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B9783437228674.10001-8

10.1016/B9783437228674.10001-8

9783437228674

Abb. H.4-1

Modifizierter Therapiealgorithmus nach DDG-Praxisempfehlungen (2016).

Therapieziele.

Tab. H.4-1
Indikator Therapieziele
Orientierungsgrößen der Therapieziele
Nüchtern-Plasmaglukose (venös) bzw. Blutglukose-Selbstmessung 100–125 mg/dl (5,6–6,9 mmol/l).Bei bestimmten Komorbiditäten und/oder hohem Lebensalter: 130–150 mg/dl (7,2–8,3 mmol/l).
Individualisierung der Therapieziele
HbA1c Zielkorridor zur Primärprävention von Folgekomplikationen: 6,5–7,5%.Bei bestimmten Komorbiditäten und/oder hohem Lebensalter: 7,5–8,0% (siehe Text).
Lipide LDL-Cholesterin-Senkung auf Zielwert < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l), bei KHK oder Endorganschäden oder zusätzlichen Risikofaktoren < 70 mg/dl (< 1,8 mmol/l).
Gewichtsabnahme bei Übergewicht/Adipositas
  • BMI 27–35 kg/m2: 5% Gewichtsabnahme.

  • BMI > 35 kg/m2: 10% Gewichtsabnahme.

Blutdruck
  • Systolischer Blutdruck: < 140 mmgHg.

  • Diastolischer Blutdruck: < 90 mmHg.

Antidiabetika: Hypoglykämierisiko, Effekte auf Körpergewicht und andere Nebenwirkungen.

Tab. H.4-2
Substanzklasse Vertreter Hypoglykämierisiko Effekte auf Körpergewicht Ausgewählte andere Nebenwirkungen
Biguanide Metformin Nein (bei Monotherapie) Gastrointestinale Beschwerden
DPP-4-Inhibitoren Sitagliptin, Vildagliptin, etc. Nein (bei Monotherapie) Neutral Gelegentlich gastrointestinale Beschwerden; generell sehr gute Verträglichkeit
Sulfonylharnstoff/ Glinide Glibenclamid, Glimepirid, Repaglinid Ja Keine wesentlichen anderen Nebenwirkungen
SGLT-2-Inhibitoren Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin etc. Nein Neutral bis ↓ Erhöhte Rate an Genitalinfektionen
Glitazone Pioglitazon NeinGering bei Monotherapie Wassereinlagerung (Cave: Herzinsuffizienz)
Glukosidaseinhibitoren Acarbose Nein Neutral Gastrointestinale Beschwerden (häufig)
GLP-1-Rezeptoragonisten Exenatide, Liraglutid Nein Gastrointestinale Beschwerden
Insulin Verschiedene Ja Keine wesentlichen anderen Nebenwirkungen

DPP-4: Dipeptydyl-Peptidase-4; GLP-1: Glucagon like peptide-1; SGLT-2: Sodium glucose transporter 2 (Natrium-Glukose-Kotransporter 2)

Diabetes mellitus

Klaus G. Parhofer (DDG

München; Werner A. Scherbaum (DDG

Definition und Basisinformation

Als Diabetes mellitus (DM) bezeichnet man eine chronische Hyperglykämie, die mit dem Risiko einer Mikroangiopathie mit Organschäden an Augen, Nieren und Nerven sowie einer beschleunigt verlaufenden Makroangiopathie mit erhöhtem Risiko für Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit einhergeht.
In Deutschland gibt es derzeit anhand verschiedener Datenquellen mindestens 8 Millionen Menschen (10% der Gesamtbevölkerung) mit einem bekannten Diabetes mellitus. Davon sind über 90% Typ-2-Diabetiker und etwa 5% Typ-1-Diabetiker. Die tatsächliche Prävalenz dürfte noch höher liegen, da weiter von einer hohen Dunkelziffer auszugehen ist, auch wenn aufgrund eines besseren Screenings die Anzahl der nicht diagnostizierten Diabetesfälle zurückgegangen ist.
In der KORA-S4/F4-Kohortenstudie in der Region Augsburg wurde das neue Auftreten eines Typ-2-Diabetes in der Altersgruppe von 55 bis 74 Jahren erfasst. Die auf die Bundesrepublik standardisierte Inzidenzrate (55–74 Jahre) lag insgesamt bei 15,5 pro 1000 Personenjahre (PJ): Sie betrug bei den Männern 20,2 pro 1000 PJ, bei den Frauen 11,3 pro 1000 PJ. Dies entspricht ca. 270.000 Neuerkrankungen pro Jahr in der älteren deutschen Bevölkerung. Aktuelle epidemiologische Studien in Europa ergaben eine Spannbreite der Inzidenz in der erwachsenen Bevölkerung von 8 bis 19 pro 1000 PJ. Die Typ-2-Diabetesinzidenz in der Region Augsburg gehört zu den höchsten bisher berichteten in Europa und liegt höher als die Mitte der 1980er-Jahre im nationalen DDR-Register beobachtete Neuerkrankungsrate.
In Deutschland war in den letzten 20 Jahren ein relativer Anstieg der Neuerkrankungsrate des Typ-1-Diabetes im Kindes- und Jugendalter um jährlich etwa 3,5–4,5% zu beobachten. Trotz der Zunahme von Übergewicht und Adipositas in dieser Altersgruppe ist bisher aber keine Zunahme des Typ-2-Diabetes festzustellen. Aktuell beträgt die Neuerkrankungsrate des Typ-1-Diabetes in Deutschland bei Kindern und Jugendlichen etwa 20 pro 100.000 PJ, die des Typ-2-Diabetes etwa 1 pro 100.000 PJ. Der Typ-1-Diabetes tritt also im Kindes- und Jugendalter etwa 20-mal häufiger auf als der Typ-2-Diabetes und ist in dieser Altersgruppe ebenso wie im benachbarten Europa der vorherrschende Diabetes-Typ.
Nach der von der Amerikanischen Diabetes-Gesellschaft (ADA) vorgeschlagenen und von der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) übernommenen Einteilung werden folgende Formen unterschieden (Empfehlungsgrad C; L1):
  • Diabetes mellitus Typ 1.

  • Diabetes mellitus Typ 2.

  • Andere Diabetesformen:

    • genetische Defekte der Betazellfunktion,

    • genetische Defekte der Insulinwirkung,

    • Erkrankungen des exokrinen Pankreas,

    • Diabetes mellitus bei Endokrinopathien,

    • medikamenteninduzierter Diabetes,

    • Diabetes mellitus bei bestimmten Infektionen,

    • seltene Formen eines immunmediierten Diabetes,

    • andere genetische Syndrome mit Diabetes.

  • Schwangerschaftsdiabetes (Gestationsdiabetes = GDM).

Diagnostik

Die wichtigste diagnostische Maßnahme ist die Messung des Blutglukosespiegels, entweder zu einer beliebigen Tageszeit oder besser morgens nüchtern oder im oralen Glukosetoleranztest (OGTT). Der Nachweis typischer Symptome geht in die Diagnosekriterien mit ein. HbA1c wurde zusätzlich als diagnostisches Kriterium aufgenommen.
Nach den Leitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) lauten die Diagnosekriterien wie folgt (L1):
  • Nachweis typischer Symptome des Diabetes mellitus (Polyurie, Polydipsie, ansonsten unerklärlicher Gewichtsverlust) und

  • Nüchtern-Plasmaglukose ≥ 7,0 mmol/l (≥ 126 mg/ dl) oder

  • Gelegenheits-Plasmaglukose (nicht nüchtern) ≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl) oder

  • OGTT mit 75 g Glukose und 2-h-Wert der Plasmaglukose ≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl) oder

  • HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/mol).

Bei Abwesenheit diabetestypischer Symptome müssen die Laborbefunde (Nüchtern-Plasmaglukose oder Gelegenheitsglukose) durch einen zweiten Test an einem anderen Tag bestätigt werden.
Zur Diagnostik bei Patienten mit bekanntem Diabetes gehört die Erkennung von Begleit- und Folgekrankheiten. Diese sind insbesondere die Blutdruckmessung zur Erkennung der arteriellen Hypertonie und die Messung von Gesamt-, HDL- und LDL-Cholesterin sowie Triglyzeriden zur Erkennung von Fettstoffwechselstörungen. Des Weiteren müssen Untersuchungen auf diabetesassoziierte Organschäden durchgeführt werden, die beim Typ-2-Diabetes schon zum Zeitpunkt der Diagnosestellung vorliegen können. Dabei handelt es sich um eine Untersuchung des Augenhintergrunds zur Erkennung einer Retinopathie, die Untersuchung auf das Vorliegen einer Nephropathie u.a. mit Bestimmung der Albuminurie, der errechneten Kreatinin-Clearance, die Nachweis- oder Ausschlussdiagnostik einer diabetischen Neuropathie mithilfe der klinischen Untersuchung und insbesondere die Untersuchung der Muskeleigenreflexe, der Vibrationssensitivität, der Thermosensitivität und evtl. der Nervenleitgeschwindigkeit und schließlich die Untersuchung auf das Vorliegen einer Makroangiopathie u.a. mittels Untersuchung auf Gefäßgeräusche, Pulsstatus, evtl. Doppler- und Duplexuntersuchung der Gefäße sowie EKG und ggf. Ergometrie (Belastungs-EKG; Empfehlungsgrad A; L1). Darüber hinaus wird eine Bestimmung der Leberwerte und ggf. eine Oberbauchsonographie empfohlen, um eine Fettleber zu erkennen und eine Leberfunktionsstörung ggf. bei der Auswahl der oralen Antidiabetika berücksichtigen zu können.

Therapie

Regelmäßige Blutzuckermessungen stellen die Basis für die Diabetestherapie mit Insulin dar. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 sollten i. d. R. mindestens viermal pro Tag den Blutzucker messen (vor dem Frühstück, vor dem Mittagessen, vor dem Abendessen, vor dem Zubettgehen), um die Insulindosis entsprechend anzupassen. Häufigere Blutzuckermessungen sind bei ungewöhnlichen Situationen (Krankheit, Sport, Reisen) notwendig. Daneben ist es oft notwendig, akut eine Hyper- oder Hypoglykämie auszuschließen. In den letzten Jahren stehen vermehrt kontinuierliche Blutzuckermessgeräte zur Verfügung. Diese stellen eine erhebliche Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen dar, da der Blutzucker wesentlich öfter und ohne erneute Blutgewinnung bestimmt werden kann. Studien zeigen auch, dass darunter die Blutzuckereinstellung besser ist.
Auch bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die ihre Therapie anhand des Blutzuckers verändern, sind regelmäßige Blutzuckermessungen notwendig. Die Mehrzahl der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wird allerdings mit oralen Antidiabetika behandelt und es erfolgen normalerweise keine akuten Veränderungen der Therapie. Bei manchen Patienten kann deshalb auf eine Blutzuckerselbstmessung komplett verzichtet werden, bei anderen ist eine gelegentliche Blutzuckermessung (z. B. ein- bis zweimal wöchentlich eine Messung) ausreichend. Dies sollte individuell festgelegt werden, wobei im Vordergrund die Überlegung steht, ob sich aus den Messungen eine Konsequenz ergibt.

Typ-2-Diabetes

Folgende Überlegungen sind von Bedeutung:
  • 80% der Typ-2-Diabetiker sind übergewichtig.

  • Der Typ-2-Diabetes geht häufig mit Begleiterkrankungen wie einer arteriellen Hypertonie oder einer Dyslipoproteinämie einher.

  • Neben der diabetesspezifischen Mikroangiopathie ist häufig eine frühzeitige und beschleunigte Arteriosklerose (Makroangiopathie) nachweisbar, die zu schweren Komplikationen wie Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, plötzlichem Herztod, Schlaganfall und peripherer arterieller Verschlusskrankheit führen kann.

  • Die Exzessmortalität ist insbesondere auf kardiovaskuläre Erkrankungen zurückzuführen.

  • Die Hälfte der Menschen mit Typ-2-Diabetes ist älter als 65 Jahre.

Der Typ-2-Diabetes ist keineswegs nur eine „milde“ Form des Diabetes; aufgrund der Folgeerkrankungen sind für Menschen mit Typ-2-Diabetes im jüngeren und mittleren Lebensalter die gleichen Therapieziele zu fordern wie für Menschen mit Typ-1-Diabetes.

Allgemeine Behandlungs- und Betreuungsziele (nach DDG-Praxisempfehlung 2016)

  • Erhaltung bzw. Wiederherstellung der Lebensqualität,

  • Kompetenzsteigerung (Empowerment) der Betroffenen im Umgang mit der Erkrankung,

  • Verminderung eines Krankheitsstigmas,

  • Behandlungszufriedenheit,

  • Förderung der Therapieadhärenz,

  • Verminderung des Risikos für kardiale, zerebrovaskuläre und sonstige makrovaskuläre Folgekomplikationen,

  • Vermeidung und Behandlung mikrovaskulärer Folgekomplikationen (Erblindung, terminales Nierenversagen, Neuropathie),

  • Vermeidung und Behandlung des diabetischen Fußsyndroms,

  • Vermeidung und Behandlung von Symptomen durch Verbesserung der Stoffwechseleinstellung,

  • Behandlung und Besserung von Begleitkrankheiten,

  • Minimierung der Nebenwirkungen der Therapie,

  • Reduktion von Morbidität und Mortalität.

Die Zielwerte der Stoffwechseleinstellung sind abhängig von Lebensalter, Begleiterkrankungen, Gesamtprognose sowie Einvernehmen mit dem Patienten und seiner Fähigkeit zur Mitarbeit.
Ideale Therapieziele: › Tab. H.4-1.
Basis der Therapie sind Schulung sowie Lebensstilmaßnahmen (geeignete Ernährung und körperliche Aktivität). Folgende Aspekte sollten bei der Ernährung berücksichtigt werden. Patienten sollten zu einer gesunden, ausgewogenen Kostform unter Berücksichtigung der bisherigen Ernährungsroutine motiviert werden. Eine kohlenhydratarme Kost ist nach neueren Erkenntnissen zu bevorzugen. Ein generelles Zuckerverbot gibt es nicht, jedoch sollten große Mengen an Haushaltszucker, Fruchtzucker, Polyolen bzw. an Getränken, die diese Stoffe enthalten, vermieden werden. Pflanzliche Fette sowie Lebensmittel, die reich an Ballaststoffen sind, sollten bevorzugt werden. Sog. Diabetiker- bzw. Diät-Lebensmittel sind bei Diabetes nicht erforderlich und auch nicht nützlich. Bei übergewichtigen oder adipösen Diabetikern sollte eine Gewichtsreduktion angestrebt werden. Für Diabetiker mit Niereninsuffizienz wird eine tägliche Eiweißzufuhr von 0,8 g/kg KG empfohlen.
Ein generelles für alle Diabetiker gültiges HbA1c-Ziel existiert nicht. Der „HbA1c-Zielkorridor“, gültig für die meisten Diabetiker, beträgt 6,5–7,5%. Höhere Zielwerte gelten generell für Patienten, die durch Hypoglykämien gefährdet sind, die eine begrenzte Lebenserwartung haben, die fortgeschrittene mikro- oder makrovaskuläre Komplikationen haben, bei denen eine ausgeprägte Komorbidität vorliegt. Bezüglich des Behandlungsalgorithmus nach Praxisempfehlungen der DDG 2016 › Abb. H.4-1.

Pharmakotherapie

Zu den Auswirkungen der einzelnen Medikamente hinsichtlich Gewichtsentwicklung, Hypoglykämierisiko und weiterer Nebenwirkungen › Tab. H.4-2.
Metformin ist das Mittel der ersten Wahl bei übergewichtigen wie auch bei normalgewichtigen Menschen mit Typ-2-Diabetes bei fehlender Kontraindikation (Empfehlungsgrad A; L1, L2). Wesentliche Mechanismen sind die Hemmung der Glukoseaufnahme aus dem Darm und der Glukoseproduktion in der Leber sowie die Förderung des Glukosetransports in die Insulinzielgewebe. Die Dosierung liegt bei 2–3 × 500 mg/d bis maximal 3 × 1000 mg/d. Meist sind 2 × 1000 mg/d ausreichend. Das Medikament wird nach den Hauptmahlzeiten eingenommen. Wegen der Gefahr der Laktatazidose müssen die Kontraindikationen beachtet werden: Hier ist insbesondere die Niereninsuffizienz ab einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min bedeutsam. Das Medikament sollte vor, während und bis 48 Stunden nach Gabe jodhaltiger Röntgenkontrastmittel abgesetzt werden. Ähnliches gilt für Situationen, bei denen es zu einem Abfall der Nierenfunktion kommen kann, und für Interventionen, bei denen es zu einem Laktatanfall kommen kann.
Sulfonylharnstoffe besitzen eine relativ selektive Wirkung auf die insulinproduzierenden Beta-Zellen. In Deutschland werden meistens Glibenclamid und das lang wirksame Glimepirid eingesetzt. Bei Niereninsuffizienz sollte Gliburid als Sulfonylharnstoff eingesetzt werden, weil es überwiegend hepatisch abgebaut wird.
Der Einsatz von Sulfonylharnstoffpräparaten bei übergewichtigen oder adipösen Typ-2-Diabetikern ist problematisch, da häufig eine weitere Gewichtszunahme erfolgt und eine bestehende Insulinresistenz verstärkt wird.
Glinide stimulieren ebenfalls die Insulinsekretion. Die Wirkung ist glukoseabhängig, rasch einsetzend und nur kurz andauernd. Nateglinid ist nur in Kombination mit Metformin zugelassen. Die Dosis beträgt 3 × 60 bis maximal 3 × 180 mg/d. Bei einer endogenen Kreatinin-Clearance von 15–60 ml/min ist eine Dosisreduktion erforderlich. Repaglinid wird beginnend mit 0,5 mg zu den Hauptmahlzeiten dosiert, bei Bedarf Steigerung auf maximal 3 × 2 mg/d.
DPP-4-Inhibitoren hemmen u.a. die Degradation des Inkretinhormons Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1) und verstärken dadurch die Wirkung des endogenen GLP-1. Sie wirken dadurch antihyperglykämisch und beinhalten, alleine gegeben, kein Hypoglykämierisiko. DPP-4-Inhibitoren werden meist gut vertragen.
GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-Analoga) aktivieren den Rezeptor für GLP-1. Sie führen damit zu einer glukoseabhängigen Stimulation der Insulinsekretion, zu einer Suppression des postprandialen Glukagonanstiegs, zu einer Verzögerung der Magenentleerung und meist auch zu einer Appetithemmung. Exenatide wird zweimal täglich (60 Minuten vor dem Frühstück und 60 Minuten vor dem Abendessen), Liraglutide einmal täglich (zu einer einmal festgelegten Tageszeit) und das Depotpräparat Exenatide, wie auch Albiglutid und Dulaglutid, 1-mal wöchentlich subkutan gespritzt. Als unerwünschte Nebenwirkungen treten bei GLP-1-Analoga häufig meist in den ersten Wochen der Behandlung Übelkeit, Brechreiz, Erbrechen und Diarrhö auf. Daher ist eine langsame Dosissteigerung erforderlich: bei Exenatide anfangs 2 × 5 µg/d und nach 4 Wochen 2 × 10 µg/d; bei Liraglutide anfangs 0,6 mg/d und dann nach frühestens 1 Woche Steigerung auf 1,2 mg/d und bei guter Verträglichkeit schließlich 1,8 mg/d. Exenatide 1-mal wöchentlich wird in einer Dosierung von 2 mg s.c. gespritzt. Bei Dulaglutid Monotherapie mit 0,75 mg einmal wöchentlich ohne Dosissteigerung; Kombinationstherapie mit 1,5 mg einmal wöchentlich s.c. ohne Dosissteigerung. Bei der Kombination allein mit Metformin oder mit einem SGLT2-Hemmer treten keine Hypoglykämien auf. Unter GLP-1-Analoga kommt es nach einigen Wochen zu einer signifikanten Gewichtsabnahme (ca. 3–6 kg).
Glitazone („Sensitizer“) wirken über eine Aktivierung des nukleären Rezeptors PPAR-gamma-(Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-gamma-)Komplex. Die Insulinempfindlichkeit wird insbesondere in der peripheren Muskulatur erhöht.
Derzeit ist in Deutschland nur noch Pioglitazon im Handel. Kontraindikation ist jeder Grad von Herzinsuffizienz. Glitazone können auch bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz gegeben werden.
Alpha-Glukosidasehemmer bewirken eine reversible Hemmung der auf dem Oberflächenepithel des Dünndarms lokalisierten α-Glukosidase. Hieraus resultiert eine Resorptionsverzögerung von Disacchariden und komplexeren Kohlenhydraten. Die Dosierung erfolgt einschleichend mit 1 × 50 mg/d. Die mittlere effektive Tagesdosis liegt bei 3 × 100 mg/d. Der blutzuckersenkende Effekt ist gering; gastrointestinale Nebenwirkungen in Form von Blähungen, Durchfall oder Bauchschmerzen sind häufig.
SGLT-2-Inhibitoren hemmen die Wiederaufnahme von Glukose aus dem Urin, senken so den Blutzucker und führen zu einem Kalorienverlust. Derzeit sind in Europa Dapagliflozin, Canagliflozin und Empagliflozin für die Monotherapie oder Kombinationstherapie mit oralen Antidiabetika oder Insulin zugelassen.

Insulinbehandlung beim Typ-2-Diabetes

Eine Insulintherapie ist bei Patienten mit Typ-2-Diabetes indiziert, wenn mit ernährungstherapeutischen Maßnahmen und oralen Antidiabetika die Zielwerte der Stoffwechseleinstellung nicht erreicht werden. Eine vorübergehende Insulintherapie kann in Ausnahmesituationen, z.B. bei schwerer Stoffwechseldekompensation im Rahmen der Erstmanifestation oder bei größeren Operationen, Schwangerschaft, schweren Infektionen oder schweren anderen interkurrenten Erkrankungen, notwendig werden (Empfehlungsgrad A; L1, L2).
Bei der Insulinbehandlung des Typ-2-Diabetes stehen verschiedene Therapieregime zur Verfügung.
  • Kombinationstherapie mit oralen Antidiabetika,

  • konventionelle Insulintherapie (z.B. 2-mal täglich Mischinsulin),

  • intensivierte Insulintherapie (› Beitrag H 4.2).

Für eine größere Gruppe von Patienten mit Typ-2-Diabetes stellt die Kombinationstherapie von Insulin mit Metformin und anderen oralen Antidiabetika eine in der Praxis leicht zu handhabende effektive und meist risikoarme Therapieform dar (Empfehlungsgrad A; L1, L2).
Bei der Kombinationstherapie wird Insulin meist als Basalinsulin (NPH-Insulin, Analog-Insulin Detemir oder Glargin) meist nur einmal am Tag (abends) appliziert. Bei Gabe in Form eines Mischinsulins (z.B. 25–30% Normal- und 70–75% Verzögerungsinsulin) hat sich die morgendliche Gabe vor dem Frühstück bewährt.
Bei manchen, insbesondere jüngeren, insulinbedürftigen Typ-2-Diabetikern lässt sich mit einer Kombinationstherapie keine gute Stoffwechseleinstellung erzielen. In diesen Fällen ist bei entsprechenden Therapiezielen auch bei diesen Patienten in gleicher Weise wie bei Typ-1-Diabetikern (› Beitrag H 4.2) eine intensivierte Insulintherapie angezeigt. Auch in dieser Situation kann die Kombination mit Metformin (evtl. auch anderen oralen Antidiabetika) sinnvoll sein, um eine bessere Blutzuckereinstellung zu erreichen.
Wenn die in der Schwangerschaft erforderliche straffe Stoffwechseleinstellung bei Typ-2-Diabetes oder Gestationsdiabetes mit Lebensstilmaßnahmen alleine nicht möglich ist, kommt für die medikamentöse Therapie nur eine Insulintherapie in Betracht (Empfehlungsgrad A; L1, L2). Dabei sind i. d. R. drei bis fünf Injektionen täglich erforderlich. Die Zahl der Insulininjektionen und die Dosis müssen an den unterschiedlichen Insulinbedarf im Laufe der Schwangerschaft angepasst werden. In Einzelfällen ist die erforderliche straffe Einstellung nur durch die Verwendung einer Insulinpumpe zu erzielen, bei der eine kontinuierliche subkutane Insulininfusion (CSII) erfolgt.

Typ-1-Diabetes

Eine umfassende Schulung muss unmittelbar nach Diagnosestellung stattfinden, damit sich der Patient auf die neue Lebenssituation einstellen kann. Er muss zunächst Sicherheit bei der Insulininjektion, bei der Selbstkontrolle und im Umgang mit Hypoglykämien gewinnen sowie den Zusammenhang zwischen Insulindosis, Kohlenhydratmenge und -verteilung und körperlicher Aktivität kennenlernen.
Bei den Insulinen sind kurz, mittellang und lang wirksame Insuline zu unterscheiden. Die kurz wirksamen Insuline zeichnen sich durch einen raschen Wirkeintritt nach 30–60 Minuten, ein Wirkmaximum nach 1–3 Stunden sowie eine Gesamtwirkdauer von 5–6 Stunden aus. Die mittellang wirksamen oder Verzögerungsinsuline haben einen Wirkbeginn nach 1–2 Stunden, ein Wirkmaximum nach 2–6 Stunden sowie eine maximale Wirkdauer von 10–12 Stunden und werden daher i. d. R. zur Abdeckung des basalen Insulinbedarfs eingesetzt. Die Wirkdauer des lang wirksamen Insulinanalogons Glargin beträgt 16–36 Stunden, die des Insulinanalogons Detemir 16–24 Stunden. Bei diesen Insulinen wird kein ausgeprägter Gipfel erzeugt, so dass die Wirkung besser kalkulierbar ist. Die Wirkdauer eines Präparats kann von Tag zu Tag gewissen Schwankungen unterliegen (z.B. in Abhängigkeit von körperlicher Aktivität, Umgebungstemperatur oder Höhe der Insulindosis).
Derzeit sind drei Insuline verfügbar, die durch Modifikation des Insulinmoleküls einen sehr schnellen Wirkungseinstritt und eine ultrakurze Wirkdauer entfalten: Insulin-Lispro, Insulin-Aspart und Insulin-Glulisin. Bei diesen Insulinen ist i. d. R. kein Spritz-Ess-Abstand erforderlich, und wegen der kurzen Wirkdauer können bei geeigneter Dosis des Verzögerungsinsulins Zwischenmahlzeiten entfallen, ohne eine Hypoglykämie zu riskieren. Allerdings muss bei Anwendung der ultrakurz wirksamen Insulinanaloga oft dreimal am Tag NPH-Insulin verabreicht oder auf die Gabe von Glargin oder Detemir als lang wirksames Verzögerungsinsulin umgestellt werden.
Die intensivierte Insulintherapie ist heute die Therapie der Wahl beim Typ-1-Diabetes. Sie ist am besten geeignet, die erwünschte normnahe Regulation des Blutzuckers zu erreichen (Empfehlungsgrad A; L1, L2).
Dieses Konzept beruht darauf, den basalen Insulinbedarf, der etwa 40–50% des täglichen Gesamtbedarfs ausmacht, durch eine relativ konstante Dosis eines mittellang oder lang wirksamen Insulins zu decken und vor den Hauptmahlzeiten zusätzlich rasch wirksames Insulin zu verabreichen. Die präprandiale Dosis des schnell wirkenden Insulins orientiert sich jeweils an der aktuellen Blutzuckerhöhe und der vorgesehenen Kohlenhydratzufuhr. Die Injektion eines mittellang oder lang wirksamen Insulins erfolgt meist vor dem Schlafengehen. Weitere Modifikationen der intensivierten Insulintherapie sind möglich (z.B. mittags und spätabends Verzögerungsinsulin plus früh, mittags und vor dem Abendessen Normalinsulin). Sie beruhen aber alle auf dem Prinzip der flexiblen, individuell adaptierten Insulinzufuhr bei regelmäßiger Blutzuckerselbstmessung. Bei Anwendung schnell wirksamer Insulinanaloga muss zur Abdeckung des Basalbedarfs NPH-Insulin immer zwei- bis dreimal gegeben oder mit einmal täglich Insulin Glargin oder ein- bis zweimal täglich Insulin Detemir eingestellt werden.
Der individuelle Insulinbedarf kann sehr variabel sein und muss in jedem Einzelfall empirisch ermittelt werden. Der übliche Tagesbedarf liegt meist zwischen 0,5 und 1,0 IE/kg KG. Während die Dosen des mittellang oder lang wirksamen Insulins stabil gehalten und nur in Abständen von einigen Tagen geändert werden sollten, richtet sich die Menge des präprandialen Normalinsulins nach dem Blutzuckerspiegel im Tagesprofil. Auf diese Weise können Abweichungen vom Zielbereich von geschulten Patienten rasch korrigiert werden.
Beim Erwachsenen muss pro Kohlenhydratportion (1 Broteinheit entspricht 10–12 g reinen Kohlenhydraten) am Morgen mit einem Insulinbedarf von etwa 1,5–2 IE, zur Mittagszeit mit einem Bedarf von etwa 1 IE und abends mit einem Bedarf von etwa 1–1,5 IE gerechnet werden (= sog. BE-Faktor). Pro Blutzuckerabweichung von 30–60 mg/dl (zirkadiane Empfindlichkeit!), z.B. morgens ca. 30, mittags ca. 60, abends ca. 40 von der erwünschten Ausgangsblutzuckerhöhe (80–120 mg/dl bzw. 4,4–6,7 mmol/l; „Korrektur-Faktor“), muss die präprandiale Normalinsulindosis um etwa 1 IE angepasst werden. Ist der individuelle Bedarf eines Patienten bekannt, kann die Dosisfindung durch Erstellung eines individuellen Anpassungsplans erleichtert werden. Daher sollte die Injektion von Normalinsulin 15–30 Minuten vor der Mahlzeit erfolgen. Der Spritz-Ess-Abstand sollte bei hohem Ausgangsblutzucker um 15 Minuten oder mehr verlängert, bei niedrigem Ausgangswert verkürzt werden. Bei gesteigerter Unterhautdurchblutung (z.B. nach heißem Bad, Sauna, Massage oder nach körperlicher Aktivität) ist die Insulinresorption beschleunigt, so dass der Spritz-Ess-Abstand verkürzt werden muss. Bei den ultraschnell wirksamen Insulinanaloga ist im Allgemeinen kein Spritz-Ess-Abstand notwendig.
Die kontinuierliche subkutane Insulininfusion mittels tragbarer Minipumpen stellt eine Sonderform der intensivierten Therapie dar. Typischerweise kommt sie bei folgenden Konstellationen in Betracht:
  • ausgeprägtes Dawn-Phänomen (= hohe Blutzuckerwerte am frühen Morgen),

  • Einstellungsprobleme in der Schwangerschaft,

  • trotz intensivierter Insulintherapie und guter Compliance schlecht einstellbarer Typ-1-Diabetes,

  • erhöhte Anforderungen an die Therapie (z.B. durch Schichtarbeit), die durch die übliche intensivierte Insulintherapie nicht befriedigend lösbar sind.

Eine ungenügende Stoffwechseleinstellung infolge mangelhafter Compliance darf nicht als Indikation für die Insulinpumpentherapie angesehen werden.
Die konventionelle Insulintherapie wird bei den Diabetikern eingesetzt, die die intensivierte Insulintherapie wegen des höheren Aufwands ablehnen, aufgrund einer stabilen Stoffwechsellage gut eingestellt sind oder die Vorteile der intensivierten Insulintherapie nicht in Anspruch nehmen wollen. Dies sind überwiegend insulinbedürftige Typ-2-Diabetiker, aber z.T. auch Typ-1-Diabetiker, bei denen ein stabil geregelter Tagesablauf vorliegt und aufgrund des hohen Alters oder bestimmter Komorbiditäten bescheidene Therapieziele gesetzt werden.
Die zweimalige Gabe einer Mischung aus kurz und mittellang wirksamem Insulin zu relativ festen Zeiten vor dem Frühstück und vor dem Abendessen ermöglicht grundsätzlich eine Sicherstellung des Insulinbedarfs rund um die Uhr. Dieses Regime programmiert den Tagesablauf stärker vor und erfordert eine verhältnismäßig strikte Einhaltung der Essenszeiten und der dabei vorgesehenen Kohlenhydratmengen.
Die Pankreastransplantation steht inzwischen als akzeptierte Therapieform für Typ-1-Diabetiker mit fortgeschrittenen Sekundärkomplikationen, d.h. in der Regel nach oder zusammen mit einer Nierentransplantation zur Verfügung. Beim größten Teil der Patienten lässt sich damit ohne zusätzliche Insulininjektion eine Normoglykämie erreichen und die Lebensqualität entscheidend verbessern. Die Pankreastransplantation ist mit einem 1-Jahres-Transplantatüberleben von 70–90% fast so erfolgreich wie die Nierentransplantation. Wegen des hohen Operationsrisikos bedarf die Pankreastransplantation einer strengen Indikationsstellung. Infrage kommen nur insulinpflichtige Diabetiker mit präterminaler oder terminaler Niereninsuffizienz ohne fortgeschrittene Gefäßkomplikationen an Herz und Gehirn. Bei diesen Patienten wird i. d. R. eine Simultantransplantation von Niere und Pankreas angestrebt. Eine alleinige Pankreastransplantation kann auch bei Patienten mit schwerem instabilem Typ-1-Diabetes erwogen werden. Eine wichtige Vorbedingung ist ferner eine stabile psychosoziale Situation des Patienten. Für die Indikationsstellung und Risikoabschätzung sind umfangreiche Voruntersuchungen einschließlich einer Koronarangiographie unverzichtbar. Zu den meisten Folgeerkrankungen des Diabetes liegen Studien mit positiven Effekten der Pankreastransplantation hinsichtlich Inzidenz und Progression vor (Empfehlungsgrad B; L1, L2).
Im Gegensatz dazu befindet sich die Inselzell- und Inseltransplantation weiter in einem experimentellen Stadium. Insulinfreiheit ist damit beim Typ-1-Diabetes nur in einem kleinen Prozentsatz möglich. Sie kommt i. d. R. nur bei Typ-1-Diabetikern in Betracht, die bereits nierentransplantiert sind und deshalb ohnehin immunsuppressiv behandelt werden müssen. Im Vergleich zur Organtransplantation ist dieses Verfahren wesentlich risikoärmer.

Therapie akuter Komplikationen

Ketoazidotisches Koma

Die Behandlung des ketoazidotischen Komas umfasst sechs wichtige Punkte:
  • Zufuhr von freiem Wasser zur Rehydratation,

  • Insulingabe zur Durchbrechung des Katabolismus (Ketoazidose) und Senkung der Hyperglykämie,

  • Elektrolytersatz (Kaliumspiegel!),

  • evtl. Azidoseausgleich durch Bikarbonatgabe (Cave: bei Kindern),

  • allgemeine Maßnahmen,

  • Behandlung der die Ketoazidose auslösenden Faktoren.

Die Intensivüberwachung und -therapie entspricht den Regeln, die für alle präkomatösen und komatösen Patienten gelten:
  • Legen einer Magensonde, insbesondere bei Diabetikern mit Gastroparese,

  • Legen eines Blasenkatheters bei längerfristiger Intensivtherapie,

  • Kontrolle des ZVD,

  • EKG-Monitoring und Blutdrucküberwachung,

  • Heparinisierung zur Thromboseprophylaxe, falls keine Kontraindikationen bestehen, da Diabetiker insbesondere in einer diabetischen Ketoazidose (DKA) eine starke Thrombophilie zeigen.

Die größte Gefahr für den Patienten entsteht durch die metabolische Azidose sowie die meist schwere Exsikkose mit Steigerung der Plasma-Osmolalität.
Der Volumenmangel beträgt insgesamt meist 6–10 l. Innerhalb der ersten Stunde ist die Zufuhr von 500–1000 ml 0,9% NaCl-Lösung, danach etwa 300 ml/h notwendig. Faustregel: 10% des Körpergewichts in den ersten 24 Stunden. Die Infusionsrate muss an den aktuellen ZVD und die Nierenfunktion adaptiert werden. Cave: Überwässerung beim älteren Patienten mit Herzinsuffizienz und Nierenfunktionsstörung. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kommt es bei exzessiver Kochsalzzufuhr zu einer hyperchlorämischen Azidose (niedriger pH, niedriges Standardbikarbonat, normale Anionenlücke, erhöhtes Serum-Chlorid).
Beträgt der Serum-Natriumspiegel > 155 mmol/l, sollte er langsam (max. 0,5 mmol/h) normalisiert werden, ein weiterer Anstieg muss verhindert werden. Hierzu kann die Verwendung einer hypotonen NaCl-Lösung (0,45%) sinnvoll sein.
Die wichtigste Maßnahme, um die metabolische Azidose zu behandeln, ist die Gabe von Insulin, da dadurch der auslösende Mechanismus beseitigt wird. Eine Bikarbonatzufuhr sollte nur dann erwogen werden, wenn der Blut-pH < 7,0 liegt! Erst bei einem pH < 7,0 kommt es zu einer peripheren Vasodilatation, einer negativen Inotropie, einer Hypotonie, zentralnervösen Funktionsstörungen und zu einer Verstärkung der Insulinresistenz. Die grundsätzliche Bikarbonatgabe bei DKA ist abzulehnen, da die Gewebeoxygenierung verschlechtert wird, die Gefahr einer Hypokaliämie droht, es zu einer zu raschen Verschiebung des intrazerebralen pH und nicht selten bei ausreichender Insulinisierung zu einer gefährlichen Rebound-Alkalose kommt.
Berechnung der Anionenlücke:
(Na+ + K+) – (Cl + HCO3) = 9–16 mEq (Normalwert).
Insulin sollte intravenös gegeben werden (Bolus von 0,1 IE/kg, gefolgt von einer intravenösen Infusion mit 0,1 IE/kg/h). Der Blutzuckerspiegel muss engmaschig kontrolliert, die Insulindosis muss ggf. angepasst werden. Die Gefahren einer zu massiven Insulinzufuhr wie Hypoglykämie, Hypokaliämie, Laktatüberproduktion mit Verstärkung der Azidose, Hypophosphatämie und osmotisches Disäquilibriumsyndrom können vermieden werden, wenn eine niedrig dosierte gesteuerte kontinuierlich intravenöse Insulintherapie erfolgt. Eine subkutane Insulintherapie sollte wegen schlechter Steuerbarkeit in dieser Situation nicht erfolgen. Eine Hypoglykämie muss verhindert werden. Deshalb Beginn einer Glukoseinfusion (5%) neben der weiteren Zufuhr von NaCl-Lösung, wenn der Blutglukosespiegel < 250 mg/dl sinkt.
Trotz häufig hohem oder normalem Serum-Kalium besteht bei diabetischer Ketoazidose (DKA) ein erhebliches Kaliumdefizit, das unbedingt mit Beginn der Insulintherapie ausgeglichen werden muss (Cave: Herzrhythmusstörungen!). Von der durchschnittlichen Kaliumzufuhr von 13–20 mmol/h sollte nur abgewichen werden, wenn das Serum-Kalium > 6 mmol/l oder < 4 mmol/l liegt.
Die Behandlung von Koma auslösenden Krankheiten ist selbstverständlich notwendig, wobei besonders auf eine frühzeitige Antibiotikatherapie hinzuweisen ist. Die Letalität der DKA beträgt je nach den therapeutischen Möglichkeiten, dem Ausbildungsstand des behandelnden Teams und den Begleiterkrankungen oder Auslösern zwischen 5 und 20%. Neben der Suche nach den auslösenden Faktoren muss der Patient nach Beseitigung der DKA unbedingt einer eingehenden Schulung zugeführt werden. Nur so sind erneute schwere, lebensbedrohliche Stoffwechselentgleisungen rechtzeitig vom Patienten erkennbar (Blutglukoseselbstkontrolle, Testung auf Ketonurie) und somit vermeidbar.

Hyperosmolares nicht-ketoazidotisches Koma

Das hyperosmolare, nicht-ketoazidotische Koma hat ein höheres Mortalitätsrisiko als das ketoazidotische Koma, da es häufig nicht rechtzeitig erkannt und adäquat behandelt wird und besonders ältere Menschen mit einem Typ-2-Diabetes daran erkranken (Durchschnittsalter 55–60 Jahre). Das hyperosmolare, nicht-ketoazidotische Koma ist gekennzeichnet durch Blutglukosekonzentrationen > 600 mg/dl (Werte > 2000 mg/dl können auftreten), eine Serum-Osmolalität > 350 mosmol/kg, einen Blut-pH von meist > 7,3 und ein Standardbikarbonat > 15 mmol/l.
Die Behandlung unterscheidet sich nur unwesentlich von der eines ketoazidotischen Komas. Eine Azidosebehandlung entfällt in der Regel. Eine ausreichende Substitution von freiem Wasser durch Infusion von hypoosmolarer NaCl-Lösung (0,45%) ist die entscheidende Maßnahme, während die Gabe von Insulin initial weniger wichtig ist. Viele Patienten werden nach Behebung der Dehydratation rasch insulinempfindlich. Es wird deshalb dringend vor einer Überinsulinisierung gewarnt, die bei diesen Patienten aufgrund der exzessiven Hyperosmolarität zu einer schweren osmotischen zerebralen Disäquilibrierung führen kann.

Hypoglykämie

Die Therapie einer Hypoglykämie ist zunächst Aufgabe des Patienten und dessen sozialen Umfelds. Sie kann nur adäquat erfolgen, wenn der Patient und sein soziales Umfeld eingehend geschult wurden. Bei jeder Bewusstseinsstörung besteht die Gefahr einer Aspiration.
Folgende Maßnahmen sind erforderlich:
  • Beim ansprechbaren Patienten 1–2 „schnelle“ BE wie z.B. 120 ml Orangensaft plus eine Scheibe Brot oder 8 Stück Würfelzucker oder 120 ml Cola (keine Schokolade).

  • Falls sehr schnelle Wirkung notwendig ist, 20–25 g Traubenzucker (beim zusätzlich mit Acarbose therapierten Patienten wirkt nur Glukose, z.B. Dextro-Energen, schnell).

  • Beim nicht ansprechbaren Patienten mindestens 60–100 ml einer 40-prozentigen Glukoselösung i.v., falls nicht möglich 1–2 mg Glukagon s.c./i.m. oder i.v. Beim Aufwachen sofort Kohlenhydrate zuführen und Blutglukose messen! Falls Patient nicht rasch wieder ansprechbar wird, Notarzt rufen!

  • Sulfonylharnstoffinduzierte schwere Hypoglykämien sind besonders gefährlich, da sie vorwiegend ältere Diabetiker betreffen und auch nach dem Aufwachen rezidivieren können (Hypoglykämiegefahr bis 72 Stunden). Ursache für die lang anhaltenden Unterzuckerungen ist die Langzeitwirkung der meisten Sulfonylharnstoffpräparate, insbesondere von Glibenclamid oder Glimepirid und bei Nierenfunktionsstörungen. Deshalb muss nach akuter Therapie der Hypoglykämie, die nicht durch den Patienten selbst sicher beherrscht werden kann, eine stationäre Überwachung erfolgen.

Therapie chronischer Komplikationen

Diabetische Retinopathie und Makulopathie

Die diabetische Retinopathie ist die führende Ursache neuer Erblindungen in der industrialisierten Welt. Sie zeigt sich bei insgesamt etwa 90% aller Diabetiker innerhalb der ersten 15 Jahre der Erkrankung. Eine proliferative Retinopathie besteht nach 20-jähriger Diabetesdauer bei etwas über der Hälfte der Typ-1- und einem Viertel der Typ-2-Diabetiker. Ein Makulaödem findet sich bei 20% der älteren Diabetiker. Die Komorbidität einer Retinopathie mit Nephropathie, Neuropathie und Makroangiopathie ist hoch. Bei Nichtvorliegen einer Retinopathie sollte grundsätzlich einmal jährlich eine Untersuchung durch den Augenarzt erfolgen. Bei Retinopathie erfolgen ggf. engmaschige Kontrollintervalle nach Maßgabe des Augenarztes.

Diabetische Nephropathie

Die diabetische Nephropathie beim Typ-1- und Typ-2-Diabetes ist charakterisiert durch
  • Erhöhung der Albuminausscheidung im Urin,

  • Gefahr für eine Abnahme der glomerulären Filtrationsleistung und auch

  • Entwicklung oder Verstärkung von Hypertonie, Dyslipoproteinämie und weiteren diabetestypischen Komplikationen.

Als Mikroalbuminurie wird eine Albuminausscheidung von 20–200 mg/l (entsprechend 30–300 mg/24 h) bezeichnet. Bei höheren Werten spricht man von Makroalbuminurie. Die Albuminurie schwankt, insbesondere bei Messungen im 24-h-Urin um 30–50%. Es sollte daher die Mikroalbuminurie in über Nacht gesammeltem Urin oder besser noch im ersten Morgenurin bestimmt werden. Heute ist die Bestimmung des Albumin-Kreatinin-Quotienten (Albumin/Kreatinin Ratio; ACR) als Goldstandard anzusehen. Dabei entfällt die tageszeitliche Variation. Mikroalbuminurie ist dabei definiert durch einen Albumin-Kreatinin-Quotienten von 30–300 mg/g Kreatinin bei Frauen bzw. 20–200 mg/g Kreatinin bei Männern, Makroalbuminurie durch einen Albumin-Kreatinin-Quotienten > 300 mg/g Kreatinin.
Da die Entwicklung einer diabetischen Nephropathie durch unzureichende Blutzuckereinstellung, Hypertonie, Nikotinkonsum und erhöhte Eiweißzufuhr beschleunigt werden kann, müssen diese Faktoren konsequent behandelt werden (Empfehlungsgrad A; L1, L2). Die Tageszufuhr sollte auf 0,8–1,0 g/kg KG reduziert werden. Gleichzeitig wurde gezeigt, dass ACE-Inhibitoren und Angiotensin-Rezeptor-Blocker den Progress einer bestehenden Nephropathie aufhalten können. Aus diesem Grund gelten beide Medikamentengruppen als Antihypertensiva der ersten Wahl bei Diabetikern. Bei Patienten mit Nephropathie sollten diese Substanzgruppen unabhängig vom Blutdruck eingesetzt werden. Schwangerschaft stellt allerdings eine wichtige Kontraindikation dar. Zur Hochdruckbehandlung gelten bei Nephropathie besondere Zielwerte (s. unten).
Für die fortgeschrittene Niereninsuffizienz stehen mit der Hämodialyse, der Hämofiltration, der Peritonealdialyse (CAPD und CCPD) und der Nierentransplantation erprobte Nierenersatztherapien zur Verfügung, die bei Patienten mit Diabetes mellitus eher frühzeitig (z.B. bei GFR < 30 ml/min) zum Einsatz kommen sollten. Bei einer eingeschränkten Nierenfunktion, spätestens bei einer GFR < 60 ml/min, sollte eine Mitbehandlung durch den Nephrologen erfolgen. Welches medizinische und sozioökonomische Problem die diabetische Nephropathie heute darstellt, spiegelt sich in der Tatsache wider, dass ca. 30–50% aller Dialysepatienten heute bereits Diabetiker sind (90% davon sind Typ-2-Diabetiker).

Diabetische Neuropathie

Die häufigste Form der peripheren Neuropathie ist die symmetrische distale sensomotorische Neuropathie. Seltener ist die asymmetrische Neuropathie, die häufig von starken Schmerzen begleitet wird. Bei der Mononeuropathie können sowohl Hirnnerven als auch periphere Nerven betroffen sein. Im Vordergrund stehen bei allen Formen Schmerzen, Parästhesien, Taubheitsgefühl und/oder Muskelschwäche bis zur Parese.
Bei der autonomen Neuropathie treten kardiovaskuläre Störungen mit Ruhetachykardie, orthostatische Hypotonie, gastrointestinale Störungen mit Gastroparese, Obstipation oder Stuhlinkontinenz, urogenitale Störungen mit Blasenatonie und erektiler Impotenz und Störungen der Schweißregulation auf.
Die Grundlage einer kausalen Therapie und einer möglichen Prävention jeder Form und jedes Stadiums der diabetischen Polyneuropathie ist allein eine optimale Stoffwechseleinstellung. Der statistische Zusammenhang zwischen der Güte der Stoffwechseleinstellung und dem Risiko des Auftretens neuropathischer Veränderungen ist mehrfach in Studien belegt (Empfehlungsgrad A; L1, L2). Eine nahezu normoglykämische Stoffwechselkontrolle ist nicht nur die beste Prophylaxe für eine diabetische Polyneuropathie, sie kann in vielen Fällen bei bereits bestehender Polyneuropathie die Progression verzögern (Empfehlungsgrad A; L1, L2).
Alle anderen derzeit zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten sind unspezifisch und orientieren sich an den jeweils bestehenden Symptomen.
Als unspezifische, aber wirksame Basismaßnahme ist die Physiotherapie zu empfehlen.
Alpha-Liponsäure hat in verschiedenen Studien bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes zum Teil positive Einflüsse auf Symptome, neurologische Defizite und Nervenleitgeschwindigkeit gezeigt (Empfehlungsgrad B; L1, L2).
Die weitere symptomatische Therapie der schmerzhaften peripheren diabetischen Neuropathie erfolgt mit verschiedenen Substanzen (Empfehlungsgrad C; L1, L2):
  • Antikonvulsiva (Carbamazepin, Gabapentin)

  • selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Citalopram, Paroxetin),

  • Tramadol,

  • trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Clomipramin, Desipramin, Imipramin).

Neuropathische Ödeme können versuchsweise mit Diuretika oder Ephedrin behandelt werden. Für das gustatorische Schwitzen wurde Clonidin in niedriger Dosierung empfohlen. Bei der kardiovaskulären autonomen diabetischen Neuropathie können kardioselektive Beta-Blocker in niedriger Dosierung versucht werden, auch wenn die Erfolgsrate als gering anzusehen ist. Eine asymptomatische, gering ausgeprägte Sinustachykardie im Rahmen der autonomen Neuropathie bedarf keiner Therapie. Die orthostatische Hypotonie ist mit physikalischen Maßnahmen oder Kochsalzzufuhr, gelegentlich mit Mineralokortikoiden (Fludrocortison) zu behandeln (Empfehlungsgrad C; L1, L2). Die autonome Neuropathie des Gastrointestinaltrakts spricht auf Metoclopramid und Domperidon an (Empfehlungsgrad C; L1, L2). Die Therapie der diabetischen Diarrhö ist nur begrenzt möglich. Nach einem Versuch mit einem Breitspektrumantibiotikum wie Doxicyclin kann Clonidin als alphaadrenerger Agonist versucht werden. Neuropathische Harnentleerungsstörungen sollten tagsüber in drei- bis vierstündigen Intervallen durch manuelle suprapubische Druckerhöhungen behandelt werden, erst in zweiter Linie kommen Parasympathomimetika wie Carbachol infrage. Der Effekt einer medikamentösen Therapie ist sehr begrenzt. Das Gleiche gilt für Alpha-Rezeptorenblocker wie Prazosin.
Bei der i. d. R. neurogen bedingten erektilen Impotenz (erektile Dysfunktion) der Diabetiker ist die Behandlung mit Testosteron nicht indiziert. Am besten wirksam sind hier 5-Phosphodiesterasehemmer (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), die bei Diabetikern allerdings höher zu dosieren sind als bei Nichtdiabetikern: z.B. Sildenafil beginnend mit 50 mg, bei insuffizientem Erfolg nach drei Versuchen Steigerung auf 100 mg (Empfehlungsgrad A; L1, L2). Länger wirksam sind allerdings Tadalafil und Vardenafil. Bei ungenügender Wirksamkeit der Bedarfsmedikation kann auch eine kontinuierliche niedrig dosierte Gabe z.B. von 5 mg Tadalafil/d versucht werden. Die Verfügbarkeit von 5-Phosphodiesterasehemmer hat die anderen Therapieverfahren ganz in den Hintergrund gerückt. Bei Unverträglichkeit oder Unwirksamkeit von 5-Phosphodiesterasehemmern kann die intraurethrale Applikation von Alprostadil (MUSE) oder die intrakavernöse Gabe von Papaverin oder Phentolamin in Form der Schwellkörperautoinjektionstherapie (SKAT) versucht werden. Bei zentralen Formen kann Apomorphin hilfreich sein. Daneben werden mechanische Erektionshilfen wie die Vakuumpumpe angeboten. Intrakavernös implantierte Penisprothesen kommen nur für wenige Patienten in Betracht.

Makroangiopathie

Die Prävention der Arteriosklerose und ihrer Komplikationen schließt die Vermeidung und Beseitigung aller Risikofaktoren für die Arteriosklerose ein. Patienten mit Diabetes haben ein erhöhtes Risiko für eine Arteriosklerose. Diese setzt i. d. R. frühzeitiger ein, ist rascher progredient und führt häufiger zu Organkomplikationen als bei Nichtdiabetikern. Ähnlich wie bei Nichtdiabetikern zeigt sich aber in den letzten Jahren eine deutliche Reduktion der kardiovaskulären Mortalität. Dies ist auf eine bessere Akutversorgung, vor allem aber auf eine besser Prävention (Lipidsenkung, Blutdruckeinstellung) zurückzuführen.
Makrovaskuläre Komplikationen des Diabetes mellitus beinhalten u.a.
  • die koronare Herzkrankheit (KHK) und Herzinsuffizienz,

  • zerebrovaskuläre Durchblutungsstörungen,

  • periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK),

  • andere Atherosklerosemanifestationen (Nieren, Aorta, etc.).

Folgende Maßnahmen sind notwendig:
  • 1.

    allgemeine Lebensstilmaßnahmen (körperliche Aktivität, gesunde Ernährung, Nikotinverzicht),

  • 2.

    Blutzuckereinstellung,

  • 3.

    Blutdruckeinstellung,

  • 4.

    Lipidsenkung.

Kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität sind bei schlechter Stoffwechsellage deutlich höher als bei guter Einstellung des Diabetes. Durch intensivierte Insulintherapie beim Typ-1-Diabetes können das Auftreten von Folgeerkrankungen hinausgezögert sowie die Progression von mikrovaskulären und makrovaskulären Folgeerkrankungen verlangsamt werden. Allerdings zeigt sich der Benefit einer guten Blutzuckereinstellung bezüglich makrovaskulärer Komplikationen erst nach vielen Jahren. Bei bereits vorliegenden kardiovaskulären Komplikationen sollten die glykämischen Therapieziele bescheidener angesetzt werden (HbA1c < 7,5%), da sonst ein höheres Risiko für Hypoglykämien und Todesfälle besteht (Empfehlungsgrad A; L1, L2).
Eine konsequente antihypertensive Langzeittherapie führt zu einer deutlichen Absenkung des kardiovaskulären und zerebrovaskulären Risikos (Empfehlungsgrad A; L1, L2). Dies gilt nicht nur für Patienten mit einer höhergradigen arteriellen Hypertonie, sondern auch für Patienten mit grenzwertig erhöhten Blutdruckwerten. Beim Diabetiker stellt eine frühzeitige und konsequente Behandlung des Bluthochdrucks ein wesentliches therapeutisches Prinzip dar. Insbesondere beim übergewichtigen Typ-2-Diabetiker besitzen zunächst die nicht-medikamentösen Maßnahmen in der Hochdruckbehandlung einen hohen Stellenwert. Sie unterscheiden sich nicht von den Empfehlungen für Nichtdiabetiker mit arterieller Hypertonie. Diese Richtlinien gelten auch für Typ-1-Diabetiker, zumindest was die Reduktion des Kochsalz-, Nikotin- und Alkoholkonsums sowie die körperliche Aktivität betrifft. Eine Gewichtsreduktion bei Übergewicht und arterieller Hypertonie wirkt sich nicht nur günstig auf den Blutdruck, sondern auch auf andere Risikofaktoren der Arteriosklerose wie Blutzuckereinstellung und Lipoproteinkonzentrationen aus (Empfehlungsgrad A; L1, L2). Eine gesteigerte körperliche Aktivität ist für den Typ-2-Diabetiker neben der Blutdrucksenkung auch wegen der metabolischen Wirkungen wichtig (Verbesserung der Glukosetoleranz, Abnahme der partiellen Insulinresistenz, Abnahme der Triglyzeridkonzentration).
Neben diesen allgemeinen Maßnahmen stellt heute die frühzeitige und konsequente medikamentöse Behandlung evtl. grenzwertig erhöhter Blutdruckwerte noch innerhalb des oberen Normbereichs ein wesentliches Therapieprinzip zur Prävention der diabetischen Makro- und Mikroangiopathie dar. Bei Diabetikern sollte abhängig von speziellen Begleitbefunden und von Kontraindikationen primär eines oder eine Kombination der folgenden Medikamente gegeben werden: ACE-Hemmer (alternativ AT1-Rezeptorenblocker), lang wirksame Kalziumantagonisten und Diuretika.
ACE-Hemmer sind das Mittel der ersten Wahl, insbesondere bei Patienten mit Mikro- oder Makroalbuminurie und bei Diabetikern mit einer Hypertrophie des Herzmuskels. Unabhängig vom Vorhandensein möglicher Folgeerkrankungen zeigen ACE-Hemmer sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ-2-Diabetikern sehr gute antihypertensive Wirkungen (Empfehlungsgrad A; L1, L2). Allgemein zeigen ACE-Hemmer eine renoprotektive Wirkung (s.u.). Häufige Nebenwirkung ist ein nicht produktiver Husten.
Bei Unverträglichkeit von ACE-Hemmern sollten diese durch AT1-Rezeptorantagonisten ersetzt werden. Die Wirksamkeit von AT1-Rezeptorenblockern für die Hemmung der Progression einer Nephropathie und Niereninsuffizienz ist bei Typ-2-Diabetes durch Endpunktstudien exzellent belegt (Empfehlungsgrad A; L1, L2). AT1-Rezeptorblocker können auch primär alternativ zu ACE-Hemmern zur Hochdruckbehandlung beim Diabetes mellitus eingesetzt werden. Eine Kombination von AT1-Rezeptorblockern und ACE-Hemmern kann trotz einer guten Blutdruckwirkung negative Effekte auf die Progression einer Niereninsuffizienz hervorrufen und sollte daher möglichst vermieden werden. Es ist zu beachten, dass AT1-Blocker und ACE-Hemmer wegen ihrer teratogenen Wirkung in der Schwangerschaft absolut kontraindiziert sind. Daher sind diese Medikamente schon bei der Planung einer Schwangerschaft abzusetzen.
Beta-Blocker sind bei hypertensiven Diabetikern mit koronarer Herzkrankheit, insbesondere zur Sekundärprophylaxe von Myokardinfarkten das Mittel der Wahl (Empfehlungsgrad A; L1, L2). Dabei sollten ausschließlich β1-selektive Rezeptorenblocker verwendet werden, da durch eine Hemmung der β2-Rezeptoren die Glukosefreisetzung bei Hypoglykämien gehemmt wird, so dass Hypoglykämien maskiert und protrahiert verlaufen könnten. Diabetiker mit nachgewiesener KHK profitieren ähnlich wie Nichtdiabetiker von einer Behandlung mit Beta-Blockern.
Für die Differenzialtherapie der arteriellen Hypertonie bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes ist zu berücksichtigen, dass bei Diabetikern ohne Begleit- oder Folgeerkrankungen prinzipiell die gleichen Gesichtspunkte gelten wie bei Patienten mit essenzieller Hypertonie (› Beitrag F 1).
Bei beginnender Nephropathie sind ACE-Hemmer Mittel der 1. Wahl. Beim Typ-1-Diabetes ist der positive Effekt der ACE-Hemmer und beim Typ-2-Diabetes der der AT1-Rezeptorenblocker am besten durch Endpunktstudien belegt (Empfehlungsgrad A; L1, L2). Es konnte gezeigt werden, dass durch Behandlung von Typ-1-Diabetikern mit Mikroalbuminurie bei Blutdruckwerten noch im normotonen Bereich die weitere Progression der Nephropathie verlangsamt werden kann. Bei unzureichender Blutdruckeinstellung können zusätzlich niedrig dosierte Diuretika (z.B. Hydrochlorothiazid 12,5–25 mg/d) oder lang wirksame Kalziumantagonisten gegeben werden. Bei einer Makroalbuminurie sind i. d. R. wegen der günstigen Wirkung auf die intraglomeruläre Hämodynamik ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptorblocker einzusetzen. Bei ungenügendem Ansprechen kann auch hier mit Diuretika kombiniert werden. Allerdings sind dann i. d. R. Schleifendiuretika erforderlich.
Die Dyslipoproteinämie gehört beim Typ-2-Diabetes zu den häufigsten Begleiterkrankungen. Die Lipidkonstellation ist dabei durch eine Erhöhung von VLDL-Triglyzeriden und LDL-Cholesterin sowie eine Erniedrigung von HDL-Cholesterin gekennzeichnet. Typ-2-Diabetiker mit hohen Triglyzeridwerten und niedrigem HDL-Cholesterin sind als Hochrisikopatienten hinsichtlich der Entwicklung einer KHK anzusehen. Erhöhte Triglyzeride können darüber hinaus von sich aus die Blutzuckereinstellung beeinträchtigen. Entsprechend ist durch eine Umstellung des Lebensstils und neben einer Normalisierung des Glukosestoffwechsels auch eine Normalisierung des Fettstoffwechsels anzustreben (Empfehlungsgrad A; L1, L2). Die Absenkung des LDL-Cholesterins durch Statine hat dabei den größten Stellenwert. Dabei gelten für Diabetiker strenge Zielwerte. So sollte bei Diabetikern (Typ 1 und Typ 2) das LDL-Cholesterin auf < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l) eingestellt werden, bei nachgewiesener Arterioskleroseerkrankung oder zusätzlichen Risikofaktoren für Arteriosklerose oder Endorganschäden ein LDL-Cholesterin < 70 mg/dl (< 1,8 mmol/l) angestrebt werden. Dabei sollte die Absenkung mindestens 50% betragen, so dass bei niedrigen Ausgangswerten auch noch niedrigere Zielwerte bestehen. Reicht die Therapie mit Statinen nicht aus, um den Zielwert von LDL-Cholesterin zu erreichen, sollte eine Kombination mit Ezetimib erfolgen. Ist auch dies nicht ausreichend (oder nicht toleriert), stehen seit 2015 die PCSK9-Inhibitoren Evolocumab und Alirocumab zur Verfügung, die in Abständen von 2 bzw. 4 Wochen s.c. gespritzt werden müssen. Die Erreichung des LDL-Cholesterinziels stellt das primäre lipidologische Ziel dar, das für die Reduktion von kardiovaskulären und zerebrovaskulären Komplikationen des Diabetes von großer Bedeutung ist.
Eine effektive Maßnahme zur Behandlung der Hypertriglyzeridämie ist die Beseitigung des Übergewichts. An spezifischen Ernährungsmaßnahmen kommt ein weitgehender Verzicht auf Alkohol und eine Reduktion der Zufuhr schnell verstoffwechselbarer Kohlenhydrate zum Einsatz. Ob die zusätzliche Gabe eines Fibrats bei weiter bestehender Hypertriglyzeridämie einen weiteren Nutzen vermittelt, ist umstritten.
Bezüglich einer ausführlicheren Darstellung › Beitrag H 8.
Hämorrheologische und hämostaseologische Störungen sind eine wichtige Komponente der Pathogenese makro- und mikrovaskulärer Komplikationen bei Diabetikern. Vor allem bei länger bestehendem Diabetes mellitus finden sich u.a. eine inadäquate Autoregulation der Mikrozirkulation (endotheliale Dysfunktion), eine erhöhte Plasma- und Vollblutviskosität sowie eine erhöhte Aggregationsbereitschaft der Thrombozyten. Neben gesteigerter intravasaler Thrombinbildung und einer verminderten Fibrinolyse führen vor allem primär funktionsgesteigerte Thrombozyten zu einem präthrombotischen Zustand. Der Stellenwert der Thrombozytenaggregationshemmung mit Azetylsalizylsäure ist in der Primärprophylaxe beim Diabetiker allerdings weiter umstritten. In drei großen plazebokontrollierten Studien konnte diesbezüglich kein positiver Effekt einer niedrig dosierten Gabe von Azetylsalizylsäure belegt werden.

Diabetisches Fußsyndrom

Gangrän und Amputationen sind bei Diabetikern 30- bis 50-mal häufiger als bei Nichtdiabetikern. 96% aller Amputationen werden bei Diabetikern im Alter über 45 Jahre durchgeführt und 64% bei über 65-Jährigen. 25% der Gesamtkosten für die stationäre Behandlung und fast 50% aller Krankenhaustage bei Diabetikern entfallen auf notwendige Maßnahmen beim diabetischen Fußsyndrom.
Die therapeutischen Planungen beim diabetischen Fußsyndrom richten sich nach der Ätiologie und der Schwere der Läsionen. Die rein neuropathisch bedingten Fußläsionen (ca. 50% aller Fälle) bedürfen einer anderen therapeutischen Strategie als die rein vaskulären Fußkomplikationen (ca. 25% der Fälle). Die gemischt neurogen-vaskulär verursachten Fußprobleme stellen die größte therapeutische Herausforderung dar und sind prognostisch am ungünstigsten.
Die Behandlung des diabetischen Fußsyndroms bedarf einer interdisziplinären Betreuung, bestehend aus einem Diabetes-Team mit Diabetologen, Angiologen, Gefäßchirurgen, Allgemeinchirurgen, Mikrobiologen, interventionell tätigen Radiologen sowie einem orthopädischen Schuhmachermeister, am besten in einer speziell dafür eingerichteten Fußambulanz oder Fußklinik.

Stategie der Behandlung eines diabetischen Fußsyndroms (DFS)

  • Genaue Anamnese, körperliche Untersuchung, insbesondere im Hinblick auf Risikofaktoren eines DFS, und Inspektion des Schuhwerks.

  • Dokumentation des DFS:

    • Strukturierter Untersuchungsbogen.

    • Fotografie.

  • Ursachenklärung:

    • Neurologische Untersuchung.

    • Angiologische Untersuchung (Gefäß-Doppler, Angiographie).

    • Röntgenaufnahme des Fußes (Diabetische Osteoarthropathie?, Charcot-Fuß?, Mediasklerose?).

  • Lokalbehandlung:

    • Entfernung von Hyperkeratosen.

    • Entfernung nekrotischen Gewebes.

    • Aggressive konventionelle Intervention bei phlegmonösen oder abszedierenden Veränderungen (Inzisionen und Drainage-Therapie).

    • Spülbehandlung (Kurzzeit- oder kontinuierliche Spülung mit Streptokinase oder Streptodornase).

    • Druckentlastung und absolute Ruhigstellung des Fußes (speziell beim neuropathisch bedingten DFS).

    • Initial zweimal täglich steriler Verbandswechsel.

    • Revaskularisierungsmaßnahmen (lokale Lyse, PTCA, Gefäßoperation).

    • Minimal chirurgische Maßnahmen wie Sequesterotomie, Resektion von Sehnen oder Metatarsalköpfchen, myokutane Transplantation.

    • Nur nach Ausschöpfung aller Maßnahmen an größere Amputationen denken!

  • Systemische Behandlung:

    • Optimale Blutglukoseeinstellung.

    • Langfristige Antibiotikatherapie (3–4 Wochen oder länger) nach Antibiogramm.

    • Heparinisierung.

    • Langfristige Thrombozytenaggregationshemmung mit Low-Dose-ASS.

    • Antihypertensive Therapie.

    • Einstellen des Rauchens.

  • Präventive Maßnahmen:

    • Fußschulung, Fußgymnastik, Optimierung der Diabeteseinstellung.

    • Therapie von Risikofaktoren.

    • Optimale Strümpfe und Schuhe (spezielle Einlagen, orthopädische Fertigschuhe, maßgefertigte Schuhe).

Bezüglich der ausführlicheren Darstellung › Beitrag E 2.

Autorenadressen

Prof. Dr. med. Klaus G. Parhofer
Medizinische Klinik und Poliklinik IV – Großhadern
Klinikum der Universität München
Marchioninistr. 15
81377 München
Prof. Dr. med. Werner A. Scherbaum
Heinrich-Heine-Universität
Universitätsklinikum
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf

Leitlinien

L1.

Kellerer M, Siegel E (Hrsg.) im Auftrag der DDG: Praxis-Leitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft. Diabetologie und Stoffwechsel Suppl. 2 (2013) S103–240. Stuttgart, New York: Thieme.

L2.

Diabetes-Leitlinien der Amerikanischen Diabetes-Gesellschaft (ADA): Standards of Medical Care in Diabetes – 2017. Diabetes Care 40(Suppl 1) (2017) S4–129.

Literatur

1.

Aktuelle Informationen, evidenzbasierte Leitlinien, Praxisempfehlungen und Patientenempfehlungen zum Diabetes:

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