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B978-3-437-22859-9.50006-3

10.1016/B978-3-437-22859-9.50006-3

978-3-437-22859-9

Therapiealgorithmus zur Entscheidung einer primären G-CSF-Gabe (Prophylaxe) anhand des Risikos einer febrilen Neutropenie (FN; L5).

Diagnostisches Diagramm zur Klassifizierung des Eisenmangels in verschiedene Zustande (38).

Der Ferritinindex, berechnet aus dem Quotienten sTfR (mg/L)/log Ferritin (μg/L), ist der Marker der Eisenversorgung und auf der Abszisse angegeben. Ein Ferritinindex > 3,2 zeigt eine unzureichende Eisenversorgung an, ein Wert darunter eine ausreichende. Liegt eine Akute-Phase-Reaktion vor (CRP > 5 mg/L), verschiebt sich bei gleicher Interpretation der Entscheidungswert des Ferritinindexes von 3,2 nach 2,0. Der Wert des Ferritinindexes ist abhangig vom Hersteller des sTfR Reagenzes. Für das sTfR-Reagenz von Roche-Diagnostics gelten die angegebenen Werte, für sTfR-Reagenz von Dade-Behring ein Wert von 1,5 bei Patienten ohne Akute-Phase-Reaktion und von 0,8 bei CRP > 5 mg/L. Der Hb-Gehalt der Retikulozyten (Angabe in pg) ist Indikator des Eisenbedarfs der Erythropoese. Ein Retikulozyten-Hb < 28 pg zeigt an, dass der Bedarf nicht gedeckt wird (funktioneller Eisenmangel), ein Wert darüber schlißt den funktionellen Eisenmangel aus.

CHr bzw. Ret-He: Hb-Gehalt des Retikulozyten in pg (CHr und Ret-He werden synonym benutzt in Abhängigkeit vom Hämatologieanalyzer); ACD-Patienten, Patienten mit Anamie chronischer Erkrankungen; sTfR/log Ferritin, Quotient löslicher Transferrinrezeptor/Logarithmus Ferritin; r-HuEPO, rekombinantes Erythropoetin.

Dosierung und Anwendung von MGF.

(adaptiert nach L5, L8)

Tabelle B.24-1
MGF Anwendung Dosierung
Filgrastim 1–3 Tage nach erfolgter myelotoxischer Chemotherapie (CTx), 1–5 Tage nach Hochdosis-CTx mit autologer PBSZT. Fortführung der Therapie mit Filgrastim bis zum Erreichen eines ANC > 2–3 × 109/L. Zur PBSC-Mobilisierung Applikation ≥ 4 Tage vor der ersten Leukapherese und bis zur letzten Leukapherese. Erwachsene: empfohlen 5 μg/kg pro Tag, bei PBSZ-Mobilisierung 10 μg/kg pro Tag. Gabe subkutan.
Filgrastim-sndz Wie Filgrastim. Wie Filgrastim.
Tbo-Filgratim 1–3 Tage nach erfolgter myelotoxischer CTx. 5 μg/kg pro Tag. Gabe subkutan.
Pegfilgrastim 1–3 Tage nach erfolgter myelotoxischer CTx. Nicht bei Stammzellmobilisierung oder -transplantation. 6 mg Einmaldosis subkutan, nicht bei Kindern oder Adoleszenten < 45 kg.
Lipegfilgrastim Zugelassen für erwachsene CTx-Patienten außer MDS oder CML 24 h nach erfolgter CTx. 6 mg Einzeldosis subkutan.
Sargramostim Zugelassen zur Mobilisation und nach autologer oder allogener PBSZT, Beginn am Tag der KM-Infusion und nicht < 24 h nach letzter CTx und 12 h nach Bestrahlung. Fortführung bis zum Erreichen des ANC > 1,5 × 109/L für 3 darauf folgende Tage. Dosisreduktion um 50% oder Unterbrechung bei ANC > 20 × 109/L. Erwachsene 250 μg/m2 pro Tag.

Überblick über Risikofaktoren für die Entwicklung einer febrilen Neutropenie (FN; adaptiert und modifiziert nach L5).

Tabelle B.24-2
Spezifität Risikofaktor
Patientenspezifisch
  • Alter > 65 Jahre (und geplante voll dosierte CTx),

  • reduzierter Allgemeinzustand (ECOG Performance Status > 2,0),

  • schlechter Ernährungszustand (erniedrigtes Albumin),

  • eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR < 50 ml/min),

  • eingeschränkte Leberfunktion (Bilirubin > 2,0 mg/dl),

  • offene Wunden,

  • klinisch dokumentierte Infektionen (Sepsis, Pneumonie, invasive Pilzinfektion),

Krankheitsspezifisch
  • Knochenmarkinfiltration,

  • fortgeschrittenes Karzinom,

  • erhöhte LDH (z.B. bei Lymphom),

  • Erkrankungen, die die Applikation einer CTx mit FN > 20% erfordern,

  • Mukositis im gesamten Gastrointestinaltrakt.

Behandlungs-spezifisch
  • Vorherige Neutropenie bei gleicher CTx oder erwartete Neutropenie > 10 Tage

  • persistierende Neutro-/Lymphozytopenie (Lymphozytenzahl < 0,7 × 109/L), Thrombozytopenie,

  • schwere Neutropenie (ANC < 0,1 × 109/L),

  • Art der CTx (z.B. Hochdosis-CTx),

  • geplante relative Dosisintensität > 80% (myelosuppressive CTx),

  • extensive vorherige CTx,

  • gleichzeitige/vorangehende Radiotherapie,

  • Anthrazyklin-Therapie.

Erythropoetin-Therapie: Dosierung und Dosisanpassung bei CTx-induzierter Anämie.

(adaptiert nach L4)

Tabelle B.24-3
Initiale Dosierung Titration bei Nicht-Ansprechen Titration bei Ansprechen
Zugelassene Dosierung
Epoetin-α 150 IE/kg 3-mal wöchentlich s.c. Dosiserhöhung auf 300 IE/kg 3-mal wöchentlich s.c.
  • Patientenindividuelle Dosisanpassung mit dem Ziel der Aufrechterhaltung eines Mindest-Hb-Spiegels, um Transfusionsbedarf zu vermeiden.

Epoetin-α 40.000 IE/kg wöchentlich s.c. Dosiserhöhung auf 60.000 E/kg wöchentlich s.c.
  • Bei Erreichen des Mindest-Hb-Spiegels zur Transfusionsvermeidung oder bei Hb-Anstieg von > 1 g/dl innerhalb eines 2-Wochen-Intervalls sind die Epoetin-α-Dosierung um 25% und die Darbepoetin-α-Dosierung um 40% zu reduzieren.

Darbepoetin-α 2,25 μg/kg wöchentlich s.c. Dosiserhöhung auf bis zu 4,5 μg/kg wöchentlich s.c.
Darbepoetin-α 500 μg/kg alle 3 Wochen s.c.1
Alternative Dosierungsregime
Darbepoetin-α 100 μg wöchentlich s.c. Dosiserhöhung auf bis zu 150–200 μg wöchentlich s.c.
Darbepoetin-α 200 μg alle 2 Wochen s.c. Dosiserhöhung auf bis zu 300 μg alle 2 Wochen s.c.
Darbepoetin-α 300 μg alle 3 Wochen s.c. Dosiserhöhung auf bis zu 500 μg alle 3 Wochen s.c.
Epoetin-α 80.000 s.c. alle 2 Wochen s.c.
Epoetin-α 120.000 IE/kg alle 3 Wochen s.c.

1

Es gibt Daten, die eine vergleichbare Wirksamkeit einer initialen Darbepoetin-α-Dosierung von 300 μg mit einer Darbepoetin-α 500 μg Dosierung belegen

Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (HGF)

MonikaEngelhardt(DGHO), Freiburg

HeikeReinhardt(ADKA), Freiburg

AnkeSpoo(DGHO), Freiburg

Definition und Basisinformation

Hämatopoetische Wachstumsfaktoren (HGF) sind spezifische Mediatoren, die die Differenzierung und Proliferation von Blutstammzellen in verschiedene Linien unterstützen. Myeloische Wachstumsfaktoren (MGF), Erythropoetin (EPO) und Thrombopoetinrezeptoragonisten (TPO-Mimetika) werden zur raschen Regeneration linienspezifischer Zellpopulationen eingesetzt. Wachstumsfaktoren werden überwiegend in der supportiven Therapie und Prophylaxe hämatologischer und onkologischer Erkrankungen verwendet.

G-CSF und GM-CSF

G-CSF (Filgrastim, Filgrastim-sndz, Tbo-Filgrastim, Lenograstim, Pegfilgrastim, Lipegfilgrastim) und GM-CSF (Sargramostim) fördern die Bildung und Differenzierung von Vorläuferzellen der Granulo- bzw. Monozytopoese, aktivieren die Funktionen neutrophiler Granulozyten und beschleunigen deren Auswanderung aus dem Knochenmark. Sie verringern den Neutrophilenabfall und verkürzen die Neutropeniedauer nach Chemotherapie (30, 32). Granulopoetische HGF werden außerdem zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen (PBSZ) bei autologer und allogener Stammzelltransplantation eingesetzt (L8, 11, 18, 23, 32).
Auf dem europäischen Markt gibt es nach Ablauf der Patentrechte zudem G-CSF-Analoga (Biosimilars), die als biotechnologisch erzeugte, proteinbasierte Arzneistoffe nicht molekülidentisch zum Original sind, jedoch äquipotente Wirksamkeit zu Filgrastim zeigen (1, 19). Bisher verfügbare Studiendaten zeigen ein positives Kosten-Effektivitäts-Verhältnis bei gleicher Effektivität und Sicherheit (1).
Nach Chemotherapie ist die übliche Tagesdosis für z.B. Filgrastim 5 µg/kg KG und für Lenograstim 150 µg/m2 (bzw. 5 µg/kg KG). Pegfilgrastim wird als Einzeldosis von 6 mg pro Chemotherapiezyklus verabreicht (Empfehlungsgrad A; L8, 16, 26) und hat sich im Vergleich zu Filgrastim gleich wirksam gezeigt (16). Die G-CSF-Gabe beginnt 24–72 Stunden nach der letzten Zytostatikagabe und wird bis zur beginnenden Normalisierung der Leukozyten (über den Nadir hinweg) fortgeführt (Empfehlungsgrad B; L5, L8, 26). Alle Präparate werden subkutan (s.c.) verabreicht (Tab. B.24-1).
Bei Patienten mit Lungenkarzinomen und Kopf-Hals-Tumoren und durchgeführter Radiochemotherapie hat die Gabe von GM-CSF bzw. G-CSF zu einer erhöhten Thrombozytopenie bzw. zu einer verminderten lokoregionalen Tumorkontrolle geführt, wobei der Effekt von GM- bzw. G-CSF hierbei unklar ist (23). Prinzipiell wird bei G-CSF-Gabe eine engmaschige Überwachung bzgl. eines Kapillarlecksyndroms empfohlen (Schwellungen, Aufquellung, Atembeschwerden, Müdigkeit, Hypotonie, Hypoalbuminämie und Hämkonzentration). Eine Behandlung des Kapillarlecksyndroms erfolgt symptomatisch und ggf. mit Intensivmaßnahmen (3).

Risikofaktoren für eine febrile Neutropenie (FN)

Die FN ist definiert als Temperaturanstieg auf 38 °C länger als 1 Stunde oder eine einmalige Temperatur > 38,3 °C bei einer Leukozytenzahl < 1 × 109/L oder einer Neutrophilenzahl < 0,5 × 109/L. Das Risiko, während der Neutropeniephase eine Infektion zu entwickeln, ist von unterschiedlichen Faktoren abhängig. Dazu gehören behandlungs-, patienten- und krankheitspezifische Kriterien (Tab. B.24-2; L5). Klinische Studien zeigten, dass der Leukozytennadir während des ersten CTx-Zyklus sowie erniedrigte Hämoglobin(Hb)- oder Thrombozytenwerte prädiktiv für neutropenische Komplikationen in Folgezyklen sind. Bei vielen Tumorerkrankungen ist das Risiko des Auftretens einer FN während des ersten CTx-Zyklus am höchsten (L5, L8). Aus retrospektiven Daten wurden Modelle entwickelt, die eine Einteilung der Patienten in die jeweilige Risikogruppe sowie eine Abschätzung des individuellen Gesamtrisikos für das Auftreten einer FN erlauben (Abb. B.24-1). Aufgrund der befürchteten Resistenzentwicklung wird auch beim Vorliegen von Risikofaktoren keine generelle Antibiotikaprophylaxe empfohlen (Empfehlungsgrad B; L5).

Einsatz zur Prophylaxe

Primäre Infektionsprophylaxe
Zur Vermeidung neutropenischer Infektionen oder zur Unterstützung der Antibiotikatherapie wird G-CSF prophylaktisch eingesetzt. G-CSF ermöglicht die protokoll- und zeitgerechte CTx-Gabe oder eine Zeit- und/oder Dosiseskalation (Empfehlungsgrad A; L5, L8). Bei Patienten mit soliden Tumoren und Lymphomen reduziert eine prophylaktische G-CSF-Gabe die Inzidenz neutropenischer Komplikationen unter CTx; eine Verlängerung des Gesamtüberlebens konnte in Metaanalysen nicht bewiesen werden (4, 26). Auf der Basis aktueller Studienergebnisse wird die prophylaktische G-CSF-Gabe generell empfohlen, wenn das Risiko einer Infektion oder einer febrilen Neutropenie > 20% beträgt (Empfehlungsgrad A; L5, L8, Abb. B.24-1). Außerdem bei folgenden Situationen:
  • Patienten mit Risikofaktoren für infektiöse Komplikationen wie Vorbestrahlung im Beckenbereich oder zusätzlichen Infektionsproblemen.

  • Dosisdichter und/oder dosisintensiver Therapie, wenn eine Verbesserung des Überlebens dadurch nachgewiesen ist, auch bei Patienten mit Risiko < 10% (Empfehlungsgrad A; L5, L8, 7, 31).

  • Patienten > 65 Jahre, die eine Chemotherapie (z.B. CHOP oder CHOP-ähnliche Regime) in kurativer Intention erhalten. Durch Senkung der Infektionsrate kann hiermit die Applikation der CTx-Zyklen ohne Verzögerung erreicht werden (Empfehlungsgrad B; L8, 30, 31).

Sekundäre Infektionsprophylaxe
Nach Fieber in der neutropenischen Phase im vorherigen CTx-Zyklus wird der Einsatz von G-CSF in den Folgezyklen empfohlen, falls dies für den Behandlungserfolg entscheidend ist. Die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens von Fieber in der Neutropenie kann dadurch vermindert werden (Empfehlungsgrad B; L8; Abb. B.24-1). Bei palliativem Therapieansatz oder fehlender Prognoseverbesserung durch Dosiserhaltung oder -steigerung ist die Dosisreduktion einer G-CSF-Verabreichung vorzuziehen (L5, L8).
Afebrile Neutropenie
In der afebrilen Neutropenie wird die prophylaktische G-CSF-Gabe nicht empfohlen, da zwar die Dauer der Neutropenie verkürzt, jedoch keine Verbesserung in Bezug auf die Zahl der wegen febriler Neutropenie und infektiöser Komplikationen hospitalisierten Patienten, die Dauer der Antibiotikatherapie und die Hospitalisationsdauer erreicht wird (Empfehlungsgrad A; L2, L8).

Therapeutischer Einsatz

Eine interventionelle Therapie zusätzlich zur antiinfektiösen Therapie ist i.d.R. nicht indiziert. Nur bei schweren klinischen Verläufen und hohem Mortalitätsrisiko, z.B. bei verlängerter (> 10 Tage) oder erheblicher Neutropenie (< 0,1 × 109/L), Pneumonie, Pilzinfektion, Sepsis oder Multiorganversagen, Alter > 65 Jahre mit Lymphozytopenie nach Therapie und/oder FN in vorherigen Therapiezyklen, wird G-CSF in Kombination mit Antibiotika empfohlen (Empfehlungsgrad A; L5, L8, 8).

Mobilisierung peripherer Blutstammzellen (PBSZ)

G-CSF führt zur mehrfachen Steigerung der Zahl mobilisierbarer Stammzellen (CD34+) im Apherisat (Empfehlungsgrad A; 11) und zur raschen hämatopoetischen Regeneration. Die Stammzellmobilisierung wird nach CTx mit nachfolgender G-CSF-Applikation oder durch die alleinige G-CSF-Stimulation erreicht. Ersteres wird von europäischen Arbeitsgruppen aufgrund der Tumorzell-Eradikation und der höheren CD34+-Mobilisierung favorisiert (Empfehlungsgrad A; 11). Nach der Gabe von 10 µg/kg KG bei allogenen Spendern wird die Leukapherese an Tag 5 begonnen. Nach CTx und G-CSF-Gabe wird in Abhängigkeit vom CTx-Protokoll der Beginn der Leukapherese am 9. bis 15. Tag nach CTx-Gabe angestrebt (Empfehlungsgrad A). Dabei sollten nach Durchschreiten des Leukozytennadirs idealerweise Leukozytenwerte > 5,0–10,0 × 109/L und CD34+-Zellen > 10–20/µl erreicht sein (Empfehlungsgrad B; L5, 11).
Zur Verbesserung der Mobilisierung hämatopoetischer Stammzellen in das periphere Blut kann, ergänzend zu G-CSF, Plerixafor (AMD3100, ein CXC-Motiv-Chemokinrezeptor-4-Rezeptor-Antagonist) eingesetzt werden. Hierzu wird G-CSF einmal täglich ab Tag 1 bis 4 appliziert und Plerixafor ab Tag 4 zusätzlich bis zur Beendigung der Leukapherese verabreicht (0,24 mg/kg KG [maximale Dosis 40 mg/d] s.c.). Bei autologer Stammzellapharese zeigten Studien, dass der CXCR4-Inhibitor Plerixafor, am 4. oder 5. Tag kombiniert mit G-CSF eingesetzt, den Anstieg von peripheren Stammzellen deutlich erhöhen kann (6, 9, 12, 15, 17, 27). Inwieweit die optimale Dosierung von Plerixafor bestmöglich zur Absammlung autologer bzw. allogener Stammzellen eingesetzt werden kann, ist Gegenstand weiterführender Untersuchungen (17).
Infektionsprophylaxe nach myeloablativer Chemotherapie
Nach myeloablativer CTx mit autologer Blutstammzelltransplantation (SZT) führt G-CSF zur beschleunigten Regeneration, zur Verkürzung der Neutropeniephase, zur Verminderung der Infektionstage und des Antibiotikaverbrauchs sowie zur Verkürzung der Hospitalisierungszeit (L8). Bei Verwendung von 5–20 µg/kg KG zeigte sich zwischen den Dosisgruppen kein Unterschied bzgl. des Anstiegs der Granulozytenwerte, so dass eine höhere G-CSF-Dosis nicht indiziert ist (Empfehlungsgrad A; L5).
CSF können nach einer allogenen SZT zur Reduktion der Dauer einer schweren Neutropenie eingesetzt werden (Empfehlungsgrad C; L8).

Nebenwirkungen

Unter G-CSF treten bei 15–40% der Patienten Knochen- und Gliederschmerzen auf, die auf peripher wirksame Analgetika ansprechen. Selten sind Kopfschmerzen, Psoriasis, kutane Vaskulitis, allergische Reaktionen, leichte Alopezie und Splenomegalie. Sehr selten (0,01–0,1%) werden interstitielle Pneumonien beobachtet, die bei maximal raschem Leukozytenanstieg mit Zytokinausschüttung entstehen und zum Atemnotsyndrom (ARDS) führen können (26). Bei Verdacht muss G-CSF sofort abgesetzt werden. Es muss umgehend eine i.v. Steroidtherapie begonnen und negativ bilanziert werden. Eine Antikörperbildung gegen G-CSF ist nicht beschrieben. Bei Bleomycin-haltigen Regimen besteht ein erhöhtes Risiko der pulmonalen Toxizität (L5). Unter GM-CSF treten gehäuft Fieber und Myalgien auf (L5, 26).

Erythropoese-stimulierende Faktoren (ESF)

Viele Tumorpatienten entwickeln eine Anämie, deren Häufigkeit und Schweregrad von Tumortyp, Tumorstadium und Intensität der Tumortherapie abhängt. Die rasche Korrektur einer CTx-induzierten Anämie kann durch Erythrozytentransfusionen erfolgen.

Erythropoese stimulierende Faktoren (ESF)

ESF stimulieren Wachstum und Differenzierung von Vorläuferzellen und bewirken einen dosisabhängigen Anstieg der Erythrozyten, des Hämatokrits und der Hb-Konzentration. Verfügbar sind:
  • Rekombinantes humanes Erythropoetin (rHu-EPO): Das gentechnologisch gewonnene Epoetin ist bzgl. der Aminosäuren identisch mit dem endogenen humanen, aus Urin isolierten Erythropoetin. Es gibt verschiedene rekombinante Varianten, die Unterschiede im jeweiligen Glykosylierungsmuster aufweisen. Hauptsächlich sind Epoetin-α und Epoetin-β verfügbar. Inzwischen sind z.B. Epoetin-ζ und -θ ebenfalls zugelassen. Auch Biosimilars sind erhältlich, die sich teilweise in zugelassener Indikation, Applikationsart und Dosierung unterscheiden können, was beim therapeutischen Einsatz zu beachten ist (20, 24).

  • Darbepoetin-α Besitzt mit insgesamt fünf stickstoffgebundenen Kohlenhydratketten im Vergleich zu rHu-EPO mit drei gleichartigen Ketten eine längere Halbwertszeit und In-vivo-Aktivität.

Anämiebehandlung bei Tumorpatienten

Die ESF-Anwendung kann bei erwachsenen Patienten mit nichtmyeloischen malignen Erkrankungen ausschließlich bei symptomatischer, chemotherapieinduzierter Anämie (Hb-Wert ≤ 10 g/dl) indiziert sein. Ziel der ESF-Gabe bei Tumorpatienten ist ein verringerter Bedarf für Bluttransfusionen sowie die Verbesserung der Anämie-Symptome. Beim myelodysplastischem Syndrom (MDS) sind ESF zur Behandlung der Anämie nicht zugelassen, verschiedene Studien zeigen jedoch, dass Anämien besonders bei Niedrigrisiko-MDS-Patienten durch EPO erfolgreich korrigiert werden können. Auch die Kombination von EPO und G-CSF kann ein hämatologisches Ansprechen induzieren (28, 35).

Aktuelle Empfehlungen bei onkologischen Patienten

Entscheidend für den sicheren Einsatz von ESF ist, dass Hb-Werte auf maximal 12 g/dl angehoben werden (Empfehlungsgrad A; L1). ESF sollte nicht prophylaktisch appliziert werden, wenn zu Beginn einer Therapie normale Hb-Werte vorliegen. Bei Tumorpatienten mit kurativem Behandlungsansatz sollten zunächst Erythrozytenkonzentrate transfundiert werden. Der endogene EPO-Spiegel vor EPO-Therapie ist kein Indikator für das Therapieansprechen (Ausnahme: MDS-Patienten; 20, 34).
Die empfohlene Anfangsdosis für Epoetin-α ist 40.000 IE s.c. oder 450 IE/kg KG s.c. pro Woche; diese kann als einmalige Injektion oder in Teildosen 3 ×/Woche erfolgen. Empfohlene Anfangsdosen sind für Epoetin-α 30.000 IE/Woche s.c. und für Darbepoetin-α 500 µg (6,75 µg/kg) s.c. alle 3 Wochen. Alternativ können 2,25 µg/kg KG einmal wöchentlich appliziert werden (Tab. B.24-3; L4, L7). Eine Dosiserhöhung bei initial inadäquatem Ansprechen ist gemäß den Empfehlungen des National Comprehensive Cancer Network sowie der European Society of Oncology möglich (L4, 24). Eine Dosisreduktion um 25–50% ist angezeigt, sobald unter ESF-Therapie Hb-Werte erreicht werden, die eine Transfusion verhindern, bzw. bei zu raschem Hb-Anstieg (> 1 g/dl in 2 Wochen; L7). Prinzipiell sollte die ESF-Gabe patientenindividuell in der niedrigsten Dosierung, die eine Transfusion verhindert, erfolgen (L7). Da bei der s.c. Gabe das ESF langsamer aus dem Plasma eliminiert wird, ist diese effektiver und einer i.v. Gabe vorzuziehen (14). Das Blutbild ist während der Therapie engmaschig zu kontrollieren (Empfehlungsgrad A; L1; Abb. B.24-2). Bei unzureichendem Ansprechen nach 8 Wochen wird die Behandlung beendet. ESF sollten spätestens 6–8 Wochen nach Beendigung der CTx abgesetzt werden. Der Einsatz von ESF bei CTx-Substanzen und Erkrankungen, die ebenso mit einem erhöhten Thromboembolierisiko vergesellschaftet sind, sollte mit Vorsicht erfolgen (Empfehlungsgrad A; L1).

ESF-Sicherheit

Durch die ESF-Behandlung können die Anzahl der Erythrozytentransfusionen und die damit zusammenhängenden Komplikationen reduziert werden (2, 5). Allerdings wurde unter ESF-Therapie eine erhöhte Inzidenz für thromboembolische Komplikationen festgestellt, und es gibt zudem Hinweise für ein erhöhtes Mortalitätsrisiko bei bestimmten Tumorpatienten (25). Deshalb sollte der ESF-Einsatz in Abhängigkeit von Tumorart und -stadium, Symptomen sowie Komorbiditäten (z.B. Risikofaktoren für Thrombosen) für jeden Patienten sehr sorgsam geprüft werden. Insgesamt geht der Trend zu einem zurückhaltenden Einsatz bei Tumorpatienten, insbesondere, wenn die Tumorerkrankung mit kurativer Absicht behandelt wird. Da ESF Nebenwirkungen (NW) induzieren können, sind zukünftig Studienanstrengungen nötig, die die Mechanismen dieser NW klären und evaluieren, bei welchen Patienten diese besonders auftreten. Aktuelle Studien zeigen, dass die Leitlinien- und FDA-Empfehlungen auch unter dem Gesichtspunkt des erhöhten kardiovaskulären Risikos bedacht werden sollten und ESF noch immer zu hoch dosiert eingesetzt werden.

Nebenwirkungen

Bei den oben angegebenen Dosierungen können Übelkeit, grippeartige Symptome und Blutdruckerhöhungen auftreten. Eine unter ESF-Behandlung auftretende Erythroblastopenie, auch als PRCA (pure red cell aplasia) bezeichnet, ist sehr selten. PRCA wurde insbesondere bei Patienten mit renal bedingter Anämie beobachtet und lässt sich vermutlich mit dem Herstellungsverfahren in Zusammenhang bringen (24). Eine Literaturanalyse aus 17 Epoetin-Studien zur Lebensqualität zeigte, dass die Therapie mit ESF mit Anhebung der Hb-Spiegel nicht zur Verbesserung der Lebensqualität bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz führt, so dass auch geringere Hb-Zielwerte (< 12 g/dl) bei diesen Patienten ausreichend sind (10).

Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten: Romiplostim und Eltrombopag

Bei der ITP (Immunthrombozytopenie) handelt es sich um eine heterogene Autoimmunkrankheit, die durch die immunologische Zerstörung intakter Thrombozyten charakterisiert ist und mit Blutungen von Haut bzw. Schleimhaut einhergehen kann. Während die sekundäre ITP durch virale Infektionen (Hepatitis C, HIV), Autoimmunerkrankungen und bestimmte Arzneimittel verursacht wird, stellt die primäre ITP eine Ausschlussdiagnose – basierend auf Anamnese, körperlicher Untersuchung, großem Blutbild und peripherem Blutausstrich – dar. Die primäre ITP ist eine erworbene Erkrankung, gekennzeichnet durch eine isolierte Thrombozytopenie mit einer peripheren Thrombozytenzahl < 100 × 109/L, die ohne kausal begründete Ursache auftritt (L6). Mit einer Inzidenz von 0,2–0,4 Neuerkrankungen pro 10.000/Jahr und einer Prävalenz von ca. zwei chronischen ITP-Patienten pro 10.000 Einwohnern gilt die ITP als seltene Erkrankung (L3). Die beiden Thrombopoetinmimetika Romiplostim und Eltrombopag sind zur Behandlung der ITP zugelassen. Weitere Indikationen für Eltrombopag sind Thrombozytopenie bei Hepatitis-C-Virus-Infektion, wenn eine Interferon-Therapie durch Thrombozytopenie verhindert oder die Therapieaufrechterhaltung limitiert ist (hepatologisches Konsil), sowie eine erworbene schwere aplastische Anämie, die therapierefraktär oder stark vorbehandelt und für eine SZT nicht geeignet ist (29).

Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten

Thrombopoetin (TPO) ist ein Glykoprotein, das vorwiegend in den Leberparenchymzellen gebildet wird und über Bindung an den TPO-Rezeptor Differenzierung und Proliferation von Megakaryozyten steuert und gleichzeitig die physiologische Thrombopoese stimuliert (21).
Romiplostim, ein Fc-Fusionsprotein, das als Agonist am TPO-Rezeptor wirkt, wird als wöchentliche subkutane Gabe verabreicht. Die Dosis zur Therapieeinleitung beträgt 1 µg/kg KG, daraufhin erfolgt eine Dosisanpassung in 1-µg/kg-KG-Schritten in Abhängigkeit von der Thrombozytenzahl (maximale Dosis: 10 µg/kg KG s.c. pro Woche). Bei Therapieeinleitung sollte die Thrombozytenzahl bis zur stabilen Erkrankung wöchentlich gemessen werden, dann monatlich (13). Therapieziel bei ITP-Patienten ist das Erreichen von Thrombozytenwerten ≥ 50 × 109/L (3).
Eltrombopag bindet an die transmembrane Domäne des TPO-Rezeptors und aktiviert auf diese Weise eine Signalkaskade, die zu erhöhter Thrombozytenproduktion führt (33). Eltrombopag wird als tägliche orale Gabe bei ITP mit einer Anfangsdosis von 50 mg (bei Patienten ostasiatischer Abstammung: 25 mg) verabreicht. Die Dosisanpassung erfolgt in Abhängigkeit der Thrombozytenzahl (Maximaldosis: 75 mg/d; 29).

ITP-Behandlung und Stellenwert der TPO-Rezeptor-Agonisten

In der Praxis liegt der Grenzwert für eine Therapieeinleitung bei neu diagnostizierter ITP und Abwägung individueller Risikofaktoren (z.B. Alter > 60 Jahre) bei einer Thrombozytenzahl < 30 × 109/L (Empfehlungsgrad C; L6). Als Erst- und Zweitlinientherapie werden Steroide oder Rituximab (CD20-Antikörper) verwendet, bei starker Blutung auch in Kombination mit i.v. Immunglobulinen (IVIg) und ggf. Thrombozytenkonzentraten. Durch Splenektomie wird die höchste Rate an dauerhaften kompletten Remissionen erzielt. Diese sollte aber wegen möglicher Spontanremission bis 12 Monate nach Diagnosestellung, außer bei bedrohlichen Blutungen, verschoben werden. Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten können bei Kontraindikation zur Splenektomie als Zweitlinientherapie bzw. bei Rückfall nach Splenektomie als Drittlinientherapie eingesetzt werden (Empfehlungsgrad B; L6). Bei nicht splenektomierten Patienten mit Blutungsrisiko und Nicht-Ansprechen auf Erstlinientherapie (Kortikosteroide, IVIg) stellen sowohl Rituximab (nicht zur Behandlung der ITP zugelassen) als auch TPO-Mimetika mögliche Therapiealternativen dar (Empfehlungsgrad B; L6).

Nebenwirkungen, Monitoring und Warnhinweise

Zu den häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien gehörten Kopfschmerzen, Epistaxis, Prellungen, Übelkeit, Fatigue, Diarrhö, Arthralgie, Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis (22, 33, 37). Der Thrombopoetin-Rezeptor wird auf Zellen der myeloischen Reihe exprimiert. Die Stimulation bestehender maligner Erkrankungen des hämatopoetischen Systems ist, wie generell bei Wachstumsfaktoren, nicht auszuschließen (36). Daher wird vor einer Anwendung der TPO-Mimetika bei anderen Erkrankungen, die mit einer Thrombozytopenie einhergehen (z.B. MDS wegen Progressionsrisiko zur AML) gewarnt (3). Aufgrund einer Rebound-Thrombozytopenie und eines erhöhten Blutungsrisikos wird nach Beendigung der Therapie eine wöchentliche Überwachung der Thrombozytenzahl während der ersten 4 Wochen empfohlen. Bei Patienten mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse ist bei einer Therapie mit TPO-Mimetika besondere Vorsicht geboten. Bei Romiplostim kamen thrombotische Ereignisse in den Studien bei 6,5% der Patienten vor, unabhängig von den Thrombozytenzahlen (22). Wegen seltener Fälle einer Retikulin-Bildung im Knochenmark und dem Risiko einer Knochenmarkfibrose werden Untersuchungen auf morphologische Zellabnormailtäten mittels peripherem Blutausstrich und großem Blutbild (und ggf. Knochenmarkpunktion) empfohlen (3, 29). Unter Eltrombopag-Therapie sollte die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin) überwacht werden (33).

Autorenadressen

Prof. Dr. Monika Engelhardt
Universität Freiburg
Klinik für Innere Medizin I
Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg
Heike Reinhardt
Universität Freiburg
Klinik für Innere Medizin I
Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg
Dr. Anke Spoo
Schwarzwald-Baar Klinikum
Villingen-Schwenningen GmbH
Klinikstr. 11
78052 Villingen-Schwenningen

Leitlinien

L1

M Engelhardt V Thierry Hämatopoetische Wachstumsfaktoren – DGHO Onkopedia [Internet]. [cited 2012 Sep 20] available from: http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/behandlung-mit-haematopoetischen-wachstumsfaktoren 2009

L2

J Klastersky J de Naurois Management of febrile neutropaenia: esmo clinical practice guidelines Ann Oncol 27 2016 v111 v118

L3

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