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B9783437228391000537

10.1016/B9783437228391000537

9783437228391

Klassifikation der pulmonalen Hypertonie (PPH-Weltkonferenz in Evian 1998)

Tabelle C.8-1
  • 1

    Pulmonal-arterielle Hypertonie

    • 1.1

      Primäre pulmonale Hypertonie

      • a)

        sporadisch

      • b)

        familiär

    • 1.2

      In Verbindung mit:

      • a)

        Bindegewebskrankheiten

      • b)

        Rechts-links-Shuntvitien

      • c)

        portaler Hypertonie

      • d)

        HIV-Infektion

      • e)

        Medikamenten/Drogen

        • 1)

          Appetitzügler

        • 2)

          andere

      • f)

        persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen

  • 2

    Pulmonal-venöse Hypertonie

    • 2.1

      Linksatriale oder linksventrikuläre Erkrankungen

    • 2.2

      Linksseitige Klappenerkrankungen

    • 2.3

      Kompression der zentralen Lungenvenen

    • 2.4

      Mediastinalfibrose

    • 2.5

      Adenopathie/Tumoren

    • 2.6

      Pulmonale venookklusive Krankheit

    • 2.7

      Andere

  • 3

    Pulmonale Hypertonie assoziiert mit Erkrankungen der Atemwege und/oder Hypoxämie

    • 3.1

      Chronisch obstruktive Lungenkrankheit

    • 3.2

      Interstitielle Lungenkrankheit

    • 3.3

      Schlafapnoe

    • 3.4

      Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation

    • 3.5

      Höhenbewohner

    • 3.6

      Lungenkrankheiten der Neugeborenen

    • 3.7

      Bronchopulmonale Dysplasie

    • 3.8

      Andere

  • 4

    Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer thrombotischer und/oder embolischer Erkrankungen

    • 4.1

      Thromboembolie der proximalen Lungenarterien

    • 4.2

      Obstruktion der distalen Lungenarterien

      • a)

        Lungenembolie (Thrombus, Tumor, Parasiten, Fremdkörper)

      • b)

        In-situ-Thrombose

      • c)

        Sichelzellanämie

  • 5

    Pulmonale Hypertonie aufgrund von Erkrankungen, die unmittelbar die Lungengefäße betreffen

    • 5.1

      Inflammatorisch

      • a)

        Schistosomiasis

      • b)

        Sarkoidose

      • c)

        andere

    • 5.2

      Pulmonal-kapilläre Hämangiomatose

Chronische pulmonale Hypertonie/Cor pulmonale

F.Grimminger

W.Seeger

H. A.Ghofrani

Stand November 2006

Definition und Basisinformation
Einer pulmonalen Hypertonie kann eine Verlegung des Gefäßquerschnitts (Obliteration), ein Gefäßverlust (Rarefikation), eine glattmuskuläre Kontraktion (Vasokonstriktion) sowie eine Abnahme der Gefäßelastizität zugrunde liegen. Sie ist zumeist Folge einer pulmonalen oder kardialen Erkrankung. Grundsätzliche Mechanismen können sein:
  • Daueraktivierung des Mechanismus der hypoxischen Vasokonstriktion durch chronische alveoläre Hypoxie (neurologische Atemregulationsstörung, Thorax- und Skelettdeformitäten, alveoläre Hypoventilation bei obstruktiven oder restriktiven Atemwegs- und Lungenerkrankungen)

  • inflammatorische Lungenerkrankungen mit Gefäßbeteiligung (Kollagenosen, Vaskulitiden, ARDS, Sarkoidose)

  • chronisch rezidivierende oder chronisch persistierende Lungenembolien

  • kardiogene Ursachen mit chronisch venöser Druck- und Volumenbelastung (z.B. Mitralstenose, chronische Linksherzinsuffizienz) sowie vermehrter Scherkraft-Belastung (Rezirkulationsvitien) der Lungenstrombahn.

Darüber hinaus gibt es “isolierte” Formen pulmonaler Hypertonie, die unabhängig von pulmonalen und kardialen Erkrankungen auftreten.
Bei allen Formen entwickeln sich neben funktionellen (akut reversiblen) Veränderungen strukturelle Umbauprozesse ("vaskuläres Remodelling"), oft in Verbindung mit In-situ-Thrombosierungen. Die Nachlasterhöhung des rechten Ventrikels hat eine rechtsventrikuläre Hypertrophie und/oder der Dilatation zur Folge, die als Cor pulmonale bezeichnet wird (von der Definition sind kardiogene Entstehungsmechanismen ausgenommen). Ein Cor pulmonale kann sowohl akut als auch chronisch entstanden sein und klinisch kompensiert (ohne Rechtsherzinsuffizienz) oder dekompensiert (mit Rechtsherzinsuffizienz) in Erscheinung treten.
Schweregrade der pulmonalen Hypertonie
Es lassen sich drei Schweregrade der pulmonalen Hypertonie unterscheiden. Bei der latenten pulmonalen Hypertonie liegt der pulmonal-arterielle Mitteldruck (mPAP) in Ruhe im Normbereich unter 20 mmHg, erreicht aber unter Belastung Werte über 30 mmHg. Klinisch fallen in der Regel eine Dyspnoe bei stärkerer Belastung und eine mäßige Einschränkung der aeroben Kapazität im Belastungstest auf. Bei der manifesten pulmonalen Hypertonie beträgt der mittlere PAP bereits in Ruhe mehr als 25 mmHg. Klinisch weisen diese Patienten Dyspnoe bei Belastung und eine erniedrigte aerobe Leistung auf. Die schwere pulmonale Hypertonie ist weniger durch die Höhe des pulmonalen Drucks als vielmehr dadurch charakterisiert, dass schon in Ruhe das Herzminutenvolumen aufgrund der Nachlasterhöhung des rechten Herzens deutlich reduziert ist und unter Belastung kaum ansteigt. Die Patienten sind nur minimal belastbar. Bereits in Ruhe findet sich eine zentral-venöse Sauerstoffsättigung unter 65%.
Nach der aktuellen WHO-Definition werden die Schweregrade der pulmonalen Hypertonie in Anlehnung an die funktionelle “New York Heart Association” (NYHA) Klassifikation eingeteilt:
  • Klasse 1: Patienten ohne Einschränkung der körperlichen Aktivität. Normale körperliche Belastungen führen nicht zu vermehrter Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen.

  • Klasse 2: Patienten mit einer leichten Einschränkung der körperlichen Aktivität. Keine Beschwerden in Ruhe. Normale körperliche Aktivität führt zu vermehrter Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen.

  • Klasse 3: Patienten mit deutlicher Einschränkung der körperlichen Aktivität. Keine Beschwerden in Ruhe. Bereits leichtere als normale Belastungen führen zu Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen.

  • Klasse 4: Patienten mit Unfähigkeit, irgendwelche körperliche Belastung ohne Beschwerden auszuführen. Zeichen der manifesten Rechtsherzinsuffizienz. Dyspnoe und/oder Müdigkeit können bereits in Ruhe vorhanden sein. Bei geringster Aktivität werden die Beschwerden verstärkt. Das Auftreten von Synkopen, auch bei funktionell weniger stark eingeschränkten Patienten, hat die Einstufung in die funktionelle Klasse 4 zur Folge.

Klassifikation
Anlässlich der Welt-Konferenz zur pulmonalen Hypertonie in Venedig 2003, wurde eine neue Nomenklatur und Klassifikation der pulmonalen Hypertonie vorgeschlagen (Tab. C.8-1) (27). Die Klassifikation fasst in der ersten Kategorie (Pulmonal-arterielle Hypertonie, PAH) die so genannte idiopathische PAH (iPAH, ehemals Primäre Pulmonale Hypertonie) mit solchen Krankheitsbildern zusammen, die sich pathomorphologisch und funktionell sehr ähnlich verhalten. Für die meisten dieser Krankheitsbilder wird eine genetische Prädisposition postuliert. Auch therapeutisch stellen die Erkrankungen eine Einheit dar, indem sie häufig günstig auf Prostanoide anzusprechen scheinen. Die zweite Kategorie fasst alle Krankheiten zusammen, bei denen die pulmonal-venöse Stauung ursächlich für die pulmonale Hypertonie ist (Pulmonal-venöse Hypertonie, PVH). Neben der chirurgischen Sanierung von Klappenvitien, die zu solch einer PVH führen können, steht hier therapeutisch im Wesentlichen die Nachlast senkende Therapie des linken Ventrikels im Vordergrund. Diese Erkrankungen sprechen eher ungünstig auf Prostanoide an. Die dritte Kategorie fasst Atemwegs- und Lungenerkrankungen sowie die chronische Hypoxie zusammen. Die gemeinsamen Pathomechanismen sind die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion und die Inflammation. Die vierte Kategorie umfasst alle mechanischen Obliterationen der Lungengefäße und bietet sich in erster Linie für chirurgische Interventionen (Pulmonalis-Thrombendarteriektomie) und erst in zweiter Linie für eine medikamentöse Therapie an (abgesehen von einer Antikoagulation). Die fünfte Gruppe fasst eine Reihe seltener Erkrankungen (u.a. Sarkoidose assoziierte pulmonale Hypertonie) zusammen.
Diagnostik und Differentialdiagnose
Ein Anlass für gezielte diagnostische Maßnahmen hinsichtlich einer pulmonalen Hypertonie ergibt sich aus
  • a)

    dem Beschwerdebild

  • b)

    einem zufälligen Befund (z.B. EKG oder Röntgen im Rahmen einer Operationsvorbereitung), oder

  • c)

    einer gezielten Untersuchung aufgrund eines besonderen Risikos für die Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie.

Diese Diagnostik umfasst eine gezielte Anamnese, körperliche Untersuchung, EKG, Lungenaufnahme in 2 Ebenen und eine Echokardiographie. Wenn sich in all diesen Untersuchungen kein Anhalt für eine pulmonale Hypertonie findet, ist diese weitgehend unwahrscheinlich. Bei Bestätigung des Verdachts werden weitere diagnostische Verfahren angeschlossen.
Screening-Untersuchung
Bestimmte Risikogruppen sollten vorsorglich untersucht werden, auch wenn keine Krankheitszeichen vorliegen. Empfohlen wird eine jährliche Screening-Untersuchung für Patienten mit einer familiären Belastung für die iPAH sowie für Risikoerkrankungen wie HIV-Infektion und Bindegewebskrankheiten aus dem Formenkreis der Sklerodermie sowie die portale Hypertension. Das Gleiche gilt auch für Patienten mit hochtitrigen Kardiolipinantikörpern oder stattgehabten Lungenembolien. Als Risikoerkrankungen gelten auch chronische Lungenkrankheiten und angeborene bzw. erworbene Herzvitien.
Diagnostische Untersuchungen
Anamnese
Eine gezielte Anamnese muss die Art der Beschwerden genau erfassen sowie typische Auslöser, den Beginn der Symptomatik und den längerfristigen Verlauf. Sie ist unverzichtbar für jede Art von Therapieentscheidung und häufig wegweisend für die differentialdiagnostische Einordnung der Erkrankung.
Körperliche Untersuchung
Typische Untersuchungsbefunde sind der Doppelpuls über dem Jugulum, ein prominenter 2. Herzton und ein systolisches Herzgeräusch mit Punctum maximum über Erb ohne Ausstrahlung. Eine Halsvenenstauung, Beinödeme und ein Leberpuls deuten bereits auf eine schwere Rechtsherzbelastung hin.
Einschwemmkatheter
Als Kernparameter gelten hier der rechtsatriale Druck, pulmonal-arterielle Mitteldruck und die zentralvenöse Sauerstoffsättigung, der pulmonal-arterielle Verschlussdruck (PAWP), das Herzzeitvolumen und der Lungengefäßwiderstand.
Zur pharmakologischen Testung des pulmonalen Druck- und Widerstandsverhaltens werden kurzwirksame Vasodilatanzien (bevorzugt inhaliertes Stickstoffmonoxid (NO) oder Iloprost, aber auch intravenöses Prostazyklin oder Adenosin) verwendet. Inhaliertes NO zeichnet sich durch schnelle Wirksamkeit, kurze Wirkdauer, leichte Handhabung und fehlende systemische Nebenwirkungen aus und besitzt darüber hinaus die bestdokumentierte Vorhersagekraft, ob eine günstige Reaktion auf hochdosierte Kalziumantagonisten (CCB) zu erwarten ist oder nicht. Hierfür müssen so genannte Responder-Kriterien erfüllt sein, die in den letzten Jahren zunehmend strikter definiert wurden. Derzeit wird vorgeschlagen als Responder nur solche Patienten anzusehen, bei denen unter Gabe der Testsubstanz der pulmonal-arterielle Mitteldruck um mindestens 10 mmHg abfällt, einen Absolutwert von 40 mmHg unterschreitet und bei denen sich dabei das Herzminutenvolumen normalisiert. Nur wenn alle vorgenannten Bedingungen erfüllt sind ist die Wahrscheinlichkeit als sehr hoch anzusehen, dass der Patient langfristig von hochdosierten CCBs (z.B. bis zu 720 mg Diltiazem/Tag) profitieren wird. Leider erfüllen nur ca. 5% aller Patienten mit PAH diese Kriterien.
EKG
Im EKG finden sich oftmals Hinweise für eine Rechtsherzhypertrophie bzw. Zeichen der Rechtsherzschädigung. Die klassischen EKG-Kriterien, die jedoch keineswegs obligat sind, umfassen:
  • eine Rechtsdrehung der Herzachse (Steil- bis Rechtstyp, ggf. überdrehter Rechtstyp)

  • ein RS-Ratio in V6 von < 1

  • ein SI-QIII Typ

  • ein P-pulmonale

  • buckelförmig lang deszendierende ST-Strecken-Senkungen in II, III, aVF und V1–V4.

Thoraxröntgenbild
Bei schwerer pulmonaler Hypertonie ist das Röntgenbild selten normal. Die Veränderungen sind allerdings zuweilen recht diskret und entziehen sich einer oberflächlichen Beurteilung. Die Beurteilung wird erschwert durch eine gleichzeitige Lungenfibrose oder ein Emphysem. Es finden sich:
  • Dilatation der Pulmonalarterien und Prominenz des Pulmonalissegments

  • Aufweitung des Truncus intermedius der rechten Pulmonalarterie über einen Durchmesser von 20 mm

  • Vergrößerung der retrosternalen Kontaktfläche in der seitlichen Aufnahme

  • globale Herzvergrößerung durch rechts und links randbildenden rechten Ventrikel.

Echokardiographie
Diese Untersuchung ermöglicht den nicht-invasiven Nachweis einer pulmonalen Hypertonie mit einer sehr hohen Spezifität. Zusätzlich ermöglicht sie den Ausschluss von angeborenen und erworbenen Herzvitien, linksventrikulären Erkrankungen und Perikarderkrankungen. Bei sehr gut kompensierten Patienten ohne Trikuspidalinsuffizienz liefert die Methode zuweilen falsch negative Resultate. Ebenso kann bei hochgradiger Trikuspidalinsuffizienz der Regurgitationsjet unterschätzt werden. Die wichtigsten Messparameter sind:
  • Hypertrophie und Dilatation des rechten Ventrikels

  • Dilatation des rechten Vorhofs

  • paradoxe Septumbeweglichkeit und linksventrikuläre Exzentrizität

  • abnorme RV-Funktion (ablesbar am sog. TEI-Index sowie einer verminderten TAPSE [Trikuspid Annular Plane Systolic Excursion])

  • abnormes Pulmonalklappenbewegungsmuster sowie Pulmonalinsuffizienz

  • Trikuspidalinsuffizienz (dopplerechokardiographische Messung des systolischen PA-Drucks)

  • verändertes Strömungsprofil im Ausflusstrakt des rechten Ventrikels.

Bei vorliegender Trikuspidalinsuffizienz gestattet die CW-Doppler-Messung des Spitzenwerts des Trikuspidal-Regurgitations-Jets die Messung des systolischen pulmonal-arteriellen Drucks (PAPS) nach der Gleichung: PAPS = 4 (Vmax)2 + CVP (Vmax = maximale Geschwindigkeit der Trikuspidalklappen-Regurgitation; CVP = zentralvenöser Druck, bei Atemvariabilität der Lebervenen mit 5 mmHg angenommen). Eine Weiterentwicklung stellt die Anwendung dieser Methode bei ergometrischer Belastung zur Aufdeckung einer latenten pulmonalen Hypertonie dar.
Die transösophageale Echokardiographie ist für die Darstellung struktureller Defekte (ASD, VSD, Lungenvenenfehlmündung) sowie intrakavitärer Thromben von Bedeutung.
Differentialdiagnostische Untersuchungen
Die oben genannten Untersuchungen geben bereits viele differentialdiagnostische Hinweise, sie lassen jedoch in aller Regel keine definitive Klassifikation der pulmonalen Hypertonie zu. Dazu sind weitere Untersuchungen erforderlich.
Lungenfunktion, arterielle Blutgase, CO-Diffusionskapazität
Die Lungenfunktion dient zum Nachweis bzw. Ausschluss einer bronchopulmonalen Krankheit, welche als Ursache oder Begleiterkrankung der pulmonalen Hypertonie vorliegen kann. Die Messung des arteriellen O2-Partialdrucks dient zur Indikationsstellung für eine Sauerstofftherapie. Der Nachweis einer CO2-Retention weist auf eine beginnende atemmuskuläre Erschöpfung hin. Die CO-Diffusionskapazität ist häufig mittelgradig erniedrigt, bei gleichzeitiger Lungenfibrose ist sie jedoch schwergradig reduziert.
Hoch auflösendes CT der Lungen (HR-CT)
Das HR-CT dient zum Ausschluss interstitieller Lungenerkrankungen. Zusätzlich liefert es wertvolle Hinweise auf eine Lungenembolie, die meist landkartenartige Dichteunterschiede (Mosaikperfusion) zwischen über- und unterperfundierten Lungenarealen zeigt. Eine venookklusive Erkankung zeigt verdickte Interlobulärspalten und charakteristische zentrilobuläre Ödeminseln sowie den Nachweis von mediastinalen Lymphknotenvergrößerungen. Im Gegensatz dazu finden sich im HR-CT bei der IPAH keine Auffälligkeiten.
Laborchemische Diagnostik
Es existieren keine spezifischen Laborparameter der pulmonalen Hypertonie. Antinukleäre Antikörper und extrahierbare Kernantigene weisen auf zugrunde liegende Kollagenosen hin. Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie haben allerdings ebenfalls gehäuft Autoantikörper (vor allem Schilddrüsenantikörper). Hochtitrige Cardiolipin-Antikörper finden sich bei etwa 10% der Patienten mit chronischen Lungenembolien. Die virologische Diagnostik dient zum Auschluss einer HIV-Infektion und einer chronischen Hepatitis. Diese Erkrankungen stellen Risikofaktoren für eine pulmonale Hypertonie dar und schließen die Diagnose einer iPAH meist aus.
Neuerdings hat sich die Messung der Plasmaspiegel des Brain-Natriuretic-Peptide (BNP) als nicht-invasiver Parameter zur Beurteilung des Verlaufs und der Prognose der pulmonalen Hypertonie etabliert (17, 30). Die Sezernierung dieses Peptids korreliert sehr gut mit der Schwere der Rechtsherzbelastung. Während die Absolutwerte für BNP hohen interindividuellen Schwankungen unterliegen können, ist dies ein sehr wertvoller ergänzender Parameter für die intraindividuelle Verlaufsbeurteilung und Einschätzung der Therapieeffizienz.
Ventilations-Perfusionsszintigraphie/Pulmonalisangiographie/Spiral-CT
Die Abgrenzung der primären pulmonalen Hypertonie von der chronischen Lungenembolie erfordert ein äußerst sorgfältiges Vorgehen angesichts der diagnostischen Unschärfen der vorhandenen Methoden und der grundlegend unterschiedlichen Therapieoptionen. Spiral-CT-Untersuchungen mit Kontrastmittel stellen eine bildgebende Alternative zur Pulmonalisangiographie dar und sind dieser bei Verdacht auf Embolien der zentralen Gefäße überlegen. Das sensitivste Verfahren hinsichtlich peripherer Embolien scheint die Perfusionsszintigraphie in Kombination mit einer Ventilationsszintigraphie zu sein. Segmenttypische Ausfälle sind beweisend für eine thromboembolische Genese, auch wenn die Pulmonalisangiographie und das Spiral-CT keine Thromben nachweisen können. Die Operationsindikation wird allerdings von den angiographischen Methoden und nicht von der Szintigraphie abhängig gemacht.
Therapie
Im Vordergrund der Therapie steht neben der Vermeidung der auslösenden Faktoren bzw. der pulmonalen oder kardialen Grunderkrankung die Senkung des pulmonal-arteriellen Drucks und damit die Reduktion der rechtsventrikulären Nachlast. Die potentiell reversiblen Komponenten der Gefäßquerschnittsverminderung sind Angriffspunkte der vasotropen Therapie.
Allgemeine Maßnahmen
Neben der körperlichen Schonung gehören zu den allgemeinen Maßnahmen in Abhängigkeit von der Grunderkrankung und dem Stadium der Gefäßerkrankung verschiedene medikamentöse Maßnahmen, die einerseits auf die Rekompensation des Cor pulmonale, andererseits auf eine Hemmung thrombotischer oder embolischer Vorgänge in der Lungenstrombahn abzielen.
Sauerstofflangzeittherapie
Die Sauerstofflangzeittherapie der chronischen pulmonalen Hypertonie ist bei arterieller Hypoxämie mit einem arteriellen Sauerstoffpartialdruck von weniger als 65 mmHg in Ruhe angezeigt bzw. bei nächtlicher Hypoxämie. Zu den Effekten des Sauerstoffs gehört die Senkung des pulmonal-vaskulären Widerstandes bei den Formen der sekundären pulmonalen Hypertonie, für die eine alveoläre Hypoxie einen wesentlichen Trigger der pulmonal-vaskulären Widerstandserhöhung darstellt. Die größte Untergruppe stellen hierbei die Patienten mit chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD) dar. In der O2-Langzeittherapie dieser Patienten lässt sich eine signifikante Besserung des Hämatokrits und der rechtsventrikulären Pumpfunktion nachweisen. Lebensqualität und psychomotorische Funktionen verbessern sich, während Krankenhaustage und Arztbesuche abnehmen (19). Um effektiv zu sein, muss die Sauerstofflangzeittherapie jedoch für mindestens 16 Stunden/Tag durchgeführt werden. Bei Notwendigkeit einer kontinuierlichen Sauerstoffzufuhr ist die Anlage eines transtrachealen O2-Katheters zu erwägen. Als Sauerstoffquellen stehen für mobile Patienten Flüssigsauerstoffbehälter und evtl. Sauerstoffkonzentratoren in Kombination mit neuen, leichteren Sauerstoffdruckflaschen zur Verfügung. Zu beachten sind bei der Sauerstofflangzeittherapie die Gefahr der CO2-Retention mit nachfolgender CO2-Narkose sowie die Austrocknung der Schleimhäute. Maßnahmen sind die sorgfältige Titrierung der Sauerstoffflussrate insbesondere bei COPD-Patienten sowie die Gabe von Schleimhaut schützenden Nasensalben oder Nasenölen.
In Analogie zu den COPD-Patienten sollte auch bei anderen Formen pulmonaler Hypertonie bei Vorliegen einer arteriellen Hypoxämie eine O2-Langzeittherapie eingeleitet werden. Die Rationale hierfür besteht darin, den zusätzlichen Stimulus einer hypoxischen Vasokonstriktion bei schon bestehender pulmonaler Hypertonie und eine weitere Schädigung der ischämiebedrohten Organe (Herz, Nieren, Splanchnikusorgane) zu vermeiden. Randomisierte und kontrollierte Studien liegen hierzu jedoch nicht vor (Empfehlungsgrad C).
Diuretika
Unbestritten ist, dass ein dekompensiertes Cor pulmonale zur Volumenreduktion diuretisch behandelt werden muss. Eine Volumenretention im Endstadium der Erkrankung kann zu einer exzessiven Anhebung der rechtsventrikulären Vorlast führen mit der Konsequenz einer Leberstauung und den entsprechenden klinischen Befunden bis hin zum Leberversagen. Ödembildung und Aszites sind nicht nur auf die Rechtsherzinsuffizienz, sondern z.T. auch auf eine Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems mit erhöhtem Aldosteronspiegel zurückzuführen. Somit kann eine Kombination der üblichen Diuretika mit Aldosteronantagonisten (z.B. Spironolacton 50–100 mg/Tag) angezeigt sein. Zu beachten sind bei der diuretischen Therapie der chronischen pulmonalen Hypertonie die Risiken einer zu weitgehenden Entwässerung. Unterschreitet der rechtsventrikuläre Füllungsdruck eine kritische Schwelle, so kann der an die hohe Vorlast adaptierte rechte Ventrikel in seiner Leistung kritisch abnehmen, mit der Konsequenz eines Vorwärtsversagens. Eine engmaschige Steuerung der diuretischen Therapie ist somit umso notwendiger, je ausgeprägter die Rechtsherzinsuffizienz ist (Empfehlungsgrad C).
Digitalis
Strittig ist noch immer die Frage einer Digitalisierung bei Patienten mit chronischer pulmonaler Hypertonie. Nach einer randomisierten plazebokontrollierten Doppelblindstudie ist eine Digitalisierung beim chronischen Cor pulmonale nur dann Erfolg versprechend, wenn gleichzeitig eine Einschränkung der linksventrikulären Funktion vorliegt. In jedem Fall ist eine Digitalisierung berechtigt, wenn eine atriale Tachykardie mit schneller Überleitung besteht (Empfehlungsgrad C).
Antikoagulation
Nach Ausschluss der üblichen Kontraindikation gilt die Antikoagulation mit Marcumar bzw. Heparin als gesichertes Therapieprinzip bei der schweren pulmonalen Hypertonie (Empfehlungsgrad B; 22). Die Indikationsstellung basiert zum einen bei den thromboembolisch bedingten Unterformen der chronischen pulmonalen Hypertonie auf einer Reduktion des Rezidivrisikos; bei den chronischen pulmonalen Hypertonieformen mit nicht thromboembolischer Genese auf den folgenden Aspekten:
  • erhöhtes Risiko einer In-situ-Thrombosierung in der pulmonalen Strombahn durch den veränderten Blutfluss in den verengten und deformierten Lungengefäßen

  • erhöhtes Thromboserisiko im venösen System durch venöse Stase, Dilatation des rechten Ventrikels und Begrenzung der körperlichen Aktivität

  • Reduktion der zirkulierenden Thrombin- und Fibrinogenspaltprodukte, die als Wachstumsfaktoren an der Pathogenese des vaskulären Remodelling beteiligt sein könnten.

Vasotrope Therapie
Prinzipiell bestehen zwei Möglichkeiten, durch pharmakologische Intervention den Gefäßquerschnitt zu erweitern: Entweder Aufhebung eines dauerhaft erhöhten Vasotonus durch Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur (akuter Effekt von Vasodilatatoren) oder Beeinflussung des strukturellen Gefäßumbaus (vaskuläres Remodelling) durch Einsatz von antiinflammatorischen und antiproliferativen Agenzien. Die Annahme erscheint nahe liegend, dass diejenigen Patienten auf Vasodilatatoren am besten ansprechen, bei denen eine akut reversible Komponente der vaskulären Widerstandserhöhung im Sinne einer Vasokonstriktion im Rahmen der Reversibilitätstestung identifiziert werden kann. Selbst bei primär mechanischer Obliteration (z.B. chronische Lungenembolien) oder ausgeprägter Gefäßrarifizierung (z.B. schweres Lungenemphysem) kann durch sekundäre Remodelling-Prozesse in den verbliebenen (hyperperfundierten) Gefäßarealen eine Aggravierung des Krankheitsbildes auftreten, die einer vasotropen Therapie zugänglich ist. Momentan werden folgende Substanzen zur Beeinflussung des pulmonalen Vasotonus angewendet bzw. befinden sich in der klinischen Erprobung:
  • Kalziumantagonisten

  • inhalatives Stickstoffmonoxid

  • Prostazyklin intravenös

  • subkutane Infusion von Prostazyklinanaloga

  • orale Prostazyklinanalogon

  • Iloprost intravenös/inhalativ

  • orale Endothelin-Rezeptor-Antagonisten

  • Phosphodiesterase-Inhibitoren

  • Tyrosin-Kinase-Hemmstoffe

  • lösliche Guanylatzyklase-Aktivatoren und -Stimulatoren

  • vasoaktives intestinales Peptid.

Kalziumantagonisten
Bei pulmonaler Hypertonie besteht keine generelle Indikation für Kalziumantagonisten. Bei einer Untergruppe von Patienten mit iPAH allerdings, die bei der akuten Testung mit einer ausgeprägten Senkung des pulmonalen Drucks und Widerstandes reagierten, führten hochdosierte Kalziumantagonisten zu einer eindrucksvollen klinischen, hämodynamischen und prognostischen Besserung (Empfehlungsgrad B; 23).
Die beiden Kalziumantagonisten, die bislang am häufigsten Verwendung finden, sind Nifedipin und Diltiazem. Die angestrebten Tagesdosen betragen 240 bzw. 720 mg/Tag. Zur Umgehung der zeitaufwändigen und risikoreichen Testung der pulmonalen Vasoreaktivität mit Kaliziumantagonisten hat sich klinisch die Testung mit inhalativem NO bewährt. Nur bei Patienten, die während der Vasoreaktivitätstestung die so genannten “Responder-Kriterien” erfüllen (definiert als Abfall des pulmonalarteriellen Mitteldrucks um mindestens 10 mmHg, unter einen Absolutwert von 40 mmHg bei gleichzeitiger Normalisierung des Herzminutenvolumens), ist die Indikation für einen Therapieversuch mit einem hochdosierten Kalziumantagonisten zu stellen. Wesentliche Nachteile der oralen Kalziumantagonisten sind systemische Nebenwirkungen (Hypotonie, Ödeme, Obstipation) und negativ inotrope Effekte, die vor allem bei Non-Respondern zu akuter Rechtsherzdekompensation führen können. Die Therapie muss stets einschleichend und unter engmaschiger klinischer Kontrolle erfolgen.
Prostazyklin intravenös
In zwei kontrollierten Studien und einer Vielzahl von Anwendungsbeobachtungen wurde übereinstimmend gezeigt, dass intravenöses Prostazyklin die Hämodynamik, Belastbarkeit und Mortalität von Patienten mit iPAH verbessert (Empfehlungsgrad A; 3). Das Gleiche gilt offenbar für das chemische Analogon Iloprost (13). Allerdings ist die Datenbasis hierfür schmäler. Prostazyklin ist in den USA und einigen europäischen Ländern zur Therapie der PAH im NYHA Stadium III–IV zugelassen. Das Medikament wird mittels einer tragbaren Infusionspumpe entweder über einen implantierten Port oder Hickman-Katheter infundiert. Über die vasodilatativen Effekte hinaus könnte der therapeutische Wert des Prostazyklins in einer Hemmung des vaskulären Remodellings liegen. Die Dosierung des Prostazyklins orientiert sich am Auftreten der typischen Nebenwirkungen (Kieferschmerzen/Kopfschmerzen/Durchfälle).
Wesentliche Nachteile der Prostazyklin-Therapie sind die fehlende Selektivität für die pulmonale Zirkulation sowie der risikoreiche Applikationsweg über eine kontinuierliche Dauerinfusion. Letztere birgt das Risiko von Katheterinfektionen und unbeabsichtigten Therapieunterbrechungen, die lebensbedrohlich verlaufen können. Daneben leiden alle Patienten an systemischen Nebenwirkungen (Kiefer-/Bein-/Kopfschmerzen, Durchfälle etc.). Angesichts der hohen Kosten des Präparats ist auch die Tachyphylaxie des Präparats ein komplizierender Faktor. Die mittlere Dosis kann nach einigen Jahren bis zu 100 ng/kg/min erreichen, was mit extrem hohen Therapiekosten verbunden ist. Zusammenfassend hat die intravenöse Prostazyklintherapie einen gesicherten Stellenwert in der Behandlung der primären pulmonalen Hypertonie, obwohl sie mit erheblichen Problemen belastet ist.
Subkutane Infusion von Prostazyklinanaloga
Die subkutane Infusion des Prostazyklinanalogons Treprostinil hat gegenüber der Infusionstherapie mit Prostazyklin den Vorteil, dass die Notwendigkeit zur Implantation eines permanenten venösen Zugangs, mit den damit verbundenen Risiken (z.B. Katheterinfektion, -dislokation, Thrombosegefahr) umgangen werden kann. In einer plazebokontrollierten Phase-III-Studie zeigte sich eine geringe, wenn auch statistisch signifikante Überlegenheit der subkutanen Treprostinil-Infusionstherapie bezüglich der Belastbarkeit, sowie klinischer Dyspnoeindizes (Empfehlungsgrad A; 26). Bei einem Großteil der Patienten traten jedoch teils erhebliche Schmerzen an der Infusionsstelle auf, die teilweise zum Therapieabbruch führten. Weiterhin zeigte sich bei dieser Therapie aufgrund der systemischen Applikation der Substanz ein Nebenwirkungsspektrum wie es ähnlich für infundierte Prostanoide beschrieben wird (u.a. systemische Hypotension, Orthostase, Flush, Kieferschmerzen, gastrointestinale Symptome). Langzeitbeobachtungen zur Therapie liegen jedoch bisher nicht vor.
Orale Prostazyklinanaloga
Das oral aktive Prostazyklinanalogon Beraprost wurde im Rahmen einer plazebokontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie (NYHA Grade II und III) untersucht (5). Hierbei zeigte sich, dass es unter Verwendung einer mittleren Dosis von 4 × 80 µg/Tag zu einer Verbesserung der Belastbarkeit der Patienten kam. In der Subgruppenanalyse zeigten Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie bessere Ergebnisse als Patienten mit Kollagenose-assoziierter pulmonaler Hypertonie. Die Anwendbarkeit der Therapie, die nur in verhältnismäßig hohen Dosen effektiv war, wurde jedoch durch teils erhebliche Nebenwirkungen eingeschränkt. Eine weitere plazebokontrollierte Langzeitstudie in der die Effekte von oralem Beraprost über eine einjährige Beobachtungsdauer mit Plazebo verglichen wurden verlief jedoch negativ (Empfehlungsgrad C; 2). Derzeit ist das Medikament nur in Japan zur Therapie der PAH zugelassen. Eine Zulassung durch die FDA und die EMEA ist nicht erfolgt.
Inhalative Applikation von Prostanoiden
Inhaliertes Iloprost:
Ziel dieses Ansatzes ist es, die Notwendigkeit einer kontinuierlichen Infusion zu vermeiden und eine selektive pulmonale Vasodilatation zu erreichen. Mit der Aerosol-Applikation von Prostazyklin wie auch Iloprost (lang wirkendes Prostazyklinanalogon) wird bei Patienten mit schwerer pulmonaler Hypertonie eine der intravenösen Applikation von Prostazyklin vergleichbare pulmonale Vasodilatation erreicht (Absenkung des pulmonal-vaskulären Widerstandes zwischen 20 und > 50%), wohingegen die nachteiligen Effekte des intravenösen Prostazyklins auf den systemischen Blutdruck und den Gasaustausch weitgehend vermieden werden. Allerdings klingt auch nach Verwendung des länger wirkenden Iloprost der pulmonal-vasodilatative Effekt nach 1–2 Stunden ab, weshalb zur Aufrechterhaltung der Wirkung vielfache Aerosolierungen erforderlich sind. Langzeiterfahrungen mit täglicher Aerosol-Applikation von Iloprost (6–9 Inhalationen über den Tag verteilt; tägliche Iloprost-Gesamtdosis zwischen 50 und 150 µg) liegen für mehrere hunderte Patienten vor, mit der längsten Beobachtungszeit von über 8 Jahren.
Eine multizentrische, randomisierte, plazebokontrollierte Studie zeigte für inhaliertes Iloprost eine signifikante Effektivität bei gleichzeitig gutem Sicherheitsprofil (Empfehlungsgrad A; 18). In der Iloprost behandelten Gruppe zeigte sich sowohl eine signifikante Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke (als Maßstab der Belastbarkeit) als auch der NYHA-Klasse im Vergleich zur plazebobehandelten Gruppe. Im Wesentlichen konnten die vorher vielfach gesammelten positiven Erfahrungen mit dieser Therapie in der Phase-III-Studie bestätigt werden.
Inhaliertes Treprostinil:
Treprostinil-Natrium ist zurzeit das beständigste Prostazyklinanalog, mit einer Halbwertszeit von 4,5 Stunden nach intravenöser Verabreichung. Verglichen mit Iloprost führt die Inhalation von Treprostinil zu vergleichbar ausgeprägter, jedoch signifikant verlängerter Vasodilatation nach einem einzigen Inhalationsvorgang (28, 29). Die klinische Wirksamkeit von inhaliertem Treprostinil wird derzeit in einer randomisierten kontrollierten Studie (TRIUMPH-1) mit nur 4 Inhalationen am Tag untersucht. Open-label-Studien mit einer kleinen Anzahl von Patienten (n = 25) erbrachten bereits gute klinische Ergebnisse von inhaliertem Treprostinil sowohl als Monotherapie als auch kombiniert mit Bosentan oder Sildenafil. Bemerkenswert ist, dass Treprostinil ohne systemische Nebenwirkungen in Dosierungen, die bis zu 15fach höher als inhaliertes Iloprost waren, verabreicht werden konnte und dass die Inhalationszeit potentiell sogar auf nur einen einzelnen Atemzug reduziert werden kann. Diese unerwarteten Eigenschaften veranschaulichen die pulmonale Selektivität von inhaliertem Treprostinil und sind eine Grundvoraussetzung für eine mögliche zukünftige Verabreichung mittels Dosieraerosol (Empfehlungsgrad C).
Phosphodiesterase-5 Inhibitoren
Sildenafil:
Stickoffmonoxid (NO) ist in vielen Zelltypen der zentrale Stimulus für die Generierung von zyklischem Guanosinmonophoshphat (cGMP), vermittelt durch die Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase (sGC). NO wird von u.a. vom Endothel produziert und ist ein wichtiger Regulator des pulmonal-vaskulären Widerstandes (6). Die NO-Produktion hängt unmittelbar von der lokalen Sauerstoffkonzentration ab; fehlende NO-Produktion unter hypoxischen Bedingungen trägt zu akuter und chronischer hypoxisch-pulmonaler Vasokonstriktion bei. Der enzymatische Gegenspieler der NO-Wirkung ist das cGMP-abbauende Enzym Phosphodiesterase-5 (PDE-5).
Parallel zur bekannten Expression und Aktivität der NO/cGMP/PDE-5-Achse im Corpus cavernosum des Mannes, konnte eine hohe Konzentration der PDE-5 im Lungengewebe nachgewiesen werden. Sildenafil, ein selektiver Phosphodiesterase-5-Inhibitor, ist zur Therapie der erektilen Dysfunktion zugelassen. In dieser Indikation zeigte das Medikament bisher ein ausgesprochen gutes Sicherheitsprofil, insbesondere ohne Nachweis relevanter systemischer Blutdrucksenkung. Eine Reihe nicht kontrollierter klinischer Studien hat deutlich belegen können, dass Sildenafil per se ein potenter pulmonaler Vasodilatator ist, der trotz systemischer Applikation eine überraschende pulmonale Selektivität aufweist. Hierbei wurden sowohl Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie als auch Patienten mit pulmonaler Hypertonie und zugrunde liegender interstitieller Lungenerkrankung untersucht (10, 12).
In Tablettenform (20–80 mg 3×/Tag) eingenommenes Sildenafil verbesserte die Leistungsfähigkeit, Hämodynamik und die funktionelle NYHA-Klasse in einer 3-monatigen randomisierten kontrollierten klinischen Studie mit PAH-Patienten in den funktionellen Klassen II–IV (SUPER-1) (Empfehlungsgrad A; 4). Die positiven Auswirkungen von Sildenafil wurden nach mehr als einem Jahr Behandlung in einer “Open-label"-Langzeitstudie (SUPER-2) bestätigt. Für die Behandlung der PAH ist Sildenafil zurzeit in den USA (NYHA-Klasse II–IV) und in Europa (NYHA-Klasse III) und vielen weiteren Ländern zugelassen.
Tadalafil und Vardenafil:
Tadalafil und Vardenafil sind weitere selektive PDE-5-Inhibitoren, die zurzeit ausschließlich zur Behandlung der erektilen Dysfunktion zugelassen sind. Der direkte Vergleich beider Medikamente mit Sildenafil hinsichtlich der unmittelbaren Wirkungen auf die pulmonale Hämodynamik sowie den Gasaustausch verdeutlichte, dass eine pulmonal selektive Vasodilatation hauptsächlich durch Sildenafil und Tadalafil erreicht wurde und zu einem geringerem Ausmaß mit Vardenafil (11). In der gleichen Untersuchung stellte sich heraus, dass Sildenafil der einzige PDE-5-Inhibitor mit intrapulmonaler Selektivität ist, ablesbar an einer Verbesserung der Oxygenierung, während die beiden anderen PDE-5 den Gasaustausch im Wesentlichen unbeeinflusst ließen. Aktuell wird die chronische Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der PAH im Rahmen einer kontrollierten klinischen Studie untersucht.
Orale Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
Nicht-selektiver Endothelin-Antagonist Bosentan:
Die Aktivierung von Endothelin-A(ETa)-Rezeptoren führt zur Vasokonstriktion in der Lunge, während eine Stimulation des ETb-Rezeptors in einer Bronchokonstriktion resultiert. Die Wirksamkeit von selektiven und nicht-selektiven Endothelin-Antagonisten zur therapeutischen Beeinflussung akuter und chronischer pulmonaler Hypertonien wurde in mehreren experimentellen Studien belegt. Eine Phase-III-Studie bei Patienten mit iPAH und isolierter pulmonaler Hypertonie bei Kollagenose dokumentierte für den oral applizierbaren Endothelin-Antagonisten Bosentan eine Verbesserung der Belastbarkeit und eine Zunahme des komplikationsfreien Überlebens (Empfehlungsgrad A; 24). Die Patienten erhielten in den ersten 4 Wochen 62,5 mg 2×/Tag Bosentan. Wenn die initiale Dosis gut vertragen wurde, erhielten sie für weitere 12 Wochen 125 mg oder 250 mg 2×/Tag. Verglichen mit der Plazebogruppe konnte mit Bosentan sowohl die 6-Minuten-Gehstrecke deutlich verbessert werden als auch der Zeitpunkt der klinischen Verschlechterung hinausgezögert werden. Die Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke war bei der höheren Dosierung ausgeprägter. Hauptnebenwirkung dieses Therapieansatzes ist jedoch eine Lebertoxizität, die in der 250-mg-Gruppe häufiger auftrat als in der 125-mg-Gruppe. Daher wurde Bosentan in Nordamerika zur Behandlung der PAH in den funktionellen Klassen III–IV und in Europa in der funktionellen Klasse III mit einer Dosierung von 125 mg 2×/Tag zugelassen. Eine Langzeitfolgestudie an 169 PAH-Patienten in der funktionellen Klasse III zeigte eine 89%ige Überlebensrate nach 2 Jahren Behandlung mit Bosentan. Diese Rate war vergleichbar mit einer historischen Kontrolle von Prostazyklin-behandelten Patienten. Nach 2 Jahren jedoch blieben aus der mit Bosentan behandelten Gruppe nur 70% der Patienten bei einer Monotherapie (16).
In einer zweiten Langzeitstudie wurden 103 Patienten der funktionellen Klassen III und IV über einen Zeitraum von 2 Jahren beobachtet. Bei dieser Studie zeigte sich nach einem Jahr eine Überlebensrate von 87%. Während der Beobachtungszeit erhielten 44% der Patienten intravenöses Prostazyklin (21).
Selektive Endothelin-A-Rezeptor-Antagonisten Ambrisentan und Sitaxentan:
Der selektive ETa Rezeptor-Antagonist Ambrisentan wurde an PAH-Patienten (NYHA-Klasse I–IV) in zwei randomisierten, plazebokontrollierten Studien mit täglichen Dosen von jeweils 2,5 mg oder 5 mg (ARIES-2) sowie 5 mg bzw. 10 mg (ARIES-1) untersucht. Derzeit sind zwar keine in Fachzeitschriften veröffentlichte Daten verfügbar, die Hauptergebnisse der ARIES-1- und -2-Studie wurden jedoch kürzlich von der herstellenden Firma freigegeben (http://investor.myogen.com/phoenix.zhtml?c=135160&p=irol-news).
Nach diesen Berichten zeigte Ambrisentan eine sehr gute klinische Wirkung mit einer gewissen Dosis-Wirkungsbeziehung. Interessanterweise wurden in beiden Studien mit Dosierungen zwischen 2,5–10 mg Ambrisentan keine Lebertoxizität (definiert durch einen mehr als 3fachen Anstieg der Leberenzyme über die Normalwertgrenze) festgestellt. In einer weiteren Untersuchung an 36 Patienten, bei denen unter Bosentan (n = 34) oder Sitaxentan (n = 5) Lebertoxizität auftrat, wurde die Behandlung auf 5 mg Ambrisentan umgestellt. In dieser Studie gab es nur einen Patienten, bei dem nach 6 Monaten Dauer wieder Lebernebenwirkungen auftraten. Kürzlich erhielt Ambrisentan einen beschleunigten Prüfstatus durch die FDA sowie die Zulassung (Empfehlungsgrad A).
Ein weiterer selektiver ETA-Inhibitor, Sitaxentan, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden plazebokontrollierten Studien untersucht. In der ersten Studie (STRIDE-1) hatte Sitaxentan den primären Endpunkt (Erhöhung der Sauerstoffaufnahme während der Fahrradergometrie-Untersuchung) nicht signifikant verbessert (1). Jedoch wurden die sekundären Endpunkte (6-Minuten-Gehstrecke, Verbesserung der NYHA-funktionellen Klassen) in der aktiven Behandlungsgruppe im Vergleich zur Plazebogruppe verbessert. Die Folgestudie (STRIDE-2) verglich Dosen von 50 mg und 100 mg Sitaxentan einmal täglich mit der Gabe von 125 mg Bosentan 2×/Tag sowie Plazebo. Der primäre Endpunkt (diesmal 6-Minuten-Gehstrecke) wurde in der Sitaxentan 100-mg-Gruppe erreicht (plazebokorrigierter Anstieg bei der 6-Minuten-Gehstrecke 31,4 m), jedoch nicht in der 50-mg-Gruppe. Die Wirkung von Bosentan (29,5 m plazebokorrigierter Anstieg der 6-Minuten-Gehstrecke) unterschied sich nicht signifikant von der Wirkung von 100 mg Sitaxentan, während in der Sitaxentan-Gruppe Leberenzymanstiege um das 3fache über den Normalwert nur bei 3% verglichen mit 11,5% in der Bosentan-Gruppe beobachtet wurde. Sitaxentan durchläuft derzeit das Zulassungsverfahren der Amerikanischen und Europäischen Behörden (Empfehlungsgrad B).
Zukünftige Therapiemöglichkeiten
Kombinationstherapien
Kombinationstherapien, die auf verschiedene regulatorische Mechanismen der Vasomotion bzw. der Proliferation zielen, werden bereits bei vielen Patienten mit pulmonaler Hypertonie angewandt, um die klinische Wirksamkeit zu maximieren und um krankheitsdefinierende Parameter (z.B. körperliche Belastbarkeit, Hämodynamik, Biomarker etc.) in prognostisch vorteilhafte Bereiche zu bringen. Die Kombination einer subtherapeutischen Dosis des Phosphodiesterase-(PDE-)3/4-Hemmers Tolafentrine (welches den Abbau des Second Messengers des Prostanoids cAMP hemmt) mit inhaliertem Iloprost verstärkte und verlängerte die Wirkung von Iloprost, bei weiterhin guter Verträglichkeit (8). Leider sind solche PDE-3/4-Hemmer zurzeit nicht klinisch verfügbar. Auf der Basis der initialen Ergebnisse experimenteller und klinischer Untersuchungen sind zukünftige kontrollierte klinische Studien mit diesem Therapieansatz zu fordern.
Die Kombination eines PDE-5-Hemmers mit Prostanoiden hat das Potenzial, sowohl die cGMP- als auch die cAMP-vermittelten Effekte zu verstärken und somit synergistisch zu einer Vasodilatation und möglicherweise auch Antiproliferation von vaskulären glatten Muskelzellen (SMC) beizutragen.
Das Hinzufügen von inhaliertem Iloprost oder Treprostinil zu Sildenafil führt zu einer signifikanten zusätzlichen pulmonalen Vasodilatation ohne den Verlust pulmonaler Selektivität (10). Auch in der chronischen Anwendung zeigte die Hinzunahme von Sildenafil bei 14 Patienten mit PAH, deren Krankheitsverlauf sich trotz kontinuierlicher Therapie mit inhaliertem Iloprost verschlechtert hatte, eine signifikante Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und der funktionellen NYHA-Klasse (7). In einer anderen klinischen Studie (Beobachtungszeitraum 1 Jahr) führte die Therapieerweiterung mit Sildenafil bei 9 PAH-Patienten, deren Zustand sich trotz fortgesetzter Bosentan-Behandlung verschlechtert hatte, zu einer erneuten klinischen Verbesserung (14). Die Kombination von Bosentan mit einer vorbestehenden oralen oder inhalativen Prostanoid-Therapie wurde bei 20 Patienten mit pulmonaler Hypertonie durchgeführt. In dieser Untersuchung konnte Bosentan eine deutliche Verbesserung der Leistungsfähigkeit sowie eine anhaltende klinische Stabilisierung bewirken (15). Diese frühen Studien veranschaulichen den Nutzen, den man aus der Kombination von Medikamenten ziehen kann, die bereits zur Behandlung der PAH zugelassen sind (Empfehlungsgrad C). Dennoch ist die Frage, welche Kombination optimal für welche Form der pulmonalen Hypertonie ist, noch unbeantwortet. Weiterhin ist unklar, ob die “First-line"-Kombinationtherapie einer schrittweisen Erweiterung der PAH-Therapie vorzuziehen ist (letztere Vorgehensweise wird zurzeit in den meisten spezialisierten PH-Zentren angewandt). Beide Aspekte müssen in naher Zukunft in randomisierten kontrollierten Studien adressiert werden.
Tyrosinkinase-Hemmstoffe
Wachstumsfaktoren wie der Platelet Derived Growth Factor (PDGF), der Basic Fibroblast Growth Factor (b-FGF) und der Epithelial Growth Factor (EGF) induzieren eine abnorme Proliferation und Migration von vaskulären glatten Muskelzellen (SMC). PDGF aktiviert spezifische Rezeptoren an der Zelloberfläche. Die PDGF-Rezeptoren (PDGFRs) gehören zu einer Familie der Transmembranrezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs), die nach Ligandenbindung autophosphoryliert werden. Imatinib, ein selektiver Hemmer der RTKs c-kit, bcr-abl und PDGFR, wurde zur Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie und von gastrointestinalen Stromatumoren zugelassen.
Die Anwendung von Imatinib bei pulmonaler Hypertonie in zwei unabhängigen experimentellen Modellen der pulmonalen Hypertonie zeigte hervorragende Wirkungsamkeit im Sinne einer Verbesserung der pulmonalen Hämodynamik, der Überlebensrate und des vaskulären Remodellings (25). Initiale “Off-label"-Behandlung von Patienten mit schwerster pulmonaler Hypertonie, die eine lebensnotwendige Therapieerweiterung aufgrund einer Krankheitsprogression benötigten (trotz vorangegangener maximierter Kombinationstherapie mit zugelassenen PAH-Medikamenten), zeigte viel versprechende Ergebnisse im Sinne einer Rekompensation und Regression der Erkrankungsschwere (9). Die antiproliferative Therapie der pulmonalen Hypertonie mit Medikamenten wie Imatinib, stellt für die Zukunft eine attraktive Möglichkeit, das Remodelling der Lungengefäße zurückzudrängen.
Vasoaktives intestinales Peptid (VIP)
Die biologischen Wirkungen von vasoaktiven intestinalen Peptiden (VIP) werden durch spezifische Rezeptoren (VPAC-1 und VPAC-2) vermittelt. Beide Rezeptoren induzieren die Relaxation von vaskulären SMCs. In einer initialen Studie zu inhaliertem VIP (50 µg 4×/Tag) bei 8 Patienten mit pulmonaler Hypertonie konnten positive Auswirkungen auf die körperliche Belastbarkeit nachgewiesen werden (20). Jedoch fehlen derzeit noch Daten über hämodynamische Effekte bei VIP-Inhalation. Derzeit wird eine randomisierte kontrollierte klinische Studie bei PAH-Patienten durchgeführt, um die klinische Wirksamkeit und die jeweilige Sicherheit dieses therapeutischen Prinzips einschätzen zu können.
Interventionelle Behandlungsoptionen
Atriale Septostomie
Im Terminalstadium der Erkrankung kann eine Druckentlastung des rechten Ventrikels durch eine atriale Septostomie erfolgen, welche auch als Überbrückungsmaßnahme bis zur Lungentransplantation dienen kann. Diese Maßnahme ist allerdings bislang überwiegend bei jüngeren Patienten (unter 55 Jahre) mit schweren Formen der primären pulmonalen Hypertonie in spezialisierten Zentren zur Anwendung gekommen.
Thrombendarteriektomie und Lungentransplantation
Bei chronisch thromboembolischen Verschlüssen zentraler und/oder segmentaler bis subsegmentaler Lungengefäße als Ursache einer pulmonalen Hypertonie stellt die chirurgische Thrombendarteriektomie eine therapeutische Perspektive dar. Das perioperative Risiko dieser an nur wenigen spezialisierten Zentren erfolgreich durchgeführten Operation ist mit bis zu ca. 10% immer noch hoch, jedoch wird dadurch in den meisten Fällen eine weitgehende Verbesserung der Beschwerdesymptomatik bis hin zu weitgehender Symptomfreiheit erreicht. Weit peripher lokalisierte thromboembolische Verschlüsse sind diesem Verfahren nicht zugänglich.
Bei Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie sind Einzel- und Doppellungentransplantationen und kombinierte Herz-Lungen-Transplantationen durchgeführt worden. Die Überlebensrate ist nach internationalen Erfahrungen bei allen Verfahren ungefähr gleich. Selbst bei einer schon weitgehend eingeschränkten rechtsventrikulären Pumpfunktion findet sich häufig sowohl nach einer einseitigen als auch nach einer beidseitigen Lungentransplantation eine wesentliche Besserung. Die 1-Jahres-Überlebensrate nach Lungentransplantationen wird für die primäre pulmonale Hypertonie zwischen 65 und 70% angegeben. Die Mortalitätsrate nach Lungentransplantationen scheint bei primärer pulmonaler Hypertonie höher zu liegen, als in anderen Patientenkollektiven. Somit muss die Entscheidung zur Lungentransplantation immer kritisch gegen die verbliebenen Möglichkeiten einer medikamentösen Therapie abgewogen werden. Bei Progredienz des Krankheitsbildes trotz maximaler Therapie stellt die Lungentransplantation jedoch die einzig verbleibende therapeutische Option dar (Empfehlungsgrad B).

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