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B978-3-437-22194-1.00013-0

10.1016/B978-3-437-22194-1.00013-0

978-3-437-22194-1

Abb. 13.1

[L190]

Gerinnung

Einteilung der Anämien nach AnämieEinteilungFärbeindizes

13.1
Bezeichnung, Befund MCV MCH MCHC
Mikrozytär, hypochrom N ↓
Normozytär, normochrom n n n
Makrozytär, hyperchrom n

Differenzialdiagnose der hypochromen TransferrinDDFerritinDDEisenDDAnämiehypochrome, DDAnämien

Tab. 13.2
Eisen Transferrin Ferritin
Normwerte M 10,6–28,3 µmol
F 6,6–26,0 µmol/l
M 2,2–3,7 g
F 220–370 mg/dl
15–300 µg/l
Eisenmangel
Gravidität, Östrogenther. ↔/↓
Chron. Entzündung, Tumor ↔ bzw. ↓ ↓ oder ↑
Renale Anämie ↔ bzw. ↑

Differenzialdiagnose der hämorrhagischen Hämorrhagische DiatheseDDVasopathieThrombopenieThrombopathieRumpel-Leede-TestINR, DDPTT, DDKoagulopathieBlutungszeit, DDDiathese

Tab. 13.3
Koagulopathie Thrombopathie/Thrombopenie Vasopathie
Klinik Hämatome (Blutung in Subkutis und Muskulatur)
Bei schweren Formen Hämarthros (v. a. Pat. < 15 J.)
Stecknadelkopfgroße Blutungen (Petechien)
Kleinflächige Kapillarblutungen v. a. der unteren Extremität (Purpura)
Flächenhafte Blutungen (Ekchymosen = Sugillationen)
Schleimhautblutung
Uncharakteristisch, meist Petechien an Haut, Schleimhäuten, Purpura
Ekchymosen
INR Erhöht* Normal Normal
aPTT Verlängert** Normal Normal
Blutungszeit Normal Verlängert Verlängert
Rumpel-Leede-Test *** Normal Normal oder path. Path.

*

Normal bei Mangel an Faktor VIII, IX, XI, XII

**

Normal bei Faktor-VII-Mangel

***

Rumpel-Leede-Test: Blutdruckmanschette 5 Min. lang über diastolischen RR aufpumpen. Bei Kapillarfragilität zahlreiche punktförmige Blutungen v. a. in der Ellenbeuge

Eisenmangel

Tab. 13.4
Eisen i. S. Ferritin Transferrin Totale Eisenbindungskapazität Hb BB
Prälatent
Latent Mikrozytose
Manifest Mikrozytäre, hypochrome Anämie

WHO-Klassifikation myelodysplastischer Myelodysplastisches SyndromKlassifikationZytopenierefraktäre mit unilineärer DysplasieAnämierefraktäreNeutropenierefraktäreThrombopenierefraktäreAnämierefraktäre mit RingsideroblastenZytopenierefraktäre mit multilineären DysplasienAnämierefraktäre mit BlastenvermehrungBlastenSyndrome (2016)

Tab. 13.5
Kategorie Zytopenien1 Ringsideroblasten Blasten Zytogenetik
MDS mit Single-lineage-Dysplasie (MDS-SLD) 1–2 < 15 % < 1 % (PB), < 5 % (KM), keine Auerstäbchen Jede, sofern nicht die Kriterien der isolierten del(5q) erfüllt sind.
MDS mit multinineärer Dysplasie (MDS-MLD) 1–3 < 15 % < 1 % (PB), < 5 % (KM), keine Auerstäbchen Jede, sofern nicht die Kriterien der isolierten del(5q) erfüllt sind.
MDS mit Single-lineage-Dysplasie und Ringsideroblasten (MDS-RS-SLD) 1–2 ≥ 15 % oder ≥ 5 % und SF3B1-Mutation < 1 % (PB), < 5 % (KM), keine Auerstäbchen Jede, sofern nicht die Kriterien der isolierten del(5q) erfüllt sind.
MDS mit multilineärer Dysplasie und Ringsideroblasten (MDS-RS-MLD) 1–3 ≥ 15 % oder ≥ 5 % und SF3B1-Mutation < 1 % (PB), < 5 % (KM), keine Auerstäbchen Jede, sofern nicht die Kriterien der isolierten del(5q) erfüllt sind.
MDS mit del(5q)Chromosom (uni- bis trilinear) 1–2 Keine oder jeder Wert < 1 % (PB), < 5 % (KM), keine Auerstäbchen del(5q) allein oder mit 1 Zusatzanomalie (nicht von Chromosom 7)
MDS mit Blastenvermehrung (MDS-EB1) 1–3 Keine oder jeder Wert 2–4 % (PB) oder 5–9 % (KM), keine Auerstäbchen Jede
MDS mit Blastenvermehrung (MDS-EB2) 1–3 Keine oder jeder Wert 5–19 % (PB) oder 10–19 % (KM) oder Auerstäbchen Jede
MDS unklassifiziert (MDS-U)
MDS-U mit 1 % Blasten im Blut 1–3 Keine oder jeder Wert 1 %2 (PB), < 5 % (KM), Auerstäbchen Jede
MDS-U mit SLD und Panzytopeni 3 Keine oder jeder Wert < 1 % (PB), < 5 % (KM), keine Auerstäbchen Jede
Definierende zytogenetische Veränderung 1–3 < 15 %3 < 1 % (PB), < 5 % (KM), keine Auerstäbchen MDS-definierende Veränderung
RCC 1–3 Keine < 2 % (PB), < 5 % (KM), keine Auerstäbchen Jede

KM = Knochenmark, MDS = myelodysplastisches Sy., PB = peripheres Blut, RCC = refraktäre Zytopenie des Kindesalters

Nach: Arber DA, et al. The 2016 Revision to the World Health Organization Classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016; 127(20): 2391–405.

1

MDS-definierende Zytopenie: Hb <10 g/dl, Thrombozyten <100/nl, Leuco<1,8/nl, absolute Monozytenzahl < 1,0/nl

2

1 % periphere Blasten zu mind. 2 verschiedenen Zeitpunkten

3

Falls > 15 % Ringsideroblasten und signifikante Ery-Dysplasie Klassifikation als MDS-RS-SLD

WHO-Klassifikation der Non-Hodgkin-LymphomeKlassifikationNon-Hodgkin-Lymphome

Tab. 13.6
B-NHL T-NHL
Precursor-B-Zell-Neoplasien
  • Prä-B-ALL

  • Reife B-Zell-Neoplasien

  • B-CLL/lc-NHL

  • Lp-NHL

  • Splenisches Marginalzonen-NHL

  • Haarzell-Leukämie

  • Multiples Myelom (Plasmozytom)

  • Extranodale Marginalzonen NHL (MALT)

  • Mantelzell-NHL

  • Follikuläres NHL

  • Nodales Marginalzonen-NHL

  • Diffuses großzelliges NHL

  • Burkitt-NHL

Precursor-T-Zell-Neoplasien
  • Prä-T-ALL

  • Reife T-Zell-Neoplasien

  • T-PLL

  • T-Zell granular lymphozytische Leukämie

  • Aggressive NK-Zell-Leukämie

  • ATLL (HIV-I-assoziiert)

  • Extranodales NK/T-NHL (nasaler Typ)

  • Enteropathie-Typ-T-NHL

  • Hepatosplenisches gamma-delta-T-NHL

  • Subkutanes pannikulitisartiges T-NHL

  • Mycosis fungoides/Sézary-Sy.

  • Großzellig anaplastisches T-NHL der Haut

  • Peripheres T-NHL, nicht anders spezifiziert (NOS)

  • Angioimmunoblastisches T-NHL (AILD)

  • Großzellig anaplastisches T-NHL, primär systemisch

Staging (Stadieneinteilung); Non-Hodgkin-LymphomeStagingAnn-Arbor-Konferenz 1971

Tab. 13.7
I Einzelne Lk-Region oder 1 extranodaler Herd (I E)
II ≥ 2 Lk-Regionen auf derselben Zwerchfellseite (II N) oder 2 extranodale Herde (II E)
III Lk-Regionen auf beiden Seiten des Zwerchfells (E), (S)
IV Diffuser Befall eines extralymphatischen Organs mit/ohne Lk-Befall
A Ohne Gewichtsverlust, Fieber und Nachtschweiß (s. o.)
B Mit Gewichtsverlust, Fieber und Nachtschweiß (s. o.)
(E) Zusätzlicher Befall eines extralymphatischen Organs
(S) Milzbefall.
(X) Bulky Disease: Lk oder Konglomerattumor > 5 cm Durchmesser

International Staging System (ISS)

Tab. 13.8
Stadium Kriterien Mittlere ÜLZ
ISS I β2-Mikroglobulin < 3,5 mg/l, Albumin ≥ 35 g/l 62 Mon.
ISS II β2-Mikroglobulin < 3,5 mg/l und Albumin < 35 g/l oder β2-Mikroglobulin 3,5–5,5 mg/l 44 Mon.
ISS III β2-Mikroglobulin > 5,5 mg/l 29 Mon.

Schweregrade der SubhämophilieHämophilieSchweregradeHämophilie

Tab. 13.9
F VIII:C-Restaktivität (%) Schweregrad
< 1 Schwer, Blutungen (Gelenke, Muskeln) häufig spontan
2–5 Mittelschwer
6–15 Mild, Blutungen sind selten
15–50 Subhämophilie

Hämatologie

Reinhard Saß

Jörg Braun

  • 13.1

    Leitsymptome und ihre Differenzialdiagnose504

    • 13.1.1

      Anämie504

    • 13.1.2

      Hämorrhagische Diathese (Blutungsneigung)506

    • 13.1.3

      Leukozytose509

    • 13.1.4

      Neutropenie509

    • 13.1.5

      Lymphadenopathie510

    • 13.1.6

      Splenomegalie511

  • 13.2

    Erkrankungen der roten Blutzellen512

    • 13.2.1

      Eisenmangelanämie512

    • 13.2.2

      Perniziöse Anämie514

    • 13.2.3

      Hämolytische Anämie516

    • 13.2.4

      Anämie bei chronischen Systemerkrankungen517

    • 13.2.5

      Aplastisches Syndrom518

    • 13.2.6

      Myelodysplastische Syndrome (MDS)519

    • 13.2.7

      Hämochromatose, Hämosiderose521

  • 13.3

    Erkrankungen der weißen Blutzellen522

    • 13.3.1

      Akute Leukämie522

    • 13.3.2

      Chronische lymphatische Leukämie (CLL)523

  • 13.4

    Klassische myeloproliferative Neoplasien (MPN)524

    • 13.4.1

      Chronische myeloische Leukämie (CML)524

    • 13.4.2

      Primäre Myelofibrose (PMF)525

    • 13.4.3

      Polycythaemia vera (PV)526

    • 13.4.4

      Essenzielle (primäre) Thrombozythämie (ET)527

  • 13.5

    Erkrankungen des lymphoretikulären Systems527

    • 13.5.1

      Hodgkin-Lymphom (Lymphogranulomatose)527

    • 13.5.2

      Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)528

    • 13.5.3

      Multiples Myelom (Plasmazell-Myelom, Plasmozytom)530

  • 13.6

    Erkrankungen der Thrombozyten531

    • 13.6.1

      Thrombopenie531

    • 13.6.2

      Thrombopathie533

  • 13.7

    Koagulopathien (plasmatische Gerinnungsstörungen)534

    • 13.7.1

      Hämophilie A und B534

    • 13.7.2

      Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom535

    • 13.7.3

      Immunkoagulopathie (Hemmkörperhämophilie)536

    • 13.7.4

      Gerinnungsfaktorenmangel536

Leitsymptome und ihre Differenzialdiagnose

Anämie

Verminderung von Hb, AnämieEry-Zahl und/oder Hkt bei normalem Blutvolumen. Häufigste Ursache ist die Eisenmangelanämie, gefolgt von Anämien bei Entzündungen, Inf. und Tumoren. Unterteilung nach Färbeindizes (Tab. 13.1) und Retikulozytenzahl (↑ bei Umsatzstörung, ↓ bei Bildungsstörung).

Normwerte

  • Männer: Hb 14–18 g/dl, Hkt 41–53 %HämatokritNormwerteHämoglobinNormwerte

  • Frauen (prämenopausal): Hb 11–15 g/dl, Hkt 34–46 %

  • Frauen (postmenopausal): Hb 12–16 g/dl, Hkt 36–48 %

  • Frauen (Schwangerschaft): Hb 10–14 g/dl, Hkt 31–43 %

Basisdiagnostik
  • Anamnese:

    • Sympt.: Schwäche, Müdigkeit, AnämieDiagnostikLeistungsknick, Kopfschmerzen, Schwindel, Belastungsdyspnoe, Tachykardie, Herzklopfen

    • Ursachen: Blutungen (vaginal: Monatsblutung, postmenopausale Blutung immer tumorverdächtig; intestinal), postop., Inf., Medikation, Ess-/Trinkgewohnheiten (Eisen-, Vit.-B1-, -B6-, -B12- und Folsäure- Mangel)

    • Farbveränderungen von Stuhl (Teerstuhl) und Urin (Makrohämaturie)

  • Klin. Differenzialdiagn.:

    • Befunde bei Anämie: Blässe (Konjunktiven, Nagelbett, Hautfalten der Handflächen), Tachypnoe, Tachykardie, evtl. Ang. pect.

    • Akute Blutung: Blutungsquelle (Hämatemesis? Meläna?), Tachykardie, Hypotonie. Evtl. Bewusstseinsstörung, Schock

    • Eisenmangelanämie (13.2.1): Hohlnägel (brüchige Nägel mit Rillen und Hohlnägelzentraler Eindellung; Koilonychie), trockene, rissige Haut, Haarausfall, Mundwinkelrhagaden, Mundwinkelrhagadenselten Dysphagie (Plummer-Vinson-Sy. 7.1.2)

    • Perniziöse Anämie (13.2.2): Magenbeschwerden, Mundwinkelrhagaden, „Hunter-Glossitis“, PNP (funikuläre Spinalerkr.), Mangelernährung

    • Hämolytische Anämie (13.2.3): Ikterus (Café-au-Lait-Haut) und Splenomegalie. Bei akuter Hämolyse Rücken- und Flankenschmerzen, ANV, Fieber.

    • Anämie bei hämatolog. Systemerkr.: Lk-Vergrößerung, Splenomegalie, Infektzeichen (durch begleitende Leukopenie) oder Blutungszeichen (durch begleitende Thrombopenie)

Weiterführende Diagnostik und Differenzialdiagnosen
  • Mikrozytäre hypochrome Anämie:

    • Eisenmangel (13.2.1): Ferritin ↓, Anämiemikrozytäre, hypochromeSerum-Eisen ↓, Transferrin ↑

    • Hämoglobinopathien: z. B. Thalassämie (hämolytische Anämie, 13.2.3).

    • Infekt- und Tumoranämie: (oft auch normozytär,TumoranämieAnämietumorbedingte normochrom) bei InfektanämieAnämieinfektbedingteEisenverwertungsstörung Transferrin normal oder ↑ (Akute-Phase-Protein; Transferrinsättigung dagegen ↓), Ferritin normal oder ↑ (13.2.1)

  • Weitere Unterscheidung nach Parametern des Eisenstoffwechsels (Tab. 13.2)

  • Bei Eisenmangel immer Gastroskopie und Koloskopie sowie bei F gynäkologisches Konsil (Blutungsquelle, Tumorausschluss). Ausnahme: eindeutig nutritiver Eisenmangel mit Anstieg unter Substitution.

  • Normochrome normozytäre Anämie:

    • Chron. Systemerkr. 13.2.4

    • Akute Blutung: TachykardieAnämienormochrome normozytäre, Hypotonie. Evtl. Bewusstseinsstörung, Schock. Oft leichte Leuko-, seltener Thrombozytose, erst spät Eisenmangel

    • Hämolyse (13.2.3): Bili ↑, LDH ↑, Reti ↑, Haptoglobin ↓

    • KM-Insuff.: aplastische Anämie, KnochenmarkInsuffizienzPanmyelopathie (mit Leuko- und Thrombopenie), paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, Verdrängung des blutbildenden KMs bei malignen hämatologischen Systemerkr. oder KM-Metastasen solider Tumoren

  • Makrozytäre hyperchrome Anämie:

    • Atrophische Gastritis: Vit.-B12- oder Anämiemakrozytäre hyperchromeFolsäuremangel (13.2.2). Speziallabor: Vit. B12, bei Werten im unteren Normbereich auch Holotranscobalamin, Folsäure, Nachweis von Auto-AK gegen Magenparietalzellen und Intrinsic Factor

    • Makrozytäre Anämie ohne für megaloblastäre Anämie typische KM-Veränderungen bei chron. Erkr. von Leber oder Niere, Inf., nach ionisierenden Strahlen, Intox. mit Gold (Rheumather.), Alkohol

  • Weitere Unterteilung nach Retikulozytenzahl:

    • Retikulozyten(hyperregenratorische Anämie): RetikulozytenzahlAnämiehyperregulatorische akute Blutung, Hämolyse (Bili ↑, LDH ↑, Haptoglobin ↓; 13.2.3). Im Blutausstrich evtl. Sphärozytose, Elliptozytose, TargetzellenTargetzellen (z. B. bei Thalassämie), Sichelzellen; direkter/indirekter Coombs-Test (Blutgruppenbestimmung!) und Kälteagglutinin-Suchtest zeigen AK-bedingte Hämolyse. Hb-E'phorese sichert die Diagn. Thalassämie (13.2.3) und Sichelzellanämie (13.2.3). Erythrozytenenzyme zum Nachweis von Enzymdefekten (sehr selten, z. B. G6PD, Pyruvatkinase, Glukosephosphat-Isomerase)

    • Retikulozyten(hyporegenratorische Anämie): z. B. durchAnämiehyporegulatorische Substratmangel (z. B. Vit.-B12-, Folsäure-, Eisenmangel), Eisenverwertungsstörung (Inf., Tumor), Verdrängung der Erythropoese oder Stammzellstörung → myelodysplastisches Sy. (13.2.6), aplastische Anämie (13.2.5) mit Leuko- und/oder Thrombopenie. Selten Pure Red Cell Aplasia, z. B. durch Parvovirus B19, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie.

  • KM-Biopsie (2.4.1) bei unklarer Ätiol. zum Nachweis von hämatologischen Systemerkr.

  • Keine KM-Biopsie bei gesichertem Eisen-, Vit.-B12- oder Folsäuremangel

Hämorrhagische Diathese (Blutungsneigung)

Path. Blutungsneigung Hämorrhagische Diathesemit zu langer, zu starker oder zu schnell auslösbarer Blutung. Häufig iatrogen (orale Antikoagulation) oder bei Leberzirrhose. Ätiol. liegt entweder eine Störung der Thrombozytenzahl (Thrombopenie) oder -funktion (Thrombopathie), der Gefäße (Vasopathie) oder der Plasmafaktoren (Koagulopathie) vor.
BasisdiagnostikTab. 13.3

  • Thrombopenie: Thrombos < 150/nl. Störung der Blutstillung meist erst bei Thrombos < 30/nl

  • Thrombopathie: normale Thrombozytenzahl, gestörte Funktion

  • Koagulopathie: Störungen des Gerinnungssystems, Thrombos intakt

  • Vasopathie: Gefäßläsion, Gerinnungssystem intakt

Differenzialdiagnosen der Thrombopenie
  • Pseudothrombopenie ausschließen: EDTA-induzierteHämorrhagische DiatheseDiagnostikThrombopenieDDPseudothrombopenie In-vitro-Agglutination, Kontrolle mit Thrombozytenzählung in Zitratblut (Gerinnungs- oder „ThromboExact-Röhrchen“)!

  • Produktionsstörung: aplastisches Sy., myelodysplastisches Sy, KM-Infiltration und -Verdrängung durch Neoplasma, Lymphom, Plasmozytom, Leukämie. Toxisch (Alkohol, Urämie, Zytostatika, Radiatio, Medikamente 13.6.1), Mangelzustände (Vit. B12, Folsäure 13.2.2, 13.2.1). Nach Virusinf. (z. B. Röteln, Hepatitis, EBV, CMV, HIV) und bakt. Inf. (z. B. Typhus, Lues, Weil-Krankheit, Diphtherie)

  • Gesteigerter peripherer Abbau (mittleres Thrombozytenvolumen meist ↑): Leberzirrhose (Hypersplenismus bei Splenomegalie 13.1.6), Auto-AK bei idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP; 13.6.1), SLE (11.6.1), Inf., Verbrauchskoagulopathie, Posttransfusionspurpura, künstliche Herzklappen, nach extrakorporalem Kreislauf, medikamentös allergisch (13.6.1), Moschcowitz-Sy. (thrombotisch Moschcowitz-Syndromthrombozytopenische Purpura =TTP, sehr selten, mit mikro-angiopathischer hämolytischer Anämie, LDH ↑, Krea ↑, ADAM-TS 13 im Citrat-Blut ↓↓, Ery.-Fragmentozyten im Blutausstrich, Coombs-Test neg. (dringlich FFP und Plasmapherese)

  • Heparininduzierte Thrombopenie (19.8.2)

Differenzialdiagnosen der Thrombopathie
  • Meist ThrombopathieDDmedikamentös bedingt: ASS und andere Prostaglandinsynthese-Hemmer, auch schon bei einmaliger Einnahme in üblicher Dosierung!

  • Urämie, Leberzirrhose, hämatologische Systemerkr.

  • Selten angeboren, z. B. Thrombasthenie

  • Diagnostik: Blutungszeit, Thrombelastogramm, Thrombozytenfunktionstests

Differenzialdiagnosen der Koagulopathie(Abb. 13.1)
  • Mangel eines Gerinnungsfaktors: Hämophilie GerinnungsfaktorenmangelKoagulopathieDDA und B (13.7.1), Hemmkörperhämophilie (13.7.3), Von-Willebrand-Jürgens-Sy. (13.7.2), Faktor-XIII-Mangel (13.7.4), Anamnese!

  • Mangel mehrerer Gerinnungsfaktoren: erworbene Gerinnungsstörungen (häufiger).

    • Lebererkr.: ↓ Faktoren II, VII, IX, X. INR und aPTT ↑

    • Vit.-K-Mangel: meist durch orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten Vitamin-K-Mangel(z. B. Phenprocoumon), Antibiotika (z. B. hepatisch metabolisierte Cephalosporine, wie Ceftriaxon), Mangelernährung (Alkohol), Neugeborenen. Durch Störung der intestinalen Vit.-K-Resorption bei Malabsorption, Cholestase. Hemmung der intestinalen Flora durch Antibiotika, Colestyramin

    • Ther. mit neuen oralen Antikoagulanzien (z. B. Faktor-Xa- und Prothrombinantagonisten Tab. 5.10)

    • Verbrauchskoagulopathie

  • Blutung bei Lysether. 19.8.5

Differenzialdiagnosen der Vasopathie
  • Purpura senilis: spontan oder nach PurpurasenilisBagatelltrauma entstandene, kleinflächige Hautblutungen v. a. an Handrücken und Unterschenkelstreckseiten älterer Menschen (dunkelviolett, scharf abgegrenzt)

  • Osler-Rendu-Weber-Krankheit (hereditäre hämorrhagische TeleangiektasieOsler-Rendu-Weber-Krankheit): autosomal dominante Erkr. Teleangiektasie, hereditäre hämorrhagischeMit zunehmendem Alter immer häufiger Blutungen aus Gefäßanomalien

Leitbefunde

Nasenbluten, aber auch GI-Blutungen, Hämoptyse.
    • Diagnostik: durch Inspektion; ca. 3 mm große, flache, rotbraune Gefäßerweiterungen im Gesicht (auch Nasen- und Mundschleimhaut, s. l.). Im Gegensatz zu Petechien verschwindet die Farbe unter Druck mit dem Glasspatel

    • Therapie: lokale Blutstillung, Eisensubstitution, evtl. Bluttransfusion bei gastro-intestinaler Blutung

  • Purpura Schoenlein-Henoch: bei Kindern und PurpuraSchoenlein-HenochJugendlichen 2–3 Wo. nach einem Infekt auftretende allergische Vaskulitis mit Fieber, Arthralgien, Abdominalschmerzen, evtl. GI-Blutungen und in 70 % GN (häufig Makrohämaturie 9.1.6). Andere Vaskulitiden 11.6

  • Purpura simplex: z. T. familiärPurpurasimplex, meist F. prämenstruell, v. a. an Beinen und Rumpf schmerzhafte flächige Blutungen („Teufelsflecken“), gute TeufelsfleckenProgn.

  • Bei hämorrhagischer Diathese Volumenersatz durch EK und FFP

  • Kein Heparin, keine Thrombozytenaggregationshemmer (z. B. ASS, Clopidrogel, NSAR), keine Dextrane oder HES und keine i. m. Injektionen

Leukozytose

Die Leukozytose (Leukos > 10/nl) ist wie die BSG ein Leukozytoseunspezifischer Parameter, der keine enge Korrelation zu Erkrankungsschwere und Heilungsverlauf zeigt. Häufigste Ursache ist ein akuter Infekt. Cave: bei Rauchern häufig leichte Leukozytose (meist < 14/nl).
Differenzialdiagnosen
  • Akute oder chron. Infektionskrankheiten (17)

  • Hämatologische Neoplasien: CML (13.4.1), Osteomyelofibrose (13.4.2), Polycythaemia vera (13.4.3), Leukämien, andere Malignome mit Zytokinaktivierung

  • Kollagenosen (11.6), RA (11.3)

  • Coma diabeticum (16.1.5), Coma uraemicum, Coma hepaticum (8.5.4)

  • Glukokortikoide (meist < 14/nl), Cushing-Sy. (12.2.2), Hyperthyreose (12.1.6)

  • Stress (körperliche Anstrengung, Schwangerschaft, OP), Trauma, Infarkte, Verbrennung, Schock

Basisdiagnostik
  • Diff-BB: Identifizierung der vermehrten Leukozytenfraktion (DD von Lymphozytose, Neutrophilie, Eosinophilie, Basophilie, Monozytose 20).

  • Leukozytenmorphologie:

    • Tox. Granulationen: v. a.Granulationen, toxischeLeukozytenMorphologie bei bakt. Inf.

    • Vakuolisierungen: bei Lebererkr. (Leberabszess, Coma hepaticum)

    • Linksverschiebung: bei vermehrter LinksverschiebungKM-Ausschwemmung (z. B. bakt. Inf., Intox., Leukämien, Hämolyse)

    • Unreife weiße Vorstufen: myeloproliferative Erkr. (13.4; „path. Linksverschiebung“)

    • Blasten: immer Blastenpath., z. B. bei KM-Verdrängung, Leukämie

Neutropenie

Leitbefunde

Akuter Beginn Neutropeniemit Fieber, Schleimhaut-, Tonsillenulzeration, Sepsis, seltener rezid. Inf. Im BB Neutropenie: leicht 1–1,5/nl, mäßig 0,5–1,0/nl, schwer (AgranulozytoseAgranulozytose) < 0,5/nl.
ÄtiologieMeist NeutropenieAgranulozytosemedikamententoxisch, z. B. Zytostatikather. (14.3.2), oder Rheumather. (MTX, Azathioprim), seltener medikamentös-allergisch, z. B. Analgetika wie Metamizol (etwa 1 : 150 000), Phenothiazine, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon (etwa 1 : 100 000), Allopurinol, Antibiotika wie Penicillinderivate, Sulfonamide, Propranolol (selten). Schwefelhaltige Thyreostatika (häufig), Sulfonylharnstoffe, Thiaziddiuretika (gelegentlich).
KlinikAkuter Beginn mit Fieber, Schleimhaut-, Tonsillenulzeration, Sepsis.
Therapie
  • Alle als Auslöser infrage kommenden Medikamente (Einnahme in den letzten 14 Tagen, z. B. Analgetika) absetzen, lebenslange strenge Allergenkarenz

  • Supportive Ther. (14.3.4) bei Neutrophilen < 0,5/nl

  • Bei Fieber sofortige kalkulierte i. v. Antibiotikather. nach Abnahme einer Blutkultur, ggf. Stimulation mit G-CSF

PrognoseWird akute Phase überlebt, Erholung der Granulopoese in 2–4 Wo.

Lymphadenopathie

  • Inguinale und axilläre Lk können physiologisch bis auf LymphadenopathieErbsengröße vergrößert sein.

  • Jeder tastbare supraklavikuläre Lk ist pathologisch und sollte abgeklärt werden. Die Palpation kann von gezielter Sonografie ergänzt werden!

Differenzialdiagnosen
  • Infektionskrankheiten (17), v. a. EBV (Mononukleose) und HIV

  • Malignes Lymphom (13.5), Leukämie (13.3), maligne Histiozytose, Metastasen

  • Kollagenosen (11.6), RA (11.3)

  • Sarkoidose (6.4.2), Amyloidose, Lipidspeicherkrankheiten, Hyperthyreose (12.1.6)

  • Medikamente: z. B. Phenytoin, Hydralazin

Basisdiagnostik
  • Entwicklung der Lk-Schwellung:

    • Akut: Infekt, Leukämie, hoch-malignes Lymphom

    • Langsam: Metastase, niedrig-malignes Lymphom, Tbc, HIV-Inf.

  • B-Sympt.: Fieber, Nachtschweiß, B-SymptomatikGewichtsverlust → Lymphom, Leukämie, Tumor, Tbc

  • Anamnese: Auslandsaufenthalt, Tierkontakt, Sexualgewohnheiten, ArzneimittelLymphadenopathieMedikamente, z. B. Penicillin, Phenytoin, Hydralazin, Allopurinol, Gold, Impfungen

Klinische Differenzialdiagnostik
  • Untersuchung der Lk:

    • Weiche, LymphknotenUntersuchungdruckschmerzhafte Lk → meist akut entzündlich

    • Lk hart, indolent und evtl. mit der Unterlage verbacken → meist maligne

    • Kleine lokalisierte Lk-Schwellung → meist lokale Inf. (z. B. Tonsillitis) oder maligne

    • Generalisierte Lk-Schwellungen → meist Virusinf. (z. B. HIV) oder malignes Lymphom

  • Infektionsfokus suchen → z. B. Zähne, Tonsillen, NNH, Abszess

  • Wird ein vergrößerter Lk getastet, nochmals alle Lk-Stationen sorgfältig untersuchen

  • !

    Immer Splenomegalie ausschließen (Palpation und Sono)

Weiterführende Diagnostik
  • BB: Leukämie, Anämie (z. B. bei chron. Entzündung), Thrombopenie (z. B. bei SLE, akuter Leukämie), Linksverschiebung (z. B. bei Abszess)

  • BSG, CRP: ↑ bei bakt. Inf. (dann auch Procalcitonin erhöht), Kollagenosen

  • Infektion:

    • Serologie: z. B. Mononukleose-Schnelltest, EBV, HIV, Röteln, CMV, Hep. A, B und C

    • Bakt. Inf.: Strept. (ASL-Titer, Tonsillenabstrich), Staph. (Abstrich), Salm. (Stuhl- und Blutkultur), Bruzellen (KBR), Listerien (KBR), Chlamydien (PCR), M. leprae (PCR?), M. tuberculosis (Quantiferon-Test und Morgensputum), Syphilis (TPHA-Test)

    • Pilzerkr.: Blastomykose

    • Parasitosen: Trypanosomen, Toxoplasmose, Filarien

  • Auto-AK: ANA als Suchtest, RF und Anti-CCP, c-ANCA, p-ANCA

  • Rö-Thorax: bihiläre Lymphadenopathie (Sarkoidose? ACE i. S.? sIL2-Rezeptor?), Metastase, Pleuraerguss

  • CT-Thorax, CT-Abdomen, PET/CT: Nachweis von Lymphomen oder Metastasen

  • KM-Biopsie: malignes Lymphom (13.5), Leukämie, maligne Histiozytose, Metastasen

  • Histologie, zumindest Stanzbiopsien, keine Zytologie (Cave: falsch neg. Befund): bei unklarer Ätiol. Exstirpation des am besten zugänglichen Lk. Cave: keine kleinen inguinalen Lk exstirpieren, da oft unspezifische Veränderungen

Splenomegalie

Normale Milzgröße 4 × 7 × 11 cm („4711“- Regel). TastbarSplenomegalieMilzVergrößerung vergrößert ab etwa 20 cm Länge.

ÄtiologieHäufigste Ursachen:
  • Portale Hypertonie, z. B. bei Leberzirrhose mit Lebervergrößerung (8.5.2)

  • Inf., oft mit begleitender Lymphadenopathie (13.1.5, dann immer DD malignes Lymphom)

Basisdiagnostik – Anamnese
  • Auslandsaufenthalt → z. B. Malaria, Leishmaniose

  • Chron. Entzündung → z. B. RA, Sarkoidose, Osteomyelitis

  • Hämolytische Anämie → z. B. Sphärozytose, Sichelzellanämie

  • Alkohol → z. B. Leberzirrhose

  • B-Sympt. (13.5.1) → Lymphom, Leukämie, Tumor, Tbc

Klinische DifferenzialdiagnostikLk-Untersuchung 13.1.5
  • !

    Sono: bestes Verfahren zur Milzgrößenbestimmung

    • Mäßige Vergrößerung (≤ 20 cm) bei Inf. (Mononukleose, Sepsis, Endokarditis, Tbc, Malaria, Schistosomiasis, Trypanosomen, virale Hep., HIV, Typhus, Fleckfieber, Brucellose, Leptospirose), portaler Stauung, akuter Leukämie, malignem Lymphom, hämolytischer Anämie, Kollagenosen, Sarkoidose, Hämochromatose

    • Starke Vergrößerung (> 20 cm): CML, Osteomyelosklerose, Polycythaemia vera, Haarzellen-Lymphom/Leukämie, Kala-Azar (Leishmaniose). Speicherkrankheiten, Amyloidose, Sarkoidose (selten)

  • Milzpalpation: Milz ist MilzPalpationweich bei akuten Entzündungen (z. B. Sepsis), mittelhart bei portaler Stauung und Hämolyse, hart bei malignen Erkr.

Weiterführende Diagnostik
  • Labor: Krea, E'lyte mit Ca2+, GOT, GPT, γ-GT, LDH, Lipase, Malaria-Ag-Test zur Malariadiagn. (bei klin. Verdacht)

  • Diff.-BB: Polyglobulie (z. B. Polycythaemia vera 13.4.3), Thrombopenie (13.6.1), Leukämie

  • Hämolyseparameter: Retikulozyten, LDH, Bili, Haptoglobin, evtl. direkter Coombs-Test

  • Bildgebung: Sono und CT, ggf. PET/CT bei Malignomverdacht

  • KM-Histologie: malignes Lymphom (13.5.2), Leukämie (13.3.1, 13.3.2), maligne Histiozytose, Karzinose, myeloproliferative Neoplasie, Leishmaniose

  • Lk-Histologie: bei V. a. Lymphom

Erkrankungen der roten Blutzellen

Eisenmangelanämie

Häufigste Anämieform und häufigstes EisenmangelanämieMangelsy. überhaupt! Entsteht durch Missverhältnis zwischen Eisenzufuhr und -bedarf. Häufigste Ursachen sind erhöhter Bedarf (z. B. bei Schwangerschaft), verminderte Zufuhr (z. B. vegetarische, vegane Ernährung) und erhöhter Verlust (chron. GIT-Blutung, chron. uterine Blutung).
  • Tägl. Bedarf: 1 mg (M), 2 mg (F), 3 mg (EisenBedarfSchwangere)

  • Körpervorrat: 50 mg/kg KG (M, bei 70 kg etwa 3,5 g) bzw. 35 mg/kg KG (F, bei 70 kg ca. 2,5 g).

  • Tägl. Eisenverlust: 1 mg (M) bzw. 2 mg (F). EisenVerlust, physiologischerVerlust durch Menstruation 15–45 mg, durch Blutung 500 mg/l Blut. Bei 50 % aller menstruierenden Frauen prälatenter oder latenter Eisenmangel. Bei Schwangeren im letzten Trimenon ohne Eisenprophylaxe etwa 90 % Eisenmangel; davon 30 % mit Eisenmangelanämie!

Leitbefunde

Blässe der Schleimhäute und Müdigkeit. Im Blutbild mikrozytäre hypochrome Anämie mit ↓ Ferritin und ↑ Transferrin (Tab. 13.2).
PhysiologieDas im Körper enthaltene EisenEisenBindungsproteine ist gebunden an:
  • Hämoglobin (65 %): 1 g Hb enthält 3,4 mg Eisen; 100 ml Blut HämoglobinEisengehaltenthalten 50 mg Eisen

  • Myoglobin (10 %Myoglobin)

  • Ferritin (20 %): Serum-Ferritinwert entspricht der Menge des FerritinDepoteisens. Bei Inf., Tumoren und Leberzirrhose ist Ferritin jedoch ohne Korrelation zum Depoteisen ↑ (DD 20). Ferritin ↓ ist beweisend für Eisenmangel.

  • Hämosiderin: lichtmikroskopisch gelbbraune Granula. Bei HämosiderinEisenüberangebot vermehrt in Makrophagen und Parenchymzellen (Leber, Herz)

  • Transferrin (nur 0,1 %): Eisentransport im Blut. Normalerweise ist die Eisenbindungskapazität (EBK) des Transferrins nur zu 30 % Transferrinausgenutzt (DD 20)

Ätiologie
  • Zu geringe Zufuhr: eisenarme Diät (z. B. vegetarische, vegane Ernährung), Hemmung der Aufnahme durch vegetarische Kost, Vit.-C- und kalziumarme Ernährung

  • Zu geringe Resorption: bei Anazidität, 50 % der Pat. nach totaler Gastrektomie bzw. B-II-Magen, Malabsorption bei Sprue, Lamblienbefall des Duodenums; bakt. Überwucherung (Sy. der blinden Schlinge, 7.4.4), bei Ausfall der peptischen Magenverdauung

  • Erhöhter Eisenbedarf: Wachstum, Menstruation, Schwangerschaft, Laktation

  • Eisenverlust: meist durch chron. Blutungen.

    • GIT (> 50 %): Ulkus, Hiatushernie, erosive Gastritis, Ösophagusvarizenblutung, Hämorrhoiden, GIT-Karzinome (!), Polypen, selten Parasiten (z. B. Hakenwurm), Angiodysplasien, Osler-Rendu-Weber-Krankheit (Teleangiektasien an Haut und Schleimhäuten), hämorrhagische Diathese (v. a. bei Thrombopenie, -pathie, Von-Willebrand-Jürgens-Sy. 13.7.2), Ménétrier-Sy. (diffuse Mukosahypertrophie der Magenschleimhaut)

    • Genitale Blutung bei der Frau (10 %): Menorrhagie (Blutverlust ca. 40 ml/Zyklus, Menorrhagiebei 10 % > 80 ml/Zyklus); Myome, Uterus-Ca. Cave: postmenopausale Blutung immer malignomverdächtig!

    • Selten durch Makrohämaturie oder Hämoptysen, Blutverlust durch wiederholte Blutentnahmen (z. B. iatrogen, Blutspender)

KlinikSymptome der Anämie (13.1.1), Hohlnägel (brüchige Nägel mit HohlnägelRillen und zentraler Eindellung Koilonychie), trockene, rissige Haut, Haarausfall, Mundwinkelrhagaden (MundwinkelrhagadenDDDD: Candida-Inf., v. a. bei Diab. mell., Inhalation von Glukokortikoiden, Vit.-B12-Mangel), selten Dysphagie (Plummer-Vinson-Sy., 7.1.2).
DiagnostikTab. 13.4.
  • Prälatenter Eisenmangel: erschöpfte Eisenreserven, Eisenresorption EisenMangel, DD↑, Ferritin ↓, kein Eisen im KM. Potenziell sympt. (Müdigkeit, Erschöpfung, evtl. Mundwinkelrhagaden)

  • Latenter Eisenmangel: zusätzlich Eisen i. S. ↓, Transferrin und totale Eisenbindungskapazität ↑, Transferrinsättigung ↓

  • Manifester Eisenmangel: zusätzlich Hb ↓ mit hypochromer mikrozytärer Anämie

  • Fokussuche: bei jedem Pat. mit Eisenmangelanämie blutenden GI-Tumor ausschließen (7.1.6), Blutung im Bereich der Urogenitalorgane ausschließen (Harnstatus, ggf. gyn. Konsil), wenn keine Eisenmangelernährung gesichert ist.

Therapie

  • Fe-Bedarf: Hb-Defizit in g/dl/4 = Ges.-Bedarf in g.

  • Beispiel: Hb-Defizit 4 g/dl = Bedarf 1 g ≅ 10 g orales Eisen.

  • Orale Substitution: Zweiwertige EisenSubstitutionEisensulfatverbindungen zeigen die beste Bioverfügbarkeit. Trotzdem nur 10–20 % Resorption!

    • Ind.: jede Form des Eisenmangels (nach Klärung der Ursache)

    • Dos.: zunächst 2–3 × 50 mg/d, später 2–3 × 100 mg möglichst auf leeren Magen (15 Min. vor oder > 2 h nach dem Essen, zur Nacht. Cave: verstärkt GIT-NW). Bei Therapieerfolg zunächst Retikulozytenanstieg (nach 1–2 Wo.), erst später Hb-Anstieg um 0,1–0,2 g/dl/d. Zum Auffüllen der Eisenspeicher noch mind. 3 Mon. nach Normalisierung des Blutbilds 100 mg/d (bis Ferritin normal)

    • NW: Übelkeit, Durchfall, Verstopfung. Maskierung von Blutstuhl durch dunkel verfärbten Stuhl

  • Parenterale Substitution mit dreiwertigem Eisen bei schwerer Anämie oder schwerer enteraler Unverträglichkeit, akut entzündlichen GIT-Erkr., Malabsorption. Neue Präparate (z. B. Venofer® und Ferinject®), sind gut verträglich, relativ teuer, aber billiger als EK.

  • Keine Eisensubstitution bei Infekt- und Tumoranämien ohne Eisenmangel (Ferritin normal oder ↑).

  • Gleichzeitige Gabe von Antazida, Tetrazyklinen, Penicillamin, Cimetidin oder Colestyramin führt zu wechselseitiger Resorptionsstörung.

  • Bei flüssigen Fe-Präparaten Gefahr der irreversiblen Schwarzfärbung der Zähne, insb. bei Kleinkindern.

  • Depotpräparate können zu Ulzera, Perforation und Pylorusstenose führen.

  • Eisentabletten sind im Rö-Bild schattengebend und verleiten zur Fehldiagnose Gallen- oder Nierenstein.

Perniziöse Anämie

Makrozytäre, Perniziöse AnämieAnämiemakrozytäreAnämiehyperchromehyperchrome Anämie (MCV ↑ Anämieperniziöse, MCH ↑) durch Mangel an Vit. B12 und/oder Folsäure.

Leitbefunde

Trias hämatologische (Müdigkeit, strohgelbe Hautfarbe), neurologische (funikuläre Myelose, Verlust des Vibrationsempfindens) und GIT-Sympt. (atrophische Gastritis, Hunter-Glossitis). Im BB makrozytäre hyperchrome Anämie und oft Leukopenie, Thrombopenie.
Ätiologie
  • Gesteigerter Bedarf: Gravidität, Kinder, Vitamin B12MangelNeoplasmen, gesteigerte Hämatopoese (z. B. hämolytische Anämie), Hämodialyse

  • Mangelnde Zufuhr: Fehlernährung (z. B. Alkoholiker, Kinder, vegane/vegetarische Ernährung)

  • Malabsorption: Erkr. des terminalen Ileums (z. B. Enteritis regionalis Crohn), Vit.-B12-Resorptionsstörung durch verminderte Synthese von Intrinsic Factor in der Magenschleimhaut bei atrophischer Gastritis oder nach Magenresektion 3–10 J. postop., Fischbandwurm, bakt. Überwucherung beim Blind-Loop-Sy. (7.1.4)

  • Medikamente: z. B. Trimethoprim, Zytostatika (z. B. Methotrexat, Azathioprin, 5-FU), orale Kontrazeptiva, Triamteren, Aciclovir, jahrelange PPI-Ther. (z. B. Pantoprazol, Omeprazol)

  • !

    Makrozytäre Anämie auch bei myelodysplastischen. Sy., chron. Erkr. der Leber oder Niere, Inf., nach ionisierenden Strahlen.

Klinik
  • Pat. meist > 40 J.

  • Müdigkeit, Schwäche (90 %), Gewichtsabnahme (90 %), Dyspnoe (70 %), Diarrhö, Fieber. Mischung von Blässe und SubikterusSubikterus (Café-au-Lait-Hautfarbe)

  • PNP (funikuläre Myelose 75 %): schmerzhafte Myelose, funikulärePolyneuropathieVit.-B12-MangelParästhesien (40 %) an Händen und Füßen (Kribbeln, pelziges Gefühl), Störung der Tiefensensibilität, Gangstörung, evtl. fehlende Eigenreflexe, pos. Babinski, RetrobulbärneuritisRetrobulbärneuritis, Augenmuskellähmungen. Selten Verwirrtheit und Halluzinationen

  • Atrophische Hunter-Glossitis (65 %): glatte, Hunter-Glossitisrote, brennende Zunge

  • !

    Glossitis und neurologische Sympt. auch ohne Anämie möglich

Diagnostik
  • Vit.-B12-Plasmaspiegel ↓ (normal 200–900 pg/ml), bei niedrig-normalen Werten zusätzliche Bestimmung von Holotranscobalamin ggf. auch Methylmalonsäure i. S., Folsäurebestimmung

  • Diff-BB: makrozytäre Anämie (13.1.1), häufig mit Thrombo- und Leukopenie (übersegmentierte Granulozyten) und Splenomegalie, Retikulozyten ↓, bei extremer Anämie Normoblasten im peripheren Blut

  • Zeichen der intramedullären Hämolyse: LDH ↑, indir. Bili ↑, HämolyseintramedulläreHaptoglobin ↓

  • Nachweis von Auto-AK gegen Parietalzellen (90 %), Intrinsic Factor und Schilddrüse (50 %)

Therapie
  • Bei Folsäuremangel 5 mg/d Folsäure p. o.

  • Bei Vit.-B12-Mangel:

    • Isolierte Perniziosa: Hydroxycobalamin 1 × 1 Hydroxycobalaminmg/Wo. i. m. oder s. c., nach 3 Mon. 1 × alle 3 Mon. lebenslang!

    • Neurologische Störungen: Hydroxycobalamin 1 mg/d über 2 Wo., dann bis zur Normalisierung des Hkt. 2 × 1 mg/Wo. Dauersubstitution mit 1 mg alle 2–3 Mon. Bei schweren neurologischen Sympt. nicht die Einzeldosis erhöhen (vermehrte renale Elimination), sondern die Häufigkeit der Injektionen.

    • !

      Cave: oft relativer Eisenmangel durch starke Stimulation der Erythropoese möglich (bis 40 % Retikulozyten am 4.–5. Tag), dann Ferritin-Werte kontrollieren oder prophylaktische orale Eisengabe (13.2.1)

  • Multivitaminpräparate bei normaler Ernährung und Vit.-B12-Resorptionsstörung nutzlos!

  • Untersubstitution („Frühjahrs-Vitaminspritze“) erbringt anhaltend niedrig-normale Vit.-B12-Werte, verhindert aber die schweren neurologischen KO nicht!

Hämolytische Anämie

Hämolyse ist der Abbau von AnämiehämolytischeErythrozyten vor Erreichen ihres physiolog. Alters (ca. 120 d), meist extravasal (Milz, Leber), selten intravasal. Ursache ist entweder ein korpuskulärer Defekt (fast immer angeborener), ein intraerythrozytärer Defekt (z. B. Enzymdefekt) oder ein (meist erworbener) extrakorpuskulärer Abbaufaktor.

Leitbefunde

Chron. Hämolyse ist meist symptomarm. Bei hämolytischer Krise aber akutes Krankheitsgefühl mit Schüttelfrost und Hämoglobinurie.
Ätiologie der extrakorpuskulären hämolytischen Anämie
  • Mechanisch: Kunstklappe, Herz-Lungen-Maschine, Marschhämoglobinurie„Marschhämoglobinurie“

  • Toxisch: Urämie, Hämodialyse, Insekten- und Schlangengift; chemische Substanzen (Phenole, Benzin, Sulfonamide, Pilzgifte, verschiedene Tiergifte, Seifen, Seifenabort)

  • Infektiös: Malaria, Toxoplasmose, Clostridien, Cholera, Sepsis

  • Immunhämolyse durch Alloantikörper:

    • Isoimmunhämolytische Anämie: durch AnämieisoimmunhämolytischeAB0-inkompatible Transfusion (→ schwerste intravasale Hämolyse) oder bei irregulären AK in Rhesus- oder anderen Blutgruppensystemen (Sensibilisierung durch Schwangerschaften, frühere Transfusionen)

    • Medikamentös induzierte Auto-AK: hohe Penicillindosen, ArzneimittelHämolyseIsoniacid, Sulfonamide, α-Methyldopa, Chinidin, Phenacetin, Pyramidon, Chlorpromazin.

  • Autoimmunhämolytische Anämien:

    • 80 % Wärme-Auto-AK Anämieautoimmunhämolytische(meist IgG), seltener WärmeautoantikörperKälte-AK (Kälteagglutinine, meist IgM), sehr selten Kälteagglutininebiphasische AK (meist Kinder, intravasale Hämolyse)

    • Bei malignem Lymphom (v. a. CLL), Autoimmunerkr. (z. B. SLE), meist asympt. bei Inf. (z. B. Mykoplasmenpneumonie), Colitis ulcerosa

Ätiologie der korpuskulären hämolytischen Anämie
  • Sphärozytose (Kugelzellanämie): häufigste Sphärozytoseangeborene hämolytische Anämie in Mitteleuropa. Meist autosomal dominant durch Membrandefekt verminderte, osmotische und mechanische Resistenz der Erys.

    • Klinik: Splenomegalie, TurmschädelTurmschädel, hämolytische Krisen mit Ikterus und Fieber bei Inf. möglich, bei 50 % Gallensteine (Bilirubin) → sehr junge Pat. mit Cholezystolithiasis auf Sphärozytose untersuchen: Milz-Sono., LDH, BB, Retikulozyten, Blutausstrich mit gezielter Fragestellung!

    • Ther.: Splenektomie, möglichst nach dem 4. Lj. Cave: Pneumokokkensepsis (Prophylaxe: 2 Wo. vor Splenektomie Pneumokokkenimpfung), Folsäure-Supplementierung

  • Thalassämie: v. a. Mittelmeerländer! Gestörte Synthese von Hb-β-Ketten (β-Thalassämie) bzw. Hb-α-Ketten (seltene α-Thalassämie, v. a. in Asien).

    • Thalassaemia minor: hypochrome Thalassaemia minormikrozytäre Anämie mit normalem Serumeisen, meist erhöhtem Ferritin, Targetzellen und leichter Splenomegalie. Keine Eisensubstitution, kontraindiziert!

    • Thalassaemia major: Bluttransfusionen Thalassaemia majorin Komb. mit Eisenelimination (Chelatther.), evtl. hämatopoetische Stammzelltransplantation. Erhöhtes Risiko für Yersiniensepsis. Evtl. Splenektomie

  • Sichelzellanämie: durch SichelzellanämiePunktmutation qualitativ verändertes Hb mit relativer Malariaresistenz auch bei Heterozygotie (dadurch hohe Prävalenz in Malaria-Endemiegebieten).

    • Klinik: nur bei homozygoter Form Hepatosplenomegalie, durch Hypoxie ausgelöste hämolytische Krisen mit multiplen Thrombosen, ischämische Darmblutungen

    • Ther.: Folsäuresupplementation, frühe Antibiotikather. von Inf., Hypoxie vermeiden. Opiate bei Krisen

  • Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH): einzige nicht Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurieerbliche korpuskuläre hämolytische Anämie. Sehr selten. Häufig mit Leukopenie und Thrombopenie

    • Diagn.: Durchflusszytometrie des peripheren Bluts (EDTA) auf Nachweis der GPI-verankerten Proteine (z. B. CD59 und DAF) auf Erys und Granulozyten

    • Ther.: Antikoagulation, Eculizumab (Soliris®), Meningok.-Impfung, ggf. allogene KMT

Klinik
  • Akute Hämolyse: Übelkeit, HämolyseErbrechen, Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, akutes Abdomen, Ikterus, Hämoglobinurie (Hämoglobinuriebierbrauner Urin), RR-Abfall, ANV

  • Chron. Hämolyse: Anämie (13.1.1), leichter Ikterus, Splenomegalie, gehäuft Bilirubingallensteine

DiagnostikNormochrome normozytäre AnämieAnämienormochrome normozytäre. Retikulozyten ↑, LDH ↑, Haptoglobin ↓ (kann als Akutphaseprotein bei gleichzeitiger Entzündung normal oder erhöht sein).
  • Isoimmunhämolytische Anämie: ausbleibender Hb-Anstieg nach Transfusion, Hämolysezeichen, AK-Suche und direkter Coombs-Test pos. (Akutreaktion 2.6.4)

  • Medikamentös induzierte Auto-AK: Nachweis der AK im direkten Coombs-Test (an Erys haftende AK)

  • Thalassämie: Hb-E'phorese, HbF, ggf. HbA2

  • Mikroangiopathische hämolytische Anämie: BB Anämiemikroangiopathische hämolytische(Fragmentozyten, Thrombopenie), ADAM-TS 13-Bestimmung im Citratblut

  • Sichelzellanämie: mikroskopisch (nach Zugabe von Na2SO4 typische Sichelform) und durch Hb-E'phorese

TherapieMöglichst erst nach hämatologischer Abklärung, keine EK vor AK-Suche. Im Notfall langsam transfundieren!

Bei mikroangiopathischer hämolytischer Anämie/TTP bzw. Moschcowitz-Krankheit sofort nach Diagnosestellung (Klinik, Fragmentozyten im Blutausstrich) FFP oder Plasmapherese! Lebensgefahr!

Anämie bei chronischen Systemerkrankungen

Nach AnämieSystemerkrankungenEisenmangelanämie zweithäufigste Anämieform. Multifaktoriell bedingt: z. B. zytokinvermittelt (z. B. TNF-α, IL-1, INF-γ), therapieassoziiert (z. B. Chemother.) oder Störung der Erythropoese im Rahmen der Grunderkr. Zugrunde liegt u. a. eine Eisenverwertungsstörung, bei der trotz Eisenüberladung im Knochenmark (KM) der Einbau des Eisens in das Häm-Molekül nicht ausreichend gelingt.
Entzündung
Bei jeder ausgedehnten AnämieentzündungsbedingteEntzündung > 1 Mon. normo- bis mikrozytäre, normo- bis hypochrome Anämie mit Hb > 9 g/dl. Bei niedrigeren Werten Anämiesideroachrestischezusätzliche Faktoren wie Blutverlust, KM-Infiltration durch Tumorzellen, Mangelernährung (v. a. Folsäuremangel), traumatische Hämolyse oder KM-Depression durch Zytostatika oder Bestrahlung
ÄtiologieHäufig bei Endokarditis lenta, Osteomyelitis, Lungenabszess, Tbc, Pyelonephritis, Kollagenosen, Vaskulitiden, RA, Sarkoidose, M. Crohn.
Diagnostik(Tab. 13.4); Serum-Eisen ↓, Ferritin ↑, Transferrin meist ↓.
TherapieBehandlung der Grunderkr., i. d. R. keine Bluttransfusionen oder Eisensubstitution
Urämie
Anämie durch Mangel an UrämieAnämieAnämieurämischeErythropoetin, Retention harnpflichtiger ErythropoetinSubstanzen (toxische KM-Suppression), Hämolyse und Blutverluste (z. B. durch GIT-Ulzera).
DiagnostikCafé-au-Lait-Farbe der Haut durch Anämie und Ablagerung von Urochromen. Meist normochrome Anämie mit sehr niedrigem Hb (< 6 g/dl).
TherapieErythropoetinsubstitution, initial z. B. 3 × 20 IE/kg KG/Wo. bis max. 720 IE/kg KG/Wo. (NW: Hypertonie, Thrombose), Hämodialyse, NTx. Bluttransfusionen möglichst vermeiden.
Chronische Lebererkrankungen
Meist makrozytär, Anämiehepatischehyperchrom, gelegentlich normochrom. I. d. R. mäßig ausgeprägt (Hb > 9 g/dl).
ÄtiologieMangelernährung (z. B. im Rahmen eines chron. Alkoholabusus), tox. Effekt auf Stammzellen.
KlinikGIT-Blutungen bei Thrombopenie und/oder gestörter Synthese von Gerinnungsfaktoren, Hämolyse.
TherapieSubstitution von Vit.-B1,-B6,-B12,-K und Folat., ist dies nicht ausreichend ggf. Transfusion bei Hb < 8,0 g/dl und Sympt.
Endokrine Insuffizienz
Bei Hypothyreose, AnämieendokrineAddison-Krankheit, Hypogonadismus, Hypopituitarismus. Meist normo- oder makrozytär (bei Autoimmunthyreopathie erhöhte Inzidenz von perniziöser Anämie). Bei Addison-Krankheit ist das Plasmavolumen reduziert und normalisiert sich unter Substitution, Hb sinkt.

Aplastisches Syndrom

Meist Aplastisches Syndromerworbene, seltene Erkr. (Inzidenz etwa 0,3/100 000 Einwohner jährl.).
Einteilung
  • Schädigung pluripotenter Stammzellen: Unterproduktion Aplastisches SyndromEinteilungaller Zellreihen → Panzytopenie

  • Schädigung determinierter Stammzellen: isolierte Hypoplasie bestimmter Zelllinien:

    • Amegakaryozytische Thrombopenie: vorwiegend Thrombopenieamegakaryozytischedie Thrombozytenreihe betroffen.

    • Blackfan-Diamond-Anämie: ausschließlich rote Blackfan-Diamond-AnämieAnämieBlackfan-DiamondPure red cell aplasiaZellreihe betroffen, wird als „pure red cell aplasia“ von der aplastischen Anämie abgegrenzt.

Ätiologie
  • !

    In etwa 50 % kann die Ursache nicht geklärt werden, selten auch angeboren.

  • Sek. z. B. durch:

    • Medikamente: z. B. Chloramphenicol, NSAID (z. B. Phenylbutazon), Gold, Zytostatika (z. B. Busulphan, Doxorubicin), Carbamazepin, Cephalosporine, INH, Rifampicin

    • Chemikalien (z. B. Benzol), Insektizide

    • Ionisierende Strahlen

Differenzialdiagnosen
  • Auto-AK: z. B. bei SLE

  • Inf.: z. B. Virushep., Masern, Herpesviren, Parvovirus B19, Tbc

  • Thymom, KM-Infiltration, z. B. durch ThymomHodgkin- oder Non-Hodgkin-Lymphom, akute Leukämie, Plasmozytom oder Ca

  • Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie)

  • Sehr selten bei Schwangerschaft (Autoimmunprozess?)

Diagnostik
  • BB: meist Panzytopenie, Retikulozyten als Ausdruck der Bildungsstörung ↓

  • KM-Biopsie: zwingend erforderlich zum Ausschluss anderer Erkr., stark hypozelluläres KM („leeres“ MarkKnochenmarkleeres)

Weiterführende DiagnostikAusschluss paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, Virusserologie (EBV, CMV, HBV, HCV, HIV, Parvovirus B19), Zytogenetik, HLA-Typisierung.
TherapieTherapieziele sind die Überbrückung der akuten Phase der Panzytopenie und die Restauration einer normalen KM-Funktion, z. B. durch ATG plus Ciclosporin, evtl. KMT.

Myelodysplastische Syndrome (MDS)

Erkr. Myelodysplastisches Syndromder hämatopoetischen Stammzelle mit verminderter Produktion und eingeschränkter Funktion von Blutzellen, z. B. refraktäre Anämie, Thrombopenie und Leukopenie (Tab. 13.5). Leitbefund meist unklare Anämie, oft auch Bi- oder Panzytopenie. Erhöhtes Risiko für AML. Jahresinzidenz ca. 4–5/100 000 Einwohnern, damit häufige maligne hämatolog. Erkr., medianes Erkrankungsalter 75 J. Therapieassoziierte MDS z. B. nach vorangegangener Chemo- und/oder Strahlenther.
Diagnostik
  • Basisdiagn.: Retikulozyten, LDH, Ferritin, Folsäure, Vit.-B12-Spiegel, Erythropoetinspiegel, KM-Zytologie.

  • Chromosomenanalyse aus dem KM-Blut: Bei > 50 % der MDS-Pat. finden sich chromosomale Aberrationen mit progn. Bedeutung im KM-Blut.

  • Molekularbiologische Untersuchungen zum Nachweis von PDGFR-α/β-, bcr-abl- und JAK-2-Mutationen zur Abgrenzung von myeloproliferativen Sy.

  • Blutausstrich.

PrognoseparameterBlastenanteil im KM bzw. Blut, zytogenetische Befunde sehr wichtig, Transfusionsbedarf. Zur Abschätzung des individuellen Risikos gibt es Prognose-Scores (IPSS, www.dgho-onkopedia.de)
Therapie
  • EK: abhängig von klin. Bedarf und Komorbidität (z. B. Pat. mit schwerer KHK). Cave: sek. Hämochromatose, Ferritin-Kontrollen erforderlich

  • TK: Substitution bei klin. Blutungszeichen, Blutungen meist erst bei Thrombos < 10/nl

  • Antibiotika: frühzeitiger Einsatz bei Inf. wegen Neutropenie.

  • Eisenchelatoren (z. B. Desferasirox, Desferioxamin) bei Serum-Ferritinspiegel > 1 000 ng/ml ggf. erwägen (Evidenzstärke Ib, Empfehlungsgrad A, DGHO)

  • Thrombopoetin-Rezeptoragonisten (Romiplostim s. c., Eltrombopag p. o., Evidenzstärke IIa, Empfehlungsgrad B) evtl. bei schwerer Thrombozytopenie bei Low-Risk-MDS-Pat.

  • Immunmodulatoren sind in der Prüfung oder bei Subgruppen gesichert, z. B. 5q-Syndrom → Lenalidomid-Ther.

  • High-Risk-MDS-Pat.: unbehandelt ungünstige Progn. mit hohem Risiko für Übergang in sek. akute Leukämie. Mediane ÜLZ 12 Mon. Je nach Komorbidität ggf. Chemother. im Rahmen von Studien an hämatologischen Zentren. Bei jüngeren Pat. evtl. allogene Stammzelltransplantation.

Hämochromatose, Hämosiderose

Erhöhte Eisenresorption und -ablagerung in parenchymatösen Organen.
  • Hämochromatose: selten, prim. genetisch HämochromatoseHämochromatosedeterminierte Form (Familienuntersuchung). Meist Punktmutation (C282Y) mit Verlust des HFE. Bei fehlender Mutation Non-HFE-Hämochromatose (Typ 2–6), H63D-, S65C-, E168X-Mutation

  • Hämosiderose: häufiger, sek. erworben, z. B. bei Hämosiderosechron. Niereninsuff., Anämie (durch wiederholte Bluttransfusionen), Alkoholismus. M : F = 6 : 1 (Eisenverlust durch Menstruation)

Leitbefunde

Typische Trias: Leberzirrhose, Diab. mell., dunkle Haut („BronzediabetesBronzediabetes“).
KlinikDiab. mell., Herzinsuff. (durch CM), Hepatosplenomegalie bei Leberzirrhose, Arthralgien, Libidoverlust, Hypogonadismus.
Diagnostik
  • Hämosiderose und -chromatose: Eisen ↑, Transferrin ↓, Ferritin ↑↑ (meist > 1 000 µmol/l). Hohe Eisensättigung von Transferrin (55–75 % bei heterozygoter, > 75 % bei homozygoter Form). PCR zum Nachweis der C282Y-Mutation; selten. Bestätigung durch Leberbiopsie mit Nachweis der vermehrten Eisenablagerung

  • DD Porphyrie: Eisen ↑, Transferrin ↔, Ferritin ↑

  • Leberbiopsie: bei klassischem genetischem Befund nicht zwingend erforderlich. Ggf. zum Ausschluss anderer parenchymatöser Lebererkr. mit Zirrhose. (Ggf. Absprache mit Speziallabor für quantitative Lebereisenbestimmung)

  • CT/MRT: Leberdichte messen

  • Desferrioxamin-Test:

    • Durchführung: Eisenbestimmung im 6-h-Urin.Desferoxamin-Test Am nächsten Tag Desferrioxamin 500 mg i. m. oder s. c., erneute Eisenbestimmung im 6-h-Urin

    • Bewertung: path. bei > 5-fachem Anstieg

Therapie
  • Aderlässe von je 500 ml (entspricht 200–250 mg Eisen) alle 7–14 d: Ferritinspiegel bleibt erhöht, bis Eisenvorräte erschöpft sind (dauert meist 2–3 J.).

  • Sind Aderlässe wegen Anämie nicht möglich: Desferrioxamin 14 g/d kontinuierlich über 8–12 h i. v. oder s. c. bindet tägl. 10–20 mg Eisen oder orale Ther., z. B. mit Deferipron und Deferasirox.

  • Verlaufskontrolle: Sono, α-Fetoprotein alle 12 Mon. (gehäuft hepatozelluläres Ca!)

PrognoseUnbehandelt Tod durch Herzinsuff. (30 %), Leberinsuff. (25 %) oder hepatozelluläres Ca (30 %).

Erkrankungen der weißen Blutzellen

Akute Leukämie

Maligne Neoplasie einer der hämatopoetischen Zellinien Leukämieakute myeloischeLeukämieakute lymphatischemit ungehemmter Proliferation des malignen Zellklons im KM und Verdrängung der normalen Zellen. Streuung unreifer path. Zellen über das Blut in alle durchbluteten Organe.

Leitbefunde

Anämie, Thrombopenie (Blutungen, Petechien), Granulozytopenie (bakt. Infektionen, Sepsis) können unbehandelt rasch tödlich verlaufend. Begleitend Milzvergrößerung u. Lymphknotenvergrößerungen (bei ALL).
EinteilungKlassifikation je nach mutierter Stammzelle in akute myeloische Leukämie (AML), akute lymphatische Leukämie (ALL) oder, wenn Zuordnung nicht möglich, akute undifferenzierte Leukämie (AUL). Weitere Differenzierung nach der letzten WHO Klassifikation 2016 (www.onkopedia.com) mit Berücksichtigung der speziellen nach der Zytogenetik zu unterteilenden Subgruppen mit sehr unterschiedlicher Prognose u. z.T. sehr differenzierter Ther.
  • Akute lymphatische Leukämie (ALL): häufigste LeukämieFAB-KlassifikationLeukämie des Kindesalters (80 %).

  • Akute myeloische Leukämie (AML): Erkr. des Erwachsenenalters (80 %; 30 % > 60. Lj.).

Klinik
  • Meist plötzlicher Beginn mit Fieber, Schüttelfrost und schwerem Krankheitsgefühl. Initial auch Bauchschmerzen, Knochen- und Gelenkschmerzen

  • Müdigkeit und Schwäche durch die Anämie

  • Akute bakt. Inf. mit oft initial septischem Verlauf, selten opportunistische Inf. (z. B. Herpes zoster, Mykosen) durch Mangel an funktionstüchtigen Granulozyten

  • Hämorrhagische Diathese durch Thrombopenie mit Petechien, Nasenbluten, Zahnfleischbluten, evtl. Verbrauchskoagulopathie

  • Path. Lk-Vergrößerung im Halsbereich

  • ZNS-Sympt. (Meningeosis leucaemica) mit Sehstörungen oder Cephalgien.

Diagnostik
  • BB: mäßige normochrome Anämie, Retikulozyten ↓, Thrombopenie. Zahl leukämischer Zellen, Blasten im peripheren Blut häufig, z.B. 20 bis > 100/nl, z. T. auch aleukämisch: Blasten breiten sich dann fast ausschließlich im KM aus.

  • Labor: Hb ↓, Thrombos ↓↓, Harnsäure ↑↑, LDH ↑↑, BSG ↑, Gerinnungsstatus evtl. mit Zeichen der DIC (Fibrinogen ↓, ATIII ↓, aPTT ↑)

  • Durchflusszytometrie im hämatologischen Fachlabor oder Hämatopathologie

  • KM-Punktion in der weiterbehandelnden hämatologischen Klinik, inkl. Chromosomenanalyse: (2.4.1): Hyperzellularität, > 20 % Blasten, Verdrängung der normalen Hämatopoese

  • Zytogenetische Diagnostik der Blastenpopulation (Nachweis von prognostisch bedeutsamen Chromosomenanomalien) und Onkogenexpressionen

TherapieImmer in hämatologischem Zentrum. Standardther. sind Chemother. und KMT für Pat., grundsätzlich spezielle Supportivther.
Risikostratifizierung anhand von progn. Parametern, insbes. Zytogenetik und Immunphänotyp
  • Induktionsther.: zur raschen Reduktion der leukämischen Blastenpopulation. Ziel ist die Vollremission mit in Routineuntersuchungen nicht mehr nachweisbaren path. Zellen (Reduktion um ~ 99,9 % der Ausgangsparameter)

  • Konsolidierungsther.: zur Stabilisierung der Vollremission (Vernichtung residualer Blasten). Meist Wiederholung der Induktionsther. Ziel: Continuous Complete Remission (CCR)

  • Erhaltungsther.: zur Proliferationshemmung residueller Blasten (Ther. mit relativ geringer Aggressivität über längeren Zeitraum)

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Niedrigmalignes B-Zell-Lymphom mit leukämischem Verlauf. Leukämiechronische lymphatischeNon-Hodgkin-LymphomeLeukämie, chronische lymphatische Autonome klonale Proliferation immuninkompetenter B-Lymphozyten in Blut, Lk, Milz, KM. Häufigste Leukämie in Europa; medianes Erkrankungsalter 70–75 J.

Leitbefunde

Asympt. Lymphozytose im peripheren Blut, derbe, indolente Lymphknotenschwellung, Milzvergrößerung, v. a. bei älteren Pat.
KlinikOft symptomarm. Evtl. Pruritus, Bauchschmerzen, Durchfall, opportunistische Inf., Hautinfiltrationen. Häufig symmetrische Lk-Vergrößerung (90 %), evtl. Hepatosplenomegalie. Gelegentlich Parotisschwellung und Tränendrüsenbefall (Mikulicz-Sy.)Mikulicz-Syndrom.

Klassifikation nach Binet (bevorzugt Europa)

  • 1.

    Niedriges Risiko, < 3 befalleneLeukämieBinet-KlassifikationBinet-Klassifikation Lk-Stationen, MÜZ > 10 J.

  • 2.

    Intermediäres Risiko, ≥ 3 befallene Lk-Stationen, MÜZ etwa 7 J.

  • 3.

    Hohes Risiko, Hb < 10 g/dl ± Thrombopenie, MÜZ etwa 1,5 J.

Klassifikation nach RAI (bevorzugt USA)

  • Stadium 0: Lymphozytose > 15/nl und KM-Infiltration > 40 % („smoldering CLL“)

  • Stadium I: zusätzlich Lk-Vergrößerung

  • Stadium II: zusätzlich Hepato- und/oder Splenomegalie

  • Stadium III: zusätzlich Anämie < 110 g/l

  • Stadium IV: zusätzlich Thrombopenie < 100/nl

Diagnostik
  • BB: Lymphozytose > 10/nl (70–95 %), Gumprecht-Kernschatten. Gumprecht-Kernschatten

  • Lymphozytentypisierung: Durchflusszytometrie zur Diagnosesicherung (KM-Biopsie dann oft nicht erforderlich) mit Erfassung progn. Parameter, ggf. ergänzt mit zytogenetischen Befunden

  • Lk-oder KM-Biopsie nur, wenn der Befund durch die Durchflusszytometrie nicht zu klären ist und Abgrenzung von anderen indolenten leukämischen B-Zell-Lymphomen erforderlich

  • Oft zusätzlich: AK-Mangelsy., Paraproteine, Autoimmunhämolyse (13.2.3)

Therapie (stadienabhängig)
  • In frühen Stadien (ohne neg. prognostische Risikofaktoren, wie del(17p) oder TP53-Mutation) Beobachten und Zuwarten („watchful waiting“), alle 3 Mon. fachhämatologische Mitbeurteilung

  • Höheres Risiko: Lymphozytenverdopplungszeit < 6 Mon., LDH ↑, B-Symptome, Chromosomenaberrationen del(17p13) , TP53-Mutationsanalyse, CD38 oder ZAP70-Expression auf den Lymphozyten pos., fehlende Hypermutation der IgVH-Region → Ind. für früheren Therapiebeginn

  • Komb. von Purinanaloga (Fludarabin) oder Alkylanzien (meist Bendamustin) plus gezielte monoklonale AK z. B. gegen CD20 (Rituximab), alternativ z. B. Ofatumumab, Alemtuzumab, Obinutuzumab, Ibrutinib. Jüngere Pat. sollten grundsätzlich in Studien der German-CLL-Study-Group behandelt werden (www.dgho-onkopedia.de)

  • Prednison bei akuter Autoimmunhämolyse notwendig, initial hoch dosieren

  • Immunglobulin-Substitution: bei rezid. Inf. und sek. AK-Mangelsy.

PrognoseVerlauf stadienabhängig und sehr variabel.

Klassische myeloproliferative Neoplasien (MPN)

Chronische myeloische Leukämie (CML)

Klonale myeloproliferative Erkr. einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle.

Leitbefunde

Schleichender Beginn mit Splenomegalie und Leukozytose. Höchste Leukozytenzahl unter den Leukämien.
ÄtiologieReziproke Translokation t(9;22)(q34;q11) zwischen Chromosom 9 und 22 (Philadelphia-ChromosomPhiladelphia-Chromosom). Hieraus resultiert ein Fusionsgen BCR-ABL1, dessen Fusionsprotein eine Tyrosinkinase dysreguliert.
KlinikTypischer dreiphasiger Verlauf seit Einführung der Tyrosinkinase selten.
  • Chron. Phase: langsam zunehmende Allgemeinsympt. wie Blässe, Müdigkeit, Nachtschweiß, li Oberbauchschmerzen, Knochenschmerzen, bei exzessiver Leukozytose selten auch leukämische Thromben mit Milzinfarkt, -ruptur, Zentralvenenthrombose oder „leukämischer Priapismus“

  • Akzelerierte Phase: Fieber, extramedulläre Blutbildung, Milzinfarkte, linksseitige Bauchschmerzen

  • Blastenkrise: Symptome einer Blastenkriseakuten Leukämie, Fieber, Blutungen, Inf.

Diagnostik
  • Diff.-BB: starke Vermehrung aller granulopoetischen Zellen, Leukozytose oft > 100/nl, path. Linksverschiebung bis zu Myeloblasten, oft Eosinophilie oder Basophilie, mäßige Anämie, oft initial Thrombozytose, Thrombopenie möglich

    • Akzelerierte Phase: BB mit > 15 % Blasten, > 20 % basophile Granulozyten, Thrombozyten < 100/nl

  • Multiplex-PCR auf BCR-ABL-Transkripte im peripheren EDTA-Blut als Ausgangspunkt der Therapieverlaufskontrollen

  • Labor: Diff.-BB, manuell, LDH, Harnsäure

  • Sono: Ausmaß der Splenomegalie

DifferenzialdiagnosenMyelodysplastisches Sy., chron. myelomonozytäre Leukämie, AML M2 (Tab. 13.5).
Therapie der chronischen Phase
  • BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI): z. B. Nilotinib, Dasatinib oder Imatinib, CMLImatinib ; hämatologisches und zytogenetisches Monitoring. Allopurinol.

  • Allogene KMT: nur noch selten bei Pat. < 55 J., v. a. bei fehlendem komplettem zytogenetischem Ansprechen auf TKI

  • Leukapherese bei Hyperleukozytose und drohenden Organinsuff. (ZNS, Lungen, Nieren).

PrognoseHeilung bei kompletter zytogenetischer Remission durch TKI und fortdauernder Behandlung oder allogener KMT. Todesursache bei fehlender Behandlung oder Resistenz meist Myeloblastenschub mit Inf. oder Blutung.

Primäre Myelofibrose (PMF)

Primäre KM-Fibrose Myelofibrose, primäremit Verdrängung der Hämatopoese und nachfolgender extramedullärer Blutbildung, die nicht auf andere hämatologische Neoplasien (z. B. CML, Polyzythämie, essenzielle Thrombozythämie oder myelodysplastisches Sy.) zurückgeführt werden kann (Die PMF ist eine Ausschlussdiagnose!).

Leitbefunde

Regelmäßig extreme Splenomegalie mit Gewichtsabnahme und Leistungsminderung. Zunehmende Anämie, Thrombopenie und Leukopenie. In späteren Stadien rote und weiße Vorstufen im BB.
KlinikInitial asympt., schleichender Verlauf, häufig Zufallsbefund; meist extreme Splenomegalie, in 70 % plus Hepatomegalie.
Diagnostik
  • BB: Anämie, Leukozytose, seltener Leukopenie, oft initial Thrombozytose. Im Diff.-BB weiße und rote Vorstufen (Myeloblasten, Normoblasten) infolge extramedullärer Blutbildung

  • Gendiagnostik mit PCR im EDTA-Blut: 60 % Janus-Kinase-2-Mutation (JAK2 pos.), 25 % CALR pos., 5 % MPL pos.

  • Beckenkammbiopsie (2.4.1): Fibrose oder Sklerose. Entscheidende Untersuchung

Therapie
  • !

    Spät und schonend, am besten im Rahmen von Studien

  • Bei JAK2-Mutation: Ruxolitinib (Jakavi®) in der hyperzellulären Phase

  • Hydroxyurea bei Thrombozytose in der frühen hyperzellulären Phase

  • Evtl. allogene Stx. bei jungen Patienten oder rasch progredientem Verlauf

PrognoseTod im Myeloblastenschub oder durch Inf., Blutungen.

Polycythaemia vera (PV)

Klonale Polycythaemia veraErkr. der hämatopoetischen Stammzelle. Sympt. Durch gesteigerte, unkontrollierte Proliferation der Erythropoese. Meist auch Steigerung von Megakaryopoese und Granulopoese. I. d. R. im Verlauf zunehmende Splenomegalie. Mutation im Gen der JAK2-Tyrosinkinase ist häufigste genetische Aberration.

Leitbefunde

Rötung von Gesicht und Extremitäten, periphere Zyanose, Hepato-Splenomegalie. Thromboembolien, Pruritus, Hypertonie. Erkrankungsgipfel 60 J.
KlinikRötung von Gesicht und Extremitäten, Zyanose, „Kreislaufbeschwerden“ (Schwindel, Ohrensausen, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Sehstörungen, Atemnot), Ang. pect., Nasenbluten, Thrombembolien, Pruritus, Hyperurikämie. Hepatosplenomegalie. Müdigkeit, Leistungsknick (50 %), B-Sympt. (30 %), Hypertonie.
KomplikationenThromboembolien (30 % der Todesfälle), Schlaganfälle, Pfortaderthrombosen, Budd-Chiari-Sy., hämorrhagische Diathese durch funktionsuntüchtige Thrombozyten (obere GIT-Blutung!). Selten Übergang in akute Leukämie/Blastenschub (13.3.1).
Differenzialdiagnostik
  • Differenzialblutbild:

    • Polyglobulie: Erys ↑ (7–9/fl), Hb ↑ (180–240 g/l)

    • Polycythaemia vera: zusätzlich zur Polyglobulie Leukos 10–20/nl mit relativer Lymphopenie, Thrombozytose bis > 1 000/nl

    • !

      Pseudopolyglobulie: Gesamt-Erys Pseudopolyglobulienormal, Hb und Hkt erhöht bei Dehydratation (Exsikkose, chron. Diarrhoe, forcierter Diurese)

  • PCR: Janus 2-Kinase-Mutation V617F (Exon 14 oder 12) im EDTA-Blut, falls neg., ggf. Next Generetion Sequencing (NGS) in Fachlaboren für seltenere Mutationen.

  • Erythropetin: niedrig!

  • Beckenkammbiopsie: bei pos. JAK-2-Kinase, neg. BCR-ABL und klassischem BB ohne Blastenvermehrung und niedrigem Erythropetin nicht erforderlich

  • BGA:

    • Normale O2-Sättigung: Polyglobulie bei Polycythaemia vera. DD: Polyglobulie bei Cushing-Sy. (12.2.2), Nierenerkr., z. B. Zystennieren, Nierenarterienstenose (9.4.1). Paraneoplastisch v. a. bei Hypernephrom, Ovarial-Ca, Hämangioblastom (Kleinhirntumor), hepatozellulärem Ca.

    • Erniedrigte O2-Sättigung: sek. Polyglobulien durch O2-Mangel v. a. bei COPD (6.3.2), Schlafapnoe-Sy., Pickwick-Sy. (6.8), chron. Linksherzinsuff. (4.5.1), Rauchern, längerem Aufenthalt in großen Höhen

TherapieBei guter Prognose sympt. Ther.:
  • Aderlässe

  • Allopurinol bei Hyperurikämie

  • Zytostatika: z. B. Hydroxyurea bei thromboembolisch gefährdender Polyglobulie oder Thrombozytose

  • Thrombozytenaggregationshemmer: z. B. ASS 100 mg bei normaler Blutungszeit und Thrombozytose

PrognoseGut, mittlere ÜLZ mit Aderlässen 11 J., ohne Ther. nur 2 J.

Essenzielle (primäre) Thrombozythämie (ET)

Auschlussdiagnose! Thrombozythämie, essenzielleKlonale, autonome Thrombozytose, die nicht durch Polyzythämie, Myelofibrose, CML oder myelodysplastisches Sy. hervorgerufen wird.
Ätiologie
  • Thrombozytose (reaktiv, sek., passager): nach ThrombozytoseSplenektomie, bei oder nach Inf., chron. Entzündungen (z. B. Colitis ulcerosa!), Stress (z. B. nach Blutung, Schock, OP), Eisenmangel, paraneoplastisch bei Malignomen

  • Thrombozythämie (Thrombos anhaltend ↑ bzw. steigend).

KlinikThromboembolien (häufigste Todesursache), Schlaganfälle, GIT-Blutung, Pfortaderthrombose, hämorrhagische Diathese durch Thrombozytenfunktionsstörung. evtl. Splenomegalie.
Diagnostik
  • BB: Thrombos > 500/nl mit steigender Tendenz, oft Leukozytose

  • Mutationsstatus (EDTA-Blut): 55 % JAK-2 pos., 30 % CALR pos., 3 % MPL pos., 12 % triple neg.

  • Serum/Plasma: Pseudohyperkaliämie (In-vitro-Effekt). Bei Thrombos > 1 000/nl ggf. Bestimmung von Blutungszeit und Thrombozytenaggregation (Ausschluss Thrombozytenfunktionsstörung)

Therapie
  • „Watch and wait“

  • Thrombozytenaggregationshemmer wie ASS 100 mg (19.8.4) bei Thrombozyten > 1 000/nl und Ausschluss einer Thrombozytenfunktionsstörung (13.6)

  • Hydroxyurea oder Anagrelid bei hohem Thrombembolierisiko

Erkrankungen des lymphoretikulären Systems

Hodgkin-Lymphom (Lymphogranulomatose)

Von Lk ausgehende maligne Erkrankung, die unbehandelt progredient und tödlich verläuft.

Leitbefunde

Persistierende oder progrediente Lymphknotenvergrößerung LymphogranulomatoseHodgkin-Lymphommit oder ohne B-Symptomatik.
Klinik
  • Lk-Vergrößerung (90 %). Leistungsminderung, Müdigkeit, Juckreiz

  • B-Sympt.: ungeklärter Gewichtsverlust > 10 % B-Symptomatikinnerhalb von 6 Mon., ungeklärtes Fieber (> 38 °C), Pel-Ebstein-FieberNachtschweiß

Diagnostik
  • BSG ↑, BB kann normal sein, oft absolute Lymphopenie (< 0,1/nl), Eosinophilie in 30 %.

  • Histologie: Abklärung jeder persistierenden oder progredienten Lk-Vergrößerung. Sternberg-Reed-Zellen (CD30+, beweisend), Hodgkin-Sternberg-RiesenzellenHodgkin-ZellenZellen. Ggf. wiederholte Lk-Exstirpation (besser als Biopsien). Inguinale Lk für Histologie oft ungeeignet

  • Staging: Bildgebung mit Hals-, Thorax-, Abdomen-CT, evtl. PET/CT. Jamshidi-KM-Biopsie

  • Risikofaktoren der Deutschen Hodgkin Studiengruppe (DSHG) siehe www.ghsg.org

TherapieGrundsätzlich kurativ. Die Erkr. ist chemotherapie- und strahlensensibel. Die Ther. richtet sich nach dem Stadium und dem Vorliegen von Risikofaktoren und sollte immer im Rahmen von klin. Studien erfolgen.
Prognose
  • Stadium I und II: ohne Risikofaktoren 10-JÜR > 90 %, mit Risikofaktoren 5-JÜR 80 %.

  • Stadium III und IV: 5-JÜR 50–75 % mit B-Sympt., > 75 % ohne B-Sympt.

Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)

Maligne klonale lymphozytäre Non-Hodgkin-LymphomeNeoplasie mit Ursprung im lymphatischen Gewebe (Ausnahme: multiples Myelom mit prim. medullärer Manifestation). Nach klin. Verlauf Unterscheidung in hochmaligne und niedrigmaligne NHL (Tab. 13.6).

Leitbefunde

Persistierende oder progrediente Lymphadenopathie mit/ohne B-Symptomatik.
KlinikLymphadenopathie, Splenomegalie, Hepatomegalie, Hauterscheinungen (erythematös-papulös); B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsabnahme), Infekt- und Blutungsneigung, Zeichen der Organinfiltration.
Diagnostik
  • Lk-Exstirpation mit histologischer, immunhistologischer und molekulargenetischer Klassifizierung durch Hämatopathologen

  • Staging: Bildgebung (CT, PET/CT), KM-Biopsie (Tab. 13.7)

Therapie
  • Niedrig maligne und indolente Lymphome in fachhämatologischen Praxen und Abteilungen

  • Hochmaligne Lymphome in hämato-onkologischen Zentren, oft in Studien, immer adaptiert an Risikofaktoren (z. B. International Prognostic Index, IPI-Score; s. www.onkopedia.com)

Risikofaktoren: Alter > 60 J., Karnofsky-Index < 70 %, Stadium III–IV, erhöhte LDH, extranodaler Befall in zwei Regionen.

Extranodale Lymphome
MALT-Lymphome MALT-Lymphome(Mukosa Associated Lymphoid Tissue), GIT-Lymphome. 30–40 % aller Lymphome, davon > 50 % Magen, häufig multilokaler Befall.
TherapieIn frühen Stadien des MALT-Lymphoms des Magens H.-pylori-Eradikation (7.4.3). In fortgeschrittenen Stadien Radio- oder Chemother. + AK-Ther., nachfolgend ggf. Radiother.
Kutane NHL
  • Mycosis fungoides: kutanes T-Zell-Lymphom. Ther.: Mycosis fungoidesNon-Hodgkin-Lymphomekutane-LymphomePsoralen und UV-A-Licht (PUVA), evtl. Prednisolon, niedrig dosierte Chemother.

  • Sézary-Sy.: kutanes Sézary-SyndromT-Zell-Lymphom mit Lymphadenopathie. Ther.: nur in erfahrenen dermato-onkologischen Fachabteilungen

Multiples Myelom (Plasmazell-Myelom, Plasmozytom)

Maligne Erkr. mit Myelom, multiplesmonoklonaler Plasmazellvermehrung im KM, die gemäß WHO-Kriterien zu B-Zell-Lymphomen gehört. Geht mit vermehrter Produktion kompletter oder inkompletter monoklonaler Ig einher, die als Paraproteine (= monoklonale Proteine) bzw. M-Gradient in Serum und/oder Urin nachweisbar sind (www.onkopedia.com).

Leitbefunde

Anämie, Niereninsuff. und erhöhte Infektanfälligkeit. In der E'phorese schmalbasiger γ- oder β-Peak, path. Frakturen, oft Osteolysen, „Osteoporose-Beschwerden“
KlinikAsympt. oder B-Sympt., Knochenschmerzen (Osteolysen, „Osteoporose“), Sympt. der Hyperkalzämie, Niereninsuff. (Plasmozytomniere), Infektionsanfälligkeit (sek. AK-Mangelsy., Neutropenie), neurologische Sympt. (Hyperviskosität), Amyloid, Blutungen (bei Thrombopenie oder plasmatische Gerinnungsstörungen durch das Paraprotein), Anämie.
KomplikationenPath. Spontanfrakturen, Niereninsuff., Sepsis. Cave: ANV bei KM-Gabe. Hyperkalzämische Krisen, sek. Amyloidose, Panzytopenie.
Diagnostik
  • Labor: BSG meist extrem beschleunigt (z. B. > 100 mm in der 1. h), nicht bei Leichtketten-Plasmozytom. Routine-Labor mit Diff.-BB, Krea, Ca2+, Harnsäure, LDH.

    • Immer freie Leichtketten (entgehen oft dem Nachweis in der Serum-E'phorese) in Serum und Urin, β2-Mikroglobulin und Albumin im Serum bestimmen

    • Paraproteine: in 80 % schmalbasiger γ-Peak in der E'phorese (20); Immunfixation zur Diagnosesicherung und Differenzierung, IgG, IgA, IgM quantitativ

  • Bildgebung: immer Low-dose-Ganzkörper-Skelett-CT, ggf. einzelne Osteolysen konventionell röntgen. Wertigkeit von PET/CT in Studien in Prüfung. Keine Skelett-Szinti.

  • KM-Biopsie (2.4.1): immer durchführen, zeigt vermehrt polymorphe Plasmazellen (> 10 % der kernhaltigen Zellen im KM)

Häufige Fehldiagnosen: „Rheuma“, Altersosteoporose, Nierenleiden, traumatische Fraktur, „Migräne“.

DifferenzialdiagnosenMonoklonale Gammopathie, monoklonale unklarer SignifikanzGammopathie unklarer Signifikanz (MGUS; Gammopathie ohne Osteolysen bzw. AK-Mangelsy., Plasmazellen im KM < 10 %, konstante Paraproteinkonz. > 2 J.: Ther. nicht erforderlich). Viele Pat. entwickeln im Verlauf ein multiples Myelom → Beobachtung wichtig.
Therapieindikationen
  • ≥ ISS-Stadium II (Tab. 13.8)

  • Progredienter Verlauf

  • Nachweis von Leichtketten (Gefahr der Nierenschädigung)

CRAB-Kriterien

  • Hyperkalzämie (C): > 2,75 µmol/l (> 10,5 mg/dl) oder > 0,25 µmol/l oberhalb des oberen Normwertes

  • Niereninsuffizienz (R): Krea ≥ 2,0 mg/dl (> 173 μmmol/l)

  • Anämie (A): Hb < 10,0 g/l oder ≥ 2,0 g/l unterhalb des unteren Normwertes

  • Knochenbeteiligung (B): Osteolyse oder Osteoporose mit Kompressionsfrakturen

Die Erfüllung eines Kriteriums als Behandlungsindikation ist ausreichend.
Therapie
  • Konventionelle Kombinationsther.: z. B. immunmodulierende Substanzen (IMID, z. B. Lenalidomid, Thalidomid, Bortezomib, Pomalidomid) plus Dexamethason (auch bei Niereninsuff. und Hyperkalzämie möglich), ggf. zusätzlich Akylanzien. Früher Ther.-Beginn verzögert Progression und Auftreten von Wirbelfrakturen. Kein Vorteil bezüglich Remissionsraten und Gesamtüberleben

  • Supportivther.: fast immer Bisphosphonate indiziert (Hyperkalzämie, Osteolysen, Osteoporose, Knochenschmerzen), z. B. PamidronatPamidronatMyelom, multiples 90 mg alle 4 Wo. i. v. Schmerzther. (19.6), EK bei Anämie (2.6.3), IVIG bei AK-Mangelsy. mit rezid. Inf. (10.3.3), bei Hyperurikämie ggf. Allopurinol (16.3.1). bei Hyperviskositätssy. (selten) Plasmaspherese

  • Selten bei extramedullärem oder solitärem ossärem Myelom OP und Strahlenther.

PrognoseStadienabhängig, Tab. 13.8

Erkrankungen der Thrombozyten

Thrombopenie

Thrombos < 150/nl (manifeste Störung der Blutstillung meist erst bei ThrombopenieThrombos < 30/nl).

Leitbefunde

Typischerweise petechiale Hautblutungen.
EinteilungAbhängig vom Pathomechanismus:
  • Produktionsstörung: bei Panmyelopathie, amegakaryozytärem KM, KM-Infiltration und -Verdrängung durch Lymphom, multiples Myelom, Leukämie. Tox. (Alkohol, Urämie, Zytostatika, Radiatio, Medikamente), Mangelzustände (Vit. B12, Folsäure 13.2.2, Eisen 13.2.1), nach Virusinf. (z. B. Röteln, Hep., Mononukleose) und bakt. Inf. (z. B. Typhus, Lues, Brucellose, Diphtherie)

  • Umsatzsteigerung: bei Leberzirrhose (z. B. Hypersplenismus bei Splenomegalie 13.1.6), heparininduzierter Thrombopenie (HIT 19.8.2), ITP, Lungenembolie, Verbrauchskoagulopathie, SLE (11.6.1), Transfusionen (Posttransfusionspurpura), künstlichen Herzklappen, nach extrakorporalem Kreislauf, HUS, Moschcowitz-Sy., Virusinf.

Diagnostik bei thrombozytär bedingter hämorrhagischer Diathese
  • Anamnese: vorausgegangener Hämorrhagische DiathesethrombozytäreInfekt, Medikamentenanamnese, Vorerkr.

  • Labordiagnostik:

    • Thrombozytenzählung ThrombopenieDiagnostikin EDTA- und ggf. in Zitratblut (zum Ausschluss einer EDTA-induzierten Pseudothrombopenie), LDH, ANA, Vit. B12, Folsäure, HIV, EBV, CMV.

    • Blutausstrich: bei Nachweis von path. Zellen → KM-Biopsie.

    • KM-Biopsie: Megakaryozyten, MDS, Infiltration durch Malignom.

    • Thrombozyten-AK: bei V. a. Autoimmunthrombozytopenie.

    • Thrombozytenfunktionstest: bei hämorrhagischer Diathese und normaler Thrombozytenzahl (spontane und induzierte Thrombozytenaggregation, Thrombelastogramm).

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      Eine Immunthrombopenie kann auch im Rahmen einer HIV-Inf. oder eines malignen Lymphoms (z. B. CLL) auftreten.

Medikamentös induzierte Thrombopenie
Ätiologie
  • Allergisch oder knochenmarktoxisch: im KM keine ArzneimittelThrombopenieThrombopeniearzneimittelbedingteoder zu wenige Megakaryozyten (DD 13.1.2):

    • Häufig (etwa 1 : 10 000): Chinin, Chinidin, Sulfonamide, Sulfonylharnstoffe, Thiaziddiuretika (bei längerer Anwendung), Goldsalze, heparininduzierte Thrombopenie (19.8.2)

    • Gelegentlich: Acetazolamid, ASS, Barbiturate, Carbamazepin, Cephalosporine, Indometacin, Para-Aminosalizylsäure, Phenytoin, Pyrazolonderivate, Penicilline

    • Selten: α-Methyldopa, Chinolone, Chloroquin, Desipramin, Glutethimid, Novobiocin, Phenothiazine, Rifampicin

  • Selten: posttransfusionelle Purpura durch Thrombozyten-Allo-AK gegen das PI1A-Ag auf Thrombozyten. Thrombozytensturz meist 5–10 d nach Transfusion plättchenhaltiger Blutkonserven

TherapieNoxe ausschalten! PrednisolonPrednisolonThrombopenieThrombopenieTherapie 1–2 mg/kg KG/d (19.5), IVIG 2–3 × 10–40 g/d, Thrombozytentransfusionen nur bei drohender Blutung (2.6.2).
Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP, Werlhof-Krankheit, Autoimmunthrombozytopenie)
Thrombopenie Purpuraidiopathische thrombozytopenischedurch Auto-AK. Im Kindesalter meist akut auftretend (postinfektiöse Purpura), oft mit Vollremission. Bei Erw. (F : M = 3 : 1) zunächst akut, dann bei einem Teil chron. Verlauf (Werlhof-KrankheitWerlhof-Krankheit).
  • Akute ITP: meist 1–2 Wo. nach viralem Infekt

  • Chron. ITP: Ursache meist unklar. Sek. bei SLE, malignen Lymphomen, Tbc und Hashimoto-Thyreoiditis (12.1.9)

KlinikBlutungen (meist Petechien) bei funktionstüchtigen Thrombozyten erst bei Werten < 30/nl.
Diagnostik
  • Rumpel-Leede-Test (13.1.2) oft pos.

  • Thrombos meist 10–80/nl. Quick und aPTT im Normbereich.

  • KM hypermegakaryozytär.

  • Thrombozyten-Auto-AK in > 80 % nachweisbar, aber nicht spezifisch für ITP.

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    Lk-Schwellung und Splenomegalie sprechen gegen die Diagnose.

TherapieZunächst abwarten, bis Thrombos < 50/nl oder manifeste hämorrhagische Diathese. Spontanremissionen häufig innerhalb der ersten 6 Mon.
  • Prednison: bis 2 mg/kg KG/d p. o. PrednisonITPfür 2–4 Wo. Anschließend ausschleichen

  • Hoch dosiertes IVIG: vor OP, Immunglobuline, ITPZahnextraktion, bei schwerer akuter ITP, Hämorrhagie oder bei KI gegen Glukokortikoide und Splenektomie, z. B. 1 g/kg KG hoch dosiertes IVIG über 3 d verteilt.

  • Splenektomie: bei rezid. Verlauf oder fehlendem Therapieerfolg nach 6 Mon. bei < 50. Lj. NW: postop. Thrombozytose, Pneumokokkensepsis → präop. Impfung. Etwa 30 % Therapieversager nach Prednison und Splenektomie

  • Azathioprin: evtl. 100–150 mg/d p. o. für AzathioprinITP4–8 Wo. p. o.

    Alternativ Rituximab, Romiplostim (Nplate®)

Thrombozytentransfusionen nur bei bedrohlichen, manifesten Hämorrhagien!

Thrombopathie

Gestörte Thrombozytenfunktion, die z. B. Thrombopathiepostop. oder nach Trauma durch erschwerte Blutstillung auffällt.
ÄtiologieBildungsstörungen (z. B. durch KM-Schädigung) und Umsatzstörungen (z. B. ET). Darüber hinaus Unterscheidung in erworbene und angeborene Störungen (sehr selten). Häufig treten Thrombopathie und -penie gemeinsam auf.
Differenziadiagnosen
  • Erworbene Thrombopathien (häufigThrombopathieerworbene, DD):

    • Medikamente (häufigste Ursache): z. B. durch Hemmung der Zyklooxygenase (ASS), Veränderung der Plättchenoberfläche durch Dextran

    • Niereninsuff.: durch Urämiegifte

    • Chron. Lebererkr.: multifaktoriell, z. B. vermehrter Abbau bei portalem Hypertonus (Hypersplenismus), Bildungsstörung aufgrund toxischer KM-Schädigung

    • Hämatolog. Erkr.: Veränderung der Plättchenoberfläche, z. B. beim myeloproliferativen Sy.

  • Hereditäre Thrombopathien (extrem seltenThrombopathieheredeitäre, DD):

    • Störung der Plättchenadhäsion an der Gefäßwand (Bernard-Soulier-Sy.): Aufgrund eines Bernard-Soulier-SyndromDefekts des Plättchenglykoproteins Ib/IX ist die Bindung an den endothelständigen Von-Willebrand-Faktor gestört. Klinik: petechiale Blutungen. Diagn.: deutlich verlängerte Blutungszeit, meist auch Thrombopenie. Die Ristocetin-induzierte Plättchenaggregation ist stark vermindert.

    • Störung der Plättchenaggregation (Thrombasthenie Glanzmann-Naegeli): Defekt des Thrombasthenie Glanzmann-NaegeliGlykoprotein-IIb/IIIa-Komplexes (Bindungsstelle für Fibrinogen). Dadurch ist die Aggregation der Plättchen untereinander gestört. Klinik: petechiale Blutungen. Labor: normale Thrombozytenzahlen, Blutungszeit verlängert. Keine Plättchenaggregation durch ADP, Adrenalin, Kollagen, Thrombin und Thromboxan.

    • Störungen der Plättchensekretion (α- und δ-Storage Pool Diseaseα- und δ-Storage Pool Disease): gestörte Freisetzung der Granulainhaltsstoffe durch ATP-/ADP-Mangel.

    • Aspirin-like Defect: ZyklooxygenasemangelAspirin-like Defect

Medikamente, die eine Plättchenfunktionsstörung (Thrombopathie) induzieren können:

  • ASS und andere NSAID (z. B. Indometacin, Phenylbutazon, Ibuprofen, Fenprofen), Dipyridamol, Ticlopidin, Glukokortikoide

  • Theophyllin, Aminophyllin

  • Antibiotika: Penicilline (insb. Carbenicillin, Ticarcillin) und Cephalosporine, Nitrofurantoin, Miconazol

  • Heparin, Fibrinolytika (Streptokinase, Urokinase, Gewebsplasminogenaktivator)

  • Plasmaexpander: z. B. Dextran, HES

  • Antihypertensiva: Kalziumantagonisten, Propranolol, Nitroprussid, Nitroglyzerin

  • Trizyklische Antidepressiva: z. B. Imipramin, Nortriptylin

  • Zytostatika: z. B. Mithramycin, BCNU, Daunorubicin

  • Andere: Phenothiazine, Chinidin, Halothan, Antihistaminika, Rö-KM

  • Nahrungsmittelbestandteile: z. B. Fischöle, Zwiebelextrakte, Knoblauch

Koagulopathien (plasmatische Gerinnungsstörungen)

Hämophilie A und B

X-chromosomal rezessiv Hämophilievererbter Mangel an Faktor VIII:C (Hämophilie A 85 %) oder Faktor IX (Hämophilie B 15 %). Häufigkeit 1 : 4 000, fast ausschließlich Männer betroffen. In 30 % Spontanmutation mit unauffälliger Familienanamnese.

Leitbefunde

Großflächige Blutungen, Muskel- und Gelenkblutungen mit Arthropathie. aPTT und Gerinnungszeit verlängert.
PhysiologieFaktor VIII (Globulin, antihämophilesantihämophiles Globulin) besteht aus:
  • Transportprotein, an das die Funktion der Thrombozyteninteraktion gekoppelt ist (Ristocetin-Kofaktor Ristocetin-Kofaktorund Von-Willebrand-Faktor = F VIII:RCoF oder WF:Von-Willebrand-FaktorAG).

  • Proteinanteil (F VIII:AG) mit prokoagulatorischer Aktivität (F VIII:C).

KlinikBei 50 % schwere Form (F VIII:C oder FIX < 1 %; Tab. 13.9) mit hämorrhagischer Diathese (DD 13.1.2), Spontanblutungen in große Gelenke und Muskeln mit Entwicklung einer hämophilen Osteoarthropathie. Bei Osteoarthropathie, hämophilePsoasblutungen wird oft das Bein der betroffenen Seite angezogen (DD: Appendizitis). Bei starker Blutung Fieber, BSG ↑, Leukozytose.
DiagnostikFamilienanamnese. Prim. Blutstillung (Blutungszeit) normal; aPTT verlängert. F VIII:C ↓ (F VIII:AG ↓ oder normal) bzw. F IX ↓.

Maßnahmen bei Blutung

  • Lokalmaßnahmen: Ruhigstellung, Druckverband, Hochlagerung, Kälte. Lokale Blutung z. B. der Mundhöhle: Spülung mit Antifibrinolytika, z. B. Aprotinin

  • Analgetika: milde Opiate, z. B. Dextropropoxyphen, Tilidin, Buprenorphin

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    ASS kontraindiziert

Therapie
  • Faktorensubstitution: Substitution HämophilieFaktorensubstitutionder fehlenden Gerinnungsfaktoren (z. B. Beriate P® = F VIII, F IX Berinin HS®, Recombinate, Immunate STIM plus®)

    • Dos.: 1 IE/kg KG erhöht die Aktivität um 2 %. F VIII 2–3 ×/d, F IX 2 ×/d, nach Therapiekontrolle (Klinik, aPTT, Faktorenanalyse). Faustregel: 2. und folgende Dosis halb so groß wie 1. Dosis. Bei geringeren Blutungen Substitutionsther. 2–3 d nach Blutstillung beenden. Nach größeren OP Substitution bis zur Wundheilung (über 1–3 Wo.) in ausschleichender Dosierung. Kontinuierliche Gabe ermöglicht Dosisreduktion.

    • NW: Anaphylaxie, Isoantikörperhämolyse, selten Verbrauchskoagulopathie, Hep., HIV-Inf. (90 % der Pat. mit schwerer Hämophilie, die vor 1985 in Westdeutschland therapiert wurden, sind HIV-pos.).

  • Desmopressin: bei DesmopressinHämophilieleichter Hämophilie A und Subhämophilie A Desmopressin 2 × 0,4 µg/kg KG/d i. v. Erhöht den Faktor-VIII-Spiegel um das 2- bis 4-Fache. Effekt nach 3- bis 4-maliger Gabe erschöpft

Hält die Blutung trotz Substitution an, kann ein Hemmkörper (ggf. rekombinanter Faktor VII 13.7.3), ein zusätzlicher Mangel eines anderen Faktors oder eine Thrombozytenfunktionsstörung vorliegen (Blutungszeit verlängert, 13.6).

Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom

Autosomal dominanter Von-Willebrand-Jürgens-SyndromDefekt des FVIII-Molekülkomplexes (13.7.1) mit variabler Penetranz und Expression. Störung der Thrombozytenaggregation bei normaler Thrombozytenzahl.

Leitbefunde

Petechiale Blutungen und Schleimhautblutungen.
KlinikPetechiale und flächenhafte Blutungen. Häufig postop. Blutung! Bei schwerer Form Klinik wie bei Hämophilie (13.7.1).
DiagnostikBlutungszeit verlängert. WF:RCo (Ristocetin-Kofaktor) < 40 %, F VIII:AG Ristocetin-Kofaktormeist > 60 % (Speziallabor). Faktor VIII:C meist 15–50 %. Thrombozytenaggregationstest mit Ristocetin ↓. Typisierung im Speziallabor (Multimeren-Analyse), Kollagenbindung.
Therapie
  • Desmopressin 0,4 µg/kg KG i. v. (13.7.1) DesmopressinVon-Willebrand-Jürgens-Syndrom. Kontrolle der Blutungszeit und des WF:RCo-Anstiegs (Ausnahme: Typ IIb → Desmopressin wirkungslos).

  • Bei schwerem Von-Willebrand-Jürgens-Sy. WF:AG-haltiges Hochkonzentrat 20–40 IE/kg KG

Immuny(Hemmkörperhämophilie)

Aktivitätsminderung ImmunkoagulopathieHemmkörperhämophilievon Gerinnungsfaktoren mit hämorrhagischer Diathese durch hemmende Auto-AK gegen Gerinnungsfaktoren (meist F VIII).
ÄtiologieBei 10–30 % der Pat. mit Hämophilie im Laufe der Substitutionsther. oder bei „erworbener Hämophilie“, z. B. 3–12 Mon. nach Schwangerschaft, bei SLE, malignem Lymphom, Autoimmunerkr., nach Penicillinen und Sulfonamiden, nach großen OP, Polytrauma, Verbrennungen, idiopathisch.
KlinikHämorrhagische Diathese, die nach Faktor-VIII-Substitution keine Besserung oder einen anaphylaktischen Schock mit verstärkter Blutungsneigung zeigt.
DiagnostikAnamnese (Hämophilie? Bluttransfusion?), Hemmkörpernachweis im Plasmatauschversuch, quantitative Bestimmung (in Bethesda-Einheiten/ml).
Therapie
  • Faktor-VIII-Substitution: Dosiserhöhung nur bei geringen AK-Titern (Cave: anaphylaktischer Schock)

  • FEIBA® (Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity), F-VIIa-Konzentrat (Novoseven®), Immunsuppression (Glukokortikoide), Plasmapherese, Therapiekontrolle durch Faktorenanalyse.

Gerinnungsfaktorenmangel

ÄtiologieGerinnungsfaktorenmangelTher. mit Cumarinen, Malabsorptionssy. (7.6.11), Verschlussikterus, akute Hepatitis, Leberzirrhose, chron. Pankreatitis, Dünndarmresektion, Antibiotikather.
  • Primär (seltenGerinnungsfaktorenmangelprimärer): autosomal rezessiver Mangel eines oder mehrerer Faktoren. Cave: bei Faktor-XIII-Mangel Globaltests der Gerinnung normal

  • Sekundär (häufigerGerinnungsfaktorenmangelsekundärer): Vit.-K-Mangel (durch Resorptions- oder Vitamin-K-MangelVerwertungsstörung, Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten) → Mangel an F II, VII, IX und X (13.1.2)

DiagnostikAnamnese (Cumarine, Alkohol, Pankreatitis, Steatorrhö, Antibiose). Gerinnung.
Therapie
  • Phytomenadion 10 mg p. o., Phytomenadion, Gerinnungsfaktorenmangelbei Resorptionsstörung langsam i. v.

  • Frischplasma: bei schwerer Blutung oder Verwertungsstörung

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    PPSB: Bei schwerer Blutung oder Verwertungsstörung. Vorher AT-III-Normalisierung, sonst Gefahr von Thrombembolien und DIC. Dos.: 1 IE/kg KG pro gewünschtes Prozent Quickanstieg oder Faustregel: 2 Packungen PPSB = 1 000–1 200 IE als sofortige Erstdosis, 1–2 h danach Kontrolle der Gerinnungsparameter

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