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B978-3-437-22859-9.50002-6

10.1016/B978-3-437-22859-9.50002-6

978-3-437-22859-9

Sensitivität der verschiedenen Eisenparameter bei der Diagnostik des Eisenmangels.

Empfohlene Folge von Labortests zur Abklärung eines Eisenmangels bei Anämie.

Eisengehalt einiger Lebensmittel.

Tabelle B.2-1
Lebensmittel Eisen (mg/100 g)
Schweineleber 22,1
Kakaopulver 10,0
Sojabohnen 8,6
Kalbsleber 7,9
Sonnenblumenkerne 6,3
Leberwurst 5,3
Haferflocken 4,6
Spinat 4,1
Rindfleisch 3,2
Schweinefleisch 3,0
Geflügel 2,6

Ursachen eines Eisenmangels.

Tabelle B.2-2
Ursache Beispiel
Blutverlust
  • Gastrointestinal: Refluxösophagitis, Hiatushernie, Ulzera, Polypen, Karzinome, chronische Entzündung, Angiodysplasie, Morbus Osler, u.a.

  • Einnahme von Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern.

  • Menstruation.

  • Häufige Blutspende.

  • Dialyse.

  • Urogenitaltumoren.

  • Pulmonale Hämosiderose, chronische Hämoglobinurie bei PNH.

Erhöhter Bedarf
  • Schwangerschaft,

  • Wachstum,

  • Hochleistungssport.

Verminderte Aufnahme
  • Inadäquate Ernährung,

  • atrophische Gastritis, Achlorhydrie, Magenresektion,

  • Malabsorption, Zöliakie, Morbus Whipple,

  • chronisch-entzündliche Darmerkrankungen.

Referenzwerte einzelner Eisenparameter.

Tabelle B.2-3
Parameter Normalwert
KM – Speichereisen1 2
KM – Sideroblasten 15–50%
Hämoglobin Frauen: 12,3–15,4 g/dl
Männer: 14,0–17,5 g/dl
MCV 80–96 fl
MCH 28–33 pg
Hypochrome Erythrozyten < 2,5%
Retikulozyten-Hämoglobin ≥ 26 pg
(CHr)
Serum-Eisen Frauen: 6,6–26 μmol/l
Männer: 11–28 μmol/l
Ferritin Frauen: 15–150 μg/l
Männer: 30–400 μg/l
Transferrin 200–400 mg/dl
Transferrinsättigung 16–45%
sTfR2 0,81–1,75 mg/l
TfR-F-Index3 Frauen: 0,9–3,7
Männer: 0,9–3,4
ZPP ≤ 40 μmol/mol Häm

KM: Knochenmark

1

Skala von 0–4.

2

Die Referenzwerte sind testabhängig. Hier Dade Behring, Marburg, Deutschland.

3

Tina-quant® sTfR-Assays von Roche Diagnostics, Mannheim, Deutschland.

Beurteilung des Eisenstoffwechsels mit Ferritin, Hämoglobin und einem Parameter der eisendefizitären Erythropoese (Stadium-II-Test).

Tabelle B.2-4
Diagnose Ferritin Stadium-II-Test Hämoglobin
Keine Störung Normal Normal Normal
Speichereisenmangel Erniedrigt Normal Normal
Eisendefizitäre Erythropoese Erniedrigt Pathologisch Normal
Eisenmangelanämie Erniedrigt Pathologisch Erniedrigt

Ursachenabklärung eines Eisenmangels.

Tabelle B.2-5
Diagnose Beispiele
Anamnese Ernährung, Blutungen, Medikamente, Blutspenden, Infektionen, Menstruation, Operationen, Stuhlgang, Hämorrhoiden
Körperliche Untersuchung Inspektion der Analregion, Palpation des Abdomens, rektale digitale Untersuchung
Laboruntersuchungen Stuhluntersuchungen auf okkultes Blut
Funktionsuntersuchungen Gastroskopie, Koloskopie, Sonographie des Abdomens
Erweiterte Diagnostik MRT-Sellink, Helicobacter-Atemtest, Bronchoskopie, Endoskopiekapsel

Eisenmangel und Eisenmangelanämie

JanHastka(DGHO), Mannheim (korr.)

GeorgiaMetzgeroth(DGHO), Mannheim (korr.)

NorbertGattermann(DGHO), Düsseldorf

MartinNeuß(DGGG), Duisburg

EllenWollmer(DGHO), Marburg

Definition und Basisinformation

Eisenmangel ist definiert als Verminderung des Gesamtkörpereisens. Eine Eisenmangelanämie liegt vor, wenn die Hämoglobinkonzentration eisenmangelbedingt unter den alters- und geschlechtsspezifischen Normwert (s. Beitrag B 1) absinkt.
Der Eisenmangel ist weltweit die häufigste Mangelerkrankung und die häufigste Ursache einer Anämie. Die Prävalenz in Europa beträgt 5–10%, bei Frauen im gebährfähigen Alter etwa 20%. Weitere Risikogruppen sind Säuglinge, Kleinkinder und Jugendliche im Wachstum zwischen dem 13. und 15. Lebensjahr sowie Schwangere und Leistungssportler.
Physiologie des Eisenstoffwechsels: Der normale Körperbestand an Eisen beträgt 3–5 g. Das meiste davon, etwa 3 g ist im Hämoglobin gebunden. Das Speichereisen beträgt bei Männern 500–1000 mg, bei prämenopausalen Frauen 300–500 mg. Das Eisen im Plasma und im Gewebe spielt mit 4 bzw. 8 mg mengenmäßig keine Rolle.
Der Eisengehalt des Körpers wird ausschließlich über die Aufnahme geregelt. Eine ausgewogene mitteleuropäische Kost reicht aus, um den Bedarf zu decken und den physiologischen Eisenverlust, der bei Männern und bei Frauen nach der Menopause bis zu 1 mg beträgt, auszugleichen. Bei Frauen in der Menstruationsperiode ist dies bei einem täglichen Verlust von 1–3 mg nicht immer der Fall. Eine Tagesration enthält etwa 10–20 mg Eisen. Von dieser Menge werden bedarfsadaptiert 5–10% resorbiert. Bei einem Eisenmangel kann der Anteil von aus der Nahrung resorbiertem Eisen auf 20–30% ansteigen.
Die beste Eisenquelle ist Fleisch, in dem das Eisen z.T. „transportgerecht” in zweiwertiger Form, zu etwa 50% als besonders gut verwertbares Hämeisen vorliegt. Der Eisengehalt im Gemüse ist mengenmäßig vergleichbar. Im Vergleich zu dem Eisen im Fleisch ist das Eisen im Gemüse jedoch dreiwertig und damit schlechter verwertbar. Milch und Milchprodukte sind eisenarm (Tab. B.2-1). Die Aufnahme von Eisen wird durch saure oder reduzierende Substanzen wie Ascorbinsäure gefördert und durch Antazida oder Tannine gehemmt.
Eisen wird überwiegend im Duodenum, zu einem geringen Teil im oberen Jejunum resorbiert. Die Regelung der Aufnahme des anorganischen Eisens in die Mukosazelle erfolgt mithilfe eines komplexen Transportsystems. Die Passage aus dem Darmlumen durch die apikale Membran der Enterozyten wird pH-abhängig mithilfe eines speziellen Eisentransporters, des DMT-1 (divalent metal transporter 1) bewerkstelligt. Zuvor wird das dreiwertige Nahrungseisen durch eine Reduktase an der luminalen Darmmembran in zweiwertiges Eisen überführt. Der Transport durch die basale Membran der Enterozyten in das Portalblut erfolgt mithilfe eines anderen transmembranen Eisentransporters, des Ferroportin 1. Bevor das Eisen zu den Geweben transportiert werden kann, muss ein erneuter Valenzwechsel vollzogen werden. Für diesen Valenzwechsel, der zweiwertiges in dreiwertiges Eisen überführt, ist das Hephastein – eine kupferhaltige, transmembrane Ferroxidase an der basolateralen Membran der Enterozyten – zuständig.
Die Aufnahme des Hämeisens erfolgt über einen Rezeptor, der an der luminalen Oberfläche der Enterozyten das Häm bindet. In der Darmzelle wird das Eisen durch eine Hämoxygenase aus dem Porphyrinring abgespalten. Eine zentrale Rolle bei der Regulation der Eisenaufnahme aus der Nahrung spielt das in der Leber gebildete Hepcidin. Es reduziert die Eisenaufnahme aus dem Darm in die Enterozyten und bremst die Eisenfreisetzung aus den Enterozyten in das portale Blut. Bei Eisenmangelanämie, gesteigerter Erythropoese oder Hypoxie wird die Hepcidin-Produktion in der Leber vermindert, um die Eisenaufnahme im Darm zu steigern.
Die Verteilung des aus den Enterozyten stammenden Eisens und der Eisentransport zu eisenspeichernden Zellen wie Hepatozyten und Makrophagen erfolgt durch Bindung des zweiwertigen Eisens an Transferrin. Das in der Leber gebildete Apotransferrin ist in der Lage, zwei Atome Eisen zu binden. Unter physiologischen Bedingungen sind 16-45% der Transferrinmoleküle im Plasma mit Eisen abgesättigt. Bei einer Eisenüberladung ist die Transferrinsättigung erhöht, bei einem Eisenmangel erniedrigt. Die Aufnahme des transferringebundenen Eisens in die Zellen wird über spezifische Transferrinrezeptoren (TfR1) vermittelt. Ihre Dichte auf der Zelloberfläche hängt vom Eisenbedarf der Zelle ab, dementsprechend weisen Zellen der Erythropoese eine besonders hohe Rezeptordichte auf (1). Bei einem Eisenmangel wird die Transferrinrezeptordichte hochreguliert. Jeder Transferrinrezeptor kann vier eisenbeladene Transferrinmoleküle binden.
Die Speicherung von Eisen erfolgt mithilfe des Ferritins, dessen Plasmakonzentration gut mit den Eisenspeichern korreliert. An der Eisenspeicherung beteiligt ist auch das Hämosiderin, ein unlösliches Abbauprodukt des Ferritins, das mikroskopisch in den Makrophagen des Knochenmarks nachgewiesen werden kann.
Ursachen des Eisenmangels: Ein Eisenmangel entsteht bei einem Missverhältnis zwischen Eisenaufnahme und -bedarf. Dabei kann die Ursache in der ungenügenden Eisenzufuhr mit der Nahrung, im gesteigerten Bedarf oder im erhöhten Verlust des Eisens liegen (Tab. B.2-2). Ganz überwiegend entsteht ein Eisenmangel durch einen vermehrten Verlust oder Verbrauch, nur selten durch Resorptionsstörungen.
Die Prävalenz des wachstumsbedingten Eisenmangels bei Säuglingen und Kleinkindern konnte durch den Zusatz von Eisen zur Babynahrung in den Industrieländern deutlich gesenkt werden. Bei Adoleszenten können das rasche Wachstum und das Einsetzen der Menarche die Eisenspeicher aufbrauchen.
Bei Frauen spielt der menstruationsbedingte Eisenverlust die wichtigste Rolle. Bei einer physiologischen Regelblutung gehen etwa 50 ml Blut und somit 25 mg Eisen monatlich verloren. Etwa 15% aller Frauen verlieren durch die Menstruation sogar mehr als 80 ml Blut – wobei starke vaginale Blutungen von den Frauen häufig als normal eingestuft werden, was die anamnestische Beurteilung durch den Arzt einschränkt (2). Bei Frauen mit normaler Menstruation, die einen Eisenmangel entwickeln, scheint die kompensatorische Steigerung der enteralen Eisensubstitution nicht ausreichend zu sein, um den menstruationsbedingten Eisenverlust ausgleichen zu können.
In der Schwangerschaft besteht sowohl durch den kindlichen Bedarf als auch durch die erhöhte mütterliche Erythrozytenmasse ein zusätzlicher Netto-Eisenbedarf von etwa 1000 mg (3). Ein vermehrter Eisenbedarf während der Stillperiode wird i.d.R. durch die während der Laktation bestehende Amenorrhö ausgeglichen.
Unter Einnahme von Warfarin, Aspirin oder anderen nichtsteroidalen Antiphlogistika können auch sonst gesunde Menschen durch chronische gastrointestinale Blutungen einen Eisenmangel entwickeln. Besonders gefährdet sind auch Blutspender. Deswegen darf gemäß dem Transfusionsgesetz die jährlich entnommene Blutmenge bei Frauen 2000 ml und bei Männern 3000 ml nicht überschreiten.
Verminderte Eisenaufnahme kann Folge einer Anorexie, einer strengen vegetarischen Kost, einer atrophischen oder Helicobacter-pylori-positiven Gastritis, einer Dauertherapie mit Antazida, einer Gastrektomie oder eines Parasitenbefalls des Darms sein. Beim Malassimilationssyndrom tritt ein Eisenmangel i.d.R. zusammen mit anderen Mangelerscheinungen auf.

Diagnose

Symptome und Klinik
Die Symptome entsprechen denen bei anderen Anämieformen (s. Beitrag B 1). Das klinische Bild der beim Eisenmangel vorliegenden chronischen Anämie wird bestimmt durch Allgemeinsymptome wie Müdigkeit, Tinnitus, Schwäche, Schwindel, Leistungsabfall, Herzklopfen, rascher Pulsanstieg bei Belastung, Schlafstörungen, Konzentrationsstörungen und Kopfschmerzen.
Während der Schwangerschaft wird der fetale Organismus bevorzugt versorgt. Bei einem leichten bis mittelschweren Eisenmangel der Mutter wird kein signifikanter Abfall der fetalen Hämoglobinkonzentration beobachtet. Nur eine schwere Eisenmangelanämie der Schwangeren mit einer Hämoglobinkonzentration < 6 g/dl ist mit einer erhöhten Aborthäufigkeit, Frühgeburtlichkeit, mit fetalen Entwicklungsstörungen und einem erhöhten Risiko für mütterliche Infektionen verbunden.
Die Blässe der Haut stellt kein zuverlässiges Anämiekriterium dar, da diese auch von der gefäßbedingten Durchblutung und der Pigmentierung abhängt. Ein zuverlässigeres Anämiezeichen ist die Blässe der Konjunktiven. Bei schwerer Eisenmangelanämie tritt ein blasses Hautkolorit hinzu. Infolge trophischer Störungen entwickeln sich eine vermehrte Brüchigkeit der Fingernägel und Haare, Mundwinkelrhagaden sowie eine Atrophie der Zungenschleimhaut mit Dysphagie.
Differenzialdiagnose der hypochrom-mikrozytären Anämie
Bei einer hypochrom-mikrozytären Anämie müssen differenzialdiagnostisch folgende Erkrankungen berücksichtigt werden:

Differenzialdiagnose der mikrozytären Anämie

Häufig:

  • Eisenmangel,

  • Anämie bei chronischen Erkrankungen (ACD).

Weit seltener:

  • Thalassämiesyndrome und andere hereditäre Hämoglobinopathien,

  • hereditäre sideroblastische Anämien,

  • erworbene sideroblastische Anämien bei Vitamin-B6-Mangel,

  • Verwertungsstörungen durch Medikamente,

  • Bleivergiftung.

Einteilung des Eisenmangels
Es ist nicht sinnvoll von „dem Eisenmangel” zu sprechen, ohne dessen Ausprägung zu berücksichtigen. Abhängig vom Schweregrad werden drei Stadien unterschieden:
  • Speichereisenmangel,

  • eisendefizitäre Erythropoese und

  • Eisenmangelanämie.

Der Begriff des prälatenten Eisenmangels sollte nicht mehr verwendet werden.
Eine negative Eisenbilanz führt zunächst zu einem Speichereisenmangel. Im Stadium I sind die Eisenspeicher reduziert, die Erythropoese wird jedoch noch genügend mit Eisen versorgt. Im Stadium II, der eisendefizitären Erythropoese ist die Versorgung der erythropoetischen Vorstufen im Knochenmark nicht mehr ausreichend, das Hämoglobin liegt jedoch noch im Normalbereich. Wird schließlich der Hämoglobinnormalwert unterschritten, liegt Stadium III, die Eisenmangelanämie vor.
Bei einem Speichereisenmangel im Stadium I ergeben sich keine funktionellen Nachteile. Auch in diesem Stadium muss die Ursache der negativen Eisenbilanz geklärt und ggf. eine Neoplasie als Blutungsquelle ausgeschlossen werden. Bei Übergang in das Stadium II – die eisendefizitäre Erythropoese – wird der Eisenmangel zur Erkrankung, indem die Zellen nicht mehr ausreichend mit Eisen versorgt werden können.
Parameter des Eisenstoffwechsels (Tab. B.2-3)
Blutbild: Die Erythrozyten sind in den Stadien II und III hypochrom (MCH < 28 pg) und mikrozytär (MCV < 80 fl). Im Ausstrichpräparat des peripheren Bluts weisen sie charakteristische Veränderungen auf. Bedingt durch den verminderten Gehalt an Hämoglobin wird die zentrale Aufhellung größer. Die Zellen weisen teilweise eine Ringform auf und werden als Anulozyten bezeichnet. Typisch ist auch das Auftreten sog. Zigarrenformen. Die absolute Retikulozytenzahl ist normal oder erniedrigt, die relative Zahl bei weiterbestehenden Blutungen als Ausdruck der gesteigerten Regeneration zeitweise erhöht. Häufig findet sich eine reaktive Vermehrung von Thrombozyten.
Hypochrome Erythrozyten: Einige Blutbildgeräte (Adiva-120, Technicon H1, H2 und H3; Bayer Leverkusen) sind in der Lage, den Hämoglobingehalt in den einzelnen Erythrozyten zu messen und den Anteil von hypochromen Erythrozyten (HYPO) zu berechnen. Bei Personen ohne Eisenmangel und im Stadium I liegt der Anteil von hypochromen Erythrozyten (Hämoglobingehalt < 28 pg) unter 2,5%, Werte > 10% gelten als beweisend für eine eisendefizitäre Erythropoese (1). Der Anstieg der HYPO tritt vor einer signifikanten Mikrozytose auf. Die Bestimmung der hypochromen Erythrozyten gilt als bester Parameter zur Erfassung des Eisenmangels bei rHu-EPO-substituierten Dialysepatienten (4).
Retikulozytenhämoglobin: Einige Blutbildanalysatoren (Adiva-120; Bayer Leverkusen) sind in der Lage, Volumen und Hämoglobingehalt der Retikulozyten (CHr, content of hemoglobin in reticulocytes) zu beurteilen. Dies erlaubt eine Momentaufnahme der Eisenversorgung der Erythropoese, da nur die gerade gebildete Erythrozytenpopulation ausgewertet wird. CHr-Werte < 26 pg gelten als beweisend für eine eisendefizitäre Erythropoese. Da Retikulozyten nur 1 bis 2 Tage im Blut zirkulieren, ist das CHr ein früher Parameter einer eisendefizitären Erythropoese.
Knochenmark: Die Untersuchung eines mit Berliner-Blau gefärbten Knochenmarkausstrichs gilt zur Beurteilung des Speichereisens als Goldstandard, wird jedoch zu diesem Zweck nur in Ausnahmefällen durchgeführt.
Das Serum-Eisen ist einem zirkadianen Rhythmus unterworfen und auch bei der Anämie der chronischen Erkrankungen (ACD) erniedrigt. Seine Bestimmung ist daher für die Diagnostik des Eisenmangels obsolet.
Die Ferritinkonzentration im Serum korreliert bei sonst gesunden Menschen mit dem Speichereisen. Ein Speichereisenmangel liegt vor, wenn die Ferritinkonzentration im Serum bei Männern < 20 μg/l und bei Frauen < 15 μg/l liegt. Ferritin ist zwar der sensitivste Labormarker, da durch ihn der Eisenmangel bereits im Stadium I erfasst werden kann, seine Aussagekraft wird jedoch durch seine Eigenschaft als Akute-Phase-Protein eingeschränkt. So führen entzündliche und maligne Erkrankungen, aber auch Lebererkrankungen, zu einem Anstieg des Ferritins, wodurch ein bestehender Eisenmangel maskiert werden kann. Bei der Bewertung sollte man sich deshalb vergewissern (BSG, CRP, klinisch), dass keine wesentliche Entzündung vorliegt (falsch hohe Ferritinwerte).
Die Transferrinsättigung ist ein Maß für das zur Verfügung stehende Eisen und ein Parameter der eisendefizitären Erythropoese. Unter physiologischen Bedingungen sind 16–45% der Transferrinmoleküle im Plasma mit Eisen gesättigt. Bei einer Sättigung ≤ 15% liegt meist eine eisendefizitäre Erythropoese vor. Bei akuten und chronischen Entzündungen kann die Transferrinsättigung trotz normaler Eisenspeicher erniedrigt sein, da das Serum-Eisen erniedrig ist. Außerdem unterliegt die Transferrinsättigung, wie das Serum-Eisen, zirkadianen Schwankungen. Sie ist daher nur aussagekräftig, wenn sie erhöht oder stark erniedrigt ist.
Transferrinrezeptoren finden sich in geringer Konzentration auch frei im Serum. Die Konzentration der löslichen Transferrinrezeptoren (sTfR) hängt einerseits von der Aktivität der Erythropoese, andererseits vom Eisenstatus ab. Hohe sTfR-Werte werden bei eisendefizitärer, aber auch bei gesteigerter Erythropoese (Hämolyse, Thalassämie, Polycythaemia vera) ohne Eisenmangel gemessen (1, 3, 5, 6). Die praktische Bedeutung der sTfR-Bestimmung liegt in der Differenzialdiagnose der eisendefizitären Erythropoese. Bei einer Eisenverwertungsstörung im Rahmen einer ACD werden zumeist normale Werte gemessen. Ein Anstieg des sTfR bei einer ACD weist auf einen zusätzlichen Eisenmangel hin.
Der Einsatz von sTfR in der klinischen Praxis wird durch die Tatsache behindert, dass seine Referenzwerte testabhängig sind. Bei Verwendung des Tina-quant® sTfR-Assays von Roche Diagnostics beträgt der Referenzbereich 2,2–5,0 mg/l für Männer und 1,9–4,4 mg/l für Frauen. Für den Dade-Behring-Test (BN ProSpec Nephelometer, Marburg) wird ein Referenzbereich von 0,81–1,75 mg/l angegeben. Erst durch eine internationale Standardisierung ist eine flächenhafte einheitliche Anwendung dieses Parameters zu erwarten.
TfR-F-Index: Sensitivität und Spezifität des sTfR als Parameter der eisendefizitären Erythropoese können durch eine parallele Bestimmung von sTfR und Ferritin und durch Ermittlung des sog. TfR-F-Index gesteigert werden (7, 8). Der TfR-F-Index entspricht dem Quotienten
TfR-F-Index = löslicher Transferrinrezeptor [mg/dl]/Log Serum-Ferritin [µg/l].
Bei Personen mit Speichereisenmangel ist der TfR-F-Index erhöht. Er erlaubt die Diagnose eines Eisenmangels auch bei Patienten mit chronischen Erkrankungen, wenn eine Steigerung der Erythropoese ausgeschlossen werden kann. Da die sTfR-Normwerte assayabhängig sind, ist zwangsläufig auch der Referenzbereich des TfR-F-Index vom verwendeten Testverfahren abhängig. Bei Verwendung des Tina-quant®-sTfR-Assays von Roche Diagnostics beträgt der Referenzbereich 0,9–3,4 für Männer und 0,9–3,7 für Frauen.
Zinkprotoporphyrin: In der letzten Phase der Hämsynthese wird unter dem Einfluss des Enzyms Ferrochelatase Eisen in das Protoporphyrin IX eingebaut. Bei einem Eisenmangel gibt es einen alternativen Stoffwechselweg, in dem Zink statt Eisen eingebaut wird, sodass statt Häm das Zinkprotoporphyrin (ZPP) entsteht. ZPP kann fluorometrisch preiswert gemessen werden. Für die Messung wird jedoch ein spezielles Gerät benötigt. Die intraerythrozytäre ZPP-Konzentration beträgt bei Gesunden aller Altersstufen ≤ 40 μmol/mol Häm. Personen mit Speichereisenmangel weisen normale ZPP-Werte auf, solange die Erythropoese ausreichend mit Eisen versorgt wird. Mit Beginn der eisendefizitären Erythropoese steigt die ZPP-Konzentration kontinuierlich an, in schweren Fällen bis auf Werte von 1000 μmol/mol Häm. Allerdings wird nicht nur der Eisenmangel erfasst, sondern auch Eisenverwertungsstörungen bei ACD, bei MDS oder bei einer Bleivergiftung. Das ZPP kann daher als ein Screeningparameter des Eisenstoffwechsels genutzt werden.
Der Eisenresorptionstest ist obsolet. Er reflektiert nicht die Aufnahme des Nahrungseisens und ist für die Ursachenabklärung des Eisenmangels nicht geeignet.
Beurteilung des Eisenstatus: Den „besten Eisenparameter” gibt es nicht. Alle Tests haben ihre Vorteile und ihre speziellen Probleme. Durch Verständnis der einzelnen Parameter und deren gezielten Einsatz kann man sich jedoch ein genaues Bild über den Eisenstatus verschaffen. Die einzelnen Tests messen nicht „den Eisenmangel”, sondern sind als Parameter der Eisenspeicher bzw. der eisendefizitären Erythropoese zu sehen (Abb. B.2-1).
Praktisches Vorgehen
Nach Feststellung einer Anämie oder bei klinischem Verdacht auf eine Eisenstoffwechselstörung hängt die Wahl der Laborparameter von der Fragestellung und von der Verfügbarkeit der einzelnen Labortests ab. Als Erstlinien-Parameter des Eisenstoffwechsels wird in der klinischen Praxis das Serum-Ferritin verwendet. Mit einem diagnostischen Panel bestehend aus Ferritin, Blutbild mit MCV und CRP lässt sich ein Eisenmangel als Ursache einer Anämie in den meisten Fällen hinreichend sicher feststellen (Abb. B.2-2).
Bei der Interpretation der Ferritinwerte ist zu berücksichtigen, dass diese bei entzündlichen und malignen Erkrankungen, in der Schwangerschaft sowie bei Lebererkrankungen normale oder erhöhte Werte aufweisen und damit ein Eisenmangel maskiert werden kann. In einer solchen klinischen Situation, die bei onkologischen Patienten besonders häufig vorkommt, ist ergänzend zum Ferritin einer der Stadium-II-Parameter zu bestimmen. Diese Parameter erfassen zwar im Gegensatz zum Ferritin den Eisenmangel erst bei einer eisendefizitären Erythropoese, funktionieren jedoch auch bei entzündlichen und malignen Erkrankungen.
Durch Kombination von Ferritin, Hämoglobin und einem „Stadium-II-Parameter” kann man den Eisenstoffwechsel einer Person eindeutig beurteilen und bei einem Eisenmangel dessen Stadieneinteilung durchführen (Tab. B.2-4).
Nach Feststellung eines Eisenmangels ist die Ursache (Tab. B.2-5) zu ermitteln. In erster Linie muss ein chronischer Blutverlust aus einer neoplastischen Blutungsquelle ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für Adoleszente und Frauen im Menstruationsalter, bei denen zunächst (und meist zu Recht) eine nichtmaligne Ursache entsprechend Tabelle B.2-5 angenommen wird, wenn die Anamnese nicht eindeutig ist oder nach erfolgreicher Substitutionstherapie wieder ein Eisenmangel auftritt.
Erste Schritte der Ursachenermittlung sind eine gezielte Anamnese sowie die körperliche Untersuchung.
Als Screeningmethode für eine gastrointestinale Blutung ist der Test auf okkultes Blut (3-mal) etabliert. Etwa die Hälfte aller Patienten mit einem Kolonkarzinom weist jedoch einen negativen Test auf. Daher muss beim Verdacht auf eine chronische gastrointestinale Blutung immer eine endoskopische Abklärung mittels Gastro- und Koloskopie erfolgen. Bei Nachweis einer Makro- oder Mikrohämaturie ist eine urologische, bei Periodenstörung oder vaginaler Blutung nach der Menopause eine gynäkologische Abklärung notwendig (Tab. B.2-5).

Therapie

Das Ziel der Therapie im Stadium II und III ist die nachhaltige Normalisierung der Hämoglobinkonzentration und des Gesamtkörpereisens. Sie besteht in zwei Maßnahmen, die i.d.R. parallel eingeleitet werden.
Beseitigung der Ursache oder Mitursachen
Dazu gehören die Beseitigung chronischer Blutverluste, z.B. durch gynäkologische Maßnahmen bei Hypermenorrhö, v.a. bei Myomen, die Behandlung einer Refluxkrankheit mit Protonenpumpenhemmern, Polypenabtragung und Behandlung von Hämorrhoiden oder die erfolgreiche Behandlung einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung.
Umstellung der Ernährungsgewohnheiten bei streng vegetarischer Ernährung.
Verbesserung der Eisenresorption, bei Nachweis einer Helicobacter-pylori-positiven Gastritis durch Eradikation (9), bei Malassimilationssyndromen durch deren Behandlung.
Medikamentöse Substitution
Jeder Eisenmangel, der das Stadium der eisendefizitären Erythropoese erreicht hat, ist eine Indikation zur Eisengabe. Ein alleiniger Speichereisenmangel muss dagegen nur in der Schwangerschaft, bei dialysepflichtigen Patienten oder bei Hochleistungssportlern behandelt werden, ebenso bei Patienten mit einer zuvor behandelten Eisenmangelanämie bei erneutem Auftreten.
Der Eisenbedarf kann nach der folgenden Ganzoni-Formel geschätzt werden:
Eisenbedarf in mg = Hb-Defizit (Soll-Hb – Patienten-Hämoglobin) × Körpergewicht (kg) × 2,4 + Speichereisen (250–500 mg).
Nach Möglichkeit soll Eisen oral substituiert werden. Bei Annahme einer Resorptionsquote von 10% errechnet sich die erforderliche orale Eisengabe wie folgt:
Erforderliche orale Eisengabe [mg] = Eisenbedarf [mg] × 10.
Das Hauptproblem der oralen Eisensubstitution liegt in der schlechten Verträglichkeit der Eisenpräparate. Viele Patienten klagen 1 bis 2 Stunden nach oraler Aufnahme vor allem bei einer Anfangsdosis von über 50 mg täglich auf nüchternen Magen über gastrointestinale Beschwerden und Übelkeit. Diese Beschwerden korrelieren mit dem Anteil an ionisiertem Eisen im oberen Gastrointestinaltrakt und können durch Einnahme mit der Nahrung vermindert werden. Da dadurch jedoch die Resorption des Eisens um bis zu zwei Dritteln vermindert wird, ist eine Einnahme zwischen den Mahlzeiten vorzuziehen. Sind die Beschwerden nach einwöchiger Eiseneinnahme immer noch vorhanden, sollte das Eisen zur Vermeidung dieser Nebenwirkungen mit den Mahlzeiten eingenommen werden. Dabei ist jedoch zu beachten, dass insbesondere adsorbierende und alkalisierende Substanzen die Eisenresorption hemmen. Zu diesen Substanzen gehören Kaffee, Tee, Milch, Oxalate, Phosphate und Antazida. Obstipation und seltener Diarrhöen sind weitere Nebenwirkungen einer oralen Eisensubstitution. Sie erfordern i.d.R. keine Dosismodifikation und sollten symptomatisch behandelt werden.
Zur oralen Eisensubstitution stehen zahlreiche Präparate zur Verfügung. Zunächst werden zweiwertige Eisenpräparate verordnet, die als Sulfat, Gluconat, Chlorid oder Fumarat vorliegen. Der Fe2+-Anteil pro Dragee schwankt zwischen 25 und 100 mg. Die Anfangsdosis beträgt 50 mg Fe2+ pro Tag und wird bei guter Verträglichkeit auf 100 mg gesteigert. Die Dosis wird je nach Bedarf und Präparat bis auf 200 mg/Tag erhöht, bei Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen wieder vermindert. Bei anhaltender Unverträglichkeit wird nach Ausschöpfen der o.g. Maßnahmen zunächst ein anderes Präparat verabreicht.
Bei anhaltender Unverträglichkeit der Eisentabletten besteht noch die Möglichkeit der Eisensubstitution durch Kräuter-Fruchtsaft-Mischungen mit 2-wertigem Eisengluconat (z.B. Blutquick®). Bei nur mildem Eisenmangel oder einer längerfristigen Eisensubstitutionstherapie (z.B. Schwangerschaft) stellt dies eine Alternative zur Tabletteneinnahme dar mit einer guten Akzeptanz beim Patienten.
Therapiekontrolle und Dauer der Substitution: Die Wirkung der Eisensubstitution ist 14 Tage nach deren Beginn anhand des Anstiegs der Retikulozyten und des Hämoglobins zu überprüfen. Das Hämoglobin sollte nach 4 Wochen um etwa 2 g/dl angestiegen sein. Weitere Kontrollen erfolgen alle 4 Wochen bis zur Normalisierung des Hämoglobinwerts. Vier Wochen nach der letzten Eiseneinnahme wird eine Bestimmung des Ferritins zur Kontrolle der Eisenspeicher empfohlen. Ziel ist neben der Normalisierung des Hämoglobinwerts ein Ferritinwert von 100 μg/l. Nach Normalisierung des Hämoglobins sind je nach zugrunde liegendem Krankheitsbild Kontrollen von Blutbild und Ferritin in dreimonatlichen Intervallen für ca. 1 Jahr zu empfehlen.
Die orale Eisensubstitution muss über mehrere Monate erfolgen, um das Eisendefizit vollständig auszugleichen. Sie muss mindestens 3 Monate nach Verschwinden der Anämie fortgesetzt werden. Bei Frauen in der Menstruationsperiode ist nach einem Rezidiv u.U. eine langzeitige Substitution mit niedriger Dosis erforderlich. In Ausnahmefällen – wie beim Morbus Osler – kann eine lebenslange niedrig dosierte Substitution erforderlich sein.
Therapie während der Schwangerschaft: Eine prophylaktische Substitution von Eisen führt bei noch normalen Hämoglobinwerten lediglich zu einer Verminderung des mütterlichen Risikos, eine Eisenmangelanämie während der Schwangerschaft zu entwickeln. Sie ist jedoch nicht mit einer messbaren Verbesserung des maternalen oder fetalen Outcomes assoziiert und wird deshalb nicht generell empfohlen. Eine Eisensubstitution ist erst bei einer Eisenmangelanämie indiziert. Dabei muss berücksichtigt werden, dass in der Schwangerschaft andere Hämoglobinreferenzwerte gelten. Bedingt durch eine Vermehrung des Plasmavolumens fällt das Hämoglobin während der Schwangerschaft ab, mit dem Nadir im 2. Trimenon. Als unterer Referenzwert der Hämoglobinkonzentration werden im 1. und im 3. Trimenon 11,0 g/dl, im 2. Trimenon 10,5 g/dl angesehen. Aufgrund der Risiken eines Eisenmangels für die Entwicklung des Kinds wird bei einem eisenmangelbedingten Hämoglobinabfall unter diese Referenzwerte eine Eisensubstitution empfohlen. Diese soll oral mit 50–100 mg Fe2+ pro Tag erfolgen (10, 11). Bei einer Hämoglobinkonzentration < 6 g/dl ist aufgrund des signifikant schlechteren fetalen Outcomes eine Transfusion von Erythrozytenkonzentraten zu erwägen.
Parenterale Substitution: Patienten, die zwei verschiedene orale Eisenpräparate nicht vertragen haben, eine Eisenresorptionsstörung aufweisen, oder bei denen eine orale Medikation nicht ausreicht, sollten intravenös substituiert werden (13). Auch Tumorpatienten und insbesondere diejenigen, die zur Korrektur einer tumor- oder chemotherapiebedingten Anämie Erythropoese stimulierende Wachstumsfaktoren (rHU-EPO) erhalten, sollten grundsätzlich intravenös substituiert werden. Zu diesem Zweck stehen mehrere Präparate zur Verfügung. Diese enthalten jeweils Fe3+, jedoch z.T. in unterschiedlichen Komplexen. Der in Deutschland zugelassene dreiwertige Glukonat-Komplex (Ferrlecit®), der Hydroxid-Saccharose-Komplex (Venofer®), die Eisencarboxymaltose (Ferinject®) und die Eisenisomaltose (MonoFer®) werden aufgrund der – wenn auch nur seltenen – lebensbedrohlichen allergischen Reaktionen bei Eisendextranen (CosmoFer®), bevorzugt eingesetzt. Die maximalen Tagesdosen betragen für Ferrlecit® 62,5 mg, für Venofer® 200 mg, für Ferinject® 1000 mg und für MonoFer® 20 mg/kg KG.
Bei zu schneller intravenöser Applikation der Eisenpräparate kann sich durch ungebundenes Eisen bei zeitweiser Überladung des eisenbindenden Transferrins eine Flush-Symptomatik entwickeln, die durch eine protrahierte Gabe vermieden werden kann. Deshalb soll die intravenöse Eisengabe vorzugsweise als Kurzinfusion erfolgen. Bei Ferrlecit® wird vom Hersteller empfohlen, den Inhalt einer 5-ml-Ampulle mit 62,5 mg Ferrlecit® in 100–250 ml 0,9% NaCl zu verdünnen und über 20 bis 30 Minuten zu infundieren. Die empfohlene Verdünnungsmenge für 200 mg Venofer® beträgt maximal 200 ml 0,9% NaCl, die Infusionszeit mindestens 30 Minuten. Bei der ersten Anwendung dieser Substanz soll zunächst eine Testdosis von 25 mg in 15 Minuten verabreicht werden, die restliche Menge wird dann mit einer Infusionsgeschwindigkeit von mindestens 50 ml/15 min appliziert. Die wesentlich stabileren Präparate Ferinject® und MonoFer® können bis zu 200 mg als Bolusinjektion über 1 bis 2 Minuten verabreicht werden, eine Testdosis ist bei beiden Präparaten nicht erforderlich. Höhere Einzeldosen werden als Kurzinfusion appliziert: 200– 500 mg Ferinject® in maximal 100 ml 0,9% NaCl über mindestens 6 Minuten, 500–1000 mg in maximal 250 ml 0,9% NaCl über mindestens 15 Minuten. Höhere Verdünnungen mit weniger als 2 mg Ferinject®/ml sollen aus Stabilitätsgründen vermieden werden. Bei MonoFer® beträgt die empfohlene Infusionsdauer bis zu 10 mg/kg KG 30 Minuten, bei Gabe von 11– 20 mg/kg KG 60 Minuten.
Eisensubstitution bei renaler Anämie
Bei der Therapie der renalen Anämie spielt die Substitution mit rHu-EPO eine zentrale Rolle (s. Beitrag G 12). Für das Ansprechen bzw. für den ökonomischen Einsatz von rHu-EPO ist eine optimale Eisenversorgung der Erythropoese notwendig (12). Als bester Indikator einer eisendefizitären Erythropoese, für die im nephrologischen Krankengut der Begriff „funktioneller Eisenmangel” verwendet wird, gelten hypochrome Erythrozyten (HYPO) > 10%. Steht dieser Parameter nicht zur Verfügung, sind ein Ferritinabfall < 100 μg/l zu vermeiden und ein Ferritinwert > 200 μg/l anzustreben.
Vor Beginn der rHu-EPO-Therapie soll der Ferritinwert mindestens 200 μg/l betragen. Bei Prädialysepatienten und bei Personen mit Peritonealdialyse kann eine orale Substitution versucht werden. Bei dialysepflichtigen Patienten soll die Eisensubstitution generell parenteral erfolgen. Zur Sicherstellung der Eisenversorgung der Erythropoese sollten in der Korrekturphase 1000 mg Fe3+ innerhalb eines Zeitraums von 6 bis 12 Wochen verabreicht werden. Die Substitution erfolgt vorzugsweise während der Dialyse. In der Erhaltungsphase beträgt der Eisenbedarf eines Hämodialysepatienten 1–3 g/Jahr. Die Erhaltungstherapie soll deshalb mit einer monatlichen Gabe von etwa 100 mg Fe3+ beginnen und im weiteren Verlauf dem individuellen Bedarf angepasst werden. Als Verlaufsparameter sollte alle 3 Monate eine Bestimmung des Ferritins und der HYPO erfolgen. Bei einem Ferritinabfall < 100 μg/l bzw. bei Anstieg der HYPO werden innerhalb der nächsten 2 Wochen 200–300 mg Fe3+ appliziert und die nachfolgende Erhaltungstherapie intensiviert. Bei einem Ferritinwert > 600 μg/l wird die Erhaltungstherapie für 3 Monate ausgesetzt.

Autorenadressen

Prof. Dr. med. Jan Hastka
Universitätsmedizin Mannheim
III. Medizinische Klinik
Theodor-Kutzer-Ufer 1–3
68167 Mannheim
Prof. emerit. Dr. med. Hermann Heimpel (†)
Medizinische Universitätsklinik
KFA 210
Albert-Einstein-Allee 23
89081 Ulm
Prof. Dr. med. Georgia Metzgeroth
Universitätsmedizin Mannheim
III. Medizinische Klinik
Theodor-Kutzer-Ufer 1–3
68167 Mannheim
Prof. Dr. med. Norbert Gattermann
Universitätsklinikum Düsseldorf
Hämatologie-Onkologie und klinische Immunologie
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf
Dr. med. Martin Neuß
Bethesda Krankenhaus Bergedorf gemeinnützige GmbH
Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
Glindersweg 80
21029 Hamburg
Dr. med. Ellen Wollmer
Philipps-Universität Marburg und
Universitätsklinikum Gießen und Marburg
Standort Marburg
Zentrum für Innere Medizin, Hämatologie,
Onkologie und Immunologie
Baldingerstr. 1
35033 Marburg

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