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BB08a-9783437228698.10001-8

10.1016/BB08a-9783437228698.10001-8

B08a-9783437228698

Definition des Therapieansprechens

Tab. B.8a-1
Ansprechen Definition
Hämatologisches Ansprechen
Komplette hämatologische Remission (CHR)
  • Leukozyten < 10.000/µl

  • Basophile < 5%

  • Keine myeloischen Vorstufen im peripheren Blut

  • Thrombozyten < 450.000/µl

  • Keine tastbare Splenomegalie

Zytogenetisches Ansprechen
Komplette zytogenetische Remission (CCyR) Keine Ph+-Metaphasen
Partielle zytogenetische Remission (PCyR) 1–35% Ph+-Metaphasen
Minore zytogenetische Remission (mCyR) 36–65% Ph+-Metaphasen
Minimale zytogenetische Remission (minCyR) 66–95% Ph+-Metaphasen
Keine zytogenetische Remission (noCyR) > 95% Ph+-Metaphasen
Molekulares Ansprechen
Komplette molekulare Remission (CMR) BCR-ABL-mRNA-Transkripte sind in der „real-time“-PCR und/oder „nested“-PCR in zwei aufeinanderfolgenden Blutentnahmen nicht mehr nachweisbar (mit ausreichender Sensitivität von < 104)
Majore molekulare Remission (MMR) Ratio von BCR-ABL zum „housekeeping gene“-ABL beträgt ≤ 0,1% auf der internationalen Skala (IS) = MR3.0 oder besser

Definition des Therapieansprechens und der Resistenz auf TKI in der Erstlinientherapie der CML in chronischer Phase (L2, 1)

Tab. B.8a-2
Ansprechen Definition
Unzureichendes Ansprechen („Failure“)
  • Nicht-Erreichen einer CHR und/oder Nicht-Erreichen einer zytogenetischen Remission (CyR; Ph+ > 95%) nach 3 Monaten

  • Nicht-Erreichen einer PCyR (Ph+ > 35%) und/oder BCR-ABL1 > 10% nach 6 Monaten

  • Nicht-Erreichen einer CCyR (Ph+ > 0%) und/oder BCR-ABL1 > 1% nach 12 Monaten

  • Verlust der CHR oder Verlust eines CCyR, bestätigter Verlust einer majoren molekularen Remission (MMR; 2-maliger Nachweis, davon einmalig > 1%) oder Nachweis einer BCR-ABL1-Kinase-Domänen-Mutation (mit geringer Imatinib-Sensitivität) oder zusätzliche klonale Aberrationen zu jedem Zeitpunkt unter der Therapie

Optimales Ansprechen („Optimal“)
  • Erreichen einer PCyR (Ph+ < 35%) und/oder BCR-ABL1 ≤ 10% nach 3 Monaten

  • Erreichen einer CCyR (Ph+ = 0%) und/oder BCR-ABL1 < 1% nach 6 Monaten

  • Erreichen einer MMR mit BCR-ABL1 ≤ 1% = MR3.0 oder besser nach 12 Monaten

Warnsignale („Warning“)
  • Vorliegen einer Hochrisikokonstellation bei Erstdiagnose oder Vorliegen zusätzlicher klonaler Aberrationen („major route“) bei Erstdiagnose

  • Nicht-Erreichen einer PCyR (Ph+ 35–95%) und/oder BCR-ABL1 > 10% nach 3 Monaten

  • Nicht-Erreichen einer CCyR (Ph+ 1–35%) und/oder BCR-ABL1 1–10% nach 6 Monaten

  • Nicht-Erreichen einer MMR mit BCR-ABL1 > 0,1–1% nach 12 Monaten

  • Auftreten von Chromosom-7-Aberrationen (–7 oder 7q–) in einem Ph-Klon

Chronische myeloische Leukämie (CML)

Denise Wolleschak (DGHO)

Magdeburg; Thomas Fischer (DGHO)

Definition und Basisinformation

Die chronische myeloische LeukämieLeukämiechronische myeloische (CML) (CML) ist eine myeloproliferative Erkrankung, in deren Pathogenese eine balancierte Translokation der Chromosomen 9 und 22 (Philadelphia-Chromosom) zu einer konstitutiv aktiven Fusionskinase (BCR-ABL) führt. BCR-ABL ist in der Lage, hämatopoetische Stammzellen maligne zu transformieren. Dies führt konsekutiv zu einer Vermehrung vor allem der Granulopoese mit Ausschwemmung von allen Vorstufen (bis hin zum Myeloblasten) ins periphere Blut.
Die CML weist eine Inzidenz von ca. 1–2/100.000 Einwohnern pro Jahr auf und stellt damit derzeit ca. 15% aller Leukämien (1). Das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 57 und 60 Jahren mit einer leichten männlichen Prädominanz (2). In den letzten Jahren stieg aufgrund der guten Behandlungsmöglichkeiten die Prävalenz der Erkrankung in den Ländern, die für alle neu diagnostizierten Patienten Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) einsetzen, um ein Vielfaches an (geschätzter Anstieg der Prävalenz pro Jahr 10%; 3).

Symptomatik und klinisches Bild

Klassischerweise kann die CML in drei Phasen unterteilt werden:
  • Chronische Phase: Die chronische Phase (CP-CML) ist gekennzeichnet durch eine Vermehrung der Granulopoese mit einer Ausschwemmung von Vorstufen bis zum Myeloblasten ins periphere Blut. Sie ist therapeutisch gut beeinflussbar und kann Jahre andauern. Die meisten Patienten werden in der chronischen Phase diagnostiziert.

  • Akzelerierte Phase (AP-CML; L2, 1, 4): Sie entspricht einer beginnenden Transformation und ist häufig durch eines der folgenden Kriterien gekennzeichnet:

    • > 10–19% Blasten im Knochenmark oder peripheren Blut (nach WHO); 15–29% Blasten im Knochenmark oder peripheren Blut (nach ELN).

    • Basophilie > 20% im peripheren Blut.

    • Therapieunabhängige Thrombozytopenie < 100 × 109/L.

    • Thrombozytose ohne Therapieansprechen > 1000 × 109/L (WHO).

    • Zunehmende Milzgröße und zunehmende Leukozytose ohne Therapieansprechen (WHO).

    • Entwicklung zusätzlicher zytogenetischer Aberrationen zusätzlich zum Philadelphia-Chromosom (Ph+) in Ph+-Zellen (klonale Evolution) (nachWHO).

  • Blastenkrise (L2, 1, 4): Die BlastenkriseBlastenkrise, chronische myeloische Leukämie (BC-CML) ist eine rapide Verschlechterung des Krankheitsverlaufs, ähnelt im Verlauf einer akuten Leukämie und ist gekennzeichnet durch

    • ≥ 30% (nach ELN) bzw. ≥ 20% (nach WHO) Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark und/oder

    • extramedulläre blastäre Infiltrate (Chlorome),

    • starke fokale Blastenvermehrung („foci“ oder „cluster“) in der Knochenmarkstanze (nach WHO).

Symptome: Die klinischen Zeichen bei Diagnosestellung sind häufig unspezifisch und hängen z.T. vom Krankheitsstadium ab.
In der chronischen Phase sind häufigere Symptome:
  • Müdigkeit und Abgeschlagenheit

  • Nächtliches Schwitzen

  • Abdominales Völlegefühl und linksseitige abdominale Schmerzen bei Splenomegalie

Typische Blutbildveränderungen bei CML:
  • Leukozytose mit Neutrophilie (häufig > 30.000/µl)

  • Pathologische Linksverschiebung der Granulopoese (alle Vorläuferzellen sind nachweisbar; diese sind morphologisch unauffällig)

  • Thrombozytose

  • Basophilie

Diagnostik

Die Diagnose einer CML kann bei entsprechenden pathologischen Veränderungen im Blutausstrich und Knochenmarkbefund vermutet werden. Eine Sicherung der Diagnose erfolgt über den Nachweis des Philadelphia-Chromosoms (Zytogenetik), über den Nachweis der Kolokalisation von BCR und ABL mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und der BCR-ABL-mRNA mittels Multiplex-Polymerasekettenreaktion (PCR).
Hämatologische Untersuchungen zur Sicherung der Diagnose CML:
  • Knochenmarkpunktion mit Aspirationszytologie:

    • Zytologie: hyperzelluläres Mark (3+ bis 4+; Zellularität bei 80–100%). Hyperplasie der Granulopoese, Megakaryozytose mit Nachweis von Mikroformen (z.T. in Clustern). Nachweis von Pseudo-Gaucher-Zellen oder seeblauen Histiozyten ist möglich.

    • Nachweis des Philadelphia-Chromosoms (22q-) mittels Zytogenetik oder Nachweis von BCR-ABL-Kolokalisation mittels FISH. Die Zytogenetik ist obligat, da nur so zusätzliche chromosomale Aberrationen erkannt werden können.

    • Molekularbiologie: Nachweis von BCR-ABL-mRNA-Transkripten (qualitativer Nachweis und quantitativer Nachweis mittels RT-PCR).

  • Knochenmarkbiopsie (Histologie): Nachweis eines hyperzellulären Knochenmarks mit Verdrängung des Fettmarks und Betonung der Granulopoese. Retikulinfaservermehrung (beginnende Fibrosierung) ist bei ca. 30% der Patienten bei Diagnosestellung nachweisbar (L1).

Differenzialdiagnose

Folgende Differenzialdiagnosen sind in erster Linie zu erwägen:
  • Reaktive Leukozytosen (bei Tumor oder Infektion).

  • Myelodysplastisch-myeloproliferative „Overlap“-Syndrome (4):

    • Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML).

    • Juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML).

    • Atypische (BCR-ABL-negative) CML.

    • MDS/MPN mit Ringsideroblasten und Thrombozytose (MDS/MPN-RS-T).

    • MDS/MPN nicht klassifizierbar.

  • BCR-ABL-negative myeloproliferative Neoplasien (4):

    • Polycythaemia vera (PV).

    • Essenzielle Thrombozythämie (ET).

    • Primäre Myelofibrose (PMF).

    • Chronische Eosinophilenleukämie.

    • Chronische Neutrophilenleukämie.

    • MPN nicht klassifizierbar.

  • BCR-ABL-positive Neoplasien (außerhalb der CML): BCR-ABL-positive akute lymphatische Leukämie (ALL; DD zur lymphatischen Blastenkrise).

Therapie

Als Therapie in der Erstlinie haben sich in den letzten Jahren drei gleichwertige Hemmstoffe der BCR-ABL-Tyrosinkinase etabliert: Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib (Empfehlungsgrad A; 1). Die Monotherapie der CML mit BCR-ABL-Inhibitoren erscheint auf den ersten Blick einfach durchführbar; ein engmaschiges Monitoring des Ansprechens und der BCR-ABL-Last sowie die entscheidende Führung der Therapie bei unzureichendem oder verloren gegangenem Ansprechen sind jedoch hoch komplex. Eine suffiziente Therapieplanung und Behandlung der Patienten ist daher nur in der Hand eines hämatologischen Facharztes möglich und sinnvoll.
Erstlinienbehandlung in der chronischen Phase
Für die Erstlinienbehandlung der CML in chronischer Phase stehen aktuell drei gleichwertige (BCR-ABL-)Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) zur Verfügung: Imatinib (in einer Dosierung von 400 mg/d, außerhalb der deutschen Zulassung Steigerung bis auf 800 mg/d p.o. möglich), Nilotinib (in einer Dosierung von 2 × 300 mg/d) oder Dasatinib (in einer Dosierung von 100 mg/d; Empfehlungsgrad A; L3, 1). Diese Behandlung wird auch nach dem Erreichen einer kompletten zytogenetischen und molekularen Remission fortgesetzt. Obwohl für die Zweitgenerationsinhibitoren Nilotinib und Dasatinib ein schnelleres und tieferes Ansprechen gegenüber Imatinib in einer Dosis von 400 mg beschrieben werden konnte, existiert keine gesicherte Evidenzlage für eine langfristige Überlegenheit der Zweitgenerationshemmstoffe. Hier können individuelle Risikofaktoren des Patienten (z.B. kardiovaskuläre Vorerkrankungen: Entscheidung gegen Nilotinib) Einfluss nehmen. Hydroxyurea kann in der Anfangsphase kurzfristig zur Zytoreduktion in einer Dosis von 40 mg/kg KG pro Tag eingesetzt werden. IFN-α ist eine Option bei Schwangerschaft in einer Dosierung von 3 × 3 Mio. IE/Woche. Pegyliertes Interferon ist aufgrund der Gefahr einer Akkumulation von Polyethylenglykol hier kontraindiziert (L3, 1, 9).
Definition des Therapieansprechens
Um das hämatologische, zytogenetische und molekulare Ansprechen adäquat abbilden zu können, wurden Kriterien für die Tiefe des Ansprechens definiert (› Tab. B.8a-1; L3, 1).
Das Risikoprofil der Patienten kann mittels klinischer Scores beurteilt werden. Die seit Langem bestehenden Scoring-Systeme nach Sokal und Hasford (Euro-Score) waren jedoch in der Prä-Imatinib-Zeit entwickelt worden und sind somit für den Großteil der Patienten (unter Imatinib-Therapie) zur Prognoseabschätzung nicht mehr optimal. Der EUTOS-Score hingegen wurde für Patienten unter Imatinib-Behandlung entwickelt und getestet (5). Dem EUTOS-Score liegen Milzgröße und Basophilenzahl zugrunde: (7 × Basophile) + (4 × Milzgröße unter dem Rippenbogen in cm). Ein Score > 87 identifiziert eine Hochrisikogruppe mit signifikantem Einfluss auf das Nicht-Erreichen eines CCyR nach 18 Monaten.
Erstlinienbehandlung in klinischen Studien
Die aktuellen Studien sind unter www.kompetenz-netz-leukaemie.de oder www.leukemia-net.org zu erfahren.
Therapiemonitoring und Nachsorge
  • Nach Initiierung einer Erstlinientherapie mit einem TKI ist ein engmaschiges Monitoring notwendig und für die Langzeitprognose von essenzieller Bedeutung (L2, L3, 1):

    • Hämatologische Kontrollen alle 2 Wochen, bis eine komplette hämatologische Remission (CHR) eingetreten ist. Danach alle 3 Monate bzw. bei Bedarf.

    • Zytogenetische Kontrollen nach 3 und 6 Monaten. Dann halbjährlich, bis eine komplette zytogenetische Remission (CCyR) eingetreten ist.

    • Molekulare Kontrollen (BCR-ABL-RT-PCR) alle 3 Monate, bis eine MMR eingetreten ist. Dann zumindest halbjährliche Kontrollen.

  • Bei Warnsignalen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung (Hochrisiko-Score, zusätzliche chromosomale Aberrationen) ist evtl. ein engmaschigeres Monitoring notwendig.

  • Im Falle eines suboptimalen Ansprechens oder des Auftretens einer Resistenz bzw. bei geplantem Wechsel des TKI sollte zusätzlich eine Analyse auf resistenzvermittelnde BCR-ABL1-Kinase-Domäne-Mutationen durchgeführt werden.

  • Patienten, bei denen ein ausreichendes Therapieansprechen dokumentiert ist, sollten den TKI auf unbegrenzte Zeit weiterhin einnehmen (Empfehlungsgrad A; 1).

  • Ein Absetzen der TKI-Therapie kann zurzeit außerhalb von klinischen Studien nicht empfohlen werden.

Nebenwirkungen von TKI (Intoleranz)
Die häufigsten Nebenwirkungen von Imatinib stellen Hautrötungen (Exanthem), Flüssigkeitsretention (Ödeme), Muskelkrämpfe und gastrointestinale Symptome (Diarrhöen) dar. Diese Nebenwirkungen können in den meisten Fällen durch geeignete Gegenmaßnahmen bzw. medikamentös kontrolliert werden (6, 7).
Bei Imatinib-Unverträglichkeit sollte die Therapie auf die Zweitgenerationsinhibitoren Dasatinib bzw. Nilotinib umgestellt werden (Empfehlungsgrad A; L3, 1, 7). Diese Medikamente weisen ebenfalls spezifische Nebenwirkungsprofile auf, wobei für Nilotinib die Verstärkung einer Glukoseintoleranz bzw. Lipaseerhöhung sowie das gehäufte Auftreten kardiovaskulärer Komplikationen und für Dasatinib die Flüssigkeitsretention (Pleuraergüsse) führend sind.
Resistenzentwicklung
Die Resistenzentwicklung gegenüber den o.g. Kinaseinhibitoren kann grundlegend eingeteilt werden in primäre und sekundäre Resistenz (8).
Primäre Resistenz ist als unzureichendes Ansprechen auf die Erstlinientherapie definiert (› Tab. B.8a-2). Dies betrifft auf zytogenetischer Ebene bis zu 25% der Patienten mit CP-CML.
Die Definition eines sekundären Therapieversagens (= sekundäre Resistenz) nach ELN-Kriterien umfasst (L3):
  • Verlust eines kompletten hämatologischen Ansprechens (CHR).

  • Verlust eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR).

  • Bestätigter Verlust einer majoren molekularen Remission (MMR: BCR-ABL1 > 0,1% = MR3.0 oder besser) in zwei unabhängigen PCR-Untersuchungen: Ergebnis 2-mal > 0,1% BCR-ABL(IS), davon 1-mal > 1% BCR-ABL(IS).

  • Auftreten von jeglicher Resistenzmutation von BCR-ABL.

  • Auftreten chromosomaler Aberrationen in Ph+-Zellen.

Bei Patienten, die eine Resistenz gegenüber dem gewählten Erstlinieninhibitor aufweisen, sollten zwei Aspekte beachtet werden:
  • Wie ist die Therapieadhärenz (L3, 1): Nimmt der Patient den Erstlinieninhibitor verlässlich ein?

  • Liegen Resistenzmutationen in der BCR-ABL1-Kinase-Domäne, genomische Amplifikationen von BCR-ABL oder zusätzliche Philadelphia-Chromosomen vor?

Behandlung bei Auftreten von Resistenz oder Intoleranz
Zweitlinientherapie bei Vorliegen von Intoleranz gegenüber dem Erstlinien-TKI:
  • Umstellung auf einen der anderen zugelassenen Erstlinien-TKI (Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib) bzw. den Zweitlinien-TKI Bosutinib. Bosutinib ist in der EU zugelassen für Patienten mit Ph+-CML in der chronischen Phase (CP), der akuten Phase (AP) und der Blastenkrise (BK), die mit mindestens einem TKI vorbehandelt wurden und bei denen Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht als geeignete Behandlungsoption angesehen werden.

  • Die Umstellung richtet sich nach dem Nebenwirkungsprofil.

Zweitlinientherapie bei Therapieversagen auf Imatinib in der Erstlinie:
  • Umstellung auf Dasatinib, Nilotinib oder Bosutinib.

  • Ponatinib ist indiziert bei erwachsenen Patienten, die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib bzw. Nilotinib sind, die diese beiden Wirkstoffe nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist oder bei denen eine sog. T315I-Mutation vorliegt.

  • Da es keine Studien gibt, die unterschiedliche TKI in der Zweitlinientherapie vergleichen, wird die Wahl des Zweitlinien-TKI v.a. durch klinische Charakteristika wie Komorbiditäten und Nebenwirkungen und weniger durch den Typ der Resistenzmutationen (außer T315I) bestimmt. Im Einzelfall ist aber auch hier das unterschiedliche Sensitivitätsprofil der TKI zu beachten (L3, 1).

  • Die Möglichkeit einer allogenen Stammzelltransplantation sollte besprochen und evaluiert werden. Deswegen HLA-Typisierung von Patient und – wenn verfügbar – der Geschwister durchführen.

Zweitlinientherapie bei Therapieversagen auf Nilotinib in der Erstlinie:
  • Umstellung auf Dasatinib, Bosutinib oder Ponatinib.

  • Die Möglichkeit einer allogenen Stammzelltransplantation sollte besprochen und evaluiert werden. Deswegen HLA-Typisierung von Patient und – wenn verfügbar – der Geschwister durchführen.

Zweitlinientherapie bei Therapieversagen auf Dasatinib in der Erstlinie:
  • Umstellung auf Nilotinib, Bosutinib oder Ponatinib.

  • Die Möglichkeit einer allogenen Stammzelltransplantation sollte besprochen und evaluiert werden. Deswegen HLA-Typisierung von Patient und – wenn verfügbar – der Geschwister durchführen.

Drittlinientherapie bei Therapieversagen oder Intoleranz auf zwei TKI:
  • Umstellung auf die verbleibenden TKI (meist Bosutinib oder Ponatinib).

  • Empfehlung zur allogenen Stammzelltransplantation (SZT) bei allen geeigneten Patienten.

Therapie bei Vorliegen einer T315I-Mutation:
  • Umstellung der Therapie auf Ponatinib.

  • HLA-Typisierung von Patient und (wenn verfügbar) der Geschwister sowie ggf. Einleitung einer Fremdspendersuche. Die Durchführung einer allogenen SZT wird bei allen geeigneten Patienten empfohlen.

Für Patienten, die unter dem Zweitgenerationsinhibitor eine komplette zytogenetische Remission erreichen, kann aus unserer Sicht ebenfalls bei optimal passendem Spender und niedrigem EBMT-Score eine allogene SZT erwogen werden. Entscheidungskriterien sind Anstieg der MRD-Last, oben genannte Warnsignale, Wunsch des Patienten, etc. Hier ist die Evidenzlage gering.
Patienten, die nicht für eine allogene SZT geeignet sind:
  • Patienten mit Therapieversagen auf jedweden BCR-ABL-Inhibitor in der Erstlinie mit CP-CML (und ohne T315I-BCR-ABL-Mutation) sollten mit einem Zweitgenerationsinhibitor behandelt werden (Empfehlungsgrad B).

  • Die Wahl des Zweitgenerationsinhibitors sollte sich nach dem potenziellen Nebenwirkungsprofil richten.

Behandlung der akzelerierten Phase
  • Für Patienten, die aufgrund einer Resistenzentwicklung eine akzelerierte Phase entwickelt haben und keine T315I-Mutation aufweisen, wird die Behandlung mit einem Zweitgenerationsinhibitor empfohlen (Empfehlungsgrad B; 1). Die Wahl des Inhibitors sollte von einer Mutationsanalyse begleitet werden. Für Patienten, die auf diese Behandlung ansprechen, ist eine konsolidierende SZT empfohlen (Empfehlungsgrad B).

  • Patienten mit einer Resistenz gegenüber Imatinib aufgrund einer T315I-Mutation sprechen nicht auf eine TKI-Therapie mit Dasatinib oder Nilotinib an und sollten einer SZT zugeführt werden. Als am besten geeignete Vortherapie gilt Ponatinib. Bei fehlender Eignung für eine allogene SZT oder fehlendem Spender kann der Einschluss in eine experimentelle klinische Studie erwogen werden.

  • Patienten, die sich bei Diagnosestellung in einer akzelerierten Phase befinden, sollten mit Imatinib in einer Dosis von 800 mg/d behandelt werden. Diese Behandlung ist einer primären, direkt durchgeführten SZT vorzuziehen (Empfehlungsgrad A; L2, 1). Im Fall des Nachweises von BCR-ABL1-Kinase-Mutationen mit geringer Sensitivität auf Imatinib sollte Dasatinib (140 mg/d) oder Nilotinib (800 mg/d) eingesetzt werden (1). Bosutinib (Bosulif®, 500 mg/d) kann ebenfalls in der Situation, in der mit mindestens einem TKI vorbehandelt wurde, oder wenn Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht als geeignet angesehen werden, eingesetzt werden. Ponatinib ist indiziert bei Resistenz/Intoleranz gegenüber Dasatinib oder Nilotinib und wenn eine Therapie mit Imatinib ungeeignet ist bzw. eine T315I-Mutation vorliegt. Für Patienten, die auf die TKI-Behandlung ansprechen und die für eine SZT geeignet sind, wird zum Zeitpunkt des optimalen Ansprechens eine allogene SZT empfohlen. Dies gilt auch für Patienten mit einer CCyR, obwohl es keine hinreichenden Daten gibt, die eine SZT zu diesem Zeitpunkt mit einer Fortsetzung der TKI-Therapie vergleichen (Empfehlungsgrad B). Eine Spendersuche sollte schnellstmöglich nach Diagnosestellung eingeleitet werden.

  • Eine Fortsetzung der TKI-Therapie wird empfohlen für Patienten, die sich bei Diagnose in einer akzelerierten Phase befinden und

    • nicht für eine SZT qualifizieren,

    • keinen Spender haben oder

    • die SZT ablehnen (Empfehlungsgrad A; L2, 1).

Behandlung der Blastenkrise
  • Für Patienten, dieBlastenkrise, chronische myeloische Leukämie aufgrund einer Resistenzentwicklung auf einen BCR-ABL-Inhibitor eine Blastenkrise entwickelt haben und keine T315I-Mutation aufweisen, wird die Behandlung mit einem Zweitgenerationsinhibitor empfohlen (Empfehlungsgrad A; L2, L3, 1). In Deutschland sind Dasatinib und Bosutinib zugelassen. Für Patienten, die auf diese Behandlung ansprechen, ist eine konsolidierende allogene SZT empfohlen (Empfehlungsgrad B). Bei Diagnose der Blastenkrise sollte umgehend eine Spendersuche eingeleitet werden.

  • Patienten, die sich bei Erstdiagnose in einer Blastenkrise befinden, wird eine Behandlung mit Imatinib 800 mg/d empfohlen. Im Fall des Nachweises von BCR-ABL1-Kinase-Mutationen mit geringer Sensitivität auf Imatinib sollte Dasatinib (140 mg/d) eingesetzt werden (1). Nilotinib ist für die Therapie der Blastenkrise in Deutschland nicht zugelassen. Durch die TKI-Behandlung kann eine Remissionsinduktion erreicht werden (Empfehlungsgrad B). Dieses Vorgehen ist einer sofortigen allogenen SZT überlegen. Patienten mit einem Ansprechen sollten im weiteren Verlauf einer allogenen SZT zugeführt werden. Bei Erstdiagnose einer Blastenkrise sollte umgehend eine Spendersuche eingeleitet werden.

  • Bosutinib (500 mg/d) kann ebenfalls in der Situation, in der mit mindestens einem TKI vorbehandelt wurde, oder wenn Imatinib und Dasatinib nicht als geeignet angesehen werden, eingesetzt werden. Ponatinib ist indiziert bei Resistenz/Intoleranz gegenüber Dasatinib oder Nilotinib und wenn eine Therapie mit Imatinib ungeeignet ist bzw. eine T315I-Mutation vorliegt.

  • Patienten, die für eine SZT nicht infrage kommen, können weiterführend mit TKI behandelt werden, als Dauertherapie über das maximale Ansprechen hinaus (Empfehlungsgrad A), solange die Remission anhält (L2, 1).

  • Patienten mit Erstdiagnose einer lymphatischen Blastenkrise werden analog einer Ph-positiven akuten lymphatischen Leukämie behandelt: Hier ist eine Induktionschemotherapie in Kombination mit einem Kinaseinhibitor (Imatinib oder Dasatinib) indiziert.

Autorenadressen

Dr. med. Denise Wolleschak
Klinik für Hämatologie und Onkologie
Otto-von Guericke Universität
Universitätsklinikum Magdeburg
Leipziger Str. 44
39120 Magdeburg
Univ.-Prof. Dr. med. Thomas Fischer
Klinik für Hämatologie und Onkologie
Otto-von Guericke Universität
Universitätsklinikum Magdeburg
Leipziger Str. 44
39120 Magdeburg

Leitlinien

L1.

Hochhaus A, Saussele S, Rosti G, et al.; ESMO Guideline Committee: Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 28 (Suppl. 4) (2017) iv41–iv51. doi:10.1093/annonc/mdx21.

L2.

Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al.: European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 122(6) (2013) 872–884.

L3.

Baccarani M, Castagnetti F, Gugliotta G et al.: A review of the European LeukemiaNet recommendations for the management of CML. Ann Hematol 94 (Suppl2) (2015) S141–S147.

Literatur

1.

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2.

Höglund M, Sandin F, Simonsson B: Epidemiology of chronic myeloid leukaemia: an update. Ann Hematol 94(Suppl 2) (2015) S241–S247, DOI 10.1007/s00277-015-2314-2.

3.

Hoffmann VS, Hehlmann R: The EUTOS population-based registry: incidence and clinical characteristics of 2904 CML patients in 20 European Countries. Leukemia 29 (2015) 1336–1343; doi:10.1038/leu.2015.73.

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Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al.: The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127 (20) (2016) 2391–2405. DOI 10.1182/blood-2016-03-643544.

5.

Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, et al.: Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood 118(3) (2011) 686–692.

6.

Rea D:, Management of adverse events associated with tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia. Ann Hematol 94(Suppl 2) (2015) S149–S158, DOI 10.1007/s00277-015-2318-y.

7.

Steegmann JL, Baccarani M, Breccia M, et al.: European LeukemiaNet recommendations for the management and avoidance of adverse events of treatment in chronic myeloid leukaemia, Leukemia (2016) 30(8) (2016) 1648–1671; doi:10.1038/leu.2016.104.

8.

Shah NP: Medical management of CML. Hematology Am Soc Hematol Educ Program (2007) 371–375.

9.

Palani R, Milojkovic D, Apperley JF: Managing pregnancy in chronic myeloid leukaemia. Ann Hematol 94(Suppl 2) (2015) S167–S176, DOI 10.1007/s00277-015-2317-z.

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