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BB09a-9783437228780.10001-8

10.1016/BB09a-9783437228780.10001-8

B09a-9783437228780

CLL-IPI (2)

Tab. B.9a-1
Biomarker Wert Score
Alter (Jahre) ≤ 65 0
> 65 1
Stadium Rai 0/Binet A 0
Rai I–IV/Binet B–C 1
β2-Mikroglobulin (mg/dl) ≤ 3,5 0
> 3,5 2
IGHV Mutation 0
Keine Mutation 1
TP53 Keine Aberrationen 0
Deletion und/oder Mutation 4
Risikogruppen Niedrig 0–1
Intermediär 2–3
Hoch 4–6
Sehr hoch 7–10

CLL-IPI-Risikogruppen: Therapieindikation und 5-Jahres-Überlebensraten (2)

Tab. B.9a-2
CLL-IPI-Kategorie1 5-Jahres-Überleben Mögliche therapeutische Konsequenz
Niedrig 93,2% Keine Therapie
Intermediär 79,1% Keine Therapie außer bei Symptomen
Hoch 63,3% Therapieindikation, außer Patient ist asymptomatisch
Sehr hoch 23,3% Keine Chemotherapie (Therapie mit neuen Substanzen oder innerhalb von Studien)

Chronische lymphatische Leukämie

Petra Langerbeins (DGHO, Köln)

Clemens-Martin Wendtner (DGHO)

Einleitung

DieLeukämiechronische lymphatische (CLL) CLL ist mit einer Inzidenz von 4,2 pro 100.000 Einwohner die häufigste Leukämie der westlichen Welt. Der Verlauf ist stadienhaft, die Prognose fällt individuell sehr unterschiedlich aus.
Durch die Entschlüsselung des B-Zell-Rezeptors der CLL-Zelle konnten viele neue, zielgerichtete Therapien entwickelt werden. Am weitesten und besten erforscht sind die Kinaseinhibitoren Ibrutinib und Idelalisib sowie der BCL2-Inhibitor Venetoclax. Zahlreiche prognostische und prädiktive Biomarker stehen zur Verfügung. Die Auswahl der Erstlinientherapie orientiert sich am TP53-Status, dem IGHV-Status und der Patientenfitness. Aktuelle klinische Daten unterstreichen die gute Wirksamkeit der neuen Substanzen sowohl in der Erstlinien- wie auch in der Rezidivtherapie. Erworbene BTK-Resistenzen und mangelnde Compliance der Patienten sind klinisch zunehmende Probleme der neuen Substanzen. Zudem gibt es nur wenige Daten zu Langzeittoxizitäten. Patienten sollten deswegen – wenn immer möglich – innerhalb klinischer Studien behandelt werden.

Diagnostik

Die internationalen Empfehlungen zu Diagnostik, Therapieindikation und Therapieansprechen der CLL (iwCLL guidelines) wurden nach 10 Jahren aktualisiert (1). Neu sind die Definition von prognostischen Subgruppen mit therapeutischer Implikation und der zunehmende Stellenwert der minimalen Resterkrankung (MRD). Weiterhin ausschlaggebend für die Therapieindikation ist die Stadieneinteilung nach Binet/Rai durch eine einfache körperliche Untersuchung und ein Blutbild. Eine Therapieindikation besteht nur bei CLL-assoziierten Symptomen und im fortgeschrittenen Stadium Binet C mit Anämie und/oder Thrombozytopenie. Eine Knochenmarkbiopsie ist nicht erforderlich, sollte jedoch bei unklarer Zytopenie oder zur Kontrolle des Therapieansprechens durchgeführt werden. Ebenso ist eine Computertomographie nicht obligat, sondern nur bei nicht sicher einzuordnender Raumforderung indiziert.
Vor Einleitung einer Therapie sind folgende Untersuchungen obligat:
  • Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)

  • TP53-Mutationsanalyse

  • IGHV-Mutationsstatus

Zur Interpretation der wichtigsten unabhängigen Risikofaktoren wurde ein CLL-spezifischer Prognoseindex (CLL-IPI) entwickelt, der als App eine hilfreiche Unterstützung im klinischen Alltag darstellt: https://qxmd.com/calculate/calculator_375/cll-ipi.
Unterschieden werden 4 Risikogruppen (› Tab. B.9a-1) mit signifikanten Unterschieden im 5-Jahres-Überleben und unterschiedlicher Therapieimplikation (› Tab. B.9a-2; 2). Der CLL-IPI wurde anhand von Daten chemoimmuntherapierter Patienten entwickelt. Die anhaltende prognostische Wertigkeit des Scores scheint sich zumindest bei mit Idelalisib behandelten Patienten zu bestätigen (3).
TP53-Aberrationen sind auch bei den neueren Substanzen der stärkste negative prädiktive und prognostische Marker. Das Onkogen TP53 ist auf dem kurzen Arm des Chromosoms 17 lokalisiert. Zum Funktionsverlust kommt es entweder durch eine Punktmutation (TP53-Mutation) oder durch einen Verlust des kurzen Arms von Chromosom 17 (TP53-Deletion). Schon subklonale Mutationen sind mit einem schlechteren Überleben assoziiert (4).
In der täglichen Praxis reichen die klinische Untersuchung und das Blutbild zur Beurteilung des Ansprechens aus. Eine komplette Remission wird durch eine Knochenmarksbiopsie bestätigt. Die Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) gewinnt immer mehr an Bedeutung, hat allerdings außerhalb von klinischen Studien noch keine therapeutische Konsequenz, außer nach allogener Stammzelltransplantation (5).

Therapie

Generelle Aspekte vor Therapieeinleitung
Die Therapie der CLL hat sich in den letzten Jahren enorm entwickelt, die Behandlung wird immer mehr auf den einzelnen Patienten und seine individuellen Risikofaktoren zugeschnitten. Chemoimmuntherapien werden durch kürzlich veröffentlichte Studien immer weniger in der Erstlinien- und kaum in der Rezidivtherapie eingesetzt. Bis dato hing die Wahl der Erstlinientherapie vom TP53-Status und der körperlichen Fitness, gemessen an Nierenfunktion und Komorbidität, ab. Die Tyrosinkinase- (Ibrutinib, Idelalisib) und BCL2-Inhibitoren (Venetoclax) haben jedoch ein gutes Verträglichkeitsprofil und wurden bei fitten und unfitten Patienten bei vergleichbarer Wirksamkeit (auch für Hochrisikopatienten) getestet, sodass die Unterscheidung von „fit vs. unfit“ weiter in den Hintergrund rückt. Vielmehr müssen nun medikamentenspezifische Nebenwirkungen und Medikamenteninteraktionen in die Therapieentscheidung mit einfließen.
Empfehlungen zur Erstlinientherapie bei fitten Patienten
Seit 2010 ist die konventionelle Chemoimmuntherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) die Standardtherapie für fitte, therapienaive Patienten mit intaktem TP53 (6). Ein signifikanter Überlebensvorteil zeigt sich mit längerer Nachbeobachtung insbesondere für Patienten mit mutiertem IGHV-Status (7, 8). Fitte Patienten > 65 Jahre sollten Bendamustin plus Rituximab erhalten, wenn man sich für eine Chemoimmuntherapie entscheidet, um die Rate schwerer Infektionen zu reduzieren (9).
Zwei kürzlich veröffentlichte Phase-III-Studien stellen nun den Stellenwert der Chemoimmuntherapie in Frage und unterstreichen die gute Wirksamkeit von Ibrutinib in der Erstlinientherapie fitter Patienten.
Eine ECOG-Studie (ECOG-Acrin E1912) testet die Wirksamkeit von Ibrutinib plus Rituximab (IR) vs. Standardtherapie FCR in einer 2:1-Randomisierung bei fitten, therapienaiven CLL-Patienten (10). Als Anmerkung muss ergänzt werden, dass auch Hochrisikopatienten mit 17p-Deletion eingeschlossen wurden (diese wären außerhalb der Studie bei fehlender Wirksamkeit nicht mit FCR behandelt worden). Insgesamt zeigt sich ein PFS- und auch Überlebensvorteil für die Patienten des experimentellen IR-Arms. In Subgruppenanalysen zeigt sich dieser Vorteil nicht für Patienten mit mutiertem IGHV-Status. Wie zu erwarten kam es bei Patienten des experimentellen Arms häufiger zu kardiovaskulären Nebenwirkungen (Vorhofflimmern, arterielle Hypertonie) und bei Patienten des FCR-Arms häufiger zu Hämatotoxizität (Neutropenie) und Infektionen.
In der Alliance-Studie wurde die Standardtherapie BR bei > 65-jährigen Patienten gegenüber Ibrutinib und IR getestet (1:1:1-Randomisierung; 11). Auch hier wurden Hochrisikopatienten mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation eingeschlossen. Patienten der experimentellen Arme hatten im Vergleich zum Standardarm einen PFS-, nicht aber einen Überlebensvorteil. Die Hinzunahme von Rituximab zu Ibrutinib verlängerte das PFS nicht. Insgesamt profitieren IGHV-mutierte Patienten weniger von einer chemotherapiefreien Behandlung. Wie zu erwarten kommt es unter Chemoimmuntherapie häufiger zu Hämatotoxizität (Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie). Überraschenderweise ist die Rate der Infektionen im IR-Arm am höchsten. Zudem treten kardiovaskuläre Nebenwirkungen (Vorhofflimmern, arterielle Hypertonie) vermehrt in den experimentellen Armen auf. Auffällig ist die hohe Rate an plötzlichen Todesfällen im Ibrutinib-Arm (n = 7). Diese wurden bereits in anderen Studien beobachtet und scheinen in Zusammenhang mit kardialen Rhythmusstörungen (ventrikuläre Tachykardie) zu stehen (12).
Unverändert ist die Empfehlung für fitte und unfitte therapienaive Patienten mit TP53-Funktionsverlust (17p-Deletion/TP53-Mutation): Hier ist eine Chemoimmuntherapie unwirksam und eine zielgerichtete Therapie mit Ibrutinib indiziert (13). Liegen Kontraindikationen für Ibrutinib vor, sollte mit Venetoclax oder Idelalisib plus Rituximab behandelt werden.
Empfehlung zur Erstlinientherapie unfitter Patienten
Bei unfitten Patienten stand bisher die Symptomkontrolle im Vordergrund. Eine Standardtherapie ist Chlorambucil plus Obinutuzumab (ClbG), ein trivalenter CD20-Antikörper der 3. Generation, der sich als effektivster Kombinationspartner herausgestellt hat (14, 15).
Der Standard ClbG wurde in der CLL14-Studie gegen die chemotherapiefreie Kombination Venetoclax plus Obinutuzumab (VenG) getestet. Neben einem längeren PFS zeigte sich v.a. eine hohe Anzahl an lang anhaltenden MRD-negativen Remissionen (weniger als 10–4 CLL-Zellen) in der VenG-Gruppe, die zu einer FDA-Zulassung im Mai 2019 führte (16).
Eine weitere zugelassene Therapieoption in der Erstlinie ist Ibrutinib (17). Die RESONATE-2-Studie, in der Ibrutinib gegen Chlorambucil getestet wurde, zeigte einen PFS- und Überlebensvorteil für den Ibrutinib-Arm. Die Zulassungsdaten stützen sich auf einen schwachen Vergleich, da die Chlorambucil-Monotherapie seit 2014 nicht mehr als Standardtherapie empfohlen wird.
Die iLLUMINATE-Studie (PCYC-1130) wurde kürzlich veröffentlicht und testete die chemotherapiefreie Kombination Ibrutinib plus Obinutuzumab gegen die Standardtherapie Clb-Obinutuzumab (18). Hier zeigte sich ein signifkanter PFS-Vorteil (p < 0,0001) für den experimentellen Arm – jedoch kein Überlebensvorteil. Die MRD-Negativität im Knochenmark war etwas höher im experimentellen Arm (35 vs. 25%).
Empfehlungen zur Zweitlinientherapie
Vor Einleitung einer Rezidivtherapie sollte eine Hochrisiko-CLL ausgeschlossen werden (FISH, Molekulargenetik). Wie auch bei der Erstlinientherapie gilt, dass eine Chemoimmuntherapie bei defektem TP53 nicht wirksam ist. Zugelassene Alternativen für Patienten mit oder ohne Hochrisiko-CLL sind Ibrutinib, Venetoclax (+ Rituximab) oder Idelalisib plus Rituximab. Im Folgenden werden die wichtigsten Phase-III-Studien dazu kurz erläutert.
Generell gilt, dass bei einem Spätrezidiv (> 3 Jahre) die Erstlinientherapie wiederholt werden kann.
Die RESONATE-Studie zeigte einen klaren PFS- und Überlebensvorteil für Ibrutinib gegenüber Ofatumumab und führte somit zur Zulassung im Rezidiv (19).
In der HELIOS-Studie wurde BR mit BR-Ibrutinib verglichen (20). Bei gleicher Verträglichkeit zeigte sich ein deutlicher PFS-Vorteil (14,3 Monate vs. not reached, p < 0,0001) für den experimentellen Arm, jedoch bisher ohne Überlebensvorteil (21). Keine Aussage kann über den Zusatznutzen der Chemoimmuntherapie zur Ibrutinib-Monotherapie getroffen werden. Studienübergreifend scheint die Wirksamkeit von BR-Ibrutinib vergleichbar zu Ibrutinib zu sein.
Die MURANO-Studie verglich BR gegenüber einer begrenzten (maximal 24 Monate) Therapie mit Venetoclax plus Rituximab bei Patienten ab erstem Rezidiv (22). Neben einem längeren PFS war insbesondere die Rate an MRD-negativen Remissionen (weniger als 10–4 CLL-Zellen) nach 9 Monaten deutlich höher im experimentellen Arm (62,4 vs. 13,3%), und die MRD-Negativität hielt auch mit längerer Nachbeobachtung an (23).
Die plazebokontrollierte Studie zu Rituximab +/– Idealisib führte 2014 zur Zulassung dieser Kombination im Rezidiv (und als Erstlinientherapie für die Hochrisko-CLL; 24). Im Frühjahr 2016 wurde gehäuft von immunologischen Komplikationen (Kolitis, Hepatotoxizität) und infektionsbedingten Todesfällen berichtet (Pneumocystis-jirovecii- und Zytomegalie-Virus-[CMV-]Infektionen), worauf es zu einer Neubewertung durch die Zulassungsbehörden kam. Idelalisib ist indiziert bei Patienten, die für eine Therapie mit Ibrutinib oder Venetoclax nicht geeignet sind. Zudem sollte die Therapie unter Pneumocystis-jirovecii-(PJP-)Prophylaxe und regelmäßigem CMV-Monitoring erfolgen.

Fazit für die Praxis

Zusammenfassend entscheidet sich die Wahl der Erstlinientherapie fitter Patienten anhand der TP53-Funktion und des IGHV-Status. Fitte und unfitte Hochrisikopatienten mit TP53-Funktionsverlust erhalten Ibrutinib. Liegen Kontraindikationen für Ibrutinib vor, sollte mit Venetoclax oder Idelalisib plus Rituximab behandelt werden
Fitte Patienten ohne Hochrisikomutation erhalten FCR (bei mutierten IGHV-Status) oder Ibrutinib (unmutierter IGHV-Status). Die Therapieauswahl sollte jedoch immer unter Berücksichtigung von therapieassoziierten Nebenwirkungen (insbesondere kardial) und Medikamenteninteraktionen (Antikoagulation? CYP3A4-Inhibitoren?) erfolgen. Zudem müssen die unterschiedlichen Therapieformen (Dauertherapie vs. begrenzte Therapie) mit dem Patienten besprochen werden.
Bei unfitten Patienten kann zwischen Ibrutinib oder Chlorambucil plus Obinutuzumab in der Erstlinie gewählt werden. Auch bei älteren, komorbiden Patienten rückt die rechtzeitige Beendigung der Therapie bei maximalem Ansprechen zunehmend in den wissenschaftlichen Fokus. Die in den USA bereits zugelassene Kombination Venetoclax plus Obinutuzumab wird auch in Deutschland bald als zugelassene Option erwartet und somit den neuen Therapiestandard für komorbide Patienten definieren.
In der Rezidivtherapie werden kaum noch Chemoimmuntherapien eingesetzt. Unabhängig vom Fitnesslevel werden hier Venetoclax plus Rituximab oder Ibrutinib verabreicht. Unter bestimmten Sicherheitsvorkehrungen (CMV-Monitoring, PJP-Prophylaxe) wird auch Idelalisib plus Rituximab eingesetzt.
Insgesamt sollte auf eine gute Patienten-Compliance durch die Minimierung von Toxizitäten geachtet werden. Sog. Real-World-Daten zeigen, dass die Nebenwirkungsrate für Ibrutinib außerhalb von klinischen Studien deutlich höher und mit vorzeitigen Therapieabbrüchen bei bis zu 42% der Patienten assoziiert ist (25). Ibrutinib-assoziierte Nebenwirkungen sind die häufigste Ursache für einen frühen Abbruch, der sich wiederum negativ auf das Überleben auswirkt.

Autorenadressen

Dr. med. Petra Langerbeins
DCLLSG
Gleueler Str. 176–178
50937 Köln
Prof. Dr. med. Clemens-Martin Wendtner
Klinik für Hämatologie, Onkologie, Immunologie, Palliativmedizin, Infektiologie und Tropenmedizin
München Klinik Schwabing
Akademisches Lehrkrankenhaus
der Universität München
Kölner Platz 1
80804 München

Literatur

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