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B9783437228391000136

10.1016/B9783437228391000136

9783437228391

Ätiologische und pathogenetische Klassifikation der Anämien. Anämien, bei denen die Diagnose nur im Kindesalter gestellt wird, sind nicht berücksichtigt.

Tabelle B.1-1
1 Anämie durch inadäquate Produktion/ineffektive Erythropoese
1.1 Mangel an Nährstoffen/Hormonen
1.1.1 Eisenmangel
1.1.2 Vitamin-B12-Mangel
1.1.3 Folsäuremangel
1.1.4 Erythropoetinmangel (Nierenerkrankung)
1.1.5 Endokrinopathien (Unterfunktion von Hypophyse, Schilddrüse, Gonaden, Nebenniere)
1.2 Suppression oder Aplasie der Erythropoese
1.2.1 Toxisch (Zytostatika, Alkohol)
1.2.2 Bestrahlung größerer Skelettabschnitte
1.2.3 Aplastische Anämie
1.2.4 Fanconi-Anämie
1.2.5 Isolierte aplastische Anämie = pure red cell aplasia
1.2.6 Bei chronischen Erkrankungen (heterogene Pathogenese, z.T. Eisenverwertungsstörung, verkürzte Erythrozytenlebenszeit, zusätzlich Blutverluste)
  • chronische Infektionen (z.B. Endokarditis, Osteomyelitis, Tbc, AIDS)

  • chronisch-entzündliche Erkrankungen (z.B. rheumatoide Arthritis, SLE, Polymyalgia rheumatica, Morbus Crohn)

  • Tumorerkrankungen

  • Lebererkrankungen

1.3 „Verdrängung“ der normalen Erythropoese
1.3.1 Knochenmetastasen solider Tumore
1.3.2 Akute Leukämien (s. dort)
1.3.3 Myelodysplastische Syndrome (MDS, s. dort)
1.3.4 Chronische myeloproliferative Erkrankungen (CML, OMF/OMS, s. dort)
1.3.5 Lymphome (s. dort), Plasmozytom (s. dort)
1.3.6 Speicherkrankheiten, Knochenmarktuberkulose, andere Granulome
1.4 Seltene hereditäre Anämieformen
1.4.1 Kongenitale dyserythropoetische Anämien (CDA)
1.4.2 Kongenitale sideroblastische Anämien
2 Anämie durch gesteigerten Abbau von Erythrozyten
2.1 Extrakorpuskuläre Ursachen
2.1.1 Autoimmunhämolytische Anämie
  • unbekannter Genese („idiopathisch“)

  • bei Lymphomen

  • SLE, andere Kollagenosen

  • Medikamente (z.B. Alpha-Methyldopa, Penicillin)

  • postinfektiös (EBV, Mykoplasmen)

2.1.2 Direkte toxische Effekte (Malaria, Clostridien, M. Wilson, Vergiftungen)
2.1.3 Mechanisch-hämolytische Anämie
  • Herzklappen/Gefäßprothesen

  • DIC/Sepsis

  • TTP/hämolytisch-urämisches Syndrom

2.2 Erythrozytenmembrandefekte
2.2.1 Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
2.2.2 Hereditäre Sphärozytose/Elliptozytose
2.3 Defekte des Erythrozytenstoffwechsels
2.3.1 Störungen der Glykolyse und des Hexosemonophosphat-Shunts (z.B. Pyruvatkinase-, G-6-PDH-Mangel)
2.3.2 Hämoglobinvarianten
  • Sichelzellkrankheit

  • instabile Hämoglobine

2.3.3 Störung der Hämoglobinsynthese (zusätzlich ineffektive Erythropoese): Thalassämien
3 Anämie durch Verlust von Erythrozyten
3.1 Akute Blutung
3.2 Chronische Blutung s. Eisenmangel
4 Verteilungsstörung
4.1 Physiologische Schwangerschaftsanämie
4.2 Hypersplenismus

Gruppendiagnose der wichtigsten Anämieformen aufgrund des mittleren Erythrozytenvolumens (MCV), des mittleren Hämoglobingehaltes (MCH), des Serumferritins und der Retikulozytenzahl.

Tabelle B.1-2
Hämoglobinkonzentration vermindert
hypochrom-mikrozytär normochrom-normozytär hyperchrom-makrozytär
Ferritin vermindert:
  • Eisenmangelanämie


Ferritin normal oder erhöht:
  • sekundäre Anämie bei Tumor oder Entzündung


Ferritin erhöht:
  • Thalassämie

  • seltene Anämieformen mit Eisenverwertungsstörung

Retikulozyten vermindert:
  • renale Anämie

  • aplastische Anämie

  • seltene Anämieformen


Retikulozyten normal:
  • sekundäre Anämie bei Tumor oder Entzündung


Retikulozyten erhöht:
  • hämolytische Anämie

  • Regenerationsphase

  • Blutungsanämie

Retikulozyten normal: megaloblastäre Anämie durch:
  • Vit-B12-, Folsäuremangel

  • Alkoholismus

  • Lebererkrankung

  • Plasmozytom

  • Zytostatika


Retikulozyten erhöht:
  • hämolytische Anämie

  • Regenerationsphase

Schweregrade der aplastischen Anämie.

Tabelle B.1-3
  Granulozyten Thrombozyten Retikulozyten
Nicht schwere aplastische Anämie – nSAA < 1 × 109/l < 50 × 109/l < 60 × 109/l
schwere aplastische Anämie – SAA < 0,5 × 109/l < 20 × 109/l < 20 × 109/l
sehr schwere aplastische Anämie – VSAA < 0,2 × 109/l* < 20 × 109/l < 20 × 109/l

Jeweils zwei der drei gelisteten Kriterien müssen erfüllt sein

*

Für die Klassifikation als VSAA ist eine Granulozytenzahl < 0,2 × 109/l obligat

Anämien

Hubert Schrezenmeier Ulm

Die Aktualisierung basiert auf einem Beitrag, der von Hubert Schrezenmeier, Ulm (korr.); Hermann Heimpel (DGHO), Ulm; Heinz Diem (DGHO), Gauting; Jörg Thomalla (DGHO), Koblenz; Holger Cario (GPOH), Ulm; Jan Hastka (DGHO), Mannheim; Ellen Wollmer (DGHO), Marburg verfasst wurde.
  • 1.1

    Definition und Basisinformation1

  • 1.2

    Megaloblastäre Anämien4

  • 1.3

    Hämolytische Anämien6

    • 1.3.1

      Allgemeine Aspekte hämolytischer Anämien6

    • 1.3.2

      Therapeutische Aspekte einzelner Formen hämolytischer Anämien7

    • 1.3.3

      Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)8

    • 1.3.4

      Hämolytisch-urämisches Syndrom10

  • 1.4

    Aplastische Anämie10

  • 1.5

    Thalassämien und Hämoglobinanomalien12

    • 1.5.1

      Thalassämien12

    • 1.5.2

      Sichelzellkrankheit13

  • 1.6

    Entzündungs- und Tumoranämien (sekundäre Anämien, ACD = Anemia of Chronic Disease)14

  • 1.7

    Renale Anämie14

Stand November 2013

Definition und Basisinformation

Pathophysiologie und allgemeine Diagnostik
Als Anämie wird eine Verminderung der Hämoglobinkonzentration unter den alters- und geschlechtsspezifischen Normwert definiert. Anämien sind Sekundärfolge vieler chronischer entzündlicher und neoplastischer Erkrankungen und Teilbefund der meisten Blutkrankheiten.
Eine Verminderung der Hämoglobinkonzentration und/oder der Erythrozytenzahl kann Folge einer verminderten Erythrozytenbildung oder einer Verkürzung der Erythrozytenüberlebenszeit (Hämolyse) oder Verlust durch Blutung sein. Die Bildungsstörungen (hyporegenerative Anämien) können verschiedene Ursachen haben: Hypo-/Aplasie der Erythropoese (z.B. aplastische Anämie) oder ineffektiver Erythropoese (z.B. megaloblastäre Anämie), verminderte Hämoglobinbildung (z.B. Eisenmangel). Mischformen sind vor allem bei sekundären Anämien häufig.
Eine Anämie im Sinne der genannten Definition ist Ausdruck einer Verminderung der Gesamtmasse der Erythrozyten im Gefäßsystem. Ausnahmen sind:
  • Die physiologische Schwangerschaftsanämie durch erhöhtes Plasmavolumen bei normaler oder leicht erhöhter Erythrozytenmasse.

  • Die Anämie als Teilbefund bei Hypersplenismus durch reversible Sequestration der Erythrozyten in den Milzgefäßen („pooling“) bei normaler oder leicht erhöhter Erythrozytenmasse.

  • Eine fehlende oder nur geringe Anämie in der Frühphase eines akuten potenziell lebensbedrohlichen Blutverlustes durch noch fehlenden Rückstrom extravasaler Flüssigkeit bei verminderter Erythrozytenmasse.

Jede Anämie ist ein Signal zur Abklärung einer zugrunde liegenden Erkrankung oder eines zugrunde liegenden Mangelzustands. Die Behandlung mit Eisen, Vitamin B12, Folsäure oder anderen Vitaminen ohne Beweis oder begründeten Verdacht auf einen spezifischen Mangelzustand ist medizinisch und wirtschaftlich nicht vertretbar und wegen der Gefahr einer Diagnoseverzögerung potenziell gefährlich! Dasselbe gilt für die Gabe von Erythropoiese-stimulierenden Substanzen (ESA), da bei fast allen Anämien mit Ausnahme der renalen Anämie die endogene Erythropoietin(EPO)-Bildung und die EPO-Konzentration im Plasma normal oder erhöht sind.
Eine Verminderung der Erythrozytenzahl bei (noch) im Referenzbereich liegenden Hämoglobin(Hb)- und Hämatokrit(Hkt)-Werten ist Ausdruck einer Makrozytose, am häufigsten bei chronischem Alkoholkonsum. Falls dieser nicht eindeutig nachgewiesen wird, Differenzialdiagnose wie bei makrozytärer Anämie.
Referenzwerte und Bewertung von Laborbefunden:
  • Männer 14–70 Jahre: Hb 13–17 g/dl; Hkt 42–50%; Erythrozyten 4,3–5,6 T/l

  • Frauen 14–70 Jahre: Hb 12–16 g/dl; Hkt 38–44%; Erythrozyten 4,0–5,4 T/l

  • Definition einer Anämie nach WHO: Männer Hb < 13 g/dl; Frauen Hb < 12 g/dl

Bei Kindern sind die altersentsprechenden Referenzbereiche zu beachten (L1).
Alte Menschen: Längsschnittuntersuchungen zeigen ein leichtes Absinken der Hämoglobinkonzentration mit steigendem Lebensalter bei „Gesunden“ jenseits des 65. Lebensjahres, vor allem bei Männern. In der Mehrzahl wird dabei ein Schwellenwert von 12 g/dl nicht unterschritten (1, 2). Bei über 65-Jährigen mit Hämoglobinkonzentrationen unterhalb dieses Grenzwerts, bei über 80-Jährigen unterhalb von 11 g/dl findet man bei ausreichend intensiver Diagnostik oder mittelfristiger Verlaufsbeobachtung in über 90% eine zugrunde liegende Organerkrankung oder Fehlernährung (3). Es erscheint also vernünftig, die genannten Werte als Indikation zur Abklärung einer wahrscheinlich zugrunde liegenden, potenziell therapiebedürftigen und möglicherweise therapierbaren Grunderkrankung zu betrachten.
Schwangerschaft: Zwischen 1. und 3. Monat Abfall von Hb und Hkt bis auf etwa 11 g/dl bzw. 38%, zwischen 3. und 9. Monat auf 10 g/dl bzw. 35%.
Werte im unteren Normalbereich: Hb-Werte im unteren Grenzbereich von 12–14 g/dl können eine Indikation zur Abklärung einer potenziell therapiebedürftigen Grunderkrankung darstellen, wenn ein vorher gemessener Hämoglobinwert ohne erkennbare Ursache über 1 g/dl innerhalb von Wochen oder Monaten abfällt, das mittlere Zellvolumen (MCV) und/oder der mittlere Hämoglobingehalt der Zelle (MCH) aus dem (altersunabhängigen) Referenzbereich auswandern, nicht normale Leukozyten- oder Thrombozytenwerte auffallen oder zusätzliche Symptome oder Befunde eine Erkrankung nahe legen.
Retikulozyten werden heute mit hoher Präzision durchflusszytometrisch nach RNA-Färbung aus derselben Probe wie die anderen Blutbildwerte gemessen.
Referenzbereich: ca. 30.000–80.000/µl; wegen relevanter Unterschiede zwischen verschiedenen Zählgeräten und eingesetztem Retikulozytenfarbstoff immer Beachtung des Referenzwertes des untersuchenden Labors (4, 5). Die Werte werden in unterschiedlichen Einheiten angegeben (%, ‰, Absolutwerte in G/l = 109/l = 103/µl). Die Interpretation der Werte soll sich vorrangig an den Absolutzahlen orientieren, die proportional zur Bildungsrate der Erythrozyten sind. Der relative Wert ist umgekehrt (aber nicht linear) proportional zur Verweildauer der Erythrozyten im Blut, und ist erhöht bei Hämolyse oder Blutung oder in der Regenerationsphase nach Aplasie oder bei EPO-Behandlung.
Moderne Zählgeräte ermitteln in der Regel weitere Retikulozytenparameter (5, 6), u.a. den Anteil der hypochromen Erythrozyten, die einen wichtigen Frühindikator der eisendefizitären Erythropoiese darstellen, oder den mittleren Hämoglobingehalt des Retikulozyten CHr (Referenzbereich 28–35 pg). Seine Verminderung ist ebenfalls ein Frühindikator für einen funktionellen Eisenmangel nach EPO-Gabe bei renaler Anämie oder bei anderen Zuständen rascher Regeneration einer supprimierten Erythrozytenbildung.
Reifungsklassen (high, medium, low) werden von vielen Automaten angegeben, teilweise auch als Reifungsindex (H + M/L). Angabe in Prozent aller Retikulozyten, Referenzwerte geräteabhängig. Hoher Anteil an H- und M-Retikulozyten bei erhöhten EPO-Werten, bei Beginn der Regeneration z.B. nach Blutung, Regenerationsphase nach Zytostatikatherapie.
Der Retikulozytenproduktionsindex: RPI (= Retikulozyten%/„Shift“ (in Tagen) × Hkt/45%) berücksichtigt die zu erwartende EPO-gesteuerte Mehrproduktion von Erythrozyten bei Anämie und die verkürzte Reifungszeit im Knochenmark mit früherem Übertritt ins Blut und entsprechend längerer Verweildauer im Blut („Shift“; ca. 3 Tage bei Hkt von 15%, 2 Tage bei 25% und 1 Tag bei Hkt von 45%). Ein RPI > 3 ist ein Hinweis auf eine ausreichende regulative Mehrproduktion von Erythrozyten bei Anämien, ein Wert von < 1 auf eine relative erythropoietische Insuffizienz.
Klassifikation
Die beste Übersicht ergibt sich aus der Gliederung nach der Ätiologie und dem im Vordergrund stehenden Mechanismus der Anämieentstehung (Tab. B.1-1). Damit überschneidet sich die Gruppierung nach Größe und Hämoglobingehalt der Erythrozyten (Tab. B.1-2) und der Retikulozytenzahl, die neben der Beteiligung anderer Blutzellen den Ausgangspunkt für die ersten Stufen der Differenzialdiagnose darstellen.
Leitsymptome
Bei den Anämiesymptomen ist zu unterscheiden zwischen allgemeinen Anämiesymptomen, die unabhängig von der Ursache der Anämie als Ausdruck der reduzierten Sauerstofftransportkapazität auftreten und spezifischen Anämiesymptomen, die eine Differenzialdiagnose der Anämie erlauben. Allgemeine Anämiesymptome sind Leistungsabfall, Müdigkeit, geringe körperliche Belastbarkeit, Belastungsdyspnoe, Schwindel, Ohrensausen, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit Blässe, Tachykardie und funktionelle Herzgeräusche. Die Ausprägung dieser Symptome hängt vor allem vom Schweregrad der Anämie und der Geschwindigkeit der Anämieentstehung ab. Auf die speziellen Anämiezeichen wird bei den einzelnen Krankheitsbildern eingegangen.
Differenzialdiagnostisches Vorgehen
  • Stufendiagnostik, um inadäquaten Laboraufwand zu vermeiden

  • bei Hämoglobin im unteren Grenzbereich: Blutbildkontrolle

  • komplettes Blutbild mit Erythrozytenindizes und Retikulozytenzählung sowie Differenzialblutbild

  • Beteiligung anderer Zellreihen: Sind Leukozyten- und Thrombozytenzahlen normal?

  • Familienanamnese: Anämien oder andere hämatologische Erkrankungen bei Verwandten?

  • Anamnese: Frage nach Blutungen, Stuhlfarbe, dunklem Urin/Hämoglobinurie, Menstruationsanamnese. Früher gemessene Blutbildwerte ermitteln: kongenitale/hereditäre Anämien werden gelegentlich erst bei jungen Erwachsenen entdeckt.

  • Körperliche Untersuchung: Milz-, Leber-, Lymphknotenvergrößerung? Blutungszeichen? (Skleren-) Ikterus? Hautveränderungen (Caféau-Lait-Flecken, andere Pigmentstörungen); konstitutionelle Auffälligkeiten (Minderwuchs; Knochenfehlbildungen wie z.B. Radiusaplasie, Turmschädel)

  • Geeignete Anschlussuntersuchungen, falls Verdacht auf eine Grunderkrankung vorliegt, die die Anämie erklärt: Sekundäre Anämien durch Erkrankungen anderer Körpersysteme sind häufiger als Anämien durch primäre Veränderungen im hämopoetischen System. Wegweisend sind neben Anamnese und körperlichem Befund Körpertemperatur, CRP, Kreatinin, Leberenzyme/Parameter der Leberfunktion, Oberbauchsonographie.

  • Erythrozytometrie: Mittleres Volumen (MCV) und Hämoglobingehalt (MCH) des Einzelerythrozyten sind als Ausgangsparameter für die Differenzialdiagnose geeignet (s. Tab. B.1-2). Dagegen erwecken MCHC-Werte außerhalb des Referenzbereichs den Verdacht auf Bestimmungsfehler. Ausnahmen sind der schwere Eisenmangel (MCHC niedrig) und die hereditäre Sphärozytose (MCHC hoch). Parameter wie Verteilungsbreite (= Maß für Anisozytose [RDW]) oder der grafische Ausdruck der Größenverteilung können die Analyse von Veränderungen im Labor unterstützen.

Mechanismus der Anämieentstehung
Wichtigster Parameter der Erythrozytenbildung ist die absolute Retikulozytenzahl.
  • Produktionsstörung: Retikulozyten erniedrigt, RPI < 1

  • Mischformen: Retikulozyten normal oder inadäquat erhöht, RPI 1–3

  • beschleunigter/gesteigerter Umsatz: Retikulozyten adäquat erhöht, RPI > 3, Hb-Umsatzparameter erhöht (indirektes Bilirubin, LDH erhöht, Haptoglobin vermindert)

  • Regenerationsphase nach Hypoplasie: Retikulozyten relativ erhöht, Hb-Umsatzparameter nicht erhöht

  • ineffektive Erythropoese: Retikulozyten nicht oder inadäquat erhöht, Hb-Umsatzparameter erhöht.

Bei allen unklaren Anämien Durchsicht des peripheren Blutausstrichs!
Knochenmarkdiagnostik
Erst nach Ausschluss einer anderweitig einfacher zu ermittelnden Anämieursache indiziert. Bei der Mehrzahl der mikrozytären Anämien (Ausnahme: Beweis einer sideroblastischen Anämie), renaler Anämie, fast allen sekundären Anämien (Ausnahme Leukämien und Lymphome etc.) entbehrlich. Für Anämiediagnostik immer Aspirationszytologie mit Eisenfärbung. Zusätzlich Histobiopsie bei Panzytopenien, bei Verdacht auf nicht diffuse infiltrative/neoplastische Knochenmarkveränderung, Markfibrose, Punctio sicca.

Megaloblastäre Anämien

Definition und Basisinformation
Megaloblastäre Anämien sind charakterisiert durch eine hyperchrome, makrozytäre Anämie und megaloblastäre Veränderungen der hämatopoietischen Zellen, insbesondere der Erythroblasten. Ursache ist eine gestörte DNA-Synthese infolge einer Thymidilatsynthesestörung, die vielfältige Ursachen haben kann. Die Mehrzahl der megaloblastären Anämien ist Folge eines Vitamin-B12- oder Folsäuremangels. Ein schwerer Vitamin-B12-Mangel ist selten, Folsäuremangel häufig alimentär bedingt. Die Kombination mit Eisenmangel kommt bei beiden Formen vor. Bei schweren Mangelzuständen besteht eine Panzytopenie. Neurologische Störungen und Schleimhautveränderungen sind nicht Folge der megaloblastären Anämie, sondern direkte Folgen des Vitamin-B12-Mangels. Die häufigsten neurologischen Symptome bei Vitamin-B12-Mangel sind symmetrische Parästhesien und Taubheit sowie Gangstörungen bedingt durch vermindertes Stellungs- und Vibrationsempfinden, Ataxie und Schwäche.
Ursachen des Vitaminmangels sind:
  • Vitamin-B12-Mangel (7): Fehlen des Intrinsic-Faktors durch eine autoimmune chronisch-atrophische Gastritits (Perniziosa), nach Gastrektomie; Resorptionsstörung autosomal-rezessiv als Imerslund-Gräsbeck-Syndrom; Erkrankungen des terminalen Ileums, Resektion des terminalen Ileums; Verbrauch im oberen Dünndarm bei Blind-Loop-Syndrom; Mangel von Vitamin B12 in der Nahrung bei streng vegetarischer Diät. Auch die langfristige Einnahme von Metformin und Protonenpumpenhemmern kann zu Vitamin-B12-Mangel führen. Bis zu 20% älterer Menschen weisen trotz normaler Vitamin-B12-Zufuhr einen Vitamin-B12-Mangel auf, vermutlich wegen einer reduzierten Freisetzung von Vitamin B12 aus der Nahrung. Da Vitamin B12 in größerer Menge in der Leber gespeichert wird (2–3 mg) und täglich nur ca. 1 µg benötigt wird, können zwischen dem Beginn einer Vitamin-B12-Malnutrition oder -Malabsorption und einem klinisch manifesten Vitaminmangel mehrere Jahre vergehen.

  • Folsäuremangel: alimentär, Alkoholismus, parenterale Ernährung und/oder Darmdekontamination, Dünndarmerkrankung, Medikamente; erhöhter Bedarf bei Schwangerschaft, chronischer Hämolyse (10).

  • megaloblastäre Anämien ohne Vitaminmangel: seltene Vitamin-B12- und Folsäure-Stoffwechseldefekte; MDS; Behandlung mit Folsäureantagonisten, Purinanaloga, anderen Zytostatika, Azidothymidin, andere Nukleosidanaloga, Pyrimethamin-Trimethoprim.

Differenzialdiagnose
Andere makrozytäre Anämien (s. Tab. B.1-2) z.B. Lebererkrankungen, chronischer Alkoholkonsum, myelodysplastische Syndrome, Plasmozytom, andere Panzytopenien.
Erstdiagnostik bei Verdacht auf megaloblastäre Anämie
  • Ernährungs- und Medikamentenanamnese

  • Zellzählung, Differenzialblutbild mit Beurteilung der Erythrozytenmorphologie, Retikulozyten

  • BSG (meist erhöht), LDH (stark erhöht; Verlaufsparameter), Bilirubin (nur indirektes Bilirubin erhöht), ALT, AST, AP, γ-GT, Elektrolyte

  • Vitamin-B12-, Folsäure-, Ferritinkonzentration im Serum.

  • Methylmalonat- und Homocystein-Spiegel im Serum

  • Vitamin-B12-Resorptionsprüfung durch Schilling-Test (Nuklearmedizin) nur bei eindeutig verminderter Vitamin-B12-Konzentration unklarer Pathogenese oder nach Anbehandlung mit Vitamin B12.

  • Knochenmarkaspiration, obligat nur, wenn die Befundkonstellation nicht eindeutig ist; bei Verdacht auf andere Ursachen einer Panzytopenie, z.B. erworbene aplastische Anämie oder Osteomyelofibrose mit KM-Histologie

  • ggf. weiterführende Diagnostik zum Ausschluss eines Vitamin-B12- oder Folsäure-Stoffwechseldefekts

  • neurologische Diagnostik.

Referenzwerte und Bewertung der Vitaminbestimmung (8)
Vitamin B12 = Cobalamin: Nicht geschlechtsabhängig 150–800 pmol/l bei Erwachsenen. Bei Kindern sind die Normwerte höher. Bei megaloblastärer Anämie durch Vitamin-B12-Mangel unter 100, meist unter 50 pmol/l. Werte von 100–200 pmol/l sind nicht beweisend. Sie kommen bei Transkobalaminmangel vor und können bei neuropsychiatrischen Störungen ohne Anämie bei alten Menschen Ausdruck eines behandlungsbedürftigen Mangels sein. Die Antikörper gegen Intrinsic Factor bei pernizöser Anämie sind mögliche Störgrößen der Vitamin-B12-Bestimmung und können zu falsch-niedrigen Spiegeln führen. Besteht ein klinischer Verdacht auf einen Vitamin-B12-Mangel, dürfen normale oder gar erhöhte Spiegel nicht als definitiver Ausschluss eines Vitamin-B12-Mangels gewertet werden. In dieser Situation sind erhöhte Serumwerte von Methylmalonat (> 400 nmol/l) und Homocystein (> 21 µM/l) als sensitive Parameter eines Vitamin-B12-Mangels sehr nützlich. Sie sind bei über 98% der Patienten mit unbehandeltem Vitamin-B12-Mangel erhöht. Nach Einleitung einer Vitamin-B12-Substitution sinken die erhöhten Werte von Methylmalonat und Homocystein rasch ab und können als Verlaufsparameter genutzt werden.
Normalwerte bei vermindertem Serumkobalamin sind ein Hinweis auf Transkobalamin-II-Mangel. Methylmalonat und Homocystein können auch bei renaler Anämie erhöht sein.
Folsäure (im Serum als Methyl-THF vorliegend): 7–36 nmol/l (Vorsicht: methodenabhängig, evtl. niedrigerer Referenzbereich). Verminderung u.U. auch bei schwerem Vitamin-B12-Mangel ohne Folsäuremangel, deswegen immer Bestimmung beider Parameter. Nach einer folsäurereichen Mahlzeit rasch ansteigend bei weiter bestehender makrozytärer Anämie, deswegen bei Verdacht sofortige Blutabnahme (gilt nicht für Vitamin-B12-Konzentration) (16, 19).
Anschlussuntersuchungen und Verlaufskontrollen
Nach Diagnose eines Vitamin-B12-Mangels Gastroduodenoskopie.
Unter Therapie: Serumkalium 2-tägig in der ersten Woche. Anschließend wöchentlich: LDH, Zellzählung bis zur Normalisierung des Blutbildes. 5 bis 7 Tage nach Substitutionsbeginn Retikulozytenkontrolle. Ein fehlender oder unzureichender Retikulozytenanstieg ist Anlass, die Diagnose zu überprüfen und insbesondere einen Eisenmangel auszuschließen. Ausbleibende Normalisierung der erhöhten Methylmalonat- und Homocystein-Spiegel weist ebenfalls auf eine falsche Diagnose hin. Einmalige Kontrolle der Vitaminkonzentration im Serum nach 3 Monaten.
Langfristig: bei Perniziosa jährlich Blutbild und klinische Untersuchung. Nach Feststellung präkanzeröser Veränderungen regelmäßig Gastroskopiekontrolle, sonst nur bei entsprechenden Symptomen (Magenkarzinom relatives Risiko etwa 3, auch Karzinoid des Magens sowie Ösophagus- und Pankreaskarzinom überdurchschnittlich häufig) (7, 9). Die Perniziosa ist mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert, besonders Autoimmunthyreoiditis, Diabetes mellitus Typ 1 und Vitiligo.
Nach Diagnose eines Folsäuremangels: gastroenterologische Untersuchung falls keine eindeutige Mangelernährung. Unter Therapie wie bei Vitamin-B12-Mangel. Weiter allein Kontrolle der Zellzählung bis zur Normalisierung des Blutbildes.
Therapie
Eine Therapieindikation besteht bei jedem nachgewiesenen Mangel. Soweit möglich, Beseitigung der zugrunde liegenden Ursache und/oder Substitution.
Vitamin-B12-Mangel (7, 9): Hydroxocobalamin 100–1.000 µg/Tag i.m. alle 1 bis 2 Tage über 14 Tage, dann bis zur Normalisierung des Blutbilds 100–500 µg wöchentlich, danach lebenslange monatliche Erhaltungstherapie mit 100–500 µg (Überschussbehandlung, Erhaltungsbedarf 1–2 µg/Tag) falls zugrunde liegender Defekt nicht korrigierbar. Bei Dosierungen über 100 µg wird ein großer Teil des Vitamins rasch renal eliminiert.
Selbst bei komplettem Fehlen von Intrinsic Factor wird ca. 1% des oral applizierten Vitamin B12 durch passive Diffusion resorbiert. Daher ist eine Substitution auch mit hohen oralen Dosen (1.000–2.000 µg/Tag) möglich und zeigte vergleichbare Ergebnisse zur parenteralen Substitution). Bei schwerer Symptomatik und möglicher Non-Compliance sollte die parenterale Applikation bevorzugt werden. Die orale Substitution ist zu bevorzugen, wenn die Defizienz Folge einer mangelnden Zufuhr und nicht Ausdruck einer Malabsorption ist.
Bei korrekter Diagnose und ausreichender Vitamin-B12-Substitution wird sich das Blutbild innerhalb von 1 bis 2 Monaten immer vollständig normalisieren. Außer in spätdiagnostizierten Fällen normalisieren sich auch die neurologischen Funktionen, allerdings mit sehr variablem Zeitverlauf.
Hohe Dosen Folsäure können die Anämie bei Perniziosa bessern, nicht aber die neurologischen Funktionsausfälle; Folsäure ist bei isoliertem Vitamin-B12-Mangel nicht indiziert.
Folsäuremangel: Folsäure 5 mg/Tag oral bis zur Blutbildnormalisierung, mindestens 3 Monate. Beseitigung der zugrunde liegenden Ernährungs- oder Assimilationsstörung. Ist dies nicht möglich, muss eine langfristige Substitutionstherapie durchgeführt werden. Eine Eisensubstitution ist nur bei zusätzlichem Eisenmangel indiziert.
Prophylaxe in der Schwangerschaft: Bei normaler Ernährung nicht notwendig. Die perikonzeptionelle orale Folsäuresupplementation mit 0,4–1 mg/Tag dient der Verminderung von Neuralrohrdefekten des Kindes (17).

Hämolytische Anämien

Allgemeine Aspekte hämolytischer Anämien

Definition und Basisinformation
Anämien, bei denen ein beschleunigter und gesteigerter Abbau der Erythrozyten entscheidender Mechanismus der Anämiegenese ist. Eine pathogenetisch weniger relevante „hämolytische Komponente“ findet sich bei vielen anderen Anämieformen.
Die als „Hämolysezeichen“ bekannten Parameter (Retikulozytose, Erhöhung des indirekt reagierenden Bilirubins mit oder ohne Ikterus, Erhöhung der Lactatdehydrogenase im Serum, Dunkelfärbung von Stuhl und Urin, Verminderung des Serumhaptoglobins) bei chronischen Hämolysen sind Folge des kompensatorisch gesteigerten Erythrozytenumsatzes.
Potenzielle Notfallsituationen, die sofortiges Handeln erfordern:
  • Hämoglobinurie als Zeichen einer akuten oder schubweise verlaufenden Hämolyse mit Erschöpfung der Hämoglobinbindungsproteine

  • gleichzeitige Thrombozytopenie (DD: mikroangiopathische hämolytische Anämien TTP, HUS s. Beitrag B 3)

  • rascher Hb-Abfall auf < 7 g/dl bei Ikterus, evtl. noch nicht eingetretener Retikulozytose.

Einteilung
Nach Ätiologie und Pathogenese (s. Tab. B.1-1):
  • nach Kinetik: akut – chronisch

  • nach Entstehung: kongenital/hereditär – erworben

  • nach Hämolysemechanismus: korpuskulär – extrakorpuskulär.

Differenzialdiagnose
  • Regeneration der Erythropoese mit Retikulozytose nach Blutung, transienter Aplasie der Erythropoese oder Erstsubstitution mit Vitamin B12/Folsäure

  • alle anderen normo- und makrozytären Anämien

  • Hyperbilirubinämie durch Regulations-/Glukuronierungsstörung, z.B. Icterus juvenilis intermittens, Morbus Gilbert (autosomal-rezessiv), ineffektive Erythropoese, z.B. bei megaloblastärer Anämie (s. dort).

Erstdiagnostik bei Verdacht auf hämolytische Anämie
  • Kindheits- und Familienanamnese: Leichte und mittelschwere hereditäre Formen werden gelegentlich erst bei jungen Erwachsenen erkannt, vor allem bei schubweisem Verlauf bei G6-PDH-Varianten oder bei Erstdiagnostik in aplastischer Krise.

  • Information über ethnische Herkunft

  • Medikamentenanamnese

  • Milzgröße, Lymphknotenstatus, Ausschluss/Beweis Gallensteine

  • Zellzählung, Differenzialblutbild manuell zur Beurteilung der Erythrozytenmorphologie, Retikulozyten

  • Bilirubin total und direkt, Lactatdehydrogenase, Haptoglobin

  • immer direkter Coombs-Test (außer bei eindeutiger Diagnose einer hereditären hämolytischen A. in der Familie)

  • nur begründet in Zweifelsfällen: Ferritin, Vitamin B12/Folsäure im Serum

  • Urinbefund (Multistix, da damit auch freies Hämoglobin erfasst wird)

  • BSG oder CRP, Gesamteiweiß, Elektrophorese, AST, ALT, AP, Kreatinin, Harnsäure.

Weitere Diagnostik bei Verdacht auf erworbene hämolytische Erkrankung:
  • direkter/indirekter Coombs-Test; Kälteagglutinintiter. Bewertung KA-Titer: Wiederholung mit warm abgetrenntem Serum. Akute Kältehämolyse und chronische Kälteagglutininkrankheit darf nur bei eindeutig erhöhtem Titer, fast immer > 1:500 angenommen werden! (4)

  • Falls AIHA bewiesen: evtl. Typisierung des Antikörpers (± Medikament). SLE-Diagnostik, Immunfixation, Immunglobulinbestimmung, Antikardiolipinantikörper, Ausschluss Lymphom.

  • Falls AIHA nicht bewiesen: bei Verdacht auf paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH): FACS-Analyse (GPI-verankerte Markerproteine) s. Abschnitt 1.4 Aplastische Anämie und PNH.

Weitere Diagnostik bei Verdacht auf hereditäre hämolytische Erkrankung
  • Bei Verdacht auf hereditäre Sphärozytose oder ähnlichen Membrandefekt (L2): erneute Durchsicht des Butausstrichs (Mikrosphärozyten), osmotische Resistenz oder EMA-Test (Durchflusszytometrie nach Anfärbung mit Eosin-5-maleimide) (10)

  • falls hereditäre Sphärozytose oder ähnliche Membrandefekte ausgeschlossen oder unwahrscheinlich: Erythrozytenenzyme und/oder Hämoglobinanalyse

  • bei unklaren Fällen Knochenmarkzytologie mit Eisenfärbung; bei autoimmunhämolytischer Anämie immer mit Knochenmarkhistologie zum Lymphomausschluss

  • bei weiter unklarer Diagnose: Revision Erstdiagnostik, Analyse der Erythrozytenmembranproteine durch SDS-PAGE (Polyacrylamidelektrophorese), Molekulargenetik

  • Parvovirusserologie: Allgemeine Konversionsrate etwa 80% bei 15-Jährigen (11). Bei negativem Parvovirus-IgG Gefahr einer aplastischen Krise bei Erstinfektion.

Verlaufskontrollen
  • Kompensierte hereditäre hämolytische Anämie, keine Behandlung: jährlich Blutbild, Retikulozyten, Bilibrubin, LDH, GPT, AP, Kreatinin, Harnsäure, Ferritin, Sonographie z.A. Cholezystolithiasis

  • transfusionsbedürftige hereditäre Formen: wie oben, zusätzlich Hepatitis- und HIV-Serologie

  • chronische oder schubweise verlaufende autoimmunhämolytische Anämie: dreimonatlich Basisdiagnostik wie oben; jährlich Coombs-Test oder Kälteagglutinintiter, bei klinischem Verdacht erneute NHL- und SLE-Diagnostik.

Therapeutische Aspekte einzelner Formen hämolytischer Anämien

Hereditäre hämolytische Anämien
Eine Therapie sollte erfolgen bei:
  • Hyperbilirubinämie > 40 mmol/l oder Retikulozyten > 10% (wegen Entwicklung von Gallensteinen)

  • Anämiesymptomen mit ausgeprägter Leistungsminderung

  • wiederholten hämolytischen oder aplastischen Krisen (Hb-Abfall unter 8 g/dl; > 2 Transfusionsereignisse jenseits der Neugeborenen-Zeit).

Sphärozytose/Elliptozytose (L2): Splenektomie oder subtotale Splenektomie. Falls es die Symptomatik erlaubt, sollte die Splenektomie im frühen Kindesalter vermieden und bis ins Schulalter aufgeschoben werden. Nach Splenektomie besteht die Gefahr einer Post-Splenektomie-Sepsis (lebenslange Gesamtrisiko 1–5%). Daher ist vor der Splenektomie eine Impfung mit tetravalentem Meningokokken- und polyvalenter Pneumokokken-Vakzine sowie gegen Haemophilus influenzae Typ B erforderlich, Revakzination nach etwa 5 Jahren) (12). Bei Kindern wird zusätzlich eine 3-jährige Antibiotika-Prophylaxe (Penicillin V oder Amoxicillin) empfohlen (12). Eine subtotale Splenektomie ist vorzuziehen, da langfristig Normaliserung der Hämoglobin-Konzentration bei besserer Immunabwehr im Vergleich zu einer vollständigen Splenektomie (13, 14). Bei Gallensteinen ist gleichzeitig eine Cholezystektomie zu empfehlen.
Andere angeborene Formen:
  • schwerer Pyruvatkinasemangel: Splenektomie, dadurch meist Hämoglobinanstieg um 1–3 g/dl und Transfusionsfreiheit

  • Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel: Starke Hämolyse tritt meist erst unter oxidativem Stress auf. Daher ist die wichtigste Maßnahme die Vermeidung oxidierender Medikamente und Nahrungsmittel (15). Eine Splenektomie ist nur bei der selten auftretenden Form einer schweren chronischen Hämolyse indiziert.

  • Eine allogene Stammzelltransplantation kommt bei Patienten mit Membranopathien oder Enzymopathien nur in wenigen Fällen in Betracht. Es liegen bisher nur kasuistische Erfahrungen vor.

  • Bei Dauersubstitution mit Erythrozyten oder Ferritinwerten über 1000 µg/l ist eine medikamentöse Eisendepletion indiziert.

Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) durch Wärmeautoantikörper (16, 17)
Die Unterscheidung in primäre, idopathische Form und sekundäre Formen bei Non-Hodgkin-Lymphomen, Morbus Hodgkin, Autoimmunerkrankungen (SLE, rheumatoider Arthritis, Colitis ulcerosa) und Immundefekten ist für Prognose und Therapieentscheidung relevant. Bei sekundären Formen Behandlung der Grundkrankheit. Symptomatische autoimmunhämolytische Anämien bei Lymphomen werden durch zytoreduktive Behandlung allein meist nicht behoben. Bei Verdacht auf medikamentöse Ursache: Absetzen des Medikaments.
Immunsuppressive Therapie der primären Form (16, 17)
Ersttherapie der primären AIHA: Prednison 1–2 mg/kg KG/Tag bis zum Ansprechen, mindestens 3 Wochen; bei Erfolg langsame Dosisreduktion. Etwa 80% der Patienten mit idiopathischer AIHA durch Wärmeautoantikörper sprechen auf Kortikosteroide inital an, aber 15–20% der Patienten benötigen hohe Erhaltungsdosen oder rezidivieren. Bei chronischer Kälteagglutininkrankheit sind Kortikosteroide wirkungslos (s.u.).
Zweitlinientherapie der primären AIHA (16, 17):
  • Bei Patienten mit primärer AIHA durch IgG-Wärmeautoantikörper, die auf Kortikosteroide refraktär sind, muss die Diagnose überprüft werden, da das schlechte Ansprechen Hinweis auf eine sekundäre Form (z.B. bei malignen Tumoren) oder auf IgM-Wärmeautoantikörper sein kann (18, 19). Spricht eine idiopathische AIHA auf Prednison innerhalb von 3 Wochen nicht ausreichend an oder tritt bei Absenken der Dosis auf langzeitverträgliche Werte (Erhaltungsdosis > 15 mg/Tag) ein Rezidiv auf, kommen folgende Zweitlinientherapien infrage:

  • Splenektomie (20): Remissionsrate > 70% bei idiopathischer, geringer bei sekundären Formen (nicht bei Kälteagglutininkrankheit)

  • Rituximab (21): 375 mg/m2 Körperoberfläche, 4 × im Abstand von je einer Woche. Remissionsrate > 80%. Rezidiviert die AIHA nach Rituximab bereits nach kurzer Remissionsdauer, ist die Splenektomie zu erwägen, bei langer Remissionsdauer kann Rituximab wiederholt werden.

Drittlinientherapie der primären AIHA (16, 17):
  • Ciclosporin A oder Mycophenolatmofetil

  • Azathioprin 2–3 mg/kg KG/Tag bis zum Ansprechen, bei Versagen nach 3 Wochen Erhöhung der Dosis bis zur beginnenden Myelosuppression. Regelmäßige Blutbildkontrollen sind erforderlich. Wirkung interindividuell wegen unterschiedlicher Aktivität der Thiopurin-S-Methyltransferase sehr unterschiedlich. Cave: keine gleichzeitige Allopurinolgabe!

  • Cyclophosphamid 2–3 mg/kg KG/Tag bis zum Ansprechen, Erhaltungsdosis 1–2 mg/kg KG/Tag. Regelmäßige Blutbildkontrollen sind erforderlich. Wegen der Gefahr sekundärer Malignome sollten Cyclophosphamid und Azathioprin nur als Drittlinientherapie und möglichst nicht bei jungen Patienten eingesetzt werden.

  • Androgene (22)

  • Hoch dosierte Immunglobuline: Effektivität ist umstritten (23). Wahrscheinlichkeit für Ansprechen bei Kindern und bei Patienten mit initialer Hepatomegalie (24).

  • Intensivierte Immunsuppression mit dem CD52-Antikörper Alemtuzumab oder hoch dosiertem Cyclophosphamid. Diese Therapien, die zu einer langfristigen Immunsuppression führen, sollten nur in Expertenzentren durchgeführt werden.

  • In lebensbedrohlichen Situationen: Plasmapherese oder Austauschtransfusion als Teil einer multimodalen Therapie (25).

Therapie der sekundären AIHA (16, 17, 26)
Die häufigsten Ursachen einer sekundären AIHA sind systemischer Lupus erythematodes (SLE) und chronisch lymphatische Leukämie (CLL). Bei SLE und Colitis ulcerosa sind ebenfalls Kortikosteroide die Primärtherapie der Wahl. Bei Zweitlinientherapie werden meist Azathioprin oder andere Immunsuppressiva bevorzugt. Die Splenektomie ist weniger effektiv als bei primären Formen. Bei der Gabe von Rituximab ist die erhöhte Gefahr einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie bei SLE zu beachten (27).
Auch bei CLL gelten die oben genannten Empfehlungen für Kortikosteroide als Primärtherapie (26). Falls nicht ohnehin eine weitere Behandlung der CLL erfolgt, wird zur Behandlung der sekundären AIHA bei aktiver CLL die zusätzliche Gabe von Chlorambucil empfohlen. Bei Steroidrefraktärität sollte Rituximab entweder alleine oder in Kombination mit Cyclophosphamid ± Vincristin gegeben werden. Auch eine Monotherapie mit Ciclosporin erzielt gute Ansprechraten (28). Bei refraktärer AIHA und CLL in fortgeschrittenen Stadien ist Alemtuzumab zu empfehlen.
Supportive Therapie
  • Transfusionen (29): effektive, schnell wirksame Aktutherapie bei ausgeprägter, symptomatischer, hypoxischer Anämie. AB0, RhD und Kell-idente Präparate transfundieren, möglichst auch die Rh-Merkmale C,c,E,e berücksichtigen. Bei Patienten mit früherem Immunisierungsrisiko (Schwangerschaft, Vortransfusion) immer auch C,c,E,e-kompatibel transfundieren und – soweit es die Versorungssituation erlaubt – auch weitere Antigene (Duffy, Kidd, MNSs-System) berücksichtigen. Cave: falsche Blutgruppenbestimmung! Eine durch Alloantikörper bedingte positive Kreuzprobe ist keine Kontraindikation für eine ansonsten klinisch dringend indizierte Transfusion bei AIHA (30). Die Transfusion muss langsam und unter Aufsicht erfolgen.

  • Kontrolle des erhöhten Zellumsatzes: Allopurinol bei Hyperurikämie (außer bei Azathrioprinbehandlung).

  • Prednisonlangzeittherapie: Komplikationen wie Tbc-Reaktivierung (ggf. Prophylaxe), Osteoporose, Hüftkopfnekrose frühzeitig erkennen. Da viele Patienten mit AIHA eine langfristige und hoch dosierte Kortikosteroidtherapie erhalten, sollte zur Vorbeugung einer kortikosteroidinduzierten Osteoporose frühzeitig eine begleitende Gabe von Vitamin D, Kalzium und Bisphosphonaten erfolgen (31).

  • Thrombembolieprophylaxe mit Heparin bei akuter, schwerer Hämolyse. Ein erhöhtes Risiko besteht vor allem bei Patienten mit Postsplenektomie-Thrombozytose und bei Patienten mit sekundärer AIHA bei Lupus erythematodes mit Antiphospholipid-Antikörpern.

Chronische Kälteagglutininkrankheit (32, 33)
Meist liegen eine lymphoproliferative Erkrankung, eine monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS), eine Autoimmunerkrankung, ein solider Tumor oder eine Infektion (Mykoplasmen, Hepatitis C, Zytomegalievirus) als Grunderkrankung vor. Bei Diagnose einer Kälteagglutininkrankheit muss daher immer nach einer auslösenden Grundkrankheit gesucht werden
Die Therapieindikation hängt vom Ausmaß der Hämolyse und Schweregrad und Symptomatik der Anämie ab. Viele Patienten benötigen keine pharmakologische Intervention. In vielen Fällen ist Kälteschutz der Akren, bei Wind auch bei Außentemperaturen unter 20 °C ausreichend. Die infektionsassoziierte Kälteagglutininkrankheit (v.a. bei Mykoplasmen und Zytomegalie-Virus) ist meist transient. Bei sekundären Formen bei soliden Tumoren oder malignen Lymphomen kann die Resektion des Primärtumors oder die Chemotherapie eines Lymphoms eine Remission der Kälteagglutininkrankheit erzielen.
Besteht darüber hinaus die Indikation für eine pharmakologische Intervention, meist bei chronischer Kälteagglutininkrankheit bei MGUS oder Lymphomen, ist die Primärtherapie mit Rituximab (375 mg/m2 Körperoberfläche, 4 × im Abstand von 1 Woche) oder Rituximab in Kombination mit Fludarabin zu empfehlen (Ansprechrate > 80%). Cyclophosphamid führt oft zu Absenkung des Kälteagglutinintiters, ist aber problematisch wegen Notwendigkeit der Langzeitbehandlung mit erhöhtem Malignomrisiko.
Einzelerfolge durch Interferon-α und Danazol wurden berichtet. Kortikosteroide und Splenektomie sind nicht wirksam und sollten bei der chronischen Kälteagglutininkrankheit gar nicht erst versucht werden. Kasuistiken zeigten bei Rituximab-refraktären Patienten auch ein Ansprechen durch Komplementblockade mit dem monoklonalen Anti-C5-Antikörper Eculizumab.

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

Definition und Basisinformation
Die PNH ist charakterisiert durch die Trias aus intravasaler korpuskulärer Hämolyse, thrombophiler Diathese und hämatopoietischer Insuffizienz (34).
Die pathogenetische Basis der PNH sind erworbene Mutationen im PIG-A-Gen einer oder mehrerer hämatopoietischer Stammzellen. Das PIG-A-Gen-Produkt ist für die Synthese des Glykosylphosphatidylinositol-Ankers (GPI-Anker) essenziell. Alle hämatopoietischen Zellen, die aus der PIG-A-mutierten Stammzelle entstehen, weisen eine verminderte Expression oder ein völliges Fehlen der GPI-verankerten Membranproteine auf. Dies betrifft auch die komplementregulierenden Proteine „Decay-Accelerating Factor“ (DAF) (CD55) und „Membrane Inhibitor of reactive lysis“ (CD59). CD55 inhibiert die weitere Komplementaktivierung über den alternativen Weg auf der Stufe der C3- und C5-Konvertase. CD59 hemmt die Komplexierung und Bindung des terminalen Membranattackkomplexes (C5b-C9). Das Fehlen von CD55 und CD59 erlaubt ein Fortschreiten der Komplementaktivierung an der Erythrozytenoberfläche und führt zur Hämolyse der GPI-defizienten PNH-Erythroyzten. Auch Granulo-, Lympho-, Mono- und Thrombozyten können in unterschiedlichem Ausmaß von dem Ankerdefekt betroffen sein.
Bei der PNH besteht eine erhebliche thrombophile Diathese. Thrombembolische Ereignisse, insbesondere atypische Thrombose (Pfortader, Budd-Chiari-Syndrom, Sinusvenenthrombosen) sind die Haupttodesursache bei PNH. Weiterhin besteht häufig eine hämatopoietische Insuffizienz. Die PNH kann zusammen mit anderen Erkrankungen der Hämatopoiese, insbesondere einer aplastische Anämie oder nach früherer aplastischer Anämie auftreten. Die intravasale Hämolyse führt zu chronischer Hämolyse und konsekutivem Eisenmangel. Als eine Folge der intravasalen Hämolyse kommt es zu einer Depletion von Stickoxid (NO), eines wichtigen Regulators des Tonus der glatten Muskulatur. Dies verursacht PNH-typische Symptome wie abdominelle Schmerzkrisen, Dysphagie, erektile Dysfunktion und pulmonale Hypertonie. Die intravasale Hämolyse mit konsekutiver NO-Depletion wird auch als Ursache gesehen, dass die Fatigue-Symptomatik in der Regel ausgeprägter ist als dies aufgrund der Hb-Erniedrigung zu erwarten ist. Die Lebenserwartung ist bei unbehandelter PNH deutlich reduziert.
Einteilung
Die „International PNH Interest Group“ (IPIG) teilt die PNH in eine klassische hämolytische Form (ohne weitere hämatologische Erkrankung), eine PNH im Kontext anderer hämatologischer Erkrankungen (aplastische Anämie, myelodysplastische Syndrome [MDS], Osteomyelofibrose [OMF]) und eine subklinische PNH (Nachweis von GPI-defizienten Zellen, aber ohne Evidenz für Hämolyse) ein (35).
Diagnostik (34, 36)
Der diagnostische Goldstandard ist die durchflusszytometrische Analyse (FACS) der Expression GPI-verankerter Proteine auf zumindest Erythrozyten und Granulozyten, ggf. auch auf Retikulozyten und Monozyten (36, 37, L3). Eine FACS-Analyse der GPI-verankerten Proteine sollte durchgeführt werden bei erworbener Hämolyse, wenn der direkte Antiglobulin-Test negativ ist, bei thrombembolischen Ereignissen unklarer Ursache, bei unklarem Eisenmangel (nach Ausschluss anderer, häufiger Ursachen) und bei Diagnose von aplastischer Anämie, MDS oder OMF (L3, 36). Die LDH ist stark erhöht, Haptoglobin in der Regel nicht messbar erniedrigt. Hämosiderin im Urin. Mutationsnachweis im PIG-A-Gen nur bei inkonsistenter Befundlage erforderlich.
Differenzialdiagnose
Andere Formen erworbener hämolytischer Anämien, insbesondere AIHA (direkter Antiglobulin-Test ist bei unbehandelter PNH negativ), thrombotische Mikroangiopathien (bei PNH keine Fragmentozyten), hereditäre Membranopathien.
Therapie
Die einzige kurative Therapie der PNH ist die allogene Stammzelltransplantation (34, 38, L3). Allerdings zeigen Auswertungen in den internationalen Transplantationsregistern eine hohe Mortalität der Transplantation bei PNH (38). Eine allogene Transplantation wird nur in folgenden Situationen empfohlen: bei gleichzeitiger aplastischer Anämie, wenn diese bereits die Kriterien für eine Transplantation erfüllt (s.d.); rekurrente, thrombembolische Ereignisse oder schwere hämolytische Krisen, die durch krankheitsmodifiziende Therapie (s.u.) nicht beherrschbar sind (35).
Als zielgerichtete, krankheitsmodifizierende Therapie steht der humanisierte monoklonale Antikörper Eculizumab zur Verfügung (34, 39, 40, L3). Eculizumab ist gegen den Komplementfaktor C5 gerichtet, hemmt dessen Spaltung und unterdrückt dadurch die intravasale Hämolyse. Unter Eculizumab-Therapie erreichten mehr als die Hälfte der PNH-Patienten einen transfusionsfreien Zustand. Die Zahl der erforderlichen Erythroyztentransfusionen geht signifikant zurück. Eculizumab hat positive Auswirkungen auf Anämie- und Fatigue-Symptomatik sowie Lebensqualität der Patienten. Die Häufigkeit thrombembolischer Ereignisse wird unter Eculizumab-Therapie deutlich gesenkt, pulmonale Hypertonie wird reduziert. Erste Langzeitverlaufsbeobachtung berichten, dass unter Eculizumab-Therapie keine Übersterblichkeit im Vergleich zu altersadaptierten Kontrollen mehr besteht (41). Die Eculizumab-Therapie erhöht allerdings das Risiko für Meningokokken-Infektionen. Daher ist eine Impfung mit einem tetravalenten Konjugat-Impfstoff mindestens 14 Tage vor Einleitung der Eculizumab-Therapie obligat.
Früher häufig eingesetzte Therapien (Androgene, Steroide, Erythropoietin) sind zumindest als Monotherapien nicht oder nur gering und transient wirksam. Bei Patienten mit großem GPI-defizienten Klon kann als Primär- oder Sekundärprophylaxe von Thrombembolien eine orale Antikoagulation angezeigt sein, falls keine Eculizumab-Therapie durchgeführt wird oder bereits ein thrombembolisches Ereignis aufgetreten ist (34, L3).
Aufgrund des erhöhten Erythroyztenumsatzes kann eine Vitamin-B12- und insbesondere Folsäuresubstitution erforderlich sein. Der Ferritinwert sollte regelmäßig kontrolliert werden. Durch chronische Hämoglobinurie kann es zu Eisenmangel kommen, der substituiert werden muss. Andererseits kann es durch Erythroyztentransfusionen und auch unter Eculizumab-Therapie zu einer Eisenüberladung kommen.
Infekte sollten frühzeitig und konsequent behandelt werden, um die infektinduzierte Komplementaktivierung, die schwere hämolytische Krisen auslösen kann, einzudämmen.
Bei schwerer Anämie müssen leukozytendepletierte Erythrozytenkonzentrate (EK) transfundiert werden. Ein Waschen der Erythrozytenkonzentrate ist entgegen früherer Praxis nicht erforderlich (34). Bei Thrombosen muss hoch dosiert mit Heparin behandelt werden. Kasuistische Berichte sprechen für eine erfolgreiche therapeutische Fibrinolyse.

Hämolytisch-urämisches Syndrom

Definition, Basisinformation, Diagnose
Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist eine thrombotische Mikroangiopathie mit Hämolyse und akutem Nierenversagen (42). Das typische Diarrhöassoziierte HUS (D-HUS) wird Shigatoxin- und Verotoxin- (shigaähnlich) produzierende Bakterien (E. coli, Shigella dysenteriae, Citrobacter) verursacht. Es tritt häufiger bei Kindern auf, bei Erwachsenen selten postinfektiös (42).
Beim atypischen, nicht-Diarrhöassoziierten HUS (A-HUS) liegt die Ursache in angeborenen oder erworbenen Defekten löslicher oder membranständiger Komplementregulatoren, z.B. Mutationen im Faktor H und Faktor I oder Antikörper (42).
Oft dramatischer Beginn, Hämoglobinurie, neutrophile Leukozytose, nur teilweise Thrombozytopenie.
Diagnosebeweis: Schistozyten und evtl. rote Vorstufen im Ausstrich!
Differenzialdiagnose: Andere mikroangiopathische hämolytische Anämien, Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)(s. Beitrag B 3 „Thrombozytopenien“).
Therapie
Notfall! Behandlung durch Spezialisten! Beim D-HUS symptomatische Therapie, Flüssigkeitsbilanzierung und Ausgleich des Elektrolythaushalts, evtl. frühzeitig Dialyse, Behandlung der arteriellen Hypertonie. Erythrozytentransfusion bei schwerer Anämie. Im Gegensatz zur TTP wird die Plasmainfusion oder Plasmapherese beim D-HUS nicht generell empfohlen (43, 44). Auch die Wirksamkeit von Eculizumab beim D-HUS ist nicht eindeutig belegt (43, 44).
Beim A-HUS ist die Therapie mit dem monoklonalen Antikörper Eculizumab wirksam (45). Auch Plasmapherese oder Plasmatransfusion sind wirksam, insbesondere bei Defekten von Faktor H (45). Bei Defekten membranständiger Regulatoren (MCP, CD46) ist die Plasmatherapie weniger wirksam.
Die Prognose des A-HUS war in der Vergangenheit deutlich schlechter als die des D-HUS. Häufig resultierte eine chronische, dialysepflichtige Niereninsuffizienz. Diese konnte auch nach Nierentransplantation in der Transplantatniere wieder auftreten. Die bisherigen Ergebnisse mit Eculizumab sprechen für eine Besserung der Prognose. Langzeitbeobachtungen mit diesem neuen Therapieprinzip sind abzuwarten.
Aufgrund der therapeutischen und prognostischen Implikationen ist eine frühe Diagnose der HUS und Differenzierung, ob ein A-HUS oder D-HUS vorliegt, essenziell.

Aplastische Anämie

Definition und Basisinformation
Die aplastische Anämie (= Panmyelopathie) wird zwar hier im Kapitel Anämien besprochen, es handelt sich jedoch um keine isolierte Anämie, sondern eine Stammzellerkrankung, die alle Zellreihen der Hämatopoese betrifft. Die aplastische Anämie ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, deren Diagnostik und Therapie unverzüglich an einem hämatologischen Zentrum erfolgen muss. Von der aplastischen Anämie zu unterscheiden sind die Produktionsstörungen, die isoliert nur eine Zellreihe betreffen: isolierte aplastische Anämie („pure red cell aplasia“, PRCA), isolierte Neutropenie und amegakaryozytäre Thrombozytopenie.
Von den erworbenen Formen sind die kongenitalen Formen abzugrenzen (Panzytopenie: Fanconi-Anämie, Dyskeratosis congentia; isolierte aplastische Anämie: Blackfan-Diamond-Anämie). Die nachfolgenden Abschnitte konzentrieren sich auf die erworbene aplastische Anämie.
Die aplastische Anämie ist gekennzeichnet durch eine Bizytopenie oder Panzytopenie im peripheren Blut bei gleichzeitiger Aplasie oder Hypoplasie im Knochenmark und Abwesenheit signifikanter dysplastischer Veränderungen. Ursachen sind eine Immunreaktion gegen autologe hämatopoetische Stammzellen und eine Schädigung hämatopoetischer Stammzellen – in Einzelfällen vielleicht auch des hämatopoetischen Stromas – als Ausdruck einer Idiosynkrasie auf Medikamente oder Chemikalien. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen erworbener aplastischer Anämie und der Einnahme von Medikamenten, der Exposition gegenüber Chemikalien und Lösungsmitteln oder mit vorausgegangenen Virusinfekten kann nur in einem kleinen Teil der Fälle hergestellt werden. Bei der Mehrzahl der Patienten bleibt die auslösende Ursache unklar.
Leitsymptome sind eine schwere Zytopenie (mindestens zwei hämatopoetische Reihen betreffend) und damit verbundene Symptome (Infektionen durch Bakterien und Pilze, Leistungsverlust, Fatigue und andere Anämiezeichen, thrombozytopenische Blutungszeichen).
Für Prognose und Therapieentscheidungen ist die Einteilung in mäßig schwere, schwere und sehr schwere aplastische Anämie von Bedeutung (Tab. B.1-3).
Diagnostik
Basisdiagnostik (L4): Ausführliche Medikamentenanamnese, klinische Untersuchung, komplettes Blutbild mit Retikulozytenzählung. Knochenmarkdiagnostik: Knochenmarkzytologie mit panoptischer und Eisenfärbung, Zytogenetik aus Knochenmarkzellen, Knochenmarkhistologie (mind. 15 mm). Telomerlängenanalyse von Leukozyten im peripheren Blut. Gerinnungsanalyse, klinische Chemie mit LDH, Bilirubin, Haptoglobin, AST, ALT, Kreatinin, Blutzucker, CRP, Vitamin B12 und Folsäure im Serum, Bestimmung des Serum-Eisens, Serum-Ferritins sowie der Eisenbindungskapazität; Gesamteiweiß, Elektrophorese und quantitative Immunglobuline; Analyse des PNH-Defekts: Expression GPI-verankerter Proteine auf hämatopoetischen Zellen. Serologie: HBV, HCV, EBV, CMV, HSV, Parvovirus B19 bei PRCA, HIV; antinukleäre Faktoren, Anti-DNS-Antikörper, Blutgruppe, direkter Antiglobulintest.
Weitere Untersuchungen bei Verdacht auf Fanconi-Anämie: fetales Hämoglobin, Zellzyklusanalyse, Chromosomenbrüchigkeitstest, evtl. molekulargenetische Analyse. Bei Kandidaten für allogene Transplantation: hoch auflösende HLA-Klasse-I- und -II-Typisierung. Bei thrombozytenrefraktären Patienten: HLA-Klasse-I-Typisierung (L4).
Differenzialdiagnose: myelodysplastische Syndrome, passagere Panzytopenie (z.B. Virusinfektionen, hämatotoxische Medikamente), aleukämische Leukämien, Haarzellleukämie, andere Lymphome mit Knochenmarkinfiltration, Osteomyelofibrose.
Therapie
Grundsätzlich gibt es zwei Therapieoptionen für die kurative Therapie: Die allogene Stammzelltransplantation und die Immunsuppression (L4). Die Wahl der Therapieoptionen richtet sich nach dem Alter des Patienten, dem Schweregrad der Erkrankung und der Verfügbarkeit und der HLA-Kompatibilität eines potenziellen Knochenmarkspenders (L4). Medikamente mit bekannter oder vermuteter Knochenmarktoxizität sollten abgesetzt werden. Ebenso sollte der Umgang mit Lösungsmitteln, Insektiziden oder ionisierenden Strahlen vermieden werden. Das Intervall bis zur Einleitung einer definitiven Therapie hat prognostische Bedeutung. Bereits bei Verdacht auf aplastische Anämie soll eine Vorstellung in einem Expertenzentrum erfolgen. Verzögerungen durch Behandlungsversuche mit Kortikosteroiden oder hämatopoietischen Wachstumsfaktoren als Monotherapie in der Erstbehandlung sind zu vermeiden. Noch vor Beginn einer medikamentösen Behandlung sollte geklärt werden, ob eine allogene Knochenmarktransplantation infrage kommt und eine HLA-Typisierung des Patienten und seiner Familie durchgeführt werden.
Stammzelltransplantation
Die allogene Stammzelltransplantation von einem gesunden HLA-identischen Geschwisterspender ist die Therapie der Wahl bei Patienten mit SAA und einem Patientenalter < 40 Jahre, bei vSAA evtl. auch bei älteren Patienten in Abhängigkeit von der klinischen Gesamtbeurteilung (L4).
Als Sekundärtherapie wird die allogene Stammzelltransplantation von einem HLA-identen Geschwisterspender eingesetzt bei SAA und einem Patientenalter < 50 Jahre, wenn mindestens ein Zyklus einer kombinierten immunsuppressiven Therapie (s.u.) nicht zu einem Ansprechen geführt hat.
Zur Transplantation von einem unverwandten Spender als Primärtherapie gibt es noch keinen Konsens. Die zuletzt publizierten guten Ergebnisse mit modifizierten Konditionierungsregimen rechtfertigen den Einsatz der unverwandten Transplantation als Primärtherapie bei jungen Patienten mit vSAA, wenn ein Spender mit Übereinstimmmung von HLA-A-B, -C, -DRB1, -DQB1 („10/10 Match“) auf Allelebene verfügbar ist. Als Sekundärtherapie wird die Transplantation von einem unverwandten Spender eingesetzt bei SAA/vSAA und Alter < 40 Jahren nach Versagen von mindestens einem Zyklus immunsuppressiver Kombinationstherapie mit Pferde-ATG und Ciclosporin A (s.u.), wenn kein geeigneter Geschwisterspender verfügbar ist. Eventuell kommt die unverwandte Transplantation auch bei Patienten über 40 Jahre infrage, wenn andere Therapieoptionen ausgeschöpft sind und ein guter klinischer Status besteht.
Als Stammzellquelle sollte bei aplastischer Anämie Knochenmark den peripheren Blutstammzellen vorgezogen werden, da bei Knochenmarktransplantation die Inzidenz chronischer GvHD geringer ist und ein besseres Gesamtüberleben resultiert (46). Für Details zu Konditionierungsschemata, GvHD-Prophylaxe wird auf die Leitlinien verwiesen (L4). Die Heilungschance nach allogener Stammzelltransplantation von HLA-identen Geschwistern liegt bei jungen Patienten über 90%.
Antithymozytenglobulin und Cyclosporin A
Eine Primärtherapie mit Immunsuppressiva ist indiziert bei Patienten ohne HLA-identen Geschwisterspender, Patienten mit nSAA oder Patienten, bei denen aufgrund von Alter oder Komorbidität keine allogene Transplantation möglich ist (L4). Therapie der Wahl ist die kombinierte Immunsuppression mit Antithymozytenglobulin (ATG), Cyclosporin A und Kortikosteroiden. Das Intervall bis zum Ansprechen beträgt im Median 2 bis 3 Monate. Die Ansprechrate beträgt 60–80%. ATG-Präparate werden aus Pferden oder Kaninchen gewonnen, die mit Thymozyten oder T-Lymphozyten-Zelllinien immunisiert wurden. Eine prospektive randomisierte Studie zeigte ein höheres Ansprechen und ein besseres therapieversagensfreies Überleben nach Pferde-ATG im Vergleich zu Kaninchen-ATG (47). Bei stabiler Remission kann Ciclosporin ausgeschlichen werden. Dies muss jedoch langsam geschehen (Reduktion um ca. 0,3 mg/kg/Monat). Ein kleiner Teil der Patienten zeigt eine Ciclosporin-abhängige Remission, die eine langfristige Therapie erforderlich macht.
Mehrere Studien untersuchten die Kombination von G-CSF mit immunsuppressiver Therapie. Die Kombination führt im Vergleich zu alleiniger Immunsuppression nicht zu einer höheren Ansprechrate und einer Verbesserung des Gesamtüberlebens (48). Es wurde jedoch bei den G-CSF behandelten Patienten eine geringere Inzidenz von Infektionen und geringere Hospitalisierung in der frühen Behandlungsphase beobachtet. In einer Studie war in der mit G-CSF behandelten Gruppe die Rezidivhäufigkeit geringer.
Die Bewertung des Therapieerfolgs kann nach 4 Monaten vorgenommen werden. Bei Rückfällen oder Versagen der ATG-Therapie kann ein zweiter Therapiezyklus durchgeführt werden. Alternativen sind Alemtuzumab, hoch dosiertes Cyclophosphamid oder experimentelle Therapieprotokolle (49). Im Langzeitverlauf nach Immunsuppression sind Rezidive (30–40%) und Übergänge in sekundäre klonale Erkrankungen (PNH, MDS, AML; ca. 20%) häufig (L4).
Glukokortikoide, Androgene und Anabolika
Glukokortikoide haben bei aplastischer Anämie als Monotherapie keine therapeutische Wirkung.
Eine Therapie mit Androgenen oder Anabolika kann bei moderater aplastischer Anämie und bei Kontraindikationen gegen die vorher beschriebenen Therapieformen versucht werden. Allerdings ist die Therapie mit Androgenen als Reservebehandlung anzusehen. Die Therapie mit Androgenen sollte mindestens 3 bis 6 Monate lang durchgeführt werden, da ein Effekt spät eintreten kann.
Behandlung mit rekombinanten Wachstumsfaktoren
Monotherapien mit hämatopoietischen Wachstumsfaktoren (G-CSF, Erythropoiese-stimulierende Substanzen) führten bei aplastischer Anämie allenfalls zu Besserung der Blutbildwerte in einer Zellreihe – Neutrophilenanstieg bei G-CSF-Behandlung, Hb-Anstieg bei Erythropoietin-Behandlung –, aber nicht zu andauernder Rekonstitution in allen Zellreihen. Eine Monotherapie mit Wachstumsfaktoren ist bei aplastischer Anämie außerhalb von klinischen Studien daher nicht angezeigt. Eine aktuelle Studie berichtet über bi- und trilineares Ansprechen auf Therapie mit dem Thromopoetin-Rezeptor-Agonisten Eltrombopag bei einer kleinen Zahl von Patienten, die auf Immunsuppression refraktär waren (50). Diese Beobachtung muss durch weitere Untersuchungen bestätigt werden.
Supportive Therapie
Die Notwendigkeit einer Substitution von Erythrozyten hängt vom klinischen Zustand und den Beschwerden des Patienten ab. Bei pektanginösen Beschwerden oder Dyspnoe sollte schon bei Hämoglobinwerten zwischen 8 und 9 g/dl transfundiert werden. Bei jungen Patienten führt in der Regel jedoch erst der Abfall des Hämoglobins auf Werte < 7 g/dl zu klinischen Symptomen (L4, 51). Bei chronischem Erythrozytentransfusionsbedarf sind Untersuchungen zum Nachweis einer Transfusionshämosiderose indiziert. Bei hohen Ferritin-Werten und einem auch nach den kausalen Therapien (s.u.) weiterhin andauerndem Transfusionsbedarf soll eine Therapie mit Eisenchelatbildnern eingeleitet werden (51).
Die Substitution von Thrombozyten sollte prophylaktisch bei Thrombozyten-Werten unter 5000–10.000/µl – Ausnahme: Therapie mit ATG (s.u.) – oder bei Blutungszeichen erfolgen. Bei klinischen Situationen, die die Blutungsgefahr erhöhen, z.B. Infektionen mit Fieber, ist die Grenze für die prophylaktische Transfusion auf 20.000/µl anzuheben (L4, 51). Auf die Querschnittsleitlinien der Bundesärztekammer zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten wird verwiesen (www.baek.de).
Bei allen Patienten mit Antithymozytenglobulin-Therapie und schwerer Neutropenie sind Umkehrisolation, Luftfiltration, prophylaktische Antibiotika und Antimykotika zu empfehlen (52). Als prophylaktische Antibiotika sollen bevorzugt Fluorchinolone, alternativ zwei nicht resorbierbare Antibiotika eingesetzt werden (52). Als antimykotische Prophylaxe sind Fluconazol, Itraconazol oder Posaconazol geeignet (51).
Infektionen können bei Patienten mit Knochenmarkinsuffizienz rasch lebensbedrohlich werden, wenn die Granulozytenwerte < 0,5 × 109/l liegen. Bei Auftreten von Fieber über 38,5 °C muss nach Entnahme von Blutkulturen und Rachenabstrichen sowie Gewinnung von Sputum und Urinproben unverzüglich mit einer intravenösen Antibiotikabehandlung mit einem Breitbandantibiotikum, z.B. Carbapenemen, begonnen werden. Bei Staphylokokkeninfektionen oder fehlendem Ansprechen auf die initiale Antibiotikakombination sollte Vancomycin zugesetzt werden. Im Übrigen sollten die gleichen Therapieprinzipien wie bei Patienten mit Agranulozytose angewandt werden (51) (s. Beitrag B 4).

Thalassämien und Hämoglobinanomalien

Noch vor 30 Jahren waren diese Anämieformen in Deutschland außerordentlich selten. Angesichts der wachsenden Zahl hier lebender Menschen aus den Mittelmeerländern, Südostasien und Afrika hat sich die Situation grundlegend gewandelt. Die schweren Formen werden bei in Europa aufgewachsenen Patienten vorwiegend von Pädiatern diagnostiziert. Bei Neuzuwanderern wird ebenso wie bei den leichten Thalassämieformen die Diagnose dagegen oft vom Internisten gestellt. Von Bedeutung sind wegen ihrer Häufigkeit vor allem die heterozygote β-Thalassämie und wegen ihrer lebensbedrohlichen Krisen die Sichelzellerkrankung.

Thalassämien

Definition und Basisinformation
Genetisch bedingte Störungen der Hämoglobinkettensynthese. Heterozygotie manifestiert sich als Thalassaemia minor mit mikrozytärer hypochromer Anämie oder als Hypochromie ohne Anämie, Homozygotie als Thalassaemia major mit transfusionsbedürftiger Anämie und sekundärer Hämochromatose. Zwischenformen (T. intermedia) sind genetisch inhomogen.
Die unzureichende Hämoglobinsynthese erklärt die Mikrozytose und Hypochromie der leichten Thalassämieformen. Bei der β-Thalassaemia major wird die Anämie durch ineffektive Erythropoese und gesteigerte Hämolyse verursacht.
Symptome und Leitbefunde bei heterozygoter β-Thalassämie (Thalassaemia minor):
  • meist keine Anämiesymptome

  • Milz meist leicht vergrößert

  • Erythrozytenzahl (hoch) normal, aber Hämoglobin meist im unteren Normbereich, Hypochromie und Mikrozytose

  • Targetzellen

  • normales oder erhöhtes Serum-Ferritin (nicht bei zusätzlichem Eisenmangel)

  • Hb-A2-Anteil erhöht.

Symptome und Leitbefunde bei homozygoter β-Thalassämie (Thalassaemia major):
  • ausgeprägte Anämie (Hb < 7 g/dl), Ikterus

  • Hepatomegalie, Splenomegalie

  • Wachstumsstörungen, Skelettveränderungen

  • Hypochromie und Mikrozytose, zirkulierende erythropoietische Vorstufen, Poikilozytose, Targetzellen

  • normales oder erhöhtes Serum-Ferritin (nicht bei zusätzlichem Eisenmangel)

  • Hb-A2-Anteil normal bis erhöht; HbF 10–80%.

Differenzialdiagnose
Alle mikrozytären Anämien, insbesondere Eisenmangel.
Diagnostik (L5)
  • Milzgrößenbestimmung durch Sonographie, falls nicht tastbar

  • Zellzählung einschließlich Retikulozytenzahl, Beurteilung des Blutausstrichs

  • Serum-Bilirubin, Serum-Ferritin, Transferrinsättigung falls Serum-Ferrritin vermindert: Eisensubstitution, nach Normalisierung bei weiter bestehender Mikrozytose ebenso wie bei normalem oder erhöhtem Serum-Ferritin

  • Hämoglobinanalyse mittels Elektrophorese oder HPLC

  • bei normalem Hb-A2 und weiter bestehendem Verdacht auf Thalassämie und bei schwerer transfusionsbedürftiger Anämie: Untersuchung von Angehörigen und molekulargenetische Diagnostik zum Beweis und zur Klassifizierung einer Thalassämie notwendig.

Therapie (L5)
Bei Thalassaemia minor keine spezifische Therapie, außer Eisengaben bei bewiesenem Mangel unter Ferritinkontrolle.
Behandlung aller anderen Formen durch internistische und pädiatrische Hämatologen (L5). Therapie der Wahl bei β-Thalassaemia major ist die allogene Knochenmarktransplantation von einem HLA-identen Geschwisterspender oder einem in hoch auflösender Typisierung HLA-A, -B, C, DRB1, DQB1-kompatiblen unverwandten Spender. Die Transplantation wird in der Regel schon im Kindesalter durchgeführt.
Symptomatische Therapie mit Transfusion von Erythrozytenkonzentaten ist indiziert bei wiederholtem Absinken des Hämoglobinwerts unter 7 g/dl oder Hämoglobinwerten über 7 g/dl mit Anämie-Symptomatik oder ossären Veränderungen und Beschwerden durch extramedulläre Erythropoiese. Posttransfusionell wird ein Hämoglobinwert ≥ 13 angestrebt (L5). Ein Basishämoglobinwert von 9–10 g/dl sollte nicht unterschritten werden. Dadurch soll die Anämie-Symptomatik behandelt werden und gleichzeitig die ineffiziente Erythropoiese des Patienten unterdrückt werden.
Bei Thalassämie entsteht sowohl durch den endogenen Regelungsmechanismus als auch durch die transfusionsbedingte Eisenzufuhr eine Eisenüberladung, die frühzeitig behandelt werden muss.
Die Indikation zum Einsatz von Erythrozytensubstitution, Eisenchelatoren, Splenektomie, allogener Stammzelltransplantation richtet sich auch im Erwachsenenalter nach den Ergebnissen der pädiatrischen Therapiestudien (15, 12, L5).

Sichelzellkrankheit

Definition und Basisinformation
Bei der Sichelzellanämie ist das Hämoglobinmolekül durch den Austausch einer Aminosäure derart verändert, dass das Hämoglobin im desoxygenierten Zustand in einen Gelzustand mit gerichteten Strukturen übergeht. Bei homozygoten Merkmalsträgern können die rigiden sichelförmigen Erythrozyten Kapillargebiete verstopfen. Dadurch kann es vor allem in Haut, Leber, Milz, Knochen, Nieren, Retina und ZNS zu Infarkten mit Gewebsuntergang und trophischen Störungen kommen. Die homozygote Sichelzellanomalie äußert sich als schwere Multiorgan-Infarktkrankheit mit krisenhaftem Verlauf. Betroffen sind ausschließlich Menschen aus früheren Malariagebieten, vor allem schwarzafrikanischer Abstammung.
Symptome und Leitbefunde
  • chronische hämolytische Anämie, die sich durch aplastische Krisen (Parvovirus-B19-induziert) bedrohlich verschlechtern kann

  • Milzsequestrationskrisen in der Anamnese, u.U. funktionelle Asplenie

  • Schmerzkrisen, die Rücken, Extremitäten, Thorax und Abdomen betreffen können; können Minuten, aber auch Tage anhalten

  • Zeichen schwerer Organschäden als Folge von Infarkten (s.o.)

  • durch Osteomyelitiden (oft durch Salmonellen verursacht) als Folge des Immundefekts, vor allem bei funktioneller Asplenie

  • Sichelzellen im Blutausstrich (bei Heterozygoten nur im Sichelzelltest)

  • Nachweis von Hämoglobin S.

Differenzialdiagnose
Viele Krankheitsbilder mit akuten Schmerzen, z.B. akutes Abdomen bei Mesenterialinfarkt, akute Porphyrie.
Diagnostik und Therapie
Siehe L6.

Entzündungs- und Tumoranämien (sekundäre Anämien, ACD = Anemia of Chronic Disease)

Definition und Basisinformation
Im Verlauf länger dauernder entzündlicher oder neoplastischer Erkrankungen tritt regelmäßig eine sekundäre Anämie auf. Pathogenetisch sind wirksam (53, 54):
  • eine Eisenverteilungsstörung mit hohen Hepcidin-Spiegeln, niedrigem Serum-Eisen, erniedrigter Transferrin-Sättigung, normalem oder erhöhtem Serum-Ferritin und Vermehrung des Speichereisens im Knochenmark

  • eine im Verhältnis zum Ausmaß der Anämie unzureichende Steigerung der Erythropoese als Folge einer ungenügenden Erythropoetinbildung und einer Suppression durch Zytokine

  • eine Verminderung der Erythrozytenlebenszeit durch extrakorpuskuläre Faktoren.

Anämien durch Hämolyse, Blutung oder Knochenmarkinfiltration werden, auch wenn sie im Rahmen chronisch-entzündlicher oder neoplastischer Erkrankungen auftreten, nicht den hier besprochenen sekundären Anämien zugeordnet.
Sekundäre Anämien sind meist normochrom, bei einem Drittel der Patienten hypochrom-mikrozytär. Die schwersten Anämien sieht man bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie Polymyalgia rheumatica, rheumatoider Arthritis, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, infektiver Endokarditis oder Tuberkulose und disseminierten Tumorerkrankungen.
Symptome, klinischer Befund und diagnoseleitende Laborbefunde
Die Symptomatik wird vorwiegend durch die Grundkrankheit bestimmt. Die Anämie entwickelt sich langsam und ist meist nur mäßig ausgeprägt. Anämiesymptome treten vor allem bei älteren Patienten auf.
Die Hämoglobinkonzentration fällt selten unter 8 g/dl ab. Niedrigere Werte sollten an zusätzliche Blutverluste denken lassen und zu entsprechender Diagnostik Anlass geben. Die Anämie ist in etwa 30% hypochrom-mikrozytär, sonst normozytär. Die Zahl der neutrophilen Leukozyten und der Thrombozyten ist oft erhöht, insbesondere bei ausgeprägter Entzündungsreaktion mit stark beschleunigter Blutsenkung und erhöhtem CRP.
Differenzialdiagnose
  • bei Mikrozytose: Eisenmangel, Thalassämien

  • sonst: alle anderen Formen der Anämie.

Diagnostik
  • Anamnese und körperlicher Befund

  • Zellzählung und Differenzialblutbild mit Erythrozytenmorphologie, Retikulozyten und Retikulozytenindizes (CHr, Hb-Gehalt der Retikulozyten und Anteil hypochromer Retikuloyzten.

  • BSG oder CRP, Ferritin, Transferrinsättigung, löslicher Transferrinrezeptor).

  • Kreatinin, ALT/AST, AP, LDH

  • Knochenmarkaspiration und Biopsie nur bei anderweitig nicht klärbarer Diagnose und zur Differenzialdiagnose gegenüber primären Anämieformen

  • weitere Untersuchung nach vermuteter Grunderkrankung.

Therapie
Kausal ist nur die erfolgreiche Therapie der Grunderkrankung wirksam. Zu einer sekundären Anämie führende chronische Erkrankungen können mit chronischen Blutverlusten und Eisenmangel einhergehen. Nur dabei ist eine Eisensubstitution indiziert. Ein parenteraler Applikationsweg sollte dabei gewählt werden, wenn eine Malabsorption als Ursache des Eisenmangels (z.B. Zöliakie, nach Darmresektion, bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (55–57) oder eine Unverträglichkeit der oralen Substitution (z.B. chronisch-entzündliche Darmerkrankungen) (55, 56, 58) vorliegt. Bei schweren Anämien kann eine Kombination mit erythropoietischen Wachstumsfaktoren erforderlich sein (56, 57, 59).
Die Gabe von Eisen bei Tumoranämie war lange umstritten. Mehrere randomisierte Studien haben belegt, dass bei Therapie der Tumoranämie mit erythropoietischen Wachstumsfaktoren eine gleichzeitige intravenöse Eisengabe das erythropoietische Ansprechen deutlich verbessert, dadurch zu höheren Hämoglobinwerten und zu einer besseren Lebensqualität führt (60). Eine orale Eisensubstitution ist für diesen Effekt nicht ausreichend. Der restriktive Einsatz der ESA bei Tumoranämie entsprechend internationalen Empfehlungen ist zu beachten (61, 62) (s.a. Beitrag B 24 „Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren“).
Erythrozytentransfusionen werden nur selten während akut-entzündlicher Phasen, bei zusätzlichen kardiopulmonalen Erkrankungen und bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen erforderlich (53).

Renale Anämie

Eine chronische Niereninsuffizienz führt zu einem endogenen Erythropoietinmangel und schließlich zu einer renalen Anämie. Die Verminderung der Erythropoietin-Produktion korreliert mit dem Ausmaß der Niereninsuffizienz. Zusätzlich ist bei einem Teil der Patienten die Erythrozytenlebenszeit mäßig verkürzt. Im Gegensatz zu allen anderen Anämieformen ist die Erythropoetinkonzentration im Serum nicht oder bei leichteren Formen nur inadäquat erhöht. Die Anämie ist normozytär, die brigen Blutzellen sind normal.
Die Anämie bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wird mit rekombinantem Erythropoetin in Dosen von initial 50–100 Einheiten/kg 3 × pro Woche behandelt (63–65). Die Erhaltungsdosis und das Applikationsintervall sollten individuell angepasst werden, um ein Ziel-HK von > 33% zu erreichen. Neben rekombinantem Erythropoietin stehen auch eine modifizierte Variante des natürlichen Erythropoietins mit längerer Halbwertszeit (Darbepoietin) und eine pegylierte Form (CERA, „continuos erythropoietin receptor agonist“) zur Verfügung, die nur im Abstand von 2 bzw. 4 Wochen appliziert werden müssen (66). Ob mit den erythropoietischen Wachstumsfaktoren eine normale Hb-Konzentration angestrebt werden soll, ist umstritten. Ursachen eines Therapieversagens von erythropoietischen Wachstumsfaktoren bei renaler Anämie sind Eisen- oder Folsäuremangel. Daher sollte immer eine begleitende Substitution erfolgen (63–65). Auch Aluminium-Intoxikation bei chronischer Hämodialyse, Knochenmarkfibrose durch Hyperparathyreoidismus und Blutverluste oder Hämolyse können Gründe für ein ungenügendes Ansprechen sein. Die Anämie verschwindet nach erfolgreicher Nierentransplantation (s. Beitrag G 14).

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Autorenadressen
Prof. Dr. med. Hubert Schrezenmeier
Institut für Transfusionsmedizin
Universität Ulm und Institut für Klinische
Transfusionsmedizin und Immungenetik Ulm
DRK Blutspendedienst Baden-Württemberg-Hessen
Helmholtzstr. 10
89081 Ulm

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