© 2019 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

B978-3-437-22859-9.50005-1

10.1016/B978-3-437-22859-9.50005-1

978-3-437-22859-9

Einstufung verschiedener Zytostatika nach ihrem emetogenen Potenzial.

Tabelle B.23-1
Emetogenes Potenzial Betroffene Patienten Zytostatika
Hoch > 90% Carmustin, Cisplatin, Cyclophosphamid > 1,5 g/m2, Dacarbazin, Dactinomycin, Streptozotocin; oral Procarbacin und Hexamethylmelamin.
Moderat 30–90% Alemtuzumab, Azacytidin, Bendamustin, Carboplatin, Cyclophosphamid < 1,5 g/m2, Cytarabin > 1 g/m2, Daunorubicin, Doxorubidin, Epirubicin, Idarubicin, Ifosfamid, Irinotecan, Oxaliplatin, Pralatrexate, Temozolamid;
oral Cyclophosphamid, Temozolamid, Vinorelbin, Imatinib.
Niedrig 10–30% Bortezomib, Cabazitaxel, Cetuximab, Cytarabin < 1 g/m2, Docetaxel, Etoposid, 5-FU, Gemcitabine, Methotrexat, Mitomycin, Mitoxantrone, Paclitaxel, Panitumumab, liposomales Doxorubicin;
oral Capecitabine, Tegafur, Uracil, Fludarabin, Etoposid, Sunitinib, Everolimus, Lapatinib, Thalidomid.
Minimal < 10% Oral Chlorambucil, Hydroxyurea, L-Phenylalanin mustard, 6-Thioguanin, Methotrexat, Geftinib, Erlotinib, Sorafenib.

Beispiele für kleinmolekulare Rezeptor- und intrazelluläre Tyrosinkinaseinhibitoren.

Tabelle B.23-2
Arzneistoff Target Indikation
Gefitinib Intrazelluläre EGF1-Rezeptor
  • Fortgeschrittenes NSCLC mit EGF-Mutation first line,

  • Fortgeschrittenes NSCLC second line.

Erlotinib Intrazelluläre EGF1-Rezeptor
  • Fortgeschrittenes NSCLC mit EGF-Mutation

  • Inoperables Pankreaskarzinom.

Lapatinib HER-2neu
  • Fortgeschrittenes Mamma-CA mit HER-2neu-Überexpression,

  • Mamma-CA mit HER-2neu-Überexpression adjvant.

Imatinib BCR-ABL, PDGF-R, KIT
  • Chronische myeloische Leukämie (CML),

  • Gastrointestinaler Stromatumor,

  • Ph+ akute lymphatische Leukämie,

  • MPS mit PDGFR-Mutation,

  • Dermatofibrosarcoma protuberans.

Sorafenib VEGFR1, 2, 3, KIT, PDGFR, FLT3, Raf
  • Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom,

  • Hepatozelluläres Karzinom.

Sunitinib VEGFR1, 2, 3, KIT, PDGFR, FLT3
  • Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom,

  • Gastrointestinaler Stromatumor bei Imatinib-Resistenz,

  • Pankreatischer neuroendokriner Tumor.

Pazopanib VEGFR1, -2, -3, PDGFR-a/b, KIT
  • Nierenzellkarzinom,

  • Weichteilsarkom (außer GIST und andere Sonderformen).

Dasatinib BCR-ABL, KIT, EPH, PDGFβ
  • Chronische myeloische Leukämie,

  • Ph+ akute lymphatische Leukämie,

  • lymphatische Blastenkrise bei CML.

Nilotinib BCR-ABL, KIT, EPH, PDGFRB, MAPK11 Chronische myeloische Leukämie.
Ruxolitinib JAK 1, JAK 2
  • Osteomyelofibrose,

  • Polycythaemia vera second line.

Axitinib VEGFR1, 2, 3, KIT, PDGFR Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom.
Vemurafenib BRAFV600E Mutationpositives metastasiertes Melanom.
Crizotinib ALK ALK-positives NSCLC.
Ibrutinib Bruton-TKI
  • CLL,

  • Mantelzell-Lymphom.

Idelalisib PI3K
  • CLL,

  • Follikuläres Lymphom.

ALK: anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase; BCR-ABL: breakpoint cluster region; EGFR: epithelial growth factor receptor; EPH: ephrin type-A receptor; FLT3: FMS-like tyrosine kinase 3; MAPK: mitogen activatd protein kinase 11; JAK: Janus like kinase; MPS: myeloproliferatives Syndrom; KIT(CD117): Proteinkinase; NSCLC: not small cell lung cancer, nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom; PDGFR: plateled derived growth factor receptor; VEGFR: vascular epithelial growth factor receptor.

Übersicht über einige in der Onkologie eingesetzte und zugelassene Antikörper.

Tabelle B.23-3
Antikörper Zielantigen Hauptindikation
Rituximab CD20
  • Follikuläres NHL III–IV,

  • Erhaltungstherapie follikuläres NHL,

  • CD20-positives diffuses großzelliges NHL.

Yttrium-90 CD20 NHL.
Ibritumomab-Tiuxetan
Trastuzumab HER-2neu
  • Metastasiertes Mamma-CA mit HER-2neu-Überexpression,

  • Fortgeschrittenes Magen-CA mit HER-2neu-Überexpression.

Gemtuzumab Ozogamicin CD33 Akute myeloische Leukämie.
Alemtuzumab CD52 Chronische lymphatische Leukämie (Zulassung 2012 zurückgenomme, off label use),
Cetuximab EGFR-1
  • Metastasiertes Kolorektal-CA, KRAS-Wildtyp,

  • Fortgeschrittenes Plattenepithel-CA im HNO-Bereich.

Bevacizumab VEGF
  • Metastasiertes Kolorektal-CA,

  • Metastasiertes Nierenzell-CA,

  • Metastasiertes Mamma-CA,

  • Fortgeschrittenes NSCLC außer Plattenepithel-CA,

  • Fortgeschrittenes Ovarial-/Eileiter-CA.

Panitumumab EGFR Metastasiertes Kolorektal-CA, KRAS-Wildtyp,
Brentuximabvedotin CD30
  • Morbus Hodgkin, CD30+,

  • Anaplastisches großzelliges Lymphom.

Blinatumumab CD3/CD19 Akute lymphatische Leukämie.
Nivolumab PD1
  • NSCLC,

  • Melanom,

  • Morbus Hodgkin.

Pembrolizumab PD1 NSCLC.
Daratumumab CD38 Multiples Myelom.
Etotuzumab SLAMF7 Multiples Myelom.
Ipilimumab CTLA-4 Melanom.

Formen des Zytostatika-induzierten Erbrechens.

Tabelle B.23-4
Art Zeitintervall (ab Chemotherapie)
Akutes Erbrechen 1–2 h
Verzögertes Erbrechen > 24 h
Antizipatorisches Erbrechen vor Therapiebeginn

Risikobewertung der Neutropenie (4).

Tabelle B.23-5
Absolute Neutrophilenzahl/μl Risikobewertung
> 1500 Keine.
1000–1500 Kein signifikantes Risiko für eine Infektion.
Bei Fieber ambulante Betreuung möglich (orale Antibiose).
500–1000 Erhöhtes Infektionsrisiko.
Bei Fieber gelegentlich ambulante Betreuung möglich (orale Antibiose).
< 500 Signifikantes Infektionsrisiko.
Bei Fieber immer stationäre Einweisung.
I.v. Antibiotikatherapie, auch wenn kein Fokus nachweisbar.
< 200 Sehr hohres Infektionsrisiko.
Bei Fieber immer stationäre Einweisung.
Immer i.v. Antibiotikatherapie, auch wenn keine Fokus nachweisbar.

Potenziell nephrotoxische Substanzen (in Anlehnung an Up-to-Date).

Tabelle B.23-6
Substanz Klinik
Cyclophosphamid Hämorrhagische Zystitis
Ifosfamid Hyponatriämie, ADH-Anstieg
Methyl-CCNU Progressive interstitielle
Nephritis, auch nach Jahren
Streptozocin Proteinurie durch Tubulusschädigung
Mitomycin C Mikroangiopathische Hämolyse (TTP–HUS)
Methotrexat < 1 g/m2 Tubulusnekrose
Gemcitabin TTP–HUS
Vinca-Alkaloide SIADH
Melphalan SIADH
Cisplatin Akutes Nierenversagen

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen (in Anlehnung an Up-to-Date).

Tabelle B.23-7
Substanz Beginn Ursache Art des kardialen Ereignisses Häufigkeit
5-FU Innerhalb von 72 h ab Infusionsbeginn Arterienspasmen Angina pectoris, Arrhythmien, Infarkt. 8% unter Dauerinfusion, Bolusgabe-Inzidenz 2–3%.
Capecitabine (Vorstufe von 5-FU, oral) Während des 1. oralen Zyklus Arterienspasmen Angina pectoris, Arrhythmien, Infarkt. 3–9%.
Fludarabin in Kombination mit Melphalan Während Therapie Unklar Angina pectoris und Blutdruckabfall. Selten.
Cytarabin Während Therapie Unklar Perikarditis bis Tamponade. Selten.
Vinca-Alkaloide, v.a. Vinblastin Keine Angabe vaso-okklusive Ereignisse Hypertonie, Infarkt. Selten.
Paclitaxel Unklar Bradykardie, AV-Block, ventrikuläre Tachykardie. 5%.
Paclitaxel plus Doxorubicin Im Verlauf Kardiomyopathie. Bis 20%.
Abraxane Wie Paclitaxel
Docetaxel plus Doxorubicin Im Verlauf Kardiomyopathie. 8%.
Cyclophosphamid als Hochdosis-therapie Innerhalb von 1–3 Wochen Capillary-Leak-Syndrom = Steroide wirksam Hämorrhagische Perikarditis bis akute Kardiomyopathie. Kleine Serie: bis 25%.
Ifosfamid Arrhythmien, ST-Strecken-Veränderungen.
Cisplatin Sekundäre Elektrolytverän-derungen durch Nierentoxizität Supraventrikuläre Tachykardien, Brady-kardien, ST-Strecken-Veränderungen, Links- schenkelblock, akute Myokardischämie.
Vaskuläre Toxizität Raynaud-Syndrom, Hypertonie, zerebrale Ischämie.
Antrazykline Dosisabhängig Dilatative Kardiomyopathie.
Dosisunabhängig Herzrhythmusstörungen.

Allgemeine Prinzipien der Zytostatikatherapie

Ellen Wollmer Marburg

AndreasNeubauer(DGHO, DGIM, DKG), Marburg

Definition und Basisinformation

Die Therapie solider und hämatologischer Neoplasien hat seit den 1950er-Jahren enorme Fortschritte erfahren. Neben der chirurgischen Resektion und der Strahlentherapie kommt der medikamentösen Tumortherapie sowohl in der palliativen als auch in der kurativen Anwendung ein bedeutender Stellenwert zu. Die Medikamente, die für eine „Chemotherapie” eingesetzt werden, gehören z.T. den klassischen Substanzgruppen an, die eine unselektive zytostatische Wirkung aufweisen mit Beeinträchtigung auch des gesunden Gewebes. Inzwischen sind darüber hinaus zahlreiche Medikamente entwickelt worden, die eine gezielte, nur die Tumorzelle schädigende Wirkung entfalten sollen. Dieser Gruppe der molekularen Tumortherapie gehören verschiedene Substanzgruppen mit unterschiedlichem Wirkmechanismus an. Nebenwirkungsfrei sind diese Medikamente nicht, auch wenn sich die Begleitreaktionen von den „klassischen” Nebenwirkungen der Chemotherapie häufig unterscheiden. Aufgrund der verbesserten Therapieprotokolle sowie der deutlich verbesserten supportiven Begleitmedikation im Rahmen einer zytostatischen Therapie werden onkologische Patienten heute zunehmend ambulant therapiert. Das Wissen um mögliche Nebenwirkungen, gerade auch im Hinblick auf seltene und infektiöse Komplikationen, ist daher sehr wichtig, um für den Patienten eine höchstmögliche Sicherheit zu gewährleisten.
Prinzipiell ist zu prüfen, ob eine geplante Therapie der Heilung (kurativ, dazu zählt auch die adjuvante Behandlung), der Verbesserung der Resektionsfähigkeit (neoadjuvant) oder der Verlängerung des Überlebens bzw. der Linderung von Symptomen (palliativ) ohne Heilungsoption dient. Eine rein palliative Therapie wird vorwiegend die Lebensqualität des Patienten in den Fokus stellen, eine kurative bzw. neoadjuvante Therapie wird auch stärkere Toxizitäten in Kauf nehmen, die die Lebensqualität des Patienten vorübergehend höhergradig einschränken können.
Über Dosisfindungsstudien und Anwendungsbeobachtungen entwickelten sich im Laufe der Jahre und Jahrzehnte Standardprotokolle für die verschiedenen Tumorentitäten, die durch die Entwicklung der neuen Substanzgruppen weiterhin im ständigen Fluss sind. Vor Einleitung einer entsprechenden Therapie sollten daher stets die aktuellen Leitlinien zur Tumortherapie abgerufen werden. Hierzu stehen mehrere Datenbanken (L1 bis L7) sowie unterschiedliche Kompendien zur Verfügung. Die Therapieentscheidungen bei komplizierteren Fällen sollten in einem interdisziplinären Tumorboard getroffen werden. Generell sind die für jeden Patienten individuellen Voraussetzungen für eine antineoplastische Therapie (Allgemeinzustand, Alter, Begleiterkrankungen, psychische Verfassung, soziales Umfeld, etc.) zu prüfen.

Substanzklassen

Die klassischen Zytostatika
Sie greifen sehr häufig in den Zellzyklus der Mitose ein. Sie schädigen damit zeitgleich vor allem schnell proliferierende Zellen. Hierzu zählen vor allem das Gewebe des Knochenmarks, des Magen-Darm-Trakts sowie die Haarfollikelzellen.
Die Liste der Eingruppierung der Zytostatika nach den Substanzgruppen ist lang. Kurz zusammengefasst lassen sich aber folgende Übergruppen bilden:
  • Alkylanzien: Sie führen durch eine chemische Reaktion mit genetischem Material (DNA, RNA) zu dessen Veränderung und damit zum Zelltod.

  • Antimetaboliten: Sie zeigen ähnliche Strukturen wie DNA- und/oder RNA-Bausteine, die synthesephasespezifisch als „falsche” Substrate die Enzyme der Nukleinsäuresynthese hemmen.

  • Mitosehemmstoffe: Sie verhindern die Zellteilung über eine Zerstörung des Spindelapparats oder einer übermäßigen Stabilisierung der Kernspindel.

  • Topoisomerasehemmer: Sie blockieren die Wirkung von Enzymen (Topoisomerase I und II), die die räumliche Struktur der DNA bestimmen und verändern.

Im Hinblick auf die Antiemese können Zytostatika in hoch, moderat und niedrig emetogene Wirkstoffe eingeteilt werden (Tab. B.23-1). Das Wissen um diese Einteilung ist für die supportive antiemetische Therapie von Bedeutung.
Neuere Zytostatika und Targeted-Therapie
Zu den neu entwickelten Substanzen zählen sog. „small molecules” (meist Kinasehemmstoffe), monoklonale Antikörper, Modulatoren der Acetylierung (z.B. Histondeacetylase-Inhibitoren), Modulatoren der Methylierung (Hemmung der DNA-Methylierung) oder auch die „immunmodulatory drugs” (IMiD).
Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI)
Die erste derartige Substanz war Imatinib (z.B. Glivec®) zur Therapie der chronischen myeloischen Leukämie im Jahre 2001. Tyrosinkinasen selbst sind Enzyme, die ihre Substrate durch Übertragung von Phosphatgruppen aktivieren. Sie spielen bei der Proliferation von gesunden und von Tumorzellen eine wichtige Rolle und finden sich in der Zelle nukleär, zytoplasmatisch oder membranständig (Tab. B.23-2). Zum Einsatz kommen sowohl zytoplasmagängige Substanzen, sog. small molecules als auch monoklonale Antikörper, die entweder gegen eine Rezeptor-Tyrosinkinase (z.B. Trastuzumab, Cetuximab) oder aber gegen den bindenden Liganden (Bevacizumab) gerichtet sind. Die„small molecules” werden oral verabreicht, die Antikörper müssen parenteral appliziert werden.
Unter allen TKI können Neutro- und Thrombozytopenien sowie eine signifikante Anämie auftreten. Weiterhin finden sich häufig Ödeme, Übelkeit, Muskel- und Knochenschmerzen, Durchfall, Hautausschläge, Fatigue, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Erbrechen. Bei einigen Patienten treten Pleura-/Perikardergüsse (Dasatinib, Nilotinib) auf. Leberwerterhöhungen sind meist nur moderat, können gelegentlich aber zum Abbruch der Therapie führen. Eine schwerwiegende Komplikation ist das Long-QT-Syndrom. Viele TKI werden über den sog. CYP3A4-Stoffwechselweg abgebaut. Dadurch kann es bei Einnahme anderer Medikamente, die über diesen Weg abgebaut werden, zu einer Senkung der TKI-Konzentration im Blut kommen. Johanniskraut senkt die TKI-Spiegel ebenfalls.
Monoklonale Antikörper
1998 gelang es erstmals, einen humanisierten Antikörper gegen das Zelloberflächenantigen CD20, das sich auf B-Lymphozyten befindet, in die Therapie der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) aufzunehmen. Inzwischen ist eine Vielzahl verschiedener monoklonaler Antikörper mit unterschiedlichem Zielantigen im Einsatz (Tab. B.23-3). Die Zulassung der in der Onkologie eingesetzten Antikörper gilt teils für die Monotherapie, häufig aber nur als Kombinationstherapie mit Zytostatika. Einige der monoklonalen Antikörper zählen zu den TKI wie Antikörper gegen den EGFR1-Rezeptor (Cetuximab) oder gegen VEGF (Bevacizumab).
Während der Applikation des Antikörpers können schwere allergische Reaktionen auftreten, sodass bei nahezu allen eingesetzten Antikörpern eine Prophylaxe verabreicht wird (hierzu Fachinformation beachten). Die verschiedenen Antikörper zeigen zusätzlich für sie typische Nebenwirkungen aufgrund ihres Zielantigens wie Hautausschläge, Kardiotoxizität, schwere Immunsuppression, Blutungen etc.
Unter Rituximab kann eine Reaktivierung des JC-Virus mit schweren neurologischen Ausfällen auftreten. Der Nachweis des JC-Virus gelingt über eine PCR aus dem Liquor. Alemtuzumab führt über die T-Zell-Depletion zu einer Anfälligkeit für Herpesviren und weiteren opportunistischen Infektionen, sodass während und nach der Therapie eine Infektionsprophylaxe erforderlich ist (Fachinformation).
mTOR-Inhibitoren
Eine weitere Medikamentengruppe stellen die mTOR-Inhibitoren (Everolimus [Afinitor®] und Temsirolimus [Torisel®]) dar. Sie hemmen die Aktivität einer Reihe von Proteinkinasen, die an der Signalweiterleitung ganz unterschiedlicher Moleküle (z.B. IL-2) beteiligt sind und unterdrücken dadurch u.a. die T-Zell-Vermehrung. Die Wirkung ist nicht auf die T-Zellen beschränkt. Wirkmechanismen der mTOR-Inhibitoren umfassen auch Prozesse wie Antiangiogenese, Autophagie und Förderung der Apoptose (1).
Derzeitige Indikationen für Everolimus sind neuroendokrine Tumoren, das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom, das hormonrezeptorpositive Mammakarzinom sowie seltene Formen des Riesenzellastrozytoms. Temsirolimus wird als Second-Line-Therapie beim Mantelzell-Lymphom sowie beim Nierenzellkarzinom eingesetzt.
Histondeacetylase-Inhibitoren
Histonacetyltransferasen katalysieren die Übertragung negativ geladener Acetylgruppen auf Histone, wodurch die Transkription der DNA erleichtert wird. Histondeacetylasen spalten Acetylgruppen von Histon-Molekülen ab und bewirken damit im Allgemeinen eine Hemmung der Transkription. Deacetylase-Inhibitoren verhindern die Deacetylierung von Histonen. Daraus resultiert eine erhöhte Expression von Genen, die dem Tumorwachstum entgegenzustehen scheinen (Suppressorgene). Vertreter dieser Substanzgruppe sind Vorinostat, Panobinostat und Valproinsäure. Eingesetzt werden sie bei der akuten myeloischen Leukämie, bei kutanen T-Zell-Lymphomen (USA: Vorinostat zugelassen), bei der Therapie von Mesotheliomen, NSCLC, multiplem Myelom und myelodysplastischen Syndromen. Eine Hauptnebenwirkung ist die Thrombozytopenie.
DNA-Methylierungsinhibitor
Azacytidin zählt zu den Pyrimidinnukleosidanaloga von Cytidin. Eine verwandte Substanz ist Decitabine. Die Medikamente hemmen die DNA-Methylierung. Die Zulassung besteht für das myelodysplastische Syndrom (MDS) mit einem intermediären oder hohen IPSS-Score, die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) mit 10–29% Blasten im Knochenmark sowie die akute myeloische Leukämie. Die Applikation kann subkutan und intravenös erfolgen. Die Nebenwirkungen ergeben sich vorwiegend aus der Knochenmarktoxizität.
Immunomodulatory drugs (IMiDs)
Zugelassene Substanzen sind Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid. Der Wirkmechanismus ist noch nicht gänzlich geklärt. Es besteht aber eine immunmodulatorische und eine antiangiogenetische Komponente. Thalidomid zeigt häufig polyneuropathische Nebenwirkungen sowie ein erhöhtes Thromboserisiko, verstärkt in Kombination mit anderen Zytostatika. Lenalidomid bewirkt vor allem Blutbildveränderungen (Thrombozyto- und Neutropenie) sowie häufiger Hautausschläge und gastrointestinale Störungen.
Immunstimulierende Substanzen
Checkpoint-Inhibitoren
Eine neue Generation der zytostatischen Therapie arbeitet über die Aktivierung des körpereigenen Immunsystems. Der erste Vertreter war der CTLA-4-Antikörper Ipilimumab, der an dem auf der Oberfläche von T-Zellen vorkommenden CTLA-4 bindet und die Zelle damit aktiviert. CTLA-4 ist ein Molekül, das T-Zellen nach Antigenexposition exprimieren und das die Aktivierung der T-Zellen hemmt. Da Ipilimumab CTLA-4 inhibiert, wirkt es immunstimulierend, was seine teilweise sehr starken Nebenwirkungen gut erklärt. Der Antikörper ist beim malignen Melanom zugelassen.
Während CTLA-4 in die frühe T-Zellaktivierung eingreift, hemmen neuere Antikörper die Moleküle PD1 (auf T-Zellen) oder PDL1 (auf Bystander-Zellen oder Tumorzellen). PD1 ist ein Molekül auf T-Zellen, das sog. exhausted T-Zellen (auch Tex genannt) auszeichnet. Antikörper gegen PD1-Rezeptoren auf der T-Zelle (programmed cell death protein), z.B. Nivolumab oder Pembrolizumab, oder Antikörper, die die Bindung des auf der Tumorzelle exprimierten Liganden PDL1 mit seinem Rezeptor hemmen, kommen zum Einsatz. Zugelassen sind diese Medikamente bereits beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom, beim Melanom, bei Morbus Hodgkin und Nierenzellkarzinom. Es werden weitere Tumorentitäten folgen.
Das Besondere dieser Substanzklasse ist, dass sich die Nebenwirkungen extrem von den bisherigen Nebenwirkungen unterscheiden. In der Regel werden die Medikamente gut vertragen. Da sie aber über eine Stimulation des Immunsystems wirken, bestehen die hauptsächlichen – und teils auch schwerwiegenden – Nebenwirkungen in Autoimmunphänomenen wie Hypophysitis mit Schilddrüsenunterfunktion, Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Exanthemen oder neurologischen, MS-ähnlichen Symptomen. PD1-Antikörper weisen weniger Nebenwirkungen als Ipilimumab auf, allerdings ist die Erfahrung noch geringer. Tödliche Nebenwirkungen, z.B. Myokarditiden, wurden kürzlich publiziert. Für den Behandler heißt dies, er muss besonders auf solche Autoimmunphänomene achten und sie gegen eventuelle bakterielle oder virale Veränderungen zügig abgrenzen. Eine zeitnahe immunsuppressive Therapie ist bei Auftreten dieser Autoimmunphänomene erforderlich.
Andere Entwicklungen
Der bispezifische Einzelketten-Antikörper Blinatumumab (bispecific T-cell engager: BiTE) bindet sowohl CD3 auf T-Zellen als auch CD19 auf B-Zellen, also auch auf CD19-positiven malignen Zellen wie z.B. prä-B-ALL-Zellen, wodurch eine Zerstörung der Leukämiezelle erfolgt. Blinatumumab führt zu einer Rekrutierung tumorunspezifischer T-Zellen an CD19-positive Zellen, so dass das Killing nicht mehr T-Zell-Rezeptorabhängig ist.
Eine Weiterentwicklung sind chimeric antigen receptor modified T-cells, sog. CAR-Ts. Hier werden den Patienten autologe T-Zellen entnommen, mittels eines lentiviralen Vektors mit einem entsprechenden Gen (das für ein Konstrukt kodiert, das dann z.B. CD19 auf den Leukämiezellen erkennt und daneben noch kostimulierende Eigenschaften aufweist) infiziert. Diese so genmodifizierten T-Zellen werden meist nach einer immunsuppressiven Konditionierung dem Patienten transfundiert. Es wurden mit CD19-spezifischen CAR-Ts bei refraktären akuten lymphatischen Leukämien Vollremissionen bei einem erheblichen Teil der Patienten gefunden.

Nebenwirkungen der zytoreduktiven Therapie

Übelkeit und Erbrechen
Um eine adäquate Supportivtherapie durchführen zu können, müssen das Risiko der Emesis vor Therapiebeginn eingeschätzt und die entsprechende Prophylaxe verabreicht werden (s. Tab. B.23-1). Weiterhin ist zu beachten, dass der Brechreiz zu unterschiedlichen Zeitpunkten auftreten kann (Tab. B.23-4). Dies ist i.d.R. von den applizierten Wirkstoffen abhängig.
Inzwischen stehen sehr potente Substanzen zur Therapie des Chemotherapie-induzierten Erbrechens zur Verfügung. Hierzu zählen die Serotoninrezeptorantagonisten (5-HT3), die seit 1991 im Einsatz sind. Nebenwirkungen der 5-HT3-Rezeptorantagonisten können Kopfschmerzen und Obstipation sein. Bei Patienten mit vorbekannter kardialer Erkrankung, bekannter renaler Schädigung sowie unter Anwendung weiterer Medikamente, die ein Long-QT-Syndrom verursachen können, ist bei der Gabe von Dolasetron auf die Entwicklung eines Long-QT-Syndroms zu achten (Liste der Medikamente unter www.torsades.org).
Einige Chemotherapeutika führen zu einem verzögerten Erbrechen 1 bis 5 Tage nach Ende der Infusion. Hauptsächlich wird dies durch hoch dosiertes Cisplatin verursacht (> 70 mg/m2), sofern keine prophylaktische Gabe von Antiemetika erfolgt ist. Kombinationstherapien mit z.B. Cyclophosphamid und Anthrazyklinen können ebenfalls zum verzögerten Erbrechen führen. Für diese Patientengruppe empfehlen sich Neurokin-1-Rezeptor-Antagonisten (NK-1). Eine einmalige Gabe des Antiemetikums mit einer 5-Tage-Wirkung steht als Fosaprepitant (Prodrug) zur Verfügung.
Generell gilt, dass unter Anwendung hoch und moderat emetogener Substanzen ein frühzeitiger Einsatz der Kombination aus NK-1-Rezeptor-Antagonisten, 5-HT3-Rezeptorantagonisten und Kortikosteroiden erfolgen sollte. Die empfohlenen Tagesdosierungen sollten hierbei nicht überschritten werden (Empfehlungsgrad A; 2, 3).
Das antizipatorische Erbrechen tritt bereits vor der Zytostatikagabe auf. Es ist psychogen bedingt aufgrund der vom Patienten erwarteten Übelkeit, gerade auch, wenn der Patient in einem vorausgegangenen Zyklus entsprechende Erfahrungen gemacht hat. Dem Patienten sollte viel Zuwendung entgegengebracht werden. Entspannungsübungen und ggf. der Einsatz von Benzodiazepinen sind ebenfalls hilfreich.
Knochenmarktoxizität
Neutropenie
Fast alle klassischen Zytostatika bewirken dosisabhängig Veränderungen des Blutbilds. Diese treten i.d.R. 7 bis 14 Tage nach applizierter Chemotherapie auf. TKI, IMiDs, Deacetylase-Hemmer, mTOR- und Proteasomeninhibitoren können ebenfalls zu schweren Neutro- und Thrombozytopenien führen. Als Neutropenie gilt eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1500/µl (Tab. B.23-5). Metamyelozyten und weitere Vorstufen werden hierbei nicht mitgerechnet.
Treten Temperaturerhöhungen von 38 °C über 1 Stunde bzw. einmalig eine Temperaturerhöhung > 38,3 °C auf, sollte in der Neutropenie immer die stationäre Einweisung zur antibiotischen Therapie erfolgen, auch wenn kein Infektfokus nachweisbar ist (fever of unknown origin, FUO).
Die rasche Entwicklung einer Bakteriämie in der Neutropenie kann zu einer lebensbedrohlichen Situation für den Patienten führen und gilt als internistischer Notfall.
Wichtig zu wissen ist, dass eine Bakteriämie auch ohne Fieber auftreten kann, z.B. bei Patienten unter Kortisontherapie, aber auch bei sehr alten Menschen und kleinen Kindern (kalte Sepsis). Die bedrohliche Situation zeigt sich hier in einer Verschlechterung des Allgemeinzustands, Adynamie, Verwirrtheit, Blutdruckabfall, Tachykardie oder Anurie.
Granulozyten-(Makrophagen-)stimulierender Faktor (G-CSF, GM-CSF): Die Indikation zur primären G-CSF-Prophylaxe ist gegeben, wenn die Wahrscheinlichkeit einer febrilen Neutropenie > 20% liegt (Empfehlungsgrad A; 4). Von sekundärer Prophylaxe spricht man, wenn Patienten im ersten Therapiezyklus ohne G-CSF-Prophylaxe eine febrile Neutropenie entwickelten. Das Risiko zur erneuten febrilen Neutropenie in den Folgezyklen liegt in dieser Patientengruppe bei 50–60%. Der Einsatz von Wachstumsfaktoren bei afebriler Neutropenie (Granulozyten < 500/µl) zeigt keinen Vorteil (4). Wachstumsfaktoren sollten einige Tage vor der nächsten Chemotherapie abgesetzt werden, um eine Schädigung der sich schnell teilenden myeloischen Zellen durch die Zytostatika zu vermeiden. Pegyliertes G-CSF muss nur einmalig 24 Stunden nach Chemotherapieende verabreicht werden. Nebenwirkungen der Wachstumsfaktoren sind Knochenschmerzen im Lendenwirbel-/Beckenbereich und in den Oberschenkeln, Kopfschmerzen, grippeartige Beschwerden und gelegentlich Milzvergrößerungen.
Antibiotikaprophylaxe: Eine prinzipielle Antibiotikaprophylaxe bei zu erwartender Neutropenie wird nicht empfohlen (5). Ausgenommen hiervon sind Patienten mit einem deutlich erhöhten Infektionsrisiko aufgrund ihrer Grunderkrankung oder der Intensität der durchgeführten Therapie (akute Leukämien, HNO-Tumoren, CLL). Einige Therapieprotokolle empfehlen die Infektionsprophylaxe, z.B. Bortezomib-haltige Therapien (Herpesviren), Alemtuzumab (Herpesviren, Pneumocystits jirovecii).
Opportunistische Infektionen: Patienten, die längerfristig aufgrund der Grunderkrankung oder der durchgeführten Therapie immunsupprimiert sind (Lymphozytendepletion), erleiden häufiger opportunistische Infektionen. Die wichtigsten Erreger sind Pilze (Candida, Aspergillus), Herpesviren (CMV, HS, EBV, Varizellen), Pneumocystis jirovecii, BK- und JC-Viren, Toxoplasmose, Tuberkulose. Generell gilt, dass in dieser Phase eine Antikörperbestimmung nicht sinnvoll ist. Häufig können die Infektionen aber mittels PCR aus dem peripheren Blut bzw. aus Körperflüssigkeiten (Urin, Liquor, Punktate) nachgewiesen werden (EDTA-Blut auf CMV, Herpes simplex, Varizellen, BK- und JC-Virus, Toxoplasmose etc.).
Thrombozytopenie
Eine akute Blutungsgefahr tritt bei Thrombozytenwerten < 10.000/µl auf, individuell für den Patienten allerdings auch schon bei höheren Werten (z.B. Hypertoniker, alte Menschen, kürzlich durchgeführte Operationen, hämorrhagische Diathese). Ein sicherer Hinweis auf die erhöhte Blutungsneigung sind Petechien sowie Schleimhautblutungen. Thrombozytenwerte > 30.000/µl gehen i.d.R. nicht mit spontanen Blutungen einher, auch wenn eine hämorrhagische Diathese besteht. Medikamente, die die Thrombozytenfunktion hemmen, müssen früh genug abgesetzt werden (nichtsteroidale Antiphlogistika) unter Einbeziehung der persönlichen Risikofaktoren des Patienten (KHK, Herzklappenersatz, Z.n. Apoplex etc.).
Vor invasiven Eingriffen (Chirurgie, Lumbalpunktion) sollten die Thrombozytenwerte auf > 50.000/µl angehoben werden. Ansonsten erfolgen Transfusionen bei Werten < 10.000/µl oder Blutungszeichen (Empfehlungsgrad A; 6, 7). Je häufiger Thrombozytenpräparate verabreicht werden, desto höher ist das Risiko einer Alloimmunisierung mit Ausbildung von HLA-Antikörpern, was letztendlich zum fehlenden Transfusionserfolg und damit Fortbestehen der Blutungsneigung führen kann.
Anämie
Ein Abfall des Hb-Werts < 8 g/dl sollte mittels Bluttransfusionen ausgeglichen werden (8). Die Indikation zur Transfusion ist weiterhin gegeben, wenn klinische Symptome einer Anämie auftreten (Schwindel, Angina pectoris, Tachykardien). Patienten mit vorbestehender kardiopulmonaler Erkrankung profitieren von frühzeitigen Erythrozytentransfusionen bei einem Hb-Abfall < 9 g/dl (9). Häufige Transfusionen führen zu einer Eisenüberladung des Organismus und somit zur sekundären Hämosiderose. Der prophylaktische Einsatz von Erythropoetin ist noch nicht endgültig geklärt.
Niereninsuffizienz
Vor jeder Chemotherapie ist die Bestimmung der Leber- und Nierenwerte unerlässlich, da die Medikamente renal eliminiert und/oder hepatisch verstoffwechselt werden.
Zytostatika selbst können zu einer Nierenschädigung im Sinne eines akuten oder chronischen Nierenversagens führen (Tab. B.23-6). Bekanntester Vertreter für eine toxische Nierenschädigung ist Cisplatin, das bei einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min bzw. einem Serum-Kreatinin > 2 mg/dl nicht mehr verabreicht werden soll. Carboplatin kann bei eingeschränkter Nierenfunktion ebenfalls nephrotoxisch wirken (tubuläre Schädigung). Ein intravasaler Volumenmangel ist zu beachten und vor Therapie auszugleichen. Extravasale Flüssigkeitsansammlungen wie Aszites und Pleuraergüsse führen bei bestimmten Medikamenten, z.B. Methotrexat, ebenfalls zu einer erhöhten Nephrotoxizität.
Ein weiterer wichtiger Aspekt ist die erhöhte Toxizität der Chemotherapie bei vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion. Durch die verlängerte systemische Wirkung der Substanzen steigen die Nebenwirkungen auf Knochenmark, Haut- und Schleimhäute, Leber- und Nierenfunktion. Viele Medikamente müssen daher bei eingeschränkter Nierenfunktion in der Dosierung angepasst werden (Fachinformation).
Hepatotoxizität
Eine Leberschädigung kann über eine direkte Chemotherapie-induzierte Toxizität erfolgen oder durch die Verschlechterung einer vorbestehenden Lebererkrankung (z.B. chronische Virushepatitis). Bei vorbestehender Leberschädigung (chronische Hepatitis, Metastasen) steigt die systemische Toxizität. Eine Dosisanpassung ist erforderlich. Im Falle der Lebermetastasierung sollte bei Ansprechen der Therapie die Dosis im Verlauf der Leberleistung angepasst werden. Erhöhte Bilirubinwerte stellen eine relative Kontraindikation zur systemischen Therapie dar. Für einige Zytostatika liegen Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Leberschäden vor (Fachinformation).
Erfolgt eine stark immunsuppressive Therapie wie z.B. eine Stammzelltransplantation oder eine Rituximab-haltige Therapie, wird das Screening auf Hepatitis B (HBsAg, Anti-HBc) empfohlen. Bei positivem Befund sind ein regelmäßiges Monitoring der Viruslast sowie eine prophylaktische antivirale Therapie sinnvoll (10, 11). Das Risiko der Exazerbation einer Hepatitis-C-Virusinfektion scheint nicht signifikant erhöht.
Ein seltenes Krankheitsbild ist die VOD (veno-occlusive disease). Die Verdachtsdiagnose wird gestellt aufgrund der „Baltimore”-Kriterien mit Hyperbilirubinämie sowie zwei der drei Symptome Aszites, Leberdruckschmerz und Gewichtszunahme über 5%. Sonographisch können eine portale Flussumkehr und eine rasche Größenzunahme der Leber gesehen werden. Therapeutisch kommt frühzeitig Defibrotide zum Einsatz. Auslöser einer VOD sind höher dosierte Chemotherapien z.B. im Rahmen einer Stammzelltransplantation, generell aber auch beim Einsatz von Medikamenten, die einen hepatischen Metabolismus durchlaufen (Dacarbazin, Dactinomycin, 6-Thioguanin, Azathioprin, hoch dosiertes Busulfan etc.).
Intestinale Störungen
Gelegentlich treten unter Chemotherapie schwere Diarrhöen auf. Diese führen bei unzureichender Therapie zu Volumenmangel und Elektrolytstörungen. Infektiöse Ursachen müssen ausgeschlossen werden, insbesondere eine pseudomembranöse Kolitis durch Bestimmung des Clostridium-difficile-Toxins im Stuhl.
5-Fluorouracil (5-FU) wird bei einem angeborenen Mangel an Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) reduziert verstoffwechselt und führt damit zu einer Mukositis und Diarrhöen. Mit Uridintriacetat (Vistogard®) steht ein pharmakologisches Antidot von 5-FU zur Verfügung. Unter Irinotecan treten ebenfalls bei einigen Patienten schwere Diarrhöen auf. Dieser Prozess ist multifaktoriell und durch den aktiven Metaboliten SN-38 verursacht. Eine Dekonjugation des inaktiven Metaboliten SN-38G erfolgt im Darm z.B. über Beta-Glucuronidase aus intestinalen Bakterien. Bei einem angeborenen Mangel der UGT1A1-Enzymaktivität (z.B. Gilbert-Syndrom) tritt ebenfalls eine erhöhte Irinotecan-Toxizität auf.
Generell sollten Patienten mit schweren Diarrhöen CTC Grad 3 und 4 stationär zur Volumen- und Elektrolytsubstitution aufgenommen werden, ebenso alle Patienten mit Begleitsymptomen wie Fieber, Krämpfen, Übelkeit, Neutropenien oder Blutungszeichen aus dem Darm (12).
Hauttoxizität
Platinderivate führen gelegentlich zu klassischen Typ-I-Reaktionen (IgE-vermittelt) und können mit Juckreiz, Urtikaria und Angioödem sowie weiteren Symptomen der Anaphylaxie einhergehen. Die Reaktion erfolgt innerhalb der ersten 24 Stunden.
Typ-III-Reaktionen sind verantwortlich für das medikamenteninduzierte Erythema multiforme, die kutane Vaskulitis und die sog. Serumkrankheit.
Typ-IV-Reaktionen zeigen sich unter topischer Anwendung von Zytostatika (z.B. Nitrogenmustard) als Kontaktdermatitis.
Pigmentationsstörungen der Haut und Nägel unter Chemotherapie sind häufig, gelegentlich sind auch die Haare oder die Schleimhaut betroffen. Vor allem Alkylanzien und Antibiotika führen zu diesen Veränderungen, die harmlos, aber kosmetisch störend sind. Beau-Linien in der Nagelplatte (Querstreifung) entstehen durch eine Inaktivierung der Nagelmatrix während der Chemotherapie. Die Schädigung kann bis zur Nagelablösung sowie zu schweren Entzündungen im Nagelbett führen. Die Beschwerden zeigen sich besonders unter einer Taxan-Therapie, aber auch bei Cyclophosphamid, Doxorubicin, Etoposid, 5-FU und Hydroxyurea.
Unter Sonneneinstrahlung werden phototoxische (akute Rötung) und photoallergische Reaktionen (verzögert nach 24 Stunden) beobachtet.
Das Hand-Fuß-Syndrom geht mit Missempfindungen sowie symmetrischem Erythem und Ödem der Hände und Füße einher. Das schwerste Stadium ist die Desquamation. Unter Capecitabine kann ein chronisches akrales Erythem mit Verlust des Fingerabdrucks auftreten. Das Hand-Fuß-Syndrom ist eine häufige Nebenwirkung der TKI, die zum Therapieabbruch führen kann. Nach rechtzeitigem Absetzen der Medikation bilden sich die Veränderungen i.d.R. zurück. In schweren Fällen werden Kortikosteroide eingesetzt.
Generalisierte Exantheme treten unter den EGFR-Antikörpern auf. Es findet sich ein papillär-pustulöses Exanthem mit Juckreiz, Haarwachstumsstörungen und Nagelveränderungen. Therapeutische Maßnahmen finden sich im Konsensuspapier von Pinto et al. (13).
Kardiale Nebenwirkungen
TKI können ein Long-QT-Syndrom verursachen, vor allem bei Einnahme weiterer Medikamente, die mit einer QT-Verlängerung einhergehen. Durch regelmäßige EKG-Kontrollen müssen die Veränderungen frühzeitig erkannt werden. Anthrazykline und Taxane führen gelegentlich zu akuten Herzrhythmusstörungen, langfristig sind Kardiomyopathien bekannt. Bei kardial vorgeschädigten Patienten kann die Kardiomyopathie schon vor Erreichen der toxischen Grenzdosis auftreten. Regelmäßige Echographien des Herzens zur Kontrolle der Pumpfunktion sind Standard. Angina-pectoris-Anfälle unter laufender 5-FU-Therapie oder dem Prodrug Capecitabine werden durch Arterienspasmen ausgelöst (Tab B.23-7).
Neurotoxizität
Platinderivate wie Cisplatin und Oxaliplatin gehen häufig mit neurologischen Störungen einher. Unter Cisplatin ist die Entwicklung einer symmetrischen axonalen sensorischen Neuropathie möglich. Die Patienten klagen über Parästhesien der Hände und Füße (14). Weiterhin findet sich nicht selten eine Ototoxizität mit Hörverlust im Hochfrequenzbereich. Das Lhermitte-Zeichen führt zu Sensationen im Rumpf- und Extremitätenbereich bei Beugung des Kopfs und soll durch eine vorübergehende meningeale Reizung verursacht sein. Die Beschwerden verschwinden nach einigen Monaten. Unter Oxaliplatin können akut neurosensorische Affektionen auftreten mit Dysästhesien der Hände, Füße und perioral. Gelegentlich sieht man auch neurologische Veränderungen unter hoch dosiertem Methotrexat, Ifosfamid und Fludarabin. Abzugrenzen sind neurologische Störungen aufgrund von vaskulären Veränderungen, Elektrolyt- und Volumenstörungen, paraneoplastischen oder metastatischen Ursachen.

Autorenadressen

Dr. med. Ellen Wollmer
Philipps-Universität Marburg und
Universitätsklinikum Gießen und Marburg
Standort Marburg
Zentrum für Innere Medizin, Hämatologie,
Onkologie und Immunologie
Baldingerstr. 1
35033 Marburg
Prof. Dr. med. Andreas Neubauer
Philipps-Universität Marburg und
Universitätsklinikum Gießen und Marburg
Standort Marburg
Zentrum für Innere Medizin, Hämatologie, Onkologie und Immunologie
Baldingerstr. 1
35033 Marburg

Leitlinien

L1

www.dgho-onkopedia.de

L2

www.ESMO.org

L3

www.nccn.org

L4

www.MASCC.org

L5

www.clinicaltrials.gov

L6

www.lymphome.de

L7

www.kompetenznetz-leukaemie.de

Literatur

1

M van der Giet Immunsuppression mit Everolimus 2011 Thieme Stuttgart

2

MG Kris PJ Hesketh MR Sommerfield American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006 J Clin Oncol 24 2006 2932

3

F Roila J Herrsted Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference Ann Oncol 21 Suppl 2010 v232 v243

4

TJ Smith J Khatcheressian GH Lyman Update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline J Clin Oncol 24 2006 3187 3205

5

N Lo M Cullen Antibiotic prophylaxis in chemotherapy-induced neutropenia: time to reconsider Hematol Oncol 24 2006 120 125

6

H Wandt New Strategies for Prophylactic Platelet Transfusion in Patients with Hematologic Diseases The Oncologist 6 2006 446 450

7

CA Schiffer Platelet Transfusion for Patients with Cancer: Clinical Practice Guidelines of the American Society of Clinical Oncology J Clin Oncol 19 2001 1519 1538

8

R Zimmermann R Eckstein Indikation zur Erythrozytentransfusion Med Welt 55 2004 49 53

9

HL Corwin JL Carson Blood Transfusion – When Is More Really Less? N Engl J Med 356 16 2007 1667 1669

10

J Hwang M Fisch Reactivation of hepatitis B infection among patients with cancer J Clin Oncol 29 2011 ASCO Annual Meeting (supp.; abstr.9056).

11

AS Artz MR Sommerfield JJ Feld American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion: Chronic Hepatitis B Virus Infection Screening in Patients Receiving Cytotoxic Chemotherapy for Treatment of Malignant Diseases J Clin Oncol 28 19 2010 3199 3202 July 1

12

AB Benson JA Ajani RB Catalano Recommended Guidelines for the Treatment of Cancer Treatment-Induced Diarrhea J Clin Oncol 22 2004 2918

13

C Pinto CA Barone G Girolomoni Management of skin toxicity associated with cetuximab treatment in combination with chemotherapy or radiotherapy Oncologist 16 2 2011 228 238

14

M von Schlippe CJ Fowler SJ Harland Cisplatin neurotoxicity in the treatment of metastatic germ cell tumour: time course and prognosis Br J Cancer 85 2001 823 826

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen