© 2019 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

B978-3-437-22857-5.50019-5

10.1016/B978-3-437-22857-5.50019-5

978-3-437-22857-5

Stadieneinteilung nach Binet (1981).

Tabelle B.9a-1
Stadium Definition Medianes Überleben
Binet A Hb > 10,0 g/dl; TZ > 100 Gpt/L, < 3 vergrößerte LK-Regionen > 10 Jahre
Binet B Hb > 10,0 g/dl, TZ > 100 Gpt/L, ɛ 3 vergrößerte LK-Regionen 5 Jahre
Binet C Hb δ10,0 g/dl, TZ < 100 Gpt/L 2–3 Jahre

Hb: Hämoglobin; TZ: Thrombozyten; LK: Lymphknoten.

Zu den LK-Regionen zählen zervikale, axilläre, inguinale

Lymphknotenvergrößerungen unilateral oder bilateral sowie

Leber- und Milzvergrößerungen.

Chronische lymphatische Leukämie

MichaelHallek(DGHO, DGIM), Köln

PetraLangerbeins(DGHO), Köln

BarbaraEichhorst(DGHO, DGIM), Köln

PeterDreger(DGHO, DGIM), Heidelberg

Clemens M.Wendtner(DGHO, DGIM), München

Experten:

H. Döhner , Ulm

P.Dreger(DGHO, DGIM), Heidelberg

B.Eichhorst(DGHO, DGIM), Köln

B. Emmerich München

M.Hallek(DGHO, DGIM), Köln

C.M.Wendtner(DGHO, DGIM), München

Definition und Basisinformation
Die WHO-Klassifikation (s. Beitrag B 9.1) beschreibt die chronische lymphatische Leukämie (CLL) als lymphozytisches Lymphom, das durch einen leukämischen Verlauf charakterisiert ist. Nach WHO ist die CLL dabei immer eine B-Zell-Neoplasie. Die früher als T-CLL bezeichnete Entität wird nun als T-Prolymphozytenleukämie (T-PLL) bezeichnet.
Mit einer Inzidenz von 3–4 pro 100.000 Einwohner pro Jahr ist die CLL die häufigste Leukämie der westlichen Hemisphäre. Das mediane Alter bei Erstdiagnose liegt bei 72 Jahren. Männer erkranken häufiger als Frauen (M:F = 1,7:1).
Die Erkrankung ist durch den Knochenmarkbefall mit peripherer Lymphozytose charakterisiert, die häufig zufällig festgestellt wird und zur Diagnosestellung führt. Mit Fortschreiten der Erkrankung treten eine generalisierte Lymphadenopathie, Spleno- und Hepatomegalie sowie Zeichen der zunehmenden Knochenmarkinsuffizienz und ggf. autoimmun bedingte Zytopenien auf. Klinische Folgen können sich im Sinne von B-Symptomen und einer vermehrten Infektneigung manifestieren.
Diagnostisches Vorgehen
Das diagnostische Vorgehen richtet sich nach der primären Befundkonstellation, in der Regel charakterisiert durch das Leitsymptom Leukozytose mit oder ohne begleitende Lymphadenopathie.
Folgende diagnostische Maßnahmen sind indiziert:
  • Anamnese: Leistungsschwäche, B-Symptome, Infektneigung etc. Besonders wichtig: Informationen über frühere Blutbilder/Leukozytenwerte.

  • Klinische Untersuchung: Lymphknotenstatus, Organomegalie, Blutungs- und Anämiezeichen.

  • Labor: Richtungweisende Informationen liefert das Differenzialblutbild mit Lymphozytose und Gumprecht-Kernschatten. Außerdem: LDH, CRP, Elektrophorese. Nach Diagnosesicherung sind zusätzlich Haptoglobin und Coombs-Test zum Ausschluss einer latenten Immunhämolyse durchzuführen.

  • Röntgenaufnahme des Thorax: Mediastinale Lymphknotenvergrößerung? Pleuraerguss? Zeichen einer inaktiven Tuberkulose?

Diagnosesicherung
Deuten die obigen Befunde auf das Vorliegen einer CLL hin, sind eine zytologische und durchflusszytometrische Untersuchung des peripheren Bluts durchzuführen. Nach den Kriterien der International Workshop CLL (IWCLL) Working Group on Prognostic and Diagnostic Parameters in CLL von 2008 wird die Diagnose einer CLL durch den Nachweis folgender Kriterien gesichert (L1):
  • Vorherrschen kleiner, morphologisch reif wirkender Lymphozyten in der zytologischen Untersuchung.

  • Koexpression von CD19, CD20, CD23 und CD5. Charakteristisch ist die relativ schwache Expression von CD20. Durch die Leichtkettenrestriktion (κ oder λ), vorzugsweise durch Doppelmarkierung von CD19/kappa oder CD19/lambda, kann die Monoklonalität der Zellen bewiesen werden.

Für die Diagnose der CLL wird eine Lymphozytose im peripheren Blut von 5 Gpt/L gefordert (L1, L2). Liegen die CLL-typischen, zytologischen und immunphänotypischen Befunde bei Lymphozytenzahlen < 5 Gpt/L vor, spricht man von einer monoklonalen B-Zell-Lymphozytose (MBL).
Eine Knochenmarkpunktion ist zur Diagnosestellung in der Regel nicht notwendig. Sie kann jedoch im Krankheitsverlauf zur Beurteilung unklarer Zytopenien bzw. zur Messung der Remissionsqualität im Rahmen klinischer Studien erforderlich werden.
Eine Lymphknotenbiopsie ist bei Lymphadenopathie und einer ansonsten unklaren diagnostischen Situation, z.B. bei Verdacht auf eine Transformation in ein aggressives Lymphom, angezeigt.
Differenzialdiagnosen: reaktive Lymphozytose (virale Infekte, Kollagenosen), andere leukämisch verlaufende Lymphome (z.B. Haarzellenleukämie, follikuläres Lymphom, lymphoplasmozytisches Lymphom, Marginalzonenlymphome, Mantelzell-Lymphom, B-Prolymphozytenleukämie).
Stadieneinteilung und Prognosefaktoren
Für die Stadieneinteilung nach Binet (1; in Europa die gebräuchlichere, s. Tab. B.9a-1) oder Rai et al. (2) ist lediglich eine körperliche Untersuchung sowie eine Blutbildanalyse notwendig.
Die Ergebnisse apparativer Untersuchungen (Sonographie, CT) sind für die Stadieneinteilung unerheblich!
Die in jüngerer Zeit identifizierten biologischen und genetischen Prognosefaktoren wie Serum-Thymidinkinase (3), β2-Mikroglobulin (4), Lymphozytenver-dopplungszeit, Mutationsstatus des Immunglobulinschwerketten-VH-Gens (5), zytogenetische Aberrationen (6), ZAP70-Expression bedürfen weiterhin der prospektiven Validierung und sind derzeit keine Grundlage für eine Therapieentscheidung (L1). Ihre Bestimmung erscheint daher außerhalb klinischer Studien nicht indiziert. Die einzige Ausnahme sind Läsionen des p53-Gens (TP53-Mutation) bzw. des kurzen Arms von Chromosom 17 (del 17p13), die mit einer Resistenz gegenüber Chemoimmunthera-pien und extrem ungünstiger Prognose assoziiert sind und zum primären Einschluss in alternative Therapieprotokolle (Ibrutinib, Idealisib plus Rituximab, Alemtuzumab) Anlass geben können (7–9). Eine allogene Stammzelltransplantation stellt bei Hochrisikopatienten mit del17(p)/TP53-Mutation eine Option dar, da sie das Gesamtüberleben im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie verlängern kann (10–12). Die allogene Stammzelltransplantation ist jedoch mit einer relevanten, nicht rezidivbedingten Mortalität von ca. 26% assoziiert (13, 14). Die Indikationsstellung sollte also unter Berücksichtigung von Alter, Begleiterkrankungen und der Verfügbarkeit eines optimalen Spenders abgewogen werden.
Therapie
Die CLL ist durch Chemoimmuntherapien bisher nicht heilbar. Die einzige kurative Option besteht derzeit in der allogenen Stammzelltransplantation (10).
Grundsätzlich besteht eine Indikation zur zytoreduktiven Therapie immer im Stadium C oder im symptomatischen Stadium Binet A oder B: massive (> 10 cm im Durchmesser) oder schmerzhafte Lymph-adenopathie, massive (> 6 cm unter dem Rippenbogen) oder schmerzhafte Splenomegalie, progressive Hyperleukozytose (Verdopplungszeit weniger als 6 Monate oder 50-prozentiger Anstieg in 2 Monaten) und das Auftreten von B-Symptomen (Gewichtsverlust > 10% in 2 Monaten, Fieber unklarer Ursache > 2 Wochen, Nachtschweiß > 1 Monat, schwerwiegende Fatigue; L1).
Die Therapiewahl richtet sich generell nach der körperlichen Fitness (gemessen an den Komorbiditäten) und den genetischen Risikofaktoren del(17p)/ TP53. Wenn immer möglich, sollte die Behandlung innerhalb einer klinischen Studie erfolgen (https://clinicaltrials.gov/oder https://www.clinicaltrialsregister.eu/).
Therapie im frühen Stadium
Im asymptomatischen Binet-Stadium A oder B sollte grundsätzlich keine Therapie außerhalb von klinischen Studien begonnen werden. Hier wird eine „Watch-and-wait-Strategie” empfohlen. Die regelmäßige Einnahme von grünem Tee-Extrakt (Polyphenon E) führt zu einer Reduktion der Lymphozytose und der Lymphknoten (15). Darüber hinaus sollte bei noch ausreichender Immunantwort die regelmäßige Impfung gegen Pneumokokken und Influenza erfolgen.
Erstlinientherapie fitter und unfitter Patienten ohne del(17p)/TP53
Bei körperlich fitten Patienten mit normaler Nierenfunktion und geringer Komorbidität besteht die Erstlinientherapie der Wahl außerhalb klinischer Studien in der Kombinationstherapie bestehend aus Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (16, 17):
  • Fludarabin 30 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 bis 3,

  • Cyclophosphamid 250 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 bis 3,

  • Rituximab 375 mg/m2 im 1. Zyklus (Tag 0), 500 mg/m2 in den Zyklen 2 bis 6 (an Tag 1),

  • Wiederholung an Tag 29, sechs Zyklen.

Für fitte Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, unkontrollierter Autoimmunhämolyse oder höherem Alter (> 65 Jahre) stellt die Kombination Bendamustin plus Rituximab eine Alternative dar (17):
  • Bendamustin 90 mg/m2 an den Tagen 1 und 2,

  • Rituximab 375 mg/m2 im 1. Zyklus (Tag 0), 500 mg/m2 in den Zyklen 2 bis 6 (Tag 1),

  • Wiederholung an Tag 29, sechs Zyklen.

Bei körperlich eingeschränkten (unfitten) Patienten mit mehr Komorbidität und/oder eingeschränkter Nierenfunktion gibt es verschiedene Therapiemöglichkeiten der Kombination aus CD20-Antikörper plus Bendamustin oder Chlorambucil:
  • Chlorambucil plus Obinutuzumab oder Rituximab (18):

    • Chlorambucil 0,5 mg/kg KG an den Tagen 1 und 15, maximal 12 Monate,

    • Obinutuzumab 1000 mg im 1. Zyklus (Tag 1, 8, 15), 1000 mg (Tag 1) in den Zyklen 2 bis 6,

    • Rituximab 375 mg/m2 im 1. Zyklus (Tag 0), 500 mg/m2 in den Zyklen 2 bis 6 (Tag 1).

  • Chlorambucil plus Ofatumumab (18):

    • Chlorambucil 10 mg/m2 an den Tagen 1 bis 7, Wiederholung alle 28 Tage,

    • Ofatumumab 300 mg (Tag 1) und 1000 mg (Tag 8) im 1. Zyklus, 1000 mg (Tag 1) in den Zyklen 2 bis 6.

  • Bendamustin plus Ofatumumab (19):

    • Bendamustin 70 mg/m2 an den Tagen 1 und 2,

    • Ofatumumab 300 mg (Tag 1) und 1000 mg (Tag 8) im 1. Zyklus, 1000 mg (Tag 1) in den Zyklen 2 bis 6.

  • Bendamustin plus Rituximab (dosisreduziert; 20):

    • Bendamustin 70 mg/m2 an den Tagen 1 und 2,

    • Rituximab 375 mg/m2 im 1. Zyklus (Tag 0), 500 mg/m2 (Tag 1) in den Zyklen 2 bis 6,

    • Wiederholung an Tag 29, sechs Zyklen.

Der Stellenwert der allogenen Stammzelltransplantation in der Erstlinientherapie ist nicht gesichert. Eine Ausnahme stellen – wie oben erwähnt – Patienten mit Läsionen des p53-Gens dar, bei denen eine konsolidierende allogene Stammzelltransplantation bereits im Rahmen der Erstlinientherapie erwogen werden sollte, sofern Alter und Komorbidität es zulassen (10).
Erstlinientherapie bei Nachweis einer del(17p)/TP53-Mutation
Hochrisikopatienten mit del(17p)/TP53-Mutation erhielten bisher FCR (Fludarabine, Cyclophosphamid und Rituximab) oder Alemtuzumab-Kombinationen als Erstlinientherapie. Alemtuzumab hat jedoch seit 2013 in dieser Indikation in Deutschland keine Marktzulassung mehr, seine Anwendung stellt daher einen Off-Label-Gebrauch mit allen juristischen Konsequenzen dar. Seit 2014 sind die Kinaseinhibitoren Ibrutinib und Idelalisib für diese Subgruppe zugelassen und sollten als Primärtherapie eingesetzt werden.
  • Ibrutinib 420 mg einmal täglich,

  • Idelalisib 150 mg 2-mal täglich, in Kombination mit 8 Zyklen Rituximab.

Eine allogene Stammzelltransplantation sollte unter Berücksichtigung des Alters, der Komorbiditäten und bei passendem Spender in erster Remission mit dem Patienten diskutiert werden.
Therapie im Rezidiv
Die Auswahl der Rezidivtherapie hängt von verschiedenen Faktoren ab. Diese sind neben Alter und Komorbidität des Patienten vor allem klinische Parameter wie die Art der Primärtherapie und die damit erreichte Remissionsdauer.
Bei gutem Ansprechen und einer Remissionsdauer von mindestens 2 bis 3 Jahren nach der Primärtherapie kann man dasselbe Regime wiederholen (L3).
Bei einer Remissionsdauer von unter 2 Jahren nach der Primärtherapie wird empfohlen, die Therapie zu wechseln. Neben alternativen Chemoimmuntherapien (FCR, Bendamustin plus Rituximab [BR], Bendamustin plus Ofatumumab [BO]) stehen Antikörper (Ofatumumab, Rituximab; Alemtuzumab im Sinne einer Off-Label-Anwendung) zur Auswahl. Eine besondere Bedeutung beim Frührezidiv haben jedoch die in dieser Indikation auch zugelassenen Kinaseinhibitoren Ibrutinib und Idelalisib (plus Rituximab), die zu einem signifikanten Überlebensvorteil verglichen mit einer Antikörper-Monotherapie führen. Beide Substanzen sind auch bei der Hochrisiko-CLL mit del(17p)/TP53-Mutation wirksam und sollten entsprechend im Frührezidiv mit oder ohne del(17)p/TP53-Mutation eingesetzt werden.
Für Patienten mit Hochrisiko-CLL stellt die allogene Stammzelltransplantation eine Option dar, sofern eine ausreichende Fitness des Patienten vorliegt (10, 14). Die allogene Stammzelltransplantation sollte, sofern möglich, innerhalb klinischer Studien erfolgen.
Supportive Therapie und Therapie von Komplikationen
Patienten im typischen höheren Lebensalter zeigen häufig im späteren Krankheitsverlauf chronische Infektionskomplikationen, die durch die Abnahme der Immunglobulinkonzentrationen und weitere Mechanismen eines erworbenen Immundefizits verstärkt werden. Besonders sorgfältige Überwachung und intensive allgemeine internistische Behandlung, z.B. bei chronischer oder rezidivierender Bronchitis, sind angebracht. Intravenöse Gaben von Immunglobulinen sind nur bei IgG-Werten < 0,5 g/l und zunehmend häufig rezidivierenden oder sehr schweren bakteriellen Infekten indiziert. Altersentsprechende Impfungen (z.B. Influenza, Pneumokokken) werden empfohlen, obwohl die Bildung spezifischer Antikörper vermindert sein kann. Reiseimpfungen sollten nur nach Rücksprache mit dem betreuenden Facharzt erfolgen, da Lebendimpfungen gefährlich sein können.
Zur Behandlung symptomatischer autoimmunhämolytischer Anämien siehe Beitrag B 1.3.

Leitlinine

L1

M Hallek BD Cheson D Catovsky Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines Blood 111 12 2008 5446 5456

L2

BD Cheson JM Bennett M Grever National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment Blood 87 12 1996 4990 4997

L3

M Ghielmini U Vitolo E Kimby ESMO Guidelines consensus conference on malignant lymphoma 2011 part 1: diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL) Ann Oncol 2013 Nov 21

Literatur

1

JL Binet M Lepoprier G Dighiero A clinical staging system for chronic lymphocytic leukemia: prognostic significance Cancer 40 2 1977 855 864

2

KR Rai A Sawitsky EP Cronkite Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia Blood 46 2 1975 219 234

3

M Hallek I Langenmayer C Nerl Elevated serum thymidine kinase levels identify a subgroup at high risk of disease progression in early, nonsmoldering chronic lymphocytic leukemia Blood 93 5 1999 1732 1737

4

M Hallek L Wanders M Ostwald Serum beta(2)-microglobulin and serum thymidine kinase are independent predictors of progression-free survival in chronic lymphocytic leukemia and immunocytoma Leuk Lymphoma 22 5–6 1996 439 447

5

TJ Hamblin Z Davis A Gardiner Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia Blood 94 6 1999 1848 1854

6

H Dohner S Stilgenbauer A Benner Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia New Engl J Med 343 26 2000 1910 1916

7

JC Byrd JR Brown S O'Brien Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia New Engl J Med 371 3 2014 213 223

8

JC Byrd RR Furman SE Coutre Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia New Engl J Med 369 1 2013 32 42

9

RR Furman JP Sharman SE Coutre Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia New Engl J Med 370 11 2014 997 1007

10

P Dreger P Corradini E Kimby Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus Leukemia 21 1 2007 12 17

11

J Schetelig A van Biezen R Brand Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion: a retrospective European Group for Blood and Marrow Transplantation analysis J Clin Oncol 26 31 2008 5094 5100

12

I Herth S Dietrich A Benner The impact of allogeneic stem cell transplantation on the natural course of poor-risk chronic lymphocytic leukemia as defined by the EBMT consensus criteria: a retrospective donor versus no donor comparison Ann Oncol 25 1 2014 200 206

13

M Michallet M Sobh D Milligan The impact of HLA matching on long-term transplant outcome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for CLL: a retrospective study from the EBMT registry Leukemia 24 10 2010 1725 1731

14

P Dreger H Dohner M Ritgen Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial Blood 116 14 2010 2438 2447

15

TD Shanafelt TG Call CS Zent Phase 2 trial of daily, oral Polyphenon E in patients with asymptomatic, Rai stage 0 to II chronic lymphocytic leukemia Cancer 119 2 2013 363 370

16

M Hallek K Fischer G Fingerle-Rowson Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial Lancet 376 9747 2010 1164 1174

17

Eichhorst B, Fink AM, Busch R, et al.: Frontline Chemoimmunotherapy with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Shows Superior Efficacy in Comparison to Bendamustine (B) and Rituximab (BR) in Previously Untreated and Physically Fit Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Final Analysis of an International, Randomized Study of the German CLL Study Group (GCLLSG) (CLL10 Study). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2014.

18

V Goede K Fischer R Busch Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting con-ditions New Engl J Med 370 12 2014 1101 1110

19

C Ujjani P Ramzi E Gehan Ofatumumab and bendamustine in previously treated chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma Leuk Lymphoma 56 4 2015 915 920

20

K Fischer P Cramer R Busch Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group J Clin Oncol 29 26 2011 3559 3566
Autorenadressen
Prof. Dr. med. Michael Hallek
Klinik I für Innere Medizin
Universität zu Köln
Kerpenerstr. 62
50924 Köln
PD Dr. med. Barbara Eichhorst
Klinik I für Innere Medizin
Universität zu Köln
Kerpenerstr. 62
50924 Köln
Dr. med. Petra Langerbeins
Klinik I für Innere Medizin
Universität zu Köln
Kerpenerstr. 62
50924 Köln
Prof. Dr. med. Peter Dreger
Medizinische Klinik und Poliklinik V
Universität Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
Prof. Dr. med. Clemens M. Wendtner
Klinik für Hämatologie, Onkologie, Immunologie, Palliativmedizin, Infektiologie und Tropenmedizin
Klinikum Schwabing
Kölner Platz 1
80804 München

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen