungen gilt die Off-Label-Therapie mit Mycophenolatmofetil (MMF) (2 × 1 g bis 2 × 1,5 g tgl.) bei der LN als gleichwertig zur CYC-Therapie und bietet einige Vorteile (LZ-Toxizität, Fertilität, geringere Auswirkung auf BB).Danach immer remissionserhaltende IS (siehe mittlere KHA) für mind. 2 J. nach klinischer Remission.

    • Alternativen:

      • Belimumab 200 mg s. c. wöchentlich

      • Ciclosporin A 3–5 mg/kg KG/d

      • Tacrolimus

      • Rituximab

In Anbetracht der differenzierten diagnostischen und therapeutischen Fragestellungen sollte die Behandlung eines SLE in entsprechend erfahrenen Zentren bzw. durch Rheumatologen mit entsprechender Erfahrung in der Behandlung von Kollagenosen erfolgen.

EULAR-Empfehlungen zum Monitoring des SLE

  • Anamnese und körperliche Untersuchung

  • Überwachung der Organfunktionen

  • Dokumentation der Krankheitsaktivität (BILAG, ECLAM, SLAM)

  • Erfassung kardiovaskulärer Risikofaktoren (z.B. auch Bewegungsmangel)

  • Untersuchung auf chron. Virusinfektionen und Tbc

  • Erfassung des Impfschutzes

  • AK-Bestimmung

Prognose
  • 10-Jahres-Überlebenszeit: ≥ 80 % durch verbesserte Diagnose und Therapie.

  • Schlechtere Prognose bei ZNS-Beteiligung und Nierenbefall.

  • Häufigste Todesursache sind im akuten Stadium Lupusaktivität und Infektionen (Sepsis), im Verlauf kardiovaskuläre (Sekundär-)Komplikationen mit Perikarditis, Myokarditis und rasch progredienter Arteriosklerose mit Myokardinfarkt.

  • Häufig rasche Verschlechterung der Handfunktion mit Ulnardeviation der Finger und Schwanenhalsdeformität bei Subluxationen der Gelenke ohne radiologische Destruktion, sog. Jaccoud-ArthropathieJaccoud-Arthropathie.

SLE und Schwangerschaft
  • Kontrazeptiva können einen SLE-Schub auslösen.

  • Kontrazeptiva haben ein zusätzliches Thrombembolierisiko.

  • 50 % der Pat. zeigen während der Schwangerschaft und im Wochenbett keine Verschlechterung, bei 50 % tritt eine Verschlechterung ein.

  • Schwangerschaft am besten zum Zeitpunkt der kompletten/stabilen Remission.

  • Bei aktiver Nieren- und ZNS-Beteiligung von Schwangerschaft abraten, da hoch komplikativ.

  • Erhöhte Fehlgeburtsrate und perinatales kindliches Risiko.

  • Bei SLE-Müttern mit SS-A-/Ro-AK-Risiko des kongenitalen AV-Block (ca. 1–2 % aller SS-AK-positiver Schwangerschaften, ca. 20 % wenn schon ein Kind mit cAVB geboren wurde). Selten (mit schlechter Prognose) dabei auch angeborene DCM.

  • 6 Mon. vor Konzeption Umstellen der Immunsuppression von Medikamenten, die in der Schwangerschaft nicht erlaubt sind (wie z. B. MTX, MMF) auf Azathioprin, HCQ und GK, wenn es die Krankheitsaktivität erlaubt.

  • Beste Ergebnisse unter vorheriger Beratung und Planung sowie stabilem Verlauf von mind. 6 Mon. unter oben aufgeführter medikamentöser Einstellung.

  • Bei SLE-Exazerbation während der Schwangerschaft kurzfristig GK erhöhen.

Antiphospholipid-Syndrom (APS)

Eigenständig alsAntiphospholipid-Syndrom primäre Form (40–60 % aller APS-Pat.) und sekundär in Zusammenhang mit Kollagenosen (dann fast immer SLE oder „lupus-like disease“). Durch rezidivierende Thrombosen und Embolien, zerebrale Ischämien und andere neurologische Symptome und Spontanaborte gekennzeichnet.
Ätiologie
AK gegen Phospholipide (PL) führen zu einer Aktivierung von Endothelzellen und Thrombozyten (→ Mikroaggregate, Thromben). Die durch diese Antiphospholipid-AK (aPL) verursachte Hemmung der Bildung des Prothrombin-Aktivatorkomplexes (durch Mangel an PL) führt zu dem Paradoxon eines positiven Lupusantikoagulans (= schlechtere Gerinnbarkeit des Patientenplasma im Labor, ablesbar an der verlängerten PTT, KCT, DRVVT im Vergleich mit der klinisch gesteigerten Thromboseneigung).
Epidemiologie
Bis 25 % aller SLE-Pat. (ca. 30 % haben aPL, davon weisen aber nicht alle auch ein APS auf).
Klinik und Befund
  • Thrombembolien: Beine, Arme am häufigsten. Retina, Leber, Milz, Mesenterialgefäße, Koronarien seltene

  • Neurologische Symptome: Krampfanfälle, Migräne, zerebrale Insulte, Amaurosis fugax, Myelopathie, Guillain-Barré-Syndrom, Chorea

  • Hautveränderungen: Livedo racemosa, Pyoderma-gangraenosum-ähnliche Hautnekrosen, nekrotisierende Purpura, periphere Gangrän

  • Habituelle Aborte

Diagnose
  • Anamnese: Thrombembolien, neurologische Symptome, Fehlgeburten, Hautveränderungen.

  • Labor: Antiphospholipid-AK vom IgG- (spezifischer) und IgM-Typ gegen Kardiolipin und β2-Glykoprotein 1 (spezifisches AG). AK-Titer von mind. 40 U/ml gelten erst als Risikofaktor (und Klassifikationskriterium) beim APS. Das Lupusantikoagulans (PTT-Verlängerung, Mischversuch) ist der stärkste einzelne Risikofaktor, die Bestimmung ist aber störanfällig (z.B. oft falsch positiv durch Vitamin-K-Antagonisten, Heparine und auch die neuen direkten oralen Antikoagulanzien). Praktisch hat sich die Stratifizierung nach der sog. Triple Positivity bewährt (gleichzeitiger und mehrfacher Nachweis von AK gegen Cardiolipin, β2-GP-1 und eines LA), das die höchste Risikogruppe kennzeichnet.

Therapie
  • Indiziert prinzipiell nur bei klinischer Symptomatik (sonst ist die Diagnose eines APS auch nicht erfüllt).

  • Therapie der Grunderkrankung SLE (Kap. 9.2) mit GK und Basistherapie

Sydney-Klassifikationskriterien für das APS (2004/2006)

KlinischAntiphospholipid-SyndromKlassifikationskriterien:
  • ThrombosenKlassifikationskriterienAntiphospholipid-Syndrom: ≥ 1 arterielle oder venöse Thrombose ohne andere Ursache

  • Schwangerschaftskomplikationen

    • Sonst ungeklärter Tod eines normal entwickelten Feten ab der 10. SSW

    • Eine oder mehr Frühgeburten vor der 34. SSW aufgrund einer Eklampsie, Präeklampsie oder Plazentainsuffizienz

    • 3 oder mehr Aborte vor der 10. SSW ohne chromosomale, anatomische oder hormonelle Ursachen

Serologisch:
  • Mittelhohe (> 40 IE/ml) bzw. hohe (> 99. Perzentile des Labortests) Titer von IgG- oder IgM-Anti-Kardiolipin-AK.

  • IgG- oder IgM-AK gegen beta2-Glykoprotein-1 (> 99. Perzentile des Labortests).

  • Positiver Lupus-Antikoagulans-Test nach internationalen Richtlinien.

  • Ein serologischer Test wird erst positiv gewertet, wenn er mind. 2 × im Abstand von mind. 3 Mon. eindeutig positiv war.

  • Mehr als 5 J. vor einem klinischen Ereignis durchgeführte Testergebnisse werden nicht berücksichtigt.

Diagnose eines APS bei mind. einem klinischen und einem serologischen Kriterium.
Empfehlungen zur Primärprophylaxe bei Pat. mit positiven Anti-Phospholipid-AK:
  • Primärprophylaxe (positive Anti-Phospholipid-AK, keine thrombembolische Komplikationen) nur bei SLE mit Low Dose ASS (LDA), sonst keine Therapie. Ausnahme bei Schwangerschaft und eindeutigen aPL oder auch bei Triple-Positivität (siehe oben Diagnose/Labor)

  • Sekundärprophylaxe (eindeutige Anti-Phospholipid-AK und thrombembolische Komplikationen) mittels oraler Antikoagulation (INR-Zielwert 2,0–3,0), in bestimmten Fällen auch in Kombination mit LDA, in ausgesuchten Fällen auch nur mit LDA

  • Abortprophylaxe mit LDA (bereits vor Konzeption) und zusätzlich Heparin (LMWH) bei eingetretener Schwangerschaft

Systemische Sklerose (SSc)

Multisystemerkrankung mitSklerose, systemischeKlassifikation Verdickung und Verhärtung der Haut und auch Fibrosierung der innerer Organe.
Klassifikation der systemischen Sklerodermien:
  • Limitiert-kutane systemische Sklerose (lcSSc)Limitiert-kutane systemische Sklerose: akraler Befall, geringe Beteiligung innerer Organe, z.B. CREST-Syndrom

  • Diffus-kutane systemische Sklerose (dcSSc)Diffus-kutane systemische Sklerose: Beginn zentral oder proximal, ausgeprägte innere Organbeteiligung und rasche Progression, meist Scl70+

  • PseudosklerodermienPseudosklerodermien

    • Morphea

    • Eosinophile Fasziitis

    • Chemisch induzierte Formen (PVC, Bleomycin, Silikon)

    • Graft-versus-Host Disease

Ätiologie
  • Genetische Prädisposition

  • Toxische oder immunologische Schädigung des Gefäßendothels

  • Gestörtes zelluläres Immunsystem?

  • Erhöhte humorale Immunaktivität?

  • Gesteigerter Kollagenstoffwechsel: Defekt in der Kollagensynthese?

Epidemiologie
  • Weltweit ohne Bevorzugung einer Rasse

  • F : M = 4 : 1

  • Hauptmanifestationsalter: 30.–50. LJ.

Klinik und Befund
Häufig:
  • AllgemeinsymptomeSklerose, systemischeklinische Befunde: Müdigkeit, Abgeschlagenheit (sog. Kollagenoseschlappheit), Anämie

  • Raynaud-Syndrom (Kap. 6.32): Früh- und Erstsymptom, oft Jahre vor dem „eigentlichen“ Krankheitsbeginn

  • Hautveränderungen:

    • Sklerodaktylie: Wurstfinger am Anfang, dann „Madonnenfinger“ mit Kontrakturen, Zuspitzung und Nekrosen der Fingerkuppen

    • „Engerwerden“ der Haut: Atrophie und zunehmende Fibrosierung, Hautfalten schlecht abhebbar. Hyper- und Hypopigmentierungen

    • Gesichtsveränderungen: „Tabaksbeutelmund“, Mikrostomie, maskenhafter Gesichtsausdruck (Fotos von früher mitbringen lassen!), Verkürzung des Zungenbändchens

    • Subkutane Verkalkungen: stippchenförmige, teilweise durch die atrophierte Haut hindurchschimmernde Kalkspritzer

  • Arthralgien, Myalgien, selten Arthritis: Handschwellung ist fast immer Zeichen der ödematösen Hautbeteiligung und nicht Zeichen einer Synovitis

  • Ösophagussymptome: Globus, Dysphagie, Retrosternalschmerz, Refluxsymptomatik.

Schluckstörungen sind häufig erste Zeichen einer Sklerodermie (Abb. 9.5)!

  • Pulmonale Symptome: Dyspnoe, trockener Husten, pleuritischer Thoraxschmerz

  • Kardiale Symptome: Dyspnoe, Herzpalpitationen, Angina pectoris

Selten:
  • Gastrointestinale Symptome: Völlegefühl, Übelkeit, Krämpfe, Malabsorptionszeichen

  • Renale Symptome: Hämaturie, Proteinurie, Niereninfarkte, arterielle Hypertonie, Insuffizienzzeichen

  • Sicca-Symptomatik: Keratokonjunktivitis sicca, Xerostomie

  • Hypothyreose: Müdigkeit, Adynamie, Überlappung mit Kollagenoseschlappheit

Diagnose
EULAR/ACR-Klassifikationskriterien der systemischen Sklerose: Tab. 9.2. Bei einem Score ≥ 9 beträgt die Sensitivität 91 % und die Spezifität 92 % für Sklerodermie. Bei Vorhandensein einer Sklerodaktylie und Fingerfibrose distal der MCP-Reihe kann die Diagnose bereits gestellt werden.
Diese Kriterien sind nicht anwendbar bei (sog. Pseudosklerodermien):
  • Pat. mit Hautverdickung, die Finger aussparend

  • Nephrogener Sklerose

  • Generalisierter Morphea

  • Eosinophiler Fasziitis

  • Graft-versus-Host Disease

  • Diabetischer Cheiroarthropathie

  • Diabetisches Sklerödem

  • Skleromyxödem

  • Erythromyalgie

  • Porphyrie

  • Lichen sclerosus

Anamnese: siehe klinische Befunde der SSc.
Labor:
  • Entzündungsparameter: BSG ↑ und CRP ↑, Anämie, Hypergammaglobulinämie (Kap. 4.2.1)

  • Erhöhung von GOT, GPT, AP bei Leberbeteiligung

  • Veränderung von Krea, Harnstoff, Harnsäure, Urinstatus mit Sediment, 24-h-Sammelurin auf Krea-Clearance und Eiweiß bei Nierenbeteiligung (Kap. 4.7.2)

  • NT-proBNP erhöht bei pulmonal-arterieller Hypertonie

  • T3, T4, TSH basal verändert bei Hypothyreose

  • ANA mit unterschiedlichem Muster: in > 90 % positiv

    • Zentromer-AK: CREST-Syndrom (limitiert-kutane SSc) in ca. 30 % der SSc-Pat. positiv. Charakteristisches Fluoreszenzmuster mit Anfärbung der Chromosomenkreuzungen in ruhenden HEp2-Zellen bzw. der Chromosomenanordnung in der Äquatorialplatte bei Zellteilung der HEp2-Zellen (Kap. 4.4.2)

    • Scl70-AK in ca. 30 % positiv: diffus-kutane Form der SSc, homogen und nukleoläres Muster (Kap. 4.4.3)

  • Weitere AK mit nukleolärem Muster: gegen Pm-Scl, Fibrillarin, NOR, RNA-Polymerase 3 (ca. 30 % der SSc Fälle) (Kap. 4.4.3)

    • zur DD (Überlappungssyndrom): U1-RNP, SS-A/Ro, SS-B/La, Jo-1

Rö. Hände und Füße: Akroosteolysen, subkutane Verkalkungen (Thiebièrge-Weissenbach-Syndrom), Weichteilkalzifikationen periartikulär, die meist schon klinisch sichtbar sind. Ind. zur DD und Frage der Osteomyelitis.
Rö. Thorax, HRCT: pulmonal-arterielle Hypertonie (Abb. 9.2), Lungenfibrose (Abb. 9.3, Abb. 9.4), Infiltrate, Zeichen der interstitiellen Lungenerkrankung (ILD).
Sono
  • Abdomen: Hepatomegalie, Splenomegalie

  • Pleura: Pleuraerguss, basale Lungenfibrose

Arthrosono: Artikulosynovitis, Tenosynovitis zur DD der ödematösen Hautveränderung (Kap. 5.5).
Echo: Perikarditis, Myokardfibrose, diastolische Dysfunktion und Rechtsherzbelastung, pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH), Klappensklerose mit Vitium.
EKG, Spätpotenziale, 24-h-LZ-EKG: Herzrhythmusstörungen.
Ösophagusmanometrie, -pH-Metrie, Rö.-Breischluck: Motilitätsstörung, Reflux, Spasmus, Ösophagusstarre und Dilatation (Abb. 9.5).
Lungenfunktionsuntersuchung: Restriktion, CO-Diffusionskapazität eingeschränkt.
Kapillarmikroskopie:
  • Stadium I (Abb. 9.6): KapillardystrophieKapillarmikroskopiebei Sklerodermie mit Aneurysmen der Schlingenscheitel. Kurze, u-förmig geöffnete Schlingen und Stase der befallenen Kapillaren

  • Stadium II (Abb. 9.7): Megakapillaren mit unförmigem Aussehen, Stase und granuläre Blutströmung. Perlmuttartiger Hintergrund (Watteschleier)

  • Stadium III (Abb. 9.8): Hautsklerose mit stark verminderter Kapillardichte, Megakapillaren mit Zunahme der Unförmigkeit und regressiv veränderten Kapillaren. Pigmentdepots im Hintergrund

  • Stadium IV (Abb. 9.9): Rarefizierung der Megakapillaren und der regressiv veränderten Kapillaren, ausgedehnte gefäßfreie Zonen. Perlmuttartiger, sehr blasser Hintergrund mit Pigmentdepots

Hautkonsil: zur DD der Sklerodermie, ggf. Hautbiopsie.
Neurokonsil (EMG): Myopathie.
Differenzialdiagnose
  • Andere Kollagenosen: SLE (Kap. 9.2), Dermato-/Polymyositis (Kap. 9.5), Sjögren-Syndrom (Kap. 9.7)

  • Disseminierte zirkumskripte Sklerodermien

  • Mischkollagenose (Kap. 9.6)

  • CREST-Syndrom (siehe unten: Sonderformen)

  • Eosinophile Fasziitis

  • Pseudosklerodermien (siehe unten: Sonderformen)

  • Sarkoidose: insbes. zur DD einer Lungenfibrose

  • Amyloidose (Kap. 12.2.5)

  • Acrodermatitis chronica atrophicans (Kap. 15.3)

  • Porphyria cutanea tarda

Therapie
KG, Ergo: (Kap. 18.2, Kap. 18.7) DosierteSklerose, systemischeTherapie Gelenk- und Weichteilmobilisation, Kontrakturprophylaxe, manuelle Lymphdrainage, Bindegewebsmassage. Haushaltstraining, insbes. Vermeiden von kaltem Wasser.
Physik. Ther.: (Kap. 18.5, Kap. 18.3) CO2-, Schwefel-, Radon-, Stangerbad. Interferenzstrom, stabile Galvanisation, Kurzwellendurchflutung, Infrarotkabine. Paraffinbäder der Hände.
Medik. Ther.:
  • Therapie der Grunderkrankung: Ein gesichertes Therapiekonzept gibt es nicht!

    • GK (Kap. 16.3): Ind. nur bei ödematöser Schwellung, kardialer, pulmonaler und/oder renaler Beteiligung mit Prednisolon 20–50 mg/d

    • Basistherapeutika (Kap. 16.4): Azathioprin 100–150 mg tägl.; MTX 15–25 mg/Wo.; Mycophenolatmofetil oder Cyclophosphamid bei aktiver Lungenbeteiligung, insbes. Fibrosierung im HRCT mit sog. NSIP-Muster. Kleinere Studien mit Tocilizumab 162 mg/Wo. s.c. und Rituximab mit Besserung von Haut-Score und interstitieller Lungenbeteiligung

  • Therapie desRaynaud-SyndromTherapie Raynaud-Syndroms (Kap. 6.32):

    • Durchblutungsfördernde Externa

    • Systemisch Kalziumantagonisten (Nifedipin) 3 × 5 mg/d oder Umstellung einer RR-Medikation auf hochdosierte Kalziumantagonisten mit z.B. Verapamil 2 × 120 mg ret./d

    • Absetzen einer Betablocker-Medikation

    • Phosphodiesterasehemmer wie Sildenafil 3 × 20 mg/d

  • Therapie der Hautulzera und Rattenbissnekrosen:

    • Prostazyklin- oder Prostaglandininfusionen unter entsprechendem Monitoring

    • Bosentan unter Beachtung der KI

    • Bei Superinfektion Antibiotika

    • Wundbehandlung mit 4-prozentiger Lidocainlösung

    • Phosphodiesterase-III-Hemmer mit antithrombotischen und vasodilatativen Eigenschaften wie Cilostazol 2 × 100 mg/d

  • Therapieversuche der Kalzinose (sehr schwierig, fehlende Evidenz):

    • Bisphosphonate

    • Colchicum

    • Thiosulfatinjektionen

    • Extrakorporale Stoßwellen

  • Therapie der Darmmotilitätsstörung:

    • Domperidon

    • Cisaprid 3 × 10 mg/d

  • Therapie der Refluxerkrankung:

    • Antazida

    • H2-Blocker

    • Protonenpumpenhemmer bis 2 ×/d

    • 5-HT1A-Rezeptorantagonist Buspiron 20 mg/d

  • Therapie des Ösophagusspasmus:

    • Nitroglycerinspray

    • Nifedipin 10 mg (Kapsel zerbeißen und schlucken) bedarfsorientiert

    • Autologe Stammzelltransplantation (ASCT): eine der effektivsten Therapien derzeit in der Behandlung der Sklerodermie (Verbesserung der Lungenfunktion und HRCT), jedoch sehr nebenwirkungsreich

Prognose
  • Aufgrund fehlender Aktivitäts- und Verlaufsparameter ist der Therapieerfolg sowie der Verlauf der Erkrankung nicht vorhersehbar.

  • Bei Herz-, Nieren- und Lungenbeteiligung beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate 35–70 %.

  • Bei Nierenbeteiligung Gefahr einer hypertensiven Krise.

  • Vielversprechende Ergebnisse über eine Stabilisierung der Lungenfibrose unter Mycophenolatmofetil und Tocilizumab (IL-6 spielt nachweislich eine Rolle bei der Lungenfibrose).

Sonderformen
CREST-Syndrom
Limitierte VerlaufsformCREST-SyndromSklerose, systemischeCREST-SyndromSklerose, systemischeSonderformen der SSc mit der Symptomkonstellation Kalzinose (C), Raynaud-Syndrom (R), Ösophagus-Motilitätsstörung (E), Sklerodaktylie (S) und Teleangiektasie (T).
Epidemiologie
  • Erstmanifestation: 50. LJ.

  • F : M = 8 : 1

Klinik und Befund
  • Kalzinose: weißliche, kutane Knoten an Fingerspitzen und druckbelasteten Stellen

  • Raynaud-Syndrom: sehr ausgeprägt als Frühsymptom

  • Ösophagusmotilitätsstörung: sehr häufig nachweisbar

  • Sklerodaktylie: Fingerkuppennekrosen, Hand- und Gesichtsbefall. Aussparung von Ellenbogen und Stamm

  • Teleangiektasie: am gesamten Körper und Schleimhäuten

  • Wichtigster Prognosefaktor: Entwicklung einer PAH (ohne ILD wie bei der diffus-kutanen SSc) in ca. 10–15 % der Pat.

Diagnose
  • Anamnese: siehe klinische BefundeCREST-Syndromklinische Befunde des CREST-Syndroms (limitiert-kutane SSc).

  • Labor: Anti-Zentromer-AK auf HEp2-Zellen in > 90 % positiv (hochcharakteristisch). Entzündungsparameter wie SSc.

  • Kapillarmikroskopie: Megakapillaren mit unförmigen Schlingen und granulärer Strömung wie bei Sklerodermie. Gefäßektasien und perlmuttartiger Schleier (Abb. 9.10).

  • Organdiagnostik und Therapie: wie SSc.

Prognose
  • Deutlich günstiger als bei diffus-kutanen SSc.

  • Assoziation des CREST-Syndroms mit primär biliärer Zirrhose.

  • Hautverkalkungen können auch bei anderen Kollagenosen (Dermatomyositis) vorkommen.

Eosinophile Fasziitis (Syn.: Shulman-Syndrom)
SonderformShulman-SyndromSklerose, systemischeShulman-SyndromSklerose, systemischeeosinophile FasziitisEosinophile Fasziitis der Sklerodermie mit dominierender Beteiligung der Muskelfaszien und fehlender Organbeteiligung.
Klinik und Befund
  • Allgemeinsymptome: Fieber, Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, Lymphome

  • Arthralgien, Myalgien: myalgiformer Druckschmerz an oberer und unterer Extremität mit progredienter Bewegungseinschränkung der Hände und Füße

  • Karpaltunnelsyndrom, Flexionskontraktur der Hände

  • Kein Raynaud-Syndrom, kein Hinweis für Beteiligung innerer Organe

Diagnose
  • Anamnese: myalgiformer Druckschmerz bei SSc sollte daran denken lassen.

  • Labor: eosinophilie, polyklonale γ-Globulin-Erhöhung, zirkulierende Immunkomplexe. ANA und RF negativ.

  • Haut-Muskel-Biopsie: Rundzellinfiltrate, Fibrose, Eosinophilie. Die Haut-Muskel-Biopsie muß zur Diagnosesicherung Faszienanteile enthalten!

  • Neoplasiesuche: Rö.-Thorax, Abdomen-Sono, KM-Biopsie, Gastroskopie, Koloskopie. Koinzidenz mit malignen Tumoren möglich! Bei Eosinophilie immer an Tumor denken!

Therapie
  • Zurückhaltend, da Spontanremissionen vorkommen!

  • GK (Kap. 16.3): Prednisolon 20–50 mg/ führen zur raschen Besserung

Pseudosklerodermien
SklerodermieartigeSklerose, systemischePseudosklerodermienPseudosklerodermien Krankheitsbilder, die durch verschiedene Chemikalien verursacht werden:
  • Polyvinylchlorid-Erkrankung: PolyvinylchloriddämpfePolyvinylchlorid-Erkrankung am Arbeitsplatz. Zusammenarbeit mit Arbeitsmediziner

  • Toxisches Speiseölsyndrom: VerunreinigungSpeiseölsyndrom, toxisches von Rapsöl (Südspanien 1981)

  • Eosinophilie-Myalgie-Syndrom: VerunreinigungEosinophilie-Myalgie-Syndrom in der Herstellung von L-Tryptophan

  • Silikonarthropathie: Silikon- oderSilikonarthropathie Paraffininstillation von Mammaplastiken. Latenzzeit sehr unterschiedlich (bis zu 20 J.)

Polymyositis/Dermatomyositis

Polymyositis, Fallbeispielsiehe auch DermatomyositisHeterogene GruppeDermatomyositis erworbener entzündlicher Muskelerkrankungen mit charakteristischer Klinik (Muskelschmerzen, -schwäche, -atrophie) und histologischem Korrelat (Entzündungsinfiltrate).
KlassifikationDermatomyositisKlassifikation der „myositischen Syndrome“ in Hauptgruppen:
  • Polymyositis

  • Dermatomyositis

  • EinschlusskörperchenmyositisEinschlusskörperchenmyositis

  • Nekrotisierende Myositis

Jede Gruppe zeigt charakteristische klinische, immunologische und histologische Befunde. Überlappungen (Poly-/Dermatomyositis) und Assoziationen mit anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (RA, Kollagenosen) sind möglich.
Ätiologie
  • Unbekannt.

  • Kreuzreaktion zwischen bakteriellen und viralen Antigenen und körpereigenen Strukturen.

  • Störung der Immuntoleranz?

  • Bei der nekrotisierenden Myositis besteht ein Zusammenhang mit der Einnahme von Cholesterinsenkern.

Epidemiologie
  • Seltene Erkrankung: Prävalenz 0,5–1 pro 100.000

  • Hauptmanifestationsalter: Polymyositis > 20. LJ:, jedoch in jedem Alter möglich, auch Kinder. Einschlusskörperchenmyositis > 50. LJ.

  • Polymyositis F : M = 2 : 1. Einschlusskörperchenmyositis F : M = 1 : 3

Klinik und Befund
(Fallbeispiel Kap. 19.1)
  • AllgemeinsymptomeDermatomyositisklinische Befunde: Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Fieber, Gewichtsverlust

  • Leitsymptom Muskelschwäche: Schwäche beim Treppensteigen, Aufstehen vom Sitzen und Liegen, beim Hochheben der Arme. Symmetrische Schwäche, relativ langsam (Wo.-Mon.), selten akut. Betonung der proximalen Muskulatur, häufiger untere Extremität als obere Extremität

  • Muskelschmerzen: muskelkaterähnlich, druckempfindlich

  • Muskelatrophie: wird oft übersehen, z.B. Glutealmuskulatur

  • Muskelkontrakturen: Gelenkfehlstellungen, Bewegungseinschränkungen

  • Dysphagie: Beteiligung der Ösophagusmuskulatur

  • Dysphonie: nasale Stimme bei Beteiligung der Kehlkopfmuskulatur

  • Polyarthritis, Polyarthralgien: meist symmetrische, nichterosive Arthritis großer und kleiner Gelenke

  • Kardiale Symptome: Herzstolpern, Insuffizienzzeichen

  • Raynaud-Syndrom

  • Hautbeteiligung: blauviolettes (heliotropes) Erythem an Augenlider, Wangen und Stirn, Schultern, Rücken, Oberarmstreckseite. Ödematöse Schwellung der Oberlider: weinerlicher Gesichtsausdruck. Fleckförmige, schuppende Erytheme an Stamm, Streckseiten von Ellenbogen- und Kniegelenken sowie Fußknöcheln. Schmerzhafte Hyperkeratosen und Teleangiektasien am Nagelfalz. Sog. Kollodiumflecken an Fingerstreckseiten (Gottron-ZeichenGottron-Zeichen). Atrophien, Pigmentverschiebungen, sklerodermieartige Verhärtungen, Hauteinrisse

  • Haarausfall

  • Mundschleimhautulzera

  • Intestinale und pulmonale Symptome selten

Diagnose

Klassifikationskriterien der Poly-/Dermatomyositis

(Bohan und Peter 1975)
  • 1.

    SymmetrischeKlassifikationskriterienPoly-/DermatomyositisDermatomyositisKlassifikationskriterien proximale Muskelschwäche: Schulter- und Beckengürtel, Halsflexoren

  • 2.

    Muskelbiopsie: Myositiszeichen

  • 3.

    CK- und/oder Myoglobinerhöhung

  • 4.

    EMG: Myositiszeichen

  • 5.

    Dermatomyositistypische Hautveränderungen

Polymyositis-Klassifikation gesichert: Kriterium 1–4 positiv
Dermatomyositis gesichert: 3 der Kriterien 1–4 positiv in Verbindung mit typischen Hautmanifestationen
  • Anamnese: siehe klinische Symptome der Poly-/Dermatomyositis.

  • Bei V.a. Myopathie immer nach Alltagsbewegungen fragen: Treppensteigen, Haare kämmen, Gegenstände anheben!

  • Muskelschwäche der distalen Extremitätenmuskulatur (Fußstrecker, Fingerbeuger) und Störung bei Schwäche der äußeren Augenmuskeln kann eine Myasthenie imitiert werden!

  • Störungen der Feinkoordination (Nähen, Schuhe zubinden, Knopf zumachen) sind verdächtig auf eine Einschlusskörperchenmyositis!

  • Labor: BSG ↑↑, CRP ↑↑, CK ↑↑, LDH ↑, GOT ↑. ANA (30–60 % positiv), RF (30–50 % positiv), Jo-1-AK (40 % positiv), Mi-1-AK (30 % positiv). Myoglobinurie.

    Zur Aktivitätsbeurteilung sind Entzündungsparameter (BSG, CRP, Kap. 4.2.1) und CK geeignet (Kap. 4.2.1)!

  • Muskelbiopsie:

    • Polymyositis: Rundzellinfiltrate im Endomysium, Nekrose, atrophe und regenerierende Muskelfasern

    • Dermatomyositis: Rundzellinfiltrate perivaskulär und interfaszikulär. Hyperplasie des Endothels, Fibrinthromben und obliterierte Kapillaren. Perifaszikuläre Atrophie

    • Einschlusskörperchenmyositis: Entzündungsinfiltrate im Endomysium, sog. umrandete Vakuolen, eosinophile zytoplasmatische Einschlüsse. Zur Diagnosesicherung Elektronenmikroskopie: filamentöse Einschlüsse im Zytoplasma oder Myonuklei in Umgebung der sog. umrandeten Vakuolen

  • EMG: Ausschluss einer neurogenen Erkrankung. Myopathische Aktionspotenziale (kurze polyphasische Potenziale und niedrige Amplitude), pseudomyotonische repetitive Entladungen, Fibrillationspotenziale (nicht beweisend!). Bei Einschlusskörperchenmyositis Zeichen einer axonalen Schädigung in bis zu 30 %

  • Myosonografie (Abb. 19.1): verminderte Echogenität und verwaschene Darstellung der Muskelstrukturen.

  • MRT der Muskulatur (Abb. 19.2): Lokalisierung der Myositis, Festlegung des Biopsieareals.

  • Kapillarmikroskopie: DilatationKapillarmikroskopiebei Poly-/Dermatomyositis der Kapillarschlingen mit Hyperämie und periungualen Mikroteleangiektasien, Kapillarblutungen, Anomalien mit Farnblatt- und Garnknäuelformen, insbes. bei Dermatomyositis (Abb. 9.11).

  • Organ-Screening: Rö.-Thorax, Abdomen-Sono, Echo, EKG (Rhythmus- und Reizleitungsstörungen bis zu 70 %) (Kap. 5).

Differenzialdiagnose
  • Polymyalgia rheumatica (Kap. 10.2)

  • Kollagenosen: SLE (Kap. 9.2), SSc (Kap. 9.4)

  • Progressive Muskeldystrophie: kein Befall von Larynx-, Pharynx- und Halsmuskulatur

  • Infektiöse Myositis: Hepatitis B und C, Borrelien, Parasiten (Kap. 13.5.4)

  • Medikamentös induzierte Myopathie: Statine, GK, Antimalarika, Azathioprin (Kap. 16.4.5), Chinolone

  • Sarkoidose

  • Myasthenia gravis (Kap. 13.5.3)

  • Metabolische und endokrine Myopathien: Vitamin D-Mangel, Coenzym-Q10-Mangel, Phosphorylasemangel, Hypokaliämie, Hyper- und Hypothyreose (Kap. 12.2.1)

  • Paraneoplastische Myositis (Kap. 13.5.3)

  • Begleitmyositis vaskulitischer Genese bei Vaskulitiden

Therapie
  • KG, Ergo: (Kap. 18.2, Kap. 18.7) KontrakturprophylaxeSklerose, systemischeTherapie, funktionelle Bewegungsübungen, Trainingstherapie, Atemtherapie, Haushaltstraining, Hilfsmittelversorgung

  • Physik. Ther.: (Kap. 18.4, Kap. 18.5) Dosierung an Krankheitsaktivität anpassen. Salhuminbad, Stangerbad, Dezimeterwelle, Massage, Bindegewebsmassage

  • Psychosomatik: Krankheitsbewältigung (oft junge Frauen), Entspannungstechniken

  • Medik. Ther.:

    • GK (Kap. 16.3): Therapie der Wahl. Initial 1–1,5 mg/kg KG Prednisolon tägl. mit schrittweiser Dosisreduktion bis zur noch wirksamen Minimaldosis

    • Basistherapie (Kap. 16.4): Ind. bei persistierend hohem GK-Bedarf. Azathioprin 100–150 mg/d; MTX 15–25 mg/Wo.; Cyclophosphamid 100 mg/d (Kumulativdosis beachten!) oder als Stoßtherapie (0,5–1,0 g/m2) alle 4 Wo. in Kombination mit Plasmapheresen

    • Alternativen: Mycophenolatmofetil 2–3 g/d

    • 7S-Immunglobuline: Studien sind positiv zu werten bei Dermatomyositis. Initial 1 g/kg KG an 2 aufeinanderfolgenden Tagen alle 4–6 Wo. (3–6 Zyklen), dann 1 g/kg KG alle 6 Wo. als Erhaltungstherapie

Keine Therapie der CK, sondern der Aktivitäten des tägl. Lebens!

Prognose
  • Spontanverlauf unbekannt, da Therapie fast immer mit GK erfolgt.

  • Einschlusskörperchenmyositis ist therapierefraktär.

  • 5-Jahres-Überlebensrate > 80 %.

  • Dermatomyositis kann paraneoplastisches Syndrom sein: Tumorsuche!

Mischkollagenose (MCTD)

Syn.: Mixed Connective Tissue Disease (MCTD), Overlap-SyndromMCTD, Mixed Connective Tissue DiseaseOverlap-SyndromMischkollagenose. Überlappungssyndrom, das Symptome von SLE, SSc, Poly-/Dermatomyositis und Sjögren-Syndrom aufweist und mit einem hochtitrigen AK gegen ein 68-kD-Protein (U1-RNP) assoziiert ist.
Ätiologie
  • Unbekannt. Diskutiert werden retrovirale Antigene, die zu einem „molekularen Mimikry“ führen.

  • Genetische Prädisposition: HLA-DR4.

  • Eigenständiges Krankheitsbild oder Variante einer anderen Kollagenose?

  • Histopathologische Befunde zeigen Charakteristika von SLE und SSc.

Epidemiologie
  • Prävalenz 10 von 100.000 Einw. geschätzt, etwas häufiger als SSc, seltener als SLE

  • F : M = 7 : 1 bis 9 : 1

Klinik und Befund
Häufig:
  • Allgemeinsymptome: Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Fieber, Gewichtsverlust, Lymphome

  • Polyarthralgien, Polyarthritis: MCP, PIP, Hand, Knie mit Symmetrie (RA-ähnlich)

  • Arthralgien, Synovitiden und Deformitäten der Langfinger wie bei „Jaccoud-Arthritis“

  • Finger-/Handschwellungen: Wurstfinger, ödematöse Hand wie initiale Sklerodermie („puffy hands“)

  • Sklerodaktylie: Madonnenfinger, Einrisse an Fingerkuppen

  • Raynaud-Syndrom: Symptomatik sehr ausgeprägt, teilweise akrale Nekrosen

  • Muskelschwäche, Muskelschmerzen: Betonung der proximalen Extremitäten

  • Haarausfall

  • Pulmonale Beteiligung: Dyspnoe, trockener Husten, pleuritischer Thoraxschmerz. Oft jahrelang nur leichte Belastungsdyspnoe bei interstitieller Fibrose, dann fibrosierende Alveolitis und pulmonal-arterieller Hypertonie mit häufiger Todesursache

  • Ösophagusmotilitätsstörungen: Globus, Dysphagie, Reflux

Selten:
  • Hauterscheinungen: SLE-ähnlich

  • Kardiale Symptome: Perikarditiszeichen, Myokarditis, Rechtsherzbelastung

  • Renale Symptome: Hämaturie, Proteinurie. Nur selten membranöse Glomerulonephritis mit nephrotischem Syndrom

  • Sicca-Symptome: Keratokonjunktivitis sicca, Xerostomie

  • Neurologische Symptome: Trigeminusneuralgie, Epilepsie, Psychosen, periphere Neuropathie

Gefürchtetste Manifestation und häufige Todesursache der MCTD sind die fibrosierende Alveolitis und pulmonal-arterielle Hypertonie!

Diagnose
  • Anamnese: siehe klinische BefundeMischkollagenoseklinische Befunde bei Mischkollagenose.

ACR-Diagnosekriterien der RA und des SLE werden bei der Mischkollagenose oft auch erfüllt!

  • Labor: BSG ↑, CRP ↑, Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie (bei Kindern), Hypergammaglobulinämie, C3 und C4 häufig normal oder erhöht (bei SLE erniedrigt). Hoher ANA-Titer (> 1 : 640), gesprenkeltes Fluoreszenzmuster, U1-RNP-AK (hoher Titer relativ spezifisch), RF (60 % positiv). Fehlen von AK gegen dsDNS, Sm, Scl-70, PM/Scl, SS-A/Ro, SS-B/La.

  • Kapillarmikroskopie: Mischbild von SSc-typischen ektatischen Kapillardystrophien und Megakapillaren.

  • Organscreening: siehe Kollagenose-Screening Kap. 9.1.

  • Rö.-Thorax: Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis (Abb. 9.12).

  • HRCT Thorax: pulmonal-arterielle Hypertonie, Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis wie bei SSc (Kap. 9.2).

  • Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL): fibrosierende Alveolitis.

  • Ösophagus-Breischluck: Dilatation des Ösophagus.

  • Echo: Perikarderguss, pulmonal-arterielle Hypertonie.

Differenzialdiagnose
  • Kollagenosen: SLE (Kap. 9.2), SSc (Kap. 9.4), Poly-/Dermatomyositis (Kap. 9.5), Sjögren-Syndrom (Kap. 9.7)

  • Undifferenzierte Kollagenose (UCTD): Krankheitsbild mit unklarer Zuordnung, oft im weiteren Verlauf dann SLE oder MCTD

Therapie
Je nach dominierender Symptomatik lehnt sich die Therapie an SLE bzw. SSc an.
Prognose
  • Ein Teil entwickelt im Verlauf das Vollbild eines SLE oder SSc.

  • Aufgrund häufiger Organbeteiligung (Herz, Niere, Lunge) höhere Letalität als beim SLE.

Sjögren-Syndrom

AutoimmuneSjögren-SyndromSicca-Syndrom Exokrinopathie mit Sicca-Syndrom:
  • Primäres Sjögren-Syndrom: Autoimmunerkrankung der exokrinen Drüsen mit extraglandulärer Beteiligung

  • Sekundäres Sjögren-Syndrom: Assoziation mit RA (50–60 %), anderen Kollagenosen (SLE, SSc, Poly-/Dermatomyositis), Vaskulitiden (Polyarteriitis nodosa), Autoimmunthyreoiditis, primär biliärer Zirrhose (50 %) und chron. aktiver Hepatitis (35 %)

Ätiologie
  • Virusinduktion: EBV, Retroviren

  • Genetische Prädisposition: F: HLA-B8 und HLA-DR3. M: HLA-DRw52

  • Pseudolymphom: B-Zellproliferation

Epidemiologie
  • Primäres Sjögren-Syndrom: wie RA (Kap. 7.1)

  • 90 % Frauen

  • Hauptmanifestationsalter: 30.–60. LJ.

Klinik und Befund
  • Keratokonjunktivitis sicca: Fremdkörpergefühl wie Sandkorn. Augenbrennen, Trockenheitsgefühl. Ermüden der Augen: Lesen erschwert, Einschlafen beim Fernsehen und Autofahren. Augenrötung bei Konjunktivitis. Fotosensitivität: Lichtreflexionen an Windschutzscheibe, Neonlicht. Sehminderung bei Korneaulzerationen

  • Mundtrockenheit (Xerostomie): Schwierigkeiten beim Kauen und Schlucken. Globus, Dysphagie. Essen bleibt zwischen Zähnen kleben. Kekse essen nicht möglich. Schwierigkeiten beim Sprechen: Zunge bleibt am Gaumen kleben. Mundwinkelrhagaden und Fissuren, teilweise superinfiziert (Soor). Lippen- und Zungenulzerationen, Aphten an Wangenschleimhaut. Karies

  • Trockenheit der Haut: Hautschuppungen. Rhagaden

  • Trockenheit der Vagina: Schmerzen beim Geschlechtsverkehr, Soor

  • Trockenheit der Nasenschleimhäute: Einrisse mit Blutungen

  • Speicheldrüsenschwellung: oft rezidivierend und symmetrisch (wie Mumps)

  • Polyarthralgien, Myalgien: chron.-rezidivierend, mild. Seltener Arthritis/Myositis

  • Neurologische Symptome: Bewegungs- und Koordinationsstörungen, Schlaganfall, periphere sensomotorische Polyneuropathie, Trigeminusneuralgie

  • Nierenbeteiligung: meist blande. Interstitielle Nephritis mit tubulärer Azidose

  • Lungenbeteiligung: blande interstitielle Pneumonitis

Diagnose

Klassifikationskriterien des Sjögren-Syndroms

(amerikanisch-europäische Klassifizierung)
Klassifikationskriterien Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom Klassifikationskriterien
1. Augensymptome
  • > 3 Mon. anhaltendes tägl. Trockenheitsgefühl

  • > 3 Mon. wiederkehrendes Sandkorngefühl

  • > 3 Mon. Benutzung von künstlicher Tränenflüssigkeit (> 3 x/d)

2. Mundsymptome
  • > 3 Mon. anhaltende tägl. Mundtrockenheit

  • Wiederholt Schwellung der Speicheldrüsen

  • Schluckstörung, häufiges Trinken

3. Augenbefunde
  • Pathologischer Schirmer-Test (< 5 mm/5 min)

  • Pathologischer Score in der Bengalrotfärbung

4. Lippenbiopsie (histopathologischer Befund)
  • Biopsie der Speicheldrüsen der unteren Lippenschleimhaut

  • Fokus-Score ≥ 1 (mind. 1 Fokus > 50 Lymphozyten/4 mm2 am Rande normaler Azini)

5. Speicheldrüsenbefall
  • Speicheldrüsenszinti

  • Sialografie der Parotis

  • Speicheldrüsenfluss reduziert (< 1,5 ml/15 min)

6. Autoantikörper
  • Anti-SS-A/Ro oder Anti-SS-B/La

  • ANA

  • RF (aber keine CCP-AK!)

Ausschlusskriterien: Lymphom, AIDS, Sarkoidose, Graft-Versus-Host-Erkrankung
  • Sicheres primäres Sjögren-Syndrom: 4 von 6 Kriterien erfüllt

  • Mögliches Sjögren-Syndrom: 3 von 6 Kriterien erfüllt

  • Sekundäres Sjögren-Syndrom: Kriterien 1. oder 2. plus zwei der Kriterien 3., 4. oder 5.

  • Anamnese:

    • Leitsymptome Keratokonjunktivitis siccaKeratokonjunktivitis sicca, bei Sjögren-Syndrom und XerostomieXerostomie, Sjögren-Syndrom

    • Grunderkrankung: RA (Kap. 7.1), SLE (Kap. 9.2), primär biliäre Zirrhose

  • Labor: BSG ↑, CRP ↑, Anämie, Leukopenie, Eosinophilie, deutliche Hypergammaglobulinämie, zirkulierende Immunkomplexe. ANA (> 70 % positiv), SS-A/Ro (70 % primär), SS-B/La (50 % primär), RF (90 % positiv), Kryoglobulinämie. Durchflusszytometrie: Lymphozytensubpopulationen mit deutlich erhöhter CD4/CD8-Ratio.

  • Kapillarmikroskopie: Dysmorphien, Elongationen, Knäuelbildungen, granuläre Strömung (Abb. 9.13).

  • Schirmer-Test: BenetzungSchirmer-Test eines Papierstreifens im unteren lateralen Augenlid. Verringerung der Tränensekretion < 5 mm/5 min ist pathologisch (Norm: > 15 mm/5 min).

  • Saxon-Test: KauenSaxon-Test einer sterilen Wundkompresse. Gewichtsdifferenz < 1,5 g/2 min ist pathologisch (Norm: > 2,5 g/2 min).

  • Zuckerwürfeltest: ZeitZuckerwürfeltest bis zum Auflösen eines Stück Würfelzuckers im Mund. Richtwert zur asymptomatischen Vergleichsperson.

  • Sialografie: Darstellung der Drüsengänge mit Lumeneinengungen und Rarefizierungen.

  • Speicheldrüsenszinti: Aufnahme, Konzentration und Ausscheidung eines Radionuklids.

  • Lippenbiopsie: Histologische Sicherung der kleinen Speicheldrüsen in der Unterlippe. Massive lymphozytäre periduktale Infiltration. Myoepitheliale Inseln mit Verschluss eines Ausführungsgangs. Atrophie und Fibrose.

  • Speicheldrüsenbiopsie: Ind. bei V.a. Malignität.

  • Sono: Oberflächendarstellung der Parotis noch nicht standardisiert.

Differenzialdiagnose
  • Speicheldrüsentumor: Neoplasie, Parotisgangkonkremente, Sarkoidose, Tuberkulose, Gonorrhö, Mumps, infektiöse Mononukleose, Aktinomykose.

  • Sicca-ähnliches Syndrom: AIDS, Amyloidose, Medikamente (Antidepressiva), altersentsprechend reduzierte Tränenflüssigkeit.

Die neurologische Begleitsymptomatik des Sjögren-Syndroms kann einer multiplen Sklerose sehr ähnlich sein!

Therapie
  • TherapieSjögren-SyndromTherapie der Grunderkrankung: RA (Kap. 7.1), SLE (Kap. 9.2)

  • Arthralgien: symptomatisch NSAR bedarfsorientiert (Kap. 16.2). Bei Progredienz Einleitung einer Basistherapie mit Hydroxychloroquin 200–400 mg/d (Kap. 16.4.1)

  • Klinisch relevante Organbeteiligung: Azathioprin 100–150 mg/d (Kap. 16.4.5)

  • Keratokonjunktivitis sicca: Künstliche Tränen aus Methylzellulose, Hyaluronsäure, weiche Kontaktlinsen oder am besten Brille, Luftbefeuchtung. Augenärztliche Mitbehandlung

  • Xerostomie: häufiges Trinken, zuckerfreier Kaugummi, sorgfältige Zahnpflege nach jeder Mahlzeit, Vermeiden von Zucker, künstlicher Speichel. Bananen essen

  • Trockene Scheide: Vaginalgleitgel

  • Pat.-Schulung: Erfahrungsaustausch in der Kleingruppe

Prognose
Das Risiko, ein B-Zell-Lymphom zu entwickeln, ist im Langzeitverlauf deutlich erhöht! Deshalb Kontrolluntersuchungen durchführen:
  • Generalisierte Lymphadenopathie?

  • Hepatosplenomegalie?

  • Lungeninfiltrate?

  • Leukopenie?

  • Hypogammaglobulinämie?

  • Erhöhung von Beta-2-Mikroglobulin im Serum?

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