© 2019 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

BD03-9783437228773.10001-8

10.1016/BD03-9783437228773.10001-8

D03-9783437228773

Bradykarde Herzrhythmusstörungen

Bernd Lemke (DGK)

Lüdenscheid; Oliver Turschner (DGK)

Coburg; Johannes Brachmann (DGK)

Coburg: Oliver Przibille (DGK)

Frankfurt a.M.; Bernd Nowak (DGK)

Definition

HerzfrequenzenRhythmusstörungenbradykardeHerzrhythmusstörungenbradykarde < 60/min werden als BradykardieBradykardie bezeichnet. Bradykarde Rhythmusstörungen sind gekennzeichnet durch eine kontinuierlich niedrige Herzfrequenz oder intermittierend ausfallende Herzaktionen. Ursächlich liegt den bradykarden Rhythmusstörungen eine durch Ischämie, Entzündung, Fibrose, degenerative Veränderungen oder erhöhten Vagotonus bedingte Störung der Impulsbildung und/oder Impulsleitung zugrunde. Die Veränderungen können im Bereich des Sinusknotens, des Atriums, des AV-Knotens oder des intraventrikulären Erregungsleitungssystems lokalisiert sein. Symptome der bradykarden Rhythmusstörung sind Schwindel, Palpitationen, Synkope (Adams-Stokes-Anfall), Leistungsabfall, Herzinsuffizienz und plötzlicher Herztod. Sie können aber auch asymptomatisch verlaufen. Dabei ist auszuschließen, dass der Zustand reversibel ist (z.B. Ischämie, Medikamentenintoxikation, Elektrolytentgleisung, entzündliche Herzerkrankung, Sepsis) und durch temporäre Stimulation und/oder Absetzen einer verzichtbaren chronotropen/dromotropen Medikation beseitigt werden kann.
Für die Entscheidung zur permanenten Herzschrittmachertherapie ist die klinische Symptomatik von größerer Bedeutung als die Ätiologie. Während eine persistierende Bradykardie eindeutig auf einen intrinsischen AV-Block oder ein intrinsisches Sick-Sinus-Syndrom hinweist, ist die Bedeutung einer intermittierenden Bradykardie weniger klar, da sie aus variablen Anteilen intrinsischer und extrinsischer Mechanismen resultieren kann (L2).
Die Leitlinien teilen die Indikationsklassen in I (indiziert), IIa (sollte in Erwägung gezogen werden), IIb (kann in Erwägung gezogen werden) und III (nicht indiziert) ein, verbunden mit einem Evidenzgrad A (mehrere randomisierte Studien und Metaanalysen), B (eine randomisierte Studie oder nicht-randomisierte Studien) und C (Expertenmeinung). Parallel hierzu ist der Empfehlungsgrad nach dem Nationalen Programm für Versorgungsleitlinien wiedergegeben: A: starke Empfehlung (⇈); B: Empfehlung (↑); C: Empfehlung offen (↔).

Unterteilung der Bradykardien

Die aktuelleBradykardie Leitlinie zur Herzschrittmachertherapie (L2, L3) hat die Indikationsstellung zur Schrittmachertherapie vereinfacht und die Korrelation zwischen Bradykardie und Symptomatik betont. Die Bradykardien werden in persistierende, intermittierende (mit EKG-Dokumentation) und vermutete Bradykardien (ohne EKG-Dokumentation) unterteilt. Dies stellt die notwendige Diagnostik in den Vordergrund: Ein einfaches EKG genügt bei persistierenden Bradykardien. Intermittierende Bradykardien benötigen abhängig von ihrer Häufigkeit Langzeit-EKG, Ereignisrekorder bis zu 30 Tagen oder implantierbare Loop-Rekorder. Bei nicht dokumentierten spontanen Bradykardien muss ein Zusammenhang zwischen Rhythmusstörung und Symptomatik wahrscheinlich sein, z.B. bei bifaszikulären Schenkelblöcken und bei Asystolien unter Karotismassage oder bei der Kipptischuntersuchung. Die Einteilung verdeutlicht auch den Zusammenhang zwischen Symptomen und Bradykardie: Persistierende Bradykardien verursachen eher unspezifische Symptome wie die einer Herzinsuffizienz, während intermittierende Bradykardien typischerweise Synkopen oder Präsynkopen hervorrufen.
Die klinisch gebräuchliche Diagnose „bradykardes VorhofflimmernVorhofflimmernbradykardes“ findet sich in den aktuellen Leitlinien nicht wieder. Bei Vorhofflimmern mit regelmäßigem langsamem Ventrikelrhythmus erfolgt die Zuordnung zum AV-Block III. Grades, der unabhängig von einer Symptomatik eine Klasse-I-Indikation zur Schrittmacherimplantation darstellt. Bei einem bradykarden unregelmäßigen Ventrikelrhythmus liegen AV-Überleitungsstörungen vor, die bei Vorhofflimmern nicht weiter differenziert werden können. Da vagale Einflüsse auf den AV-Knoten physiologisch sind, besteht bei Vorhofflimmern mit unregelmäßiger bradykarder Überleitung nur bei eindeutiger Assoziation mit einer Symptomatik eine Indikation zur Schrittmacherimplantation. Eine definierte Pausenlänge als Indikation zur Schrittmachertherapie wird nicht genannt.
Die Leitlinie zur Schrittmachertherapie stellt für das Schrittmachersystem eine 1. Wahl, eine 2. Wahl und in einigen Fällen auch eine 3. Wahl vor. Hiermit ist gemeint, dass generell (bei > 50% der Patienten) Systeme der 1. Wahl implantiert werden sollten, bei einer Minderzahl (< 50%) auch Systeme der 2. Wahl und nur in individuellen Einzelfällen (< 5%) Systeme der 3. Wahl (L3). Diese Einteilung reflektiert die Tatsache, dass zwar ein Konsens bezüglich der optimalen Stimulationsform besteht, dieser jedoch weniger gut durch Studien abgesichert ist als gewünscht.

Persistierende Bradykardien

Sinusknotenerkrankung

Definition
Bei der persistierendenBradykardiepersistierendeSinusknotenerkrankung Form der Sinusknotenerkrankung handelt es sich meist um eine Impulsverlangsamung (Sinusbradykardie) in Ruhe oder unter Belastung.
Symptome
Leitsymptome sind vorwiegend Leistungsabfall, Luftnot und Schwindel.
Diagnostik
Ausschlussdiagnostik
Ein normaler Rhythmus im Ruhe- oder Belastungs-EKG schließt eine symptomatische Sinusknotenerkrankung aus.
Nachweisdiagnostik
Bei persistierenden Bradykardien genügt ein einfaches EKG. Dabei weist die normale Sinusknotenfrequenz große individuelle Schwankungen auf. In Ruhe liegt sie zwischen 50 und 80/min, aber auch Bradykardien von 30/min im Schlaf sind bei Herzgesunden, insbesondere gut Trainierten, noch als normal anzusehen. Wird unter Belastung eine maximale Herzfrequenz von 100–110/min nicht überschritten oder an der anaeroben Schwelle eine Herzfrequenz von < 90/min erreicht, spricht man von einer chronotropen Inkompetenz. Klinisch entscheidend ist dabei eine eingeschränkte Belastbarkeit.
Therapie
Bei Patienten mit permanenter Sinusbradykardie (inklusive chronotroper Inkompetenz) und einem klaren Zusammenhang zur Symptomatik besteht eine Klasse-I-Indikation (Empfehlungsgrad A, Evidenzgrad B) zur Schrittmacherimplantation. Wird dieser Zusammenhang lediglich vermutet, besteht nur eine Klasse-IIb-Indikation (Empfehlungsgrad C, Evidenzgrad C). Bei asymptomatischen oder durch reversible Ursachen ausgelösten Sinusbradykardien ist eine Schrittmacherimplantation nicht indiziert (Klasse-III-Indikation, Evidenzgrad C). Es werden keine Grenzwerte (z.B. Bradykardie < 40/min oder Pause > 3 Sekunden) verwendet. Dies erscheint sinnvoll, da eine Sinusbradykardie abhängig von Alter, Trainingszustand und Komorbidität eine unterschiedliche symptomatische Bedeutung besitzt. Die Forderung eines klaren Zusammenhangs zwischen Symptomatik und Arrhythmie wird dadurch unterstrichen, dass bei vermutetem Zusammenhang nur noch in Einzelfällen ein Schrittmacher indiziert ist. Bei medikamentös induzierter Sinusbradykardie muss entschieden werden, ob die Medikation tatsächlich erforderlich ist (z.B. Digitalisierung) oder durch eine nicht bradykardisierende Medikation ersetzt werden kann. Ist die Medikation nicht verzichtbar (z.B. Beta-Blocker nach Myokardinfarkt und/oder bei Herzinsuffizienz), sollte sie beibehalten und ein Schrittmacher implantiert werden. Eine bloße Reduktion der Dosis verhindert eine Bradykardie i.d.R. nicht.
Wahl des Schrittmachersystems
Für Patienten mit Sinusknotenerkrankung führt eine Zweikammer-Schrittmacherstimulation (DDD) im Vergleich zur ventrikulären Einkammerstimulation (VVI) zu einer Reduktion von Vorhofflimmern und Schlaganfall, jedoch nicht zu einer Abnahme von Hospitalisationen aufgrund von Herzinsuffizienz oder der Mortalität. Sie reduziert das Risiko für ein Schrittmachersyndrom, das bei mehr als einem Viertel der Patienten mit Sinusknotenerkrankung nach VVI-Implantation auftritt. Auch wenn es sich um einen weichen Endpunkt handelt, ist ein Schrittmachersyndrom mit einer Reduktion der Lebensqualität assoziiert und rechtfertigt die Bevorzugung einer Zweikammerstimulation. Allerdings war auch unter der Zweikammerstimulation die Häufigkeit von Vorhofflimmern in Abhängigkeit vom Ausmaß der rechtsventrikulären Stimulation erhöht (24). Wurden im Vergleich hierzu DDD-Schrittmacher mit AV-überleitungserhaltenden Algorithmen eingesetzt, konnte die Inzidenz von Vorhofflimmern um 40% reduziert werden (25). Dennoch kann die reine Vorhofstimulation (AAI; 1) der DDD-Stimulation nicht mehr als überlegen angesehen werden. In einer großen prospektiven randomisierten Studie (20) gab es bezüglich der Mortalität als primären Endpunkt im Vergleich zur DDD-Stimulation keine Unterschiede, paroxysmales Vorhofflimmern und das Risiko einer Re-Operation waren aber unter AAI-Stimulation signifikant erhöht. Deshalb wird als 1. Wahl bei der Sinusknotenerkrankung die Implantation eines DDD-Schrittmachers mit AV-Zeit-Management (AVM) empfohlen, der AAI-Schrittmacher ist nur noch 2. Wahl, ein VVI-Schrittmacher ist bei der Sinusknotenerkrankung nicht vorgesehen. Bei chronotroper Inkompetenz sollte einem frequenzadaptiven System (DDDR/AAIR) der Vorzug gegeben werden. Allerdings sind heutzutage ohnehin alle Systeme frequenzadaptiv.

Erworbener AV-Block

Symptome
LeitsymptomeBlockatrioventrikulärer des höhergradigen AV-BlocksAV-Blockerworbener können Schwindel, Präsynkopen, Synkopen, Leistungsschwäche, Herzinsuffizienz und Herz-Kreislauf-Stillstand sein. Er kann aber auch asymptomatisch sein.
Diagnostik
Ausschlussdiagnostik
Eine normale PQ-Zeit bei kontinuierlicher EKG-Registrierung während der Symptomatik schließt eine atrioventrikuläre Leitungsstörung aus.
Nachweisdiagnostik
Die Nachweisdiagnostik erfolgt durch EKG-Registrierung von AV-Blockierungen im Ruhe-EKG, ggf. im Langzeit- oder Belastungs-EKG, möglichst in Korrelation mit der Symptomatik. Man sieht eine Verlängerung der PQ-Zeit > 0,2 Sekunden bei AV-Block I. Grades und teilweise nicht übergeleitete P-Wellen bei AV-Block II. Grades. Der Ausfall kann nach kontinuierlicher Verlängerung der PR-Intervalle erfolgen (Mobitz Typ 1, Wenckebach) und geht im Normalfall mit schmalen Kammerkomplexen einher. Er kann aber auch unvorhergesehen mit konstanten PR-Intervallen vor und nach der Blockierung auftreten (Mobitz Typ 2) und ist dann oft mit einem verbreiterten QRS-Komplex (> 120 ms) assoziiert. Tritt die Blockierung in einem regelmäßigen 2:1-Verhältnis auf, ist eine sichere Zuordnung zu Typ 1 oder 2 nicht möglich. Hinweise liefern auch hier die Breite des QRS-Komplexes und die Änderung der Überleitung unter körperlicher Belastung oder nach Katecholamin- bzw. Atropin-Gabe. Der AV-Block III. Grades (totaler AV-Block) ist gekennzeichnet durch die vollständige Unterbrechung der AV-Überleitung mit kompletter Dissoziation von P-Wellen und QRS-Komplexen und einem etwaigen ventrikulären Ersatzrhythmus.
Therapie
Grundsätzlich muss geprüft werden, ob der AV-Block durch bradykardisierende Substanzen (Digitalis, Beta-Blocker, Kalziumantagonisten, Antiarrhythmika), Elektrolytstörungen oder zeitlich begrenzt durch intermittierende Schädigung des Reizleitungssystems (akute Myokardischämie, akute entzündliche Myokarderkrankung) bedingt ist. Er erfordert dann keine spezifische Dauertherapie. Eine medikamentöse Stabilisierung bei AV-Überleitungsstörung ist nur kurzfristig möglich. Dafür bieten sich Parasympatholytika bei AV-Knoten-Blockierung und Sympathomimetika bei AV-Knoten- und intraventrikulären Blockierungen an. Bei Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen gegen diese Medikamente (Myokardinfarkt) wird eine passagere Schrittmacherstimulation durchgeführt.
Im Gegensatz zur Sinusbradykardie kann bei AV-Blockierungen eine Schrittmachertherapie auch bei asymptomatischen Patienten aus prognostischen Gründen indiziert sein. Auch wenn hierzu die Evidenzlage nur moderat ist, besteht doch Konsens, dass bei Patienten mit AV-Block II. Grades vom Mobitz Typ 2 und bei AV-Block III. Grades eine Indikation zur dauerhaften Herzschrittmachertherapie vorliegt (Klasse-I-Indikation, Empfehlungsgrad A, Evidenzgrad C). Beim AV-Block II. Grades vom Mobitz-Typ 1 (Wenckebach) bestehen kontroverse Ansichten bezüglich einer prognostischen Schrittmacherimplantation, sodass hier Symptome und die Gefahr einer Progression der Leitungsstörung (QRS-Breite, in Einzelfällen His-Bündel-Elektrogramm) mit in die Entscheidung einfließen (Klasse-IIa-Indikation, Empfehlungsgrad B, Evidenzgrad C).
Wahl des Schrittmachersystems
Die vorhofbeteiligende Stimulation (DDD/VDD) ist im Vergleich zur rechtsventrikulären Einkammerstimulation (VVI/VVIR) die hämodynamisch günstigere Stimulationsform. Es besteht eine starke Evidenz, dass sich die Symptome unter Zweikammerstimulation deutlicher verbessern als unter Einkammerstimulation. Allerdings konnte beim AV-Block durch die vorhofbeteiligende Stimulation weder die Morbidität (Hospitalisation, Herzinsuffizienz) noch die Mortalität günstig beeinflusst werden (8, 14, 27). Auch der Effekt auf die Stabilität des Vorhofrhythmus fiel geringer aus als beim Sinusknotensyndrom (8, 13) bzw. war mit der rechtsventrikulären Einkammerstimulation vergleichbar (27). Deshalb ist die Empfehlung für ein Zweikammersystem beim AV-Block (DDD: 1. Wahl, VDD: 2. Wahl) eher weich und lässt die Entscheidung für ein Einkammersystem in Einzelfällen durchaus zu (VVIR: 3. Wahl). Bei binodaler Erkrankung sollte als 1. Wahl ein frequenzadaptives Zweikammersystem implantiert werden, als 2. Wahl ein DDD-System und als 3. Wahl ein VVIR-System. Im Hinblick auf die Notwendigkeit einer Antikoagulation sollte das Auftreten von Vorhofflimmern während der Nachkontrollen anhand der diagnostischen Speicher beurteilt werden.
Auch bei Patienten mit Vorhofflimmern und bradykarder Überleitung werden frequenzadaptive Systeme empfohlen (VVIR), da diese im Vergleich zur starrfrequenten Einkammerstimulation zu einer verbesserten Leistungsfähigkeit und einer Symptomabnahme führen. Die untere Grenzfrequenz sollte beim permanenten Vorhofflimmern höher als bei erhaltenem Sinusrhythmus programmiert werden (z.B. 70/min), die maximale Sensorfrequenz dagegen restriktiv (z.B. 110–120/min), um ein „Overpacing“ zu vermeiden. Bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion, die voraussichtlich einen hohen Prozentsatz ventrikulärer Stimulation benötigen werden, sollte immer die Implantation eines CRT-Systems in Erwägung gezogen werden (L2).

Intermittierende Bradykardie

Einteilung

Die Leitlinien teilen intermittierende BradykardienBradykardieintermittierende in solche mit und ohne Dokumentation der spontanen Bradykardie ein. Hierbei kann der Mechanismus intrinsisch (d.h. Bradykardieursache ist begründet in Störungen des Sinusknotens, der sinuatrialen Leitung, des AV-Knotens oder des distalen Reizleitungssystems) oder extrinsisch (d.h. Bradykardie aufgrund von vagalen oder idiopathischen, extrakardialen Einflüssen) begründet sein.

Sinusknotenerkrankung, einschließlich Bradykardie-Tachykardie-Syndrom

Definition und Basisinformation
Die intermittierende SinusknotenerkrankungSinusknotenerkrankungintermittierende kann in Form einer Impulsverlangsamung (SinusbradykardieSinusbradykardie), einer Austrittsblockierung (SA-Block), eines Sinusknotenstillstands (SinusarrestSinusarrest) sowieBradykardie-Tachykardie-Syndrom im Wechsel mit atrialen Tachykardien meist in Form von paroxysmalem Vorhofflimmern in Erscheinung treten.
Symptome
Leitsymptome sind anfallsweise Palpitationen, Leistungsabfall, Schwindelattacken, Präsynkopen und Synkopen.
Diagnostik
Die EKG-Registrierung von intermittierender Sinusbradykardie, SA-Block oder Sinusknotenstillstand, häufig in Kombination mit intermittierenden atrialen Tachyarrhythmien (meist Vorhofflimmern), ist ebenso beweisend wie Aufzeichnungen im Langzeit-EKG, Ereignisrekorder oder implantierten Loop-Rekorder (ILR), möglichst in Korrelation mit der Symptomatik. Intermittierende Bradykardien in Form von symptomatischem Sinusarrest oder SA-Blockierungen treten als Ausdruck einer intrinsischen Sinusknotenerkrankung häufig bei Patienten auf, die permanent eine asymptomatische Sinusbradykardie mit Frequenzen um 40–50/min aufweisen. Eine weitere Konstellation ist die verlängerte präautomatische Pause nach spontaner Terminierung einer Vorhoftachykardie, die zu Synkopen oder Präsynkopen führen kann.
Therapie
Kann eine Korrelation zwischen Symptomen und Bradykardie hergestellt werden, besteht allgemeine Übereinstimmung, dass eine Schrittmacherimplantation indiziert ist und zu einer Abnahme der Symptome führt (Klasse-I-Indikation, Empfehlungsgrad A, Evidenzgrad B). Bei Fehlen einer solchen Korrelation bleibt der Mechanismus intermittierender Symptome, einschließlich von Synkopen, unklar. Dennoch ist unter praktischen Gesichtspunkten die Schrittmacherimplantation bei diesen Patienten mit Synkopen und intrinsischer Sinusknotenerkrankung mit dokumentierten asymptomatischen Pausen von > 3 Sekunden eine Option (mit Ausnahme junger, trainierter Personen oder während des Schlafs), wenn die weitere Diagnostik keine alternative Synkopenursache erbringt.
Wahl des Schrittmachersystems
In Ermangelung von Studien, die ausschließlich Patienten mit intermittierenden Bradykardien eingeschlossen haben, kann die aktuelle Leitlinie keine evidenzbasierte Empfehlung zur Auswahl des Schrittmachersystems geben. Deshalb wird auf die Empfehlung zur Systemauswahl bei permanenten Bradykardien verwiesen und die Bevorzugung eines DDD-Systems mit AV-Management mit dem reduzierten Risiko eines Schrittmachersyndroms begründet.

Intermittierender/paroxysmaler AV-Block, einschließlich Vorhofflimmern mit langsamer Überleitung

Symptome
Leitsymptome von intermittierenden oder paroxysmalen AV-BlockierungenAV-BlockintermittierenderAV-Blockparoxysmaler sind Schwindel, Präsynkopen, Synkopen und Herz-Kreislauf-Stillstand.
Diagnostik
Die Nachweisdiagnostik von intermittierenden AV-Überleitungsblockierungen erfolgt meist ausschließlich durch Langzeit-EKG, Ereignisrekorder oder Loop-Rekorder, möglichst in Korrelation mit der Symptomatik.
Die Leitlinien unterscheiden beim intermittierenden AV-Block II. Grades nicht mehr nach der WHO/ISC-Definition (28) zwischen den Typen Wenckebach (Mobitz Typ 1) und Mobitz Typ 2. Sie erwähnen auch den regelmäßigen 2:1-Block nicht mehr, der oft irreführend als „Mobitz-Block“ bezeichnet wird (21). Der „wahre“ Mobitz-Block wird von seinem Namensgeber als „intermittierender Ausfall der Impulsleitung nach mehreren übergeleiteten Impulsen mit konstanter Leitungszeit“ definiert (17). Diese intermittierenden Blockierungen, meist verbunden mit einem bifaszikulären Block, weisen auf eine Leitungsstörung des verbleibenden Faszikels hin und sind als Ankündigung einer totalen AV-Blockierung zu interpretieren.
Die Leitlinien unterscheiden bei den intermittierenden AV-Blockierungen nur noch zwischen intrinsischem und extrinsischem AV-Block. Dabei wird auf EKG-Kriterien (Phase-3- und -4-Block) und Kriterien der EPU verwiesen, die den vagal vermittelten AV-Block II. Grades vom intra-/infrahisären Block unterscheiden. Auch wenn hiermit gemeint ist, dass der asymptomatische, vagal vermittelte AV-Block II. Grades Typ Wenckebach keine Schrittmacherindikation darstellt, wird diese Unterscheidung zunächst nicht ersichtlich (L3).
Ein intermittierender AV-Block bei Patienten mit kardialer Grunderkrankung, höherem Lebensalter oder bei bestehendem Schenkelblock kann i.d.R. als Ausdruck einer intrinsischen Erkrankung des AV-Leitungssystems interpretiert werden. Neben dem elektrophysiologischen Nachweis einer AV-Leitungsstörung gibt es Konstellationen, die eine intrinsische Erkrankung nahelegen wie die Initiierung der AV-Blockierung durch atriale oder ventrikuläre Extrasystolen oder eine erhöhte Herzfrequenz (tachykardieabhängiger AV-Block). Synkopen treten auf, da häufig längere Zeit vergeht, bis der Ersatzrhythmus mit einer niedrigen Frequenz von 25–40/min einspringt. Beim intrinsischen AV-Block II. bis III. Grades besteht eine Klasse-I-Indikation zur Schrittmachertherapie (Empfehlungsgrad A, Evidenzgrad C). Die Korrelation zwischen Symptomen und Rhythmusstörung ist hier weniger bedeutsam als bei der Sinusknotenerkrankung, da ein allgemeiner Konsensus besteht, dass die Schrittmachertherapie Synkopen verhindert und die Überlebensrate verbessert.
Die FormulierungAV-Blockintrinsischer „intrinsischer“ bzw. „extrinsischer AV-BlockAV-Blockextrinsischer“ ist da hilfreich, wo es um nächtliche AV-Blockierungen unter Vagotonie, vornehmlich bei jungen und herzgesunden Patienten, geht. Dieser Befund entspricht einem „extrinsischen“ (vagalen) AV-Block. Hier liegt keine Schrittmacherindikation vor (L3). Auch die Wiederherstellung einer 1:1-Leitung unter körperlicher Belastung oder nach Katecholamin- bzw. Atropin-Gabe bei einem AV-Block II. Grades mit 2:1-Blockierungen spricht eher für eine extrinsische Störung.
Wahl des Schrittmachersystems
Auch bei intermittierendem/paroxysmalem AV-Block wird in Ermangelung von Studien, die speziell diese Form der Bradykardie untersucht haben, auf die Empfehlung zur Systemauswahl bei persistierenden AV-Blockierungen verwiesen. Da hier für die Bevorzugung eines DDD-Systems eine noch viel geringere Evidenzlage als bei der Sinusknotenerkrankung besteht, fehlt der Hinweis, dass wie beim persistierenden AV-Block in Einzelfällen auch eine VVI-Stimulation erwogen werden kann (L2). Das Ziel der Schrittmachertherapie bei intermittierenden Bradykardien ist der Erhalt der spontanen AV-Überleitung (Indikationsklasse I, Empfehlungsgrad A, Evidenzgrad B). Dies wird sowohl durch das geforderte AV-Zeit-Management bei DDD-Schrittmachern als auch durch eine VVI-Stimulation mit niedriger Interventionsfrequenz gewährleistet.

Intermittierende Bradykardien und Asystolien bei Patienten mit Reflexsynkope

ReflexsynkopenReflexsynkope werden überwiegend als benigne und extrinsisch vermittelt eingestuft. Eine Schrittmacherindikation besteht i.d.R. bei jüngeren Patienten nicht. In Fällen von rezidivierenden Synkopen konnte bei Patienten im höheren Lebensalter (> 40 Jahre) und bei dokumentierten AsystolienAsystolie, Reflexsynkope (> 3 Sekunden mit Synkope bzw. > 6 Sekunden ohne Synkope) eine signifikante Abnahme von Rezidivsynkopen nach DDD-Schrittmacherimplantation nachgewiesen werden (5). Bei Patienten mit rezidivierenden Synkopen und dokumentiertem Zusammenhang zwischen Synkope und Asystolie besteht somit eine Indikation zur Schrittmachertherapie (Indikationsklasse IIa, Empfehlungsgrad B, Evidenzgrad B). Bei Patienten mit einer Synkope in der Vorgeschichte und lang anhaltenden asymptomatischen Asystolien von ≥ 6 Sekunden Dauer besteht ebenfalls eine Schrittmacherindikation (Indikationsklasse IIa, Empfehlungsgrad B, Evidenzgrad C).

Vermutete, nicht dokumentierte Bradykardien

Die LeitlinienBradykardievermutete, nicht dokumentierte fassen hierunter die Schenkelblockierungen, die Reflexsynkopen (Karotissinussyndrom, neurokardiale Synkope) und die unklaren Synkopen zusammen.

Intraventrikuläre Leitungsstörungen

Das VorhandenseinLeitungsstörungen, intraventrikuläre eines SchenkelblocksSchenkelblock legt die Vermutung nahe, dass die Ursache einer Synkope ein kompletter AV-Block ist. Allerdings wird bei weniger als der Hälfte dieser Patienten die Abschlussdiagnose einer kardialen Synkope gestellt. Der Kommentar zu den ESC-Leitlinien (L3) merkt dazu an, dass die Bedeutung von Schenkelblockierungen, wie in allen früheren Leitlinien auch, undifferenziert betrachtet wird. Vor allem wird nicht zwischen Schenkelblock und bifaszikulärem Block unterschieden. So hat ein kompletter Linksschenkelblock (LSB) ein wesentlich höheres Risiko für einen paroxysmalen AV-Block III. Grades als ein Rechtsschenkelblock (RSB; 4). Ein bifaszikulärer BlockBlockbifaszikulärer hat bei normaler PQ-Zeit ein geringes Risiko für eine Progression zu einem infrahisären AV-Block III. Grades, wenn er aus RSB und linksanteriorem Hemiblock besteht. Ein bifaszikulärer Block bestehend aus RSB und linksposteriorem Hemiblock weist ein Risiko von bis zu 50% für die Entwicklung eines kompletten AV-Blocks innerhalb eines Jahres auf (12, 16). Das AV-Block-Risiko erhöht sich, wenn zusätzlich zu einem bifaszikulären Block ein AV-Block I. Grades besteht.
Patienten mit bifaszikulärer Blockierung weisen eine erhöhte Inzidenz an Synkopen und plötzlichem Herztod auf (10, 23). Eine QRS-Verbreiterung ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz zudem ein Indikator für eine schlechte Prognose (2). Kardiale Reizleitungsstörungen sind bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz häufig: Bei nicht-ischämischer Kardiomyopathie ist eine QRS-Verbreiterung vom LSB-Typ bei ca. 30% aller Patienten nachweisbar (9), bei ischämischer Kardiomyopathie und einer Ejektionsfraktion (EF) < 30% trat eine QRS-Verbreiterung > 120 ms bei 50% der Patienten auf (18). Der asynchrone Kontraktionsablauf bei intraventrikulären Leitungsstörungen, insbesondere beim LSB, kann zu reduzierter Kontraktionskraft, zur Reduktion der Ejektionsfraktion, zur Verkürzung der diastolischen Füllungszeit und zum Auftreten einer funktionellen Mitralinsuffizienz führen.
Diagnostik
Ausschlussdiagnostik
Sie geschieht durch fehlende Blockierung im EKG.
Nachweisdiagnostik
Die Nachweisdiagnostik erfolgt im Ruhe-EKG, ggf. im Belastungs- und Langzeit-EKG. Bei ätiologisch unklaren, schwerwiegenden Symptomen (Synkope) und Verdacht auf höhergradige Blockierungen der AV-Überleitung kann eine EPU mit Registrierung der AH- und HV-Zeiten bei Sinusrhythmus und während atrialer Stimulation notwendig sein, insbesondere wenn ein bifaszikulärer Block vorliegt. Dabei muss immer eine programmierte Ventrikelstimulation erfolgen, um ventrikuläre Tachykardien als Ursache der Synkopen auszuschließen. Der Kommentar zu den ESC-Leitlinien (L3) empfiehlt alle sinnvollen Zusatzuntersuchungen (z.B. Karotissinus-Druckmassage, elektrophysiologische Diagnostik und/oder ILR-Implantation), um vor einer Entscheidung über eine etwaige Schrittmachertherapie bzw. vor Auswahl der korrekten Behandlung den Mechanismus der Synkopen zu provozieren und zu dokumentieren.
Therapie
Bei bis zu 50% aller Patienten mit bifaszikulären Schenkelblockierungen und Synkope kommt es im weiteren Verlauf zu einem kompletten AV-Block (12, 16, 22). Bei Nachweis einer infrahisären Leitungsverzögerung (HV-Intervall > 70 ms) oder -blockade besteht eine Klasse-I-Indikation (Empfehlungsgrad A) zur Schrittmachertherapie (Evidenzgrad B). Die Bedeutung der HV-Zeit-Messung ist allerdings in letzter Zeit infrage gestellt worden. In einer Untersuchung von 30 symptomatischen Patienten mit Rechtsschenkelblock, linksanteriorem Hemiblock und AV-Block I. Grades wiesen alle Patienten eine verlängerte HV-Zeit > 55 ms auf (3). Während einer Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren entwickelte sich bei 13% der Patienten ein permanenter totaler AV-Block mit der höchsten Inzidenz in der Gruppe mit einer HV-Zeit < 69 ms. Die Autoren schlussfolgern, das die Bestimmung der HV-Zeit ein schlechter Parameter ist, um eine AV-Blockierung vorauszusagen und plädieren stattdessen für die Implantation eines Loop-Rekorders (ILR).
Bei Patienten mit alternierendem Schenkelblock (z.B. kompletter RSB im Wechsel mit komplettem LSB entweder im selben EKG oder in unterschiedlichen Elektrokardiogrammen desselben Patienten) besteht Konsens, dass hier ein kompletter AV-Block mit sehr bradykardem (oder ohne) Ersatzrhythmus droht und daher ein Schrittmacher auch ohne Symptomatik indiziert ist (Klasse-I-Indikation, Empfehlungsgrad A, Evidenzgrad C).
Schwieriger ist die Empfehlung bei Patienten mit Synkope und Schenkelblock, bei denen keine andere Synkopenursache gefunden werden konnte. Generell sollte hier immer eine Dokumentation des Synkopenmechanismus angestrebt werden. Daher ist in dieser Situation z.B. die Implantation eines Loop-Rekorders der eines Schrittmachers vorzuziehen. Bei älteren Patienten mit Synkopen ohne Prodromi kann jedoch das Verletzungsrisiko hoch sein. In Einzelfällen erscheint hier eine Schrittmacherimplantation gerechtfertigt, ohne dass eine weitere Diagnostik den exakten Synkopenmechanismus geklärt hat (Indiktionsklasse IIb, Empfehlungsgrad C, Evidenzgrad B). Dies gilt besonders für Synkopen im Liegen (neurokardiale Synkope praktisch ausgeschlossen) und unter Belastung (infrahisäre AV-Überleitungsstörung bei Steigerung der Sinusfrequenz; neurokardiale Synkope unwahrscheinlich). Auch die Anamnese einer Synkope, das Fortbestehen eines AV-Blocks I. Grades unter Belastung und eine PQ-Zeit > 300 ms können als relativ zuverlässige Hinweise für eine infrahisäre Leitungsverzögerung im letzten leitenden Schenkel gewertet werden (L3).
Vor Schrittmacherimplantation bei Patienten mit Schenkelblock und Synkope sollte die Indikation für einen implantierbaren Kardioverter/Defibrillator (ICD) überprüft werden. Patienten mit Linksschenkelblock und einer eingeschränkten linksventrikulären Ejektionsfraktion sind oft Kandidaten für die kardiale Resynchronisationstherapie (CRT-P oder CRT-D; 6, 7, 11, 15, 19, 26).
Die Resynchronisationstherapie durch biventrikuläre Stimulation ist bei Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion (EF < 35%), Sinusrhythmus, LSB und breitem QRS-Komplex, die auch unter optimaler Therapie symptomatisch (NYHA II, III, IV ambulant) sind, zur Verminderung der Symptomatik und Sterblichkeit indiziert (L1, L2). Nach den ESC-Leitlinien (L2) besteht nur für den LSB eine Klasse-I-Indikation (Empfehlungsgrad A, QRS-Breite > 150 ms: Evidenzgrad A, QRS-Breite 120–149 ms: Evidenzgrad B). Für Patienten mit Nicht-LSB besteht bei einer QRS-Breite > 150 ms eine Klasse-IIa-Indikation (Empfehlungsgrad B, Evidenzgrad B) und bei einer QRS-Breite von 120–149 ms nur noch eine Klasse-IIb-Indikation (Empfehlungsgrad C, Evidenzgrad B).
Eine Resynchronisationstherapie erscheint bei folgenden Patienten sinnvoll:
  • Vorhofflimmern und reduzierte Ejektionsfraktion mit häufigem Stimulationsbedarf oder nach AV-Knotenablation (Klasse-IIa-Indikation, Empfehlungsgrad B, Evidenzgrad B).

  • Konventionelle Schrittmacherindikation und eingeschränkte LV-Funktion (Klasse-IIa-Indikation, Empfehlungsgrad B, Evidenzgrad B).

  • Als Upgrade bei einer EF < 35% (Klasse-I-Indikation, Empfehlungsgrad A, Evidenzgrad B).

Karotissinussyndrom

Symptome
LeitsymptomKarotissinussyndrom ist das Auftreten von Schwindel, Präsynkopen oder Synkopen bei bestimmten Kopfbewegungen, insbesondere bei exzessiver Kopfdrehung.
Diagnostik
Ausschlussdiagnostik
Ein normaler Rhythmus und Blutdruck bei kontinuierlicher Registrierung während der Symptomatik schließen ein Karotissinussyndrom aus.
Nachweisdiagnostik
Das Syndrom wird aktuell definiert als eine Synkope, die bei Karotissinusmassage auftritt und eine Asystolie > 3 Sekunden Dauer und/oder einen Abfall des systolischen Blutdrucks von mehr als 50 mmHg bewirkt. Nach den ESC-Leitlinien (L2) sollte die Massage der Karotisgabel volle 10 Sekunden andauern und der Test sowohl in liegender als auch in aufrechter (Kipptisch-)Position durchgeführt werden. Eine Schrittmacherindikation ist dann gegeben, wenn eine symptomatische Asystolie > 6 Sekunden Dauer auftritt.
Therapie
Nur bei spontaner klinischer Symptomatik ist eine Therapie indiziert, sofern nicht bereits das Auslassen bradykardisierender Medikamente mit besonderer Wirkung auf den Karotissinus (Beta-Blocker, Clonidin, Digitalis) ausreichend ist. Ein hypersensitiver Karotissinus ohne spontane Symptomatik stellt keine Schrittmacherindikation dar.
In der ESC-Leitlinie (L2) fehlt zwar der Hinweis auf die Auslösung der Synkopen durch Alltagsbewegungen, der Hinweis auf den rezidivierenden Charakter bleibt aber bestehen. Die Leitlinie betont die benigne Prognose des Karotissinussyndroms, weist aber auch daraufhin, dass die Entscheidung zur Schrittmachertherapie die Verhinderung erneuter Stürze im Alter berücksichtigen soll. Trotz fehlender großer prospektiver randomisierter Studien kann nach einer Übersicht in der Literatur davon ausgegangen werden, dass die Implantation eines Zweikammerschrittmachers die Synkopenhäufigkeit reduziert. Allerdings treten auch unter Schrittmachertherapie in 5 Jahren bei bis zu 20% der Patienten erneut Synkopen auf. Die Indikation ist in Übereinstimmung mit den ESC-Leitlinien zur Synkopenabklärung (L4) von einer Klasse-IIa- (Empfehlungsgrad B) zu einer Klasse-I-Indikation (Empfehlungsgrad A) aufgewertet worden.

Vasovagales Syndrom

Symptome
LeitsymptomSyndrom(e)vasovagales sind häufige, rezidivierende Synkopen mit langer Anamnese und Prodromalsymptomen (› Beitrag D 2).
Diagnostik
Ausschlussdiagnostik
Ein normaler Rhythmus und Blutdruck bei kontinuierlicher Registrierung während der Symptomatik schließen ein vasovagales Syndrom aus.
Nachweisdiagnostik
Die Diagnose kann durch Provokation einer Synkope mittels Kipptisch in Einzelfällen erhärtet werden (60°- bis 70°-Kippung über 45 Minuten ohne/mit Isoproterenol- oder Nitrogabe; L4). Abzugrenzen ist im Stehversuch über 3 Minuten die pathologische Orthostasestörung mit einem systolischen Blutdruckabfall um mehr als 20 mmHg oder unter 90 mmHg oder Abfall des diastolischen Blutdrucks um mehr als 10 mmHg vom POTS (postural orthostatic tachycardia syndrome)POTS (postural orthostatic tachycardia syndrome) mit einem Herzfrequenzanstieg um mehr als 30 oder auf über 120 Schläge/min. Beim vasovagalen Syndrom kommt es typischerweise zu einem gleichzeitigen Blutdruck- und Frequenzabfall.
Therapie
Bei der Mehrzahl der Patienten mit vasovagalen Synkopen stehen Allgemeinmaßnahmen wie Vermeiden auslösender Trigger und Verhaltensregeln sowie ein Orthostasetraining im Vordergrund, bevor Medikamente (z.B. Mineralokortikoide, Serotonin-Reuptake-Hemmer) zum Einsatz kommen. Für die Schrittmachertherapie besteht nur eine relative Indikation (L2) bei Patienten älter als 40 Jahre, hoher Rezidivrate und bei dokumentierter spontaner kardioinhibitorischer Antwort nach Versagen alternativer Therapieempfehlungen (Indikationsklasse IIb, Empfehlungsgrad C, Evidenzgrad B). In der Regel wird der Einsatz von Zweikammerschrittmachern erst bei älteren Patienten über 60 Jahre empfohlen, die in der Vorgeschichte häufige Synkopen mit Verletzungen erlitten haben.

Unklare Synkope und unklarer Sturz

Empfehlungen zum Vorgehen bei SynkopenSynkopeunklare, dieSturzunklarer trotz Abklärung möglicher Ursachen unklar bleiben, werden in den ESC-Leitlinien zur Synkope (L4) gegeben. Die ESC-Leitlinien zur Schrittmachertherapie (L2) merken hierzu lediglich an, dass eine Schrittmacherimplantation bei Synkope oder unklarem Sturz ohne Nachweis einer Bradykardie bzw. Leitungsstörung nicht indiziert ist (Indikationsklasse III, Evidenzgrade C und B). Hier wird die Implantation eines internen Loop-Rekorders (ILR) empfohlen, um eine Rhythmusstörung zu dokumentieren und einen Zusammenhang zur Klinik herzustellen. Eine invasive EPU ist hierbei nur indiziert, wenn im EKG Hinweise auf eine arrhythmogene Synkope vorhanden sind (z.B. Schenkelblock, AV-Block I. oder II. Grades, ε-Welle, nicht anhaltende Kammertachykardien etc.) und der Patient mit koronarer Herzkrankheit nicht gleichzeitig eine Indikation für eine primärprophylaktische ICD-Therapie hat (L3).
Autorenadressen
Prof. Dr. med. Bernd Lemke
Klinikum Lüdenscheid
Klinik für Kardiologie und Angiologie
Paulmannshöher Str. 14
58515 Lüdenscheid
Dr. med. Oliver Turschner
Klinikum Coburg gGmbH
II. Medizinische Klinik
Ketschendorfer Str. 33
96450 Coburg
Prof. Dr. med. Johannes Brachmann
Klinikum Coburg gGmbH
II. Medizinische Klinik
Ketschendorferstr. 33
96450 Coburg
Dr. med. Oliver Przibille
Cardioangiologisches Centrum Bethanien
Im Prüfling 23
60389 Frankfurt a.M.
Prof. Dr. med. Bernd Nowak
Cardioangiologisches Centrum Bethanien
Im Prüfling 23
60389 Frankfurt a.M.

Leitlinien

L1.

Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al.: 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J Jul 14;37(27) (2016) 2129–2200. doi:10.1093/eurheartj/ehw128.

L2.

Brignole M, Auricchio A, Baron-Esquivias G, et al.: 2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy. Eur Heart 34 (2013) 2281–2329.

L3.

Israel CW, Bänsch D, Breithardt O, et al.: Kommentar zu den neuen ESC-Leitlinien zur Schrittmacher- und kardialen Resynchronisationstherapie. Kardiologe 9 (2015), 35–45.

L4.

Brignole M, Moya A, de Lange FJ, et al.: 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope. Eur Heart J Jun 1;39(21) (2018) 1883–1948. doi:10.1093/eurheartj/ehy037.

Literatur

 1.

Andersen HR, Nielsen JC, Thomsen PEB, et al.: Long-term follow-up of patients from a randomised trial of atrial versus ventricular pacing for sick-sinus syndrome. Lancet 350 (1997) 1210–1216.

 2.

Baldasseroni S, Opasich C, Gorini M, et al.: Left bundle-branch block is associated with increased 1-year sudden and total mortality rate in 5517 outpatients with congestive heart failure: a report from the Italian network on congestive heart failure. Am Heart J 143 (2002) 398–405.

 3.

Bogossian H, Frommeyer G, Göbbert K, et al.: Is there a prognostic relevance of electrophysiological studies in bundle branch block patients? Clin Cardiol 40 (2017) 575–579.

 4.

Brignole M, Menozzi C, Moya A, et al.: Mechanism of syncope in patients with bundle branch block and negative electrophysiological test. Circulation 104 (2001) 2045–2050.

 5.

Brignole M, Menozzi C, Moya A, et al.: Pacemaker therapy in patients with neurally mediated syncope and documented asystole: Third International Study on Syncope of Uncertain Etiology (ISSUE-3): a randomized trial. Circulation 125 (2012) 2566–2571.

 6.

Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al.: Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med 350 (2004) 2140–2150.

 7.

Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, et al.: The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med 352 (2005) 1539–1549.

 8.

Connolly SJ, Kerr CR, Gent M, et al.: Effects of physiologic pacing versus ventricular pacing on the risk of stroke and death due to cardiovascular causes. N Engl J Med 342 (2000) 1385–1391.

 9.

De Maria R, Gavazzi A, Recalcati F, et al.: Comparison of clinical findings in idiopathic dilated cardiomyopathy in women versus men. The Italian Multicenter Cardiomyopathy Study Group (SPIC). Am J Cardiol 72 (1993) 580–585.

10.

Dhingra RC, Palileo E, Strasberg B, et al.: Significance of the HV interval in 517 patients with chronic bifascicular block. Circulation 64 (1981) 1265–1271.

11.

Gasparini M, Regoli F, Ceriotti C, et al.: Remission of left ventricular systolic dysfunction and of heart failure symptoms after cardiac resynchronization therapy: Temporal pattern and clinical predictors. Am Heart J 155 (2008) 507–514.

12.

Israel CW: Syncope and bifascicular block: who needs a pacemaker? Rev Esp Cardiol 63 (2010) 385–386.

13.

Kerr CL, Connolly SJ, Abdollah H, et al.: Canadian trial of physiological pacing. Effects of physiological pacing during long-term follow-up. Circulation 109 (2004) 357–362.

14.

Lamas GA, Kerry LL, Sweeney MO, et al.: Ventricular pacing or dualchamber pacing for sinus-node dysfunction. N Engl J Med 346 (2002) 1854–1862.

15.

Linde C, Gold MR, Abraham WT, et al.: Randomized trial of cardiac resynchronization in mildly symptomatic heart failure patients and in asymptomatic patients with left ventricular dysfunction and previous heart failure symptoms. J Am Coll Cardiol 52 (2008) 1834–1843.

16.

Martí-Almor J, Cladellas M, Bazän V, et al.: Novel predictors of progression of atrioventricular block in patients with chronic bifascicular block. Rev Esp Cardiol 63 (2010) 400–408.

17.

Mobitz W: Über die unvollständige Störung der Erregungsleitung zwischen Vorhof und Kammer des menschlichen Herzens. Z Ges Exp Med 41 (1924) 180–237.

18.

Moss AJ, Zareba W, Hall J, et al.: Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J Med 346 (2002) 877–883.

19.

Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, et al.: Cardiac-Resynchronization Therapy for the Prevention of Heart-Failure Events. N Engl J Med 361 (2009) 1329–1338.

20.

Nielsen JC, Thomsen PEB, Højberg S, et al.: A comparison of single-lead atrial pacing with dual-chamber pacing in sick sinus syndrome. Eur Heart J 32 (2011) 686–696.

21.

Pop T, von Olshausen K: Der wahre und der falsche Mobitz. Kardiologe 3 (2009) 121–125.

22.

Santini M, Castro A, Giada F, et al.: Prevention of syncope through permanent cardiac pacing in patients with bifascicular block and syncope of unexplained origin. The PRESS study. Circ Arrhythm Electrophysiol 6 (2013) 101–107.

23.

Scheinman MM, Peters RW, Sauvè MJ, et al.: Value of the H-Q interval in patients with bundle branch block and the role of prophylactic permanent pacing. Am J Cardiol 50 (1982) 1316–1322.

24.

Sweeney MO, Hellkamp AS, Ellenbogen KA, et al.: Adverse effect of ventricular pacing on heart failure and atrial fibrillation among patients with normal baseline QRS duration in a clinical trial of pacemaker therapy for sinus node dysfunction. Circulation 107 (2003) 2932–2937.

25.

Sweeney MO, Bank AJ, Nsah E, et al.: Minimizing ventricular pacing to reduce atrial fibrillation in sinus-node disease. N Engl J Med 357 (2007) 1000–1008.

26.

Tang ASL, Wells GA, Ph.D., Talajic M, et al.: Cardiac-Resynchronization Therapy for Mild-to-Moderate Heart Failure. N Engl J Med 363 (2010) 2385–2395.

27.

Toff WD, Camm AJ, Skehan JD, for the United Kingdom Pacing and Cardiovascular Events (UKPACE) Trial Investigators. N Engl J Med 353 (2005) 145–155.

28.

WHO/ISC Task for Definition of terms related to cardiac rhythm. Am Heart J 95 (1978) 796–806.

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen