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B978-3-437-22859-9.50023-3

10.1016/B978-3-437-22859-9.50023-3

978-3-437-22859-9

Systematik der Störungen der Hodenfunktion basierend auf der Lokalisation ihrer Ursache.

Tabelle H.7-1
Lokalisation der Störung Krankheitsbild ICD-10 Ursache Androgen-mangel Infertilität
Hypothalamus/Hypophyse Kallmann-Syndrom Isolierter hypogonadotroper Hypogonadismus (IHH) E23.0 Genetische Störung der GnRH-Sekretion aufgrund von Mutationen der KALl-, FGFR1- (KAL2), PROK2-, PROKR2-, GPR54-Gene (u.a.). + +
Prader-Labhart-Willi-Syndrom Q87.1 Genetische Störung der GnRH-Sekretion. + +
Konstitutionelle Entwicklungs-verzögerung E30.0 „Nachgehende biologische Uhr”. + (+)
Sekundäre GnRH-Sekretionsstörung E23.0 Tumoren, Infiltrationen, Traumen, Strahlen, Durchblutungsstörung, Unterernährung, Allgemein-erkrankung. + +
Hypopituitarismus E23.0 Tumoren, Infiltrationen, Traumen, Strahlen, Ischämie, Z.n. Operation. + +
Pasqualini-Syndrom E23.0 Isolierter LH-Mangel. + (+)
Hyperprolaktinämie E22.1 (D35.2) Adenome, Medikamente, Drogen. + +
Testes Angeborene Anorchie Q55.0 Fetaler Hodenverlust. + +
Erworbene Anorchie E89.5 Trauma, Torsion, Tumor, Infektion, Operation. + +
Maldescensus testis Q53.9 Testosteron-, AMH-Mangel, genetische, anatomische Hindernisse. (+) +
Varikozele I86.1 Veneninsuffizienz (?) (–) +
Orchitis N45.- Infektion mit Zerstörung des Keimepithels. (–) +
Sertoli-Cell-Only-Syndrom N46 Genetisch, erworben. +
Spermatogenesearrest N46 Genetisch, erworben. +
Globozoospermie N46 Fehlende Akrosombildung. +
Syndrom der immotilen Zilien N46 Fehlende Dyneinarme. +
Testes DSD (Disorders of sex development) Genetische Störung der gonadalen Differenzierung.
Klinefelter-Syndrom, 47,XXY Q98.0 Non-Dysjunction in der Meiose. + +
46,XX-Männer Q98.2 Translokation eines Y-Chromosomenanteils. + +
Gonadendysgenesie Q96.9 Verschiedene genetische Störungen. + +
Oviduktpersistenz AMH-Rezeptormutation. (–)
Leydig-Zell-Hypoplasie E29.1 LH-Rezeptormutation. + (+)
46,XY-DSD E29.1 Enzymdefekte in der Testosteronsynthese. + +
47,XYY-Männer Q98.5 Non-Dysjunction in der Meiose. (+) (+)
Noonan-Syndrom Q87.1 Mutationen der PTPN11-, KRAS-, SOS1-, und RAF1-Gene. + +
Strukturelle Chromosomen-anomalien Q99.- Deletionen, Translokationen, etc. +
Hodentumoren C62.- Genetisch, erworben? + +
Exogene und durch Allgemeinerkrankungen bedingte Störungen div. Medikamente, Strahlen, Hitze, Umwelt- und Genussgifte, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz. + +
Idiopathische Infertilität N46 ? +
Gemischt Hypothalamus/Hypo-physe/Testes Altershypogonadismus Primärer und gleichzeitiger sekundärer Hypogonadismus. + +
Ableitende Samenwege u. akzessorische Geschlechts-drüsen Infektionen N49.- Bakterien, Viren, Chlamydien +
Obstruktionen N50.8 Angeborene Anomalien, Infektionen, Vasektomie, Appendektomie, Herniotomie, Nierentransplantation. +
Zystische Fibrose E84.- Mutation im CFTR-Gen. +
CBAVD (Congenital Bilateral Aplasia of the Vas Deferens) Q55.3 Mutation im CFTR-Gen. +
Liquefizierungsstörung ? +
Immunologische Infertilität N46 Autoimmunität. +
Störungen der Samen-deposition Ektope Mündungen der Q54.– Angeboren. (+)
Urethra Q64.0
Penisdeformationen N48.8 Angeboren, erworben. (+)
Q55.6
Erektile Dysfunktion F52.2 Multifaktorielle Genese. (+) (+)
N48.4 Arteriosklerose/T-Mangel.
Ejakulationsstörungen F52.3/4 Angeboren/erworben. +
Phimose N47 Angeboren. (+)
Androgen-Zielorgane Komplette Androgen-Insensitivität (engl. Complete Androgen Insensivity Syndrome, CAIS) E34.51 Kompletter Androgen-Rezeptordefekt. + +
Reifenstein-Syndrom E34.50 Mäßiger Androgen-Rezeptordefekt. + +
Präpeniles Scrotum bifidum und Hypospadie E34.50 Mäßiger Androgen-Rezeptordefekt. + +
Bulbospinale Muskelatrophie G12.1 Androgen-Rezeptordefekt. (+)
Perineoskrotale Hypospadie E29.1 5α-Reduktase-Mangel. + +
Östrogenresistenz E28.0 Östrogenrezeptordefekt. (–) (–)
Östrogenmangel Aromatase-Mangel. (–) (–)
Gynäkomastie N62 Multifaktoriell. (+) (–)
Androgenetische Alopezie L64.9 ?

+ = ausgeprägter Effekt; (+) = schwacher Effekt; - = kein Effekt; (-) = gelegentlich zu beobachten.

AMH: Anti-Müller-Hormon; LH: luteinisierendes Hormon

Referenzwerte und untere Grenzwerte (5.Perzentile und 95% Konfidenzintervall [95% CI]) für Ejakulatparameter von Paaren mit einer „time to pregnancy” bis zu 12Monaten (WHO 2012).

Tabelle H.7-2
Parameter Referenz-grenze (95% CI)
Ejakulatvolumen (ml) 1,5 (1,4–1,7)
Gesamtmotilität (PR + NT %) 40 (38–42)
Progressive Motilität (PR %) 32 (31–34)
Vitalität (%) 58 (55–63)
Gesamte Spermienzahl (106/Ejakulat) 39 (33–46)
Spermienkonzentration (106/ml) 15 (12–16)
Spermienmorphologie
(Normalformen %)
4 (3–4)

NP: nicht-progressive Motilität; PR: progressive Motilität

Testosteronsubstitution (Rote Liste 2016).

Tabelle H.7-3
Applikationsweg Wirkstoff Dosierung Handelsnamen
Intramuskulär Testosteronenanthat 250 mg/2–3 Woche Testoviron® Depot 250
Testosteron Depot
Testosteronundecanoat Initial und nach 6, dann alle 12 Wochen 1000 mg Nebido®
Transdermal-Gel Testosteron 125 mg in 5 g Gel tgl. Testotop®
2 × 50mg in 5 g Gel tgl. Androtop®/Testim®
TestoGel®
100 mg in 5 g Gel Tostran®
30 mg in 1,5 ml Gel Axiron®
2 Pflaster alle 48 h Testopatch®
Oral Testosteronundecanoat 3–4 Kps. à 40 mg tgl. Andriol® Testocaps

GnRH- bzw. hCG/FSH-Therapie bei IHH und Kallmann-Syndrom bzw. bei Hypophyseninsuffizienz zur Stimulation der Spermatogenese (Präparate mit derzeitiger Zulassung für diese Indikation in Deutschland).

Tabelle H.7-4
Präparat Handelsname Applikationsform Dosierung
GnRH pulsatil Lutrelef® Subkutan, externe
Minipumpe (Zyklomat®pulse)
5–20 μg pro Puls
alle 120 min
Alternativ zu GnRH pulsatil
Humanes Choriongonado-tropin (hCG) Brevactid® Intramuskulär 1000–5000 IE 2-mal pro Woche (Mo + Fr)
in Kombination mit
rekombinantem FSH Gonal F®
Puregon®
Subkutan 150–300 IE 3-mal
pro Woche (Mo, Di, Fr)

Erkrankungen der männlichen Gonaden

EberhardNieschlag(DGE, DGA), Münster

Hypogonadismus

Definitionen

Unter männlichem Hypogonadismus werden alle Störungen der Hodenfunktion verstanden, also sowohl Störungen der Hormon- als auch der Samenproduktion. Ursachen können auf der Ebene von Hypothalamus, Hypophyse, Hoden oder Androgenzielorganen lokalisiert sein (26). Liegt die Ursache in den Testes selbst, spricht man vom hypergonadotropen oder primären Hypogonadismus. Hypothalamisch oder hypophysär bedingte Funktionsstörungen werden als hypogonadotroper oder sekundärer Hypogonadismus zusammengefasst. Beim alternden Mann kann es zum Nachlassen sowohl der endokrinen Funktion des Hypothalamus als auch der Testes kommen; deshalb bildet der Altershypogonadismus (Late-onset hypogonadism = LOH) eine Mischform (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke V; L1). Zu ähnlichen Hypogonadismusformen kommt es auch bei schweren allgemeinen Erkrankungen (L2, 26).
Infertilität ist definiert als ungewollte Kinderlosigkeit eines Paares trotz ungeschützten Geschlechtsverkehrs über 1 Jahr. Störungen der Fortpflanzungsfähigkeit treten überwiegend ohne Zeichen eines Androgenmangels auf. In Deutschland weisen etwa 7% aller Männer Fertilitätsstörungen auf; bei weniger als 10% der Betroffenen besteht ein Androgenmangel (26).
Mit Pubertas tarda wird ein um 2,5 Standardabweichungen (SD) gegenüber der mittleren Altersnorm verzögerter Pubertätsbeginn bezeichnet. Sie liegt vor, wenn das Testis-Volumen nach dem 14. Geburtstag noch < 4 ml beträgt und die Pubarche nach dem 15. Geburtstag noch nicht eingetreten ist (L3).
Mit Pubertas praecox wird ein Auftreten der sekundären Geschlechtsmerkmale bzw. der Gonadarche um mehr als 2,5 SD vor der mittleren Altersnorm bezeichnet; kennzeichnend ist ein Anstieg des Hodenvolumens > 3 ml und/oder Pubarche vor dem 9. Geburtstag, beschleunigte Wachstumsgeschwindigkeit und Knochenalterakzeleration.
Eine Übersicht über die verschiedenen Krankheitsbilder geben Tabelle H.7-1 sowie Lehrbücher (z.B. 26). Einen kritischen Vergleich der verschiedenen Leitlinien zum Hypogonadismus liefern Swerdloff und Wang (41).

Risiken und Folgeerscheinungen des Hypogonadismus

Hypogonadismus und Infertilität haben zwar keinen unmittelbar lebensbedrohlichen Charakter, können aber die physische und psychische Integrität erheblich beeinträchtigen. Die im 16. bis 19. Jahrhundert geübte Frühkastration vor der Pubertät zur Erhaltung der hohen Singstimme hatte keinen lebensverkürzenden (aber auch keinen lebensverlängernden!) Effekt (28). Allerdings führt ein vollständiger Androgenentzug bei erwachsenen Männern, z.B. wegen eines Prostatakarzinoms, zu erhöhter Mortalität infolge Arteriosklerose, Myokardinfarkt und Knochenfrakturen (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ia; 20). Auch ist das Klinefelter-Syndrom, die häufigste Form des primären Hypogonadismus, mit erhöhter Morbidität und Mortalität verbunden (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ia; 24).
Ausprägung und Erhaltung des männlichen Phänotyps sind vom Testosteron abhängig. Bereits intrauterin hängt die sexuelle Differenzierung entscheidend von der Wirkung des Testosterons ab, es prägt perinatal Strukturen des Zentralnervensystems und führt schließlich in der Pubertät zur Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale. Zu den Wirkungen des Testosterons gehört u.a. auch sein Einfluss auf die Muskel- und Knochenmasse, auf Erythropoese und Lipidstoffwechsel, auf Libido und erektile Funktion, auf Stimmungslagen und kognitive Funktionen sowie auf Leistungsfähigkeit und Ausdauer, womit die Bedeutung einer intakten Gonadenfunktion für den gesamten Organismus deutlich wird.
Stimmungslabilität, Antriebsarmut und fehlende Bestätigung durch sexuelle Aktivität führen zu sozialer Isolierung. Systemische Erkrankungserscheinungen, z.B. Anämie, metabolisches Syndrom, Störungen des Bewegungsapparats und Osteoporose, können häufige krankheitsbedingte Ausfälle und Frühinvalidität nach sich ziehen. Fehlender Nachwuchs bedingt einen erheblichen persönlichen Leidensdruck und kann bei einer Inzidenz von über 7% aller Männer demographische Bedeutung erreichen. Die Infertilität an sich und eine erhöhte Prävalenz des Maldescensus testis sind Risikofaktoren für die Entwicklung von Hodentumoren.

Diagnostik

Anamnese
Beim Erwachsenen sind Verschlechterung der allgemeinen Leistungsfähigkeit, Verminderung des Bartwuchses mit Abnahme der Rasurfrequenz, Abnahme der Erektionshäufigkeit, insbesondere der spontanen morgendlichen Erektionen, und Verminderung des Sexualantriebs Hinweise auf einen Androgenmangel. Aufgrund des Libidoverlusts kann der Leidensdruck der Patienten im Gegensatz zu nicht auf Testosteronmangel beruhenden Erektionsstörungen gering sein.
Zu dokumentieren ist der Eintritt der Pubertät und der Stimmmutation, der Beginn des Bartwuchses, Lageanomalien der Testes und der Zeitpunkt einer eventuellen medikamentösen oder operativen Korrektur.
Da auch Erkrankungen anderer Organsysteme zu Hypogonadismus und/oder Infertilität führen können, ist nach entsprechenden Symptomen zu fragen. Rezidivierende Bronchitiden oder Nasennebenhöhlenentzündungen im Kindes- oder Erwachsenenalter geben Hinweise auf Krankheiten der Luftwege, die, wie das Kartagener-Syndrom oder die zystische Fibrose, mit Infertilität assoziiert sind. Mumps und andere Infektionskrankheiten können mit und ohne klinisch manifeste Orchitis oder Epididymitis zu Androgenmangel und/oder Fertilitätsstörungen führen. Venerische Erkrankungen (Syphilis, Gonorrhö) und die Art der Therapie müssen festgehalten werden.
Aus Angaben über Fertilitätsstatus der Eltern, der Geschwister und weiterer Verwandter ergeben sich Hinweise auf genetisch bedingte Ursachen des Hypogonadismus und der Infertilität. Ein verspäteter Zeitpunkt des Pubertätseintritts bei Vater und/oder Mutter weist auf eine konstitutionelle Entwicklungsverzögerung hin.
Wichtig ist eine genaue Medikamentenanamnese, da eine Vielzahl von Substanzen zu Androgenmangel und Fertilitätsstörung führen können (15). Berufliche Exposition gegenüber Hitze und Chemikalien kann eine Fertilitätsminderung bedingen. Zu dokumentieren sind sportliche Aktivitäten, insbesondere Lebensgewohnheiten, Nikotin- und Alkoholkonsum. Rauchen beeinträchtigt die Fertilisierungsfähigkeit der Spermien und die Entwicklung des Embryos.
Bei Infertilität und unerfülltem Kinderwunsch sollte die Anamnese in Anwesenheit beider Partner erhoben werden. Dauer des ungeschützten Verkehrs und Koitusfrequenz müssen erfragt werden.
Körperliche Untersuchung
Die körperliche Untersuchung verschafft einen Eindruck über alle Organsysteme, deren Erkrankungen zu Hypogonadismus und Infertilität führen können. Insbesondere wird auf Genitalorgane und sekundäre Geschlechtsmerkmale geachtet.
  • Geschlechtsorgane: Lage (Eutopie, Pendel-, Gleit-, Leistenhoden, Kryptorchismus oder Ektopie), Größe (Orchidometer und/oder Sonographie), Konsistenz, Oberfläche (glatt oder höckrig), sonographische Binnenechos der Testes. Größe und Konsistenz von Nebenhoden und Ductus deferentes, Beurteilung des Plexus pampiniformis mit Valsalva-Versuch (Varikozele? Sonographische Dokumentation), Penis (Deformation, Urethramündung, Hypospadie? Epispadie? Phimose?), Prostata (Größe, Konsistenz, evtl. transrektale Sonographie).

  • Körperproportionen: Verhältnis Unter- zu Oberlänge und Spannweite zu Körperlänge (normal 1:1), Fettverteilung, Brustdrüse (Gynäkomastie/Lipomastie?) und Muskulatur.

  • Behaarung: Bartwuchs (Ausdehnung, Dichte, Häufigkeit der Rasur), Stirn-Haar-Grenze (Geheimratsecken), Achsel-, Thorax-, Extremitäten- und Pubesbehaarung sowie Pubes-Haar-Grenze (Reifestadium nach Tanner).

  • Larynx- und Stimmlage: Adamsapfel, Stimmbruch.

  • Rhinenzephalon: Riechvermögen (Frage nach aromatischen Geruchsstoffen, Riechtest).

Diagnosesicherung
Hormonbestimmungen
Testosteron im Serum ist die wichtigste Labormessgröße zur Bestätigung eines Androgenmangels. Unter Berücksichtigung kurzfristiger Schwankungen und des physiologischen Tagesrhythmus sollte der Wert im Serum in der ersten Tageshälfte 12–30 nmol/l betragen. Wiederholte Werte < 12 nmol/l sind pathologisch. Kastraten und Jungen vor der Pubertät haben Werte < 4 nmol/l. Für die einzelnen Symptome gibt es spezifische Schwellenwerte; so reagieren Libido und Antrieb bereits auf geringen Testosteronmangel, während erektile Dysfunktion erst bei < 8 nmol/l auftritt (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke IIb; 49).
Kurze intensive körperliche Anstrengung kann zu Erhöhung, längerfristige, erschöpfende körperliche Arbeit zu einem hypogonadotropen Hypogonadismus mit gestörtem Energiehaushalt und verminderter Knochenmasse führen (Sportler-Triade; 43). Ebenso können jede schwere Erkrankung, insbesondere der Leber, der Niere und des Kreislaufsystems, sowie Stress, Narkose, Drogen und Medikamente zu einem passageren oder dauerhaften Hypogonadismus führen. Große Kohortenstudien haben ergeben, dass Testosteron im Serum mit zunehmendem Alter allmählich abfällt, wenn auch bei vielen Männern völlig normale Werte erhalten bleiben (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ia; 13).
Freies Testosteron, SHBG (Sexualhormon bindendes Globulin), Testosteron im Speichel: Freies, biologisch aktives Testosteron im Serum korreliert grundsätzlich mit dem Gesamttestosteron. Bei Hyperthyreose und unter Antiepileptika kommt es jedoch zu einem Anstieg des SHBG und des Gesamttestosterons, der nicht mehr der freien Fraktion entspricht. Bei Adipositas sinkt die Gesamttestosteronkonzentration und gleichzeitig auch das SHBG, ohne dass ein Abfall der freien Fraktion verhindert werden kann (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ia; 47). In diesen Situationen empfehlen sich die Messung des SHBG und die Berechnung des freien Testosterons im Serum. Der Normalbereich beträgt > 250 pmol/l. (Achtung! Das freie Testosteron wird nach einer Formel berechnet, die unter http://www.issam.ch/freetesto.htm zur Verfügung steht.) Der freie Androgen-Index FAI ist obsolet (da er für Männer nicht aussagekräftig ist)!
LH (luteinisierendes Hormon): Zur Interpretation der basalen LH-Werte müssen die starken spontanen Schwankungen berücksichtigt werden. Beim gesunden Mann weist LH bis zu 20 Pulse pro 24 Stunden mit hohen Sekretionsspitzen und dazwischen liegenden tiefen Minima auf. Beim Mann mit primärem Hypogonadismus steigt nicht nur die mittlere LH-Konzentration, sondern auch die Pulsfrequenz an, während bei einem Ausfall der hypothalamischen GnRH-Sekretion LH keine oder nur vereinzelte Pulse aufweist. Hypogonadismus mit hohem LH weist auf eine testikuläre Schädigung hin, niedriges LH mit fehlenden Pulsen auf eine hypophysär-hypothalamische Störung. Der Basalwert ist nur in Zusammenschau mit Testosteron aussagekräftig.
FSH (Follikel-stimulierendes Hormon) im Serum weist nur geringe Schwankungen auf und reagiert empfindlich auf Störungen der Gametogenese, so dass auch einer Einzelbestimmung hohe Aussagekraft zukommt. FSH unterliegt nicht nur der negativen Rückkopplung von Testosteron, sondern auch von Inhibin B, das in den Sertoli-Zellen gebildet wird. Schwere Beeinträchtigungen der Sertoli-Zellfunktion bedingen regelmäßig eine Spermatogenesestörung mit Infertilität, die durch erhöhtes Serum-FSH und erniedrigtes Inhibin B angezeigt wird. Höchste FSH-Werte werden beim Klinefelter-Patienten gemessen. Daher lassen hohe FSH-Werte in Gegenwart kleiner, fester Testes (Volumen < 6 ml) und eine Azoospermie ein Klinefelter-Syndrom vermuten (24). Liegt bei Azoospermie oder sehr schlechten Ejakulatparametern das Hodenvolumen > 6 ml und ist FSH erhöht, handelt es sich um eine primäre Störung der Spermatogenese. Bei Azoospermie in Verbindung mit normalen FSH-Werten und normaler Hodengröße besteht der Verdacht auf Verschluss der ableitenden Samenwege. Die gleichzeitige Erniedrigung des im Seminalplasma sezernierten Nebenhodenmarkers α-Glukosidase erhärtet die Vermutung und gibt zur Hodenbiopsie Anlass, um bei normalem Biopsiebefund die Indikation entweder für die rekonstruktive Mikrochirurgie der Samenwege oder die testikuläre Spermienextraktion (TESE) mit anschließender intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) zu stellen.
Prolaktin: Eine deutliche Erhöhung über den oberen Normalwert von 500 µU/ml (= 25 ng/ml) weist auf ein Prolaktinom hin. Geringgradige Erhöhungen können auch durch Stress und Medikamente (z.B. Metoclopramid, Psychopharmaka) bedingt sein (s. Beitrag H 1).
Anti-Müller-Hormon (AMH) spielt in der Differenzialdiagnostik Anorchie – Kryptorchismus eine Rolle, da fehlendes AMH auf Anorchie hinweist und bei gleicher Spezifität eine höhere Sensitivität als der hCG-Test vor allem bei präpubertären Jungen aufweist.
Inhibin B: Das in den Sertoli-Zellen gebildete Inhibin B steht in einer negativen Rückkopplung mit dem hypophysären FSH. Basale Inhibin-B-Spiegel korrelieren mit der Sertoli-Zell-Proliferation und mit der Spermatogenese. Inhibin B steigt passager in der Neugeborenenperiode im Rahmen der „Minipubertät” an, fällt nach dem 2. bis 4. Lebensmonat wieder ab, um in der Pubertät erneut anzusteigen. Die Bestimmung kann zusammen mit AMH diagnostische Hinweise auf funktionell aktives testikuläres Gewebe geben.
HCG-(humanes Choriongonadotropin-)Test: Mit dem hCG-Test wird die endokrine Reservekapazität der Testes überprüft, und es kann zwischen Kryptorchismus und Anorchie differenziert werden. Am ersten Tag der Untersuchung wird zwischen 8:00 und 10:00 Uhr eine Blutprobe abgenommen (Basalwert), unmittelbar darauf erfolgt eine einmalige Injektion von 5000 IE hCG i.m., bei Kindern und Jugendlichen 5000 IE hCG/m2 Körperfläche. Weitere Blutabnahmen erfolgen nach 48 und/oder 72 Stunden. Der Anstieg des Testosterons sollte in einer Blutprobe das 1,5- bis 2,5-Fache des Ausgangswerts betragen. Werte darunter weisen auf einen primären, Werte darüber auf einen sekundären Hypogonadismus hin. Fehlender Anstieg von basalen Werten im Kastratenbereich weist auf Anorchie oder vollständige Hodenatrophie hin (6).
GnRH-(Gonadotropin-Releasing-Hormon-)Test: Der GnRH-Test dient zur Differenzierung zwischen
  • niedrig normalen und pathologisch niedrigen LH- und FSH-Werten,

  • hypothalamischem und hypophysärem Hypogonadismus.

Der Anstieg des LH sollte 30 und 45 Minuten nach intravenöser Injektion von 100 µg GnRH (LHRH-Ferring; Relefact LHRH) mindestens dreifach in einer der beiden Proben, der des FSH etwa 1,5-fach über dem Basalwert liegen. Ist bei begründetem Verdacht auf eine hypothalamische Störung im ersten GnRH-Test kein Anstieg der Gonadotropine zu beobachten, wird der Test nach 36-stündiger pulsatiler GnRH-Behandlung mit 5 µg GnRH (Beginn 18:00 Uhr) alle 120 Minuten wiederholt. Ein dann nachweisbarer Anstieg deutet auf eine hypothalamische Störung, ein fehlender Anstieg auf eine Insuffizienz der Hypophyse hin.
GnRH-Agonist-Test: Dieser Test dient der Differenzierung zwischen konstitutioneller Entwicklungsverzögerung (KEV) und isoliertem hypogonadotropem Hypogonadismus (IHH) und ersetzt den 36-stündigen Pumpentest. Zwischen 7:00 und 9:00 Uhr werden Blut zur Bestimmung von LH und Testosteron abgenommen und ein GnRH-Agonist (z.B. Buserelin 1 µg/kg, maximal 100 µg) injiziert. Nach 4 und 24 Stunden erneute Blutabnahme zur LH- und Testosteronbestimmung. Ein Anstieg von LH > 4 IU/l spricht für KEV, einer < 4 IU/l für IHH (6).
Wegen Kreuzreaktionen des injizierten hCG mit LH in der Bestimmungsmethode müssen die GnRH-Tests vor oder ggf. nicht früher als 4 Wochen nach dem hCG-Test durchgeführt werden.
Weitere Labordiagnostik: Testosteronmangel kann eine Anämie verursachen, so dass immer das rote Blutbild bestimmt werden sollte. Bei Patienten ab dem 45. Lebensjahr sollte vor und unter Testosteronsubstitution das prostataspezifische Antigen (PSA) gemessen werden, zunächst 6 Monate nach Therapiebeginn, dann nach 1 Jahr und danach jährlich. Gleichzeitig soll eine digitale rektale Untersuchung erfolgen. Zu denselben Zeitpunkten empfehlen sich die Bestimmung des roten Blutbilds und die Erfassung des Allgemeinzustands (L1).
Ejakulatuntersuchung
Die Untersuchung des Ejakulats dient der Dokumentation des Hypogonadismus und der Abklärung von Fertilitätsstörungen mit oder ohne Symptome des Androgenmangels. Sie ist zentraler Bestandteil der Abklärung jeden Paares mit unerfülltem Kinderwunsch und sollte auch dann erfolgen, wenn bereits auf weiblicher Seite eine mögliche Ursache der Infertilität aufgedeckt wurde, da bei 50% der betroffenen Paare auch eine Störung beim Mann besteht. Die Interpretation des Ejakulatbefunds muss in Kombination mit der Bestimmung von Testosteron, FSH und LH erfolgen. Die hier gegebenen Empfehlungen orientieren sich am „WHO Laborhandbuch” (46), das detaillierte Beschreibungen zur Durchführung aller Untersuchungen enthält. In der 5. Auflage wurden neue Referenzwerte eingeführt (Tab. H7-2; Empfehlungsgrad A; 46).
Das Ejakulat wird nach einer Karenzzeit von 48 Stunden bis 7 Tagen gewonnen. Wegen erheblicher spontaner Schwankungen müssen mindestens zwei Ejakulatuntersuchungen im Verlauf von 3 Monaten erfolgen, um eine Diagnose zu etablieren.
Die physikalische Untersuchung beurteilt Aussehen, Farbe, Liquefizierungszeit (normal 20–45 min), Ejakulatvolumen und Viskosität der Probe.
Die mikroskopische Untersuchung erfasst die Spermienkonzentration, unter Hinzuziehung des Ejakulatvolumens die Spermienzahl, die Spermienmotilität, die Spermienmorphologie und eventuelle Agglutinationen von Spermien sowie die Anzahl der Leukozyten. Die Gesamtzahl und die Konzentration der Spermien werden in einer Zählkammer (vorzugsweise verbesserte Neubauer-Kammer) bestimmt. Die Spermienmotilität unterscheidet drei Kategorien:
  • progressive Motilität (PR)

  • nicht-progressive Motilität (NP) und

  • keine Beweglichkeit (IM).

Übersteigt der Anteil der unbeweglichen Spermatozoen 50%, erfolgt eine Vitalfärbung mit Eosin, die vitale von toten Spermatozoen unterscheidet. Während tote Zellen den Farbstoff aufnehmen, verhindern intakte Membranen das Eintreten des Farbstoffs.
Die Morphologie der Spermien wird in einem nach Papanicolaou gefärbten frischen Ausstrich untersucht, wobei vor allem der Anteil der normal geformten Spermatozoen erfasst wird. Durch Spezialfärbung werden andere Zellen, z.B. Spermatogenesezellen und Leukozyten, identifiziert.
Bei einer Leukozytenkonzentration > 1 × 106/ml Seminalplasma oder bei begründetem Verdacht auf eine Infektion des männlichen Genitaltrakts werden Kulturen zum Nachweis aerober Bakterien oder Spezialverfahren zum Nachweis von Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum und Mycoplasma hominis eingesetzt. Die Bestimmung von Markersubstanzen im Seminalplasma erlaubt Rückschlüsse auf die akzessorischen Geschlechtsdrüsen: α-Glukosidase auf den Nebenhoden, Fruktose auf die Samenbläschen und Zink auf die Prostata.
Die gesamte Ejakulatuntersuchung muss einer internen und externen Qualitätskontrolle unterliegen. Letztere wird durch Teilnahme an Ringversuchen gewährleistet (22, 33), die durch die Richtlinien der Bundesärztekammer zur Untersuchung des Ejakulats vorgeschrieben sind (L7).
Weiterführende Diagnostik
Bildgebende Verfahren
Ultrasonographie der Testes (Größe, Binnenecho, tumorverdächtige Areale), der Nebenhoden (Spermatozele, Stauungen) und des Plexus pampiniformis (Varikozele, Valsalva-Versuch) gehören zur Routinediagnostik. Die transrektale Ultrasonographie (TRUS) gibt Aufschluss über das Volumen und die Binnenmuster der Prostata. Ein MRT des Abdomens erfolgt bei Verdacht auf ein- oder beidseitige Anorchie. Bei Verdacht auf sekundären Hypogonadismus erfolgt die Darstellung der Sella und der Hypothalamusregion mittels MRT. Eine Quantifizierung der Knochendichte gehört zu Diagnose und Therapieüberwachung. Bei Hypogonadismus und gestörter Pubertätsentwicklung wird anhand der Röntgenaufnahme der linken Hand das Knochenalter bestimmt.
Zyto- und molekulargenetische Untersuchungen
Die Bestimmung des Karyotyps dient der Abklärung numerischer Chromosomenaberrationen (z.B. bei Klinefelter-Syndrom mit 47,XXY-Karyotyp oder Mosaiken, XX- oder XYY-Aberration, Störungen der Geschlechtsentwicklung DSD).
Eine obstruktive Azoospermie kann durch eine kongenitale beidseitige Aplasie der Vasa deferentia (CBAVD) bedingt sein, die als Minimalvariante der zystischen Fibrose anzusehen ist. Daher muss bei diesen Patienten nach Mutationen im Zystische-Fibrose-Transmembran-Regulator-Gen (CFTR-Gen) gesucht werden, da bei entsprechenden Mutationen bei der Partnerin eine TESE-/ISCI-Behandlung zu zystischer Fibrose beim Kind führen kann. Schwere Störungen der Spermatogenese können durch Mikrodeletionen auf dem langen Arm des Y-Chromosoms verursacht sein. Nach den verschiedenen Azoospermiefaktoren (AZF a, b und c) wird mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) gefahndet, die bei Patienten mit nicht-obstruktiver Azoospermie und idiopathischer Oligozoospermie mit Spermienkonzentration < 1 Mio./ml indiziert ist (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke III; L8).
Bei Verdacht auf komplette oder inkomplette Androgenresistenz muss nach Mutationen im Androgenrezeptor gesucht werden. Bei weiteren Störungen der Geschlechtsentwicklung sind Untersuchungen der Gene der Enzyme der Steroidbiosynthese in Nebennierenrinde und Testes indiziert. Weitere Störungen werden durch Mutationen der Gonadotropin- und Gonadotropinrezeptor-Gene verursacht. Mutationen und Deletionen des KAL1-, des FGFR1, des FGF8, des GPR54, des TACR3-Gens und vieler anderer Gene sind für die Entstehung des IHH bzw. Kallmann-Syndroms verantwortlich und können untersucht werden (39).
Hodenbiopsie
Eine Hodenbiopsie ist bei Verdacht auf Verschluss der ableitenden Samenwege (Azoo- oder hochgradige Oligozoospermie bei normalem FSH, normalem Hodenvolumen und niedrigem Nebenhodenmarker) indiziert. Bei Verdacht auf Hodentumor oder Carcinoma in situ ist eine Hodenbiopsie mit Schnellschnittbeurteilung und Bereitschaft auf Erweiterung des Eingriffs angezeigt. Bei Kinderwunsch und sehr schlechten Ejakulatparametern oder Azoospermie wird die Hodenbiopsie als kombiniertes diagnostisch-therapeutisches TESE/ICSI-Verfahren vorgenommen. Dabei wird ein Teil des Biopsats histologisch untersucht. Aus weiteren Teilen wird versucht, Spermien zu extrahieren, die zur ICSI verwandt werden können. Mikrochirurgische Verfahren erhöhen die Chance, Spermien im Hodengewebe zu finden (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke IIb; 35). Das Gewebe kann auch bis zum Einsatz bei der assistierten Fertilisation kryokonserviert werden.

Therapie

Viele endokrine Störungen der Hodenfunktion sind durch Substitution gut behandelbar und vermitteln den Patienten eine hohe Lebensqualität. Viele Fertilitätsstörungen sind dagegen oft einer rationalen Therapie nicht zuzuführen. In diesen Fällen sollte auf „empirische” Therapieverfahren und den oft geübten Polypragmatismus verzichtet werden. Gleichzeitig darf nicht vergessen werden, dass es sich bei Fertilitätsstörungen um das Problem eines Paares handelt und dass ein Partner mit besonders guten reproduktiven Funktionen die Defizite des anderen bis zu einem gewissen Grad kompensieren kann. Daher muss die Optimierung der weiblichen reproduktiven Funktionen ein Bestandteil jeder Strategie zur Behandlung männlicher Fertilitätsstörungen sein. Schließlich darf der Wert des ärztlichen Gesprächs (inklusive Erklärung patho-/physiologischer Zusammenhänge, Besprechung von Lebensgewohnheiten und Sexualpraktiken, Abbau von Ängsten und falschen Erwartungen) und der Führung durch den Arzt nicht unterschätzt werden. Wenn auch in der Wirkungsweise letztlich nicht aufgeklärt, hat der Therapeut hier zweifelsfrei eine Plazebo-Funktion.
Testosteronsubstitution
Zur Substitution wird ausschließlich das „natürliche” Testosteron verwandt (Tab. H.7-3). Andere Androgene (wie Mesterolon) haben nicht das volle Wirkspektrum des Testosterons bzw. sind lebertoxisch (wie 17α-Methyltestosteron). Auch andere androgene anabole Steroide (AAS) sind kein Ersatz für Testosteron und können ernsthafte Nebenwirkungen haben (29, 30).
Testosteronenanthat: Über fünf Dekaden war die intramuskuläre Verabreichung von Testosteronenanthat die am häufigsten praktizierte und lange Zeit ausschließlich zur Verfügung stehende Form der Testosteronsubstitution (Testoviron® Depot 250; in den USA wird vorwiegend das in der Kinetik gleiche Testosteroncypionat verwandt). Zur vollen Substitution sind intragluteale Injektionen von 250 mg alle 2 bis 3 Wochen erforderlich. Kurz nach der Injektion steigen die Werte auf ein supraphysiologisches Niveau an, um dann innerhalb der nächsten Tage wieder abzufallen. Der Patient registriert dieses Auf und Ab als unangenehme Schwankungen in Libido, Stimmung und Aktivität. Daher bestand seit Langem der Wunsch nach Präparaten mit ausgeglichener Kinetik (2, 25).
Testosteronimplantate, die unter die Bauchhaut eingesetzt werden, können eine Depotwirkung über mehrere Monate entfalten, sind in Deutschland aber nicht handelsüblich. Der Einsatz der Implantate unter die Bauchhaut erfordert einen kleinen operativen Eingriff, und die Implantate können gelegentlich extruieren (2, 25).
Intramuskuläres Testosteronundecanoat: Mit intramuskulär verabreichtem Testosteronundecanoat (Nebido®) verfügen wir heute über ein echtes Depotpräparat. Nach einer initialen Injektion von 1000 mg in 4 ml öliger Lösung wird diese Dosis erneut nach 6 Wochen, danach in 3-monatlichen Abständen verabreicht. Die gelegentlichen Messungen des Serum-Testosterons unmittelbar vor der nächsten Injektion zeigen, ob die Injektionsintervalle bis auf 10 Wochen verkürzt oder bis auf 14 Wochen verlängert werden können. Die Injektionen sollten wegen des relativ großen Volumens langsam erfolgen, und es ist – wie bei allen i.m.-Injektionen – eine akzidentelle i.v.-Verabreichung strikt zu vermeiden (2, 25). In den USA ist das Präparat in einer Dosierung von 750 mg in 3 ml als Aveed® auf dem Markt.
Während für die Testosteronundecanoat-Injektionen ein Arzt aufgesucht werden muss, können die folgenden Präparate vom Patienten selbständig angewandt werden.
Transdermales Testosteron: Als erstes Präparat, das physiologische Serum-Testosteronwerte produzierte, stand ein selbsthaftender Skrotalfilm (TestoDerm®) zur Verfügung, der bald von einem auf die Rumpfhaut aufgetragenen System (AndroDerm®) verdrängt wurde. Alle 24 Stunden werden morgens oder abends ein bzw. zwei Systeme vom Patienten selbst appliziert. Bei AndroDerm® kommt es häufig zu Hautirritationen, die den Patienten zum Absetzen veranlassen. Hautirritationen sollen bei Testopatch® vernachlässigbar sein, da es keinen Alkohol enthält. Dieses transparente Pflaster wird auf die Oberarme, die Hüften oder die untere Rückenpartie aufgetragen. Um gleichmäßige Spiegel für 2 Tage zu erhalten, müssen zwei Plaster simultan aufgetragen werden. Da Testopatch® in drei Dosierungen erhältlich ist (1,2, 1,8 und 2,4 mg/24 h), ist eine individuelle Dosierung möglich.
Hautirritationen sind auch bei den jetzt führenden transdermalen Testosteron-Gelen (AndroGel®, TestoGel®, Tostran®, Testotop®) sehr selten. Die 1- bis 2,5-prozentigen Testosteron-Gele werden auf die Haut des Rumpfs oder der Oberarme aufgetragen. Axiron® wird in die Axilla appliziert. Um Kontamination von Partnerin oder Kindern zu vermeiden, wird Testotop® 10 Minuten nach Applikation abgewaschen, bei den übrigen Präparaten müssen die Hautpartien nach Eintrocknen des Gels abgedeckt werden. Da Testotop® die höchste Testosteronkonzentration enthält (2,5%), wird mit diesem Präparat die geringste Gelmenge aufgetragen. Für Testotop® konnte ferner gezeigt werden, dass bei Applikation auf das Skrotum nur ein Fünftel der auf der übrigen Haut zur Substitution notwendigen Dosis des Gels benötigt wird – allerdings ist das Präparat für diese Applikationsform nicht zugelassen (2, 18, 25).
Orales Testosteronundecanoat: Eine orale Substitution kann mit Testosteronundecanoat (Andriol® 2 bis 3-mal tgl. Kapseln à 40 mg) durchgeführt werden. Zur besseren Resorbierbarkeit müssen die Kapseln mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Nachteile dieser Therapie sind die sehr stark schwankenden, intra- und interindividuell variablen Testosteron-Serumspiegel. Die orale Substitution empfiehlt sich vor allem, wenn vorübergehend (z.B. wegen einer Antikoagulation) auf Injektionen verzichtet werden muss oder wenn die Gel- oder Patch-Applikationen zu ekzematösen Hautveränderungen führen.
Präparatewahl: Grundsätzlich können bei allen Formen des Hypogonadismus alle handelsüblichen Testosteronpräparate eingesetzt werden. Allerdings wird man bei jüngeren Patienten eher zu lang wirksamen injizierbaren Depotpräparaten und bei älteren eher zu kurz wirkenden transdermalen oder oralen Präparaten greifen (L1). Wenn Patienten z.B. wegen Markumarisierung, keine Injektionen erhalten dürfen, kommen transdermale Präparate in Betracht. Vorübergehend kann es erforderlich sein, eine Injektionstherapie auf orale oder transdermale Applikation umzustellen, z.B. wegen Reisen. Letztlich kann der Patient selbst entscheiden, welches Präparat er bevorzugt. Dabei können auch Kostengründe eine Rolle spielen. Eine kürzlich erschienene epidemiologische Studie kam zu dem Schluss, dass wahrscheinlich bedingt durch die zeitweise supraphysiologischen Werte nach intramuskulärer Injektion von Testosteroncypionat, das dem Testosteronenanthat entspricht, im Vergleich zu transdermalen Gelen die Hazard Ratio für Myokardinfarkt und Apoplex leicht erhöht ist (19). Diese Ergebnisse werden jedoch durch andere Studien wieder infrage gestellt, die an einem sehr großen Kollektiv testosteronsubstituierter Patienten eine Verminderung von Myokardinfarkt und Apoplex beobachtet haben (40).
Therapieüberwachung: Die Dosierung der einzelnen Präparate orientiert sich am allgemeinen Wohlbefinden und den Aktivitäten des Patienten, an Libido, Erektionsfähigkeit, Koitusfrequenz, an Angaben über sekundäre Geschlechtsbehaarung, Rasurfrequenz, Sebumproduktion und Muskelkraft sowie an gelegentlichen Testosteronmessungen im Serum am Ende eines Therapieintervalls.
Eine effektive Testosteronsubstitution führt zu einer Steigerung der Erythropoese und lässt sich durch das rote Blutbild dokumentieren. Während eine niedrige Dosierung die für den Hypogonadismus charakteristische leichte Anämie nicht behebt, kann eine Überdosierung zu mäßigem Anstieg von Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und Hämatokrit führen. Adipöse und ältere Patienten neigen eher zu einer Polyzythämie (50). Wenn der Hämatokrit 52% übersteigt, muss die Dosis reduziert oder vorübergehend abgesetzt werden; eventuell kann ein Aderlass erforderlich werden.
Ein Ejakulatvolumen im Normalbereich (> 1,5 ml) gibt Aufschluss über eine ausreichende Stimulation der akzessorischen Geschlechtsdrüsen.
Unter der Testosterontherapie steigt das bei Androgenmangel kleine Prostatavolumen in wenigen Monaten in den altersentsprechenden Normalbereich an, ohne diesen jedoch zu übersteigen. Das PSA liefert einen weiteren Parameter zur Überprüfung der Prostatafunktion. Gerade bei Patienten > 45 Jahre ist die regelmäßige Überwachung der Prostata von besonderer Bedeutung, um ein Prostatakarzinom nicht zu übersehen, das durch Testosteron in seinem Wachstum gefördert würde. Zu betonen ist, dass inzwischen Einigkeit darüber besteht, dass Testosteron nicht für die Entstehung eines Prostatakarzinoms verantwortlich ist (23).
Da Testosteronmangel zur Osteoporose führt, die durch Testosteronsubstitution behoben werden kann, ist die Bestimmung der Knochendichte ein entscheidender Parameter bei der Therapieüberwachung. Unter einer adäquaten Androgentherapie zeigt sich eine Zunahme der bei hypogonadalen Patienten verminderten Knochendichte. Allerdings wurde eine Verminderung des Frakturrisikos bisher nicht eindeutig dokumentiert (44).
Kinderwunsch bei sekundärem Hypogonadismus
Wenn bei sekundärem Hypogonadismus Kinderwunsch besteht, kann die Hodenfunktion durch Ersatz der ausgefallenen tropen Hormone substituiert werden. Nach einleitender Testosterontherapie wird bei isoliertem hypogonadotropem Hypogonadismus (IHH) und beim Kallmann-Syndrom mit GnRH oder hCG/FSH (humanes Chorion- bzw. Menopausen- oder rekombinates Gonadotropin) und bei Hypophyseninsuffizienz mit hCG/FSH behandelt. Während der Stimulationstherapie ist eine zusätzliche Behandlung mit Testosteron nicht erforderlich, da die Leydig-Zellen zur Eigenproduktion angeregt werden (Tab. H.7-4; 37).
Vor Beginn der aufwendigen Therapie müssen die reproduktiven Funktionen der Partnerin untersucht und eventuell optimiert werden. Bei Eintritt einer Gravidität wird wieder auf Testosteron umgestellt. Bei erneutem Kinderwunsch kann die Spermatogenese erneut mit GnRH oder hCG/FSH stimuliert werden. Danach schließt sich wieder eine lebenslange Testosteronsubstitution an. Durch die Testosteronsubstitution wird die Möglichkeit, die Spermatogenese durch GnRH oder Gonadotropine zu stimulieren, nicht verschlechtert.
GnRH wird über eine am Körper getragene Infusionspumpe alle 2 Stunden als GnRH-Puls subkutan injiziert. Die Anfangsdosis von 4–5 µg kann entsprechend der erreichten LH-, FSH- und Testosteronspiegel bis auf 20 µg gesteigert werden. Die subkutane Injektionsnadel wechselt der Patient alle 2 Tage, um Infektionen und Verstopfungen des Injektionssystems vorzubeugen.
Aufgrund der langen Spermatogenesedauer und anschließenden Nebenhodenpassage sind Effekte im Ejakulat frühestens 12 Wochen nach Beginn der GnRH-Therapie nachweisbar. Die Therapie kann sich über 12 bis 24 Monate erstrecken. Als Hinweis auf ein Ansprechen der Therapie dient die Zunahme der Hodenvolumina, die mit Orchidometer oder – exakter – sonographisch bestimmt werden. Beide Verfahren sind nur in der Hand des geübten Untersuchers zuverlässig.
Bei IHH und Kallmann-Syndrom kann eine Therapie mit pulsatilem GnRH erfolgen. Alternativ bei diesen Erkrankungen und obligat bei Hypophyseninsuffizienz kommt eine Therapie mit humanem Choriongonadotropin (hCG; entspricht LH-Aktivität) und rekombinantem FSH bzw. humanem Menopausen-Gonadotropin (hMG) zum Einsatz. Die Therapie mit Gonadotropinen wird in den meisten Fällen bevorzugt. HCG und FSH müssen beim Mann zwei- bzw. dreimal pro Woche intramuskulär bzw. subkutan injiziert werden. Rekombinantes hCG oder LH stehen ebenfalls zur Verfügung, sind jedoch für die Behandlung des männlichen hypogonadotropen Hypogonadismus (noch) nicht zugelassen (s. Tab. H.7-4).
Die Behandlung wird bis zum Erscheinen von Samenzellen im Ejakulat bzw. bis zum Eintritt einer Schwangerschaft durchgeführt. Die Fertilitätsprognose bei IHH und Kallmann-Syndrom ist günstig, bei fast allen Patienten kann die Spermienbildung erfolgreich induziert werden (3, 4, 21, 36, 45). Ein Hodenhochstand oder ein geringes Hodenvolumen schließen eine Behandlung nicht aus; bei fast allen Patienten ist eine deutliche Stimulation des Hodenvolumens zu erreichen. Zur Stimulation der Spermatogenese sind Gonadotropin- und GnRH-Therapie nach bisheriger Erfahrung vergleichbar effektiv (4).
Sowohl die GnRH- als auch hCG/FSH-Behandlung sind mit relativ hohen Kosten verbunden und nur dann zu rechtfertigen, wenn Kinderwunsch besteht oder zu Beginn einer Langzeittherapie die Gonadenfunktion einmalig bis zur vollen Ausreifung der Spermatogenese stimuliert werden soll. Die Therapie kann dann zunächst auf hCG alleine umgestellt werden, das die Testosteronbildung weiter aufrechterhält und für gewisse Zeit auch noch die Spermatogenese stimuliert. Um eine eventuelle erneute Stimulation zu einem späteren Zeitpunkt zu vermeiden, sollte auch an eine Kryokonservierung des Ejakulats gedacht werden. Bei ca. 10% der Patienten mit IHH oder Kallmann-Syndrom wurde nach Absetzen der Testosteronsubstitution eine spontane Remission des Hypogonadismus beobachtet (34).
Pubertas tarda
Testosteron hat sich auch bei der Behandlung der häufigsten Form der Pubertas tarda, der konstitutionellen Entwicklungsverzögerung (KEV), bewährt (L3). Beim älteren Jungen wird nach Sicherung der Diagnose und Ausschluss anderer Ursachen die initiale Testosterontherapie mit drei Injektionen von 250 mg Testosteronenanthat im Abstand von je 4 Wochen durchgeführt. Nach diesem Therapiezyklus wird der Spontanverlauf über weitere 3 Monate beobachtet. Die Behandlung kann bei Bedarf ein- bis zweimal wiederholt werden. Beim Jungen um 14 Jahre wird dasselbe Schema mit 100 mg Testosteronenanthat durchgeführt. Die Testosteroninjektionen führen zu einer deutlichen Virilisierung und induzieren oft den Beginn der Pubertät. Eine negative Beeinflussung der zu erwartenden Körpergröße erfolgt bei dieser Dosierung nicht.
Zur Pubertätsinduktion bei gesichertem hypogonadotropem Hypogonadismus (HH) oder bei kompletter Anorchie wird ab dem 12. bis 13. Lebensjahr mit einer allmählich gesteigerten Testosteronenanthat-Therapie begonnen (1. bis 6. Monat alle 4 Wochen 50 mg Testosteronenanthat [TE], 7. bis 12. Monat 100 mg alle 4 Wochen TE, 2. Jahr 250 mg alle 4 Wochen und ab dem 3. Jahr 250 mg alle 3 Wochen; L3) und kann dann auf Testosteronundecanoat i.m. umgestellt werden.
Alternativ kann auch hCG (1000 IE, 2-mal wöchentlich über 3 Monate) oder GnRH pulsatil stimuliert werden. Diese Therapieverfahren sind aufwendiger, bieten aber grundsätzlich gegenüber der Testosterontherapie den Vorteil, dass die Spermatogenese gleichzeitig mit der endokrinen Reifung initiiert wird.
Wird eine spontane Weiterentwicklung nach der Therapie nicht beobachtet, müssen die Diagnose erneut überprüft und die Therapie eventuell angepasst werden.
Infektionen
Klassische Geschlechtskrankheiten wie Gonorrhö können zu Verschlüssen der Samenwege und damit zu Infertilität führen, wenn sie nicht frühzeitig behandelt werden, wie es heutzutage meist üblich ist. Damit kommen sie als Ursachen von Fertilitätsstörungen seltener in Betracht. Vielmehr bestimmen heute E. coli, Chlamydien, Ureaplasmen und Mykoplasmen das Erregerspektrum zu Infertilität führender Urogenitalinfektionen (31). Bei Keimnachweis aus der Seminalflüssigkeit ist eine gezielte antibiotische Behandlung indiziert, ansonsten Tetrazykline oder Erythromycin. Gleichzeitig Diagnostik und Therapie der Partnerin!
Viren können akute Orchitiden mit Infertilität und seltener auch Androgenmangel als Spätfolgen hervorrufen. Klinisch am wichtigsten ist die postpubertale Mumpsorchitis, bei der es keine spezifische Therapie gibt. Prophylaxe durch Impfung sollte daher bereits im frühen Kindesalter durchgeführt werden. Bakterielle Orchitiden werden entsprechend Resistogramm der aus dem Seminalplasma gezüchteten Keime behandelt.
Obstruktionen
Obstruktionen im Bereich der Nebenhoden und Samenleiter können als Folgen von Infektionen, Vasektomien und akzidenteller Durchtrennung (z.B. Herniotomien) vorkommen. Es kann eine mikrochirurgische Re-Anastomisierung versucht oder gleich eine TESE/ICSI-Behandlung vorgenommen werden.
Präventive Therapie
Lageanomalien der Testes
Gleithoden, Leistenhoden und kryptorche (= abdominelle) Hoden sind, auch wenn im Schulalter eine Korrektur vorgenommen wurde, oft mit Fertilitätsstörungen assoziiert und weisen ein höheres Risiko der malignen Entartung auf. Deshalb wird gefordert, Lageanomalien zwischen dem 6. und 12. Lebensmonat zu korrigieren. Entsprechend den aktuellen Leitlinien (L4) erfolgt eine kombinierte Therapie mit zunächst GnRH 3 × 400 µg/d (also 3-mal täglich je ein Sprühstoß von 200 µg in jedes Nasenloch) über 4 Wochen und in unmittelbarem Anschluss daran (als fortgesetzter Therapieblock) hCG in der Dosis von wöchentlich je einmal 500 IE über 3 Wochen. Für die GnRH- und hCG-Therapie kann bzgl. des Deszensus mit Erfolgsraten von 20% gerechnet werden (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ib; 10). Eine bei Ratten beobachtete Schädigung der Testes durch hCG wird beim Menschen nach wie vor kontrovers diskutiert, ist aber zusätzlich zu der niedrigen Erfolgsrate ein weiterer Grund, warum sich skandinavische Pädiater gegen eine hormonelle Behandlung des Maldeszensus ausgesprochen haben (L5). Nach dem 1. Lebensjahr sollte nicht mehr hormonell behandelt werden.
Alternativ und bei sehr hoch gelegenen Testes ist die operative Korrektur durch Orchidopexie indiziert, die ebenfalls bis zum Alter von 12 Monaten vorgenommen werden soll (L4). Besteht zusätzlich zur Lageanomalie eine Leistenhernie oder liegt eine Hodenektopie vor, wird die Deszensusstörung in offener Operation oder laparoskopisch korrigert. Die Erfolgsrate wird für abdominal gelegene Hoden mit 85% und für inguinal gelegene mit 95% angegeben (9, 42).
Eine Möglichkeit zur Verbesserung der Ejakulatparameter beim erwachsenen Patienten mit Lageanomalien der Testes gibt es nicht. Hier kommen lediglich Verfahren der assistierten Fertilisation infrage.
Kryokonservierung von Spermien
Durch verbesserte Therapieverfahren haben Patienten mit Malignomen heute bessere Überlebenschancen. Chemotherapie und Bestrahlung können jedoch gonadotoxisch sein und eine spätere Infertilität nach sich ziehen, ebenso wie die Entfernung beider Testes. Daher sollte vor derartigen Maßnahmen die Kryokonservierung von Spermien zur Zeugungsreserve angeboten werden. Dies gilt auch für adoleszente Patienten. Die so asservierten Spermien können später bei Verfahren der assistierten Fertilisation eingesetzt werden und den Patienten eine Vaterschaft ermöglichen. Gegenwärtig werden die Kosten für die initiale Konservierung und die Dauerlagerung in einer Kryobank nur in Einzelfällen von Kassen übernommen (14).
Umstrittene Verfahren
Bei über der Hälfte der Patienten mit unerfülltem Kinderwunsch wird eine Varikozele (15%), eine immunologische (4%) oder eine idiopathische (30%) Infertilität diagnostiziert. Diese Diagnosen zeichnen sich dadurch aus, dass es bisher keine gesichert effektiven Therapieverfahren gibt. Einige Behandlungen werden zwar seit vielen Jahren praktiziert, ein Wirksamkeitsnachweis in kontrollierten Studien wurde aber entweder bisher nicht durchgeführt oder verlief negativ (12). Bis der Effektivitätsnachweis geführt wurde, sollten diese Therapieverfahren nur in klinischen Studien eingesetzt werden. Diese Forderung verlangt strenge Disziplin aller Therapeuten, da sonst die unter Behandlung zufällig eingetretene Schwangerschaft vom Patienten, der bei fehlender Aufklärung den Erfolg nicht richtig einordnen kann, fälschlicherweise der Heilkunst des Arztes zugeschrieben wird.
Varikozele
Eine Varikozele, d.h. ein Venenerweiterung meist des linken Plexus pampiniformis, findet sich je nach Definition in 10–20% der Patienten mit Infertilität. Dadurch kann der Blutfluss durch den Hoden vermindert werden, was sich in einer Größenabnahme des Hodens äußern kann. Seit den 1950er-Jahren wurden Varikozelen deshalb durch zunächst chirurgische und später auch radiologische Unterbindung bzw. Blockade der Vena spermatica behandelt, ohne dass tatsächlich eine Verbesserung der Schwangerschaftsraten nachgewiesen werden konnte. Im Zeitalter der evidenzbasierten Medizin zeigte jedoch eine prospektive kontrollierte Studie, dass diese Verfahren der reinen Beratung des Paares und der Optimierung der weiblichen reproduktiven Funktionen nicht überlegen sind (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ib; 27). Obwohl auch eine Metaanalyse der relevanten Literatur zu demselben Schluss kam (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ia; 16), werden immer wieder neue Metaanalysen vorgenommen, die die invasive Behandlung einer Varikozele zur Hebung der Fertilität rechtfertigen sollen, dabei aber bestenfalls nur eine Verbesserung der Ejakulatparameter, nicht aber der Schwangerschaftsraten feststellen können (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ia; 1). Randomisierte kontrollierte Studien zur Effektivität der Varikozelen-Behandlung durchzuführen, ist im Zeitalter der ICSI kaum möglich (48), zumal gezeigt wurde, dass durch Vorbehandlung einer Varikozele die Schwangerschaftsraten nach ICSI nicht verbessert werden können (32). Allerdings kamen die Autoren der Cochrane Review zur Varikozelen-Behandlung (16) aufgrund erneuter Studien zu dem Schluss, dass sieben Patienten interventionell behandelt werden müssen, um eine zusätzliche Schwangerschaft zu erzielen (17). Es bleibt die Aufgabe herauszufinden, welcher Patient von einer interventionellen Therapie profitieren könnte.
Immunologische Infertilität
Infektionen, Traumen und Obstruktionen können zur Entstehung von Spermienantikörpern im Seminalplama und zu Infertilität führen. Wenn möglich, sollten diese Zustände behoben werden. Die pathogenetische Relevanz der Antikörper ist unklar.
Über viele Jahre wurde eine immunosuppressive Therapie mit Kortikosteroiden, teils in hohen Dosen, empfohlen. Neuere doppelblinde, plazebokontrollierte Studien konnten jedoch zeigen, dass damit eine Erhöhung der Schwangerschaftsraten nicht erzielt werden kann (12). Deutlich verbesserte Schwangerschaftsraten wurden unter Anwendung der ICSI beobachtet.
Idiopathische Infertilität
In Ermangelung rationaler Therapieansätze wurden und werden bei idiopathischer Infertilität die verschiedensten Verfahren eingesetzt. Dabei lag es nahe, zunächst die bei richtiger Indikation, d.h. bei sekundärem Hypogonadismus, so erfolgreiche endokrine Therapie zu erproben. Nach jahrelangem Einsatz der hCG/hMG-Therapie konnte in kontrollierten Studien keine Verbesserung der Schwangerschaftsraten nachgewiesen werden. Dasselbe gilt für die pulsatile GnRH-Therapie, die bei Patienten mit erhöhten FSH-Werten propagiert wurde, hochgereinigte und rekombinierte FSH-Präparate, Androgene, Antiöstrogene (Tamoxifen, Clomiphen) und Kallikrein (12). Die Anwendung dieser Verfahren außerhalb von Studien wird nicht empfohlen.
Symptomatische Therapie: assistierte Fertilisation
Intrauterine Insemination
Bei der intrauterinen Insemination (IUI) werden die aufbereiteten Spermien unmittelbar unter Überwindung der Zervix in den Uterus eingebracht. Dadurch wird die Zahl der fertilisierungsfähigen Spermien in der Nähe der Eileiter erhöht, in denen die Befruchtung stattfindet. Die IUI wird bei leichten Formen der männlichen Infertilität benützt und resultiert europaweit in 9% der Zyklen in der Geburt eines Kindes (8).
In-vitro-Fertilisation
Die Domäne der In-vitro-Fertilisation (IVF) ist die tubare Sterilität der Frau. Sie wird aber alternativ zur ICSI auch bei männlichen Fertilitätsstörungen eingesetzt. Die Fertilisations- und Schwangerschaftsraten bei aus männlicher Indikation durchgeführter IVF bleiben jedoch deutlich hinter der Erfolgsrate bei tubarer Sterilität und normalen Spermienparametern zurück. Bisher ist es nicht gelungen, einheitliche Mindestanforderungen an die Spermienparameter zu definieren, um noch eine vertretbare Erfolgsrate sowohl der Insemination als auch der IVF garantieren zu können.
Intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI)
Während die IVF etwa 50.000 motile Spermien pro Eizelle in der Kultur voraussetzt, erfolgt die ICSI mit einem einzelnen Spermium, das mittels einer Mikropipette durch die Eihüllen in die Eizelle eingebracht wird. Somit kann eine Eizelle erfolgreich fertilisiert werden, obwohl das Spermium eine eingeschränkte Motilität hat und zur Kapazitation nicht fähig sein mag. Einzelne Spermien können auch direkt aus dem Hoden gewonnen werden (TESE), ohne dass sie die Reifungsvorgänge während der Passage durch den Nebenhoden erfahren haben. Die ICSI wird inzwischen häufiger als die IVF (z.B. in Deutschland 42.996 ICSI-Behandlungen und 13.363 IVF-Behandlungen im Jahre 2014; 7) und zu 90% aus männlicher Indikation durchgeführt.
Die ICSI eröffnet somit die Möglichkeit der Vaterschaft auch in Fällen, bei denen bisher eine Schwangerschaft nur durch heterologe Insemination herbeigeführt werden konnte, und drängt dieses Verfahren in den Hintergrund. Beim Klinefelter-Syndrom können mittels TESE Spermien aus einzelnen Tubuli mit vollständiger Spermatogenese gewonnen und zur ICSI verwandt werden. Die so gezeugten Kinder weisen nicht häufiger Aneuploidien als Kinder euploider Väter auf (35).

Gynäkomastie

Unter Gynäkomastie versteht man die Ausbildung eines Mammadrüsenkörpers beim männlichen Geschlecht. Sie ist zu unterscheiden von einer Lipomastie, die lediglich aus einer Fettansammlung im Brustbereich ohne Ausbildung eines Drüsenkörpers besteht (Pseudogynäkomastie). Eine Gynäkomastie ist nicht als eigenständiges Krankheitsbild, sondern als ein Symptom für endokrine Störungen aufzufassen (11).
Eine Gynäkomastie tritt meist beidseitig, seltener einseitig ohne Seitenpräferenz auf. Gynäkomastie kann zu Spannungsgefühl der Brüste und Berührungsempfindlichkeit der Mamillen führen, ist meist jedoch völlig asymptomatisch. Selten kommt es zu geringer Milchsekretion (Galaktorrhö), die auch sanguinolent sein kann. Subjektive Beschwerden treten vor allem bei sehr schnell wachsenden Gynäkomastien auf.

Ursachen

Die Diagnostik muss die vielfältigen Ursachen einer Gynäkomastie berücksichtigen. Physiologischerweise kann eine transitorische Gynäkomastie bei Neugeborenen („Hexenbrust”) auftreten, gelegentlich auch mit geringer Milchsekretion („Hexenmilch”). Häufig bildet sich eine Gynäkomastie in der Pubertät mit einem Prädilektionsalter von 14 Jahren aus und verschwindet wieder innerhalb von 2 bis 3 Jahren. Diese Pubertätsgynäkomastie geht meist nicht über das Tanner-Stadium 2 oder 3 hinaus. Eine begleitende Adipositas mit Lipomastie verstärkt und verlängert die Symptomatik („Pseudogynäkomastie”). In wenigen Fällen persistiert diese Gynäkomastie zeitlebens, ohne dass ihr Krankheitswert zukommt. Die Pubertätsgynäkomastie bedarf keiner weiteren Labor- oder radiologischen Diagnostik (L6).
Selten wird eine Gynäkomastie in der Seneszenz beobachtet, ohne dass eine eindeutige Ursache festgelegt werden kann.
Bei sehr kleinen Testes ist an ein Klinefelter-Syndrom zu denken, bei dem eine Gynäkomastie in etwa 36% der Fälle beobachtet wird (24). Auch bei anderen Formen des primären Hypogonadismus kann es zur Ausbildung einer Gynäkomastie kommen.
Bei Defekten in den Androgenzielorganen bilden sich Gynäkomastien aus, z.B. bei kompletter und inkompletter Androgeninsensitivität, Kennedy-Syndrom.
Bei der Ausbildung einer Gynäkomastie ist stets auch an einen Hodentumor zu denken. Die Symptomtrias Gynäkomastie, Libidoverlust und Hodentumor ist charakteristisch für den Leydig-Zell-Tumor. Auch bei anderen Hodentumoren, insbesondere solchen, die hCG bilden, kann sich eine Gynäkomastie ausbilden (embryonales Karzinom, Teratokarzinom, Chorionkarzinom, Kombinationstumor). Diese Tumoren führen entweder direkt oder über hCG-Bildung zu einer vermehrten Östrogenproduktion der Leydig-Zellen. Dies kann auch beim paraneoplastischen Syndrom der Fall sein. Selten können auch Nebennierenrindentumoren vermehrt Östrogene produzieren und zu einer Gynäkomastie führen. Auch andere Karzinome mit paraneoplastischer Hormonbildung (z.B. kleinzellige Bronchialkarzinome) können zu einer Gynäkomastie führen und damit zum Leitsymptom für eine Tumorsuche werden.
In seltenen Fällen verbirgt sich hinter einer Gynäkomastie ein Mammakarzinom. Etwa 1% aller Mammakarzinome tritt beim Mann auf.
Bei Hyperprolaktinämie kann es zu Gynäkomastie und Galaktorrhö kommen, die aber eher durch den begleitenden Hypogonadismus als durch Prolaktin bedingt sind (s. Abschnitt H7.1 „Definitionen”). Auch bei chronischen Systemerkrankungen kann es zur Ausbildung einer Gynäkomastie kommen. Besonders häufig erfolgt dies durch vermehrte Östrogenbildung bei Leberzirrhose. Ferner kann bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialysebehandlung eine Gynäkomastie beobachtet werden. Auch bei Hyperthyreose tritt eine Gynäkomastie vermehrt auf. Bei Hungerdystrophie, insbesondere in der Erholungsphase, kann eine Gynäkomastie entstehen.
Eine große Anzahl von Medikamenten mit den verschiedensten Wirkungsmechanismen kann Gynäkomastien bedingen (5). An erster Stelle sind die Östrogene zu nennen. Aber auch unter einer Testosteron-substitution kann es durch vermehrte Umwandlung in Östrogene gelegentlich zu einer Gynäkomastiebildung kommen. Auch Missbrauch und Überdosierung von anabolen Steroiden führt zu vermehrter Brustbildung (29). Bei der Behandlung eines Prostatakarzinoms mittels Androgenentzugstherapie (z.B. GnRH-Agonisten) bildet sich häufig eine Gynäkomastie aus. Durch eine Überstimulierung der Leydig-Zellen kann sich auch unter hCG eine Gynäkomastie ausbilden. Durch eine Hemmung der Testosteronbiosynthese können Medikamente wie Ketoconazol zu einer Gynäkomastie führen, ebenso durch eine Schädigung der Leydig-Zellen durch Zytostatika. Durch Wirkung auf Östrogenrezeptoren können Digitalis und Marihuana sowie Heroin zur Brustdrüsenentwicklung führen. Cyproteronacetat, Cimetidin und Spironolacton entfalten eine antiandrogene Wirkung und kommen damit als Ursache für eine Gynäkomastie infrage. Über eine Prolaktinerhöhung und Störung der Gonadotropinsekretion führen Medikamente wie Methyldopa, Reserpin, Isoniacid, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva und Amphetamine zu einer Gynäkomastie. Unbekannt ist der Wirkungsmechanismus bei Kalziumantagonisten, Phenytoin, Amiodaron, Metronidazol, ACE-Hemmern, Penicillamin und Diazepam.

Diagnostik

Die vielfältigen Ursachen unterstreichen die Wichtigkeit einer sorgfältigen und ausführlichen Anamnese, die nach sämtlichen Medikamenten und möglichen Erkrankungen inklusive erektiler Dysfunktion fahndet. Die Palpation mit sorgfältiger Abgrenzung von Fett- und Drüsengewebe sowie einer exakten Größen- und Konsistenzbestimmung schließt sich an. Größe und Erscheinungsbild können entsprechend der Entwicklung der weiblichen Brust in Stadien nach Tanner B1 bis B5 klassifiziert werden. Im Stadium B1 ist kein Drüsenkörper vorhanden. Im Stadium B2 besteht lediglich eine Brustknospe, der Warzenhof (Areola) ist vergrößert und die Drüse im Bereich des Warzenhofs vorgewölbt. Im Stadium B3 überschreitet das Drüsenparenchym die Areole deutlich, im Stadium B4 grenzt sich die Mamma als eigenes Organ vom übrigen Integument ab. Das Stadium B5 entspricht einer reifen weiblichen Brust. Zur Verlaufskontrolle empfiehlt sich eine photographische Dokumentation. Eine allgemeine somatische Untersuchung ist unabdingbar, die auch eine Untersuchung der Testes beinhalten muss. Um frühzeitig Hodentumoren zu entdecken, muss die Untersuchung die Sonographie der Testes beinhalten. Die Sonographie kann auch zur Größenbestimmung und zur Verlaufskontrolle der Gynäkomastie herangezogen werden. Bei sehr großen Gynäkomastien und verdächtigen Tastbefunden kann eine Mammographie zur Entdeckung eines eventuellen Mammakarzinoms führen (38). Eine Röntgenaufnahme oder ein MRT des Thorax sollte zum Ausschluss von Tumoren und Metastasen veranlasst werden.
Auch die Laboruntersuchungen müssen die möglichen Ursachen berücksichtigen. Hier stehen die Bestimmungen von Gesamttestosteron, Östradiol, LH, FSH, Prolaktin und SHBG (zur Berechnung des freien Testosterons) im Vordergrund. Zum Ausschluss eines Hodentumors müssen hCG, Östradiol und α-Fetoprotein bestimmt werden. Bei Verdacht auf Klinefelter-Syndrom, Androgenresistenz der Zielorgane, Nebennierenrindentumoren und Hyperthyreose sei auf die Diagnostik in den entsprechenden Beiträgen verwiesen.

Therapie

Die Therapie muss sich an der Ursache der Gynäkomastie ausrichten (L6). Moduliert werden die Entscheidungen durch Ausprägungsgrad, den vom Patienten subjektiv empfundenen Krankheitswert und dem zu erwartenden Spontanverlauf. Die Korrektur eines Östrogenüberschusses oder Testosteronmangels ist selbstverständlich indiziert, wird aber bei einer größeren Ausprägung der Gynäkomastie nur selten zum vollen Therapieerfolg führen. Eine langfristig vorhandene Gynäkomastie weist häufig fibröse Strukturen auf, die einer medikamentösen Therapie nicht mehr zugänglich sind. Auch wenn keine Imbalancen im Sexualhormonhaushalt nachgewiesen werden, kann ein Therapieversuch mit dem Antiöstrogen Tamoxifen (20 mg/d über 3 Monate) erfolgreich sein.
Stellt sich innerhalb von 3 Monaten keine richtungsgebende Befundbesserung ein, sollte die operative Maßnahme der Gynäkomastektomie erwogen werden. Diese sollte von einem erfahrenen Chirurgen vorgenommen werden, da das Resultat sonst häufig kosmetisch ungünstiger als der Ausgangszustand ist. Besonders unregelmäßige Konturen oder eine asymmetrische Position der Brustwarzen sind hier zu nennen. Die vollständige Abklärung einer Gynäkomastie ist vor einem operativen Eingriff unbedingt notwendig, damit nicht ein wichtiges Indikatorsymptom einer Grunderkrankung entfernt wird.

Autorenadresse

Prof. Dr. med. Dr. h.c. Eberhard Nieschlag, FRCP
Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie
Universitätsklinikum Münster
Domagkstr. 11
48129 Münster

Leitlinien

L1

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