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BE17-9783437228773.10001-8

10.1016/BE17-9783437228773.10001-8

E17-9783437228773

Therapie der Bein- und BeckenvenenthromboseBein-/BeckenvenenthromboseAntikoagulanzienBeckenvenenthromboseAntikoagulanzien mit AntikoagulanzienAntikoagulanzienBein-/BeckenvenenthromboseCertoparinDalteparin (mod. nach L1)EnoxaparinNadroparinFondaparinuxReviparinTinzaparin

Tab. E.17-1
Wirkstoff Handelsname Hersteller Initiale Therapie Sekundärprophylaxe Niereninsuffizienz
Heparin Natrium Heparin Natrium B. Braun Bolus 5000 IE, dann 15–20IE/kg KG/h Ca. 15–20 IE/kg KG/h nach APTT Keine weitere Anpassung erforderlich
Heparin Calcium Heparin Calcium ratiopharm
Certoparin Monoembolex 8000 Aspen 2 × 8000 IE KrCl 50–30 ml/min: Therapie unter besonderer VorsichtKrCl < 30 ml/min: mit Vorsicht, individuelle Dosisanpassung nach Anti-Xa-Spiegel
Dalteparin Fragmin® Pfizer 1 × 200 IE/kg KG s.c. oder2 × 100 IE/kg KG s.c. Rezidivprophylaxe bei onkologischen Patienten1 × 200 IE/kg KG oder 2 × 100 IE/kg KG s.c.
für 4 Wochen,dann 1 × 150 lE/kg KG s.c.
KrCl > 30 ml/min: keine Angaben zur DosisreduktionKrCl < 30 ml/min: erhöhte Vorsicht, Anti-Xa-Spiegel bestimmen
Enoxaparin Clexane® Sanofi 2 × 1,0 mg/kg KG s.c. KrCl 50–30 ml/min: sorgfältige Überwachung, zumeist keine DosisanpassungKrCl < 30 ml/min: Dosisanpassung nach Anti-Xa-Spiegel oder gemäß Dosiertabelle der Fachinformation
Nadroparin Fraxiparine® Aspen 2 × 0,1 mg/kg KG s.c. KrCl 50–30 ml/min: mit Vorsicht, Anti-Xa-Spiegel erwägenKrCl < 30 ml/min: kontraindiziert
Reviparin Clivarin® 5726 I.E. anti-Xa/ml Mylan 35–45 kg: 2 × 0,50 ml46–60 kg: 2 × 0,60 ml> 60 kg: 2 × 0,90 ml KrCl 50–30 ml/min: mit Vorsicht, Anti-Xa-Spiegel erwägenKrCl < 30 ml/min: kontraindiziert
Tinzaparin innohep® LEO Pharma 1 × 175 Anti-Xa IE/kg KG s.c. Rezidivprophylaxe bei onkologischen Patienten 1 × 175 Anti-Xa lE/kg KG s.c. KrCl > 30 ml/min: keine EinschränkungKrCl < 30 ml/min: mit Vorsicht behandeln, Überwachung der Anti-Xa-Spiegel in Betracht ziehen
Fondaparinux Arixtra® Aspen 1 × 7,5 mg s.c.< 50 kg KG: 1 × 5,0 mg s.c.> 100 kg KG: 1 × 10,0 mg s.c. KrCl 50–30 ml/min: keine Dosisreduktion, maximal 7 Tage TherapieKrCl < 30 ml/min: kontraindiziert

KrCl:

Kreatinin-Clearance

Direkte-Antikoagulanzien (DOAK)DabigatranRivaroxabanApixabanEdoxabanEtexilat

Tab. E.17-2
Dabigatran Etexilat Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Hersteller Boehringer Ingelheim Bayer BMS/Pfizer Daiichi-Sankyo
Handelsname Pradaxa® Xarelto® Eliquis® Lixiana®
Angriffspunkt IIa Xa Xa Xa
Bioverfügbarkeit (%) 6–7 80 50 50
Tmax (h) 1,5–3 2–4 1–3 1–3
T1/2 (h) 14–17 9–13 8–15 9–11
Renale Elimination (%) 80 Ca. 33 25 35
Prodrug +
Mögliche Interaktion G PG und CYP3A4 CYP3A4 PG
Akutbehandlung ≥ 5 Tage parenterale Antikoagulation 3 Wochen
2 × 15 mg/d
1 Woche
2 × 10 mg/d
≥ 5 Tage parenterale Antikoagulation
Sekundärprophylaxe 1 2 × 150 mg/d 1 × 20 mg/d 2 × 5 mg/d 1 × 60 mg/d
Verlängerte Erhaltungstherapie 2 × 150 mg/d 1 × 10 mg/d 2 × 2,5 mg/d 1 × 60 mg/d

1

Dosisanpassung bei bestimmten Patientencharakteristika, z.B. eingeschränkte Nierenfunktion beachten: siehe jeweilige Fachinformation

CYP3A4:

Cytochrom P450 3A4; PG: P-Glykoprotein

Angiologisch relevante Hämostaseologie

Rupert Bauersachs (DGA)

Darmstadt; Viola Hach-Wunderle (DGA)

Frankfurt; Edelgard Lindhoff-Last (DGA)

Thrombophilie-Diagnostik

› Beitrag B 29.

Antithrombotische Therapie

Zur antithrombotischen TherapieantithrombotischeBehandlung werden im venösen Bereich fast ausschließlich Antikoagulanzien angewendet, im arteriellen Bereich überwiegend Thrombozytenfunktionshemmer. In bestimmten Situationen (z.B. arterielle Embolie, akuter thrombotischer Verschluss, Bypass) werden auch im arteriellen Bereich Antikoagulanzien oder Kombinationen eingesetzt, hingegen Thrombozytenfunktionshemmer bei der venösen Thromboembolie (VTE) eher selten. Zur Rekanalisation thrombotisch verschlossener Gefäße werden Fibrinolytika/Thrombolytika angewandt.

Heparine

HeparineHeparin(e) werden wegen ihrer sofort einsetzenden Wirkung zur Einleitung einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sowie vor bestimmten direkten oralen Antikoagulanzien (Edoxaban, Dabigatran) und wegen ihrer guten Steuerbarkeit in blutungsgefährdeten Krankheitsphasen eingesetzt. Es muss zwischen einer niedrigen prophylaktischen Dosierung und einer hohen therapeutischen Dosierung unterschieden werden. Wegen des Risikos einer heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT) sollte die Thrombozytenzahl vor und während der ersten 2 Wochen nach Beginn einer Therapie mit unfraktioniertem Heparin (UFH) mehrfach kontrolliert werden. Niedermolekulare Heparine (NMH) führen im Vergleich UFH wesentlich seltener zum schwerwiegenden Typ II der HIT; eine Thrombozytenkontrolle kann daher im Therapieverlauf entfallen.
Bei einer HIT Typ II kann auf Danaparoid oder Argatroban ausgewichen werden (› Beitrag B 3.3). Bei bekannter HIT II und geplanter Thromboseprophylaxe ist die Gabe von Fondaparinux möglich.
Unfraktioniertes Heparin (UFH): Bei „prophylaktischer“ Dosierung werden ohne Gerinnungskontrollen 8- bis 12-stündlich 5000–7500 IE subkutan injiziert oder 400–600 IE/h intravenös infundiert. Bei „therapeutischer“ Dosierung muss wegen des sehr unterschiedlichen Ansprechens auf UFH für jeden Patienten die individuelle optimale Heparindosis ermittelt werden; gängigster Test hierfür ist die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT), die auf das 1,5- bis 2,5-Fache der oberen Normgrenze verlängert sein soll (L1, L2). Man spricht daher auch von „APTT-wirksamer“ Heparinisierung. Ist die APTT verkürzt oder unzureichend verlängert, besteht das Risiko thromboembolischer Komplikationen. Ist die APTT stark verlängert, besteht ein unverhältnismäßig hohes Blutungsrisiko.
Niedermolekulare Heparine (NMH) sind in Deutschland zur peri- und postoperativen Thromboseprophylaxe und zur Dialysetherapie zugelassen, einzelne Präparate zusätzlich auch zur Thromboseprophylaxe bei konservativ behandelten Patienten. Darüber hinaus besteht die Zulassung zur Behandlung der tiefen Venenthrombose (TVT) und/oder der Lungenarterienembolie (LAE; › Tab. E.17-1).
NMH weisen pharmakologische und praktische Vorteile gegenüber UFH auf und sind gleich oder besser wirksam als UFH bei vergleichbarer oder besserer Sicherheit (Empfehlungsgrad A; 1). Die NMH-Präparationen unterscheiden sich untereinander, sodass jeweils die für das einzelne Präparat empfohlene Dosierung zu beachten ist.
Fondaparinux ist ein FondaparinuxPentasaccharid, das eine antithrombinabhängige Hemmung von Faktor Xa bewirkt. Im Gegensatz zu den Heparinen wird es synthetisch hergestellt und bei einer Halbwertszeit von etwa 17–20 Stunden einmal täglich subkutan angewandt.
Zu beachten ist bei den Heparinen und bei Fondaparinux die Möglichkeit einer Kumulation bei eingeschränkter Nierenfunktion, sodass Dosisanpassungen oder besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich werden können. In Abhängigkeit von der Molekulargewichtsverteilung bestehen hier Unterschiede zwischen den einzelnen Medikamenten, sodass die jeweiligen Fachinformationen zu beachten sind (› Tab. E.17-1).

Vitamin-K-Antagonisten

EntscheidendVitamin-K-Antagonisten für eine ausreichend wirksame und nebenwirkungsarme Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) ist die konsequente Laborüberwachung des Patienten und die darauf angepasste individuelle Medikamentendosierung. Dabei muss der mit dem jeweiligen Thromboplastinreagens bestimmte Quickwert auf die INR (International Normalized Ratio) umgerechnet werden. Die INR entspricht dann einem Wert, wie er mit dem internationalen Referenzthromboplastin bestimmt worden wäre, und erlaubt somit eine Vergleichbarkeit der Messwerte verschiedener Labore. Zur Behandlung tiefer Venenthrombosen/Lungenembolien wird die INR i.d.R. auf 2,0–3,0 eingestellt (Empfehlungsgrad A; L1, L2). Nach entsprechender Schulung können geeignete Patienten die INR-Bestimmung und Dosierung der VKA auch selbst vornehmen; dies verbessert die Einstellungsqualität.

Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK)

Heparine Antikoagulanziendirekte orale (DOAK)DOAK (Antikoagulanzien, direkte orale)und VKA haben sich seit vielen Jahrzehnten in der Prophylaxe und Therapie von thromboembolischen Erkrankungen bewährt und sind sehr effektiv, haben aber pharmakologische Nachteile, die deren praktischen Einsatz kompliziert gestalten können. Aus diesen Einschränkungen ergab sich der Bedarf nach sichereren, besser steuerbaren und einfacher anwendbaren Antithrombotika. DOAK sind kleinmolekulare, oral verfügbare Wirkstoffe, die die Gerinnungskaskade an den Angriffspunkten Faktor Xa oder IIa (Thrombin) direkt und spezifisch hemmen und daher als direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) bezeichnet werden. In Deutschland sind vier Substanzen zur Behandlung der venösen Thromboembolie, zur Schlaganfallprophylaxe bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern und z.T. zur Prophylaxe nach Hüft- und Knie-TEP zugelassen (› Tab. E.17-2). DOAK sollen nicht in der Schwangerschaft oder Stillzeit eingesetzt werden und sind nicht für Patienten mit mechanischen Herzklappen zugelassen. Da die DOAK – in unterschiedlichem Ausmaß – renal eliminiert werden, besteht bei Nierensuffizienz die Notwendigkeit für eine sorgfältige Überwachung, Dosisanpassung oder eine Gegenanzeige; die jeweiligen Fachinformationen sind diesbezüglich zu beachten.

Behandlung der venösen Thromboembolie (VTE)

Da in der Akutphase das Rezidivrisiko besonders hoch ist, wird bei den DOAK initial entweder eine höhere Dosis eingesetzt oder eine mindestens fünftägige Behandlung mit parenteralen Antikoagulanzien, z.B. NMH oder Fondaparinux, vorgeschaltet (› Tab. E.17-2).

Thrombozytenfunktionshemmer

Als ThrombozytenfunktionshemmerThrombozytenaggregations-/-funktionshemmer stehen für die Behandlung peripherer arterieller Gefäßerkrankungen Azetylsalizylsäure (ASS), Dipyridamol, Ticlopidin und Clopidogrel zur Verfügung. Bei Erkrankungen der peripheren und der hirnversorgenden Arterien ist ASS in einer Dosis von 75–150 mg/d gleich wirksam wie höhere Dosierungen (Empfehlungsgrad A; L3). Clopidogrel ist in Deutschland bei Patienten nach Herzinfarkt, ischämischem Schlaganfall oder nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit zugelassen; die empfohlene Dosis beträgt 1 × 75 mg/d.
Neuere Thrombozytenfunktionshemmer aus der Gruppe der Glykoprotein-IIb-/-IIIa-Inhibitoren (z.B. Tirofiban) sowie Thrombozytenrezeptorblocker wie Ticagrelor und Prasugrel, die zur Behandlung kardialer Erkrankungen zugelassen sind, werden bei angiologischen Erkrankungen derzeit nicht routinemäßig eingesetzt.

Kombinierte Therapie mit DOAK und Thrombozytenfunktionshemmern

Thrombozytenfunktionshemmer alleine oder die duale Thrombozytenfunktionshemmung mit ASS und Clopidogrel erreichen bei chronischen PAVK-Patienten keine oder nur eine geringe Absenkung der kardiovaskulären (KV) Komplikationen wie KV-Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. Im Vergleich zu 100 mg/d ASS als Monotherapie konnte die Kombination aus 100 mg ASS und 2 × 2,5 mg Rivaroxaban pro Tag in der COMPASS-Studie (3) den primären Endpunkt aus KV-Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall um 1,8% absolut und 28% relativ senken (HR 0,72; 0,57–0,90). Die absolute Risikoreduktion war bei den Hochrisikopatienten (z.B. Niereninsuffizienz, Arteriosklerose in mehreren Gefäßregionen, Diabetes mellitus) höher als im Gesamtkollektiv. Schwere Blutungen traten signifikant häufiger unter der Kombination Rivaroxaban plus ASS im Vergleich zur ASS-Monotherapie auf, insbesondere gastrointestinal. Daraus folgt, dass die Kombinationstherapie für ausgewählte Individuen mit hohem Thromboserisiko und eher geringem Blutungsrisiko in Betracht kommt.

Fibrinolytische Therapie

Für die systemische Therapiefibrinolytischeoder lokale fibrinolytische Behandlung von peripheren arteriellen und venösen Gefäßverschlüssen stehen Streptokinase, Urokinase sowie Alteplase (rt-PA) zur Verfügung, wobei Streptokinase kaum noch zur Anwendung gelangt. Da der Nutzen der fibrinolytischen Behandlung bei der Venenthrombose im Vergleich zur alleinigen Antikoagulation nicht belegt ist, muss die Indikationsstellung kritisch unter strenger Beachtung der Kontraindikationen und der teilweise lebensbedrohenden Komplikationen erfolgen (L2).
Eine thrombusbeseitigende Maßnahme (Lysetherapie, Operation, kombinierte sowie andere interventionelle Verfahren) kann in schweren Krankheitsfällen erwogen werden, insbesondere bei jungen Patienten, bei einer ersten und ausgedehnten Thrombose und bei kurzer Anamnese. Katheterbasierte Lyseverfahren werden häufig mit Alteplase mit einer täglichen Maximaldosis von 20 mg durchgeführt. Bei arteriellen Verschlüssen ist meist eine etwas kürzere Behandlungsdauer ausreichend. Die berichteten Raten an intrakraniellen Blutungen liegen in der Größenordnung von 1–2% (L1).
Bei intraarterieller Katheterlyse werden nach sehr unterschiedlichen Dosierungsverfahren Urokinase und Alteplase (rt-PA) sowie Tenecteplase verwendet. Die wenigen verfügbaren randomisierten kontrollierten Studien ergeben keine klare Aussage zur Überlegenheit einer bestimmten Lysemodalität. Bei Patienten mit relativ frischer (< 14 Tage) arterieller Thrombose oder Embolie wird eine intraarterielle Lysetherapie vorgeschlagen (Empfehlungsgrad B; L1).
Die niedrig dosierte, intermittierend angewendete Urokinase-Therapie bei der kritischen Extremitätenischämie hat über die Verminderung der Fibrinogenspiegel eine Verbesserung der Mikrozirkulation und der Ulkusabheilung zum Ziel (2).

Autorenadressen

Prof. Dr. med. Rupert Bauersachs
Gefäßzentrum Darmstadt
Klinikum Darmstadt GmbH
Grafenstr. 9
64283 Darmstadt
Prof. Dr. med. Viola Hach-Wunderle
Gefäßzentrum Sektion Angiologie
Krankenhaus Nordwest
Steinbacher Hohl 2–26
60488 Frankfurt/M
und
Gemeinschaftspraxis für Innere Medizin
Fahrgasse 89
604311 Frankfurt/M
Prof. Dr. med. Edelgard Lindhoff-Last
Cardioangiologisches Centrum Bethanien (CCB)
Im Prüfling 23
60389 Frankfurt/M

Leitlinien

L1.

Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al.: Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest Feb;149(2) (2016) 315–352.

L2.

Hach-Wunderle V, Gerlach H, Konstantinides S, et al.: Interdisziplinäre S2k-Leitlinie: Diagnostik und Therapie der Bein- und Beckenvenenthrombose und der Lungenembolie; Registernummer 065-002. VASA 2016;45(Suppl. 90) (2016) 1–48.

L3.

Lawall H, Huppert P, Espinola-Klein C, Zemmrich CS, Ruemenapf G: German guideline on the diagnosis and treatment of peripheral artery disease – a comprehensive update 2016. VASA 2017 Mar;46(2) (2017) 79–86.

Literatur

1.

1. van Dongen CJ, van den Belt AG, Prins MH, et al.: Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev. 2004(4):CD001100.

2.

2. Weck M, Rietzsch H, Lawall H, et al.: Intermittent intravenous urokinase for critical limb ischemia in diabetic foot ulceration. Thromb Haemost 100(3) (2008) 475–482.

3.

3. Anand SS, Bosch J, Eikelboom JW, et al.: Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Jan 20;391(10117) (2018) 219–229.

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