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9783437228391

Mechanismen der Entzündungsreaktion beim Asthma

Stufenschema der Asthmatherapie (modifiziert nach der „Nationalen Versorgungsleitlinie Asthma“ des Ärztlichen Zentrums für Qualitätssicherung, www.leitlinien.de

Einteilung der Schweregrade des Asthmas

Tabelle C.13-1
  • Schweregrad 1: leichtes Asthma

  • Asthmasymptome weniger als 1×/Woche

  • nur kurze Luftnotanfälle

  • nächtliche Symptome < 2×/Woche

  • FEV1 oder PEF > 80%

  • PEF oder FEV1-Variabilität < 20%

  • Schweregrad 2: mildes Asthma

  • Symptome > 1×/Woche und < 1×/Tag

  • Luftnotanfälle können Aktivität und Schlaf beeinträchtigen

  • nächtliche Symptome > 2×/Tag

  • FEV1 oder PEF ≥ 80%

  • PEF oder FEV1-Variabilität 20–30%

  • Schweregrad 3: mittelschweres Asthma

  • tägliche Symptome

  • Exazerbationen können Aktivitäten und Schlaf beeinträchtigen

  • nächtliche Symptome > 1×/Woche

  • FEV1 oder PEF 60–80%

  • PEF oder FEV1-Variabilität > 30%

  • Schweregrad 4: schweres Asthma

  • tägliche Symptome

  • häufige Exazerbationen

  • häufige nächtliche Symptome

  • Einschränkung/Limitation der täglichen Aktivitäten

  • FEV1 oder PEF ≤ 60%

  • PEF oder FEV1-Variabilität > 30%

Differenzialdiagnosen obstruktiver Atemwegserkrankungen (Auswahl)

Tabelle C.13-2
  • Vocal-Cord-Dysfunction

  • Larynx-Karzinom

  • Karzinome im Bereich der Trachea

  • Bronchialkarzinom

  • Bronchustuberkulose

  • Fremdkörperaspiration

  • bronchopulmonale Dysplasie

  • COPD (chronisch-obstruktive Lungenerkrankung)

  • Asthma bronchiale

  • obliterierende Bronchiolitis

  • zystische Fibrose (Mukoviszidose)

  • Bronchiektasen

Stufen der Asthmakontrolle (modifiziert nach [22, L1])

Tabelle C.13-3
Parameter Kontrolliertes Asthma Teilweise kontrolliertes Asthma Unkontrolliertes Asthma
Symptome tagsüber Keine (≤ 2× Woche) > 2× Woche ≥ 3 Parameter sind nur teilweise kontrolliert/Woche
Einschränkungen von Alltagsaktivitäten Keine Irgendwelche Einschränkungen
Nächtliche Asthma-symptome/Aufwachen Keine Irgendwelche Einschränkungen
Einsatz einer Bedarfs-medikation oder Notfall-behandlung Keine (≤ 2× Woche) 2×/Woche
Lungenfunktion (Peak-Flow, FEV1) Normal < 80% des Sollwertes oder des besten persönlichen Peak-Flow-Bestwertes
Asthmaanfälle/Exazerbationen Keine ≥ 1×/Jahr 1×/Woche

Unterteilung der β2-Mimetika beim Asthma

Tabelle C.13-4
Therapieform Rasch wirksam Lang wirksam
Bedarfstherapie Formoterol Formoterol
  Salbutamol  
  Fenoterol  
  Terbutalin  
  Reproterol  
Langzeittherapie   Salmeterol

Asthma bronchiale

A.Gillissen(DGP), Kassel

Stand Mai 2011

Definition
Asthma ist wie folgt definiert (L4): „Asthma ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung der Atemwege, die durch eine bronchiale Hyperreagibilität und eine variable Atemwegsobstruktion charakterisiert ist“. Die internationale GINA(Global Initiative for Asthma)-Leitlinie definiert das Asthma etwas dezidierter: „Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways in which many cells and cellular elements play a role. The chronic inflammation is associated with airway hyperresponsiveness that leads to recurrent episodes of wheezing, breathlessness, chest tightness, and coughing, particularly at night or in the early morning. These episodes are usually associated with widespread, but variable, airflow obstruction within the lung that is often reversible either spontaneously or with treatment“ (22).
Es gibt zwei wesentliche Asthmaformen und die Mischung aus beiden Entitäten:
  • Allergisches Asthma: Es besteht eine genetisch-bedingte Bereitschaft gegen Umweltallergene. In bis zu 80% aller Asthmatiker besteht eine Sensibilisierung zumindest gegenüber einem Allergen (5). Im Fall einer Sensibilisierung sind typischerweise allergengerichtete IgE-Antikörper nachweisbar. Die Erkrankung beginnt früh, d.h. im Kindes- und Jugendalter. Eine Atopie ist der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung eines Asthma bronchiale (37).

  • Intrinsisches (nicht-allergisches) Asthma: Bei ca. einem Drittel bis zur Hälfte aller Erwachsener mit Asthma lassen sich keine IgE-Antikörper gegenüber Umweltallergenen nachweisen. Infekte lösen Asthmaanfälle aus, oft werden zusätzlich eine Sinusitis, eine nasale Polyposis, eine ASS(Azetylsalizylsäure)- oder NSAR(nicht-steroidale Antirheumatika)-Intoleranz diagnostiziert.

  • Mischformen sind häufig. Im Verlauf kann auch bei einem initial allergischen Asthma eine intrinsische Komponente klinisch in den Vordergrund treten. Bei Säuglingen und Kleinkindern handelt es sich initial häufig um eine infektausgelöste, rezidivierende obstruktive Ventilationsstörung. Häufig wird ein Virusinfekt nachgewiesen, wobei in späteren Lebensjahren die obstruktive Ventilationsstörung abklingen oder aber auch sekundär eine Atopie hinzutreten kann (26, 31).

Pathologie
Die dem Asthma zugrundeliegende Entzündung lässt sich als eine komplexe zelluläre und humorale Gewebeveränderung verstehen (8). Diese Immunreaktion betrifft:
  • Entzündungszellen (dendritische Zellen, Lymphozyten, Mastzellen, basophile und eosinophile Granulozyten, Thrombozyten, Makrophagen)

  • Strukturzellen (Epithelzellen, Myofibroblasten, glatte Muskelzellen)

  • extrazelluläre Matrixproteine (Kollagene, Glykoproteine, Elastin und Proteoglykane) und

  • Atemwegsnerven (cholinerge Nerven, sensorische Nervenfasern)

  • lösliche Signalstoffe oder Mediatoren: Chemokine, Zysteinylleukotriene, Zytokine, Histamine, Stickstoffmonoxid (NO), Prostaglandine, Amine, Neuropeptide, Endotheline u.a. Von den Signalstoffen sind mittlerweile über 100 verschiedene bekannt.

Die allergische Reaktion wird durch eine Immunreaktion zwischen dem Antigen/Pathogen und den allergenpräsentierenden Zellen (dendritische Zellen, Makrophagen/Monozyten) initiiert. Hierbei spielen die T-Lymphozyten sowohl im Rahmen der Allergenerkennung, als auch bei der Regulation des Entzündungsablaufs eine entscheidende Rolle. Am distalen Ende der Immunreaktion stehen die Effektorzellen, die den proentzündlichen Effekt am Zielorgan über verschiedene pathophysiologische und zytotoxische Mechanismen vermitteln (Abb. C.13-1). Folgende strukturelle Veränderungen sind beim Asthma bekannt(27):
  • Glatte Muskulatur: Die glatten Muskelzellen der Atemwege hypertrophieren und es ist eine Hyperplasie nachweisbar, in deren Folge die Bronchialwand verdickt. Je schlechter ein Asthma vor allem mit inhalativen Kortikosteroiden eingestellt und je höher der Schweregrad ist, desto intensiver sind die muskulären Veränderungen, die durch Entzündungsmediatoren und Wachstumsfaktoren gesteuert werden.

  • Gefäße: Mit zunehmender Entzündung proliferieren die Gefäße und tragen somit zur Verdickung der Bronchialwand bei.

  • Hyperkrinie: Die Anzahl der im Atemwegsepithel liegenden Drüsenzellen nimmt mit der Entzündungsschwere zu. Typisch ist beim Asthmatiker ein klarer, zäher Bronchialschleim.

  • Epithelzellschicht: Im Rahmen der bronchialen Entzündung wird die bronchiale Epithelzellschicht geschädigt und teilweise die darunterliegende Basalmembran, die dabei verdickt, freigelegt („shedding“). Inhalative Steroide können diesen Prozess umkehren.

    • Fibrosierung: Mit zunehmender Schwere und Dauer der bronchialen Entzündung tritt eine subepitheliale Fibrose mit Deposition von Kollagen und Proteoglykanen unterhalb der Basalmembran und in anderen Bereichen der Bronchialwand ein. Die Fibrosierung führt zu einer therapeutisch schlecht beeinflussbaren und letztendlich irreversiblen „Versteifung“ der Atemwege.

Epidemiologie
Asthma ist weltweit mit einer Prävalenz von ca. 5% bei Erwachsenen und bis zu 10% bei Kindern mit steigender Tendenz eine der häufigsten chronischen Erkrankungen. Prävalenz und Inzidenz schwanken allerdings weltweit erheblich, wobei die höchsten Werte aus Australien und Neuseeland berichtet wurden (4, 52). Die direkten und indirekten Kosten werden in Deutschland auf mindestens 4 Milliarden Euro/Jahr geschätzt. Indirekte Kosten werden vor allem durch Hospitalisierung und die Folgen der Arbeitsunfähigkeit verursacht (30, 38). Hierbei ist der relativ kleine Anteil von 5% schwerer Krankheitsformen für die Majorität dieser Kosten verantwortlich.
Symptome
Der Diagnoseverdacht ist immer gegeben, wenn anfallsweise, insbesondere nachts und in den frühen Morgenstunden Atemnot und/oder Husten auftreten. Diese Symptomatik kann bei spezifischen (Allergenen) aber auch unspezifischen Reizen (z.B. Belastung, kalte Luft) auftreten, ist in der Regel in ihrem Ausprägungsgrad variabel und therapeutisch gut beeinflussbar. Die Einteilung des Asthmas erfolgt in die Schweregrade 1–4 (Tab. C.13-1). Diese Einteilung orientiert sich:
  • 1.

    an den Symptomen des Patienten,

  • 2.

    an den Ergebnissen der Lungenfunktion und

  • 3.

    den Schwankungen der Lungenfunktionseinschränkung (L1).

Die Schweregradeinteilung ist bei der Ersteinstellung sinnvoll. Unter einer laufenden Therapie tritt diese Schweregradeinteilung jedoch in den Hintergrund. Der Verlauf der Erkrankung und der Therapieerfolg werden über die Güte der Asthmakontrolle beurteilt, woraus wiederum Konsequenzen für eine Eskalation oder Deeskalation der Pharmakotherapie gezogen werden (s.u.). Diese variable Vorgehensweise wird den beim Asthma typischen Schwankungen und der Fülle der dafür verantwortlichen Einflussfaktoren gerechter, als das bis dato für die Therapiesteuerung verwendete starre Schweregradsystem.
Diagnostik und Differenzialdiagnose
Anamnese und klinische Untersuchung
Entscheidend für die Diagnose und die Einschätzung des Schweregrades sind primär die Angaben des Patienten zu Intensität und Häufigkeit der Asthmasymptome sowie der Angaben zur Einschränkung seiner physischen Leistungsfähigkeit. Weitere wichtige Hinweise bei der anamnestischen Erhebung und der klinischen Befunderhebung sind:
  • atopische Genese (auch Familienanamnese)

  • berufliche Auslösung (Berufsasthma, z.B. Bäcker-Asthma)

  • Hinweise auf den Asthmaauslöser (Allergiefragebogen, Medikamente, Belastung u.a.)

  • typischerweise exspiratorisches Giemen bei der Auskultation. Allerdings kann im freien Intervall der Auskultationsbefund unauffällig sein und schließt damit die Diagnose nicht aus

  • erhöhte Eosinophilenzahlen im Differenzialblutbild, evtl. auch im Sputum; erhöhte IgE-Serumspiegel bei positiver Atopiegenese

  • erhöhte Werte für Stickstoffmonoxid (NO) in der Ausatemluft insbesondere von Allergikern (mit oder ohne Asthma). Patienten mit einem intrinsischen Asthma tendieren zu normalen NO-Werten (13, 50).

Die Diagnose einer bestehenden Atopie mittels Anamnese, Bestimmung des Serum-IgE-Spiegels oder Allergietestungen ist zwar in der Diagnostik des Asthmas primär wenig hilfreich, ist aber zur Abschätzung der Prognose, der auslösenden Faktoren und für die Therapieentscheidung bedeutungsvoll (s.u.).
Lungenfunktion
Die Lungenfunktionsprüfung (Spirometrie) stellt die wichtigste apparative diagnostische Maßnahme beim Asthma bronchiale dar (34). Sie dient zudem der Therapiekontrolle. In der Lungenfunktionsprüfung lässt sich die Atemwegsobstruktion quantifizieren und von einer Restriktion unterscheiden. Eine Lungenfunktion kann in der Regel erst ab dem 5. Lebensjahr durchgeführt werden. Tabelle C.13-2 zeigt die Differenzialdiagnosen, die mit einer Atemwegsobstruktion assoziiert sind. Die in der Spirometrie gewonnenen Werte werden auf die Sollwerte der Europäischen Gemeinschaft für Kohle und Stahl (EGKS) bezogen.
Die Ganzkörperplethysmographie hat beim Asthma unter bestimmten Bedingungen einen gegenüber der Spirometrie zusätzlichen Nutzen, z.B. zur Prüfung einer Lungenüberblähung, bei mangelnder Mitarbeit bei der spirometrischen Messung, bei schwerem Asthma und bei Patienten, die bei forcierter Ausatmung einen Asthmaanfall entwickeln.
Weitere lungenfunktionsanalytische Parameter zur weiteren Differenzierung der Atemwegsobstruktion sind das Fluss-Volumen-Diagramm, der bodyplethysmographisch gemessene Atemwegswiderstand und der Peak-Flow.
Peak-Flow
Peak-Flow-Meter sind handliche, ca. handtellergroße, relativ preisgünstige Geräte mit denen sich der Patient selbst testen kann. In der Peak-Flow-Messung wird der maximal exspiratorische Atemfluss kurz nach Beginn einer forcierten Exspiration aus maximaler Inspirationsstellung heraus gemessen. Die Peak-Flow-Messung kann die konventionelle Lungenfunktionsprüfung nicht ersetzen. Der Vorteil der Peak-Flow-Messung besteht in:
  • der einfachen, vom Patienten selbst durchführbaren Messung

  • dem Nachweis der variablen Atemwegsobstruktion bei Mehrfachmessungen

  • dem Nachweis tageszeitlicher Schwankungen und

  • dem Nachweis einer Atemwegsobstruktion unter bestimmten Bedingungen (z.B. am Arbeitsplatz, bei/nach einer Belastungssituation).

Bei der Peak-Flow-Messung werden ≥ 2× tägliche Messungen empfohlen, wobei jeweils aus drei Einzelmesswerten der beste genommen und in ein Asthmatagebuch eingetragen wird. Eine Peak-Flow-Variabilität von ≥ 20% (mindestens 4 Messungen/Tag, Vergleich Morgen- und Abendmessungen) wird als Asthma-typisch bewertet.
Formel zur Peak-Flow-Variabilität:
(höchster – niedrigster Wert)/höchster Wert * 100 [%]
Ab einer FEV1 von ≤ 1 Liter sind verlässliche PEF-Werte nicht mehr generierbar. Sowohl die spirometrischen, als auch die Peak-Flow-Messwerte sind wesentlich von der Mitarbeit des Patienten abhängig.
Bronchiale Reversibilität
Besteht bei einem Patienten eine Atemwegsobstruktion, lässt sich mit dem Reversibilitätstest feststellen, inwieweit diese Obstruktion pharmakologisch reversibel ist. Ein FEV1-Anstieg von > 15% des Sollwertes und 200 ml 15–30 min nach Gabe eines kurz wirksamen β2-Mimetikums (z.B. bis zu 400 μg Salbutamol) zeigt eine klinisch relevante Reversibilität an und macht somit das Vorliegen eines Asthmas wahrscheinlich (9, 43).
Im Fall des Nicht-Ansprechens auf ein kurz wirksames β2-Mimetikum kann der Test mit einem inhalativen Kortikosteroid (hohe Dosis, 2×/Tag über mindestens 4 Wochen) bei gleichen Ergebniskriterien wiederholt werden. Dieser Test kann sowohl im Rahmen der Primärdiagnostik als auch bei allen Patienten, die sich in einer stabilen Erkrankungsphase befinden, durchgeführt werden. Da auch COPD (chronisch-obstruktive Lungenerkrankung)-Patienten reversibel reagieren können, eignet sich dieser Test nur bedingt zur Unterscheidung zwischen Asthma und COPD (9, 10).
Bronchiale Hyperreaktivität
Bei asymptomatischen Patienten mit anamnestischem Verdacht auf ein Asthma, jedoch normaler Lungenfunktion, lässt sich mittels Inhalation von Methacholin, Histamin oder Azethylcholin nach körperlicher Belastung oder Kaltluftinhalaltion ein Bronchospasmus provozieren (Hyperreagibilitätstest).
Die Sensitivität der bronchialen Hyperreagibilität ist in Bezug auf die Asthmadiagnose hoch, die Spezifität allerdings gering, da eine Hyperreagibilität auch bei einer allergischen Rhinitis, einer Mukoviszidose, Bronchiektasen und einer COPD vorliegen kann.
In den meisten Studien wird die Methacholinmenge (mg) für einen ≥ 20%igen FEV1-Abfall (PC20) angegeben. Je höher die Provokationsmenge ist, desto weniger wahrscheinlich ist die bronchiale Hyperreaktivität (28). Folgende Grenzwerte für den mit Methacholin durchgeführten bronchialen Provokationstest wurden von der American Thoracic Society empfohlen, die unter bestimmten Bedingungen (Vortherapie, zeitliche Abfolgen von Applikation und Lungenfunktion u.a.m.) gelten:
– PC20 > 16 mg/ml: normale bronchiale Reaktion, keine BHR
– PC20 4,0–1 mg/ml: grenzwertige BHR
– PC20 1,0–4,0 mg/ml: milde BHR
– PC20 < 1,0 mg/ml: BHR ist nachgewiesen (mittelgradig bis schwer) (2)
Bei einer standardisierten Belastung reicht schon ein FEV1-Abfall von ≥ 10%.
Blutgasanalyse
Die Bestimmung des Sauerstoff- und des Kohlensäurepartialdrucks ist für die Diagnosestellung des Asthmas entbehrlich. Die Blutgasanalyse ist allerdings im schweren Asthmaanfall, zur Abklärung der Beatmungspflichtigkeit und zur Überwachung bei kritisch Kranken mit einer respiratorischen Insuffizienz indiziert (1).
Röntgen- und Labordiagnostik
Das Röntgenthoraxbild hilft allenfalls bei der differenzialdiagnostischen Differenzierung der Dyspnoe, kann ein Asthma aber nicht beweisen und ist daher nicht indiziert. Ebenso ist eine Labordiagnostik beim Asthma entbehrlich. Bei schwerem Asthma, fehlendem Therapieansprechen, häufigen bronchopulmonalen Infekten oder bei pulmonalen Infiltraten sind folgende Laborbestimmungen sinnvoll: C-reaktives Protein (CRP), Eosinophilenzahl, Gesamt-IgE, Sputumbakteriologie.
Allergiediagnostik
Wegen der häufigen Koexistenz einer allergischen Sensibilisierung und eines Asthmas muss eine Allergieanamnese durchgeführt werden. Hierzu stehen geeignete Fragebögen zur Verfügung (L2, 33). Allerdings reichen häufig wenige Fragen, die rasch eine Sensibilisierung in der Anamneseerhebung wahrscheinlich oder unwahrscheinlich machen: Jahreszeit der Symptome, Ort, Tag-/Nachtrhythmus, mögliche Allergenexposition (Tierkontakt, Arbeitsplatz), positive Familienanamnese oder Begleiterkrankungen (Neurodermitis, Rhinitis/Konjunktivitis) und Medikamentenunverträglichkeiten/-allergien (33, 47).
Zur differenzialdiagnostischen Abklärung stehen diverse Allergietests zur Verfügung: Hauttests (Prick, intrakutan, Reibetest), Labordiagnostik (Bluteosinophilie, Gesamt- und spezifisches IgE [RAST]) und spezifische, d.h. mit Testallergenen durchzuführende Provokationstests (nasal, inhalativ) bzw. Karenztests (z.B. bei Nahrungsmittelallergien). Die Sensitivität und Spezifität des Pricktests entspricht dem der spezifischen IgE-Bestimmung im Serum, weswegen ein positiver Test nicht anzeigt, dass die vorliegende Sensibilisierung tatsächlich auch asthmarelevant ist. Erst der anamnestische Bezug (oder ein entsprechend positiver, in der Praxis aber nur im Ausnahmefall notwendiger Provokationstest) beweist eine solche Korrelation. Die primäre therapeutische Maßnahme bei Allergikern besteht in der Allergenvermeidung (Empfehlungsgrad A; L7, 29).
Therapie
Therapieziele
Eine Heilung des Asthmas ist nicht möglich. Bei der überwiegenden Zahl der Patienten kann die Erkrankung jedoch wirksam kontrolliert werden. Die Ziele der Pharmakotherapie bestehen in:
  • Vermeidung akuter und chronischer Symptome und Beschwerden

  • Aufrechterhaltung einer normalen oder bestmöglichen Lungenfunktion

  • Vermeidung von Asthmaanfällen und Asthmaexazerbationen

  • Reduktion der als Notfallmedikamente eingesetzten rasch wirksamen β2-Mimetika

  • Ermöglichung normaler physischer, psychischer und sozialer Aktivitäten (Lebensqualität) mit Steigerung der Patientenzufriedenheit

  • Vermeidung von Komplikationen und Folgeschäden, einschließlich unerwünschter Therapienebenwirkungen

  • Verminderung/Reduktion der Asthma-Mortalität.

Im Asthma-Management sind folgende Aspekte zu berücksichtigen:
  • Objektivierung des Schweregrades der Erkrankung vor Therapiebeginn entsprechend der o.g. Diagnostik

  • Objektivierung der Asthmakontrolle (s.u.)

  • Patientenschulung

  • Vermeidung von Asthmaauslösern im Rahmen präventiver Maßnahmen:

    • Reduktion der Hausstaubmilbenbelastung

    • Reduktion der Innenraum-Allergen/-Pathogenbelastung

    • Meidung von Emissionen (Stäuben, Gasen)

    • Reduktion der Allergen-/Pathogenbelastung am Arbeitsplatz

  • Aufstellung eines Behandlungsplanes für die Dauertherapie

  • Aufstellung eines Notfallplanes

  • regelmäßige Verlaufskontrollen.

Asthmakontrolle
Die einzusetzenden Medikamente (einzeln oder in Kombination) und deren Dosierung richtet sich nach der Güte der Asthmakontrolle, die sich in drei Schweregrade einteilt (Tab. C.13-3):
  • kontrolliert,

  • teilweise kontrolliert,

  • unkontrolliert.

Die Asthmaeinstellung und der augenblickliche Zustand eines jeden Patienten können danach objektiviert, und die Therapie entsprechend eskaliert oder deeskaliert werden. Der Grad der Asthmakontrolle definiert die Therapieintensität (22).
Pharmakotherapie
Die für die Asthmatherapie zur Verfügung stehenden Medikamente und Substanzgruppen werden nach ihrer Wirkungsdauer eingeteilt in Langzeittherapeutika und in Bedarfstherapeutika.
  • Zu den Langzeittherapeutika werden gezählt: Glukokortikosteroide, Cromone, lang wirksame β2-Mimetika, Theophyllin, Antileukotriene, Thiotropiumbromid und Omalizumab (anti-IgE-Antikörper).

  • Zu den Bedarfstherapeutika werden gezählt: kurz wirksame β2-Mimetika, Formotorol, Ipratropiumbromid.

Die genannten Substanzen werden in Abhängigkeit von der Güte der Asthmakontrolle alleine oder in Kombination und in unterschiedlicher Dosierung angewendet (Abb. C.13-2). Obwohl hier aufgeführt, haben die Anticholinergika Ipratropiumbromid und Tiotropiumbromid nur eine untergeordnete Rolle und werden nicht generell für die Asthmatherapie, wohl aber für die Therapie der COPD empfohlen, obwohl es Hinweise auf deren gute Wirksamkeit, z.B. von Tiotropiumbromid, beim Asthma gibt (39, 44). Chromone sind wegen ihrer sehr schwachen Wirksamkeit beim Asthma nicht mehr empfohlen.
Die wichtigsten Antiasthmatika sind als Inhalativa verfügbar. Die inhalative Applikationsform ist sowohl in der Dauer- als auch in der Notfalltherapie die primär zu bevorzugende (Empfehlungsgrad A).
Bedarfstherapeutika
β2-Sympathomimetika:
Inhalative rasch wirksame β2-Mimetika beinhalten die kurz wirksamen Substanzen Salbutamol, Reproterol, Fenoterol und Terbutalin sowie das einzige lang wirksame β2-Mimetikum Formoterol, das zusätzlich einen raschen Wirkungsbeginn besitzt. Sie werden bedarfsweise bei allen Schweregraden, und Formoterol darüber hinaus auch als Dauertherapeutikum, zusammen mit einem inhalativen Kortikosteroid, beim Asthma eingesetzt. Die Bronchodilatation setzt innerhalb der ersten Minuten ein, erreicht nach ca. 30 Minuten das Maximum und hält ca. 4 bis max. 6 Stunden an (Formoterol ca. 12 Stunden).
Es handelt sich um die wirksamste bronchodilatative Medikamentengruppe, die beim anstrengungsinduziertem Asthma auch prophylaktisch eingesetzt wird. Formoterol kann bei einer bereits bestehenden Basismedikation, bestehend aus inhalativem Kortikosteroid zusätzlich in Akutsituationen auch zur Bedarfstherapie eingesetzt werden (Tab. C13-4). Das 2009 zugelassene Indacaterol hat eine 24-stündige Wirksamkeit, ist aber nur für die COPD-Therapie zugelassen.
Der Verbrauch an inhalativen kurz wirksamen β2-Mimetika ist ein wichtiger Indikator für die Qualität der Asthmakontrolle (s. Tab. C 13-3). Ein hoher Verbrauch signalisiert eine unzureichende Therapieeinstellung. Falls ein rasch wirksames β2-Mimetikum mehr als 1×/Tag oder mehr als 2×/Woche zur Symptomenkontrolle eingesetzt werden muss, besteht die Indikation zur Einleitung bzw. Intensivierung von Langzeittherapeutika, vorzugsweise inhalative Kortikosteoride (s. Abb. C.13-2).
Anticholinergika:
Im Vergleich zu β2-Sympathomimetika spielen Anticholinergika beim Asthma – im Gegensatz zur chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) – nur eine untergeordnete Rolle. Der Nutzen in der Langzeittherapie ist nicht bewiesen, obwohl sich die Hinweise mehren, dass Tiotropiumbromid einen signifikanten, mit Salmeterol vergleichbaren bronchodilatativen Effekt besitzt (44). In der Exazerbation kann eine hoch dosierte Ipratropiumbromid-Therapie zusammen mit einem β2-Mimetikum eine zusätzliche Lungenfunktionsverbesserung bewirken (Empfehlungsgrad A).
Langzeittherapeutika
Zu den Langzeittherapeutika (engl.: Controller) werden inhalative Kortikosteroide, lang wirksame β2-Mimetika und Leukotrienrezeptorantagonisten gezählt.
Inhalative Kortikosteroide:
Kortikosteroide sind die bei weitem wirksamste antiinflammatorische Medikamentengruppe zur Therapie des Asthmas. Sie wirken entzündungshemmend und werden primär in der inhalativen Form eingesetzt (Empfehlungsgrad A). Die verwendete inhalative Dosis richtet sich nach dem Kontrollstatus (s. Tab. C.13-3). Ein nur teilweise oder unkontrolliertes Asthma erfordert eine Dosiserhöhung (Empfehlungsgrad B). Derzeit sind auf dem deutschen Markt teils als Dosieraerosol, teils in einem Trockenpulverinhalator und teils als Fixkombination mit einem lang wirksamen β2-Mimetikum verfügbar:
  • Beclometason

  • Budesonid

  • Fluticason

  • Ciclesonid

  • Mometason.

Ihr Einsatz bewirkt eine Verbesserung der Asthma-Symptome, der Lungenfunktion, der Reduzierung des β2-Mimetika-Verbrauchs, der Reduktion der Exazerbationshäufigkeit, der asthmabedingten Letalität und der Lebensqualität.
Kortikosteroide sind in ihrer Wirksamkeit anderen antientzündlich wirkenden Langzeittherapeutika überlegen. Die inhalative Therapie ist der systemischen Anwendung in jedem Fall vorzuziehen und ermöglicht in schweren Fällen eine Reduktion der oralen Steroid-Dosis. Der Nutzen einer frühzeitigen inhalativen Steroidtherapie ist belegt und hat den größten therapeutischen Langzeiteffekt (Reduzierung des Remodeling) (51). Die kombinierte Therapie mit einem inhalativen lang wirksamen Sympathomimetikum – sei es als Fixkombination, sei es als separate Applikation – wirkt auf die FEV1-Verbesserung gegenüber der Kortikosteroid-Monotherapie überadditiv (Empfehlungsgrad A).
Wesentliche Nebenwirkungen der inhalativen Kortikosteroid-Therapie sind ein Soorbefall im Mund-Rachen-Raum und eine Myopathie der Larynxmuskulatur mit Heiserkeit. Unabhängig vom verwendeten Inhalationsgerät muss daher dem Patienten immer empfohlen werden, den Mund nach der Anwendung zu spülen.
Die systemische Kortikosteroid-Gabe ist Patienten, die trotz einer inhalativen Therapie nicht kontrolliert sind und dem Notfall (s.u.) vorbehalten (Empfehlungsgrad A). Es stehen zur Verfügung:
  • Prednisolon

  • Prednison

  • Methylprednisolon

  • Fluocortolon.

Wegen der zahlreichen Steroidnebenwirkungen sollte die niedrigst mögliche systemische Steroid-Dosis individuell austitriert werden. Es ist unumstritten, dass die in der Langzeittherapie verfügbaren inhalativen Kortikosteroide in hoher Dosierung (> 1000 μg/Tag bei Erwachsenen, > 500 μg/Tag bei Kindern) systemische Nebenwirkungen verursachen. Zu diesen gehören (Auswahl):
  • Suppression der Nebennierenrinden

  • erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Osteoporose

  • Wachstumsverzögerung im Kindesalter.

Da aber auch das Asthma selbst bei Kindern zu einer Wachstumsretardierung führt und ein schlecht eingestelltes Asthma lebensbedrohliche Asthmaexazerbationen nach sich ziehen kann und im Erwachsenenalter ein steroidbedingter Minderwuchs vormals mit inhalativen Steroiden behandelter Kinder nicht nachgewiesen ist, stellt die inhalative hoch dosierte Steroidtherapie bei Kindern keine Kontraindikation dar (42).
Lang wirksame β2-Sympathomimetika:
Es stehen derzeit zwei inhalativ zu applizierende lang wirksame β2-Mimetika zur Verfügung: Formotorol und Salmeterol. Beide haben eine gute bronchodilatative Wirkungsdauer von ca. 12 Stunden. Entsprechend ihres Zulassungsstatus dürfen beide Substanzen nur dann regelmäßig täglich eingenommen werden, wenn gleichzeitig eine antiinflammatorische Therapie mit (bevorzugt inhalativen) Kosteroiden erfolgt, zumal vom Salmeterol bei Nichtberücksichtigung eine erhöhte Mortalität in der SMART-Studie (Multicenter Asthma Research Trial) beobachtet wurde (Empfehlungsgrad A; 17, 36, 41).
Durch den kurzen Wirkungsbeginn kann Formoterol bei einer bereits bestehenden Basismedikation auch als Bedarfsmedikament eingesetzt werden (s.o.) (Empfehlungsgrad A). Andere lang wirksame β2-Mimetika, wie z.B. oral applizierbare kurz wirksame Substanzen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung bzw. Vorläuferwirkstoffe, wie z.B. Bambuterol, sind in der Regel schwächer wirksam als inhalative β2-Mimetika und haben ein höheres Nebenwirkungspotenzial (z.B. Tachykardie, Hypokaliämie). Die orale Anwendungsform wird daher nur bei älteren Menschen oder solchen Patienten eingesetzt, die die Inhalationssysteme nicht adäquat nutzen können (Empfehlungsgrad B).
Theophyllin:
Die bronchodilatative Wirkung von Theophyllin ist schwächer, als die von β2-Sympathomimetika. Für die Dauerbehandlung werden ausschließlich retardierte Arzneimittelzubereitungen eingesetzt. Folgende Serumspiegelkonzentrationen werden empfohlen: 5–15 mg/l. Ab einer Serumkonzentration von > 20 mg/l nehmen Häufigkeit und Schwere unerwünschter Arzneimittelnebenwirkungen zu. Theophyllin besitzt nur als Kombinationspartner (s. Abb. C.13-2) – sofern mit inhalativen Steroiden keine ausreichende Symptomkontrolle möglich ist – und in der Notfalltherapie eine klinische Bedeutung (Empfehlungsgrad C).
Montelukast:
Leukotrienrezeptorantagonisten werden aufgrund ihrer antiinflammatorischen Eigenschaften zur Therapie des Asthmas empfohlen (s. L4, 22). Auf dem deutschen Arzneimittelmarkt befindet sich als einziger Vertreter seiner Substanzklasse nur das oral zu applizierende Montelukast. Der klinische Effekt von Montelukast ist geringer, als der von inhalativen Kosteroiden. Als Add-on-Therapie führt Montelukast zu einer Reduktion des inhalativen Steroidbedarfs und zu einer besseren Asthmakontrolle, sofern eine ausreichende Einstellung mit inhalativen Steroiden und β2-Mimetika nicht möglich ist (s. L4). Es kann eine inhalative Kortikosteroidtherapie nicht ersetzen. Die kausale Beziehung zwischen dieser Substanzgruppe und der Inzidenz von Churg-Strauss-Syndromen ist nicht bewiesen.
Anti-IgE:
Der IgE-Antikörper Omalizumab ist zur Therapie des nicht adäquat einstellbaren, schweren allergischen Asthmas zugelassen. Bewiesen sind u.a. eine Besserung der FEV1, der Lebensqualität, eine Reduktion der systemischen Kortikosteroidmenge und eine Reduktion der rasch wirksamen β2-Mimetika-Bedarfstherapie (7, 14, 32, 49). Die Behandlung mit dem kostenintensiven Antikörper weist allerdings einige bedeutsame Besonderheiten auf:
  • Dosierung entsprechend eines einmalig vor Therapiebeginn zu bestimmenden Blut-IgE-Spiegels, der in einem bestimmten Bereich liegen muss.

  • Zudem Abhängigkeit der Dosierung vom Körpergewicht.

  • Die subkutane Applikation, die je nach IgE-Serumspiegel alle 2–4 Wochen durchzuführen ist.

Weitere therapeutische Maßnahmen und Besonderheiten
Spezifische Immuntherapie (SIT)
Im Unterschied zu der o.g. Pharmakotherapie stellt die SIT im Prinzip einen kausalen Therapieansatz dar und kann daher bei der Therapie des exogen-allergischen Asthmas in Kombination mit der medikamentösen Therapie sinnvoll sein (Empfehlungsgrad B; 6, 18). Je jünger die Patienten sind, desto erfolgreicher erscheint der therapeutische Effekt. Aus Gründen der Sicherheit sollten keine Patienten mit einem FEV1 < 70% des Sollwertes mittels SIT therapiert werden. Im Allgemeinen wird die SIT über 3 Jahre durchgeführt. Wichtigste unerwünschte Nebenwirkungen sind die Anaphylaxie und lokale Affektionen an den Einstichstellen. Die Applikation erfolgt s.c., für die sublingulale SIT liegen beim Asthma noch keine ausreichenden Daten für eine Empfehlung vor (24). Im Übrigen sei diesbezüglich auf die Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI) und des Ärzteverbands deutscher Allergologen (ADA) und der Deutschen Gesellschaft für pädiatrische Allergologie hingewiesen (29).
Für folgende sonstige therapeutische Maßnahmen gibt es keine hinreichenden Effektivitätshinweise in der Asthmatherapie (Empfehlungsgrad C): Homöopathie, Phytopharmaka, Antihistaminika, Vitamin C, Akupunktur und manuelle Therapieansätze.
Patientenmitarbeit
Die Patientenmitarbeit (Patientenadhärenz) bei der Therapie des Asthmas ist schlecht. Studien, die mit Computerchip ausgerüsteten Dosieraerosolen und Trockenpulverinhalationssystemen durchgeführt wurden, zeigten eine Compliance von ca. 50%. Auch seitens des Arztes wird das Asthma oft nicht entsprechend der nationalen Therapieempfehlungen behandelt (16, 19, 20). Eine wiederholte kritische Überprüfung des Therapieplans ist daher notwendig. Da auf dem Arzneimittelmarkt verschiedene Inhalationssysteme vorhanden sind, muss diese Therapieform
  • dem Patienten eingehend erklärt werden

  • seinen mentalen und physischen Fähigkeiten entsprechend angepasst werden

  • die Anwendung muss auch durch den Patienten wiederholt dem Arzt demonstriert werden (Empfehlungsgrad A).

Anwendungsfehler bei der inhalativen Therapie durch den Patienten sind häufig und umfassen nicht nur die Gerätebedienung, sondern auch Fehler bei der Inhalationstechnik. Großvolumige Spacer können die pulmonale Deposition von Dosieraerosolen erhöhen und die oropharyngeale Deposition verringern (54).
Asthma in der Schwangerschaft
Für die Asthmabehandlung von Schwangeren gelten prinzipiell die gleichen Empfehlungen, wie für die Behandlung nicht schwangerer Patientinnen (L5, 55, 21). Eine konsequente antiobstruktive und antiinflammatorische Therapie ist zwecks Abwendung von Schaden für Mutter und Kind erforderlich und richtet sich nach dem entsprechend der Asthmakontrolle gesteuerten Therapieplan (Empfehlungsgrad A).
Notfalltherapie
Der Ausdruck „Status asthmaticus“ oder Asthma-Exazerbation bezeichnet einen Zustand anhaltender schwerer Atemwegsobstruktion, der sich meist rasch entwickelt, aber auch allmählich über Stunden und Tage entstehen kann. Subjektiv bestehen Atemnot, Erstickungsgefühl und Angst, wobei der Patient nicht mehr in der Lage ist, diese Symptome mit seiner gewohnten Therapie zu beeinflussen. Die medikamentöse Therapie des schweren akuten Asthmaanfalls ist in den zurückliegenden 20 Jahren nahezu unverändert geblieben. Sie beruht im Wesentlichen auf der Gabe von Bronchodilatatoren, Glukokortikosteroiden und der nasalen Applikation von Sauerstoff. Meist stellt der Asthmaanfall kein singuläres Ereignis dar, sondern resultiert aus einer vorherigen, nicht optimalen Therapieeinstellung. Insofern sind Nachkontrollen und eine kritische Bewertung der Asthmatherapie auch nach dem Asthmaanfall notwendig.
Die Notfalltherapie ist weitgehend standardisiert und umfasst folgende Behandlungsmaßnahmen (L3, L4, 22, 23):
  • nasale 02-Gabe von 2–4 l/Minute (Cave: Hyperkapnie)

  • vier Hübe eines kurz wirksamen β2-Sympathikomimetikums, ggf. mit Inhalationshilfe

  • Legen eines venösen Zugangs

  • 40 mg/Tag (oder bei Bedarf mehr) Prednisolon-Äquivalent oral oder i.v. Die systemische Bioverfügbarkeit von oralen und i.v. applizierten Kortikosteroiden ist gleichwertig.

  • Die Wirkung von Theophyllin ist in der Notfalltherapie kritisch zu sehen. Theophyllin verbesserte innerhalb eines 6-Stunden-Fensters nur die Lungenfunktion bei Kindern und wies dabei viele Nebenwirkungen (z.B. Erbrechen, Tachykardie) auf (35), während bei Erwachsenen ein wesentlicher Effekt in der Notfalltherapie nicht bewiesen werden konnte (Empfehlungsgrad C; 40).

Weitere Therapiemaßnahmen bei unzureichender Besserung (Empfehlungsgrad B):
  • Ipratropiumbromid 0,5 mg durch Vernebelung

  • Kurz wirksames β2-Sympathikomimetikum parenteral (subkutan oder i.v.)

  • 50–100 mg Prednisolon-Äquivalent in 4- bis 6-stündigen Abständen

  • Theophyllin-Infusion (z.B. mittels Perfusor) entsprechend Serumspiegel (s.o.)

  • ausreichende Flüssigkeitszufuhr (Bilanzierung)

  • ggf. intensiv-medizinisches Monitoring mit Überwachung der Vitalfunktionen einschließlich Messung von Arterienblutgasen, Lungenfunktion, Laborparametern

  • ggf. Anfertigung einer Röntgen-Thoraxaufnahme und EKG.

Wichtige, die Pharmakotherapie begleitende Maßnahmen
Asthmaschulung
Die Schulung des Patienten und ggf. auch enger Familienangehöriger (z.B. Ehepartner, Eltern betroffener Kinder) ist ein kontinuierlicher, vom Arzt zu begleitender Prozess. Ziel ist es, dem Patienten die pathophysiologischen Grundlagen des Asthmas und die Konsequenzen für die Diagnostik und Therapie näher zu bringen. Der Patient soll seine Erkrankung verstehen, die Maßnahmen zur Vorbeugung seines individuell angepassten Therapieplans kennen und Selbsthilfemaßnahmen im Notfall beherrschen. Die Patientenschulung muss integraler Bestandteil der Patientenbetreuung sein, da Schulungsmaßnahmen den Therapieerfolg in vielfacher Hinsicht sichern und helfen, die Therapieadhärenz der Patienten zu verbessern (Empfehlungsgrad A; 45, 53).
Präventionsmaßnahmen
Es wird zwischen der Primär- und Sekundärprävention unterschieden. Maßnahmen der Primärprävention bestehen z.B. aus Maßnahmen zur Allergenvermeidung, gegen aktives und Passivrauchen, Optimierung der Pharmakotherapie, Schulungs- und rehabilitative Maßnahmen (Empfehlungsgrad A).
Die Identifikation von Auslösefaktoren und deren Vermeidung ist die wichtigste Maßnahme im Rahmen der Sekundärprävention. Dazu zählen (3, 11, 12):
  • Umweltallergene, z.B. Pollenflug

  • Allergene und Irritanzien am Arbeitsplatz, z.B. Backenzyme- und/oder Mehlstaubexpositionen in der Bäckerei

  • Luftschadstoffe, z.B. Ozon, Stick- und Schwefeloxide

  • Medikamente, wie z.B. Beta-Blocker, Azetylsalizylsäure oder andere nicht-steroidale Antiphlogistika/Antirheumatika, Antibiotika

  • Tabakrauchexposition (aktiv und passiv).

Zudem sollten Erkrankungen identifiziert und therapiert werden, die mit einer Verschlimmerung asthmatischer Beschwerden einhergehen können, z.B.:
  • chronische Nasennebenhöhlenentzündungen (48)

  • gastroösophagealer Reflux (25, 46).

Virus- und bakterielle Infektionen der oberen Atemwege (15, 26, 31).

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